KR20210110316A - 암의 치료를 위한 tgf-베타 r1(alk5) 억제제로서의(피리딘-2-일)아민 유도체 - Google Patents

암의 치료를 위한 tgf-베타 r1(alk5) 억제제로서의(피리딘-2-일)아민 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 특히 이들이 TGFβRI 활성과 연관된 증식 장애, 예컨대 암 또는 섬유증의 치료 및/또는 방지를 위한 조성물 및 방법에 관련되므로, 이는 제약 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다. 본 발명은 표적화된 조직 및 기관에 대한 조직 특이성을 증강시키는 산성 모이어티를 갖는 본 명세서에서 추가로 기재되는 바와 같은 화학식 I 및 화학식 II의 화합물을 제공한다.
[화학식 I] [화학식 II]
Figure pct00196

본 발명은 암 또는 섬유증을 포함하는 병태를 치료하기 위한 제약 조성물, 제약 조합, 및 이들 화합물의 사용 방법을 포함한다.

Description

암의 치료를 위한 TGF-베타 R1(ALK5) 억제제로서의(피리딘-2-일)아민 유도체
본 발명의 분야는 화합물, 제약 조성물 및 방법이며, 특히, 본 발명의 화합물이 이의 약동학 특성으로 인해 상대적으로 고농도로 축적되는 경향이 있는 조직 및 기관에서, 특히 세포 증식 장애, 예컨대 섬유증 또는 암의 치료를 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.
본 발명은 산성 모이어티를 갖는 신규 아릴옥시피리디닐 화합물에 관한 것으로, 이는 형질 전환 성장 인자 베타 수용체 1(TGFβR1)의 활성을 억제하고, 산성 모이어티로 인해, 제한된 전신 분포를 가지게되며, 이에 따라 억제제에 대한 표적을-벗어난 조직 노출을 제한하는 경향이 있다. 화합물은 병태, 예컨대 소화관 및 1차-통과 대사 조직(간, 신장)에서 일어나는 암 및 섬유증을 치료하기 위해 유용해야 한다. 본 발명은 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 암, 바람직하게는 결장암, 간세포 암종(HCC), 신장암, 췌장암, 골수형성이상 증후군(MDS), 및 위암, 및/또는 섬유증, 바람직하게는 간 섬유증 및 만성 신장 질환을 치료하기 위해 화합물을 사용하는 방법을 제공한다.
형질 전환 성장 인자 베타(TGF-베타 또는 TGFβ)는 TGF-베타 유형 I 및 유형 II 세린/트레오닌 키나제 수용체의 이형체 복합체에 결합하고 TGF-베타 수용체 복합체를 활성화하는 다기능성 시토카인이며, 이는 SMAD2 및 SMAD3을 인산화하고 활성화한 후, SMAD4와 연합하여 핵 내로 이동하고 상이한 표적 유전자의 발현을 조절한다. TGF-베타 수용체 신호 전달 경로의 핵심 참가자는 TGFβ1, TGFβ2, TGFβ3, TGFβR1, TGFβR2, SMAD, SnoN, SARA, SKI, DAB, TRAP, TAKI, SMIF, E2F4, E2F5, RBL1, RBL2, RBI, TFDP1, TFDP2, SMURF1, SMURF2, P300, CBP, 및 JUN을 포함한다. SMAD 매개된 TGF-베타 수용체 경로는 다양한 세포를 조절하며 TGF 경로를 통한 신호전달은 몇몇 적응증에서 암 및 종양 진행과 연관되었다(Elliott et. al.(2005) J Clin Oncol 23:2078; Levy et. al.(2006) Cytokine & Growth Factor Rev 17:41-58). 종양 미세환경에서 종양에 의해 및 간질에 의해 생성되는 TGF 리간드가 종양 진행에 참여할 수 있는 몇몇 암 유형이 존재한다.
TGF-β1은 인간 전립샘 및 진행된 위암에서 혈관신생, 전이 및 불량한 예후와 연관되었다(Wikstrom, P., et al.(1998) Prostate 37: 19-29; Saito, H. et al.(1999) Cancer 86: 1455-1462). 유방암에서, 불량한 예후는 상승된 TGF-β와 연관되며(Dickson, et al.(1987) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84:837-841; Kasid, et al.(1987) Cancer Res. 47:5733-5738; Daly, et al.(1990) J. Cell Biochem. 43:199-211; Barrett-Lee, et al.(1990) Br. J Cancer 61:612-617; King, et al.(1989) J. Steroid Biochem. 34:133-138; Welch, et al.(1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:7678-7682; Walker, et al.(1992) Eur. J. Cancer 238:641-644) 타목시펜 처리에 의한 TGF-β1의 유도(Butta, et al.(1992) Cancer Res. 52:4261-4264)는 유방암에 있어서 타목시펜 치료의 실패와 연관되었다(Thompson, et al.(1991) Br. J. Cancer 63:609-614). 항 TGFβ1 항체는 무흉선 마우스에서 MDA-231 인간 유방암 세포의 성장을 억제하며(Arteaga, et al.(1993) J. Clin. Invest. 92:2569-2576), 그 처리는 비장 자연 살해 세포 활성에서의 증가와 연관된다. 잠복 TGFβ1으로 전달감염된 CHO 세포도 누드 마우스에서 감소된 NK 활성 및 증가된 종양 성장을 나타내었다(Wallick, et al.(1990) J. Exp. Med. 172:1777-1784). 따라서, 유방 종양에 의해 분비된 TGF-β는 내분비 면역 억제를 유도할 수 있다. TGFβ1의 높은 혈장 농도는 진행된 유방암 환자에서 불량한 예후를 시사하는 것으로 나타났다(Anscher, et al.(1993) N. Engl. J. Med. 328:1592-1598). 고용량 화학치료법 및 자가 골수 이식 전에 고순환 TGF를 갖는 환자는 간 정맥-폐색성 질환(최대 50%의 사망률을 가지며, 모든 환자의 15~50%) 및 특발성 사이질 폐렴(모든 환자의 40~60%)의 위험이 높다. 이들 발견에서의 시사점은 1) TGFβ의 상승된 혈장 수준이 위험에 처한 환자를 확인하기 위해 사용될 수 있고 2) TGFβ 신호전달의 감소가 유방암 환자에 있어서 이러한 일반적 치료의 유병률 및 사망률을 감소시킬 수 있다는 것이다.
최근 공보가 또한 TGFβ 신호전달이 화학치료법 및 수용체 티로신 키나제를 포함하는 표준 케어 치료법에 대한 종양의 내성 유도에서 중요할 수 있음을 제시하였다(WO2012138783). 특히, 결장암에서, 특정 유전자 발현 특징부는 일반적인 제1선 치료에 내성이 있는 환자군을 구분하는 것으로 나타났다. 이들 종양 세포는 TGFβ 경로가 TGFβRI 특이적 소분자 억제제로 차단되는 경우 치료법에 대한 감수성을 재획득한다(Huang, et. al.(2012) Cell 151:937-950; Sadanandam et. al.(2013) Nat Med 19:619-625; Vermeulen et.al.(2013) Nat Ned 19:614-618; Roepman et. al.(2014) 134:552-562).
골수형성이상 증후군(MDS)은 골수 구획 내 조혈계의 장애이며 골수 세포의 비효과적인 생성을 특징으로 한다. MDS는 감소된 SMAD7 수준에 의해 나타나는 TGFβ 경로의 변경에 연관된다. SMAD7은 TGFβ 매개 SMAD 신호전달을 억제하는 기능을 하는 억제성 SMAD이며 TGFβRI 및 TGFβRII를 통한 리간드 활성화 신호전달의 하류에 있다. 이에 따라 SMAD7의 과발현은 MDS에서 TGFβ 신호전달의 과활성화를 야기하는 것으로 여겨지며, 상기 표현형은 TGFβRI 소분자 억제제로의 처리에 의해 역전될 수 있다(Zhou et. al.(2011) Cancer Res. 71:955-963). 유사하게, 교모세포종(GBM)에서, TGFβ 리간드 수준이 상승되며 질환 진행과 관련된다. 안티센스 올리고뉴클레오티드 치료제인 AP1002는 GBM 환자의 하위세트에서 잠재적으로 활성이 있는 것으로 나타났다(Bogdahn et. al.(2011). Curr Phann Biotechnol). 흑색종에서, TGFβ 경로 신호전달 활성화가 또한 BRAF 및 MEK 억제제에 대한 내성에 연관되었다(Sun et. al.(2014) Nature. 508:118-122).
여러 악성 세포가 강력한 면역억제제인 형질 전환 성장 인자-β(TGF-β)를 분비하여, TGFβ 생성이 숙주 면역감독으로부터의 중요한 종양 탈출 기전을 나타낼 수 있음을 제시한다(Flavell et. al.(2010) Nat Rev Immunol 10:554-567; Kast et. al.(1999) Leukemia 13:1188-1199). 종양-보유 숙주에서 손상된 TGFβ 신호전달을 갖는 백혈구 하위-집단의 확립은 단독으로 또는 1개 이상의 다른 면역치료법과 조합되어, 예를 들어 1개 이상의 PD-1 억제제, 예컨대 니볼루맙, 펨브롤리주맙, PD-L1 억제제, 암 백신, 및 이중특이적 면역 연루 분자, 예컨대 IMCgp100과 조합되어 암의 면역치료법을 위한 잠재적 수단을 제공한다. 림프구에 의해 생성되는 TGFβ 리간드는 전임상에서 종양 면역 감독을 길항하는 것으로 나타났다(Donkor et. al.(2012) Development. Oncoimmunology 1:162-171, Donkor et. al.(2011) Cytokine Immunity 35:123-134); 상기 축의 손상은 전임상에서 뮤린 모델에서 및 시험관 내 항-종양 이익을 제공하는 것으로 나타났다(Zhong et. al.(2010) Cancer Res 16:1191-1205; Petrausch et. al.(2009) J Immunol 183:3682-3689); Wakefield et. al.(2013) Nat. Rev Cancer 13:328-341). TGFβ 및 PD-L1에 둘 다 결합하는 이중특이적 융합 단백질도 별도 결합 제제에 비해 상승적 항종양 활성을 나타내었다(Lan, et al., Sci. Transl. Med. Vol. 10, 17 January 2018). T 세포에서 손상된 TGFβ 신호전달을 갖는 트랜스제닉 동물 모델은 보통 치명적인 TGFβ 과발현 림프종 종양, EL4를 근절할 수 있다(Gorelik and Flavell,(2001) Nature Medicine 7(10): 1118-1122). 종양 세포에서 TGF 분비의 하향조절은 숙주에서 면역원성의 복원을 일으키지만, TGFβ에 대한 T-세포 비감수성은 가속화된 분화 및 자가면역성을 일으키며, 그 요소가 관용화된 숙주에서 자가-항원-발현 종양을 박멸하기 위해 요구될 수 있다. TGFβ의 면역억제성 효과가 또한 이의 CD4/CD8 T 세포수에 기반하여 예측되는 면역 반응보다 낮게 HIV 환자의 하위집단에서 연루되었다(Garba, et al. J. Immunology(2002) 168: 2247-2254). TGFβ 중화 항체는 배양에서 효과를 역전시킬 수 있어서, TGFβ 신호전달 억제제가 HIV 환자의 상기 하위세트에 존재하는 면역 억제를 역전시키는 데 유용성을 가질 수 있음을 시사하였다.
암형성의 가장 초기 단계 동안, TGFβ1은 강력한 종양 억제인자로서 작용할 수 있고 일부 화학방지 제제의 작용을 매개할 수 있다. 그러나, 악성 신생물의 발생 및 진행 동안의 일부 시점에, 종양 세포는 미세환경에서 생활성 TGFβ의 출현과 병행하여 TGFβ-의존적 성장 억제로부터 탈출하는 것으로 나타난다. TGFβ의 이중 종양 억제/종양 촉진 역할은 각질세포에서 TGFβ를 과발현하는 트랜스제닉 시스템에서 가장 명확히 규명되었다. 트랜스제닉체는 양성 피부 병소의 형성에 더 내성이 있었지만, 트랜스제닉체에서 전이성 전환율은 극적으로 증가되었다(Cui, et al(1996) Cell 86(4):531-42).
원발성 종양에서 악성 세포에 의한 TGFβ의 생성은 종양 진행의 진행 단계와 함께 증가하는 것으로 나타난다. 여러 주요 상피암에서의 연구는 인간 암에 의한 TGFβ의 증가된 생성이 종양 진행 동안 비교적 후기 이벤트로 일어남을 제시한다. 또한, 상기 종양-연관 TGFβ는 선택적 장점을 갖는 종양 세포를 제공하며 종양 진행을 촉진한다. 세포/세포 및 세포/간질 상호작용에 대한 TGFβ의 효과는 침습 및 전이에 대해 더 큰 경향성을 일으킨다. 종양-연관 TGF는 이것이 활성화된 림프구의 클론성 증식의 강력한 억제제이므로 종양 세포가 면역 감독으로부터 탈출하도록 할 수 있다. TGFβ는 또한 안지오스타틴의 생산을 억제하는 것으로 나타났다.
암 치료 방식, 예컨대 방사선 치료법 및 화학치료법은 종양에서 활성화된 TGFβ의 생성을 유도함으로써, TGFβ 성장 억제 효과에 내성이 있는 악성 세포의 증식을 선택한다. 따라서, 이들 항암 치료는 증강된 성장 및 침습성을 갖는 종양의 발생 위험을 증가시키고 가속화한다. 상기 상황에서, TGFβ-매개 신호 전달을 표적화하는 제제는 매우 효과적인 치료 전략일 수 있다. TGFβ에 대한 종양 세포의 내성은 방사선 치료법 및 화학치료법의 많은 세포독성 효과를 무효화하는 것으로 나타났으며 간질에서 TGFβ의 치료-의존적 활성화는 이것이 미세환경을 종양 진행에 보다 적합하게 만들고 섬유증을 야기하는 조직 손상에 기여할 수 있으므로 심지어 유해할 수 있다. TGFβ 신호 전달 억제제의 개발은 단독으로 또는 다른 치료제와 조합되어 사용되는 경우 진행된 암의 치료에 이익을 제공할 수 있다.
추가적으로, TGFβ 신호전달이 섬유성 병태, 예컨대 간 섬유증 및 만성 신장 질환에 관여됨이 당분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌[Ueha S, et. al. 2012. Front Immunol. 3:71. Cellular and molecular mechanisms of chronic inflammation-associated organ fibrosis; Bottinger et al. 2002. J Amer Soc Nephrol. 13:2600. TGFβ Signaling in Renal Disease; Trachtman H., et al. 2011. Kidney International 79:1236. A phase 1, single-dose study of fresolimumab, an anti-TGFβ antibody, in treatment-resistant primary focal segmental glomerulosclerosis; 및 Rosenbloom J, et. al. 2010. Narrative review: fibrotic diseases: cellular and molecular mechanisms and novel therapies. Ann Intern Med 152: 159-166]을 참고한다.
TGFβR1의 소분자 억제제가 암 및/또는 섬유증의 치료를 위해 당분야에 공지되어 있다. 예를 들어, WO2012/002680, WO2009/022171, WO2004/048382, WO2002/094833, 및 WO2016/057278을 참고한다. 불행하게도, 알려진 종류의 억제제는, 아마도 치료 유효성을 위해 요구되는 것과 유사한 생체 내 농도에서 독성 반응을 일으킬 수 있는, TGFβR1의 다양한 생체활성으로 인해, 규제 승인에 도달한 약물을 생성하지 못하였다(비록 적어도 하나인, 갈루니세르팁(Galunisertib)은 연구 하에 유지되고 있음).
Figure pct00001
갈루니세르팁
암 및 섬유증과 같은 세포 증식 장애의 치료를 위해 유용한 TGFβR1의 새로운 소분자 억제제에 대한, 그리고 치료받을 기관 또는 조직에서 더 높은 농도 및 다른 조직에서 더 낮은 유효 농도를 제공할 수 있어서, 비-표적 조직에서의 독성 효과가 감소될 수 있는 약동학 특성을 갖는 억제제에 대한 필요성이 남아있다. 예를 들어, 소분자 억제제는 소화계에서 암을 치료하기 위해 경구 투여될 수 있고, 여기서 전신 분포에 대한 필요성 없이 표적화된 조직과 직접 상호작용할 수 있다. 유사하게, 이들 화합물은 화합물이 전신 순환에 완전 도입되기 전에 여전히 비교적 빠르게 배출될 수 있고 이에 따라 다른 곳, 예로 심장 조직에서 독성을 생성하는 경향이 있는 높은 전신 약물 농도를 생성하지 않으면서 이들을 표적 기관, 예컨대 간 또는 신장에서 우선적으로 농축되도록 유도하고, 이들을 이들 기관에서 암을 치료하기 위해 사용될 수 있도록 하는 약동학 특성을 보유할 수 있다.
본 발명은 Alk5로도 공지된 TGFβR1을 억제하고 이것이 표적 부위로의 결합을 방해하지 않는 구조 영역에 산성 모이어티를 포함하는 화합물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 간헐적으로만 존재하는 경우라도 효과적일 수 있다; 이에 따라 특히 본 발명의 화합물이 PD-1 또는 PD-L1 억제제를 포함하는 추가적인 항암 치료제와 조합되어 사용되는 경우, 긴 체류 시간(긴 생체 내 반감기) 및 최소 억제 농도(MIC) 초과의 약물 수준 유지가 치료 유효성을 달성하기 위해 반드시 필요하지는 않다. 따라서 이들 화합물은 표적화되지 않은 기관 또는 조직에서 감소된 독성을 나타내면서, 표적화된 조직, 예컨대 간, 신장, 및 위장관계에서 암 및 섬유증 병태를 치료하기 위해 유용하다.
이론에 구애받지 않고, 화학식 I 및 화학식 II의 화합물에서의 산성 모이어티는, 예로, 결장, 소장, 간 및/또는 신장에서 국소 유효 농도를 생성하면서, 여러 조직에서 약물의 농도를 감소시키거나 비교적 신속한 배출을 촉진하는 경향이 있고, 이에 따라 이들 기관에서 사용하기 위한 TGFβR1의 비-산성 억제제 대비 치료 지수를 증가시킨다. 이들 조직에서의 치료 지수 증가는 특히 경구 투여를 위해 유리하다. 산성 화합물은 또한 간 및 신장 조직 내로 수송 폴리펩티드(예로, OATP1, OATP2)를 통해 능동 수송되고, 이에 따라 화합물이 전신 순환에 들어가는 경우에도 이들 기관에 편재된 농도를 생성하는 것으로 여겨진다. 또한, 결장암은 종종 간으로 전이되므로; 본 발명의 화합물은 또한 결장 및 간 조직 모두에서 국소적으로 고농도로 제시됨으로써 전이를 억제할 것으로 예상된다. 따라서 본 발명의 화합물은 결장암, 간세포 암종(HCC), 신장암, 간암, 및 위암뿐만 아니라 소화계 및 1차-통과 대사계에서의 섬유증, 특히 간 섬유증 및 신장 섬유증 병태를 치료하기 위해 특히 유용하다.
하나의 양태에서, 본 개시내용은 화학식 I에 따른 구조를 갖는 헤테로시클릭 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00002
상기 식에서,
고리 A는 임의로 고리원으로서 추가적인 질소 원자를 함유하고, 임의로 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, 페닐, 피리디닐, 및 C3-C6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기에 의해 추가 치환되거나, 추가적인 페닐 또는 피리디닐 고리에 융합되는 5~6원 헤테로방향족 고리이며;
R1은 H, 할로, CN, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C3-C6 시클로알킬, 고리원으로서 N, O 또는 S를 함유하는 5~6원 헤테로시클릴, 페닐, 및 고리원으로서 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 5~6원 헤테로아릴로부터 선택되고,
상기 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C3-C6 시클로알킬, 페닐, 및 5~6원 헤테로아릴은 각각 임의로 R2로부터 선택되는 1 또는 2개 기로 치환되고;
R2는 각각의 경우 할로, -OH, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, 및 C3-C6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
Cy는 C3-C6 시클로알킬, 페닐, 및 고리원으로서 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 5~6원 헤테로아릴로부터 선택되는 고리이고, 임의로 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 및 C1-C4 할로알콕시로부터 선택되는 1 또는 2개 기로 추가 치환되고;
L은 결합, CR2, -(CR2)2-4-, -O-(CR2)1-3-, 및 -(CR2)m-X-(CR2)n-으로부터 선택되는 2가 링커이고,
R은 각각의 경우 H, F, 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 동일한 탄소 상의 2개의 R 기는 이들이 부착되는 탄소와 함께 취해져서 3~6원 시클로알킬 고리 또는 3~6원 시클릭 에테르를 형성하고;
m은 0, 1, 또는 2이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
X는 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 헤테로방향족 고리이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 II]
Figure pct00003
상기 식에서,
고리 A는 임의로 고리원으로서 추가적인 질소 원자를 함유하고 임의로 페닐 또는 피리디닐 고리에 융합되는 5 또는 6원 헤테로방향족 고리이며, 고리 A는 독립적으로 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, 페닐, 피리디닐, 및 C3-C6 시클로알킬로부터 선택되는 1 또는 2개 기에 의해 임의로 치환되고;
R1은 CN, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C3-C6 시클로알킬, 고리원으로서 N, O 또는 S를 함유하는 5~6원 헤테로시클릴, 페닐, 및 고리원으로서 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 5~6원 헤테로아릴로부터 선택되고,
상기 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C3-C6 시클로알킬, 5~6원 헤테로시클릴, 페닐, 및 5~6원 헤테로아릴은 각각 임의로 Q1로부터 선택되는 1 또는 2개 기로 치환되고;
Q1은 각각의 경우 할로, -OH, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, 및 C3-C6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
L1은 -C(R9)2-, -(C(R10)2)2-4-, -O-(C(R10)2)1-3-, 및 -(C(R10)2)m-X-C(R10)2)n-으로부터 선택되는 2가 링커이고;
각각의 R9는 독립적으로 C1-C2 알킬이거나, 2개의 R9는 둘 다 부착되는 탄소 원자와 함께 취해져서 3~6원 시클로알킬 고리 또는 3~6원 시클릭 에테르를 형성할 수 있고;
R10은 각각의 경우 H, F, 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 동일한 탄소 상의 2개의 R10 기는 이들이 부착되는 탄소와 함께 취해져서 3~6원 시클로알킬 고리 또는 3~6원 시클릭 에테르를 형성할 수 있고;
m은 0, 1, 또는 2이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
X는 피라졸릴, 트리아졸릴, 또는 테트라졸릴 고리이고;
Z2는 CH, CQ2, 및 N으로부터 선택되고;
q는 0 또는 1이고;
Q2는 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 및 C1-C4 할로알콕시로부터 선택된다.
본 발명의 다른 양태는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 다른 양태에서, 본 발명은 본 명세서에서 추가로 개시되는 바와 같이, 병태, 예컨대 암을 치료하기 위한 본 발명의 화합물 및 조성물을 사용하는 방법을 제공한다. 본 발명의 추가적인 양태가 본 명세서에 개시된다.
특정 호변이성질체로 도시되지만, 화학식 I 및 화학식 II의 화합물은 특히 화학식 I의 화합물의 테트라졸 고리 모이어티에, 다른 호변이성질체를 포함하는 것으로 이해된다.
본 명세서에서 기재되는 화합물은 여러 적합한 목적을 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 상술되는 화합물은 치료, 특히 세포성 증식 장애, 예컨대 암 및 섬유증 장애, 특히 본 명세서에서 기재되는 것을 포함하는 위장관계 또는 1차-통과 대사계의 장애의 치료를 위한 요법에서 사용될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 적어도 하나의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 혼합된, 화학식 I 또는 화학식 II 또는 본 명세서에서 기재되는 임의의 하위-화학식의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 세포성 증식 장애, 예컨대 암 또는 섬유증을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공하며, 이는 치료 및/또는 예방이 필요한 대상체에 유효량의 화학식 I 또는 화학식 II 또는 본 명세서에서 기재되는 임의의 하위-화학식의 화합물, 또는 적어도 하나의 화학식 I 또는 화학식 II 또는 본 명세서에서 기재되는 임의의 하위-화학식의 화합물을 함유하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 여러 세포성 증식성 병태를 치료하기 위해 적합하지만, 화합물은 특히 Alk5로도 알려진 TGFβR1의 과도한 활성과 연관된 암, 특히 간, 신장 및 위장관계의 암을 치료하는 데 사용하기 위해 특히 표시되며, 이의 물리화학적 특성은 독성 효과가 나타나는 경향이 있는 다른 조직에서 노출을 줄임으로써 이들 기관에서 더 높은 국소 농도를 촉진한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 약제의 제조를 위한 화학식 I 또는 화학식 II 또는 본 명세서에서 기재되는 임의의 하위-화학식의 화합물의 용도를 제공한다. 본 발명의 산성 화합물은 Alk5로도 알려진, TGFβR1의 과도한 활성과 연관된 암, 특히 간, 신장 및 위장관계의 암을 치료하는 데 사용하기 위한 약제의 제조에 특히 유용하다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 대상체에서 세포 증식 장애를 치료 및/또는 예방하기 위한 조합을 제공하며, 이 조합은 대상체에서, 바람직하게는 이러한 장애에 대한 치료를 필요로 하는 것으로 진단된 대상체에서 세포성 증식 장애, 예컨대 암 또는 섬유증을 치료 및/또는 예방하기 위해 유효량의 화학식 I 또는 화학식 II 또는 본 명세서에서 기재되는 임의의 하위-화학식, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 및 유효량의 제2 예방제 또는 치료제를 포함한다. 본 발명의 화합물과 조합되어 사용하기 위해 적합한 제2 치료제는 화학식 I 또는 화학식 II 및 이의 하위 화학식의 화합물로 치료받을 동일한 병태를 치료하기 위해 유용한 소분자 및 항체 치료제를 포함한다. 이러한 조합에서 사용하기 위한 화학치료제는 5-플루오로우라실, 류코보린, 옥살리플라틴, 카페시타빈, 이리노테칸, 레고라페닙, 트리플루리딘, 티피라실, VEGF를 표적화하는 약물, 예컨대 베바시주맙, 지브-아플리베르셉트, 또는 라무시루맙, 또는 EGFR을 표적화하는 약물, 예컨대 세툭시맙 또는 파니투무맙을 포함한다.
하나의 양태에서, 본 발명의 조합은 면역종양학 치료제, 예컨대 PD-1 또는 PD-L1 억제제, 또는 신체의 고유 면역계가 암 세포를 인식하고 박멸하는 것을 돕는, 다른 공지된 체크포인트 억제제와 조합된, 화학식 I 또는 화학식 II 또는 임의의 이의 하위 화학식의 화합물을 포함한다. 체크포인트 억제제는 비정상 세포, 예컨대 암성 세포를 인식하고 공격하는 데 있어서 대상체의 면역계를 보조하며, 화학치료법, 예컨대 본 명세서에서 개시되는 화합물의 유효성을 유의미하게 강화할 수 있다. 적합한 체크포인트 억제제는 생물학적 제제뿐만 아니라 소분자 치료제를 포함하며; 이들의 예는 이필리무맙, 니볼루맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 펨브롤리주맙, 티슬리주맙, 및 두르발루맙을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 대상체에서 증식 장애, 암, 또는 섬유증을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공하며, 이 방법은 치료 및/또는 예방이 필요한 대상체에 화학식 I 또는 화학식 II 또는 본 명세서에서 기재되는 임의의 하위-화학식의 화합물을 함유하는 유효량의 상술된 조합을 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명의 산성 화합물은 특히 Alk5로도 공지된, TGFβR1의 과도한 활성과 연관된 암, 특히, 간, 신장 및 위장관계의 암을 치료하는 데에 유용하다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 TGFβR1의 활성을 억제하는 방법을 제공하며, 이는 억제가 필요한 대상체에 유효량의 화학식 I 또는 화학식 II 또는 본 명세서에서 기재되는 임의의 하위-화학식, 또는 이러한 화합물을 함유하는 제약 조성물 조합을 투여하거나 이러한 활성을 보유하는 세포와 접촉시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 양태 및 구현예는 아래에서 상세한 설명 및 실시예에 기재되어 있거나 이로부터 자명할 것이다.
상세한 설명
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야의 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에서 언급되는 모든 특허, 출원, 공개된 출원 및 다른 간행물은 이의 전문이 참조로 포함된다. 본 섹션에 나타낸 정의가 본 명세서에 참조로 포함되는 특허, 출원, 또는 다른 간행물에 나타낸 정의와 반대되거나 달리 불일치하는 경우, 본 섹션에 나타낸 정의가 참조로 본 명세서에 포함되는 정의에 우선한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 하나의("a" 또는 "an")는 "적어도 하나의" 또는 "1개 이상의"를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "대상체"는 동물을 나타낸다. 특정 양태에서, 동물은 포유류이다. 대상체는 또한, 예를 들어, 영장류(예로, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 어류, 조류 등을 나타낸다. 특정 구현예에서, 대상체는 인간이다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "환자"는 인간 대상체를 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "억제한다", "억제" 또는 "억제하는"은 주어진 병태, 증상, 또는 장애, 또는 질환의 감소 또는 억제, 또는 생물학적 활성 또는 공정의 기준선 활성에서의 유의미한 감소를 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 용어 임의의 질환 또는 장애를 "치료한다", "치료하는" 또는 "치료"는 하나의 구현예에서, 질환 또는 장애의 완화(즉, 질환 또는 이의 적어도 하나의 임상 증상의 발생 둔화 또는 정지 또는 감소)를 나타낸다. 또 다른 구현예에서 "치료하는" 또는 "치료"는 환자에 의해 식별될 수 없는 것들을 포함하는 적어도 하나의 신체 파라미터의 경감 또는 완화를 나타낸다. 또 다른 구현예에서, "치료하는" 또는 "치료"는 신체적으로(예로, 식별 가능한 증상의 안정화), 생리적으로(예로, 신체 파라미터의 안정화), 또는 둘 다의, 질환 또는 장애의 조절을 나타낸다.
또 다른 구현예에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 개시 또는 발생 또는 진행의 방지 또는 지연을 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 용어 하나("a", "an", "the") 및 본 발명의 맥락에서(특히 청구범위의 맥락에서) 사용되는 유사한 용어는 본 명세서에서 달리 나타내거나 맥락 상 명확히 금기되지 않는 한 단수 및 복수를 모두 커버하는 것으로 간주되어야 한다.
"임의로 치환된"은 언급되는 기가 비치환될 수 있거나 또는 하나 이상의 위치에서 그 기 또는 특정된 것들 상에서 치환에 적합한 라디칼 중 어느 하나 또는 임의의 조합으로 치환될 수 있음을 의미한다. 치환기의 수, 배치 및 선택은 숙련된 화학자가 합리적으로 안정할 것으로 예상할 치환만을 포괄하는 것으로 이해된다; 따라서 '옥소'는, 예를 들어, 아릴 또는 헤테로아릴 고리 상의 치환기가 아닐 것이며, 단일 탄소 원자는 3개의 하이드록시 또는 아미노 치환기를 갖지 않을 것이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "할로" 또는 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "C1-C6 알킬", 또는 "C1-6 알킬"은 1~6개 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분기형 알킬을 표시한다. 상이한 수의 탄소 원자, 예컨대 C4 또는 C3이 특정되는 경우, 정의는 이에 따라 수정되어야 하며, 예컨대 "C1-C4 알킬"은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 나타낼 것이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "C1-C6 알콕시", 또는 "C1-6 알콕시"는 1~6개 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분기형 알콕시를 표시한다. 상이한 수의 탄소 원자, 예컨대 C4 또는 C3이 특정되는 경우, 정의는 이에 따라 수정되어야 하며, 예컨대 "C1-C4 알콕시"는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시를 나타낼 것이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "C1-C4 할로알킬" 또는 "C1-4 할로알킬"은 적어도 하나의 수소가 할로겐으로 대체된 1~4개 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분기형 알킬을 표시한다. 할로겐 대체물의 수는 1개 내지 비치환 알킬기 상의 수소 원자수까지일 수 있다. 상이한 수의 탄소 원자, 예컨대 C6 또는 C3이 특정되는 경우, 정의는 이에 따라 수정되어야 한다. 따라서 "C1-C4 할로알킬"은 할로겐으로 치환된 적어도 하나의 수소를 갖는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 나타낼 것이며, 예컨대 할로겐은 불소이다: CF3CF2-,(CF3)2CH-, CH3-CF2-, CF3CF2-, CF3, CF2H-, CF3CF2CHCF3 또는 CF3CF2CF2CF2-.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "C3-C8 시클로알킬"은 3 내지 8개 탄소 원자의 포화 모노시클릭 탄화수소 고리를 나타낸다. 이러한 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다. 상이한 수의 탄소 원자, 예컨대 C3-C6이 특정되는 경우, 정의는 이에 따라 수정되어야 한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "3~6원 시클릭 에테르"는 옥시란, 옥세탄, 테트라하이드로푸란, 및 테트라하이드로피란을 포함하는, 고리원으로 1개의 산소 원자를 함유하는 3~6원 포화 헤테로시클릭 고리를 나타낸다. 이들 3~6원 시클릭 에테르는 다른 헤테로시클릭 고리 모이어티 상에 치환기로서 적합한 기로 치환될 수 있다.
"4- 내지 8-원 헤테로시클릴", "5- 내지 6-원 헤테로시클릴", "3- 내지 10-원 헤테로시클릴", "3- 내지 14-원 헤테로시클릴", "4- 내지 14-원 헤테로시클릴" 및 "5- 내지 14-원 헤테로시클릴"은 각각 4- 내지 8-원, 5- 내지 6-원, 3- 내지 10-원, 3- 내지 14-원, 4- 내지 14-원 및 5- 내지 14-원 헤테로시클릭 고리를 나타낸다; 달리 특정되지 않는 한, 이러한 고리는 고리원으로 질소, 산소 및 황으로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 내지 7, 1 내지 5, 또는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하며, 고리는 포화, 또는 부분 포화일 수 있지만 방향족이 아니다. 헤테로시클릭기는 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 부착될 수 있다. 용어 "헤테로시클릴"은 단일 고리 기, 융합된 고리 기 및 가교된 기를 포함한다. 이러한 헤테로시클릴의 예는 비제한적으로 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 피롤리디논, 모르폴린, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로티오피란, 테트라하이드로피란, 1,4-디옥산, 1,4-옥사티안, 8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄, 3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄, 3-옥사-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄, 8-옥사-3-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄, 2-옥사-5-아자-바이시클로[2.2.1]헵탄, 2,5-디아자-바이시클로[2.2.1]헵탄, 아제티딘, 에틸렌디옥소, 옥세탄 또는 티아졸을 포함한다. 바람직한 헤테로사이클 또는 헤테로시클릭기는 N, O 및 S로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 포화 고리, 및 인접하지 않으며, N, O 및 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 6-원 포화 고리이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "시클릭 에테르"는 고리원으로 적어도 하나의 산소 원자를 포함하는 헤테로시클릭 고리를 나타낸다. 일반적으로, 용어는 고리원으로 정확히 1개의 산소 원자를 함유하는 헤테로시클릭 고리를 나타낸다. 시클릭 에테르의 구체예는 옥세탄 또는 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐 등을 포함한다. 시클릭 에테르는 헤테로시클릭 고리 상의 치환기로서 적합한 1개 이상의 기에 의해 치환될 수 있다.
"헤테로아릴"은 완전 불포화(방향족) 고리이다. 용어 "헤테로아릴"은 N, O 또는 S로부터 선택되는 1 내지 8개 헤테로원자를 갖는, 5~14원 모노시클릭- 또는 바이시클릭- 또는 트리시클릭-방향족 고리계를 나타낸다. 전형적으로, 헤테로아릴은 5~10원 고리 또는 고리계(예로, 5~7원 모노시클릭기 또는 8~10원 바이시클릭기), 종종 5~6원 고리이다. 전형적인 헤테로아릴기는 푸란, 이소티아졸, 티아디아졸, 옥사디아졸, 인다졸, 인돌, 퀴놀린, 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-피롤릴, 2-, 4-, 또는 5-이미다졸릴, 3-, 4-, 또는 5-피라졸릴, 2-, 4-, 또는 5-티아졸릴, 3-, 4-, 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 4-, 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4-, 또는 5-이속사졸릴, 3- 또는 5-(1,2,4-트리아졸릴), 4- 또는 5-(1,2,3-트리아졸릴), 테트라졸릴, 트리아진, 피리미딘, 2-, 3-, 또는 4-피리딜, 3- 또는 4-피리다지닐, 3-, 4-, 또는 5-피라지닐, 2-피라지닐, 및 2-, 4-, 또는 5-피리미디닐을 포함한다.
용어 "하이드록시" 또는 "하이드록실"은 기 -OH를 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "알킬"은 선형, 분기형, 또는 고리형 구성 또는 이의 임의의 조합의 포화 탄화수소기를 나타내며, 특히 고려되는 알킬기는 10개 이하의 탄소 원자, 특히 1~6개 탄소 원자를 갖는 것들, 및 1~4개 탄소 원자를 갖는 저급 알킬기를 포함한다. 예시적인 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 삼차 부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 시클로프로필메틸 등이다.
알킬기는 비치환될 수 있거나, 이들은 이러한 치환이 화학적으로 합당한 정도까지 치환될 수 있다. 전형적인 치환기는 비제한적으로 할로, =O, =N-CN, =N-ORa, =NRa, -ORa, -NRa 2, -SRa, -SO2Ra, -SO2NRa 2, -NRaSO2Ra, -NRaCONRa 2, -NRaCOORa, -NRaCORa, -CN, -COORa, -CONRa 2, -OOCRa, -CORa, 및 -NO2를 포함하며, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 H, C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C3-C8 헤테로시클릴, C4-C10 헤테로시클릴알킬, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C6-C10 아릴, 또는 C5-C10 헤테로아릴이고, 각각의 Ra는 할로, =O, =N-CN, =N-ORb, =NRb, ORb, NRb 2, SRb, SO2Rb, SO2NRb 2, NRbSO2Rb, NRbCONRb 2, NRbCOORb, NRbCORb, CN, COORb, CONRb 2, OOCRb, CORb, 및 NO2로 임의로 치환되고, 각각의 Rb는 독립적으로 H, , C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C3-C8 헤테로시클릴, C4-C10 헤테로시클릴알킬, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C2-C8 알케닐, C6-C10 아릴, 또는 C5-C10 헤테로아릴이다. 알킬, 알케닐 및 알키닐기는 또한 C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴 또는 C5-C10 헤테로아릴에 의해 치환될 수 있고, 그 각각은 특정 기에 대해 적절한 치환기에 의해 치환될 수 있다. 치환기가 동일하거나 인접한 원자 상에 2개의 Ra 또는 Rb 기를 함유하는 경우(예로, -NRb 2, 또는 -NRb-C(O)Rb), 2개의 Ra 또는 Rb 기는 임의로 이들이 부착되는 치환기 내 원자와 함께 취해져서 5~8개 고리원을 갖는 고리를 형성할 수 있고, 이는 Ra 또는 Rb 자체에 대해 허용되는 바와 같이 치환될 수 있고, 고리원으로 추가적인 헤테로원자(N, O 또는 S)를 함유할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "알케닐"은 적어도 2개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬을 나타낸다. 따라서, 특히 고려되는 알케닐기는 2개 내지 10개의 탄소 원자(예로, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 등) 또는 시클릭 알케닐기에 있어서 5~10개 원자를 갖는 선형, 분기형, 또는 고리형 알케닐기를 포함한다. 알케닐기는 본 명세서에서 나타낸 바와 같은 알킬기에 대해 적합한 기에 의해 임의로 치환된다.
유사하게, 본 명세서에서 사용되는 용어 "알키닐"은 적어도 2개의(바람직하게는 3개의) 탄소 원자 및 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬 또는 알케닐을 나타낸다. 특히 고려되는 알키닐은 2개 내지 10개의 총 탄소 원자(예로, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 시클로프로필에티닐 등)를 갖는 선형, 분기형, 또는 고리형 알킨을 포함한다. 알키닐기는 본 명세서에서 나타낸 바와 같은 알킬기에 대해 적합한 기에 의해 임의로 치환된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "시클로알킬"은 바람직하게는 3개 내지 8개의 탄소 원자를 포함하는 시클릭 알칸(즉, 탄화수소의 탄소 원자 사슬이 고리를 형성함)을 나타낸다. 따라서, 예시적인 시클로알칸은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 및 시클로옥틸을 포함한다. 시클로알킬은 또한 1개 또는 2개의 이중 결합을 포함하며, 이는 "시클로알케닐" 기를 형성한다. 시클로알킬기는 본 명세서에서 나타낸 바와 같은 알킬기에 대해 적합한 기에 의해 임의로 치환된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "아릴" 또는 "방향족 모이어티"는 방향족 고리계를 나타내며, 이는 1개 이상의 비-탄소 원자를 추가로 포함할 수 있다. 이들은 전형적으로 5~6원 단리 고리, 또는 8~10원 바이시클릭기이며, 치환될 수 있다. 따라서, 고려되는 아릴기는(예로, 페닐, 나프틸 등) 및 피리딜을 포함한다. 추가로 고려되는 아릴기는 1개 또는 2개의 5- 또는 6-원 아릴 또는 헤테로시클릭기와 융합될(즉, 제1 방향족 고리 상의 2개 원자와 공유 결합될) 수 있고, 이에 따라 "융합 아릴" 또는 "융합 방향족"으로 명명된다.
고리원으로 1개 이상의 헤테로원자(전형적으로 N, O 또는 S)를 함유하는 방향족 기는 헤테로아릴 또는 헤테로방향족 기로 나타낼 수 있다. 전형적인 헤테로방향족 기는 모노시클릭 5~6원 방향족 기, 예컨대 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 및 이미다졸릴 그리고 8~10원 바이시클릭기를 형성하기 위해 이들 모노시클릭기 중 하나를 페닐 고리와 또는 임의의 헤테로방향족 모노시클릭기와 융합시켜 형성되는 융합된 바이시클릭 모이어티, 예컨대 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐, 피라졸로피리딜, 피라졸로피리미딜, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐 등을 포함한다. 고리계에 걸쳐 전자 분포의 관점에서 방향성 특징을 갖는 임의의 모노시클릭 또는 융합 고리 바이시클릭계가 상기 정의에 포함된다. 적어도 분자의 나머지에 직접 부착되는 고리가 방향성 특징을 갖는 바이시클릭기도 포함된다. 전형적으로, 고리계는 5~12개 고리원 원자를 함유한다. 바람직한 헤테로아릴기는 5~6원 고리이다.
또한 본 명세서에서 사용되는 용어 "헤테로사이클", "시클로헤테로알킬" 및 "헤테로시클릭 모이어티"는 본 명세서에서 상호 교환적으로 사용되며, 복수의 원자가 복수의 공유 결합을 통해 고리를 형성하는 임의의 화합물을 나타내며, 여기서 고리는 고리원으로 탄소 원자 이외의 적어도 하나의 원자를 포함한다. 특히 고려되는 헤테로시클릭 고리는 비-탄소 원자로 질소, 황, 또는 산소를 갖는 5- 및 6-원 고리(예로, 이미다졸, 피롤, 트리아졸, 디하이드로피리미딘, 인돌, 피리딘, 티아졸, 테트라졸 등)를 포함한다. 전형적으로 이들 고리는 0~1개 산소 또는 황 원자, 적어도 하나의 그리고 전형적으로 2~3개의 탄소 원자, 및 최대 4개의 질소 원자를 고리원으로 함유한다. 추가 고려되는 헤테로사이클은 1개 또는 2개의 카보시클릭 고리 또는 헤테로사이클에 융합될(즉, 제1 헤테로시클릭 고리 상의 2개의 원자와 공유 결합될) 수 있고 이에 따라 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "융합 헤테로사이클" 또는 "융합 헤테로시클릭 고리" 또는 "융합 헤테로시클릭 모이어티"로 명명된다. 고리가 방향족인 경우, 이들은 본 명세서에서 '헤테로아릴' 또는 헤테로방향족 기로 나타낼 수 있다.
방향족이 아닌 헤테로시클릭기는 상기 나타낸 바와 같이, 알킬기 치환기에 대해 적합한 기로 치환될 수 있다.
아릴 및 헤테로아릴기는 허용되는 경우 치환될 수 있다. 적합한 치환기는 비제한적으로 할로, -ORa, -NRa 2, -SRa, -SO2Ra, -SO2NRa 2, -NRaSO2Ra, -NRaCONRa 2, -NRaCOORa, -NRaCORa, -CN, -COORa, -CONRa 2, -OOCRa, -CORa, 및 -NO2를 포함하며, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 H, C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C3-C8 헤테로시클릴, C4-C10 헤테로시클릴알킬, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C6-C10 아릴, 또는 C5-C10 헤테로아릴이고, 각각의 Ra는 할로, =O, =N-CN, =N-ORb, =NRb, ORb, NRb 2, SRb, SO2Rb, SO2NRb 2, NRbSO2Rb, NRbCONRb 2, NRbCOORb, NRbCORb, CN, COORb, CONRb 2, OOCRb, CORb, 및 NO2로 임의로 치환되고, 각각의 Rb는 독립적으로 H, C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C3-C8 헤테로시클릴, C4-C10 헤테로시클릴알킬, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C2-C8 알케닐, C6-C10 아릴, 또는 C5-C10 헤테로아릴이다. 알킬, 알케닐 및 알키닐기는 또한 C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴 또는 C5-C10 헤테로아릴에 의해 치환될 수 있고, 그 각각은 특정 기에 대해 적절한 치환기에 의해 치환될 수 있다. 치환기가 동일하거나 인접한 원자 상에 2개의 Ra 또는 Rb 기를 함유하는 경우(예로, -NRb 2, 또는 -NRb-C(O)Rb), 2개의 Ra 또는 Rb 기는 임의로 이들이 부착되는 치환기 내 원자와 함께 취해져서 5~8개 고리원을 갖는 고리를 형성할 수 있고, 이는 Ra 또는 Rb 자체에 대해 허용되는 바와 같이 치환될 수 있고, 고리원으로 추가적인 헤테로원자(N, O 또는 S)를 함유할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알콕시"는 산소 원자를 통해 연결된 탄화수소기, 예로, -O-Hc를 나타내며, 여기서 탄화수소 부분 Hc는 임의의 수의 탄소 원자, 전형적으로 1~10개 탄소 원자를 가질 수 있고, 추가로 이중 또는 삼중 결합을 포함할 수 있고, 알킬쇄에 1개 또는 2개의 산소, 황 또는 질소 원자를 포함할 수 있고, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및/또는 헤테로시클릴기로 치환될 수 있다. 예를 들어, 적합한 알콕시기는 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 이소프로폭시, 메톡시에톡시, 벤질옥시, 알릴옥시 등을 포함한다. 유사하게, 용어 "알킬티오"는 일반식 -S-Hc의 알킬설피드를 나타내며, 여기서 탄화수소 부분 Hc는 알콕시기에 대해 기재된 바와 같다. 예를 들어, 고려되는 알킬티오기는 메틸티오, 에틸티오, 이소프로필티오, 메톡시에틸티오, 벤질티오, 알릴티오 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 '아미노'는 기 -NH2를 나타낸다. 용어 "알킬아미노"는 1개 또는 2개의 수소 원자가 모두 상술된 바와 같은 탄화수소기 Hc에 의해 대체되는 아미노기를 나타내며, 여기서 아미노 질소 "N"은 상술된 알콕시기에 대해 나타낸 바와 같은 1개 또는 2개의 Hc 기에 의해 치환될 수 있다. 예시적인 알킬아미노기는 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노 등을 포함한다. 또한, 용어 "치환 아미노"는 1개 또는 2개의 수소 원자가 모두 상술된 바와 같은 탄화수소기 Hc에 의해 대체되는 아미노기를 나타내며, 여기서 아미노 질소 "N"은 상술된 알콕시기에 대해 나타낸 바와 같은 1개 또는 2개의 Hc 기에 의해 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 '아실'은 화학식 -C(=O)-D의 기를 나타내며, 상기 식에서 D는 상술된 바와 같은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클을 나타낸다. 전형적인 예는 D가 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐 또는 알키닐, 또는 페닐인 기이며, 그 각각은 임의로 치환된다. 일부 구현예에서, D는 H, Me, Et, 이소프로필, 프로필, 부틸, -OH, -OMe, 또는 NH2로 치환된 C1-C4 알킬, 페닐, 할로페닐, 알킬페닐 등일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "아릴옥시"는 산소 원자로 연결하는 아릴기를 나타내며, 여기서 아릴기는 추가 치환될 수 있다. 예를 들어, 적합한 아릴옥시기는 페닐옥시 등을 포함한다. 유사하게, 본 명세서에서 사용되는 용어 "아릴티오"는 황 원자로 연결하는 아릴기를 나타내며, 여기서 아릴기는 추가 치환될 수 있다. 예를 들어, 적합한 아릴티오기는 페닐티오 등을 포함한다.
각각의 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 및 아릴옥시 등의 탄화수소 부분은 관련 탄화수소 모이어티를 위해 적절한 것으로 치환될 수 있다.
하기 번호를 매긴 구현예는 본 발명의 일부 양태의 대표이다:
1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염:
[화학식 I]
Figure pct00004
(상기 식에서, 고리 A는 임의로 고리원으로서 추가적인 질소 원자를 함유하고, 임의로 추가적인 페닐 또는 피리디닐 고리에 융합되고, 임의로 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, 페닐, 피리디닐, 및 C3-C6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기에 의해 추가 치환되는 5~6원 헤테로방향족 고리이며;
R1은 H, 할로, CN, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C3-C6 시클로알킬, 고리원으로서 N, O 또는 S를 함유하는 5~6원 헤테로시클릴, 페닐, 및 고리원으로서 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 5~6원 헤테로아릴로부터 선택되고,
여기서, 상기 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C3-C6 시클로알킬, 페닐, 및 5~6원 헤테로아릴은 각각 임의로 R2로부터 선택되는 1 또는 2개 기로 치환되고;
R2는 각각의 경우 할로, -OH, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, 및 C3-C6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
Cy는 C3-C6 시클로알킬, 페닐, 및 고리원으로서 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 5~6원 헤테로아릴로부터 선택되는 고리이고, 임의로 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 및 C1-C4 할로알콕시로부터 선택되는 1 또는 2개 기로 추가 치환되고;
L은 결합, CR2, -(CR2)2-4-, -O-(CR2)1-3-, 및 -(CR2)m-X-(CR2)n-으로부터 선택되는 2가 링커이고,
여기서, R은 각각의 경우 H, F, 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 동일한 탄소 상의 2개의 R 기는 이들이 부착되는 탄소와 함께 취해져서 3~6원 시클로알킬 고리 또는 3~6원 시클릭 에테르를 형성하고;
m은 0, 1, 또는 2이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
X는 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 헤테로방향족 고리이다).
2. 구현예 1에 있어서, R1이 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C3-C6 시클로알킬, 고리원으로서 N, O 또는 S를 함유하는 5~6원 헤테로시클릴, 페닐, 및 고리원으로서 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 5~6원 헤테로아릴로부터 선택되고,
상기 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C3-C6 시클로알킬, 고리원으로서 N, O 또는 S를 함유하는 5~6원 헤테로시클릴, 페닐, 및 5~6원 헤테로아릴은 각각 임의로 R2로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환되는 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염.
3. 구현예 1 또는 2에 있어서, R1이 메틸, 페닐, 또는 2-피리디닐인 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염.
