TW202039436A - 用於治療細胞增生病症之TGF-β R1 (ALK5)抑制劑 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於一種醫藥化合物、組合物及方法，尤其因為其等與用於治療及/或預防與TGFβR1活性相關之增生病症，諸如癌症或纖維化之組合物及方法有關。本發明提供如本文進一步描述之式(I)及式(II)化合物，其具有增強針對靶向組織及器官之組織特異性的酸性部分。

Description

用於治療細胞增生病症之TGF-β　R1　(ALK5)抑制劑
本發明之領域為化合物、醫藥組合物及方法，尤其在其與用於治療細胞增生病症，諸如纖維化或癌症之組合物及方法有關時，特別是在本發明化合物由於其藥物動力學特性而傾向於以相對較高濃度積聚之組織及器官中。
本發明係關於具有酸性部分之新穎芳氧基吡啶基化合物，其抑制轉型生長因子β受體1 (TGFβRl)之活性，且由於酸性部分而傾向於具有有限的全身分佈且因此限制脫靶組織暴露於抑制劑。化合物必須用於治療消化道及首渡代謝組織(肝臟、腎臟)中出現之病況，諸如癌症及纖維化。本發明提供包含該等化合物之醫藥組合物，及使用化合物治療癌症，較佳結腸癌、肝細胞癌(HCC)、腎癌、胰臟癌、骨髓發育不良症候群(MDS)及胃癌，及/或纖維化，較佳肝纖維化及慢性腎病之方法。
轉型生長因子β (TGF-β或TGFβ)為多官能性細胞介素，其結合於TGF-β I型及II型絲胺酸/蘇胺酸激酶受體之雜聚複合物且活化TGF-β受體複合物，該複合物磷酸化及活化SMAD2及SMAD3，SMAD2及SMAD3接著與SMAD4結合且遷移至細胞核中且調節不同目標基因之表現。TGF-β受體信號轉導路徑之關鍵參與者包括TGFβ1、TGFβ2、TGFβ3、TGFβRl、TGFβR2、SMADs、SnoN、SARA、SKI、DAB、TRAP、TAKI、SMIF、E2F4、E2F5、RBLl、RBL2、RBI、TFDPl、TFDP2、SMURFl、SMURF2、P300、CBP及JUN。SMAD介導之TGF-β受體路徑經由已與若干適應症中之癌症及腫瘤進展相關的TGF路徑來調節各種細胞及信號傳導(Elliott等人 (2005) J Clin Oncol 23:2078；Levy等人 (2006) Cytokine & Growth Factor Rev 17:41-58)。存在若干類型之如下癌症：其中由腫瘤或由腫瘤微環境中之基質產生之TGF配體可參與腫瘤進展。
TGF-β1與人類前列腺癌及晚期胃癌中之血管生成、癌轉移及不良預後相關(Wikstrom, P.等人 (1998) Prostate 37: 19-29；Saito, H.等人 (1999) Cancer 86: 1455-1462)。在乳癌中，不良預後與升高之TGF-β相關聯(Dickson等人 (1987) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84:837-841；Kasid等人 (1987) Cancer Res. 47:5733-5738；Daly等人 (1990) J. Cell Biochem. 43:199-211；Barrett-Lee等人 (1990) Br. J Cancer 61:612-617；King等人 (1989) J. Steroid Biochem. 34:133-138；Welch等人 (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:7678-7682；Walker等人 (1992) Eur. J. Cancer 238:641-644)，且藉由他莫昔芬治療誘導TGF-β1 (Butta等人 (1992) Cancer Res. 52:4261- 4264)與他莫昔芬治療對於乳癌失效相關(Thompson等人 (1991) Br. J. Cancer 63:609-614)。抗TGFβ1抗體抑制無胸腺小鼠中MDA-231人類乳癌細胞之生長(Arteaga等人 (1993) J. Clin. Invest. 92:2569- 2576)，其為與脾臟自然殺手細胞活性增加相關的治療。經潛伏TGFβ1轉染之CHO細胞亦在裸小鼠中顯示降低之NK活性及增加之腫瘤生長(Wallick等人 (1990) J. Exp. Med. 172:1777- 1784)。因此，由乳房腫瘤分泌之TGF-β可引起內分泌免疫抑制。已顯示TGFβ1之高血漿濃度指示晚期乳癌患者之不良預後(Anscher等人 (1993) N. Engl. J. Med. 328:1592-1598)。在高劑量化學療法及自體骨髓移植之前具有高循環TGF之患者處於肝靜脈閉塞性疾病(15-50%之所有患者，死亡率高達50%)及特發性間質肺炎(40-60%之所有患者)的高風險下。此等發現之暗示為1) 升高之TGFβ血漿水準可用於鑑別處於風險下之患者，及2) TGFβ信號傳導之減少可降低針對乳癌患者之此等常用治療之發病率及死亡率。
近來的公開案亦表明TGFβ信號傳導在驅動腫瘤對標準照護療法，包括化學療法及受體酪胺酸激酶之耐受性中可為重要的(WO2012138783)。特定言之，在結腸癌中，已顯示特定基因表現簽名分離對常用的第一線治療具有耐受性的一群患者。當TGFβ路徑經TGFβRI特異性小分子抑制劑阻斷時，此等腫瘤細胞恢復對療法的敏感性(Huang等人 (2012) Cell 151:937-950；Sadanandam等人 (2013) Nat Med 19:619-625；Vermeulen等人 (2013) Nat Ned 19:614-618；Roepman等人 (2014) 134:552-562)。
骨髓發育不良症候群(MDS)為髓室中之造血系統病症且其特徵在於骨髓細胞之無效產生。MDS與由降低之SMAD7水準表示的TGFβ路徑改變有關。SMAD7為一種抑制性SMAD，其用於抑制TGFβ介導之SMAD信號傳導且在經由TGFβRI及TGFβRII之配位體活化之信號傳導的下游。因此認為SMAD7之過度表現導致MDS中之TGFβ信號傳導過度活化，且此表型可藉由用TGFβRI小分子抑制劑治療來逆轉(Zhou等人 (2011) Cancer Res. 71:955-963)。類似地，在神經膠母細胞瘤(GBM)中，TGFβ配位體水準升高且與疾病進展相關。已顯示反義寡核苷酸治療劑AP1002在一個子組之GBM患者中潛在地具活性(Bogdahn等人 (2011). Curr Phann Biotechnol)。在黑素瘤中，TGFβ路徑信號傳導活化亦與針對BRAF及MEK抑制劑之耐受性有關(Sun等人 (2014) Nature. 508:118-122)。
許多惡性細胞分泌轉型生長因子-β (TGF-β)，一種強力免疫抑制劑，表明TGFβ產生可表示腫瘤逃避宿主免疫監視之一種重要機制(Flavell等人 (2010) Nat Rev Immunol 10:554-567；Kast等人 (1999) Leukemia 13:1188-1199)。建立在荷瘤宿主中具有破壞之TGFβ信號傳導的白血球亞群為癌症免疫療法提供一種潛在手段，該癌症免疫療法單獨或與一種或多種其他免疫療法組合，例如與一或多種PD-1抑制劑(諸如納武單抗(nivolumab)、派立珠單抗(pembrolizumab))、PD-L1抑制劑、癌症疫苗及雙特異性免疫接合分子(諸如IMCgp100)組合。已在臨床前顯示由淋巴細胞產生之TGFβ配位體拮抗腫瘤免疫監視(Donkor等人 (2012) Development. Oncoimmunology 1:162-171，Donkor等人 (2011) Cytokine Immunity 35:123-134)；已顯示臨床前破壞此軸線在鼠類模型中及活體外提供抗腫瘤益處(Zhong等人 (2010) Cancer Res 16:1191-1205；Petrausch等人 (2009) J Immunol 183:3682-3689)；Wakefield等人 (2013) Nat. Rev Cancer 13:328-341)。相比於獨立結合劑，結合TGFβ及PD-L1兩者之雙特異性融合蛋白亦展現協同抗腫瘤活性。Lan等人,Sci. Transl. Med. 第10卷, 2018年1月17日。在T細胞中具有破壞之TGFβ信號傳導之轉殖基因動物模型能夠根除通常致死性的過度表現TGFβ之淋巴瘤EL4 (Gorelik及Flavell, (2001) Nature Medicine 7(10): 1118-1122)。下調腫瘤細胞中之TGF分泌使得宿主中之免疫原性恢復，T細胞對TGFβ不敏感導致加速之分化及自體免疫性，可能需要其成分以對抗耐受宿主中表現自體抗原之腫瘤。TGFβ之免疫抑制作用亦牽涉到基於CD4/CD8 T細胞計數具有低於預測之免疫反應的HIV患者亞群(Garba等人 J. Immunology (2002) 168: 2247-2254)。TGFβ中和抗體能夠逆轉培養物中之作用，表明TGFβ信號傳導抑制劑可用於逆轉此HIV患者子組中存在之免疫抑制。
在癌發生之最早階段期間，TGFβ1可充當強力腫瘤抑制劑且可介導一些化學預防劑之作用。然而，在惡性贅瘤產生及進展期間之一些時間點，腫瘤細胞似乎與在微環境中出現生物活性TGFβ並行地逃避TGFβ依賴性生長抑制。TGFβ之雙重腫瘤抑制/腫瘤促進作用已在過度表現角質細胞中之TGFβ的轉殖基因系統中最明顯地闡明。儘管轉殖基因對形成良性皮膚病變更具抗性，但轉殖基因中之轉移性轉化率顯著增加(Cui等人 (1996) Cell 86(4):531-42)。
藉由原發性腫瘤中之惡性細胞的TGFβ產量似乎隨著腫瘤進展階段前進而增加。許多主要上皮癌症中之研究表明增加的藉由人類癌症之TGFβ產量作為腫瘤進展期間之相對晚期事件出現。另外，此腫瘤相關TGFβ為腫瘤細胞提供選擇性優勢且促進腫瘤進展。TGFβ對細胞/細胞及細胞/基質相互作用之影響產生侵襲及癌轉移之更大傾向。腫瘤相關TGF可允許腫瘤細胞逃避免疫監視，因為其為經活化淋巴細胞之無性擴增的強力抑制劑。亦顯示TGFβ抑制血管生長抑素產生。
諸如放射療法及化學療法之癌症治療模式誘導在腫瘤中產生活化之TGFβ，由此選擇過度生長對TGFβ生長抑制作用具抗性之惡性細胞。因此，此等抗癌治療提高具有增強之生長及侵襲性之腫瘤的風險且促進該等腫瘤產生。在此情況下，靶向TGFβ介導之信號轉導的藥劑可為極有效治療策略。已顯示腫瘤細胞對TGFβ之耐受性抵消放射療法及化學療法之許多細胞毒性作用，且基質中TGFβ之治療依賴性活化可甚至為有害的，因為其可使得微環境更有助於腫瘤進展且促進組織損傷，導致纖維化。開發TGFβ信號轉導抑制劑可能在單獨或與其他療法組合使用時有益於治療進展之癌症。
另外，此項技術中已知TGFβ信號傳導涉及纖維化病況，諸如肝纖維化及慢性腎病。參見例如Ueha S等人 2012. Front Immunol. 3:71. Cellular and molecular mechanisms of chronic inflammation-associated organ fibrosis；Bottinger等人 2002. J Amer Soc Nephrol. 13:2600. TGFβ Signaling in Renal Disease；Trachtman H.等人 2011. Kidney International 79:1236. A phase 1, single-dose study of fresolimumab, an anti- TGFβ antibody, in treatment-resistant primary focal segmental glomerulosclerosis；及Rosenbloom J等人 2010. Narrative review: fibrotic diseases: cellular and molecular mechanisms and novel therapies. Ann Intern Med 152: 159-166。
為此項技術中已知TGFβRl之小分子抑制劑用於治療癌症及/或纖維化。參見例如WO2012/002680、WO2009/022171、WO2004/048382、WO2002/094833及WO2016/057278。不幸的是，已知類別之抑制劑尚未產生任何達到監管批准之藥物(儘管至少一種，高倫替布，仍在調查中)，可能是因為TGFβRl之多種多樣的生物活性，其可在與治療功效所需類似的活體內濃度下產生毒性反應。
Figure 02_image006
高倫替布
仍需要新穎的TGFβRl小分子抑制劑，其適用於治療細胞增生病症，如癌症及纖維化，且尤其是具有如下藥物動力學特性之抑制劑：可在待治療之器官或組織中提供較高濃度且在其他組織中提供較低有效濃度，從而可降低非目標組織中之毒性作用。舉例而言，小分子抑制劑可經口投與以治療消化系統癌症，小分子抑制劑可在消化系統中與靶向組織直接相互作用而無需全身分佈。類似地，此等化合物可具有使其優先集中於諸如肝臟或腎臟之目標器官中，以使其能夠用於治療彼等器官中之癌症的藥物動力學特性，而該等化合物仍可在其完全進入全身循環之前相對快速地分泌，且因此不產生傾向於在他處，例如心臟組織中產生毒性的高全身藥物濃度。
本發明提供化合物，該等化合物抑制TGFβRl (亦稱為Alk5)，且在不干擾與目標位點之結合的結構區域中包含酸性部分。本發明化合物即使僅間歇地存在亦可有效；因此，未必需要長滯留時間(長活體內半衰期)及維持藥物水準高於最低抑制濃度(MIC)以獲得治療功效，尤其在本發明化合物與額外抗癌治療劑，包括PD-1或PD-L1抑制劑組合使用時。此等化合物因此用於治療諸如肝臟、腎臟及胃腸道系統之靶向組織中之癌症及纖維化病況，同時在非靶向器官或組織中呈現降低之毒性。
不受理論束縛，式(I)及式(II)化合物中之酸性部分傾向於降低許多組織中之藥物濃度或促進相對快速排泄，同時在例如結腸、小腸、肝臟及/或腎臟中產生局部有效濃度，因此相對於用於此等器官之TGFβRl之非酸性抑制劑增加治療指數。增加此等組織中之治療指數尤其有利於經口投藥。亦咸信酸性化合物經由轉運多肽(例如OATP1、OATP2)主動轉運至肝臟及腎臟組織中，因此在彼等器官中產生局部濃度，即使在化合物進入全身循環時亦如此。另外，由於結腸癌經常轉移至肝臟；亦預期本發明化合物藉由在結腸及肝臟組織兩者中呈現局部高濃度而抑制癌轉移。本發明化合物因此尤其用於治療結腸癌、肝細胞癌(HCC)、腎癌、肝癌及胃癌，以及消化系統及首渡代謝系統中之纖維化，尤其是肝纖維化及腎纖維化病況。
在一個態樣中，本發明提供具有根據式I之結構的雜環化合物：
Figure 02_image008
其中： 環A為5-6員雜芳環，其視情況含有額外氮原子作為環成員，視情況進一步經一或兩個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵烷氧基、苯基、吡啶基及C3 -C6 環烷基，或與額外苯基或吡啶基環稠合； R1 係選自H；鹵基；CN；C1 -C4 烷基；C1 -C4 鹵烷基；C1 -C4 烷氧基；C1 -C4 鹵烷氧基；C3 -C6 環烷基；含有N、O或S作為環成員之5-6員雜環基；苯基；及含有一或兩個氮原子作為環成員之5-6員雜芳基， 其中該等C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵烷氧基、C3 -C6 環烷基、苯基及5-6員雜芳基各自視情況經一或兩個選自R2 之基團取代； R2 在每次出現時獨立地選自鹵基、-OH、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵烷氧基及C3 -C6 環烷基； Cy為選自C3 -C6 環烷基、苯基及含有一或兩個氮原子作為環成員之5-6員雜芳基之環，且視情況進一步經一或兩個選自以下之基團取代：鹵基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基及C1 -C4 鹵烷氧基； L為選自以下之二價連接子：一鍵、CR2 、-(CR2 )2-4 -、-O-(CR2 )1-3 -及-(CR2 )m -X-(CR2 )n -， 其中R在每次出現時獨立地選自H、F及C1 -C4 烷基；或相同碳上之兩個R基團可與其所連接之碳一起形成3-6員環烷基環或3-6員環醚； m為0、1或2； n為0、1或2；且 X為含有1至4個選自N、O及S之雜原子作為環成員的5員雜芳環； 或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明提供式(II)化合物：
Figure 02_image010
其中： 環A為5員或6員雜芳環，其視情況含有額外氮原子作為環成員且視情況與苯基或吡啶基環稠合，且環A視情況經一或兩個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵烷氧基、苯基、吡啶基及C3 -C6 環烷基； R1 係選自CN；C1 -C4 烷基；C1 -C4 鹵烷基；C1 -C4 烷氧基；C1 -C4 鹵烷氧基；C3 -C6 環烷基；含有N、O或S作為環成員之5-6員雜環基；苯基；及含有一或兩個氮原子作為環成員之5-6員雜芳基， 其中該等C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵烷氧基、C3 -C6 環烷基、5-6員雜環基、苯基及5-6員雜芳基各自視情況經一或兩個選自Q1 之基團取代； Q1 在每次出現時獨立地選自鹵基、-OH、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵烷氧基及C3 -C6 環烷基； L1 為選自以下之二價連接子：-C(R9 )2 -、-(C(R10 )2 )2-4 -、-O-(C(R10 )2 )1-3 -及-(C(R10 )2 )m -X-C(R10 )2 )n -； 各R9 獨立地為C1 -C2 烷基，或兩個R9 可與兩者所連接之碳原子一起形成3-6員環烷基環或3-6員環醚； R10 在每次出現時獨立地選自H、F及 C1 -C4 烷基；或相同碳上之兩個R10 基團可與其所連接之碳一起形成3-6員環烷基環或3-6員環醚； m為0、1或2； n為0、1或2； X為吡唑基、三唑基或四唑基環； Z2 係選自CH、CQ2 及N；且 q為0或1； Q2 係選自鹵基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基及C1 -C4 鹵烷氧基； 或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之其他態樣係關於包含式(I)或式(II)化合物之醫藥組合物。在其他態樣中，本發明提供使用本發明之化合物及組合物治療諸如癌症之病況的方法，如本文進一步揭示。本文揭示本發明之其他態樣。
儘管描繪為特定互變異構體，但應理解，式(I)及式(II)化合物包括其他互變異構體，尤其在式(I)化合物之四唑環部分中。
本文所述之化合物可用於多種適合之目的。在一些實施例中，上文所述之化合物可用於療法，尤其是治療細胞增生性病症之療法，該等增生性病症諸如癌症及纖維化病症，尤其是胃腸道系統或首渡代謝系統之病症，包括本文所述之病症。
在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含本文所述之式(I)或式(II)或任何子式之化合物與至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑的混合物。
在另一態樣中，本發明提供一種治療及/或預防細胞增生病症，諸如癌症或纖維化之方法，其包含向有需要之個體投與有效量的本文所述之式(I)或式(II)或任何子式之化合物，或含有至少一種本文所述之式(I)或式(II)或任何子式之化合物的醫藥組合物。儘管適合於治療許多細胞增生性病況，但化合物尤其指定用於治療與TGFβRl (亦稱為Alk5)之過度活性相關的癌症，尤其是肝臟、腎臟及胃腸道系統之癌症，其中其物理化學特性促進此等器官中之較高局部濃度且減少傾向於出現毒性效應之其他組織中的暴露。
在另一態樣中，本發明提供本文所述之式(I)或式(II)或任何子式之化合物之用途，其用於製造藥劑。本發明之酸性化合物特別適用於製造用於治療與TGFβRl (亦稱為Alk5)之過度活性相關之癌症，特別是肝臟、腎臟及胃腸道系統之癌症之藥物。
在另一態樣中，本發明提供一種治療及/或預防個體之細胞增生病症的組合，該組合包含有效量的本文所述之式(I)或式(II)或任何子式，或其醫藥學上可接受之鹽，及有效量的第二預防劑或治療劑，其用於治療及/或預防個體之細胞增生病症，諸如癌症或纖維化，個體較佳為已診斷為需要治療此類病症之個體。與本發明化合物組合使用之適合之第二治療劑包括小分子及抗體療法，其適用於治療與用式(I)或式(II)及其子式之化合物所治療相同的病況。用於此類組合之化學治療劑包括5-氟尿嘧啶；甲醯四氫葉酸；奧沙利鉑(oxaliplatin)；卡培他濱(capecitabine)；伊立替康(irinotecan)；瑞戈非尼(regorafenib)；曲氟尿苷；替吡嘧啶；靶向VEGF之藥物，諸如貝伐單抗(bevacizumab)、ziv-阿柏西普(aflibercept)或雷莫蘆單抗(ramucirumab)；或靶向EGFR之藥物，諸如西妥昔單抗(cetuximab)或帕尼單抗(panitumumab)。
在一個態樣中，本發明之組合包含式(I)或式(II)或其任何子式之化合物，與免疫腫瘤學治療劑，諸如PD-1或PD-L1抑制劑，或其他幫助身體之自身免疫系統識別及對抗癌細胞之已知檢查點抑制劑的組合。檢查點抑制劑幫助個體之免疫系統識別及攻擊異常細胞，諸如癌細胞，且可顯著加強化學療法，諸如本文揭示之化合物的功效。適合之檢查點抑制劑包括生物製劑以及小分子治療劑；此等之實例包括伊匹單抗(ipilimumab)、納武單抗(nivolumab)、阿特珠單抗(atezolizumab)、阿維魯單抗(avelumab)、派立珠單抗(pembrolizumab)、緹勒珠單抗(tislelizumab)及德瓦魯單抗(durvalumab)。
在另一態樣中，本發明提供一種治療及/或預防個體之增生病症、癌症或纖維化之方法，該方法包含向有需要之個體投與有效量的上文所述之組合，其含有本文所述之式(I)或式(II)或任何子式之化合物。本發明之酸性化合物特別適用於治療與TGFβRl (亦稱為Alk5)之過度活性相關之癌症，特別是肝臟、腎臟及胃腸道系統之癌症。
在另一態樣中，本發明提供一種抑制TGFβRl活性之方法，該方法包含以有效量的本文所述之式(I)或式(II)或任何子式，或含有此類化合物組合之醫藥組合物投與有此需要之個體，或接觸具有此類活性之細胞。
本發明之其他態樣及實施例描述於以下實施方式及實例中或將自其顯而易見。
除非另外定義，否則本文中所使用之所有技術及科學術語均具有與一般熟習本發明所屬技術者通常所理解相同之含義。本文所提及之所有專利、申請案、發表之申請案及其他公開案均以全文引用之方式併入本文中。若此部分中所闡述之定義與以引用之方式併入本文中之專利、申請案或其他公開案中所闡述之定義相反或以其他方式與其不符，則相對於以引用之方式併入本文中之定義，以此部分中所闡述之定義為主。
如本文所用，「一(a/an)」意謂「至少一」或「一或多」。
如本文所用，術語「個體」係指動物。在某些態樣中，動物為哺乳動物。個體亦指例如靈長類(例如，人類)、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔子、大鼠、小鼠、魚、鳥及其類似物。在某些實施例中，個體為人類。如本文所用之「患者」係指人類個體。
如本文所用，術語「抑制(inhibit/inhibition/inhibiting)」係指降低或抑止既定病況、症狀或病症或疾病，或顯著降低生物活動或過程之基線活性。
如本文所用，術語「治療(treat/treating/treatment)」任何疾病或病症在一個實施例中係指改善疾病或病症(亦即，減緩或遏制或減少疾病或其至少一種臨床症狀之進展)。在另一實施例中，「治療」係指緩解或改善至少一個生理參數，包括患者可能無法辨別之生理參數。在另一實施例中，「治療」係指在身體上(例如可辯別的症狀穩定)、生理上(例如身體參數穩定)或兩者上調節疾病或病症。
在又一實施例中，「治療」係指預防或延緩疾病或病症之起始或發展或進展。
如本文所用，除非本文中另外指示或與上下文明顯矛盾，否則本發明之上下文中(尤其在申請專利範圍之上下文中)所用之術語「一(a/an)」、「該」及類似術語應解釋為涵蓋單數及複數兩者。
「視情況經取代」意謂提及之基團可未經取代或可在一或多個位置經適合於取代該基團之基團，或彼等指定基團中之任一者或任何組合取代。取代基之數量、位置及選擇理解為僅涵蓋熟練化學家將預期為相當穩定之彼等取代；因此，『側氧基』將不為例如芳基或雜芳基環上的取代基，且單個碳原子將不具有三個羥基或胺基取代基。
如本文所用，「鹵基」或「鹵素」可為氟、氯、溴或碘。
如本文所用之「C1 -C6 烷基」或「C1-6 烷基」指示具有1-6個碳原子之直鏈或分支鏈烷基。若指定不同碳原子數，諸如C4 或C3 ，則相應地修正定義，諸如「C1 -C4 烷基」將表示甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。
如本文所用之「C1 -C6 烷氧基」或「C1-6 烷氧基」指示具有1-6個碳原子之直鏈或分支鏈烷氧基。若指定不同碳原子數，諸如C4 或C3 ，則相應地修正定義，諸如「C1 -C4 烷氧基」將表示甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基。
如本文所用之「C1 -C4 鹵烷基」或「C1-4 鹵烷基」指示具有1-4個碳原子之直鏈或分支鏈烷基，其中至少一個氫已經鹵素置換。鹵素置換數可為一個至未經取代之烷基上的氫原子數。若指定不同碳原子數，諸如C6 或C3 ，則相應地修正定義。因此，「C1 -C4 鹵烷基」將表示具有至少一個經鹵素取代之氫的甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基，諸如其中鹵素為氟：CF3 CF2 -、(CF3 )2 CH-、CH3 -CF2 -、CF3 CF2 -、CF3 、CF2 H-、CF3 CF2 CHCF3 或CF3 CF2 CF2 CF2 -。
如本文所用之「C3 -C8 環烷基」係指具有3至8個碳原子之飽和單環烴環。此類基團之實例包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。若指定不同碳原子數，諸如C3 -C6 ，則相應地修正定義。
如本文所用之「3-6員環醚」係指含有一個氧原子作為環成員之3-6員飽和雜環，包括環氧乙烷、氧雜環丁烷、四氫呋喃及四氫哌喃。此等3-6員環醚可經適用作其他雜環部分上之取代基的基團取代。
「4至8員雜環基」、「5至6員雜環基」、「3至10員雜環基」、「3至14員雜環基」、「4至14員雜環基」及「5至14員雜環基」分別係指4至8員、5至6員、3至10員、3至14員、4至14員及5至14員雜環；除非另外規定，否則該等環含有選自由氮、氧及硫組成之群的1至7個、1至5個或1至3個雜原子作為環成員，且該等環可為飽和或部分飽和的但不為芳族。雜環基可連接雜原子或碳原子。術語「雜環基」包括單環基團、稠環基團及橋接基團。該雜環基之實例包括(但不限於)吡咯啶、哌啶、哌嗪、吡咯啶、吡咯啶酮、嗎啉、四氫呋喃、四氫噻吩、四氫硫代哌喃、四氫哌喃、1,4-二噁烷、1,4-氧硫𠮿、8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷、3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷、3-氧雜-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷、8-氧雜-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷、2-氧雜-5-氮雜-雙環[2.2.1]庚烷、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷、氮雜環丁烷、伸乙二氧基、氧雜環丁烷或噻唑。較佳雜環或雜環基為含有一個選自N、O及S之雜原子的5員飽和環，及含有一或兩個不相鄰，且選自N、O及S之雜原子的6員飽和環。
如本文所用之「環醚」係指包含至少一個氧原子作為環成員之雜環。一般而言，該術語係指含有恰好一個氧原子作為環成員之雜環。環醚之特定實例包括氧雜環丁烷或氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基及其類似物。環醚可經一或多個適用作雜環上之取代基的基團取代。
「雜芳基」為完全不飽和(芳族)環。術語「雜芳基」係指5-14員單環或雙環或三環芳環系統，其具有1至8個選自N、O或S之雜原子。通常，雜芳基為5-10員環或環系統(例如5-7員單環基團或8-10員雙環基團)，通常為5-6員環。典型雜芳基包括呋喃、異噻唑、噻二唑、噁二唑、吲唑、吲哚、喹啉、2-噻吩基或3-噻吩基、2-呋喃基或3-呋喃基、2-吡咯基或3-吡咯基、2-咪唑基、4-咪唑基或5-咪唑基、3-吡唑基、4-吡唑基或5-吡唑基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基、3-異噻唑基、4-異噻唑基或5-異噻唑基、2-噁唑基、4-噁唑基或5-噁唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基或5-異噁唑基、3-(1,2,4-三唑基)或5-(1,2,4-三唑基)、4-(1,2,3-三唑基)或5-(1,2,3-三唑基)、四唑基、三嗪、嘧啶、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基、3-噠嗪基或4-噠嗪基、3-吡嗪基、4-吡嗪基或5-吡嗪基、2-吡嗪基、及2-嘧啶基、4-嘧啶基或5-嘧啶基。
術語「羥基(hydroxy/hydroxyl)」係指基團-OH。
如本文所用之術語「烷基」係指呈直鏈、分支鏈或環狀構型或其任何組合之飽和烴基，且尤其預期之烷基包括具有十個或更少碳原子，尤其1-6個碳原子之彼等，及具有1-4個碳原子之低碳數烷基。例示性烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、己基、環丙基甲基等。
烷基可未經取代，或其可在此類取代在化學上有意義的程度上經取代。典型取代基包括但不限於鹵基、=O、=N-CN、=N-ORa 、=NRa 、-ORa 、-NRa 2 、-SRa 、-SO2 Ra 、-SO2 NRa 2 、-NRa SO2 Ra 、-NRa CONRa 2 、-NRa COORa 、-NRa CORa 、-CN、-COORa 、-CONRa 2 、-OOCRa 、-CORa 及-NO2 ，其中各Ra 獨立地為H、C1 -C8 烷基、C2 -C8 雜烷基、C3 -C8 雜環基、C4 -C10 雜環基烷基、C1 -C8 醯基、C2 -C8 雜醯基、C2 -C8 烯基、C2 -C8 雜烯基、C2 -C8 炔基、C2 -C8 雜炔基、C6 -C10 芳基或C5 -C10 雜芳基，且各Ra 視情況經以下各者取代：鹵基、=O、=N-CN、=N-ORb 、=NRb 、ORb 、NRb 2 、SRb 、SO2 Rb 、SO2 NRb 2 、NRb SO2 Rb 、NRb CONRb 2 、NRb COORb 、NRb CORb 、CN、COORb 、CONRb 2 、OOCRb 、CORb 及NO2 ，其中各Rb 獨立地為H、C1 -C8 烷基、C2 -C8 雜烷基、C3 -C8 雜環基、C4 -C10 雜環基烷基、C1 -C8 醯基、C2 -C8 雜醯基、C2 -C8 烯基、C6 -C10 芳基或C5 -C10 雜芳基。烷基、烯基及炔基亦可經C1 -C8 醯基、C2 -C8 雜醯基、C6 -C10 芳基或C5 -C10 雜芳基取代，其各自可經適合於特定基團之取代基取代。當取代基在相同或相鄰原子上含有兩個Ra 或Rb 基團(例如-NRb 2 ，或-NRb -C(O)Rb )時，該兩個Ra 或Rb 基團可視情況與其所連接之取代基中之原子一起形成具有5-8個環成員之環，其可在對於Ra 或Rb 自身允許的情況下經取代，且可含有額外雜原子(N、O或S)作為環成員。
如本文所用之術語「烯基」係指具有至少兩個碳原子及至少一個碳-碳雙鍵之如上文所定義之烷基。因此，尤其預期之烯基包括直鏈、分支鏈或環狀烯基，其具有二至十個碳原子(例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基等)或5-10個原子(對於環狀烯基)。烯基視情況經適合於本文闡述之烷基的基團取代。
類似地，如本文所用之術語「炔基」係指如上文所定義且具有至少兩個(較佳三個)碳原子及至少一個碳-碳參鍵之烷基或烯基。尤其預期之炔基包括具有二至十個總碳原子之直鏈、分支鏈或環狀炔烴(例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、環丙基乙炔基等)。炔基視情況經適合於本文闡述之烷基的基團取代。
如本文所用術語「環烷基」係指環狀烷烴(亦即，其中烴之碳原子鏈形成環)，較佳包括三至八個碳原子。因此，例示性環烷烴包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。環烷基亦包括一或兩個雙鍵，其形成「環烯基」。環烷基視情況經適合於本文闡述之烷基的基團取代。
如本文所用之術語「芳基」或「芳族部分」係指芳環系統，其可進一步包括一或多個非碳原子。此等通常為5-6員經分離環，或8-10員雙環基團，且可經取代。因此，預期之芳基包括(例如苯基、萘基等)及吡啶基。另外預期之芳基可與一或兩個5或6員芳基或雜環基稠合(亦即，與第一芳環上之2個原子共價鍵結)，且因此稱為「稠合芳基」或「稠合芳族基」。
含有一或多個雜原子(通常為N、O或S)作為環成員之芳族基可稱為雜芳基或雜芳族基。典型雜芳族基包括單環5-6員芳族基，諸如吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、異噁唑基及咪唑基，及稠合雙環部分，其由此等單環基團中之一者與苯環或與雜芳族單環基團中之任一者稠合形成，以形成8-10員雙環基團，諸如吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、異喹啉基、喹啉基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、喹唑啉基、喹喏啉基、㖕啉基及其類似基團。具有就在整個環系統中之電子分佈而言之芳族性特徵的任何單環或稠環雙環系統均包括於此定義中。其亦包括其中至少與分子之其餘部分直接連接之環具有芳族性特徵的雙環基團。通常，環系統含有5-12個環成員原子。較佳雜芳基為5-6員環。
亦如本文所用，術語「雜環」、「環雜烷基」及「雜環部分」在本文中可互換使用且係指其中複數個原子經由複數個共價鍵形成環之任何化合物，其中環包括至少一個除碳原子以外的原子作為環成員。尤其預期之雜環包括具有氮、硫或氧作為非碳原子之5員及6員環(例如咪唑、吡咯、三唑、二氫嘧啶、吲哚、吡啶、噻唑、四唑等)。通常，此等環含有0-1個氧或硫原子、至少一個且通常2-3個碳原子及至多四個氮原子作為環成員。另外預期之雜環可與一或兩個碳環或雜環稠合(亦即，與第一雜環上之兩個原子共價鍵結)，且因此稱為如本文所用之「稠合雜環(fused heterocycle/fused heterocyclic ring)」或「稠合雜環部分」。當環為芳族環時，此等可在本文中稱為『雜芳基』或雜芳族基。
不為芳族之雜環基可經適合於烷基取代基之基團取代，如上文所闡述。
芳基及雜芳基可在准許時經取代。適合之取代基包括但不限於鹵基、-ORa 、-NRa 2 、-SRa 、-SO2 Ra 、-SO2 NRa 2 、-NRa SO2 Ra 、-NRa CONRa 2 、-NRa COORa 、-NRa CORa 、-CN、-COORa 、-CONRa 2 、-OOCRa 、-CORa 及-NO2 ，其中各Ra 獨立地為H、C1 -C8 烷基、C2 -C8 雜烷基、C3 -C8 雜環基、C4 -C10 雜環基烷基、C1 -C8 醯基、C2 -C8 雜醯基、C2 -C8 烯基、C2 -C8 雜烯基、C2 -C8 炔基、C2 -C8 雜炔基、C6 -C10 芳基或C5 -C10 雜芳基，且各Ra 視情況經以下各者取代：鹵基、=O、=N-CN、=N-ORb 、=NRb 、ORb 、NRb 2 、SRb 、SO2 Rb 、SO2 NRb 2 、NRb SO2 Rb 、NRb CONRb 2 、NRb COORb 、NRb CORb 、CN、COORb 、CONRb 2 、OOCRb 、CORb 及NO2 ，其中各Rb 獨立地為H、C1 -C8 烷基、C2 -C8 雜烷基、C3 -C8 雜環基、C4 -C10 雜環基烷基、C1 -C8 醯基、C2 -C8 雜醯基、C2 -C8 烯基、C6 -C10 芳基或C5 -C10 雜芳基。烷基、烯基及炔基亦可經C1 -C8 醯基、C2 -C8 雜醯基、C6 -C10 芳基或C5 -C10 雜芳基取代，其各自可經適合於特定基團之取代基取代。當取代基在相同或相鄰原子上含有兩個Ra 或Rb 基團(例如-NRb 2 ，或-NRb -C(O)Rb )時，該兩個Ra 或Rb 基團可視情況與其所連接之取代基中之原子一起形成具有5-8個環成員之環，其可在對於Ra 或Rb 自身允許的情況下經取代，且可含有額外雜原子(N、O或S)作為環成員。
如本文所用之術語「烷氧基」係指經由氧原子連接之烴基，例如-O-Hc，其中烴部分Hc可具有任何數目之碳原子，通常1-10個碳原子，可進一步包括雙鍵或參鍵且可在烷基鏈中包括一或兩個氧、硫或氮原子，且可經芳基、雜芳基、環烷基及/或雜環基取代。舉例而言，適合之烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、甲氧基乙氧基、苯甲氧基、烯丙氧基及其類似基團。類似地，術語「烷硫基」係指通式-S-Hc之烷基硫化物，其中烴部分Hc如關於烷氧基所描述。舉例而言，預期之烷硫基包括甲硫基、乙硫基、異丙硫基、甲氧基乙硫基、苯甲硫基、烯丙基硫基及其類似基團。
如本文所用之術語『胺基』係指基團-NH2 。術語「烷基胺基」係指其中一個或兩個氫原子經如上文所述之烴基Hc置換之胺基，其中胺基氮「N」可經一或兩個如關於上文所述之烷氧基所闡述之Hc基團取代。例示性烷基胺基包括甲胺基、二甲胺基、乙胺基、二乙胺基等。另外，術語「經取代之胺基」係指其中一個或兩個氫原子經如上文所述之烴基Hc置換的胺基，其中胺基氮「N」可經一或兩個如關於上文所述之烷氧基所闡述之Hc基團取代。
如本文所用之術語『醯基』係指式-C(=O)-D之基團，其中D表示如上文所述之烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基、或雜環。典型實例為其中D為C1 -C10 烷基、C2 -C10 烯基或炔基或苯基之基團，其各自視情況經取代。在一些實施例中，D可為H；Me；Et；異丙基；丙基；丁基；經-OH、-OMe或NH2 取代之C1 -C4 烷基；苯基；鹵苯基；烷基苯基及其類似基團。
如本文所用之術語「芳氧基」係指連接至氧原子之芳基，其中芳基可進一步經取代。舉例而言，適合之芳氧基包括苯氧基等。類似地，如本文所用之術語「芳硫基」係指連接至硫原子之芳基，其中芳基可進一步經取代。舉例而言，適合之芳硫基包括苯硫基等。
各烷氧基、烷硫基、烷基胺基及芳氧基等的烴部分可經取代，如適於相關烴部分。
以下列舉實施例代表本發明之一些態樣： 1.    一種式(I)化合物：
Figure 02_image012
其中： 環A為5-6員雜芳環，其視情況含有額外氮原子作為環成員，視情況與額外苯基或吡啶基環稠合，且視情況進一步經一或兩個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵烷氧基、苯基、吡啶基及C3 -C6 環烷基； R1 係選自H；鹵基；CN；C1 -C4 烷基；C1 -C4 鹵烷基；C1 -C4 烷氧基；C1 -C4 鹵烷氧基；C3 -C6 環烷基；含有N、O或S作為環成員之5-6員雜環基；苯基；及含有一或兩個氮原子作為環成員之5-6員雜芳基， 其中該等C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵烷氧基、C3 -C6 環烷基、苯基及5-6員雜芳基各自視情況經一或兩個選自R2 之基團取代； R2 在每次出現時獨立地選自鹵基、-OH、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵烷氧基及C3 -C6 環烷基； Cy為選自C3 -C6 環烷基、苯基及含有一或兩個氮原子作為環成員之5-6員雜芳基之環，且視情況進一步經一或兩個選自以下之基團取代：鹵基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基及C1 -C4 鹵烷氧基； L為選自以下之二價連接子：一鍵、CR2 、-(CR2 )2-4 -、-O-(CR2 )1-3 -及-(CR2 )m -X-(CR2 )n -， 其中R在每次出現時獨立地選自H、F及C1 -C4 烷基；或相同碳上之兩個R基團可與其所連接之碳一起形成3-6員環烷基環或3-6員環醚； m為0、1或2； n為0、1或2；且 X為含有1至4個選自N、O及S之雜原子作為環成員的5員雜芳環； 或其醫藥學上可接受之鹽。 2.       如實施例1之化合物，其中R1 係選自C1 -C4 烷基；C1 -C4 鹵烷基；C1 -C4 烷氧基；C1 -C4 鹵烷氧基；C3 -C6 環烷基；含有N、O或S作為環成員之5-6員雜環基；苯基；及含有一或兩個氮原子作為環成員之5-6員雜芳基， 其中該等C1 -C4 烷基；C1 -C4 鹵烷基；C1 -C4 烷氧基；C1 -C4 鹵烷氧基；C3 -C6 環烷基；含有N、O或S作為環成員之5-6員雜環基；苯基及5-6員雜芳基各自視情況經一或兩個選自R2 之基團取代； 或其醫藥學上可接受之鹽。 3.    如實施例1或2之化合物，其中R1 為甲基、苯基或2-吡啶基；或其醫藥學上可接受之鹽。 4.    如實施例1至3中任一項之化合物，其中Cy為選自苯基及吡啶基之環，且視情況進一步經選自以下之基團取代：鹵基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基及C1 -C4 鹵烷氧基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 5.    如實施例4之化合物，其具有下式：
Figure 02_image014
其中Z為CH或N，且Q係選自H、Me、CF3 、OMe及鹵基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 6.    如前述實施例中任一項之化合物，其中L為選自以下之二價連接子：CR2 、-(CR2 )2-4 -、-O-(CR2 )1-3 -及-(CR2 )m -X-(CR2 )n -； 或其醫藥學上可接受之鹽。 7.    如實施例6之化合物，其中R在每次出現時獨立地選自H、F及Me； 或其醫藥學上可接受之鹽。 8.    如實施例6之化合物，其中L係選自CH2 、-CH2 CH2 -、C(Me)2 、-CHMe-、-OCH2 -、-CH2 CF2 -、-CF2 CH2 -、-CMe2 CH2 -及-CH2 CMe2 -； 或其醫藥學上可接受之鹽。 9.    如前述實施例中任一項之化合物，其為式(Ia)化合物：
Figure 02_image016
其中Q在每次出現時獨立地選自鹵基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基及C1 -C4 烷氧基；且 Z為CH、CQ或N； 或其醫藥學上可接受之鹽。 10. 如前述實施例中任一項之化合物，其中環A為吡啶基或吡唑基，且視情況經一或兩個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵烷氧基及C3 -C6 環烷基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 11. 如實施例1之化合物，其中R1 為吡啶基、苯基、甲基、四氫呋喃基或四氫哌喃基，且視情況經一或兩個選自R2 之基團取代； 或其醫藥學上可接受之鹽。較佳地，R1 在此等實施例中為2-吡啶基、甲基或苯基。 12. 如實施例1至10中任一項之化合物，其為式(Ib)化合物：
Figure 02_image018
其中R4 及R5 獨立地選自H、鹵基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵烷氧基、苯基及吡啶基；或R4 及R5 可與其所連接之碳原子一起形成苯環，該苯環與R4 及R5 所連接之吡啶基環稠合； 或其醫藥學上可接受之鹽。 13. 如實施例1至10中任一項之化合物，其為式(Ic)化合物：
Figure 02_image020
其中R6 係選自C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基及C3 -C6 環烷基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 14. 如實施例13之化合物，其中R6 係選自甲基、乙基、異丙基及環丙基；或其醫藥學上可接受之鹽。 15. 如前述實施例中任一項之化合物，其中L為[Cy]-(CR2 )m -X-(CR2 )n -，其中[Cy]指示L與基團Cy之連接點； m為1或2； n為0、1或2；且 X為四唑基環； 或其醫藥學上可接受之鹽。 16. 如實施例1至15中任一項之化合物，其中L為CH2 、C(Me)2 、-OCH2 -[T]、-CH2 CH2 -、-C(Me)2 CH2 -[T]、-CH2 C(Me)2 -[T]或-CF2 CH2 -[T]，其中[T]指示L與式(I)中四唑環之連接端；或其醫藥學上可接受之鹽。 17. 如實施例1之化合物，其中該化合物係選自實例12-33、44-65、67及175-216之化合物；或其醫藥學上可接受之鹽。 18. 一種式(II)化合物：
Figure 02_image022
其中： 環A為5員或6員雜芳環，其視情況含有額外氮原子作為環成員且視情況與苯基或吡啶基環稠合，且環A視情況經一或兩個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵烷氧基、苯基、吡啶基及C3 -C6 環烷基； R1 係選自CN；C1 -C4 烷基；C1 -C4 鹵烷基；C1 -C4 烷氧基；C1 -C4 鹵烷氧基；C3 -C6 環烷基；含有N、O或S作為環成員之5-6員雜環基；苯基；及含有一或兩個氮原子作為環成員之5-6員雜芳基， 其中該等C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵烷氧基、C3 -C6 環烷基、5-6員雜環基、苯基及5-6員雜芳基各自視情況經一或兩個選自Q1 之基團取代； Q1 在每次出現時獨立地選自鹵基、-OH、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵烷氧基及C3 -C6 環烷基； L1 為選自以下之二價連接子：-C(R9 )2 -、-(C(R10 )2 )2-4 -、-O-(C(R10 )2 )1-3 -及-(C(R10 )2 )m -X-C(R10 )2 )n -； 各R9 獨立地為C1 -C2 烷基，或兩個R9 可與兩者所連接之碳原子一起形成3-6員環烷基環或3-6員環醚； R10 在每次出現時獨立地選自H、F及 C1 -C4 烷基；或相同碳上之兩個R10 基團可與其所連接之碳一起形成3-6員環烷基環或3-6員環醚； m為0、1或2； n為0、1或2； X為吡唑基、三唑基或四唑基環； Z2 係選自CH、CQ2 及N；且 q為0或1； Q2 係選自鹵基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基及C1 -C4 鹵烷氧基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 19. 如實施例18之化合物，其中該化合物具有式(IIa)：
Figure 02_image024
R7 及R8 獨立地選自H、鹵基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵烷氧基、苯基及吡啶基；或R7 及R8 可與其所連接之碳原子一起形成苯環，該苯環與R7 及R8 所連接之吡啶基環稠合； 或其醫藥學上可接受之鹽。 20. 如實施例18或19之化合物，其中該化合物具有式(IIb)：
Figure 02_image026
， 其中Z1 係選自CH及N； p為0、1或2；且 各Q1 獨立地選自鹵基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基及C1 -C4 鹵烷氧基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 21. 如實施例18至20中任一項之化合物，其中L1 為C(Me)2 、-OCH2 -[C]、-CH2 CH2 -、-C(Me)2 CH2 -[C]、-CH2 C(Me)2 -[C]或-CF2 CH2 -[C]，其中[C]指示L與式(II)或(IIa)或(IIb)中羧酸之連接端； 或其醫藥學上可接受之鹽。 22. 如實施例18至20中任一項之化合物，其中L1 為-(CR10 2 )m -X-(CR10 2 )n -，其中m為1且n為1；或其醫藥學上可接受之鹽。 23. 如實施例19至22中任一項之化合物，其中R7 及R8 各自獨立地選自H及Me；或其醫藥學上可接受之鹽。 24. 如實施例19至23中任一項之化合物，其中Z2 為CH或N；或其醫藥學上可接受之鹽。 25. 如實施例18至24中任一項之化合物，其中Z2 為CH；或其醫藥學上可接受之鹽。 26. 如實施例18之化合物，其係選自實例1、4-7、10-11、34-37、39-41、43、66、68、70-110、115-116、118-174及217之化合物；或其醫藥學上可接受之鹽。 27.   一種化合物，其選自實例1-217之化合物； 或其醫藥學上可接受之鹽。 28. 一種醫藥組合物，其包含如前述實施例中任一項之化合物與至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑之混合物。 29. 一種治療癌症或纖維化之方法，其包含向有需要之個體投與有效量的如實施例1至27中任一項之化合物，或如實施例28之醫藥組合物。 30. 如實施例29之方法，其為治療結腸癌、肝細胞癌(HCC)、腎癌、肝癌、胃癌或肝臟或腎臟中之纖維化的方法。 31. 如實施例1至27中任一項之化合物，其用於療法。 32. 一種如實施例1至27中任一項之化合物之用途，其用於製造藥劑。 33. 一種醫藥組合，其包含有效量的如實施例1至27中任一項之化合物及額外治療劑。
本發明之另一組實施例包括此等： 1A.   一種式(II)化合物：
Figure 02_image028
其中： 環A為5員或6員雜芳環，其視情況含有額外氮原子作為環成員且視情況與苯基或吡啶基環稠合，且環A視情況經一或兩個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵烷氧基、苯基、吡啶基、4-6員環醚及C3 -C6 環烷基； R1 係選自CN；C1 -C4 烷基；C1 -C4 鹵烷基；C1 -C4 烷氧基；C1 -C4 鹵烷氧基；C3 -C6 環烷基；含有N、O或S作為環成員之5-6員雜環基；苯基；及含有一或兩個氮原子作為環成員之5-6員雜芳基， 其中該等C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵烷氧基、C3 -C6 環烷基、5-6員雜環基、苯基及5-6員雜芳基各自視情況經一或兩個選自Q1 之基團取代； Q1 在每次出現時獨立地選自鹵基、CN、-OH、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵烷氧基及C3 -C6 環烷基； L1 為選自以下之二價連接子：-C(R9 )2 -、-(C(R10 )2 )2-4 -、-O-(C(R10 )2 )1-3 -及-(C(R10 )2 )m -X-C(R10 )2 )n -； 各R9 獨立地為C1 -C2 烷基或鹵基，或兩個R9 可與兩者所連接之碳原子一起形成3-6員環烷基環或3-6員環醚； R10 在每次出現時獨立地選自H、F及 C1 -C4 烷基；或相同碳上之兩個R10 基團可與其所連接之碳一起形成3-6員環烷基環或3-6員環醚； m為0、1或2； n為0、1或2； X為吡唑基、三唑基或四唑基環； Z2 係選自CH、CQ2 及N；且 q為0或1； Q2 係選自鹵基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基及C1 -C4 鹵烷氧基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 在實施例1A之實例中，環A為吡啶基或吡唑基。 2A.   如實施例1A之化合物，其中該化合物具有式(IIa)：
Figure 02_image030
其中： R7 及R8 獨立地選自H、鹵基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵烷氧基、苯基及吡啶基；或R7 及R8 可與其所連接之碳原子一起形成苯環，該苯環與R7 及R8 所連接之吡啶基環稠合； 或其醫藥學上可接受之鹽。 較佳地，在此實施例2A中，R7 及R8 各自獨立地選自H、鹵基及C1 -C4 烷基。在實施例2A之一個實例中，R1 係選自甲基、苯基、吡啶基及四氫哌喃基。 3A.   如實施例1A或2A之化合物，其中該化合物具有式(IIb)：
Figure 02_image032
， 其中Z1 係選自CH及N； p為0、1或2；且 各Q1 獨立地選自鹵基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基及C1 -C4 鹵烷氧基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 較佳地，在實施例3A中，R7 及R8 各自獨立地選自H、鹵基及C1 -C4 烷基。 4A.   如實施例1A或2A之化合物，其中R1 係選自CN、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C3 -C6 環烷基及含有N、O或S作為環成員之5-6員雜環基；或其醫藥學上可接受之鹽。 5A.   如實施例1A之化合物，其中該化合物具有式(IIc)：
Figure 02_image034
， 其中R6 係選自C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基及C3 -C6 環烷基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 在實施例5A之一個實例中，R1 係選自甲基、苯基、吡啶基及四氫哌喃基。 6A.   如實施例1A-5A中任一項之化合物，其中L1 為C(Me)2 、-OCH2 -[C]、-CH2 CH2 -、-C(Me)2 CH2 -[C]、-CH2 C(Me)2 -[C]或-CF2 CH2 -[C]，其中[C]指示L之哪一末端連接至式(II)或(IIa)或(IIb)中之羧酸； 或其醫藥學上可接受之鹽。 7A.   如實施例1A至5A中任一項之化合物，其中L1 為-(CR10 2 )m -X-(CR10 2 )n -，其中m為1且n為1；或其醫藥學上可接受之鹽。 8A.   如實施例1A至4A中任一項之化合物，其中R7 及R8 各自獨立地選自H、Me及Et；或其醫藥學上可接受之鹽。 9A.   如實施例1A至8A中任一項之化合物，其中Z2 為CH或N；或其醫藥學上可接受之鹽。 10A. 如實施例9A之化合物，其中Z2 為CH；或其醫藥學上可接受之鹽。 11A. 如實施例10A之化合物，其中R1 為Me且L1 為-C(Me)2 -，或其醫藥學上可接受之鹽。 12A. 如實施例1A之化合物，其係選自實例1、4-7、10-11、34-37、39-41、43、66、68、70-110、115-116、118-174及217之化合物；或其醫藥學上可接受之鹽。 13A. 一種式(I)化合物：
Figure 02_image036
其中： 環A為5員或6員雜芳環，其視情況含有額外氮原子作為環成員且視情況與苯基或吡啶基環稠合，且環A視情況經一或兩個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵烷氧基、苯基、吡啶基、4-6員環醚及C3 -C6 環烷基； R1 係選自H；鹵基；CN；C1 -C4 烷基；C1 -C4 鹵烷基；C1 -C4 烷氧基；C1 -C4 鹵烷氧基；C3 -C6 環烷基；含有N、O或S作為環成員之5-6員雜環基；苯基；及含有一或兩個氮原子作為環成員之5-6員雜芳基， 其中該等C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵烷氧基、C3 -C6 環烷基、苯基、5-6員雜環基及5-6員雜芳基各自視情況經一或兩個選自R2 之基團取代； R2 在每次出現時獨立地選自鹵基、CN、-OH、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵烷氧基及C3 -C6 環烷基； Cy為選自C3 -C6 環烷基、苯基及含有一或兩個氮原子作為環成員之5-6員雜芳基之環，且視情況進一步經一或兩個選自以下之基團取代：鹵基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基及C1 -C4 鹵烷氧基； L為選自以下之二價連接子：一鍵、CR2 、-(CR2 )2-4 -、-O-(CR2 )1-3 -及-(CR2 )m -X-(CR2 )n -， 其中R在每次出現時獨立地選自H、F及C1 -C4 烷基；或相同碳上之兩個R基團可與其所連接之碳一起形成3-6員環烷基環或3-6員環醚； m為0、1或2； n為0、1或2；且 X為含有1至4個選自N、O及S之雜原子作為環成員的5員雜芳環； 或其醫藥學上可接受之鹽。 通常，在實施例13A中，R1 為甲基、苯基、吡啶基或四氫哌喃基。較佳地，環A為吡啶基或吡唑基。另外較佳地，Cy為苯基或吡啶基環，且在一些實施例中，式(I)中所示之-NH及-L基團呈間(1,3-二取代之)定向。 14A. 如實施例13A之化合物，其中R1 係選自C1 -C4 烷基；C1 -C4 鹵烷基；C1 -C4 烷氧基；C1 -C4 鹵烷氧基；C3 -C6 環烷基；含有N、O或S作為環成員之5-6員雜環基；苯基；及含有一或兩個氮原子作為環成員之5-6員雜芳基， 其中該等C1 -C4 烷基；C1 -C4 鹵烷基；C1 -C4 烷氧基；C1 -C4 鹵烷氧基；C3 -C6 環烷基；含有N、O或S作為環成員之5-6員雜環基；苯基及5-6員雜芳基各自視情況經一或兩個選自R2 之基團取代； 或其醫藥學上可接受之鹽。 15A. 如實施例13A或14A之化合物，其中R1 為甲基、苯基或2-吡啶基；或其醫藥學上可接受之鹽。 16A. 如實施例13A至15A中任一項之化合物，其中Cy為選自苯基及吡啶基之環，且視情況進一步經選自以下之基團取代：鹵基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基及C1 -C4 鹵烷氧基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 17A. 如實施例16A之化合物，其具有下式：
Figure 02_image038
其中Z為CH或N，且Q係選自H、Me、CF3 、OMe及鹵基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 在實施例17A之較佳實例中，環A為吡啶基或吡唑基。在此類化合物之許多實例中，R1 係選自甲基、苯基及2-吡啶基。 18A. 如實施例13A至17A中任一項之化合物，其中L為選自以下之二價連接子：CR2 、-(CR2 )2-4 -、-O-(CR2 )1-3 -及-(CR2 )m -X-(CR2 )n -； 或其醫藥學上可接受之鹽。 19A. 如實施例18A之化合物，其中R在每次出現時獨立地選自H、F及Me； 或其醫藥學上可接受之鹽。 20A. 如實施例19A之化合物，其中L係選自CH2 、-CH2 CH2 -、C(Me)2 、-CHMe-、-OCH2 -、-CH2 CF2 -、-CF2 CH2 -、-CMe2 CH2 -及-CH2 CMe2 -； 或其醫藥學上可接受之鹽。 21A. 如實施例13A至20A中任一項之化合物，其為式(Ia)化合物：
Figure 02_image040
其中Q在每次出現時獨立地選自鹵基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基及C1 -C4 烷氧基；且 Z為CH、CQ或N； 或其醫藥學上可接受之鹽。 在實施例21A之化合物之較佳實施例中，環A為吡唑基或吡啶基環，且通常R1 係選自甲基、苯基及吡啶基。 22A. 如實施例13A至21A中任一項之化合物，其中環A為吡啶基或吡唑基，且視情況經一或兩個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵烷氧基及C3 -C6 環烷基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 23A. 如實施例13A之化合物，其中R1 為吡啶基、苯基、四氫呋喃基或四氫哌喃基，且視情況經一或兩個選自R2 之基團取代； 或其醫藥學上可接受之鹽。 較佳地，當R1 為吡啶基時，其為視情況經取代之2-吡啶基，吡啶之環N與環A相鄰(鄰位)。 24A. 如實施例13A至23A中任一項之化合物，其為式(Ib)化合物：
Figure 02_image042
其中R4 及R5 獨立地選自H、鹵基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵烷氧基、苯基及吡啶基；或R4 及R5 可與其所連接之碳原子一起形成苯環，該苯環與R4 及R5 所連接之吡啶基環稠合； 或其醫藥學上可接受之鹽。 在實施例24A之化合物之較佳實施例中，R4 及R5 獨立地選自H、鹵基、甲基、乙基及環丙基。在此等實施例中，較佳地，R4 不為H。 25A. 如實施例13A至23A中任一項之化合物，其為式(Ic)化合物：
Figure 02_image044
其中R6 係選自C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基及C3 -C6 環烷基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 在實施例25A之化合物中，R1 較佳為甲基、苯基或吡啶基。 26A. 如實施例25A之化合物，其中R6 係選自甲基、乙基、異丙基及環丙基；或其醫藥學上可接受之鹽。 27A. 如實施例13A至26A中任一項之化合物，其中L為[Cy]-(CR2 )m -X-(CR2 )n -，其中[Cy]指示L與基團Cy之連接點； m為1或2； n為0、1或2；且 X為四唑基環； 或其醫藥學上可接受之鹽。 28A. 如實施例13A至27A中任一項之化合物，其中L為CH2 、C(Me)2 、-OCH2 -[T]、-CH2 CH2 -、-C(Me)2 CH2 -[T]、-CH2 C(Me)2 -[T]或-CF2 CH2 -[T]，其中[T]指示L與式(I)中四唑環之連接端； 或其醫藥學上可接受之鹽。 29A. 如實施例13A之化合物，其中該化合物係選自實例12-33、44-65、67及175-216之化合物； 或其醫藥學上可接受之鹽。 30A. 一種化合物，其選自編號實例1-217之化合物； 或其醫藥學上可接受之鹽。 31A. 一種醫藥組合物，其包含如實施例1A至30A中任一項之化合物與至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑之混合物。 32A. 一種治療癌症或纖維化之方法，其包含向有需要之個體投與有效量的如實施例1A至30A中任一項之化合物，或如實施例31A之醫藥組合物。 33A. 如實施例32A之方法，其為治療結腸癌、肝細胞癌(HCC)、腎癌、肝癌、胃癌或肝臟或腎臟中之纖維化的方法。 34A. 如實施例1A至30A中任一項之化合物，其用於療法。 35A. 一種如實施例1A至30A中任一項之化合物之用途，其用於製造藥劑。 36A. 一種醫藥組合，其包含有效量的如實施例1A至30A中任一項之化合物及額外治療劑。 37A. 一種醫藥組合物，其包含如實施例36A之醫藥組合與至少一種醫藥學上可接受之賦形劑之混合物。 38A. 一種治療有需要之個體之癌症或纖維化之方法，其包含施用有效量的如實施例37A之醫藥組合物。
除非本文另外指示或另外明顯地與上下文相矛盾，否則本文所述之所有方法均可以任何適合次序進行。使用本文所提供之任何及所有實例或例示性語言(例如「諸如」)僅意欲更好地闡明本發明，且並不對另外所主張的本發明之範疇造成限制。
應進一步識別到，所有上文所定義之基團可進一步經一或多個取代基取代，其可轉而經羥基、胺基、氰基、C1 -C4 烷基、鹵基或C1 -C4 鹵烷基取代。舉例而言，烷基或芳基中之氫原子可經胺基、鹵基或C1 -C4 鹵烷基或烷基置換。
應理解，在如上文所定義之所有經取代之基團中，本文中不意欲包括藉由用其自身的另外的取代基定義取代基而獲得之化合物(例如經取代之芳基具有經取代之芳基，其作為自身經經取代之芳基取代之取代基，該取代基另外經經取代之芳基取代等)。在此類情況下，此類取代之最大數目為三。舉例而言，本文中特定預期之經取代之芳基之連續取代限於經取代之芳基-(經取代之芳基)-經取代之芳基。
對於本文揭示之含有一或多個取代基之基團中之任一者，當然應瞭解，此類基團不含在空間上不切實際及/或在合成上不可行之任何取代或取代模式。另外，主題化合物包括由此等化合物之取代產生的所有立體化學異構體。
術語「光學異構體」或「立體異構體」係指可為本發明之給定化合物而存在之各種立體異構組態中之任一者，且包括幾何異構體。應理解，取代基可連接在碳原子之對掌性中心處。術語「對掌性」係指對其鏡像搭配物具有不重疊性之特性之分子，而術語「非對掌性」係指可重疊其鏡像搭配物之分子。因此，本發明包括化合物之對映異構體、非對映異構體或外消旋體。 「對映異構體」為一對彼此為不可重疊鏡像之立體異構體。一對對映異構體之1:1混合物為「外消旋」混合物。該術語用於在適當時指代外消旋混合物。「非對映異構體」為具有至少兩個不對稱原子但彼此不為鏡像之立體異構體。根據Cahn-lngold-Prelog R-S系統指定絕對立體化學。當化合物為純對映異構體時，可藉由R或S指定各對掌性碳處之立體化學。視化合物旋轉鈉D線之波長下之平面偏振光之方向(右旋或左旋)而定，可將絕對組態未知的經解析化合物指定為(+)或(-)。本文所描述之某些化合物含有一或多個不對稱中心或軸，且可因此產生對映異構體、非對映異構體及就絕對立體化學而言可定義為(R)-或(S)-之其他立體異構形式。
視起始材料及程序之選擇而定，化合物可以可能的異構體之一的形式或以其混合物形式存在，例如以純光學異構體形式或以異構體混合物形式存在，諸如外消旋體及非對映異構體混合物(視不對稱碳原子之數目而定)。本發明意欲包括所有此類可能的立體異構體，包括外消旋混合物、非對映異構混合物及光學純形式，另外規定之情況除外。光學活性(R)-及(S)-異構體可使用對掌性合成組元或對掌性試劑製備，或使用習知技術解析。若化合物含有二取代或三取代之雙鍵，則取代基可呈E或Z組態。若化合物含有二取代之環烷基，則環烷基取代基可具有順式或反式組態。亦意欲包括所有互變異構形式。
任何所得異構體混合物可基於成分之物理化學差異例如藉由層析及/或分步結晶而分離成純的或大體上純的幾何或光學異構體或非對映異構體。
任何所得最終產物或中間物之外消旋體可藉由已知方法而解析成光學對映體，例如藉由分離其非對映異構體鹽(該鹽用光學活性酸或鹼獲得)及釋放光學活性酸性或鹼性化合物。特定言之，鹼性部分可因此用於將本發明化合物解析為其光學對映體，例如藉由使由光學活性酸(例如酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二乙醯基酒石酸、二-O,O'-對甲苯甲醯基酒石酸、杏仁酸、蘋果酸或樟腦-10-磺酸)形成之鹽分步結晶。外消旋產物亦可藉由對掌性層析來解析，例如使用對掌性固定相之高壓液相層析(HPLC)。
此外，本發明之化合物(包括其鹽)亦可以其水合物之形式獲得，或包括用於其結晶之其他溶劑。本發明之化合物可固有地或經設計以與醫藥學上可接受之溶劑(包括水)形成溶劑合物；因此，本發明意欲涵蓋溶劑化及非溶劑化形式兩者。術語「溶劑合物」係指本發明化合物(包括其醫藥學上可接受之鹽)與一或多種酸(硫酸、硝酸、磷酸及其類似物)之分子錯合物。
可衍生鹽之有機酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水楊酸及其類似物。醫藥學上可接受之鹼加成鹽可用無機鹼及有機鹼形成。
可衍生出鹽之無機鹼包括例如銨鹽及元素週期表之第I行至第XII行之金屬。在某些實施例中，鹽衍生自鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅及銅；特別適合之鹽包括銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽及鎂鹽。
有機溶劑分子。此等溶劑分子為通常用於醫藥技術中已知對接受者無害的彼等溶劑分子，例如水、乙醇及其類似物。術語「水合物」係指其中溶劑分子為水之複合物。
