ES2316918T3 - Derivados de pirimidina utiles como inhibidores selectivos de cox-2. - Google Patents
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Abstract
Compuesto de fórmula (I) ** ver fórmula** en la que : R 1 se selecciona del grupo constituido por alquilo C1-6, alquilo C1-2 sustituido por uno a cinco átomos de flúor, cicloalquil C3-10 alquilo C0-6 y A(CR 4 R 5 )n; R 2 es CHF 2, CH 2F o CF 3; R 3 es alquilo C1-6; R 4 y R 5 se seleccionan independientemente de H o metilo; A se selecciona del grupo constituido por en las que** ver fórmula** define el punto de unión del anillo y A está insustituido o sustituido por uno o dos R 6 ; R 6 se selecciona del grupo constituido por halógeno, alquilo C1-3, alquilo C1-3 sustituido por uno a tres átomos de flúor, y alcoxi C 1-3; y n es 0.
Description
Derivados de pirimidina útiles como inhibidores
selectivos de COX-2.
Esta invención se refiere a derivados de
pirimidina, a procedimientos para su preparación, a composiciones
farmacéuticas que los contienen y a su uso en medicina.
Recientemente se ha descubierto que la enzima
ciclooxigenasa (COX) existe en dos isoformas, COX-1
y COX-2. COX-1 corresponde a la
enzima constitutiva identificada originalmente mientras que
COX-2 es rápida y fácilmente inducible por una
serie de agentes incluidos mitógenos, endotoxina, hormonas,
citocinas y factores de crecimiento. Las prostaglandinas generadas
por la acción de la COX tienen tanto funciones fisiológicas como
patológicas. Por lo general se cree que COX-1 es en
gran parte responsable de importantes funciones fisiológicas tales
como el mantenimiento de la integridad gastrointestinal y del flujo
sanguíneo renal. En contraste, se cree que la forma inducible,
COX-2, es en gran parte responsable de los efectos
patológicos de las prostaglandinas donde se produce rápida
inducción de la enzima en respuesta a agentes tales como agentes
inflamatorios, hormonas, factores de crecimiento y citocinas. Por
consiguiente, un inhibidor selectivo de COX-2 tendrá
propiedades antiinflamatorias, antipiréticas y analgésicas, sin los
efectos secundarios potenciales asociados con la inhibición de la
COX-1. Los solicitantes han encontrado ahora un
nuevo grupo de compuestos que son inhibidores potentes y selectivos
de COX-2.
El documento WO 98/03484 (Merck Frosst Canada
Inc) describe piridinas sustituidas con 2,3-diarilo
como inhibidores selectivos de la
ciclooxigenasa-2.
La invención proporciona por consiguiente los
compuestos de fórmula (I)
en la
que:
R^{1} se selecciona del grupo constituido por
alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-2}
sustituido por uno a cinco átomos de flúor, cicloalquil
C_{3-10} alquilo C_{0-6} y
A(CR^{4}R^{5})_{n};
R^{2} es CHF_{2}, CH_{2}F o CF_{3};
R^{3} es alquilo
C_{1-6};
R^{4} y R^{5} se seleccionan
independientemente de H o metilo;
A se selecciona del grupo constituido por
en las
que
define el punto de unión del anillo
y A está insustituido o sustituido por uno o dos
R^{6};
R^{6} se selecciona del grupo constituido por
halógeno, alquilo C_{1-3}, alquilo
C_{1-3} sustituido por uno a tres átomos de
flúor, y alcoxi C_{1-3}; y
n es 0.
El término halógeno se usa para representar
flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "alquilo" como un grupo o parte
de un grupo significa un grupo alquilo de cadena lineal o
ramificada, por ejemplo un grupo metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo,
n-butilo, s-butilo o
t-butilo.
Debe entenderse que la presente invención abarca
todos los isómeros de los compuestos de fórmula (I) y sus derivados
farmacéuticamente aceptables, incluidos todas las formas
geométricas, tautoméricas y ópticas, y sus mezclas (por ejemplo,
mezclas racémicas). En particular, cuando el anillo B carece de
plano de simetría los compuestos de fórmula (I) contienen un centro
quiral como se indica en los mismos por medio del asterisco *.
