ES2972516T3 - Derivados de (piridin-2-il)amina como inhibidores de TFG-BETA R1 (Alk5) para el tratamiento del cáncer - Google Patents

Derivados de (piridin-2-il)amina como inhibidores de TFG-BETA R1 (Alk5) para el tratamiento del cáncer Download PDF

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DESCRIPCIÓN
Derivados de (piridin-2-il)amina como inhibidores de TFG-BETA R1 (Alk5) para el tratamiento del cáncer
Campo de la invención
El campo de esta invención se refiere a compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos, especialmente en lo que se refiere a composiciones y métodos para el tratamiento de un trastorno de proliferación celular tal como fibrosis o cáncer, particularmente en tejidos y órganos en los que los compuestos de la invención tienden a acumularse en concentraciones relativamente altas debido a sus propiedades farmacocinéticas.
Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos de ariloxipiridinilo que tienen un resto ácido, que inhiben la actividad del receptor 1 del factor de crecimiento transformante beta (TGFβR1) y tienden, debido al resto ácido, a tener una distribución sistémica limitada y, por lo tanto, limitan la exposición de los tejidos fuera de la diana al inhibidor. Los compuestos son muy útiles para tratar afecciones como el cáncer y la fibrosis que se producen en el tracto digestivo y en los tejidos del metabolismo de primer paso (hígado, riñones). La invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, y métodos para usar los compuestos para tratar un cáncer, preferiblemente cáncer de colon, carcinoma hepatocelular (CHC), cáncer renal, cáncer de páncreas, síndrome mielodisplásico (MDS, por sus siglas en inglés) y cáncer gástrico y/o fibrosis, preferentemente fibrosis hepática y enfermedad renal crónica.
El factor de crecimiento transformante beta (TGF-beta o TGFβ) es una citocina multifuncional que se une a los complejos heterómeros de los receptores de la cinasa de serina/treonina de tipo I y tipo II del TGF-beta y activa el complejo del receptor de TGF-beta, que fosforila y activa SMAD2 y SMAD3, que luego se asocian con SMAD4 y migran al núcleo y regulan la expresión de diferentes genes diana. Los factores clave de la vía de transducción de señales del receptor de TGF-beta incluyen TGFβ1, TGFβ2, TGFβ3, TGFβR1, TGFβR2, SMADs, SnoN, SARA, SKI, DAB, TRAP, TAKI, SMIF, E2F4, E2F5, RBL1, RBL2, RBI, TFDP1, TFDP2, SMURF1, SMURF2, P300, CBP y JUN. La vía del receptor de TGF-beta mediada por SMAD regula diversas células y una señalización a través de la vía de TGF se ha asociado con la progresión cancerígena y tumoral en varias indicaciones (Elliott et. al. (2005) J Clin Oncol 23:2078; Levy et. al. (2006) Cytokine & Growth Factor Rev 17:41-58). Existen diversos tipos de cáncer en los que los ligandos de TGF producidos por el tumor o por el estroma en el microambiente tumoral, pueden participar en la progresión del tumor.
TGF-β1 se ha asociado con la angiogénesis, la metástasis y un mal pronóstico en cáncer de próstata humana y cáncer gástrico avanzado (Wikstrom, P., et al. (1998) Prostate 37: 19-29; Saito, H. et al. (1999) Cáncer 86: 1455-1462). En el cáncer de mama, un mal pronóstico se asocia con niveles elevados de TGF-β (Dickson, et al. (1987) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84:837-841; Kasid, et al. (1987) Cancer Res. 47:5733-5738; Daly, et al. (1990) J. Cell Biochem. 43:199-211; Barrett-Lee, et al. (1990) Br. J Cancer 61:612-617; King, et al. (1989) J. Steroid Biochem. 34:133-138; Welch, et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:7678-7682; Walker, et al. (1992) Eur. J. Cancer 238:641-644) y la inducción de TGF-β1 mediante el tratamiento con tamoxifeno (Butta, et al. (1992) Cancer Res. 52:4261-4264) se ha asociado con el fracaso del tratamiento con tamoxifeno para el cáncer de mama (Thompson, et al. (1991) Br. J. Cancer 63:609-614). Los anticuerpos anti-TGFβ1 inhiben el crecimiento de las células de cáncer de mama humano MDA-231 en ratones atímicos (Arteaga, et al. (1993) J. Clin. Invest. 92:2569-2576), un tratamiento que se correlaciona con un aumento de la actividad de las células asesinas naturales en el bazo. Las células CHO transfectadas con TGFβ1 latente también mostraban una disminución de la actividad de NK y un aumento del crecimiento tumoral en ratones atímicos (Wallick, et al. (1990) J. Exp. Med. 172:1777-1784). Por tanto, el TGF-β secretado por tumores de mama puede provocar una supresión inmune endocrina. Se ha mostrado que concentraciones plasmáticas elevadas de TGFβ1 indican un mal pronóstico para pacientes con cáncer de mama avanzado (Anscher, et al. (1993) N. Engl. J. Med. 328:1592-1598). Los pacientes con altos niveles de TGF circulante antes de una quimioterapia de dosis alta y trasplante autólogo de médula ósea, tienen un alto riesgo de enfermedad veno-oclusiva hepática (15-50% de todos los pacientes con una tasa de mortalidad de hasta el 50%) y neumonitis intersticial idiopática (40-60% de todos los pacientes). La implicación de estos hallazgos es 1) que niveles plasmáticos elevados de TGFβ pueden usarse para identificar pacientes con riesgo y 2) que una reducción de la señalización de TGFβ podría disminuir la morbilidad y mortalidad de esos tratamientos comunes para pacientes con cáncer de mama.
Publicaciones recientes también han sugerido que la señalización de TGFβ puede ser importante para impulsar la resistencia de tumores frente a terapias estándar, incluidas las quimioterapias y las tirosina cinasas receptoras (documento WO2012138783). Específicamente, en el cáncer de colon, se ha mostrado que una firma de expresión genética específica aísla un grupo de pacientes que son resistentes a los tratamientos comunes de primera línea. Esas células tumorales recuperan la sensibilidad frente a una terapia cuando la vía del TGFβ se bloquea con un inhibidor de molécula pequeña específico del TGFβR1 (Huang, et. al. (2012) Cell 151:937-950; Sadanandam et. al. (2013) Nat Med 19:619-625; Vermeulen et al. (2013) Nat Ned 19:614-618; Roepman et. al. (2014) 134:552-562).
Los síndromes mielodisplásicos (MDS) son trastornos del sistema hematopoyético en el compartimento mieloide y se caracterizan por una producción ineficaz de células mieloides. El MDS está relacionado con alteraciones de la vía del TGFβ representadas por niveles reducidos de SMAD7. SMAD7 es un SMAD inhibidor que actúa para inhibir la señalización de SMAD mediada por TGFβ y está aguas abajo de la señalización activada por ligando a través de TGFβRI y TGFβRII. Por lo tanto, se cree que una sobreexpresión de SMAD7 conduce a una sobreactivación de la señalización de TGFβ en MDS, y ese fenotipo se puede revertir tratándolo con un inhibidor de molécula pequeña de TGFβRI. (Zhou et al. (2011) Cancer Res. 71:955-963). De manera similar, en el glioblastoma (GBM), los niveles del ligando de TGFβ están elevados y relacionados con la progresión de la enfermedad. Se ha mostrado que un agente terapéutico de oligonucleótido antisentido, AP1002, es potencialmente activo en un subgrupo de pacientes con GBM (Bogdahn et. al. (2011). Curr Phann Biotechnol). En el melanoma, la activación de la vía de señalización del TGFβ también se ha relacionado con una resistencia a los inhibidores de BRAF y MEK (Sun et al. (2014) Nature. 508:118-122).
Muchas células malignas secretan factor de crecimiento transformante p (TGF-β), un potente inmunosupresor, lo que sugiere que la producción de TGFβ puede representar un importante mecanismo de escape del tumor frente a la inmunovigilancia del hospedador (Flavell et al. (2010) Nat Rev Inmunol 10:554-567; Kast et al. (1999) Leukemia 13:1188-1199). El establecimiento de una subpoblación de leucocitos con la señalización de TGFβ alterada en el hospedador que es portador de un tumor, ofrece un medio potencial para una inmunoterapia del cáncer sola o en combinación con una o más inmunoterapias diferentes, por ejemplo, en combinación con uno o más inhibidores de PD-1 tales como nivolumab, pembrolizumab, inhibidores de PD-L1, vacunas contra el cáncer y moléculas biespecíficas que comprometen el sistema inmune como IMCgp100. Se ha mostrado preclínicamente que el ligando de TGFβ producido por linfocitos antagoniza la vigilancia inmune tumoral (Donkor et. al. (2012) Development. Oncoimmunology 1:162-171, Donkor et. al. (2011) Cytokine Immunity 35:123-134); se ha mostrado que la alteración preclínica de ese eje proporciona beneficios antitumorales en modelos murinos ein vitro(Zhong et. al. (2010) Cancer Res 16:1191-1205; Petrausch et. al. (2009) J Immunol 183:3682-3689); Wakefield et. al. (2013) Nat. Rev Cancer 13:328-341). Una proteína de fusión biespecífica que se une tanto a TGFβ como a PD-L1 también mostraba actividad antitumoral sinérgica en comparación con agentes de unión por separado. Lan et al.,Sci. Transí. Med.vol. 10, 17 de enero de 2018. Un modelo animal transgénico con señalización alterada de TGFβ en linfocitos T, es capaz de erradicar un tumor de linfoma que sobreexpresa TGFβ, normalmente letal, EL4 (Gorelik y Flavell, (2001) Nature Medicine 7(10): 1118 1122). La regulación negativa de la secreción de TGF en células tumorales da como resultado la restauración de la inmunogenicidad en el hospedador, mientras que la insensibilidad de los linfocitos T frente al TGFβ da como resultado una diferenciación acelerada y autoinmunidad, elementos los cuales pueden ser necesarios para combatir los tumores que expresan autoantígenos en un hospedador tolerado. Los efectos inmunosupresores del TGFβ también se han implicado en una subpoblación de pacientes con VIH con una respuesta inmune inferior a la prevista según sus recuentos de linfocitos T CD4/CD8 (Garba, et al. J. Immunology (2002) 168: 2247-2254). Un anticuerpo neutralizante de TGFβ era capaz de revertir el efecto en cultivos, lo que indica que los inhibidores de la señalización de TGFβ pueden tener utilidad para revertir la supresión inmune presente en ese subconjunto de pacientes con VIH.
Durante los primeros estadios de la carcinogénesis, el TGFβ1 puede actuar como un potente supresor de tumores y puede mediar en las acciones de algunos agentes quimiopreventivos. Sin embargo, en algún momento durante el desarrollo y progresión de neoplasias malignas, las células tumorales parecen escapar de la inhibición del crecimiento dependiente de TGFβ de forma paralela a la aparición de TGFβ bioactivo en el microambiente. Las funciones duales de supresión tumoral/promoción tumoral del TGFβ se han dilucidado más claramente en un sistema transgénico que sobreexpresa TGFβ en queratinocitos. Si bien los transgénicos eran más resistentes a la formación de lesiones cutáneas benignas, la tasa de conversión metastásica en los transgénicos aumentaba dramáticamente (Cui, et al (1996) Cell 86(4):531 -42).
La producción de TGFβ por células malignas en tumores primarios parece aumentar a medida que avanzan los estadios de progresión tumoral. Estudios en muchos de los principales cánceres epiteliales sugieren que el aumento de la producción de TGFβ por parte de los cánceres humanos tiene lugar como un evento relativamente tardío durante la progresión del tumor. Además, ese TGFβ asociado a tumores proporciona a las células tumorales una ventaja selectiva y promueve la progresión del tumor. Los efectos del TGFβ sobre las interacciones célula/célula y célula/estroma dan como resultado una mayor propensión a la invasión y metástasis. El TGF asociado a tumores puede permitir que las células tumorales escapen de la vigilancia inmunitaria, ya que es un potente inhibidor de la expansión clonal de linfocitos activados. También se ha mostrado que el TGFβ inhibe la producción de angiostatina.
Las modalidades terapéuticas contra el cáncer, como la radioterapia y la quimioterapia, inducen la producción de TGFβ activado en el tumor, seleccionando así el crecimiento de células malignas que son resistentes a los efectos inhibidores del crecimiento de TGFβ. Por tanto, esos tratamientos anticancerígenos aumentan el riesgo y aceleran el desarrollo de tumores con mayor crecimiento e invasividad. En esa situación, los agentes dirigidos a la transducción de señales mediada por TGFβ podrían ser una estrategia terapéutica muy eficaz. Se ha mostrado que la resistencia de las células tumorales al TGFβ anula gran parte de los efectos citotóxicos de la radioterapia y la quimioterapia, y la activación de TGFβ en el estroma, dependiente del tratamiento, puede incluso ser perjudicial, ya que puede hacer que el microambiente sea más propicio para la progresión del tumor y contribuir al daño tisular que conduce a una fibrosis. Es probable que el desarrollo de inhibidores de la transducción de señales de TGFβ beneficie el tratamiento de un cáncer avanzado cuando se usan solos o en combinación con otras terapias.
Además, se sabe en la técnica que la señalización de TGFβ está implicada en afecciones fibróticas tales como fibrosis hepática y enfermedad renal crónica. Véase, por ejemplo, Ueha S, et. al. 2012. Front Immunol. 3:71. Cellular and molecular mechanisms of chronic inflammation-associated organ fibrosis; Bottinger et al. 2002. J Amer Soc Nephrol.
13:2600. TGFβ Signaling in Renal Disease; Trachtman H., et al.2011. Kidney International 79:1236. A phase 1, singledose study of fresolimumab, an anti-TGFβ antibody, in treatment-resistant primary focal segmental glomerulosclerosis; and Rosenbloom J, et. al. 2010. Narrative review: fibrotic diseases: cellular and molecular mechanisms and novel therapies. Ann Intern Med 152: 159-166.
Se conocen en la técnica inhibidores de molécula pequeña de TGF0R1 para el tratamiento del cáncer y/o la fibrosis. Véanse por ejemplo, los documentos WO2012/002680, WO2009/022171, WO2004/048382, WO2002/094833 y WO2016/057278. Desafortunadamente, las clases conocidas de inhibidores no han logrado que ningún fármaco alcance la aprobación regulatoria (aunque al menos uno, galunisertib, sigue en investigación), probablemente debido a las diversas bioactividades del TGFP1, que puede producir respuestas tóxicas en concentracionesin vivosimilares a las necesarias para tener una eficacia terapéutica.
Sigue existiendo una necesidad de nuevos inhibidores de molécula pequeña de TGF0R1 útiles para el tratamiento de trastornos de proliferación celular como el cáncer y la fibrosis, y particularmente de inhibidores que tengan propiedades farmacocinéticas que puedan proporcionar concentraciones más altas en los órganos o tejidos que se van a tratar y concentraciones efectivas más bajas en otros tejidos, por lo que se pueden reducir los efectos tóxicos en tejidos que no son diana. Por ejemplo, los inhibidores de molécula pequeña podrían administrarse por vía oral para tratar cánceres en el sistema digestivo, en donde pueden interaccionar directamente con los tejidos diana sin necesidad de una distribución sistémica. De manera similar, esos compuestos pueden poseer propiedades farmacocinéticas que hacen que se concentren preferentemente en los órganos diana como el hígado o los riñones, lo que permite que un uso para tratar cánceres en esos órganos, mientras que los compuestos aún pueden excretarse relativamente rápido antes de que entren completamente en la circulación sistémica y, por lo tanto, no se obtienen concentraciones elevadas de fármaco sistémico que tienden a producir toxicidad en otros lugares, por ejemplo, en los tejidos cardíacos.
La invención proporciona compuestos que inhiben TGF0R1, también conocido como Alk5, y comprenden un resto ácido en una región de la estructura que no interfiere con la unión al sitio diana. Los compuestos de la invención pueden ser eficaces incluso si están presentes solo de forma intermitente; por lo tanto, no son esencialmente necesarios tiempos de residencia largos (semivida largain vivo)y mantener los niveles de fármaco por encima de una concentración inhibidora mínima (CIM) para lograr una eficacia terapéutica, particularmente cuando los compuestos de la invención se usan en combinación con un agente anticancerígeno adicional terapéutico, que incluye un inhibidor de PD-1 o PD-L1. Por lo tanto, esos compuestos son útiles para tratar cánceres y afecciones de fibrosis en tejidos diana como el hígado, los riñones y el sistema gastrointestinal, al tiempo que presentan una toxicidad reducida en los órganos o tejidos que no son diana.
Sin estar ligado a ninguna teoría, el resto ácido en los compuestos de Fórmula (I) tiende a reducir la concentración del fármaco en muchos tejidos o a promover una excreción relativamente rápida, mientras produce concentraciones localmente efectivas, por ejemplo, en el colon, el intestino delgado, el hígado y/o los riñones, aumentando así el índice terapéutico relativo a inhibidores no ácidos de TGF0R1 para uso en esos órganos. El aumento del índice terapéutico en esos tejidos es particularmente ventajoso para la administración oral. También se cree que los compuestos ácidos se transportan activamente a través de polipéptidos de transporte (p. ej., OATP1, OATP2) hacia los tejidos del hígado y los riñones, produciendo así concentraciones localizadas en esos órganos, incluso cuando los compuestos entran en la circulación sistémica. Además, dado que el cáncer de colon a menudo tienes metástasis en el hígado; también se espera que los compuestos de la invención inhiban la metástasis al presentar concentraciones localmente altas tanto en los tejidos del colon como del hígado. Por tanto, los compuestos de la invención son especialmente útiles para tratar el cáncer de colon, el carcinoma hepatocelular (CHC), el cáncer renal, el cáncer de hígado y el cáncer gástrico, así como la fibrosis en el sistema digestivo y los sistemas metabólicos de primer paso, particularmente las afecciones de fibrosis hepática y renal.
Compendio de la invención
En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto heterocíclico que tiene una estructura según la Fórmula I:
en donde:
el anillo A es un anillo heteroaromático de 5-6 miembros que contiene opcionalmente un átomo de nitrógeno adicional como miembro del anillo y está opcionalmente fusionado a un anillo de fenilo o piridinilo, y el anillo A está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de halo, alquilo C1 -C4, haloalquilo C1 -C4, alcoxi C1 -C4, haloalcoxi C1 -C4, fenilo, piridinilo, un éter cíclico de 4-6 miembros y cicloalquilo C3-C6;
R1se selecciona a partir de H, halo, CN, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C6, heterociclilo de 5-6 miembros que contiene N, O o S como miembro del anillo, fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno como miembros del anillo, en donde dicho alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C6, fenilo, hete rociclilo de 5 6 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros está cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados a partir de R2;
en donde R2se selecciona independientemente en cada aparición a partir de halo, CN, -OH, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4 y cicloalquilo C3-C6;
Cy es un anillo seleccionado a partir de cicloalquilo C3-C6, fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno como miembros del anillo, y de forma opcional está sustituido adicionalmente con uno o dos grupos seleccionados a partir de halo, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y haloalcoxi C1-C4; L es un enlazador divalente seleccionado a partir de un enlace, CR2, -(CR2)2-4-, -O-(CR2)1-3- y -(CR2)m-X-(CR2)n-, en donde R se selecciona independientemente en cada aparición a partir de H, F y alquilo C1-C4; o dos grupos R en el mismo carbono se pueden tomar junto con el carbono al que están fijados para formar un anillo cicloalquilo de 3-6 miembros o un éter cíclico de 3-6 miembros;
m es 0, 1 o 2;
n es 0, 1 o 2; y
X es un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados a partir de N, O y S como miembros del anillo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otros aspectos de la invención se refieren a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (I). En otros aspectos, la divulgación proporciona métodos para usar los compuestos y composiciones de la invención para tratar afecciones tales como el cáncer, como se describe adicionalmente en el presente documento. En el presente documento se describen aspectos adicionales de la invención.
Aunque se representa como un tautómero específico, se entiende que los compuestos de Fórmula (I) incluyen otros tautómeros, particularmente en el resto del anillo de tetrazol de los compuestos de Fórmula (I).
Los compuestos descritos en el presente documento se pueden utilizar para muchos fines adecuados. En algunas realizaciones, el compuesto descrito anteriormente se puede usar en terapia, particularmente en terapia para el tratamiento de trastornos proliferativos celulares tales como cáncer y trastornos de fibrosis, particularmente trastornos del sistema gastrointestinal o del sistema metabólico de primer paso, incluidos los descritos en el presente documento. En otro aspecto más, la presente divulgación proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I) o cualquiera de las subfórmulas descritas en el presente documento, mezclado por adición con al menos un vehículo o un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto más, la presente divulgación proporciona un método para tratar y/o prevenir un trastorno de proliferación celular, tal como cáncer o fibrosis, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o cualquiera de las subfórmulas descritas en el presente documento, o una composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de Fórmula (I) o cualquiera de las subfórmulas descritas en el presente documento. Si bien son adecuados para tratar muchas afecciones proliferativas celulares, los compuestos están especialmente indicados para uso en el tratamiento de cánceres asociados con una actividad excesiva de TGFβR1, también conocido como Alk5, particularmente para cánceres de hígado, riñones y sistema gastrointestinal, en donde sus propiedades fisicoquímicas promueven mayores concentraciones localizadas en esos órganos con una exposición reducida en otros tejidos en donde tienden a aparecer efectos tóxicos.
En otro aspecto más, la presente divulgación proporciona un uso de un compuesto de Fórmula (I) o cualquiera de las subfórmulas descritas en el presente documento para la preparación de un medicamento. Los compuestos ácidos de la invención son particularmente útiles para la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de cánceres asociados con una actividad excesiva de TGFβR1, también conocido como Alk5, particularmente para cánceres de hígado, riñones y sistema gastrointestinal.
En otro aspecto más, la presente divulgación proporciona una combinación para tratar y/o prevenir un trastorno de proliferación celular en un sujeto, en donde la combinación comprende una cantidad eficaz de Fórmula (I) o cualquiera de las subfórmulas descritas en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y una cantidad eficaz de un segundo agente profiláctico o terapéutico para tratar y/o prevenir un trastorno de proliferación celular, tal como un cáncer o fibrosis en un sujeto, preferiblemente un sujeto al que se ha diagnosticado con necesidad de un tratamiento para ese trastorno. Los segundos agentes terapéuticos adecuados para uso en combinación con los compuestos de la invención incluyen agentes terapéuticos de moléculas pequeñas y anticuerpos útiles para tratar las mismas afecciones que se van a tratar con los compuestos de Fórmula (I) y sus subfórmulas. Los agentes quimioterapéuticos para uso en esas combinaciones incluyen 5-fluorouracilo, leucovorina, oxaliplatino, capecitabina, irinotecán, regorafenib, trifluridina, tipiracilo, un fármaco dirigido a VEGF como bevacizumab, ziv-aflibercept o ramucirumab, o un fármaco dirigido a EGFR como cetuximab o panitumumab.
En un aspecto, la combinación de la invención comprende un compuesto de Fórmula (I) o cualquier subfórmula del mismo, en combinación con un agente terapéutico inmuno-oncológico, tal como un inhibidor de PD-1 o PD-L1, u otros inhibidores de puntos de control conocidos, que ayudan al sistema inmunológico del propio cuerpo a reconocer y combatir células cancerosas. Los inhibidores de puntos de control ayudan al sistema inmunológico del sujeto a reconocer y atacar células anormales, como las células cancerosas, y pueden aumentar significativamente la eficacia de quimioterapias como los compuestos descritos en el presente documento. Los inhibidores de puntos de control adecuados incluyen productos biológicos así como agentes terapéuticos de molécula pequeña; ejemplos de estos incluyen ipilimumab, nivolumab, atezolizumab, avelumab, pembrolizumab, tisleli-zumab y durvalumab.
En otro aspecto más, la presente divulgación proporciona un método para tratar y/o prevenir un trastorno proliferativo, cáncer o fibrosis en un sujeto, en donde el método comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de una combinación descrita anteriormente que contiene un compuesto de Fórmula (I) o cualquiera de las subfórmulas descritas en el presente documento. Los compuestos ácidos de la invención son particularmente útiles para tratar cánceres asociados con una actividad excesiva de TGFβR1, también conocido como Alk5, particularmente para cánceres de hígado, riñones y sistema gastrointestinal.
En otro aspecto más, la presente divulgación proporciona un método para inhibir una actividad de TGFβR1, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita, o poner en contacto una célula que posee esa actividad, con una cantidad eficaz de Fórmula (I) o cualquiera de las subfórmulas descritas en el presente documento, o una composición farmacéutica de una combinación que contiene ese compuesto.
Otros aspectos y realizaciones de la invención se describen o serán evidentes a partir de la descripción detallada y los ejemplos siguientes.
Descripción detallada
A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que entiende comúnmente un experto en la técnica a la que pertenece esta invención. Si una definición establecida en esta sección es contraria o de otro modo inconsistente con una definición establecida en una patente, solicitud u otra publicación, la definición establecida en esta sección prevalece sobre la definición de la referencia.
Tal como se utiliza en el presente documento, "un" o "una" significa "al menos uno o una" o "uno o una o más".
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "sujeto" se refiere a un animal. En ciertos aspectos, el animal es un mamífero. Un sujeto también se refiere, por ejemplo, a primates (p. ej., seres humanos), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones, peces, pájaros y similares. En determinadas realizaciones, el sujeto es un ser humano. Un "paciente", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un sujeto humano.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "inhibir", "inhibición" o "inhibiendo" se refiere a la reducción o supresión de una determinada afección, síntoma, trastorno o enfermedad, o una disminución significativa en la actividad inicial de una actividad o proceso biológico.
Tal como se usa en el presente documento, el término "tratar", "tratando" o "tratamiento" de cualquier enfermedad o trastorno se refiere en una realización, a mejorar la enfermedad o trastorno (es decir, retardar o detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o al menos uno de sus síntomas clínicos). En otra realización, "tratando" o "tratamiento" se refiere a aliviar o mejorar al menos un parámetro físico, incluidos aquellos que pueden no ser discernibles por el paciente. En otra realización más, "tratando" o "tratamiento" se refiere a modular la enfermedad o trastorno, ya sea físicamente, (p. ej., estabilización de un síntoma discernible), fisiológicamente, (p. ej., estabilización de un parámetro físico), o ambos.
Aún en otra realización, "tratando" o "tratamiento" se refiere a prevenir o retrasar la aparición, el desarrollo o la progresión de la enfermedad o trastorno.
Tal como se utiliza en el presente documento, se debe interpretar que el término "un", "una", "el", "ella" y términos similares utilizados en el contexto de la presente invención (especialmente en el contexto de las reivindicaciones) incluyen tanto el singular como el plural, a menos que se indique lo contrario en este documento o se contradiga claramente por el contexto.
"Opcionalmente sustituido" significa que el grupo mencionado puede no estar sustituido o puede estar sustituido en una o más posiciones por uno cualquiera o cualquier combinación de los radicales adecuados para la sustitución en ese grupo, o los especificados. Se entiende que el número, posición y selección de los sustituyentes incluye solo aquellas sustituciones que un químico experto esperaría que fueran razonablemente estables; por tanto, 'oxo' no sería un sustituyente en un anillo arilo o heteroarilo, por ejemplo, y un único átomo de carbono no tendría tres sustituyentes hidroxi o amino.
"Halo" o "halógeno", tal como se usa en el presente documento, puede ser flúor, cloro, bromo o yodo.
"Alquilo C1-C6" o "alquilo C1-6", tal como se usa en este documento, indica alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Si se especifica un número diferente de átomos de carbono, como C4 o C3, entonces la definición debe modificarse en consecuencia, como por ejemplo, "alquilo C1-C4" representará metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo.
"Alcoxi C1-C6" o "alcoxi C1-6", tal como se usa en este documento, indica alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Si se especifica un número diferente de átomos de carbono, como C4 o C3, entonces la definición debe modificarse en consecuencia, como por ejemplo, "alcoxi C1-C4" representará metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y terc-butoxi.
"Haloalquilo C1-C4" o "haloalquilo C1-4", tal como se usa en el presente documento, indica alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono en donde al menos un hidrógeno ha sido reemplazado por un halógeno. El número de reemplazamientos con halógeno puede ser desde uno hasta el número de átomos de hidrógeno en el grupo alquilo no sustituido. Si se especifica un número diferente de átomos de carbono, como C6o C3, entonces la definición debe modificarse en consecuencia. Así "haloalquilo C1-C4" representará metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo que tienen al menos un hidrógeno sustituido con halógeno, tal como cuando el halógeno es flúor: CF3CF2-, (CF3)2CH-, CH3-CF2-, FC3CF2-, CF3, CF2H-, CF3CF2CHCF3 o CF3CF2CF2CF2-.