4. 구현예 1~3 중 어느 하나에 있어서, Cy가 페닐 및 피리디닐로부터 선택되는 고리이고, 임의로 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 및 C1-C4 할로알콕시로부터 선택되는 기로 추가 치환되는 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염.
5. 구현예 4에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염:
Figure pct00005
(상기 식에서, Z는 CH 또는 N이고, Q는 H, Me, CF3, OMe 및 할로로부터 선택된다).
6. 구현예 1~5 중 어느 하나에 있어서, L이 CR2, -(CR2)2-4-, -O-(CR2)1-3-, 및 -(CR2)m-X-(CR2)n-으로부터 선택되는 2가 링커인 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염.
7. 구현예 6에 있어서, R이 각각의 경우 H, F 및 Me로부터 독립적으로 선택되는 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염.
8. 구현예 6에 있어서, L이 CH2, -CH2CH2-, C(Me)2, -CHMe-, -OCH2-, -CH2CF2-, -CF2CH2-, -CMe2CH2-, 및 -CH2CMe2-로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염.
9. 구현예 1~8 중 어느 하나에 있어서, 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염:
[화학식 Ia]
Figure pct00006
(상기 식에서, Q는 각각의 경우 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
Z는 CH, CQ 또는 N이다).
10. 구현예 1~9 중 어느 하나에 있어서, 고리 A가 피리디닐 또는 피라졸릴이며, 임의로 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, 및 C3-C6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기에 의해 치환되는 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염.
11. 구현예 1에 있어서, R1이 피리디닐, 페닐, 메틸, 테트라하이드로푸라닐, 또는 테트라하이드로피라닐이며, 임의로 R2로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환되는 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염. 바람직하게는, R1은 이들 구현예에서 2-피리디닐, 메틸 또는 페닐이다.
12. 구현예 1~10 중 어느 하나에 있어서, 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염:
[화학식 Ib]
Figure pct00007
(상기 식에서, R4 및 R5는 독립적으로 H, 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, 페닐 및 피리디닐로부터 선택되거나; R4 및 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 취해져서 R4 및 R5가 부착되는 피리디닐 고리에 융합된 페닐 고리를 형성한다).
13. 구현예 1~10 중 어느 하나에 있어서, 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염:
[화학식 Ic]
Figure pct00008
(상기 식에서 R6은 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 및 C3-C6 시클로알킬로부터 선택된다).
14. 구현예 13에 있어서, R6이 메틸, 에틸, 이소프로필, 및 시클로프로필로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염.
15. 구현예 1~14 중 어느 하나에 있어서, L이 [Cy]-(CR2)m-X-(CR2)n-이며, 상기 식에서 [Cy]는 L이 기 Cy에 부착됨을 나타내고;
m은 1 또는 2이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
X는 테트라졸릴 고리인 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염.
16. 구현예 1~15 중 어느 하나에 있어서, L이 CH2, C(Me)2, -OCH2-[T], -CH2CH2-, -C(Me)2CH2-[T], -CH2C(Me)2-[T], 또는 -CF2CH2-[T]이며, 상기 식에서 [T]는 L의 어느 말단이 화학식 I의 테트라졸 고리에 부착되는지를 나타내는 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염.
17. 구현예 1에 있어서, 화합물이 실시예 12~33, 44~65, 67, 및 175~216의 화합물로부터 선택되는 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염.
18. 화학식 II의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염:
[화학식 II]
Figure pct00009
(상기 식에서,
고리 A는 임의로 고리원으로서 추가적인 질소 원자를 함유하고 임의로 페닐 또는 피리디닐 고리에 융합되는 5 또는 6원 헤테로방향족 고리이며, 고리 A는 독립적으로 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, 페닐, 피리디닐, 및 C3-C6 시클로알킬로부터 선택되는 1 또는 2개 기에 의해 임의로 치환되고;
R1은 CN, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C3-C6 시클로알킬, 고리원으로서 N, O 또는 S를 함유하는 5~6원 헤테로시클릴, 페닐, 및 고리원으로서 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 5~6원 헤테로아릴로부터 선택되고,
상기 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C3-C6 시클로알킬, 5~6원 헤테로시클릴, 페닐, 및 5~6원 헤테로아릴은 각각 임의로 Q1로부터 선택되는 1 또는 2개 기로 치환되고;
Q1은 각각의 경우 할로, -OH, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, 및 C3-C6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
L1은 -C(R9)2-, -(C(R10)2)2-4-, -O-(C(R10)2)1-3-, 및 -(C(R10)2)m-X-C(R10)2)n-으로부터 선택되는 2가 링커이고;
각각의 R9는 독립적으로 C1-C2 알킬이거나, 2개의 R9는 둘 다 부착되는 탄소 원자와 함께 취해져서 3~6원 시클로알킬 고리 또는 3~6원 시클릭 에테르를 형성할 수 있고;
R10은 각각의 경우 H, F, 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 동일한 탄소 상의 2개의 R10 기는 이들이 부착되는 탄소와 함께 취해져서 3~6원 시클로알킬 고리 또는 3~6원 시클릭 에테르를 형성할 수 있고;
m은 0, 1, 또는 2이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
X는 피라졸릴, 트리아졸릴, 또는 테트라졸릴 고리이고;
Z2는 CH, CQ2, 및 N으로부터 선택되고;
q는 0 또는 1이고;
Q2는 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 및 C1-C4 할로알콕시로부터 선택된다).
19. 구현예 18에 있어서, 화학식 IIa의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염:
[화학식 IIa]
Figure pct00010
(R7 및 R8은 독립적으로 H, 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, 페닐 및 피리디닐로부터 선택되거나; R7 및 R8은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 취해져서 R7 및 R8이 부착되는 피리디닐 고리에 융합된 페닐 고리를 형성할 수 있다).
20. 구현예 18 또는 19에 있어서, 화학식 IIb의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염:
[화학식 IIb]
Figure pct00011
(상기 식에서, Z1은 CH 및 N으로부터 선택되고;
p는 0, 1 또는 2이고;
각각의 Q1은 독립적으로 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 및 C1-C4 할로알콕시로부터 선택된다).
21. 구현예 18~20 중 어느 하나에 있어서, L1이 C(Me)2, -OCH2-[C], -CH2CH2-, -C(Me)2CH2-[C], -CH2C(Me)2-[C], 또는 -CF2CH2-[C]이며, 상기 식에서 [C]는 L의 어느 말단이 화학식 II 또는 IIa 또는 IIb 중 카복실산에 부착되는지를 나타내는 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염.
22. 구현예 18~20 중 어느 하나에 있어서, L1이 -(CR10 2)m-X-(CR10 2)n-이며, 상기 식에서 m은 1이고 n은 1인 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염.
23. 구현예 19~22 중 어느 하나에 있어서, R7 및 R8이 각각 독립적으로 H 및 Me로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염.
24. 구현예 19~23 중 어느 하나에 있어서, Z2가 CH 또는 N인 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염.
25. 구현예 18~24 중 어느 하나에 있어서, Z2가 CH인 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염.
26. 구현예 18에 있어서, 실시예 1, 4~7, 10~11, 34~37, 39~41, 43, 66, 68, 70~110, 115~116, 118~174, 및 217의 화합물로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염.
27. 실시예 1~217의 화합물로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염.
28. 적어도 하나의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 혼합된, 구현예 1 내지 27 중 어느 하나의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
29. 암 또는 섬유증을 치료하는 방법으로서, 치료가 필요한 대상체에 구현예 1 내지 27 중 어느 하나의 유효량의 화합물, 또는 구현예 28의 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
30. 구현예 29에 있어서, 결장암, 간세포 암종(HCC), 신장암, 간암, 위암, 또는 간 또는 신장에서의 섬유증을 치료하기 위한 방법인 방법.
31. 구현예 1 내지 27 중 어느 하나에 있어서, 치료법에서 사용하기 위한 화합물.
32. 약제의 제조를 위한, 구현예 1 내지 27 중 어느 하나의 화합물의 용도.
33. 구현예 1 내지 27 중 어느 하나의 유효량의 화합물 및 추가적인 치료제를 포함하는 제약 조합.
본 발명의 구현예의 추가 세트는 하기를 포함한다:
1A. 화학식 II의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염:
[화학식 II]
Figure pct00012
(상기 식에서,
고리 A는 임의로 고리원으로서 추가적인 질소 원자를 함유하고 임의로 페닐 또는 피리디닐 고리에 융합되는 5 또는 6원 헤테로방향족 고리이며, 고리 A는 독립적으로 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, 페닐, 피리디닐, 4~6원 시클릭 에테르, 및 C3-C6 시클로알킬로부터 선택되는 1 또는 2개 기에 의해 임의로 치환되고;
R1은 CN, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C3-C6 시클로알킬, 고리원으로서 N, O 또는 S를 함유하는 5~6원 헤테로시클릴, 페닐, 및 고리원으로서 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 5~6원 헤테로아릴로부터 선택되고,
여기서, 상기 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C3-C6 시클로알킬, 5~6원 헤테로시클릴, 페닐, 및 5~6원 헤테로아릴은 각각 임의로 Q1로부터 선택되는 1 또는 2개 기로 치환되고;
Q1은 각각의 경우 할로, CN, -OH, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, 및 C3-C6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
L1은 -C(R9)2-, -(C(R10)2)2-4-, -O-(C(R10)2)1-3-, 및 -(C(R10)2)m-X-C(R10)2)n-으로부터 선택되는 2가 링커이고;
각각의 R9는 독립적으로 C1-C2 알킬 또는 할로이거나, 2개의 R9는 둘 다 부착되는 탄소 원자와 함께 취해져서 3~6원 시클로알킬 고리 또는 3~6원 시클릭 에테르를 형성할 수 있고;
R10은 각각의 경우 H, F, 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 동일한 탄소 상의 2개의 R10 기는 이들이 부착되는 탄소와 함께 취해져서 3~6원 시클로알킬 고리 또는 3~6원 시클릭 에테르를 형성할 수 있고;
m은 0, 1, 또는 2이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
X는 피라졸릴, 트리아졸릴, 또는 테트라졸릴 고리이고;
Z2는 CH, CQ2, 및 N으로부터 선택되고;
q는 0 또는 1이고;
Q2는 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 및 C1-C4 할로알콕시로부터 선택된다).
구현예 1A의 예에서, 고리 A는 피리디닐 또는 피라졸릴이다.
2A. 구현예 1A에 있어서, 화학식 IIa의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염:
[화학식 IIa]
Figure pct00013
(상기 식에서,
R7 및 R8은 독립적으로 H, 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, 페닐 및 피리디닐로부터 선택되거나; R7 및 R8은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 취해져서 R7 및 R8이 부착되는 피리디닐 고리에 융합된 페닐 고리를 형성한다).
바람직하게는 상기 구현예 2A에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, 할로, 및 C1-C4 알킬로부터 선택된다. 구현예 2A의 하나의 예에서, R1은 메틸, 페닐, 피리디닐 및 테트라하이드로피라닐로부터 선택된다.
3A. 구현예 1A 또는 2A에 있어서, 화학식 IIb의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염:
[화학식 IIb]
Figure pct00014
(상기 식에서, Z1은 CH 및 N으로부터 선택되고;
p는 0, 1 또는 2이고;
각각의 Q1은 독립적으로 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 및 C1-C4 할로알콕시로부터 선택된다).
바람직하게는 구현예 3A에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, 할로, 및 C1-C4 알킬로부터 선택된다.
4A. 구현예 1A 또는 2A에 있어서, R1이 CN, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, 및 고리원으로서 N, O 또는 S를 함유하는 5~6원 헤테로시클릴로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염.
5A. 구현예 1A에 있어서, 화학식 IIc의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염:
[화학식 IIc]
Figure pct00015
(상기 식에서, R6은 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 및 C3-C6 시클로알킬로부터 선택된다).
구현예 5A의 하나의 예에서, R1은 메틸, 페닐, 피리디닐 및 테트라하이드로피라닐로부터 선택된다.
6A. 구현예 1A~5A 중 어느 하나에 있어서, L1이 C(Me)2, -OCH2-[C], -CH2CH2-, -C(Me)2CH2-[C], -CH2C(Me)2-[C], 또는 -CF2CH2-[C]이며, 상기 식에서 [C]는 L의 어느 말단이 화학식 II 또는 IIa 또는 IIb 중 카복실산에 부착되는지를 나타내는 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염.
7A. 구현예 A1~5A 중 어느 하나에 있어서, L1이 -(CR10 2)m-X-(CR10 2)n-이며, 상기 식에서 m은 1이고 n은 1인 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염.
8A. 구현예 1AA~4 중 어느 하나에 있어서, R7 및 R8이 각각 독립적으로 H, Me 및 Et로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염.
9A. 구현예 1A~8A 중 어느 하나에 있어서, Z2가 CH 또는 N인 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염.
10A. 구현예 9A에 있어서, Z2가 CH인 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염.
11A. 구현예 10A에 있어서, R1이 Me이며 L1이 -C(Me)2-인 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염.
12A. 구현예 1A에 있어서, 실시예 1, 4~7, 10~11, 34~37, 39~41, 43, 66, 68, 70~110, 115~116, 118~174, 및 217의 화합물로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염.
13A. 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염:
[화학식 I]
Figure pct00016
(상기 식에서,
고리 A는 임의로 고리원으로서 추가적인 질소 원자를 함유하고, 임의로 페닐 또는 피리디닐 고리에 융합되는 5~6원 헤테로방향족 고리이며, 고리 A는 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, 페닐, 피리디닐, 4~6원 시클릭 에테르, 및 C3-C6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기에 의해 임의로 치환되고;
R1은 H, 할로, CN, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C3-C6 시클로알킬, 고리원으로서 N, O 또는 S를 함유하는 5~6원 헤테로시클릴, 페닐, 및 고리원으로서 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 5~6원 헤테로아릴로부터 선택되고,
여기서, 상기 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C3-C6 시클로알킬, 페닐, 5~6원 헤테로시클릴, 및 5~6원 헤테로아릴은 각각 임의로 R2로부터 선택되는 1 또는 2개 기로 치환되고;
R2는 각각의 경우 할로, CN, -OH, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, 및 C3-C6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
Cy는 C3-C6 시클로알킬, 페닐, 및 고리원으로서 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 5~6원 헤테로아릴로부터 선택되는 고리이고, 임의로 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 및 C1-C4 할로알콕시로부터 선택되는 1 또는 2개 기로 추가 치환되고;
L은 결합, CR2, -(CR2)2-4-, -O-(CR2)1-3-, 및 -(CR2)m-X-(CR2)n-으로부터 선택되는 2가 링커이고,
여기서, R은 각각의 경우 H, F, 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 동일한 탄소 상의 2개의 R 기는 이들이 부착되는 탄소와 함께 취해져서 3~6원 시클로알킬 고리 또는 3~6원 시클릭 에테르를 형성할 수 있고;
m은 0, 1, 또는 2이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
X는 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 헤테로방향족 고리이다).
구현예 13A에서 빈번하게, R1은 메틸, 페닐, 피리디닐 또는 테트라하이드로피라닐이다. 바람직하게는, 고리 A는 피리디닐 또는 피라졸릴이다. 또한 바람직하게는, Cy는 페닐 또는 피리디닐 고리이며, 일부 구현예에서 화학식 I에 나타낸 -NH 및 -L 기는 메타(1,3-2치환) 배향으로 있다.
14A. 구현예 13A에 있어서, R1이 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C3-C6 시클로알킬, 고리원으로서 N, O 또는 S를 함유하는 5~6원 헤테로시클릴, 페닐, 및 고리원으로서 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 5~6원 헤테로아릴로부터 선택되고,
상기 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C3-C6 시클로알킬, 고리원으로서 N, O 또는 S를 함유하는 5~6원 헤테로시클릴, 페닐, 및 5~6원 헤테로아릴은 각각 임의로 R2로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환되는 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염.
15A. 구현예 13A 또는 14A에 있어서, R1이 메틸, 페닐, 또는 2-피리디닐인 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염.
16A. 구현예 13A~15A 중 어느 하나에 있어서, Cy가 페닐 및 피리디닐로부터 선택되는 고리이며, 임의로 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 및 C1-C4 할로알콕시로부터 선택되는 기로 추가 치환되는 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염.
17A. 구현예 16A에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염:
Figure pct00017
(상기 식에서, Z는 CH 또는 N이며, Q는 H, Me, CF3, OMe 및 할로로부터 선택된다).
구현예 17A의 바람직한 예에서, 고리 A는 피리디닐 또는 피라졸릴이다. 이러한 화합물의 여러 예에서, R1은 메틸, 페닐 및 2-피리디닐로부터 선택된다.
18A. 구현예 13A~17A 중 어느 하나에 있어서, L이 CR2, -(CR2)2-4-, -O-(CR2)1-3-, 및 -(CR2)m-X-(CR2)n-으로부터 선택되는 2가 링커인 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염.
19A. 구현예 18A에 있어서, R이 각각의 경우 H, F 및 Me로부터 독립적으로 선택되는 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염.
20A. 구현예 19A에 있어서, L이 CH2, -CH2CH2-, C(Me)2, -CHMe-, -OCH2-, -CH2CF2-, -CF2CH2-, -CMe2CH2-, 및 -CH2CMe2-로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염.
21A. 구현예 13A~20A 중 어느 하나에 있어서, 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염:
[화학식 Ia]
Figure pct00018
(상기 식에서, Q는 각각의 경우 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
Z는 CH, CQ 또는 N이다).
구현예 21A의 화합물의 바람직한 구현예에서, 고리 A는 피라졸릴 또는 피리디닐 고리이며, 빈번하게 R1은 메틸, 페닐 및 피리디닐로부터 선택된다.
22A. 구현예 13A~21A 중 어느 하나에 있어서, 고리 A가 피리디닐 또는 피라졸릴이며, 임의로 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, 및 C3-C6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기에 의해 치환되는 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염.
23A. 구현예 13A에 있어서, R1이 피리디닐, 페닐, 테트라하이드로푸라닐, 또는 테트라하이드로피라닐이고, 임의로 R2로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환되는 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염.
바람직하게는, R1이 피리디닐인 경우, 이는 고리 A에 인접한(오르소인) 피리딘의 고리 N을 갖는, 임의로 치환된 2-피리디닐기이다.
24A. 구현예 13A~23A 중 어느 하나에 있어서, 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염:
[화학식 Ib]
Figure pct00019
(상기 식에서, R4 및 R5는 독립적으로 H, 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, 페닐 및 피리디닐로부터 선택되거나; R4 및 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 취해져서 R4 및 R5가 부착되는 피리디닐 고리에 융합된 페닐 고리를 형성할 수 있다).
구현예 24A의 화합물의 바람직한 구현예에서, R4 및 R5는 독립적으로 H, 할로, 메틸, 에틸, 및 시클로프로필로부터 선택된다. 이들 구현예에서, 바람직하게는, R4는 H가 아니다.
25A. 구현예 13A~23A 중 어느 하나에 있어서, 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염:
[화학식 Ic]
Figure pct00020
(상기 식에서, R6은 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 및 C3-C6 시클로알킬로부터 선택된다).
구현예 25A의 화합물에서, R1은 바람직하게는 메틸, 페닐 또는 피리디닐이다.
26A. 구현예 25A에 있어서, R6이 메틸, 에틸, 이소프로필, 및 시클로프로필로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염.
27A. 구현예 13A~26A 중 어느 하나에 있어서, L이 [Cy]-(CR2)m-X-(CR2)n-이며, 상기 식에서 [Cy]는 L이 기 Cy에 부착되는 곳을 나타내고;
m은 1 또는 2이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
X는 테트라졸릴 고리인 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염.
28A. 구현예 13A~27A 중 어느 하나에 있어서, L이 CH2, C(Me)2, -OCH2-[T], -CH2CH2-, -C(Me)2CH2-[T], -CH2C(Me)2-[T], 또는 -CF2CH2-[T]이며, 상기 식에서 [T]는 L의 어느 말단이 화학식 I의 테트라졸 고리에 부착되는지를 나타내는 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염.
29A. 구현예 13A에 있어서, 화합물이 실시예 12~33, 44~65, 67 및 175~216의 화합물로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염.
30A. 번호를 매긴 실시예 1~217의 화합물로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염.
31A. 적어도 하나의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 혼합된, 구현예 1A 내지 30A 중 어느 하나의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
32A. 암 또는 섬유증을 치료하는 방법으로서, 치료가 필요한 대상체에 구현예 1A 내지 30A 중 어느 하나의 유효량의 화합물, 또는 구현예 31A의 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
33A. 구현예 32A에 있어서, 결장암, 간세포 암종(HCC), 신장암, 간암, 위암, 또는 간 또는 신장에서의 섬유증을 치료하기 위한 방법인 방법.
34A. 구현예 1A 내지 30A 중 어느 하나에 있어서, 치료법에서 사용하기 위한 화합물.
35A. 약제의 제조를 위한, 구현예 1A 내지 30A 중 어느 하나의 화합물의 용도.
36A. 구현예 1A 내지 30A 중 어느 하나의 유효량의 화합물 및 추가적인 치료제를 포함하는 제약 조합.
37A. 적어도 하나의 제약상 허용되는 부형제와 혼합된 구현예 36A의 제약 조합을 포함하는 제약 조성물.
38A. 치료가 필요한 대상체에서 암 또는 섬유증을 치료하는 방법으로서, 구현예 37A의 유효량의 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
본 명세서에서 기재되는 모든 방법은 본 명세서에서 달리 나타내거나 맥락 상 명확히 금기되지 않는 한 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본 명세서에서 제공되는 임의의 모든 실시예, 또는 예시적인 언어(예로, "예컨대")의 사용은 단순히 본 발명을 더 잘 예시하기 위한 것이며 달리 청구되는 본 발명의 범위에 대해 제한을 부여하지 않는다.
모든 상기 정의된 기가 1개 이상의 치환기로 추가 치환될 수 있고, 이는 다시 하이드록시, 아미노, 시아노, C1-C4 알킬, 할로, 또는 C1-C4 할로알킬로 치환될 수 있음이 추가로 인식되어야 한다. 예를 들어, 알킬 또는 아릴 중 수소 원자는 아미노, 할로 또는 C1-C4 할로알킬 또는 알킬기로 대체될 수 있다.
상기 정의된 모든 치환된 기에서, 이들 기에 대해 추가 치환기로 치환기를 정의함으로써 도달되는 화합물(예로, 치환 아릴기로 추가 치환되는, 치환 아릴기로 자체 치환되는 치환기로서 치환 아릴기를 갖는 치환 아릴 등)은 본 명세서에서 포함하기 위한 것이 아니다. 이러한 경우, 이러한 치환의 최대수는 3이다. 예를 들어, 본 명세서에서 구체적으로 고려되는 치환된 아릴기의 연속 치환은 치환 아릴-(치환 아릴)-치환 아릴로 제한된다.
1개 이상의 치환기를 함유하는 본 명세서에서 개시되는 임의의 기에 있어서, 당연히, 이러한 기가 입체적으로 비실용적이고/이거나 합성적으로 타당하지 않은 임의의 치환 또는 치환 패턴을 함유하지 않음이 이해된다. 또한, 주제 화합물은 이들 화합물의 치환으로 발생하는 모든 입체화학적 이성질체를 포함한다.
용어 "광학 이성질체" 또는 "입체이성질체"는 본 발명의 주어진 화합물에 대해 존재할 수 있는 임의의 다양한 입체이성질체 구성을 나타내며 기하 이성질체를 포함한다. 치환기가 탄소 원자의 키랄 중심에 부착될 수 있음이 이해된다. 용어 "키랄"은 이의 거울상 파트너에 대해 적층-불가능 특성을 갖는 분자를 나타내는 반면, 용어 "비키랄"은 이의 거울상 파트너에 대해 적층 가능한 분자를 나타낸다. 따라서, 본 발명은 화합물의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체를 포함한다. "거울상이성질체"는 서로의 적층-불가능한 거울상인 입체이성질체 페어이다. 거울상이성질체 페어의 1:1 혼합물은 "라세미" 혼합물이다. 용어는 적절한 경우 라세미 혼합물을 지칭하기 위해 사용된다. "부분입체이성질체"는 적어도 2개의 비대칭 원자를 갖는 입체이성질체이지만, 서로 거울상이 아니다. 절대 입체화학은 칸-잉골드-프렐로그(Cahn-lngold-Prelog) R-S 시스템에 따라 특정된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체인 경우 각각의 키랄 탄소에서의 입체 화학은 R 또는 S에 의해 특정될 수 있다. 그 절대 구성이 알려지지 않은 분해된 화합물은 나트륨 D 라인의 파장에서 이들이 면 편광을 회전시키는 방향(오른쪽- 또는 왼쪽)에 따라(+) 또는(-)로 지칭될 수 있다. 본 명세서에서 기재되는 특정 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심 또는 축을 함유하며 이에 따라(R)- 또는(S)-로서, 절대 입체화학의 관점에서 정의될 수 있는 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 다른 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다.
출발 물질 및 절차의 선택에 따라, 화합물은 비대칭 탄소 원자의 수에 따라, 가능한 이성질체 중 하나의 형태로 또는 이의 혼합물로서, 예를 들어 순수한 광학 이성질체로서, 또는 이성질체 혼합물, 예컨대 라세미체 및 부분입체이성질체 혼합물로서 존재할 수 있다. 본 발명은 달리 특정된 경우를 제외하고, 라세미 혼합물, 부분입체이성질체 혼합물 및 광학적으로 순수한 형태를 포함하는, 모든 이러한 가능한 입체이성질체를 포함하는 것을 의미한다. 광학 활성(R)- 및(S)-이성질체는 키랄 신톤(synthon) 또는 키랄 시약을 사용하여 제조되거나, 통상적 기법을 사용하여 분해될 수 있다. 화합물이 2- 또는 3-치환 이중 결합을 함유하는 경우, 치환기는 E 또는 Z 구성일 수 있다. 화합물이 2치환 시클로알킬을 함유하는 경우, 시클로알킬 치환기는 시스- 또는 트랜스-구성을 가질 수 있다. 모든 호변이성질체 형태를 또한 포함시키려는 것이다.
이성질체의 임의의 생성 혼합물은, 예를 들어, 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해, 구성분의 물리화학적 차이에 기반하여, 순수하거나 실질적으로 순수한 기하 또는 광학 이성질체 또는 부분입체이성질체로 분리될 수 있다.
최종 산물 또는 중간체의 임의의 생성 라세미체는 공지된 방법에 의해, 예로, 이의 부분입체이성질체 염의 분리에 의해 광학 안티포드(antipode)로 분해되고, 광학 활성 산 또는 염기로 수득되고, 광학 활성 산성 또는 염기성 화합물을 방출할 수 있다. 이에 따라 특히, 염기성 모이어티는, 예로, 광학 활성 산, 예로, 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 디아세틸 타르타르산, 디-O,O'-p-톨루오일 타르타르산, 만델산, 말산 또는 캄포르-10-설폰산으로 형성되는 염의 분별 결정화에 의해, 본 발명의 화합물을 이의 광학 안티포드로 분해하기 위해 채택될 수 있다. 라세미 산물은 또한 키랄 크로마토그래피, 예로, 키랄 정지상을 사용하는 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 분해될 수 있다.
또한, 이의 염을 포함하는 본 발명의 화합물은 또한 이의 수화물 형태로 수득되거나, 이의 결정화를 위해 사용되는 다른 용매를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 내재적으로 또는 설계에 의해 제약상 허용되는 용매(물 포함)와의 용매화물을 형성할 수 있다; 따라서, 본 발명은 용매화된 및 용매화되지 않은 형태를 모두 포괄하려는 것이다. 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물(이의 제약상 허용되는 염 포함)과 1개 이상의 산, 황산, 질산, 인산 등의 분자 복합체를 나타낸다.
이로부터 염이 유도될 수 있는 유기 산은, 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 톨루엔설폰산, 설포살리실산 등을 포함한다. 제약상 허용되는 염기 부가 염은 무기 및 유기 염기로 형성될 수 있다.
이로부터 염이 유도될 수 있는 무기 염기는, 예를 들어, 암모늄 염 및 주기율표의 I 내지 XII열로부터의 금속을 포함한다. 특정 구현예에서, 염은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연, 및 구리로부터 유도된다; 특히 적합한 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다.
유기 용매 분자. 이러한 용매 분자는 제약 분야에서 일반적으로 사용되는 것들, 예로, 물, 에탄올 등이며, 이는 수신체에 무해한 것으로 공지되어 있다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 복합체를 나타낸다.
이의 염, 수화물 및 용매화물을 포함하는 본 발명의 화합물은 내재적으로 또는 설계 상 다형체를 형성할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "염" 또는 "염들"은 본 발명의 화합물의 산 부가 또는 염기 부가 염을 나타낸다. "염"은 특히 "제약상 허용되는 염"을 포함한다. 용어 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 생물학적 효과 및 특성을 보유하며, 전형적으로 생물학적으로 또는 다르게 요망되지 않는 것이 아닌 염을 나타낸다. 여러 경우에서, 본 발명의 화합물은 아미노 및/또는 카복실기 또는 이와 유사한 기의 존재에 의해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.
제약상 허용되는 산 부가 염, 예로, 아세테이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드/하이드로브로마이드, 바이카보네이트/카보네이트, 바이설페이트/설페이트, 캄포르설포네이트, 클로라이드/하이드로클로라이드, 클로르테오필로네이트, 시트레이트, 에탄디설포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 히푸레이트, 하이드로요오다이드/요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토바이오네이트, 라우릴설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프토에이트, 납실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/수소 포스페이트/2수소 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설포살리실레이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 트리플루오로아세테이트 염은 무기 산 및 유기 산으로 형성될 수 있다.
이로부터 염이 유도될 수 있는 무기 산은, 예를 들어, 염화수소산을 포함하며, 이로부터 염이 유도될 수 있는 브롬화수소산 염기는, 예를 들어, 일차, 이차, 및 삼차 아민, 자연 발생 치환 아민, 시클릭 아민을 포함하는 치환 아민, 염기성 이온 교환 수지 등을 포함한다. 특정 유기 아민은 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 라이신, 메글루민, 피페라진 및 트로메타민을 포함한다.
본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상적인 화학적 방법에 의해, 염기성 또는 산성 모이어티로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 자유 산 형태를 화학양론양의 적절한 염기(예컨대 Na, Ca, Mg, 또는 K 하이드록시드, 카보네이트, 바이카보네이트 등)와 반응시킴으로써, 또는 이들 화합물의 자유 염기 형태를 화학양론양의 적절한 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 반응은 전형적으로 물 중 또는 유기 용매 중, 또는 2개의 혼합물 중 수행된다. 일반적으로, 실시 가능한 경우, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질의 사용이 요망된다. 추가적인 적합한 염의 목록은, 예로, 문헌["Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa.,(1985); 및 "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth(Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)]에서 확인될 수 있다.
본 명세서에서 기재되는 화합물 및 조성물은 세포 증식 장애, 예컨대 암 또는 섬유증, 특히 위장관계 및 1차-통과 대사계 기관 및 조직에서 생기는 암에 대한 치료가 필요한 대상체에 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 제약 조성물로의 치료를 위한 대상체는 전형적으로 1개 이상의 이러한 증식성 장애에 대한 치료가 필요한 것으로 진단받은 포유류이며, 빈번하게 대상체는 인간이다. 전형적으로, 대상체는 Alk5로도 공지된, TGFβR1의 과도한 활성과 연관된 암으로, 특히 간, 신장 및 위장관계의 암에 대해 진단받은 환자이다. 방법은 유효량의 본 발명의 적어도 하나의 화합물을 투여하는 단계를 포함하며; 임의로 화합물은 1개 이상의 추가적인 치료제, 특히 특정 대상체에 영향을 미치는 암 또는 증식성 장애를 치료하기 위해 유용한 것으로 공지된 치료제와 조합되어 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 본 명세서에서 기재되는 바와 같은 상태, 장애 또는 질환의 치료에서, 또는 이들 질환의 치료에서 사용하기 위한 제약 조성물의 제조를 위해 사용될 수 있다. 본 발명은 이들 질환의 치료에서 또는 이들 질환의 치료를 위해 본 발명의 화합물을 갖는 제약 조성물의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 사용 방법을 제공한다.
용어 "제약 조성물"은 포유류, 예로, 인간에 투여하기 위해 적합한 제조물을 포함한다. 본 발명의 화합물이 포유류, 예로, 인간에 약제로서 투여되는 경우, 이들은 그대로, 또는 제약상 허용되는 부형제, 및 임의로 2개 이상의 제약상 허용되는 부형제와 조합되어, 예를 들어, 0.1 내지 99.5%(보다 바람직하게는, 0.5 내지 90%)의 화학식 I 또는 화학식 II, 또는 본원에서 기재되는 이의 임의의 아속의 화합물을 활성 성분으로 함유하는 제약 조성물로서 제공될 수 있다.
어구 "제약상 허용되는 부형제"는 당업자에 의해 이해되며, 포유류에 본 발명의 화합물을 투여하기 위해 적합한, 제약상 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클을 포함한다. 부형제는 신체의 하나의 기관, 또는 부분으로부터 신체의 다른 기관, 또는 부분으로 대상 제제를 운반하거나 수송하는 데, 또는 완제 의약품이 보다 쉽게 제형화되거나, 타정되거나, 보관되거나, 사용되거나, 투여되도록 만드는 데 관여되는, 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 담체, 용매 또는 캡슐화 물질을 포함한다. 각각의 부형제는 제형물의 다른 성분과 상용성이고 환자에게 해롭지 않은 관점에서 "허용되는" 것이어야 한다. 제약상 허용되는 부형제로서 작용할 수 있는 물질의 일부 예는 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스, 및 그 유도체, 예컨대 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말화된 트래거캔스; 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌약 왁스; 오일, 예컨대 땅콩 오일, 목화씨 오일, 잇꽃 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 대두 오일; 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; 폴리올, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예컨대 마그네슘 하이드록시드 및 알루미늄 하이드록시드; 알긴산; 발열원-비함유수; 등장성 식염수; 링거 용액; 에틸 알코올; 포스페이트 완충 용액; 및 제약 제형에서 채택되는 다른 무독성 상용성 성분을 포함한다. 전형적으로, 제약상 허용되는 부형제는 멸균화되고/되거나 실질적으로 발열원이 없다.
수화제, 유화제 및 윤활제, 예컨대 나트륨 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트뿐만 아니라 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 풍미제 및 향료 제제, 보존제 및 항산화제가 또한 조성물에 존재할 수 있다.
제약상 허용되는 항산화제의 예는 수용성 항산화제, 예컨대 아스코르브산, 시스테인 하이드로클로라이드, 나트륨 바이설페이트, 나트륨 메타바이설파이트, 나트륨 설파이트 등; 유용성 항산화제, 예컨대 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, α-토코페롤 등; 및 금속 킬레이트화제, 예컨대 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 인산 등을 포함한다.
본 발명의 제형물은 경구, 비강, 흡입, 국소, 경피, 협측, 설하, 직장, 질 및/또는 비경구 투여를 위해 적합한 것들을 포함한다. 제형물은 단위 투여형으로 편리하게 제시될 수 있고 제약 분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 단일 투여형을 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료 효과를 생성하는 화합물의 양일 것이다. 일반적으로, 100% 중, 상기 양은 약 1% 내지 약 99%, 바람직하게는 약 5% 내지 약 70%, 가장 바람직하게는 약 10% 내지 약 30%의 활성 성분의 범위일 것이다.
이들 제형물 및 조성물을 제조하는 방법은 본 발명의 화합물을 담체 또는 부형제 및 임의로, 1개 이상의 보조 성분과 연합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형물은 본 발명의 화합물을 액체 부형제, 또는 미분된 고체 부형제, 또는 둘 다와 균일하고 친밀하게 연합시킨 후, 필요하면 산물을 형상화함으로써 제조된다.
경구 투여를 위해 적합한 본 발명의 제형물은 캡슐, 카체트, 알약, 정제, 로젠지(풍미화된 기재, 예를 들어 보통 수크로스 및 아카시아 또는 트래거캔스를 사용함), 분말, 과립의 형태, 또는 수성 또는 비-수성 액체 중 용액 또는 현탁액으로, 또는 수중유 또는 유중수 액체 에멀젼으로, 또는 엘릭서 또는 시럽으로, 또는 향정으로(불활성 기재, 예컨대 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아를 사용함) 및/또는 구강 세척제 등으로 있을 수 있고, 각각 사전 결정된 양의 본 발명의 화합물을 활성 성분으로 함유한다. 본 발명의 화합물은 또한 볼루스, 연질약 또는 페이스트로서 투여될 수 있다.
경구 투여를 위한 본 발명의 고체 투여형에서(캡슐, 정제, 알약, 당의정, 분말, 과립 등), 활성 성분은 1개 이상의 제약상 허용되는 부형제, 예컨대 나트륨 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트, 및/또는 하기 중 임의의 것과 혼합된다: 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 및/또는 규산; 결합제, 예컨대, 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스 및/또는 아카시아; 습윤제, 예컨대 글리세롤; 붕해제, 예컨대 한천, 칼슘 카보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 및 나트륨 카보네이트; 용액 완염제, 예컨대 파라핀; 흡수 가속화제, 예컨대 사차 암모늄 화합물; 수화제, 예컨대, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트; 흡착제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토; 윤활제, 예컨대 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 이의 혼합물; 및 착색제. 캡슐, 정제 및 알약의 경우, 제약 조성물은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물이 또한 락토스 또는 유당뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐에 충전제로 채택될 수 있다.
정제는 임의로 1개 이상의 보조 성분과 함께, 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축된 정제는 결합제(예를 들어, 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스), 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 붕해제(예를 들어, 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 가교 나트륨 카복시메틸 셀룰로스), 표면-활성제 또는 분산제를 사용하여 제조될 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 가습된 분말화된 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물의 정제, 및 다른 고체 투여형, 예컨대 당의정, 캡슐, 알약 및 과립은 코팅 및 셸, 예컨대 제약-제형화 분야에서 널리 공지된 장용성 코팅 및 다른 코팅을 가지고 임의로 스코어링되거나 제조될 수 있다. 이들은 또한, 예를 들어 요망되는 방출 프로필, 다른 중합체 매트릭스, 리포좀 및/또는 마이크로스피어를 제공하기 위해 다양한 비율로 하이드록시프로필메틸 셀룰로스를 사용하여, 내부의 활성 성분의 느린 또는 제어되는 방출을 제공하기 위해 제형화될 수 있다. 이들은, 예를 들어, 박테리아-보유 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 직전에 멸균수, 또는 일부 다른 멸균 주사용 매질 중 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태의 멸균화제를 포함시킴으로써 멸균화될 수 있다. 이들 조성물은 또한 임의로 불투명화제를 함유할 수 있고, 임의로 지연되는 방식으로, 위장관의 특정 부분에서만 또는 우선적으로 활성 성분(들)을 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예는 중합체성 성분 및 왁스를 포함한다. 활성 성분은 또한, 적절한 경우, 1개 이상의 상술된 부형제와 함께, 마이크로-캡슐화된 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물의 경구 투여를 위한 액체 투여형은 제약상 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서를 포함한다. 활성 성분에 부가하여, 액체 투여형은 당분야에서 일반적으로 사용되는 불활성 희석제, 예컨대, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일(특히, 목화씨, 땅콩, 옥수수, 배아, 올리브, 피마자 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라하이드로푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이의 혼합물을 함유할 수 있다.
불활성 희석제에 더하여, 경구 조성물은 또한 아주반트, 예컨대 수화제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 풍미제, 착색제, 향료 및 보존제를 포함할 수 있다.
활성 화합물에 부가하여, 현탁액은 현탁화제, 예를 들어, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 마이크로결정성 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록시드, 벤토나이트, 한천 및 트래거캔스, 및 이의 혼합물을 함유할 수 있다.
질 투여를 위해 적합한 본 발명의 제형물은 또한 적절한 것으로 당분야에 공지되어 있는 것과 같은 담체를 함유하는 페사리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 폼 또는 스프레이 제형물을 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여형은 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 젤, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 활성 화합물은 제약상 허용되는 부형제와, 그리고 요구될 수 있는 임의의 보존제, 완충제, 또는 추진제와 멸균 조건 하에 혼합될 수 있다.
본 발명의 화합물에 부가하여, 분말 및 스프레이는 부형제, 예컨대 락토스, 활석, 규산, 알루미늄 하이드록시드, 칼슘 실리케이트 및 폴리아미드 분말, 또는 이들 성분의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 추가적으로 통상적인 추진제, 예컨대 클로로플루오로탄화수소 및 휘발성 비치환 탄화수소, 예컨대 부탄 및 프로판을 함유할 수 있다.
안과학적 제형물, 안 연고, 분말, 용액 등이 또한 본 발명의 범위 내인 것으로 고려된다.
비경구 투여를 위해 적합한 본 발명의 제약 조성물은 1개 이상의 제약상 허용되는 담체, 예컨대 멸균 등장성 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 또는 항산화제, 완충제, 정균제, 제형을 의도되는 수신체의 혈액과 등장성으로 반드는 용질 또는 현탁화제 또는 증점제를 함유할 수 있는, 사용 직전에 멸균 주사용 용액 또는 분산액으로 재구성될 수 있는 멸균 분말과 조합되어 1개 이상의 본 발명의 화합물을 포함한다.
본 발명의 제약 조성물에 채택될 수 있는 적합한 수성 및 비수성 담체의 예는 물, 에탄올, 글리콜 에테르, 폴리올(예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이의 적합한 혼합물, 식물성 오일, 예컨대 올리브 오일, 및 주사용 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트를 포함한다. 적절한 유동성이, 예를 들어, 코팅 물질, 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우 요구되는 입자 크기의 유지에 의해, 그리고 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.
이들 조성물은 또한 아주반트, 예컨대 보존제, 수화제, 유화제 및 분산제를 함유할 수 있다. 미생물의 작용 방지는 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페닐 소르브산 등의 포함에 의해 확보될 수 있다. 또한 조성물 내로 등장화제, 예컨대 당, 나트륨 클로라이드 등을 포함하는 것이 요망될 수 있다. 또한, 주사용 제약 형태의 연장된 흡수는 흡수를 지연하는 제제, 예컨대 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 포함에 의해 일어날 수 있다.
일부 경우에서, 약물의 효과를 연장하기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 둔화시키는 것이 요망된다. 이는 불량한 수용성을 갖는 결정성 또는 무정형 물질의 액체 현탁액의 사용에 의해 달성될 수 있다. 이어서 약물의 흡수 속도는 그 용해 속도에 의존하며, 이는 다시 결정 크기 및 결정형에 의존할 수 있다. 대안적으로, 비경구-투여 약물 형태의 지연된 흡수는 오일 비히클 중 약물의 용해 또는 현탁에 의해 달성된다.
본 발명의 제조물은 경구, 비경구, 국소, 또는 직장으로 주어질 수 있다. 이들은 당연히 각각의 투여 경로를 위해 적합한 형태로 주어진다. 예를 들어, 이들은 정제 또는 캡슐 형태로, 주사, 흡입, 안 로션, 연고, 좌약 등으로, 주사, 주입 또는 흡입에 의한 투여에 의해; 로션 또는 연고에 의해 국소로; 및 좌약에 의해 직장으로 투여된다.
본 명세서에서 사용되는 어구 "비경구 투여" 및 "비경구로 투여되는"은 보통 주사에 의한 장 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 의미하며, 비제한적으로 정맥내, 근육내, 동맥내, 경막내, 낭내, 안구내, 심장내, 피내, 복강내, 경기관, 피하, 피부하, 관절내, 낭하, 지주막하, 척수내 및 흉골내 주사 및 주입을 포함한다. 정맥내 주입은 때때로 본 발명의 화합물에 대한 바람직한 전달 방법이다. 주입은 단회 1일 용량 또는 다회 용량을 전달하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 15분 내지 4시간, 전형적으로 0.5 내지 3시간의 간격에 걸쳐 주입에 의해 투여된다. 이러한 주입은 1일 1회, 1일 2회 또는 최대 1일 3회 사용될 수 있다.