本發明化合物，包括其鹽、水合物及溶劑合物可固有地或經設計以形成多晶型物。
如本文所用，術語「鹽」係指本發明化合物之酸加成鹽或鹼加成鹽。「鹽」尤其包括「醫藥學上可接受之鹽」。術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保留本發明之化合物的生物學效用及特性且通常在生物學上或其他方面所需要的鹽。在許多情況下，本發明之化合物能夠憑藉胺基及/或羧基或其類似基團之存在而形成酸鹽及/或鹼鹽。
醫藥學上可接受之酸加成鹽可用無機酸及有機酸形成，例如乙酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、氯化物/氫氯酸鹽、氯茶鹼鹽(chlortheophyllonate)、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基磺酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基磺酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、十八酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽及三氟乙酸鹽。
可衍生鹽之無機酸包括例如鹽酸，可衍生鹽之氫溴酸鹼包括例如一級、二次及三級胺、取代胺(包括天然存在之取代胺)、環胺、鹼離子交換樹脂及其類似物。某些有機胺包括異丙胺、苄星(benzathine)、膽酸鹽、二乙醇胺、二乙胺、離胺酸、葡甲胺、哌嗪及緩血酸胺。
本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法自鹼性或酸性部分合成。一般而言，此類鹽可藉由使此等化合物之游離酸形式與化學計算量之適當鹼(諸如Na、Ca、Mg或K之氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽或其類似物)反應，或藉由使此等化合物之游離鹼形式與化學計算量之適當酸反應來製備。此類反應通常於水中或有機溶劑中，或於兩者之混合物中進行。通常，在可實行時，需要使用如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈之非水性介質。其他適合的鹽之清單可見於例如「Remington's Pharmaceutical Sciences」, 第20版, Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)中；及「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use」, Stahl及Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)中。
本文所述之化合物及組合物可向個體投與，該個體需要治療細胞增生病症，諸如癌症或纖維化，尤其是在胃腸道系統及首渡代謝系統器官及組織中發生之癌症。
用本發明之化合物及醫藥組合物治療之個體通常為診斷為需要治療此類增生性病症中之一或多者的哺乳動物，且個體通常為人類。通常，個體為診斷患有與TGFβRl (亦稱為Alk5)之過度活性相關之癌症，特別是肝臟、腎臟及胃腸道系統之癌症的患者。方法包含投與有效量的至少一種本發明化合物；視情況，化合物可與一或多種額外治療劑，特別是已知適用於治療使特定個體痛苦的癌症或增生性病症之治療劑組合投與。
本發明化合物可用於治療如本文所描述之病況、病症或疾病，或用於製造用於治療此等疾病之醫藥組合物。本發明提供使用本發明化合物治療此等疾病或製備用於治療此等疾病之具有本發明化合物的醫藥組合物之方法。
術語「醫藥組合物」包括適合於向哺乳動物(例如人類)投與之製劑。當本發明化合物作為藥物向哺乳動物(例如人類)投與時，其可本身或以醫藥組合物形式給與，該醫藥組合物含有例如0.1至99.5% (更佳0.5至90%)之式(I)或式(II)化合物，或在本文中描述為活性成分之其任何亞屬，以及醫藥學上可接受之賦形劑，及視情況選用之兩種或更多種醫藥學上可接受之賦形劑。
片語「醫藥學上可接受之賦形劑」為熟習此項技術者所理解，且包括適合於向哺乳動物投與本發明化合物之醫藥學上可接受之材料、組合物或媒劑。賦形劑包括液體或固體填充劑、稀釋劑、載劑、溶劑或囊封材料，其涉及將主題藥劑自身體之一個器官或部分攜載或輸送至身體之另一器官或部分，或製造更易於調配、製錠、儲存、使用或投與之藥品。各賦形劑在與調配物之其他成分相容且對患者無害的意義上必須為「可接受的」。可充當醫藥學上可接受之賦形劑之材料的一些實例包括：糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；粉末狀黃蓍；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，諸如可可脂(cocoa butter)及栓劑蠟；油，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；二醇，諸如丙二醇；多元醇，諸如丙三醇、山梨糖醇、甘露糖醇及聚乙二醇；酯，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；褐藻酸；無熱原質水；等張鹽水；林格氏溶液(Ringer's solution)；乙醇；磷酸鹽緩衝溶液；及醫藥調配物中所用的其他無毒相容物質。通常，醫藥學上可接受之賦形劑為滅菌及/或大體上無熱原質的。
潤濕劑、乳化劑及潤滑劑(諸如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂)以及著色劑、脫模劑、包衣劑、甜味劑、調味劑及芳香劑、防腐劑及抗氧化劑亦可存在於組合物中。
醫藥學上可接受之抗氧化劑之實例包括：水溶性抗氧化劑，諸如抗壞血酸、半胱胺酸鹽酸鹽、硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉及其類似物；油溶性抗氧化劑，諸如棕櫚酸抗壞血酸酯、丁基化羥基大茴香醚(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、卵磷脂、沒食子酸丙酯、α-生育酚及其類似物；及金屬螯合劑，諸如檸檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸及其類似物。
本發明調配物包括適合於口服、經鼻、吸入、局部、經皮、經頰、舌下、經直腸、經陰道及/或非經腸投與之調配物。調配物宜可以單位劑型呈現且可藉由藥劑學技術中熟知之任何方法製備。可與載劑材料組合以製造單一劑型的活性成分之量一般將為產生治療作用之化合物的量。一般而言，在100%中，此量將在約1%至約99%、較佳約5%至約70%、最佳約10%至約30%之活性成分範圍內。
製備此等調配物或組合物之方法包括將本發明化合物與載劑或賦形劑及視情況存在之一或多種附屬成分結合之步驟。一般而言，藉由使本發明化合物與液體賦形劑或細粉狀固體賦形劑或二者均勻且緊密地結合且必要時接著使產物成形來製備調配物。
適合於經口投與之本發明調配物可呈膠囊、扁囊劑、丸劑、錠劑、口含錠(使用調味基質，例如通常為蔗糖及阿拉伯膠或黃蓍膠)、散劑、顆粒劑之形式，或呈水性或非水性液體中之溶液或懸浮液形式，或呈水包油或油包水之液體乳液形式，或呈酏劑或糖漿形式，或呈片劑(使用惰性基質，諸如明膠及丙三醇，或蔗糖及阿拉伯膠)及/或呈漱口劑形式及其類似形式，各含有預定量之本發明化合物作為活性成分。本發明化合物亦可以大丸劑、舐劑或糊劑形式投與。
在用於經口投藥之本發明之固體劑型(膠囊、錠劑、丸劑、糖衣藥丸、散劑、顆粒劑及其類似物)中，將活性成分與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑混合，諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣及/或以下中之任一者：填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及/或矽酸；黏合劑，諸如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及/或阿拉伯膠；保濕劑，諸如甘油；崩解劑，諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、褐藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；溶液阻滯劑，諸如石蠟；吸收促進劑，諸如四級銨化合物；濕潤劑，諸如鯨蠟醇及單硬脂酸甘油酯；吸收劑，諸如高嶺土及膨潤土；潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物；及著色劑。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，醫藥組合物亦可包含緩衝劑。亦可使用諸如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及類似者之賦形劑將類似類型之固體組合物用作軟填充及硬填充明膠膠囊中之填充劑。
錠劑可藉由視情況與一或多種附屬成分一起壓縮或成型來製造。可使用黏合劑(例如明膠或羥丙基甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如羥基乙酸澱粉鈉或交聯羧甲基纖維素鈉)、界面活性劑或分散劑來製備壓縮錠劑。模製錠劑可藉由在適合機器中模製用惰性液體稀釋劑濕潤之粉末狀化合物之混合物來製造。
諸如糖衣藥丸、膠囊、丸劑及粒劑之本發明之醫藥組合物之錠劑及其他固體劑型可視情況得到或製備成具有包衣及殼層，諸如腸溶衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣。其亦可使用例如不同比例之羥丙基甲基纖維素以提供所要釋放特徵、其他聚合物基質、脂質體及/或微球體來調配以便提供其中活性成分之緩慢或控制釋放。其可藉由(例如)經由細菌截留過濾器過濾，或藉由併入呈臨用前可溶解於無菌水或一些其他無菌可注射介質中之無菌固體組合物形式之滅菌劑來滅菌。此等組合物亦可視情況含有乳濁劑且可為其僅或優先在胃腸道之某些部分中視情況以延遲方式釋放活性成分的組合物。可使用之包埋組合物之實例包括聚合物質及蠟。活性成分亦可呈適當時與一或多種上述賦形劑一起之微囊封形式。
用於經口投與之本發明化合物之液體劑型包括醫藥學上可接受之乳劑、微乳劑、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性成分之外，液體劑型可含有此項技術中常用之惰性稀釋劑(諸如水或其他溶劑)、增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特定言之，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫呋喃醇、聚乙二醇及去水山梨醇之脂肪酸酯及其混合物。
除惰性稀釋劑之外，經口組合物亦可包括佐劑，諸如濕潤劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑、著色劑、芳香劑及防腐劑。
除了活性化合物之外，懸浮液可含有懸浮劑，例如乙氧基化異硬脂基醇、聚氧乙烯山梨糖醇及脫水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂及黃蓍膠及其混合物。
適用於經陰道投與之本發明調配物亦包括含有諸如此項技術中已知為適當之載劑之子宮托、棉塞、乳膏、凝膠、糊劑、泡沫或噴霧劑調配物。
用於局部或經皮投與本發明化合物之劑型包括散劑、噴霧、軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、溶液、貼片及吸入劑。活性化合物可在無菌條件下與醫藥學上可接受之賦形劑及與可能需要之任何防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。
除本發明化合物之外，散劑及噴霧劑亦可含有賦形劑，諸如乳糖、滑石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣及聚醯胺粉末，或此等物質之混合物。噴霧可另外含有習用推進劑，諸如氯氟烴及揮發性未經取代之烴，諸如丁烷及丙烷。
在本發明之範疇內亦涵蓋眼用調配物、眼膏、散劑、溶液及其類似物。
適合於非經腸投與之本發明醫藥組合物包含一或多種本發明化合物與一或多種醫藥學上可接受之載劑(諸如無菌等張水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液)或可僅在臨用前復原成無菌可注射溶液或分散液之無菌散劑之組合，該等組合物可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑、使得調配物與指定接受者之血液等張之溶質或懸浮劑或增稠劑。
可用於本發明醫藥組合物中之適合水性及非水性載劑之實例包括水、乙醇、二醇醚、多元醇(諸如丙三醇、丙二醇、聚乙二醇及其類似物)及其適合混合物、植物油(諸如橄欖油)及可注射有機酯(諸如油酸乙酯)。適當流動性可例如藉由使用包衣材料(諸如卵磷脂)、在分散液之情況下藉由維持所需粒度及藉由使用界面活性劑來維持。
此等組成物亦可含有佐劑，諸如防腐劑、濕潤劑、乳化劑及分散劑。微生物作用之預防可藉由包括各種抗細菌及抗真菌劑，例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸及其類似物來確保。亦可能需要在組合物中包括等張劑，諸如糖、氯化鈉及其類似物。另外，可注射醫藥形式之延長吸收可藉由包括延遲吸收之藥劑(諸如單硬脂酸鋁及明膠)來達成。
在一些情況下，為延長藥物之效果，需要減緩藥物自皮下或肌肉內注射之吸收。此可藉由使用水溶性較差之結晶或非晶形物質之液體懸浮液來實現。藥物吸收速率則視其溶解速率而定，而溶解速率又可視晶體大小及結晶形態而定。或者，藉由將藥物溶解或懸浮於油性媒劑中來實現非經腸投與之藥物形式的延遲吸收。
本發明之製備物可經口、非經腸、局部或經直腸給與。其當然以適合於各投與途徑之形式給與。舉例而言，其係以錠劑或膠囊形式投與，藉由注射、吸入投與，以眼部洗劑、軟膏、栓劑等形式投與，藉由注射、輸注或吸入投與，藉由洗劑或軟膏局部投與，及藉由栓劑經直腸投與。
如本文所使用，片語「非經腸投藥(parenteral administration)」及「非經腸投與(administered parenterally)」意謂除經腸及局部投藥之外的投藥模式，通常為注射，且包括但不限於靜脈內、肌肉內、動脈內、鞘內、囊內、眶內、心內、皮內、腹膜內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、囊下、蛛網膜下、脊柱內及胸骨內注射及輸注。靜脈內輸注有時為遞送本發明化合物之較佳方法。輸注可用於遞送單個日劑量或多個劑量。在一些實施例中，本發明化合物歷經在一些實施例中，本發明化合物以15分鐘與4小時之間、典型地在0.5與3小時之間的時間間隔、藉由輸注來投與。該輸注可每天一次、每天兩次或至多每天三次使用。
此等化合物可藉由任何適合投與途徑向人類及其他動物投與以供治療，投與途徑包括經口、經鼻(如藉由例如噴霧劑)、經直腸、陰道內、非經腸、腦池內及局部(如藉由散劑、軟膏或滴劑，包括經頰及舌下)。
不論所選擇之投藥途徑，可以適合水合形式及/或本發明之醫藥組合物來使用的本發明化合物係藉由熟習此項技術者已知之習知方法調配成醫藥學上可接受之劑型。
可改變本發明之醫藥組合物中活性成分之實際劑量水準以便獲得一定量之活性成分，該量之活性成分對於特定患者、組合物及投藥模式有效地達成所需治療反應，而對患者無毒。
所選劑量水準將視多種因素而定，包括所用的本發明之特定化合物或其酯、鹽或醯胺之活性；投與路徑；投與時間；所用特定化合物之排泄速率；治療持續時間；與所用特定化合物組合使用之其他藥物、化合物及/或材料；所治療患者之年齡、性別、體重、狀態、整體健康及先前病史；及醫學技術中熟知之類似因素。
一般熟習此項技術之醫師或獸醫可容易確定及開具所需醫藥組合物之有效量。舉例而言，醫師或獸醫開始可以低於為達成所要治療作用所需之水準給與醫藥組合物中所用之本發明化合物，且逐漸增加劑量直至達成所需作用。
一般而言，本發明化合物之適合日劑量為有效產生治療效果之最低劑量的化合物量。此有效劑量將一般視上文所描述之因素而定。一般而言，本發明化合物用於患者之靜脈內及皮下劑量當根據指定效果使用時，在每天每公斤體重約0.0001至約100 mg，更佳約0.01至約50 mg/kg/天，且再更佳約1.0至約100 mg/kg/天範圍內。有效量為達成所需或可觀測治療效果之量。
必要時，活性化合物之有效日劑量可以2次、3次、4次、5次、6次或大於6次亞劑量投與，此等亞劑量以單位劑量形式分別在整日內之適當間隔時間投與。經口或藉由吸入遞送之化合物通常以每天一至四次劑量投與。藉由注射遞送之化合物通常每天一次或每隔一天一次投與。藉由輸注遞送之化合物通常以每天一至三次劑量投與。
雖然本發明化合物有可能單獨投與，但較佳以醫藥組合物(諸如本文所描述之醫藥組合物)形式投與該化合物。醫藥組合物、組合及其他相關用途
在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含本文所述之式(I)或式(II)或其任何子式之化合物與至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑的混合物。
上述化合物可用於任何適合之目的。舉例而言，本發明化合物可用於療法及/或測試。
在另一態樣中，本發明提供一種治療及/或預防增生病症，諸如癌症或腫瘤之方法。化合物、組合物及方法特別適用於治療與TGFβRl (亦稱為Alk5)之過度活性相關之癌症，特別是肝臟、腎臟及胃腸道系統之癌症。
在另一態樣中，本發明提供上文所述之化合物用於製造藥劑之用途。
在另一態樣中，本發明提供治療及/或預防增生病症之組合，該組合包含有效量的本文揭示之式(I)或式(II)或其任何子式之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及有效量的第二預防劑或治療劑，用於治療及/或預防增生病症、癌症或腫瘤或纖維化，尤其用於治療結腸癌、肝細胞癌(HCC)、腎癌、肝癌及胃癌以及消化系統及首渡代謝系統中之纖維化，尤其是肝纖維化及腎纖維化病況。
在另一態樣中，本發明提供一種抑制個體之TGFβRl活性之方法，其包含向個體投與有效量的如本文所述之式(I)或式(II)化合物。
在另一態樣中，本發明提供一種抑制組織或細胞中之TGFβRl活性之方法，其包含使組織或細胞與有效量的如本文所述之式(I)或式(II)化合物接觸。
在一些實施例中，化合物為本文揭示之編號實例之化合物中之任一者。 調配物
可製備本文所述之化合物之任何適合之調配物。一般參見Remington's Pharmaceutical Sciences, (2000) Hoover, J. E.編, 第20版, Lippincott Williams and Wilkins Publishing Company, Easton, Pa., 第780-857頁。選擇適合於適當投與途徑之調配物。在化合物足夠酸性以形成穩定無毒性鹼鹽之情況下，投與鹽形式之化合物可為適當的。醫藥學上可接受之鹽之實例為由形成生理學上可接受之陰離子之酸形成的有機酸加成鹽，例如甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、丙二酸鹽、酒石酸鹽、丁二酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、α-酮戊二酸鹽及α-甘油磷酸鹽。亦可形成適合之無機鹽，包括鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、碳酸氫鹽及碳酸鹽。醫藥學上可接受之鹽係使用此項技術中熟知之標準程序獲得，例如藉由足夠鹼性之化合物(諸如胺)與適合之酸，獲得生理學上可接受之陰離子。亦製備鹼金屬(例如鈉、鉀或鋰)或鹼土金屬(例如鈣)鹽以及羧酸及四唑之胺鹽。
當在藥理學組合物中投與預期化合物時，預期該等化合物可與醫藥學上可接受之賦形劑及/或載劑混合調配。舉例而言，預期化合物可作為中性化合物或醫藥學上可接受之鹽經口投與，或在生理鹽水溶液中靜脈內投與。習知緩衝液，諸如磷酸鹽、碳酸氫鹽或檸檬酸鹽可用於此目的。當然，一般熟習此項技術者可在本說明書之教示內修改調配物，以得到用於特定投與途徑之許多調配物。特定言之，預期化合物可經修改以使其更可溶於水或其他媒劑，其可例如在完全屬於此項技術之一般技藝的微小修改(鹽調配、酯化等)下容易地完成。亦完全屬於此項技術之一般技藝的是選擇或修改特定化合物之投與途徑及給藥方案以管理本發明化合物之藥物動力學，以使患者中之有益作用最大化。
具有如本文所述之式I-II之化合物一般可溶於有機溶劑中，諸如氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、異丙醇、乙腈、甘油、N,N -二甲基甲醯胺、N,N -二甲基乙醯胺、二甲亞碸等。在一個實施例中，本發明提供調配物，其藉由混合具有式I-II之化合物與醫藥學上可接受之賦形劑而製備。在一個態樣中，調配物可使用一種包含以下之方法製備：a)將所述化合物溶解於水溶性有機溶劑、非離子溶劑、水溶性脂質、維生素(諸如生育酚)、脂肪酸、脂肪酸酯或其組合中，以得到溶液；及b)添加生理鹽水或含有1-10%碳水化合物溶液之緩衝液。在一個實例中，碳水化合物包含右旋糖。使用本發明方法獲得之醫藥組合物為穩定的且適用於動物及臨床應用。
用於本發明方法之水溶性有機溶劑之說明性實例包括且不限於聚乙二醇(PEG)、醇、乙腈、N -甲基-2-吡咯啶酮、N,N -二甲基甲醯胺、N,N -二甲基乙醯胺、二甲亞碸或其組合。醇之實例包括但不限於甲醇、乙醇、異丙醇、甘油或丙二醇。
用於本發明方法之水溶性非離子界面活性劑之說明性實例包括且不限於CREMOPHOR® EL、聚乙二醇改質CREMOPHOR® (聚氧乙烯二醇三蓖麻酸酯35)、氫化CREMOPHOR® RH40、氫化CREMOPHOR® RH60、PEG-丁二酸酯、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、SOLUTOL® HS (聚乙二醇660 12-羥基硬脂酸酯)、脫水山梨糖醇單油酸酯、泊洛沙姆(poloxamer)、LABRAFIL® (乙氧基化桃仁油)、LABRASOL® (癸醯基-己醯基聚乙二醇-8-甘油酯)、GELUCIRE® (甘油酯)、SOFTIGEN® (PEG 6辛酸甘油酯)、甘油、二醇-聚山梨醇酯或其組合。
用於本發明方法之水溶性脂質之說明性實例包括但不限於植物油、三酸甘油酯、植物油或其組合。脂質油之實例包括但不限於蓖麻油、聚乙二醇蓖麻油、玉米油、橄欖油、棉籽油、花生油、薄荷油、紅花油、芝麻油、大豆油、氫化植物油、氫化大豆油、椰子油之三酸甘油酯、棕櫚籽油及其氫化形式或其組合。
用於本發明方法之脂肪酸及脂肪酸酯之說明性實例包括但不限於油酸、單甘油酸酯、二酸甘油酯、PEG之單或二脂肪酸酯或其組合。
一般熟習此項技術者可在本說明書之教示內修改調配物，以得到用於特定投與途徑之許多調配物。特定言之，化合物可經修改以使其更可溶於水或其他媒劑。亦完全屬於此項技術之一般技藝的是修改特定化合物之投與途徑及給藥方案以管理本發明化合物之藥物動力學，以使患者中之有益作用最大化。藥物組合
實施例之方法包含投與有效量的至少一種例示性本發明化合物；視情況，化合物可與一或多種額外治療劑，特別是已知適用於治療使個體痛苦的病況或疾病之治療劑組合投與。
額外活性成分可在與至少一種例示性本發明化合物分離之醫藥組合物中投與，或可與至少一種例示性本發明化合物一起包括於單一醫藥組合物中。額外活性成分可與投與至少一種例示性本發明化合物同時、在其之前或在其之後投與。使用例示性化合物及其醫藥組合物之方法
本發明亦提供用於治療及/或預防增生病症或癌症(諸如本文揭示之彼等)之醫藥組合物，其包含具有式I或II之任何化合物，或本文實例1-110之化合物中之任一者。
為了實踐本發明方法，具有式之化合物及其醫藥組合物可經口、非經腸、藉由吸入、局部、經直腸、經鼻、頰內、經陰道、經由植入式貯器或其他投藥方法投與。如本文所使用之術語「非經腸」包括皮下、靜脈內、肌肉內、關節內、動脈內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、病灶內及顱內注射或輸注技術。
無菌可注射組合物，諸如無菌可注射水性或油性懸浮液可根據此項技術中已知之技術使用適合之分散劑或濕潤劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液。在可接受之媒劑及溶劑中，可採用的包括甘露醇、水、林格氏溶液及等張氯化鈉溶液。適合之載劑及其他醫藥賦形劑通常為無菌的。
另外，無菌非揮發性油習知地用作溶劑或懸浮介質(例如合成單甘油酯或二甘油酯)。諸如油酸及其甘油酯衍生物之脂肪酸適用於製備可注射劑，醫藥學上可接受之油(諸如橄欖油或蓖麻油，尤其呈其聚氧乙基化型式)亦如此。此等油溶液或懸浮液亦可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑或羧甲基纖維素或類似分散劑。通常用於製造醫藥學上可接受之固體、液體或其他劑型之各種乳化劑或生物可用性增強劑亦可用於調配目的。
經口投與之組合物可為任何口服可接受的劑型，包括但不限於錠劑、膠囊、乳液及水性懸浮液、分散液及溶液。在用於經口使用之錠劑之情況下，常用載劑包括乳糖及玉米澱粉。亦可添加諸如硬脂酸鎂之潤滑劑。對以膠囊形式經口投與，適用的稀釋劑包括乳糖及乾燥玉米澱粉。當水性懸浮液或乳劑經口投與時，活性成分可與乳化劑或懸浮劑組合懸浮或溶解於油相中。視需要可添加某些甜味劑、調味劑或著色劑。可根據醫藥調配技術中熟知的技術製備鼻氣霧劑或吸入組合物，且可製備為例如生理鹽水中之溶液，採用適合之防腐劑(例如苯甲醇)、吸收促進劑來增強生物可用性，及/或此項技術中已知之其他溶解劑或分散劑。
另外，具有式I或式(II)或其任何子式之化合物可單獨或與其他治療劑，例如抗癌劑組合投與，以治療需要治療之個體。根據本發明之組合療法包含投與至少一種如本文所揭示之例示性式(I)或式(II)或其任何子式之化合物及至少一種額外醫藥活性成分。本發明化合物及額外醫藥活性劑可分開或一起投與。將選擇本發明之化合物及額外醫藥活性劑之量及相對投與時序以達成所需組合治療效應。 如本文所描述之化合物可藉由以下一般合成途徑合成，其特定實例更詳細描述於實例中。
在此本文之範疇內，除非上下文另外指示，否則僅不為本發明化合物之特定所需最終產物之成分的可容易移除基團指定為「保護基」。藉由此類保護基保護官能團、保護基本身及其裂解反應描述於例如標準參考著作中，諸如Science of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany. 2005. 第41627頁 (URL: http://www.science-of-synthesis.com (電子版, 第48卷))；J. F. W. McOmie, 「Protective Groups in Organic Chemistry」, Plenum Press, London and New York 1973，T. W. Greene及P. G. M. Wuts, 「Protective Groups in Organic Synthesis」, 第三版, Wiley, New York 1999，「The Peptides」; 第3版 (編者：E. Gross及J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981，「Methoden der organischen Chemie」 (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 第4版, 第15/I卷, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974，H.-D. Jakubke及H. Jeschkeit, 「Aminosäuren, Peptide, Proteine」 (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach，及Basel 1982，及Jochen Lehmann, 「Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate」 (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974。保護基之特徵為其可容易例如藉由溶劑分解、還原、光解或者在生理條件下(例如，藉由酶促裂解)移除(亦即不發生非所需的副反應)。
具有至少一個成鹽基團之本發明化合物之鹽可以本身已知之方式製備。舉例而言，具有酸基之本發明化合物之鹽可例如藉由用以下各者處理化合物而形成：金屬化合物，諸如適合之有機羧酸之鹼金屬鹽，例如2-乙基己酸之鈉鹽，有機鹼金屬或鹼土金屬化合物，諸如對應氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽，諸如氫氧化鈉或氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀或碳酸氫鈉或碳酸氫鉀，對應鈣化合物或用氨或適合之有機胺、化學計量或僅少量的較佳正使用之成鹽試劑。本發明化合物之酸加成鹽以習用方式獲得，例如藉由用酸或適合之陰離子交換試劑處理化合物。含有形成酸及鹼性鹽之基團，例如游離羧基及游離胺基之本發明化合物之內鹽可例如藉由將鹽，諸如酸加成鹽中和至等電點(例如用弱鹼)或藉由用離子交換劑處理而形成。
鹽可以習用方式轉化成游離化合物；金屬及銨鹽可例如藉由用適合之酸處理來轉化，且酸加成鹽例如藉由用適合之鹼性試劑處理來轉化。
可根據本發明獲得之異構體之混合物可以本身已知之方式分離成個別異構體；非對映異構體可例如藉由在多相溶劑混合物之間分配、再結晶及/或層析分離(例如經由矽膠)或藉由例如經由逆相管柱之中壓液相層析分離；且外消旋體可例如藉由用光學純成鹽試劑形成鹽且分離可例如藉助於分步結晶或藉由經由光學活性管柱材料之層析如此獲得之非對映異構體混合物來分離。
中間體及最終產物可根據標準方法進行處理及/或純化，例如使用層析法、分佈法、(再)結晶及其類似方法。
合成本發明化合物之製程步驟可在本身已知之反應條件，包括如下提及之反應條件下進行：在不存在或通常在存在溶劑或稀釋劑，包括例如對於所用試劑惰性且將其溶解之溶劑或稀釋劑之情況下，在不存在或存在催化劑、縮合劑或中和劑，例如離子交換劑，諸如陽離子交換劑之情況下，該交換劑例如呈H+形式，取決於反應性質及/或反應物在低溫、常溫或高溫，例如在約-100℃至約190℃，包括例如大致-80℃至大致150℃範圍內之溫度下，例如在-80至-60℃下、在室溫下、在-20至40℃下或在回流溫度下，在大氣壓下或在密閉容器中，適當時在壓力下及/或在惰性氛圍中，例如在氬氣或氮氣氛圍下。
在反應之所有階段，所形成之異構體混合物可分成個別異構體，例如非對映異構體或對映異構體，或分成任何所需之異構體混合物，例如外消旋體或非對映異構體混合物，例如類似於Science of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany, 2005中所描述之方法。
除非在方法描述中另外指示，否則可自其中選擇適合於任何特定反應之彼等溶劑的溶劑包括特定提及之溶劑，或例如為水；酯，諸如低碳烷基-低碳烷酸酯，例如乙酸乙酯；醚，諸如脂族醚，例如乙醚，或環醚，例如四氫呋喃或二噁烷；液態芳族烴，諸如苯或甲苯；醇，諸如甲醇、乙醇或1-丙醇或2-丙醇；腈，諸如乙腈；鹵化烴，例如二氯甲烷或氯仿；醯胺，諸如二甲基甲醯胺或二甲基乙醯胺；鹼，諸如雜環氮鹼，例如吡啶或N-甲基吡咯啶-2-酮；羧酸酐，諸如低碳烷酸酐，例如乙酸酐；環狀直鏈或分支鏈烴，諸如環己烷、己烷或異戊烷；或彼等溶劑之混合物，例如水溶液。該等溶劑混合物亦可用於例如藉由層析或分配之處理。
亦可獲得呈水合物形式之化合物(包括其鹽)，或其晶體可例如包括用於結晶之溶劑。可存在不同結晶形式。
本發明亦關於其中使用可在方法之任何階段以中間物形式獲得之化合物作為起始材料且進行剩餘方法步驟，或其中起始材料係在反應條件下形成或以衍生物形式使用(例如以經保護形式或以鹽形式使用)，或在方法條件下產生可藉由根據本發明之方法獲得的化合物且就地進一步處理之彼等形式之方法。
根據前文，本發明在又一態樣中提供：
一種醫藥組合，其包含a)第一藥劑，其為本發明化合物，例如式(I)或式(II)或其任何子式之化合物，及b)助劑，例如如上文所定義之額外醫藥活性劑。
一種如上文所定義之方法，其包含共投與(例如伴隨或依序)治療有效量之本發明化合物，例如式I或式(II)或其任何子式之化合物，及助劑，例如如上文所定義之額外治療劑。
如本文所用，術語「共投與」或「組合投與」或其類似術語意謂涵蓋向單個患者投與所選擇之治療劑，且意欲包括不必以相同投與途徑或在相同時間投與該等藥劑之治療方案。固定組合亦在本發明之範疇內。投與本發明之醫藥組合與僅施用其醫藥活性成分中之一者的單一療法相比產生有益效果，例如協同治療效果。
根據本發明之組合之各組分可分開、一起或以其任何組合投與。
本發明化合物及任何額外藥劑可以獨立劑型調配。或者，為減少向患者投與之劑型的數量，本發明化合物及任何額外藥劑可以任何組合調配在一起。舉例而言，本發明化合物抑制劑可以一種劑型調配且額外藥劑可以另一劑型調配在一起。任何獨立劑型可同時或不同時投與。
或者，本發明組合物包含如本文所描述之額外藥劑。各組分可以個別組合物、組合組合物或單一組合物形式存在。縮寫 Ac                       乙醯基 ACN                    乙腈 AcOEt / EtOAc     乙酸乙酯 AcOH                  乙酸 aq                        水溶液 Ar                       芳基 Bn                       苯甲基 Bu                       丁基(nBu = 正丁基，tBu = 第三丁基) CDI                     羰基二咪唑 CH3 CN                 乙腈 DBU                    1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-十一-7-烯 Boc2 O                  二碳酸二第三丁酯 DCE                    1,2-二氯乙烷 DCM                    二氯甲烷 DiBAl-H              二異丁基氫化鋁 DIPEA                 N-乙基二異丙胺 DMA                   N,N-二甲基乙醯胺 DMAP                  二甲胺基吡啶 DMF                    N,N'-二甲基甲醯胺 DMSO                  二甲亞碸 EI                        電噴霧電離 Et2 O                    二乙醚 Et3 N                    三乙胺 Ether                   二乙醚 EtOAc或EA          乙酸乙酯 EtOH                   乙醇 FC                       急驟層析 h                         小時 HATU                  O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N'N'-四甲
Figure 108147526-A0304-12-01
六氟磷酸鹽 HBTU                  O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲
Figure 108147526-A0304-12-01
六氟磷酸鹽 HCl                     鹽酸 HMPA                  六甲基磷醯胺 HOBt                   1-羥基苯并三唑 HPLC                   高效液相層析 H2 O                     水 L                         公升 LC-MS                 液相色譜質譜 LiHMDS               雙(三甲基矽基)胺基鋰 mCPBA                間氯過氧苯甲酸 MgSO4 硫酸鎂 Me                       甲基 MeI                     碘甲烷 MeOH                  甲醇 mg                       毫克 min                      分鐘 mL                      毫升 MS                      質譜 NaHCO3 碳酸氫鈉 Na2 SO4 硫酸鈉 NH2 OH                羥胺 Pd/C                    鈀/木炭 Pd(OH)2 氫氧化鈀 PE                       石油醚 PG                       保護基 Ph                       苯基 Ph3P                    三苯基膦 Prep                     製備型 Rf                        鋒面比 RP                       逆相 Rt                        滯留時間 r.t.                       室溫 RT                       室溫 SiO2 矽膠 SOCl2 亞硫醯氯 TBAF                   氟化四丁銨 TBDMS                第三丁基二甲基矽烷基 TEA                     三乙胺 TFA                     三氟乙酸 THF                     四氫呋喃 TLC                     薄層層析 TsCl                     甲苯磺醯氯
本發明化合物可藉由一般技術者已知之有機合成方法參照以下反應方案及實例製得。合成式(I)及式(II)化合物之一般方法提供於以下流程1至3中。通用合成程序
本發明化合物係鑒於本文所提供之實例及方案使用熟習此項技術者已知之程序由通常可用的化合物製備。 流程1.
Figure 02_image046
在流程1中，經胺基取代且與酯鍵聯之環A偶合至氯吡啶。酯可經水解以得到游離羧酸。取決於R之選擇，產物可為式(I)或式(II)化合物或此類化合物之前驅體。環A對應於例如式(I)化合物中之基團Cy，或式(II)化合物中之苯基/吡啶基環。 流程2.
Figure 02_image048
在流程2中，環A具有胺基且與腈鍵聯；在與氯吡啶偶合之後，腈可藉由水解轉化為甲酸酯基，或其可藉由三甲基矽烷基疊氮化物轉化為酸性四唑基。同樣，取決於R之選擇，產物可為式(I)或式(II)化合物或此類化合物之前驅體。 流程3.
Figure 02_image050
在流程3中，流程2之四唑產物經溴乙酸第三丁酯烷基化，以得到兩種異構羧甲基四唑產物。同樣，取決於R之選擇，產物可為式(I)或式(II)化合物或此類化合物之前驅體。
使用此等及已知替代起始物質，熟習此項技術者可製備多種具有甲酸酯或四唑作為酸性基團之式(I)或式(II)化合物。中間物： 中間物 A1 ： 3-((2- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧基 )-5,6- 二甲基 -2,2'- 聯吡啶
Figure 02_image052
該化合物係遵循WO2005080377中公佈之程序製備。
步驟 1 ： (4,5- 二甲基呋喃 -2- 基 )( 吡啶 -2- 基 ) 甲酮
在Ar下，在0℃下向2,3-二甲基呋喃(1.0當量)於Et2 O (0.65 M)中之溶液中逐滴添加n-BuLi (1.6 M，1.3當量)。將混合物在40℃下攪拌1.5小時且接著冷卻至-78℃。向其中逐滴添加吡啶甲腈(1.0當量)於Et2 O (2 M)中之溶液。將所得混合物在室溫下攪拌1.5小時，隨後用冰淬滅。用2 N HCl將混合物之pH值調節至約5。用DCM萃取混合物。將合併之DCM層用水洗滌且經Na2 SO4 乾燥。移除有機溶劑，且藉由矽膠急驟層析(溶離劑：石油醚/EtOAc 10:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題產物。LC-MS (m/z ): [M+1]+ = 202；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.70 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.13 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.46 (dd,J = 7.6, 5.2 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.04 (s, 3H)。
步驟 2 ： 5,6- 二甲基 -[2,2'- 聯吡啶 ]-3- 醇
將以上產物(1.0當量)於MeOH (0.033 M)及28% NH3 •H2 O (10 mL)中之混合物密封於試管中，且在170℃下攪拌8小時。將混合物冷卻至室溫，濃縮且藉由矽膠急驟層析(溶離劑：石油醚/EtOAc 20:1)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS (m/z ): [M+1]+ =201；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 13.86 (s, 1H), 8.58 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.47 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 7.86 (td,J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.28 (s, 3H)。
步驟 3 ： 3-((2- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧基 )-5,6- 二甲基 -2,2'- 聯吡啶
將以上產物(1.0當量)、2,4-二氯吡啶(2.0當量)、Cs2 CO3 (2.0當量)於DMSO (0.09 M)中之混合物在180℃下攪拌5小時。將混合物冷卻至室溫。將混合物用水淬滅且用EtOAc萃取。減壓移除溶劑。殘餘物藉由矽膠急驟層析(溶離劑：石油醚/EtOAc 2:1)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS (m/z ): [M+1]+ =312；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.57 (ddd,J = 4.8, 2.0, 1.2 Hz, 1H), 8.13 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.84 (dt,J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.70 (td,J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.27 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.20 (ddd,J = 7.6, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 6.73 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.70 (dd,J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)。中間物 A2 ： 3-((2- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧基 )-2,6- 二甲基吡啶
Figure 02_image054
該化合物係遵循WO2009022171中公佈之程序製備。 將2,6-二甲基吡啶-3-醇(1.0當量)、2,4-二氯吡啶(1.5當量)及Cs2 CO3 (2.0當量)於DMSO (0.5 M)中之混合物在150℃下攪拌3小時。藉由TLC監測反應。將溶液冷卻至室溫且用EA/H2 O萃取，用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥。濃縮有機相。殘餘物藉由矽膠急驟層析(石油醚/EtOAc 9:1)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS (m/z ): [M+H]+ = 235.3；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.24 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.24 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.74-6.71 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)。中間物 A3 ： 3-((2- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧基 )-6- 甲基 -2,2'- 聯吡啶
Figure 02_image056
該化合物係遵循WO2009022171中公佈之程序製備。
步驟 1 ： 3-((2- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧基 )-2- 碘 -6- 甲基吡啶 將2-碘-6-甲基吡啶-3-醇(1.05當量)、2,4-二氯吡啶(1.0當量)、Cs2 CO3 (2.0當量)於DMF (0.22 M)中之混合物在100℃下攪拌16小時。藉由LC-MS監測反應。將反應混合物冷卻至室溫，過濾且用EtOAC洗滌。將濾液用鹽水洗滌，且接著經Na2 SO4 乾燥。減壓濃縮有機相。殘餘物藉由矽膠急驟層析(石油醚/EtOAC 8:1)純化，得到呈白色固體狀之產物。LC-MS (m/z ): [M+H]+ = 347；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.21 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.25 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.71 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.69 (dd,J = 5.6, 2.4 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H)。
步驟 2 ： 3-((2- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧基 )-6- 甲基 -2,2'- 聯吡啶
將3-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-2-碘-6-甲基吡啶(1.0當量)、吡啶-2-基溴化鋅(II) (0.5 M於THF中，1.2當量)、Pd(PPh3 )4 (0.1當量)於DMA (0.43 M)中之混合物在120℃下在Ar下攪拌16小時。藉由LC-MS監測反應。將混合物溶液冷卻至室溫且用EtOAC稀釋。將混合物用鹽水洗滌且接著經Na2 SO4 乾燥。減壓濃縮有機相。藉由矽膠急驟層析(100% EtOAc)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物。LC-MS (m/z ): [M+H]+ = 298。
以下化合物係根據對於中間物A3所描述之程序製備。
中間物 結構 LCMS [M+1]+ 及/或1 H NMR
A4
Figure 02_image058
 LCMS (m/z ): [M+1]+ = 312
A5
Figure 02_image060
 LCMS (m/z ): [M+1]+ = 312
中間物 A6 ： 3-((2- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧基 )-6- 甲基 -2- 苯基吡啶
Figure 02_image062
該化合物係遵循WO2009022171中公佈之程序製備。
將3-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-2-碘-6-甲基吡啶(1.0當量)、苯基
Figure 108147526-A0304-12-02
酸(1.2當量)、Pd(dppf)Cl2 (0.1當量)及Na2 CO3 (2.0當量)於二噁烷/H2 O (5:1，0.25 M)中之混合物在100℃下攪拌3小時。藉由LC-MS監測反應。將混合物溶液冷卻至室溫且用EtOAc稀釋。將混合物用鹽水洗滌且接著經Na2 SO4 乾燥。減壓濃縮有機相。藉由矽膠急驟層析(100% EtOAc)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物。LC-MS (m/z ): [M+H]+ = 297；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.06 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.68 (dd,J = 8.0, 1.6 Hz, 2H), 7.31-7.24 (m, 4H), 7.13 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.64 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.59 (dd,J = 6.0, 2.4 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H)。
以下化合物係根據對於中間物A6所描述之程序製備。
中間物 結構 LCMS [M+1]+ 及/或1 H NMR
A7
Figure 02_image064
 LCMS (m/z ): [M+1]+ = 298
A8
Figure 02_image066
 LCMS (m/z ): [M+1]+ = 298
A9
Figure 02_image068
 LCMS (m/z ): [M+1]+ = 331.3
A10
Figure 02_image070
 LCMS (m/z ): [M+1]+ = 331
A11
Figure 02_image072
 LCMS (m/z ): [M+1]+ = 331
中間物 A12 ： 2- 氯 -4-((1- 環丙基 -3-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 氧基 ) 吡啶
Figure 02_image074
該化合物係遵循WO2016057278中公佈之程序製備。
步驟 1 ： 2-((2- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧基 )-1-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 乙 -1- 酮
將2-溴-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙-1-酮(1.0當量)、2-氯吡啶-4-醇(1.0當量)及K2 CO3 (1.5當量)於丙酮(0.12 M)中之混合物在室溫下攪拌16小時。藉由TLC監測反應。接著濾出固體且在減壓下濃縮濾液，得到呈棕色油狀之標題化合物。
步驟 2 ： 2- 氯 -4-((3-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 氧基 ) 吡啶
將2-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙-1-酮(1.0當量)於DMF-DMA (0.37 M)中之溶液在100℃下攪拌2小時。減壓濃縮混合物。在0℃下將殘餘物溶解於AcOH (50 mL)中，用NH2 NH2 •H2 O (80 wt%，3.0當量)處理。將所得混合物在室溫下攪拌16小時。藉由LCMS監測反應。接著，混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，減壓濃縮，得到呈棕色油狀之標題化合物。LC-MS (m/z ): [M+H]+ = 280。
步驟 3 ： 2- 氯 -4-((1- 環丙基 -3-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 氧基 ) 吡啶
將吡啶(1.1當量)及Cu(OAc)2 (1.1當量)於DCE (0.37 M)中之混合物在75℃下攪拌0.5小時。將混合物冷卻至室溫，且添加以上產物(1.0當量)於DCE (0.1 M)中之溶液，接著添加環丙基
Figure 108147526-A0304-12-02
酸(2.0當量)及Na2 CO3 (2.0當量)。將所得混合物在75℃下在氧氣氛圍下攪拌16小時。藉由LCMS監測反應。濾出固體，且濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠急驟層析(溶離劑：石油醚/EtOAc 10:1至2:1)純化，得到呈棕色油狀之標題化合物。LC-MS (m/z ): [M+H]+ = 320。中間物 A13 ： 3-((2- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧基 )-6- 甲基 -2- 氰基吡啶
Figure 02_image076
步驟 1 ： 5- 羥基 -2- 甲基吡啶 1- 氧化物
向6-甲基吡啶-3-醇(1.0當量)於DCM (0.5 M)中之溶液中添加m -CPBA (1.2當量)。將混合物在室溫下攪拌16小時。藉由LC-MS監測反應。濾出固體且在減壓下濃縮濾液。將殘餘物溶解於熱EtOH中，隨後冷卻至室溫且用Et2 O處理。藉由過濾收集沈澱固體，乾燥以得到呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS (m/z ): [M+H]+ = 126。
步驟 2 ： 3- 羥基 -6- 甲基 -2- 氰基吡啶
將以上產物(1.0當量)、TMSCN (3.5當量)及TEA (2.5當量)於MeCN (3.0 mL)中之混合物密封至管式反應器中。將混合物在150℃下在微波中攪拌2.5小時。藉由LC-MS監測反應。減壓濃縮混合物，得到呈黑色油狀之標題化合物，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。LC-MS (m/z ): [M+H]+ = 135;1 H NMR (400 MHz, DMSO)δ 11.34 (s, 1H), 7.40 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.36 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H)。
步驟 3 ： 3-((2- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧基 )-6- 甲基 -2- 氰基吡啶
將以上產物(1.0當量)、2,4-二氯吡啶(1.5當量)及Cs2 CO3 (2.0當量)於DMSO (0.37 M)中之混合物在120℃下攪拌16小時。藉由LC-MS監測反應。接著，混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。減壓濃縮有機層。殘餘物藉由矽膠急驟層析(溶離劑：石油醚/EtOAc 10:1至3:1)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS (m/z ): [M+H]+ = 246。中間物 A14 ： 3-((2- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧基 )-6- 甲基 -2-( 三氟甲基 ) 吡啶
Figure 02_image078
步驟 1: 6- 甲基 -2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 醇 將2-碘-6-甲基吡啶-3-醇(1.0當量)、2-氯-2,2-二氟乙酸甲酯(3.0當量)、CuI (1.5當量)、KF (2當量)、KBr (2.0當量)於DMF (0.2 M)中之混合物在110℃下在Ar下攪拌16小時。藉由LC-MS監測反應。在反應完成之後，過濾反應混合物，且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠急驟層析(溶離劑：石油醚/EtOAc 1:0至50:1)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS (m/z ): [M+H]+ = 178.4。
步驟 2 ： 3-((2- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧基 )-6- 甲基 -2-( 三氟甲基 ) 吡啶 將6-甲基-2-(三氟甲基)吡啶-3-醇(1.0當量)、2,4-二氯吡啶(2.0當量)、Cs2 CO3 (2.0當量)於DMSO (0.1 M)中之混合物在140℃下攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水處理且用EtOAc萃取。在減壓下移除溶劑，且藉由矽膠急驟層析(溶離劑：石油醚/EtOAc 2:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物。LC-MS (m/z ): [M+1]+ = 289。中間物 A15 ： 3-((2- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧基 )-2- 乙基 -6- 甲基吡啶
Figure 02_image080
將2-乙基-6-甲基吡啶-3-醇(1.0當量)、2,4-二氯吡啶(1.0當量)、Cs2 CO3 (2.0當量)於DMF (1.5 M)中之混合物在110℃下攪拌16小時。藉由LCMS監測反應。過濾混合物且用水洗滌，用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，且經Na2 SO4 乾燥。藉由矽膠急驟層析(石油醚/EtOAc 20:1)純化粗產物，得到呈無色油狀之標題化合物。LC-MS (m/z ): [M+H]+ = 249；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.30 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.53 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.91 (dd,J = 5.6, 2.4 Hz, 1H), 2.60 (q,J = 7.6 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.13 (t,J = 7.6 Hz, 3H)。中間物 A16 ： 3-((2- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧基 )-6- 乙基 -2- 甲基吡啶
Figure 02_image082
步驟 1 ： 6- 碘 -2- 甲基吡啶 -3- 醇
將2-甲基吡啶-3-醇(1.0當量)、I2 (1.0當量)、Na2 CO3 (2.2當量)於H2 O (0.46 M)中之混合物在室溫下在Ar下攪拌1小時。藉由LCMS監測反應。用HCl (2N)將溶液調節至pH 6。固體沈澱經過濾，用水(10 mL×2)洗滌且乾燥，得到黃色固體。將固體溶解於80℃之EtOAc中，且添加石油醚(70 ml)。將混合物冷卻至室溫。結晶固體經過濾及乾燥，得到呈黃色固體狀之標題化合物。
步驟 2 ： 2- 甲基 -6- 乙烯基吡啶 -3- 醇
將6-碘-2-甲基吡啶-3-醇(1.0當量)、三氟(乙烯基)硼酸鉀(1.0當量)、Pd(dppf)Cl2 (0.1當量)、K2 CO3 (3.0當量)於1,4-二噁烷-水(20:1，0.85 M)中之混合物在100℃下在Ar下攪拌16小時。藉由LCMS監測反應。過濾反應混合物且減壓濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物。
步驟 3 ： 6- 乙基 -2- 甲基吡啶 -3- 醇
向2-甲基-6-乙烯基吡啶-3-醇(1.0當量)於MeOH (0.35 M)中之溶液中添加Pd/C (10% wt，0.02當量)。將反應混合物在室溫下在H2 下攪拌16小時。藉由LCMS監測反應。濾出固體且濃縮濾液，得到呈黃色油狀之標題化合物。
步驟 4 ： 3-((2- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧基 )-6- 乙基 -2- 甲基吡啶
將6-乙基-2-甲基吡啶-3-醇(1.0當量)、2,4-二氯吡啶(1.0當量)、Cs2 CO3 (2.0當量)於DMF (0.58 M)中之混合物在100℃下攪拌16小時。藉由LCMS監測反應。過濾混合物且用水(15 ml)洗滌，用EtOAc (15 ml×3)萃取。用鹽水(10 ml×2)洗滌有機層，且接著經Na2 SO4 乾燥。藉由矽膠急驟層析(石油醚/EtOAc 20:1)純化粗產物，得到呈黃色油狀之標題化合物。LC-MS (m/z ): [M+H]+ = 249.1；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.30 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.55 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.90 (dd,J = 5.6, 2.4 Hz, 1H), 2.76 (q,J = 7.6 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.25 (t,J = 7.6 Hz, 3H)。 製備6- 乙基 -2- 甲基吡啶 -3- 醇 之替代途徑
Figure 02_image084
步驟 1 ： 2- 甲基 -6- 乙烯基吡啶 -3- 胺
將6-溴-2-甲基吡啶-3-胺(1.0當量)、C2 H3 BF3 K (1.2當量)、K2 CO3 (3.0當量)及Pd(dppf)Cl2 (0.05當量)於1,4-二噁烷:H2 O (4:1，0.27 M)中之混合物在100℃下在Ar下攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫，且用水及EtOAc稀釋。分離有機層，且用EtOAc萃取水層。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析(溶離劑：石油醚/EtOAc=10:1至1:1)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS (m/z ): [M+H]+ = 135。步驟 2 ： 6- 乙基 -2- 甲基吡啶 -3- 胺
將2-甲基-6-乙烯基吡啶-3-胺(1.0當量)及Pd/C (10%，0.01當量)於MeOH (2.1 M)中之混合物在室溫下在H2下攪拌2小時。濾出固體且濃縮濾液，得到呈白色固體狀之標題化合物。步驟 3 ： 6- 乙基 -2- 甲基吡啶 -3- 醇
在0℃下，向6-乙基-2-甲基吡啶-3-胺(1.0當量)於HCl水溶液(1.0 N，5當量)中之溶液中逐滴添加NaNO2 (1.5當量)於H2 O (3.1 M)中之溶液。將反應混合物在0℃下攪拌1小時，且接著在70℃下加熱16小時。將反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc洗滌兩次。濃縮水層，且用3.0 M NaOH水溶液將pH調節至約7。在減壓下完全蒸發溶劑，且將殘餘物溶解於DCM/MeOH (v/v = 8:1)中。濾出固體，且濃縮濾液，得到呈棕色固體狀之標題化合物。LC-MS (m/z ): [M+H]+ = 138。中間物 A17 ： 3-((2- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧基 )-2- 甲基喹啉
Figure 02_image086
步驟 1 ： 3- 甲氧基 -2- 甲基喹啉 將2-胺基苯甲醛(1.0當量)、1-甲氧基丙-2-酮(1.4當量)、KOH (1當量)於EtOH-水(5:1，0.34 M)中之混合物在85℃下加熱1小時。將混合物冷卻至室溫且處理。藉由矽膠急驟層析(石油醚/EtOAc 15:1)純化粗產物，得到呈黃色油狀之標題化合物。
步驟 2 ： 2- 甲基喹啉 -3- 醇 將3-甲氧基-2-甲基喹啉(5.7 g，32.95 mmol，1.0當量)於DCM (0.33 M)中之溶液冷卻至-20℃。在Ar下緩慢添加BBr3 (3.0當量)，且將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由LC-MS及TLC監測反應。完成後，將反應混合物冷卻至低於0℃，用飽和NaHCO3 水溶液淬滅且用DCM/MeOH萃取。減壓濃縮有機層，得到呈黃色固體狀之標題化合物。
步驟 3 ： 3-((2- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧基 )-2- 甲基喹啉 將2-甲基喹啉-3-醇(1.0當量)、2,4-二氯吡啶(1.2當量)、Cs2 CO3 (3.0當量)於DMSO (0.16 M)中之混合物在150℃下在N2 下攪拌3小時。藉由TLC監測反應。將混合物冷卻至室溫，用水處理，用EtOAc萃取，且接著經Na2 SO4 乾燥。藉由矽膠急驟層析(石油醚/EtOAc 4:1)純化粗產物，得到呈黃色油狀之標題化合物。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.29 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.10 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.75-7.71 (m, 1H), 7.56 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 6.84 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.82 (dd,J = 5.6, 2.0 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H)。中間物 A18 ： 3-((2- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧基 )-5- 乙基 -6- 甲基 -2,2'- 聯吡啶
Figure 02_image088
步驟 1 ： 2- 甲基 -5- 硝基 -3- 乙烯基吡啶
在Ar氛圍下，將3-溴-2-甲基-5-硝基吡啶(1.0當量)、三氟(乙烯基)硼酸鉀(1.0當量)、K2 CO3 (2.0當量)及Pd(dppf)Cl2 (0.1當量)於二噁烷/H2 O (v/v = 4:1，0.5 M)中之混合物在100℃下攪拌16小時。混合物經由矽藻土墊過濾。濾液用EtOAc稀釋，用水、鹽水洗滌，且有機層經Na2 SO4 乾燥。藉由矽膠急驟層析純化粗產物，得到標題化合物。LC-MS (m/z ): [M+H]+ = 165.3。步驟 2 ： 5- 乙基 -6- 甲基吡啶 -3- 胺
將2-甲基-5-硝基-3-乙烯基吡啶(1.0當量)及Pd/C (10%，0.01當量)於MeOH (0.3 M)中之混合物在室溫下在H2 下攪拌16小時。濾出固體，且減壓濃縮濾液，得到標題化合物。LC-MS (m/z ): [M+H]+ = 137.2。步驟 3 ： 5- 乙基 -6- 甲基吡啶 -3- 醇