"Cicloalquilo C3-C8", tal como se usa en este documento, se refiere a un anillo de hidrocarburo monocíclico saturado de 3 a 8 átomos de carbono. Ejemplos de tales grupos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Si se especifica un número diferente de átomos de carbono, como C3-C6, entonces la definición debe modificarse en consecuencia.
"Éter cíclico de 3 a 6 miembros", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un anillo heterocíclico saturado de 3 a 6 miembros que contiene un átomo de oxígeno como miembro del anillo, que incluye oxirano, oxetano, tetrahidrofurano y tetrahidropirano. Esos éteres cíclicos de 3 a 6 miembros pueden estar sustituidos con grupos adecuados como sustituyentes sobre otros restos de anillo heterocíclicos.
"Heterociclilo de 4 a 8 miembros", "heterociclilo de 5 a 6 miembros", "heterociclilo de 3 a 10 miembros", "heterociclilo de 3 a 14 miembros", "heterociclilo de 4 a 14 miembros" y "heterociclilo de 5 a 14 miembros", se refieren, respectivamente, a anillos heterocíclicos de 4 a 8 miembros, de 5 a 6 miembros, de 3 a 10 miembros, de 3 a 14 miembros, de 4 a 14 miembros y de 5 a 14 miembros; a menos que se especifique lo contrario, tales anillos contienen de 1 a 7, de 1 a 5 o de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre como miembros del anillo, y los anillos pueden estar saturados o parcialmente saturados pero no ser aromáticos. El grupo heterocíclico puede estar fijado a un heteroátomo o a un átomo de carbono. El término "heterociclilo" incluye grupos de anillos simples, grupos de anillos fusionados y grupos con puentes. Ejemplos de un heterociclilo de ese tipo incluyen, pero no se limitan a, pirrolidina, piperidina, piperazina, pirrolidina, pirrolidinona, morfolina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, tetrahidrotiopirano, tetrahidropirano, 1,4-dioxano, 1,4-oxatiano, 8-azabiciclo[3.2.1]octano, 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano, 3-oxa-8-aza-biciclo[3.2.1]octano, 8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octano, 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]heptano, 2,5-diaza-biciclo[2.2.1]heptano, azetidina, etilendioxo, oxetano o tiazol. Los heterociclos o grupos heterocíclicos preferidos son anillos saturados de 5 miembros que contienen un heteroátomo seleccionado a partir de N, O y S, y anillos saturados de 6 miembros que contienen uno o dos heteroátomos que no son adyacentes y se seleccionan entre N, O y S.
Un "éter cíclico" tal como se usa en el presente documento se refiere a un anillo heterocíclico que comprende al menos un átomo de oxígeno como miembro del anillo. Generalmente, el término se refiere a un anillo heterocíclico que contiene exactamente un átomo de oxígeno como miembro del anillo. Ejemplos particulares de éteres cíclicos incluyen oxetano u oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo y similares. Los éteres cíclicos pueden estar sustituidos con uno o más grupos adecuados como sustituyentes en anillos heterocíclicos.
"Heteroarilo" es un anillo completamente insaturado (aromático). El término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillos aromáticos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos de 5 a 14 miembros, que tiene de 1 a 8 heteroátomos seleccionados a partir de N, O o S. Normalmente, el heteroarilo es un anillo o sistema de anillo de 5 a 10 miembros (por ejemplo, un grupo monocíclico de 5 a 7 miembros o un grupo bicíclico de 8 a 10 miembros), a menudo un anillo de 5 a 6 miembros. Los grupos heteroarilo típicos incluyen furano, isotiazol, tiadiazol, oxadiazol, indazol, indol, quinolina, 2- o 3-tienilo, 2- o 3-furilo, 2- o 3-pirrolilo, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4-o 5-isotiazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 3- o 5-(1,2,4-triazolilo), 4- o 5-(1,2,3-triazolilo), tetrazolilo, triazina, pirimidina, 2-, 3- o 4-piridilo, 3- o 4-piridazinilo, 3-, 4- o 5-pirazinilo, 2-pirazinilo y 2-, 4- o 5-pirimidinilo.
El término "hidroxi" o "hidroxilo" se refiere al grupo-OH.
El término "alquilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a grupos hidrocarburo saturados en una configuración lineal, ramificada o cíclica o cualquier combinación de los mismos, y los grupos alquilo particularmente contemplados incluyen aquellos que tienen diez o menos átomos de carbono, especialmente 1-6 átomos de carbono, y grupos alquilo inferiores que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Grupos alquilo ejemplares son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, butilo terciario, pentilo, isopentilo, hexilo, ciclopropilmetilo, etc.
Los grupos alquilo pueden no estar sustituidos o pueden estar sustituidos en la medida en que esa sustitución tenga sentido químicamente. Los sustituyentes típicos incluyen, pero no se limitan a, halo, =O, = N-CN, = N-ORa, = NRa, -ORa, -NRa2, -SRa, -SO2Ra, -SO2NRa2, -NRaSO2Ra, -NRaCONRa2, -NRaCOORa, -NRaCORa, -CN, -COORa, -CONRa2, -OOCRa, -CORa y NO2, en donde cada Ra es independientemente H, alquilo C1-C8, heteroalquilo C2-C8, heterociclilo C3-C8, heterociclilalquilo C4-C10, acilo C1-C8, heteroacilo C2-C8, alquenilo C2-C8, heteroalquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, heteroalquinilo C2-C8, arilo C6-C10 o heteroarilo C5-C10, y cada Ra se sustituye opcionalmente con halo, =O, =N-CN, =N-ORb, = NRb, ORb, NRb2, SRb, SO2R15, SO2NRb2, NRbSO2Rb, NRbCONRb2, NRbCOORb, NRbCORb, CN, COORb, CONRb2, OOCRb, CORb y NO2, en donde cada Rb es independientemente H, alquilo C1-C8, heteroalquilo C2-C8, heterociclilo C3-C8, heterociclilalquilo C4-C10, acilo C1-C8, heteroacilo C2-C8, alquenilo C2-C8, arilo C6-C10 o heteroarilo C5-C10. Los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo también pueden estar sustituidos por acilo C1-C8, heteroacilo C2-C8, arilo C6-C10 o heteroarilo C5-C10, cada uno de los cuales puede estar sustituido por los sustituyentes que sean apropiados para el grupo particular. Cuando un grupo sustituyente contiene dos grupos Ra o Rb en átomos iguales o adyacentes (p. ej., -NRb2 o-NRb-C(O)Rb), los dos grupos Ra o Rb se pueden tomar opcionalmente junto con los átomos del grupo sustituyente al que están fijados para formar un anillo que tiene de 5 a 8 miembros, que se pueden sustituir como esté permitido para Ra o Rb mismo, y puede contener un heteroátomo adicional (N, O o S) como miembro del anillo.
El término "alquenilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un alquilo como se ha definido anteriormente que tiene al menos dos átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono-carbono. Por tanto, los grupos alquenilo particularmente contemplados incluyen grupos alquenilo lineales, ramificados o cíclicos que tienen de dos a diez átomos de carbono (p. ej., etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, etc.) o 5-10 átomos para grupos alquenilo cíclicos. Los grupos alquenilo están opcionalmente sustituidos con grupos adecuados para grupos alquilo como se establece en el presente documento.
De manera similar, el término "alquinilo" tal como se usa en el presente documento, se refiere a un alquilo o alquenilo como se ha definido anteriormente y que tiene al menos dos (preferiblemente tres) átomos de carbono y al menos un triple enlace carbono-carbono. Los alquinilos especialmente contemplados incluyen alquinilos lineales, ramificados o cíclicos que tienen de dos a diez átomos de carbono en total (p. ej., etinilo, propinilo, butinilo, ciclopropiletinilo, etc.). Los grupos alquinilo están opcionalmente sustituidos con grupos adecuados para grupos alquilo como se establece en el presente documento.
El término "cicloalquilo" tal como se usa en el presente documento, se refiere a un alcano cíclico (es decir, en el que una cadena de átomos de carbono de un hidrocarburo forma un anillo), que incluye preferiblemente de tres a ocho átomos de carbono. Por tanto, los cicloalcanos ejemplares incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Los cicloalquilos también incluyen uno o dos dobles enlaces, que forman los grupos "cicloalquenilo". Los grupos cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con grupos adecuados para grupos alquilo como se establece en el presente documento.
El término "arilo" o "resto aromático", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un sistema de anillos aromáticos, que puede incluir además uno o más átomos que no son carbono. Normalmente se trata de anillos aislados de 5 a 6 miembros o grupos bicíclicos de 8 a 10 miembros, y pueden estar sustituidos. Por tanto, los grupos arilo contemplados incluyen (p. ej., fenilo, naftilo, etc.) piridilo. Se pueden fusionar otros grupos arilo contemplados (es decir, unidos covalentemente con 2 átomos en el primer anillo aromático) con uno o dos grupos arilo o heterocíclico de 5 o 6 miembros, y por lo tanto se denominan "arilo fusionado" o "aromático fusionado".
Los grupos aromáticos que contienen uno o más heteroátomos (típicamente N, O o S) como miembros del anillo pueden denominarse grupos heteroarilo o heteroaromáticos. Los grupos heteroaromáticos típicos incluyen grupos aromáticos monocíclicos de 5-6 miembros tales como piridilo, pirimidilo, pirazinilo, tienilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo e imidazolilo y los restos bicíclicos fusionados formados mediante la fusión de uno de esos grupos monocíclicos con un anillo de fenilo o con cualquiera de los grupos monocíclicos heteroaromáticos, para formar un grupo bicíclico de 8-10 miembros tal como indolilo, bencimidazolilo, indazolilo, benzotriazolilo, isoquinolilo, quinolilo, benzotiazolilo, benzofuranilo, pirazolopiridilo, pirazolopirimidilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo y similares. Se incluye en esta definición cualquier sistema monocíclico o bicíclico de anillos fusionados que tenga las características de aromaticidad en términos de distribución de electrones en todo el sistema de anillos. También se incluyen grupos bicíclicos en donde al menos el anillo que está fijado directamente al resto de la molécula tiene las características de aromaticidad. Normalmente, los sistemas de anillos contienen de 5 a 12 átomos miembros del anillo. Los grupos heteroarilo preferidos son anillos de 5 a 6 miembros.
Tal y como también se usan en el presente documento, los términos "heterociclo", "cicloheteroalquilo" y "restos heterocíclicos" se usan indistintamente en el presente documento y se refieren a cualquier compuesto en el que una pluralidad de átomos forma un anillo a través de una pluralidad de enlaces covalentes, en donde el anillo incluye al menos un átomo distinto de un átomo de carbono como miembro del anillo. Los anillos heterocíclicos particularmente contemplados incluyen anillos de 5 y 6 miembros con nitrógeno, azufre u oxígeno como átomo que no es de carbono (p. ej., imidazol, pirrol, triazol, dihidropirimidina, indol, piridina, tiazol, tetrazol, etc.). Normalmente, esos anillos contienen de 0 a 1 átomos de oxígeno o azufre, al menos uno y normalmente de 2 a 3 átomos de carbono y hasta cuatro átomos de nitrógeno como miembros del anillo. Se pueden fusionar otros heterociclos contemplados (es decir, unidos covalentemente con dos átomos en el primer anillo heterocíclico) con uno o dos anillos carbocíclicos o heterociclos, y por lo tanto se denominan "heterociclo fusionado" o "anillo heterocíclico fusionado" o "restos heterocíclicos fusionados" tal como se usan en el presente documento. Cuando el anillo es aromático, se puede hacer referencia a los mismos en el presente documento como "heteroarilo" o grupos heteroaromáticos.
Los grupos heterocíclicos que no son aromáticos pueden sustituirse con grupos adecuados para sustituyentes de grupos alquilo, como se ha establecido anteriormente.
Los grupos arilo y heteroarilo pueden sustituirse cuando esté permitido. Los sustituyentes adecuados incluyen pero no se limitan a, halo, -ORa, -NRa2, -SRa, -SO2Ra, -SO2NRa2, -NRaSO2Ra, -NRaCONRa2, -NRaCOORa, -NRaCORa, -CN, -COORa, -CONRa2, -OOCRa, -CORa y NO2, en donde cada Ra es independientemente H, alquilo C1-C8, heteroalquilo C2-C8, heterociclilo C3-C8, heterociclilalquilo C4-C10, acilo C1-C8, heteroacilo C2-C8, alquenilo C2-C8, heteroalquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, heteroalquinilo C2-C8, arilo C6-C10 o heteroarilo C5-C10, y cada Ra se sustituye opcionalmente con halo, =O, =N-CN, =N-ORb, =NRb, ORb, NRb2, SRb, SO2R13, SO2NRb2, NRbSO2Rb, NRbCONRb2, NRbCOORb, NRbCORb, CN, COORb, CONRb2, OOCRb, CORb y NO2, en donde cada Rb es independientemente H, alquilo C1-C8, heteroalquilo C2-C8, heterociclilo C3-C8, heterociclilalquilo C4-C10, acilo C1-C8, heteroacilo C2-C8, alquenilo C2-C8, arilo C6-C10 o heteroarilo C5-C10. Los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo también pueden estar sustituidos por acilo C1-C8, heteroacilo C2-C8, arilo C6-C10 o heteroarilo C5-C10, cada uno de los cuales puede estar sustituido con los sustituyentes que sean apropiados para el grupo particular. Cuando un grupo sustituyente contiene dos grupos Ra o Rb en átomos iguales o adyacentes (p. ej., -NRb2 o-NRb-C(O)Rb), los dos grupos Ra o Rb se pueden tomar opcionalmente junto con los átomos del grupo sustituyente al que están fijados para formar un anillo que tiene de 5 a 8 miembros, que se pueden sustituir como esté permitido para el propio Ra o Rb, y puede contener un heteroátomo adicional (N, O o S) como miembro del anillo.
El término "alcoxi", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un grupo hidrocarburo conectado a través de un átomo de oxígeno, p. ej., -O-Hc, en donde la porción de hidrocarburo Hc puede tener cualquier cantidad de átomos de carbono, típicamente de 1 a 10 átomos de carbono, puede incluir además un enlace doble o triple y puede incluir uno o dos átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno en las cadenas alquílicas y puede estar sustituido con grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y/o heterociclilo. Por ejemplo, los grupos alcoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi, propiloxi, isopropoxi, metoxietoxi, benciloxi, aliloxi y similares. De manera similar, el término "alquiltio" se refiere a alquilsulfuros de fórmula general -S-Hc, en donde la porción hidrocarbonada Hc es como se describe para los grupos alcoxi. Por ejemplo, los grupos alquiltio contemplados incluyen metiltio, etiltio, isopropiltio, metoxietiltio, benciltio, aliltio y similares.
El término "amino" tal como se usa en el presente documento se refiere al grupo -NH2. El término "alquilamino" se refiere a grupos amino en donde uno o ambos átomos de hidrógeno están reemplazados por un grupo hidrocarburo Hc como se ha descrito anteriormente, en donde el nitrógeno "N" amino puede estar sustituido por uno o dos grupos Hc como se establece para los grupos alcoxi descritos anteriormente. Los grupos alquilamino ejemplares incluyen metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, etc. Además, la expresión "amino sustituido" se refiere a grupos amino en donde uno o ambos átomos de hidrógeno se reemplazan con un grupo hidrocarburo Hc como se ha descrito anteriormente, en donde el nitrógeno "N" amino puede estar sustituido con uno o dos grupos Hc como se establece para los grupos alcoxi descritos anteriormente.
El término "acilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo de fórmula -C(=O)-D, en donde D representa un alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclo como se ha descrito anteriormente. Ejemplos típicos son grupos en donde D es un alquilo C1-C10, alquenilo o alquinilo C2-C10, o fenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, D puede ser H, Me, Et, isopropilo, propilo, butilo, alquilo C1-C4 sustituido con-OH, -OMe o NH2, fenilo, halofenilo, alquilfenilo y similares.
El término "ariloxi", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un grupo arilo que se conecta con un átomo de oxígeno, en donde el grupo arilo puede estar sustituido adicionalmente. Por ejemplo, los grupos ariloxi adecuados incluyen feniloxi, etc. De manera similar, el término "ariltio", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo arilo que se conecta con un átomo de azufre, en donde el grupo arilo puede estar sustituido adicionalmente. Por ejemplo, los grupos ariltio adecuados incluyen feniltio, etc.
La porción hidrocarbonada de cada alcoxi, alquiltio, alquilamino y ariloxi, etc. se puede sustituir según sea apropiado por el resto hidrocarbonado relevante.
Las siguientes realizaciones numeradas son representativas de algunos aspectos de la invención:
1. Un compuesto de Fórmula (I):
en donde:
el anillo A es un anillo heteroaromático de 5-6 miembros que contiene opcionalmente un átomo de nitrógeno adicional como miembro del anillo y está opcionalmente fusionado a un anillo de fenilo o piridinilo, y el anillo A está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de halo, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, fenilo, piridinilo, un éter cíclico de 4-6 miembros y cicloalquilo C3-C6;
R1se selecciona a partir de H, halo, CN, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C6, heterociclilo de 5-6 miembros que contiene N, O o S como miembro del anillo, fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno como miembros del anillo, en donde dicho alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C6, fenilo, heterociclilo de 5 6 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros está cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados a partir de R2;
en donde R2se selecciona independientemente en cada aparición a partir de halo, CN, -OH, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4 y cicloalquilo C3-C6;
Cy es un anillo seleccionado a partir de cicloalquilo C3-C6, fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno como miembros del anillo, y de forma opcional está sustituido adicionalmente con uno o dos grupos seleccionados a partir de halo, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y haloalcoxi C1-C4; L es un enlazador divalente seleccionado a partir de un enlace, CR2, -(CR2)2-4-, -O-(CR2)1-3- y -(CR2)m-X-(CR2)n-, en donde R se selecciona independientemente en cada aparición a partir de H, F y alquilo C1-C4; o dos grupos R en el mismo carbono se pueden tomar junto con el carbono al que están fijados para formar un anillo cicloalquilo de 3-6 miembros o un éter cíclico de 3-6 miembros;
m es 0, 1 o 2;
n es 0, 1 o 2; y
X es un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados a partir de N, O y S como miembros del anillo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto de la realización 1, en donde R1se selecciona a partir de alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C6, heterociclilo de 5-6 miembros que contiene N, O o S como miembro del anillo, fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno como miembros del anillo, en donde dicho alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C6, heterociclilo de 5-6 miembros que contiene N, O o S como miembro del anillo, fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos seleccionados a partir de R2;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. El compuesto de la realización 1 o 2, en donde R1es metilo, fenilo o 2-piridinilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 o 2, en donde Cy es un anillo seleccionado a partir de fenilo y piridinilo, y opcionalmente está además sustituido con un grupo seleccionado a partir de halo, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y haloalcoxi C1-C4;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. El compuesto de la realización 4, que tiene la fórmula
en donde Z es CH o N, y Q se selecciona a partir de H, Me, CF3, OMe y halo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1, 2 y 5, en donde L es un enlazador divalente seleccionado a partir de CR2, -(CR2)2-4-, -O-(CR2)1-3- y -(CR2)m-X-(CR2)n-; en donde R se selecciona independientemente en cada aparición a partir de H, F y Me;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. El compuesto de la realización 6, en donde L se selecciona a partir de CH2, -CH2CH2-, C(Me)2, -CHMe-, -OCH2-, -CH2CF2-, -CF2CH2-, -CMe2CH2-, y -CH2CMe2-;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1,2 y 5, que es un compuesto de Fórmula (Ia):
en donde Q se selecciona independientemente en cada aparición a partir de halo, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4; y
Z es CH, CQ o N;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1,2 y 5, que es un compuesto de Fórmula (Ib):
en donde R4y R5se seleccionan independientemente a partir de H, halo, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, fenilo y piridinilo; o R4y R5se pueden tomar junto con los átomos de carbono a los que están fijados para formar un anillo de fenilo fusionado con el anillo de piridinilo al que están fijados R4y R5; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. El compuesto de la realización 1, en donde el compuesto se selecciona a partir de los compuestos de los Ejemplos 12-33, 44-65, 67 y 175-216; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las realizaciones 1,2, 5 y 10, mezclado por adición con al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
12. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 5 y 10, o una composición farmacéutica de la realización 11 para uso en el tratamiento de cáncer o fibrosis.
13. El compuesto de la realización 12 para uso en el tratamiento de cáncer de colon, carcinoma hepatocelular (CHC), cáncer renal, cáncer de hígado, cáncer gástrico o fibrosis en el hígado o riñón.
14. Un compuesto según la realización 1 o 2 para uso en terapia.
15. Una combinación farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto según la realización 1 o 2 y un agente terapéutico adicional.
Un conjunto adicional de realizaciones de la invención incluye:
13A. Un compuesto de Fórmula (I):
en donde:
el anillo A es un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene opcionalmente un átomo de nitrógeno adicional como miembro del anillo y está opcionalmente fusionado a un anillo de fenilo o piridinilo, y el anillo A está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de halo, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, fenilo, piridinilo, un éter cíclico de 4-6 miembros y cicloalquilo C3-C6;
R1se selecciona a partir de H, halo, CN, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C6, heterociclilo de 5-6 miembros que contiene N, O o S como miembro del anillo, fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno como miembros del anillo, en donde dicho alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C6, fenilo, heterociclilo de 5-6 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros está cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados a partir de R2;
en donde R2se selecciona independientemente en cada aparición a partir de halo, CN, -OH, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4 y cicloalquilo C3-C6;
Cy es un anillo seleccionado a partir de cicloalquilo C3-C6, fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno como miembros del anillo, y opcionalmente está sustituido adicionalmente con uno o dos grupos seleccionados a partir de halo, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y haloalcoxi C1-C4; L es un enlazador divalente seleccionado a partir de un enlace, CR2, -(CR2)2-4-, -O-(CR2)1-3- y -(CR2)m-X-(CR2)n-, en donde R se selecciona independientemente en cada aparición a partir de H, F y alquilo C1-C4; o dos grupos R en el mismo carbono se pueden tomar junto con el carbono al que están fijados para formar un anillo cicloalquilo de 3-6 miembros o un éter cíclico de 3-6 miembros;
m es 0, 1 o 2;
n es 0, 1 o 2; y
X es un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados a partir de N, O y S como miembros del anillo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Con frecuencia en la realización 13A, R1es metilo, fenilo, piridinilo o tetrahidropiranilo. Preferiblemente, el anillo A es piridinilo o pirazolilo. También preferiblemente, Cy es un anillo de fenilo o piridinilo y, en algunas realizaciones, los grupos-NH y -L mostrados en la Fórmula (I) tienen una orientación meta (1,3-disustituida).
14A. El compuesto de la realización 13A, en donde R1se selecciona a partir de alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C6, heterociclilo de 5-6 miembros que contiene N, O o S como miembro del anillo, fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno como miembros del anillo, en donde dicho alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C6, heterociclilo de 5-6 miembros que contiene N, O o S como miembro del anillo, fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos seleccionados a partir de R2;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
15A. El compuesto de la realización 13A o 14A, en donde R1es metilo, fenilo o 2-piridinilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
16A. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 13A-14A, en donde Cy es un anillo seleccionado a partir de fenilo y piridinilo, y opcionalmente está además sustituido con un grupo seleccionado a partir de halo, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y haloalcoxi C1-C4;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
17A. El compuesto de la realización 16A, que tiene la fórmula
en donde Z es CH o N, y Q se selecciona a partir de H, Me, CF3, OMe y halo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En un ejemplo preferido de la realización 17A, el anillo A es piridinilo o pirazolilo. En muchos ejemplos de tales compuestos, R1se selecciona a partir de metilo, fenilo y 2-piridinilo.
18A. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 13A, 14A y 17A, en donde L es un enlazador divalente seleccionado a partir de CR2, -(CR2)2-4-, -O-(CR2)1-3- y -(CR2)m-X-(CR2)n-; en donde R se selecciona independientemente en cada aparición a partir de H, F y Me;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
19A. El compuesto de la realización 18A, en donde L se selecciona a partir de CH2, -CH2CH2-, C(Me)2, -CHMe-, OCH2-, -CH2CF2-, -CF2CH2-, -CMe2CH2- y -CH2CMe2-;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
20A. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 13A, 14A y 17A, que es un compuesto de Fórmula (Ia):
en donde Q se selecciona independientemente en cada aparición a partir de halo, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4; y
Z es CH, CQ o N;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En realizaciones preferidas de los compuestos de la realización 20A, el anillo A es un anillo de pirazolilo o piridinilo, y frecuentemente R1se selecciona a partir de metilo, fenilo y piridinilo.
24A. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 13A, 14A y 17A, que es un compuesto de Fórmula (Ib):
en donde R4y R5se seleccionan independientemente a partir de H, halo, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, fenilo y piridinilo; o R4y R5se pueden tomar junto con los átomos de carbono a los que están fijados para formar un anillo de fenilo fusionado con el anillo de piridinilo al que están fijados R4y R5; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En realizaciones preferidas de los compuestos de la realización 24A, R4y R5se seleccionan independientemente a partir de H, halo, metilo, etilo y ciclopropilo. En esas realizaciones, preferiblemente, R4no es H.
25A. El compuesto de la realización 13A, en donde el compuesto se selecciona a partir de los compuestos de los Ejemplos 12-33, 44-65, 67 y 175-216;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
26A. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las realizaciones 13A, 14A, 17A y 25A, mezclado por adición con al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
27A. Un compuesto de cualquiera de las realizaciones 13A, 14A, 17A y 25A, para uso en el tratamiento de cáncer o fibrosis.
28A. El compuesto de la realización 27A, para uso en el tratamiento de cáncer de colon, carcinoma hepatocelular (CHC), cáncer renal, cáncer de hígado, cáncer gástrico o fibrosis en el hígado o riñón.
29A. Un compuesto según las realizaciones 13A y 14A, para uso en terapia.
30A. Una combinación farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto según la realización 13A y 14A y un agente terapéutico adicional.
Todos los métodos descritos en el presente documento se pueden realizar en cualquier orden adecuado a menos que se indique lo contrario en el presente documento o que el contexto lo contradiga claramente. El uso de todos y cada uno de los ejemplos, o del lenguaje ejemplar (por ejemplo, "tales como") proporcionados en este documento tiene como objetivo simplemente aclarar mejor la invención y no plantea una limitación del alcance de la invención reivindicada de otro modo.
Debe reconocerse además que todos los grupos definidos anteriormente, además pueden estar sustituidos con uno o varios sustituyentes, que a su vez pueden estar sustituidos con hidroxi, amino, ciano, alquilo C1-C4, halo o haloalquilo C1-C4. Por ejemplo, un átomo de hidrógeno en un alquilo o arilo se puede reemplazar por un grupo amino, halo, haloalquilo o alquilo C1-C4.
Se entiende que, en todos los grupos sustituidos definidos anteriormente, los compuestos a los que se llega definiendo los sustituyentes con sustituyentes adicionales a ellos mismos (p. ej., arilo sustituido que tiene un grupo arilo sustituido como sustituyente que a su vez está sustituido con un grupo arilo sustituido que además está sustituido con un grupo arilo sustituido, etc.) no se incluyen en el presente documento. En tales casos, el número máximo de sustituciones será tres. Por ejemplo, las sustituciones en serie de grupos arilo sustituidos contempladas específicamente en el presente documento se limitan a arilo sustituido-(arilo sustituido)-arilo sustituido.
En cuanto a cualquiera de los grupos descritos en el presente documento que contienen uno o varios sustituyentes, se entiende, por supuesto, que tales grupos no contienen ninguna sustitución o patrones de sustituciones que sean estéricamente impracticables y/o sintéticamente no factibles. Además, los compuestos en cuestión incluyen todos los isómeros estereoquímicos que surgen de la sustitución de esos compuestos.