이들 화합물은 경구, 비강, 예를 들어 분무에 의해, 직장, 질내, 비경구, 수조내 및 국소를 포함하는, 임의의 적합한 투여 경로에 의해, 협측 및 설하를 포함하는 분말, 연고 또는 점적에 의해 치료법을 위해 인간 및 다른 동물에 투여될 수 있다.
선택되는 투여 경로와 무관하게, 적절한 수화 형태로 사용될 수 있는 본 발명의 화합물, 및/또는 본 발명의 제약 조성물은 당업자에게 공지된 통상적 방법에 의해 제약상 허용되는 투여형으로 제형화된다.
본 발명의 제약 조성물에서 활성 성분의 실제 투여량 수준은 환자에 대한 독성 없이, 특정 환자에 대해 요망되는 치료 반응을 달성하기 위해 효과적인 활성 성분의 양, 조성, 및 투여 방식을 수득하기 위해 변화될 수 있다.
선택되는 투여량 수준은 채택되는 특정 본 발명의 특정 화합물, 또는 이의 에스테르, 염 또는 아미드, 투여 경로, 투여 시간, 채택되는 특정 화합물의 배출 속도, 치료 기간, 채택되는 특정 화합물과 조합되어 사용되는 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료받는 환자의 연령, 성별, 체중, 상태, 일반 건강 및 이전 병력 및 의학 분야에 널리 공지된 유사 요인을 포함하는 다양한 요인에 의존할 것이다.
당분야의 의사 또는 수의사는 요구되는 제약 조성물의 유효량을 쉽게 결정하고 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사 또는 수의사는 요망되는 치료 효과를 달성하고 요망되는 효과가 달성될 때까지 투여량을 점진적으로 증가시키기 위해 요구되는 것보다 낮은 수준으로 제약 조성물에 채택되는 본 발명의 화합물의 용량을 시작할 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물의 적합한 1일 용량은 치료 효과를 생성하기 위해 효과적인 최저 용량인 화합물의 양일 것이다. 이러한 유효 용량은 일반적으로 상술된 요인에 의존할 것이다. 일반적으로, 나타낸 효과에 대해 사용되는 경우, 환자에 대한 본 발명의 화합물의 정맥내 및 피하 용량은 약 0.0001 내지 약 100 mg/체중 kg/일, 보다 바람직하게는 약 0.01 내지 약 50 mg/kg/일, 더욱 바람직하게는 약 1.0 내지 약 100 mg/kg/일의 범위일 것이다. 유효량은 요망되거나 관찰 가능한 치료 효과를 달성하는 양이다.
요망되는 경우, 활성 화합물의 유효 1일 용량은 임의로 단위 투여형으로, 1일에 걸쳐 적절한 간격으로 별도 투여되는 2, 3, 4, 5, 6개 이상의 하위-용량으로 투여될 수 있다. 경구 또는 흡입에 의해 전달되는 화합물은 보통 1일 당 1 내지 4개 용량으로 투여된다. 주사에 의해 전달되는 화합물은 전형적으로 1일 1회, 또는 2일 1회 투여된다. 주입에 의해 전달되는 화합물은 전형적으로 1일 당 1 내지 3개 용량으로 투여된다.
본 발명의 화합물이 단독으로 투여되는 것이 바람직하지만, 제약 조성물, 예컨대 본 명세서에서 기재되는 것들로서 화합물을 투여하는 것이 바람직하다.
제약 조성물, 조합, 및 다른 관련된 용도
또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 적어도 하나의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 혼합된, 화학식 I 또는 화학식 II, 또는 본 명세서에 기재되는 임의의 이의 하위 화학식의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
상술된 화합물은 임의의 적합한 목적을 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 치료법 및/또는 평가에서 사용될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 증식 장애, 예컨대 암 또는 종양을 치료하고/하거나 방지하는 방법을 제공한다. 화합물, 조성물 및 방법은 특히 Alk5로도 공지된, TGFβR1의 과도한 활성과 연관된 암을 위해, 특히 간, 신장 및 위장관계의 암을 위해 유용하다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 약제의 제조를 위해 상술된 화합물의 용도를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 증식 장애의 치료 및/또는 방지를 위한 조합을 제공하며, 이 조합은 유효량의 화학식 I 또는 화학식 II 또는 본 명세서에서 개시되는 이의 임의의 하위 화학식의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 및 증식 장애, 암, 또는 종양 또는 섬유증의 치료 및/또는 방지를 위한, 특히 결장암, 간세포 암종(HCC), 신장암, 간 암, 및 위암뿐만 아니라 소화계 및 1차-통과 대사계에서의 섬유증, 특히 간 섬유증 및 신장 섬유증 병태의 치료/방지를 위한 유효량의 제2 예방제 또는 치료제를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 대상체에서 TGFβR1의 활성을 억제하는 방법을 제공하며, 이는 대상체에 유효량의 본 명세서에서 기재되는 바와 같은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 조직 또는 세포에서 TGFβR1의 활성을 억제하는 방법을 제공하며, 이는 조직 또는 세포를 유효량의 본 명세서에서 기재되는 바와 같은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 화합물은 본 명세서에서 개시되는 번호를 매긴 실시예의 임의의 화합물이다.
제형물
본 명세서에서 기재되는 화합물의 임의의 적합한 제형물이 제조될 수 있다. 일반적으로, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences,(2000) Hoover, J. E. editor, 20 th edition, Lippincott Williams and Wilkins Publishing Company, Easton, Pa., pages 780-857]을 참고한다. 제형물은 적절한 투여 경로를 위해 적합하게 선택된다. 화합물이 안정한 무독성 염기 염을 형성하기에 충분히 산성인 경우, 염으로서 화합물의 투여가 적절할 수 있다. 제약상 허용되는 염의 예는 생리적으로 허용되는 음이온을 형성하는 산과 형성된 유기 산 부가염, 예를 들어, 토실레이트, 메탄설포네이트, 아세테이트, 시트레이트, 말로네이트, 타르타레이트, 숙시네이트, 벤조에이트, 아스코르베이트, α-케토글루타레이트, 및 α-글리세로포스페이트이다. 하이드로클로라이드, 설페이트, 니트레이트, 바이카보네이트, 및 카보네이트 염을 포함하는 적합한 무기 염이 또한 형성될 수 있다. 제약상 허용되는 염은 당분야에 널리 공지된 표준 절차를 사용하여, 예를 들어, 충분히 염기성인 화합물, 예컨대 아민과 적합한 산에 의해 수득되며, 생리적으로 허용되는 음이온을 산출한다. 알칼리 금속(예로, 나트륨, 칼륨 또는 리튬) 또는 알칼리 토금속(예로, 칼슘) 염뿐만 아니라 카복실산 및 테트라졸의 아민 염이 또한 제조된다.
고려되는 화합물이 약리학적 조성물로 투여되는 경우, 화합물이 제약상 허용되는 부형제 및/또는 담체와의 혼합물로 제형화될 수 있음이 고려된다. 예를 들어, 고려되는 화합물은 중성 화합물로서 또는 제약상 허용되는 염으로서 경구, 또는 생리 식염수 용액으로 정맥내 투여될 수 있다. 통상적 완충액, 예컨대 포스페이트, 바이카보네이트 또는 시트레이트가 상기 목적을 위해 사용될 수 있다. 당연히, 당업자는 특정 투여 경로를 위해 여러 제형물을 제공하기 위한 본 명세서의 교시 내에서 제형물을 변형할 수 있다. 특히, 고려되는 화합물은 이들을 물 또는 다른 비히클 중 보다 가용성으로 만들기 위해 변형될 수 있고, 이는 예를 들어, 확실히 당업자의 기술 수준 내에 있는 소소한 변형(염 제형물, 에스테르화 등)으로 용이하게 달성될 수 있다. 또한 환자에서 최대의 유익 효과를 위한 본 발명의 화합물의 약동학을 관리하기 위해, 특정 화합물의 투여 경로 및 투여량 요법을 선택하거나 변형하는 것은 당업자의 기술 수준 내에 확실히 있다.
본 명세서에서 기재되는 화학식 I~II를 갖는 화합물은 일반적으로 유기 용매, 예컨대 클로로포름, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 아세토니트릴, 글리세롤, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메테일아세트아미드, 디메틸설폭시드 등 중에 가용성이다. 하나의 구현예에서, 본 발명은 화학식 I~II를 갖는 화합물을 제약상 허용되는 부형제와 혼합함으로써 제조되는 제형물을 제공한다. 하나의 양태에서, 제형물은 a) 수용성 유기 용매, 비-이온성 용매, 수용성 지질, 비타민, 예컨대 토코페롤, 지방산, 지방산 에스테르, 또는 이의 조합 중 기재된 화합물을 용해시켜 용액을 제공하는 단계; 및 b) 1~10% 탄수화물 용액을 함유하는 식염수 또는 완충액을 첨가하는 단계를 포함하는 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 일례에서, 탄수화물은 덱스트로스를 포함한다. 본 발명의 방법을 사용하여 수득되는 제약 조성물은 안정하며 동물 및 임상 적용을 위해 유용하다.
본 발명의 방법에서 사용하기 위한 수용성 유기 용매의 예시적 예는 비제한적으로 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 알코올, 아세토니트릴, N-메틸-2-피롤리돈, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸 설폭시드, 또는 이의 조합을 포함한다. 알코올의 예는 비제한적으로 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 글리세롤, 또는 프로필렌 글리콜을 포함한다.
본 발명의 방법에서 사용하기 위한 수용성 비-이온성 계면활성제의 예시적 예는 비제한적으로 CREMOPHOR® EL, 폴리에틸렌 글리콜 변형 CREMOPHOR®(폴리옥시에틸렌글리세롤트리리시놀레에이트 35), 수소화 CREMOPHOR® RH40, 수소화 CREMOPHOR® RH60, PEG-숙시네이트, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, SOLUTOL® HS(폴리에틸렌 글리콜 660 12-하이드록시스테아레이트), 소르비탄 모노올레이트, 폴록사머, LABRAFIL®(에톡실화 행도유), LABRASOL®(카프릴-카프로일 마크로골-8-글리세리드), GELUCIRE®(글리세롤 에스테르), SOFTIGEN®(PEG 6 카프릴산 글리세리드), 글리세린, 글리콜-폴리소르베이트, 또는 이의 조합을 포함한다.
본 발명의 방법에서 사용하기 위한 수용성 지질의 예시적 예는 비제한적으로 식물성 오일, 트리글리세리드, 식물 오일, 또는 이의 조합을 포함한다. 지질 오일의 예는 비제한적으로 피마자 오일, 폴리옥실 피마자 오일, 옥수수 오일, 올리브 오일, 목화씨 오일, 땅콩 오일, 박하 오일, 잇꽃 오일, 참깨 오일, 대두 오일, 수소화 식물성 오일, 수소화 대두 오일, 코코넛 오일의 트리글리세리드, 야자씨 오일, 및 이의 수소화된 형태, 또는 이의 조합을 포함한다.
본 발명의 방법에서 사용하기 위한 지방산 및 지방산 에스테르의 예시적 예는 비제한적으로 올레산, 모노글리세리드, 디글리세리드, PEG의 모노- 또는 디-지방산 에스테르, 또는 이의 조합을 포함한다.
당업자는 특정 투여 경로를 위한 여러 제형물을 제공하기 위해 본 명세서의 교시 내에서 제형물을 변형할 수 있다. 특히, 화합물은 이들을 물 또는 다른 비히클 중에 보다 가용성으로 만들기 위해 변형될 수 있다. 이는 또한 환자에서 최대 유익 효과를 위한 본 발명의 화합물의 약동학을 관리하기 위해 특정 화합물의 투여 경로 및 투여량 요법을 변형하는 것은 당분야의 기술 수준 내에 잘 있다.
약물 조합
구현예의 방법은 유효량의 본 개시내용의 적어도 하나의 예시적인 화합물을 투여하는 단계를 포함한다; 임의로 화합물은 1개 이상의 추가적인 치료제, 특히 대상체에 영향을 주는 병태 또는 질환을 치료하기 위해 유용한 치료제와 조합되어 투여될 수 있다.
추가적인 활성 성분은 적어도 하나의 본 개시내용의 예시적인 화합물로부터 별도 제약 조성물로 투여될 수 있거나 단일 제약 조성물에 적어도 하나의 본 개시내용의 예시적인 화합물과 함께 포함될 수 있다. 추가적인 활성 성분은 적어도 하나의 본 개시내용의 예시적인 화합물의 투여와 동시에, 이전에, 또는 이후에 투여될 수 있다.
예시적인 화합물 및 이의 제약 조성물을 사용하는 방법
본 발명은 또한 화학식 I 또는 II를 갖는 임의의 화합물, 또는 본 명세서에서 실시예 1~110의 임의의 화합물을 포함하는, 증식 장애 또는 암, 예컨대 본 명세서에서 개시된 것들의 치료 및/또는 방지를 위한 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 방법을 실시하기 위해, 화학식을 갖는 화합물 및 이의 제약 조성물은 경구, 비경구, 흡입에 의해, 국소, 직장, 비강, 협측, 질, 임플란트된 저장소, 또는 다른 약물 투여 방법을 통해 투여될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "비경구"는 피하, 피부내, 정맥내, 근육내, 관절내, 동맥내, 활막내, 흉골내, 경막내, 병소내 및 두개내 주사 또는 주입 기법을 포함한다.
멸균 주사용 조성물, 예컨대 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액은 적합한 분산제 또는 수화제 및 현탁화제를 사용하여 당분야에 공지된 기법에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제조물은 또한 무독성의 비경구 허용되는 희석제 또는 용매 중 멸균 주사용 용액 또는 현탁액일 수 있다. 채택될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 만니톨, 물, 링거 용액 및 등장성 나트륨 클로라이드 용액이 포함된다. 적합한 담체 및 다른 제약 부형제는 전형적으로 멸균이다.
또한, 멸균 고정유는 용매 또는 현탁 매질(예로, 합성 모노- 또는 디글리세리드)로서 통상적으로 채택된다. 지방산, 예컨대 올레산 및 그 글리세리드 유도체는 제약상 허용되는 오일, 예컨대 올리브 오일 또는 피마자 오일, 특히 이의 폴리옥시에틸화된 버전에서와 같이, 주사제의 제조에서 유용하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제, 또는 카복시메틸 셀룰로스 또는 유사한 분산제를 함유할 수 있다. 제약상 허용되는 고체, 액체, 또는 다른 투여형의 제조에서 일반적으로 사용되는 다양한 유화제 또는 생체이용률 증강제가 또한 제형물의 목적을 위해 사용될 수 있다.
경구 투여를 위한 조성물은 비제한적으로 정제, 캡슐, 에멀젼 및 수성 현탁액, 분산액 및 용액을 포함하는 임의의 경구로 허용되는 투여형일 수 있다. 경구 용도를 위한 정제의 경우, 일반적으로 사용되는 담체는 락토스 및 옥수수 전분을 포함한다. 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트가 또한 첨가될 수 있다. 캡슐 형태의 경구 투여를 위해, 유용한 희석제는 락토스 및 건조 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액 또는 에멀젼이 경구 투여되는 경우, 활성 성분은 유화제 또는 현탁화제와 조합된 오일상 중 현탁되거나 용해될 수 있다. 필요한 경우, 특정 감미제, 풍미제 또는 착색제가 첨가될 수 있다. 비강 에어로졸 또는 흡입 조성물은 제약 제형물 분야에서 널리 공지된 기법에 따라 제조될 수 있고, 예를 들어 식염수 중 용액으로서, 적합한 보존제(예를 들어, 벤질 알코올), 생체이용률을 증강시키기 위한 흡수 촉진제, 및/또는 당분야에 공지된 다른 가용화제 또는 분산제를 채택하여 제조될 수 있다.
또한, 화학식 I 또는 화학식 II, 또는 이의 임의의 하위화학식을 갖는 화합물은 치료가 필요한 대상체의 치료를 위해, 단독으로 또는 다른 치료제, 예로 항암제와 조합되어 투여될 수 있다. 본 발명에 따른 조합 치료법은 본 명세서에서 개시되는 적어도 하나의 예시적인 화학식 I 또는 화학식 II 또는 이의 임의의 하위화학식의 화합물 및 적어도 하나의 추가적인 제약 활성 성분의 투여를 포함한다. 본 발명의 화합물 및 추가적인 제약 활성제는 별도로 또는 함께 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 추가적인 제약 활성제(들)의 양 및 상대 투여 시점은 요망되는 조합된 치료 효과를 달성하기 위해 선택될 것이다.
본 명세서에서 기재되는 바와 같은 화합물은 아래의 일반 합성 경로에 의해 합성될 수 있고, 그 구체예는 실시예에 보다 상세히 기재된다.
상기 텍스트의 범위 내에서, 맥락 상 달리 나타내지 않는 한, 본 발명의 화합물의 특정한 요망되는 최종 산물의 구성분이 아닌 용이하게 제거 가능한 기만 "보호기"로 지칭된다. 이러한 보호기에 의한 작용기의 보호, 보호기 자체, 및 이의 절단 반응은, 예를 들어 표준 참고문헌 작업, 예로 문헌[Science of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany. 2005. 41627 pp.(URL: http://www.science-of-synthesis.com(Electronic Version, 48 Volumes)); J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999, in "The Peptides"; Volume 3(editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, in "Methoden der organischen Chemie"(Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, "
Figure pct00021
Peptide, Proteine"(Amino acids, Pep-tides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, and in Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccha-ride und Derivate"(Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974]에 기재되어 있다. 보호기의 특징은 이들이, 예를 들어 가용매분해, 환원, 광분해에 의해 또는 대안적으로 생리적 조건 하에(예로, 효소적 절단에 의해) 용이하게(즉, 요망되지 않은 이차 반응의 발생 없이) 제거될 수 있다는 것이다.
적어도 하나의 염-형성기를 갖는 본 발명의 화합물의 염은 자체 공지된 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 산 기를 갖는 본 발명의 화합물의 염은, 예를 들어, 화합물을 금속 화합물, 예컨대 적합한 유기 카복실산의 알칼리 금속 염, 예로, 2-에틸 헥산산의 나트륨 염으로, 유기 알칼리 금속 또는 알칼리성 토금속 화합물, 예컨대 대응하는 하이드록시드, 카보네이트 또는 수소 카보네이트, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 하이드록시드, 카보네이트 또는 하이드로겐 카보네이트로, 대응하는 칼슘 화합물로 또는 암모니아 또는 적합한 유기 아민으로 처리함으로써 형성될 수 있고, 화학양론량 또는 단지 약간 과량의 염-형성제가 바람직하게는 사용된다. 본 발명의 화합물의 산 부가 염은 통상적 방식으로, 예로, 화합물을 산 또는 적합한 음이온 교환 시약으로 처리함으로써 수득된다. 산 및 염기성 염-형성기, 예로, 자유 카복시기 및 자유 아미노기를 함유하는 본 발명의 화합물의 내염은, 예로, 염, 예컨대 산 부가염의, 예로, 약 염기로의, 또는 이온 교환제로의 처리에 의한, 등전점으로의 중화에 의해 형성될 수 있다.
염은 통상적 방식으로 자유 화합물로 전환될 수 있다; 금속 및 암모늄 염은, 예를 들어, 적합한 산으로의 처리에 의해, 그리고 산 부가 염은, 예를 들어, 적합한 염기성 제제로의 처리에 의해 전환될 수 있다.
본 발명에 따라 수득 가능한 이성질체의 혼합물은 자체 공지된 방식으로 개별 이성질체로 분리될 수 있다; 부분입체이성질체는, 예를 들어, 다상 용매 혼합물 간 분할, 재결정화 및/또는 크로마토그래피 분리, 예를 들어 실리카 겔 상의 또는, 예로, 역상 칼럼에 걸친 중압 액체 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있고, 라세미체는, 예를 들어, 광학 순수 염-형성 시약으로의 염 형성 및 이렇게 수득 가능한 부분입체이성질체 혼합물의 분리에 의해, 예를 들어 분별 결정화에 의해, 또는 광학 활성 칼럼 물질 상의 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다.
중간체 및 최종 산물은, 표준 방법에 따라, 예로, 크로마토그래피 방법, 분배 방법,(재)결정화 등을 사용하여 워크업되고/되거나 정제될 수 있다.
본 발명의 화합물을 합성하기 위한 공정 단계는, 예를 들어 대기압 하에 또는 폐쇄된 용기에서, 적절한 경우 압력 하에, 및/또는 불활성 분위기에서, 예를 들어 아르곤 또는 질소 분위기 하에, 감온, 보통 온도 또는 승온에서, 예를 들어 대략 -80℃ 내지 대략 150℃, 예를 들어 -80 내지 -60℃, 실온, -20 내지 40℃ 또는 환류 온도를 포함하는, 약 -100℃ 내지 약 190℃의 온도 범위에서, 촉매, 축합제 또는 중화제, 예를 들어 반응 및/또는 반응물의 성질에 따라, H+ 형태의, 이온 교환제, 예컨대 양이온 교환제의 부재 또는 존재 하에, 예를 들어, 사용되는 시약에 대해 불활성이고 이를 용해시키는 용매 또는 희석제를 포함하는 용매 또는 희석제의 부재 또는 통상적으로 존재 하에, 구체적으로 언급된 것들을 포함하는, 자체 공지된 반응 조건 하에 수행될 수 있다.
모든 반응 단계에서, 형성되는 이성질체의 혼합물은 개별 이성질체, 예를 들어 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체로, 또는 임의의 요망되는 이성질체의 혼합물, 예를 들어 라세미체 또는 부분입체이성질체의 혼합물로, 예를 들어 문헌[Science of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany, 2005]에 기재된 방법과 유사하게 분리될 수 있다.
임의의 특정 반응을 위해 적합한 용매가 선택될 수 있는 용매는 구체적으로 언급된 것들 또는, 예를 들어, 공정의 설명에서 달리 나타내지 않는 한, 물, 에스테르, 예컨대 저급 알킬-저급 알카노에이트, 예를 들어 에틸 아세테이트, 에테르, 예컨대 지방족 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 또는 시클릭 에테르, 예를 들어 테트라하이드로푸란 또는 디옥산, 액체 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠 또는 톨루엔, 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 1- 또는 2-프로판올, 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 할로겐화된 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름, 산 아미드, 예컨대 디메틸포름아미드 또는 디메틸 아세트아미드, 염기, 예컨대 헤테로시클릭 질소 염기, 예를 들어 피리딘 또는 N-메틸피롤리딘-2-온, 카복실산 무수물, 예컨대 저급 알칸산 무수물, 예를 들어 아세트산 무수물, 고리형, 선형 또는 분기형 탄화수소, 예컨대 시클로헥산, 헥산 또는 이소펜탄, 또는 이들 용매, 예를 들어 수성 용액의 혼합물을 포함한다. 이러한 용매 혼합물은 또한 워크업에서, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분할에 의해 사용될 수 있다.
이의 염을 포함하는 화합물은 또한 수화물 형태로 수득될 수 있거나, 이의 결정이, 예를 들어, 결정화를 위해 사용되는 용매를 포함할 수 있다. 상이한 결정형이 존재할 수 있다.
본 발명은 또한 임의의 공정 단계에서 중간체로 수득 가능한 화합물이 출발 물질로서 사용되고 잔여 공정 단계가 수행되거나, 출발 물질이 반응 조건 하에 형성되거나 유도체 형태, 예를 들어 보호된 형태 또는 염 형태로 사용되거나, 본 발명에 따른 공정에 의해 수득 가능한 화합물이 공정 조건 하에 생성되고 원 위치에서 추가 가공되는 공정 형태에 관한 것이다.
상기에 따르면 본 발명은 추가 양태를 제공한다:
a) 본 발명의 화합물, 예로 화학식 I 또는 화학식 II 또는 이의 임의의 하위 화학식의 화합물인 제1 제제, 및 b) 공동-제제, 예로 상기 정의된 바와 같은 추가적인 제약 활성제를 포함하는 제약 조합.
치료 유효량의 본 발명의 화합물, 예로 화학식 I 또는 화학식 II 또는 이의 임의의 하위 화학식의 화합물, 및 공동-제제, 예로 상기 정의된 바와 같은 추가적인 치료제의, 예로 동시적인 또는 순서대로의 공동-투여를 포함하는 상기 정의된 바와 같은 방법.
본 명세서에서 이용되는 용어 "공동-투여" 또는 "조합 투여" 등은 한 환자에 대한 선택된 치료제의 투여를 포괄하려는 것이며, 제제가 반드시 동일한 투여 경로에 의해 또는 동시에 투여되지 않는 치료 요법을 포함하려는 것이다. 고정된 조합도 본 발명의 범위 내이다. 본 발명의 제약 조합의 투여는 그 제약 활성 성분 중 하나만을 적용하는 단독치료법에 비해 유익한 효과, 예로 상승적 치료 효과를 일으킨다.
본 발명에 따른 조합의 각각의 성분은 별도로, 함께, 또는 이의 임의의 조합으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 임의의 추가적인 제제는 별도 투여형으로 제형화될 수 있다. 대안적으로, 환자에게 투여되는 투여형의 수를 감소시키기 위해, 본 발명의 화합물 및 임의의 추가적인 제제는 임의의 조합으로 함께 제형화될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물 억제제는 하나의 투여형으로 제형화될 수 있고 추가적인 제제는 다른 투여형으로 함께 제형화될 수 있다. 임의의 별도 투여형이 동시에 또는 상이한 시점에 투여될 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 조성물은 본 명세서에서 기재되는 바와 같은 추가적인 제제를 포함한다. 각각의 성분은 개별 조성물, 조합 조성물, 또는 단일 조성물에 존재할 수 있다.
약어
Ac 아세틸
ACN 아세토니트릴
AcOEt / EtOAc 에틸 아세테이트
AcOH 아세트산
aq 수성
Ar 아릴
Bn 벤질
Bu 부틸(nBu = n-부틸, tBu = tert-부틸)
CDI 카보닐디이미다졸
CH3CN 아세토니트릴
DBU 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]-운데스-7-엔
Boc2O 디-tert-부틸 디카보네이트
DCE 1,2-디클로로에탄
DCM 디클로로메탄
DiBAl-H 디이소부틸알루미늄 하이드리드
DIPEA N-에틸디이소프로필아민
DMA N,N-디메틸아세트아미드
DMAP 디메틸아미노피리딘
DMF N,N'-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸설폭시드
EI 전기분무 이온화
Et2O 디에틸에테르
Et3N 트리에틸아민
에테르 디에틸에테르
EtOAc 또는 EA 에틸아세테이트
EtOH 에탄올
FC 플래시 크로마토그래피
h 시간(들)
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HCl 염화수소산
HMPA 헥사메틸포스포르아미드
HOBt 1-하이드록시벤조트리아졸
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
H2O 물
L 리터(들)
LC-MS 액체 크로마토그래피 질량 분광측정
LiHMDS 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드
mCPBA 메타-클로로퍼옥시벤조산
MgSO4 마그네슘 설페이트
Me 메틸
MeI 요오도메탄
MeOH 메탄올
mg 밀리그램
min 분(들)
mL 밀리리터
MS 질량 분광측정
NaHCO3 나트륨 바이카보네이트
Na2SO4 나트륨 설페이트
NH2OH 하이드록실아민
Pd/C 탄소 상 팔라듐
Pd(OH)2 팔라듐 하이드록시드
PE 석유 에테르
PG 보호기
Ph 페닐
Ph3P 트리페닐 포스핀
Prep 분취용
Rf 전방률
RP 역상
Rt 체류 시간
r.t. 실온
RT 실온
SiO2 실리카 겔
SOCl2 티오닐 클로라이드
TBAF 테트라부틸암모늄 플루오라이드
TBDMS t-부틸디메틸실릴
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
TsCl 톨루엔 설포닐 클로라이드
본 발명의 화합물은 하기 반응식 및 실시예를 참조하여 당업자에게 공지된 유기 합성 방법에 의해 생성될 수 있다. 화학식 I 및 화학식 II의 화합물의 일반 합성 방법이 아래의 반응식 1~3에 제공된다.
일반 합성 절차
본 발명의 화합물은 본 명세서에서 제공되는 실시예 및 반응식의 측면에서 당업자에게 공지된 절차를 사용하여 일반적으로 이용 가능한 화합물로부터 제조된다.
반응식 1.
Figure pct00022
반응식 1에서, 아미노기에 의해 치환되고 에스테르와 연결된 고리 A는, 클로로피리딘에 커플링된다. 에스테르는 가수분해되어 자유 카복실산을 제공할 수 있다. R의 선택에 따라, 산물은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이러한 화합물에 대한 전구체일 수 있다. 고리 A는, 예로, 화학식 I의 화합물에서의 기 Cy, 또는 화학식 II의 화합물에서의 페닐/피리디닐 고리에 대응한다.
반응식 2.
Figure pct00023
반응식 2에서, 고리 A는 아미노기를 가지며 니트릴과 연결된다; 클로로피리딘과의 커플링 후, 니트릴은 가수분해에 의해 카복실레이트기로 전환될 수 있거나, 트리메틸실릴 아지드를 이용하여 산성 테트라졸기로 전환될 수 있다. 다시, R의 선택에 따라, 산물은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이러한 화합물에 대한 전구체일 수 있다.
반응식 3.
Figure pct00024
반응식 3에서, 반응식 2의 테트라졸 산물은 t-부틸 브로모아세테이트로 알킬화되어 2개의 이성질체 카복시메틸 테트라졸 산물을 제공한다. 다시, R의 선택에 따라, 산물은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물, 또는 이러한 화합물에 대한 전구체일 수 있다.
이들 및 공지된 대안적 출발 물질을 사용하여, 당업자는 산성기로서 카복실레이트 또는 테트라졸을 갖는 매우 다양한 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 제조할 수 있다.
중간체:
중간체 A1: 3-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)-5,6-디메틸-2,2'-바이피리딘
Figure pct00025
화합물은 WO2005080377에 공개된 절차에 따라 제조하였다.
단계 1:(4,5-디메틸푸란-2-일)(피리딘-2-일)메탄온
Ar 하에, Et2O(0.65 M) 중 2,3-디메틸푸란(1.0 eq)의 용액에 0℃에서 n-BuLi(1.6 M, 1.3 eq)을 적가하였다. 혼합물을 1.5 h 동안 40℃에서 교반한 후 -78℃로 냉각하였다. Et2O(2 M) 중 피콜리노니트릴(1.0 eq)의 용액을 여기에 적가하였다. 생성 혼합물을 1.5 h 동안 r.t.에서 교반한 후 얼음으로 켄칭하였다. 혼합물의 pH 값을 2 N HCl로 약 5로 조정하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 조합된 DCM 층을 물로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하였다. 유기 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 석유 에테르/EtOAc 10:1) 표제 산물을 노란색 고체로 얻었다. LC-MS(m/z): [M+1]+ = 202; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.70(d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.13(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.86(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.82(s, 1H), 7.46(dd, J = 7.6, 5.2 Hz, 1H), 2.38(s, 3H), 2.04(s, 3H).
단계 2: 5,6-디메틸-[2,2'-바이피리딘]-3-올
MeOH(0.033 M) 및 28% NH3·H2O(10 mL) 중 상기 산물의 혼합물(1.0 eq)을 튜브에 밀봉하고, 8 h 동안 170℃에서 교반하였다. 혼합물을 r.t.로 냉각하고, 농축하고 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 석유 에테르/EtOAc 20:1) 표제 화합물을 노란색 고체로 얻었다. LC-MS(m/z): [M+1]+=201; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 13.86(s, 1H), 8.58(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.47(d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.86(td, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.28-7.25(m, 1H), 7.08(s, 1H), 2.47(s, 3H), 2.28(s, 3H).
단계 3: 3-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)-5,6-디메틸-2,2'-바이피리딘
DMSO(0.09 M) 중 상기 산물(1.0 eq), 2,4-디클로로피리딘(2.0 eq), Cs2CO3(2.0 eq)의 혼합물을 5 h 동안 180℃에서 교반하였다. 혼합물을 r.t.로 냉각하였다. 혼합물을 물로 켄칭하고 EtOAc로 추출하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 석유 에테르/EtOAc 2:1) 표제 화합물을 노란색 고체로 얻었다. LC-MS(m/z): [M+1]+=312; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.57(ddd, J = 4.8, 2.0, 1.2 Hz, 1H), 8.13(d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.84(dt, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.70(td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.27(d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.20(ddd, J = 7.6, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 6.73(d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.70(dd, J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 2.63(s, 3H), 2.38(s, 3H).
중간체 A2: 3-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)-2,6-디메틸피리딘
Figure pct00026
화합물을 WO2009022171에 공개된 절차에 따라 제조하였다. DMSO(0.5 M) 중 2,6-디메틸피리딘-3-올(1.0 eq), 2,4-디클로로피리딘(1.5 eq) 및 Cs2CO3(2.0 eq)의 혼합물을 3 h 동안 150℃에서 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 용액을 r.t.로 냉각하고 EA/H2O로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 유기상을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(석유 에테르/EtOAc 9:1) 표제 화합물을 흰색 고체로 얻었다. LC-MS(m/z): [M+H]+ = 235.3; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.24(d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.24(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.74-6.71(m, 2H), 2.58(s, 3H), 2.38(s, 3H).
중간체 A3: 3-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)-6-메틸-2,2'-바이피리딘
Figure pct00027
화합물을 WO2009022171에 공개된 절차에 따라 제조하였다.
단계 1: 3-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)-2-요오도-6-메틸피리딘
DMF(0.22 M) 중 2-요오도-6-메틸피리딘-3-올(1.05 eq), 2,4-디클로로피리딘(1.0 eq), Cs2CO3(2.0 eq)의 혼합물을 16 h 동안 100℃에서 교반하였다. 반응을 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각하고, 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 여액을 염수로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조하였다. 유기상을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(석유 에테르/EtOAC 8:1) 산물을 흰색 고체로 얻었다. LC-MS(m/z): [M+H]+ = 347; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.21(d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.25(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.71(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.69(dd, J = 5.6, 2.4 Hz, 1H), 2.54(s, 3H).
단계 2: 3-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)-6-메틸-2,2'-바이피리딘
DMA(0.43 M) 중 3-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)-2-요오도-6-메틸피리딘(1.0 eq), 피리딘-2-일아연(II) 브로마이드(THF 중 0.5 M, 1.2 eq), Pd(PPh3)4(0.1 eq)의 혼합물을 Ar 하에 16 h 동안 120℃에서 교반하였다. 반응을 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 혼합물 용액을 r.t.로 냉각하고 EtOAC로 희석하였다. 혼합물을 염수로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조하였다. 유기상을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(100% EtOAc) 표제 화합물을 노란색 오일로 얻었다. LC-MS(m/z): [M+H]+ = 298.
하기 화합물을 중간체 A3에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00028
중간체 A6: 3-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)-6-메틸-2-페닐피리딘
Figure pct00029
화합물을 WO2009022171에 공개된 절차에 따라 제조하였다.
디옥산/H2O(5:1, 0.25 M) 중 3-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)-2-요오도-6-메틸피리딘(1.0 eq), 페닐 보론산(1.2 eq), Pd(dppf)Cl2(0.1 eq) 및 Na2CO3(2.0 eq)의 혼합물을 3 h 동안 100℃에서 교반하였다. 반응을 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 혼합물 용액을 r.t.로 냉각하고 EtOAc로 희석하였다. 혼합물을 염수로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조하였다. 유기상을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(100% EtOAc) 표제 화합물을 노란색 오일로 얻었다. LC-MS(m/z): [M+H]+ = 297; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.06(d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.68(dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 2H), 7.31-7.24(m, 4H), 7.13(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.64(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.59(dd, J = 6.0, 2.4 Hz, 1H), 2.59(s, 3H).
하기 화합물을 중간체 A6에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00030
중간체 A12: 2-클로로-4-((1-시클로프로필-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)옥시)피리딘
Figure pct00031
화합물을 WO2016057278에 공개된 절차에 따라 제조하였다.
단계 1: 2-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에탄-1-온
아세톤(0.12 M) 중 2-브로모-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에탄-1-온(1.0 eq), 2-클로로피리딘-4-올(1.0 eq) 및 K2CO3(1.5 eq)의 혼합물을 RT에서 16 h 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 이어서 고체를 여과 제거하고 여액을 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 갈색 오일로 얻었다.
단계 2: 2-클로로-4-((3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)옥시)피리딘
DMF-DMA(0.37 M) 중 2-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에탄-1-온(1.0 eq)의 용액을 2 h 동안 100℃에서 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 0℃에서 AcOH(50 mL)중에 용해시키고, NH2NH2·H2O(80% wt, 3.0 eq)로 처리하였다. 생성 혼합물을 16 h 동안 rt에서 교반하였다. 반응을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 갈색 오일로 얻었다. LC-MS(m/z): [M+H]+ = 280.
단계 3: 2-클로로-4-((1-시클로프로필-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)옥시)피리딘
DCE(0.37 M) 중 피리딘(1.1 eq) 및 Cu(OAc)2(1.1 eq)의 혼합물을 0.5 h 동안 75℃에서 교반하였다. 혼합물을 rt로 냉각하고, DCE(0.1 M) 중 상기 산물의 용액(1.0 eq)에 이어 시클로프로필보론산(2.0 eq) 및 Na2CO3(2.0 eq)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 산소 분위기 하에 16 h 동안 75℃에서 교반하였다. 반응을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 석유 에테르/EtOAc 10:1 내지 2:1) 표제 화합물을 갈색 오일로 얻었다. LC-MS(m/z): [M+H]+ = 320.
중간체 A13: 3-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)-6-메틸피콜리노니트릴
Figure pct00032
단계 1: 5-하이드록시-2-메틸피리딘 1-옥시드
DCM(0.5 M) 중 6-메틸피리딘-3-올(1.0 eq)의 용액에 m-CPBA(1.2 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 16 h 동안 rt에서 교반하였다. 반응을 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 고체를 여과 제거하고 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 고온 EtOH 중에 용해시킨 후 rt로 냉각하고 Et2O로 처리하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조하여 표제 화합물을 노란색 고체로 얻었다. LC-MS(m/z): [M+H]+ = 126.
단계 2: 3-하이드록시-6-메틸피콜리노니트릴
MeCN(3.0 mL) 중 상기 산물(1.0 eq), TMSCN(3.5 eq) 및 TEA(2.5 eq)의 혼합물을 튜브 반응기 내로 밀봉하였다. 혼합물을 마이크로파로 2.5 h 동안 150℃에서 교반하였다. 반응을 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 검은색 오일로 얻고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 직접 사용하였다. LC-MS(m/z): [M+H]+ = 135; 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 11.34(s, 1H), 7.40(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.36(d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.33(s, 3H).
단계 3: 3-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)-6-메틸피콜리노니트릴
DMSO(0.37 M) 중 상기 산물(1.0 eq), 2,4-디클로로피리딘(1.5 eq) 및 Cs2CO3(2.0 eq)의 혼합물을 16 h 동안 120℃에서 교반하였다. 반응을 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 석유 에테르/EtOAc 10:1 내지 3:1) 표제 화합물을 노란색 고체로 얻었다. LC-MS(m/z): [M+H]+ = 246.
중간체 A14: 3-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)-6-메틸-2-(트리플루오로메틸)피리딘
Figure pct00033
단계 1: 6-메틸-2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-올
DMF(0.2 M) 중 2-요오도-6-메틸피리딘-3-올(1.0 eq), 메틸 2-클로로-2,2-디플루오로아세테이트(3.0 eq), CuI(1.5 eq), KF(2 eq), KBr(2.0 eq)의 혼합물을 Ar 하에 16 h 동안 110℃에서 교반하였다. 반응을 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 석유 에테르/EtOAc 1:0 내지 50:1) 표제 화합물을 노란색 고체로 얻었다. LCMS(m/z): [M+H] + = 178.4.
단계 2: 3-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)-6-메틸-2-(트리플루오로메틸)피리딘
DMSO(0.1 M) 중 6-메틸-2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-올(1.0 eq), 2,4-디클로로피리딘(2.0 eq), Cs2CO3(2.0 eq)의 혼합물을 3 h 동안 140℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 r.t.로 냉각하고, 물로 처리하고 EtOAc로 추출하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 석유 에테르/EtOAc 2:1) 표제 화합물을 노란색 오일로 얻었다. LC-MS(m/z): [M+1] + = 289.
중간체 A15: 3-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)-2-에틸-6-메틸피리딘
Figure pct00034
DMF(1.5 M) 중 2-에틸-6-메틸피리딘-3-올(1.0 eq), 2,4-디클로로피리딘(1.0 eq), Cs2CO3(2.0 eq)의 혼합물을 16 h 동안 110℃에서 교반하였다. 반응을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 여과하고 물로 세척하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(석유 에테르/EtOAc 20:1) 표제 화합물을 무색 오일로 얻었다. LC-MS(m/z): [M+H] + = 249; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30(d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.53(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01(d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.91(dd, J = 5.6, 2.4 Hz, 1H), 2.60(q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.50(s, 3H), 1.13(t, J = 7.6 Hz, 3H).
중간체 A16: 3-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)-6-에틸-2-메틸피리딘
Figure pct00035
단계 1: 6-요오도-2-메틸피리딘-3-올
H2O(0.46 M) 중 2-메틸피리딘-3-올(1.0 eq), I2(1.0 eq), Na2CO3(2.2 eq)의 혼합물을 Ar 하에 1 h 동안 r.t.에서 교반하였다. 반응을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 용액을 HCl(2 N)로 pH를 6으로 조정하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고(10 mL × 2), 건조하여 노란색 고체를 얻었다. 고체를 80℃에서 EtOAc 중에 용해시키고, 석유 에테르(70 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 결정화된 고체를 여과하고 건조하여 표제 화합물을 노란색 고체로 얻었다.
단계 2: 2-메틸-6-비닐피리딘-3-올
1,4-디옥산-물(20:1, 0.85 M) 중 6-요오도-2-메틸피리딘-3-올(1.0 eq), 칼륨 트리플루오로(비닐)보레이트(1.0 eq), Pd(dppf)Cl2(0.1 eq), K2CO3(3.0 eq)의 혼합물을 Ar 하에 16 h 동안 100℃에서 교반하였다. 반응을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 노란색 오일로 얻었다.
단계 3: 6-에틸-2-메틸피리딘-3-올
MeOH(0.35 M) 중 2-메틸-6-비닐피리딘-3-올(1.0 eq)의 용액에 Pd/C(10% wt, 0.02 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 하에 16 h 동안 RT에서 교반하였다. 반응을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 농축하여 표제 화합물을 노란색 오일로 얻었다.
단계 4: 3-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)-6-에틸-2-메틸피리딘
DMF(0.58 M) 중 6-에틸-2-메틸피리딘-3-올(1.0 eq), 2,4-디클로로피리딘(1.0 eq), Cs2CO3(2.0 eq)의 혼합물을 16 h 동안 100℃에서 교반하였다. 반응을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 여과하고 물로 세척하고(15 ml), EtOAc로 추출하였다(15 ml × 3). 유기층을 염수로 세척한 후(10 ml × 2), Na2SO4 상에서 건조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(석유 에테르/EtOAc 20:1) 표제 화합물을 노란색 오일로 얻었다. LC-MS(m/z): [M+H]+ = 249.1; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30(d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.55(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00(d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.90(dd, J = 5.6, 2.4 Hz, 1H), 2.76(q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.29(s, 3H), 1.25(t, J = 7.6 Hz, 3H).
6-에틸-2-메틸피리딘-3-올의 제조를 위한 대안적 경로
Figure pct00036
단계 1: 2-메틸-6-비닐피리딘-3-아민
1,4-디옥산:H2O(4:1, 0.27 M) 중 6-브로모-2-메틸피리딘-3-아민(1.0 eq), C2H3BF3K(1.2 eq), K2CO3(3.0 eq) 및 Pd(dppf)Cl2(0.05 eq)의 혼합물을 16 h 동안 100℃에서 Ar 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각하고, 물과 EtOAc로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 석유 에테르/EtOAc = 10:1~1:1) 표제 화합물을 노란색 고체로 얻었다. LC-MS(m/z): [M+H]+ = 135.
단계 2: 6-에틸-2-메틸피리딘-3-아민
MeOH(2.1 M) 중 2-메틸-6-비닐피리딘-3-아민(1.0 eq) 및 Pd/C(10%, 0.01 eq)의 혼합물을 2 h 동안 r.t.에서 H2 하에 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 농축하여 표제 화합물을 흰색 고체로 얻었다.
단계 3: 6-에틸-2-메틸피리딘-3-올
0℃에서, aq. HCl(1.0 N, 5 eq) 중 6-에틸-2-메틸피리딘-3-아민(1.0 eq)의 용액에 H2O(3.1 M) 중 NaNO2(1.5 eq)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 1 h 동안 0℃에서 교반한 후, 16 h 동안 70℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각하고, EtOAc로 2회 세척하였다. 수성층을 농축하고, pH를 3.0 M aq. NaOH 용액으로 약 7로 조정하였다. 용매를 감압 하에 완전 증발시키고, 잔류물을 DCM/MeOH(v/v = 8:1) 중에 용해시켰다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 농축하여 표제 화합물을 갈색 고체로 얻었다. LC-MS(m/z): [M+H] + = 138.
중간체 A17: 3-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)-2-메틸퀴놀린
Figure pct00037
단계 1: 3-메톡시-2-메틸퀴놀린
EtOH-물(5:1, 0.34 M) 중 2-아미노벤즈알데히드(1.0 eq), 1-메톡시프로판-2-온(1.4 eq), KOH(1 eq)의 혼합물을 1 h 동안 85℃에서 가열하였다. 혼합물을 r.t.로 냉각하고 워크업하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(석유 에테르/EtOAc 15:1) 표제 화합물을 노란색 오일로 얻었다.
단계 2: 2-메틸퀴놀린-3-올
DCM(0.33 M) 중 3-메톡시-2-메틸퀴놀린(5.7 g, 32.95 mmol, 1.0 eq)의 용액을 -20℃로 냉각하였다. BBr3(3.0 eq)를 Ar 하에 천천히 첨가하고, 생성 혼합물을 밤새 r.t.에서 교반하였다. 반응을 LC-MS 및 TLC에 의해 모니터링하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 0℃ 미만으로 냉각하고, 포화 수성 NaHCO3 용액으로 켄칭하고 DCM/MeOH로 추출하였다. 유기층을 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 노란색 고체로 얻었다.
단계 3: 3-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)-2-메틸퀴놀린
