KR102632109B1 - 암, 망막 장애 및 심근증을 치료하기 위한 3중 치환된 피리미딘 화합물 및 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 식 (I)의 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 및 특히 생리학적 또는 바람직한 RhoJ/Cdc42 발현 또는 기능 수준 대비 이의 증가와 관련된 질환 또는 장애의 치료에 있어, 이의 용도에 관한 것이다.
Description
우선권 주장
이 출원은 2017년 5월 2일자 이탈리아 특허 출원번호 102017000047189에 대해 우선권을 주장하며, 이의 내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
기술 분야
본 발명은 심근증, 망막 장애 및 암, 특히 흑색종을 치료하기 위한 새로운 Rhoj 저해제에 관한 것이다.
멜라노사이트의 악성 변환 (malignant transformation)으로 인해 발생하는 암 타입인 흑색종의 발병이 증가하고 있지만, 공교롭게도 다카르바진 (dacarbazine) 및 고-용량의 인터루킨-2 (IL-2) 화학치료제와 같은 전통적인 치료제들은 세포독성이 있으며 효능이 불량하여, 새로운 치료학적 방식에 대한 필요성이 높아지고 있다.
최근, 전략은 베무라페닙 (vemurafenib)과 같은 BRAF 저해제를 사용하는 것이다. 또한, 이필리무맵 (ipilimumab)과 같이 항-세포독성 T 림프구 항원 4 (CTLA-4)를 타겟팅하는 면역 체크포인트 분자 차단성 항체를 이용한 면역요법 방식도 현재 절제불가능한 흑색종을 치료하는데 사용되고 있다. 부가적인 연구들은 니볼루맵 (nivolumab)과 같은 PD1 저해제와 이필리무맵의 조합을 이용한다. 이들 치료제는 일부 환자들에서 놀라운 반응을 유발할 수 있지만, 환자의 불과 30%만 이 치료제에 반응한다. 이에 인터루킨 2와 종양살상 바이러스 테라피만 매우 제한된 성공율로 사용되고 있는 초기 단계의 질환에 대해 개선된 치료제가 특히 필요한 실정이다.
이와 관련하여, 대안적이고 유망한 접근법은 복수의 물질과 전통적인 항암 요법 (방사선, 화학요법 또는 수술)을 같이 사용하여 치료 효능은 높이고 부작용은 낮추는 치료법들의 조합이다.
그러나, 이러한 가능한 모든 치료학적 전략들도 흑색종 환자의 사망율과 전이성 흑색종의 진행을 현저하게 낮추는 성과를 달성하지 못하였다. 선천성 및/또는 후천성 화학요법 내성이 큰 문제로 남아있으며, 이를 치료하기 위한 새로운 경로를 동정할 상당한 필요성을 불러일으킨다. 또한, 독성이 제한적이고 초기 단계의 질환 (III 기)을 치료하기 위해 사용할 수 있는 제제의 동정은 상당한 치료학적 유용성을 가질 것이다.
RhoJ는, 흑색종의 발병시 발현이 조절되므로, 현재 병용 치료 전략에서 검증된 표적으로서 알려져 있다. RhoJ는 PAK 키나제에 결합하여 활성화하는 것으로 알려진 소형 GTPase로 구성된 Rho 패밀리에 속하는 구성원이다. 기능성 검증 실험에서, RhoJ는 PAK1을 활성화하고, 이후 시험관내 흑색종 세포에서 P53 신호전달 및 세포자살 경로를 저해하는 것으로, 밝혀졌다.
추가적인 연구에서는, RhoJ 및 PAK1이 또한 흑색종 세포의 이동 및 시험관내 침입뿐 아니라 흑색종 이종이식 모델에서 종양 증식과 침입을 조절하는 것으로, 확인되었다. RhoJ는 내피 세포 생물학 및 혈관신생에서 역할을 하는 것으로 알려져 있지만, RhoJ가 멜라닌세포 종양 (melanocytic tumor)의 증식에 세포 자율 효능 (autonomous effect)을 나타내는지는 알려져 있지 않다. 최근 연구에서, RhoJ가 자소성 마우스 모델 (autochthonous mouse model)에서 흑색종 종양의 증식 및 진행을 조절하고, IV기 흑색종과 비교해 III기에서 더 높은 수준으로 발현되는 것으로, 확인되었다. 요컨대, 이들 시험관내 및 생체내 실험에서, RhoJ과 PAK1이 신생 흑색종 종양의 증식을 가속화하고, 세포자살을 억제하며, 혈관신생을 자극하는 것으로, 드러났다. 최근 연구에 따르면, RhoJ는 종양 세포에서 BAD의 인산화를 차단하여 세포자살 유도를 방지함으로써 세포자살을 저해하도록 작용하는 것으로 확인되었다. RhoJ 상호작용 저해제는 PAK 키나제-유도성 BAD 인산화를 차단하였으며, 이는 PAK 저해제에서 관찰되는 효과와 비슷하였다.
아울러, Rhoj는 확장성 심근병증 (DCM)과 같은 심근증의 병리생리학에서 중요한 역할을 담당하며, 내피의 필로포디아 돌출 (filopodia projection)을 특이적으로 조작하기 위한 가능성있는 치료학적 타겟인 것으로 보인다.
이러한 이유로, RhoJ의 차단이 심근증, 망막 장애, III 기 또는 IV 기 흑색종 및 다른 치료에 내성인 기타 암 등의 병태를 치료하기 위한 유용한 도구로서 간주될 수 있다.
이에, RhoJ를 저해하는 새로운 화합물이 요구되고 있다.
본 발명의 과제는 RhoJ 저해제로서 작용하는 새로운 화합물을 제공하는 것이다.
전술한 과제는 청구항 1항의 화합물, 청구항 7항의 약학적 조성물, 청구항 10항, 11항 및 12항의 용도에 의해 해소된다. 바람직한 구현예는 종속항으로 기술된다.
본 발명은 첨부된 도면을 참조하여 보다 상세하게 설명될 것이다:
- 도 1은 WM3248 흑색종 세포에서, AnnexinV 및 PI를 이용한 유세포 측정으로 측정된, RhoJ 상호작용 저해제 ARN12405 (화합물 1) 유도성 세포자살을 예시한 것이고;
- 도 2는 SDS PAGE 및 (패널 A) RhoJ 항체; (패널 B) cdc42 항체; (패널 C) Rac1 항체를 이용한 면역블롯팅에 의해 측정된, 화합물 1 (ARN12405)과 함께 인큐베이션한 WM3248 세포의 세포 용해물에서의 RhoJ PAK 상호작용 차단성을 나타낸 것이다. (패널 D) 화합물 1 (ARN12405)이 10 μM 또는 50μM로 처리된 세포.
- 도 1은 WM3248 흑색종 세포에서, AnnexinV 및 PI를 이용한 유세포 측정으로 측정된, RhoJ 상호작용 저해제 ARN12405 (화합물 1) 유도성 세포자살을 예시한 것이고;
- 도 2는 SDS PAGE 및 (패널 A) RhoJ 항체; (패널 B) cdc42 항체; (패널 C) Rac1 항체를 이용한 면역블롯팅에 의해 측정된, 화합물 1 (ARN12405)과 함께 인큐베이션한 WM3248 세포의 세포 용해물에서의 RhoJ PAK 상호작용 차단성을 나타낸 것이다. (패널 D) 화합물 1 (ARN12405)이 10 μM 또는 50μM로 처리된 세포.
아래 단락들은 본 발명에 따른 화합물의 다양한 화학 모이어티들에 대한 정의를 제공하며, 명확하게 기술된 정의가 더 넓은 정의를 제공하지 않은 한 명세서 및 청구항 전체에 동일하게 적용되는 것으로 의도된다.
본원에서, 용어 "알킬"은 그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 이 용어는 완전히 포화되거나, 모노- 또는 고도로 불포화될 수 있는, 직쇄 (비-분지형) 또는 분지쇄를 포함한다.
용어 "불포화" 지방족 탄화수소 기는 알케닐 및 알키닐을 포함한다.
본원에서, 용어 "알케닐"은 바람직하게는, 탄소수 2-6의 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 가진 알킬 기를 지칭한다.
본원에서, 용어 "알키닐"은 바람직하게는 탄소수 2-6의 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 가진 알킬 기를 지칭한다.
본 발명에 따른 알킬 기에 대한 비-제한적인 예로는, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, iso-부틸, tert-부틸, n-펜틸, iso-펜틸, n-헥실, 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1- 또는 2-부테닐, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1- 또는 2-부티닐 등이 있다.
본원에서, 용어 "알콕시"는 알킬 기가 산소 원자를 통해 화합물의 나머지 부분과 결합된 것을 지칭한다.
본원에서, 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 지칭한다.
본원에서, 용어 "방향족 고리"는 탄소 원자가 불포화 고리 시스템을 구성하고 있으며, 고리 시스템의 모든 원자들이 sp2 혼성이고, π-전자의 총 수가 4n+2이며, 여기서 n이 정수인, 모이어티를 지칭한다.
본원에서, 용어 "헤테로방향족 고리"는 탄소 원자 1-4개가 독립적으로 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 이종원자로 치환된 상기와 같이 정의되는 방향족 고리를 지칭한다. 헤테로방향족 고리 기에 대한 비-제한적인 예로는, 예를 들어, 피롤릴, 푸릴, 티오페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사다이아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐이 있다.
달리 언급되지 않은 한, 본원에서 용어 "치환된"은 전술한 기의 하나 이상의 수소 원자가 다른 비-수소 원자나 관능기로 치환되되, 정상 원자가를 유지하며 치환으로 안정적인 화합물이 형성되는 것을 의미한다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 바람직한 생물학적 활성을 유지하고 있으며, 규제 기관으로부터 허용되는, 하기 식 (I)의 화합물의 염을 의미한다.
본원에서, 용어 "염"은 무기 또는 유기 산 또는 염기 및 내부적으로 형성된 염으로부터 제조된 본 발명에 따른 화합물의 임의 염을 의미한다. 전형적으로, 이러한 염은 생리학적으로 허용가능한 음이온 또는 양이온을 가진다.
아울러, 식 (I)의 화합물은 치환기의 타입에 따라 산 부가 염 또는 염기 부가 염을 형성할 수 있으며, 이들 염은 약제학적으로 허용가능한 염인 한 본 발명에 포함된다.
이러한 염에 대한 예로는, 무기 산 (예, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 등)과 형성된 산 부가 염, 및 아세트산, 트리플루오로아세트산, 옥살산, 타르타르산, 숙신산, 말산, 푸마르산, 말레산, 아스코르브산, 벤조산, 알긴산, 폴리글루탐산 및 나프탈렌 설폰산과 같은 유기 산과 형성된 염 등이 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
생리학적으로 또는 약제학적으로 허용가능한 염은 모 화합물과 비교해 높은 수용성으로 인해 의학적인 용도로 특히 적합하다.