La expresión "un isómero óptico" o "un estereoisómero" se refiere a cualquiera de las diversas configuraciones estereoisómeras que pueden existir para un compuesto determinado de la presente invención e incluye isómeros geométricos. Se entiende que un sustituyente puede estar fijado a un centro quiral de un átomo de carbono. El término "quiral" se refiere a moléculas que tienen la propiedad de no superponerse sobre su compañero de imagen especular, mientras que el término "aquiral" se refiere a moléculas que son superponibles sobre su compañero de imagen especular. Por tanto, la invención incluye enantiómeros, diastereómeros o racematos del compuesto. Los "enantiómeros" son una pareja de estereoisómeros que son imágenes especulares no superponibles entre sí. Una mezcla 1:1 de una pareja de enantiómeros es una mezcla "racémica". El término se utiliza para designar una mezcla racémica cuando sea adecuado. Los "diastereoisómeros" son estereoisómeros que tienen al menos dos átomos asimétricos, pero que no son imágenes especulares entre sí. La estereoquímica absoluta se especifica según el sistema R-S de Cahn-lngold-Prelog. Cuando un compuesto es un enantiómero puro, la estereoquímica en cada carbono quiral puede especificarse medianteR o S.Los compuestos resueltos cuya configuración absoluta se desconoce pueden designarse (+) o (-), dependiendo de la dirección (dextrógira o levógira) en la que rota la luz polarizada plana con la longitud de onda de la línea D del sodio. Ciertos compuestos descritos en este documento contienen uno o más centros o ejes asimétricos y, por lo tanto, pueden dar lugar a enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisoméricas que pueden definirse, en términos de estereoquímica absoluta, como (R)- o (S)-.
Dependiendo de la elección de los materiales de partida y de los procedimientos, los compuestos pueden estar presentes en forma de uno de los posibles isómeros o como mezclas de los mismos, por ejemplo, como isómeros ópticos puros, o como mezclas de isómeros, tales como racematos y mezclas de diastereoisómeros, dependiendo del número de átomos de carbono asimétricos. La presente invención se entiende que incluye todos esos estereoisómeros posibles, incluidas mezclas racémicas, mezclas diastereoméricas y formas ópticamente puras, excepto cuando se especifique lo contrario. Los isómeros (R) y (S) ópticamente activos pueden prepararse usando sintones quirales o reactivos quirales, o resolverse usando técnicas convencionales. Si el compuesto contiene un doble enlace di o trisustituido, el sustituyente puede tener una configuración E o Z. Si el compuesto contiene un cicloalquilo disustituido, los sustituyentes del cicloalquilo pueden tener una configuración cis o trans. También se entiende que se incluyen todas las formas tautómeras.
Cualquier mezcla resultante de unos isómeros se puede separar, basándose en las diferencias fisicoquímicas de los componentes, en isómeros o diastereómeros geométricos u ópticos puros o sustancialmente puros, por ejemplo, mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada.
Cualquier racemato resultante de productos finales o intermedios se puede resolver en las antípodas ópticas mediante métodos conocidos, por ejemplo, mediante separación de sus sales diastereoméricas, obtenidas con un ácido o una base ópticamente activos, y liberando el compuesto ácido o básico ópticamente activo. En particular, se puede emplear de este modo un resto básico para resolver los compuestos de la presente invención en sus antípodas ópticas, por ejemplo, mediante cristalización fraccionada de una sal formada con un ácido ópticamente activo, por ejemplo, ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido diacetiltartárico, ácido di-0,0'-p-toluoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico o ácido alcanfor-10-sulfónico. Los productos racémicos también se pueden resolver mediante cromatografía quiral, por ejemplo, cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) usando una fase estacionaria quiral, por ejemplo.
Además, los compuestos de la presente invención, incluidas sus sales, también pueden obtenerse en forma de sus hidratos, o incluir otros disolventes utilizados para su cristalización. Los compuestos de la presente invención pueden formar inherentemente o mediante diseño solvatos con disolventes farmacéuticamente aceptables (incluida el agua); por lo tanto, se entiende que la invención incluye formas tanto solvatadas como no solvatadas. El término "solvato" se refiere a un complejo molecular de un compuesto de la presente invención (incluidas sus sales farmacéuticamente aceptables) con uno o más ácidos, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares.
Los ácidos orgánicos a partir de los cuales se pueden obtener sales incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico. ácido, ácido etanosulfónico, ácido toluensulfónico, ácido sulfosalicílico y similares. Se pueden formar sales de adición de base farmacéuticamente aceptables con bases orgánicas e inorgánicas.
Las bases inorgánicas a partir de los cuales se pueden obtener sales incluyen, por ejemplo, sales de amonio y metales procedentes de las columnas I a XII de la tabla periódica. En determinadas realizaciones, las sales se obtienen a partir de sodio, potasio, amonio, calcio, magnesio, hierro, plata, zinc y cobre; las sales particularmente adecuadas incluyen sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio.
Moléculas de disolventes orgánicos. Tales moléculas de disolventes son las utilizadas habitualmente en la técnica farmacéutica, de las cuales se sabe que son inocuas para el receptor, por ejemplo, agua, etanol y similares. El término "hidrato" se refiere al complejo en donde la molécula de disolvente es agua.
Los compuestos de la presente invención, incluidas sus sales, hidratos y solvatos, pueden formar polimorfos de forma inherente o mediante diseño.
Tal como se usan en el presente documento, los términos "sal" o "sales" se refieren a una sal de adición de ácido o de adición de base de un compuesto de la presente invención. Las "sales" incluyen en particular "sales farmacéuticamente aceptables". La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales que conservan la eficacia biológica y las propiedades de los compuestos de esta invención y que normalmente no son no deseables biológicamente o de otro modo no deseables. En muchos casos, los compuestos de la presente invención son capaces de formar sales ácidas y/o básicas en virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo o grupos similares a los mismos.
Se pueden formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables con ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos, por ejemplo, acetato, aspartato, benzoato, besilato, bromuro/bromhidrato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, canforsulfonato, cloruro/clorhidrato, cloroteofilonato, citrato, etandisulfonato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hipurato, hidroyoduro/yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, poligalacturonato, propionato, estearato, succinato, sulfosalicilato, tartrato, tosilato y trifluoroacetato.
Los ácidos inorgánicos a partir de los cuales se pueden obtener sales incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, las bases bromhídricas a partir de las cuales se pueden obtener sales incluyen, por ejemplo, aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas, resinas de intercambio iónico básicas y similares. Ciertas aminas orgánicas incluyen isopropilamina, benzatina, colinato, dietanolamina, dietilamina, lisina, meglumina, piperazina y trometamina.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir de un resto básico o ácido mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, tales sales se pueden preparar haciendo reaccionar formas de ácido libre de esos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base apropiada (tal como hidróxido, carbonato, bicarbonato o similares de Na, Ca, Mg o K), o haciendo reaccionar formas de base libre de esos compuestos con una cantidad estequiométrica del ácido apropiado. Normalmente, esas reacciones se llevan a cabo en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de ambos. Generalmente, cuando es posible, es deseable el uso de medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Se pueden encontrar listas de otras sales adecuadas, p. ej., en "Remington's Pharmaceutical Sciences", 20a ed., Mack Publishing Company, Easton, Pensilvania, (1985); y en "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" de Stahl y Wermuth (Wiley -VCH, Weinheim, Alemania, 2002).
Los compuestos y composiciones descritos en el presente documento se pueden administrar a un sujeto que necesita tratamiento para un trastorno de proliferación celular tal como cáncer o fibrosis, particularmente cánceres que aparecen en el sistema gastrointestinal y en los órganos y tejidos del sistema metabólico de primer paso.
El sujeto para el tratamiento con compuestos y composiciones farmacéuticas de la invención es típicamente un mamífero al que se ha diagnosticado que requiere tratamiento para uno o más de esos trastornos proliferativos, y frecuentemente el sujeto es un ser humano. Normalmente, el sujeto es un paciente al que se ha diagnosticado un cáncer asociado con una actividad excesiva de TGFβ RI, también conocido como Alk5, particularmente para cánceres de hígado, riñones y sistema gastrointestinal. Los métodos comprenden administrar una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la invención; opcionalmente, el compuesto se puede administrar en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales, particularmente agentes terapéuticos que se sabe que son útiles para tratar el cáncer o el trastorno proliferativo que afecta al sujeto particular.
Los compuestos de la invención se pueden usar en el tratamiento de estados, trastornos o enfermedades tal y como se describe en el presente documento, o para la preparación de composiciones farmacéuticas para uso en el tratamiento de esas enfermedades. La invención proporciona métodos de uso de los compuestos de la presente invención en el tratamiento de esas enfermedades o para la preparación de composiciones farmacéuticas que tienen compuestos de la presente invención para el tratamiento de esas enfermedades.
La expresión "composición farmacéutica" incluye preparaciones adecuadas para la administración a mamíferos, por ejemplo, seres humanos. Cuando los compuestos de la presente invención se administran como productos farmacéuticos a mamíferos, por ejemplo, seres humanos, se pueden administrarper seo como una composición farmacéutica que contiene, por ejemplo, del 0,1 al 99,5% (más preferiblemente, del 0,5 al 90%) de un compuesto de Fórmula (I) o cualquier subgénero del mismo descrito en el presente documento como ingrediente activo, en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente dos o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
Los expertos en la técnica entienden la expresión "excipiente farmacéuticamente aceptable" que incluye un material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptable, adecuado para administrar compuestos de la presente invención a mamíferos. Los excipientes incluyen una carga líquida o sólida, diluyente, vehículo, disolvente o material encapsulante, involucrado en llevar o transportar el agente en cuestión desde un órgano o porción del cuerpo a otro órgano o porción del cuerpo, o en la preparación del producto farmacológico formulado, comprimido, almacenado, usado o administrado de forma más fácil. Cada excipiente debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los demás ingredientes de la formulación y no ser perjudicial para el paciente. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen: azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones, tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes, tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites, tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; glicoles, tales como propilenglicol; polioles, tales como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; ésteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes tamponadores, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua exenta de pirógenos; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico; soluciones de tampón fosfato; y otras sustancias compatibles no tóxicas empleadas en formulaciones farmacéuticas. Normalmente, los excipientes farmacéuticamente aceptables están esterilizados y/o están sustancialmente exentos de pirógenos.
En las composiciones también pueden estar presentes agentes humectantes, emulsionantes y lubricantes, tales como laurilsulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes.
Ejemplos de antioxidantes farmacéuticamente aceptables incluyen: antioxidantes solubles en agua, tales como ácido ascórbico, clorhidrato de cisteína, bisulfato de sodio, metabisulfito de sodio, sulfito de sodio y similares; antioxidantes solubles en aceite, tales como palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), lecitina, galato de propilo, a-tocoferol y similares; y agentes quelantes de metales, tales como ácido cítrico, ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico y similares.
Las formulaciones de la presente invención incluyen aquellas adecuadas para administración oral, nasal, por inhalación, tópica, transdérmica, bucal, sublingual, rectal, vaginal y/o parenteral. Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria y pueden prepararse mediante cualquier método bien conocido en la técnica farmacéutica. La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con un material portador para producir una forma de dosificación única, será generalmente aquella cantidad del compuesto que produce un efecto terapéutico. Generalmente, del cien por ciento, esa cantidad oscilará entre aproximadamente el 1 por ciento y aproximadamente el noventa y nueve por ciento de ingrediente activo, preferiblemente entre aproximadamente el 5 por ciento y aproximadamente el 70 por ciento, lo más preferiblemente entre aproximadamente el 10 por ciento y aproximadamente el 30 por ciento.
Los métodos para preparar esas formulaciones o composiciones incluyen la etapa de asociar un compuesto de la presente invención con el vehículo o excipiente y, opcionalmente, uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan asociando uniforme e íntimamente un compuesto de la presente invención con un excipiente líquido o un excipiente sólido finamente dividido, o ambos, y luego, si es necesario, dando forma al producto.
Las formulaciones de la invención adecuadas para administración oral pueden estar en forma de cápsulas, sellos, píldoras, comprimidos, pastillas para chupar (usando una base aromatizada, por ejemplo, normalmente sacarosa y acacia o tragacanto), polvos, gránulos o como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, o como una emulsión líquida de aceite en agua o agua en aceite, o como elixir o jarabe, o como pastillas (usando una base inerte, como gelatina y glicerina o sacarosa y acacia) y/o como enjuagues bucales y similares, conteniendo cada uno una cantidad predeterminada de un compuesto de la presente invención como ingrediente activo. Un compuesto de la presente invención también se puede administrar en forma de bolo, electuario o pasta.
En las formas de dosificación sólidas de la invención para administración oral (cápsulas, comprimidos, píldoras, grageas, polvos, gránulos y similares), el ingrediente activo se mezcla con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como citrato de sodio o fosfato dicálcico, y/o cualquiera de los siguientes: cargas o extensores, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y/o ácido silícico; aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y/o goma arábiga; humectantes, tales como glicerol; agentes desintegrantes, tales como agar-agar, carbonato cálcico, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato sódico; agentes retardadores de solución, tales como parafina; aceleradores de absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario; agentes humectantes, tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; agentes absorbentes, tales como caolín y arcilla bentonita; lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio y mezclas de los mismos; y agentes colorantes. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las composiciones farmacéuticas también pueden comprender agentes tamponadores. También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras, usando excipientes tales como lactosa o azúcares de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Se puede preparar un comprimido mediante compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Las pastillas comprimidas se pueden preparar usando un aglutinante (por ejemplo, gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa), lubricante, diluyente inerte, conservante, agente desintegrante (por ejemplo, glicolato de almidón sódico o carboximetilcelulosa sódica reticulada), tensioactivo o agente dispersante. Los comprimidos moldeados se pueden preparar moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte.
Los comprimidos y otras formas de dosificación sólidas de las composiciones farmacéuticas de la presente invención, tales como grageas, cápsulas, píldoras y gránulos, opcionalmente se pueden ranurar o preparar con recubrimientos y envoltorios, tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. También pueden formularse para proporcionar una liberación lenta o controlada del ingrediente activo que contienen usando, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa en proporciones variables para proporcionar el perfil de liberación deseado, otras matrices poliméricas, liposomas y/o microesferas. Pueden esterilizarse, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro que retiene bacterias, o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse en agua estéril o algún otro medio inyectable estéril inmediatamente antes del uso. Esas composiciones también pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y pueden tener una composición que libere solamente el (los) ingrediente(s) activo(s), o preferentemente, en una determinada porción del tracto gastrointestinal, opcionalmente, de manera retardada. Ejemplos de composiciones de inclusión que pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras. El ingrediente activo también puede estar en forma microencapsulada, si es adecuado, con uno o más de los excipientes descritos anteriormente.
Las formas de dosificación líquidas para una administración oral de los compuestos de la invención incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además del ingrediente activo, las formas de dosificación líquidas pueden contener un diluyente inerte comúnmente utilizado en la técnica, tal como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán y mezclas de los mismos.
Además de diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, edulcorantes, saborizantes, colorantes, perfumantes y conservantes.
Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión como, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilensorbitol y ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, y mezclas de los mismos.
Las formulaciones de la presente invención que son adecuadas para administración vaginal también incluyen pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en aerosol que contienen vehículos que se sabe que son apropiados en la técnica.
Las formas de dosificación para la administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen polvos, aerosoles, ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, soluciones, parches e inhalantes. El compuesto activo se puede mezclar en condiciones estériles con un excipiente farmacéuticamente aceptable y con cualquier conservante, tampón o propulsor que pueda ser necesario.
Los polvos y aerosoles pueden contener, además de un compuesto de esta invención, excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de esas sustancias. Los pulverizadores pueden contener además propelentes habituales, como clorofluorohidrocarburos e hidrocarburos volátiles no sustituidos, como butano y propano.
También se contemplan dentro del alcance de esta invención formulaciones oftálmicas, ungüentos para los ojos, polvos, soluciones y similares.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención adecuadas para una administración parenteral comprenden uno o más compuestos de la invención en combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, tales como soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas isotónicas estériles, o polvos estériles que pueden reconstituirse en soluciones o dispersiones inyectables estériles justo antes del uso, que pueden contener antioxidantes, tampones, agentes bacteriostáticos, solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor previsto o agentes de suspensión o espesantes.
Ejemplos de vehículos acuosos y no acuosos adecuados que pueden emplearse en las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen agua, etanol, éteres de glicol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol y similares) y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales, como aceite de oliva, y ésteres orgánicos inyectables, como oleato de etilo. Una fluidez adecuada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de materiales de recubrimiento, como por ejemplo, lecitina, manteniendo el tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones y mediante el uso de tensioactivos.
Esas composiciones también pueden contener adyuvantes tales como conservantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes dispersantes. La prevención de la acción de los microorganismos puede garantizarse mediante la inclusión de diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, ácido fenol sórbico y similares. También puede ser deseable incluir en las composiciones agentes isotónicos, tales como azúcares, cloruro de sodio y similares. Además, una absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede lograrse mediante la inclusión de agentes que retrasan la absorción, como el monoestearato de aluminio y la gelatina.
En algunos casos, para prolongar el efecto de un fármaco, es deseable ralentizar la absorción del fármaco desde una inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede lograr mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo que tenga poca solubilidad en agua. La tasa de absorción del fármaco depende entonces de su tasa de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño y la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de una forma de fármaco administrada por vía parenteral se logra disolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo oleoso.
Las preparaciones de la presente invención se pueden administrar por vía oral, parenteral, tópica o rectal. Por supuesto, se presentan en formas adecuadas para cada vía de administración. Por ejemplo, se administran en forma de comprimidos o cápsulas, mediante inyección, inhalación, loción ocular, pomada, supositorio, etc., administración mediante inyección, infusión o inhalación; de forma tópica mediante loción o ungüento; y rectal mediante supositorios.
Las expresiones "administración parenteral" y "administrado parenteralmente" tal como se usan en el presente documento, significan modos de administración distintos de la administración enteral y tópica, generalmente mediante inyección, e incluyen, sin limitación, inyección e infusión intravenosa, intramuscular, intraarterial, intratecal, intracapsular, intraorbitaria, intracardíaca, intradérmica, intraperitoneal, transtraqueal, subcutánea, subcuticular, intraarticular, subcapsular, subaracnoidea, intraespinal e intraesternal. La infusión intravenosa es a veces un método de administración preferido para los compuestos de la invención. La infusión se puede utilizar para administrar una dosis diaria única o dosis múltiples. En algunas realizaciones, un compuesto de la invención se administra mediante infusión durante un intervalo de entre 15 minutos y 4 horas, normalmente entre 0,5 y 3 horas. Esa infusión se puede utilizar una vez al día, dos veces al día o hasta tres veces al día.
Estos compuestos se pueden administrar a seres humanos y a otros animales para una terapia a través de cualquier vía de administración adecuada, incluyendo la oral, nasal, como por ejemplo, un aerosol, rectal, intravaginal, parenteral, intracisternal y tópica, como polvos, ungüentos o gotas, incluso la bucal y sublingual.
Independientemente de la vía de administración seleccionada, los compuestos de la presente invención, que pueden usarse en una forma hidratada adecuada y/o las composiciones farmacéuticas de la presente invención, se formulan en formas de dosificación farmacéuticamente aceptable mediante métodos convencionales conocidos por aquellos expertos en la técnica.
Los niveles de dosificación reales de los ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden variarse para obtener una cantidad del ingrediente activo que sea eficaz para lograr la respuesta terapéutica deseada para un paciente, composición y modo de administración en particular, sin ser tóxica para el paciente.
El nivel de dosificación seleccionado dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto particular de la presente invención empleado, o el éster, la sal o la amida del mismo, la vía de administración, el tiempo de administración, la tasa de excreción del compuesto particular que se emplea, la duración del tratamiento, otros fármacos, compuestos y/o materiales utilizados en combinación con el compuesto particular empleado, edad, sexo, peso, condición, salud general e historial médico previo del paciente que se está tratando, y factores similares bien conocidos en las artes médicas.
Un médico o veterinario con conocimientos habituales en la técnica puede determinar y prescribir fácilmente la cantidad eficaz de la composición farmacéutica requerida. Por ejemplo, el médico o veterinario podría comenzar con dosis de los compuestos de la invención empleados en la composición farmacéutica a niveles inferiores a los requeridos para lograr el efecto terapéutico deseado y aumentar gradualmente la dosis hasta lograr el efecto deseado.
En general, una dosis diaria adecuada de un compuesto de la invención será aquella cantidad del compuesto que sea la dosis más baja eficaz para producir un efecto terapéutico. Una dosis eficaz de ese tipo dependerá generalmente de los factores descritos anteriormente. Generalmente, las dosis intravenosas y subcutáneas de los compuestos de esta invención para un paciente, cuando se usan para los efectos indicados, oscilarán entre aproximadamente 0,0001 y aproximadamente 100 mg por kilogramo de peso corporal al día, más preferiblemente entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 50 mg por kg al día, y aún más preferiblemente desde aproximadamente 1,0 a aproximadamente 100 mg por kg al día. Una cantidad eficaz es una cantidad que consigue un efecto terapéutico deseado u observable.
Si se desea, la dosis diaria eficaz del compuesto activo se puede administrar como dos, tres, cuatro, cinco, seis o más subdosis administradas por separado a intervalos apropiados a lo largo del día, opcionalmente, en formas de dosificación unitaria. Los compuestos administrados por vía oral o por inhalación se administran habitualmente en una a cuatro dosis al día. Los compuestos administrados mediante inyección normalmente se administran una vez al día o una vez cada dos días. Los compuestos administrados mediante infusión normalmente se administran en una a tres dosis por día.
Si bien es posible que un compuesto de la presente invención se administre solo, es preferible administrar el compuesto como una composición farmacéutica tal como las descritas en el presente documento.
Composiciones farmacéuticas, combinaciones y otros usos relacionados
En otro aspecto más, la presente divulgación proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I) o cualquiera de sus subfórmulas descritas en el presente documento, mezclado por adición con al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos descritos anteriormente se pueden utilizar para cualquier fin adecuado. Por ejemplo, los presentes compuestos se pueden usar en terapia y/o pruebas.
En otro aspecto más, la presente divulgación proporciona un método para tratar y/o prevenir un trastorno proliferativo, tal como un cáncer o un tumor. Los compuestos, composiciones y métodos son particularmente útiles para cánceres asociados con una actividad excesiva de TGFβR1, también conocido como Alk5, particularmente para cánceres de hígado, riñones y sistema gastrointestinal.
En otro aspecto más, la presente divulgación proporciona el uso de un compuesto descrito anteriormente para la preparación de un medicamento.
En otro aspecto más, la presente divulgación proporciona una combinación para tratar y/o prevenir un trastorno proliferativo, en donde la combinación comprende una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o cualquiera de sus subfórmulas descritas en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y una cantidad eficaz de un segundo agente profiláctico o terapéutico para tratar y/o prevenir un trastorno proliferativo, un cáncer o un tumor o una fibrosis, particularmente para el tratamiento de cáncer de colon, carcinoma hepatocelular (CHC), cáncer renal, cáncer de hígado y cáncer gástrico, así como fibrosis en el sistema digestivo y sistemas metabólicos de primer paso, particularmente fibrosis hepática y afecciones de fibrosis renal.
En otro aspecto más, la presente divulgación proporciona un método para inhibir una actividad de TGFβR1 en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I) tal como se describe en el presente documento.
En otro aspecto, la divulgación proporciona un método para inhibir la actividad de TGFβR1 en un tejido o célula, que comprende poner en contacto el tejido o la célula con una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I) tal como se describe en el presente documento.
En algunas realizaciones, el compuesto es cualquiera de los compuestos de los Ejemplos numerados, descritos en el presente documento.
Formulaciones
Se puede preparar cualquier formulación adecuada de los compuestos descritos en el presente documento. Véase en general, Remington's Pharmaceutical Sciences, (2000) Hoover, J. E. compilador, 20a edición, Lippincott Williams and Wilkins Publishing Company, Easton, Pa., páginas 780-857. Se selecciona una formulación que sea adecuada para una vía de administración apropiada. En los casos en los que los compuestos son suficientemente ácidos para formar sales de bases no tóxicas estables, puede ser apropiada la administración de los compuestos como sales. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables son sales de adición de ácidos orgánicos formadas con ácidos que forman un anión fisiológicamente aceptable, por ejemplo, tosilato, metanosulfonato, acetato, citrato, malonato, tartrato, succinato, benzoato, ascorbato, a-cetoglutarato y a-glicerofosfato. También se pueden formar sales inorgánicas adecuadas, incluidas sales clorhidrato, sulfato, nitrato, bicarbonato y carbonato. Las sales farmacéuticamente aceptables se obtienen usando procedimientos estándar bien conocidos en la técnica, por ejemplo, mediante un compuesto suficientemente básico tal como una amina con un ácido adecuado, proporcionando un anión fisiológicamente aceptable. También se preparan sales de metal alcalino (p. ej., sodio, potasio o litio) o metal alcalinotérreo (p. ej., calcio), así como sales de aminas de ácidos carboxílicos y tetrazoles.
Cuando los compuestos contemplados se administran en una composición farmacológica, se contempla que los compuestos se puedan formular en mezcla por adición con un excipiente y/o vehículo farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, los compuestos contemplados se pueden administrar por vía oral como compuestos neutros o como sales farmacéuticamente aceptables, o por vía intravenosa en una solución salina fisiológica. Para ello se pueden utilizar tampones convencionales como fosfatos, bicarbonatos o citratos. Por supuesto, un experto en la técnica puede modificar las formulaciones dentro de las enseñanzas de la memoria descriptiva para proporcionar numerosas formulaciones para una vía de administración particular. En particular, los compuestos contemplados pueden modificarse para hacerlos más solubles en agua u otro vehículo, lo que, por ejemplo, puede lograrse fácilmente con modificaciones menores (formulación de sales, esterificación, etc.) que están dentro de los conocimientos habituales en la técnica. También está dentro de los conocimientos habituales en la técnica seleccionar o modificar la vía de administración y el régimen de dosificación de un compuesto particular, para controlar la farmacocinética de los presentes compuestos para lograr el máximo efecto beneficioso en un paciente.
Los compuestos que tienen la fórmula I tal como se describe en el presente documento, son generalmente solubles en disolventes orgánicos tales como cloroformo, diclorometano, acetato de etilo, etanol, metanol, isopropanol, acetonitrilo, glicerol, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, etc. En una realización, la presente invención proporciona formulaciones preparadas mezclando un compuesto que tiene la fórmula I con un excipiente farmacéuticamente aceptable. En un aspecto, la formulación se puede preparar usando un método que comprende: a) disolver un compuesto descrito en un disolvente orgánico soluble en agua, un disolvente no iónico, un lípido soluble en agua, una vitamina tal como tocoferol, un ácido graso, un éster de ácido graso o una combinación de los mismos, para proporcionar una solución; y b) añadir solución salina o un tampón que contiene una solución de carbohidrato del 1 al 10%. En un ejemplo, el carbohidrato comprende dextrosa. Las composiciones farmacéuticas obtenidas usando los presentes métodos son estables y útiles para aplicaciones clínicas y animales.
Ejemplos ilustrativos de disolventes orgánicos solubles en agua para uso en los presentes métodos incluyen, entre otros, polietilenglicol (PEG), alcoholes, acetonitrilo, N-metil-2-pirrolidona, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido o una combinación de los mismos. Ejemplos de alcoholes incluyen, pero no se limitan a, metanol, etanol, isopropanol, glicerol o propilenglicol.
Ejemplos ilustrativos de tensioactivos no iónicos solubles en agua para uso en los presentes métodos incluyen, pero no se limitan a, CREMOPHOR® EL, CREMOPHOR® modificado con polietilenglicol (polioxietilengliceroltrirricinoleato 35), CREMOPHOR® RH40 hidrogenado, CREMOFOR® RH60 hidrogenado, succinato de PEG, polisorbato 20, polisorbato 80, SOLUTOL® HS (12-hidroxiestearato de polietilenglicol 660), monooleato de sorbitán, poloxámero, LABRAFIL® (aceite pérsico etoxilado), LABRASOL® (capril-caproil macrogol-8-glicérido), GELUCIRE® (éster de glicerol), SOFTIGEN® (glicérido caprílico PEG 6), glicerina, polisorbato de glicol o una combinación de los mismos.
Ejemplos ilustrativos de lípidos solubles en agua para uso en los presentes métodos incluyen, pero no se limitan a, aceites vegetales, triglicéridos, aceites vegetales o una combinación de los mismos. Ejemplos de aceites lipídicos incluyen, pero no se limitan a, aceite de ricino, aceite de ricino polioxilado, aceite de maíz, aceite de oliva, aceite de semilla de algodón, aceite de maní, aceite de menta, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de soja, aceite vegetal hidrogenado, aceite de soja hidrogenado, un triglicéridos de aceite de coco, aceite de semilla de palma y formas hidrogenadas de los mismos, o una combinación de los mismos.