Además, los expertos en la técnica apreciarán que cuando R^{4} y
R^{5} en la fórmula (I) son diferentes, los compuestos
correspondientes contienen al menos un centro quiral, en virtud del
átomo de carbono asimétrico definido en los mismos, y que tales
compuestos existen en la forma de un par de isómeros ópticos (es
decir, enantiómeros).
En otro aspecto de la invención R^{1} es
alquilo C_{1-6} o alquilo
C_{1-2} sustituido por uno a cinco átomos de
flúor. En otro aspecto R^{1} es alquilo C_{2-6}
(por ejemplo, n-butilo).
En otro aspecto de la invención R^{1} es
cicloalquil C_{3-10} alquilo
C_{0-6}, tal como cicloalquilo
C_{3-10} (por ejemplo, ciclopentilo o
ciclohexilo). En otro aspecto R^{1} es cicloalquil
C_{3-10} metilo, tal como cicloalquil
C_{3-7} metilo (por ejemplo,
ciclopentilmetilo).
En otro aspecto de la invención R^{1} es
A(CR^{4}R^{5})_{n}.
En otro aspecto de la invención R^{2} es
CHF_{2}, CH_{2}F o CF_{3}. En otro aspecto R^{2} es
CF_{3}.
En otro aspecto de la invención R^{3} es
alquilo C_{1-6}, tal como alquilo
C_{1-3} (por ejemplo, metilo).
En otro aspecto de la invención R^{4} y
R^{5} se seleccionan independientemente de H o metilo. En otro
aspecto R^{4} y R^{5} son ambos H.
En otro aspecto de la invención A se selecciona
del grupo constituido por
en las
que
define el punto de unión del
anillo
y A está insustituido o sustituido por uno o dos
R^{6}.
En otro aspecto de la invención R^{6} se
selecciona del grupo constituido por halógeno (por ejemplo, F),
alquilo C_{1-3} (por ejemplo, metilo), alquilo
C_{1-3} sustituido por uno a tres átomos de flúor
(por ejemplo, CF_{3}), y alcoxi C_{1-3} (por
ejemplo, metoxi).
En otro aspecto de la invención n es 0.
Debe entenderse que la invención cubre todas las
combinaciones de aspectos particulares de la invención según se
describió anteriormente en este documento.
Dentro de la invención se proporciona un grupo
de compuestos de fórmula (I) (grupo A) en los que: R^{1} es
alquilo C_{1-6} (por ejemplo,
n-butilo); R^{2} es CF_{3}; y R^{3} es alquilo
C_{1-6}, tal como alquilo
C_{1-3} (por ejemplo, metilo).
Dentro de la invención se proporciona otro grupo
de compuestos de fórmula (I) (grupo B) en los que: R^{1} es
cicloalquil C_{3-10} alquilo
C_{0-6}, tal como cicloalquilo
C_{3-10} (por ejemplo, ciclopentilo o
ciclohexilo); R^{2} es CF_{3}; y R^{3} es alquilo
C_{1-6}, tal como alquilo
C_{1-3} (por ejemplo, metilo).
Dentro de la invención se proporciona otro grupo
de compuestos de fórmula (I) (grupo C) en los que: R^{1} es
cicloalquil C_{3-10} metilo, tal como cicloalquil
C_{3-7} metilo (por ejemplo, ciclopentilmetilo);
R^{2} es CF_{3}; y R^{3} es alquilo C_{1-6},
tal como alquilo C_{1-3} (por ejemplo,
metilo).