在0℃下，向5-乙基-6-甲基吡啶-3-胺(1.0當量)於1.0 N HCl水溶液(0.7 M)中之攪拌溶液中逐滴添加NaNO2 (1.0當量)於H2 O (7 M)中之溶液。將反應混合物在0℃下攪拌0.5小時，且接著再在70℃下加熱2小時。將所得混合物在室溫下攪拌16小時，且用NaHCO3 中和至pH 約8，且接著用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，且接著經Na2 SO4 乾燥。在移除溶劑後獲得標題化合物。LC-MS (m/z ): [M+H]+ = 138.2。步驟 4 ： 5- 乙基 -2- 碘 -6- 甲基吡啶 -3- 醇
將5-乙基-6-甲基吡啶-3-醇(1.9 g，13.8 mmol，1.0當量)、I2 (3.52 g，13.8 mmol，1.0當量)及Na2 CO3 (3.23 g，30.5 mmol，2.2當量)於H2 O (50 mL)中之混合物在室溫下攪拌2小時。用EtOAc萃取反應混合物，且減壓濃縮合併之有機層。藉由矽膠急驟層析(溶離劑：石油醚/EtOAc=10:1至5:1)純化粗產物，得到標題化合物。LC-MS (m/z ): [M+H]+ = 264.2。步驟 5 ： 3-((2- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧基 )-5- 乙基 -2- 碘 -6- 甲基吡啶
將5-乙基-2-碘-6-甲基吡啶-3-醇(1.0當量)、2,4-二氯吡啶(1.05當量)及Cs2 CO3 (2.0當量)於DMF (0.2 M)中之混合物在100℃下在Ar氛圍下攪拌16小時。將混合物用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌10次，且接著經Na2 SO4 乾燥。藉由矽膠急驟層析(溶離劑：石油醚/EtOAc=50:1至10:1)純化粗產物，得到標題化合物。LC-MS (m/z ): [M+H]+ = 375.0。步驟 6 ： 3-((2- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧基 )-5- 乙基 -6- 甲基 -2,2'- 聯吡啶
向3-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-5-乙基-2-碘-6-甲基吡啶(1.0當量)及Pd(dppf)Cl2 (0.1當量)於DMA (0.4 M)中之混合物中添加吡啶-2-基溴化鋅(II) (0.5 M於THF中，1.2當量)。將反應混合物在120℃下在Ar下攪拌16小時。經由矽藻土墊過濾混合物，且濃縮濾液。將殘餘物用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌，且接著經Na2 SO4 乾燥。藉由矽膠急驟層析純化粗產物，得到標題化合物。LC-MS (m/z ): [M+H]+ = 326.2。
以下中間物係根據中間物A18中所述之程序製備。
中間物 結構 LCMS [M+1]+ 及/或1 H NMR
A19
Figure 02_image090
 LCMS (m/z ): [M+1]+ = 338.2
中間物 A20 ： 3-((2- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧基 )-5- 異丙基 -6- 甲基 -2,2'- 聯吡啶
Figure 02_image092
步驟 1 ： 5-( 羥基 ( 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2- 甲基呋喃 -3- 甲酸甲酯
在0℃下，向AlBr3 (1.0當量)於無水DCM (0.2 M)中之懸浮液中添加吡啶甲醛(1.0當量)，且將所得混合物在0℃下在Ar下攪拌30分鐘，隨後逐滴添加2-甲基呋喃-3-甲酸甲酯(1.0當量)於DCM (0.1 M)中之溶液。將所得懸浮液在室溫下攪拌16小時，且接著用NaHCO3 飽和水溶液淬滅。混合物分配於DCM/水之間，且有機層經分離且經Na2 SO4 乾燥。藉由矽膠急驟層析(溶離劑石油醚/EtOAc，100:1至2:1)純化粗產物，得到標題化合物。LC-MS (m/z ): [M+H]+ = 248.1。步驟 2 ： 2-(5-( 羥基 ( 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2- 甲基呋喃 -3- 基 ) 丙 -2- 醇
向5-(羥基(吡啶-2-基)甲基)-2-甲基呋喃-3-甲酸甲酯(1.0當量)於THF (0.12 M)中之溶液中添加CH3 MgBr (4.0當量)。將所得混合物在室溫下在Ar下攪拌2小時，隨後用飽和NaHCO3 淬滅。將混合物分配於EtOAc/水之間。有機層經分離且經Na2 SO4 乾燥。在移除溶劑後，獲得標題化合物且不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS (m/z ): [M+H]+ = 248.1。步驟 3 ： (4-(2- 羥基丙 -2- 基 )-5- 甲基呋喃 -2- 基 )( 吡啶 -2- 基 ) 甲酮
向2-(5-(羥基(吡啶-2-基)甲基)-2-甲基呋喃-3-基)丙-2-醇(1.0當量)於DCM (0.25 M)中之溶液中添加MnO2 (3.0當量)，且將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。經由矽藻土墊過濾混合物，且濃縮濾液且藉由矽膠急驟層析(溶離劑石油醚/EtOAc，100:1至2:1)純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物。LC-MS (m/z ): [M+H]+ = 246.1。步驟 4 ： 5-(2- 羥基丙 -2- 基 )-6- 甲基 -[2,2'- 聯吡啶 ]-3- 醇
將(4-(2-羥基丙-2-基)-5-甲基呋喃-2-基)(吡啶-2-基)甲酮(1.0當量)於NH3 •H2 O/MeOH (1:1，0.15 M)中之溶液在170℃下在密封管中攪拌8小時。移除溶劑，且將殘餘物凍乾，得到呈淡黃色固體狀之標題物。LC-MS (m/z ): [M+H]+ = 245.2。步驟 5 ： 6- 甲基 -5-( 丙 -1- 烯 -2- 基 )-[2,2'- 聯吡啶 ]-3- 醇
將5-(2-羥基丙-2-基)-6-甲基-[2,2'-聯吡啶]-3-醇(370 mg，1.51 mmol，1.0當量)、p-TsOH (317 mg，1.67 mmol，1.1當量)於甲苯中之混合物在135℃下回流16小時。反應完成後，濃縮混合物以得到標題化合物。LC-MS (m/z ): [M+H]+ = 227.3。步驟 6 ： 5- 異丙基 -6- 甲基 -[2,2'- 聯吡啶 ]-3- 醇
將6-甲基-5-(丙-1-烯-2-基)-[2,2'-聯吡啶]-3-醇(343 mg，1.52 mmol，1.0當量)及Pd/C (10%，0.06當量)於THF/MeOH (5:1，0.025 M)中之混合物在室溫下在H2 下攪拌5小時。濾出固體，且濃縮濾液，得到標題化合物。LC-MS (m/z ): [M+H]+ = 229.1。步驟 7 ： 3-((2- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧基 )-5- 異丙基 -6- 甲基 -2,2'- 聯吡啶
將5-異丙基-6-甲基-[2,2'-聯吡啶]-3-醇(1.0當量)、2,4-二氯吡啶(2.0當量)、Cs2 CO3 (2.0當量)於DMSO (0.1 M)中之混合物在150℃下攪拌6小時。將混合物冷卻至室溫，且用水淬滅。藉由矽膠急驟層析(溶離劑MeOH/DCM 0至5%)純化粗產物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物。LC-MS (m/z ): [M+H]+ = 340.1。中間物 A21 ： 3-((2- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧基 )-6- 乙基 -2,2'- 聯吡啶
Figure 02_image094
藉由遵循中間物A1中所述之程序製備化合物。步驟 1 ： (5- 乙基呋喃 -2- 基 )( 吡啶 -2- 基 ) 甲酮
在0℃下，向2-乙基呋喃(2.0 g，20.8 mmol，1.0當量)於Et2 O (80 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加n-BuLi (2.5 M，10.8 mL，27.1 mmol，1.3當量)。將混合物在40℃下攪拌1.5小時，接著冷卻至-78℃。將吡啶甲腈(2.4 g，22.9 mmol，1.1當量)於Et2 O (20 mL)中之溶液逐滴添加至以上混合物。將所得混合物在室溫下攪拌1.5小時。藉由LC-MS監測反應。用冰水淬滅反應混合物。用2 N HCl將混合物之pH值調節至約5。用DCM萃取水層。將有機層用水洗滌且經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由FCC (溶離劑：PE/EA=10:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之化合物3 (1.25 g，30%)。LC-MS (m/z ): [M+1]+ = 202.2。步驟 2 ： 6- 乙基 -[2,2'- 聯吡啶 ]-3- 醇
將置於密封管中之(5-乙基呋喃-2-基)(吡啶-2-基)甲酮(1.25 g，4.97 mmol，1.0當量)、MeOH (10 mL)及NH3 . H2 O (10 mL)之混合物在170℃下加熱8小時。使混合物冷卻至室溫，且移除溶劑，得到呈黃色固體狀之標題化合物，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。LC-MS (m/z ): [M+1]+ = 201.2步驟 3 ： 3-((2- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧基 )-6- 乙基 -2,2'- 聯吡啶
將6-乙基-[2,2'-聯吡啶]-3-醇(1.0當量)、2,4-二氯吡啶(1.05當量)及Cs2 CO3 (2.0當量)於DMF (0.4 M)中之混合物在100℃下在Ar下攪拌16小時。藉由LC-MS監測反應。將混合物用水淬滅且用EA萃取。經Na2 SO4 乾燥有機層，濃縮。藉由FCC (溶離劑：PE/EA=2:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS (m/z ): [M+1]+ = 312.1。
以下中間物係根據中間物A21中所述之程序製備。
中間物 結構 LCMS [M+1]+ 及/或1 H NMR
A22
Figure 02_image096
 LCMS (m/z ): [M+1]+ = 311.1
A45
Figure 02_image098
 LCMS (m/z ): [M+1]+ = 311.1
中間物 A23 ： 3-((2- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧基 )-6- 乙基 -5- 甲基 -2,2'- 聯吡啶
Figure 02_image100
步驟 1 ： 2- 溴 -3- 甲基呋喃
將3-甲基呋喃(1.0當量)、NBS (1.0當量)及AIBN (0.08當量)於Et2 O (0.5 M)中之混合物在50℃下在Ar氛圍下攪拌2小時。在常規處理之後獲得產物，且不經進一步純化即用於下一步驟。步驟 2 ： (5- 溴 -4- 甲基呋喃 -2- 基 )( 吡啶 -2- 基 ) 甲醇
在0℃下，向2-溴-3-甲基呋喃(1.0當量)於Et2 O (0.5 M)中之溶液中逐份添加AlBr3 (1.0當量)。在將混合物在0℃下攪拌0.5小時之後，添加吡啶甲醛(1.0當量)。將所得混合物在室溫下在Ar下攪拌16小時，隨後用NaOH水溶液淬滅。用EtOAc混合物，且將合併之有機層用鹽水洗滌且接著經Na2 SO4 乾燥。藉由矽膠急驟層析(溶離劑：石油醚/EtOAc=20:1至5:1)純化粗產物，得到呈黃色油狀之標題化合物。LC-MS (m/z ): [M+H]+ : 268。步驟 3 ： (5- 乙基 -4- 甲基呋喃 -2- 基 )( 吡啶 -2- 基 ) 甲醇
在0℃下，向(5-溴-4-甲基呋喃-2-基)(吡啶-2-基)甲醇(1.0當量)及Pd(dppf)Cl2 (0.05當量)於THF (0.25 M)中之混合物中逐滴添加Et2 Zn (3.0當量)。將混合物在70℃下在Ar下攪拌16小時。將混合物中倒入冰水中，且經由矽藻土墊過濾。用EtOAc萃取濾液，且合併之有機層經Na2 SO4 乾燥。藉由矽膠急驟層析(溶離劑：石油醚/EtOAc=20:1至5:1)純化粗產物，得到呈黃色油狀之標題化合物。LC-MS (m/z ): [M+H]+ : 218。步驟 4 ： (5- 乙基 -4- 甲基呋喃 -2- 基 )( 吡啶 -2- 基 ) 甲酮
將(5-乙基-4-甲基呋喃-2-基)(吡啶-2-基)甲醇(1.0當量)及MnO2 (5.0當量)於THF (0.2 M)中之混合物在50℃下攪拌16小時。經由矽藻土墊過濾混合物，且濃縮濾液，得到呈黃色油狀之標題化合物。LC-MS (m/z ): [M+H]+ : 216。步驟 5 ： 6- 乙基 -5- 甲基 -[2,2'- 聯吡啶 ]-3- 醇
將密封管中之(5-乙基-4-甲基呋喃-2-基)(吡啶-2-基)甲酮(1.0當量)及NH3 . H2 O/MeOH(1:1，0.2 M)之混合物在170℃下加熱8小時。移除溶劑，得到標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS (m/z ): [M+H]+ : 215。步驟 6 ： 3-((2- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧基 )-6- 乙基 -5- 甲基 -2,2'- 聯吡啶
將6-乙基-5-甲基-[2,2'-聯吡啶]-3-醇(1.0當量)、2,4-二氯吡啶(1.5當量)及Cs2 CO3 (2.0當量)於DMF (0.5 M)中之混合物在100℃下在Ar下攪拌16小時。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用EtOAc萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，且接著經Na2 SO4 乾燥。藉由矽膠急驟層析(溶離劑：石油醚/EtOAc=10:1至1:1)純化粗產物，得到呈黃色固體之標題化合物。LC-MS (m/z ): [M+H]+ : 326。 製備(5- 乙基 -4- 甲基呋喃 -2- 基 )( 吡啶 -2- 基 ) 甲酮 之替代途徑：
Figure 02_image102
步驟 1 ： (4-( 氯甲基 )-5- 乙基呋喃 -2- 基 )( 吡啶 -2- 基 ) 甲酮
將(5-乙基呋喃-2-基)(吡啶-2-基)甲酮(1.0當量)、(HCHO)n (4.0當量)、ZnCl2 (4.0當量)及HCl/二噁烷(10當量)於DCE (0.22 M)中之混合物在50℃下在Ar下攪拌16小時。移除大部分溶劑，且用1.0 M NaOH水溶液將殘餘物調節至pH約8。用DCM稀釋混合物。分離有機層，且用DCM萃取水層。將合併之有機層用鹽水洗滌，且接著經Na2 SO4 乾燥。藉由矽膠急驟層析(溶離劑：石油醚/EtOAc=20:1至5:1)純化粗產物，得到呈棕色油狀之標題化合物。LC-MS (m/z ): [M+H]+ = 250。步驟 2 ： (5- 乙基 -4- 甲基呋喃 -2- 基 )( 吡啶 -2- 基 ) 甲酮
將(4-(氯甲基)-5-乙基呋喃-2-基)(吡啶-2-基)甲酮(1.0當量)、Pd/C (10%，0.03當量)及TEA (2.0當量)於EtOAc (0.2 M)中之混合物在室溫下在H2 下攪拌2.5小時。濾出固體，且濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠急驟層析(溶離劑：石油醚/EtOAc=10:1至5:1)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS (m/z ): [M+H]+ = 216。 中間物A24：3-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-5,6-二甲基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基 ) 吡啶
Figure 02_image104
步驟 1 ： 5,6- 二甲基吡啶 -3- 醇
在0℃下，向5,6-二甲基吡啶-3-胺(1.0當量)於2M H2 SO4 (0.33 M)中之混合物中逐滴添加NaNO2 (1.0當量) 於H2 O中之溶液。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，在70℃下攪拌2小時且接著在室溫下攪拌16小時。用EtOAc/H2 O稀釋混合物。分離有機層且經Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，得到標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS (m/z ): [M+H]+ = 124.4。步驟 2 ： 2- 碘 -5,6- 二甲基吡啶 -3- 醇
向5,6-二甲基吡啶-3-醇(1.0當量)、Na2 CO3 (2.0當量)於H2 O/THF (1:4，0.15 M)中之混合物中逐份添加I2 (1.1當量)，且將混合物在室溫下攪拌0.5小時。用DCM/H2 O稀釋混合物，且有機層經分離且經Na2 SO4 乾燥。藉由矽膠急驟層析(溶離劑：石油醚/EtOAc=2:1)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS (m/z ): [M+H]+ = 250.0。步驟 3 ： 2-(3,6- 二氫 -2H - 哌喃 -4- 基 )-5,6- 二甲基吡啶 -3- 醇
將2-碘-5,6-二甲基吡啶-3-醇(1.0當量)、2-(3,6-二氫-2H -哌喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(1.5當量)、PdCl2 (dppf) (0.1當量)及Na2 CO3 (2.0當量)於二噁烷/H2 O (10:1，0.2 M)中之混合物在100℃下在Ar下攪拌16小時。將混合物用DCM/H2 O稀釋，且有機層經分離且經Na2 SO4 乾燥。藉由矽膠急驟層析(溶離劑：石油醚/EtOAc=3:1)純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS (m/z ): [M+H]+ = 206.4。步驟 4 ： 5,6- 二甲基 -2-( 四氫 -2H - 哌喃 -4- 基 ) 吡啶 -3- 醇
將2-(3,6-二氫-2H -哌喃-4-基)-5,6-二甲基吡啶-3-醇(1.0當量)、Pd/C (20% wt，0.05當量)於MeOH (0.1 M)中之混合物在室溫下在H2 下攪拌2小時。濾出固體，且濃縮濾液，得到呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS (m/z ): [M+H]+ = 208.4。步驟 5 ： 3-((2- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧基 )-5,6- 二甲基 -2-( 四氫 -2H - 哌喃 -4- 基 ) 吡啶
將6-二甲基-2-(四氫-2H -哌喃-4-基)吡啶-3-醇(1.0當量)、2,4-二氯吡啶(1.1當量)、Cs2 CO3 (2.0當量)於DMSO (0.1 M)中之混合物在130℃下在Ar下攪拌2小時。將混合物冷卻至室溫，且用EtOA及水稀釋。有機層經分離且經Na2 SO4 乾燥。藉由製備型TLC (溶離劑：石油醚/EtOAc=3:1)純化粗產物，得到呈無色油狀之標題化合物。LC-MS (m/z ): [M+H]+ = 319.3。中間物 A25 ： 3-((2- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧基 )-6- 甲基 -2-( 四氫 -2H - 哌喃 -4- 基 ) 吡啶
Figure 02_image106
此化合物係藉由遵循中間物A24中所述之程序製備。LCMS (m/z ): [M+1]+ = 305。中間物 A26 ： 3- 氯 -5-((2- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧基 )-2,6- 二甲基吡啶
Figure 02_image108
步驟 1 ： 5- 氯 -6- 甲基吡啶 -3- 胺
向3-氯-2-甲基-5-硝基吡啶(1.0當量)於MeOH/H2 O (1:1，0.6 M)中之混合物中添加Zn粉(10當量)及NH4 Cl (10當量)，且將反應混合物在室溫下攪拌16小時。經由矽藻土墊過濾反應混合物，且用EtOAc洗滌固體濾餅。分離有機層，且用EtOAc萃取水層。將合併之有機層用鹽水洗滌，且接著經Na2 SO4 乾燥。藉由矽膠急驟層析(溶離劑：石油醚/EtOAc=5:1)純化粗產物，得到呈黃色油狀之標題化合物。LC-MS (m/z ): [M+H]+ = 143.1。步驟 2 ： 5- 氯 -6- 甲基吡啶 -3- 醇
在0℃下，向5-氯-6-甲基吡啶-3-胺(1.0當量)於1M HCl (0.56 M)中之溶液中逐滴添加NaNO2 (1.1當量)於水(3.0 M)中之溶液，且將反應混合物在0℃下攪拌2小時，接著加熱至70℃後維持16小時。將反應物用Na2 CO3 飽和水溶液(20 mL)淬滅，且用EtOAc萃取混合物。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥。藉由矽膠急驟層析(溶離劑：DCM/MeOH=30:1)純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS (m/z ): [M+H]+ = 144.1。步驟 3 ： 5- 氯 -2- 碘 -6- 甲基吡啶 -3- 醇
在0℃下，向5-氯-6-甲基吡啶-3-醇(1.0當量)、Na2 CO3 (2.0當量)於水(1.0 M)中之混合物中添加I2 (1.0當量)，且將混合物在室溫下攪拌16小時。將混合物用EtOA萃取，且合併之有機層經Na2 SO4 乾燥。藉由矽膠急驟層析(溶離劑：石油醚/EtOAc=5:1)純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS (m/z ): [M+H]+ = 270.0。步驟 4 ： 5- 氯 -2,6- 二甲基吡啶 -3- 醇
將5-氯-2-碘-6-甲基吡啶-3-醇(1.0當量)、三甲基硼氧雜環己烷(1.1當量)、Pd(dppf)Cl2 (0.05當量)及K2 CO3 (2.5當量)於二噁烷(0.2 M)中之混合物在100℃下在Ar氛圍下攪拌16小時。將反應物用NH4 Cl水溶液(10 mL)淬滅，且經由矽藻土墊過濾混合物。用EtOAc萃取濾液，且合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥。藉由矽膠急驟層析(溶離劑：石油醚/EtOAc=10:1)純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS (m/z ): [M+H]+ = 158.1。步驟 5 ： 3- 氯 -5-((2- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧基 )-2,6- 二甲基吡啶
向5-氯-2,6-二甲基吡啶-3-醇(1.0當量)於DMF (0.07 M)中之溶液中添加2,4-二氯吡啶(1.1當量)及Cs2 CO3 (2.5當量)。在100℃下在Ar下攪拌16小時之後，反應混合物用冰水(10 mL)淬滅，且用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，且接著經無水Na2 SO4 乾燥。藉由製備型TLC (溶離劑：石油醚/EtOAc=6:1)純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS (m/z ): [M+H]+ = 269.0。中間物 A27 ： 3-((2- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧基 )-2,5,6- 三甲基吡啶
Figure 02_image110
藉由遵循中間物A26中所述之程序製備此化合物。LCMS (m/z ): [M+1]+ = 249.1。
以下中間物係根據中間物A6中所述之程序製備。
中間物 結構 LCMS [M+1]+ 及/或1 H NMR
A28
Figure 02_image112
 LCMS (m/z ): [M+1]+ = 315
A29
Figure 02_image114
 LCMS (m/z ): [M+1]+ = 315
A30
Figure 02_image116
 LCMS (m/z ): [M+1]+ = 315.3
A31
Figure 02_image118
 LCMS (m/z ): [M+1]+ = 322
A32
Figure 02_image120
 LCMS (m/z ): [M+1]+ = 322
A33
Figure 02_image122
 LCMS (m/z ): [M+1]+ = 322
A34
Figure 02_image124
 LCMS (m/z ): [M+1]+ = 311
A35
Figure 02_image126
 LCMS (m/z ): [M+1]+ = 311
A36
Figure 02_image128
 LCMS (m/z ): [M+1]+ = 311
A37
Figure 02_image130
 LCMS (m/z ): [M+1]+ = 327
A38
Figure 02_image132
 LCMS (m/z ): [M+1]+ = 327.3
A39
Figure 02_image134
 LCMS (m/z ): [M+1]+ = 327.3
A40
Figure 02_image136
 LCMS (m/z ): [M+1]+ = 331.0
中間物 A41 ： 3-((2- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧基 )-5- 環丙基 -6- 甲基 -2- 苯基吡啶
Figure 02_image138
步驟 1 ： 3- 環丙基 -2- 甲基 -5- 硝基吡啶
將3-溴-2-甲基-5-硝基吡啶(1.0當量)、環丙基
Figure 108147526-A0304-12-02
酸(1.2當量)、Na2 CO3 (2.0當量)及Pd(dppf)Cl2 (0.1當量)於二噁烷/H2 O (10:1，0.3 M)中之溶液在100℃下在Ar下攪拌16小時。過濾混合物，且濾液用EA稀釋，用水、鹽水洗滌且接著經Na2 SO4 乾燥。藉由矽膠急驟層析純化粗產物，得到標題化合物。LCMS (m/z ): [M+H]+ = 179.2。步驟 2 ： 5- 環丙基 -6- 甲基吡啶 -3- 胺
將3-環丙基-2-甲基-5-硝基吡啶(1.0當量)、Pd/C (10% wt，0.1當量)於MeOH (0.3 M)中之混合物在室溫下在H2 下攪拌16小時。濾出固體，且在減壓下濃縮濾液，得到標題化合物。LCMS (m/z ): [M+H]+ = 149.2。步驟 3 ： 5- 環丙基 -6- 甲基吡啶 -3- 醇
在0℃下，向5-環丙基-6-甲基吡啶-3-胺(1.0當量)於1 N HCl水溶液(0.3 M)中之攪拌溶液中逐滴添加NaNO2 (1.0當量)於H2 O (2.7 M)中之溶液。將混合物在0℃下攪拌0.5小時，在70℃下攪拌2小時，且在室溫下攪拌16小時。用NaHCO3 將混合物調節至pH 約8，且接著用EtOAc萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥。在移除溶劑後獲得標題化合物。LCMS (m/z ): [M+H]+ = 150.4。步驟 4 ： 5- 環丙基 -2- 碘 -6- 甲基吡啶 -3- 醇
將5-環丙基-6-甲基吡啶-3-醇(1.0當量)、I2 (1.0當量)、Na2 CO3 (2.2當量)於H2 O (0.25 M)中之混合物在室溫下攪拌2小時。用EA萃取混合物，且合併之有機層經Na2 SO4 乾燥。藉由矽膠急驟層析(溶離劑：石油醚/EtOAc=10:1至5:1)純化粗產物，得到標題化合物。LCMS (m/z ): [M+H]+ = 276.1。步驟 5 ： 3-((2- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧基 )-5- 環丙基 -6- 甲基 -2- 苯基吡啶
將5-環丙基-2-碘-6-甲基吡啶-3-醇(1.0當量)、苯基
Figure 108147526-A0304-12-02
酸(1.2當量)、Na2 CO3 (2.0當量)及Pd(dppf)Cl2 (0.1當量)於二噁烷/H2 O (10:1，0.1 M)中之溶液在100℃下在Ar下攪拌16小時。過濾混合物，將濾液用EA稀釋，用水、鹽水洗滌，且接著經Na2 SO4 乾燥。藉由矽膠急驟層析純化粗產物，得到標題化合物。LCMS (m/z ): [M+H]+ = 226.3。步驟 6 ： 3-((2- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧基 )-5- 環丙基 -6- 甲基 -2- 苯基吡啶
將3-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-5-環丙基-6-甲基-2-苯基吡啶(1.0當量)、2,4-二氯吡啶(1.05當量)及Cs2 CO3 (2.0當量)於DMF (0.1 M)中之混合物在100℃下在Ar下攪拌16小時。用EA及鹽水稀釋混合物。有機層經分離且經Na2 SO4 乾燥。藉由矽膠急驟層析(溶離劑：石油醚/EtOAc=50:1至5:1)純化粗產物，得到標題化合物。LCMS (m/z ): [M+H]+ = 337.1。中間物 A42 ： 3-((2- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧基 )-5- 乙基 -6- 甲基 -2- 苯基吡啶
Figure 02_image140
藉由遵循中間物A41中所述之程序製備此化合物。LCMS (m/z ): [M+H]+ = 325.1。中間物 A43 ： 3-((2- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧基 )-5- 異丙基 -6- 甲基 -2- 苯基吡啶
Figure 02_image142
藉由遵循中間物A20中所述之程序稍加修改來製備此化合物。
Figure 02_image144
步驟 1 ： 5- 苯甲醯基 -2- 甲基呋喃 -3- 甲酸甲酯
向FeCl3 (0.013當量)於CCl4 (4.5 M)中之懸浮液中添加苯甲醯氯(1.05當量)，接著添加2-甲基呋喃-3-甲酸甲酯(6.0 g，42.8 mmol，1.0當量)。將混合物在80℃下攪拌1小時，且接著分配於DCM/水之間。有機層經分離，且經Na2SO4乾燥。藉由矽膠急驟層析(石油醚/EtOAc=1:0至10:1)純化粗產物，得到呈黃色油狀之標題化合物。步驟 2 ： 5-( 羥基 ( 苯基 ) 甲基 )-2- 甲基呋喃 -3- 甲酸甲酯
在0℃下，向5-苯甲醯基-2-甲基呋喃-3-甲酸甲酯(1.0當量)於MeOH (1.0 M)中之溶液中逐份添加NaBH4 (2.0當量)，且在0℃下攪拌混合物2小時。用飽和NH4 Cl淬滅反應物，且用EtOAc萃取混合物。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥。藉由矽膠急驟層析(石油醚/EtOAc=1:0至5:1)純化粗產物，得到呈黃色油狀之標題化合物。
其餘的步驟遵循中間物A20中所述之程序(步驟2-7)。藉由矽膠急驟層析(溶離劑MeOH/DCM=0至5%)純化粗產物，得到呈淡黃色固體狀之中間物A43。LCMS (m/z ): [M+H]+ = 339.3。中間物 A44 ： 2-(5-((2- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧基 )-2- 甲基 -6- 苯基吡啶 -3- 基 ) 丙 -2- 醇
Figure 02_image146
藉由遵循中間物A43中所述之程序製備此化合物。藉由矽膠急驟層析(溶離劑：MeOH/DCM=0至5%)純化粗產物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物。LCMS (m/z ): [M+H]+ = 355。中間物 A45 ： 3-((2- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧基 )-6- 乙基 -2- 苯基吡啶
Figure 02_image148
步驟 1 ： 2- 苯基吡啶 -3- 醇
將2-碘吡啶-3-醇(1.0當量)、苯基
Figure 108147526-A0304-12-02
下午 09:09 2020/9/26酸(1.1當量)、PdCl2 (dppf) (0.1當量)及Na2 CO3 (2.0當量)於二噁烷/H2 O (10:1，0.2 M)中之混合物在90℃下在Ar氛圍下攪拌16小時。用DCM稀釋混合物。有機層經分離，且經Na2 SO4 乾燥。藉由矽膠急驟層析(溶離劑：石油醚/EtOAc=3:1)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS (m/z ): [M+H]+ = 172.2。步驟 2 ： 6- 碘 -2- 苯基吡啶 -3- 醇
向2-苯基吡啶-3-醇(1.0當量)及Na2 CO3 (2.0當量)於THF/H2O (4:1，0.15 M)中之混合物中逐份添加I2 (1.1當量)，且將混合物在室溫下攪拌0.5小時，隨後用DCM稀釋。有機層經分離，用鹽水洗滌，且接著經Na2 SO4 乾燥。藉由矽膠急驟層析(溶離劑：石油醚/EtOAc=4:1)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS (m/z ): [M+H]+ = 297.9。步驟 3 ： 2- 苯基 -6- 乙烯基吡啶 -3- 醇
將6-碘-2-苯基吡啶-3-醇(1.0當量)、CH2 CHBF3 K (1.5當量)、K2 CO3 (2.0當量)及PdCl2 (dppf) (0.1當量)於二噁烷/H2 O (4:1，0.1 M)中之混合物在95℃下在Ar氛圍下攪拌16小時。用DCM稀釋混合物，且有機層經分離，且接著經Na2 SO4 乾燥。藉由矽膠急驟層析(溶離劑：石油醚/EtOAc=3:1)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS (m/z ): [M+H]+ = 198.0。步驟 4 ： 6- 乙基 -2- 苯基吡啶 -3- 醇
將2-苯基-6-乙烯基吡啶-3-醇(1.0當量)及Pd/C (10% wt，0.02當量)於MeOH (0.06 M)中之混合物在室溫下在H2 下攪拌1小時。濾出固體，且濃縮濾液，得到呈白色固體狀之標題化合物。LCMS (m/z ): [M+H]+ = 200.0。步驟 5 ： 3-((2- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧基 )-6- 乙基 -2- 苯基吡啶
將6-乙基-2-苯基吡啶-3-醇(1.0當量)、2,4-二氯吡啶(2.0當量)及Cs2 CO3 (2.0當量)於DMSO (0.1 M)中之混合物在130℃下在Ar下攪拌2小時。用EtOAc及水稀釋混合物。有機層經分離，且經Na2 SO4 乾燥。藉由製備型TLC (溶離劑：石油醚/EtOAc=4:1)純化粗產物，得到呈無色油狀之標題化合物。LCMS (m/z ): [M+H]+ = 311.1。
以下中間物係根據中間物A45中所述之程序製備。
中間物 結構 LCMS (m/z ) [M+1+ 及/或1 H NMR
A46
Figure 02_image150
 LCMS (m/z ): [M+1]+ = 315
A47
Figure 02_image152
 LCMS (m/z ): [M+1]+ = 315
A48
Figure 02_image154
 LCMS (m/z ): [M+1]+ = 315.3
中間物 A49 ： 3-((2- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧基 )-6- 乙基 -2,5- 二甲基吡啶
Figure 02_image156
步驟 1 ： 2,5- 二甲基 -3- 硝基吡啶
將2,5-二溴-3-硝基吡啶(1.0當量)、三甲基硼氧雜環己烷 (3.0當量)、Pd(dppf)Cl2 (0.04當量)及K2 CO3 (6.0當量)於二噁烷(0.25 M)中之混合物在100℃下在Ar氛圍下攪拌16小時。混合物經處理，且藉由矽膠急驟層析(溶離劑：石油醚/EtOAc=5:1)純化粗產物，得到呈黃色油狀之化合物。LCMS (m/z ): [M+H]+ = 153。步驟 2 ： 2,5- 二甲基吡啶 -3- 胺
將2,5-二甲基-3-硝基吡啶(1.0當量)、10% Pd/C (10% wt，0.01當量)於MeOH (0.3 M)中之混合物在室溫下在H2 下攪拌16小時。濾出固體且濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS (m/z ): [M+H]+ = 123。步驟 3 ： 6- 溴 -2,5- 二甲基吡啶 -3- 胺
在0℃下，在Ar下向2,5-二甲基吡啶-3-胺(1.0當量)於MeCN (0.4 M)中之攪拌溶液中逐份添加NBS (1.0當量)。將混合物在0℃下攪拌1小時，且接著用水淬滅。移除乙腈，且用EtOAc萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，且接著經Na2 SO4 乾燥。在移除溶劑後獲得標題化合物。LCMS (m/z ): [M+H]+ = 201。步驟 4 ： 2,5- 二甲基 -6- 乙烯基吡啶 -3- 胺
將6-溴-2,5-二甲基吡啶-3-胺(1.0當量)、三氟(乙烯基)硼酸鉀(1.2當量)、Pd(dppf)Cl2 (0.05當量)及K2 CO3 (3.0當量)於二噁烷/水(14:1，0.27 M)中之混合物在100℃下在Ar下攪拌16小時。混合物經處理，且藉由矽膠急驟層析(溶離劑：石油醚/EtOAc=5:1)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS (m/z ): [M+H]+ = 150。步驟 5 ： 6- 乙基 -2,5- 二甲基吡啶 -3- 胺
將2,5-二甲基-6-乙烯基吡啶-3-胺(1.0當量)、Pd/C (10% wt，0.01當量)於MeOH (0.32 M)中之混合物在室溫下在H2 下攪拌16小時。濾出固體且濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS (m/z ): [M+H]+ = 151。步驟 6 ： 6- 乙基 -2,5- 二甲基吡啶 -3- 醇
在0℃下，向6-乙基-2,5-二甲基吡啶-3-胺(1.0當量)於1 N HCl (0.16 M)中之溶液中逐滴添加NaNO2 (1.0當量)於H2 O (2.4 M)中之溶液。將混合物在0℃下攪拌1小時，接著加熱至70℃後維持16小時。在用1.0 M NaOH水溶液將pH調節至約8之後，濃縮混合物，且將殘餘物溶解於DCM/MeOH (v/v =10/1)中。濾出固體且濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS (m/z ): [M+H]+ = 152。步驟 7 ： 3-((2- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧基 )-6- 乙基 -2,5- 二甲基吡啶
將6-乙基-2,5-二甲基吡啶-3-醇(1.0當量)、2,4-二氯吡啶(1.0當量)及Cs2 CO3 (2.0當量)於DMF (0.25 M)中之混合物在100℃下在Ar下攪拌16小時，且接著用水及EtOAc稀釋混合物。分離有機層，且用EtOAc萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，且接著經Na2 SO4 乾燥。藉由矽膠急驟層析(溶離劑：石油醚/EtOAc=2:1)純化粗產物，得到呈黃色油狀之標題化合物。LCMS (m/z ): [M+H]+ = 263。中間物 A50 ： 3- 氯 -5-((2- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧基 )-2- 乙基 -6- 甲基吡啶
Figure 02_image158
步驟 1 ： 5- 氯 -2- 甲基吡啶 -3- 胺
向5-氯-2-甲基-3-硝基吡啶(30.0 g，0.17 mol，1.0當量)於EtOH/NH4 Cl飽和水溶液(1:4，0.7 M)中之溶液中添加Zn粉(4.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時，隨後經由矽藻土墊過濾。用EtOAc萃取濾液，且合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥。藉由矽膠急驟層析(溶離劑：DCM/MeOH=100:1)純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物。LCMS (m/z ): [M+H]+ = 142.0。步驟 2 ： 6- 溴 -5- 氯 -2- 甲基吡啶 -3- 胺
在0℃下，向5-氯-2-甲基吡啶-3-胺(1.0當量)於乙腈(0.5 M)中之溶液中逐份添加NBS (1.0當量)。將反應混合物在0℃下攪拌2小時，且接著用冰水(100 mL)淬滅。減壓移除部分溶劑，且用EtOAc萃取殘餘物。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥。藉由矽膠急驟層析(溶離劑：石油醚/EtOAc=5:1)純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物。LCMS (m/z ): [M+H]+ = 221.0。步驟 3 ： 5- 氯 -2- 甲基 -6- 乙烯基吡啶 -3- 胺
將6-溴-5-氯-2-甲基吡啶-3-胺(1.0當量)、三氟(乙烯基)硼酸鉀(1.2當量)、Pd(dppf)Cl2 (0.05當量)及K2 CO3 (2.5當量)於二噁烷/水(5:1，0.4 M)中之混合物在80℃下在氛圍下攪拌2小時。經由矽藻土墊過濾混合物且用EtOAc萃取濾液。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥。藉由矽膠急驟層析(溶離劑：石油醚/EtOAc=8:1)純化粗產物，得到呈無色油狀之標題化合物。LCMS (m/z ): [M+H]+ = 169.0。步驟 4 ： 5- 氯 -6- 乙基 -2- 甲基吡啶 -3- 胺
向5-氯-2-甲基-6-乙烯基吡啶-3-胺(1.0當量)及飽和NH4 Cl水溶液/EtOH (2:1，0.5 M)之溶液中添加Zn粉(5.0當量)。將反應混合物在50℃下攪拌16小時。經由矽藻土墊過濾混合物，且用EtOAc萃取濾液。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥。藉由矽膠急驟層析(溶離劑：100% DCM)純化粗產物，得到呈無色油狀之標題化合物。LCMS (m/z ): [M+H]+ = 171.0。步驟 5 ： 5- 氯 -6- 乙基 -2- 甲基吡啶 -3- 醇
在0℃下，向5-氯-6-乙基-2-甲基吡啶-3-胺(1.0當量)於1 N HCl水溶液(0.25 M)中之溶液中逐滴添加NaNO2 (1.5當量)於水(3.0 M)中之溶液，且將混合物在0℃下攪拌2小時，且接著在70℃下攪拌16小時。添加飽和NaHCO3 水溶液，且用DCM萃取所得混合物。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥。藉由矽膠急驟層析(溶離劑：DCM/MeOH=100:1)純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物。LCMS (m/z ): [M+H]+ = 172.0。步驟 6 ： 3- 氯 -5-((2- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧基 )-2- 乙基 -6- 甲基吡啶
向5-氯-6-乙基-2-甲基吡啶-3-醇(1.0當量)於DMF (0.4 M)中之溶液中添加2,4-二氯吡啶(1.2當量)及Cs2 CO3 (2.5當量)。將反應混合物在100℃下在Ar氛圍下攪拌16小時，且冷卻至室溫。添加冰水(100 mL)，且用EtOAc萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，且接著經Na2 SO4 乾燥。藉由製備型TLC (溶離劑：石油醚/EtOAc=10:1)純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物。LCMS (m/z ): [M+H]+ = 283.1；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.27 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.77 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.74 (dd,J = 6.0, 2.4 Hz, 1H), 2.96 (q,J = 7.6 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.32 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。
以下中間物係根據中間物A12中所述之程序製備。
中間物 結構 LCMS [M+1]+ 及/或1 H NMR
A51
Figure 02_image160
 LCMS (m/z ): [M+1]+ = 312.2;1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.20 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.74-7.70 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.35-7.24 (m, 3H), 6.92 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.86 (dd,J = 5.6, 2.4 Hz, 1H), 3.69-3.64 (m, 1H), 1.26-1.20 (m, 2H), 1.12-1.07 (m, 2H)。
A52
Figure 02_image162
 LCMS (m/z ): [M+1]+ = 318.2
A53
Figure 02_image164
 LCMS (m/z ): [M+1]+ = 304
A54
Figure 02_image166
 LCMS (m/z ): [M+1]+ = 290
A55
Figure 02_image168
 LCMS (m/z ): [M+1]+ = 313
中間物 A56 ： 2- 氯 -4-((1- 環丁基 -3- 苯基 -1H - 吡唑 -4- 基 ) 氧基 ) 吡啶
Figure 02_image170
將2-氯-4-((3-苯基-1H -吡唑-4-基)氧基)吡啶(1.0當量)、溴環丁烷(2.0當量)及K2 CO3 (2.0當量)於二噁烷(0.35 M)中之混合物在80℃下攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫，且用EtOAc稀釋。有機層經分離，且經Na2 SO4 乾燥。藉由矽膠急驟層析(溶離劑：石油醚/EtOAc=5:1至1:1)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS (m/z ): [M+H]+ = 326。
以下中間物係根據中間物A56中所述之程序製備。
中間物 結構 LCMS [M+1]+ 及/或1 H NMR
A57
Figure 02_image172
 LCMS (m/z ): [M+1]+ = 286.1
A58
Figure 02_image174
 LCMS (m/z ): [M+1]+ = 300.1
A59
Figure 02_image176
 LCMS (m/z ): [M+1]+ = 336.1
A60
Figure 02_image178
 LCMS (m/z ): [M+1]+ = 314.2
A61
Figure 02_image180
 LCMS (m/z ): [M+1]+ = 328
A62
Figure 02_image182
 LCMS (m/z ): [M+1]+ = 322.1
A63
Figure 02_image184
 LCMS (m/z ): [M+1]+ = 334
中間物 A64 ： 2- 氯 -4-((1-( 二氟甲基 )-3- 苯基 -1H - 吡唑 -4- 基 ) 氧基 ) 吡啶
Figure 02_image186
將2-氯-4-((3-苯基-1H -吡唑-4-基)氧基)吡啶(1.0當量)、二乙基(溴二氟甲基)亞膦酸二酯(10當量)、KF (2.0當量)及NaI (1.0當量)於MeCN (0.2 M)中之混合物在80℃下在Ar氛圍下攪拌隔夜。經由矽藻土墊過濾混合物，且濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠急驟層析(溶離劑：石油醚/EtOAc=5:1)純化，得到呈黃色油狀之標題化合物。LCMS (m/z ): [M+1]+ = 322.1。中間物 A65 ： 3-((2- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧基 )-2- 甲基 -6- 苯基吡啶
Figure 02_image188
步驟 1 ： 2- 甲基 -6- 苯基吡啶 -3- 醇 將6-碘-2-甲基吡啶-3-醇(中間物A16之步驟1，1.0當量)、苯基
Figure 108147526-A0304-12-02
酸(1.05當量)、Pd(dppf)Cl2 (0.1當量)及K2 CO3 (3.0當量)於二噁烷/H2 O (8:1，0.61 M)中之混合物在115℃下在Ar下攪拌16小時。過濾混合物，且濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠急驟層析(石油醚:EtOAc=10:1)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物。步驟 2 ： 3-((2- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧基 )-2- 甲基 -6- 苯基吡啶 將2-甲基-6-苯基吡啶-3-醇(1.0當量)、2,4-二氯吡啶(1.0當量)及Cs2 CO3 (2.0當量)於DMF (0.36 M)中之混合物在115℃下在Ar下攪拌16小時。過濾混合物，且將濾液用水處理，用EtOAc萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥。藉由矽膠急驟層析(石油醚:EtOAc=20:1)純化粗產物，得到呈無色油狀之標題化合物。中間物 A66 ： 3-((2- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧基 )-6- 甲基 -2-(1- 甲基 -1H - 吡唑 -4- 基 ) 吡啶
Figure 02_image190
將3-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-2-碘-6-甲基吡啶(中間物A3之步驟1，500 mg，1.45 mmol，1.0當量)、(1-甲基-1H -吡唑-4-基)
Figure 108147526-A0304-12-02
酸(1.2當量)、Pd(dppf)Cl2 (0.1當量)、Na2 CO3 (2.0當量)於二噁烷/H2 O (10:1，0.13 M)中之混合物在100℃下在Ar下攪拌隔夜。濾出固體，且將濾液用EtOAc稀釋，用水、鹽水洗滌，且接著經Na2 SO4 乾燥。藉由矽膠急驟層析純化粗產物，得到標題化合物。LC-MS (m/z ): [M+H]+ = 301.1。中間物 B1 ： 3-(3- 胺基苯基 ) 丙酸甲酯
Figure 02_image192
步驟 1 ： 3-(3- 硝基苯基 ) 丙酸
在室溫下，將TEA (1.4當量)逐滴添加至攪拌HCOOH (3.5當量)。將所得試劑添加至3-硝基苯甲醛(1.0當量)、2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(1.0當量)於DMF (2.5 M)中之溶液中。將反應混合物在130℃下加熱3小時。將溶液冷卻至室溫，用H2 O (200 mL)稀釋，用NaHCO3 飽和水溶液調節至pH 9，且用EtOAc (2×50 mL)洗滌。用濃HCl將水相酸化至pH 2。藉由過濾收集沈澱固體，用H2 O洗滌，且在真空中乾燥，得到呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS (m/z ): [2M-1]- = 389。
步驟 2 ： 3-(3- 硝基苯基 ) 丙酸甲酯
在室溫下向以上產物(1.0當量)於MeOH (0.74 M)中之溶液中添加SOCl2 (2.0當量)。將所得混合物在60℃下攪拌2小時。接著將混合物冷卻至室溫，減壓濃縮。將殘餘物用H2 O (150 mL)稀釋，且用EtOAc (2×50 mL)萃取。有機相用飽和NaHCO3 水溶液(2×20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析(溶離劑：石油醚/EtOAc 10:1)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物。
步驟 3 ： 3-(3- 胺基苯基 ) 丙酸甲酯
向以上產物(1.0當量)於MeOH (0.5 M)中之攪拌溶液中添加Pd/C (10% wt)，且將混合物在室溫下在H2 下攪拌16小時。濾出固體，且濃縮濾液。將殘餘物溶解於DCM (30 mL)中，且用4.0 M HCl/二噁烷(9 mL)處理。濃縮混合物，且殘餘物用Et2 O (30 mL)濕磨。藉由過濾收集固體，且接著溶解於H2 O (100 mL)中。用飽和NaHCO3 水溶液將溶液調節至pH約9且用DCM (2×50 mL)萃取。DCM層經Na2 SO4 乾燥，減壓濃縮，得到呈淺黃色油狀之標題化合物。LC-MS (m/z ): [M+1]+ = 180。中間物 B2 ： 3-(3- 胺基苯基 ) 丙腈
Figure 02_image194
步驟 1 ： 3-(3- 硝基苯基 ) 丙醯胺
向3-(3-硝基苯基)丙酸(1.0當量)於DCM (0.25 M)中之溶液中添加HATU (1.2當量)，將混合物在室溫下攪拌30分鐘，接著添加NH4 Cl (1.5當量)及DIEA (3.0當量)。將混合物在室溫下攪拌4小時，接著用H2 O (50 mL)淬滅。用DCM (3×30 mL)萃取水溶液。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。LC-MS (m/z ): [M+1]+ = 195。
步驟 2 ： 3-(3- 硝基苯基 ) 丙腈
將3-(3-硝基苯基)丙醯胺(1.0當量)及(CNCl)3 (1.5當量)於DMF (0.25 mM)中之混合物在室溫下攪拌2小時。反應混合物用H2 O (200 mL)淬滅且用EA (3 x 50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(60 mL)洗滌且接著經Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠急驟層析(石油醚/EtOAc 4:1至2:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS (m/z ): [M+1]+ = 177；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.16 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.62 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.09 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.72 (t,J = 7.2 Hz, 2H)。
步驟 3 ： 3-(3- 胺基苯基 ) 丙腈
將3-(3-硝基苯基)丙腈(1.0當量)、Zn (5.0當量)於MeOH/NH4 Cl (1:1，0.4 M)中之混合物在80℃下攪拌16小時。藉由TLC監測反應。將反應混合物冷卻至室溫且過濾。用EA萃取濾液。合併之有機層用鹽水洗滌且經Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，得到呈黃色油狀之標題產物。LC-MS (m/z ): [M+1]+ = 147；1 H NMR (400 MHz, DMSO)δ 6.95 (dd,J = 8.4, 7.2 Hz, 1H), 6.44 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 6.43-6.39 (m, 2H), 5.01 (s, 2H), 2.73-2.68 (m, 4H)。中間物 B3 ： 3-(4- 胺基苯基 ) 丙酸甲酯
Figure 02_image196
遵循中間物B1中所述之程序獲得化合物。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.98 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 6.62 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.84 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.57 (t,J = 7.6 Hz, 2H)。中間物 B4 ： 3-(4- 胺基苯基 ) 丙腈
Figure 02_image198
步驟 1 ： 3-(4- 硝基苯基 ) 丙醯胺
向3-(4-硝基苯基)丙酸(1.0當量)於DCM (0.4 M)中之溶液中添加HATU (1.2當量)且在室溫下攪拌30分鐘，接著添加NH4 Cl (1.5當量)及DIEA (3.0當量)。將混合物在室溫下攪拌4小時，隨後用H2 O (50 mL)淬滅。水層用DCM (3×30 mL)萃取且經Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，得到呈黃色油狀之標題化合物，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。
步驟 2 ： 3-(4- 硝基苯基 ) 丙腈
將3-(4-硝基苯基)丙醯(1.0當量)及(CNCl)3 (1.5當量)於DMF (0.25 mM)中之混合物在室溫下攪拌2小時。用H2 O淬滅溶液。用EA (3×50 mL)萃取水層。將合併之有機層用鹽水(60 mL)洗滌且經Na2 SO4 乾燥。藉由矽膠急驟層析(溶離劑：石油醚/EtOAc 4:1至2:1)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.21 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.60 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 3.05 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.90 (t,J = 7.2 Hz, 2H)。
步驟 3 ： 3-(4- 胺基苯基 ) 丙腈
向3-(4-硝基苯基)丙腈(1.0當量)於MeOH (0.4 M)中之溶液中添加Pd/C (0.1當量)。將混合物在室溫下在H2 下攪拌3小時。濾出固體且濃縮濾液，得到呈黃色油狀之標題化合物。LC-MS (m/z ): [M+1]+ = 147。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 6.92 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 6.51 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 4.94 (s, 2H), 2.68 (s, 4H)。中間物 B5 ： 2-(3- 胺基苯基 )-2- 甲基丙腈
Figure 02_image200
步驟 1 ： 2- 甲基 -2-(3- 硝基苯基 ) 丙腈
在0℃下向2-(3-硝基苯基)乙腈(1.0當量)於DMF (0.3 M)中之溶液中逐份添加t-BuOK (3.0當量)。將混合物在0℃下攪拌15分鐘且逐滴添加MeI (5.0當量)。接著將混合物在室溫下攪拌2小時。藉由TLC監測反應。將混合物溶液用NH4 Cl (水溶液，50 mL)淬滅，用EtOAc (100 mL)萃取。將有機相用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥。濃縮有機相。殘餘物藉由矽膠急驟層析(石油醚/EtOAc 8:1)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.24 (t,J = 2.0 Hz, 1H), 8.14 (ddd,J = 8.0, 2.0, 1.2 Hz, 1H), 7.82 (ddd,J = 8.0, 2.0, 1.2 Hz, 1H), 7.54 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 3.74 (s, 2H), 2.83 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.57 (t,J = 7.2 Hz, 2H)。
步驟 2 ： 2-(3- 胺基苯基 )-2- 甲基丙腈 將以上產物(1.0當量)、Zn (5.0當量)、NH4 Cl (10.0當量)於MeOH-H2 O (2:1，0.15 mM)中之混合物在80℃下攪拌16小時。藉由LC-MS監測反應。將混合物溶液過濾，用EtOAc (10 mL)洗滌。用EtOAc (50 mL)萃取濾液，且將有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由矽膠急驟層析(石油醚/EtOAc 5:1)純化，得到呈黃色油狀之標題產物。LC-MS (m/z ): [M+H]+ = 161。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.08 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 6.76-6.72 (m, 2H), 6.57-6.53 (m, 1H), 3.38 (s, 2H), 1.61 (s, 6H)。中間物 B6 ： 3-(3- 胺基 -4- 氟苯基 ) 丙腈
Figure 02_image202
步驟1：2-(溴甲基)-1-氟-4-硝基苯
將1-氟-2-甲基-4-硝基苯(1.0當量)、NBS (1.1當量)及BPO (過氧化苯甲醯，0.1當量)於CCl4 (0.86 M)中之混合物在95℃下在Ar下攪拌16小時。藉由TLC監測反應。接著過濾混合物。在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠急驟層析(溶離劑：石油醚/EtOAc 1:0至50:1)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物。
步驟2：2-(2-氟-5-硝基苯甲基)丙二酸二乙酯
在0℃下，向NaH (60%於油中，1.0當量)於DMF (0.22 M)中之攪拌溶液中添加丙二酸二乙酯(2.0當量)於DMF (2 M)中之溶液。將混合物在0℃下攪拌0.5小時，且接著將含2-(溴甲基)-1-氟-4-硝基苯(1.0當量)之DMF (0.34 M)逐滴添加至以上混合物且再攪拌0.5小時。藉由TLC監測反應。將所得混合物用冰水稀釋且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機層，且接著經Na2 SO4 乾燥。在減壓下移除溶劑，得到呈油狀之標題化合物。
步驟3：2-(2-氟-5-硝基苯基)丙酸
將2-(2-氟-5-硝基苯甲基)丙二酸二乙酯(1.0當量)於6N HCl水溶液(31當量，0.19 M)中之混合物在120℃下加熱16小時。藉由LC-MS監測反應。使反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機層，且接著經Na2 SO4 乾燥。在減壓下移除溶劑，且藉由矽膠急驟層析(溶離劑：石油醚/EtOAC 3:1)純化殘餘物，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.20-8.12 (m, 2H), 7.26-7.16 (m, 1H), 3.07 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.75 (t,J = 7.6 Hz, 2H)。步驟 4 ： 2-(2- 氟 -5- 硝基苯基 ) 丙醯胺
將2-(2-氟-5-硝基苯基)丙酸(1.0當量)、SOCl2 (2.0當量)及催化DMF (1 drop)於甲苯(0.42 M)中之混合物在85℃下攪拌1小時。藉由TLC監測反應。混合物經減壓濃縮。將殘餘物再溶解於Et2 O (0.8 M)中，且在0℃下逐滴添加NH3 . H2 O之攪拌溶液(30 mL)中。將所得混合物在0℃下攪拌0.5小時。藉由LC-MS監測反應至完成。反應混合物用EtOAc萃取。有機層經Na2 SO4 乾燥，減壓濃縮，得到標題化合物。步驟 5 ： 2-(2- 氟 -5- 硝基苯基 ) 丙腈
在0℃下，向2-(2-氟-5-硝基苯基)丙醯胺(1.0當量)及吡啶(2.5當量)於DCM (0.39 M)中之溶液中逐滴添加TFAA (2.5當量)。將所得混合物在0℃下攪拌0.5小時。TLC指示反應完成。混合物用1.0 M HCl水溶液、鹽水洗滌，且接著經Na2 SO4 乾燥。在減壓下移除溶劑，得到標題化合物。步驟 6 ： 2-(5- 胺基 -2- 氟苯基 ) 丙腈
將2-(2-氟-5-硝基苯基)丙腈(1.0當量)、Zn (5.0當量)及NH4 Cl (10當量)於EtOH/H2 O (v/v = 5:1，0.5M)中之混合物在80℃下攪拌0.5小時。過濾混合物。將濾液用水稀釋，且用EtOAc萃取。有機層經Na2 SO4 乾燥，減壓濃縮，得到標題化合物。LCMS (m/z ): [M+H]+ = 165；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 6.82-8.87 (m, 2H), 6.52-6.56 (m, 2H), 2.90 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.62 (t,J = 7.2 Hz, 2H)。
根據中間物B6中所述之程序製備以下化合物。
中間物 結構 LCMS及/或1 HNMR
B7
Figure 02_image204
 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.93 (dd,J = 10.8, 8.0 Hz, 1H), 6.64 (dd,J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.53 (ddd,J = 8.4, 4.4, 2.4 Hz, 1H), 3.74 (s, 2H), 2.83 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.57 (t,J = 7.2 Hz, 2H)。