Ejemplos ilustrativos de ácidos grasos y ésteres de ácidos grasos para uso en los presentes métodos incluyen, pero no se limitan a, ácido oleico, monoglicéridos, diglicéridos, un éster de ácido mono o digraso de PEG, o una combinación de los mismos.
Un experto en la técnica puede modificar las formulaciones dentro de las enseñanzas de la memoria descriptiva para proporcionar numerosas formulaciones para una vía de administración particular. En particular, los compuestos pueden modificarse para hacerlos más solubles en agua u otro vehículo. También está dentro de los conocimientos habituales de la técnica, modificar la vía de administración y el régimen de dosificación de un compuesto particular para controlar la farmacocinética de los presentes compuestos para lograr el máximo efecto beneficioso en un paciente.
Combinaciones de fármacos
Los métodos de las realizaciones comprenden administrar una cantidad eficaz de al menos un compuesto ejemplar de la presente divulgación; opcionalmente, el compuesto se puede administrar en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales, particularmente agentes terapéuticos que se sabe que son útiles para tratar la afección o la enfermedad que afecta al sujeto.
Los ingredientes activos adicionales pueden administrarse por separado en una composición farmacéutica de al menos un compuesto ejemplar de la presente divulgación o pueden incluirse con al menos un compuesto ejemplar de la presente divulgación en una única composición farmacéutica. Los ingredientes activos adicionales se pueden administrar simultáneamente con, antes o después de la administración de al menos un compuesto ejemplar de la presente divulgación.
Métodos de uso de los compuestos ejemplares y composiciones farmacéuticas de los mismos
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas para el tratamiento y/o la prevención de un trastorno proliferativo o cáncer como los descritos en el presente documento, que comprenden cualquier compuesto que tenga la fórmula I.
Para poner en práctica el método de la presente invención, los compuestos que tienen sus fórmulas y composiciones farmacéuticas se pueden administrar por vía oral, parenteral, por inhalación, tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal, a través de un depósito implantado u otros métodos de administración de fármacos. El término "parenteral" tal como se usa en el presente documento, incluye técnicas de inyección o infusión subcutánea, intracutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intraarterial, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intralesional e intracraneal.
Una composición inyectable estéril, tal como una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril, puede formularse según técnicas conocidas en la técnica usando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse se incluyen manitol, agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Los vehículos y otros excipientes farmacéuticos adecuados normalmente son estériles.
Además, se emplean convencionalmente aceites fijos estériles como disolvente o medio de suspensión (por ejemplo, monoglicéridos o diglicéridos sintéticos). Los ácidos grasos, como el ácido oleico y sus derivados glicéridos, son útiles en la preparación de inyectables, al igual que los aceites farmacéuticamente aceptables, como el aceite de oliva o el aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Esas soluciones o suspensiones oleosas también pueden contener un diluyente o dispersante de alcohol de cadena larga, carboximetilcelulosa o agentes dispersantes similares. También se pueden usar con fines de formulación diversos agentes emulsionantes o potenciadores de la biodisponibilidad que se usan comúnmente en la preparación de formas de dosificación sólidas, líquidas u otras formas farmacéuticamente aceptables.
Una composición para administración oral puede ser cualquier forma de dosificación oralmente aceptable que incluye, pero no se limita a, comprimidos, cápsulas, emulsiones y suspensiones, dispersiones y soluciones acuosas. En el caso de comprimidos para uso oral, los vehículos comúnmente utilizados incluyen lactosa y almidón de maíz. También se pueden añadir agentes lubricantes, como estearato de magnesio. Para la administración oral en forma de cápsulas, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando suspensiones o emulsiones acuosas se administran por vía oral, el ingrediente activo se puede suspender o disolver en una fase oleosa combinada con agentes emulsionantes o de suspensión. Si es necesario, se pueden agregar ciertos agentes edulcorantes, aromatizantes o colorantes. Se pueden preparar aerosoles nasales o composiciones para inhalar según métodos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica y se pueden preparar como soluciones, por ejemplo, en solución salina, empleando conservantes adecuados (por ejemplo, alcohol bencílico), promotores de la absorción para mejorar la biodisponibilidad y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes conocidos en la técnica.
Además, los compuestos que tienen la fórmula I o cualquiera de sus subfórmulas se pueden administrar solos o en combinación con otros agentes terapéuticos, p. ej., agentes anticancerígenos, para el tratamiento de un sujeto que necesita un tratamiento. Las terapias combinadas según la presente invención comprenden la administración de al menos un compuesto ejemplar de Fórmula (I) o cualquiera de sus subfórmulas como se describen en el presente documento, y al menos un ingrediente farmacéuticamente activo adicional. El compuesto de la invención y los agentes farmacéuticamente activos adicionales se pueden administrar por separado o juntos. Las cantidades de compuesto de la invención y del(los) agente(s) farmacéuticamente activo(s) adicional(es) y los tiempos relativos de administración se seleccionarán para lograr el efecto terapéutico combinado deseado. Los compuestos tal y como se describen en el presente documento pueden sintetizarse mediante las rutas sintéticas generales siguientes, cuyos ejemplos específicos se describen con más detalle en los Ejemplos.
Dentro del alcance de este texto, solo un grupo fácilmente eliminable que no es un componente del producto final deseado particular de los compuestos de la presente invención, se denomina "grupo protector", a menos que el contexto indique lo contrario. La protección de grupos funcionales con esos grupos protectores, los propios grupos protectores y sus reacciones de escisión se describen, por ejemplo, en trabajos como referencia convencional, tales como, por ejemplo, Science of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany. 2005. 41627 pp. (URL: http://www.science-of-synthesis.com (versión electrónica, 48 volúmenos)); J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973, en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", tercera edición, Wiley, New York 1999, en "The Peptides"; volumen 3 (compiladores: E. Gross y J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, en "Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4a edición, volumen 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke y H. Jeschkeit, "Aminosauren, Peptide, Proteine" (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, y en Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Una característica de los grupos protectores es que pueden eliminarse fácilmente (es decir, sin que se produzcan reacciones secundarias no deseadas), por ejemplo, mediante solvólisis, reducción, fotólisis o, alternativamente, en condiciones fisiológicas (por ejemplo, mediante escisión enzimática).
Las sales de compuestos de la presente invención que tienen al menos un grupo formador de sales, se pueden preparar de una manera conocidaper se.Por ejemplo, se pueden formar sales de compuestos de la presente invención que tienen grupos ácidos, por ejemplo, tratando los compuestos con compuestos metálicos, tales como sales de metales alcalinos de ácidos carboxílicos orgánicos adecuados, por ejemplo, sal sódica de ácido 2-etilhexanoico, con compuestos orgánicos de metales alcalinos o alcalinotérreos, como los correspondientes hidróxidos, carbonatos o hidrogenocarbonatos, como hidróxido, carbonato o hidrogenocarbonato de sodio o potasio, con los correspondientes compuestos de calcio o con amoníaco o una amina orgánica adecuada, preferiblemente solo se utilizan cantidades estequiométricas o un pequeño exceso del agente formador de sales. Las sales de adición de ácido de los compuestos de la presente invención se obtienen de manera habitual, por ejemplo, tratando los compuestos con un ácido o un reactivo de intercambio aniónico adecuado. Las sales internas de los compuestos de la presente invención que contienen grupos formadores de sales ácidos y básicos, por ejemplo, un grupo carboxi libre y un grupo amino libre, pueden formarse, por ejemplo, mediante la neutralización de sales, tales como sales de adición de ácido, hasta el punto isoeléctrico, por ejemplo, con bases débiles o mediante tratamiento con intercambiadores de iones.
Las sales se pueden convertir de manera habitual en compuestos libres; las sales metálicas y de amonio se pueden convertir, por ejemplo, mediante un tratamiento con ácidos adecuados, y las sales de adición de ácidos, por ejemplo, mediante un tratamiento con un agente básico adecuado.
Las mezclas de isómeros obtenibles según la invención se pueden separar de manera conocida de por sí, en los isómeros individuales; los diastereoisómeros se pueden separar, por ejemplo, mediante reparto entre mezclas de disolventes polifásicos, recristalización y/o separación cromatográfica, por ejemplo, sobre gel de sílice o, por ejemplo, mediante cromatografía líquida de presión media sobre una columna de fase inversa, y se pueden separar racematos, por ejemplo, mediante la formación de sales con reactivos formadores de sales ópticamente puros y separación de la mezcla de diastereoisómeros así obtenibles, por ejemplo, mediante cristalización fraccionada o mediante cromatografía sobre materiales de columna ópticamente activos.
Los compuestos intermedios y finales se pueden procesar y/o purificar según métodos estándar, por ejemplo, usando métodos cromatográficos, métodos de distribución, (re)cristalización y similares.
Las etapas del procedimiento para sintetizar los compuestos de la invención se pueden llevar a cabo en condiciones de reacción que son conocidasper se,incluidas las mencionadas específicamente, en ausencia o, habitualmente, en presencia de disolventes o diluyentes, incluidos, por ejemplo, disolventes o diluyentes que son inertes frente a los reactivos utilizados y los disuelven, en ausencia o presencia de catalizadores, agentes de condensación o neutralizantes, por ejemplo, intercambiadores de iones, tales como intercambiadores de cationes, por ejemplo, en forma de H+, dependiendo de la naturaleza de la reacción y/o de los reactivos a temperatura reducida, normal o elevada, por ejemplo, en un intervalo de temperatura desde aproximadamente -100°C a aproximadamente 190°C, incluyendo, por ejemplo, desde aproximadamente -80°C a aproximadamente 150°C, para por ejemplo, entre -80 y -60°C, a t.a., entre -20 y 40°C o a temperatura de reflujo, a presión atmosférica o en un recipiente cerrado, en su caso a presión, y/o en atmósfera inerte, por ejemplo, con una atmósfera de argón o nitrógeno.
En todos los estadios de las reacciones, las mezclas de isómeros formadas se pueden separar en isómeros individuales, por ejemplo, diastereoisómeros o enantiómeros, o en cualquier mezcla de isómeros deseada, por ejemplo, racematos o mezclas de diastereoisómeros, por ejemplo, de forma análoga a los métodos descritos en Science of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany, 2005.
Los disolventes entre los que se pueden seleccionar aquellos disolventes que son adecuados para cualquier reacción particular, incluyen los mencionados específicamente o, por ejemplo, agua, ésteres, tales como alquilo inferioralcanoatos inferiores, por ejemplo, acetato de etilo, éteres, tales como éteres alifáticos, por ejemplo, éter dietílico o éteres cíclicos, por ejemplo, tetrahidrofurano o dioxano, hidrocarburos aromáticos líquidos, como benceno o tolueno, alcoholes, como metanol, etanol o 1- o 2-propanol, nitrilos, como acetonitrilo, hidrocarburos halogenados, como cloruro de metileno o cloroformo, amidas ácidas, como dimetilformamida o dimetilacetamida, bases, como bases nitrogenadas heterocíclicas, como por ejemplo, piridina o N-metilpirrolidin-2-ona, anhídridos de ácidos carboxílicos, como anhídridos de ácidos alcanoicos inferiores, como por ejemplo, anhídrido acético, hidrocarburos cíclicos, lineales o ramificados, tales como ciclohexano, hexano o isopentano, o mezclas de esos disolventes, por ejemplo, soluciones acuosas, a menos que se indique lo contrario en la descripción de los procedimientos. Esas mezclas de disolventes también se pueden utilizar en el procesamiento, por ejemplo, mediante cromatografía o reparto.
Los compuestos, incluidas sus sales, pueden obtenerse también en forma de hidratos, o sus cristales pueden incluir, por ejemplo, el disolvente utilizado para la cristalización. Pueden estar presentes diferentes formas cristalinas.
La invención se refiere también a aquellas formas del procedimiento en las que como material de partida se utiliza un compuesto que se puede obtener como compuesto intermedio en cualquier etapa del procedimiento y se llevan a cabo las etapas restantes del procedimiento, o en las que se forma un material de partida en las condiciones de reacción o se utiliza en forma de un derivado, por ejemplo, en forma protegida o en forma de una sal, o se produce un compuesto obtenible mediante el procedimiento según la invención en las condiciones del procedimiento y se procesa posteriormentein situ.
Según lo anterior, la presente invención proporciona aún otro aspecto:
Una combinación farmacéutica que comprende a) un primer agente que es un compuesto de la invención, por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I) o cualquiera de sus subfórmulas, y b) un coagente, por ejemplo, un agente farmacéuticamente activo adicional como se ha definido anteriormente.
Un método como se ha definido anteriormente que comprende la coadministración, por ejemplo, de forma concomitante o secuencial, de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención, por ejemplo, un compuesto de fórmula I o cualquiera de sus subfórmulas, y un coagente, por ejemplo, un agente terapéutico adicional como se ha definido anteriormente.
Los términos "coadministración" o "administración combinada" o similares, tal como se utilizan en el presente documento, se entiende que incluyen la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un solo paciente, y se entiende que incluyen regímenes de tratamiento en donde los agentes no se administran necesariamente por la misma vía de administración o al mismo tiempo. Las combinaciones fijas también están dentro del alcance de la presente invención. La administración de una combinación farmacéutica de la invención da como resultado un efecto beneficioso, por ejemplo, un efecto terapéutico sinérgico, frente a una monoterapia aplicando solo uno de sus ingredientes farmacéuticamente activos.
Cada componente de una combinación según esta invención se puede administrar por separado, a la vez o en cualquier combinación de los anteriores.
El compuesto de la invención y cualquier agente adicional se pueden formular en formas de dosificación separadas. Alternativamente, para disminuir el número de formas de dosificación administradas a un paciente, el compuesto de la invención y cualquier agente adicional pueden formularse juntos en cualquier combinación. Por ejemplo, el compuesto del inhibidor de la invención se puede formular en una forma de dosificación y el agente adicional se puede formular junto en otra forma de dosificación. Cualquier forma de dosificación separada puede administrarse al mismo tiempo o en momentos diferentes.
Alternativamente, una composición de esta invención comprende un agente adicional tal como se describe en el presente documento. Cada componente puede estar presente en composiciones individuales, composiciones combinadas o en una composición única.
Abreviaturas
Ac acetilo
ACN acetonitrilo
AcOEt / EtOAc acetato de etilo
AcOH ácido acético
ac acuoso
Ar arilo
Bn bencilo
Bu butilo (nBu = n-butilo, tBu = terc-butilo)
CDI carbonildiimidazol
CH3CN acetonitrilo
DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-undec-7-eno
Boc2O dicarbonato de di-terc-butilo
DCE 1,2-dicloroetano
DCM diclorometano
DiBAl-H hidruro de diisobutilaluminio
DIPEA N-etildiisopropilamina
DMA N,N-dimetilacetamida
DMAP dimetilaminopiridina
DMF N,N'-dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
EI ionización por electropulverización
Et2O éter dietílico
Et3N trietilamina
Éter éter dietílico
EtO Ac o EA acetato de etilo
EtOH etanol
F C crom atografía ultrarrápida
h hora(s)
HATU hexafluorofosfato de O -(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N'N'-tetram etiluronio H BTU hexafluorofosfato de O -(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetram etiluronio H Cl ácido clorhídrico
HM PA hexametilfosforamida
HOBt1-hidroxibenzotriazol
H P L C crom atografía líquida de alto rendimiento
H2O agua
L litro(s)
C L -E M crom atografía líquida con espectrom etría de m asas
LiH M D S bis(trim etilsilil)am ida de litio
m C P B A ácido metacloroperoxibenzoico
M gSO4sulfato de m agnesio
Me metilo
Mel yodom etano
MeOH metanol
mg miligramo
min minuto(s)
mL mililitro
EM espectrom etría de m asas
N a H C O3bicarbonato de sodio
N a2S O4sulfato de sodio
NH2OH hidroxilam ina
P d /C paladio sobre carbón
P d (O H)2hidróxido de paladio
P E éter de petróleo
P G grupo protector
Ph fenilo
P h3P trifenil fosfina
Prep preparativo
Rf relación de frentes
R P fa se inversa
Rt tiempo de retención
t.a. tem peratura ambiente
R T tem peratura ambiente
S iO2gel de sílice
SOCl<2>cloruro de tionilo
TBAF fluoruro de tetrabutilamonio
TBDMS t-butildimetilsililo
TEA trietilamina
TFA ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
TLC cromatografía en capa fina
TsCl cloruro de toluensulfonilo
Los compuestos de la invención pueden producirse mediante métodos de síntesis orgánica conocidos por un experto en la técnica, haciendo referencia a los siguientes esquemas de reacción y ejemplos. Los métodos generales para la síntesis de compuestos de Fórmula (I) se proporcionan en los Esquemas 1-3 siguientes.
Procedimientos sintéticos generales
Los compuestos de la presente invención se preparan a partir de compuestos comúnmente disponibles usando procedimientos conocidos por los expertos en la técnica de cara a los ejemplos y esquemas proporcionados en el presente documento.
En el Esquema 1, el anillo A, sustituido con un grupo amino y unido a un éster, está acoplado a una cloropiridina. El éster puede hidrolizarse para proporcionar un ácido carboxílico libre. Dependiendo de la elección de R, el producto puede ser un compuesto de Fórmula (I) o un precursor de esos compuestos. El anillo A corresponde, por ejemplo, al grupo Cy en los compuestos de Fórmula (I).
En el Esquema 2, el anillo A tiene un grupo amino y está unido a un nitrilo; después de acoplarse con la cloropiridina, el nitrilo se puede convertir en un grupo carboxilato mediante hidrólisis, o se puede convertir con trimetilsilil azida en un grupo tetrazol ácido. Nuevamente, dependiendo de la elección de R, el producto puede ser un compuesto de Fórmula (I) o un precursor de esos compuestos.
Esquema 3.
En el Esquema 3, un producto tetrazol del Esquema 2 se alquila con bromoacetato de t-butilo para proporcionar dos productos isoméricos de carboximetiltetrazol. Nuevamente, dependiendo de la elección de R, el producto puede ser un compuesto de Fórmula (I) o un precursor de ese compuesto.
Usando estos materiales y materiales de partida alternativos conocidos, el experto puede preparar una amplia variedad de compuestos de Fórmula (I) que tienen un carboxilato o un tetrazol como grupo ácido.
Compuestos intermedios:
Compuesto intermedio A1: 3-((2-cloropiridin-4-il)oxi)-5,6-dimetil-2,2'-bipiridina
El compuesto se preparó siguiendo el procedimiento publicado en el documento WO2005080377.
Etapa 1: (4,5-dimetilfuran-2-il)(piridin-2-il)metanona
En atmósfera de Ar, a una solución de 2,3-dimetilfurano (1,0 eq) en Et2O (0,65 M) se añadió gota a gota n-BuLi (1,6 M, 1,3 eq) a 0°C. La mezcla se agitó a 40°C durante 1,5 h y luego se enfrió a -78°C. Se añadió gota a gota una solución de picolinonitrilo (1,0 eq) en Et2O (2 M). La mezcla resultante se agitó a t.a. durante 1,5 h antes de inactivarla con hielo. El valor del pH de la mezcla se ajustó a aproximadamente 5 con HCl 2 N. La mezcla se extrajo con DCM. La capa de DCM combinada se lavó con agua y se secó sobre Na2SO4. Se eliminó el disolvente orgánico y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/EtOAc 10:1) para proporcionar el producto del título en forma de un sólido amarillo. CL-EM(m/z):[M+1]+ = 202;1H RMN (400 M Hz, CDCl3)58,70 (d,J =5,2 Hz, 1H), 8,13 (d,J =7,6 Hz, 1H), 7,86 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,46 (dd,J =7,6, 5,2 Hz, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,04 (s, 3H).
Etapa 2: 5,6-dimetil[2,2'-bipiridin]-3-ol
Una mezcla del producto anterior (1,0 eq) en MeOH (0,033 M) y NH3^H2O al 28% (10 mL) se selló en un tubo y se agitó a 170°C durante 8 h. La mezcla se enfrió a t.a., se concentró y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/EtOAc 20:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. CL-EM (m/z): [M+1]+= 201;1H RMN (400 M Hz, CDCh)513,86 (s, 1H), 8,58 (d,J=8,0 Hz, 1H), 8,47 (d,J=4,4 Hz, 1 H), 7,86 (td,J=8,0, 1,6 Hz, 1 H), 7,28-7,25 (m, 1 H), 7,08 (s, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,28 (s, 3H).
Etapa 3: 3-((2-cloropiridin-4-il)oxi)-5,6-dimetil-2,2'-bipiridina
Una mezcla del producto anterior (1,0 eq), 2,4-dicloropiridina (2,0 eq), Cs2CO3(2,0 eq) en DMSO (0,09 M) se agitó a 180°C durante 5 h. La mezcla se enfrió hasta t.a. La mezcla se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/EtOAc 2:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. CL-EM (m/z):
[M+1]+= 312;1H RMN (400 M Hz, CDCh)58,57 (dddd,J=4,8, 2,0, 1,2 Hz, 1H), 8,13 (d,J=6,0 Hz, 1H), 7,84 (dt,J=7,6, 1,2 Hz, 1 H), 7,70 (td,J =7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,27 (d,J =6,0 Hz, 1H), 7,20 (ddd,J =7,6, 4,8, 1,2 Hz, 1H), 6,73 (d,J=2,0 Hz, 1 H), 6,70 (dd,J=6,0, 2,0 Hz, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,38 (s, 3H).
Compuesto intermedio A2: 3-((2-cloropiridin-4-il)oxi)-2,6-dimetilpiridina
El compuesto se preparó siguiendo el procedimiento publicado en el documento WO2009022171. Una mezcla de 2,6-dimetilpiridin-3-ol (1,0 eq), 2,4-dicloropiridina (1,5 eq) y Cs2CO3(2,0 eq) en DMSO (0,5 M) se agitó a 150°C durante 3 h. La reacción se vigiló mediante TLC. La solución se enfrió hasta t.a. y se extrajo con EA/H2O, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4. La fase orgánica se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc 9:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. CL-EM (m/z): [M+H]+ = 235,3;1H RMN (400 M Hz, CDCta)58,24 (d,J =5,6 Hz, 1H), 7,24 (d,J =8,0 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,74-6,71 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,38 (s, 3H).
Compuesto intermedio A3: 3-((2-cloropiridin-4-il)oxi)-6-metil-2,2'-bipiridina
El compuesto se preparó siguiendo el procedimiento publicado en el documento WO2009022171.
Etapa 1: 3-((2-cloropiridin-4-il)oxi)-2-yodo-6-metilpiridina
Una mezcla de 2-yodo-6-metilpiridin-3-ol (1,05 eq), 2,4-dicloropiridina (1,0 eq), Cs2CO3(2,0 eq) en DMF (0,22 M) se agitó a 100°C durante 16 h. La reacción se controló mediante CL-EM. La mezcla de reacción se enfrió a t.a., se filtró y se lavó con EtOAC. El filtrado se lavó con salmuera y luego se secó sobre Na2SO4. La fase orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (éter de petróleo/EtOAC 8:1) para proporcionar el producto en forma de un sólido blanco. CL-EM(m/z):[M+H]+ = 347;1H RMN (400 M Hz, CDCl3)58,21 (d,J =5,6 Hz, 1H), 7,25 (d,J =8,0 Hz, 1 H), 7,18 (d,J =8,0 Hz, 1H), 6,71 (d,J =2,4 Hz, 1 H), 6,69 (dd,J =5,6, 2,4 Hz, 1H), 2,54 (s, 3H).
Etapa 2: 3-((2-cloropiridin-4-il)oxi)-6-metil-2,2'-bipiridina
Una mezcla de 3-((2-cloropiridin-4-il)oxi)-2-yodo-6-metilpiridina (1,0 eq), bromuro de piridin-2-ilzinc(II) (0,5 M en THF, 1,2 eq), Pd(PPh3)4(0,1 eq) en DMA (0,43 M) se agitó a 120°C durante 16 h en atmósfera de Ar. La reacción se controló mediante CL-EM. La solución de la mezcla se enfrió hasta t.a. y se diluyó con EtOAC. La mezcla se lavó con salmuera y luego se secó sobre Na2SO4. La fase orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (100% EtOAc) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo. CL-EM(m/z):[M+H]+ = 298.
Los siguientes compuestos se prepararon según el procedimiento descrito para el Compuesto intermedio A3.
Compuesto intermedio A6: 3-((2-cloropiridin-4-il)oxi)-6-metil-2-fenilpiridina
El compuesto se preparó siguiendo el procedimiento publicado en el documento WO2009022171.
Una mezcla de 3-((2-cloropiridin-4-il)oxi)-2-yodo-6-metilpiridina (1,0 eq), ácido fenilborónico (1,2 eq), Pd(dppf)Cl2 (0,1 eq) y Na2CO3 (2,0 eq) en dioxano/H2O (5:1,0,25 M) se agitó a 100°C durante 3 h. La reacción se controló mediante CL-EM. La solución de la mezcla se enfrió hasta t.a. y se diluyó con EtOAc. La mezcla se lavó con salmuera y luego se secó sobre Na2SO4. La fase orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc al 100%) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo. CL-EM(m/z):[M+H]+ = 297; 1H RMN (400 M Hz, CDCh)58,06 (d,J =6,0 Hz, 1H), 7,68 (dd,J =8,0, 1,6 Hz, 2H), 7,31-7,24 (m, 4H), 7,13 (d,J =8,0 Hz, 1H), 6,64 (d,J =2,4 Hz, 1H), 6,59 (dd,J =6,0, 2,4 Hz, 1H), 2,59 (s, 3H).
Los siguientes compuestos se prepararon según el procedimiento descrito para el Compuesto intermedio A6.
Compuesto intermedio A12: 2-cloro-4-((1-ciclopropil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il)oxi)piridina
El compuesto se preparo siguiendo el procedimiento descrito en el documento WO2016057278.
Etapa 1: 2-((2-cloropiridin-4-il)oxi)-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)etan-1 -ona
Una mezcla de 2-bromo-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)etan-1 -ona (1,0 eq), 2-cloropiridin-4-ol (1,0 eq) y K2CO3 (1,5 eq) en acetona (0,12 M) se agitó durante 16 h a t.a. La reacción se controló por TLC. Luego el sólido se separó por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite marrón. Etapa 2: 2-cloro-4-((3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol-4-il)oxi)piridina
Se agitó una solución de 2-((2-cloropiridin-4-il)oxi)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etan-1-ona (1,0 eq) en DMF-DMA (0,37 M) a 100°C durante 2 h. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en AcOH (50 mL) a 0°C y se trató con NH2NH2^ O (80% en peso, 3,0 eq). La mezcla resultante se agitó a t.a. durante 16 h. La reacción se controló mediante CLEM. Luego la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite marrón. CL-EM(m/z):[M+H]+ = 280.
Etapa 3: 2-cloro-4-((1-ciclopropil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol-4-il)oxi)piridina
Una mezcla de piridina (1,1 eq) y Cu(OAc)2 (1,1 eq) en DCE (0,37 M) se agitó a 75°C durante 0,5 h. La mezcla se enfrió a t.a. y se añadió una solución del producto anterior (1,0 eq) en DCE (0,1 M), seguido de ácido ciclopropilborónico (2,0 eq) y Na2CO3(2,0 eq). La mezcla resultante se agitó a 75°C durante 16 h en atmósfera de oxígeno. La reacción se controló mediante CLEM. El sólido se separó por filtración y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/EtOAc 10:1 a 2:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite marrón. CL-EM(m/z):[M+H]+ = 320.
Compuesto intermedio A13: 3-((2-cloropiridin-4-il)oxi)-6-metilpicolinonitrilo
A una solución de 6-metilpiridin-3-ol (1,0 eq) en DCM (0,5 M) se añadió m-CPBA (1,2 eq). La mezcla se agitó a t.a. durante 16 h. La reacción se controló mediante CL-EM. El sólido se separó por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOH caliente, luego se enfrió a t.a. y se trató con Et<2>O. El sólido precipitado se recogió mediante filtración y se secó para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. CL-EM(m/z):[M+H]+ = 126.