DMSO(0.16 M) 중 2-메틸퀴놀린-3-올(1.0 eq), 2,4-디클로로피리딘(1.2 eq), Cs2CO3(3.0 eq)의 혼합물을 N2 하에 3 h 동안 150℃에서 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 rt로 냉각하고, 물로 처리하고, EtOAc로 추출한 후, Na2SO4 상에서 건조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(석유 에테르/EtOAc 4:1) 표제 화합물을 노란색 오일로 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.29(d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.10(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75-7.71(m, 1H), 7.56(t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.84(d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.82(dd, J = 5.6, 2.0 Hz, 1H), 2.61(s, 3H).
중간체 A18: 3-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)-5-에틸-6-메틸-2,2'-바이피리딘
Figure pct00038
단계 1: 2-메틸-5-니트로-3-비닐피리딘
Ar 분위기 하에, 디옥산/H2O(v/v = 4:1, 0.5 M) 중 3-브로모-2-메틸-5-니트로피리딘(1.0 eq), 칼륨 트리플루오로(비닐)보레이트(1.0 eq), K2CO3(2.0 eq) 및 Pd(dppf)Cl2(0.1 eq)의 혼합물을 16 h 동안 100℃에서 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 EtOAc로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하였다. 미정제 산물을 실리콘 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. LC-MS(m/z): [M+H]+ = 165.3.
단계 2: 5-에틸-6-메틸피리딘-3-아민
MeOH(0.3 M) 중 2-메틸-5-니트로-3-비닐피리딘(1.0 eq) 및 Pd/C(10%, 0.01 eq)의 혼합물을 16 h 동안 r.t.에서 H2 하에 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 얻었다. LC-MS(m/z): [M+H]+ = 137.2.
단계 3: 5-에틸-6-메틸피리딘-3-올
0℃에서, 1.0 N aq. HCl(0.7 M) 중 5-에틸-6-메틸피리딘-3-아민(1.0 eq)의 교반 용액에 H2O(7 M) 중 NaNO2(1.0 eq)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 0.5 h 동안 0℃에서 교반한 후, 다시 2 h 동안 70℃에서 가열하였다. 생성 혼합물을 16 h 동안 r.t.에서 교반하고, NaHCO3로 pH를 약 8로 중화한 후, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조하였다. 표제 화합물을 용매의 제거 시 수득하였다. LC-MS(m/z): [M+H]+ = 138.2.
단계 4: 5-에틸-2-요오도-6-메틸피리딘-3-올
H2O(50 mL) 중 5-에틸-6-메틸피리딘-3-올(1.9 g, 13.8 mmol, 1.0 eq), I2(3.52 g, 13.8 mmol, 1.0 eq) 및 Na2CO3(3.23 g, 30.5 mmol, 2.2 eq)의 혼합물을 2 h 동안 r.t.에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 조합한 유기층을 감압 하에 농축하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 석유 에테르/EtOAc = 10:1 내지 5:1) 표제 화합물을 얻었다. LC-MS(m/z): [M+H]+ = 264.2.
단계 5: 3-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)-5-에틸-2-요오도-6-메틸피리딘
DMF(0.2 M) 중 5-에틸-2-요오도-6-메틸피리딘-3-올(1.0 eq), 2,4-디클로로피리딘(1.05 eq) 및 Cs2CO3(2.0 eq)의 혼합물을 Ar 분위기 하에 100℃에서 16 h 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하였다, 염수로 10회 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 석유 에테르/EtOAc = 50:1 내지 10:1) 표제 화합물을 얻었다). LC-MS(m/z): [M+H]+ = 375.0.
단계 6: 3-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)-5-에틸-6-메틸-2,2'-바이피리딘
DMA(0.4 M) 중 3-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)-5-에틸-2-요오도-6-메틸피리딘(1.0 eq) 및 Pd(dppf)Cl2(0.1 eq)의 혼합물에 피리딘-2-일아연(II) 브로마이드(THF 중 0.5 M, 1.2 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 Ar 하에 16 h 동안 120℃에서 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔류물을 EtOAC로 희석하고, 염수로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. LC-MS(m/z): [M+H]+ = 326.2.
하기 중간체를 중간체 A18에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00039
중간체 A20: 3-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)-5-이소프로필-6-메틸-2,2'-바이피리딘
Figure pct00040
단계 1: 메틸 5-(하이드록시(피리딘-2-일)메틸)-2-메틸푸란-3-카복실레이트
0℃에서, 건조 DCM(0.2 M) 중 AlBr3(1.0 eq)의 현탁액에 피콜린알데히드(1.0 eq)를 첨가하고, 생성 혼합물을 Ar 하에 30분 동안 0℃에서 교반한 후 DCM(0.1 M) 중 메틸 2-메틸푸란-3-카복실레이트(1.0 eq)의 용액을 적가하였다. 생성 현탁액을 16 h 동안 r.t.에서 교반한 후 포화 NaHCO3 수용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 DCM/물 간에 분획화하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액 석유 에테르/EtOAc 100:1부터 2:1까지) 표제 화합물을 얻었다. LC-MS(m/z): [M+H]+ = 248.1.
단계 2: 2-(5-(하이드록시(피리딘-2-일)메틸)-2-메틸푸란-3-일)프로판-2-올
THF(0.12 M) 중 메틸 5-(하이드록시(피리딘-2-일)메틸)-2-메틸푸란-3-카복실레이트(1.0 eq)의 용액에 CH3MgBr(4.0 eq)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 Ar 하에 2 h 동안 r.t.에서 교반한 후 포화 NaHCO3로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc/물 간에 분획화하였다. 유기층을 분리하고 Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매의 제거 시 표제 화합물을 수득하고 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS(m/z): [M+H]+ = 248.1.
단계 3:(4-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-메틸푸란-2-일)(피리딘-2-일)메탄온
DCM(0.25 M) 중 2-(5-(하이드록시(피리딘-2-일)메틸)-2-메틸푸란-3-일)프로판-2-올(1.0 eq)의 용액에 MnO2(3.0 eq)를 첨가하고, 생성 혼합물을 r.t.에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 농축하고 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액 석유 에테르/EtOAc 100:1부터 2:1까지) 표제 화합물을 연황색 고체로 얻었다. LC-MS(m/z): [M+H] + = 246.1.
단계 4: 5-(2-하이드록시프로판-2-일)-6-메틸-[2,2'-바이피리딘]-3-올
밀봉된 튜브에서 NH3·H2O/MeOH(1:1, 0.15 M) 중(4-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-메틸푸란-2-일)(피리딘-2-일)메탄온(1.0 eq)의 용액을 170℃에서 8 h 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 동결건조하여 표제물을 연황색 고체로 얻었다. LC-MS(m/z): [M+H] + = 245.2.
단계 5: 6-메틸-5-(프로프-1-엔-2-일)-[2,2'-바이피리딘]-3-올
톨루엔 중 5-(2-하이드록시프로판-2-일)-6-메틸-[2,2'-바이피리딘]-3-올(370 mg, 1.51 mmol, 1.0 eq), p-TsOH(317 mg, 1.67 mmol, 1.1 eq)의 혼합물을 16 h 동안 135℃에서 환류시켰다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 농축하여 표제 화합물을 얻었다. LC-MS(m/z): [M+H]+ = 227.3.
단계 6: 5-이소프로필-6-메틸-[2,2'-바이피리딘]-3-올
THF/MeOH(5:1, 0.025 M) 중 6-메틸-5-(프로프-1-엔-2-일)-[2,2'-바이피리딘]-3-올(343 mg, 1.52 mmol, 1.0 eq) 및 Pd/C(10%, 0.06 eq)의 혼합물을 5 h 동안 r.t.에서 H2 하에 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 농축하여 표제 화합물을 얻었다. LC-MS(m/z): [M+H]+ = 229.1.
단계 7: 3-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)-5-이소프로필-6-메틸-2,2'-바이피리딘
DMSO(0.1 M) 중 5-이소프로필-6-메틸-[2,2'-바이피리딘]-3-올(1.0 eq), 2,4-디클로로피리딘(2.0 eq), Cs2CO3(2.0 eq)의 혼합물을 6 h 동안 150℃에서 교반하였다. 혼합물을 rt로 냉각하고, 물로 켄칭하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액 MeOH/DCM 0 내지 5%) 표제 화합물을 연황색 고체로 얻었다. LC-MS(m/z): [M+H] + = 340.1.
중간체 A21: 3-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)-6-에틸-2,2'-바이피리딘
Figure pct00041
화합물을 중간체 A1에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
단계 1:(5-에틸푸란-2-일)(피리딘-2-일)메탄온
0℃에서, Et2O(80 mL) 중 2-에틸푸란(2.0 g, 20.8 mmol, 1.0 eq)의 교반 용액에 n-BuLi(2.5 M, 10.8 mL, 27.1 mmol, 1.3 eq)을 적가하였다. 혼합물을 1.5 h 동안 40℃에서 교반한 후, -78℃로 냉각하였다. Et2O(20 mL) 중 피콜리노니트릴(2.4 g, 22.9 mmol, 1.1 eq)의 용액을 상기 혼합물에 적가하였다. 생성 혼합물을 1.5 h 동안 r.t.에서 교반하였다. 반응을 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 얼음물로 켄칭하였다. 혼합물의 pH 값을 2 N HCl에 의해 약 5로 조정하였다. 수성층을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 FCC에 의해 정제하여(용리액: PE/EA = 10:1) 화합물 3(1.25 g, 30%)을 노란색 고체로 얻었다. LC-MS(m/z): [M+1]+ = 202.2.
단계 2: 6-에틸-[2,2'-바이피리딘]-3-올
밀봉 튜브에 배치된(5-에틸푸란-2-일)(피리딘-2-일)메탄온(1.25 g, 4.97 mmol, 1.0 eq), MeOH(10 mL) 및 NH3 . H2O(10 mL)의 혼합물을 8 h 동안 170℃에서 가열하였다. 혼합물을 r.t.로 냉각하도록 두고, 용매를 제거하여 표제 화합물을 노란색 고체로 얻고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계로 직접 사용하였다. LC-MS(m/z): [M+1]+ = 201.2
단계 3: 3-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)-6-에틸-2,2'-바이피리딘
DMF(0.4 M) 중 6-에틸-[2,2'-바이피리딘]-3-올(1.0 eq), 2,4-디클로로피리딘(1.05 eq) 및 Cs2CO3(2.0 eq)의 혼합물을 Ar 하에 16 h 동안 100℃에서 교반하였다. 반응을 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 물로 켄칭하고 EA로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 FCC에 의해 정제하여(용리액: PE/EA = 2:1) 표제 화합물을 노란색 고체로 얻었다. LC-MS(m/z): [M+1]+ = 312.1.
하기 중간체를 중간체 A21에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00042
중간체 A23: 3-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)-6-에틸-5-메틸-2,2'-바이피리딘
Figure pct00043
단계 1: 2-브로모-3-메틸푸란
Et2O(0.5 M) 중 3-메틸푸란(1.0 eq), NBS(1.0 eq) 및 AIBN(0.08 eq)의 혼합물을 Ar 분위기 하에 2 h 동안 50℃에서 교반하였다. 산물을 일상적 워크업 후 수득하고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2:(5-브로모-4-메틸푸란-2-일)(76이리딘-2-일)메탄올
0℃에서, Et2O(0.5 M) 중 2-브로모-3-메틸푸란(1.0 eq)의 용액에 AlBr3(1.0 eq)를 일부씩 첨가하였다. 혼합물을 0.5 h 동안 0℃에서 교반하고, 피콜린알데히드(1.0 eq)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 Ar 하에 16 h 동안 r.t에서 교반한 후 aq. NaOH로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc와 하고, 조합한 유기층을 염수로 세척한 후 Na2SO4 상에서 건조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 석유 에테르/EtOAc = 20:1~5:1) 표제 화합물을 노란색 오일로 얻었다. LC-MS(m/z): [M+H]+: 268.
단계 3:(5-에틸-4-메틸푸란-2-일)(피리딘-2-일)메탄올
0℃에서, THF(0.25 M) 중(5-브로모-4-메틸푸란-2-일)(피리딘-2-일)메탄올(1.0 eq) 및 Pd(dppf)Cl2(0.05 eq)의 혼합물에 Et2Zn(3.0 eq)을 적가하였다. 혼합물을 Ar 하에 16 h 동안 70℃에서 교반하였다. 혼합물을 얼음물 내로 붓고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 EtOAc로 추출하고, 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 석유 에테르/EtOAc = 20:1~5:1) 표제 화합물을 노란색 오일로 얻었다. LC-MS(m/z): [M+H]+: 218.
단계 4:(5-에틸-4-메틸푸란-2-일)(피리딘-2-일)메탄온
THF(0.2 M) 중(5-에틸-4-메틸푸란-2-일)(피리딘-2-일)메탄올(1.0 eq) 및 MnO2(5.0 eq)의 혼합물을 16 h 동안 50℃에서 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 농축하여 표제 화합물을 노란색 오일로 얻었다. LC-MS(m/z): [M+H]+: 216.
단계 5: 6-에틸-5-메틸-[2,2'-바이피리딘]-3-올
밀봉된 튜브에서(5-에틸-4-메틸푸란-2-일)(피리딘-2-일)메탄온(1.0 eq) 및 NH3 . H2O/MeOH(1:1, 0.2 M)의 혼합물을 8 h 동안 170℃에서 가열하였다. 용매를 제거하여 표제 화합물을 얻고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS(m/z): [M+H]+: 215.
단계 6: 3-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)-6-에틸-5-메틸-2,2'-바이피리딘
DMF(0.5 M) 중 6-에틸-5-메틸-[2,2'-바이피리딘]-3-올(1.0 eq), 2,4-디클로로피리딘(1.5 eq) 및 Cs2CO3(2.0 eq)의 혼합물을 Ar 하에 16 h 동안 100℃에서 교반하였다. 혼합물을 rt로 냉각하고, 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 석유 에테르/EtOAc = 10:1~1:1) 표제 화합물을 노란색 고체로 얻었다. LC-MS(m/z): [M+H]+: 326.
(5-에틸-4-메틸푸란-2-일)(피리딘-2-일)메탄온의 제조를 위한 대안적 경로:
Figure pct00044
단계 1:(4-(클로로메틸)-5-에틸푸란-2-일)(피리딘-2-일)메탄온
DCE(0.22 M) 중(5-에틸푸란-2-일)(피리딘-2-일)메탄온(1.0 eq),(HCHO)n(4.0 eq), ZnCl2(4.0 eq) 및 HCl/디옥산(10 eq)의 혼합물을 Ar 하에 16 h 동안 50℃에서 교반하였다. 대부분의 용매를 제거하고, 잔류물을 1.0 M aq. NaOH로 pH를 약 8로 조정하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 DCM으로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 석유 에테르/EtOAc = 20:1~5:1) 표제 화합물을 갈색 오일로 얻었다. LC-MS(m/z): [M+H] + = 250.
단계 2:(5-에틸-4-메틸푸란-2-일)(피리딘-2-일)메탄온
EtOAc(0.2 M) 중(4-(클로로메틸)-5-에틸푸란-2-일)(피리딘-2-일)메탄온(1.0 eq), Pd/C(10%, 0.03 eq) 및 TEA(2.0 eq)의 혼합물을 2.5 h 동안 r.t에서 H2 하에 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 석유 에테르/EtOAc = 10:1~5:1) 표제 화합물을 노란색 고체로 얻었다. LC-MS(m/z): [M+H] + = 216.
중간체 A24: 3-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)-5,6-디메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리딘
Figure pct00045
단계 1: 5,6-디메틸피리딘-3-올
0℃에서, 2 M H2SO4(0.33 M) 중 5,6-디메틸피리딘-3-아민(1.0 eq)의 혼합물에 H2O 중 NaNO2(1.0 eq)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 r.t에서 30분, 70℃에서 2 h, 이어서 rt에서 16 h 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAC/H2O로 희석하였다. 유기층을 분리하고 Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매를 제거하여 표제 화합물을 얻고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS(m/z): [M+H] + = 124.4.
단계 2: 2-요오도-5,6-디메틸피리딘-3-올
H2O/THF(1:4, 0.15 M) 중 5,6-디메틸피리딘-3-올(1.0 eq), Na2CO3(2.0 eq)의 혼합물에 I2(1.1 eq)를 일부씩 첨가하고, 혼합물을 0.5 h 동안 r.t에서 교반하였다. 혼합물을 DCM/H2O로 희석하고, 유기층을 분리하고 Na2SO4 상에서 건조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 석유 에테르/EtOAc = 2:1) 표제 화합물을 노란색 고체로 얻었다. LC-MS(m/z): [M+H] + = 250.0.
단계 3: 2-(3,6-디하이드로-2 H -피란-4-일)-5,6-디메틸피리딘-3-올
디옥산/H2O(10:1, 0.2 M) 중 2-요오도-5,6-디메틸피리딘-3-올(1.0 eq), 2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란(1.5 eq), PdCl2(dppf)(0.1 eq) 및 Na2CO3(2.0 eq)의 혼합물을 Ar 하에 16 h 동안 100℃에서 교반하였다. 혼합물을 DCM/H2O로 희석하고, 유기층을 분리하고 Na2SO4 상에서 건조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 석유 에테르/EtOAc = 3:1) 표제 화합물을 흰색 고체로 얻었다. LC-MS(m/z): [M+H] + = 206.4.
단계 4: 5,6-디메틸-2-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)피리딘-3-올
MeOH(0.1 M) 중 2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-5,6-디메틸피리딘-3-올(1.0 eq), Pd/C(20% wt, 0.05 eq)의 혼합물을 2 h 동안 r.t에서 H2 하에 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 농축하여 표제 화합물을 흰색 고체로 얻었다. LC-MS(m/z): [M+H] + = 208.4.
단계 5: 3-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)-5,6-디메틸-2-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)피리딘
DMSO(0.1 M) 중, 6-디메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리딘-3-올(1.0 eq), 2,4-디클로로피리딘(1.1 eq), Cs2CO3(2.0 eq)의 혼합물을 Ar 하에 2 h 동안 130℃에서 교반하였다. 혼합물을 rt로 냉각하고, EtOA 및 물로 희석하였다. 유기층을 분리하고 Na2SO4 상에서 건조하였다. 미정제 산물을 분취용 TLC에 의해 정제하여(용리액: 석유 에테르/EtOAc = 3:1) 표제 화합물을 무색 오일로 얻었다. LC-MS(m/z): [M+H] + = 319.3.
중간체 A25: 3-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)-6-메틸-2-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)피리딘
Figure pct00046
상기 화합물을 중간체 A24에 기재된 절차에 따라 제조하였다. LCMS(m/z): [M+1]+ = 305.
중간체 A26: 3-클로로-5-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)-2,6-디메틸피리딘
Figure pct00047
단계 1: 5-클로로-6-메틸피리딘-3-아민
MeOH/H2O(1:1, 0.6 M) 중 3-클로로-2-메틸-5-니트로피리딘(1.0 eq)의 혼합물에 Zn 분말(10 eq) 및 NH4Cl(10 eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 16 h 동안 r.t에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 고체 케이크를 EtOAc로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 석유 에테르/EtOAc = 5:1) 표제 화합물을 노란색 오일로 얻었다. LC-MS(m/z): [M+H] + = 143.1.
단계 2: 5-클로로-6-메틸피리딘-3-올
0℃에서, 1 M HCl(0.56 M) 중 5-클로로-6-메틸피리딘-3-아민(1.0 eq)의 용액에 물(3.0 M) 중 NaNO2(1.1 eq)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 2 h 동안 0℃에서 교반한 후, 16 h 동안 70℃로 가열하였다. 반응을 포화 aq. Na2CO3(20 mL)로 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: DCM/MeOH = 30:1) 표제 화합물을 흰색 고체로 얻었다. LC-MS(m/z): [M+H]+ = 144.1.
단계 3: 5-클로로-2-요오도-6-메틸피리딘-3-올
0℃에서, 물(1.0 M) 중 5-클로로-6-메틸피리딘-3-올(1.0 eq), Na2CO3(2.0 eq)의 혼합물에 I2(1.0 eq)를 첨가하고, 혼합물을 16 h 동안 r.t에서 교반하였다. 혼합물을 EtOA로 추출하고, 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 석유 에테르/EtOAc = 5:1) 표제 화합물을 흰색 고체로 얻었다. LC-MS(m/z): [M+H]+ = 270.0.
단계 4: 5-클로로-2,6-디메틸피리딘-3-올
디옥산(0.2 M) 중 5-클로로-2-요오도-6-메틸피리딘-3-올(1.0 eq), 트리메틸보록신(1.1 eq), Pd(dppf)Cl2(0.05 eq) 및 K2CO3(2.5 eq)의 혼합물을 Ar 분위기 하에 16 h 동안 100℃에서 교반하였다. 반응을 aq. NH4Cl(10 mL)로 켄칭하고, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 EtOAc로 추출하고, 조합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 석유 에테르/EtOAc = 10:1) 표제 화합물을 흰색 고체로 얻었다. LC-MS(m/z): [M+H] + = 158.1.
단계 5: 3-클로로-5-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)-2,6-디메틸피리딘
DMF(0.07 M) 중 5-클로로-2,6-디메틸피리딘-3-올(1.0 eq)의 용액에 2,4-디클로로피리딘(1.1 eq) 및 Cs2CO3(2.5 eq)를 첨가하였다. 16 h 동안 100℃에서 Ar 하에 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음물로 켄칭하고(10 mL), EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세척한 후, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 미정제 산물을 분취용 TLC에 의해 정제하여(용리액: 석유 에테르/EtOAc = 6:1) 표제 화합물을 흰색 고체로 얻었다. LC-MS(m/z): [M+H]+ = 269.0.
중간체 A27: 3-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)-2,5,6-트리메틸피리딘
Figure pct00048
상기 화합물을 중간체 A26에 기재된 절차에 따라 제조하였다. LCMS(m/z): [M+1]+ = 249.1.
하기 중간체를 중간체 A6에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
중간체 A41: 3-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)-5-시클로프로필-6-메틸-2-페닐피리딘
Figure pct00052
단계 1: 3-시클로프로필-2-메틸-5-니트로피리딘
디옥산/H2O(10:1, 0.3 M) 중 3-브로모-2-메틸-5-니트로피리딘(1.0 eq), 시클로프로필보론산(1.2 eq), Na2CO3(2.0 eq) 및 Pd(dppf)Cl2(0.1 eq)의 용액을 Ar 하에 16 h 동안 100℃에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 EA로 희석하고, 물, 염수로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. LCMS(m/z): [M+H]+ = 179.2.
단계 2: 5-시클로프로필-6-메틸피리딘-3-아민
MeOH(0.3 M) 중 3-시클로프로필-2-메틸-5-니트로피리딘(1.0 eq), Pd/C(10% wt, 0.1 eq)의 혼합물을 16 h 동안 r.t에서 H2 하에 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 얻었다. LCMS(m/z): [M+H]+ = 149.2.
단계 3: 5-시클로프로필-6-메틸피리딘-3-올
0℃에서, 1 N aq. HCl(0.3 M) 중 5-시클로프로필-6-메틸피리딘-3-아민(1.0 eq)의 교반 용액에 H2O(2.7 M) 중 NaNO2(1.0 eq)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5 h, 70℃에서 2 h, 및 RT에서 16 h 동안 교반하였다. 혼합물을 NaHCO3로 pH를 약 8로 조정한 후, EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하였다. 표제 화합물을 용매의 제거 시 수득하였다. LCMS(m/z): [M+H]+ = 150.4.
단계 4: 5-시클로프로필-2-요오도-6-메틸피리딘-3-올
H2O(0.25 M) 중 5-시클로프로필-6-메틸피리딘-3-올(1.0 eq), I2(1.0 eq), Na2CO3(2.2 eq)의 혼합물을 2 h 동안 r.t에서 교반하였다. 혼합물을 EA로 추출하고, 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 석유 에테르/EtOAc = 10:1 내지 5:1) 표제 화합물을 얻었다. LCMS(m/z): [M+H]+ = 276.1.
단계 5: 3-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)-5-시클로프로필-6-메틸-2-페닐피리딘
디옥산/H2O(10:1, 0.1 M) 중 5-시클로프로필-2-요오도-6-메틸피리딘-3-올(1.0 eq), 페닐보론산(1.2 eq), Na2CO3(2.0 eq) 및 Pd(dppf)Cl2(0.1 eq)의 용액을 Ar 하에 16 h 동안 100℃에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 EA로 희석하고, 물, 염수로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. LCMS(m/z): [M+H]+ = 226.3.
단계 6: 3-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)-5-시클로프로필-6-메틸-2-페닐피리딘
DMF(0.1 M) 중 3-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)-5-시클로프로필-6-메틸-2-페닐피리딘(1.0 eq), 2,4-디클로로피리딘(1.05 eq) 및 Cs2CO3(2.0 eq)의 혼합물을 Ar 하에 16 h 동안 100℃에서 교반하였다. 혼합물을 EA 및 염수로 희석하였다. 유기층을 분리하고 Na2SO4 상에서 건조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 석유 에테르/EtOAc = 50:1 내지 5:1) 표제 화합물을 얻었다. LCMS(m/z): [M+H]+ = 337.1.
중간체 A42: 3-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)-5-에틸-6-메틸-2-페닐피리딘
Figure pct00053
상기 화합물을 중간체 A41에 기재된 절차에 따라 제조하였다. LCMS(m/z): [M+H]+ = 325.1.
중간체 A43: 3-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)-5-이소프로필-6-메틸-2-페닐피리딘
Figure pct00054
상기 화합물을 사소한 변형에 의해 중간체 A20에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00055
단계 1: 메틸 5-벤조일-2-메틸푸란-3-카복실레이트
CCl4(4.5 M) 중 FeCl3(0.013 eq)의 현탁액에 벤조일 클로라이드(1.05 eq)에 이어 메틸 2-메틸푸란-3-카복실레이트(6.0 g, 42.8 mmol, 1.0 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 1 h 동안 80℃에서 교반한 후, DCM/물 간에 분획화하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(석유 에테르/EtOAc= 1:0 내지 10:1) 표제 화합물을 노란색 오일로 얻었다.
단계 2: 메틸 5-(하이드록시(페닐)메틸)-2-메틸푸란-3-카복실레이트
0℃에서, MeOH(1.0 M) 중 메틸 5-벤조일-2-메틸푸란-3-카복실레이트(1.0 eq)의 용액에 NaBH4(2.0 eq)를 일부씩 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 2 h 동안 교반하였다. 반응을 포화 NH4Cl로 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(석유 에테르/EtOAc= 1:0 내지 5:1) 표제 화합물을 노란색 오일로 얻었다.
나머지 단계는 중간체 A20(단계 2~7)에 기재된 절차를 따랐다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액 MeOH/DCM = 0 내지 5%) 중간체 A43을 연황색 고체로 얻었다. LCMS(m/z): [M+H] + = 339.3.
중간체 A44: 2-(5-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)-2-메틸-6-페닐피리딘-3-일)프로판-2-올
Figure pct00056
상기 화합물을 중간체 A43에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: MeOH/DCM = 0 내지 5%) 표제 화합물을 연황색 고체로 얻었다. LCMS(m/z): [M+H] + = 355.
중간체 A45: 3-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)-6-에틸-2-페닐피리딘
Figure pct00057
단계 1: 2-페닐피리딘-3-올
디옥산/H2O(10:1, 0.2 M) 중 2-요오도피리딘-3-올(1.0 eq), 페닐보론산(1.1 eq), PdCl2(dppf)(0.1 eq) 및 Na2CO3(2.0 eq)의 혼합물을 Ar 분위기 하에 16 h 동안 90℃에서 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 석유 에테르/EtOAc = 3:1) 표제 화합물을 노란색 고체로 얻었다. LCMS(m/z): [M+H]+ = 172.2.
단계 2: 6-요오도-2-페닐피리딘-3-올
THF/H2O(4:1, 0.15 M) 중 2-페닐피리딘-3-올(1.0 eq) 및 Na2CO3(2.0 eq)의 혼합물에 I2(1.1 eq)를 일부씩 첨가하고, 혼합물을 0.5 h 동안 r.t에서 교반한 후, DCM으로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 석유 에테르/EtOAc = 4:1) 표제 화합물을 노란색 고체로 얻었다. LCMS(m/z): [M+H]+ = 297.9.
단계 3: 2-페닐-6-비닐피리딘-3-올
디옥산/H2O(4:1, 0.1 M) 중 6-요오도-2-페닐피리딘-3-올(1.0 eq), CH2CHBF3K(1.5 eq), K2CO3(2.0 eq) 및 PdCl2(dppf)(0.1 eq)의 혼합물을 Ar 분위기 하에 16 h 동안 95℃에서 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 유기층을 분리한 후, Na2SO4 상에서 건조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 석유 에테르/EtOAc = 3:1) 표제 화합물을 노란색 고체로 얻었다. LCMS(m/z): [M+H]+ = 198.0.
단계 4: 6-에틸-2-페닐피리딘-3-올
MeOH(0.06 M) 중 2-페닐-6-비닐피리딘-3-올(1.0 eq) 및 Pd/C(10% wt, 0.02 eq)의 혼합물을 1 h 동안 r.t에서 H2 하에 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 농축하여 표제 화합물을 흰색 고체로 얻었다. LCMS(m/z): [M+H]+ = 200.0.
단계 5: 3-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)-6-에틸-2-페닐피리딘
DMSO(0.1 M) 중 6-에틸-2-페닐피리딘-3-올(1.0 eq), 2,4-디클로로피리딘(2.0 eq) 및 Cs2CO3(2.0 eq)의 혼합물을 Ar 하에 2 h 동안 130℃에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAC 및 물로 희석하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 미정제 산물을 분취용 TLC에 의해 정제하여(용리액: 석유 에테르/EtOAc = 4:1) 표제 화합물을 무색 오일로 얻었다. LCMS(m/z): [M+H] + = 311.1.
하기 중간체를 중간체 A45에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00058
중간체 A49: 3-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)-6-에틸-2,5-디메틸피리딘
Figure pct00059
단계 1: 2,5-디메틸-3-니트로피리딘
디옥산(0.25 M) 중 2,5-디브로모-3-니트로피리딘(1.0 eq), 트리메틸보록신(3.0 eq), Pd(dppf)Cl2(0.04 eq) 및 K2CO3(6.0 eq)의 혼합물을 Ar 분위기 하에 16 h 동안 100℃에서 교반하였다. 혼합물을 워크업하고, 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 석유 에테르/EtOAc = 5:1) 표제 화합물을 노란색 오일로 얻었다. LCMS(m/z): [M+H]+ = 153.
단계 2: 2,5-디메틸피리딘-3-아민
MeOH(0.3 M) 중 2,5-디메틸-3-니트로피리딘(1.0 eq), 10% Pd/C(10% wt, 0.01 eq)의 혼합물을 RT에서 16 h 동안 H2 하에 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 농축하여 표제 화합물을 노란색 고체로 얻었다. LCMS(m/z): [M+H]+ = 123.
단계 3: 6-브로모-2,5-디메틸피리딘-3-아민
0℃에서, MeCN(0.4 M) 중 2,5-디메틸피리딘-3-아민(1.0 eq)의 교반 용액에 Ar 하에 NBS(1.0 eq)를 일부씩 첨가하였다. 혼합물을 1 h 동안 0℃에서 교반한 후, 물로 켄칭하였다. 아세토니트릴을 제거하고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조하였다. 표제 화합물을 용매의 제거 시 수득하였다. LCMS(m/z): [M+H]+ = 201.
단계 4: 2,5-디메틸-6-비닐피리딘-3-아민
디옥산/물(14:1, 0.27 M) 중 6-브로모-2,5-디메틸피리딘-3-아민(1.0 eq), 칼륨 트리플루오로(비닐)보레이트(1.2 eq), Pd(dppf)Cl2(0.05 eq) 및 K2CO3(3.0 eq)의 혼합물을 Ar 하에 16 h 동안 100℃에서 교반하였다. 혼합물을 워크업하고, 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 석유 에테르/EtOAc = 5:1) 표제 화합물을 노란색 고체로 얻었다. LCMS(m/z): [M+H]+ = 150.
단계 5: 6-에틸-2,5-디메틸피리딘-3-아민
MeOH(0.32 M) 중 2,5-디메틸-6-비닐피리딘-3-아민(1.0 eq), Pd/C(10% wt, 0.01 eq)의 혼합물을 16 h 동안 r.t에서 H2 하에 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 농축하여 표제 화합물을 노란색 고체로 얻었다. LCMS(m/z): [M+H]+ = 151.
단계 6: 6-에틸-2,5-디메틸피리딘-3-올
0℃에서, 1 N HCl(0.16 M) 중 6-에틸-2,5-디메틸피리딘-3-아민(1.0 eq)의 용액에 H2O(2.4 M) 중 NaNO2(1.0 eq)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 1 h 동안 0℃에서 교반한 후, 16 h 동안 70℃로 가열하였다. 1.0 M aq. NaOH로 pH를 약 8로 조정한 후, 혼합물을 농축하고, 잔류물을 DCM/MeOH(v/v = 10/1) 중에 용해시켰다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 농축하여 표제 화합물을 노란색 고체로 얻었다. LCMS(m/z): [M+H]+ = 152.
단계 7: 3-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)-6-에틸-2,5-디메틸피리딘
DMF(0.25 M) 중 6-에틸-2,5-디메틸피리딘-3-올(1.0 eq), 2,4-디클로로피리딘(1.0 eq) 및 Cs2CO3(2.0 eq)의 혼합물을 Ar 하에 16 h 동안 100℃에서 교반한 후, 혼합물을 물과 EtOAc로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 석유 에테르/EtOAc = 2:1) 표제 화합물을 노란색 오일로 얻었다. LCMS(m/z): [M+H]+ = 263.
중간체 A50: 3-클로로-5-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)-2-에틸-6-메틸피리딘
Figure pct00060
단계 1: 5-클로로-2-메틸피리딘-3-아민
EtOH/포화 수성 NH4Cl(1:4, 0.7 M) 중 5-클로로-2-메틸-3-니트로피리딘(30.0 g, 0.17 mol, 1.0 eq)의 용액에 Zn 분말(4.0 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 r.t.에서 16 h 동안 교반한 후 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 EtOAc로 추출하고, 조합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: DCM/MeOH = 100:1) 표제 화합물을 흰색 고체로 얻었다. LCMS(m/z): [M+H] + = 142.0.
단계 2: 6-브로모-5-클로로-2-메틸피리딘-3-아민
0℃에서, 아세토니트릴(0.5 M) 중 5-클로로-2-메틸피리딘-3-아민(1.0 eq)의 용액에 NBS(1.0 eq)를 일부씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 h 동안 0℃에서 교반한 후, 얼음물(100 mL)로 켄칭하였다. 용매의 일부를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 석유 에테르/EtOAc = 5:1) 표제 화합물을 흰색 고체로 얻었다. LCMS(m/z): [M+H]+ = 221.0.
단계 3: 5-클로로-2-메틸-6-비닐피리딘-3-아민
디옥산/물(5:1, 0.4 M) 중 6-브로모-5-클로로-2-메틸피리딘-3-아민(1.0 eq), 칼륨 트리플루오로(비닐)보레이트(1.2 eq), Pd(dppf)Cl2(0.05 eq) 및 K2CO3(2.5 eq)의 혼합물을 분위기 하에 2 h 동안 80℃에서 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 석유 에테르/EtOAc = 8:1) 표제 화합물을 무색 오일로 얻었다. LCMS(m/z): [M+H]+ = 169.0.
단계 4: 5-클로로-6-에틸-2-메틸피리딘-3-아민
5-클로로-2-메틸-6-비닐피리딘-3-아민(1.0 eq) 및 포화 aq. NH4Cl/EtOH(2:1, 0.5 M)의 용액에 Zn 분말(5.0 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 h 동안 50℃에서 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 100% DCM) 표제 화합물을 무색 오일로 얻었다. LCMS(m/z): [M+H]+ = 171.0.
단계 5: 5-클로로-6-에틸-2-메틸피리딘-3-올
0℃에서, 1 N aq. HCl(0.25 M) 중 5-클로로-6-에틸-2-메틸피리딘-3-아민(1.0 eq)의 용액에 물(3.0 M) 중 NaNO2(1.5 eq)의 용액을 적가하고, 혼합물을 0℃에서 2 h, 이어서 70℃에서 16 h 동안 교반하였다. 포화 aq. NaHCO3를 첨가하고, 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 조합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: DCM/MeOH = 100:1) 표제 화합물을 흰색 고체로 얻었다. LCMS(m/z): [M+H]+ = 172.0.
단계 6: 3-클로로-5-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)-2-에틸-6-메틸피리딘
DMF(0.4 M) 중 5-클로로-6-에틸-2-메틸피리딘-3-올(1.0 eq)의 용액에 2,4-디클로로피리딘(1.2 eq) 및 Cs2CO3(2.5 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 Ar 분위기 하에 16 h 동안 100℃에서 교반하고, rt로 냉각하였다. 얼음물(100 mL)을 첨가하고, 생성 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조하였다. 미정제 산물을 분취용 TLC에 의해 정제하여(용리액: 석유 에테르/EtOAc = 10:1) 표제 화합물을 흰색 고체로 얻었다. LCMS(m/z): [M+H]+ = 283.1; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.27(d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.34(s, 1H), 6.77(d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.74(dd, J = 6.0, 2.4 Hz, 1H), 2.96(q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.37(s, 3H), 1.32(t, J = 7.2 Hz, 3H).
하기 중간체를 중간체 A12에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00061
중간체 A56: 2-클로로-4-((1-시클로부틸-3-페닐-1 H -피라졸-4-일)옥시)피리딘
Figure pct00062
디옥산(0.35 M) 중 2-클로로-4-((3-페닐-1H-피라졸-4-일)옥시)피리딘(1.0 eq), 브로모시클로부탄(2.0 eq) 및 K2CO3(2.0 eq)의 혼합물을 16 h 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각하고, EtOAc로 희석하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 석유 에테르/EtOAc = 5:1~1:1) 표제 화합물을 노란색 고체로 얻었다. LC-MS(m/z): [M+H]+ = 326.
하기 중간체를 중간체 A56에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00063
Figure pct00064
중간체 A64: 2-클로로-4-((1-(디플루오로메틸)-3-페닐-1 H -피라졸-4-일)옥시)피리딘
Figure pct00065
MeCN(0.2 M) 중 2-클로로-4-((3-페닐-1H-피라졸-4-일)옥시)피리딘(1.0 eq), 디에틸(브로모디플루오로메틸)포스포나이트(10 eq), KF(2.0 eq) 및 NaI(1.0 eq)의 혼합물을 Ar 분위기 하에 밤새 80℃에서 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 석유 에테르/EtOAc = 5:1) 표제 화합물을 노란색 오일로 얻었다. LCMS(m/z): [M+1]+ = 322.1.
중간체 A65: 3-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)-2-메틸-6-페닐피리딘
Figure pct00066
단계 1: 2-메틸-6-페닐피리딘-3-올
디옥산/H2O(8:1, 0.61 M) 중 6-요오도-2-메틸피리딘-3-올(중간체 A16의 단계 1, 1.0 eq), 페닐보론산(1.05 eq), Pd(dppf)Cl2(0.1 eq) 및 K2CO3(3.0 eq)의 혼합물을 Ar 하에 16 h 동안 115℃에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(석유 에테르:EtOAc = 10:1) 표제 화합물을 흰색 고체로 얻었다.
단계 2: 3-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)-2-메틸-6-페닐피리딘
DMF(0.36 M) 중 2-메틸-6-페닐피리딘-3-올(1.0 eq), 2,4-디클로로피리딘(1.0 eq) 및 Cs2CO3(2.0 eq)의 혼합물을 Ar 하에 16 h 동안 115℃에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 물로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(석유 에테르:EtOAc = 20:1) 표제 화합물을 무색 오일로 얻었다.
중간체 A66: 3-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)-6-메틸-2-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)피리딘
Figure pct00067
디옥산/H2O(10:1, 0.13 M) 중 3-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)-2-요오도-6-메틸피리딘(중간체 A3의 단계 1, 500 mg, 1.45 mmol, 1.0 eq),(1-메틸-1H-피라졸-4-일)보론산(1.2 eq), Pd(dppf)Cl2(0.1 eq), Na2CO3(2.0 eq)의 혼합물을 Ar 하에 100℃에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 EtOAC로 희석하고, 물, 염수로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. LC-MS(m/z): [M+H]+ = 301.1.
중간체 B1: 메틸 3-(3-아미노페닐)프로파노에이트
Figure pct00068
단계 1: 3-(3-니트로페닐)프로판산
RT에서, TEA(1.4 eq)를 교반 HCOOH(3.5 eq)에 적가하였다. 생성 시약을 DMF(2.5 M) 중 3-니트로벤즈알데히드(1.0 eq), 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온(1.0 eq)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 h 동안 130℃에서 가열하였다. 용액을 r.t.로 냉각하고, H2O(200 mL)로 희석하고, 포화 aq NaHCO3로 pH를 9로 조정하고, EtOAc(2 × 50 mL)로 세척하였다. 수성상을 진한 HCl로 pH를 2로 산성화하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, H2O로 세척하고, 진공 하에 건조하여 표제 화합물을 노란색 고체로 얻었다. LC-MS(m/z): [2M-1]- = 389.
단계 2: 메틸 3-(3-니트로페닐)프로파노에이트
MeOH(0.74 M) 중 상기 산물(1.0 eq)의 용액에 RT에서 SOCl2(2.0 eq)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 2 h 동안 60℃에서 교반하였다. 혼합물을 r.t로 냉각하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 H2O(150 mL)로 희석하고, EtOAc로 추출하였다(2 × 50 mL). 유기상을 포화 aq NaHCO3(2 × 20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 석유 에테르/EtOAc 10:1) 표제 화합물을 흰색 고체로 얻었다.
단계 3: 메틸 3-(3-아미노페닐)프로파노에이트
MeOH(0.5 M) 중 상기 산물(1.0 eq)의 교반 용액에 Pd/C(10%wt)를 첨가하고, 혼합물을 RT에서 16 h 동안 H2 하에 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 농축하였다. 잔류물을 DCM(30 mL) 중에 용해시키고, 4.0 M HCl/디옥산(9 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 Et2O(30 mL)로 분쇄하였다. 고체를 여과에 의해 수집한 후, H2O(100 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 포화 aq NaHCO3으로 pH를 약 9로 조정하고 DCM으로 추출하였다(2 × 50 mL). DCM 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 연황색 오일로 얻었다. LC-MS(m/z): [M+1]+ = 180.
중간체 B2: 3-(3-아미노페닐)프로판니트릴
Figure pct00069
단계 1: 3-(3-니트로페닐)프로판아미드
DCM(0.25 M) 중 3-(3-니트로페닐)프로판산(1.0 eq)의 용액에 HATU(1.2 eq)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 rt에서 교반한 후, NH4Cl(1.5 eq) 및 DIEA(3.0 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 4 h 동안 rt에서 교반한 후, H2O(50 mL)로 켄칭하였다. 수성을 DCM(3 × 30 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 표제 화합물을 노란색 오일로 얻고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 직접 사용하였다. LC-MS(m/z): [M+1]+ = 195.
단계 2: 3-(3-니트로페닐)프로판니트릴
DMF(0.25 mM) 중 3-(3-니트로페닐)프로판아미드(1.0 eq) 및(CNCl)3(1.5 eq)의 혼합물을 2 h 동안 rt에서 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(200 mL)로 켄칭하고 EA로 추출하였다(3 × 50 mL). 조합한 유기층을 염수(60 mL)로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(석유 에테르/EtOAc 4:1 내지 2:1) 표제 화합물을 흰색 고체로 얻었다. LC-MS(m/z): [M+1]+ = 177; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.16(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.12(s, 1H), 7.62(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55(t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.01(s, 2H), 3.09(t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.72(t, J = 7.2 Hz, 2H).
단계 3: 3-(3-아미노페닐)프로판니트릴
MeOH/NH4Cl(1:1, 0.4 M) 중 3-(3-니트로페닐)프로판니트릴(1.0 eq), Zn(5.0 eq)의 혼합물을 16 h 동안 80℃에서 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 r.t로 냉각하고 여과하였다. 여액을 EA로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매를 제거하여 표제 산물을 노란색 오일로 얻었다. LC-MS(m/z): [M+1]+ = 147; 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 6.95(dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 1H), 6.44(d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.43-6.39(m, 2H), 5.01(s, 2H), 2.73-2.68(m, 4H).
중간체 B3: 메틸 3-(4-아미노페닐)프로파노에이트
Figure pct00070
화합물을 중간체 B1에 기재된 절차에 따라 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 6.98(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.62(d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.66(s, 3H), 2.84(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.57(t, J = 7.6 Hz, 2H).
중간체 B4: 3-(4-아미노페닐)프로판니트릴
Figure pct00071
단계 1: 3-(4-니트로페닐)프로판아미드
DCM(0.4 M) 중 3-(4-니트로페닐)프로판산(1.0 eq)의 용액에 HATU(1.2 eq)를 첨가하고 30분 동안 rt에서 교반한 후, NH4Cl(1.5 eq) 및 DIEA(3.0 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 4 h 동안 rt에서 교반한 후, H2O(50 mL)로 켄칭하였다. 수성층을 DCM으로 추출하고(3 × 30 mL) Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매를 제거하여 표제 화합물을 노란색 오일로 얻고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계로 직접 사용하였다.