약제학적으로 허용가능한 염은 또한 통상적인 방법으로 식 (I)의 화합물의 다른 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하여 기타 염으로부터 제조될 수 있다.
유기 화학 분야의 당업자라면, 많은 유기 화합물들이 이와 반응하는 용매 또는 화합물이 석출 또는 결정화되는 용매와 복합체를 형성할 수 있음을 알 것이다. 이러한 복합체를 "용매화물"이라 한다. 예를 들어, 물과 형성된 복합체를 "수화물"이라고 한다. 본 발명의 화합물의 용매화물은 본 발명의 범위에 포함된다. 식 (I)의 화합물은 결정화 또는 적정 용매의 증발을 통해 용매와 조합된 상태로 쉽게 단리하여, 대응되는 용매화물을 수득할 수 있다.
식 (I)의 화합물은 결정질 형태일 수 있다. 특정 구현예에서, 식 (I)의 화합물의 결정질 형태는 다형체이다.
또한, 본 발명은, 식 (I)에 언급된 것과 동일하지만, 자연에서 일반적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와는 다른 원자 질량 또는 질량수를 가진 원자로 하나 이상의 원자가 치환된 차이를 가진, 동위원소-표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 함유될 수 있는 동위원소의 예로는 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I, 125I와 같은 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 요오드 및 염소의 동위원소 등이 있다.
상기한 동위원소 및/또는 다른 원자의 동위원소를 함유한 본 발명의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 본 발명의 범위에 포함된다. 본 발명의 동위원소-표지된 화합물, 예를 들어, 3H, 14C와 같은 방사성 동위원소가 포함된 화합물은 약물 및/또는 물질의 조직 분포 분석에 유용하다. 삼중수소, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉 14C 동위원소는 제조 및 검출 용이성 측면에서 특히 바람직하다. 11C 및 18F 동위원소는 PET (양전자 방출 단층촬영술)에 특히 유용하고, 125I 동위원소는 SPECT (단광자 방출 전산화 단층촬영술)에 특히 유용하며, 이들 모두 뇌 촬영에 유용하다. 아울러, 중수소, 즉 2H와 같은 헤비 중수소로 치환하면, 증가된 대사 안정성, 예를 들어, 생체내 반감기 증가 또는 필요 용량 감소로 인해 일부 치료학적 이점을 부여할 수 있으며, 그래서 일부 경우에 바람직할 수 있다. 동위원소-표지된 식 (I)의 화합물 및 본 발명의 하기 내용은 일반적으로 비-동위원소-표지된 물질을 쉽게 이용가능한 동위원소-표지된 물질로 치환함으로써 이하 반응식 및/또는 실시예에 기술된 공정에 따라 수행하여 제조할 수 있다.
본 발명에 포함되는 일부 기/치환기들은 이성질체로서 또는 하나 이상의 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 즉, 특정 구현예들에서, 식 (I)의 화합물은 치환기의 타입에 따라 일부 경우에 다른 호변이성질체 또는 기하이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 명세서에서, 화합물은 이러한 이성질체의 단 한가지 형태로 기술되어 있지만, 본 발명은 상기한 이성질체, 이성질체의 단리된 형태 또는 이들의 혼합물을 모두 포함한다. 또한, 식 (I)의 화합물은 일부 경우에 비-대칭성 탄소 원자 또는 축방향 비-대칭성을 가질 수 있으며, 따라서 (R)-형태, (S)-형태 등과 같은 광학이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 라세메이트, 거울상 이성질체 및 이들의 혼합물을 비롯하여 이러한 이성질체들을 모두 발명의 범위에 포함한다.
구체적으로, 거울상 이성질체, 부분입체이성질체 등의 모든 입체이성질체 형태 및 이들의 혼합물, 예를 들어 라세메이트도 본 발명의 범위에 포함되며, 일반적으로 식 (I)의 화합물은 달리 언급되지 않은 한 모든 입체이성질체 형태를 포함한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물 또는 염은, 그 자체적으로 또는 수중에서 화학적으로 매우 불안정한 (존재하는 경우) 화합물을 배제하는 것으로 해석되어야 하며, 이러한 화합물은 경구, 비경구 또는 그외 경로와 상관없이 모든 투여 경로를 통해 약제학적으로 사용하기 매우 부적합하다. 이러한 화합물들은 당해 기술 분야의 화학자들에게 공지되어 있다.
본 발명은, 제1 측면에서, 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다:
식 (I)의 화합물에서:
X 1 및 X 2 는 독립적으로 CH2, NR2 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되되, X1 및 X2는 둘다 NR2가 아니거나, 둘다 O가 아니거나, 또는 동시에 NR2 및 O인 것은 아니며;
Y는 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A 및 A'은 독립적으로 질소 원자 1 또는 2개를 함유한 6원성 헤테로방향족 고리, 및 C1- 6알킬, 할로겐, 할로-C1- 6알킬, 하이드록실, 알콕시-C1- 6알킬, 아미노, 아미노-C1-6알킬 및 아미노-diC1 - 6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 임의 위치에서 선택적으로 치환된 6원성 방향족 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R 1 은 수소 및 C1- 6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R 2 는 수소, C1- 6알킬, C1- 6알킬-알콕시, CO-C1- 6알킬 및 CO-C1- 6알킬-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제1 구현예:
A 및 A'은 독립적으로 질소 원자 1개를 포함하는 6원성 헤테로방향족 고리, 및 할로겐, 알콕시-C1- 6알킬, 아미노, 아미노-C1- 6알킬 및 아미노-diC1 - 6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 임의 위치에서 선택적으로 치환된 6원성 방향족 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R 1 은 수소이고;
R 2 는 수소이다.
제2 구현예:
X 1 은 CH2, NH 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X2 는 CH2 및 NH로 이루어진 군으로부터 선택되되, X1 및 X2 가 동시에 NH인 것은 아니며;
Y는 CH2이고;
A는 2 또는 3번 위치에 질소 원자 하나를 포함하는 6원성 헤테로방향족 고리, 및 할로겐 및 알콕시-C1- 3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환된 6원성 방향족 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A'은 메타 또는 파라 위치에서 할로겐, 알콕시-C1- 6알킬 및 아미노-diC1 - 6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환된 6원성 방향족 고리로부터 선택되고;
R 1 은 수소이고;
R 2 는 수소이다.
추가적인 구현예에서, A는 질소 원자 1개를 포함하는 6원성 헤테로방향족 고리 및 비-치환된 6원성 방향족 고리로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직한 구현예에서, A'은 파라 또는 메타 위치에서 메톡시 또는 아미노-다이-C2알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 치환된 6원성 방향족 고리이다.
본 발명의 제3 구현예에 따르면, 식 (I)의 화합물은 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된다.
| 화합물 번호 | 구조 |
| 1(ARN12405) | |
| 2 | |
| 3 | |
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| 5 | |
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| 17 |
본원에 예시된 화합물들은, 예를 들어, Michael Smith, Jerry March - March's Advanced Organic Chemistry: reactions mechanisms and structure - 6th Edition, John Wiley & Sons Inc., 2007에 예시된 일반 방법 및 공정에 따라 쉽게 입수가능한 출발 물질로부터 제조할 수 있다.
당해 기술 분야의 당업자라면, 화학 관능기를 다른 것으로 변환하는 경우, 부적절한 부반응을 피하기 위해 관능기가 포함된 화합물의 하나 이상의 반응성 센터를 보호하여야 할 수 있음을 잘 알 것이다. 이러한 반응성 센터 보호와 이후 합성 변환 완료 후 탈보호는 예를 들어, Theodora W. Green and Peter G.M. Wuts - Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, John Wiley & Sons Inc., 2006에 기술된 표준 공정에 따라 달성할 수 있다.
전형적인 또는 바람직한 실험 조건 (즉, 반응 온도, 시간, 시약의 몰수, 용매 등)이 주어진 경우, 달리 언급되지 않은 한, 다른 실험 조건도 이용할 수 있는 것으로 이해될 것이다. 최적의 반응 조건은 사용되는 특정 시약 또는 용매에 따라 달라질 수 있지만, 이러한 조건은 일상적인 최적화 공정을 통해 당해 기술 분야의 당업자가 결정할 수 있다.
아래 기술된 합성 공정에 따른, 식 (I)의 화합물의 합성은 단계적인 방식으로 수행될 수 있으며, 이로써 후속 반응을 수행하기 전에 예를 들어 컬럼 크로마토그래피와 같은 표준 정제 기법에 의해 각각의 중간산물을 단리 및 정제한다. 다른 예로, 합성 순서의 2 이상의 단계가 당해 기술 분야에 공지된 바와 같이 소위 "1-포트" 공정으로 수행될 수 있으며, 이로써 2 이상의 단계로부터 생성된 화합물만 단리 및 정제한다.
본원에 후술한 방법으로 제조된 식 (I)의 화합물은 통상적인 기법 또는 수단, 예를 들어 여과, 증류, 크로마토그래피, 재결정화 및 이들의 조합에 의해 처리 또는 정제될 수 있다.
식 (I)의 화합물의 염은 염기성 화합물을 적절한 산과 용액 중에 반응시켜 제조할 수 있다.
본 발명의 제2 측면은 전술한 식 (I)의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 안정제, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
당해 기술 분야의 당업자라면 약학적 조성물을 제조하기에 적합한 모든 다양한 담체, 희석제 또는 부형제를 알 것이다.
본 발명의 화합물은, 통상적으로 사용되는 보강제, 담체, 희석제 또는 부형제와 함께, 약학적 조성물의 형태 및 이의 단위 용량 (unit dosage) 형태로 제공될 수 있으며, 이러한 형태는, 모두 경구 사용하기 위한, 정제 또는 충전 캡슐제와 같은 고체 또는 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘릭실제 (elixir) 또는 이들로 충전된 캡슐제와 같은 액체로, 또는 비경구 투여용 (피하 및 정맥내 용도 등)으로 무균 주사용액 형태로 사용될 수 있다. 이러한 약학적 조성물 및 이의 단위 용량 형태는, 부가적인 활성 화합물 또는 기본 물질을 첨가하거나 또는 첨가없이, 통상적인 비율로 성분들을 포함할 수 있으며, 상기한 단위 용량 형태는 활성 성분을 의도한 일일 사용 투여량 범위에 상응하는 임의의 적절한 유효량으로 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 제약 분야에서 널리 공지된 방식으로 제조할 수 있으며, 하나 이상의 활성 화합물을 포함할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 약제학적 유효량으로 투여된다. 화합물의 실제 투여되는 양은, 치료할 병태, 선택 투여 경로, 투여되는 실제 화합물, 각 환자의 나이, 성별 및 반응, 환자의 증상의 중증도 등의 관련 상황에 비추어, 전형적으로 의사에 의해 결정될 것이다.