Etapa 2: 3-hidroxi-6-metilpicolinonitrilo
Se selló una mezcla del producto anterior (1,0 eq), TMSCN (3,5 eq) y TEA (2,5 eq) en MeCN (3,0 mL) en un reactor tubular. La mezcla se agitó a 150°C durante 2,5 h en un microondas. La reacción se controló mediante CL-EM. La mezcla se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite negro, que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM(m/z):[M+H]+ = 135; 1H RMN (400 M Hz, DMSO)511,34 (s, 1 H), 7,40 (d,J =8,8 Hz, 1 H), 7,36 (d,J=8,8 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H).
Etapa 3: 3-((2-cloropiridin-4-il)oxi)-6-metilpicolinonitrilo
Una mezcla del producto anterior (1,0 eq), 2,4-dicloropiridina (1,5 eq) y Cs2CO3 (2,0 eq) en DMSO (0,37 M) se agitó a 120°C durante 16 h. La reacción se controló mediante CL-EM. Luego la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/EtOAc 10:1 a 3:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. CL-EM (m/z): [M+H]+ = 246.
Compuesto intermedio A14: 3-((2-cloropiridin-4-il)oxi)-6-metil-2-(trifluorometil)piridina
Etapa 1: 6-metil-2-(trifluorometil)piridin-3-ol
Una mezcla de 2-yodo-6-metilpiridin-3-ol (1,0 eq), 2-cloro-2,2-difluoroacetato de metilo (3,0 eq), Cui (1,5 eq), KF (2 eq), KBr (2,0 eq) en DMF (0,2 M) se agitó a 110°C durante 16 h en atmósfera de Ar. La reacción se controló mediante CL-EM. Una vez completada la reacción, se filtró la mezcla de reacción y se concentró el filtrado a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/EtOAc 1:0 a 50:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. CLEM (m/z): [M+H]+ = 178,4.
Etapa 2: 3-((2-cloropiridin-4-il)oxi)-6-metil-2-(trifluorometil)piridina
Una mezcla de 6-metil-2-(trifluorometil)piridin-3-ol (1,0 eq), 2,4-dicloropiridina (2,0 eq), Cs2CO3 (2,0 eq) en DMSO (0,1 M) se agitó a 140°C durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a t.a., se trató con agua y se extrajo con EtOAc. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/EtOAc 2:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo. CL-EM (m/z): [M+1]+ = 289.
Compuesto intermedio A15: 3-((2-cloropiridin-4-il)oxi)-2-etil-6-metilpiridina
Una mezcla de 2-etil-6-metilpiridin-3-ol (1,0 eq), 2,4-dicloropiridina (1,0 eq), CS2CO3 (2,0 eq) en DMF (1,5 M) se agitó a 110°C durante 16 h. La reacción se controló mediante CLEM. La mezcla se filtró y se lavó con agua, se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc 20:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro. CL-EM (m/z): [M+H]+ = 249; 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) 58,30 (d,J =5,6 Hz, 1H), 7,53 (d,J =8,0 Hz, 1 H), 7,23 (d,J =8,0 Hz, 1H), 7,01 (d,J =2,0 Hz, 1H), 6,91 (dd,J =5,6, 2,4 Hz, 1H), 2,60 (q,J =7,6 Hz, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,13 (t,J =7,6 Hz, 3H).
Compuesto intermedio A16: 3-((2-cloropiridin-4-il)oxi)-6-etil-2-metilpiridina
Etapa 1: 6-yodo-2-metilpiridin-3-ol
Una mezcla de 2-metilpiridin-3-ol (1,0 eq), I2 (1,0 eq), Na2CO3(2,2 eq) en H2O se agitó (0,46 M) a t.a. durante 1 hora en Ar. La reacción se controló mediante CLEM. La solución se ajustó a pH 6 con HCl (2 N). El sólido precipitado se filtró, se lavó con agua (10 mL x 2) y se secó para proporcionar un sólido amarillo. El sólido se disolvió en EtOAc a 80°C y se añadió éter de petróleo (70 mL). La mezcla se enfrió a t.a. El sólido cristalizado se filtró y se secó para obtener el compuesto del título en forma de un sólido amarillo.
Etapa 2: 2-metil-6-vinilpiridin-3-ol
Una mezcla de 6-yodo-2-metilpiridin-3-ol (1,0 eq), trifluoro (vinil)borato de potasio (1,0 eq), Pd(dppf)Cl2 (0,1 eq), K2CO3 (3,0 eq) en 1,4-dioxano-agua (20:1,0,85 M) se agitó a 100°C durante 16 h en atmósfera de Ar. La reacción se controló mediante CLEM. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo.
Etapa 3: 6-etil-2-metilpiridin-3-ol
A una solución de 2-metil-6-vinilpiridin-3-ol (1,0 eq) en MeOH (0,35 M) se añadió Pd/C (10% en peso, 0,02 eq). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 16 h en H2. La reacción se controló mediante CLEM. El sólido se separó por filtración y el filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo.
Etapa 4: 3-((2-cloropiridin-4-il)oxi)-6-etil-2-metilpiridina
Una mezcla de 6-etil-2-metilpiridin-3-ol (1,0 eq), 2,4-dicloropiridina (1,0 eq), Cs2CO3(2,0 eq) en DMF (0,58 M) se agitó a 100°C durante 16 h. La reacción se controló mediante CLEM. La mezcla se filtró y se lavó con agua (15 mL), se extrajo con EtOAc (15 mL x 3). La capa orgánica se lavó con salmuera (10 mL x 2) y luego se secó sobre Na2SO4. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc 20:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo. CL-EM(m/z):[M+H]+= 249,1; 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) 58,30 (d,J =5,6 Hz, 1 H), 7,55 (d,J =8,4 Hz, 1H), 7,24 (d,J =8,4 Hz, 1 H), 7,00 (d,J =2,0 Hz, 1H), 6,90 (dd,J =5,6, 2,4 Hz, 1 H), 2,76 (q,J =7,6 Hz, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,25 (t,J =7,6 Hz, 3H).
Ruta alternativa para la preparación de 6-etil-2-metilpiridin-3-ol
E tap a 1: 2 -m e til-6 -v in ilp ir id in -3 -a m in a
Una mezcla de 6-bromo-2-metilpiridin-3-amina (1,0 eq), C2H3BF3K (1,2 eq), K2CO3 (3,0 eq) y Pd(dppf)Cl2 (0,05 eq) en<1>,<4>-dioxano:H2O (4:1, 0,27 M) se agitó en atmósfera de Ar a<1 0 0>°C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a t.a. y se diluyó con agua y EtOAc. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/EtOAc = 10:1~1:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. CL-EM(m/z):[M+H]+= 135.
Etapa 2: 6-etil-2-metilpiridin-3-amina
Una mezcla de 2-metil-6-vinilpiridin-3-amina (1,0 eq) y Pd/C (10%, 0,01 eq) en MeOH (2,1 M) se agitó en H2 a t.a. durante 2 h. El sólido se separó por filtración y el filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Etapa 3: 6-etil-2-metilpiridin-3-ol
A 0°C, a una solución de 6-etil-2-metilpiridin-3-amina (1,0 eq) en HCl acuoso (1,0 N, 5 eq) se añadió gota a gota una solución de NaNO2 (1,5 eq) en H2O (3,1 M). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 h y luego se calentó a 70°C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a t.a. y se lavó con EtOAc dos veces. La capa acuosa se concentró y el pH se ajustó a ~7 con solución de NaOH acuoso 3,0 M. El disolvente se evaporó completamente a presión reducida y el residuo se disolvió en DCM/MeOH(v/v= 8:1). El sólido se separó por filtración y el filtrado se concentró para<proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido marrón.>C<l>-<e>M<(m/z): [M+H]+ = 138.>
Compuesto intermedio A17: 3-((2-cloropiridin-4-il)oxi)-2-metilquinolina
Etapa 1: 3-metoxi-2-metilquinolina
Se calentó una mezcla de 2-aminobenzaldehído (1,0 eq), 1 -metoxipropan-2-ona (1,4 eq), KOH (1 eq) en EtOH-agua (5:1, 0,34 M) a 85°C durante 1 h. La mezcla se enfrió hasta t.a. y se procesó. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc 15:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo.
Etapa 2: 2-metilquinolin-3-ol
Se enfrió una solución de 3-metoxi-2-metilquinolina (5,7 g, 32,95 mmol, 1,0 eq) en DCM (0,33 M) a -20°C. BBr3(3,0 eq) se añadió lentamente en atmósfera de Ar y la mezcla resultante se agitó a t.a. durante la noche. La reacción se controló mediante CL-EM y TLC. Al finalizar, la mezcla de reacción se enfrió por debajo de 0°C y se inactivó con solución de NaHCO3acuoso saturado y se extrajo con DCM/MeOH. La capa orgánica se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo.
Etapa 3: 3-((2-cloropiridin-4-il)oxi)-2-metilquinolina
Una mezcla de 2-metilquinolin-3-ol (1,0 eq), 2,4-dicloropiridina (1,2 eq), Cs2CO3(3,0 eq) en DMSO (0,16 M) se agitó a 150°C durante 3 h en atmósfera de N2. La reacción se controló por TLC. La mezcla se enfrió a t.a., se trató con agua, se extrajo con EtOAc y luego se secó sobre Na2SO4. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc 4:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo.1H RMN (400 M Hz, CDCh)58,29 (d,J =5,6 Hz, 1H), 8,10 (d,J =8,4 Hz, 1H), 7,75-7,71 (m, 1H), 7,56 (t,J =7,2 Hz, 1 H), 6,84 (d,J =2,0 Hz, 1H), 6,82 (dd,J =5,6, 2,0 Hz, 1 H), 2,61 (s, 3H).
Compuesto intermedio A18: 3-((2-cloropiridin-4-il)oxi)-5-etil-6-metil-2,2'-bipiridina
Etapa 1: 2-metil-5-nitro-3-vinilpiridina
En atmósfera de Ar, una mezcla de 3-bromo-2-metil-5-nitropiridina (1,0 eq), trifluoro(vinil)borato de potasio (1,0 eq), K2CO3 (2,0 eq) y Pd(dppf)Cl2 (0,1 eq) en dioxano/H2Ü (v/v = 4:1,0,5 M) se agitó a 100°C durante 16 h. La mezcla se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera y la capa orgánica se secó sobre Na2SÜ4. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título. CL-EM(m/z):[M+H]+= 165,3.
Etapa 2: 5-etil-6-metilpiridin-3-amina
Una mezcla de 2-metil-5-nitro-3-vinilpiridina (1,0 eq) y Pd/C (10%, 0,01 eq) en MeOH (0,3 M) se agitó en H2 a t.a. durante 16 h. El sólido se separó por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título. CL-EM (m/z): [M+H]+= 137,2.
Etapa 3: 5-etil-6-metilpiridin-3-ol
A 0°C, a una solución en agitación de 5-etil-6-metilpiridin-3-amina (1,0 eq) en HCl ac. 1,0 N (0,7 M) se añadió gota a gota a una solución de NaNÜ2 (1,0 eq) en H2O (7 M). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 0,5 h y luego se calentó a 70°C durante otras 2 h. La mezcla resultante se agitó a t.a. durante 16 h y se neutralizó con NaHCO3a pH<~ 8>con NaHCO3y luego se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera y luego se secó sobre Na2SO4. El compuesto del título se obtuvo tras la eliminación del disolvente. CL-EM (m/z): [M+H]+= 138,2.
Etapa 4: 5-etil-2-yodo-6-metilpiridin-3-ol
Una mezcla de 5-etil-6-metilpiridin-3-ol (1,9 g, 13,8 mmol, 1,0 eq), I2 (3,52 g, 13,8 mmol, 1,0 eq) y Na2CO3(3,23 g, 30,5 mmol, 2,2 eq) en H2O (50 mL) se agitó a t.a. durante 2 h. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc y la capa orgánica combinada se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/EtOAc = 10:1 a 5:1) para proporcionar el compuesto del título. CL-EM (m/z): [M+H]+= 264,2.
Etapa 5: 3-((2-cloropiridin-4-il)oxi)-5-etil-2-yodo-6-metilpiridina
Una mezcla de 5-etil-2-yodo-6-metilpiridin-3-ol (1,0 eq), 2,4-dicloropiridina (1,05 eq) y Cs2CO3(2,0 eq) en DMF (0,2 M) se agitó durante 16 h a 100°C en atmósfera de Ar. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera 10 veces y luego se secó sobre Na2SO4. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/EtOAc = 50:1 a 10:1) para proporcionar el compuesto del título). CL-EM (m/z): [M+H]+= 375,0. Etapa<6>: 3-((2-cloropiridin-4-il)oxi)-5-etil-6-metil-2,2'-bipiridina
A una mezcla de 3-((2-cloropiridin-4-il)oxi)-5-etil-2-yodo-6-metilpiridina (1,0 eq) y Pd(dppf)Cl2 (0,1 eq) en DMA (0,4 M) se añadió bromuro de piridin-2-ilzinc(II) (0,5 M en THF, 1,2 eq). La mezcla de reacción se agitó a 120°C durante 16 h en atmósfera de Ar. La mezcla se filtró a través de un lecho de celite y el filtrado se concentró. El residuo se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera y luego se secó sobre Na2SO4. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título. CL-EM (m/z): [M+H]+= 326,2.
El siguiente compuesto intermedio se preparó según el procedimiento descrito en el Compuesto intermedio A18.
Compuesto intermedio A20: 3-((2-cloropiridin-4-il)oxi)-5-isopropil-6-metil-2,2'-bipiridina
Etapa 1: 5-(hidroxi(piridin-2-il)metil)-2-metilfuran-3-carboxilato de metilo
A 0°C, a una suspensión de AlBr<3>(1,0 eq) en DCM seco (0,2 M) se añadió picolinaldehído (1,0 eq) y la mezcla resultante se agitó a 0°C durante 30 min en atmósfera de Ar antes de agregar gota a gota una solución de 2-metilfuran-3-carboxilato de metilo (1,0 eq) en DCM (0,1 M). La suspensión resultante se agitó a t.a. durante 16 h, y luego se inactivó con solución acuosa saturada de NaHCO<3>. La mezcla se repartió entre DCM/agua, y la capa orgánica se separó y se secó sobre Na<2>SO<4>. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente éter de petróleo/EtOAc de 100:1 a 2:1) para proporcionar el compuesto del título. CL-EM(m/z):[M+H]+= 248,1.
Etapa 2: 2-(5-(hidroxi(piridin-2-il)metil)-2-metilfuran-3-il)propan-2-ol
A una solución de 5-(hidroxi(piridin-2-il)metil)-2-metilfuran-3-carboxilato de metilo (1,0 eq) en THF (0,12 M) se añadió CH<3>MgBr (4,0 eq). La mezcla resultante se agitó a t.a. durante 2 h en Ar antes de inactivarla con NaHCO<3>sat. La mezcla se repartió entre EtOAc/agua. La capa orgánica se separó y se secó sobre Na<2>SO<4>. Tras la eliminación del disolvente, se obtuvo el compuesto del título y se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM (m/z):
[M+H]+= 248,1.
Etapa 3: (4-(2-hidroxipropan-2-il)-5-metilfuran-2-il)(piridin-2-il)metanona
A una solución de 2-(5-(hidroxi(piridin-2-il)metil)-2-metilfuran-3-il)propan-2-ol (1,0 eq) en DCM (0,25 M) se añadió MnO<2>(3,0 eq) y la mezcla resultante se agitó durante la noche a t.a. La mezcla se filtró a través de un lecho de celite y el filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente éter de petróleo/EtOAc de 100:1 a 2:1)) para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo claro. CL-EM (m/z): [M+H]+ = 246,1.
Etapa 4: 5-(2-hidroxipropan-2-il)-6-metil-[2,2'-bipiridin]-3-ol
Una solución de (4-(2-hidroxipropan-2-il)-5-metilfuran-2-il)(piridin-2-il)metanona (1,0 eq) en NH<3>^O /M e O H (1:1,0,15 M) en un tubo sellado se agitó durante<8>h a 170°C. Se eliminaron los disolventes y el residuo se liofilizó para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro. CL-EM (m/z): [M+H]+ = 245,2.
E tap a 5: 6 -m e til-5 -(p ro p -1 -e n -2 - il) - [2 ,2 '-b ip ir id in ]-3 -o l
Una mezcla de 5-(2-hidroxipropan-2-il)-6-metil-[2,2'-bipiridin]-3-ol (370 mg, 1,51 mmol, 1,0 eq), p-TsOH (317 mg, 1,67 mmol, 1,1 eq) en tolueno se sometió a reflujo a 135°C durante 16 h. Una vez completada la reacción, la mezcla se concentró para proporcionar el compuesto del título. CL-EM(m/z):[M+H]+= 227,3.
Etapa<6>: 5-isopropil-6-metil-[2,2'-bipiridin]-3-ol
Una mezcla de 6-metil-5-(prop-1-en-2-il)-[2,2'-bipiridin]-3-ol (343 mg, 1,52 mmol, 1,0 eq) y Pd/C (10%, 0,06 eq) en THF/MeOH (5:1,0,025 M) se agitó en H<2>a t.a. durante 5 h. El sólido se separó por filtración y el filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título. CL-EM (m/z): [M+H]+= 229,1.
Etapa 7: 3-((2-cloropiridin-4-il)oxi)-5-isopropil-6-metil-2,2'-bipiridina
Una mezcla de 5-isopropil-6-metil-[2,2'-bipiridin]-3-ol (1,0 eq), 2,4-dicloropiridina (2,0 eq), Cs<2>CO<3>(2,0 eq) en DMSO (0,1 M) se agitó a 150°C durante<6>h. La mezcla se enfrió hasta t.a. y se inactivó con agua. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente MeOH/DCM 0 a 5%) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro. CL-EM (m/z): [M+H]+ = 340,1.
Compuesto intermedio A21: 3-((2-cloropiridin-4-il)oxi)-6-etil-2,2'-bipiridina
El compuesto se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Compuesto intermedio A1.
Etapa 1: (5-etilfuran-2-il)(piridin-2-il)metanona
A 0°C, a una solución en agitación de 2-etilfurano (2,0 g, 20,8 mmol, 1,0 eq) en Et<2>O (80 mL) se añadió gota a gota n-BuLi (2,5 M, 10,8 mL, 27,1 mmol, 1,3 eq). La mezcla se agitó a 40°C durante 1,5 h y luego se enfrió a -78°C. Una solución de picolinonitrilo (2,4 g, 22,9 mmol, 1,1 eq) en Et<2>O (20 mL) se añadió gota a gota a la mezcla anterior. La mezcla resultante se agitó a t.a. durante 1,5 h. La reacción se controló mediante CL-EM. La mezcla de reacción se inactivó con agua helada. El valor del pH de la mezcla se ajustó a ~5 mediante HCl 2 N. La capa acuosa se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante FCC (eluyente: PE/EA = 10:1) para proporcionar el compuesto 3 (1,25 g, 30%) en forma de un sólido amarillo. CL-EM (m/z): [M+1]+= 202,2.
Etapa 2: 6-etil-[2,2'-bipiridin]-3-ol
Una mezcla de (5-etilfuran-2-il)(piridin-2-il)metanona (1,25 g, 4,97 mmol, 1,0 eq), MeOH (10 mL) y NH<3>-H<2>O (10 mL) colocada en un tubo sellado se calentó a 170°C durante<8>h. La mezcla se dejó enfriar hasta t.a. y los disolventes se eliminaron para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo, que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM (m/z): [M+1]+ = 201,2
Etapa 3: 3-((2-cloropiridin-4-il)oxi)-6-etil-2,2'-bipiridina
Una mezcla de 6-etil-[2,2'-bipiridin]-3-ol (1,0 eq), 2,4-dicloropiridina (1,05 eq) y Cs<2>CO<3>(2,0 eq) en DMF (0,4 M) se agitó a 100°C durante 16 h en atmósfera de Ar. La reacción se controló mediante CL-EM. La mezcla se inactivó con agua y se extrajo con EA. La capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>, se concentró. El residuo se purificó mediante FCC (eluyente: PE/EA = 2:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. CL-EM (m/z): [M+1]+ = 312,1.
Los siguientes compuestos intermedios se prepararon según el procedimiento descrito en el Compuesto intermedio A21.
Compuesto intermedio A23: 3-((2-cloropiridin-4-il)oxi)-6-etil-5-metil-2,2'-bipiridina
Etapa 1: 2-bromo-3-metilfurano
Una mezcla de 3-metilfurano (1,0 eq), NBS (1,0 eq) y AIBN (0,08 eq) en Et2Ü (0,5 M) se agitó a 50°C durante 2 h en atmósfera de Ar. El producto se obtuvo después del tratamiento de rutina y se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2: (5-bromo-4-metilfuran-2-il)(piridin-2-il)metanol
A 0°C, a una solución de 2-bromo-3-metilfurano (1,0 eq) en Et2Ü (0,5 M) se añadió AlBr3(1,0 eq) en porciones. Después de que la mezcla se agitara a 0°C durante 0,5 h, se añadió picolinaldehído (1,0 eq). La mezcla resultante se agitó a t.a. durante 16 h en atmósfera de Ar antes de inactivar con NaÜH acuoso. La mezcla se extrajo con EtOAc y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera y luego se secó sobre Na2SÜ4. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/EtÜAc = 20:1 ~ 5:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo. CL-EM (m/z): [M+H]+: 268.
Etapa 3: (5-etil-4-metilfuran-2-il)(piridin-2-il)metanol
A 0°C, a una mezcla de (5-bromo-4-metilfuran-2-il)(piridin-2-il)metanol (1,0 eq) y Pd(dppf)Cl2 (0,05 eq) en THF (0,25 M) se añadió gota a gota Et2Zn (3,0 eq). La mezcla se agitó a 70°C durante 16 h en atmósfera de Ar. La mezcla se vertió en agua helada y se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se extrajo con EtÜAc y la capa orgánica combinada se secó sobre Na2SÜ4. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/EtÜAc = 20:1 ~ 5:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo. CL-EM (m/z): [M+H]+: 218.
Etapa 4: (5-etil-4-metilfuran-2-il)(piridin-2-il)metanona
Una mezcla de (5-etil-4-metilfuran-2-il)(piridin-2-il)metanol (1,0 eq) y MnÜ2 (5,0 eq) en THF (0,2 M) se agitó a 50°C durante 16 h. La mezcla se filtró a través de un lecho de celite y el filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo. CL-EM (m/z): [M+H]+: 216.
E tap a 5: 6 -e til-5 -m e til- [2 ,2 '-b ip ir id in ]-3 -o l
Una mezcla de (5-etil-4-metilfuran-2-il)(piridin-2-il)metanona (1,0 eq) y NH<3>-H<2>O/MeOH (1:1,0,2 M) en un tubo sellado se calentó a 170°C durante<8>h. Los disolventes se eliminaron para proporcionar el compuesto del título que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM(m/z):[M+H]+: 215.
Etapa<6>: 3-((2-cloropiridin-4-il)oxi)-6-etil-5-metil-2,2'-bipiridina
Una mezcla de 6-etil-5-metil-[2,2'-bipiridin]-3-ol (1,0 eq), 2,4-dicloropiridina (1,5 eq) y Cs<2>CO<3>(2,0 eq) en DMF (0,5 M) se agitó a 100°C durante 16 h en atmósfera de Ar. La mezcla se enfrió a t.a., se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y luego se secaron sobre Na<2>SO<4>. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/EtOAc = 10:1 ~ 1:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. CL-EM (m/z): [M+H]+: 326.
Ruta alternativa para la preparación de (5-etil-4-metilfuran-2-il)(piridin-2-il)metanona:
Etapa 1: (4-(clorometil)-5-etilfuran-2-il)(piridin-2-il)metanona
Una mezcla de (5-etilfuran-2-il)(piridin-2-il)metanona (1,0 eq), (HCHO)n (4,0 eq), ZnCl2 (4,0 eq) y HCl/dioxano (10 eq) en DCE (<0 , 22 m>) se agitó a 50°C durante 16 h en atmósfera de Ar. Se eliminó la mayor parte del disolvente y se ajustó el pH del residuo a<~ 8>con solución NaOH acuoso 1,0 M. La mezcla se diluyó con DCM. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con DCM. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera y luego se secó sobre Na2SO4. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/EtOAc = 20:1 ~ 5:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite marrón. CL-EM (m/z):
[M+H]+ = 250.
Etapa 2: (5-etil-4-metilfuran-2-il)(piridin-2-il)metanona
Una mezcla de (4-(clorometil)-5-etilfuran-2-il)(piridin-2-il)metanona (1,0 eq), Pd/C (10%, 0,03 eq) y TEA (2,0 eq) en EtOAc ( 0,2 M) se agitó en H2 a t.a. durante 2,5 h. El sólido se separó por filtración y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/EtOAc = 10:1 ~ 5:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. CL-EM (m/z): [M+H]+= 216.
Compuesto intermedio A24: 3-((2-cloropiridin-4-il)oxi)-5,6-dimetil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piridina
Etapa 1: 5,6-dimetilpiridin-3-ol
A 0°C, a una mezcla de 5,6-dimetilpiridin-3-amina (1,0 eq) en H2SO42 M (0,33 M) se añadió gota a gota una solución de NaNO2 (1,0 eq) en H2O. La mezcla se agitó durante 30 min a t.a., 2 h a 70°C y luego 16 h a t.a. La mezcla se diluyó con EtOAc/H2O. La capa orgánica se separó y se secó sobre Na2SO4. El disolvente se eliminó para proporcionar el compuesto del título, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM (m/z): [M+H]+ = 124,4.
Etapa 2: 2-yodo-5,6-dimetilpiridin-3-ol
A una mezcla de 5,6-dimetilpiridin-3-ol (1,0 eq), Na2CO3(2,0 eq) en H2O/THF (1:4, 0,15 M) se añadió I2 (1,1 eq) en porciones y la mezcla se agitó a t.a. durante 0,5 h. La mezcla se diluyó con DCM/H2O, y la capa orgánica se separó y se secó sobre Na2SÜ4. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/EtOAc = 2:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. CL-EM(m/z):
[M+H]+ = 250,0.
Etapa 3: 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-5,6-dimetilpiridin-3-ol
Una mezcla de 2-yodo-5,6-dimetilpiridin-3-ol (1,0 eq), 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,5 eq), PdCl2(dppf) (0,1 eq) y Na2CO3(2,0 eq) en dioxano/H2O (10:1,0,2 M) se agitó a 100°C durante 16 h en atmósfera de Ar. La mezcla se diluyó con DCM/H2O, y la capa orgánica se separó y se secó sobre Na2SO4. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/EtOAc = 3:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. CL-EM (m/z): [M+H]+ = 206,4.
Etapa 4: 5,6-dimetil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piridin-3-ol
Una mezcla de 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-5,6-dimetilpiridin-3-ol (1,0 eq), Pd/C (20% en peso, 0,05 eq) en MeOH (0,1 M) se agitó en H2 a t.a. durante 2 h. El sólido se separó por filtración y el filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. CL-EM (m/z): [M+H]+ = 208,4.
Etapa 5: 3-((2-cloropiridin-4-il)oxi)-5,6-dimetil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piridina
Una mezcla de 5,6-dimetil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piridin-3-ol (1,0 eq), 2,4-dicloropiridina (1,1 eq), Cs2CO3(2,0 eq) en DMSO (0,1 M) se agitó a 130°C durante 2 h en atmósfera de Ar. La mezcla se enfrió hasta t.a. y se diluyó con EtOA y agua. La capa orgánica se separó y se secó sobre Na2SO4. El producto bruto se purificó mediante TLC preparativa (eluyente: éter de petróleo/EtOAc = 3:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro. CL-EM (m/z): [M+H]+ = 319,3.
Compuesto intermedio A25: 3-((2-cloropiridin-4-il)oxi)-6-metil-2-(tetrahidro-2)W-piran-4-il)piridina
Este compuesto se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Compuesto intermedio A24. CLEM (m/z): [M+1]+ = 305.
Compuesto intermedio A26: 3-cloro-5-((2-cloropiridin-4-il)oxi)-2,6-dimetilpiridina
Etapa 1: 5-cloro-6-metilpiridin-3-amina
A una mezcla de 3-cloro-2-metil-5-nitropiridina (1,0 eq) en MeOH/H<2>O (1:1, 0,6 M) se añadió polvo de Zn (10 eq) y NH<4>Cl (10 eq), y la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite y la torta sólida se lavó con EtOAc. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y luego se secaron sobre Na<2>SO<4>. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/EtOAc = 5:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo. CL-EM (m/z): [M+H]+ = 143,1.