B8
Figure 02_image206
 LCMS (m/z ): [M+H]+ = 1651 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 6.81 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 6.66 (td,J = 8.7 Hz, 1.6 Hz, 1H), 6.51 - 6.41 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 2.86 - 2.80 (m, 2H), 2.79 - 2.74 (m, 2H)。
B9
Figure 02_image208
 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.137-8.143 (m, 1H), 8.05-8.08 (m, 1H), 7.52 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 3.14 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.69 (t,J = 7.2 Hz, 2H)。
中間物 B10 ： 3-(5- 胺基 -2- 氟苯基 ) 丙酸甲酯
Figure 02_image210
步驟 1 ： 3-(2- 氟 -5- 硝基苯基 ) 丙酸甲酯
將3-(2-氟-5-硝基苯基)丙酸(1.0當量)於2.5 M HCl/MeOH (6.7當量，0.37 M)中之溶液在室溫下攪拌1小時。藉由TLC監測反應。減壓濃縮反應混合物，得到標題化合物。
步驟 2 ： 3-(5- 胺基 -2- 氟苯基 ) 丙酸甲酯 向3-(2-氟-5-硝基苯基)丙酸甲酯(1.0當量)於MeOH (0.35 M)中之溶液中添加Pd/C (10%wt ，0.02當量)。將反應混合物在室溫下在氫氣下攪拌3小時。藉由TLC監測反應。濾出固體，且減壓濃縮濾液，得到呈棕色油狀之標題化合物。LC-MS (m/z ): [M+H]+ = 198.3；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 6.77 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 6.53-6.61 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.83 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.58 (t,J = 8.0 Hz, 2H)。
根據中間物B10中所述之程序製備以下化合物。
中間物 結構 LCMS及/或1 H NMR
B11
Figure 02_image212
 LCMS (m/z ): [M+H]+ = 198；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 6.85 (dd,J = 11.6, 8.4 Hz, 1H), 6.58 (dd,J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 6.33 (ddd,J = 8.4, 4.4, 2.0 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.68 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.54 (t,J = 7.6 Hz, 2H)
B12
Figure 02_image214
 LCMS (m/z ): [M+H]+ = 198；1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 6.76 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 6.62 (t,J = 8.3 Hz, 1H), 6.39 (t,J = 6.5 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.80 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.58 (t,J = 7.7 Hz, 2H).
B13
Figure 02_image216
 LCMS (m/z ): [M+H]+ = 214.1   
中間物B14：3-(6-胺基吡啶-2-基)丙腈
Figure 02_image218
步驟 1 ： (E )-3-(6- 胺基吡啶 -2- 基 ) 丙烯腈 將6-溴吡啶-2-胺(1.0當量)、丙烯腈(3.0當量)、Pd2 (dba)3 (0.1當量)、三-鄰甲苯基膦(0.3當量)於DMF (0.57 M)中之混合物在140℃下加熱隔夜。使混合物冷卻至室溫。藉由矽膠急驟層析(石油醚/EtOAc 1:1)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之標題化合物。
步驟 2 ： 3-(6- 胺基吡啶 -2- 基 ) 丙腈 將(E )-3-(6-胺基吡啶-2-基)丙烯腈(1.0當量)及Pd/C (10% wt，0.02當量)於MeOH (0.41 M)中之混合物在室溫下在H2 下攪拌2小時。藉由TLC監測反應。濾出固體且濃縮濾液，得到呈白色固體狀之標題化合物。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.38 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 6.56 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.38 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 2.92 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.77 (t,J = 7.6 Hz, 2H)。
根據中間物B14中所述之程序製備以下中間物。
中間物 結構 LCMS及/或1 H NMR
B15
Figure 02_image220
 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.02 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 6.52 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.83 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.61 (t,J = 7.6 Hz, 2H)。
B16
Figure 02_image222
 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.01 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 7.89 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 6.87 (t,J = 2.4 Hz, 1H), 3.79 (s, 2H), 2.87 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.61 (t,J = 7.2 Hz, 2H)。
中間物 B17 ： 3-(6- 胺基吡啶 -2- 基 ) 丙酸甲酯
Figure 02_image224
步驟 1 ： (E)-3-(6- 胺基吡啶 -2- 基 ) 丙烯酸甲酯 將6-溴吡啶-2-胺(3.0 g，17.34 mmol，1.0當量)、丙烯酸甲酯(4.5 mL，52.02 mmol，3.0當量)、Pd2 (dba)3 (0.1當量)、三-鄰甲苯基膦(0.3當量)於DMF (0.58 M)中之混合物在140℃下加熱隔夜。將混合物冷卻至室溫，且減壓移除溶劑。殘餘物藉由矽膠急驟層析(石油醚/EtOAc 2:1)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物。
步驟 2 ： 3-(6- 胺基吡啶 -2- 基 ) 丙酸甲酯 將(E)-3-(6-胺基吡啶-2-基)丙烯酸甲酯(1.0當量)及Pd/C (10% wt，0.02當量)於MeOH (0.36 M)中之混合物在室溫下在H2 下攪拌4小時。藉由TLC監測反應。濾出固體且濃縮濾液，得到呈黃色油狀之標題化合物。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.33 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 6.52 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.32 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.93 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.73 (t,J = 7.2 Hz, 2H)。
根據中間物B17中所述之程序製備以下中間物。
中間物 結構 LCMS及/或1 H NMR
B18
Figure 02_image226
 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.97 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 6.50 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.83 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.61 (t,J = 7.6 Hz, 2H)。
B19
Figure 02_image228
 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.94 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.88 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.32 (t,J = 2.4 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.86 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.61 (t,J = 7.6 Hz, 2H)。
中間物 B20 ： 3-(4- 胺基吡啶 -2- 基 ) 丙酸乙酯
Figure 02_image230
步驟 1 ： (E )-3-(4- 胺基吡啶 -2- 基 ) 丙烯酸乙酯 將2-溴吡啶-4-胺(842mg，4.86mmol，1.0當量)、(E )-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)丙烯酸乙酯(0.95當量)、Pd(PPh3 )2 Cl2 (0.1當量)、K2 CO3 (2.5當量)於二噁烷/H2 O (5:1，0.4 M)中之混合物在95℃下加熱16小時。將反應混合物冷卻至室溫，且減壓移除溶劑。殘餘物藉由矽膠急驟層析(石油醚/EtOAc 1:4)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物。
步驟 2 ： 3-(4- 胺基吡啶 -2- 基 ) 丙酸乙酯 將(E )-3-(4-胺基吡啶-2-基)丙烯酸乙酯(1.0當量)及Pd/C (0.02當量)於MeOH (0.3 M)中之混合物在室溫下在H2 下攪拌2小時。藉由TLC監測反應。濾出固體，且減壓濃縮濾液，得到呈棕色油狀之標題化合物。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.13 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 6.43 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.38-6.36 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.96 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.75 (t,J = 7.6 Hz, 2H)。中間物 B21 ： 3-(5- 胺基 -2- 甲基苯基 ) 丙腈
Figure 02_image232
步驟 1 ： (E )-3-(2- 甲基 -5- 硝基苯基 ) 丙烯腈 將2-溴-1-甲基-4-硝基苯(1.0當量)、丙烯腈(1.5當量)、Pd2 (dba)3 (0.1當量)、P(o -Tol)3 (0.2當量)及TEA (3.0當量)於DMF (2.3 M)中之混合物在120℃下在Ar下攪拌16小時。藉由TLC監測反應。將反應混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。有機層經Na2 SO4 乾燥，在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析(溶離劑石油醚/EtOAc 20:1至5:1)純化，得到呈棕色固體狀之標題化合物。
步驟 2 ： 3-(5- 胺基 -2- 甲基苯基 ) 丙腈 向(E )-3-(2-甲基-5-硝基苯基)丙烯腈(1.0當量)於MeOH (0.15 M)中之溶液中添加Pd/C (10% wt，0.02當量)。將反應混合物在室溫下在H2 下攪拌16小時。藉由LC-MS監測反應。濾出固體，且減壓濃縮濾液，得到呈棕色固體狀之標題化合物。LCMS (m/z ): [M+H]+ = 161；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 6.96 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.55-6.52 (m, 2H), 3.57 (br s, 2H), 2.88 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.55 (t,J = 8.0 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H)。
以下中間物係根據中間物B21中所述之程序製備。
中間物 結構 LCMS及/或1 H NMR
B22
Figure 02_image234
 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.00 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.55 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.53(s, 1H), 3.62 (s, 2H), 2.84 (t,J = 7.6 Hz,J = 7.2 Hz, 2H), 2.57 (t,J = 7.2 Hz,J = 7.6 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H).
B23
Figure 02_image236
 LC-MS(m/z ): [M+H]+ = 161；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.42-6.35(m, 3H), 3.63(br, 2H), 2.82(t,J =7.6 Hz, 2H), 2.57(t,J =7.6 Hz, 2H), 2.24(s, 3H).
B24
Figure 02_image238
 LC-MS (m/z ): [M+H]+ = 161；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.99(t,J =8.0 Hz, 1H), 6.62(d,J =7.6 Hz, 2H), 3.64(br, 2H), 2.97(t,J =7.6 Hz, 2H), 2.54(t,J =7.6 Hz, 2H), 2.10(s, 3H).
B25
Figure 02_image240
 LC-MS (m/z ): [M+H]+ = 215。
中間物 B26 ： 1-(3- 胺基苯基 ) 環丙烷 -1- 甲酸甲酯
Figure 02_image242
步驟 1 ： 1-(3-硝基苯基)環丙烷-1-甲腈
向2-(3-硝基苯基)乙腈(2.0 g，12.33 mmol，1.0當量)、1,2-二溴乙烷(3.47 g，18.50 mmol，1.5當量)、Et3 NBnCl (562 mg，2.47 mmol，0.2當量)於甲苯(1.2 M)中之混合物中添加NaOH水溶液(50%wt , 10當量)。將反應混合物在35℃下攪拌16小時。藉由TLC及H NMR監測反應。用水稀釋混合物且用EtOAc萃取。有機層用1.0 M HCl水溶液、鹽水洗滌，且接著經Na2 SO4 乾燥。在移除溶劑後，獲得呈棕色固體狀之標題化合物3 (700 mg，30%)。步驟 2 ： 1-(3-硝基苯基)環丙烷-1-甲酸
將1-(3-硝基苯基)環丙烷(600 mg，3.19 mmol，1.0當量)於濃HCl (10 mL)中之溶液在120℃下攪拌4小時。藉由LCMS監測反應。用水稀釋混合物且用DCM萃取。有機層用NaHCO3 水溶液洗滌，且接著經Na2 SO4 乾燥。濾出固體，且減壓濃縮濾液，得到呈黑色固體狀之標題化合物。LC-MS (m/z ): [M-H]- =  206；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 6.96 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.55-6.52 (m, 2H), 3.57 (br s, 2H), 2.88 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.55 (t,J = 8.0 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H)。步驟 3 ： 1-(3-胺基苯基)環丙烷-1-甲酸
向1-(3-硝基苯基)環丙烷-1-甲酸 (1.0當量)於MeOH (0.24 M)中之溶液中添加Pd/C (20%wt ，0.1當量)。將混合物在35℃下在H2 下攪拌3小時。藉由TLC監測反應。濾出固體，且減壓濃縮濾液，得到呈棕色固體狀之標題化合物。步驟 4 ： 1-(3- 胺基苯基 ) 環丙烷 -1- 甲酸甲酯
將1-(3-胺基苯基)環丙烷-1-甲酸(428 mg，2.41 mmol，1.0當量)於2.5 M HCl/MeOH (1.0當量，0.24 M)中之溶液在50℃下攪拌3小時。藉由TLC及LC-MS監測反應直至完成。減壓濃縮混合物，且將殘餘物溶解於DCM中，用NaHCO3 水溶液洗滌。經Na2 SO4 乾燥有機層。藉由矽膠急驟層析(溶離劑：DCM/MeOH 1:0至20:1)純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS (m/z ): [M+H]+ = 192。中間物 B27 ： 2-(3-胺基苯基)-2-甲基丙酸甲酯
Figure 02_image244
步驟 1 ： 2-甲基-2-(3-硝基苯基)丙酸甲酯
在0℃下向2-(3-硝基苯基)乙酸甲酯(1.0當量)於DMF (0.14 M)中之溶液中逐份添加t-BuOK (3.0當量)。在相同溫度下攪拌混合物10分鐘。將MeI (5.0當量)引入至混合物中且將溫度保持低於5℃。在室溫下攪拌2小時之後用水淬滅反應混合物。用Et2 O萃取所得溶液。有機層經合併且濃縮，且藉由矽膠急驟層析(石油醚/EtOAc 20:1至15:1)純化殘餘物，得到呈淡黃色油狀之標題化合物。步驟 2 ： 2-(3-胺基苯基)-2-甲基丙酸甲酯
向2-甲基-2-(3-硝基苯基)丙酸甲酯(1.0當量)於MeOH/H2 O (1:1，0.12 M)中之溶液中添加NH4 Cl (10當量)及Zn (5.0當量)。在80℃下加熱反應物2小時。藉由TLC監測反應。濾出固體，且濃縮濾液且用DCM萃取。有機層經合併，乾燥且藉由矽膠急驟層析(石油醚/EtOAc 15:1至8:1)純化，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.11 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 6.72 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.65 (t,J = 1.6 Hz, 1H), 6.57 (dd,J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 1.48 (s, 6H)。中間物 B28 ： 3-(3- 胺基 -5- 甲氧基苯基 ) 丙腈
Figure 02_image246
遵循中間物B2中所述之程序製備中間物。LCMS (m/z ): [M+H]+ = 177；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.18-6.13 (m, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.69 (s, 2H, NH2), 2.82 (t, J = 7.6, 2H), 2.58 (t, J = 7.6 Hz, 2H)。中間物 B29 ： 3-(3- 胺基 -5- 氟苯基 ) 丙腈
Figure 02_image248
遵循中間物B2中所述之程序製備中間物。LCMS (m/z ): [M+1]+ = 165.2；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 6.32-6.26 (m, 3H), 3.80 (br s, 2H), 2.83 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.59 (t,J = 7.6 Hz, 2H)。中間物 B30 ： 3-(3- 胺基 -5- 氯苯基 ) 丙腈
Figure 02_image250
遵循中間物B6中所述之程序製備中間物。LCMS (m/z ): [M+1]+ = 181.1。中間物 B31 ： 3-(3- 胺基苯基 )-2,2- 二甲基丙腈
Figure 02_image252
步驟 1 ： 1-( 溴甲基 )-3- 硝基苯
將1-甲基-3-硝基苯(1當量)、NBS (1.05當量)及AIBN (0.03當量)於CCl4 中之溶液在95℃下加熱16小時。藉由TLC監測反應至完成。濾出固體且濃縮濾液，得到粗產物，其藉由矽膠急驟層析(石油醚作為溶離劑)純化，得到標題化合物。步驟 2 ： 2,2- 二甲基 -3-(3- 硝基苯基 ) 丙腈
在-78℃下，向LDA (1.1當量)於THF中之溶液中添加異丁腈(1.0當量)於THF中之溶液，且將所得溶液在-78℃下攪拌30分鐘。接著添加1-(溴甲基)-3-硝基苯(1.0當量)於THF中之溶液，且使反應混合物在3小時內升溫至室溫。完成後，反應物用飽和NH4 Cl溶液淬滅且用EtOAc萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，濃縮且藉由矽膠急驟層析(100%石油醚)純化，得到標題化合物。步驟 3 ： 3-(3- 胺基苯基 )-2,2- 二甲基丙腈
將2,2-二甲基-3-(3-硝基苯基)丙腈(1.0當量)及鈀/碳(0.03當量)於MeOH中之混合物在室溫下在H2 (氣球)下攪拌16小時。濾出固體，且濃縮濾液，得到標題化合物。LCMS (m/z ): [M+H]+ = 175；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.11 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 6.65-6.61 (m, 3H), 3.67 (br s, 2H), 2.72 (s, 2H), 1.34 (s, 6H)。中間物 B32 ： 3-(3- 胺基 -5- 甲基苯基 )-2,2- 二甲基丙腈
Figure 02_image254
遵循中間物B31中所述之程序製備該中間物。LCMS (m/z ): [M+1]+ = 189.3；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ  6.46 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 3.61 (br s, 2H), 2.68 (s, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.34 (s, 6H)。中間物 B33 ： 3-(3- 胺基苯甲基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲腈
Figure 02_image256
藉由遵循中間物B31中所述之程序製備中間物。將硝基還原為胺之最後一步使用Zn/NH4 Cl而非Pd/C/H2 方法。LCMS (m/z ): [M+1]+ = 189.2。中間物 B34 ： 3-(3- 胺基苯基 )-3- 甲基丁酸甲酯
Figure 02_image258
步驟 1 ： 3-(4- 溴苯基 )-3- 甲基丁酸
將3-甲基丁-2-烯酸(1當量)、AlCl3 (2當量)於溴苯(4當量)中之混合物在65℃下攪拌1小時。混合物用NaOH水溶液淬滅，且用EtOAc (3×50 mL)洗滌。水相經檸檬酸溶液中和且用EtOAc (3×50 mL)萃取。有機層用鹽水洗滌，經NaSO4 乾燥，且在真空中濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS (m/z ): [M-H]- = 255。步驟 2 ： 3-(4- 溴 -3- 硝基苯基 )-3- 甲基丁酸
將3-(4-溴苯基)-3-甲基丁酸(1.6當量)及KNO3 (1.0當量)於濃H2 SO4 (1.2 M)中之混合物在-30℃下攪拌5分鐘。將混合物用水淬滅且用EtOAc (2×50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，濃縮。藉由矽膠急驟層析(溶離劑：石油醚/EtOAc=5/1至2/1)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS (m/z ):[M-H]- = 300。步驟 3 ： 3-(3- 胺基苯基 )-3- 甲基丁酸
將3-(4-溴-3-硝基苯基)-3-甲基丁酸(1當量)及Pd/C (10%，0.03當量.)於MeOH (0.3 M)中之混合物在室溫下攪拌16小時。濾出固體，且濃縮濾液，得到呈黃色油狀之標題化合物。LCMS (m/z ): [M+H]+ = 194。步驟 4 ： 3-(3- 胺基苯基 )-3- 甲基丁酸甲酯 將3-(3-胺基苯基)-3-甲基丁酸(1.55 mmol)於1 M HCl/MeOH (0.16 M)中之溶液在室溫下攪拌1小時，且減壓移除溶劑，得到呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS (m/z ): [M+H]+ = 208。中間物 B35 ： 3-(3- 胺基苯基 )-3- 甲基丁腈
Figure 02_image260
步驟 1 ： 3-(4- 溴 -3- 硝基苯基 )-3- 甲基丁醯胺
向3-(4-溴-3-硝基苯基)-3-甲基丁酸(1.0當量)於THF (0.25 M)中之溶液中添加HATU (1.3當量)、DIEA (2.0當量)及NH4 Cl (2.0當量)。將混合物在室溫下攪拌16小時。將混合物用水淬滅，用EA (2×30 mL)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，在真空中濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物。LC-MS (m/z ): [M+H]+ = 301.0。步驟 2 ： 3-(4- 溴 -3- 硝基苯基 )-3- 甲基丁腈
向3-(4-溴-3-硝基苯基)-3-甲基丁醯胺(1.0當量)於DMF (0.66 M)中之溶液中添加(CNCl)3 (1.2當量)，且將所得混合物在室溫下攪拌16小時。將混合物用NH4 Cl水溶液淬滅，且用EA (3×20 mL)萃取。藉由矽膠急驟層析(溶離劑：石油醚/EtOAc=5:1至1:1)純化粗產物，得到呈黃色油狀之標題化合物。步驟 3 ： 3-(3- 胺基苯基 )-3- 甲基丁腈
向3-(4-溴-3-硝基苯基)-3-甲基丁腈(1.0當量)於MeOH (0.4 M)中之溶液中添加10% Pd/C (10% wt，0.03當量)。將混合物在室溫下在H2 下攪拌16小時。濾出固體且在真空中濃縮濾液，得到呈黃色油狀之標題化合物。LC-MS (m/z ): [M+H]+ = 175.1。中間物 B36 ： 2-(3- 胺基 -5- 甲基苯基 ) 乙腈
Figure 02_image262
步驟 1 ： 1-( 溴甲基 )-3- 甲基 -5- 硝基苯
將1,3-二甲基-5-硝基苯(1.0當量)、NBS (1.1當量)及BPO (0.015當量)於CCl4 (0.5 M)中之混合物在95℃下在Ar下攪拌隔夜。過濾反應混合物，且濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠急驟層析(溶離劑：石油醚)純化，得到呈黃色油狀之標題化合物。步驟 2 ： 2-(3- 甲基 -5- 硝基苯基 ) 乙腈
將1-(溴甲基)-3-甲基-5-硝基苯(1.0當量)、KCN (2.0當量)於DMSO (0.65 M)中之混合物在40℃下在Ar下攪拌隔夜。完成後，將反應混合物用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌，且經Na2 SO4 乾燥。藉由矽膠急驟層析(溶離劑：石油醚:EtOAc=5:1)純化粗產物，得到呈黃色油狀之標題化合物。 步驟 3 ： -(3- 胺基 -5- 甲基苯基 ) 乙腈
將2-(3-甲基-5-硝基苯基)乙腈(1.0當量)及Pd/C (10%，0.01當量)於MeOH (0.1 M)中之混合物在室溫下在H2 (氣球)下攪拌2小時。濾出固體，且濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠急驟層析(溶離劑：石油醚:EtOAc=1:1)純化，得到呈黃色油狀之標題化合物。LCMS (m/z ): [M+H]+ = 147。中間物 B37 ： 2-(3- 胺基 -5- 甲基苯基 )-2- 甲基丙腈
Figure 02_image264
步驟 1 ： 2- 甲基 -2-(3- 甲基 -5- 硝基苯基 ) 丙腈
在0℃下，在Ar氛圍下向2-(3-甲基-5-硝基苯基)乙腈(1.0當量)於DMF (0.13 M)中之攪拌溶液中逐份添加t-BuOK (3.0當量)，且將所得混合物在室溫下攪拌16小時。將混合物用冰水淬滅，用EtOAc萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，且接著經Na2 SO4 乾燥。藉由矽膠急驟層析(溶離劑：石油醚/EtOAc=25:1至10:1)純化粗產物，得到標題化合物。1 HNMR (400 MHz, CDCl3 ) 　 8.09 (S, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.78 (s, 6H)。步驟 2 ： 2-(3- 胺基 -5- 甲基苯基 )-2- 甲基丙腈
向2-甲基-2-(3-甲基-5-硝基苯基)丙腈(1.0當量)於MeOH (0.06 M)中之溶液中添加Pd/C (10% wt，0.04當量)，且將所得混合物在室溫下在H2 下攪拌6小時。濾出固體，且濃縮濾液且藉由矽膠急驟層析(溶離劑：石油醚/EtOAc=20:1至8:1)純化，得到呈油狀之標題化合物。LCMS (m/z ): [M+H]+ = 175.0。中間物 B38 ： 2-(5- 胺基 -2- 甲基苯基 ) 乙酸甲酯
Figure 02_image266
步驟 1 ： 2-(2- 甲基 -5- 硝基苯基 ) 乙酸
在0℃下，向2-(鄰甲苯基)乙酸(3.5 g，23.6 mmol，1.0當量)於DCM (20 mL)中之混合物中添加濃H2 SO4 (10 mL)及HNO3 (1.0 mL)之預先冷卻之混合物，且將反應混合物在室溫下攪拌2小時，隨後倒入冰水中。藉由過濾收集白色固體，且用水洗滌固體濾餅，且在真空下乾燥。藉由矽膠急驟層析(DCM/MeOH=10:1)進一步純化粗產物，得到標題化合物。步驟 2 ： 2-(2- 甲基 -5- 硝基苯基 ) 乙酸甲酯
向2-(2-甲基-5-硝基苯基)乙酸(1.7 g，6.52 mmol，1.0當量)於MeOH (8.0 mL)中之溶液中添加SOCl2 (5.2 g，5.0當量)，且將反應混合物在40℃下在Ar下攪拌16小時。混合物用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥。在移除溶劑後獲得呈黃色油狀之標題化合物。步驟 3 ： 2-(5- 胺基 -2- 甲基苯基 ) 乙酸甲酯
將2-(2-甲基-5-硝基苯基)乙酸甲酯(200 mg，0.96 mmol，1.0當量)及Pd/C (10%，20 mg)於MeOH (20 mL)中之混合物在室溫下在H2 (氣球)下攪拌2小時。濾出固體，且濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠急驟層析(溶離劑：石油醚:EtOAc=10:1)純化，得到呈黃色油狀之標題化合物。LCMS (m/z ): [M+H]+ = 180。中間物 B39 ： 2-(5- 胺基 -2- 甲基苯基 )-2- 甲基丙腈
Figure 02_image268
步驟 1 ： (2- 甲基 -5- 硝基苯基 ) 甲醇
在0℃下向2-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯(1.0當量)於EtOH (0.5 M)中之溶液中逐份添加CeCl3 . 7H2 O (0.2當量)，接著添加NaBH4 (2.0當量)。將所得混合物在室溫下攪拌16小時，隨後用冰水淬滅。將混合物用EtOAc萃取，且合併之有機層經Na2 SO4 乾燥。藉由矽膠急驟層析(溶離劑：石油醚/EtOAc=10:1)純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物。步驟 2 ： 2-( 氯甲基 )-1- 甲基 -4- 硝基苯
在0℃下，向(2-甲基-5-硝基苯基)甲醇(1.0當量)於DCM (0.3 M)中之溶液中逐滴添加SOCl2 (5.0 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌16，隨後用冷NaHCO3 水溶液淬滅。用EtOAc萃取混合物。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾，且濃縮，得到呈白色固體狀之化合物。步驟 3 ： 2-(2- 甲基 -5- 硝基苯基 ) 乙腈
向2-(氯甲基)-1-甲基-4-硝基苯(1.0當量)於DMSO (0.27 M)中之溶液中添加KCN (2.0當量)。將混合物在室溫下攪拌16小時，隨後用冰水淬滅。用EtOAc萃取混合物，且合併之有機層經Na2 SO4 乾燥。藉由矽膠急驟層析(溶離劑：石油醚/EtOAc=5:1至3:1)純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物。步驟 4 ： 2- 甲基 -2-(2- 甲基 -5- 硝基苯基 ) 丙腈
在0℃下，向2-(2-甲基-5-硝基苯基)乙腈(1.0當量)於DMSO (0.5 M)中之溶液中添加NaOH水溶液(5.0 mL，30%wt )，接著添加MeI (10當量)。將混合物在0℃下攪拌5分鐘，接著用NH4 Cl水溶液淬滅。混合物經處理，且藉由矽膠急驟層析(溶離劑：石油醚/EtOAc=20:1至8:1)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之標題化合物。步驟 5 ： 2-(5- 胺基 -2- 甲基苯基 )-2- 甲基丙腈
將2-甲基-2-(2-甲基-5-硝基苯基)丙腈(1.0當量)及Pd/C (10% wt，0.05當量)於MeOH (0.04 M)中之混合物在室溫下在H2 下攪拌1小時。濾出固體且濃縮濾液，得到標題化合物。LC-MS (m/z ): [M+H]+ = 175.2。中間物 B40 ： 2-(4- 胺基苯基 )-2- 甲基丙酸甲酯
Figure 02_image270
步驟 1 ： 2- 甲基 -2-(4- 硝基苯基 ) 丙酸甲酯
在-5℃下，向2-(4-硝基苯基)乙酸甲酯(1.0 q)於DMF (0.1 M)中之溶液中逐份添加NaH (3.0當量)。移除冷卻浴，且將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。將混合物再次冷卻至-5℃，且逐滴添加MeI (6.0當量)。將所得混合物在室溫下攪拌1小時，隨後用冰水淬滅。用EtOAc萃取混合物，且將合併之有機層用鹽水洗滌，且接著經Na2 SO4 乾燥。在移除溶劑後獲得呈黃色固體之標題化合物。步驟 2 ： 2-(4- 胺基苯基 )-2- 甲基丙酸甲酯
將2-甲基-2-(4-硝基苯基)丙酸甲酯(1.0當量)、Pd/C (10% wt，0.03當量)於MeOH (0.1 M)中之混合物在室溫下在H2 下攪拌3小時。濾出固體且濃縮濾液，得到呈無色油狀之標題化合物。LC-MS (m/z ): [M+H]+ = 194.0。中間物 B41 ： 2-(3- 胺基苯基 )-2,2- 二氟乙酸甲酯
Figure 02_image272
步驟 1 ： 2,2- 二氟 -2-(3- 硝基苯基 ) 乙酸甲酯
在-70℃下，向2-(3-硝基苯基)乙酸甲酯(1.0當量)於THF (0.13 M)中之攪拌溶液中逐滴添加KHMDS (3.0當量)之溶液。將混合物在-70℃下攪拌20分鐘，且接著緩慢添加FN(SO2 Ph)2 (3.0當量)於THF (1.5 M)中之溶液。將所得混合物在-70℃下攪拌30分鐘，且使其升溫至-10℃。用水淬滅反應物，且用EtOAc萃取混合物。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥。藉由矽膠急驟層析(溶離劑：石油醚/EtOAc=20:1至10:1)純化粗產物，得到呈油狀之標題化合物。步驟 2 ： 2-(3- 胺基苯基 )-2,2- 二氟乙酸甲酯
將2,2-二氟-2-(3-硝基苯基)乙酸甲酯(1當量)及Pd/C (10%，0.03當量)於MeOH (0.2 M)中之混合物在室溫下在H2 (氣球)下攪拌16小時。濾出固體且濃縮濾液，且藉由矽膠急驟層析(溶離劑：石油醚/EtOAc=10:1至5:1)純化殘餘物，得到呈棕色油狀之標題化合物。LCMS (m/z ): [M+H]+ = 202。中間物 B42 ： 2-(3- 胺基苯氧基 ) 乙腈
Figure 02_image274
將3-硝基苯酚(1.0當量)、2-溴乙腈(1.2當量)及K2 CO3 (2.0當量)於CH3 CN (0.5 M)中之混合物在室溫下攪拌16小時。濾出固體且濃縮濾液，得到粗產物2-(3-硝基苯氧基)乙腈，其用Zn (1.0當量)、飽和NH4 Cl/MeOH (5 mL/5 mL)在65℃下處理3小時。將反應混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，且經Na2 SO4 乾燥。藉由矽膠急驟層析(溶離劑石油醚:EtOAc=50:1)純化粗產物，得到呈棕色油狀之標題化合物。LCMS (m/z ): [M+1]+ = 149.0。中間物 B43 ： 3-(5- 胺基 -2- 甲氧基苯基 ) 丙腈
Figure 02_image276
步驟 1 ： (E )-3-(5- 胺基 -2- 甲氧基苯基 ) 丙烯腈
將3-溴-4-甲氧基苯胺(1當量)、丙烯腈 (5當量)、Pd2 (dba)3 (0.05當量)及三乙胺(1.25當量)於DMF中之混合物用氬氣吹掃，且在100℃下在微波反應器中加熱1小時。將混合物冷卻至室溫且過濾。在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析(石油醚/EtOAc=6:1)純化粗產物，得到呈棕色固體狀之標題化合物。步驟 2 ： 3-(5- 胺基 -2- 甲氧基苯基 ) 丙腈
將(E )-3-(5-胺基-2-甲氧基苯基)丙烯腈(1當量)及Pd/C (10% wt，0.05當量)於MeOH (0.05 M)中之混合物在室溫下在H2 下攪拌16小時。濾出固體，且濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之標題化合物。LCMS (m/z ): [M+H]+ = 177.2；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 6.72-6.68 (m, 1H), 6.60-6.56 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.87 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 2.60 (t,J = 7.4 Hz, 2H)。中間物 B44 ： 3-(4- 胺基 -1H - 吡唑 -1- 基 ) 丙腈
Figure 02_image278
步驟 1 ： 3-(4- 硝基 -1H - 吡唑 -1- 基 ) 丙腈 將4-硝基-1H -吡唑(1.0當量)、丙烯腈 (1.0當量)及Na2 CO3 (2.0當量)於H2 O (0.9 M)中之混合物在50℃下在Ar下攪拌12小時。將反應混合物用DCM/i-PrOH=5:1 (100 mL×3)及H2 O (100 mL)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，且接著經Na2 SO4 乾燥。藉由矽膠急驟層析(溶離：石油醚/EtOAc=4:1至1:1)純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS (m/z ): [M+H]+ =167.3。步驟 2 ： 3-(4- 胺基 -1H - 吡唑 -1- 基 ) 丙腈 將3-(4-硝基-1H -吡唑-1-基)丙腈(1.0當量)及Zn (10.0當量)於飽和NH4 Cl水溶液/MeOH (1:2，0.1 M)中之混合物在80℃下攪拌1小時。過濾反應混合物，且減壓移除溶劑。藉由矽膠急驟層析(溶離：DCM/MeOH=10:1)純化殘餘物，得到呈棕色油狀之標題化合物。LC-MS (m/z ): [M+H]+ =137.4。中間物 B45 ： 3-(3- 胺基 -1H - 吡唑 -1- 基 ) 丙腈
Figure 02_image280
遵循中間物B44中所述之程序，使用3-硝基-1H-吡唑作為起始物質且使用1:1 H2 O/THF作為第一步中之溶劑來製備此中間物。LC-MS (m/z ): [M+H]+ =137.0。實例 實例 1 ： 3-(3-((4-((5,6- 二甲基 -[2,2'- 聯吡啶 ]-3- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 丙酸
Figure 02_image282
步驟 1 ： 3-(3-((4-((5,6- 二甲基 -[2,2'- 聯吡啶 ]-3- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 丙酸甲酯
將3-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-5,6-二甲基-2,2'-聯吡啶(中間物A1，1.0當量)、3-(3-胺基苯基)丙酸甲酯(中間物B1，1.0當量)、Cs2 CO3 (2.0當量)、Xantphos(0.1當量)及Pd(OAc)2 (0.1當量)於二噁烷(0.064 M)中之混合物在120℃下在Ar下攪拌16小時。使混合物冷卻至室溫。濾出固體且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠急驟層析(溶離劑：石油醚/EtOAc 5:1至0:1)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS (m/z ): [M+1]+ = 455。步驟 2 ： 3-(3-((4-((5,6- 二甲基 -[2,2'- 聯吡啶 ]-3- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 丙酸
向3-(3-((4-((5,6-二甲基-[2,2'-聯吡啶]-3-基)氧基)吡啶-2-基)胺基)苯基)丙酸甲酯(1.0當量)於THF (0.022 M)中之溶液中添加1 N NaOH水溶液(45當量)。將反應溶液加熱至70℃且攪拌2小時。LC-MS顯示反應完成。減壓濃縮反應混合物，且藉由HPLC (移動相：CH3 CN/H2 O/0.1% HCOOH)純化殘餘物。收集溶離份，且經由凍乾器移除溶劑，得到呈白色固體狀之標題化合物(甲酸鹽)。LC-MS (m/z ): [M+1]+ = 441.2；1 H NMR (400 MHz, DMSO)δ 8.83 (s, 1H), 8.50 (ddd,J = 4.8, 1.6, 0.8 Hz, 1H), 8.23 (s, 0.4H, HCOOH), 7.97 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.84 (ddd,J = 7.2, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.78 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.11 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 6.71 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.34 (dd,J = 5.6, 2.0 Hz, 1H), 6.09 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 2.74 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.48 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H)。
根據實例1中所述之程序，使用適當中間物來製備以下化合物。無實例編號之化合物不屬於式(I)或(II)。
實例 結構 LCMS (m/z ) [M+1]+ 1 H NMR
Figure 02_image284
由中間物A1及B3製備。		 441.3 1 H NMR (400 MHz, DMSO)δ 8.80 (s, 1H), 8.50 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H, HCOOH), 7.94 (d,J = 5.6 Hz, 1H),  7.84 (td,J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.78 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.47 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.06 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 6.32 (dd,J = 5.6, 2.0 Hz, 1H), 6.06 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 2.73 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.47 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H)。
Figure 02_image286
由中間物A1及B19製備。		 442.2 1 H NMR (400 MHz, DMSO)δ 9.06 (s, 1H), 8.56 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.49 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 8.01 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.96-7.90 (m, 2H), 7.87-7.78 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 6.41 (d,J = 5.6, 2.0 Hz, 1H), 6.11 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 2.76 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.47 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H)。
4
Figure 02_image288
由中間物A1及B10製備。		 459.2 1 H NMR (400 MHz, DMSO)  δ 8.87 (s, 1H), 8.50 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 7.95 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.84 (td,J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.78 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.40 (dd,J = 6.8, 2.4 Hz, 1H), 7.34-7.30 (m, 1H), 6.98 (t,J = 9.6 Hz, 1H), 6.34-6.32 (m, 1H), 6.04 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 2.76 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.44 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H)。
5   
Figure 02_image290
由中間物A1及B13製備。		 475.3 1 H NMR (400 MHz, DMSO)  δ 9.00 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.98 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.85-7.77 (m, 2H), 7.57 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.19 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 6.37 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 2.77 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 一個CH2及甲基經溶劑覆蓋, 2.34 (s, 3H)。
6
Figure 02_image292
由中間物A1及B11製備。		 459.2 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.57 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 7.87-7.83 (m, 2H), 7.73 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.38 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 7.01-6.94 (m, 1H), 6.90-6.88 ( m, 1H), 6.27 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 2.84 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.47 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H)。
7
Figure 02_image294
由中間物A1及B17製備。		 442.4 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.51 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.14 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 7.86 (d,J = 3.6 Hz, 2H), 7.67-7.61 (m, 2H), 7.37-7.35 (m, 1H), 6.94-6.88 (m, 3H), 6.68 (dd,J = 6.4, 2.4 Hz, 1H), 2.99 (t,J = 6.8 Hz, 3H), 2.62-2.57 (s, 3H), 2.59 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H)。
  
Figure 02_image296
由中間物A1及B18製備。		 442.4 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.53 (d,J = 4.8Hz, 1H), 8.06 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.03 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 7.86-7.80 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.38-7.34 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.92 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.53 (dd, J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 2.91 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.57 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H)。
  
Figure 02_image298
由中間物A1及B20製備。		 442.3 1 H NMR (400 MHz, DMSO)δ 9.36 (s, 1H), 8.48 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 8.24 (s, 1.4H, HCOOH), 8.16 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.08 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.84-7.79 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.46 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 6.49 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 6.18 (s,  1H), 2.84 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 2.60 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)。
10
Figure 02_image300
由中間物A1及B12製備。		 459.2 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.58 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.89-7.82 (m, 2H), 7.74 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.58-7.52 (m, 2H), 7.38 (ddd,J = 7.6, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.00-6.91 (m, 2H), 6.27 (dd,J = 5.6, 2.0 Hz, 1H), 6.13 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 2.92 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.43 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H)。
11   
Figure 02_image302
由中間物A13及B1製備。		 375.2 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.02 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 8.13 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 7.89-7.85 (m, 1H), 7.75-7.72 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.15-7.12 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.53 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 2.73 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.41 (t,J = 6.0 Hz, 2H)。
實例 12 ： N-(3-(2-(2H- 四唑 -5- 基 ) 乙基 ) 苯基 )-4-((5,6- 二甲基 -[2,2'- 聯吡啶 ]-3- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 胺
Figure 02_image304
步驟 1 ： 3-(3-((4-((5,6- 二甲基 -[2,2'- 聯吡啶 ]-3- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 丙腈
將3-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-5,6-二甲基-2,2'-聯吡啶(中間物A1，1.0當量)、3-(3-胺基苯基)丙腈(中間物B2，1.0當量)、Cs2 CO3 (2.0當量)、Xantphos(0.1當量)及Pd(OAc)2 (0.1當量)於二噁烷(0.06 M)中之混合物在120℃下攪拌16小時。將混合物冷卻至室溫。濾出固體且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠急驟層析(溶離劑：石油醚/EtOAc 1:1至0:1)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS (m/z ): [M+1]+ = 422。
步驟 2 ： N-(3-(2-(2H- 四唑 -5- 基 ) 乙基 ) 苯基 )-4-((5,6- 二甲基 -[2,2'- 聯吡啶 ]-3- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 胺
將以上產物(1.0當量)、Bu2 SnO (2.0當量)及TMSN3 (5.0當量)於二噁烷(0.08 M)中之混合物在120℃下在Ar下攪拌16小時。混合物經減壓濃縮。藉由HPLC (移動相：CH3 CN/H2 O/0.1% HCOOH)純化殘餘物。收集溶離份，且經由凍乾器移除溶劑，得到呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS (m/z ): [M+1]+ = 465.2；1 H NMR (400 MHz, DMSO)δ 8.85 (s, 1H), 8.51-8.49 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.97 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.84 (td,J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.79 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.43 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.32 (ddd,J = 7.2, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.11 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 6.70 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.35 (dd,J = 6.0, 2.4 Hz, 1H), 6.09 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 3.13 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.96 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)。
根據實例12中所述之程序，使用適當中間物來製備以下化合物。
實例 結構 LCMS (m/z ) [M+1]+ 1 H NMR
13
Figure 02_image306
由中間物A1及市售3-胺基苯甲腈製備		 437.3 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.18 (s, 1H), 8.51 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.03 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.86-7.73 (m, 3H), 7.60 (s, 1H), 7.47 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.35-7.33 (m, 1H), 6.42 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)。
14
Figure 02_image308
由中間物A1及市售4-胺基苯甲腈製備		 437.3 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.24 (s, 1H), 8.50 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 8.04 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.88-7.78 (m, 7H), 7.59 (s, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 6.45-6.43 (m, 1H), 6.16 (s, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)。
15
Figure 02_image310
由中間物A1及市售2-(4-胺基苯基)乙腈製備		 451.2 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.85 (s, 1H), 8.50 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 8.20 (s, 0.75H, HCOOH), 7.95 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.84-7.77 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.50 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.09 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 6.33 (dd,J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 6.07 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)。
16
Figure 02_image312
由中間物A1及市售2-(3-胺基苯基)乙腈製備		 451.3 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.59 (br s, 1H), 8.55 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 7.98-7.96 (m, 3H), 7.67 (s, 1H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.27 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 6.94 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 6.55 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 6.25 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)。
17
Figure 02_image314
由中間物A1及B4製備。		 465.2 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.82 (s, 1H), 8.50 (ddd, J = 4.8, 1.6, 0.8 Hz, 1H), 8.15 (s, 0.4H, HCOOH), 7.94 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.84 (td,J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.78 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.48 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.32 (ddd, J = 7.6, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.03 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 6.33 (dd,J = 5.6, 2.0 Hz, 1H), 6.05 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 3.13 (t,J = 8.0 Hz, 2H), 2.94 (t,J = 8.0 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)。