Dentro de la invención se proporciona otro grupo
de compuestos de fórmula (I) (grupo D) en los que: R^{1} es A
(CR^{4}R^{5})_{n}; R^{2} es CF_{3}; R^{3} es
alquilo C_{1-6}, tal como alquilo
C_{1-3} (por ejemplo, metilo); R^{4} y R^{5}
se seleccionan independientemente de H o metilo; A se selecciona del
grupo constituido por
y A está insustituido o sustituido
por uno o dos R^{6}; R^{6} se selecciona del grupo constituido
por halógeno (por ejemplo, F), alquilo C_{1-3}
(por ejemplo, metilo), alquilo C_{1-3} sustituido
por uno a tres átomos de flúor (por ejemplo, CF_{3}), y alcoxi
C_{1-3} (por ejemplo, metoxi); y n es
0.
Dentro del grupo D, se proporciona otro grupo de
compuestos (grupo D1) en los que: R^{1} es
A(CR^{4}R^{5})_{n}; R^{2} es CF_{3};
R^{3} es metilo; R^{4} y R^{5} son ambos H; A se selecciona
del grupo constituido por
y A está insustituido o sustituido
por uno o dos R^{6}; R^{6} se selecciona del grupo constituido
por flúor, cloro, metilo, CF_{3} y metoxi; y n es
0.
En un aspecto de preferencia la invención
proporciona los siguientes compuestos:
2-(4-fluorofenoxi)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6](trifluorometil)pirimidina;
2-(4-metoxifenoxi)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-trifluorometil)pirimidina;
2-[(5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)pirimidina;
2-(ciclohexiloxi)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)pirimidina.
Puesto que los compuestos de la presente
invención, en particular compuestos de fórmula (I), están
proyectados para uso en composiciones farmacéuticas, se entenderá
que se proporcionan cada uno en forma sustancialmente pura, por
ejemplo al menos 50% puros, de manera más adecuada al menos 75%
puros e de preferencia al menos 95% puros (% en base peso/peso).
Las preparaciones impuras de los compuestos de fórmula (I) pueden
usarse para preparar las formas más puras usadas en composiciones
farmacéuticas. Aunque la pureza de los compuestos intermedios de la
presente invención es menos crítica, se entenderá fácilmente que
resulta de preferencia la forma sustancialmente pura para los
compuestos de fórmula (I). De preferencia, siempre que sea posible,
los compuestos de la presente invención están disponibles en forma
cristalina.
Cuando se deja cristalizar o recristalizar
alguno de los compuestos de esta invención a partir de disolventes,
el disolvente de recristalización puede estar presente en el
producto cristalino. Esta invención incluye tales solvatos dentro
de su ámbito. De manera similar, algunos de los compuestos de esta
invención pueden cristalizarse o recristalizarse a partir de
disolventes que contienen agua. En tales casos puede formarse agua
de hidratación. Esta invención incluye dentro de su ámbito hidratos
estequiométricos así como también compuestos que contienen
cantidades variables de agua que pueden producirse por medio de
procedimientos tales como la liofilización. Además, diferentes
condiciones de cristalización pueden dar lugar a la formación de
diferentes formas polimórficas de productos cristalinos. Esta
invención incluye dentro de su ámbito todas las formas polimórficas
de los compuestos de fórmula (I).
Los compuestos de la invención son inhibidores
potentes y selectivos de COX-2. Esta actividad se
pone de manifiesto por su capacidad para inhibir selectivamente la
COX-2 sobre la COX-1.
En vista de su actividad inhibidora selectiva de
COX-2, los compuestos de la presente invención son
de interés para uso en medicina humana y en medicina veterinaria,
en particular en el tratamiento del dolor (tanto crónico como
agudo), la fiebre y la inflamación de una diversidad de afecciones y
enfermedades mediadas por la inhibición selectiva de
COX-2. Tales afecciones y enfermedades son muy
conocidas en la técnica e incluyen la fiebre reumática; los
síntomas asociados con la influenza u otras infecciones virales,
tales como el resfriado común; el dolor lumbar y de cuello;
cefalea; dolor dental; esquinces y torceduras; miositis; dolor
mantenido por el sistema simpático; sinovitis; artritis, incluida
la artritis reumatoide; enfermedades degenerativas de las
articulaciones, incluida la osteoartritis; gota y espondilitis
anquilosante; tendinitis, bursitis; afecciones relacionadas con la
piel, tales como la psoriasis, eczema, quemaduras y dermatitis;
heridas, tales como las lesiones deportivas y las heridas que
surgen de procedimientos quirúrgicos y dentales.