단계 2: 3-(4-니트로페닐)프로판니트릴
DMF(0.25 mM) 중 3-(4-니트로페닐)프로판아미드(1.0 eq) 및(CNCl)3(1.5 eq)의 혼합물을 2 h 동안 rt에서 교반하였다. 용액을 H2O로 켄칭하였다. 수성층을 EA로 추출하였다(3 × 50 mL). 조합한 유기층을 염수로 세척하고(60 mL) Na2SO4 상에서 건조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 석유 에테르/EtOAc 4:1 내지 2:1) 표제 화합물을 노란색 고체로 얻었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.21(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.60(d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.05(t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.90(t, J = 7.2 Hz, 2H).
단계 3: 3-(4-아미노페닐)프로판니트릴
MeOH(0.4 M) 중 3-(4-니트로페닐)프로판니트릴(1.0 eq)의 용액에 Pd/C(0.1 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 H2 하에 3 h 동안 rt에서 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 농축하여 표제 화합물을 노란색 오일로 얻었다. LC-MS(m/z): [M+1]+ = 147. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 6.92(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.51(d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.94(s, 2H), 2.68(s, 4H).
중간체 B5: 2-(3-아미노페닐)-2-메틸프로판니트릴
Figure pct00072
단계 1: 2-메틸-2-(3-니트로페닐)프로판니트릴
DMF(0.3 M) 중 2-(3-니트로페닐)아세토니트릴(1.0 eq)의 용액에 0℃에서 t-BuOK(3.0 eq)를 일부씩 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 0℃에서 교반하고 MeI(5.0 eq)를 적가하였다. 이어서 혼합물을 2 h 동안 r.t에서 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물 용액을 NH4Cl(aq, 50 mL)로 켄칭하고, EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 유기상을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(석유 에테르/EtOAc 8:1) 표제 화합물을 노란색 고체로 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.24(t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.14(ddd, J = 8.0, 2.0, 1.2 Hz, 1H), 7.82(ddd, J = 8.0, 2.0, 1.2 Hz, 1H), 7.54(t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.74(s, 2H), 2.83(t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.57(t, J = 7.2 Hz, 2H).
단계 2: 2-(3-아미노페닐)-2-메틸프로판니트릴
MeOH-H2O(2:1, 0.15 mM) 중 상기 산물(1.0 eq), Zn(5.0 eq), NH4Cl(10.0 eq)의 혼합물을 16 h 동안 80℃에서 교반하였다. 반응을 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 혼합물 용액을 여과하고, EtOAc(10 mL)로 세척하였다. 여액을 EtOAc(50 mL)로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(석유 에테르/EtOAc 5:1) 표제 산물을 노란색 오일로 얻었다. LC-MS(m/z): [M+H]+ = 161. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.08(t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76-6.72(m, 2H), 6.57-6.53(m, 1H), 3.38(s, 2H), 1.61(s, 6H).
중간체 B6: 3-(3-아미노-4-플루오로페닐)프로판니트릴
Figure pct00073
단계 1: 2-(브로모메틸)-1-플루오로-4-니트로벤젠
CCl4(0.86 M) 중 1-플루오로-2-메틸-4-니트로벤젠(1.0 eq), NBS(1.1 eq) 및 BPO(벤조일 퍼옥시드, 0.1 eq)의 혼합물을 Ar 하에 16 h 동안 95℃에서 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 이어서 혼합물을 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 석유 에테르/EtOAc 1:0 내지 50:1) 표제 화합물을 흰색 고체로 얻었다.
단계 2: 디에틸 2-(2-플루오로-5-니트로벤질)말로네이트
0℃에서, DMF(0.22 M) 중 교반 용액 NaH(오일 중 60%, 1.0 eq)에 DMF(2 M) 중 디에틸 말로네이트(2.0 eq)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0.5 h 동안 0℃에서 교반한 후, DMF(0.34 M) 중 2-(브로모메틸)-1-플루오로-4-니트로벤젠(1.0 eq)을 상기 혼합물에 적가하고 다시 0.5 h 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 생성 혼합물을 얼음물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 오일로 얻었다.
단계 3: 2-(2-플루오로-5-니트로페닐)프로판산
6 N aq. HCl(31 eq, 0.19 M) 중 디에틸 2-(2-플루오로-5-니트로벤질)말로네이트(1.0 eq)의 혼합물을 16 h 동안 120℃에서 가열하였다. 반응을 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각하고, 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 석유 에테르/EtOAC 3:1) 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.20-8.12(m, 2H), 7.26-7.16(m, 1H), 3.07(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.75(t, J = 7.6 Hz, 2H).
단계 4: 2-(2-플루오로-5-니트로페닐)프로판아미드
톨루엔(0.42 M) 중 2-(2-플루오로-5-니트로페닐)프로판산(1.0 eq), SOCl2(2.0 eq) 및 cat. DMF(1방울)의 혼합물을 1 h 동안 85℃에서 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O(0.8 M) 중에 취하고, 0℃에서 NH3 . H2O(30 mL)의 교반 용액에 적가하였다. 생성 혼합물을 0.5 h 동안 0℃에서 교반하였다. 반응을 LC-MS에 의해 완료 시까지 모니터링하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 5: 2-(2-플루오로-5-니트로페닐)프로판니트릴
0℃에서, DCM(0.39 M) 중 2-(2-플루오로-5-니트로페닐)프로판아미드(1.0 eq) 및 피리딘(2.5 eq)의 용액에 TFAA(2.5 eq)를 적가하였다. 생성 혼합물을 0.5 h 동안 0℃에서 교반하였다. TLC는 반응이 완료됨을 나타내었다. 혼합물을 1.0 M aq. HCl, 염수로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 6: 2-(5-아미노-2-플루오로페닐)프로판니트릴
EtOH/H2O(v/v = 5:1, 0.5 M) 중 2-(2-플루오로-5-니트로페닐)프로판니트릴(1.0 eq), Zn(5.0 eq) 및 NH4Cl(10 eq)의 혼합물을 0.5 h 동안 80℃에서 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 얻었다. LCMS(m/z): [M+H]+ = 165; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 6.82-8.87(m, 2H), 6.52-6.56(m, 2H), 2.90(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.62(t, J = 7.2 Hz, 2H).
하기 화합물을 중간체 B6에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00074
중간체 B10: 메틸 3-(5-아미노-2-플루오로페닐)프로파노에이트
Figure pct00075
단계 1: 메틸 3-(2-플루오로-5-니트로페닐)프로파노에이트
2.5 M HCl/MeOH(6.7 eq 0.37 M) 중 3-(2-플루오로-5-니트로페닐)프로판산(1.0 eq)의 용액을 1 h 동안 rt에서 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 2: 메틸 3-(5-아미노-2-플루오로페닐)프로파노에이트
MeOH(0.35 M) 중 메틸 3-(2-플루오로-5-니트로페닐)프로파노에이트(1.0 eq)의 혼합물 용액에 Pd/C(10% wt, 0.02 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 h 동안 rt에서 수소 하에 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 갈색 오일로 얻었다. LC-MS(m/z): [M+H]+ = 198.3; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 6.77(t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.53-6.61(m, 2H), 3.64(s, 3H), 2.83(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.58(t, J = 8.0 Hz, 2H).
하기 화합물을 중간체 B10에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00076
중간체 B14: 3-(6-아미노피리딘-2-일)프로판니트릴
Figure pct00077
단계 1:( E )-3-(6-아미노피리딘-2-일)아크릴로니트릴
DMF(0.57 M) 중 6-브로모피리딘-2-아민(1.0 eq), 아크릴로니트릴(3.0 eq), Pd2(dba)3(0.1 eq), 트리-o-톨릴포스핀(0.3 eq)의 혼합물을 밤새 140℃에서 가열하였다. 혼합물을 rt로 냉각하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(석유 에테르/EtOAc 1:1) 표제 화합물을 노란색 고체로 얻었다.
단계 2: 3-(6-아미노피리딘-2-일)프로판니트릴
MeOH(0.41 M) 중(E)-3-(6-아미노피리딘-2-일)아크릴로니트릴(1.0 eq) 및 Pd/C(10% wt, 0.02 eq)의 혼합물을 H2 하에 2 h 동안 rt에서 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 농축하여 표제 화합물을 흰색 고체로 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.38(t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.56(d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.38(d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.41(s, 2H), 2.92(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.77(t, J = 7.6 Hz, 2H).
하기 중간체를 중간체 B14에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00078
중간체 B17: 메틸 3-(6-아미노피리딘-2-일)프로파노에이트
Figure pct00079
단계 1: 메틸(E)-3-(6-아미노피리딘-2-일)아크릴레이트
DMF(0.58 M) 중 6-브로모피리딘-2-아민(3.0 g, 17.34 mmol, 1.0 eq), 메틸 아크릴레이트(4.5 mL, 52.02 mmol, 3.0 eq), Pd2(dba)3(0.1 eq), 트리-o-톨릴포스핀(0.3 eq)의 혼합물을 밤새 140℃에서 가열하였다. 혼합물을 rt로 냉각하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(석유 에테르/EtOAc 2:1) 표제 화합물을 노란색 고체로 얻었다.
단계 2: 메틸 3-(6-아미노피리딘-2-일)프로파노에이트
MeOH(0.36 M) 중 메틸(E)-3-(6-아미노피리딘-2-일)아크릴레이트(1.0 eq) 및 Pd/C(10% wt, 0.02 eq)의 혼합물을 H2 하에 4 h 동안 rt에서 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 농축하여 표제 화합물을 노란색 오일로 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.33(t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.52(d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.32(d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.36(s, 2H), 3.67(s, 3H), 2.93(t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.73(t, J = 7.2 Hz, 2H).
하기 중간체를 중간체 B17에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00080
중간체 B20: 에틸 3-(4-아미노피리딘-2-일)프로파노에이트
Figure pct00081
단계 1: 에틸( E )-3-(4-아미노피리딘-2-일)아크릴레이트
디옥산/H2O(5:1, 0.4 M) 중 2-브로모피리딘-4-아민(842 mg, 4.86 mmol, 1.0 eq), 에틸(E)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)아크릴레이트(0.95 eq), Pd(PPh3)2Cl2(0.1 eq), K2CO3(2.5 eq)의 혼합물을 16 h 동안 95℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 rt로 냉각하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(석유 에테르/EtOAc 1:4) 표제 화합물을 노란색 고체로 얻었다.
단계 2: 에틸 3-(4-아미노피리딘-2-일)프로파노에이트
MeOH(0.3 M) 중 에틸(E)-3-(4-아미노피리딘-2-일)아크릴레이트(1.0 eq) 및 Pd/C(0.02 eq)의 혼합물을 H2 하에 2 h 동안 rt에서 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 갈색 오일로 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.13(d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.43(d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.38-6.36(m, 1H), 3.66(s, 3H), 2.96(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.75(t, J = 7.6 Hz, 2H).
중간체 B21: 3-(5-아미노-2-메틸페닐)프로판니트릴
Figure pct00082
단계 1:( E )-3-(2-메틸-5-니트로페닐)아크릴로니트릴
DMF(2.3 M) 중 2-브로모-1-메틸-4-니트로벤젠(1.0 eq), 아크릴로니트릴(1.5 eq), Pd2(dba)3(0.1 eq), P(o-Tol)3(0.2 eq) 및 TEA(3.0 eq)의 혼합물을 Ar 하에 16 h 동안 120℃에서 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액 석유 에테르/EtOAc 20:1 내지 5:1) 표제 화합물을 갈색 고체로 얻었다.
단계 2: 3-(5-아미노-2-메틸페닐)프로판니트릴
MeOH(0.15 M) 중(E)-3-(2-메틸-5-니트로페닐)아크릴로니트릴(1.0 eq)의 용액에 Pd/C(10% wt, 0.02 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 하에 16 h 동안 rt에서 교반하였다. 반응을 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 갈색 고체로 얻었다. LCMS(m/z): [M+H] + = 161; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 6.96(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.55-6.52(m, 2H), 3.57(br s, 2H), 2.88(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.55(t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.20(s, 3H).
하기 중간체를 중간체 B21에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00083
중간체 B26: 메틸 1-(3-아미노페닐)시클로프로판-1-카복실레이트
Figure pct00084
단계 1: 1-(3-니트로페닐)시클로프로판-1-카보니트릴
톨루엔(1.2 M) 중 2-(3-니트로페닐)아세토니트릴(2.0 g, 12.33 mmol, 1.0 eq), 1,2-디브로모에탄(3.47 g, 18.50 mmol, 1.5 eq), Et3NBnCl(562 mg, 2.47 mmol, 0.2 eq)의 혼합물에 수성 NaOH 용액(50% wt, 10 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 h 동안 35℃에서 교반하였다. 반응을 TLC 및 H NMR에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 1.0 M aq. HCl, 염수로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매의 제거 시 표제 화합물 3(700 mg, 30%)을 갈색 고체로 수득하였다.
단계 2: 1-(3-니트로페닐)시클로프로판-1-카복실산
진한 HCl(10 mL) 중 1-(3-니트로페닐)시클로프로판(600 mg, 3.19 mmol, 1.0 eq)의 용액에 4 h 동안 120℃에서 교반하였다. 반응을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 물로 희석하고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 aq. NaHCO3로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조하였다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 검은색 고체로 얻었다. LC-MS(m/z): [M-H]- = 206; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 6.96(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.55-6.52(m, 2H), 3.57(br s, 2H), 2.88(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.55(t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.20(s, 3H).
단계 3: 1-(3-아미노페닐)시클로프로판-1-카복실산
MeOH(0.24 M) 중 1-(3-니트로페닐)시클로프로판-1-카복실산(1.0 eq)의 용액에 Pd/C(20% wt, 0.1 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 H2 하에 3 h 동안 35℃에서 교반였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 갈색 고체로 얻었다.
단계 4: 메틸 1-(3-아미노페닐)시클로프로판-1-카복실레이트
2.5 M HCl/MeOH(1.0 eq, 0.24 M) 중 1-(3-아미노페닐)시클로프로판-1-카복실산(428 mg, 2.41 mmol, 1.0 eq)의 용액에 3 h 동안 50℃에서 교반하였다. 반응을 완료 시까지 TLC 및 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, aq. NaHCO3로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: DCM/MeOH 1:0 내지 20:1) 표제 화합물을 흰색 고체로 얻었다. LC-MS(m/z): [M+H]+ = 192.
중간체 B27: 메틸 2-(3-아미노페닐)-2-메틸프로파노에이트
Figure pct00085
단계 1: 메틸 2-메틸-2-(3-니트로페닐)프로파노에이트
DMF(0.14 M) 중 메틸 2-(3-니트로페닐)아세테이트(1.0 eq)의 용액에 t-BuOK(3.0 eq)를 0℃에서 일부씩 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 10분 동안 교반하였다. MeI(5.0 eq)를 혼합물 내로 도입하고 온도를 5℃ 미만으로 유지하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반한 후 물로 켄칭하였다. 생성 용액을 Et2O로 추출하였다. 유기층을 조합하고 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(석유 에테르/EtOAc 20:1~15:1) 표제 화합물을 연황색 오일로 얻었다.
단계 2: 메틸 2-(3-아미노페닐)-2-메틸프로파노에이트
MeOH/H2O(1:1, 0.12 M) 중 메틸 2-메틸-2-(3-니트로페닐)프로파노에이트(1.0 eq)의 용액에 NH4Cl(10 eq) 및 Zn(5.0 eq)을 첨가하였다. 반응을 2 h 동안 80℃에서 가열하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 농축하고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 건조하고 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(석유 에테르/EtOAc 15:1~8:1) 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.11(t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.72(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.65(t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.57(dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 3.65(s, 3H), 1.48(s, 6H).
중간체 B28: 3-(3-아미노-5-메톡시페닐)프로판니트릴
Figure pct00086
중간체를 중간체 B2에 기재된 절차에 따라 제조하였다. LCMS(m/z): [M+H]+ = 177; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 6.18-6.13(m, 3H), 3.76(s, 3H), 3.69(s, 2H, NH2), 2.82(t, J = 7.6, 2H), 2.58(t, J = 7.6 Hz, 2H).
중간체 B29: 3-(3-아미노-5-플루오로페닐)프로판니트릴
Figure pct00087
중간체를 중간체 B2에 기재된 절차에 따라 제조하였다. LCMS(m/z): [M+1]+ = 165.2; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 6.32-6.26(m, 3H), 3.80(br s, 2H), 2.83(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.59(t, J = 7.6 Hz, 2H).
중간체 B30: 3-(3-아미노-5-클로로페닐)프로판니트릴
Figure pct00088
중간체를 중간체 B6에 기재된 절차에 따라 제조하였다. LCMS(m/z): [M+1]+ = 181.1.
중간체 B31: 3-(3-아미노페닐)-2,2-디메틸프로판니트릴
Figure pct00089
단계 1: 1-(브로모메틸)-3-니트로벤젠
CCl4 중 1-메틸-3-니트로벤젠(1 eq), NBS(1.05 eq) 및 AIBN(0.03 eq)의 용액을 16 h 동안 95℃에서 가열하였다. 반응을 완료 시까지 TLC로 모니터링하였다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 농축하여 미정제 산물을 얻고 이를 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액으로 석유 에테르) 표제 화합물을 얻었다.
단계 2: 2,2-디메틸-3-(3-니트로페닐)프로판니트릴
-78℃에서, THF 중 LDA(1.1 eq)의 용액에 THF 중 이소부티로니트릴(1.0 eq)의 용액을 첨가하고, 생성 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 THF 중 1-(브로모메틸)-3-니트로벤젠(1.0 eq)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물이 3 h에 RT까지 가온되도록 두었다. 완료 시, 반응을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고 EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하고 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(100% 석유 에테르) 표제 화합물을 얻었다.
단계 3: 3-(3-아미노페닐)-2,2-디메틸프로판니트릴
MeOH 중 2,2-디메틸-3-(3-니트로페닐)프로판니트릴(1.0 eq) 및 탄소 상 팔라듐(0.03 eq)의 혼합물을 16 h 동안 r.t.에서 H2(풍선) 하에 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 농축하여 표제 화합물을 얻었다. LCMS(m/z): [M+H]+ = 175; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.11(t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.65-6.61(m, 3H), 3.67(br s, 2H), 2.72(s, 2H), 1.34(s, 6H).
중간체 B32: 3-(3-아미노-5-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판니트릴
Figure pct00090
중간체를 중간체 B31에 기재된 절차에 따라 제조하였다. LCMS(m/z): [M+1]+ = 189.3; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 6.46(s, 1H), 6.44(s, 1H), 6.42(s, 1H), 3.61(br s, 2H), 2.68(s, 2H), 2.25(s, 3H), 1.34(s, 6H).
중간체 B33: 3-(3-아미노벤질)옥세탄-3-카보니트릴
Figure pct00091
중간체를 중간체 B31에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 니트로의 아민으로의 환원의 마지막 단계는 Pd/C/H2 방법 대신 Zn/NH4Cl을 사용하였다. LCMS(m/z): [M+1]+ = 189.2.
중간체 B34: 메틸 3-(3-아미노페닐)-3-메틸부타노에이트
Figure pct00092
단계 1: 3-(4-브로모페닐)-3-메틸부탄산
브로모벤젠(4 eq) 중 3-메틸부트-2-엔산(1 eq), AlCl3(2 eq)의 혼합물을 1 h 동안 65℃에서 교반하였다. 혼합물을 aq. NaOH로 켄칭하고, EtOAc로 세척하였다(3 × 50 mL). 수성상을 시트르산 용액으로 중화하고 EtOAc로 추출하였다(3 × 50 mL). 유기층을 염수로 세척하고, NaSO4 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하여 표제 화합물을 노란색 고체로 얻었다. LCMS(m/z): [M-H]- = 255.
단계 2: 3-(4-브로모-3-니트로페닐)-3-메틸부탄산
진한 H2SO4(1.2 M) 중 3-(4-브로모페닐)-3-메틸부탄산(1.6 eq) 및 KNO3(1.0 eq)의 혼합물을 5분 동안 -30℃에서 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭하고 EtOAc로 추출하였다(2 × 50 mL). 조합한 유기층을 염수로 세척하고, 농축하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 석유 에테르/EtOAc = 5/1 내지 2/1) 표제 화합물을 노란색 고체로 얻었다. LCMS(m/z):[M-H]- = 300.
단계 3: 3-(3-아미노페닐)-3-메틸부탄산
MeOH(0.3 M) 중 3-(4-브로모-3-니트로페닐)-3-메틸부탄산(1 eq) 및 Pd/C(10%, 0.03 eq.)의 혼합물을 16 h 동안 r.t에서 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 농축하여 표제 화합물을 노란색 오일로 얻었다 LCMS(m/z): [M+H]+ = 194.
단계 4: 메틸 3-(3-아미노페닐)-3-메틸부타노에이트
1 M HCl/MeOH(0.16 M) 중 3-(3-아미노페닐)-3-메틸부탄산(1.55 mmol)의 용액을 1 h 동안 r.t에서 교반하고, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 노란색 고체로 얻었다. LCMS(m/z): [M+H] + = 208.
중간체 B35: 3-(3-아미노페닐)-3-메틸부탄니트릴
Figure pct00093
단계 1: 3-(4-브로모-3-니트로페닐)-3-메틸부탄아미드
THF(0.25 M) 중 3-(4-브로모-3-니트로페닐)-3-메틸부탄산(1.0 eq)의 용액에 HATU(1.3 eq), DIEA(2.0 eq) 및 NH4Cl(2.0 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 16 h 동안 r.t에서 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭하고, EA로 추출하였다(2 × 30 mL). 조합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하여 표제 화합물을 노란색 오일로 얻었다. LC-MS(m/z): [M+H]+ = 301.0.
단계 2: 3-(4-브로모-3-니트로페닐)-3-메틸부탄니트릴
DMF(0.66 M) 중 3-(4-브로모-3-니트로페닐)-3-메틸부탄아미드(1.0 eq)의 용액에(CNCl)3(1.2 eq)를 첨가하고, 생성 혼합물을 16 h 동안 r.t에서 교반하였다. 혼합물을 aq. NH4Cl로 켄칭하고, EA로 추출하였다(3 × 20 mL). 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 석유 에테르/EtOAc = 5:1 내지 1:1) 표제 화합물을 노란색 오일로 얻었다.
단계 3: 3-(3-아미노페닐)-3-메틸부탄니트릴
MeOH(0.4 M) 중 3-(4-브로모-3-니트로페닐)-3-메틸부탄니트릴(1.0 eq)의 용액에 10% Pd/C(10% wt, 0.03 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 16 h 동안 r.t에서 H2 하에 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 진공 하에 농축하여 표제 화합물을 노란색 오일로 얻었다. LC-MS(m/z): [M+H]+ = 175.1.
중간체 B36: 2-(3-아미노-5-메틸페닐)아세토니트릴
Figure pct00094
단계 1: 1-(브로모메틸)-3-메틸-5-니트로벤젠
CCl4(0.5 M) 중 1,3-디메틸-5-니트로벤젠(1.0 eq), NBS(1.1 eq) 및 BPO(0.015 eq)의 혼합물을 Ar 하에 95℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 석유 에테르) 표제 화합물을 노란색 오일로 얻었다.
단계 2: 2-(3-메틸-5-니트로페닐)아세토니트릴
DMSO(0.65 M) 중 1-(브로모메틸)-3-메틸-5-니트로벤젠(1.0 eq), KCN(2.0 eq)의 혼합물을 Ar 하에 40℃에서 밤새 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 석유 에테르:EtOAc = 5:1) 표제 화합물을 노란색 오일로 얻었다.
단계 3: -(3-아미노-5-메틸페닐)아세토니트릴
MeOH(0.1 M) 중 2-(3-메틸-5-니트로페닐)아세토니트릴(1.0 eq) 및 Pd/C(10%, 0.01 eq)의 혼합물을 2 h 동안 RT에서 H2(풍선) 하에 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 석유 에테르:EtOAc = 1:1) 표제 화합물을 노란색 오일로 얻었다. LCMS(m/z): [M+H]+ = 147.
중간체 B37: 2-(3-아미노-5-메틸페닐)-2-메틸프로판니트릴
Figure pct00095
단계 1: 2-메틸-2-(3-메틸-5-니트로페닐)프로판니트릴
0℃에서, DMF(0.13 M) 중 2-(3-메틸-5-니트로페닐)아세토니트릴(1.0 eq)의 교반 용액에 t-BuOK(3.0 eq)를 Ar 분위기 하에 일부씩 첨가하고, 생성 혼합물을 16 h 동안 r.t에서 교반하였다. 혼합물을 얼음물로 켄칭하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 석유 에테르/EtOAc= 25:1 내지 10:1) 표제 화합물을 얻었다. 1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.09(S, 1H), 8.02(s, 1H), 7.69(s, 1H), 2.51(s, 3H), 1.78(s, 6H).
단계 2: 2-(3-아미노-5-메틸페닐)-2-메틸프로판니트릴
MeOH(0.06 M) 중 2-메틸-2-(3-메틸-5-니트로페닐)프로판니트릴(1.0 eq)의 용액에 Pd/C(10% wt, 0.04 eq)를 첨가하고, 생성 혼합물을 6 h 동안 r.t에서 H2 하에 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 농축하고 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 석유 에테르/EtOAc = 20:1 내지 8:1) 표제 화합물을 오일로 얻었다. LCMS(m/z): [M+H]+ = 175.0.
중간체 B38: 메틸 2-(5-아미노-2-메틸페닐)아세테이트
Figure pct00096
단계 1: 2-(2-메틸-5-니트로페닐)아세트산
0℃에서, DCM(20 mL) 중 2-(o-톨릴)아세트산(3.5 g, 23.6 mmol, 1.0 eq)의 혼합물에 진한 H2SO4(10 mL) 및 HNO3(1.0 mL)의 사전-냉각된 혼합물을 첨가하고, 반응 혼합물을 2 h 동안 r.t에서 교반한 후 얼음물 내로 부었다. 흰색 고체를 여과에 의해 수집하고, 고체 케이크를 물로 세척하고, 진공 하에 건조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 추가 정제하여(DCM/MeOH = 10:1) 표제 화합물을 얻었다.
단계 2: 메틸 2-(2-메틸-5-니트로페닐)아세테이트
MeOH(8.0 mL) 중 2-(2-메틸-5-니트로페닐)아세트산(1.7 g, 6.52 mmol, 1.0 eq)의 용액에 SOCl2(5.2 g, 5.0 eq)를 첨가하고, 반응 혼합물을 16 h 동안 40℃에서 Ar 하에 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하였다, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 표제 화합물을 용매의 제거 시 노란색 오일로 수득하였다.
단계 3: 메틸 2-(5-아미노-2-메틸페닐)아세테이트
MeOH(20 mL) 중 메틸 2-(2-메틸-5-니트로페닐)아세테이트(200 mg, 0.96 mmol, 1.0 eq) 및 Pd/C(10%, 20 mg)의 혼합물을 2 h 동안 r.t에서 H2(풍선) 하에 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 석유 에테르:EtOAc = 10:1) 표제 화합물을 노란색 오일로 얻었다. LCMS(m/z): [M+H]+ = 180.
중간체 B39: 2-(5-아미노-2-메틸페닐)-2-메틸프로판니트릴
Figure pct00097
단계 1:(2-메틸-5-니트로페닐)메탄올
0℃에서 EtOH(0.5 M) 중 메틸 2-메틸-5-니트로벤조에이트(1.0 eq)의 용액에 CeCl3 . 7H2O(0.2 eq)에 이어 NaBH4(2.0 eq)를 일부씩 첨가하였다. 생성 혼합물을 16 h 동안 r.t에서 교반한 후 얼음물로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 석유 에테르/EtOAc = 10:1) 표제 화합물을 흰색 고체로 얻었다.
단계 2: 2-(클로로메틸)-1-메틸-4-니트로벤젠
0℃에서, DCM(0.3 M) 중(2-메틸-5-니트로페닐)메탄올(1.0 eq)의 용액에 SOCl2(5.0 mL)를 적가하였다. 생성 혼합물을 16 동안 r.t.에서 교반한 후 저온 aq. NaHCO3로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 화합물을 흰색 고체로 얻었다.
단계 3: 2-(2-메틸-5-니트로페닐)아세토니트릴
DMSO(0.27 M) 중 2-(클로로메틸)-1-메틸-4-니트로벤젠(1.0 eq)의 용액에 KCN(2.0 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 16 h 동안 r.t에서 교반한 후 얼음물로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 석유 에테르/EtOAc = 5:1~3:1) 표제 화합물을 흰색 고체로 얻었다.
단계 4: 2-메틸-2-(2-메틸-5-니트로페닐)프로판니트릴
0℃에서, DMSO(0.5 M) 중 2-(2-메틸-5-니트로페닐)아세토니트릴(1.0 eq)의 용액에 aq. NaOH(5.0 mL, 30% wt)에 이어 MeI(10 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 0℃에서 교반하고, aq. NH4Cl로 켄칭하였다. 혼합물을 워크업하고, 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 석유 에테르/EtOAc = 20:1~8:1) 표제 화합물을 노란색 고체로 얻었다.
단계 5: 2-(5-아미노-2-메틸페닐)-2-메틸프로판니트릴
MeOH(0.04 M) 중 2-메틸-2-(2-메틸-5-니트로페닐)프로판니트릴(1.0 eq) 및 Pd/C(10% wt, 0.05 eq)의 혼합물을 1 h 동안 r.t에서 H2 하에 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 농축하여 표제 화합물을 얻었다. LC-MS(m/z): [M+H]+ = 175.2.
중간체 B40: 메틸 2-(4-아미노페닐)-2-메틸프로파노에이트
Figure pct00098
단계 1: 메틸 2-메틸-2-(4-니트로페닐)프로파노에이트
-5℃에서, DMF(0.1 M) 중 메틸 2-(4-니트로페닐)아세테이트(1.0 q)의 용액에 NaH(3.0 eq)를 일부씩 첨가하였다. 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 30분 동안 r.t에서 교반하였다. 혼합물을 다시 -5℃로 냉각하고, MeI(6.0 eq)를 적가하였다. 생성 혼합물을 1 h 동안 r.t.에서 교반한 후 얼음물로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 조합한 유기층을 염수로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조하였다. 표제 화합물을 용매의 제거 시 노란색 고체로 수득하였다.
단계 2: 메틸 2-(4-아미노페닐)-2-메틸프로파노에이트
MeOH(0.1 M) 중 메틸 2-메틸-2-(4-니트로페닐)프로파노에이트(1.0 eq), Pd/C(10% wt, 0.03 eq)의 혼합물을 3 h 동안 r.t에서 H2 하에 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 농축하여 표제 화합물을 무색 오일로 얻었다. LC-MS(m/z): [M+H]+ = 194.0.
중간체 B41: 메틸 2-(3-아미노페닐)-2,2-디플루오로아세테이트
Figure pct00099
단계 1: 메틸 2,2-디플루오로-2-(3-니트로페닐)아세테이트
-70℃에서, THF(0.13 M) 중 메틸 2-(3-니트로페닐)아세테이트(1.0 eq)의 교반 용액에 KHMDS(3.0 eq)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 20분 동안 -70℃에서 교반한 후, THF(1.5 M) 중 FN(SO2Ph)2(3.0 eq)의 용액을 천천히 첨가하였다. 생성 혼합물을 30분 동안 -70℃에서 교반하고, -10℃까지 가온되도록 두었다. 반응을 물로 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 석유 에테르/EtOAc = 20:1 내지 10:1) 표제 화합물을 오일로 얻었다.
단계 2: 메틸 2-(3-아미노페닐)-2,2-디플루오로아세테이트
MeOH(0.2 M) 중 메틸 2,2-디플루오로-2-(3-니트로페닐)아세테이트(1 eq) 및 Pd/C(10%, 0.03 eq)의 혼합물을 16 h 동안 r.t에서 H2(풍선) 하에 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 석유 에테르/EtOAc = 10:1 내지 5:1) 표제 화합물을 갈색 오일로 얻었다. LCMS(m/z): [M+H]+ = 202.
중간체 B42: 2-(3-아미노페녹시)아세토니트릴
Figure pct00100
CH3CN(0.5 M) 중 3-니트로페놀(1.0 eq), 2-브로모아세토니트릴(1.2 eq) 및 K2CO3(2.0 eq)의 혼합물을 16 h 동안 RT에서 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 농축하여, 2-(3-니트로페녹시)아세토니트릴의 미정제 산물을 얻고, 이를 3 h 동안 65℃에서 Zn(1.0 eq), 포화 NH4Cl/MeOH(5 mL/5 mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 EtOAC로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액 석유 에테르:EtOAc = 50:1) 표제 화합물을 갈색 오일로 얻었다. LCMS(m/z): [M+1]+ = 149.0.
중간체 B43: 3-(5-아미노-2-메톡시페닐)프로판니트릴
Figure pct00101
단계 1:( E )-3-(5-아미노-2-메톡시페닐)아크릴로니트릴
DMF 중 3-브로모-4-메톡시아닐린(1 eq), 아크릴로니트릴(5 eq), Pd2(dba)3(0.05 eq) 및 트리에틸 아민(1.25 eq)의 혼합물을 아르곤에 의해 플러싱하고, 마이크로파 반응기에서 1 h 동안 100℃에서 가열하였다. 혼합물을 rt로 냉각하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 미정제 산물을 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(석유 에테르/EtOAc = 6:1) 표제 화합물을 갈색 고체로 얻었다.
단계 2: 3-(5-아미노-2-메톡시페닐)프로판니트릴
MeOH(0.05 M) 중(E)-3-(5-아미노-2-메톡시페닐)아크릴로니트릴(1 eq) 및 Pd/C(10% wt, 0.05 eq)의 혼합물을 16 h 동안 RT에서 H2 하에 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체로 얻었다. LCMS(m/z): [M+H]+ = 177.2; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 6.72-6.68(m, 1H), 6.60-6.56(m, 2H), 3.76(s, 3H), 2.87(t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.60(t, J = 7.4 Hz, 2H).
중간체 B44: 3-(4-아미노-1 H -피라졸-1-일)프로판니트릴
Figure pct00102
단계 1: 3-(4-니트로-1 H -피라졸-1-일)프로판니트릴
H2O(0.9 M) 중 4-니트로-1H-피라졸(1.0 eq), 아크릴로니트릴(1.0 eq) 및 Na2CO3(2.0 eq)의 혼합물을 Ar 하에 12 h 동안 50℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM/i-PrOH = 5:1(100 mL × 3) 및 H2O(100 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 석유 에테르/EtOAc = 4:1 내지 1:1) 표제 화합물을 흰색 고체로 얻었다.
LC-MS(m/z): [M+H]+ = 167.3.
단계 2: 3-(4-아미노-1 H -피라졸-1-일)프로판니트릴
포화 aq. NH4Cl/MeOH(1:2, 0.1 M) 중 3-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴(1.0 eq) 및 Zn(10.0 eq)의 혼합물을 1 h 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: DCM/MeOH=10:1) 표제 화합물을 갈색 오일로 얻었다. LC-MS(m/z): [M+H]+ =137.4.
중간체 B45: 3-(3-아미노-1 H -피라졸-1-일)프로판니트릴
Figure pct00103
상기 중간체를 제1 단계에서 출발 물질로서 3-니트로-1H-피라졸 및 용매로서 1:1 H2O/THF를 사용하여 중간체 B44에 기재된 절차에 따라 제조하였다. LC-MS(m/z): [M+H]+ =137.0.
실시예
실시예 1: 3-(3-((4-((5,6-디메틸-[2,2'-바이피리딘]-3-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)페닐)프로판산
Figure pct00104
단계 1: 메틸 3-(3-((4-((5,6-디메틸-[2,2'-바이피리딘]-3-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)페닐)프로파노에이트
디옥산(0.064 M) 중 3-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)-5,6-디메틸-2,2'-바이피리딘(중간체 A1, 1.0 eq), 메틸 3-(3-아미노페닐)프로파노에이트(중간체 B1, 1.0 eq), Cs2CO3(2.0 eq), Xantphos(0.1 eq) 및 Pd(OAc)2(0.1 eq)의 혼합물을 Ar 하에 16 h 동안 120℃에서 교반하였다. 혼합물을 rt로 냉각하였다. 고체를 여과 제거하고 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 석유 에테르/EtOAc 5:1 내지 0:1) 표제 화합물을 노란색 고체로 얻었다. LC-MS(m/z): [M+1]+ = 455.
단계 2: 3-(3-((4-((5,6-디메틸-[2,2'-바이피리딘]-3-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)페닐)프로판산
THF(0.022 M) 중 메틸 3-(3-((4-((5,6-디메틸-[2,2'-바이피리딘]-3-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)페닐)프로파노에이트(1.0 eq)의 용액에 1 N aq. NaOH(45 eq)를 첨가하였다. 반응 용액을 70℃로 가열하고 2 h 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료됨을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 HPLC에 의해 정제하였다(이동상: CH3CN/H2O/0.1% HCOOH). 분획을 수집하고, 용매를 동결건조기를 통해 제거하여 표제 화합물을 흰색 고체로 얻었다(포름산염). LC-MS(m/z): [M+1]+ = 441.2; 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.83(s, 1H), 8.50(ddd, J = 4.8, 1.6, 0.8 Hz, 1H), 8.23(s, 0.4H, HCOOH), 7.97(d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.84(ddd, J = 7.2, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.78(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57(s, 1H), 7.46-7.44(m, 1H), 7.36(s, 1H), 7.34-7.31(m, 1H), 7.11(t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.71(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.34(dd, J = 5.6, 2.0 Hz, 1H), 6.09(d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.74(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.53(s, 3H), 2.48(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.35(s, 3H).
하기 화합물을 적절한 중간체를 사용하여, 실시예 1에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 실시예 번호가 없는 화합물은 화학식 I 또는 II 내에 속하지 않는다.
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
실시예 12: N-(3-(2-(2H-테트라졸-5-일)에틸)페닐)-4-((5,6-디메틸-[2,2'-바이피리딘]-3-일)옥시)피리딘-2-아민
Figure pct00108
단계 1: 3-(3-((4-((5,6-디메틸-[2,2'-바이피리딘]-3-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)페닐)프로판니트릴
디옥산(0.06 M) 중 3-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)-5,6-디메틸-2,2'-바이피리딘(중간체 A1, 1.0 eq), 3-(3-아미노페닐)프로판니트릴(중간체 B2, 1.0 eq), Cs2CO3(2.0 eq), Xantphos(0.1 eq) 및 Pd(OAc)2(0.1 eq)의 혼합물을 16 h 동안 120℃에서 교반하였다. 혼합물을 r.t.로 냉각하였다. 고체를 여과 제거하고 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 석유 에테르/EtOAc 1:1 내지 0:1) 표제 화합물을 노란색 고체로 얻었다. LC-MS(m/z): [M+1]+ = 422.
단계 2: N-(3-(2-(2H-테트라졸-5-일)에틸)페닐)-4-((5,6-디메틸-[2,2'-바이피리딘]-3-일)옥시)피리딘-2-아민
디옥산(0.08 M) 중 상기 산물(1.0 eq), Bu2SnO(2.0 eq) 및 TMSN3(5.0 eq)의 혼합물을 Ar 하에 16 h 동안 120℃에서 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하였다(이동상: CH3CN/H2O/0.1% HCOOH). 분획을 수집하고, 용매를 동결건조기를 통해 제거하여 표제 화합물을 노란색 고체로 얻었다. LC-MS(m/z): [M+1]+ = 465.2; 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.85(s, 1H), 8.51-8.49(m, 1H), 8.15(s, 1H), 7.97(d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.84(td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.79(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.57(s, 1H), 7.43(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40(s, 1H), 7.32(ddd, J = 7.2, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.11(t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.70(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.35(dd, J = 6.0, 2.4 Hz, 1H), 6.09(d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.13(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.96(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.52(s, 3H), 2.35(s, 3H).
하기 화합물을 적절한 중간체를 사용하여 실시예 12에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
실시예 34: 2-(5-(3-((4-((5,6-디메틸-[2,2'-바이피리딘]-3-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)벤질)-2 H -테트라졸-2-일)아세트산(34A) 및 2-(5-(3-((4-((5,6-디메틸-[2,2'-바이피리딘]-3-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)벤질)-1 H -테트라졸-1-일)아세트산(34B)
Figure pct00115
단계 1: tert -부틸 2-(5-(3-((4-((5,6-디메틸-[2,2'-바이피리딘]-3-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)벤질)-2 H -테트라졸-2-일)아세테이트 및 tert -부틸 2-(5-(3-((4-((5,6-디메틸-[2,2'-바이피리딘]-3-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)벤질)-1 H -테트라졸-1-일)아세테이트
아세톤(0.01 M) 중 N-(3-((1H-테트라졸-5-일)메틸)페닐)-4-((5,6-디메틸-[2,2'-바이피리딘]-3-일)옥시)피리딘-2-아민(실시예 16, 1.0 eq)의 교반 용액에 Ar 하에 0℃에서 K2CO3(1.5 eq)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하고 tert-부틸 2-브로모아세테이트(1.5 eq)를 적가하였다. 혼합물을 rt로 천천히 가온하고 5 h 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl로 켄칭하였다. 혼합물을 DCM/물 간에 분획화하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하고 분취용-HPLC에 의해 정제하여(이동상: 0.1%TFA/MeCN/H2O) 표제 화합물 A 및 B를 노란색 오일로 얻었다. LC-MS(m/z): [M+1]+ = 565.
34A 이성질체를 위한 단계 2: 2-(5-(3-((4-((5,6-디메틸-[2,2'-바이피리딘]-3-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)벤질)-2 H -테트라졸-2-일)아세트산
MeCN(0.2 M) 중 상기 혼합물(1.0 eq)의 교반 용액에 4 N HCl/디옥산(80 eq)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 16 h 동안 rt에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하였다(이동상: MeCN/H2O/0.1% HCOOH). 분획을 수집하고, 용매를 동결건조기를 통해 제거하여 표제 화합물을 얻었다. LC-MS(m/z): [M+1]+ = 509.2; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.90(s, 1H), 8.48(dd, J = 4.8, 0.8 Hz, 1H), 7.95(d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.82(td, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.77(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59(dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.55(s, 1H), 7.38(s, 1H), 7.31(ddd, J = 7.6, 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.14(t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.73(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.34(dd, J = 6.0, 2.4 Hz, 1H), 6.08(d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.27(s, 2H), 4.21(s, 2H), 2.51(s, 3H), 2.34(s, 3H).