18
Figure 02_image316
由中間物A1及B5製備。		 479.4 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.56 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 7.87-7.82 (m, 2H), 7.75 (d,J = 7.6Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.23-7.15 (m, 3H), 6.80 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.25 (dd,J = 6.0, 2.4 Hz, 1H), 6.08 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.77 (s, 6H)。
19
Figure 02_image318
由中間物A1及B7製備。		 483.3 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.53-8.50 (m, 2H), 7.98 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 7.95 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.84 (td,J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.79 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.33 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 11.2, 8.4 Hz, 1H), 6.77-6.76 (m, 1H), 6.36 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 3.12 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.96 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)。
20
Figure 02_image320
由中間物A1及B9製備。		 499.4 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )  δ 9.02 (s, 1H), 8.50 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H, HCOOH), 7.99 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.85-7.78 (m, 2H), 7.61-7.58 (m, 2H), 7.49 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.33 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 7.25 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.39 (dd,J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 6.08 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 3.06-3.02 (m, 4H), 2.52 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)。
21
Figure 02_image322
由中間物A1及B6製備。		 483.5 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )  δ 8.86 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.95 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.86-7.80 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.47-7.33 (m, 3H), 7.01 (t,J = 9.6 Hz, 1H), 6.35 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 3.13 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 3.00 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.34 (s, 3H)。
22
Figure 02_image324
由中間物A1及B25製備。		 533.1 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.76 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.39 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.36-8.31 (m, 1H), 8.08 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 7.77 (t,J = 6.4 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.61 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.42 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.67 (dd,J = 6.4, 2.4 Hz, 1H), 6.43 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 3.25 (br s, 4H), 2.66 (s, 3H), 2.45 (s, 3H)。
23
Figure 02_image326
由中間物A1及B16製備。		 466.2 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.07 (s, 1H), 8.49-8.54 (m, 2H), 7.9-8.0 (m, 2H), 7.92 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.78-7.85 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.31-7.34 (m, 1H), 6.42 (dd,J = 5.6, 2.4 Hz, 1H), 6.10 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 3.11 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.98 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)。
24
Figure 02_image328
由中間物A1及B15製備。		 466.3 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.50 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 8.09 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 7.86-7.84 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.35 (dd,J = 8.4, 4.8 Hz, 1H), 6.96 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.66 (dd,J = 6.4, 2.0 Hz, 1H), 6.58 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 3.19 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 3.11 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.61(s, 3H), 2.42 (s, 3H)。
25
Figure 02_image330
由中間物A1及B8製備。		 483.4 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )  δ 8.57 (s, 1H), 8.50 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 8.04 (dd,J = 8.0, 6.8 Hz, 1H), 7.94 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 7.84 (td,J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.78 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 6.97 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 6.79 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 6.38-6.35 (m, 2H), 3.14 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 3.03 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)。
26
Figure 02_image332
由中間物A1及B14製備。		 466.3 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.28 (s, 1H), 8.44 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 8.38 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 8.03 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.94 (td,J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.79 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.39 (dd,J = 6.0, 5.2 Hz, 1H), 7.06 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.04-7.01 (m, 1H), 6.92 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.35-3.28 (m, 4H), 2.57 (s, 3H), 2.34 (s, 3H)。
27
Figure 02_image334
由中間物A1及B24製備。		 479.4 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.56 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 8.22 (s, 0.7H, HCOOH), 7.87 (td,J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.79 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.42-3.36 (m, 1H), 7.09 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 7.03 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.92 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.31 (dd,J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 5.86 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 5.34 (m, 1H), 3.17-3.11 (m, 4H), 2.56 (s, 3H), 2.40 (s, 3H),  2.06 (s, 3H)。
28
Figure 02_image336
由中間物A1及B21製備。		 479.5 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.58 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 8.26 (s, 0.6H, HCOOH), 7.90-7.78 (m, 3H), 7.53 (s, 1H), 7.41-3.37 (m, 1H), 7.08-6.99 (m, 3H), 6.92 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.31 (dd,J = 6.4, 2.4 Hz, 1H), 6.06 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 3.16 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 3.01 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.52 (s, 3H),  2.21 (s, 3H)。
29
Figure 02_image338
由中間物A1及B23製備		 479.2 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.57 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 7.90-7.75 (m, 3H), 7.53 (s, 1H), 7.41-3.37 (m, 1H), 7.08-6.99 (m, 3H), 6.96 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.31 (dd,J = 5.6, 1.6 Hz, 1H), 6.09 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 3.15 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.96 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.39 (s, 3H),  2.22 (s, 3H)。
30
Figure 02_image340
由中間物A1及B22製備		 479.2 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.56 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 7.90-7.78 (m, 3H), 7.53 (s, 1H), 7.41-3.37 (m, 1H), 7.11 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.84 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.28 (dd,J = 6.4, 2.4 Hz, 1H), 5.94 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 3.12 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 2.97 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.38 (s, 3H),  2.10 (s, 3H)。
31
Figure 02_image342
由中間物A1及B44製備。		 455.4 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.56 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 7.87 (td,J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.82-87.77 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.41-7.36 (m, 2H), 6.26 (dd,J = 6.4, 2.4 Hz, 1H), 5.97 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 4.50 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 3.42 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.41 (s, 3H)。
32
Figure 02_image344
由中間物A1及B45製備。		 455.4 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.55 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 7.90-7.75 (m, 3H), 7.54 (s, 1H), 7.39-7.32 (m, 2H), 6.74 (br s, 1H), 6.33 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.35 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 3.31 (2H, 與MeOH重疊), 2.52 (s, 3H), 2.39 (s, 3H)。
33
Figure 02_image346
由中間物A1及B42製備。		 467.3 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.57 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.87 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.85 (td,J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.75 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.39-7.35 (m, 1H), 7.14 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (t,J = 2.0 Hz, 1H), 6.92 (dd,J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.66 (dd,J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.28 (dd,J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 6.13 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.39 (s, 3H)。
實例 34 ： 2-(5-(3-((4-((5,6- 二甲基 -[2,2'- 聯吡啶 ]-3- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苯甲基 )-2H - 四唑 -2- 基 ) 乙酸 (34A) 及 2-(5-(3-((4-((5,6- 二甲基 -[2,2'- 聯吡啶 ]-3- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苯甲基 )-1H - 四唑 -1- 基 ) 乙酸 (34B)
Figure 02_image348
步驟 1 ： 2-(5-(3-((4-((5,6- 二甲基 -[2,2'- 聯吡啶 ]-3- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苯甲基 )-2H - 四唑 -2- 基 ) 乙酸第三丁酯及 2-(5-(3-((4-((5,6- 二甲基 -[2,2'- 聯吡啶 ]-3- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苯甲基 )-1H - 四唑 -1- 基 ) 乙酸第三丁酯
在0℃下在Ar下向N -(3-((1H -四唑-5-基)甲基)苯基)-4-((5,6-二甲基-[2,2'-聯吡啶]-3-基)氧基)吡啶-2-胺(實例16，1.0當量)於丙酮(0.01 M)中之攪拌溶液中添加K2 CO3 (1.5當量)。將所得混合物在0℃下攪拌30分鐘且逐滴添加2-溴乙酸第三丁酯(1.5當量)。將混合物緩慢升溫至室溫且攪拌5小時。將混合物用飽和NH4 Cl淬滅。將混合物分配於DCM/水之間。有機相經Na2 SO4 乾燥，濃縮且藉由製備型HPLC (移動相：0.1% TFA/MeCN/H2 O)純化，得到呈黃色油狀之標題化合物A及B。LC-MS (m/z ): [M+1]+ = 565。
步驟 2 ，用於 34A 異構體： 2-(5-(3-((4-((5,6- 二甲基 -[2,2'- 聯吡啶 ]-3- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苯甲基 )-2H - 四唑 -2- 基 ) 乙酸
向以上混合物(1.0當量)於MeCN (0.2 M)中之攪拌溶液中添加4 N HCl/二噁烷(80當量)。將所得混合物在室溫下攪拌16小時。減壓濃縮反應混合物。藉由HPLC (移動相：MeCN/H2 O/0.1% HCOOH)純化殘餘物。收集溶離份，且經由凍乾器移除溶劑，得到標題化合物。LC-MS (m/z ): [M+1]+ = 509.2；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 8.90 (s, 1H), 8.48 (dd,J = 4.8, 0.8 Hz, 1H), 7.95 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.82 (td,J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.77 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (dd,J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.31 (ddd,J = 7.6, 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.14 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 6.73 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.34 (dd,J = 6.0, 2.4 Hz, 1H), 6.08 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.34 (s, 3H)。
步驟 2 ，用於 34B 異構體： 2-(5-(3-((4-((5,6- 二甲基 -[2,2'- 聯吡啶 ]-3- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苯甲基 )-1H- 四唑 -1- 基 ) 乙酸
向來自步驟1之混合物(1.0當量)於MeCN (0.2 M)中之攪拌溶液中添加4 N HCl/二噁烷(80當量)。將所得混合物在室溫下攪拌16小時。減壓濃縮反應混合物。藉由HPLC (移動相：MeCN/H2 O/0.1% HCOOH)純化殘餘物。收集溶離份，且藉由凍乾器移除溶劑，得到標題化合物。LC-MS (m/z ): [M+1]+ = 509.2；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 8.90 (s, 1H), 8.50 (dd,J = 4.8, 0.4 Hz, 1H), 7.96 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.84 (td,J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.78 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.54 (dd,J = 9.2, 0.8 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.32 (ddd,J = 7.2, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.14 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.34 (dd,J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 6.09 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)。
根據實例34 中所述之程序製備以下化合物。
實例 結構 LCMS (m/z ) [M+1]+ 1 H NMR (400 MHz, DMSO)
35A
Figure 02_image350
由實例15製備。		 509.2 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.90 (s, 1H), 8.50 (dd,J = 4.0. 0.8 Hz, 1H), 8.30 (s, 2H, HCOOH), 7.95 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.84 (td,J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.78 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.53 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 7.34-7.30 (m, 1H), 7.09 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 6.34 (dd,J = 5.6, 2.4 Hz, 1H), 6.07 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)。
35B
Figure 02_image352
由實例15製備。		 509.2 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.86 (s, 1H), 8.50 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H, HCOOH), 7.95 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.84 (t,J = 6.8 Hz, 1H), 7.78 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.51 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.34-7.30 (m, 1H), 7.10 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 6.33 (dd,J = 5.6, 1.6 Hz, 1H), 6.06 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)。
實例 36 ： 3-(5-((4-((2,6- 二甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-2- 氟苯基 ) 丙酸
Figure 02_image354
步驟 1 ： 3-(5-((4-((2,6- 二甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-2- 氟苯基 ) 丙酸甲酯
將3-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-2,6-二甲基吡啶(中間物A2，1.0當量)、3-(5-胺基-2-氟苯基)丙酸甲酯(中間物B10，1.3當量)、Pd(OAc)2 (0.1當量)、Xantphos(0.1當量)及Cs2 CO3 (2.0當量)於二噁烷(0.29 M)中之混合物在115℃下攪拌16小時。藉由LC-MS監測反應。過濾反應混合物且減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠急驟層析(溶離劑石油醚/EtOAc 10:1至3:1)純化，得到呈黃色油狀之標題化合物。LC-MS: [M+H]+ = 396.2。
步驟 2 ： 3-(5-((4-((2,6- 二甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-2- 氟苯基 ) 丙酸
將3-(5-((4-((2,6-二甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶-2-基)胺基)-2-氟苯基)丙酸甲酯(1.0當量)及NaOH (5.0當量)於MeOH/H2 O (v/v 5:1，0.08 M)中之混合物在50℃下攪拌2小時。藉由LC-MS監測反應。濾出固體，且減壓濃縮濾液。藉由HPLC (移動相：0.1% NH3 . H2 O/MeCN/H2 O)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS (m/z ): [M+H]+ = 382.2；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.93 (s, 1H), 8.04 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.55-7.51 (m, 1H), 7.47 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (dd,J = 6.4, 2.4 Hz, 1H), 7.21 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.99 (t,J = 9.2 Hz, 1H), 6.40 (dd,J = 5.6, 2.0 Hz, 1H), 6.02 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 2.75 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.37 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H)。
根據實例36中所述之程序，使用適當中間物來製備以下化合物。
實例 結構 LCMS (m/z ) [M+1]+ 1 H NMR
37
Figure 02_image356
由中間物A2及B17製備。		 365.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO)δ 9.62 (s, 1H), 8.11 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.53-7.45 (m, 3H), 7.28 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.69 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.52 (dd,J = 5.6, 2.0 Hz, 1H), 2.66 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.46 (t,J = 7.6 Hz, 2H),  2.28 (s, 3H)。
Figure 02_image358
由中間物A2及B19製備。		 365.2 1 H NMR (400 MHz, DMSO)δ 9.13 (s, 1H), 8.59 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.10 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.97-7.95 (m, 2H), 7.50 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.48 (dd,J = 6.0, 2.4 Hz, 1H), 6.07 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 2.76 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.44 (t,J = 7.6 Hz, 2H),  2.29 (s, 3H)。
39
Figure 02_image360
由中間物A2及B11製備。		 382.2 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 7.97 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.60 (dd,J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.44 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.00-6.89 (m, 2H), 6.36 (dd,J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 6.13 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 2.85 (t,J = 8.0 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.46 (t,J = 8.0 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H)。
40
Figure 02_image362
由中間物A2及B12製備。		 382.2 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.63 (s, 1H), 8.04 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 8.02 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.47 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 6.84 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 6.43 (dd,J = 5.6, 2.0 Hz, 1H), 6.30 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 2.80 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.45 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H)。
41
Figure 02_image364
由中間物A2及B13製備。		 398.1 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.01 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.44 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.35 (dd,J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.23 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 7.21 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.37 (dd,J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 6.10 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 2.96 (t,J = 8.0 Hz, 2H), 2.56 (t,J = 8.0 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。
Figure 02_image366
由中間物A2及B18製備。		 365.3 1 H NMR (400 MHz, DMSO)δ 9.61 (s, 1H), 8.10 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.02 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.47 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.20 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.75 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 6.35 (dd,J = 5.6, 2.0 Hz, 1H), 2.76 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.54 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)。
43
Figure 02_image368
由中間物A13及B1製備。		 375.2 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.02 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 8.13 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 7.89-7.85 (m, 1H), 7.75-7.72 (m, 1H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.15-7.12 (m, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.53 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 2.73 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.41 (m, 2H)。
實例 44 ： N-(3-(2-(2H- 四唑 -5- 基 ) 乙基 ) 苯基 )-4-((2,6- 二甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 胺
Figure 02_image370
步驟 1 ： 3-(3-((4-((2,6- 二甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 丙腈
將3-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-2,6-二甲基吡啶(中間物A2，1.0當量)、3-(3-胺基苯基)丙腈(中間物B2，1.3當量)、Cs2 CO3 (2.0當量)、Xantphos(0.1當量)、Pd(OAc)2 (0.1當量)於(0.2 M)中之混合物在115℃下攪拌16小時。藉由LC-MS監測反應。將溶液冷卻至室溫且用EtOAc (50 mL)稀釋。將混合物用鹽水洗滌，且接著經Na2 SO4 乾燥。藉由矽膠急驟層析(石油醚/EtOAc 3:2)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS (m/z ): [M+H]+ = 345。
步驟 2 ： N-(3-(2-(2H- 四唑 -5- 基 ) 乙基 ) 苯基 )-4-((2,6- 二甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 胺
將3-(3-((4-((2,6-二甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶-2-基)胺基)苯基)丙腈(1.0當量)、TMSN3 (5.0當量)及Bu2 SnO (2.0當量)於二噁烷(0.06 M)中之混合物在120℃下攪拌16小時。藉由LC-MS監測反應。冷卻混合物溶液。有機相經濃縮。藉由HPLC (移動相：0.1% HCOOH/MeCN/H2 O)純化殘餘物。收集溶離份，且藉由凍乾器移除溶劑，得到呈白色固體狀之標題化合物(甲酸鹽)。LC-MS (m/z ): [M+H]+ = 388.3；1 H NMR (400 MHz, DMSO)  δ 8.93 (s, 1H), 8.17 (s, 0.6H, HCOOH), 8.06 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.50-7.43 (m, 3H), 7.22 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 6.72 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.43 (dd,J = 5.6, 2.0 Hz, 1H), 6.04 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 3.15 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.97 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H) , 2.29 (s, 3H)。
根據實例44中所述之程序，使用適當中間物來製備以下化合物。
實例 結構 LCMS (m/z ) [M+1]+ 1 H NMR
45
Figure 02_image372
由中間物A2及B7製備。		 406.2 1 H NMR (400 MHz, DMSO)  δ 8.60 (s, 1H), 8.04-8.00 (m, 2H), 7.47 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (dd,J = 11.6, 8.4 Hz, 1H), 6.80-6.76 (m, 1H), 6.44 (dd,J = 5.6, 2.0 Hz, 1H), 6.29 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 3.14 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.98 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H) , 2.28 (s, 3H)。
46
Figure 02_image374
由中間物A2及B8製備。		 406.2 1 H NMR (400 MHz, DMSO)  δ 8.65 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.07 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 8.03 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.48 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 6.82 (t,J = 6.4 Hz, 1H), 6.44 (dd,J = 5.6, 2.0 Hz, 1H), 6.32 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 3.11-2.95 (m, 4H), 2.47 (s, 3H) , 2.29 (s, 3H)。
47
Figure 02_image376
由中間物A2及B14製備。		 389.2 1 H NMR (400 MHz, DMSO)  δ 9.66 (s, 1H), 8.11 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.51-7.43 (m, 3H), 7.30 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.64 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.50 (dd,J = 5.6, 2.0 Hz, 1H), 3.01 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.85 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H) , 2.28 (s, 3H)。
48
Figure 02_image378
由中間物A2及B15製備。		 389.3 1 H NMR (400 MHz, DMSO)  δ 9.62 (s, 1H), 8.10 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.02 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.46 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.20 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.75-6.73 (m, 1H), 6.36 (dd,J = 5.6, 2.0 Hz, 1H), 3.22 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.95 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H) , 2.29 (s, 3H)。
49
Figure 02_image380
由中間物A2及B16製備。		 389.2 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.13 (s, 1H), 8.56 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.10 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.51 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.50 (dd,J = 5.6, 2.0 Hz, 1H), 6.06 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 3.10 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.97 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.28 (s, 3H)。
50
Figure 02_image382
由中間物A2及B9製備。		 422.3    1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)  δ 8.25 (s, 1H), 8.00 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.44 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.33 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.25-7.21 (m, 2H), 6.39 (dd,J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 6.09 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 3.23 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 3.15 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H) , 2.37 (s, 3H)。
51
Figure 02_image384
由中間物A2及B6製備。		 406.4 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)  δ 8.12 (s, 1H), 7.95 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.45 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (dd,J = 6.4, 2.4 Hz, 1H), 7.23 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 6.97 (t,J = 9.2 Hz, 1H), 6.38 (dd,J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 6.06 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 3.18-3.06 (m, 4H), 2.52 (s, 3H) , 2.37 (s, 3H)。
實例 52 ： N-(3-(2-(2H- 四唑 -5- 基 ) 乙基 ) 苯基 )-4-((6- 甲基 -2- 苯基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 胺
Figure 02_image386
步驟 1 ： 3-(3-((4-((6- 甲基 -2- 苯基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 丙腈
將3-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-6-甲基-2-苯基吡啶(中間物A6，1.0當量)、3-(3-胺基苯基)丙腈(中間物B2，1.5當量)、Cs2 CO3 (2.0當量)、Xantphos(0.1當量)及Pd(OAc)2 (0.1當量)於二噁烷(0.25 M)中之混合物在120℃下攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc (50 mL)稀釋，用鹽水洗滌且接著經Na2 SO4 乾燥。有機相經濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物。LC-MS (m/z ): [M+H]+ = 407
步驟 2 ： N-(3-(2-(2H- 四唑 -5- 基 ) 乙基 ) 苯基 )-4-((6- 甲基 -2- 苯基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 胺
將3-(3-((4-((6-甲基-2-苯基吡啶-3-基)氧基)吡啶-2-基)胺基)苯基)丙腈(1.0當量)、TMSN3 (5.0當量)及Bu2 SnO (2.0當量)於二噁烷(0.17 M)中之混合物在120℃下攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫且減壓濃縮。藉由製備型TLC (DCM/MeOH 8:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS (m/z ): [M+H]+ = 450.4；1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.89 (s, 1H), 8.00 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.78 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 6.66 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.44-7.36 (m, 7H), 7.11(t,J = 7.6 Hz, 1H), 6.71 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.41-6.39 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), 3.11 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.95 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H)。
根據實例52中所述之程序，使用適當中間物來製備以下化合物。
實例 結構 LCMS (m/z ) [M+1]+ 1 H NMR (400 MHz)
53
Figure 02_image388
由中間物A7及B2製備。		 451.4 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.95 (dd,J = 2.0, 0.8 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.56 (dd,J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.16-8.13 (m, 1H), 8.01 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.73 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.47-7.39 (m, 4H), 7.12 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 6.71 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.42 (dd,J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 6.11 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 3.12 (t,J = 8.4 Hz, 2H), 2.95 (t,J = 8.4, 2H), 2.60 (s, 3H)。
54
Figure 02_image390
由中間物A8及B2製備。		 451.4 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.91 (s, 1H), 8.63 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 8.03 (d,J = 6.0 HZ, 1H), 7.77 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 7.74 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.12 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 6.71 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.44 (dd,J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 6.11 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 3.13 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.96 (t,J = 8.4 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H)。
55
Figure 02_image392
由中間物A3及B2製備。		 451.3 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.60 (d,J = 4.0Hz, 1H), 7.89-7.80 (m, 3H), 7.66 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.20-7.13 (m, 3H), 6.78-6.76 (m, 1H), 6.30 (br, 1H), 6.10 (d,J = 2.0Hz, 1H), 3.15 (m, 2H), 3.01 (t,J = 8.0 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H)。
56
Figure 02_image394
由中間物A15及B2製備。		 402.2 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.93 (s, 1H), 8.15 (s, HCOOH, 1H), 8.06 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.22 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 6.72 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.43 (dd,J = 5.6, 1.6 Hz, 1H), 6.07 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 3.15 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.98 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.62 (q,J = 7.6 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.14 (t,J = 7.6 Hz, 3H)。
57
Figure 02_image396
由中間物A16及B2製備。		 402.2 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.93 (s, 1H), 8.30 (s, HCOOH, 1.2H), 8.07 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.23 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 6.74 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.41 (dd,J = 5.6, 2.0 Hz, 1H), 6.07 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 3.00-2.80 (m, 4H), 2.75 (q,J = 7.6 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.25 (t,J = 7.6 Hz, 3H)。
58
Figure 02_image398
由中間物A14及B2製備。		 442.2 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.02 (d,J = 6.0Hz, 1H), 7.67 (d,J = 8.4Hz, 1H), 7.59 (d,J = 8.4Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.24-7.14 (m, 3H), 6.77 (d,J = 6.8Hz, 1H), 6.41 (dd,J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 6.23 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 3.24 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 3.05 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H),
59
Figure 02_image400
由中間物A17及B2製備。		 424.4 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)  δ 8.17 (s, 1H), 8.02-7.98 (m, 3H), 7.88 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 7.56 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.20-7.12 (m, 2H), 6.75 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.50 (dd,J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 6.23 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 3.18 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.99 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H)。
60
Figure 02_image402
由中間物A6及B5製備。		 464.4 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD-d4 ) δ 7.85 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.68 (dd,J = 8.0, 1.6 Hz, 2H), 7.57 (d,J = 8.4 Hz,1H), 7.40-7.34 (m, 4H), 7.22-7.19 (m, 3H), 6.89 (dt,J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 6.28 (dd,J = 5.6, 2.0 Hz, 1H), 6.07 (d,J = 2.0 Hz ,1H), 2.60 (s, 3H), 1.78 (s, 6H)。
61
Figure 02_image404
由中間物A65及B5製備。		 464.3 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.90 (s, 1H), 8.27 (s, 1H, HCOOH), 8.10 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 8.05 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.93 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.51 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 7.44 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.10 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 6.72 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.46 (dd,J = 6.0, 1.6 Hz, 1H), 6.13 (d,J = 1.6 Hz ,1H), 2.42 (s, 3H), 1.66 (s, 6H)。
62
Figure 02_image406
由中間物A66及B2製備。		 454.3 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.08 (s, 1H), 8.00-7.90 (m, 2H), 7.47 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.20-7.10 (m, 3H), 6.76 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 6.44 (dd,J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 6.17 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.20 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 3.02 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H)。
63
Figure 02_image408