Los compuestos de la invención son también
útiles para el tratamiento del dolor neuropático. Los síndromes del
dolor neuropático pueden desarrollarse tras la herida neuronal y el
dolor resultante puede persistir durante meses o años, incluso
después de que la herida neuronal se haya curado. La herida neuronal
puede producirse en los nervios periféricos, las raíces dorsales,
la médula espinal o en ciertas regiones en el cerebro. Los
síndromes del dolor neuropático se clasifican tradicionalmente según
la enfermedad o el acontecimiento que los precipitó. Los síndromes
del dolor neuropático incluyen: neuropatía diabética; ciática; dolor
lumbar no específico; dolor de la esclerosis múltiple;
fibromialgia; neuropatía relacionada con el VIH; neuralgia, tal
como la neuralgia postherpética y la neuralgia trigeminal; y el
dolor resultante del trauma físico, de la amputación, del cáncer,
toxinas o de afecciones inflamatorias crónicas. Estas afecciones son
difíciles de tratar y aunque se sabe que diversos fármacos tienen
eficacia limitada, el control completo del dolor se alcanza raras
veces. Los síntomas del dolor neuropático son increíblemente
heterogéneos y se describen frecuentemente como dolor espontáneo
punzante y lacerante, o dolor ardiente en curso. Además, hay dolor
asociado con sensaciones normalmente no dolorosas tales como
"alfileres y agujas" (parestesias y disestesias), sensibilidad
aumentada al tacto (hiperestesia), sensación dolorosa tras un
estímulo inofensivo (alodinia dinámica, estática o térmica),
sensibilidad aumentada a los estímulos nocivos (hiperalgesia
térmica, por frío, mecánica), sensación continua de dolor después
de retirar el estímulo (hiperpatía) o una ausencia de las rutas
sensoriales selectivas o un déficit en las mismas (hipoalgesia).
Los compuestos de la invención son también
útiles para el tratamiento de otras afecciones mediadas por la
inhibición selectiva de la COX-2.
Por ejemplo, los compuestos de la invención
inhiben la transformación celular y neoplásica y el crecimiento
tumoral metastásico y por consiguiente son útiles en el tratamiento
de ciertas enfermedades cancerosas, tales como el cáncer de colon y
el cáncer de próstata. Los compuestos de la invención son también
útiles para reducir el número de pólipos colorectales adenomatosos
y por consiguiente reducen el riesgo de desarrollar cáncer de
colon. Los compuestos de la invención son también útiles en el
tratamiento del cáncer asociado con la sobreexpresión de
HER-2/neu, en particular el cáncer de mama.
Los compuestos de la invención previenen también
la herida neuronal al inhibir la generación de radicales libres
neuronales (y por lo tanto el estrés oxidativo) y por consiguiente
son de uso en el tratamiento del ictus; la epilepsia; y
convulsiones epilépticas (incluidos el gran mal, el pequeño mal, la
epilepsia mioclónica y las convulsiones parciales).
Los compuestos de la invención también inhiben
la contracción del músculo liso inducida por prostanoides y por
consiguiente son de uso en el tratamiento de la dismenorrea y el
parto prematuro.
Los compuestos de la invención son también
útiles en el tratamiento de las enfermedades hepáticas, tales como
la enfermedad hepática inflamatoria, por ejemplo la hepatitis B
viral crónica, la hepatitis C viral crónica, la lesión hepática
producida por el alcohol, la cirrosis biliar primaria, la hepatitis
autoinmune, la esteatohepatitis no alcohólica y el rechazo del
transplante hepático.