Etapa 2: 5-cloro-6-metilpiridin-3-ol
A 0°C, a una solución de 5-cloro-6-metilpiridin-3-amina (1,0 eq) en HCl 1 M (0,56 M) se añadió gota a gota una solución de NaNÜ2 (1,1 eq) en agua (3,0 M), y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 h, luego se calentó a 70°C durante 16 h. La reacción se inactivó con Na2CO3sat. ac. (20 mL), y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4anhidro. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH = 30:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. CL-EM (m/z): [M+H]+= 144,1.
Etapa 3: 5-cloro-2-yodo-6-metilpiridin-3-ol
A 0°C, a una mezcla de 5-cloro-6-metilpiridin-3-ol (1,0 eq), Na2CO3(2,0 eq) en agua (1,0 M) se añadió I2 (1,0 eq), y la mezcla se agitó a t.a. durante 16 h. La mezcla se extrajo con EtOA y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/EtOAc = 5:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. CL-EM (m/z): [M+H]+= 270,0.
Etapa 4: 5-cloro-2,6-dimetilpiridin-3-ol
Una mezcla de 5-cloro-2-yodo-6-metilpiridin-3-ol (1,0 eq), trimetilboroxina (1,1 eq), Pd(dppf)Cl2 (0,05 eq) y K2CO3 (2,5 eq) en dioxano (0,2 M) se agitó a 100°C durante 16 h en atmósfera de Ar. La reacción se inactivó con NH4Cl ac. (10 mL) y la mezcla se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4anhidro. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/EtOAc = 10:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. CL-EM (m/z): [M+H]+ = 158,1.
Etapa 5: 3-cloro-5-((2-cloropiridin-4-il)oxi)-2,6-dimetilpiridina
A una solución de 5-cloro-2,6-dimetilpiridin-3-ol (1,0 eq) en DMF (0,07 M) se añadió 2,4-dicloropiridina (1,1 eq) y Cs2CO3(2,5 eq). Después de agitar en atmósfera de Ar a<10 0>°C durante 16 h, la mezcla de reacción se inactivó con agua helada (10 mL) y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y luego se secaron sobre Na2SO4anhidro. El producto bruto se purificó mediante TLC preparativa (eluyente: éter de petróleo/EtOAc = 6:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. CL-EM (m/z): [M+H]+= 269,0.
Compuesto intermedio A27: 3-((2-cloropiridin-4-il)oxi)-2,5,6-trimetilpiridina
Este compuesto se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Compuesto intermedio A26. CLEM (m/z): [M+1]+ = 249,1.
Los siguientes compuestos intermedios se prepararon según el procedimiento descrito en el Compuesto intermedio A<6>.
Compuesto intermedio A41: 3-((2-cloropiridin-4-il)oxi)-5-ciclopropil-6-metil-2-fenilpiridina
Etapa 1: 3-ciclopropil-2-metil-5-nitropiridina
Una solución de 3-bromo-2-metil-5-nitropiridina (1,0 eq), ácido ciclopropilborónico (1,2 eq), Na2CÜ3(2,0 eq) y Pd(dppf)Cl2 (0,1 eq) en dioxano/H2Ü (10:1, 0,3 M) se agitó a 100°C durante 16 h en atmósfera de Ar. La mezcla se filtró y el filtrado se diluyó con EA, se lavó con agua y salmuera y después se secó sobre Na2SÜ4. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título. CLEM (m/z): [M+H]+ = 179,2.
Etapa 2: 5-ciclopropil-6-metilpiridin-3-amina
Una mezcla de 3-ciclopropil-2-metil-5-nitropiridina (1,0 eq), Pd/C (10% en peso, 0,1 eq) en MeÜH (0,3 M) se agitó en H2 a t.a. durante 16 h. El sólido se separó por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título. CLEM(m/z):[M+H]+ = 149,2.
Etapa 3: 5-ciclopropil-6-metilpiridin-3-ol
A 0°C, a una solución en agitación de 5-ciclopropil-6-metilpiridin-3-amina (1,0 eq) en HCl acuoso 1 N (0,3 M) se añadió gota a gota a una solución de NaNO2 (1,0 eq) en H2O (2,7 M). La mezcla se agitó durante 0,5 h a 0°C, 2 h a 70°C y 16 h a t.a. Se ajustó el pH de la mezcla a<~ 8>con NaHCO3y luego se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4. El compuesto del título se obtuvo tras la eliminación del disolvente. CLEM (m/z): [M+H]+ = 150,4.
Etapa 4: 5-ciclopropil-2-yodo-6-metilpiridin-3-ol
Una mezcla de 5-ciclopropil-6-metilpiridin-3-ol (1,0 eq), I2 (1,0 eq), Na2CO3(2,2 eq) en H2O (0,25 M) se agitó a t.a. durante 2 h. La mezcla se extrajo con EA y la capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/EtOAc = 10:1 a 5:1) para proporcionar el compuesto del título. CLEM (m/z): [M+H]+ = 276,1.
Etapa 5: 3-((2-cloropiridin-4-il)oxi)-5-ciclopropil-6-metil-2-fenilpiridina
Una solución de 5-ciclopropil-2-yodo-6-metilpiridin-3-ol (1,0 eq), ácido fenilborónico (1,2 eq), Na2CO3(2,0 eq) y Pd(dppf)Cl2 (0,1 eq) en dioxano/H2O (10:1, 0,1 M) se agitó a 100°C durante 16 h en atmósfera de Ar. La mezcla se filtró, el filtrado se diluyó con EA, se lavó con agua y salmuera y después se secó sobre Na2SO4. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título. CLEM (m/z):
[M+H]+= 226,3.
Etapa<6>: 3-((2-cloropiridin-4-il)oxi)-5-ciclopropil-6-metil-2-fenilpiridina
Una mezcla de 3-((2-cloropiridin-4-il)oxi)-5-ciclopropil-6-metil-2-fenilpiridina (1,0 eq), 2,4-dicloropiridina (1,05 eq) y Cs2CO3(2,0 eq) en DMF (0,1 M) se agitó a 100°C durante 16 h en atmósfera de Ar. La mezcla se diluyó con EA y salmuera. La capa orgánica se separó y se secó sobre Na2SO4. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/EtOAc = 50:1 a 5:1) para proporcionar el compuesto del título. CLEM (m/z): [M+H]+= 337,1.
Compuesto intermedio A42: 3-((2-cloropiridin-4-il)oxi)-5-etil-6-metil-2-fenilpiridina
Este compuesto se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Compuesto intermedio A41. CLEM (m/z):
[M+H]+= 325,1.
Compuesto intermedio A43: 3-((2-cloropiridin-4-il)oxi)-5-isopropil-6-metil-2-fenilpiridina
Este compuesto se preparó siguiendo
modificaciones menores.
E tap a 1: 5 -b e n z o il-2 -m e tilfu ra n -3 -c a rb o x ila to de m etilo
A una suspensión de FeCta (0,013 eq) en CCU (4,5 M) se añadió cloruro de benzoílo (1,05 eq), seguido de 2-metilfuran-3-carboxilato de metilo (6,0 g, 42,8 mmol, 1,0 eq). La mezcla se agitó a 80°C durante 1 h y luego se repartió entre DCM/agua. La capa orgánica se separó y se secó sobre Na<2>SO<4>. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 1:0 a 10:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo.
Etapa 2: 5-(hidroxi(fenil)metil)-2-metilfuran-3-carboxilato de metilo
A 0°C, a una solución de 5-benzoil-2-metilfuran-3-carboxilato de metilo (1,0 eq) en MeOH (1,0 M) se añadió NaBH<4>(2,0 eq) en porciones, y la mezcla se agitó durante 2 h a 0°C. La reacción se inactivó con NH<4>Cl sat., y la mezcla se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 1:0 a 5:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo.
El resto de las etapas siguieron el procedimiento descrito en el Compuesto intermedio A20 (etapas 2-7). El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente MeOH/DCM = 0 a 5%) para proporcionar el Compuesto intermedio A43 como un sólido de color amarillo claro. CLEM(m/z):[M+H]+ = 339,3.Compuesto intermedio A44: 2-(5-((2-cloropiridin-4-il)oxi)-2-metil-6-fenilpiridin-3-il)propan-2-ol
Este compuesto se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Compuesto intermedio A43. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: MeOH/DCM = 0 a 5%) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. CLEM (m/z): [M+H]+ = 355.
Compuesto intermedio A45: 3-((2-cloropiridin-4-il)oxi)-6-etil-2-fenilpiridina
Etapa 1: 2-fenilpiridin-3-ol
Una mezcla de 2-yodopiridin-3-ol (1,0 eq), ácido fenilborónico (1,1 eq), PdCl<2>(dppf) (0,1 eq) y Na<2>CO<3>(2,0 eq) en dioxano/H<2>O (10:1,0,2 M) se agitó a 90°C durante 16 h en atmósfera de Ar. La mezcla se diluyó con DCM. La capa orgánica se separó y se secó sobre Na<2>SO<4>. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/EtOAc = 3:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. CLEM (m/z): [M+H]+= 172,2.
Etapa 2: 6-yodo-2-fenilpiridin-3-ol
A una mezcla de 2-fenilpiridin-3-ol (1,0 eq) y Na<2>CO<3>(2,0 eq) en THF/H<2>O (4:1, 0,15 M) se añadió I<2>(1,1 eq) en porciones, y la mezcla se agitó a t.a. durante 0,5 h antes de diluirla con DCM. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera y luego se secó sobre Na<2>SO<4>. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/EtOAc = 4:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. CLEM (m/z): [M+H]+= 297,9.
E tap a 3: 2 -fe n il-6 -v in ilp ir id in -3 -o l
Una mezcla de 6-yodo-2-fenilpiridin-3-ol (1,0 eq), CH2CHBF3K (1,5 eq), K2CO3 (2,0 eq) y PdCl2(dppf) (0,1 eq) en dioxano/H2Ü (4:1, 0,1 M) se agitó a 95°C durante 16 h en atmósfera de Ar. La mezcla se diluyó con d Cm y la capa orgánica se separó y luego se secó sobre Na2SO4. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/EtOAc = 3:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. CLEM(m/z):[M+H]+= 198,0.
Etapa 4: 6-etil-2-fenilpiridin-3-ol
Se agitó una mezcla de 2-fenil-6-vinilpiridin-3-ol (1,0 eq) y Pd/C (10% en peso, 0,02 eq) en MeOH (0,06 M) en H2 a t.a. durante 1 h. El sólido se separó por filtración y el filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. Cl Em (m/z): [M+H]+= 200,0.
Etapa 5: 3-((2-cloropiridin-4-il)oxi)-6-etil-2-fenilpiridina
Una mezcla de 6-etil-2-fenilpiridin-3-ol (1,0 eq), 2,4-dicloropiridina (2,0 eq) y Cs2CÜ3(2,0 eq) en DMSO (0,1 M) se agitó a 130°C durante<2>h en atmósfera de Ar. La mezcla se diluyó con EtOAc y agua. La capa orgánica se separó y se secó sobre Na2SO4. El producto bruto se purificó mediante TLC preparativa (eluyente: éter de petróleo/EtOAc = 4:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro. CLEM (m/z): [M+H]+= 311,1.
Los siguientes compuestos intermedios se prepararon según el procedimiento descrito en el Compuesto intermedio A45.
Compuesto intermedio A49: 3-((2-cloropiridin-4-il)oxi)-6-etil-2,5-dimetilpiridina
E tap a 1: 2 ,5 -d im e til-3 -n itro p ir id in a
Una mezcla de 2,5-dibromo-3-nitropiridina (1,0 eq), trimetilboroxina (3,0 eq), Pd(dppf)Cl2 (0,04 eq) y K2CO3 (6,0 eq) en dioxano (0,25 M) se agitó a 100°C durante 16 h en atmósfera de Ar. La mezcla se procesó y el producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/EtOAc = 5:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo. CLEM(m/z):[M+H]+ = 153.
Etapa 2: 2,5-dimetilpiridin-3-amina
Se agitó una mezcla de 2,5-dimetil-3-nitropiridina (1,0 eq), 10 por ciento de Pd/C (10% en peso, 0,01 eq) en MeOH (0,3 M) en H2 durante 16 h a t.a. El sólido se separó por filtración y el filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. CLEM (m/z): [M+H]+ = 123.
Etapa 3: 6-bromo-2,5-dimetilpiridin-3-amina
A 0°C, a una solución en agitación de 2,5-dimetilpiridin-3-amina (1,0 eq) en MeCN (0,4 M) se añadió NBS (1,0 eq) en porciones en Ar. La mezcla se agitó a 0°C durante 1 h y luego se inactivó con agua. Se eliminó el acetonitrilo y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera y luego se secó sobre Na2SO4. El compuesto del título se obtuvo tras la eliminación del disolvente. CLEM (m/z): [M+H]+ = 201.
Etapa 4: 2,5-dimetil-6-vinilpiridin-3-amina
Una mezcla de 6-bromo-2,5-dimetilpiridin-3-amina (1,0 eq), trifluoro(vinil)borato de potasio (1<, 2>eq), Pd(dppf)Cl2 (0,05 eq) y K2CO3 (3,0 eq) en dioxano/agua (14:1,0,27 M) se agitó a 100°C durante 16 h en atmósfera de Ar. La mezcla se procesó y el producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/EtOAc = 5:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. CLEM (m/z): [M+H]+ = 150.
Etapa 5: 6-etil-2,5-dimetilpiridin-3-amina
Una mezcla de 2,5-dimetil-6-vinilpiridin-3-amina (1,0 eq), Pd/C (10% en peso, 0,01 eq) en MeOH (0,32 M) se agitó en H2 a t.a. durante 16 h. El sólido se separó por filtración y el filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. CLEM (m/z): [M+H]+ = 151.
Etapa<6>: 6-etil-2,5-dimetilpiridin-3-ol
A 0°C, a una solución de 6-etil-2,5-dimetilpiridin-3-amina (1,0 eq) en HCl 1 N (0,16 M) se añadió gota a gota una solución de NaNO2 (1,0 eq) en H2O (2,4 M). La mezcla se agitó a 0°C durante 1 h, luego se calentó a 70°C durante 16 h. Después de ajustar el pH a<~ 8>con NaOH acuoso 1,0 M, la mezcla se concentró y el residuo se disolvió en DCM/MeOH (v/v = 10/1). El sólido se separó por filtración y el filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. CLEM (m/z): [M+H]+ = 152.
Etapa 7: 3-((2-cloropiridin-4-il)oxi)-6-etil-2,5-dimetilpiridina
Una mezcla de 6-etil-2,5-dimetilpiridin-3-ol (1,0 eq), 2,4-dicloropiridina (1,0 eq) y Cs2CO3(2,0 eq) en DMF (0,25 M) se agitó a 100°C durante 16 h en atmósfera de Ar, y luego la mezcla se diluyó con agua y EtOAc. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y luego se secaron sobre Na2SO4. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/EtOAc = 2:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo. CLEM (m/z):
[M+H]+ = 263.
Compuesto intermedio A50: 3-cloro-5-((2-cloropiridin-4-il)oxi)-2-etil-6-metilpiridina
Etapa 1: 5-cloro-2-metilpiridin-3-amina
A una solución de 5-cloro-2-metil-3-nitropiridina (30,0 g, 0,17 mol, 1,0 eq) en EtOH/NH<4>Cl sat. acuoso (1:4, 0,7 M) se añadió polvo de Zn (4,0 eq). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a t.a. antes de filtrar a través de un lecho de celite. El filtrado se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH = 100:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. CLEM(m/z):[M+H]+ = 142,0.
Etapa 2: 6-bromo-5-cloro-2-metilpiridin-3-amina
A 0°C, a una solución de 5-cloro-2-metilpiridin-3-amina (1,0 eq) en acetonitrilo (0,5 M) se añadió NBS (1,0 eq) en porciones. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 h y luego se inactivó con agua helada (100 mL). Se eliminó parte del disolvente a presión reducida y el residuo se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4anhidro. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/EtOAc = 5:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. CLEM (m/z):
[M+H]+ = 221,0.
Etapa 3: 5-cloro-2-metil-6-vinilpiridin-3-amina
Una mezcla de 6-bromo-5-cloro-2-metilpiridin-3-amina (1,0 eq), trifluoro(vinil)borato de potasio (1,2 eq), Pd(dppf)Cl2 (0,05 eq) y K2CO3 (2,5 eq) en dioxano/agua (5:1,0,4 M) se agitó a 80°C durante 2 h en atmósfera. La mezcla se filtró a través de un lecho de celite y el filtrado se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/EtOAc = 8:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro. CLEM (m/z): [M+H]+ = 169,0.
Etapa 4: 5-cloro-6-etil-2-metilpiridin-3-amina
A una solución de 5-cloro-2-metil-6-vinilpiridin-3-amina (1,0 eq) y NH4Cl/EtOH sat. ac. (2:1,0,5 M) se añadió polvo de Zn (5,0 eq). La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 16 h. La mezcla se filtró a través de un lecho de celite y el filtrado se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4anhidro. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: DCM al 100%) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro. CLEM (m/z): [M+H]+ = 171,0.
Etapa 5: 5-cloro-6-etil-2-metilpiridin-3-ol
A 0°C, a una solución de 5-cloro-6-etil-2-metilpiridin-3-amina (1,0 eq) en HCl (0,25 M) acuoso 1 N se añadió gota a gota a una solución de NaNO2 (1,5 eq) en agua (3,0 M), y la mezcla se agitó durante 2 h a 0°C, y luego 16 h a 70°C. Se añadió NaHCO3acuoso saturado y la mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4anhidro. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH = 100:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. CLEM (m/z): [M+H]+ = 172,0.
Etapa<6>: 3-cloro-5-((2-cloropiridin-4-il)oxi)-2-etil-6-metilpiridina
A una solución de 5-cloro-6-etil-2-metilpiridin-3-ol (1,0 eq) en DMF (0,4 M) se añadió 2,4-dicloropiridina (1,2 eq) y Cs2CO3(2,5 eq). La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 16 h en atmósfera de Ar y se enfrió hasta t.a. Se añadió agua helada (100 mL) y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera y luego se secó sobre Na2SO4. El producto bruto se purificó mediante TLC preparativa (eluyente: éter de petróleo/EtOAc = 10:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. CLEM (m/z): [M+H]+ = 283,1;1H RMN (400 M Hz, CDCh) ó 8,27 (d,J =5,6 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,77 (d,J =2,0 Hz, 1H), 6,74 (dd,J =6,0, 2,4 Hz, 1 H), 2,96 (q,J =7,6 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,32 (t,J =7,2 Hz, 3H).
Los siguientes compuestos intermedios se prepararon según el procedimiento descrito en el Compuesto intermedio A12.
Compuesto intermedio A56: 2-cloro-4-((1-ciclobutil-3-fenil-1 W-pirazol-4-il)oxi)piridina
Una mezcla de 2-cloro-4-((3-fenil-1 H-pirazol-4-il)oxi)piridina (1,0 eq), bromociclobutano (2,0 eq) y K2CO3 (2,0 eq) en dioxano (0,35 M) se agitó a 80°C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a t.a. y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se separó y se secó sobre Na2SO4. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/EtOAc = 5:1 ~ 1:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. CL-EM (m/z): [M+H]+ = 326.
Los siguientes compuestos intermedios se prepararon según el procedimiento descrito en el Compuesto intermedio A56.
Compuesto intermedio A64: 2-cloro-4-((1-(difluorometil)-3-fenil-1ftLpirazol-4-il)oxi)piridina
Una mezcla de 2-cloro-4-((3-fenil-1 H-pirazol-4-il)oxi)piridina (1,0 eq), (bromodifluorometil)fosfonito de dietilo (10 eq), KF (2,0 eq) y NaI (1,0 eq) en MeCN (0,2 M) se agitó a 80°C durante la noche en atmósfera de Ar. La mezcla se filtró a través de un lecho de celite y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/EtOAc = 5:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo. CLEM (m/z): [M+1]+ = 322,1.
Compuesto intermedio A65: 3-((2-cloropiridin-4-il)oxi)-2-metil-6-fenilpiridina
Etapa 1: 2-metil-6-fenilpiridin-3-ol
Una mezcla de 6-yodo-2-metilpiridin-3-ol (etapa 1 del Compuesto intermedio A16, 1,0 eq), ácido fenilborónico (1,05 eq), Pd(dppf)Cl2 (0,1 eq) y K2CO3 (3,0 eq) en dioxano/H2O (8:1,0,61 M) se agitó a 115°C durante 16 h en atmósfera de Ar. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc = 10:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. Etapa 2: 3-((2-cloropiridin-4-il)oxi)-2-metil-6-fenilpiridina
Una mezcla de 2-metil-6-fenilpiridin-3-ol (1,0 eq), 2,4-dicloropiridina (1,0 eq) y Cs2CO3(2,0 eq) en DMF (0,36 M) se agitó a 115°C durante 16 h en atmósfera de Ar. La mezcla se filtró y el filtrado se trató con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc = 20:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Compuesto intermedio A66: 3-((2-cloropiridin-4-il)oxi)-6-metil-2-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)piridina
Una mezcla de 3-((2-cloropiridin-4-il)oxi)-2-yodo-6-metilpiridina (Etapa 1 del Compuesto intermedio A3, 500 mg, 1,45 mmol, 1,0 eq), ácido 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)borónico (1,2 eq), Pd(dppf)Cl2 (0,1 eq), Na2CO3(2,0 eq) en dioxano/H2O (10:1,0,13 M) se agitó durante la noche a 100°C en atmósfera de Ar. El sólido se separó por filtración y el filtrado se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera y después se secó sobre Na2SO4. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título. CL-EM(m/z):[M+H]+ = 301,1.
Compuesto intermedio B1: 3-(3-aminofenil)propanoato de metilo
A t.a., se añadió gota a gota TEA (1,4 eq) a HCOOH (3,5 eq) en agitación. El reactivo resultante se añadió a una solución de 3-nitrobenzaldehído (1,0 eq), 2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (1,0 eq) en DMF (2,5 M). La mezcla de reacción se calentó a 130°C durante 3 h. La solución se enfrió hasta t.a., se diluyó con H2O (200 mL), se ajustó el pH a 9 con NaHCO3sat. ac. y se lavó con EtOAc (2 x 50 mL). La fase acuosa se acidificó hasta pH 2 con HCl conc. El sólido precipitado se recogió por filtración, se lavó con H2O y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. CL-EM (m/z): [2M-1]-=<3 8 9>.
Etapa 2: 3-(3-nitrofenil)propanoato de metilo
A una solución del producto anterior (1,0 eq) en MeOH (0,74 M) se añadió SOCl2 (2,0 eq) a t.a. La mezcla resultante se agitó a 60°C durante 2 h. Luego la mezcla se enfrió hasta t.a. y se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con H2O (150 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL). La fase orgánica se lavó con NaHCO3sat. ac. (2 x 20 mL), se secó sobre Na2SO4, se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/EtOAc 10:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Etapa 3: 3-(3-aminofenil)propanoato de metilo
A una solución en agitación del producto anterior (1,0 eq) en MeOH (0,5 M) se añadió Pd/C (10% en peso) y la mezcla se agitó en atmósfera de H2 durante 16 h a t.a. El sólido se separó por filtración y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en DCM (30 mL) y se trató con HCl 4,0 M/dioxano (9 mL). La mezcla se concentró y el residuo se trituró con Et2O (30 mL). El sólido se recogió por filtración y luego se disolvió en H2O (100 mL). La solución se ajustó a pH aproximadamente 9 con NaHCO3sat. ac. y se extrajo con DCM (2 x 50 mL). La capa de DCM se secó sobre Na2SO4, se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite ligeramente amarillo. CL-EM (m/z): [M+1]+ = 180.
Compuesto intermedio B2: 3-(3-aminofenil)propanonitrilo
Etapa 1: 3-(3-nitrofenil)propanamida
A una solución de ácido 3-(3-nitrofenil)propanoico (1,0 eq) en DCM (0,25 M) se añadió HATU (1,2 eq), la mezcla se agitó a t.a. durante 30 min, luego se añadió NH4Cl (1,5 eq) y DIEA (3,0 eq). La mezcla se agitó a t.a. durante 4 h y luego se inactivó con H2O (50 mL). La fase acuosa se extrajo con d Cm (3 x 30 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se concentró para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo, que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM (m/z): [M+1]+ = 195.
Etapa 2: 3-(3-nitrofenil)propanonitrilo
Una mezcla de 3-(3-nitrofenil)propanamida (1,0 eq) y (CNCl)3(1,5 eq) en DMF (0,25 mM) se agitó a t.a. durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con H2O (200 mL) y se extrajo con EA (3 x 50 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (60 mL) y luego se secó sobre Na2SO4. Se eliminó el disolvente y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc 4:1 a 2:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. CL-EM (m/z): [M+1]+ = 177;1H RMN (400 M Hz, CDCh)58,16 (d,J =8,4 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,62 (d,J =7,6 Hz, 1 H), 7,55 (t,J =8,0 Hz, 1H), 5,01 (s, 2H), 3,09 (t,J =7,2 Hz, 2H), 2,72 (t,J =7,2 Hz, 2H).
E tap a 3: 3 -(3 -a m in o fe n il)p ro p a n o n itr ilo
Una mezcla de 3-(3-nitrofenil)propanonitrilo (1,0 eq), Zn (5,0 eq) en MeOH/NH<4>Cl (1:1,0,4 M) se agitó a 80°C durante 16 h. La reacción se controló por TLC. La mezcla de reacción se enfrió a t.a. y se filtró. El filtrado se extrajo con EA. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre Na<2>SO<4>. Se eliminó el disolvente para proporcionar el producto del título en forma de un aceite amarillo. CL-EM(m/z):[M+1]+ = 147; 1H RMN (400 M Hz, DMSO)56,95 (dd,J =8,4, 7,2 Hz, 1 H), 6,44 (d,J =0,8 Hz, 1 H), 6,43-6,39 (m, 2H), 5,01 (s, 2H), 2,73-2,68 (m, 4H).
Compuesto intermedio B3: 3-(4-aminofenil)propanoato de metilo
El compuesto se obtuvo siguiendo el procedimiento descrito en el Compuesto intermedio B1. 1H RMN (400 M Hz, CDCh) 5 6,98 (d,J =8,4 Hz, 2H), 6,62 (d,J =8,4 Hz, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,84 (t,J =7,6 Hz, 2H), 2,57 (t,J =7,6 Hz, 2H).
Compuesto intermedio B4: 3-(4-aminofenil)propanonitrilo
Etapa 1: 3-(4-nitrofenil)propanamida
A una solución de ácido 3-(4-nitrofenil)propanoico (1,0 eq) en DCM (0,4 M) se añadió HATU (1,2 eq) y se agitó a t.a. durante 30 min, luego se añadió NH<4>Cl (1,5 eq) y DIEA (3,0 eq). La mezcla se agitó a t.a. durante 4 h antes de inactivar con H<2>O (50 mL). La capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 30 mL) y se secó sobre Na<2>SO<4>. El disolvente se eliminó para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo, que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2: 3-(4-nitrofenil)propanonitrilo
Una mezcla de 3-(4-nitrofenil)propanamida (1,0 eq) y (CNCl<)3>(1,5 eq) en DMF (0,25 mM) se agitó a t.a. durante 2 h. La solución se inactivó con H<2>O. La capa acuosa se extrajo con EA (3 x 50 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (60 mL) y se secó sobre Na<2>SO<4>. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/EtOAc 4:1 a 2:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. 1H RMN (400 M Hz, DMSO) 58,21 (d,J =<8 , 8>Hz, 2H), 7,60 (d,J =<8 , 8>Hz, 2H), 3,05 (t,J =7,2 Hz, 2H), 2,90 (t,J =7,2 Hz, 2H).
Etapa 3: 3-(4-aminofenil)propanonitrilo
A una solución de 3-(4-nitrofenil)propanonitrilo (1,0 eq) en MeOH (0,4 M) se añadió Pd/C (0,1 eq). La mezcla se agitó a t.a. durante 3 h en H<2>. El sólido se separó por filtración y el filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del<título en forma de un aceite amarillo.>CL-<e>M<(m/z): [M+1 ]+ = 147. 1H RMN (400 M Hz, DMSO) 5 6,92 (d, J = 8,4 Hz,>2H), 6,51 (d,J =8,4 Hz, 2H), 4,94 (s, 2H), 2,68 (s, 4H).