34B 이성질체를 위한 단계 2: 2-(5-(3-((4-((5,6-디메틸-[2,2'-바이피리딘]-3-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)벤질)-1H-테트라졸-1-일)아세트산
MeCN(0.2 M) 중 단계 1로부터의 혼합물(1.0 eq)의 교반 용액에 4 N HCl/디옥산(80 eq)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 16 h 동안 rt에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하였다(이동상: MeCN/H2O/0.1% HCOOH). 분획을 수집하고, 용매를 동결건조기에 의해 제거하여 표제 화합물을 얻었다. LC-MS(m/z): [M+1]+ = 509.2; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.90(s, 1H), 8.50(dd, J = 4.8, 0.4 Hz, 1H), 7.96(d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.84(td, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.78(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57(s, 1H), 7.54(dd, J = 9.2, 0.8 Hz, 1H), 7.47(s, 1H), 7.32(ddd, J = 7.2, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.14(t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.34(dd, J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 6.09(d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.59(s, 2H), 4.16(s, 2H), 2.52(s, 3H), 2.35(s, 3H).
하기 화합물을 실시예 34에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00116
실시예 36: 3-(5-((4-((2,6-디메틸피리딘-3-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-플루오로페닐)프로판산
Figure pct00117
단계 1: 메틸 3-(5-((4-((2,6-디메틸피리딘-3-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-플루오로페닐)프로파노에이트
디옥산(0.29 M) 중 3-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)-2,6-디메틸피리딘(중간체 A2, 1.0 eq), 메틸 3-(5-아미노-2-플루오로페닐)프로파노에이트(중간체 B10, 1.3 eq), Pd(OAc)2(0.1 eq), xantphos(0.1 eq) 및 Cs2CO3(2.0 eq)의 혼합물을 16 h 동안 115℃에서 교반하였다. 반응을 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액 석유 에테르/EtOAc 10:1 내지 3:1) 표제 화합물을 노란색 오일로 얻었다. LC-MS: [M+H]+ = 396.2.
단계 2: 3-(5-((4-((2,6-디메틸피리딘-3-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-플루오로페닐)프로판산
MeOH/H2O(v/v 5:1, 0.08 M) 중 메틸 3-(5-((4-((2,6-디메틸피리딘-3-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)-2-플루오로페닐)프로파노에이트(1.0 eq) 및 NaOH(5.0 eq)의 혼합물을 2 h 동안 50℃에서 교반하였다. 반응을 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여(이동상: 0.1% NH3 . H2O/MeCN/H2O) 표제 화합물을 노란색 고체로 얻었다. LC-MS(m/z): [M+H]+ = 382.2; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93(s, 1H), 8.04(d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.55-7.51(m, 1H), 7.47(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41(dd, J = 6.4, 2.4 Hz, 1H), 7.21(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.99(t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.40(dd, J = 5.6, 2.0 Hz, 1H), 6.02(d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.75(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.47(s, 3H), 2.37(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.28(s, 3H).
하기 화합물을 적절한 중간체를 사용하여 실시예 36에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00118
Figure pct00119
실시예 44: N-(3-(2-(2H-테트라졸-5-일)에틸)페닐)-4-((2,6-디메틸피리딘-3-일)옥시)피리딘-2-아민
Figure pct00120
단계 1: 3-(3-((4-((2,6-디메틸피리딘-3-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)페닐)프로판니트릴
디옥산(0.2 M) 중 3-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)-2,6-디메틸피리딘(중간체 A2, 1.0 eq), 3-(3-아미노페닐)프로판니트릴(중간체 B2, 1.3 eq), Cs2CO3(2.0 eq), xantphos(0.1 eq), Pd(OAc)2(0.1 eq)의 혼합물을 16 h 동안 115℃에서 교반하였다. 반응을 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 용액을 r.t.로 냉각하고 EtOAc로 희석하였다(50 mL). 혼합물을 염수로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(석유 에테르/EtOAc 3:2) 표제 화합물을 노란색 고체로 얻었다. LC-MS(m/z): [M+H] + = 345.
단계 2: N-(3-(2-(2H-테트라졸-5-일)에틸)페닐)-4-((2,6-디메틸피리딘-3-일)옥시)피리딘-2-아민
디옥산(0.06 M) 중 3-(3-((4-((2,6-디메틸피리딘-3-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)페닐)프로판니트릴(1.0 eq), TMSN3(5.0 eq) 및 Bu2SnO(2.0 eq)의 혼합물을 16 h 동안 120℃에서 교반하였다. 반응을 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 혼합 용액을 냉각하였다. 유기상을 농축하였다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하였다(이동상: 0.1% HCOOH/MeCN/H2O). 분획을 수집하고, 용매를 동결건조기에 의해 제거하여 표제 화합물을 흰색 고체로 얻었다(포름산염). LC-MS(m/z): [M+H] + = 388.3; 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.93(s, 1H), 8.17(s, 0.6H, HCOOH), 8.06(d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.50-7.43(m, 3H), 7.22(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13(t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.72(d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.43(dd, J = 5.6, 2.0 Hz, 1H), 6.04(d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.15(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.97(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.47(s, 3H), 2.29(s, 3H).
하기 화합물을 적절한 중간체를 사용하여 실시예 44에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00121
Figure pct00122
실시예 52: N-(3-(2-(2H-테트라졸-5-일)에틸)페닐)-4-((6-메틸-2-페닐피리딘-3-일)옥시)피리딘-2-아민
Figure pct00123
단계 1: 3-(3-((4-((6-메틸-2-페닐피리딘-3-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)페닐)프로판니트릴
디옥산(0.25 M) 중 3-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)-6-메틸-2-페닐피리딘(중간체 A6, 1.0 eq), 3-(3-아미노페닐)프로판니트릴(중간체 B2, 1.5 eq), Cs2CO3(2.0 eq), Xantphos(0.1 eq) 및 Pd(OAc)2(0.1 eq)의 혼합물을 16 h 동안 120℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 r.t로 냉각하고, EtOAc로 희석하고(50 mL), 염수로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조하였다. 유기상을 농축하여 표제 화합물을 노란색 오일로 얻었다. LC-MS(m/z): [M+H]+ = 407
단계 2: N-(3-(2-(2H-테트라졸-5-일)에틸)페닐)-4-((6-메틸-2-페닐피리딘-3-일)옥시)피리딘-2-아민
디옥산(0.17 M) 중 3-(3-((4-((6-메틸-2-페닐피리딘-3-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)페닐)프로판니트릴(1.0 eq), TMSN3(5.0 eq) 및 Bu2SnO(2.0 eq)의 혼합물을 16 h 동안 120℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC에 의해 정제하여(DCM/MeOH 8:1) 표제 화합물을 흰색 고체로 얻었다. LC-MS(m/z): [M+H]+ = 450.4; 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.89(s, 1H), 8.00(d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.78(d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.66(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44-7.36(m, 7H), 7.11(t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.71(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.41-6.39(m, 1H), 6.09(s, 1H), 3.11(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.95(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.58(s, 3H).
하기 화합물을 적절한 중간체를 사용하여 실시예 52에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
실시예 66: 3-(3-((4-((6-메틸-2-페닐피리딘-3-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)페닐)프로판산
Figure pct00128
디옥산/H2O(5:1, 0.07 M) 중 3-(3-((4-((6-메틸-2-페닐피리딘-3-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)페닐)프로판니트릴(실시예 52의 단계 1, 1.0 eq) 및 KOH(10.0 eq)의 혼합물을 16 h 동안 120℃에서 교반하였다. 반응을 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 r.t.로 냉각하고 디옥산을 제거하였다. 잔류물을 1 N HCl(aq)로 pH를 6~7로 조정하고, 고체를 여과에 의해 수집하고 H2O로 세척하였다. 고체를 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(DCM/MeOH 8:1) 표제 화합물을 노란색 고체로 얻었다. LC-MS(m/z): [M+H]+ = 426.4; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.64(br. s, 1H), 7.76-7.72(m, 3H), 7.41-7.35(m, 4H), 7.23-7.17(m, 2H), 7.14(s, 1H), 6.99(dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 6.40(d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.21(dd, J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 2.95(t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.66(t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.65(s, 3H).
실시예 67: N-(3-(2-(2H-테트라졸-5-일)에틸)페닐)-4-((1-시클로프로필-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)옥시)피리딘-2-아민
Figure pct00129
단계 1: 3-(3-((4-((1-시클로프로필-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)페닐)프로판니트릴
디옥산(0.21 M) 중 2-클로로-4-((1-시클로프로필-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)옥시)피리딘(중간체 A12, 1.0 eq), 3-(3-아미노페닐)프로판니트릴(중간체 B2, 1. 3 eq), Pd(OAc)2(0.1 eq), xantphos(0.1 eq) 및 Cs2CO3(2.0 eq)의 용액에 16 h 동안 115℃에서 교반하였다. 반응을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 석유 에테르/EtOAc 10:1 내지 2:1) 표제 화합물을 노란색 오일로 얻었다. LC-MS(m/z): [M+H]+ = 430.
단계 2: N-(3-(2-(2H-테트라졸-5-일)에틸)페닐)-4-((1-시클로프로필-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)옥시)피리딘-2-아민
디옥산(0.12 M) 중 3-(3-((4-((1-시클로프로필-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)페닐)프로판니트릴(1.0 eq), TMSN3(5.0 eq) 및 Bu2SnO(2.0 eq)의 혼합물을 16 h 동안 120℃에서 교반하였다. 반응을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC에 의해 정제하여(용리액: DCM/MeOH 10:1) 표제 화합물을 노란색 고체로 얻었다. LC-MS(m/z): [M+H]+ = 473.5; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96(s, 1H), 8.02(d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.85(s, 1H), 7.49(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45(s, 1H), 7.13(t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.72(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.44(dd, J = 5.6, 2.0 Hz, 1H), 6.25(d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.84-3.81(m, 2H), 3.68-3.63(m, 1H), 3.34-3.30(m, 2H), 3.15(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.98(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.74-2.69(m, 1H), 1.67-1.62(m, 4H), 1.03-0.91(m, 4H).
실시예 68: 3-(3-((4-((1-시클로프로필-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)페닐)프로판산
Figure pct00130
DMSO/H2O(v/v = 1:1, 0.12 M) 중 3-(3-((4-((1-시클로프로필-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)페닐)프로판니트릴(실시예 67의 단계 1, 1.0 eq) 및 KOH(5.0 eq)의 혼합물을 16 h 동안 120℃에서 교반하였다. 반응을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 1.0 M aq. HCl로 pH를 7로 조정하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 필터 케이크를 물로 세척하고 HPLC에 의해 정제하였다(이동상: 0.1% NH3·H2O/MeCN/H2O). 분획을 수집하고, 용매를 동결건조기에 의해 제거하여 표제 화합물을 흰색 고체로 얻었다. LC-MS(m/z): [M+H]+ = 449.4; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95(s, 1H), 8.02(d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.85(s, 1H), 7.51(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39(s, 1H), 7.11(t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.72(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.43(dd, J = 5.6, 2.0 Hz, 1H), 6.25(d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.84-3.80(m, 2H), 3.67-3.63(m, 1H), 3.34-3.27(m, 2H), 2.76-2.71(m, 3H), 2.41(t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.67-1.62(m, 4H), 1.03-0.93(m, 4H).
하기 화합물을 적절한 중간체를 사용하여 실시예 1에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00131
실시예 70: 2-메틸-2-(3-((4-((6-메틸-2-페닐피리딘-3-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)페닐)프로판산
Figure pct00132
단계 1: 2-메틸-2-(3-((4-((6-메틸-2-페닐피리딘-3-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)페닐)프로판니트릴
디옥산(0.3 M) 중 3-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)-6-메틸-2-페닐피리딘(중간체 A6, 1.0 eq), 2-(3-아미노페닐)-2-메틸프로판니트릴(중간체 B5, 1.5 eq), Cs2CO3(2.0 eq), Xantphos(0.1 eq), Pd(OAc)2(0.1 eq)의 용액을 16 h 동안 120℃에서 교반하였다. 반응을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAC로 희석하고, 물, 염수로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액 석유 에테르/EtOAc 100:1 내지 10/1) 표제 화합물을 얻었다. LC-MS(m/z): [M+H]+ = 421.4; 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.94(d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.72-7.70(m, 2H), 7.61(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42-7.27(m, 6H), 7.10(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.34(dd, J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 6.13(d, J = 2 .0 Hz, 1H), 2.63(s, 3H), 1.71(s, 6H).
단계 2: 2-메틸-2-(3-((4-((6-메틸-2-페닐피리딘-3-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)페닐)프로판산
진한 HCl 수성 용액(0.06 M) 중 2-메틸-2-(3-((4-((6-메틸-2-페닐피리딘-3-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)페닐)프로판니트릴(1.0 eq)의 용액을 밀봉된 튜브에서 16 h 동안 110℃에서 교반하였다. 반응을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 HPLC에 의해 정제하여(0.1% NH3·H2O/ACN/H2O) 표제 화합물을 흰색 고체로 얻었다. LC-MS(m/z): [M+H]+ = 440.5; 1H NMR(400 MHz, CD3OD δ 7.86(d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.67(d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.55(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39-7.29(m, 5H), 7.20-7.18(m, 2H), 7.00-6.99(m, 1H), 6.26-6.25(m, 1H), 6.11(s, 1H), 2.59(s, 3H), 1.48(s, 6H).
실시예 71: 2-(3-((4-((5,6-디메틸-[2,2'-바이피리딘]-3-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)페닐)-2-메틸프로판산
Figure pct00133
단계 1: 2-(3-((4-((5,6-디메틸-[2,2'-바이피리딘]-3-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)페닐)-2-메틸프로판니트릴
디옥산(0.18 M) 중 3-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)-5,6-디메틸-2,2'-바이피리딘(중간체 A1, 1.0 eq), 2-(3-아미노페닐)-2-메틸프로판니트릴(중간체 B5, 1.1 eq), Pd(OAc)2(0.1 eq) 및 Xantphos(0.1 eq)의 혼합물을 16 h 동안 120℃에서 교반하였다. 반응을 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 혼합물 용액을 r.t.로 냉각하고 EtOAC(50 mL)로 희석하였다. 혼합물을 염수로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조하였다. 유기상을 농축하고, 잔류물을 분취용 TLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체로 얻었다. LC-MS(m/z): [M+H] + = 436.3; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.58-8.56(m, 1H), 7.90(d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.71(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64-7.60(m, 1H), 7.29(t, J = 1.8Hz, 1H), 7.25-7.21(m, 2H), 7.18-7.12(m, 2H), 7.05-7.02(m, 1H), 6.76(s, 1H), 6.23(dd, J = 5.6, 2.0Hz, 1H), 6.15(d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.54(s, 3H), 2.28(s, 3H), 1.62(s, 6H).
단계 2: 2-(3-((4-((5,6-디메틸-[2,2'-바이피리딘]-3-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)페닐)-2-메틸프로판산
HCl(aq. 12N)(0.04 M) 중 상기 산물의 혼합물(1.0 eq)을 밀봉된 튜브에서 16 h 동안 110℃에서 교반하였다. 반응을 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 혼합물 용액을 HPLC에 의해 정제하여(CH3CN/H2O/0.1% HCOOH) 표제 화합물을 노란색 고체로 얻었다. LC-MS(m/z): [M+H] + = 455.4; 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.56(d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.09(s, 1H, HCOOH),(m, 1H), 7.92(td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.87(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.82(d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.57(s, 1H), 7.42(t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.33(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28(s, 1H), 7.21-7.17(m, 2H), 6.49(dd, J = 6.4, 2.4 Hz, 1H), 6.19(d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.60(s, 3H), 2.41(s, 3H), 1.51(s, 6H).
실시예 72: 2-메틸-2-(3-((4-((6-메틸-[2,2'-바이피리딘]-3-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)페닐)프로판산
Figure pct00134
단계 1: 2-메틸-2-(3-((4-((6-메틸-[2,2'-바이피리딘]-3-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)페닐)프로판니트릴
디옥산(0.033 M) 중 3-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)-6-메틸-2,2'-바이피리딘(중간체 A3, 1.0 eq), 2-(3-아미노페닐)-2-메틸프로판니트릴(중간체 B5, 1.5 eq), Cs2CO3(2.0 eq), Xantphos(0.1 eq), Pd(OAc)2(0.1 eq)의 혼합물을 16 h 동안 120℃에서 교반하였다. 반응을 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 r.t로 냉각하고 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조하였다. 유기상을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여(0.1% NH3·H2O/ACN/H2O) 산물을 흰색 고체로 얻었다.
LC-MS(m/z): [M+H] + = 422.3; 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.59(s, 1H), 7.91-7.75(m, 5H), 7.48-7.25(m, 4H), 7.08-7.06(m, 1H), 6.30(s, 1H), 6.12(s, 1H), 2.63(s, 3H), 1.68(s, 6H).
단계 2: 2-메틸-2-(3-((4-((6-메틸-[2,2'-바이피리딘]-3-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)페닐)프로판산
디옥산-H2O(1:1, 0.015 M) 중 2-메틸-2-(3-((4-((6-메틸-[2,2'-바이피리딘]-3-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)페닐)프로판니트릴(1.0 eq), KOH(20 eq)의 혼합물을 36 h 동안 120℃에서 교반하였다. 반응을 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 혼합물 용액을 r.t로 냉각하고 농축하였다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여(0.1% NH3·H2O/ACN/H2O) 표제 화합물을 노란색 고체로 얻었다. LC-MS(m/z): [M+H] + = 441.4; 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 12.25(br, 1H), 8.89(s, 1H), 8.52(d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.95(d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.86(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.76(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65-7.62(m, 1H), 7.46(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40-7.34(m, 2H), 7.15(m, 1H), 6.86-6.81(m, 1H), 6.33(d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.09(s, 1H), 2.58(s, 3H), 1.41(s, 6H).
하기 화합물을 적절한 중간체를 사용하여 실시예 72에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00135
Figure pct00136
실시예 77: 1-(3-((4-((6-메틸-2-페닐피리딘-3-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)페닐)시클로프로판-1-카복실산
Figure pct00137
단계 1: 메틸 1-(3-((4-((6-메틸-2-페닐피리딘-3-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)페닐)시클로프로판-1-카복실레이트.
디옥산(0.17 M) 중 3-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)-6-메틸-2-페닐피리딘(중간체 A6, 1.0 eq), 메틸 1-(3-아미노페닐)시클로프로판-1-카복실레이트(중간체 B26, 1.0 eq), Xantphos(0.1 eq), Cs2CO3(2.0 eq) 및 Pd(OAc)2(0.1 eq)의 혼합물을 튜브 반응기에 밀봉하였다. 생성 혼합물을 Ar 하에 16 h 동안 115℃에서 교반하였다. 반응을 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC에 의해 정제하여(용리액: DCM/MeOH 20:1) 표제 화합물을 노란색 고체로 얻었다. LC-MS(m/z): [M+H] + = 452.3.
단계 2: 1-(3-((4-((6-메틸-2-페닐피리딘-3-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)페닐)시클로프로판-1-카복실산
MeOH(0.05 M) 중 메틸 1-(3-((4-((6-메틸-2-페닐피리딘-3-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)페닐)시클로프로판-1-카복실레이트(100 mg, 0.22 mmol, 1.0 eq), aq. NaOH(2.0 M, 5.0 eq)의 혼합물을 2 h 동안 50℃에서 교반하였다. 반응을 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하고 잔류물을 분취용-HPLC에 의해 정제하였다(이동상: 0.1% HCOOH/MeCN/H2O). 용매를 동결건조기를 통해 제거하여 표제 화합물을 흰색 고체로 얻었다(포름산염). LC-MS(m/z): [M+H] + = 438.2; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90(s, 1H), 8.29(s, 1H, HCOOH), 8.00(d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.78(d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.66(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45-7.35(m, 5H), 7.11(t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.81(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.38(dd, J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 6.09(d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.58(s, 3H), 1.39(m, 2H), 1.03(m, 2H).
하기 화합물을 적절한 중간체를 사용하여 실시예 77에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00138
실시예 81: 2-(3-((4-((6-에틸-2-메틸피리딘-3-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)페닐)-2-메틸프로판산
Figure pct00139
단계 1: 메틸 2-(3-((4-((6-에틸-2-메틸피리딘-3-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)페닐)-2-메틸프로파노에이트
디옥산(0.1 M) 중 3-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)-6-에틸-2-메틸피리딘(중간체 A16, 1.0 eq), 메틸 2-(3-아미노페닐)-2-메틸프로파노에이트(중간체 B27, 1.5 eq), Cs2CO3(2.0 eq), Xantphos(0.1 eq) 및 Pd(OAc)2(0.1 eq)의 혼합물을 16 h 동안 115℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 석유 에테르/EtOAc = 10:1 내지 1:1) 표제 화합물을 얻었다. LC-MS(m/z): [M+H]+ = 406.2.
단계 2: 2-(3-((4-((6-에틸-2-메틸피리딘-3-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)페닐)-2-메틸프로판산
MeOH/H2O(4:1, 0.05 M) 중 메틸 2-(3-((4-((6-에틸-2-메틸피리딘-3-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)페닐)-2-메틸프로파노에이트(1.0 eq) 및 KOH(5.0 eq)의 혼합물을 16 h 동안 50℃에서 교반하였다. MeOH를 감압 하에 제거하고, 수성 잔류물을 1.0 M aq. HCl로 pH를 약 7로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 조합한 유기층을 염수로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조하였다. 미정제 산물을 분취용-HPLC에 의해 정제하여(이동상: 0.1% NH3 . H2O/MeCN/H2O) 표제 화합물을 흰색 고체로 얻었다. LC-MS(m/z): [M+H]+ = 392.3; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.27(br s, 1H), 8.98(s, 1H), 8.06(d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.69(dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.50(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43(t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.22(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18(t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.42(dd, J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 6.07(d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.76(q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.46(s, 3H), 1.44(s, 6H), 1.26(t, J = 7.6 Hz, 3H).
하기 화합물을 적절한 중간체를 사용하여 실시예 81에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
Figure pct00148
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151
실시예 131: 2,2-디플루오로-2-(3-((4-((6-메틸-2-페닐피리딘-3-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)페닐)아세트산
Figure pct00152
디옥산(0.23 M) 중 3-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)-6-메틸-2-페닐피리딘(중간체 A6, 1.0 eq), 메틸 2-(3-아미노페닐)-2,2-디플루오로아세테이트(중간체 B41, 2.2 eq), Cs2CO3(2.0 eq), Xantphos(0.10 eq), Pd(OAc)2(0.10 eq)의 혼합물을 Ar 분위기 하에 16 h 동안 110℃에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔류물을 분취용-HPLC에 의해 정제하여(이동상: 0.1% HCOOH/CH3CN/H2O 표제 화합물을 고체로 얻었다. LC-MS(m/z): [M+H]+ = 448.2; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.15(s, 1H), 8.24(s, 0.4H, HCO2H), 8.03(d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.82-7.76(m, 4H), 7.67(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43-7.28(m, 5H), 7.02(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.44(dd, J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 6.11(d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.59(s, 3H).
실시예 132: 2-(3-((4-((1-시클로프로필-3-페닐-1 H -피라졸-4-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)페닐)-2,2-디플루오로아세트산
Figure pct00153
상기 화합물을 중간체 A51 및 중간체 B41을 사용하여 실시예 131에 기재된 절차에 따라 제조하였다. LC-MS(m/z): [M+H]+ = 463.2; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12(s, 1H), 8.09(s, 1H), 8.05(d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.78(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71-7.68(m, 3H), 7.36(t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.29-7.23(m, 2H), 6.99(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.53(dd, J = 5.6, 2.4 Hz, 1H), 6.32(d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.84-3.77(m, 1H), 1.17-1.13(m, 2H), 1.04-1.00(m, 2H).
실시예 133: 3-(3-((4-((6-에틸-2-메틸피리딘-3-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)페닐)-2,2-디메틸프로판산
Figure pct00154
단계 1: 3-(3-((4-((6-에틸-2-메틸피리딘-3-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)페닐)-2,2-디메틸프로판니트릴
디옥산(0.1 M) 중 3-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)-6-에틸-2-메틸피리딘(중간체 A16, 1.0 eq), 3-(3-아미노페닐)-2,2-디메틸프로판니트릴(중간체 B31, 1.1 eq), Pd(OAc)2(0.1 eq), Xantphos(0.1 eq) 및 Cs2CO3(2.0 eq)의 혼합물을 Ar 분위기 하에 16 h 동안 110℃에서 교반하였다. 혼합물을 RT로 냉각하고, DCM/H2O로 희석하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 미정제 산물을 분취용-TLC에 의해 정제하여(석유 에테르/EtOAc = 2:1) 표제 화합물을 흰색 고체로 얻었다. LC-MS(m/z): [M+H]+ = 387.4.
단계 2: 3-(3-((4-((6-에틸-2-메틸피리딘-3-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)페닐)-2,2-디메틸프로판산
진한 HCl(0.04 M) 중 3-(3-((4-((6-에틸-2-메틸피리딘-3-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)페닐)-2,2-디메틸프로판니트릴(1.0 eq)의 혼합물을 16 h 동안 115℃에서 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 분취용-HPLC에 의해 정제하여(이동상: 0.1% HCOOH/MeCN/H2O) 표제 화합물을 흰색 고체로 얻었다. LC-MS(m/z): [M+H] + = 406.3; 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.97(d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.46(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26-7.22(m, 2H), 7.17-7.13(m, 2H), 6.81(d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.36(dd, J = 6.0, 2.4 Hz, 1H), 6.11(d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.81(s, 2H), 2.80(q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.38(s, 3H), 1.29(d, J = 7.6 Hz, 3H), 1.14(s, 6H).
하기 화합물을 대응하는 중간체를 사용하여 실시예 133에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00155
Figure pct00156
Figure pct00157
Figure pct00158
Figure pct00159
Figure pct00160
Figure pct00161
Figure pct00162
Figure pct00163
Figure pct00164
Figure pct00165
Figure pct00166
실시예 174: 3-(3-((4-((6-에틸-2,5-디메틸피리딘-3-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)벤질)옥세탄-3-카복실산
Figure pct00167
단계 1: 3-(3-((4-((6-에틸-2,5-디메틸피리딘-3-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)벤질)옥세탄-3-카보니트릴
디옥산(0.06 M) 중 3-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)-6-에틸-2,5-디메틸피리딘(중간체 A49, 1.0 eq), 3-(3-아미노벤질)옥세탄-3-카보니트릴(중간체 B33, 1.0 eq), Cs2CO3(2.0 eq), Xantphos(0.2 eq) 및 Pd(OAc)2(0.2 eq)의 혼합물을 Ar 하에 16 h 동안 110℃에서 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔류물을 EtOAc 중에 재용해시키고, 물, 염수로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 석유 에테르/EtOAc = 10:1 내지 2:1) 표제 화합물을 노란색 고체로 얻었다. LC-MS(m/z): [M+H]+ = 415.2.
단계 2: 3-(3-((4-((6-에틸-2,5-디메틸피리딘-3-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)벤질)옥세탄-3-카복실산
에틸렌 글리콜/H2O(v/v = 4:1, 0.02 M) 중 3-(3-((4-((6-에틸-2,5-디메틸피리딘-3-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)벤질)옥세탄-3-카보니트릴(1.0 eq) 및 KOH(5.0 eq)의 혼합물을 2 h 동안 130℃에서 교반하였다. 혼합물을 RT로 냉각하고, EtOAc로 세척하였다. 수성층을 1.0 M aq. HCl로 pH를 약 7로 조정하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 분취용-HPLC에 의해 정제하여(이동상: 0.1% HCOOH/MeCN/H2O) 표제 화합물을 흰색 고체로 얻었다. LC-MS(m/z): [M+H]+ = 434.2; 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.97(d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.33(s, 1H), 7.27-7.25(m, 2H), 7.17(t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.83(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.38(dd, J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 6.10(d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.84(d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.60(d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.27(s, 2H), 2.82(q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.34(s, 6H), 1.24(t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 175: N -(3-(2-(2 H -테트라졸-5-일)에틸)페닐)-4-((6-에틸-[2,2'-바이피리딘]-3-일)옥시)피리딘-2-아민
Figure pct00168
단계 1: 3-(3-((4-((6-에틸-[2,2'-바이피리딘]-3-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)페닐)프로판니트릴
디옥산(0.1 M) 중 3-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)-6-에틸-2,2'-바이피리딘(중간체 A21, 1.0 eq), 3-(3-아미노페닐)프로판니트릴(중간체 B2, 1.0 eq), Cs2CO3(2.0 eq), Xantphos(0.10 eq), Pd(OAc)2(0.1 eq)의 혼합물을 Ar 분위기 하에 16 h 동안 110℃에서 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 석유 에테르/EtOAc = 20:1) 표제 화합물을 노란색 고체로 얻었다. LC-MS(m/z): [M+1]+=422.3.
단계 2: N-(3-(2-(2H-테트라졸-5-일)에틸)페닐)-4-((6-에틸-[2,2'-바이피리딘]-3-일)옥시)피리딘-2-아민
디옥산(0.04 M) 중 3-(3-((4-((6-에틸-[2,2'-바이피리딘]-3-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)페닐)프로판니트릴(1.0 eq), TMSN3(5.0 eq) 및 Bu2SnO(2.0 eq)의 혼합물을 Ar 분위기 하에 16 h 동안 100℃에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 분취용-HPLC에 의해 정제하여(이동상: 0.1% HCOOH/MeCN/H2O) 표제 화합물을 흰색 고체로 얻었다. LC-MS(m/z): [M+H]+ = 465.2; 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.58(d, J = 4.8 Hz,1H), 7.89(td, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.86(d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.82(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43-7.38(m, 1H), 7.22(s, 1H), 7.17-7.10(m, 2H), 6.76(d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.32(dd, J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 6.09(d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.18(t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.02(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.90(q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.34(t, J = 7.6 Hz, 3H).
하기 화합물을 대응하는 중간체를 사용하여 실시예 175에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00169
Figure pct00170
Figure pct00171
Figure pct00172
Figure pct00173
Figure pct00174
Figure pct00175
Figure pct00176
Figure pct00177
하기 화합물을 본 명세서에서의 반응 반응식 및 방법을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00178
Figure pct00179
Figure pct00180
일부 구현예에서, 본 개시내용은 본 명세서에 기재되는 실시예 화합물로 구성되는 군으로부터 선택된 화합물을 제공한다.
검정:
HEK-Blue TGFβ 세포성 리포터 유전자 검정:
HEK-Blue TGFβ 세포를 Invivogen으로부터 구매하였다. 2.5 × 105 세포/ml의 세포 현탁액을 평가 배지(0.5% v/v 열-불활성화 FBS를 함유하는 DMEM)를 사용하여 제조하였다. 사용 전 평가 배지에 의한 TGF-β 스톡 용액(10 ㎍/ml)의 희석을 통해 TGF-β 작업 용액(6 ng/ml)을 수득하였다. TGF-β 작업 용액을 사용하여 3× 구배 희석 방법에 의해 모든 화합물의 8가지 상이한 농도를 수득하였다. 평탄-바닥 96-웰 플레이트의 웰 당 100 ㎕의 평가 배지(비히클) 또는 평가 물품 또는 TGF-β작업 용액을 첨가한다. 웰 당 100 ㎕의 HEK-Blue TGF-β 세포 현탁액을 첨가한다. 22 내지 23 h 동안 CO2 인큐베이터에서 37℃에서 플레이트를 인큐베이션한다. 새로운 평탄-바닥 96-웰 플레이트의 웰 당 150 ㎕의 재현탁된 QUANTI-Blue를 첨가한다. 30 ㎕의 유도된 HEK-Blue TGF-β 세포 상청액을 첨가한다. 웰의 바닥에서는 피펫팅을 피한다. 30 내지 40분 동안 37℃ 인큐베이터에서 플레이트를 인큐베이션한다. 630 nm에서 분광측정계를 사용하여 분비된 배아 알칼리 포스파타제(SEAP) 수준을 결정한다.
하기 공식을 사용하여 억제를 계산하였다:
Figure pct00181
활성 데이터:
HEK-Blue TGFβ 세포성 리포터 유전자 검정:
Figure pct00182
Figure pct00183
Figure pct00184
선택된 실시예와 임상 화합물 갈루니세르팁 및 LY3200882의 AUC간/AUC심장 비 비교. 조직 노출을 10 mpk에 PO 투약으로 Balb/c 마우스에서 측정하였다. 심장 독성이 LY3200882에 대해 가장 관련된 것으로 그리고 갈루니세르팁에 대한 제한 인자로 확인되었음을 주지한다. 문헌[Stauber, et al., J. Clin. Pract., 2014, 4(3), 196]을 참고한다.
일반 PK 프로토콜:
치료 전에 Balb/c 마우스가 음용수에 자유 접근하도록 하며 밤새 절식시켰다. 화합물을 1 eq.의 NaOH를 포함하거나 포함하지 않는 0.5% CMC/0.5% Tween 80 중에 제형화하고, 10 mg/Kg으로 위내 투여하였다. CO2 흡입에 의한 동물의 최초 희생에 의해 투여 후 0.5, 1, 3, 5, 7, 24 h(시점 당 2마리 마우스) 시점에 마우스의 간 및 심장 조직을 수집하였다. 빙냉 식염수로 플러싱하고 그 표면 상에서 과량의 물을 제거한 후, 간 및 심장 조직을 칭량하고 1:5 부피(w/v)의 물과 20% 메탄올 중에 균질화하였다. 분석 전에 조직 샘플을 -40 내지 -20℃에서 유지하였다. 간 및 심장 내 화합물의 농도를 확립된 액체 크로마토그래피-일렬 질량 분광측정(LC-MS/MS) 방법을 사용하여 결정하였다. 조직 농도-시간 데이터를 선형 회귀 분석에 의해 처리하였다. 모든 약동학 파라미터를 Pharsight Phoenix 8.0의 비-구획 모델을 사용하여 계산하였다.
Figure pct00185
Figure pct00186
데이터가 나타내는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 갈루니세르팁 또는 LY3200882과 비교되는 경우 심장 조직보다 간에 훨씬 더 쉽게 농축되며, 이에 따라 알려진 화합물에 비해 유용한 안전성 경계 및 치료 지수를 제공할 수 있다. 새로운 약물의 개발 시 심장독성이 주요 우려사항이므로, 표적 부위 상에서 강력한 시험관 내 활성 및 안전성을 촉진하기 위해 유의미하게 더 우수한 약동학 특성을 나타내는 본 발명의 화합물은 당분야에 알려진 화합물보다 우수한 것으로 나타난다.
상기 나타낸 상세한 설명은 본 발명의 실시에서 당업자를 보조하기 위해 제공된다. 그러나, 이들 구현예가 본 발명의 몇몇 양태의 예시로서 의도되므로, 본 명세서에 기재되고 청구되는 발명이 개시되는 본 명세서에서의 특정 구현예에 의해 범위가 제한되려는 것이 아니다. 임의의 명백한 대안적인 또는 추가적인 구현예는 본 발명의 범위 내인 것으로 의도된다. 실제로, 본 명세서에 나타내고 기재된 것들에 부가하여 본 발명의 다양한 변형은 본 발명의 발견의 정신 또는 범위에서 벗어나지 않고 상기 설명으로부터 당업자에게 자명해질 것이다. 이러한 변형도 첨부되는 청구범위의 범위 내에 속하는 것이다.
본 출원에서 인용되는 모든 간행물, 특허, 특허 출원 및 다른 참고문헌은 각각의 개별 간행물, 특허, 특허 출원 또는 다른 참고문헌이 모든 목적을 위해 그 전문이 참고문헌으로 포함되는 것으로 구체적이고 개별적으로 나타낸 것과 동일한 정도로 모든 목적을 위해 이의 전문이 본 명세서에 참고문헌으로 포함된다. 본 명세서에서 참고문헌의 인용은 이것이 본 발명에 대한 선행 기술이라는 인정으로 간주되어서는 안 된다.