본 발명의 약학적 조성물은 경구, 직장, 피하, 정맥내, 근육내, 비강내, 국소, 종양내 주사 및 폐 경로 등의 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다.
경구 투여용 조성물은 벌크 액체 용액 또는 현탁액 또는 벌크 분말 형태를 취할 수 있다. 그러나, 보다 일반적으로는, 조성물은 정확한 용량 투여를 용이하게 하기 위해 단위 용량 형태로 제공된다. 용어 "단위 용량 형태"는 인간 개체 및 기타 포유류에 대한 단위 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위로, 각각의 단위에는 바람직한 치료학적 효과를 발생시키도록 계산된 미리 정해진 양의 활성 물질을, 적합한 약제학적 부형제와 함께 포함하는 것을 의미한다. 전형적인 단위 용량 형태는 액체 조성물이 사전-충전된, 사전-측량된 앰플 또는 시린지, 또는 고체 조성물의 경우에는 환제, 정제, 캡슐제 등을 포함한다.
경구 투여용으로 적합한 액체 형태는 적합한 수성 또는 비-수성 비히클을 완충제, 현탁화제, 분산화제, 착색제, 향미제 등과 함께 포함할 수 있다. 고체 형태는 예를 들어 다음과 같은 성분 또는 비슷한 특성을 가진 화합물 중 임의의 것을 포함할 수 있다: 미세결정 셀룰로스, 트라가칸트 검 또는 젤라틴과 같은 결합제; 전분 또는 락토스와 같은 부형제, 알긴산, Primogel 또는 옥수수 전분과 같은 붕해제; 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제; 콜로이드형 규소 다이옥사이드와 같은 유동화제; 슈크로스 또는 사카린과 같은 감미제; 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 향료와 같은 향미제.
주사용 조성물은 전형적으로 주사용 멸균 식염수 또는 포스페이트-완충화된 염수 또는 당해 기술 분야에 공지된 그외 주사용 담체를 기본 성분으로 한다.
약학적 조성물은 정제, 환제, 캡슐제, 용액, 현탁액, 에멀젼, 산제, 좌제 및 지속 방출 (sustained release)형 제형의 형태일 수 있다.
적절한 경우, 정제는 표준 수성 또는 비-수성 기법으로 코팅될 수 있다. 특정 구현예에서, 이러한 조성물 및 제제는 활성 화합물을 0.1% 이상 포함할 수 있다. 이들 조성물 내 활성 화합물의 %는 물론 달라질 수 있으며, 편리하게는 단위의 중량 %로서 약 1% 내지 약 60%일 수 있다. 이러한 치료학적으로 유용한 조성물 내 활성 화합물의 양은 치료학적으로 활성인 용량이 달성되도록 결정된다. 또한, 활성 화합물은 비강내로, 예를 들어 액체 점적제 또는 스프레이제로서 투여될 수도 있다.
정제, 환제, 캡슐제 등은 트라가칸트 검, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제; 다이칼슘 포스페이트와 같은 부형제; 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산과 같은 붕해제; 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제; 슈크로스, 락토스 또는 사카린과 같은 감미제를 포함할 수 있다. 용량 단위 형태 (dosage unit form)가 캡슐일 경우, 상기한 타입의 물질들 외에도, 지방 오일과 같은 액체 담체를 포함할 수 있다. 다양한 기타 물질들이 코팅제로서 제공되거나, 또는 용량 단위의 물리적 형태를 변형시키기 위해 제공될 수 있다. 예를 들어, 정제는 셀락 (shellac), 당 또는 이들 둘다로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엘릭실제는 활성 성분 외에도, 감미제로서 슈크로스, 보존제로서 메틸 및 프로필파라벤, 염료 및 체리향 또는 오렌지향과 같은 향미제를 포함할 수 있다. 위장관의 상부에서 이동하는 중에 분해되는 것을 방지하기 위해 조성물은 장 코팅 제형 (enteric coated formulation)으로 제공될 수 있다.
약학적 조성물의 국소 투여는 원하는 치료가 국소 적용에 의해 쉽게 접근가능한 영역 또는 장기일 경우에 특히 유용하다. 피부에 국소 적용하는 경우, 약학적 조성물은 담체 내에 현탁 또는 용해된 활성 구성 성분을 포함하는 적절한 연고 형태로 제형화될 것이다. 본 발명의 화합물을 국소 투여하기 위한 담체로는, 비-제한적으로, 미네랄 오일, 액체 페트롤륨, 화이트 페트롤륨, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 (emulsifying wax) 및 물 등이 있다. 다른 예로, 약학적 조성물은 담체 내에 현탁 또는 용해된 활성 화합물을 포함하는 적절한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적절한 담체로는, 비-제한적으로, 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데카놀, 벤질 알코올 및 물 등이 있다. 국소-경피 패치 및 이온영동 (iontophoretic) 투여도 언급된다.
폐 투여용 조성물은, 비-제한적으로, 식 (I)의 화합물 또는 이의 염의 분말 및 적절한 담체 및/또는 윤활제의 분말로 구성되는 건조 분말을 포함한다. 폐 투여용 조성물은 당해 기술 분야의 당업자에게 공지된 임의의 적합한 건조 분말 흡입기 장치를 통해 흡입할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 종양내 주사 또는 종양 혈관으로의 직접 주사에 의해 투여될 수 있다. 또한, 국부, 국지 또는 전신 투여도 적합할 수 있다. 종양이 >4 cm이면, 투여 부피는 약 4-10 ml (바람직하게는 10 ml)일 것이며, 종양이 <4 cm인 경우, 투여 부피 약 1-3 ml이 사용될 것이다 (바람직하게는 3 ml). 1회 용량으로 전달되는 다회 주사는 부피 약 0.1 내지 약 0.5 ml을 포함한다. 외과적 개입의 경우, 본 발명은 수술이 어려운 종양 환자를 절제 가능하게 만들기 위해 수술 전에 사용될 수 있다.
조성물의 투여는 프로토콜에 따라 수행되며, 개체에서 염증과 통증을 낮추기에 충분한 용량으로 이루어진다. 일부 구현예에서, 본 발명의 약학적 조성물에서, 활성 성분 또는 활성 성분들은 일반적으로 용량 단위로 제형화된다. 용량 단위는 일일 투여용 용량 단위 당 식 (I)의 화합물 0.1 내지 1000 mg을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 구체적인 제형에 유효한 양은 질환, 장애 또는 병태의 중증도, 이전 요법, 개체의 건강 상태와 약물에 대한 반응성에 따라 결정될 것이다. 일부 구현예에서, 투여량은 제형의 0.001 중량% 내지 약 60 중량% 범위이다.
하나 이상의 다른 활성 성분과 조합하여 사용하는 경우, 본 발명의 화합물 및 기타 활성 성분은 단독 사용하는 경우 보다 적은 양으로 사용될 수 있다.
약물 투여를 위한 임의의 다양한 투여 경로, 방법 및 제형과 관련된 제형에 대해서는 Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition, Gennaro et al. Eds., Mack Publishing Co., 1985, and Remington's Pharmaceutical Sciences, Gennaro AR ed. 20th Edition, 2000, Williams & Wilkins PA, USA, and Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins Eds., 2005; 및 Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 8th Edition, Lippincott Williams & Wilkins Eds., 2005에 기술되어 있다.
경구 투여되거나 또는 주사가능한 조성물에 대한 상기에 기술된 성분들은 단순히 대표적인 것일 뿐이다.
본 발명의 화합물은 또한 지속 방출 형태 (sustained release form)로 투여되거나 또는 지속 방출 약물 전달 시스템으로부터 투여될 수 있다.
식 (I)의 화합물은 단독 (stand-alone) 치료제로서 또는 서로 다른 작용 방식을 가진 다른 화학치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 바람직한 조합 화학치료제는 시스플라틴 (cisplatin), 카보플라틴 (carboplatin), 네다플라틴 (nedaplatin), 옥살리플라틴 (oxaliplatin), 사트라플라틴 (satraplatin), 트리플라틴 테트라 나이트레이트 (triplatin tetra nitrate), 및 다카르바진 (dacarbazine)과 테모졸아미드 (temozolamide)와 같은 비-고전적인 알킬화제로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또한, 식 (I)의 화합물은 방사선 치료와 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 제3 측면은 의약제로서 전술한 식 (I)의 화합물, 또는 이의 이의 약학적 조성물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다.
구체적으로, 식 (I)의 화합물은 RhoJ/Cdc42 발현 또는 기능의 (생리학적 또는 바람직한 수준 대비) 증가와 관련된 질환 또는 장애를 치료하는데 사용될 수 있다. 특히, 식 (I)의 화합물은 RhoJ-PAK의 저해제로서 작용할 수 있으며, 보다 구체적으로는 원발성 및 전이성 신생물 질환, 전-악성 병태 (pre-malignant condition), 예를 들어, 과형성증, 화생 (metaplasia) 또는 이형성증, 암, 암 전이, 양성 종양, 과증식성 장애, 심근증 및 망막 장애를 치료하는데 사용될 수 있다. 바람직하게는, 식 (I)의 화합물은 흑색종 치료에 사용된다.
이하, 본 발명은 일부 실시예를 들어 설명될 것이나, 이들 실시예는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않는다.
아래 약어들이 첨부된 실시예들에서 사용된다: 아세트산 (AcOH), 아세토니트릴 (ACN), 암모니아 (NH3), 중수소화 클로로포름 (CDCl3), 중수소화 다이메틸설폭사이드 (DMSO-d 6), 다이클로로메탄 (DCM), 다이에틸 에테르 (Et2O), 다이메틸설폭사이드 (DMSO), 에탄올 (EtOH), 에틸 아세테이트 (AcOEt), 염산 (HCl), tert-부틸메틸 에테르 (TBME), 메탄올 (MeOH), 실온 (rt), 소듐 바이카보네이트 (NaHCO3), 소듐 하이드록사이드 (NaOH), 소듐 설페이트 (Na2SO4), 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센] 팔라듐 다이클로로메탄 착물 (PdCl2(dppf) 다이클로로메탄 착물), 물 (H2O).