Compuesto intermedio B5: 2-(3-aminofenil)-2-metilpropanonitrilo
Etapa 1: 2-metil-2-(3-nitrofenil)propanonitrilo
A una solución de 2-(3-nitrofenil)acetonitrilo (1,0 eq) en DMF (0,3 M) se añadió t-BuOK (3,0 eq) en porciones a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 15 min y se añadió gota a gota Mel (5,0 eq). Luego la mezcla se agitó a t.a. durante 2 h. La reacción se controló por TLC. La solución de la mezcla se inactivó con NH<4>Cl (acuoso, 50 mL), se extrajo con EtOAc (100 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>. La fase orgánica se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc 8:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. 1H RMN (400 M Hz, CDCh) 58,24 (t,J =2,0 Hz, 1H), 8,14 (ddd,J =8,0, 2,0, 1,2 Hz, 1H), 7,82 (ddd,J =8,0, 2,0, 1,2 Hz, 1 H), 7,54 (t,J =8,0 Hz, 1 H), 3,74 (s, 2H), 2,83 (t,J =7,2 Hz, 2H), 2,57 (t,J =7,2 Hz, 2H).
E tap a 2: 2 -(3 -a m in o fe n il)-2 -m e tilp ro p a n o n itr ilo
Una mezcla del producto anterior (1,0 eq), Zn (5,0 eq), NH<4>Cl (10,0 eq) en MeOH-H<2>O (2:1,0,15 mM) se agitó a 80°C durante 16 h. La reacción se controló mediante CL-EM. La solución de la mezcla se filtró y se lavó con EtOAc (10 mL). El filtrado se extrajo con EtOAc (50 mL) y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na<2>SO<4>, se concentró para proporcionar el residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc 5:1) para proporcionar el producto del título en forma de un aceite amarillo. CL-EM(m/z):[M+H]+ = 161.
1H RMN (400 M Hz, CDCta) 57,08 (t,J =8,0 Hz, 1H), 6,76-6,72 (m, 2H), 6,57-6,53 (m, 1H), 3,38 (s, 2H), 1,61 (s,<6>H).
Compuesto intermedio B6: 3-(3-amino-4-fluorofenil)propanonitrilo
Etapa 1: 2-(bromometil)-1-fluoro-4-nitrobenceno
Una mezcla de 1-fluoro-2-metil-4-nitrobenceno (1,0 eq), NBS (1,1 eq) y BPO (peróxido de benzoílo, 0,1 eq) en CCl4(0,86 M) se agitó a 95°C durante 16 h en atmósfera de Ar. La reacción se controló por TLC. Luego se filtró la mezcla. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/EtOAc 1:0 a 50:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Etapa 2: 2-(2-fluoro-5-nitrobencil)malonato de dietilo
A 0°C, a una solución en agitación de NaH (60% en aceite, 1,0 eq) en DMF (0,22 M) se añadió una solución de malonato de dietilo (2,0 eq) en DMF (2 M). La mezcla se agitó a 0°C durante 0,5 h y luego se añadió gota a gota 2-(bromometil)-1-fluoro-4-nitrobenceno (1,0 eq) en DMF (0,34 M) a la mezcla anterior y se agitó durante otras 0,5 h. La reacción se controló por TLC. La mezcla resultante se diluyó con agua helada y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera y luego se secó sobre Na2SO4. El disolvente se eliminó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite.
Etapa 3: ácido 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)propanoico
Se añadió una mezcla de 2-(2-fluoro-5-nitrobencil)malonato de dietilo (1,0 eq) en HCl acuoso<6>N (31 eq, 0,19 M) se calentó a 120°C durante 16 h. La reacción se controló mediante CL-EM. La mezcla de reacción se enfrió a t.a., se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera y luego se secó sobre Na2SO4. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/EtOAC 3:1) para proporcionar el compuesto del título.1H RMN (400 M Hz, CDCta)58,20 8,12 (m, 2H), 7,26-7,16 (m, 1 H), 3,07 (t,J =7,6 Hz, 2H), 2,75 (t,J =7,6 Hz, 2H).
Etapa 4: 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)propanamida
Una mezcla de ácido 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)propanoico (1,0 eq), SOCl2 (2,0 eq) y DMF cat. (1 gota) en tolueno (0,42 M) se agitó a 85°C durante 1 h. La reacción se controló por TLC. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se recogió en Et2O (0,8 M), y se añadió gota a gota a una solución agitada de NH3-H2O (30 mL) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 0,5 h. La reacción se controló mediante CL-EM hasta su finalización. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título.
Etapa 5: 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)propanonitrilo
A 0°C, a una solución de 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)propanamida (1,0 eq) y piridina (2,5 eq) en DCM (0,39 M) se añadió gota a gota TFAA (2,5 eq). La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 0,5 h. La TLC indicaba que la reacción se había completado. La mezcla se lavó con HCl acuoso 1,0 M, salmuera y luego se secó sobre Na2SO4. El disolvente se eliminó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título.
E tap a 6: 2 -(5 -a m in o -2 -flu o ro fe n il)p ro p a n o n itr ilo
Una mezcla de 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)propanonitrilo (1,0 eq), Zn (5,0 eq) y NH4CI (10 eq) en EtOH/H2O (v/v = 5:1,0,5 M) se agitó a 80°C durante 0,5 h. La mezcla se filtró. El filtrado se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título. CLEM (m/z): [M+H]+ = 165;1H RMN (400 M Hz, CDCls)56,82-8,87 (m, 2H), 6,52-6,56 (m, 2H), 2,90 (t,J =7,6 Hz, 2H), 2,62 (t,J =7,2 Hz, 2H).
Los siguientes compuestos se prepararon según el procedimiento descrito en el Compuesto intermedio B<6>.
Compuesto intermedio B10: 3-(5-amino-2-fluorofenil)propanoato de metilo
Etapa 1: 3-(2-fluoro-5-nitrofenil)propanoato de metilo
Se agitó a t.a. durante 1 h una solución de ácido 3-(2-fluoro-5-nitrofenil)propanoico (1,0 eq) en HCl 2,5 M/MeOH (6,7 eq, 0,37 M). La reacción se controló por TLC. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título.
Etapa 2: propanoato de 3-(5-amino-2-fluorofenil) de metilo
A una solución de una mezcla de 3-(2-fluoro-5-nitrofenil)propanoato de metilo (1,0 eq) en MeOH (0,35 M) se añadió Pd/C (10% en peso, 0,02 eq). La mezcla de reacción se agitó en atmósfera de hidrógeno a t.a. durante 3 h. La reacción se controló por TLC. El sólido se separó por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite marrón. CL-EM (m/z): [M+H]+ = 198,3; 1H RMN (400 M Hz, CDCh)56,77 (t,J =7,6 Hz, 1 H), 6,53-6,61 (m, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,83 (t,J =7,6 Hz, 2H), 2,58 (t,J =8,0 Hz, 2H).
Los siguientes compuestos se prepararon según el procedimiento descrito en el Compuesto intermedio B10.
C o m p u e s to in te rm e d io B 14: 3 -(6 -a m in o p ir id in -2 - il)p ro p a n o n itr ilo
Etapa 1: (£)-3-(6-aminopiridin-2-il)acrilonitrilo
Una mezcla de 6-bromopiridin-2-amina (1,0 eq), acrilonitrilo (3,0 eq), Pd2(dba)3(0,1 eq), tri-o-tolilfosfina (0,3 eq) en DMF (0,57 M) se calentó a 140°C durante la noche. La mezcla se enfrió a t.a. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc 1:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo.
Etapa 2: 3-(6-aminopiridin-2-il)propanonitrilo
Una mezcla de (£)-3-(6-aminopiridin-2-il)acrilonitrilo (1,0 eq) y Pd/C (10% en peso, 0,02 eq) en MeOH (0,41 M) se agitó a t.a. durante 2 en H2. La reacción se controló por TLC. El sólido se separó por filtración y el filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco.1H RMN (400 M Hz, CDCh)57,38 (t,J =8,0 Hz, 1 H), 6,56 (d,J =7,2 Hz, 1H), 6,38 (d,J =8,0 Hz, 1 H), 4,41 (s, 2H), 2,92 (t,J =7,6 Hz, 2H), 2,77 (t,J =7,6 Hz, 2H). Los siguientes compuestos intermedios se prepararon según el procedimiento descrito en el intermedio B14.
Compuesto intermedio B17: 3-(6-aminopiridin-2-il)propanoato de metilo
Etapa 1: (E)-3-(6-aminopiridin-2-il)acrilato de metilo
Una mezcla de 6-bromopiridin-2-amina (3,0 g, 17,34 mmol, 1,0 eq), acrilato de metilo (4,5 mL, 52,02 mmol, 3,0 eq), Pd2(dba)3(0,1 eq), tri-o-tolilfosfina (0,3 eq) en DMF (0,58 M) se calentó a 140°C durante la noche. La mezcla se enfrió a t.a. y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc 2:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. Etapa 2: 3-(6-aminopiridin-2-il)propanoato de metilo
Una mezcla de (E)-3-(6-aminopiridin-2-il)acrilato de metilo (1,0 eq) y Pd/C (10% en peso, 0,02 eq) en MeOH (0,36 M) se agitó a t.a. durante 4 h en H2. La reacción se controló por TLC. El sólido se separó por filtración y el filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo.1H RMN (400 M Hz, CDCh)57,33 (t,J =7,6 Hz, 1 H), 6,52 (d,J =7,2 Hz, 1 H), 6,32 (d,J =8,0 Hz, 1 H), 4,36 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,93 (t,J =7,2 Hz, 2H), 2,73 (t,J =7,2 Hz, 2H).
Los siguientes compuestos intermedios se prepararon según el procedimiento descrito en el intermedio B17.
Compuesto intermedio B20: 3-(4-aminopiridin-2-il)propanoato de etilo
Etapa 1: (£)-3-(4-aminopiridin-2-il)acrilato de etilo
Una mezcla de 2-bromopiridin-4-amina (842 mg, 4,86 mmol, 1,0 eq), (£)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)acrilato de etilo (0,95 eq), Pd(PPh3)2Cl2(0,1 eq), K2CO3 (2,5 eq) en dioxano/H2O (5:1, 0,4 M) se calentó a 95°C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a t.a. y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc 1:4) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo.
Etapa 2: 3-(4-aminopiridina-2-il)propanoato de etilo
Una mezcla de (£)-3-(4-aminopiridin-2-il)acrilato de etilo (1,0 eq) y Pd/C (0,02 eq) en MeOH (0,3 M) se agitó a t.a. durante 2 h en H2. La reacción se controló por TLC. El sólido se separó por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite marrón.1H RMN (400 M Hz, CDCh)58,13 (d,J =5,6 Hz, 1H), 6,43 (d,J =2,0 Hz, 1H), 6,38-6,36 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 2,96 (t,J =7,6 Hz, 2H), 2,75 (t,J =7,6 Hz, 2H).
Compuesto intermedio B21: 3-(5-amino-2-metilfenil)propanonitrilo
Etapa 1: (£)-3-(2-metil-5-nitrofenil)acrilonitrilo
Una mezcla de 2-bromo-1-metil-4-nitrobenceno (1,0 eq), acrilonitrilo (1,5 eq), Pd2(dba)3(0,1 eq), P(o-Tol)3(0,2 eq) y TEA (3,0 eq) en DMF (2,3 M) se agitó a 120°C durante 16 h en atmósfera de Ar. La reacción se controló por TLC. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente éter de petróleo/EtOAc 20:1 a 5:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido marrón.
Etapa 2: 3-(5-amino-2-metilfenil)propanonitrilo
A una solución de (£)-3-(2-metil-5-nitrofenil)acrilonitrilo (1,0 eq) en MeOH (0,15 M) se añadió Pd/C (10% en peso, 0,02 eq). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 16 h en H2. La reacción se controló mediante CL-EM. El sólido se separó por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido marrón. CLEM (m/z): [M+H]+ = 161;1H RMN (400 M Hz, CDCh)56,96 (d,J =<8 , 8>Hz, 1H), 6,55-6,52 (m, 2H), 3,57 (br s, 2H), 2,88 (t,J =7,6 Hz, 2H), 2,55 (t,J =8,0 Hz, 2H), 2,20 (s, 3H).
Los siguientes intermedios se prepararon según el procedimiento descrito en el Compuesto intermedio B21.
Compuesto intermedio B26: 1-(3-aminofenil)ciclopropano-1-carboxilato de metilo
Etapa 1: 1-(3-nitrofenil)ciclopropano-1-carbonitrilo
A una mezcla de 2-(3-nitrofenil)acetonitrilo (2,0 g, 12,33 mmol, 1,0 eq), 1,2-dibromoetano (3,47 g, 18,50 mmol, 1,5 eq), Et3NBnCl (562 mg, 2,47 mmol, 0,2 eq) en tolueno (1,2 M) se añadió una solución acuosa de NaOH (50% en peso, 10 eq). La mezcla de reacción se agitó a 35°C durante 16 h. La reacción se controló mediante TLC y1H RMN. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con HCl acuoso 1,0 M, salmuera y luego se secó sobre Na2SO4. Tras la eliminación del disolvente, se obtuvo el compuesto 3 del título (700 mg, 30%) en forma de un sólido marrón.
Etapa 2: ácido 1-(3-nitrofenil)ciclopropano-1-carboxílico
Se agitó una solución de 1-(3-nitrofenil)ciclopropano (600 mg, 3,19 mmol, 1,0 eq) en HCl concentrado (10 mL) a 120°C durante 4 h. La reacción se controló mediante CLEM. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con NaHCO3ac. y luego se secó sobre Na2SO4. El sólido se separó por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido negro. CL-EM(m/z):[M-H]-= 206;1H RMN (400 M Hz, CDCh)56,96 (d,J =<8 , 8>Hz, 1H), 6,55-6,52 (m, 2H), 3,57 (br s, 2H), 2,88 (t,J =7,6 Hz, 2H), 2,55 (t,J =8,0 Hz, 2H), 2,20 (s, 3H).
Etapa 3: ácido 1-(3-aminofenil)ciclopropano-1-carboxílico
A una solución de ácido 1-(3-nitrofenil)ciclopropano-1-carboxílico (1,0 eq) en MeOH (0,24 M) se añadió Pd/C (20% en peso, 0,1 eq). La mezcla se agitó a 35°C durante 3 h en H2. La reacción se controló por TLC. El sólido se separó por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido marrón.
Etapa 4: 1-(3-aminofenil)ciclopropano-1-carboxilato de metilo
Se agitó una solución de ácido 1-(3-aminofenil)ciclopropano-1-carboxílico (428 mg, 2,41 mmol, 1,0 eq) en HCl 2,5 M/MeOH (1,0 eq, 0,24 M) a 50°C durante 3 h. La reacción se controló mediante TLC y CL-EM hasta su finalización. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se disolvió en DCM, se lavó con NaHCO3ac. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH 1:0 a 20:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. CL-EM (m/z): [M+H]+ = 192.
Compuesto intermedio B27: 2-(3-aminofenil)-2-metilpropanoato de metilo
Etapa 1: 2-metil-2-(3-nitrofenil)propanoato de metilo
A una solución de 2-(3-nitrofenil)acetato de metilo (1,0 eq) en DMF (0,14 M) se añadió t-BuOK (3,0 eq) en porciones a 0°C. La mezcla se agitó durante 10 min a la misma temperatura. Se introdujo Mel (5,0 eq) en la mezcla y la temperatura se mantuvo por debajo de 5°C. La mezcla de reacción se inactivó con agua después de agitar durante 2 h a t.a. La solución resultante se extrajo con Et<2>O. Las capas orgánicas se combinaron y se concentraron, y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc 20:1 ~ 15:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo claro.
Etapa 2: 2-(3-aminofenil)-2-metilpropanoato de metilo
A una solución de 2-metil-2-(3-nitrofenil)propanoato de metilo (1,0 eq) en MeOH/H<2>O (1:1, 0,12 M) se añadió NH<4>Cl (10 eq) y Zn (5,0 eq). La reacción se calentó a 80°C durante 2 h. La reacción se controló por TLC. El sólido se separó por filtración y el filtrado se concentró y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron y se purificaron mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc 15:1 ~ 8:1) para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (400 M Hz, CDCta)57,11 (t,J =8,0 Hz, 1H), 6,72 (d,J =8,0 Hz, 1H), 6,65 (t,J =1<, 6>Hz, 1H), 6,57 (dd,J =8,0, 1<, 6>Hz, 1 H), 3,65 (s, 3H), 1,48 (s,<6>H).
Compuesto intermedio B28: 3-(3-amino-5-metoxifenil)propanonitrilo
El compuesto intermedio se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Compuesto intermedio B2. CLEM(m/z):
[M+H]+ = 177; 1H RMN (400 M Hz, CDCh) 56,18-6,13 (m, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,69 (s, 2H, NH2), 2,82 (t, J = 7,6, 2H), 2,58 (t, J = 7,6 Hz, 2H).
Compuesto intermedio B29: 3-(3-amino-5-fluorofenil)propanonitrilo
El compuesto intermedio se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Compuesto intermedio B2. CLEM(m/z):
[M+1]+ = 165,2; 1H RMN (400 M Hz, CDCta)56,32-6,26 (m, 3H), 3,80 (br s, 2H), 2,83 (t,J =7,6 Hz, 2H), 2,59 (t,J =7,6 Hz, 2H).
Compuesto intermedio B30: 3-(3-amino-5-clorofenil)propanonitrilo
El compuesto intermedio se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Compuesto intermedio B<6>. CLEM(m/z):
[M+1]+ = 181,1.
Compuesto intermedio B31: 3-(3-aminofenil)-2,2-dimetilpropanonitrilo
Etapa 1: 1-(bromometil)-3-nitrobenceno
Una solución de 1-metil-3-nitrobenceno (1 eq), NBS (1,05 eq) y AIBN (0,03 eq) en CCU se calentó a 95°C durante 16 h.
La reacción se controló con TLC hasta su finalización. El sólido se separó por filtración y el filtrado se concentró para proporcionar el producto bruto que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (éter de petróleo como eluyente) para proporcionar el compuesto del título.
Etapa 2: 2,2-dimetil-3-(3-nitrofenil)propanonitrilo
A -78°C, a una solución de LDA (1,1 eq) en THF se añadió una solución de isobutironitrilo (1,0 eq) en THF y la solución resultante se agitó durante 30 min a -78°C. Luego se añadió una solución de 1-(bromometil)-3-nitrobenceno (1,0 eq) en THF y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta t.a. en 3 h. Al finalizar, la reacción se inactivó con solución de NH<4>Cl sat. y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se secó sobre Na<2>SO<4>, se concentró y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (éter de petróleo al<1 0 0>%) para proporcionar el compuesto del título. Etapa 3: 3-(3-aminofenil)-2,2-dimetilpropanonitrilo
Se agitó una mezcla de 2,2-dimetil-3-(3-nitrofenil)propanonitrilo (1,0 eq) y paladio sobre carbono (0,03 eq) en MeOH en H<2>(globo) a t.a. durante 16 h. El sólido se separó por filtración y el filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título. CLEM (m/z): [M+H]+ = 175; 1H RMN (400 M Hz, CDCb) 57,11 (t,J =7,2 Hz, 1H), 6,65-6,61 (m, 3H), 3,67 (br s, 2H), 2,72 (s, 2H), 1,34 (s,<6>H).
Compuesto intermedio B32: 3-(3-amino-5-metilfenil)-2,2-dimetilpropanonitrilo
El compuesto intermedio se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Compuesto intermedio B31. CLEM(m/z):[M+1]+ = 189,3; 1H RMN (400 M Hz, CDCb) 56,46 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 3,61 (s, 2H), 2,68 (s, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,34 (s,<6>H ).
Compuesto intermedio B33: 3-(3-aminobencil)oxetano-3-carbonitrilo
El compuesto intermedio se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Compuesto intermedio B31. En la última etapa de reducción de nitro a amina se usó Zn/NH4Cl en lugar del método Pd/C/H2. CLEM (m/z): [M+1]+ = 189,2.Compuesto intermedio B34: 3-(3-aminofenil)-3-metilbutanoato de metilo
Etapa 1: ácido 3-(4-bromofenil)-3-metilbutanoico
Una mezcla de ácido 3-metilbut-2-enoico (1 eq), AlCl3(2 eq) en bromobenceno (4 eq) se agitó a 65°C durante 1 h. La mezcla se inactivó con NaOH ac. y se lavó con EtOAc (3 x 50 mL). La fase acuosa se neutralizó con solución de ácido cítrico y se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre NaSO4y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. CLEM (m/z): [M-H]-= 255.
Etapa 2: ácido 3-(4-bromo-3-nitrofenil)-3-metilbutanoico
Una mezcla de ácido 3-(4-bromofenil)-3-metilbutanoico (1<, 6>eq) y KNO3 (1,0 eq) en H2SO4 concentrado (1,2 M) se agitó a -30°C durante 5 min. La mezcla se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/EtOAc = 5/1 a 2/1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. CLEM (m/z): [M-H]-= 300.
Etapa 3: ácido 3-(3-aminofenil)-3-metilbutanoico
Una mezcla de ácido 3-(4-bromo-3-nitrofenil)-3-metilbutanoico (1 eq) y Pd/C (10%, 0,03 eq) en MeOH (0,3 M) se agitó a t.a. durante 16 h. El sólido se separó por filtración y el filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo por CLEM (m/z): [M+H]+ = 194.
Etapa 4: 3-(3-aminofenil)-3-metilbutanoato de metilo
Una solución de ácido 3-(3-aminofenil)-3-metilbutanoico (1,55 mmol) en HCl 1 M/MeOH (0,16 M) se agitó a t.a. durante<1>h y el disolvente se eliminó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo. CLEM(m/z):[M+H]+ = 208.
Compuesto intermedio B35: 3-(3-aminofenil)-3-metilbutanonitrilo
Etapa 1: 3-(4-bromo-3-nitrofenil)-3-metilbutanamida
A una solución de ácido 3-(4-bromo-3-nitrofenil)-3-metilbutanoico (1,0 eq) en THF (0,25 M) se añadió HATU (1,3 eq), DIEA (2,0 eq) y NH4Cl (2,0 equivalentes). La mezcla se agitó a t.a. durante 16 h. La mezcla se inactivó con agua y se extrajo con EA (2 x 30 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo. CL-EM (m/z): [M+H]+= 301,0. Etapa 2: 3-(4-bromo-3-nitrofenil)-3-metilbutanonitrilo
A una solución de 3-(4-bromo-3-nitrofenil)-3-metilbutanamida (1,0 eq) en DMF (0,66 M) se añadió (CNCl)3(1,2 eq), y la mezcla resultante se agitó a t.a. durante 16 h. La mezcla se inactivó con NH4C ac. y se extrajo con EA (3 x 20 mL). El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/EtOAc = 5:1 a 1:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo.
Etapa 3: 3-(3-aminofenil)-3-metilbutanonitrilo
A una solución de 3-(4-bromo-3-nitrofenil)-3-metilbutanonitrilo (1,0 eq) en MeOH (0,4 M) se añadió Pd/C al 10 por ciento (10% en peso, 0,03 eq). La mezcla se agitó en H2 a t.a. durante 16 h. El sólido se separó por filtración y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo. CL-EM (m/z):
[M+H]+= 175,1.
Compuesto intermedio B36: 2-(3-amino-5-metilfenil)acetonitrilo
Etapa 1: 1-(bromometil)-3-metil-5-nitrobenceno
Una mezcla de 1,3-dimetil-5-nitrobenceno (1,0 eq), NBS (1,1 eq) y BPO (0,015 eq) en CCl<4>(0,5 M) se agitó durante la noche a 95°C en atmósfera de Ar. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo.
Etapa 2: 2-(3-metil-5-nitrofenil)acetonitrilo
Una mezcla de 1 -(bromometil)-3-metil-5-nitrobenceno (1,0 eq), KCN (2,0 eq) en DMSO (0,65 M) se agitó durante la noche a 40°C en atmósfera de Ar. Después de haberse completado, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera y se secó sobre Na<2>SO<4>. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo:EtOAc = 5:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo. Etapa 3: 2-(3-amino-5-metilfenil)acetonitrilo
Una mezcla de 2-(3-metil-5-nitrofenil)acetonitrilo (1,0 eq) y Pd/C (10%, 0,01 eq) en MeOH (0,1 M) se agitó en H<2>(globo) a t.a. durante 2 h. El sólido se separó por filtración y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo:EtOAc = 1:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo. CLEM (m/z): [M+H]+ = 147.
Compuesto intermedio B37: 2-(3-amino-5-metilfenil)-2-metilpropanonitrilo
Etapa 1: 2-metil-2-(3-metil-5-nitrofenil)propanonitrilo
A 0°C, a una solución en agitación de 2-(3-metil-5-nitrofenil)acetonitrilo (1,0 eq) en DMF (0,13 M) se añadió t-BuOK (3,0 eq) en porciones en atmósfera de Ar, y la mezcla resultante se agitó a t.a. durante 16 h. La mezcla se inactivó con agua helada y se extrajo con EtOAc tres veces. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera y luego se secó sobre Na2SO4. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/EtOAc = 25:1 a 10:1) para proporcionar el compuesto del título.1H RMN (400 M Hz, CDCta) 58,09 (S, 1H), 8,02 (s, 1 H), 7,69 (s, 1H), 2,51 (s, 3H), 1,78 (s,<6>H).
Etapa 2: 2-(3-amino-5-metilfenil)-2-metilpropanonitrilo
A una solución de 2-metil-2-(3-metil-5-nitrofenil)propanonitrilo (1,0 eq) en MeOH (0,06 M) se añadió Pd/C (10% en peso, 0,04 eq) y la mezcla resultante se agitó en H2 a t.a. durante<6>h. El sólido se separó por filtración y el filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/EtOAc = 20:1 a 8:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite. CLEM(m/z):[M+H]+ = 175,0.
Compuesto intermedio B38: 2-(5-amino-2-metilfenil)acetato de metilo
Etapa 1: ácido 2-(2-metil-5-nitrofenil)acético
A 0°C, a una mezcla de ácido 2-(o-tolil)acético (3,5 g, 23,6 mmol, 1,0 eq) en DCM (20 mL) se añadió una mezcla enfriada previamente de con H2SO4 (10 mL) y HNO3 (1,0 mL) y la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante<2>h antes de verterla en agua helada. El sólido blanco se recogió mediante filtración y la torta sólida se lavó con agua y se secó al vacío. El producto bruto se purificó adicionalmente mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (DCM/MeOH = 10:1) para proporcionar el compuesto del título.
Etapa 2: 2-(2-metil-5-nitrofenil)acetato de metilo
A una solución de ácido 2-(2-metil-5-nitrofenil)acético (1,7 g, 6,52 mmol, 1,0 eq) en MeOH (8,0 mL) se añadió SOCl2 (5,2 g, 5,0 eq), y la mezcla de reacción se agitó en atmósfera de Ar a 40°C durante 16 h. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4. El compuesto del título se obtuvo como un aceite amarillo tras la eliminación del disolvente.
Etapa 3: 2-(5-amino-2-metilfenil)acetato de metilo
Una mezcla de 2-(2-metil-5-nitrofenil)acetato de metilo (200 mg, 0,96 mmol, 1,0 eq) y Pd/C (10%, 20 mg) en MeOH (20 mL) se agitó en H2 (globo) a t.a. durante 2 h. El sólido se separó por filtración y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo:EtOAc = 10:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo. CLEM (m/z): [M+H]+ = 180.
Compuesto intermedio B39: 2-(5-amino-2-metilfenil)-2-metilpropanonitrilo
Etapa 1: (2-metil-5-nitrofenil)metanol
A una solución de 2-metil-5-nitrobenzoato de metilo (1,0 eq) en EtOH (0,5 M) a 0°C se añadió CeCh-<7>H<2>O (0,2 eq), seguido de NaBH<4>(2,0 eq) en porciones. La mezcla resultante se agitó a t.a. durante 16 h antes de inactivar con agua helada. La mezcla se extrajo con EtOAc y la capa orgánica combinada se secó sobre Na<2>SO<4>. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/EtOAc = 10:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Etapa 2: 2-(clorometil)-1-metil-4-nitrobenceno
A 0°C, a una solución de (2-metil-5-nitrofenil)metanol (1,0 eq) en DCM (0,3 M) se añadió gota a gota SOCl<2>(5,0 mL). La mezcla resultante se agitó a t.a. durante 16 h antes de inactivar con NaHCO<3>ac. frío. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto en forma de un sólido blanco.