Claims (38)

  1. 화학식 II의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염:
    [화학식 II]
    Figure pct00187

    (상기 식에서,
    고리 A는 임의로 고리원으로서 추가적인 질소 원자를 함유하고 임의로 페닐 또는 피리디닐 고리에 융합되는 5 또는 6원 헤테로방향족 고리이며, 고리 A는 독립적으로 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, 페닐, 피리디닐, 4~6원 시클릭 에테르, 및 C3-C6 시클로알킬로부터 선택되는 1 또는 2개 기에 의해 임의로 치환되고;
    R1은 CN, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C3-C6 시클로알킬, 고리원으로서 N, O 또는 S를 함유하는 5~6원 헤테로시클릴, 페닐, 및 고리원으로서 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 5~6원 헤테로아릴로부터 선택되고,
    여기서, 상기 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C3-C6 시클로알킬, 5~6원 헤테로시클릴, 페닐, 및 5~6원 헤테로아릴은 각각 임의로 Q1로부터 선택되는 1 또는 2개 기로 치환되고;
    Q1은 각각의 경우 할로, CN, -OH, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, 및 C3-C6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    L1은 -C(R9)2-, -(C(R10)2)2-4-, -O-(C(R10)2)1-3-, 및 -(C(R10)2)m-X-C(R10)2)n-으로부터 선택되는 2가 링커이고;
    각각의 R9는 독립적으로 C1-C2 알킬 또는 할로이거나, 2개의 R9는 둘 다 부착되는 탄소 원자와 함께 취해져서 3~6원 시클로알킬 고리 또는 3~6원 시클릭 에테르를 형성할 수 있고;
    R10은 각각의 경우 H, F, 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 동일한 탄소 상의 2개의 R10 기는 이들이 부착되는 탄소와 함께 취해져서 3~6원 시클로알킬 고리 또는 3~6원 시클릭 에테르를 형성할 수 있고;
    m은 0, 1, 또는 2이고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    X는 피라졸릴, 트리아졸릴, 또는 테트라졸릴 고리이고;
    Z2는 CH, CQ2, 및 N으로부터 선택되고;
    q는 0 또는 1이고;
    Q2는 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 및 C1-C4 할로알콕시로부터 선택됨).
  2. 제1항에 있어서, 화합물은 화학식 IIa인 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염:
    [화학식 IIa]
    Figure pct00188