由中間物A4及B2製備。		 465.3 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.83 (s, 1H), 8.22 (s, 1H, HCOOH), 7.98 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.73 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.70 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.48-7.40 (m, 3H), 7.19 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.10 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 6.72 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.33 (dd,J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 6.08 (d,J = 2.0Hz, 1H), 2.98 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 2.87 (t,J = 8.0 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)。
64
Figure 02_image410
由中間物A5及B2製備。		 465.3 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.32 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 7.87 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.59 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.34 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.22-7.16 (m, 2H), 6.82 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.75 (dd,J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 6.37 (dd,J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 6.11 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 3.13-3.05 (m, 2H), 3.05-2.97 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)。
65
Figure 02_image412
由中間物A3及B25製備。		 519.4 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.59 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 7.97 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.88 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 7.79 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.67 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.51-7.38 (m, 5H), 6.37 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 3.20 (br s, 4H), 2.63 (s, 3H)。
實例 66 ： 3-(3-((4-((6- 甲基 -2- 苯基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 丙酸
Figure 02_image414
將3-(3-((4-((6-甲基-2-苯基吡啶-3-基)氧基)吡啶-2-基)胺基)苯基)丙腈(實例52之步驟1，1.0當量)及KOH (10.0當量)於二噁烷/H2 O (5:1，0.07 M)中之混合物在120℃下攪拌16小時。藉由LC-MS監測反應。將反應混合物冷卻至室溫且移除二噁烷。用1 N HCl (水溶液)將殘餘物調節至pH 6-7，且藉由過濾收集固體且用H2 O洗滌。藉由矽膠急驟層析(DCM/MeOH 8:1)純化固體，得到呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS (m/z ): [M+H]+ = 426.4；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.64 (br. s, 1H), 7.76-7.72 (m, 3H), 7.41-7.35 (m, 4H), 7.23-7.17 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.99 (dd,J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 6.40 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.21 (dd,J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 2.95 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 2.66 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H)。實例 67 ： N-(3-(2-(2H- 四唑 -5- 基 ) 乙基 ) 苯基 )-4-((1- 環丙基 -3-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 胺
Figure 02_image416
步驟1 ： 3-(3-((4-((1- 環丙基 -3-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 丙腈 將2-氯-4-((1-環丙基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡啶(中間物A12，1.0當量)、3-(3-胺基苯基)丙腈(中間物B2，1.3當量)、Pd(OAc)2 (0.1當量)、Xantphos(0.1當量)及Cs2 CO3 (2.0當量)於二噁烷(0.21 M)中之溶液在115℃下攪拌16小時。藉由LCMS監測反應。減壓濃縮反應混合物。殘餘物藉由矽膠急驟層析(溶離劑：石油醚/EtOAc 10:1至2:1)純化，得到呈黃色油狀之標題化合物。LC-MS (m/z ): [M+H]+ = 430。
步驟2： N-(3-(2-(2H- 四唑 -5- 基 ) 乙基 ) 苯基 )-4-((1- 環丙基 -3-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 胺 將3-(3-((4-((1-環丙基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡啶-2-基)胺基)苯基)丙腈(1.0當量)、TMSN3 (5.0當量)及Bu2 SnO (2.0當量)於二噁烷(0.12 M)中之混合物在120℃下攪拌16小時。藉由LCMS監測反應。減壓濃縮反應混合物。藉由製備型TLC (溶離劑：DCM/MeOH 10:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS (m/z ): [M+H]+ = 473.5；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.96 (s, 1H), 8.02 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.49 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.13 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 6.72 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.44 (dd,J = 5.6, 2.0 Hz, 1H), 6.25 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 3.84-3.81 (m, 2H), 3.68-3.63 (m, 1H), 3.34-3.30 (m, 2H), 3.15 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.98 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.74-2.69 (m, 1H), 1.67-1.62 (m, 4H), 1.03-0.91 (m, 4H)。實例 68 ： 3-(3-((4-((1- 環丙基 -3-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 丙酸
Figure 02_image418
將3-(3-((4-((1-環丙基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡啶-2-基)胺基)苯基)丙腈(實例67之步驟1，1.0當量)及KOH (5.0當量)於DMSO/H2 O (v/v = 1:1，0.12 M)中之混合物在120℃下攪拌16小時。藉由LCMS監測反應。過濾反應混合物且用1.0 M HCl水溶液將濾液調節至pH 7。藉由過濾收集所沈澱固體。濾餅用水洗滌且藉由HPLC (移動相：0.1% NH3 •H2 O/MeCN/H2 O)純化。收集溶離份，且藉由凍乾器移除溶劑，得到呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS (m/z ): [M+H]+ = 449.4；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.95 (s, 1H), 8.02 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.51 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.11 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 6.72 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.43 (dd,J = 5.6, 2.0 Hz, 1H), 6.25 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 3.84-3.80 (m, 2H), 3.67-3.63 (m, 1H), 3.34-3.27 (m, 2H), 2.76-2.71 (m, 3H), 2.41 (t,J = 8.0 Hz, 2H), 1.67-1.62 (m, 4H), 1.03-0.93 (m, 4H)。
根據實例1中所述之程序，使用適當中間物製備以下化合物。
實例 結構 LCMS (m/z ) [M+1]+ 1 H NMR (400 MHz)
Figure 02_image420
由中間物A12及B20製備。		 450.4 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.49 (s, 1H), 8.18 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.14 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.52 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.59 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 3.90-3.80 (m, 2H), 3.67-3.63 (m, 1H), 3.38-3.25 (m, 2H), 2.85 (t,J =  7.2 Hz, 2H), 2.71 (m, 1H), 2.56 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 1.67-1.62 (m, 4H), 1.03-0.93 (m, 4H)。
實例 70 ： 2- 甲基 -2-(3-((4-((6- 甲基 -2- 苯基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 丙酸
Figure 02_image422
步驟1 ： 2- 甲基 -2-(3-((4-((6- 甲基 -2- 苯基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 丙腈
將3-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-6-甲基-2-苯基吡啶(中間物A6，1.0當量)、2-(3-胺基苯基)-2-甲基丙腈(中間物B5，1.5當量)、Cs2 CO3 (2.0當量)、Xantphos(0.1當量)、Pd(OAc)2 (0.1當量)於二噁烷(0.3 M)中之溶液在120℃下攪拌16小時。藉由LCMS監測反應。過濾反應混合物，且減壓濃縮。殘餘物用EtOAc稀釋，用水、鹽水洗滌，且接著經Na2 SO4 乾燥。藉由矽膠急驟層析(溶離劑石油醚/EtOAc 100:1至10/1)純化粗產物，得到標題化合物。LC-MS (m/z ): [M+H]+ = 421.4；1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.94 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.72-7.70 (m, 2H), 7.61 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.42-7.27 (m, 6H), 7.10 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.34 (dd,J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 6.13 (d,J = 2 .0 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.71 (s, 6H)。
步驟2 ： 2- 甲基 -2-(3-((4-((6- 甲基 -2- 苯基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 丙酸
將2-甲基-2-(3-((4-((6-甲基-2-苯基吡啶-3-基)氧基)吡啶-2-基)胺基)苯基)丙腈(1.0當量)於濃HCl水溶液(0.06 M)中之溶液在110℃下在密封管中攪拌16小時。藉由LCMS監測反應。藉由HPLC (0.1% NH3 •H2 O/ACN/H2 O)純化混合物，得到呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS (m/z ): [M+H]+ = 440.5；1 H NMR (400 MHz, CD3 OD δ 7.86 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.67 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 7.55 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.39-7.29 (m, 5H), 7.20-7.18 (m, 2H), 7.00-6.99 (m, 1H), 6.26-6.25 (m, 1H), 6.11 (s, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.48 (s, 6H)。實例 71 ： 2-(3-((4-((5,6- 二甲基 -[2,2'- 聯吡啶 ]-3- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2- 甲基丙酸
Figure 02_image424
步驟1 ： 2-(3-((4-((5,6- 二甲基 -[2,2'- 聯吡啶 ]-3- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2- 甲基丙腈
將3-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-5,6-二甲基-2,2'-聯吡啶(中間物A1，1.0當量)、2-(3-胺基苯基)-2-甲基丙腈(中間物B5，1.1當量)、Pd(OAc)2 (0.1當量)及Xantphos(0.1當量)於二噁烷(0.18 M)中之混合物在120℃下攪拌16小時。藉由LC-MS監測反應。將混合物溶液冷卻至室溫且用EtOAc (50 mL)稀釋。混合物用鹽水洗滌，且接著經Na2 SO4 乾燥。濃縮有機相，且藉由製備型TLC純化殘餘物，得到呈淡黃色固體之標題化合物。LC-MS (m/z ): [M+H]+ = 436.3；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.58-8.56 (m, 1H), 7.90 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.71 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.29 (t,J = 1.8Hz, 1H), 7.25-7.21 (m, 2H), 7.18-7.12 (m, 2H), 7.05-7.02 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.23 (dd,J = 5.6, 2.0Hz, 1H), 6.15 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.62 (s, 6H)。
步驟2 ： 2-(3-((4-((5,6- 二甲基 -[2,2'- 聯吡啶 ]-3- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2- 甲基丙酸
將以上產物(1.0當量)於HCl (水溶液，12 N) (0.04 M)中之混合物在110℃下在密封管中攪拌16小時。藉由LC-MS監測反應。藉由HPLC (CH3 CN/H2 O/0.1% HCOOH)純化混合物溶液，得到呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS (m/z ): [M+H]+ = 455.4；1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.56 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H, HCOOH), (m, 1H), 7.92 (td,J = 7.6, 1.2 Hz, 1H),  7.87 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.82 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.42 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 7.33 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.21-7.17 (m, 2H), 6.49 (dd,J = 6.4, 2.4 Hz, 1H), 6.19 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.51 (s, 6H)。實例 72 ： 2- 甲基 -2-(3-((4-((6- 甲基 -[2,2'- 聯吡啶 ]-3- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 丙酸
Figure 02_image426
步驟 1 ： 2- 甲基 -2-(3-((4-((6- 甲基 -[2,2'- 聯吡啶 ]-3- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 丙腈 將3-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-6-甲基-2,2'-聯吡啶(中間物A3，1.0當量)、2-(3-胺基苯基)-2-甲基丙腈(中間物B5，1.5當量)、Cs2 CO3 (2.0當量)、Xantphos(0.1當量)、Pd(OAc)2 (0.1當量)於二噁烷(0.033 M)中之混合物在120℃下攪拌16小時。藉由LC-MS監測反應。將反應混合物冷卻至室溫且用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌，且接著經Na2 SO4 乾燥。減壓濃縮有機相。藉由HPLC (0.1% NH3 •H2 O/ACN/H2 O)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之產物。 LC-MS (m/z ): [M+H]+ = 422.3；1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.59 (s, 1H), 7.91-7.75 (m, 5H), 7.48-7.25 (m, 4H), 7.08-7.06 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.68 (s, 6H)。
步驟 2 ： 2- 甲基 -2-(3-((4-((6- 甲基 -[2,2'- 聯吡啶 ]-3- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 丙酸 將2-甲基-2-(3-((4-((6-甲基-[2,2'-聯吡啶]-3-基)氧基)吡啶-2-基)胺基)苯基)丙腈(1.0當量)、KOH (20當量)於二噁烷-H2 O (1:1，0.015 M)中之混合物在120℃下攪拌36小時。藉由LC-MS監測反應。將混合物溶液冷卻至室溫且濃縮。藉由HPLC (0.1% NH3 •H2 O/ACN/H2 O)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS (m/z ): [M+H]+ = 441.4；1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.25 (br, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.52 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 7.95 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.86 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.76 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.65-7.62 (m, 1H), 7.46 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.40-7.34 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 6.86-6.81 (m, 1H), 6.33 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.41 (s, 6H)。
根據實例72中所述之程序，使用適當中間物來製備以下化合物。
實例 結構 LCMS (m/z ) [M+1]+ 1 H NMR (400 MHz)
73
Figure 02_image428
由中間物A2及B5製備。		 378.2 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.96 (s, 1H), 8.05 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.67 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.23-7.16 (m, 2H), 6.85 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.41 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.42 (s, 6H)。
74
Figure 02_image430
由中間物A12及B5製備。		 463.4    1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.25 (s, 0.5H, HCOOH), 7.94 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.29 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.24 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.04 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.45 (dd,J = 5.6, 2.0 Hz, 1H), 6.31 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 3.90-3.80 (m, 2H), 3.58 (sep, 3.6 Hz, 1H), 3.50-3.40 (m, 2H), 2.79 (tt,J = 11.6, 4.0 Hz, 1H), 1.88-1.60 (m, 4H), 1.52 (s, 6H), 1.03-0.93 (m, 4H)。
75
Figure 02_image432
由中間物A65及B5製備。		 440.2 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.65 (br s, 1H), 8.10 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 8.06 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 7.97 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 7.45 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 7.46 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.29 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.67 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 6.20 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.42 (s, 6H)。
76
Figure 02_image434
由中間物A1及B42製備。		 443.2 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.58 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.89-7.84 (m, 2H), 7.75 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H), 7.10 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (t,J = 2.0 Hz, 1H), 6.92 (dd,J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.66 (dd,J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.24 (dd,J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 6.13 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.41 (s, 3H)。
實例77：1-(3-((4-((6-甲基-2-苯基吡啶-3-基)氧基)吡啶-2-基)胺基)苯基)環丙烷-1-甲酸
Figure 02_image436
步驟 1 ： 1-(3-((4-((6-甲基-2-苯基吡啶-3-基)氧基)吡啶-2-基)胺基)苯基)環丙烷-1-甲酸甲酯。 將3-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-6-甲基-2-苯基吡啶(中間物A6，1.0當量)、1-(3-胺基苯基)環丙烷-1-甲酸甲酯(中間物B26，1.0當量)、Xantphos(0.1當量)、Cs2 CO3 (2.0當量)及Pd(OAc)2 (0.1當量)於二噁烷(0.17 M)中之混合物密封於管式反應器中。將所得混合物在115℃下在Ar下攪拌16小時。藉由LC-MS監測反應。過濾混合物，在減壓下濃縮濾液。藉由製備型TLC (溶離劑：DCM/MeOH 20:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS (m/z ): [M+H]+ = 452.3。
步驟 2 ： 1-(3-((4-((6-甲基-2-苯基吡啶-3-基)氧基)吡啶-2-基)胺基)苯基)環丙烷-1-甲酸
將1-(3-((4-((6-甲基-2-苯基吡啶-3-基)氧基)吡啶-2-基)胺基)苯基)環丙烷-1-甲酸甲酯(100 mg，0.22 mmol，1.0當量)、NaOH水溶液(2.0 M，5.0當量)於MeOH (0.05 M)中之混合物在50℃下攪拌2小時。藉由LC-MS監測反應。減壓濃縮混合物且藉由製備型HPLC (移動相：0.1% HCOOH/MeCN/H2 O)純化殘餘物。經由凍乾器移除溶劑，得到呈白色固體狀之標題化合物(甲酸鹽)。LC-MS (m/z ): [M+H]+ = 438.2；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.90 (s, 1H), 8.29 (s, 1H, HCOOH), 8.00 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.78 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 7.66 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.45-7.35 (m, 5H), 7.11 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 6.81 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.38 (dd,J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 6.09 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.39 (m, 2H), 1.03 (m, 2H)。
根據實例77中所述之程序，使用適當中間物來製備以下化合物。
實例 結構 LCMS (m/z ) [M+1]+ 1 H NMR (400 MHz)
78
Figure 02_image438
由中間物A9及B27製備。		 474.4 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD δ 7.90 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.75 (dd,J = 2.4, 2.0 Hz, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.59 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.39-7.36 (m, 3H), 7.31 (s, 1H), 7.23-7.17 (m, 2H), 7.00 (dt,J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 6.29 (dd,J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 6.12 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.49 (s, 6H)。
79
Figure 02_image440
由中間物A10及B27製備。		 474.3 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD δ 7.90 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.72 (dt,J = 8.8, 2.0 Hz, 2H), 7.58 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (dt,J = 8.8, 2.0 Hz, 2H), 7.36 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (t,J = 1.6 Hz, 1H), 7.24-7.17 (m, 2H), 7.00 (dt,J = 6.8, 1.6 Hz, 1H), 6.29 (dd,J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 6.12 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.49 (s, 6H)。
80
Figure 02_image442
由中間物A11及B27製備。		 474.3 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD δ 7.85 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.63 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.39-7.31 (m, 4H), 7.27-7.18 (m, 2H), 6.99 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 6.22 (dd,J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 6.15 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.50 (s, 6H)。
實例 81 ： 2-(3-((4-((6- 乙基 -2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2- 甲基丙酸
Figure 02_image444
步驟 1 ： 2-(3-((4-((6- 乙基 -2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2- 甲基丙酸甲酯
將3-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-6-乙基-2-甲基吡啶(中間物A16，1.0當量)、2-(3-胺基苯基)-2-甲基丙酸甲酯(中間物B27，1.5當量)、Cs2 CO3 (2.0當量)、Xantphos(0.1當量)及Pd(OAc)2 (0.1當量)於二噁烷(0.1 M)中之混合物在115℃下攪拌16小時。經由矽藻土墊過濾反應混合物，且濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析(溶離劑：石油醚/EtOAc=10:1至1:1)純化殘餘物，得到標題化合物。LC-MS (m/z ): [M+H]+ = 406.2。步驟 2 ： 2-(3-((4-((6- 乙基 -2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2- 甲基丙酸
將2-(3-((4-((6-乙基-2-甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶-2-基)胺基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯(1.0當量)及KOH (5.0當量)於MeOH/H2 O (4:1，0.05 M)中之混合物在50℃下攪拌16小時。在減壓下移除MeOH，且用1.0 M HCl水溶液將水性殘餘物調節至pH約7。用EtOAc萃取混合物，且合併之有機層用鹽水洗滌，且接著經Na2 SO4 乾燥。藉由製備型HPLC (移動相：0.1% NH3 . H2 O/MeCN/H2 O)純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS (m/z ): [M+H]+ = 392.3；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.27 (br s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.06 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.69 (dd,J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.50 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (t,J = 1.6 Hz, 1H), 7.22 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 6.85 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.42 (dd,J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 6.07 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 2.76 (q,J = 7.6 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.44 (s, 6H), 1.26 (t,J = 7.6 Hz, 3H)。
根據實例81中所述之程序，使用適當中間物來製備以下化合物。
實例 結構 LCMS (m/z) [M+1]+ 1 H NMR (400 MHz)
82
Figure 02_image446
由中間物A49及B27製備。		 406.2 1 H NMR(400 MHz, CD3 OD) δ 7.96 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.31-7.21 (m, 2H), 7.04 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.41 (dd,J = 6.4, 2.0 Hz, 1H), 6.14 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 2.82 (q,J = 7.6 Hz, 2H), 2.34 (s, 6H), 1.51 (s, 6H), 1.24 (t,J = 7.6 Hz, 3H)。
83
Figure 02_image448
由中間物A50及B27製備。		 426.3 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.01 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.32 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.00 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.38 (dd,J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 6.17 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 2.94 (q,J = 7.6 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.51 (s, 6H), 1.28 (t,J = 7.6 Hz, 3H)。
84
Figure 02_image450
由中間物A21及B27製備。		 455.3 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.90 (s, 1H), 8.52 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.96 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.88-7.78 (m, 2H), 7.70 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.15 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 6.83 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.34-6.32 (m, 1H), 6.10 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 2.86 (q,J = 7.6 Hz, 2H), 1.31 (t,J = 7.6 Hz, 3H)。
85
Figure 02_image452
由中間物A23及B27製備。		 469.5 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.55 (s, 1H), 7.87-7.81 (m, 2H), 7.77 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.20-7.17 (m, 2H), 7.00 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 6.27 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 2.92 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.50 (s, 6H) , 1.32 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。
86
Figure 02_image454
由中間物A37及B27製備。		 470.2 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.24 (s, 1H), 7.83 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.27-7.21 (m, 4H), 7.08 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.00-6.90 (m, 3H), 6.77 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 6.31 (s, 1H), 6.18 (dd,J = 6.0, 1.6 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.23 (s, 6H)。
87
Figure 02_image456
由中間物A38及B27製備。		 470.4 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.88 (d,J = 5.6 Hz, 1H),7.57 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.35-7.16 (m, 7H), 7.01-6.98 (m, 1H), 6.92 (ddd,J = 7.2, 2.4, 1.6 Hz, 1H), 6.28 (dd,J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 6.12 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.48 (s, 6H)。
88
Figure 02_image458
由中間物A39及B27製備。		 470.4 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.87 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.68-7.64 (m, 2H), 7.53 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H), 7.24-7.18 (m, 2H), 7.00-6.97 (m, 1H), 6.95-6.92 (m, 2H), 6.28 (dd,J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 6.11 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.58 (s, 3H) , 1.49 (s, 6H)。
89
Figure 02_image460
由中間物A28及B27製備。		 458.3 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.26 (s, 1H, CO2H), 9.02 (s, 1H), 7.95 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.69 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.65-7.60 (m, 1H), 7.49-7.439 (m, 4H), 7.27-7.15 (m, 3H), 6.86 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.32 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 6.14 (d,J = 2.0 Hz,1H), 2.57 (s, 3H), 1.43 (s, 6H)。
90
Figure 02_image462
由中間物A29及B27製備。		 458.3 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.10 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.73 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.63-7.41 (m, 5H), 7.33-7.26 (m, 2H), 7.19 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.77 (dd,J = 7.2, 2.8 Hz, 1H), 6.38 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H)。
91
Figure 02_image464
由中間物A30及B27製備。		 458.4 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.87 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.76-7.73 (m, 2H), 7.56 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.19-7.09 (m, 4H), 7.05-7.02 (m, 1H), 6.26 (dd,J = 6.0, 2.4 Hz, 1H), 6.11 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.45 (s, 6H)。
92
Figure 02_image466
由中間物A34及B27製備。		 454.3 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 7.82 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.63 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.25-7.14 (m, 6H), 7.02-6.98 (m, 1H), 6.17 (dd,J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 6.07 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.50 (s, 6H)。
93
Figure 02_image468
由中間物A35及B27製備。		 454.1 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 7.78 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.47 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.36 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.25-7.21 (m, 2H), 7.16 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.11-7.07 (m, 3H), 6.92-6.90 (m, 1H), 6.17 (dd,J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 6.01 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.39 (s, 6H)。
94
Figure 02_image470
由中間物A36及B27製備。		 454.1 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 7.78 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.49 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.45 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.12-7.08 (m, 4H), 6.93-6.89 (m, 1H), 6.17 (dd,J = 6.0, 2.4 Hz, 1H), 6.01 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.39 (s, 6H)。
95
Figure 02_image472
由中間物A31及B27製備。		 465.2 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 7.78 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.71 (dd,J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.59 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.57 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (dd,J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 7.47 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.38 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 (t,J = 2.0 Hz, 1H), 7.18-7.15 (m, 1H), 7.11 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 6.92-6.89 (m, 1H), 6.13 (dd,J = 6.0, 2.4 Hz, 1H), 6.07 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.41 (s, 6H)。
96
Figure 02_image474
由中間物A32及B27製備。		 465.2 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.02 (s, 1H), 8.00-7.96 (m, 1H), 7.82 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.64-7.61 (m, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.31 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.12-7.09 (m, 2H), 6.94-6.91 (m, 1H), 6.21 (dd,J = 6.0, 2.4 Hz, 1H), 6.03 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.39 (s, 6H)。
97
Figure 02_image476
由中間物A33及B27製備。		 465.1 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 7.95 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.92 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.77 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.61 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.24-7.20 (m, 2H), 7.03-7.00 (m, 1H), 6.31 (dd,J = 6.0, 2.4 Hz, 1H), 6.15 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.50 (s, 6H)。
98
Figure 02_image478
由中間物A22及B27製備。		 454.2 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.85 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.66 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.38-7.32 (m, 3H), 7.18-7.13 (m, 3H), 7.07-7.04 (m, 1H), 6.24 (dd,J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 6.10 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.43 (s, 6H)。
99
Figure 02_image480
由中間物A40及B27製備。		 474.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.84 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.98 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.79-7.77 (m, 2H), 7.59 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.45-7.38 (m, 3H), 7.26 (s, 1H), 7.05 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 6.87 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.37 (dd,J = 6.0, 2.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 6.14 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.29 (s, 6H)。
100
Figure 02_image482
由中間物A42及B27製備。		 468.3 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.84 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.67 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.39-7.32 (m, 3H), 7.20-7.11 (m, 3H), 7.05 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.24 (dd,J = 6.0, 1.6 Hz, 1H), 6.10 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 2.73 (q,J = 7.6 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.43 (s, 6H), 1.26 (t,J = 7.6 Hz, 3H)。
101
Figure 02_image484
由中間物A41及B27製備。		 480.1 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.84 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.65 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 7.38-7.28 (m, 4H), 7.23-7.18 (m, 3H), 7.00 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 6.27-6.24 (m, 1H), 6.06 (s, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.49 (s, 6H), 1.07-1.02 (m, 2H), 0.70-0.66 (m, 2H)。
102
Figure 02_image486
由中間物A43及B27製備。		 482.2 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.62 (s, 1H), 7.69 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 7.66 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.32-7.14 (m, 5H), 7.11 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.89 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.36 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.13 (dd,J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 3.06 (quin,J = 7.6 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.54 (s, 6H), 1.17 (d,J = 6.8 Hz, 6H)
103
Figure 02_image488
由中間物A44及B27製備。		 498.2 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.95 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.99 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.81 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.66-7.63 (m, 2H), 7.44-7.30 (m, 4H), 7.16 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 6.84 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.37 (dd,J = 5.6, 2.0 Hz, 1H), 6.08 (d,J = 2.0 Hz, 2H), 2.77 (s, 3H), 1.56 (s, 6H), 1.42 (s, 6H)。
104
Figure 02_image490
由中間物A45及B27製備。		 454.1 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.85 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.71 (dd,J = 8.0, 1.6 Hz, 2H), 7.58 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.41-7.33 (m, 4H), 7.22-7.12 (m, 3H), 7.05 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.25 (dd,J = 6.0, 2.4 Hz, 1H), 6.11 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 2.88 (q,J = 7.6 Hz, 2H), 1.44 (s, 6H), 1.35 (t,J = 7.6 Hz, 3H)。
105
Figure 02_image492
由中間物A48及B27製備。		 466.3 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.85 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.75 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 7.47 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.36-7.31 (m, 3H), 7.25-7.14 (m, 4H), 7.04 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 6.26-6.24 (m, 1H), 6.09 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 2.16-2.14 (m, 1H), 1.45 (s, 6H), 1.04-1.01 (m, 4H)。
106
Figure 02_image494
由中間物A47及B27製備。		 468.4 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.87 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.71-7.69 (m, 2H), 7.57 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.40-7.32 (m, 4H), 7.27 (s, 1H), 7.19-7.16 (m, 2H), 7.03-7.00 (m, 1H), 6.26 (dd,J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 6.10 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 2.84 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 1.81 (sext, J = 7.6 Hz, 2H), 1.47 (s, 6H), 1.01 (t,J = 7.6 Hz, 3H)。
107
Figure 02_image496
由中間物A46及B27製備。		 468.4 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.26 (br s, 1H), 7.96 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 7.79 (d,J = 8.4 Hz, 3H), 7.46-7.41 (m, 4H), 7.38-7.34 (m, 1H), 7.26-7.16 (m, 3H), 6.72-6.69 (m, 1H), 6.21 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 3.15 (sept,J = 6.8 Hz, 1H), 1.43 (s, 6H), 1.31 (d,J = 6.8 Hz, 6H)。
108
Figure 02_image498
由中間物A25及B27製備。		 448.3 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.89 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.21-7.11 (m, 4H), 7.03 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.49 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 6.19 (dd,J = 6.4, 2.4 Hz, 1H), 4.07 (dd,J = 11.2, 3.6 Hz, 2H), 3.46 (t,J = 11.6 Hz, 2H), 3.10-3.02 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.11-1.93 (m, 4H), 1.60 (s, 6H)。
109
Figure 02_image500