Los compuestos de la invención inhiben los
procesos inflamatorios y por consiguiente son de uso en el
tratamiento del asma, la rinitis alérgica y el síndrome de
insuficiencia respiratoria; afecciones gastrointestinales tales
como la enfermedad intestinal inflamatoria, la enfermedad de Crohn,
la gastritis, el síndrome de intestino irritable y la colitis
ulcerosa; y la inflamación en enfermedades tales como la enfermedad
vascular, las migrañas, la periarteritis nodosa, la tiroiditis, la
anemia aplásica, la enfermedad de Hodgkin, el escleroderma, la
diabetes tipo I, la miastenia gravis, la esclerosis múltiple, la
sarcoidosis, el síndrome nefrótico, el síndrome de Bechet, la
polimiositis, la gingivitis, la conjuntivitis y la isquemia
miocárdica.
Los compuestos de la invención son también
útiles en el tratamiento de enfermedades oftálmicas tales como la
retinitis, las retinopatías, la uveítis y la herida aguda del tejido
ocular.
Los compuestos de la invención son también
útiles en el tratamiento de trastornos cognitivos tales como la
demencia, en particular la demencia degenerativa (incluidas la
demencia senil, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Pick,
el corea de Huntington, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad
de Creutzfeldt-Jakob), y la demencia vascular
(incluida la demencia multiinfarto), así como la demencia asociada
con lesiones que ocupan espacio intracraneal, trauma, infecciones y
afecciones relacionadas (incluida la infección por VIH),
metabolismo, toxinas, anoxia y deficiencia de vitaminas; y el
deterioro cognitivo leve asociado con el envejecimiento, en
particular el Deterioro de la Memoria Asociado con el
Envejecimiento.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Los compuestos de la invención son también
útiles en el tratamiento de trastornos aliviados por un agente
gastroprocinético. Los trastornos aliviados por agentes
gastroprocinéticos incluyen los íleos, por ejemplo el íleo
postoperatorio y el íleo durante la sepsis; la enfermedad de reflujo
gastroesofágico (GORD, o su sinónimo GERD); la gastroparesis, tal
como la gastroparesis diabética; y otros trastornos funcionales del
intestino, tales como la dispepsia no ulcerosa (NUD) y el dolor
torácico no cardiaco (NCCP).
Según otro aspecto de la invención, el
solicitante proporciona un compuesto de fórmula (I) para uso en
medicina humana y en medicina veterinaria.
Según otro aspecto de la invención, el
solicitante proporciona un compuesto de fórmula (I) para uso en el
tratamiento de una afección que está mediada por
COX-2.
Según otro aspecto de la invención, el
solicitante proporciona un procedimiento para tratar a un sujeto,
ser humano o animal, que sufre una afección que está mediada por
COX-2 que comprende administrar a dicho sujeto una
cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I).
Según otro aspecto de la invención, el
solicitante proporciona un procedimiento para tratar a un sujeto,
ser humano o animal, que sufre un trastorno inflamatorio, cuyo
procedimiento comprende administrar a dicho sujeto una cantidad
eficaz de un compuesto de fórmula (I).
Según otro aspecto de la invención, el
solicitante proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) para
la fabricación de un agente terapéutico para el tratamiento de una
afección que está mediada por COX-2.
Según otro aspecto de la invención, el
solicitante proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) para
la fabricación de un agente terapéutico para el tratamiento de un
trastorno inflamatorio.
Debe entenderse que la referencia a tratamientos
incluye tanto el tratamiento de los síntomas establecidos como el
tratamiento profiláctico, a menos que se indique explícitamente de
otra manera.