    (상기 식에서,
    R7 및 R8은 독립적으로 H, 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, 페닐 및 피리디닐로부터 선택되거나; R7 및 R8은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 취해져서 R7 및 R8이 부착되는 피리디닐 고리에 융합된 페닐 고리를 형성할 수 있음).
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화합물은 화학식 IIb인 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염:
    [화학식 IIb]
    Figure pct00189

    (상기 식에서, Z1은 CH 및 N로부터 선택되고;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    각각의 Q1은 독립적으로 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 및 C1-C4 할로알콕시로부터 선택됨).
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1은 CN, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, 및 고리원으로서 N, O 또는 S를 함유하는 5~6원 헤테로시클릴로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서, 화합물은 화학식 IIc인 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염:
    [화학식 IIc]
    Figure pct00190

    (상기 식에서, R6은 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 및 C3-C6 시클로알킬로부터 선택됨).
  6. 제1항, 제2항 또는 제5항 중 어느 한 항에 있어서, L1은 C(Me)2, -OCH2-[C], -CH2CH2-, -C(Me)2CH2-[C], -CH2C(Me)2-[C], 또는 -CF2CH2-[C]이고, 상기 식에서 [C]는 L의 어느 말단이 화학식 II 또는 IIa 또는 IIb 중 카복실산에 부착되는지를 나타내는 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항, 제2항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서, L1은 -(CR10 2)m-X-(CR10 2)n-이며, 상기 식에서 m은 1이고 n은 1인 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, Me 및 Et로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, Z2는 CH 또는 N인 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염.
  10. 제9항에 있어서, Z2는 CH인 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염.
  11. 제10항에 있어서, R1은 Me이며 L1은 -C(Me)2-인 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염.
  12. 제1항에 있어서, 실시예 1, 4~7, 10~11, 34~37, 39~41, 43, 66, 68, 70~110, 115~116, 118~174, 및 217의 화합물로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염.
  13. 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00191

    (상기 식에서,
    고리 A는 임의로 고리원으로서 추가적인 질소 원자를 함유하고, 임의로 페닐 또는 피리디닐 고리에 융합되는 5 또는 6원 헤테로방향족 고리이며, 고리 A는 임의로 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, 페닐, 피리디닐, 4~6원 시클릭 에테르, 및 C3-C6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기에 의해 치환되고;
    R1은 H, 할로, CN, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C3-C6 시클로알킬, 고리원으로서 N, O 또는 S를 함유하는 5~6원 헤테로시클릴, 페닐, 및 고리원으로서 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 5~6원 헤테로아릴로부터 선택되고,
    상기 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C3-C6 시클로알킬, 페닐, 5~6원 헤테로시클릴 및 5~6원 헤테로아릴은 각각 임의로 R2로부터 선택되는 1 또는 2개 기로 치환되고;
    R2는 각각의 경우 할로, CN, -OH, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, 및 C3-C6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    Cy는 C3-C6 시클로알킬, 페닐, 및 고리원으로서 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 5~6원 헤테로아릴로부터 선택되는 고리이고, 임의로 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 및 C1-C4 할로알콕시로부터 선택되는 1 또는 2개 기로 추가 치환되고;
    L은 결합, CR2, -(CR2)2-4-, -O-(CR2)1-3-, 및 -(CR2)m-X-(CR2)n-으로부터 선택되는 2가 링커이고,
    여기서, R은 각각의 경우 H, F, 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 동일한 탄소 상의 2개의 R 기는 이들이 부착되는 탄소와 함께 취해져서 3~6원 시클로알킬 고리 또는 3~6원 시클릭 에테르를 형성할 수 있고;
    m은 0, 1, 또는 2이고;
    n은 0, 1, 또는 2이고;
    X는 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 헤테로방향족 고리임).
  14. 제13항에 있어서, R1은 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C3-C6 시클로알킬, 고리원으로서 N, O 또는 S를 함유하는 5~6원 헤테로시클릴, 페닐, 및 고리원으로서 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 5~6원 헤테로아릴로부터 선택되고,
    상기 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C3-C6 시클로알킬, 고리원으로서 N, O 또는 S를 함유하는 5~6원 헤테로시클릴, 페닐, 및 5~6원 헤테로아릴이 각각 임의로 R2로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환되는 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, R1은 메틸, 페닐, 또는 2-피리디닐인 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염.
  16. 제13항 또는 제14항에 있어서, Cy는 페닐 및 피리디닐로부터 선택되는 고리이고, 임의로 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 및 C1-C4 할로알콕시로부터 선택되는 기로 추가 치환되는 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염.
  17. 제16항에 있어서, 하기 화학식인 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00192

    (상기 식에서, Z는 CH 또는 N이며, Q는 H, Me, CF3, OMe 및 할로로부터 선택됨).
  18. 제13항, 제14항 및 제17항 중 어느 한 항에 있어서, L은 CR2, -(CR2)2-4-, -O-(CR2)1-3-, 및 -(CR2)m-X-(CR2)n-으로부터 선택되는 2가 링커인 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염.
  19. 제18항에 있어서, R은 각각의 경우 H, F 및 Me로부터 독립적으로 선택되는 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염.
  20. 제19항에 있어서, L은 CH2, -CH2CH2-, C(Me)2, -CHMe-, -OCH2-, -CH2CF2-, -CF2CH2-, -CMe2CH2-, 및 -CH2CMe2-로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염.
  21. 제13항, 제14항 및 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염:
    [화학식 Ia]
    Figure pct00193

    (상기 식에서, Q는 각각의 경우 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
    Z는 CH, CQ 또는 N임).
  22. 제13항, 제14항 및 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 피리디닐 또는 피라졸릴이고, 임의로 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, 및 C3-C6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기에 의해 치환되는 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염.
  23. 제13항에 있어서, R1은 피리디닐, 페닐, 테트라하이드로푸라닐, 또는 테트라하이드로피라닐이며, 임의로 R2로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환되는 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염.
  24. 제13항, 제14항, 제17항, 및 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염:
    [화학식 Ib]
    Figure pct00194

    (상기 식에서, R4 및 R5는 독립적으로 H, 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, 페닐 및 피리디닐로부터 선택되거나; R4 및 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 취해져서 R4 및 R5가 부착되는 피리디닐 고리에 융합된 페닐 고리를 형성할 수 있음).
  25. 제13항 또는 제14항에 있어서, 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염:
    [화학식 Ic]
    Figure pct00195

    (상기 식에서, R6은 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 및 C3-C6 시클로알킬로부터 선택됨).
  26. 제25항에 있어서, R6은 메틸, 에틸, 이소프로필, 및 시클로프로필로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염.
  27. 제13항, 제14항, 제17항, 및 제26항 중 어느 한 항에 있어서, L은 [Cy]-(CR2)m-X-(CR2)n-이며, 상기 식에서 [Cy]는 L이 기 Cy에 부착되는 곳을 나타내고;
    m은 1 또는 2이고;
    n은 0, 1, 또는 2이고;
    X는 테트라졸릴 고리인 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염.
  28. 제13항, 제14항 및 제17항 중 어느 한 항에 있어서, L은 CH2, C(Me)2, -OCH2-[T], -CH2CH2-, -C(Me)2CH2-[T], -CH2C(Me)2-[T], 또는 -CF2CH2-[T]이며, 상기 식에서 [T]는 L의 어느 말단이 화학식 I의 테트라졸 고리에 부착되는지를 나타내는 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염.
  29. 제13항에 있어서, 화합물이 실시예 12~33, 44~65, 67 및 175~216의 화합물로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염.
  30. 실시예 1~217의 화합물로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염.
  31. 적어도 하나의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 혼합된, 제13항, 제14항, 제17항, 제26항, 및 제29항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  32. 암 또는 섬유증을 치료하는 방법으로서, 유효량의 제13항, 제14항, 제17항, 제26항, 및 제29항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 제31항의 제약 조성물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  33. 제32항에 있어서, 결장암, 간세포 암종(HCC), 신장암, 간암, 위암, 또는 간 또는 신장에서의 섬유증을 치료하기 위한 방법인 방법.
  34. 치료에 사용하기 위한, 제1항, 제2항, 제13항, 및 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  35. 약제의 제조를 위한, 제1항, 제2항, 제13항, 및 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  36. 유효량의 제1항, 제2항, 제13항, 및 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 추가적인 치료제를 포함하는 제약 조합물.
  37. 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제와 혼합된 제36항의 제약 조합물을 포함하는 제약 조성물.
  38. 유효량의 제37항에 따른 제약 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 암 또는 섬유증을 치료하는 방법.
KR1020217021785A 2018-12-27 2019-12-17 암의 치료를 위한 tgf-베타 r1(alk5) 억제제로서의(피리딘-2-일)아민 유도체 KR20210110316A (ko)

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