화학제, 재료 및 방법
합성
모든 상업적으로 입수가능한 시약 및 용매는 공급사로부터 구입한 그대로 추가적인 정제없이 사용하였다. 드라이 용매는 Sigma-Aldrich 사에서 구입하였다. 자동 컬럼 크로마토그래피 정제는 여러가지 크기 (4g-120g)의 사전-패킹된 실리카 겔 컬럼이 장착된 Teledyne ISCO 장치 (CombiFlash® Rf)를 사용해 수행하였으며, 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트 (AcOEt), 사이클로헥산 및 tert-부틸메틸에테르 (TBME) 또는 다이클로로메탄 (DCM) 및 메탄올 (MeOH)의 극성을 높이는 방식의 혼합물들을 사용하였다.
특징 규명
NMR 실험은 BBI 프로브 및 Z-그래디언트 (gradient)가 장착된 Bruker Avance III 400 시스템 (400.13 MHz, 1H)에서 수행하였다. 스펙트럼은 용매로서 중수소화 다이메틸설폭사이드 (DMSO-d 6 ) 또는 중수소화 클로로포름 (CDCl3)을 이용하여 300 K에서 수득하였다. 1H-NMR의 경우, 데이터는 다음과 같이 기록하였다: 화학적 이동, 다중도 (s= 싱글렛, d= 더블렛, dd= 더블렛 오브 더블렛, t= 트리플렛, q= 콰르텟, m= 멀티플렛), 커플링 상수 (Hz) 및 인테그레이션. UPLC/MS 분석은 전자분무이온화 인터페이스 및 포토다이오드 어레이 검출기가 장착된 SQD (single quadrupole detector) 질량 분광기로 구성된 Waters ACQUITY UPLC/MS 시스템에서 수행하였다. PDA 범위는 210-400 nm이었다. 분석은 VanGuard BEH C18 프리-컬럼 (5x2.1 mmID, 입자 크기 1.7 ㎛)과 함께 ACQUITY UPLC BEH C18 컬럼 (100x2.1mmID, 입자 크기 1.7 ㎛)을 사용해 수행하였다. 이동상은 CH3COOH (A)로 적정된 pH 5의 10 mM NH4OAc / H2O 및 10 mM NH4OAc / CH3CN-H2O (95:5) pH 5.0이었다. 분석 방법 1의 경우, 이동상 B의 비율을 3분내에 5%에서 95%로 증가시켰다. 분석 방법 2의 경우, 이동상 B의 비율을 3분내에 50%에서 100%로 증가시켰다. 파지티브 및 네거티브 모드에서 전자분무 이온화를 적용하였다. ESI는 파지티브 및 네거티브 모드에서 적용하였다. 검사한 화합물들 모두 NMR 및 UPLC/MS 분석에서 ≥90 % 순도를 나타내었다.
제조 및
실시예
반응 A. 페닐보론산 (1 eq), K2CO3 2M (2 eq), PdCl2(dppf).DCM (0.05 eq), 1,4-다이옥산, 60℃, 마이크로웨이브, Ar, 1h, 수율 = 72%. 반응 B. 아닐린 유도체 (1 eq), Pd(OAc)2 (0.05 eq), racBINAP (0.05 eq), Cs2CO3 (1.2 eq), 1,4-다이옥산, Ar, 60℃, 마이크로웨이브, 4h. 반응 C. 4,4,5,5-테트라메틸보로네이트 (1.2 eq), K2CO3, 2M (2 eq), PdCl2(dppf).DCM (0.05 eq), 1,4-다이옥산, 120℃, 마이크로웨이브, Ar, 2 h. 반응 D 및 E'. HCOONH4 (4 eq), Pd(OH)2/C (20% weight), MeOH, 환류, N2, 4 h 또는 H-큐브 장치 (Pd(OH)2 카트리지, 50℃, 50 bar). 반응 D' 및 E. HCl (4M), 1,4-다이옥산, 0℃에서 rt, 1 h.
반응 1. 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-(트리플루오로 메틸설포닐)메탄설폰아미드 (1.1 eq), LDA 2M THF/헵탄/에틸벤젠 (1.2 eq), THF (dry), -78℃에서 rt, Ar, 16 h, 수율 28%. 반응 2. 비스피나콜라토다이보론 (1.3 eq), KOAc (2.8 eq), PdCl2 (dppf).DCM(0.1 eq), 1,4-다이옥산, 80℃, Ar, 3 h, 수율 80%.
일반 반응 공정 B. 팔라듐
촉매화된
아닐린 유도체 커플링.
1,4-다이옥산 (3 ml) 중의 Pd(OAc)2 (0.05 mmol) 및 racBINAP (0.05 mmol) 혼합물을 Ar 플러싱 하에 10분간 교반하였다. 이후, 중간산물 A (1 mmol) / 1,4-다이옥산 (1 ml) 용액, 대응되는 치환된 아닐린 (1 mmol) / 1,4-다이옥산 (1 ml) 및 Cs2CO3 (1.2 mmol) 용액을 단계별로 첨가하였다. 반응 혼합물을 CEM® 마이크로웨이브 장치에서 60℃에서 4시간 교반하고, 셀라이트 코오스 패치 (celite coarse patch)를 통해 여과한 다음 DCM으로 헹구고 저압 하에 건조물로 농축하였다. 최종 정상 상 정제 (normal phase purification)를 통해 중간산물 B.n을 수득하였다.
일반 반응 공정 C. 스즈키 커플링 반응.
1,4-다이옥산 (10 ml) 중의, 일반 공정 B에서 수득한 화합물 (1 mmol), 대응되는 4,4,5,5-테트라메틸보로네이트 (1.2 mmol), PdCl2(dppf) 다이클로로메탄 착물 (0.1 mmol) 및 K2CO3 2M 용액 (2 mmol)으로 된 현탁액을 CEM® 마이크로웨이브 장치에서 120℃에서 2시간 교반하였다. 수득된 조산물을 다이클로로메탄 (25 ml)과 NaHCO3 포화 용액 (25 ml)으로 분할하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조한 후, 저압 하에 건조물로 농축하였다. 최종 정상 상 정제를 통해 중간산물 C.n을 수득하였다.
일반 반응 공정 D 및 E'. 이중 결합 환원.
방법 1. N2 분위기 하에, 환원할 화합물 (1 mmol), 암모늄 포르메이트 (4 mmol), Pd(OH)2/C (출발 재료 무게의 20%)로 구성된 현탁액을 반응이 완료될 때까지 환류 온도에서 교반하였다. 촉매를 셀라이트 코오스 패치를 통해 여과 제거하고, 수득한 여과물을 저압 하에 건조물로 농축하였다. 최종 정상 상 정제를 통해 중간산물 D.n을 수득하였다.
방법 2. MeOH 또는 THF 중의 출발 물질 0.01 M 용액을 H-큐브 장치에서 Pd(OH)2-C 카트리지를 통해 50℃에서, 50 bar H2 압력 하에 반응이 완료될 때까지 용출시켰다. 최종 정상 상 정제를 통해 중간산물 D'.n을 수득하였다.
일반 반응 공정 D' 및 E.
Boc
제거.
1,4-다이옥산 (2.6 ml) 중의 Boc 보호된 화합물 (1 mmol)의 0℃ 용액에, HCl (4M) / 1,4-다이옥산 (2.6 ml, 10 mmol) 용액을 점적하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 h 교반한 다음 반응 조산물을 저압 하에 건조물로 농축하였다. 최종 정상 상 정제를 통해 본 발명의 화합물을 수득하였다.
실시예
1.
N1,N1
-
다이메틸
-N4-[6-페닐-2-(3-
피페리딜
)피리미딘-4-일]벤젠-1,4-다이아민 (
화합물 8
)
단계 1. 2,4-
다이클로로
-6-페닐-피리미딘 (
중간산물 A
)의 합성.
1,4-다이옥산 (26.4 ml) 중의 2,4,6-트리클로로피리미딘 (1000 mg, 5.29 mmol), 페닐 보론산 (665 mg, 5.29 mmol), PdCl2(dppf) 다이클로로메탄 착물 (204 mg, 0.26 mmol) 및 K2CO3 2 M 용액 (5.3 ml, 10.58 mmol)으로 구성된 현탁액을 CEM® 마이크로웨이브 장치에서 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 제조된 조산물을 다이클로로메탄 (150 ml), NaHCO3 포화 용액 (100 ml)으로 분할하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조한 다음 저압 하에 건조물로 농축하였다. 마지막 정상 상 정제 (사이클로헥산/DCM 100/0 -> 85/15)를 수행하여 순수한 표제 화합물을 수득하였다 (857 mg, 수율 72%). Rt = 1.38 min (분석 방법 2); MS (ESI) m/z: 225.1 [M-H]+, [M-H]+ 계산치: 225.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 - 8.03 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.62 - 7.48 (m, 3H).
단계 2. N1-(2-
클로로
-6-페닐-피리미딘-4-일)-
N4,N4
-
다이메틸
-벤젠-1,4-
다이
아민 (
중간산물 B.1
)의 합성.
중간산물 A (300 mg, 1.33 mmol) 및 N1,N1-다이메틸벤젠-1,4-다이아민 (191.1 mg, 1.33 mmol)을 상기 일반 반응 공정 B에 따라 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 마지막 정상 상 정제 (사이클로헥산/TBME 100/0 -> 80/20)를 수행하여 순수한 표제 화합물을 수득하였다 (272 mg, 수율 63%). Rt = 1.56 min (분석 방법 2); MS (ESI) m/z: 325.1 [M-H]+, [M-H]+ 계산치: 325.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.76 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 6.7, 3.0 Hz, 2H), 7.52 (dd, J = 4.6, 2.4 Hz, 3H), 7.36 (s, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.87 - 6.64 (m, 2H), 2.89 (s, 6H).
단계 3.
tert
-부틸 5-(
트리플루오로
메틸설포닐옥시
)-3,4-
다이하이드로
-2H-피리딘-1-카르복실레이트 (
중간산물
1
)의
합성
-78℃에서, 사이클로헥산 (8.8 ml, 17.53 mmol) 및 드라이 테트라하이드로푸란 (15.6 ml) 중의 리튬 다이이소프로필아미드 2.0 M 용액에, 드라이 테트라하이드로푸란 (15.6 mL) 중의 3-옥소-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3000 mg, 14.60 mmol) 용액을 점적 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 드라이 테트라하이드로푸란 (15.8 mL) 중의 N-페닐 비스 트리플루오로메탄설폰아미드 (5855.6 mg, 16.07 mmol) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 2시간 교반한 다음 실온까지 승온시켜, 실온에서 다시 16시간 교반하였다. 혼합물을 증발시켜 건조하고, 잔류물을 다이에틸 에테르 (50 ml) 중에 취하여 물 (50 mL), a 2 M 소듐 하이드록사이드 용액 (50 mL) 및 브린 (50 mL)으로 헹군 다음, 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 저압 하에 건조물로 농축하였다. 마지막 정상 상 정제 (c헥산/DCM, 100/0 -> 50/50)를 수행하여 순수한 표제 화합물을 수득하였다 (1354 mg, 28% 수율). Rt = 2.66 min (분석 방법 1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.07 (s, 1H), 3.52 (s, 2H), 2.43 (td, J = 6.4, 1.5 Hz, 2H), 1.93 (tt, J = 6.3, 5.0 Hz, 2H), 1.49 (s, 9 H).