Se apreciará que los compuestos de la invención
pueden usarse ventajosamente en combinación con otro u otros
agentes terapéuticos. Los ejemplos de agentes adecuados para terapia
adyuvante incluyen un agonista de 5HT1, tal como un triptano (por
ejemplo, sumatriptano o naratriptano); un agonista de adenosina A1;
un ligando de EP; un modulador de NMDA, tal como un antagonista de
glicina; un bloqueador de canales de sodio (por ejemplo,
lamotrignina); un antagonista de sustancia P (por ejemplo, un
antagonista NK1); un canabinoide; acetaminofeno o fenacetina; un
inhibidor de la 5-lipoxigenasa; un antagonista de
receptor de leucotrieno; un DMARD (por ejemplo, metotrexato);
gabapentina y compuestos relacionados; un antidepresivo tricíclico
(por ejemplo, amitriptilina); un fármaco antiepiléptico
estabilizante neuronal; un inhibidor de la captación monoaminérgica
(por ejemplo, venlafaxina); un inhibidor de metaloproteinasas de
matriz; un inhibidor de la óxido nítrico sintasa (NOS), tal como un
inhibidor de iNOS o un inhibidor de nNOS; un inhibidor de la
liberación, o acción, del factor de necrosis tumoral \alpha; una
terapia de anticuerpos, tal como una terapia de anticuerpos
monoclonales; un agente antiviral, tal como un inhibidor de
nucleósidos (por ejemplo, lamivudina) o un modulador del sistema
inmune (por ejemplo, interferón); un analgésico opioide; un
anestésico local; un estimulante, incluida la cafeína; u
antagonista de H2 (por ejemplo, ranitidina); un inhibidor de la
bomba de protones (por ejemplo, omeprazol); un antiácido (por
ejemplo, hidróxido de aluminio o magnesio; un antiflatulento (por
ejemplo, simeticona); un descongestivo (por ejemplo, fenilefrina,
fenilpropanolamina, pseudoefedrina, oximetazolina, epinefrina,
nafazolina, xilometazolina, propilhexedrina, o
levo-desoxiefedrina); un antitusígeno (por ejemplo,
codeína, hidrocodona, carmifeno, carbetapentano, o
dextrametorfano); un diurético; o un antihistamínico sedante o no
sedante. Debe entenderse que la presente invención cubre el uso de
un compuesto de fórmula (I) en combinación con otro u otros agentes
terapéuticos.
Los compuestos de fórmula (I) se administran de
manera conveniente en la forma de composiciones farmacéuticas. Por
consiguiente, en otro aspecto de la invención, el solicitante
proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto
de fórmula (I) adaptado para uso en medicina humana o en medicina
veterinaria. Tales composiciones pueden presentarse de manera
conveniente para uso de manera convencional en una mezcla con uno o
más vehículos o excipientes fisiológicamente aceptables.
Los compuestos de fórmula (I) pueden formularse
para administración en cualquier manera adecuada. Pueden, por
ejemplo, formularse para administración tópica o para administración
por inhalación o, de más preferencia, para administración oral,
transdérmica o parenteral. La composición farmacéutica puede estar
en una forma tal que pueda lograr la liberación controlada de los
compuestos de fórmula (I).
Para la administración oral, la composición
farmacéutica puede tomar la forma de, por ejemplo, comprimidos
(incluidos comprimidos sublinguales), cápsulas, polvos,
disoluciones, jarabes o suspensiones preparados por medios
convencionales con excipientes aceptables.
Para la administración transdérmica, la
composición farmacéutica puede darse en la forma de un parche
transdérmico, tal como un parche transdérmico iontoforético.
Para la administración parenteral, la
composición farmacéutica puede darse como una inyección o una
infusión continua (por ejemplo, por vía intravenosa, intravascular
o subcutánea). Las composiciones pueden tomar formas tales como
suspensiones, disoluciones o emulsiones en vehículos oleosos o
acuosos y pueden contener agentes de formulación tales como agentes
de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Para la
administración por inyección éstas pueden tomar la forma de una
presentación monodosis o como una presentación multidosis de
preferencia con un conservante añadido.
Como alternativa para la administración
parenteral el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para
reconstitución con un vehículo adecuado.