由中間物A1及B34製備。		 469.3 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.83 (s, 1H), 8.51-8.49 (m, 1H), 7.96 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.85-7.76 (m, 2H), 7.58-7.55 (m, 2H), 7.39-7.36 (m, 1H), 7.34-7.30 (m, 1H), 7.12 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 6.87 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.33 (dd,J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 6.09 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.51 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.32 (s, 6H)。
110
Figure 02_image502
由中間物A6及B34製備。		 454.3 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.87 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.99 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.80-7.77 (m, 2H), 7.65 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (dd,J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.41-7.35 (m, 4H), 7.12 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 6.88 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.38 (dd,J = 6.0, 2.4 Hz, 1H), 6.08 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.33 (s, 6H)，缺少與溶劑峰重疊的CH2。
Figure 02_image504
由中間物A12及市售的3-胺基苯甲酸甲酯製備。		 421.4 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 7.95 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.63-7.55 (m, 3H), 7.25 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 6.40 (dd,J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 6.28 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 3.95-3.91 (m, 2H), 3.61-3.58 (m, 1H), 3.43 (td,J = 11.6, 2.0 Hz, 2H), 2.84-2.77 (m, 1H), 1.89-1.69 (m, 4H), 1.14-1.00 (m, 4H)。
Figure 02_image506
由中間物A12及市售的3-胺基-5-甲基苯甲酸甲酯製備。		 435.2 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.95 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.40 (dd,J = 6.0, 2.4 Hz, 1H), 6.28 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 3.95-3.91 (m, 2H), 3.59-3.56 (m, 1H), 3.43 (td,J = 11.6, 2.0 Hz, 2H), 2.82-2.78 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.85-1.80 (m, 2H), 1.72-1.69 (m, 2H), 1.06-1.00 (m, 4H)。
Figure 02_image508
由中間物A12及B40製備。		 463.5 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.89 (s, 1H), 7.99 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.47 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.22 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 6.40-6.38 (m, 1H), 6.23 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 3.83-3.80 (m, 2H), 3.66-3.63 (m, 1H), 3.33-3.28 (m, 2H), 2.73-2.67 (m, 1H), 1.67-1.63 (m, 4H), 1.37 (s, 6H), 1.04-0.93 (m, 4H)。
Figure 02_image510
由中間物A12及市售的3-胺基-6-甲基苯甲酸甲酯製備。		 435.4 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.90 (s, 1H), 8.00 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.58 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.98 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.38 (dd,J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 6.23 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 3.83-3.80 (m, 2H), 3.67-3.63 (m, 1H), 3.33-3.27 (m, 2H), 2.73-2.69 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.66-1.62 (m, 4H), 1.02-0.92 (m, 4H)。
115
Figure 02_image512
由中間物A12及B38製備。		 449.3 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.73 (s, 1H), 7.97 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.36 (dd,J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.14 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.87 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.34 (dd,J = 5.6, 2.4 Hz, 1H), 6.23 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 3.85-3.79 (m, 2H), 3.68-3.62 (m, 1H), 3.31-3.21 (m, 2H), 3.07 (s, 2H), 2.71-2.70 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.69-1.61 (m, 4H), 1.04-0.91 (m, 4H)。
Figure 02_image514
由中間物A12及市售的4-胺基吡啶甲酸甲酯製備。		 422.1 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.24 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 8.19 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.06 (s, 2H), 7.67 (s, 1H), 6.65 (dd,J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 6.45 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 3.94-3.91 (m, 2H), 3.62-3.58 (m, 1H), 3.43 (td,J = 12.0, 2.0 Hz, 2H), 2.84-2.78 (m, 1H), 1.89-1.78 (m, 2H), 1.74-1.70 ( m, 2H) , 1.11-1.00 (m, 4H)。
118
Figure 02_image516
由中間物A63及B27製備。		 477.3 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 7.95 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.30 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.43 (dd,J = 6.0, 2.4 Hz, 1H), 6.30 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 4.73 (quin, J = 8.4 Hz, 1H), 3.96-3.92 (m, 2H), 3.44 (td,J = 12.0, 2.0 Hz, 2H), 2.83-2.81 (m, 1H), 2.53-2.42 (m, 4H), 1.90-1.80 (m, 4H), 1.74-1.69 (m, 2H), 1.51 (s, 6H)。
119
Figure 02_image518
由中間物A51及B27製備。		 455.2 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 12.26 (br s, 1H), 9.08 (br s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.03 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.70 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.64 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.37 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 7.28 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 6.87 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.36 (dd,J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 6.23 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 3.85-3.78 (m, 1H), 1.48 (s, 6H), 1.18-1.13 (m, 2H), 1.08-1.00 (m, 2H)。
120
Figure 02_image520
由中間物A57及B27製備。		 429.2 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.21 (br, 1H, HCO2H), 7.92 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.72-7.68 (m, 3H), 7.37-7.30 (m, 3H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.21 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.49 (dd,J = 6.0, 2.4 Hz, 1H), 6.36 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 1.50 (s, 6H)。
121
Figure 02_image522
由中間物A64及B27製備。		 465.2 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.92 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.23 (t,J = 59.2 Hz, 1H), 8.04 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.77 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.44 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 7.40-7.32 (m, 3H), 7.04 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 6.89 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.52 (dd,J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 6.40 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 1.29 (s, 6H)。
122
Figure 02_image524
由中間物A58及B27製備。		 443.2 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.92 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.71 (dd,J = 7.2, 1.2 Hz, 2H), 7.36-7.30 (m, 3H), 7.28 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 7.20-7.18 (m, 2H), 7.02-6.99 (m, 1H), 6.47 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.20 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 1.57-1.43 (m, 9H)。
123
Figure 02_image526
由中間物A59及B27製備。		 479.1 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.93 (br, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.74 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.35-7.26 (m, 4H), 7.20-7.18 (m, 2H), 7.01-6.99 (m, 1H), 6.47-6.45 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.25 (tt,J = 55.2, 4.0 Hz, 1H), 4.57 (dt,J = 14.0, 4.0 Hz, 2H), 1.50 (s, 6H)。
124
Figure 02_image528
由中間物A60及B27製備。		 457.2 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.97 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.02 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.71 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.65 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.36 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 7.26 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.14 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 6.86 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.50 (dd,J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 6.30 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 4.52 (sept,J = 6.8 Hz, 1H), 1.49 (d,J = 6.8 Hz, 6H), 1.42 (s, 6H)。
125
Figure 02_image530
由中間物A56及B27製備。		 469.3 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 7.92 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.72 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.35-7.26 (m, 4H), 7.19 (d,J = 4.8 Hz, 2H), 7.01-6.98 (m, 1H), 6.47 (dd,J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 6.33 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 4.86-4.80 (m, 1H), 2.63-2.48 (m, 4H), 1.94-1.87 (m, 2H), 1.50 (s, 6H)。
126
Figure 02_image532
由中間物A61及B27製備。		 471.2 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 7.94 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.80-7.77 (m, 2H), 7.37-7.25 (m, 4H), 7.19-7.10 (m, 2H), 7.00-6.97 (m, 1H), 6.48 (dd,J = 6.0, 2.4 Hz, 1H), 6.34 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 5.57-5.51 (m, 1H), 5.12 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 5.06 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 1.49 (s, 6H)。
127
Figure 02_image534
由中間物A52及B27製備。		 461.4 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 7.94 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.30-7.19 (m, 2H), 7.02 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.41 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 3.56-3.53 (m, 1H), 2.53-2.51 (m, 1H), 1.79-1.65 (m, 4H), 1.52-1.44 (m, 8H), 1.30-1.187 (m, 4H), 1.04-0.97 (m, 4H)。
128
Figure 02_image536
由中間物A53及B27製備。		 447.6 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 7.85 (dd,J = 7.2, 2.8 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.49 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.45-7.42 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.23 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.81 (dd,J = 7.2, 2.4 Hz, 1H), 6.46 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 3.65-3.60 (m, 1H), 2.96-2.91 (m, 1H), 1.97-1.93 (m, 2H), 1.75-1.56 (m, 6H), 1.56 (s, 6H), 1.14-1.00 (m, 4H)。
129
Figure 02_image538
由中間物A54及B27製備。		 433.3 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 7.93 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.22 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.02 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.40 (dd,J = 6.0. 2.0 Hz, 1H), 6.26 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 3.58-3.56 (m, 1H), 3.41-3.31 (m, 1H), 2.31-1.82 (m, 6H), 1.52 (s, 6H), 1.07-1.00 (m, 4H)。
130
Figure 02_image540
由中間物A55及B27製備。		 456.1 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.69-8.67 (m, 1H), 7.90-7.85 (m, 2H), 7.59 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.39 (ddd,J = 7.6, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.24-7.21 (m, 2H), 7.01 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.40 (dd,J = 6.0, 2.4 Hz, 1H), 6.31 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 4.10-4.07 (m, 1H), 1.51 (s, 6H), 1.03-0.90 (m, 4H)。
實例 131 ： 2,2- 二氟 -2-(3-((4-((6- 甲基 -2- 苯基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙酸
Figure 02_image542
將3-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-6-甲基-2-苯基吡啶(中間物A6，1.0當量)、2-(3-胺基苯基)-2,2-二氟乙酸甲酯(中間物B41，2.2當量)、Cs2 CO3 (2.0當量 )、Xantphos(0.10當量)、Pd(OAc)2 (0.10當量)於二噁烷(0.23 M)中之混合物在110℃下在Ar氛圍下攪拌16小時。過濾混合物，且濃縮濾液。藉由製備型HPLC (移動相：0.1% HCOOH/CH3 CN/H2 O純化殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。LC-MS (m/z ): [M+H]+ = 448.2；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.15 (s, 1H), 8.24 (s, 0.4H, HCO2H), 8.03 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.82-7.76 (m, 4H), 7.67 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.43-7.28 (m, 5H), 7.02 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.44 (dd,J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 6.11 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H)。實例 132 ： 2-(3-((4-((1- 環丙基 -3- 苯基 -1H - 吡唑 -4- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2,2- 二氟乙酸
Figure 02_image544
藉由遵循實例131中所述之程序，使用中間物A51及中間物B41來製備此化合物。LC-MS (m/z ): [M+H]+ = 463.2；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.12 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.05 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.78 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.71-7.68 (m, 3H), 7.36 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 7.29-7.23 (m, 2H), 6.99 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.53 (dd,J = 5.6, 2.4 Hz, 1H), 6.32 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 3.84-3.77 (m, 1H), 1.17-1.13 (m, 2H), 1.04-1.00 (m, 2H)。實例 133 ： 3-(3-((4-((6- 乙基 -2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2,2- 二甲基丙酸
Figure 02_image546
步驟 1 ： 3-(3-((4-((6- 乙基 -2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2,2- 二甲基丙腈
將3-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-6-乙基-2-甲基吡啶(中間物A16，1.0當量)、3-(3-胺基苯基)-2,2-二甲基丙腈(中間物B31，1.1當量)、Pd(OAc)2 (0.1當量)、Xantphos(0.1當量)及Cs2 CO3 (2.0當量)於二噁烷(0.1 M)中之混合物在110℃下在Ar氛圍下攪拌16小時。將混合物冷卻至室溫，且用DCM/H2 O稀釋。有機層經分離，且經Na2 SO4 乾燥。藉由製備型TLC (石油醚/EtOAc=2:1)純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS (m/z ): [M+H]+ = 387.4。步驟 2 ： 3-(3-((4-((6- 乙基 -2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2,2- 二甲基丙酸
將3-(3-((4-((6-乙基-2-甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶-2-基)胺基)苯基)-2,2-二甲基丙腈(1.0當量)於濃HCl (0.04 M)中之混合物在115℃下攪拌16小時。濃縮混合物，其藉由製備型HPLC (移動相：0.1% HCOOH/MeCN/H2 O)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS (m/z ): [M+H]+ = 406.3；1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.97 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.46 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.26-7.22 (m, 2H), 7.17-7.13 (m, 2H), 6.81 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.36 (dd,J = 6.0, 2.4 Hz, 1H), 6.11 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 2.81 (s, 2H), 2.80 (q,J = 7.6 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.29 (d,J = 7.6 Hz, 3H), 1.14 (s, 6H)。
根據實例133中所述之程序，使用對應中間物來製備以下化合物。
實例 結構 LCMS (m/z) [M+1]+ 1 H NMR (400 MHz)
134
Figure 02_image548
由中間物A1及B37製備。		 469.2 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )  δ 8.58 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.87-7.83 (m, 2H), 7.75 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.38 (dd,J = 6.8, 5.6 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.27 (dd,J = 5.6, 1.6 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.47 (s, 6H)。
135
Figure 02_image550
由中間物A1及B32製備。		 483.3 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.58 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 7.87-7.82 (m, 2H), 7.75 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.40-7.35 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.25 (dd,J = 6.0, 2.4 Hz, 1H), 6.10 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 2.75 (s, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.12 (s, 6H)。
136
Figure 02_image552
由中間物A1及B39製備。		 469.5 1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.57 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 7.87-7.81 (m, 2H), 7.76-7.74 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.10-7.02 (m, 2H), 6.28 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.48 (s, 6H)。
137
Figure 02_image554
由中間物A1及B31製備。		 469.3 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.82 (s, 1H), 8.50 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 7.95 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.85 (td,J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.78 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.51 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.09 (t,J =7.6 Hz, 1H), 6.64 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.33 (dd,J = 5.6, 2.0 Hz, 1H), 6.09 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 2.67 (s, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.06 (s, 6H)。
138
Figure 02_image556
由中間物A21及B2製備。		 441.3 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.58-8.57 (m, 1H), 7.90-7.84 (m, 2H), 7.79 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.67 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.18-7.14 (m, 3H), 6.86-6.83 (m, 1H), 6.29 (dd,J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 6.11 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 2.93 (q,J = 7.6 Hz, 2H), 2.85 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.56 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 1.36 (t,J = 7.6 Hz, 3H)。
139
Figure 02_image558
由中間物A23及B2製備。		 455.4 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.56 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H, HCO2H), 7.89-7.80 (m, 2H), 7.79 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.37 (ddd,J = 7.2, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.19-7.11 (m, 3H), 6.86-6.82 (m, 1H), 6.27 (dd,J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 6.09 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 2.93 (q,J = 7.6 Hz, 2H), 2.84 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.55 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.32 (t,J = 7.6 Hz, 3H)。
140
Figure 02_image560
由中間物A6及B31製備。		 454.3 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 13.63 (br s, 1H), 10.29 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.75-7.40 (m, 7H), 7.09-7.00 (m, 2H), 6.92 (m, 1H), 6.47 (m, 1H), 6.17 (s, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.73 (s, 2H), 1.20 (s, 6H)。
141
Figure 02_image562
由中間物A6及B32製備。		 468.2 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.85 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.70-7.67 (m, 2H), 7.56 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.39-7.33 (m, 4H), 6.98 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.27 (dd, J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 6.08 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 2.75 (s, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.12 (s, 6H)。
142
Figure 02_image564
由中間物A6及B37製備。		 454.3 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.85 (s, 1H), 7.99 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.79-7.76 (m, 2H), 7.65 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.43-7.35 (m, 5H), 7.17 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.38 (dd,J = 6.0, 2.0 Hz, 1H) , 6.08 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.39 (s, 6H)。
143
Figure 02_image566
由中間物A24及B37製備。		 476.3 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.90 (s, 1H), 8.06 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.44 (dd,J = 6.0, 2.4 Hz, 1H), 6.06 (d,J = 2.4 Hz, 1H),  3.69-3.66 (m, 2H), 3.34-3.28 (m, 2H), 3.00-2.98 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.23 (s, 6H),  1.89-1.85 (m, 2H), 1.50-1.47 (m, 2H), 1.42 (s, 6H)。   
144
Figure 02_image568
由中間物A16及B37製備。		 406.3 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.98 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.46 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.37 (dd,J = 6.0, 2.4 Hz, 1H), 6.12 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 2.80 (q,J = 7.6 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.47 (s, 6H), 1.29 (d,J = 7.6 Hz, 3H)。
145
Figure 02_image570
由中間物A16及B32製備。		 420.3 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.26 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.93 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.79 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.05 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.85 (dd,J = 7.2, 2.4 Hz, 1H), 6.47 (d,J = 2.4 Hz,1H), 3.05 (q,J = 7.6 Hz, 2H), 2.85 (s, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.42 (t,J = 7.6 Hz, 3H) , 1.15 (s, 6H)。
146
Figure 02_image572
由中間物A16及B2製備。		 378.2 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.98 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.47 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.25-7.20 (m, 3H), 7.16 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 6.85 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.37 (dd,J = 5.6, 2.4 Hz, 1H), 6.12 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 2.86 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.81 (q,J = 7.6 Hz, 2H), 2.57 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.29 (t,J = 7.6 Hz, 3H)。
147
Figure 02_image574
由中間物A16及B23製備。		 392.2 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.85 (s, 1H), 8.06 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.52 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.26 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.41 (dd,J = 6.0, 1.6 Hz, 1H), 6.05 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 2.79-2.68 (m, 4H), 2.45 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.25 (t,J = 7.6 Hz, 3H)。   
148
Figure 02_image576
由中間物A49及B37製備。		 420.3 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.95 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.43 (dd,J = 6.0, 2.4 Hz, 1H), 6.13 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 2.82 (q,J = 7.6 Hz, 2H), 2.34 (s, 6H), 2.29 (s, 3H), 1.49 (s, 6H), 1.24 (t,J = 7.6 Hz, 3H)。
149
Figure 02_image578
由中間物A49及B2製備。		 392.2 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.97 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.16 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 6.85 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.37 (dd,J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 6.10 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 2.88-2.76 (m, 4H), 2.57 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.24 (t,J = 7.6 Hz, 3H)。   
150
Figure 02_image580
由中間物A49及B23製備。		 406.2 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.96 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.37 (dd,J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 6.09 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 2.85-2.78 (m, 4H), 2.54 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.24 (t,J = 7.6 Hz, 3H)。
151
Figure 02_image582
由中間物A49及B31製備。		 420.3 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.97 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.25 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.14 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.81 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.35-6.33 (m, 1H), 6.10 (s, 1H), 2.85-2.78 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.24 (t,J = 7.6 Hz, 3H), 1.13 (s, 6H)。
152
Figure 02_image584
由中間物A49及B32製備。		 434.2 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.95 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.34 (dd,J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 6.08 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 2.81 (q,J = 7.6 Hz, 2H), 2.76 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.24 (t,J = 7.6 Hz, 3H), 1.13 (s, 6H)。
153
Figure 02_image586
由中間物A50及B37製備。		 440.1 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.95 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.52 (dd, J = 6.4, 2.0 Hz, 1H), 6.18 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 2.95 (q,J = 7.6 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.50 (s, 6H), 1.28 (t,J = 7.6 Hz, 3H)。
154
Figure 02_image588
由中間物A50及B2製備。		 412.1 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.00 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.28-7.23 (m, 2H), 7.17 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 6.85 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.38 (dd,J = 5.6, 2.0 Hz, 1H), 6.15 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 2.94 (q,J = 7.6 Hz, 2H), 2.86 (t,J = 8.0 Hz, 2H), 2.58 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.28 (t,J = 7.6 Hz, 3H)。
155
Figure 02_image590
由中間物A50及B31製備。		 440.1 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.99 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.27 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.15 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 6.81 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.37 (dd,J = 6.0, 2.4 Hz, 1H), 6.14 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 2.94 (q,J = 7.6 Hz, 2H), 2.81 (s, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.28 (t,J = 7.6 Hz, 3H), 1.14 (s, 6 H)。
156
Figure 02_image592
由中間物A50及B32製備。		 454.1 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.87 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.71 (dd,J = 6.8, 2.4 Hz, 1H), 6.19 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 2.96 (q,J = 7.6 Hz, 2H), 2.84 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.29 (t,J = 7.6 Hz, 3H), 1.15 (s, 6H)。
157
Figure 02_image594
由中間物A26及B37製備。		 426.1 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.89 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.12-7.07 (m, 3H), 6.68 (dd,J = 6.8, 2.4 Hz, 1H), 6.23 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.51 (s, 6H)。
158
Figure 02_image596
由中間物A26及B32製備。		 440.2 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.14 (s, 1H), 7.89 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.06 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.83-6.80 (m, 1H), 6.37 (s, 1H), 2.86 (s, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.15 (s, 6H)。
116
Figure 02_image598
由中間物A12及B39製備。		 477.3 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.92 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.28 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.41 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 3.94-3.91 (m, 2H), 3.59-3.55 (m, 1H), 3.47-3.37 (m, 2H), 2.82-2.78 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.84-1.78 (m, 2H), 1.71-1.68 (m, 2H), 1.53 (s, 6H), 1.05-0.98 (m, 4H)。
159
Figure 02_image600
由中間物A12及B35製備。		 477.3 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )  δ 8.39 (br s, 1H, HCO2H), 7.94 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.32-7.30 (m, 1H), 7.22-7.20 (m, 2H), 7.07-7.04 (m, 1H), 6.42 (dd,J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 6.31 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 3.95-3.91 (m, 2H), 3.60-3.56 (m, 1H), 3.43 (td,J = 12.0, 2.0 Hz, 2H), 2.83-2.75 (m, 1H), 2.59 (s, 2H), 1.87-1.77 (m, 2H), 1.72-1.67 (m, 2H), 1.42 (s, 6H), 1.08-1.00 (m, 4H)。
160
Figure 02_image602
由中間物A12及B31製備。		 477.4 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.93 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.24 (d,J = 8.4 Hz, 1H) 7.19-7.14 (m, 2H), 6.84 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.42 (dd,J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 6.27 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 3.96-3.91 (m, 2H), 3.60-3.56 (m, 1H), 3.43 (td,J = 11.6, 2.0 Hz, 2H), 2.82 (s, 2H), 2.82-2.80 (m, 1H), 1.84-1.80 (m, 2H), 1.72-1.69 (m, 2H), 1.05 (s, 6H), 1.04-1.00 (m, 4H)。
161
Figure 02_image604
由中間物A12及B37製備。		 477.3 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.94 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.42 (dd,J = 6.0, 2.4 Hz, 1H), 6.29 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 3.95-3.90 (m, 2H), 3.59-3.56 (m, 1H), 3.42 (td,J = 11.6, 2.0 Hz, 2H), 2.82-2.78 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.84-1.78 (m, 2H), 1.72-1.68 (m, 2H), 1.49 (s, 6H), 1.07-0.99 (m, 4H)。
162
Figure 02_image606
由中間物A12及B32製備。		 491.2 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 7.92 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.40 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 3.95-3.91 (m, 2H), 3.60-3.56 (m, 1H), 3.43 (td,J = 11.6, 2.0 Hz, 2H), 2.83-2.77 (m, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.85-1.68 (m, 4H), 1.28 (s, 6H), 1.14-0.98 (m, 4H)。
163
Figure 02_image608
由中間物A12及市售的2-(3-胺基苯基)乙腈製備		 435.4 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 7.94 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.33-7.28 (m, 2H), 7.19 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 6.92 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.41 (dd,J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 6.29 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 3.95-3.91 (m, 2H), 3.59-3.55 (m, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.43 (td,J = 12.0, 2.0 Hz, 2H), 2.84-2.77 (m, 1H), 1.89-1.69 (m, 4H), 1.09-1.00 (m, 4H)。
164
Figure 02_image610
由中間物A12及B36製備。		 449.2 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.92 (s, 1H), 8.02 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.42 (dd,J = 6.0, 2.4 Hz, 1H), 6.26 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 3.85-3.80 (m, 2H), 3.68-3.63 (m, 1H), 3.39 (s, 2H), 3.30-3.27 (m, 2H), 2.72-2.69 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.67-1.62 (m, 4H), 1.05-0.93 (m, 4H)。
165
Figure 02_image612
由中間物A63及B37製備。		 491.4 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 7.94 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.43 (dd,J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 6.29 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 4.75-4.70 (m, 1H), 3.96-3.92 (m, 2H), 3.44 (td,J = 12.0, 2.0 Hz, 2H), 2.83-2.81 (m, 1H), 2.52-2.42 (m, 4H), 1.90-1.80 (m, 4H), 1.74-1.69 (m, 2H), 1.49 (s, 6H)。
166
Figure 02_image614
由中間物A63及B39製備。		 491.3 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.38 (br s, 1H, HCO2H), 7.92 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.35 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.18-7.14 (m, 1H), 7.05 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.42 (dd,J = 6.0, 2.4 Hz, 1H), 6.29 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 4.72 (quin,J = 8.4 Hz, 1H), 3.95-3.91 (m, 2H), 3.44 (td,J = 12.0, 2.0 Hz, 2H), 2.85-2.78 (m, 1H), 2.52-2.40 (m, 4H), 2.24 (m, 3H), 1.90-1.78 (m, 4H), 1.74-1.69 (m, 2H), 1.50 (s, 6H)。
167
Figure 02_image616
由中間物A62及B37製備。		 479.3 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.90 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.53 (dd,J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 6.31 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 4.45-4.39 (m, 1H), 3.96-3.92 (m, 2H), 3.45 (td,J = 12.0, 2.0 Hz, 2H), 2.85-2.79 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.88-1.78 (m, 2H), 1.73-1.69 (m, 2H), 1.51 (s, 6H), 1.46 (d,J = 6.8 Hz, 6H)。
168
Figure 02_image618