단계 4.
tert
-부틸 5-(4,4,5,5-
테트라메틸
-1,3,2-
다이옥사보롤란
-2-일)-3,4-다이하이드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트 (
중간산물
2
)의
합성
다이옥산 (10.7 ml) 중의 탈기 처리한 중간산물 1 (600 mg, 1.81 mmol) 용액에, 비스-(피나콜라토)다이보론 (603.8 mg, 2.35 mmol), 포타슘 아세테이트 (502.7 mg, 5.07 mmol) 및 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센] 팔라듐 다이클로로 메탄 착물 (139.5 mg, 0.18 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 3시간 교반하였다. 이를 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 수득한 여과물을 저압 하에 건조물로 농축하였다. 마지막 정상 상 정제 (c헥산/DCM, 70/30 -> 50/50)를 수행하여 순수한 표제 화합물을 수득하였다 (448 mg, 80% 수율). Rt = 1.85 min (분석 방법 2). MS (ESI) m/z 310.2 [M-H]+, [M-H]+ 계산치: 310.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.29 (s, 1H), 3.67 - 3.39 (m, 2H), 2.15 - 1.96 (m, 2H), 1.81 - 1.73 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.32 - 1.17 (m, 12H).
단계 5.
tert
-부틸 5-[4-[4-(
다이메틸아미노
)
아닐리노
]-6-페닐-피리미딘-2-일]-3,4-다이하이드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트 (
중간산물 C.
1
)의
합성.
중간산물 B.1 (100 mg, 0.35 mmol) 및 중간산물 2 (117.8 mg, 0.37 mmol)를 상기 일반 반응 공정 C에 따라 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 마지막 정상 상 정제 (사이클로헥산/AcOEt, 100/0 -> 85/15)를 수행하여 순수한 표제 화합물을 수득하였다 (107.4 mg, 수율 74%). Rt = 2.58 min (분석 방법 2); MS (ESI) m/z 472.4 [M-H]+, [M-H]+ 계산치: 472.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.28 (s, 1H), 8.12 - 7.96 (m, 2H), 7.64 - 7.42 (m, 5H), 7.15 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.86 - 6.69 (m, 2H), 4.11 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.87 (s, 6H), 2.67 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H).
단계 6.
tert
-부틸 3-[4-[4-(
다이메틸아미노
)
아닐리노
]-6-페닐-피리미딘-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (
중간산물 D.
1
)의
합성.
중간산물 C.1 (60.5 mg, 0.12 mmol)을 상기 일반 반응 공정 D 방법 2에 따라 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 마지막 정상 상 정제 (c헥산/TBME, 90/10 -> 70:30)를 수행하여 순수한 표제 화합물을 수득하였다 (60 mg, 수율 99%). Rt = 2.22 min (분석 방법 2); MS (ESI) m/z: 474.4 [M-H]+, [M-H]+ 계산치: 474.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.38 (s, 1H), 8.24 - 7.80 (m, 2H), 7.59 - 7.34 (m, 5H), 6.98 (s, 1H), 6.91 - 6.59 (m, 2H), 3.37 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.16 - 3.02 (m, 1H), 3.02 - 2.91 (m, 2H), 2.87 (s, 6H), 2.68 (td, J = 11.9, 3.0 Hz, 1H), 2.23 - 2.05 (m, 1H), 1.89 - 1.70 (m, 2H), 1.63 (q, J = 12.8 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H).
단계 7.
N1,N1
-
다이메틸
-N4-[6-페닐-2-(3-
피페리딜
)피리미딘-4-일]벤젠-1,4-다이아민 (
화합물 8
)의 합성.
중간산물 D.1 (61 mg, 0.13 mmol)을 상기 일반 반응 공정 E에 따라 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 마지막 정상 상 정제 (DCM/DCM:NH3 1M MeOH 4:1 80/20 -> 60/40)를 수행하여 순수한 표제 화합물을 수득하였다 (46 mg, 수율 95%). Rt = 1.96 min (분석 방법 1); MS (ESI) m/z: 374.6 [M-H]+, [M-H]+ 계산치: 374.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.38 (s, 1H), 8.24 - 7.80 (m, 2H), 7.59 - 7.34 (m, 5H), 6.98 (s, 1H), 6.91 - 6.59 (m, 2H), 3.37 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.16 - 3.02 (m, 1H), 3.02 - 2.91 (m, 2H), 2.87 (s, 6H), 2.68 (td, J = 11.9, 3.0 Hz, 1H), 2.23 - 2.05 (m, 1H), 1.89 - 1.70 (m, 2H), 1.63 (q, J = 12.8 Hz, 1H).
실시예
2. N-(4-
메톡시페닐
)-6-페닐-2-(3-
피페리딜
) 피리미딘-4-
아민
(
화합물 9
)
단계 1. 2- 클로로 -N-(4- 메톡시페닐 )-6-페닐-피리미딘-4- 아민 ( 중간산물 B. 2 )의 합성.
중간산물 A (100 mg, 0.44 mmol) 및 p-메톡시아닐린 (55.2 mg, 0.44 mmol)을 상기 일반 반응 공정 B에 따라 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 마지막 정상 상 정제 (사이클로헥산/TBME, 95/5 -> 75/25)를 수행하여 순수한 표제 화합물을 수득하였다 (86.8 mg, 수율 63%). Rt = 1.39 min (분석 방법 2); MS (ESI) m/z: 312.1 [M-H]+, [M-H]+ 계산치: 312.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.91 (s, 1H), 8.06 - 7.84 (m, 2H), 7.65 - 7.37 (m, 5H), 7.06 (s, 1H), 7.02 - 6.92 (m, 2H), 3.76 (s, 3H).
단계 2.
tert
-부틸 5-[4-(4-
메톡시아닐리노
)-6-페닐-피리미딘-2-일]-3,4-
다
이하이드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트 (
중간산물
C.2
)의 합성.
중간산물 B.2 (100 mg, 0.32 mmol) 및 중간산물 2 (119.0 mg, 0.38 mmol)를 상기 일반 반응 공정 C에 따라 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 마지막 정상 상 정제 (사이클로헥산/AcOEt, 100/0 -> 80/20)를 수행하여 순수한 표제 화합물을 수득하였다 (64.7 mg, 수율 44%). Rt = 2.37 min (분석 방법 2); MS (ESI) m/z 459.6 [M-H]+, [M-H]+ 계산치: 459.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 - 7.97 (m, 2H), 7.46 - 7.37 (m, 3H), 7.31 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 6.98 - 6.90 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.68 - 6.46 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.66 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 2.82 - 2.60 (m, 2H), 2.02 - 1.86 (m, 2H), 1.56 (s, 9H).
단계 3.
tert
-부틸 3-[4-(4-
메톡시아닐리노
)-6-페닐-피리미딘-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (
중간산물 D.2
)의 합성.
중간산물 C.2 (65.0 mg, 0.14 mmol)를 상기 일반 반응 공정 D 방법 2에 따라 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 마지막 정상 상 정제 (c헥산/TBME, 100/0 -> 80/20)를 수행하여 순수한 표제 화합물을 수득하였다 (40 mg, 수율 62%). Rt = 1.94 min (분석 방법 2); MS (ESI) m/z: 461.2 [M-H]+, [M-H]+ 계산치: 461.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 - 7.80 (m, 2H), 7.46 - 7.38 (m, 3H), 7.26 (s, 1H), 7.01 - 6.89 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.01 - 2.68 (m, 2H), 2.23 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.80 (qd, J = 13.0, 3.8 Hz, 2H), 1.73 - 1.52 (m, 4H), 1.47 (s, 9H).
단계 4. N-(4- 메톡시페닐 )-6-페닐-2-(3- 피페리딜 )피리미딘-4- 아민 ( 화합물 9 )의 합성.
중간산물 D.2 (40 mg, 0.09 mmol)를 상기 일반 반응 공정 E에 따라 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 마지막 정상 상 정제 (DCM/DCM:NH3 1M MeOH 4:1 85/15 -> 65:35)를 수행하여 순수한 표제 화합물을 수득하였다 (31 mg, 수율 99%). Rt = 0.49 min (분석 방법 2); MS (ESI) m/z: 361.6 [M-H]+, [M-H]+ 계산치: 361.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.60 (s, 1H), 8.15 - 7.90 (m, 2H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56 - 7.47 (m, 3H), 7.05 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.00 - 6.90 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.60 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.33 - 3.11 (m, 3H), 2.96 - 2.91 (m, 1H), 2.26 - 2.19 (m, 1H), 1.97 - 1.65 (m, 2H).
실시예
3.
N3,N3
-
다이메틸
-N1-[6-페닐-2-(3-
피페리딜
) 피리미딘-4-일]벤젠-1,3-다이아민 (
화합물 10
)
단계 1. N1-(2-
클로로
-6-페닐-피리미딘-4-일)-
N3,N3
-
다이메틸
-벤젠-1,3-
다이
아민 (
중간산물 B.3
)의 합성.
중간산물 A (300 mg, 1.13 mmol) 및 N1,N1-다이메틸벤젠-1,3-다이아민 (181.5 mg, 1.33 mmol)을 상기 일반 반응 공정 B에 따라 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 마지막 정상 상 정제 (사이클로헥산/TBME, 100/0 -> 80/20)를 수행하여 순수한 표제 화합물을 수득하였다 (246 mg, 수율 57%). Rt = 1.73 min (분석 방법 2); MS (ESI) m/z: 325.1 [M-H]+, [M-H]+ 계산치: 325.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.93 (s, 1H), 8.14 - 7.82 (m, 2H), 7.60 - 7.47 (m, 3H), 7.29 - 7.09 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.99 - 6.85 (m, 1H), 6.51 (ddd, J = 8.4, 2.5, 0.8 Hz, 1H), 2.92 (s, 6H).
단계 2.
tert
-부틸 5-[4-[3-(
다이메틸아미노
)
아닐리노
]-6-페닐-피리미딘-2-일]-3,4-다이하이드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트 (
중간산물 C.3
)의 합성.