Los compuestos de la invención pueden formularse
también como una preparación de depósito. Tales formulaciones de
acción prolongada pueden administrarse por implantación (por
ejemplo, por vía subcutánea o intramuscular) o por inyección
intramuscular. Por consiguiente, por ejemplo, los compuestos de la
invención pueden formularse con materiales poliméricos o hidrófobos
adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o
resinas de intercambio iónico, o como derivados poco solubles, por
ejemplo, como una sal poco soluble.
Como se indicó anteriormente, los compuestos de
la invención pueden también usarse en combinación con otros agentes
terapéuticos. La invención proporciona por consiguiente, en otro
aspecto, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I)
junto con otro agente terapéutico.
Las combinaciones a las que se hace referencia
anteriormente pueden presentarse de manera conveniente para uso en
la forma de una formulación farmacéutica y por consiguiente las
formulaciones farmacéuticas que comprenden una combinación según se
definió anteriormente junto con un vehículo o excipiente
farmacéuticamente aceptable comprenden otro aspecto de la
invención. Los componentes individuales de tales combinaciones
pueden administrarse de manera secuencial o simultánea en
formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas.
Cuando se usa un compuesto de fórmula (I) en
combinación con un segundo agente terapéutico contra el mismo
estado de enfermedad, la dosis de cada compuesto puede diferir de la
usada cuando el compuesto se usa solo. Los expertos en la técnica
apreciarán fácilmente las dosis adecuadas.
Una dosificación diaria propuesta de un
compuesto de fórmula (I) para el tratamiento de un hombre es desde
0,01 mg/kg hasta 500 mg/kg, tal como desde 0,05 mg/kg hasta 100
mg/kg, por ejemplo, desde 0,1 mg/kg hasta 50 mg/kg, que puede
administrarse de manera conveniente en 1 a 4 dosis. La dosis precisa
usada dependerá de la edad y de la afección del paciente y de la
ruta de administración. Por consiguiente, por ejemplo, una dosis
diaria de 0,25 mg/kg hasta 10 mg/kg puede ser adecuada para la
administración sistémica.
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse
por medio de cualquier procedimiento conocido en la técnica para la
preparación de compuestos de estructura análoga.
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse
por medio de un procedimiento que comprende:
hacer reaccionar un alcohol R^{1}OH de fórmula
(II) o un derivado protegido del mismo con un compuesto de fórmula
(III)
y a partir de entonces y si es
necesario,
interconvertir un compuesto de fórmula (I) en
otro compuesto de fórmula (I); y/o
desproteger un derivado protegido de compuesto
de fórmula (I).
La síntesis completa de un compuesto de fórmula
(I) se muestra en el Esquema 1 a continuación en el que, R^{1} y
R^{2} son como se definieron en la fórmula (I) anteriormente a
menos que se indique de otra manera, R^{3} es alquilo
C_{1-6}; THF es tetrahidrofurano; MTBE es metil
t-butil éter; y alquilo es un grupo alquilo de
cadena lineal o ramificada, por ejemplo un grupo metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo,
n-butilo, s-butilo o
t-butilo.
Con respecto al Esquema 1, la preparación de los
compuestos de fórmula (I) puede lograrse de manera conveniente
mediante el tratamiento de los compuestos de fórmula (III) con un
alcohol de fórmula (II) en presencia de hidruro de sodio. La
reacción se lleva a cabo convenientemente en un disolvente tal como
THF y a una temperatura entre la temperatura ambiente y la de
reflujo.
\global\parskip1.000000\baselineskip
De manera conveniente la oxidación mostrada en
el Esquema 1 se lleva a cabo usando un compuesto de monopersulfato,
tal como peroximonosulfato de potasio (conocido como Oxone^{TM}) y
la reacción se lleva a cabo en un disolvente, tal como un alcohol
acuoso, (por ejemplo, metanol acuoso), y entre -78ºC y temperatura
ambiente.
Como alternativa, la oxidación mostrada en el
Esquema 1 puede llevarse a cabo usando peróxido de hidrógeno en
presencia de tungstato de sodio dihidrato catalítico. La reacción
puede llevarse a cabo en un disolvente tal como ácido acético y a
una temperatura entre la temperatura ambiente y la de reflujo (por
ejemplo, 50ºC).