由中間物A51及B31製備。		 469.3 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )  δ 12.16 (br s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.02 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.70 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.53 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 7.28-7.24 (m, 2H), 7.10 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 6.66 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.51 (dd,J = 6.0, 2.4 Hz, 1H), 6.29 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 3.82-3.78 (m, 1H), 2.70 (s, 2H), 1.17-1.13 (m, 2H), 1.06 (s, 6H), 1.03-1.01 (m, 2H)。
169
Figure 02_image620
由中間物A51及B37製備。		 469.2 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.92 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.70 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.34-7.25 (m, 3H), 7.11 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.46 (dd,J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 6.32 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 3.73-3.67 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.48 (s, 6H), 1.19-1.14 (m, 2H), 1.10-1.05 (m, 2H)。
170
Figure 02_image622
由中間物A51及B32製備		 483.2 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 7.91 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.72-7.69 (m, 2H), 7.33 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 7.28-7.26 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.44 (dd,J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 6.29 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 3.72-3.68 (m, 1H), 2.75 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.12 (s, 6H), 1.18-1.05 (m, 4H)。
171
Figure 02_image624
由中間物A51及B2製備。		 441.2 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 7.91 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.71 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.36-7.25 (m, 3H), 7.22-7.10 (m, 3H), 6.89 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.51 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.73-3.69 (m, 1H), 2.85 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.57 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 1.17-1.01 (m, 4H)。
172
Figure 02_image626
由中間物A56及B37製備。		 483.3 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 7.89 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.72 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.34 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 7.27 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.54 (dd,J = 6.0, 2.4 Hz, 1H), 6.34 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 4.81-4.78 (m, 1H), 2.63-2.46 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 1.94-1.87 (m, 2H), 1.49 (s, 6H)。
173   
Figure 02_image628
由中間物A56及B2製備。		 455.3 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 12.16 (br s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.04 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.72 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.46 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.30-7.25 (m, 3H), 7.27 (t,J =7.6 Hz, 1H), 7.11 (t,J =7.6 Hz, 1H), 6.72 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.52-6.50 (m, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.88-4.83 (m, 1H), 2.74 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.66-2.45 (m, 6H), 1.83-1.79 (m, 2H)。
實例 174 ： 3-(3-((4-((6- 乙基 -2,5- 二甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苯甲基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲酸
Figure 02_image630
步驟 1 ： 3-(3-((4-((6- 乙基 -2,5- 二甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苯甲基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲腈
將3-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-6-乙基-2,5-二甲基吡啶(中間物A49，1.0當量)、3-(3-胺基苯甲基)氧雜環丁烷-3-甲腈(中間物B33，1.0當量)、Cs2 CO3 (2.0當量)、Xantphos(0.2當量)及Pd(OAc)2 (0.2當量)於二噁烷(0.06 M)中之混合物在110℃下在Ar下攪拌16小時。經由矽藻土墊過濾混合物，且濃縮濾液。將殘餘物再溶解於EtOAc中，用水、鹽水洗滌，且接著經Na2 SO4 乾燥。藉由矽膠急驟層析(溶離劑：石油醚/EtOAc=10:1至2:1)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS (m/z ): [M+H]+ = 415.2。步驟 2 ： 3-(3-((4-((6- 乙基 -2,5- 二甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苯甲基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲酸
將3-(3-((4-((6-乙基-2,5-二甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶-2-基)胺基)苯甲基)氧雜環丁烷-3-甲腈(1.0當量)及KOH (5.0當量)於乙二醇/H2 O (v/v = 4:1，0.02 M)中之混合物在130℃下攪拌2小時。將混合物冷卻至室溫，用EtOAc洗滌。用1.0 M HCl水溶液將水層調節至pH約7，且減壓移除溶劑。藉由製備型HPLC (移動相：0.1% HCOOH/MeCN/H2 O)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS (m/z): [M+H]+ = 434.2；1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 7.97 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.27-7.25 (m, 2H), 7.17 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 6.83 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.38 (dd,J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 6.10 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 4.84 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 4.60 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 3.27 (s, 2H), 2.82 (q,J = 7.6 Hz, 2H), 2.34 (s, 6H), 1.24 (t,J = 7.6 Hz, 3H)。實例 175 ： N -(3-(2-(2H - 四唑 -5- 基 ) 乙基 ) 苯基 )-4-((6- 乙基 -[2,2'- 聯吡啶 ]-3- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 胺
Figure 02_image632
步驟 1 ： 3-(3-((4-((6- 乙基 -[2,2'- 聯吡啶 ]-3- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 丙腈
將3-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-6-乙基-2,2'-聯吡啶(中間物A21，1.0當量)、3-(3-胺基苯基)丙腈(中間物B2，1.0當量)、Cs2 CO3 (2.0當量)、Xantphos(0.10當量)、Pd(OAc)2 (0.1當量)於二噁烷(0.1 M)中之混合物在110℃下在Ar氛圍下攪拌16小時。濾出固體，且濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠急驟層析(溶離劑：石油醚/EtOAc=20:1)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS (m/z ): [M+1]+ =422.3。步驟 2 ： N -(3-(2-(2H- 四唑 -5- 基 ) 乙基 ) 苯基 )-4-((6- 乙基 -[2,2'- 聯吡啶 ]-3- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 胺
將3-(3-((4-((6-乙基-[2,2'-聯吡啶]-3-基)氧基)吡啶-2-基)胺基)苯基)丙腈(1.0當量)、TMSN3 (5.0當量)及Bu2 SnO (2.0當量)於二噁烷(0.04 M)中之混合物在100℃下在Ar氛圍下攪拌16小時。移除溶劑，且藉由製備型HPLC (移動相：0.1% HCOOH/MeCN/H2 O)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS (m/z ): [M+H]+ = 465.2；1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.58 (d,J = 4.8 Hz,1H), 7.89 (td,J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.86 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.82 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.17-7.10 (m, 2H), 6.76 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 6.32 (dd,J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 6.09 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 3.18 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 3.02 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.90 (q,J = 7.6 Hz, 2H), 1.34 (t,J = 7.6 Hz, 3H)。
根據實例175中所述之程序，使用對應中間物來製備以下化合物。
實例 結構 LCMS (m/z) [M+1]+ 1 H NMR (400 MHz)
176
Figure 02_image634
由中間物A1及B31製備。		 493.4 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.49 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 7.78-7.68 (m, 3H), 7.44-7.30 (m, 2H), 7.04-6.93 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.30-6.18 (m, 2H), 5.96 (s, 1H), 2.86 (s, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.35 (s, 6H)。
177
Figure 02_image636
由中間物A1及B43製備。		 495.4 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.62 (s, 1H), 8.51 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.91 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.34 -7.31 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.84 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.27 (dd,J = 6.0, 2.4 Hz, 1H), 6.00 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.00-2.98 (m, 2H), 2.90-2.78 (m, 2H) , 2.47 (s, 3H), 2.34 (s, 3H)。
178
Figure 02_image638
由中間物A1及B28製備。		    495.3 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.57 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.87-7.76 (m, 3H), 7.52 (s, 1H), 7.40-7.36 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.31 (s, 2H), 6.10 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.16 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.96 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.39 (s, 3H)。
179
Figure 02_image640
由中間物A1及B29製備。		 483.4 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.57 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 7.91 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.85 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.77 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.37 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 7.23 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.46 (dd,J = 5.6, 4.0 Hz, 1H), 6.32 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 3.17 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 3.00 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.57 (s ,3H), 2.40 (s, 3H)。
180
Figure 02_image642
由中間物A1及B30製備。		 499.3 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)  δ 8.58 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.92 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.86 (td,J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.78 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.33 (dd,J = 6.0, 2.4 Hz, 1H), 6.07 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 3.18 (t,J = 8.0 Hz, 2H), 3.00 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.41 (s, 3H)。
181
Figure 02_image644
由中間物A18及B2製備。		 479.2 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.59 (s, 1H), 7.86-7.79 (m, 3H), 7.54 (s, 1H), 7.40-7.39 (m, 1H), 7.18-7.10 (m, 3H), 6.77 (d,J = 6.8 Hz , 1H), 6.31 (m, 1H), 6.09 (m ,1H), 3.15-3.12 (m, 2H), 3.02-2.98 (m, 2H), 2.78-2.73 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.27 (t,J = 6.8 Hz, 3H)。
182
Figure 02_image646
由中間物A19及B2製備。		 491.4 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.70 (d,J = 5.2 Hz , 1H), 8.25 (s, 2H), 7.85 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.69-7.67 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.39 (t,J = 7.6 Hz , 1H), 7.18-7.11 (m, 3H), 6.74 (dd,J = 7.2, 2.4 Hz, 1H), 6.31 (d,J = 2.4 Hz ,1H), 3.27 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 3.11 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.14-2.10 (m, 1H), 1.19-1.14 (m, 2H), 0.81-0.77 (m, 2H)。
183
Figure 02_image648
由中間物A20及B2製備。		 493.2 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.84 (s, 1H), 8.50 (d,J = 4.2 Hz, 1H), 8.29 (s, 2H, HCO2H), 7.96 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.84 (td,J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.79 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.45 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 1H), 7.10 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 6.72 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.31 (dd,J = 6.0, 2.4 Hz, 1H), 6.07 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 3.17 (sept,J = 6.8 Hz, 1H), 3.00-2.95 (m, 2H), 2.90-2.85 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.25 (d,J = 6.8 Hz, 6H)。
184
Figure 02_image650
由中間物A3及B43製備。		 481.4 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) 8.51 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 7.95-7.92 (m, 2H), 7.84 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 7.78-7.76 (m, 1H), 7.53 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 -7.41 (m, 1H), 7.21-7.19 (m,1H), 7.10 (s,1H), 7.02-6.99 (m, 1H), 6.60-6.58 (m, 1H), 6.12 (s, 1H),  3.78 (s, 3H), 3.12 (t,J = 7.6 Hz , 2H), 2.97 (t,J = 7.6 Hz , 2H) , 2.59 (s, 3H)。
185
Figure 02_image652
由中間物A23及B2製備。		 479.2 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.56 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.88-7.81 (m, 3H), 7.52 (s, 1H), 7.40-7.36 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.17-7.10 (m, 2H), 6.76 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 6.33 (dd,J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 6.08 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 3.19 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 3.02 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.91 (q,J = 7.6 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.30 (t,J = 7.6 Hz, 3H)。
186
Figure 02_image654
由中間物A50及B23製備。		 450.2 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.99 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.40 (dd,J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 6.12 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 3.21 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.99 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.94 (q,J = 7.6 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.28 (t,J = 7.6 Hz, 3H)。
187
Figure 02_image656
由中間物A16及B23製備		 416.3 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.97 (d,J = 5.6 Hz ,1H), 7.48 (d,J = 8.4 Hz ,1H), 7.24 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.62 (s , 1H), 6.41 (dd,J = 6.0, 1.6 Hz, 1H), 6.10 (d,J = 1.6 Hz ,1H), 3.21 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.99 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.80 (q,J = 7.6 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.23(s, 3H), 1.29 (t,J = 7.6 Hz, 3H)。
188
Figure 02_image658
由中間物A27及B2製備。		 402.2 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.30 (br s, 1H), 8.06 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.43-7.39 (m, 2H), 7.19 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 6.82 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.52-6.50 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 3.17 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 3.01 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)。
189
Figure 02_image660
由中間物A26及B23製備。		 436.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.85 (s, 1H), 8.16 (s, 0.6H, HCO2H), 8.08 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.44 (dd,J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 6.08 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 3.07 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.89 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.20 (s, 3H)。
190
Figure 02_image662
由中間物A49及B23製備。		 430.2 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.38 (s, 2H, HCO2H), 7.96 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.39 (dd,J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 6.08 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 3.18 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.97 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.81 (q,J = 7.6 Hz, 2H) , 2.34 (s, 6H), 2.23 (s, 3H), 1.23 (t,J = 7.6 Hz, 3H)。
191
Figure 02_image664
由中間物A25及B2製備。		 458.3 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.05 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.26-7.19 (m, 2H), 7.08 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.83 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.78 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.41 (dd,J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 6.12 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 5.36-5.33 (m, 1H), 4.07 (dd,J = 11.2, 3.6 Hz, 2H), 3.53-3.46 (m, 2H), 3.38 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 3.17-3.08 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.24-2.13 (m, 2H), 2.12-2.05 (m, 2H)。
192
Figure 02_image666
由中間物A6及B31製備。		 478.4 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.88 (s, 1H), 7.78 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 7.42-7.34 (m, 4H), 7.20 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 6.90 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.51 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.30 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 2.91 (s, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.51 (s, 6H)。
193
Figure 02_image668
由中間物A12及市售的2-(3-胺基苯基)乙腈製備。   		 459.3 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.03 (s, 1H), 8.16 (s, 0.6H, HCO2H), 8.01 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.63 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.17 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 6.76 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.44 (dd,J = 6.0, 2.4 Hz, 1H), 6.24 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.82 (dt,J = 11.2, 3.2 Hz, 2H), 3.69-3.63 (m, 1H), 3.34-3.27 (m, 2H), 2.72-2.69 (m, 1H), 1.69-1.62 (m, 4H), 1.05-0.93 (m, 4H)。
194
Figure 02_image670
由中間物A12及B36製備。		 473.4 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.91 (s, 1H), 8.01 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.42 (dd,J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 6.24 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.84-3.79 (m, 2H), 3.67-3.63 (m, 1H), 3.33-3.26 (m, 2H), 2.75-2.65 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.67-1.61 (m, 4H), 1.04-0.99 (m, 2H), 0.97-0.92 (m, 2H)。
195
Figure 02_image672
由中間物A12及B5製備。		 487.4 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.06 (br s, 1H), 8.14 (s, 0.6H, HCO2H), 7.98 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.72-7.70 (m, 1H), 7.23-7.17 (m, 2H), 6.78-6.73 (m, 1H), 6.47-6.44 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 3.84-3.83 (m, 2H), 3.68-3.62 (m, 2H), 2.73-2.67 (m, 1H), 2.44-2.33 (m, 1H), 1.75 (s, 6H), 1.71-1.58 (m, 4H), 1.07-0.85 (m, 4H)。
196
Figure 02_image674
由中間物A12及B37製備。		 501.2 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.21 (s, 0.6H, HCO2H), 7.92 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.45 (dd,J = 6.0, 2.4 Hz, 1H), 6.26 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 3.96-3.91 (m, 2H), 3.61-3.56 (m, 1H), 3.43 (td,J = 7.6, 2.0 Hz, 2H), 2.84-2.76 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.80 (s, 6H), 1.87-1.66 (m, 2H), 1.73-1.69 (m, 2H), 1.09-0.91 (m, 4H)。
197
Figure 02_image676
由中間物A51及B2製備。		 465.2 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.14 (br s, 0.4H, HCO2H), 7.93-7.90 (m, 1H), 7.80-7.78 (m, 1H), 7.72-7.70 (m, 2H), 7.33-7.11 (m, 6H), 6.76 (s, 1H), 6.51-6.49 (m, 1H), 6.30-6.29 (m, 1H), 3.72-3.69 (m, 1H), 3.21-3.19 (m, 2H), 3.03-3.01 (m, 2H), 1.18-1.06 (m, 4H)。
198
Figure 02_image678
由中間物A51及市售的2-(3-胺基苯基)乙腈製備。   		 451.2 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.98 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.02 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.70-7.67 (m, 2H), 7.59-7.56 (m, 1H), 7.38-7.33 (m, 3H), 7.28-7.26 (m, 1H), 7.15 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 6.74 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.52 (dd,J = 6.0, 2.4 Hz, 1H), 6.29 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.83-3.78 (m, 1H), 1.16-1.12 (m, 2H), 1.04-1.00 (m, 2H)。
199
Figure 02_image680
由中間物A51及B36製備。   		 465.2 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.95 (s, 1H), 7.80 (d,J = 7.2 Hz , 1H), 7.67 (d,J = 6.8 Hz , 2H), 7.38-7.31 (m, 3H), 7.14 (s, 1H), 7.02 (s, 2H), 6.85 (dd,J = 7.2, 2.4 Hz, 1H), 6.45 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.76-3.74 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.19-1.16 (m, 2H), 1.11-1.08 (m, 2H)。
200
Figure 02_image682
由中間物A56及B2製備。		 479.5 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.92 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.73 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 7.35-7.30 (m, 2H), 7.30-7.22 (m, 2H), 7.16-7.09 (m, 2H), 6.76 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 6.50-6.49 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.85-4.77 (m, 1H), 3.20 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 3.01 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.62-2.57 (m, 2H), 2.55-2.50 (m, 2H), 1.91-1.88 (m, 2H)。
201
Figure 02_image684
由中間物A56及市售的2-(3-胺基苯基)乙腈製備。		 465.2 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.91 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.73 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 7.36-7.20 (m, 6H), 6.89-6.86 (m, 1H), 6.52 (dd,J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 6.31 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 4.81-4.79 (m, 1H), 4.23 (s, 2H), 2.64-2.54 (m, 2H), 2.54-2.48 (m, 2H), 1.95-1.87 (m, 2H)。
202
Figure 02_image686
由中間物A56及B36製備。		 479.4 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.90 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.73 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.33 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 7.26 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.52 (dd,J = 6.0, 2.4 Hz, 1H), 6.31 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 4.84-4.79 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 2.63-2.46 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 1.94-1.87 (m, 2H)。
以下化合物可使用本文中之反應流程及方法製備。
額外實例 結構
203
Figure 02_image688
204
Figure 02_image690
205
Figure 02_image692
206
Figure 02_image694
207
Figure 02_image696
208
Figure 02_image698
209
Figure 02_image700
210
Figure 02_image702
211
Figure 02_image704
212
Figure 02_image706
213
Figure 02_image708
214
Figure 02_image710
215
Figure 02_image712
216
Figure 02_image714
217
Figure 02_image716
在一些實施例中，本發明提供選自由本文所述之實例化合物組成之群的化合物。 分析：
HEK-Blue TGFβ細胞報導基因分析：
HEK-Blue TGFβ細胞係購自Invivogen。使用測試培養基(Test Medium) (含有0.5% v/v加熱不活化FBS之DMEM)製備2.5×105 個細胞/毫升之細胞懸浮液。經由在使用之前用測試培養基稀釋TGF-β儲備溶液(10 µg/ml)來獲得TGF-β工作溶液(6 ng/ml)。使用TGF-β工作溶液藉由3×梯度稀釋法獲得八種不同濃度之所有化合物。向平底96孔盤之每個孔添加100 μl測試培養基(媒劑)或測試物或TGF-β工作溶液。每個孔添加100 μl HEK-Blue TGF-β細胞懸浮液。將盤在37℃下在CO2 培育箱中培育22至23小時。向新的平底96孔盤之每個孔添加150 μl再懸浮QUANTI-Blue。添加30 μl誘導之HEK-Blue TGF-β細胞上清液。避免在孔底部移液。將盤在37℃培育箱中培育30-40分鐘。使用分光光度計在630 nm處測定分泌之胚胎鹼性磷酸酶(SEAP)水準。
使用以下方程式計算抑制：
Figure 02_image718
活性資料：
HEK-Blue TGFβ細胞報導基因分析：
實例 HEK-Blue TGFβ報導子IC50 (µM) 實例 HEK-Blue TGFβ報導子IC50 (µM) 實例 HEK-Blue TGFβ報導子IC50 (µM)
1 0.18 2 0.23 3 ＞10
4 0.20 5 0.15 6 0.16
7 0.17 8 0.59 9 ＞10
10 0.22 11 3.81 12 0.13
13 1.08 14 ＞10 15 1.84
16 0.39 17 0.65 18 0.18
19 0.16 20 0.12 21 0.16
22 0.23 23 ＞10 24 4.53
25 0.64 26 0.35 27 0.25
28 0.05 29 0.038 30 0.11
31 ＞10 32 3.71 33 7.31
34A 12.7 34B ＞10 35A ＞10
35B ＞10 36 0.18 37 0.20
38 ＞10 39 0.26 40 0.22
41 0.10 42 0.14 43 3.81
44 0.12 45 0.42 46 0.52
47 0.31 48 3.03 49 ＞10
50 0.63 51 0.27 52 0.037
53 2.95 54 6.39 55 0.20
56 0.16 57 0.13 58 0.15
59 0.45 60 0.079 61 0.19
62 2.11 63 0.72 64 2.60
65 0.52 66 0.024 67 2.65
68 0.74 69 ＞10 70 0.007
71 0.14 72 0.18 73 0.14
74 0.23 75 8.12 76 ＞10
77 0.080 78 0.11 79 0.18
80 0.11 81 0.031 82 0.018
83 0.035 84 0.055 85 0.044
86 0.24 87 0.094 88 0.039
89 0.027 90 0.024 91 0.018
92 0.080 93 0.12 94 0.064
95 0.29 96 0.19 97 0.20
98 0.051 99 0.023 100 2.59
101 3.31 102 2.71 103 ＞10
104 0.022 105 0.13 106 0.12
107 0.18 108 0.90 109 0.051
110 0.030 111 6.20 112 1.67
113 0.51 114 2.54 115 1.10
116 1.02 117 ＞10 118 0.31
119 0.013 120 0.050 121 0.078
122 0.029 123 0.18 124 0.19
125 0.066 126 0.20 127 0.012
128 0.022 129 0.029 130 ＞10
131 1.73 132 ＞10 133 0.028
134 0.078 135 0.043 136 0.10
137 0.071 138 0.049 139 0.042
140 0.035 141 0.012 142 0.007
143 0.13 144 0.075 145 0.033
146 0.021 147 0.025 148 0.034
149 0.021 150 0.027 151 0.030
152 0.020 153 0.070 154 0.016
155 0.030 156 0.023 157 0.027
158 0.037 159 0.14 160 0.21
161 0.18 162 0.12 163 3.60
164 1.11 165 0.25 166 0.48
167 0.62 168 0.21 169 0.007
170 0.014 171 0.016 172 0.12
173 0.026 174 0.057 175 0.044
176 0.15 177 0.15 178 0.21
179 0.17 180 0.079 181 0.21
182 0.64 183 0.24 184 0.33
185 0.039 186 0.051 187 0.027
188 0.073 189 0.024 190 0.006
191 3.69 192 0.065 193 ＞10
194 4.14 195 2.23 196 0.27
197 0.035 198 0.11 199 0.060
200 0.086 201 0.089 202 0.12
比較所選實例與臨床化合物高倫替布(Galunisertib)及LY3200882之AUC肝臟 /AUC心臟 比。在以10 mpk進行PO給藥之Balb/c小鼠中量測組織暴露。應注意，心臟毒性係鑑別為與LY3200882最相關且鑑別為高倫替布之限制因素。參見Stauber等人, J. Clin. Pract.,2014, 4(3), 196。 一般PK方案：
Balb/c小鼠在治療之前禁食隔夜且自由獲取飲用水。化合物在具有或不具有1當量NaOH之0.5% CMC/0.5% Tween 80中調配，且以10 mg/Kg胃內投與。藉由首先經CO2 吸入處死動物而在給藥後0.5、1、3、5、7、24小時之時間點(每個時間點2隻小鼠)收集小鼠之肝臟及心臟組織。在用冰生理鹽水沖洗及移除其表面上的過量水之後，對肝臟及心臟組織稱重且在具有20%甲醇之1:5體積(w/v)的水中均質化。組織樣品在分析之前保持於-40至-20℃下。使用確立之液相層析-串聯質譜(LC-MS/MS)方法測定肝臟及心臟中化合物之濃度。藉由線性回歸分析處理組織濃度-時間資料。所有藥物動力學參數均使用Pharsight Phoenix 8.0之非室模型計算。
Figure 02_image720
實例 AUC 肝臟 /AUC 心臟
高倫替布 2.9
LY3200882 1.3
1 13.2
12 60.9
16 142
44 29.9
52 70.6
70 67.7
74 266
81 124
104 27.8
161 464
175 183
如資料所展示，當相比於高倫替布或LY3200882時，相比於在心臟組織中，本發明化合物更加傾向於集中在肝臟中，且因此能夠比已知化合物更好地提供有用的安全容限及治療指數。由於心臟毒性為研發新藥物時之主要關注點，展現目標位點上之強力活體外活性及促進安全性之顯著更好藥物動力學特性的本發明化合物展示為優於此項技術中已知之化合物。
提供上文闡述之實施方式以幫助熟習此項技術者實踐本發明。然而，本文中描述及主張之本發明之範疇不受本文中揭示之特定實施例限制，因為此等實施例預期作為本發明之若干態樣的說明。任何明顯的替代或額外實施例意欲在本發明之範疇內。實際上，根據不脫離本發明發現之精神或範疇的前述描述，除本文所顯示及描述之修改以外的本發明之各種修改將對熟習此項技術者變得顯而易見。此類修改亦意欲處於所附申請專利範圍之範疇內。
本申請案中引用之所有公開案、專利、專利申請案及其他參考文獻均出於所有目的以全文引用之方式併入本文中，其程度如同個別公開案、專利、專利申請案或其他參考文獻專門及個別地指示為出於所有目的以全文引用之方式併入本文中一樣。本文中參考文獻之引用不應視為承認此類引用為本發明之先前技術。
Figure 108147526-A0101-11-0002-3

Claims (38)

  1. 一種式(II)化合物，
    Figure 03_image722
    其中： 環A為5員或6員雜芳環，其視情況含有額外氮原子作為環成員且視情況與苯基或吡啶基環稠合，且環A視情況經一或兩個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵烷氧基、苯基、吡啶基、4-6員環醚及C3 -C6 環烷基； R1 係選自CN；C1 -C4 烷基；C1 -C4 鹵烷基；C1 -C4 烷氧基；C1 -C4 鹵烷氧基；C3 -C6 環烷基；含有N、O或S作為環成員之5-6員雜環基；苯基；及含有一或兩個氮原子作為環成員之5-6員雜芳基， 其中該等C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵烷氧基、C3 -C6 環烷基、5-6員雜環基、苯基及5-6員雜芳基各自視情況經一或兩個選自Q1 之基團取代； Q1 在每次出現時獨立地選自鹵基、CN、-OH、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵烷氧基及C3 -C6 環烷基； L1 為選自以下之二價連接子：-C(R9 )2 -、-(C(R10 )2 )2-4 -、-O-(C(R10 )2 )1-3 -及-(C(R10 )2 )m -X-C(R10 )2 )n -； 各R9 獨立地為C1 -C2 烷基或鹵基，或兩個R9 可與兩者所連接之碳原子一起形成3-6員環烷基環或3-6員環醚； R10 在每次出現時獨立地選自H、F及 C1 -C4 烷基；或相同碳上之兩個R10 基團可與其所連接之碳一起形成3-6員環烷基環或3-6員環醚； m為0、1或2； n為0、1或2； X為吡唑基、三唑基或四唑基環； Z2 係選自CH、CQ2 及N；且 q為0或1； Q2 係選自鹵基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基及C1 -C4 鹵烷氧基； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式(IIa)：
    Figure 03_image724
    其中： R7 及R8 獨立地選自H、鹵基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵烷氧基、苯基及吡啶基；或R7 及R8 可與其所連接之碳原子一起形成苯環，該苯環與R7 及R8 所連接之吡啶基環稠合； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中該化合物具有式(IIb)：
    Figure 03_image726
    ， 其中Z1 係選自CH及N； p為0、1或2；且 各Q1 獨立地選自鹵基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基及C1 -C4 鹵烷氧基； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  4. 如請求項1或2之化合物，其中R1 係選自CN、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C3 -C6 環烷基及含有N、O或S作為環成員之5-6員雜環基；或其醫藥學上可接受之鹽。
  5. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式(IIc)：
    Figure 03_image728
    ， 其中R6 係選自C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基及C3 -C6 環烷基； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  6. 如請求項1或2或5之化合物，其中L1 為C(Me)2 、-OCH2 -[C]、-CH2 CH2 -、-C(Me)2 CH2 -[C]、-CH2 C(Me)2 -[C]或-CF2 CH2 -[C]，其中[C]指示L與式(II)或(IIa)或(IIb)中羧酸之連接端； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  7. 2及5中任一項之化合物，其中L1 為-(CR10 2 )m -X-(CR10 2 )n -，其中m為1且n為1；或其醫藥學上可接受之鹽。
  8. 如請求項1或2之化合物，其中R7 及R8 各自獨立地選自H、Me及Et；或其醫藥學上可接受之鹽。
  9. 如請求項1或2之化合物，其中Z2 為CH或N；或其醫藥學上可接受之鹽。
  10. 如請求項9之化合物，其中Z2 為CH；或其醫藥學上可接受之鹽。
  11. 如請求項10之化合物，其中R1 為Me且L1 為-C(Me)2 -，或其醫藥學上可接受之鹽。
  12. 如請求項1之化合物，其係選自實例1、4-7、10-11、34-37、39-41、43、66、68、70-110、115-116、118-174及217之化合物；或其醫藥學上可接受之鹽。
  13. 一種式(I)化合物，
    Figure 03_image730
    其中： 環A為5員或6員雜芳環，其視情況含有額外氮原子作為環成員且視情況與苯基或吡啶基環稠合，且環A視情況經一或兩個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵烷氧基、苯基、吡啶基、4-6員環醚及C3 -C6 環烷基； R1 係選自H；鹵基；CN；C1 -C4 烷基；C1 -C4 鹵烷基；C1 -C4 烷氧基；C1 -C4 鹵烷氧基；C3 -C6 環烷基；含有N、O或S作為環成員之5-6員雜環基；苯基；及含有一或兩個氮原子作為環成員之5-6員雜芳基， 其中該等C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵烷氧基、C3 -C6 環烷基、苯基、5-6員雜環基及5-6員雜芳基各自視情況經一或兩個選自R2 之基團取代； R2 在每次出現時獨立地選自鹵基、CN、-OH、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵烷氧基及C3 -C6 環烷基； Cy為選自C3 -C6 環烷基、苯基及含有一或兩個氮原子作為環成員之5-6員雜芳基之環，且視情況進一步經一或兩個選自以下之基團取代：鹵基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基及C1 -C4 鹵烷氧基； L為選自以下之二價連接子：一鍵、CR2 、-(CR2 )2-4 -、-O-(CR2 )1-3 -及-(CR2 )m -X-(CR2 )n -， 其中R在每次出現時獨立地選自H、F及C1 -C4 烷基；或相同碳上之兩個R基團可與其所連接之碳一起形成3-6員環烷基環或3-6員環醚； m為0、1或2； n為0、1或2；且 X為含有1至4個選自N、O及S之雜原子作為環成員的5員雜芳環； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  14. 如請求項13之化合物，其中R1 係選自C1 -C4 烷基；C1 -C4 鹵烷基；C1 -C4 烷氧基；C1 -C4 鹵烷氧基；C3 -C6 環烷基；含有N、O或S作為環成員之5-6員雜環基；苯基；及含有一或兩個氮原子作為環成員之5-6員雜芳基， 其中該等C1 -C4 烷基；C1 -C4 鹵烷基；C1 -C4 烷氧基；C1 -C4 鹵烷氧基；C3 -C6 環烷基；含有N、O或S作為環成員之5-6員雜環基；苯基及5-6員雜芳基各自視情況經一或兩個選自R2 之基團取代； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  15. 如請求項13或14之化合物，其中R1 為甲基、苯基或2-吡啶基；或其醫藥學上可接受之鹽。
  16. 如請求項13或14之化合物，其中Cy為選自苯基及吡啶基之環，且視情況進一步經選自以下之基團取代：鹵基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基及C1 -C4 鹵烷氧基； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  17. 如請求項16之化合物，其具有下式：
    Figure 03_image732
    其中Z為CH或N，且Q係選自H、Me、CF3 、OMe及鹵基； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  18. 如請求項13、14及17中任一項之化合物，其中L為選自以下之二價連接子：CR2 、-(CR2 )2-4 -、-O-(CR2 )1-3 -及-(CR2 )m -X-(CR2 )n -； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  19. 如請求項18之化合物，其中R在每次出現時獨立地選自H、F及Me； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  20. 如請求項19之化合物，其中L係選自CH2 、-CH2 CH2 -、C(Me)2 、-CHMe-、-OCH2 -、-CH2 CF2 -、-CF2 CH2 -、-CMe2 CH2 -及-CH2 CMe2 -； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  21. 如請求項13、14及17中任一項之化合物，其為式(Ia)化合物：
    Figure 03_image734
    其中Q在每次出現時獨立地選自鹵基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基及C1 -C4 烷氧基；且 Z為CH、CQ或N； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  22. 如請求項13、14及17中任一項之化合物，其中環A為吡啶基或吡唑基，且視情況經一或兩個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵烷氧基及C3 -C6 環烷基； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  23. 如請求項13之化合物，其中R1 為吡啶基、苯基、四氫呋喃基或四氫哌喃基，且視情況經一或兩個選自R2 之基團取代；或其醫藥學上可接受之鹽。
  24. 如請求項13、14、17及23中任一項之化合物，其為式(Ib)化合物：
    Figure 03_image736
    其中R4 及R5 獨立地選自H、鹵基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵烷氧基、苯基及吡啶基；或R4 及R5 可與其所連接之碳原子一起形成苯環，該苯環與R4 及R5 所連接之吡啶基環稠合； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  25. 如請求項13或14之化合物，其為式(Ic)化合物：
    Figure 03_image738
    其中R6 係選自C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基及C3 -C6 環烷基； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  26. 如請求項25之化合物，其中R6 係選自甲基、乙基、異丙基及環丙基；或其醫藥學上可接受之鹽。
  27. 如請求項13、14、17及26中任一項之化合物，其中L為[Cy]-(CR2 )m -X-(CR2 )n -，其中[Cy]指示L與基團Cy之連接點； m為1或2； n為0、1或2；且 X為四唑基環； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  28. 如請求項13、14及17中任一項之化合物，其中L為CH2 、C(Me)2 、-OCH2 -[T]、-CH2 CH2 -、-C(Me)2 CH2 -[T]、-CH2 C(Me)2 -[T]或-CF2 CH2 -[T]，其中[T]指示L與式(I)中四唑環之連接端；或其醫藥學上可接受之鹽。
  29. 如請求項13之化合物，其中該化合物係選自實例12-33、44-65、67及175-216之化合物；或其醫藥學上可接受之鹽。
  30. 一種化合物，其選自實例1-217之化合物； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  31. 一種醫藥組合物，其包含如請求項13、14、17、26及29中任一項之化合物與至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑之混合物。
  32. 一種治療癌症或纖維化之方法，其包含向有需要之個體投與有效量的如請求項13、14、17、26及29中任一項之化合物，或如請求項31之醫藥組合物。
  33. 如請求項32之方法，其為治療結腸癌、肝細胞癌(HCC)、腎癌、肝癌、胃癌或肝臟或腎臟中之纖維化的方法。
  34. 2、13及14中任一項之化合物，其用於療法中。
  35. 一種如請求項1、2、13及14中任一項之化合物之用途，其用於製造藥劑。
  36. 一種醫藥組合，其包含有效量的如請求項1、2、13及14中任一項之化合物，及額外治療劑。
  37. 一種醫藥組合物，其包含如請求項36之醫藥組合與至少一種醫藥學上可接受之賦形劑之混合物。
  38. 一種治療有需要之個體之癌症或纖維化之方法，其包含投與有效量的如請求項37之醫藥組合物。
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