중간산물 B.3 (175 mg, 0.54 mmol) 및 중간산물 2 (199.9 mg, 0.65 mmol)를 상기 일반 반응 공정 C에 따라 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 마지막 정상 상 정제 (사이클로헥산/AcOEt, 100/0 -> 85/15)를 수행하여 순수한 표제 화합물을 수득하였다 (109.2 mg, 수율 43%). Rt = 2.65 min (분석 방법 2); MS (ESI) m/z 472.3 [M-H]+, [M-H]+ 계산치: 472.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.34 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 7.7, 1.9 Hz, 2H), 7.59 - 7.44 (m, 4H), 7.11 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.40 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 3.59 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.92 (s, 6H), 2.65 - 2.59 (m, 2H), 1.88 (p, J = 6.0 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H).
단계 3.
tert
-부틸 3-[4-[3-(
다이메틸아미노
)
아닐리노
]-6-페닐-피리미딘-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (
중간산물 D.3
)의 합성.
중간산물 C.3 (105 mg, 0.22 mmol)를 상기 일반 반응 공정 D 방법 2에 따라 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 마지막 정상 상 정제 (c헥산/AcOEt, 100/0 -> 80/20)를 수행하여 순수한 표제 화합물을 수득하였다 (12 mg, 수율 12%). Rt = 2.35 min (분석 방법 2); MS (ESI) m/z: 474.6 [M-H]+, [M-H]+ 계산치: 474.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 - 7.93 (m, 2H), 7.49 - 7.37 (m, 4H), 7.04 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.69 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.20 - 4.08 (m, 1H), 3.23 - 3.16 (m, 1H), 2.99 (s, 6 H), 2.98 - 2.91 (m, 1H), 2.88 - 2.77 (m, J = 14.3 Hz, 1H), 2.31 - 2.20 (m, 1H), 1.82 - 1.58 (m, 2H), 1.51 - 1.45 (m, 11H).
단계 4.
N3,N3
-
다이메틸
-N1-[6-페닐-2-(3-
피페리딜
)피리미딘-4-일]벤젠-1,3-다이아민 (
화합물 10
)의 합성.
중간산물 D.3 (34 mg, 0.08 mmol)를 일반 반응 공정 E에 따라 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 마지막 정상 상 정제 (DCM/DCM:NH3 1M MeOH 4:1, 95/5 -> 45/55)를 수행하여 순수한 표제 화합물을 수득하였다 (16 mg, 수율 61%). Rt = 2.07 min (분석 방법 1); MS (ESI) m/z: 374.5 [M-H]+, [M-H]+ 계산치: 374.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.50 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 2H), 7.56 - 7.48 (m, 3H), 7.46 (s, 1H), 7.12 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 - 7.06 (m, 1H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 3.28 - 3.14 (m, 1H), 2.94 (s, 6H), 2.94 - 2.87 (m, 1H), 2.84 - 2.75 (m, 2H), 2.46 (dd, J = 12.1, 2.9 Hz, 1H), 2.16 - 2.03 (m, 1H), 1.90 - 1.72 (m, 1H), 1.71 - 1.58 (m, 1H), 1.57 - 1.39 (m, 1H).
실시예
4. N-(3-
메톡시페닐
)-6-페닐-2-(3-
피페리딜
) 피리미딘-4-
아민
(
화합물 11
)
단계 1. 2-
클로로
-N-(3-
메톡시페닐
)-6-페닐-피리미딘-4-
아민
(
중간산물 B.4
)
의 합성.
중간산물 A (300 mg, 1.13 mmol) 및 m-메톡시아닐린 (154 ㎕, 1.33 mmol)을 상기 일반 반응 공정 B에 따라 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 마지막 정상 상 정제 (사이클로헥산/TBME, 100/0 -> 85/15)를 수행하여 순수한 표제 화합물을 수득하였다 (150 mg, 수율 36%). Rt = 1.52 min (분석 방법 2); MS (ESI) m/z: 312.1 [M-H]+, [M-H]+ 계산치: 312.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.07 (s, 1H), 8.00 - 7.90 (m, 2H), 7.59 - 7.50 (m, 3H), 7.34 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.18 (s, 2H), 6.69 (ddd, J = 8.2, 2.5, 0.9 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H).
단계 2.
tert
-부틸 5-[4-(3-
메톡시아닐리노
)-6-페닐-피리미딘-2-일]-3,4-
다
이하이드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트 (
중간산물 C.4
)의 합성.
중간산물 B.4 (100 mg, 0.32 mmol) 및 중간산물 2 (119.0 mg, 0.38 mmol)를 상기 일반 반응 공정 C에 따라 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 마지막 정상 상 정제 (사이클로헥산/TBME, 100/0 -> 80/20)를 수행하여 순수한 표제 화합물을 수득하였다 (65.0 mg, 수율 44%). Rt = 2.40 min (method 2); MS (ESI) m/z 459.6 [M-H]+, [M-H]+ 계산치: 459.2.
단계 3.
tert
-부틸 3-[4-(3-
메톡시아닐리노
)-6-페닐-피리미딘-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (
중간산물 D.4
)의 합성.
중간산물 C.4 (65.0 mg, 0.14 mmol)를 상기 일반 반응 공정 D 방법 2에 따라 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 마지막 정상 상 정제 (c헥산/AcOEt, 100/0 -> 80:20)를 수행하여 순수한 표제 화합물을 수득하였다 (32.6 mg, 수율 50%). Rt = 2.13 min (분석 방법 2); MS (ESI) m/z: 461.6 [M-H]+, [M-H]+ 계산치: 461.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 - 7.92 (m, 2H), 7.45 (p, J = 3.9, 3.2 Hz, 3H), 7.30 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.95 (dd, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.72 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.20 (s, 1H), 2.99 - 2.88 (m, 1H), 2.80 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.26 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.93 - 1.74 (m, 2H), 1.75 - 1.51 (m, 3H), 1.47 (s, 9H).
단계 4. N-(3- 메톡시페닐 )-6-페닐-2-(3- 피페리딜 )피리미딘-4- 아민 ( 화합물 11 )의 합성.
중간산물 D.4 (61 mg, 0.13 mmol)를 일반 반응 공정 E에 따라 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 마지막 정상 상 정제 (DCM/DCM:NH3 1M MeOH 4:1, 85/15 -> 60/40)를 수행하여 순수한 표제 화합물을 수득하였다 (39 mg, 수율 82%). Rt = 1.91 min (분석 방법 1); MS (ESI) m/z: 361.6 [M-H]+, [M-H]+ 계산치: 361.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.89 (s, 1H), 8.17 - 7.94 (m, 2H), 7.67 - 7.44 (m, 4H), 7.34 - 7.12 (m, 3H), 6.61 (dt, J = 5.4, 2.4 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.27 - 3.18 (m, 3H), 2.89 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 2.26 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.01 - 1.67 (m, 3H).
실시예
5.
N4,N4
-
다이메틸
-N1-[6-페닐-2-(4-
피페리딜
) 피리미딘-4-일]벤젠-1,4-
다이아민
(
화합물 12
)
단계 1.
tert
-부틸 4-[4-[4-(
다이메틸아미노
)
아닐리노
]-6-페닐-피리미딘-2-일]-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트 (
중간산물 C.5
)의 합성.
중간산물 B.1 (100 mg, 0.35 mmol) 및 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트 (117.8 mg, 0.37 mmol)를 상기 일반 반응 공정 C에 따라 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 마지막 정상 상 정제 (사이클로헥산/AcOEt, 100/0 -> 85/15)를 수행하여 순수한 표제 화합물을 수득하였다 (107.4 mg, 수율 74%). Rt = 2.58 min (분석 방법 2); MS (ESI) m/z 472.4 [M-H]+, [M-H]+ 계산치: 472.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.28 (s, 1H), 8.12 - 7.96 (m, 2H), 7.64 - 7.42 (m, 5H), 7.15 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.86 - 6.69 (m, 2H), 4.11 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.87 (s, 6H), 2.67 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H).
단계 2.
N4,N4
-
다이메틸
-N1-[6-페닐-2-(1,2,3,6-
테트라하이드로피리딘
-4-일)피리미딘-4-일]벤젠-1,4-다이아민 (
중간산물 D'.5
)의 합성.
중간산물 C.5 (106 mg, 0.22 mmol)를 일반 반응 공정 D'에 따라 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다 (84 mg, 수율 99%). Rt = 0.72 min (분석 방법 2); MS (ESI) m/z: 372.5 [M-H]+, [M-H]+ 계산치: 372.2. 수득한 고체를 추가적인 정제 공정없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 3.
N4,N4
-
다이메틸
-N1-[6-페닐-2-(4-
피페리딜
)피리미딘-4-일]벤젠-1,4-다이아민 (
화합물 12
)의 합성.
중간산물 D'.5 (84 mg, 0.22 mmol)를 상기한 일반 반응 공정 E' 방법 1에 따라 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 마지막 정상 상 정제 (DCM/DCM:NH3 1M MeOH 4:1, 70/30 -> 50/50)를 수행하여 순수한 표제 화합물을 수득하였다 (54 mg, 수율 64%). Rt = 1.98 min (분석 방법 1); MS (ESI) m/z: 374.2 [M-H]+, [M-H]+ 계산치: 374.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ). δ 9.25 (s, 1H), 8.17 - 7.82 (m, 2H), 7.69 - 7.37 (m, 5H), 6.93 (s, 1H), 6.83 - 6.66 (m, 2H), 3.08 (dt, J = 12.2, 3.4 Hz, 2H), 2.87 (s, 6H), 2.77 (tt, J = 11.5, 3.8 Hz, 1H), 2.66 (td, J = 12.1, 2.6 Hz, 2H), 1.93 (dd, J = 13.4, 3.5 Hz, 2H), 1.77 (qd, J = 13.0, 12.5, 4.0 Hz, 2H).
실시예
6. N-(4-
메톡시페닐
)-6-페닐-2-(4-
피페리딜
) 피리미딘-4-
아민
(
화합물 13
)
단계 1.
tert
-부틸 4-[4-(4-
메톡시아닐리노
)-6-페닐-피리미딘-2-일]-3,6-
다
이하이드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트 (
중간산물 C.6
)의 합성.
중간산물 B.2 (80 mg, 0.26 mmol) 및 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트 (98.1 mg, 0.31 mmol)를 상기 일반 반응 공정 C에 따라 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 마지막 정상 상 정제 (사이클로헥산/AcOEt, 95/5 -> 75/25)를 수행하여 순수한 표제 화합물을 수득하였다 (104.7 mg, 수율 89%). Rt = 2.24 min (분석 방법 2); MS (ESI) m/z 459.3 [M-H]+, [M-H]+ 계산치: 459.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.44 (s, 1H), 8.12 - 8.02 (m, 2H), 7.68 - 7.60 (m, 2H), 7.58 - 7.46 (m, 3H), 7.17 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.99 - 6.92 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.56 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.68 (q, J = 4.0, 3.4 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H).