Etapa 3: 2-(2-metil-5-nitrofenil)acetonitrilo
A una solución de 2-(clorometil)-1 -metil-4-nitrobenceno (1,0 eq) en DMSO (0,27 M) se añadió KCN (2,0 eq). La mezcla se agitó a t.a. durante 16 h antes de inactivar con agua helada. La mezcla se extrajo con EtOAc y la capa orgánica combinada se secó sobre Na<2>SO<4>. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/EtOAc = 5:1 ~ 3:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. Etapa 4: 2-metil-2-(2-metil-5-nitrofenil)propanonitrilo
A 0°C, a una solución de 2-(2-metil-5-nitrofenil)acetonitrilo (1,0 eq) en DMSO (0,5 M) se añadió NaOH ac. (5,0 mL, 30% en peso), seguido de Mel (10 eq). La mezcla se agitó a 0°C durante 5 min y se inactivó con NH<4>Cl ac. La mezcla se procesó y el producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/EtOAc = 20:1 ~8:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo.
Etapa 5: 2-(5-amino-2-metilfenil)-2-metilpropanonitrilo
Una mezcla de 2-metil-2-(2-metil-5-nitrofenil)propanonitrilo (1,0 eq) y Pd/C (10% en peso, 0,05 eq) en MeOH (0,04 M) se agitó en H<2>a t.a. durante 1 h. El sólido se separó por filtración y el filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título. CL-EM(m/z):[M+H]+ = 175,2.
Compuesto intermedio B40: 2-(4-aminofenil)-2-metilpropanoato de metilo
Etapa 1: 2-metil-2-(4-nitrofenil)propanoato de metilo
A -5°C, a una solución de 2-(4-nitrofenil)acetato de metilo (1,0 eq) en DMF (0,1 M) se añadió NaH (3,0 eq) en porciones. Se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 30 min. La mezcla se enfrió nuevamente a -5°C y se añadió gota a gota Mel (6,0 eq). La mezcla resultante se agitó a t.a. durante 1 hora antes de inactivar con agua helada. La mezcla se extrajo con EtOAc y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera y luego se secó sobre Na<2>SO<4>. El compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo tras la eliminación del disolvente.
Etapa 2: 2-(4-aminofenil)-2-metilpropanoato de metilo
Se agitó una mezcla de 2-metil-2-(4-nitrofenil)propanoato de metilo (1,0 eq), Pd/C (10% en peso, 0,03 eq) en MeOH (0,1 M) en H<2>a t.a. durante 3 h. El sólido se separó por filtración y el filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro. CL-EM (m/z): [M+H]+= 194,0.
Compuesto intermedio B41: 2-(3-aminofenil)-2,2-difluoroacetato de metilo
Etapa 1: 2,2-difluoro-2-(3-nitrofenil)acetato de metilo
A -70°C, a una solución en agitación de 2-(3-nitrofenil)acetato de metilo (1,0 eq) en THF (0,13 M) se añadió gota a gota una solución de KHMDS (3,0 eq). La mezcla se agitó a -70°C durante 20 min y luego se añadió lentamente una solución de FN(SO<2>Ph<)2>(3,0 eq) en THF (1,5 M). La mezcla resultante se agitó a -70°C durante 30 min y se dejó calentar hasta -10°C. La reacción se inactivó con agua y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se secó sobre Na<2>SO<4>. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/EtOAc = 20:1 a 10:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite.
Etapa 2: 2-(3-aminofenil)-2,2-difluoroacetato de metilo
Una mezcla de 2,2-difluoro-2-(3-nitrofenil)acetato de metilo (1 eq) y Pd/C (10%, 0,03 eq) en MeOH (0,2 M) se agitó en H<2>(globo) a t.a. durante 16 h. El sólido se separó por filtración, el filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/EtOAc = 10:1 a 5:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite marrón. CLEM (m/z): [M+H]+ = 202.
Compuesto intermedio B42: 2-(3-aminofenoxi)acetonitrilo
Una mezcla de 3-nitrofenol (1,0 eq), 2-bromoacetonitrilo (1,2 eq) y K2CO3 (2,0 eq) en CH3CN (0,5 M) se agitó a t.a.
durante 16 h. El sólido se separó por filtración y el filtrado se concentró para proporcionar el producto bruto de 2-(3-nitrofenoxi)acetonitrilo, que se trató con Zn (1,0 eq), NH<4>Cl/MeOH sat. (5 mL/5 mL) a 65°C durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera y se secó sobre Na<2>SO<4>. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente éter de petróleo:EtOAc = 50:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite marrón. CLEM(m/z):[M+1]+ = 149,0.
Compuesto intermedio B43: 3-(5-amino-2-metoxifenil)propanonitrilo
Etapa 1: (£)-3-(5-amino-2-metoxifenil)acrilonitrilo
Una mezcla de 3-bromo-4-metoxianilina (1 eq), acrilonitrilo (5 eq), Pd2(dba)3(0,05 eq) y trietilamina (1,25 eq) en DMF se lavó con argón y se calentó a 100°C durante 1 h en un reactor de microondas. La mezcla se enfrió a t.a. y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice (éter de petróleo/EtOAc = 6:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido marrón.
Etapa 2: 3-(5-amino-2-metoxifenil)propanonitrilo
Una mezcla de (£)-3-(5-amino-2-metoxifenil)acrilonitrilo (1 eq) y Pd/C (10% en peso, 0,05 eq) en MeOH (0,05 M) se agitó en H2 a t.a. durante 16 h. El sólido se separó por filtración y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido marrón. CLEM (m/z): [M+H]+ = 177,2;1H RMN (400 M Hz, CDCh)56,72-6,68 (m, 1 H), 6,60-6,56 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,87 (t,J =7,4 Hz, 2H), 2,60 (t,J =7,4 Hz, 2H).
Compuesto intermedio B44: 3-(4-amino-1 W-pirazol-1-il)propanonitrilo
Etapa 1: 3-(4-nitro-1 H-pirazol-1 -il)propanonitrilo
Una mezcla de 4-nitro-1 H-pirazol (1,0 eq), acrilonitrilo (1,0 eq) y Na2CO3(2,0 eq) en H2O (0,9 M) se agitó a 50°C durante<12>h en atmósfera de Ar. La mezcla de reacción se extrajo con DCM/i-PrOH = 5:1 (100 mL x 3) y H2O (100 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera y luego se secó sobre Na2SO4. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/EtOAc = 4:1 a 1:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
CL-EM (m/z): [M+H]+ = 167,3.
Etapa 2: 3-(4-amino-1 H-pirazol-1 -il)propanonitrilo
Una mezcla de 3-(4-nitro-1 H-pirazol-1 -il)propanonitrilo (1,0 eq) y Zn (10,0 eq) en NH4Cl/MeOH sat. ac. (1:2, 0,1 M) se agitó a 80°C durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH = 10:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite marrón. CL-EM (m/z): [M+H]+ = 137,4.
Compuesto intermedio B45: 3-(3-amino-1H-pirazol-1-il)propanonitrilo
Este compuesto intermedio se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Compuesto intermedio B44 usando 3-nitro-1 H-pirazol como material de partida y H2O/THF 1:1 como disolvente en la primera etapa. CL-EM (m/z): [M+H]+ = 137,0.
Ejemplos
Ejemplo 12: N-(3-(2-(2H-tetrazo1-5-il)etil)fenil)-4-((5,6-dimetil-[2,2'-bipiridin]-3-il)oxi)piridin-2-amina
Etapa 1: 3-(3-((4-((5,6-dimetil-[2,2'-bipiridin]-3-il)oxi)piridin-2-il)amino)fenil)propanonitrilo
Una mezcla de 3-((2-cloropiridin-4-il)oxi)-5,6-dimetil-2,2'-bipiridina (Compuesto intermedio A1, 1,0 eq), 3-(3-aminofenil)propanonitrilo (Compuesto intermedio B2, 1,0 eq), Cs2CO3(2,0 eq), Xantphos (fosfato de xanteno) (0,1 eq) y Pd(OAc)2 (0,1 eq) en dioxano (0,06 M) se agitó a 120°C durante 16 h. La mezcla se enfrió hasta t.a. El sólido se separó por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/EtOAc 1:1 a 0:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. CL-EM(m/z):[M+1]+ = 422.
Etapa 2: N-(3-(2-(2H-tetrazol-5-il)etil)fenil)-4-((5,6-dimetil-[2,2'-bipiridin]-3-il)oxi)piridin-2-amina
Una mezcla del producto anterior (1,0 eq), Bu2SnO (2,0 eq) y TMSN3 (5,0 eq) en dioxano (0,08 M) se agitó a 120°C durante 16 h en atmósfera de Ar. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC (fase móvil: CH3CN/H2O/HCOOH al 0,1%). Se recogieron las fracciones y se eliminó el disolvente mediante un liofilizador para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. CL-EM (m/z): [M+1]+ = 465,2;1H RMN (400 M Hz, DMSO)58,85 (s, 1H), 8,51 -8,49 (m, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,97 (d,J =6,0 Hz, 1H), 7,84 (td,J =7,6, 1<, 6>Hz, 1 H), 7,79 (d,J =7,6 Hz, 1 H), 7,57 (s, 1H), 7,43 (d,J =8,4 Hz, 1H), 7,40 (s, 1 H), 7,32 (ddd,J =7,2, 4,8, 1,2 Hz, 1H), 7,11 (t,J =8,0 Hz, 1H), 6,70 (d,J =7,6 Hz, 1 H), 6,35 (dd,J =6,0, 2,4 Hz, 1H), 6,09 (d,J =2,0 Hz, 1H), 3,13 (t,J =7,6 Hz, 2H), 2,96 (t,J =7,6 Hz, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,35 (s, 3H).
Los siguientes compuestos se prepararon según el procedimiento descrito en el Ejemplo 12 usando compuestos intermedios apropiados.
Ejemplo 44: N-(3-(2-(2H-tetrazol-5-il)etil)fenil)-4-((2,6-dimetilpiridin-3-il)oxi)piridin-2-amina
Etapa 1: 3-(3-((4-((2,6-dimetilpiridin-3-il)oxi)piridin-2-il)amino)fenil)propanonitrilo
Una mezcla de 3-((2-cloropiridin-4-il)oxi)-2,6-dimetilpiridina (Compuesto intermedio A2, 1,0 eq), 3-(3-aminofenil)propanonitrilo (Compuesto intermedio B2, 1,3 eq), Cs2CO3(2,0 eq), fosfato de xanteno (0,1 eq), Pd(OAc)2 (0,1 eq) en dioxano (0,2 M) se agitó a 115°C durante 16 h. La reacción se controló mediante CL-EM. La solución se enfrió hasta t.a. y se diluyó con EtOAc (50 mL). La mezcla se lavó con salmuera y luego se secó sobre Na2SO4. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc 3:2) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. CL-EM(m/z):[M+H]+= 345.
Etapa 2: N-(3-(2-(2H-tetrazol-5-il)etil)fenil)-4-((2,6-dimetilpiridin-3-il)oxi)piridin-2-amina
Una mezcla de 3-(3-((4-((2,6-dimetilpiridin-3-il)oxi)piridin-2-il)amino)fenil)propanonitrilo (1,0 eq), TMSN3 (5,0 eq) y Bu2SnO (2,0 eq) en dioxano (0,06 M) se agitó a 120°C durante 16 h. La reacción se controló mediante Cl -EM. La solución de la mezcla se enfrió. La fase orgánica se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC (fase móvil: HCOOH al 0,1%/MeCN/H2O). Se recogieron las fracciones y se eliminó el disolvente mediante un liofilizador para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (sal de ácido fórmico). CL-EM(m/z):[M+H]+ = 388,3;
1H RMN (400 M Hz, DMSO) 58,93 (s, 1H), 8,17 (s, 0,6H, HCOOH), 8,06 (d,J =5,6 Hz, 1H), 7,50-7,43 (m, 3H), 7,22 (d,J =8,0 Hz, 1H), 7,13 (t,J =8,0 Hz, 1H), 6,72 (d,J =7,2 Hz, 1H), 6,43 (dd,J =5,6, 2,0 Hz, 1H), 6,04 (d,J =1,6 Hz, 1H), 3,15 (t,J =7,6 Hz, 2H), 2,97 (t,J =7,6 Hz, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,29 (s, 3H).
Los siguientes compuestos se prepararon según el procedimiento descrito en el Ejemplo 44 usando compuestos intermedios apropiados.
Ejemplo 52: N-(3-(2-(2H-tetrazol-5-il)etil)fenil)-4-((6-metil-2-fenilpiridin-3-il)oxi)piridin-2-amina
Etapa 1: 3-(3-((4-((6-metil-2-fenilpiridin-3-il)oxi)piridin-2-il)amino)fenil)propanonitrilo
Una mezcla de 3-((2-cloropiridin-4-il)oxi)-6-metil-2-fenilpiridina (Compuesto intermedio A6, 1,0 eq), 3-(3-aminofenil)propanonitrilo (Compuesto intermedio B2, 1,5 eq), Cs2CO3(2,0 eq), fosfato de xanteno (0,1 eq) y Pd(OAc)2 (0,1 eq) en dioxano (0,25 M) se agitó a 120°C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta t.a., se diluyó con EtOAc (50 mL), se lavó con salmuera y luego se secó sobre Na2SÜ4. La fase orgánica se concentró para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo. CL-EM(miz):[M+H]+ = 407.
Etapa 2: N-(3-(2-(2H-tetrazol-5-il)etil)fenil)-4-((6-metil-2-fenilpiridin-3-il)oxi)piridin-2-amina
Una mezcla de 3-(3-((4-((6-metil-2-fenilpiridin-3-il)oxi)piridin-2-il)amino)fenil)propanonitrilo (1,0 eq), TMSN3 (5,0 eq) y Bu2SnO (2,0 eq) en dioxano (0,17 M) se agitó a 120°C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a t.a. y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante TLC preparativa (DCMiMeOH 8:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. CL-EM(miz):[M+H]+ = 450,4;1H RMN (400 M Hz, d Ms Ü) 58,89 (s, 1H), 8,00 (d,J =6,0 Hz, 1H), 7,78 (d,J =8,0 Hz, 2H), 6,66 (d,J =8,4 Hz, 1H), 7,44-7,36 (m, 7H), 7,11 (t,J =7,6 Hz, 1H), 6,71 (d,J =7,6 Hz, 1H), 6,41 -6,39 (m, 1H), 6,09 (s, 1H), 3,11 (t,J =7,6 Hz, 2H), 2,95 (t,J =7,6 Hz, 2H), 2,58 (s, 3H). Los siguientes compuestos se prepararon según los procedimientos descritos en el Ejemplo 52 usando los compuestos intermedios apropiados.
Ejemplo 67: N-(3-(2-(2H-tetrazol-5-il)etil)fenil)-4-((1-ciclopropil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il)oxi)piridin-2-amina
Etapa 1: 3-(3-((4-((1-ciclopropil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol-4-il)oxi)piridin-2-il)amino)fenil)propanonitrilo
Una solución de 2-cloro-4-((1 -ciclopropil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol-4-il)oxi)piridina (Compuesto intermedio A12, 1,0 eq), 3-(3-aminofenil)propanonitrilo (Compuesto intermedio B2, 1,3 eq), Pd(OAc)2 (0,1 eq), fosfato de xanteno (0,1 eq) y Cs2CO3(2,0 eq) en dioxano (0,21 M) se agitó a 115°C durante 16 h. La reacción se controló mediante CLEM. La reacción de la mezcla se concentró a baja presión. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/EtOAc 10:1 a 2:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo. CL-EM(m/z):[M+H]+= 430.
Etapa 2: N-(3-(2-(2H-tetrazol-5-il)etil)fenil)-4-((1-ciclopropil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol-4-il)oxi)piridin-2-amina
Una mezcla de 3-(3-((4-((1 -ciclopropil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol-4-il)oxi)piridin-2-il)amino) fenil)propanonitrilo (1,0 eq), TMSN3 (5,0 eq) y Bu2SnO (2,0 eq) en dioxano (0,12 M) se agitó a 120°C durante 16 h. La reacción se controló mediante CLEM. La reacción de la mezcla se concentró a baja presión. El residuo se purificó mediante TLC preparativa (eluyente: DCM/MeOH 10:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. CL-EM (m/z): [M+H]+= 473,5;1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6)58,96 (s, 1H), 8,02 (d,J =5,6 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,49 (d,J =8,0 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,13 (t,J =7,6 Hz, 1 H), 6,72 (d,J =7,6 Hz, 1 H), 6,44 (dd,J =5,6, 2,0 Hz, 1H), 6,25 (d,J =2,0 Hz, 1 H), 3,84-3,81 (m, 2H), 3,68-3,63 (m, 1 H), 3,34-3,30 (m, 2H), 3,15 (t,J =7,6 Hz, 2H), 2,98 (t,J =7,6 Hz, 2H), 2,74-2,69 (m, 1H), 1,67-1,62 (m, 4H), 1,03-0,91 (m, 4H).
Ejemplo 175: W-(3-(2-(2H-tetrazol-5-il)etil)fenil)-4-((6-etil-[2,2'-bipindin]-3-il)oxi)pindin-2-amina
Etapa 1: 3-(3-((4-((6-etil-[2,2'-bipiridin]-3-il)oxi)piridin-2-il)amino)fenil)propanonitrilo
Una mezcla de 3-((2-cloropiridin-4-il)oxi)-6-etil-2,2'-bipiridina (Compuesto intermedio A21, 1,0 eq), 3-(3-aminofenil)propanonitrilo (Compuesto intermedio B2, 1,0 eq), Cs2CO3(2,0 eq), fosfato de xanteno (0,10 eq), Pd(OAc)2 (0,1 eq) en dioxano (0,1 M) se agitó a 110°C durante 16 h en atmósfera de Ar. El sólido se separó por filtración y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/EtOAc = 20:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. CL-EM (m/z): [M+1]+= 422,3.
Etapa 2: N-(3-(2-(2H-tetrazol-5-il)etil)fenil)-4-((6-etil-[2,2'-bipiridin]-3-il)oxi)piridin-2-amina
Una mezcla de 3-(3-((4-((6-etil-[2,2'-bipiridin]-3-il)oxi)piridin-2-il)amino)fenil)propanonitrilo (1,0 eq), TMSN3 (5,0 eq) y Bu2SnO (2,0 eq) en dioxano (0,04 M) se agitó a 100°C durante 16 h en atmósfera de Ar. Se eliminó el disolvente y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa (fase móvil: HCOOH al 0,1%/MeCN/H2O) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. CL-EM (m/z): [M+H]+= 465,2;1H RMN (400 M Hz, CD3DO) 58,58 (d,J =4,8 Hz, 1H), 7,89 (td,J =8,0, 1,6 Hz, 1 H), 7,86 (d,J =6,0 Hz, 1H), 7,82 (d,J =8,0 Hz, 1 H), 7,68 (d,J =8,4 Hz, 1H), 7,49 (d,J=8,0 Hz, 1 H), 7,43-7,38 (m, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,17-7,10 (m, 2H), 6,76 (d,J =6,8 Hz, 1H), 6,32 (dd,J =6,0, 2,0 Hz, 1 H), 6,09 (d,J =2,0 Hz, 1H), 3,18 (t,J =7,6 Hz, 2H), 3,02 (t,J =7,6 Hz, 2H), 2,90 (q,J =7,6 Hz, 2H), 1,34 (t,J =7,6 Hz, 3H).
Los siguientes compuestos se prepararon según el procedimiento descrito en el Ejemplo 175 usando los compuestos intermedios correspondientes.
Los siguientes compuestos se pueden preparar usando los esquemas de reacción y métodos del presente documento.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste en los Compuestos de los Ejemplos descritos en el presente documento.
Ensayos:
Ensayo del gen informador celular HEK-Blue TGFβ:
La célula HEK-Blue TGFβ se adquirió en Invivogen. Se preparó una suspensión celular de 2,5 x 105células/ml usando medio de prueba (DMEM que contenía FBS termoinactivado al 0,5% v/v). La solución de trabajo de TGF-β (6 ng/ml) se obtuvo diluyendo la solución madre de TGF-β (10 pg/ml) con medio de prueba antes del uso. Se obtuvieron ocho concentraciones diferentes de todos los compuestos mediante el método de dilución en gradiente triple utilizando una solución de trabajo de TGF-β. Se añadieron 100 pl de medio de prueba (vehículo) o artículo de prueba o solución de trabajo de TGF-β por pocillo de una placa de 96 pocillos de fondo plano. Se añadieron 100 pl de suspensión de células HEK-Blue TGF-β por pocillo. Se incubó la placa a 37°C en una incubadora con CO2 durante 22-23 h. Se añadieron 150 pl de QUANTI-Blue resuspendido por pocillo en una nueva placa de 96 pocillos de fondo plano. Se añadieron 30 pl de material sobrenadante de las células HEK-Blue TGF-β inducidas. Se evitó pipetear el fondo de los pocillos. Se incubó la placa a 37°C en una incubadora durante 30-40 min. Se determinaron los niveles de fosfatasa alcalina embrionaria (SEAP) secretada utilizando un espectrofotómetro a 630 nm.
La inhibición se calculó mediante la ecuación:
Datos de la actividad:
Ensayo del gen informador celular HEK-Blue TGFβ:
Se comparó la proporción AUChígado/AUCcorazón de los Ejemplos seleccionados con los compuestos clínicos Galunisertib y LY3200882. La exposición del tejido se midió en un ratón Balb/c con una dosis oral de 10 mpk. Téngase en cuenta que la toxicidad cardíaca más relevante se identificó para LY3200882 y como un factor limitante para galunisertib. Véase Stauber et al., J. Clin. Pract., 2014, 4(3), 196.
Protocolo general de farmacocinética:
Los ratones Balb/c estuvieron en ayunas durante la noche con libre acceso a agua potable antes del tratamiento. Los compuestos se formularon en CMC al 0,5%/Tween 80 al 0,5% con o sin 1 eq de NaOH, y se administraron 10 mg/Kg por vía intragástrica. Los tejidos del hígado y del corazón de los ratones se recogieron en los puntos temporales 0,5, 1,3, 5, 7, 24 h (2 ratones por punto temporal) después de la dosis, sacrificando primero al animal mediante inhalación de CO2. Después de lavar con solución salina helada y eliminar el exceso de agua en su superficie, los tejidos del hígado y del corazón se pesaron y se homogeneizaron en volúmenes 1:5 (p/v) de agua con 20% de metanol. Las muestras de tejido se conservaron a -40 ~ -20°C antes del análisis. Las concentraciones de compuestos en el hígado y el corazón se determinaron utilizando un método establecido de cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem (CL-EM/EM). Los datos de la concentración tisular-tiempo se procesaron mediante un análisis de regresión lineal. Todos los parámetros farmacocinéticos se calcularon utilizando un modelo no compartimental de Pharsight Phoenix 8.0.
Com o muestran los datos, los com puestos de la invención son mucho m ás propensos a concentrarse en el hígado que en el tejido cardíaco , en com paración con galunisertib o L Y3200882y, por tanto, son m ás ca p a ce s de proporcionar un margen de seguridad y un índice terapéutico útiles que los com puestos conocidos. Dado que la cardiotoxicidad es una preocupación importante al desarrollar un nuevo fárm aco, los com puestos de la invención, que muestran una potente actividadin vitrosobre el sitio d iana y propiedades farm acocinéticas significativam ente m ejores para promover la seguridad, han mostrado ser superiores a los com puestos conocidos en la técnica.
La descripción detallada expuesta anteriormente se proporciona para ayudar a los expertos en la técnica a poner en práctica la presente invención. S in em bargo, la invención descrita y reivindicada en el presente documento no debe estar limitada en el a lcance por las realizaciones esp e cíficas descritas en este documento porque e sa s realizaciones se entiende que son una ilustración de diversos aspectos de la invención.
La cita de una referencia en el presente documento no se interpretará como una adm isión de que e sa referencia se a una técnica anterior de la presente invención.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de Fórmula (I):
    en donde: el anillo A es un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene opcionalmente un átomo de nitrógeno adicional como un miembro del anillo y está opcionalmente fusionado con un anillo de fenilo o piridinilo, y el anillo A está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de halo, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, fenilo, piridinilo, un éter cíclico de 4-6 miembros y cicloalquilo C3-C6; R1se selecciona a partir de H, halo, CN, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C6, heterociclilo de 5-6 miembros que contiene N, O o S como un miembro del anillo, fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno como miembros del anillo, en donde dicho alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C heterociclilo de 5-6 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros está cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados a partir de R2; en donde R2se selecciona independientemente en cada aparición a partir de halo, CN, -OH, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4 y cicloalquilo C3-C6; Cy es un anillo seleccionado a partir de cicloalquilo C3-C6, fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno como miembros del anillo, y opcionalmente está sustituido adicionalmente con uno o dos grupos seleccionados a partir de halo, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y haloalcoxi C1-C4; L es un enlazador divalente seleccionado a partir de un enlace, CR2, -(CR2)2-4-, -O-(CR2)1-3- y -(CR2)m-X-(CR2)n-, en donde R se selecciona independientemente en cada aparición a partir de H, F y alquilo C1-C4; o dos grupos R en el mismo carbono se pueden tomar junto con el carbono al que están fijados para formar un anillo cicloalquilo de 3-6 miembros o un éter cíclico de 3-6 miembros; m es 0, 1 o 2; n es 0, 1 o 2; y X es un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados a partir de N, O y S como miembros del anillo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R1se selecciona a partir de alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C6, heterociclilo de 5-6 miembros que contiene N, O o S como miembro del anillo, fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno como miembros del anillo, en donde dicho alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C6, heterociclilo de 5-6 miembros que contiene N, O o S como un miembro del anillo, fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos seleccionados a partir de R2; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  3. 3. El compuesto según la reivindicación 1 o 2, en donde R1es metilo, fenilo o 2-piridinilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  4. 4. El compuesto según la reivindicación 1 o 2, en donde Cy es un anillo seleccionado a partir de fenilo y piridinilo, y opcionalmente está sustituido adicionalmente con un grupo seleccionado a partir de halo, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y haloalcoxi C1-C4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  5. 5. El compuesto según la reivindicación 4, que tiene la fórmula
    en donde Z es CH o N, y Q se selecciona a partir de H, Me, CF3, OMe y halo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  6. 6. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 5, en donde L es un enlazador divalente seleccionado a partir de CR2, -(CR2)2-4-, -O-(CR2)1-3- y -(CR2)m-X-(CR2)n-; en donde R se selecciona independientemente en cada aparición a partir de H, F y Me; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  7. 7. El compuesto según la reivindicación 6, en donde L se selecciona a partir de CH2, -CH2CH2-, C(Me)2, -CHMe-, -OCH2-, -CH2CF2-, -CF2CH2-, -CMe2CH2- y -CH2CMe2-; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  8. 8. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1,2 y 5, que es un compuesto de Fórmula (Ia):
    en donde Q se selecciona independientemente en cada aparición a partir de halo, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4; y Z es CH, CQ o N; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  9. 9. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1,2 y 5, que es un compuesto de Fórmula (Ib):
    en donde R4y R5se seleccionan independientemente a partir de H, halo, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, fenilo y piridinilo; o R4y R5se pueden tomar junto con los átomos de carbono a los que están fijados para formar un anillo de fenilo fusionado con el anillo de piridinilo al que están fijados R4y R5; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  10. 10. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona a partir de los compuestos de los Ejemplos 12-33, 44-65, 67 y 175-216 como se indican a continuación; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos:
  11. 11. Una com posición farm acéutica que com prende un com puesto según una cualquiera de las reivindicaciones1,2,5y10, m ezclado por adición con al m enos un vehículo o excipiente farm acéuticam ente aceptable.
  12. 12. Un com puesto según una cualquiera de las reivindicaciones1,2,5y10, o una com posición farm acéutica según la reivindicación11, para uso en el tratamiento de cáncer o fibrosis.
  13. 13. El com puesto según la reivindicación12, para uso en el tratamiento de cáncer de colon, carcino m a hepatocelular (C H C ), cá n ce r renal, cáncer de hígado, cá n ce r gástrico o fibrosis en el hígado o el riñón.
  14. 14. Un com puesto según la reivindicación1o2, para uso en terapia.
  15. 15. Una com binación farm acéutica que com prende una cantidad eficaz de un com puesto según la reivindicación1o 2, y un agente terapéutico adicional.
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