단계 2. N-(4-
메톡시페닐
)-6-페닐-2-(1,2,3,6-
테트라하이드로피리딘
-4-일)피리미딘-4-아민 (
중간산물 D'.6
)의 합성.
중간산물 C.6 (102 mg, 0.22 mmol)을 일반 반응 공정 D'에 따라 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다 (80 mg, 수율 99%). Rt = 0.60 min (분석 방법 2); MS (ESI) m/z: 359.2 [M-H]+, [M-H]+ 계산치: 359.2. 수득한 고체는 추가적인 정제 공정없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 3. N-(4-
메톡시페닐
)-6-페닐-2-(4-
피페리딜
)피리미딘-4-
아민
(
화합물 13
)의 합성.
중간산물 D'.6 (80 mg, 0.22 mmol)을 상기한 일반 반응 공정 E' 방법 1에 따라 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 마지막 정상 상 정제 (DCM/DCM:NH3 1M MeOH 4:1, 85/15 -> 50/50)를 수행하여 순수한 표제 화합물을 수득하였다 (52.5 mg, 수율 64%). Rt = 1.87 min (분석 방법 1); MS (ESI) m/z: 361.3 [M-H]+, [M-H]+ 계산치: 361.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ). δ 9.44 (s, 1H), 8.14 - 7.89 (m, 2H), 7.64 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.58 - 7.38 (m, 3H), 6.99 (s, 1H), 6.96 - 6.91 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.13 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.83 (tt, J = 11.4, 3.8 Hz, 1H), 2.73 (td, J = 12.2, 2.7 Hz, 2H), 1.97 (dd, J = 12.8, 3.4 Hz, 2H), 1.81 (qd, J = 12.2, 4.0 Hz, 2H).
실시예
7.
N3,N3
-
다이메틸
-N1-[6-페닐-2-(4-
피페리딜
) 피리미딘-4-일]벤젠-1,3-
다이아민
(
화합물 14
)
단계 1.
tert
-부틸 4-[4-[3-(
다이메틸아미노
)
아닐리노
]-6-페닐-피리미딘-2-일]-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트 (
중간산물 C.7
)의 합성.
중간산물 B.3 (120 mg, 0.37 mmol) 및 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트 (129.5 mg, 0.41 mmol)를 상기 일반 반응 공정 C에 따라 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 마지막 정상 상 정제 (사이클로헥산/AcOEt, 100/0 -> 80/20)를 수행하여 표제 화합물을 수득하였다 (155.1 mg, 수율 89%). Rt = 2.48 min (분석 방법 2); MS (ESI) m/z 472.3 [M-H]+, [M-H]+ 계산치: 472.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.44 (s, 1H), 8.17 - 7.95 (m, 2H), 7.67 - 7.41 (m, 3H), 7.31 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.14 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.03 - 6.93 (m, 1H), 6.42 (ddd, J = 8.3, 2.7, 0.8 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.56 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.93 (s, 6H), 2.81 - 2.62 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
단계 2.
tert
-부틸 4-[4-[3-(
다이메틸아미노
)
아닐리노
]-6-페닐-피리미딘-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (
중간산물 D.7
)의 합성
중간산물 C.7 (150 mg, 0.32 mmol)을 상기한 일반 반응 공정 D 방법 1에 따라 사용해 표제 화합물을 수득하였다. 마지막 정상 상 정제 (사이클로헥산 / AcOEt, 100/0 -> 80/20)를 수행하여 순수한 표제 화합물을 수득하였다 (149 mg, 수율 99%). Rt = 2.30 min (분석 방법 2); MS (ESI) m/z: 474.4 [M-H]+, [M-H]+ 계산치: 474.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.43 (s, 1H), 8.08 - 7.94 (m, 2H), 7.58 - 7.44 (m, 3H), 7.40 (s, 1H), 7.11 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.88 (ddd, J = 7.9, 2.1, 0.8 Hz, 1H), 6.41 (ddd, J = 8.4, 2.5, 0.8 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.98 (dd, J = 13.6, 3.5 Hz, 2H), 2.95 - 2.87 (m, 9H), 1.73 (qd, J = 12.5, 4.2 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H).
단계 3.
N3,N3
-
다이메틸
-N1-[6-페닐-2-(4-
피페리딜
)피리미딘-4-일]벤젠-1,3-다이아민 (
화합물 14
)의 합성.
중간산물 D.7 (80 mg, 0.22 mmol)을 상기 일반 반응 공정 E에 따라 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 마지막 정상 상 정제 (DCM/DCM:NH3 1M MeOH 4:1, 95/5 -> 60/40)를 수행하여 순수한 표제 화합물을 수득하였다 (39.6 mg, 수율 34%). Rt = 1.97 min (분석 방법 1); MS (ESI) m/z: 374.6 [M-H]+, [M-H]+ 계산치: 374.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ). δ 9.42 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 7.40 (s, 1H), 7.12 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.51 - 6.33 (m, 1H), 3.03 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 2.93 (s, 6H), 2.85 - 2.70 (m, 1H), 2.61 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 2.00 - 1.85 (m, 2H), 1.75 (qd, J = 12.3, 4.3 Hz, 2H).
실시예
8. N-(3-
메톡시페닐
)-6-페닐-2-(4-
피페리딜
) 피리미딘-4-
아민
(
화합물 15
)
단계 1.
tert
-부틸 4-[4-(3-
메톡시아닐리노
)-6-페닐-피리미딘-2-일]-3,6-
다
이하이드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트 (
중간산물 C.8
)의 합성.
중간산물 B.4 (180 mg, 0.58 mmol) 및 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트 (202.4 mg, 0.64 mmol)를 상기 일반 반응 공정 C에 따라 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 마지막 정상 상 정제 (사이클로헥산/AcOEt, 100/0 -> 85/15)를 수행하여 표제 화합물을 수득하였다 (241.2 mg, 수율 91%). Rt = 2.31 min (분석 방법 2); MS (ESI) m/z 459.3 [M-H]+, [M-H]+ 계산치: 459.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.63 (s, 1H), 8.19 - 8.03 (m, 2H), 7.62 - 7.46 (m, 4H), 7.33 - 7.22 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.67 - 6.54 (m, 1H), 4.13 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.57 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.71 (s, 2H), 1.44 (s, 9H).
단계 2.
tert
-부틸 4-[4-(3-
메톡시아닐리노
)-6-페닐-피리미딘-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (
중간산물 D.8
)의 합성.
중간산물 C.8 (240 mg, 0.52 mmol)을 상기한 일반 반응 공정 D 방법 1에 따라 사용해 표제 화합물을 수득하였다. 마지막 정상 상 정제 (사이클로헥산/AcOEt, 100/0 -> 80/20)를 수행하여 순수한 표제 화합물을 수득하였다 (120 mg, 수율 50%). Rt = 2.11 min (분석 방법 2); MS (ESI) m/z: 461.4 [M-H]+, [M-H]+ 계산치: 461.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.61 (s, 1H), 8.07 - 7.94 (m, 2H), 7.63 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.57 - 7.45 (m, 3H), 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (dt, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.59 (ddd, J = 8.0, 2.5, 1.1 Hz, 1H), 4.12 - 3.96 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.93 (tt, J = 11.4, 3.7 Hz, 3H), 2.06 - 1.95 (m, 2H), 1.72 (qd, J = 12.4, 4.2 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H).
단계 3. N-(3-
메톡시페닐
)-6-페닐-2-(4-
피페리딜
)피리미딘-4-
아민
(
화합물 15
)의 합성.
중간산물 D.8 (115 mg, 0.25 mmol)을 상기 일반 반응 공정 E에 따라 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 마지막 정상 상 정제 (DCM/DCM:NH3 1M MeOH 4:1, 95/5 -> 50/50)를 수행하여 순수한 표제 화합물을 수득하였다 (80.1 mg, 수율 89%). Rt = 1.85 min (분석 방법 1); MS (ESI) m/z: 361.6 [M-H]+, [M-H]+ 계산치: 361.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6). δ 9.58 (s, 1H), 8.13 - 7.92 (m, 2H), 7.65 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.59 - 7.39 (m, 3H), 7.33 - 7.15 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.58 (dt, J = 7.2, 2.3 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.04 (dt, J = 12.2, 3.3 Hz, 2H), 2.80 (tt, J = 11.6, 3.8 Hz, 1H), 2.61 (td, J = 12.1, 2.5 Hz, 2H), 2.03 - 1.85 (m, 2H), 1.74 (qd, J = 12.2, 4.0 Hz, 2H).
실시예
9.
N1,N1
-
다이메틸
-N4-(6-페닐-2-
테트라하이드로피란
-4-일-피리미딘-4-일)벤젠-1,4-다이아민 (
화합물 16
)
단계 1. N1-[2-(3,6-
다이하이드로
-2H-피란-4-일)-6-페닐-피리미딘-4-일]-
N4,N4
-
다
이메틸-벤젠-1,4-다이아민 (
중간산물 C.9
).
중간산물 B.1 (115 mg, 0.35 mmol) 및 3,6-다이하이드로-2H-피란-4-보론산 피나콜 에스테르 (91.1 mg, 0.42 mmol)를 상기 일반 반응 공정 C에 따라 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 마지막 정상 상 정제 (사이클로헥산/AcOEt, 90/10 -> 70/30)를 수행하여 표제 화합물을 수득하였다 (37.1 mg, 수율 28%). Rt = 1.70 min (분석 방법 2); MS (ESI) m/z 373.5 [M-H]+, [M-H]+ 계산치: 373.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.29 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 7.7, 1.9 Hz, 2H), 7.58 - 7.43 (m, 5H), 7.25 - 7.12 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.81 - 6.71 (m, 2H), 4.32 (q, J = 2.7 Hz, 2H), 3.83 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.87 (s, 6H), 2.71 - 2.58 (m, 2H).
단계 2.
N4,N4
-
다이메틸
-N1-(6-페닐-2-
테트라하이드로피란
-4-일-피리미딘-4-일)벤젠-1,4-다이아민 (
화합물 16
).
중간산물 C.9 (35 mg, 0.09 mmol)를 상기 일반 반응 공정 D 방법 2에 따라 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 마지막 정상 상 정제 (사이클로헥산/AcOEt, 95/5 -> 75/25)를 수행하여 순수한 표제 화합물을 수득하였다 (27 mg, 수율 77%). Rt = 1.48 min (분석 방법 2); MS (ESI) m/z: 375.5 [M-H]+, [M-H]+ 계산치: 375.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.27 (s, 1H), 8.05 - 7.91 (m, 2H), 7.63 - 7.40 (m, 4H), 6.93 (s, 1H), 6.83 - 6.68 (m, 2H), 3.96 (dt, J = 11.4, 2.6 Hz, 2H), 3.48 (td, J = 11.1, 3.5 Hz, 2H), 2.93 (dq, J = 10.7, 5.8, 5.3 Hz, 1H), 2.88 (s, 5H), 1.96 - 1.77 (m, 4H).
실시예
10. N-(4-
메톡시페닐
)-6-페닐-2-
테트라하이드로피란
-4-일-피리미딘-4-
아민
(
화합물 17
)
단계 1. 2-(3,6-
다이하이드로
-2H-피란-4-일)-N-(4-
메톡시페닐
)-6-페닐-피리미딘-4-아민 (
중간산물 C.10
).
중간산물 B.2 (90 mg, 0.29 mmol) 및 3,6-다이하이드로-2H-피란-4-보론산 피나콜 에스테르 (74.3 mg, 0.35 mmol)를 상기 일반 반응 공정 C에 따라 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 마지막 정상 상 정제 (사이클로헥산/TBME, 100/0 -> 80/20)를 수행하여 표제 화합물을 수득하였다 (44.2 mg, 수율 43%). Rt = 1.54 min (분석 방법 2); MS (ESI) m/z 360.5 [M-H]+, [M-H]+ 계산치: 360.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.45 (s, 1H), 8.12 - 8.01 (m, 2H), 7.65 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.57 - 7.45 (m, 5H), 7.01 (s, 1H), 6.98 - 6.92 (m, 1H), 4.33 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 3.76 - 3.72 (m, 5H), 2.71 - 2.61 (m, 2H).
단계 2. N-(4-
메톡시페닐
)-6-페닐-2-
테트라하이드로피란
-4-일-피리미딘-4-
아민
(
화합물 17
).
중간산물 C.10 (42 mg, 0.12 mmol)를 상기 일반 반응 공정 D 방법 2에 따라 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 마지막 정상 상 정제 (사이클로헥산 / TBME, 90/10 -> 70/30)를 수행하여 순수한 표제 화합물을 수득하였다 (16 mg, 수율 38%). Rt = 1.31 min (분석 방법 2); MS (ESI) m/z: 362.5 [M-H]+, [M-H]+ 계산치: 362.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.43 (s, 1H), 8.11 - 7.88 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.55 - 7.45 (m, 3H), 6.98 (s, 1H), 6.96 - 6.90 (m, 2H), 3.96 (ddd, J = 11.3, 4.2, 2.3 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.47 (td, J = 11.3, 3.0 Hz, 2H), 3.03 - 2.88 (m, 1H), 1.98 - 1.77 (m, 4H).
세포
생존성
분석
세포를 96웰 플레이트에 10,000 세포/웰로 접종하고, 37℃ 및 5% CO2 하에 24시간 동안 인큐베이션하였다. 밤새 인큐베이션한 후, 세포에 저해제 (1.25-50 μM)를 단독으로 또는 시스플라틴 20 μM과 함께 24시간 처리하였다. 세포 생존성을 Cell Titer-Glo 루미네센트 세포 생존성 키트 (Promega, Madison, WI)를 사용해 제조사의 설명서에 따라 측정하였다. 발광성을 DTX 800 마이크로플레이트 리더 (Coulter)로 측정하였다. 50% 최고 저해 농도 (IC50) 값을 GraphPad Prism 소프트웨어로 계산하였다. 분석을 3번의 독립적인 실험들로 수행하여 실시하였다.
그 결과는 표 1에 나타낸다.
| 화합물 번호 | 구조 | 효능 |
| 1(ARN12405) | IC 50 (단독) 16,4 μM IC 50 ( CisPt ) 12,8 μM |
|
| 2 | IC 50 (단독) 14,9 μM IC 50 ( CisPt ) 11,5 μM |
|
| 3 | IC 50 (단독) 29,0 μM IC 50 ( CisPt ) 38,2 μM |
|
| 4 | IC 50 (단독) 10,2 μM IC 50 ( CisPt ) 7,0 μM |
|
| 5 | IC 50 (단독) 38,3 μM IC 50 ( CisPt ) 42,3 μM |
|
| 6 | IC 50 (단독) 19,7 μM IC 50 ( CisPt ) 17,0 μM |
|
| 7 | IC 50 (단독) 40,1 μM IC 50 ( CisPt ) 32,0 μM |
|
| 8 | IC 50 (단독) 45,0 μM IC 50 ( CisPt ) 31,4 μM |
|
| 9 | IC 50 (단독) >50 μM IC 50 ( CisPt ) >50 μM |
|
| 10 | IC 50 (단독) 45.02 μM IC 50 ( CisPt ) 31.4 μM |
|
| 11 | IC 50 (단독) 24,2 μM IC 50 ( CisPt ) 27,8 μM |
|
| 12 | IC 50 (단독) 27,0 μM IC 50 ( CisPt ) 86,3 μM |
|
| 13 | IC 50 (단독) 32,5 μM IC 50 ( CisPt ) 36,7 μM |
|
| 14 | IC 50 (단독) 24,8 μM IC 50 ( CisPt ) 17,2 μM |
|
| 15 | IC 50 (단독) 38,2 μM IC 50 ( CisPt ) 22,2 μM |
|
| 16 | IC 50 (단독) >50 μM IC 50 ( CisPt ) >50 μM |
|
| 17 | IC 50 (단독) >50 μM IC 50 ( CisPt ) >50 μM |
세포자살에
대한
유세포
측정 분석
흑색종 세포 약 1x106주에 저해제를 24시간 처리한 다음 트립신 처리 후 PBS로 헹구고, 단일 세포 현탁물을 Alexa Fluor-Annexin V 및 프로피듐 아이오다이드 (PI) (V13245; Invitrogen)와 함께 제조사의 프로토콜에 따라 인큐베이션하였으며, 이후 유세포 측정 분석을 수행하였다. 모든 경우에, 세포 파편을 포워드 스캐터 (forward scatter) 및 사이드 스캐터 분석을 기반으로 게이트 아웃(gated out)하였다. 데이터는 FlowJo (Ashland, OR)를 사용해 분석하였다. WM3248 흑색종 세포에 화합물 1 (ARN12405)을 지정된 양으로 처리하고, Annexin V 및 PI를 이용해 유세포 측정을 통해 측정한 결과는, 도 1에 나타낸다.
Cdc42
활성 분석
Cdc42 활성화 분석을 제조사의 프로토콜 (Cell Biolabs, San Diego, CA)에 따라 수행하였다. 간략하게는, 저해제 처리한 세포를 세포용해 후, 이를 GDP 또는 GTPγS와 함께 로딩하였다. PAK1 PBD 도메인이 접합된 아가로스 비드는 GTP-결합된 경우에만 Cdc42, Rac 또는 RhoJ를 풀다운(pull down)하였다. 세포용해물을 지정된 Ab로 면역블롯팅하였다. 그 결과는 도 2에 나타낸다. 구체적으로, Cdc42 활성화 분석으로, 저해제가 PAK 커플링된 비드와 RhoJ의 상호작용력을 차단하는지를 확인하였다. 간략하게는, 세포에 화합물 1 (ARN12405)을 처리하고, 세포용해물을 준비하여 이를 PAK 커플링된 비드와 함께 인큐베이션하였다. 면역침강된 단백질에 대해 SDS PAGE를 수행하였으며, (A) RhoJ 항체, (B) cdc42 항체, (C) Rac1 항체로 면역블롯팅하였고, (D) 세포는 RhoJ 상호작용 저해제 중 하나를 10 μM 또는 50μM 농도로 처리하였다 (도 2, 패널 A-D). 세포용해물을 준비하고, PAK 커플링된 비드와 인큐베이션하였으며, 면역침강된 단백질을 RhoJ 항체를 사용해 면역블롯팅하였다.
Claims (13)
- 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
상기 식에서,
X1 및 X2 는 독립적으로 CH2, NR2 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되되, X1 및 X2는 둘다 NR2가 아니거나, 둘다 O가 아니거나, 또는 동시에 NR2 및 O인 것은 아니며;
Y는 CH이고;
A는 2 또는 3번 위치에 질소 원자 하나를 포함하는 6원성 헤테로방향족 고리, 및 할로겐 및 알콕시-C1-3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환된 6원성 방향족 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A'은 메타 또는 파라 위치에서 할로겐, 알콕시-C1-6알킬 및 아미노-diC1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환된 6원성 방향족 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1 은 수소 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및
R2 는 수소 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며,
단, R1 은 수소이고 Y는 CH인 경우, 식 (I)의 화합물은 하기 화합물들 중 하나가 아님:
및 하기 식 (9)의 화합물
(9). - 삭제
- 제1항에 있어서,
X1 은 CH2, NH 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X2 는 CH2 및 NH로 이루어진 군으로부터 선택되되, X1 및 X2 가 동시에 NH인 것은 아니며;
R1 은 수소이고; 및
R2 는 수소인 것을 특징으로 하는, 화합물. - 제1항에 있어서,
A는 질소 원자 1개를 포함하는 6원성 헤테로방향족 고리 및 비-치환된 6원성 방향족 고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물. - 제1항에 있어서,
A'은 파라 또는 메타 위치에서 메톡시 또는 아미노-di-C2알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 치환된 6원성 방향족 고리인, 화합물. - 제1항에 있어서,
하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
- 원발성 및 전이성 신생물 질환, 과형성증, 화생 (metaplasia) 또는 이형성증을 포함하는 전-악성 병태 (pre-malignant condition), 암, 암 전이, 양성 종양, 과증식성 장애, 심근증 및 망막 장애를 치료하는데 사용하기 위한 약학적 조성물로서,
제1항 및 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물; 및
하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제
를 포함하는, 약학적 조성물. - 제7항에 있어서,
시스플라틴 (cisplatin), 카보플라틴 (carboplatin), 네다플라틴 (nedaplatin), 옥살리플라틴 (oxaliplatin), 사트라플라틴 (satraplatin), 트리플라틴 테트라 나이트레이트 (triplatin tetra nitrate), 다카르바진 (dacarbazine) 및 테모졸아미드 (temozolamide)로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학치료제 (chemotherapeutic agent)를 더 포함하는, 약학적 조성물. - 제8항에 있어서,
동시 투여, 연속 투여 또는 별도 투여 (separate administration)를 위한 조합 조제물 (combination preparation)인, 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
의약제로서 사용하기 위한 것인, 화합물. - 제1항에 있어서,
원발성 및 전이성 신생물 질환, 과형성증, 화생 (metaplasia) 또는 이형성증을 포함하는 전-악성 병태 (pre-malignant condition), 암, 암 전이, 양성 종양, 과증식성 장애, 심근증 및 망막 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는, 질환 또는 장애를 치료하는데 사용하기 위한 것인, 화합물. - 삭제
- 제11항에 있어서,
상기 암이 흑색종인, 화합물.
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