Con respecto al Esquema 1, la ciclización de
dionas de fórmula (VI) para dar las correspondientes pirimidinas de
fórmula (IV) se lleva a cabo de manera conveniente usando una sal de
tioronio tal como un sulfato de
2-metil-2-tiopseudourea
y bajo reflujo.
Los expertos en la técnica apreciarán que
algunos de los procedimientos descritos en el Esquema 1 para la
preparación de compuestos de fórmula (I) o de sus intermedios pueden
no ser aplicables a algunos de los posibles sustituyentes.
Los expertos en la técnica apreciarán además que
puede ser necesario o deseable llevar a cabo las transformaciones
descritas en el Esquema 1 en un orden diferente al descrito, o
modificar una o más de las transformaciones, para proporcionar el
compuesto deseado de la fórmula (I).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
En una variación del Esquema 1, los compuestos
de fórmula (III) en los que R^{3} es alquilo
C_{1-6} pueden prepararse por medio de la
oxidación de un compuesto de fórmula (IV)A:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
bajo condiciones de oxidación descritas
anteriormente en este documento. Los compuestos de fórmula
(IV)A pueden según los procedimientos generales del Esquema
1 usando derivados de sulfonilo en lugar de los compuestos sulfuro
correspondientes de fórmulas (VI) y (VII).
Los expertos en la técnica apreciarán que los
compuestos de fórmula (I) pueden prepararse por interconversión,
utilizando otros compuestos de fórmula (I) como precursores. Las
interconversiones adecuadas, tales como alquilaciones, son muy
conocidas por los expertos en la técnica y se describen en muchos
textos convencionales de química orgánica, tales como "Advanced
Organic Chemistry" por Jerry March, cuarta edición (Wiley, 1992),
incorporado en este documento por referencia. Por ejemplo, los
compuestos de la fórmula (I) en los que R^{1} es alquilo
C_{1-6}, alquilo C_{1-2}
sustituido por uno a cinco átomos de flúor, y cicloalquil
C_{3-10} alquilo C_{0-6},
pueden prepararse por medio de alquilación del compuesto de fórmula
(I) correspondiente en el que R^{1} es H.
Como podrán apreciar los expertos en la técnica,
puede ser necesario o deseable en cualquier etapa en la síntesis de
los compuestos de fórmula (I) proteger uno o más grupos sensibles en
la molécula para evitar reacciones laterales indeseables. Los
grupos protectores usados en la preparación de los compuestos de
fórmula (I) pueden usarse de manera convencional. Véase, por
ejemplo, los descritos en "Protective Groups in Organic
Synthesis" por Theodora W Green y Peter G M Wuts, segunda
edición, (John Wiley and Sons, 1991), incorporado en este documento
por referencia, que además describe procedimientos para eliminar
tales grupos.
Los alcoholes de fórmula (II) son cualesquiera
de los compuestos conocidos o pueden prepararse por medio de
procedimientos de la bibliografía, tales como los descritos en
"Comprehensive Organic Transformations: a guide to functional
group preparations" por Richard Larock (VCH, 1989), incorporado
en este documento por referen-
cia.
cia.
Las sales de tioronio de fórmula (V) son
cualesquiera de los compuestos conocidos o pueden prepararse por
medio de procedimientos de la bibliografía, tales como los descritos
en A H Owens y col., Eur J Med Chem, 1988, 23(3),
295-300, incorporado en este documento por
referencia.
Las acetofenonas de fórmula (VII) son
cualesquiera de los compuestos conocidos o pueden prepararse por
medio de química convencional.
Ciertos intermedios descritos anteriormente son
compuestos nuevos, y debe entenderse que todos los intermedios
nuevos de este documento forman otros aspectos de la presente
invención. Los compuestos de fórmulas (III) y (IV) son intermedios
clave y representan un aspecto particular de la presente
invención.
Durante el procedimiento de reacción de una de
las etapas del procedimiento mencionado anteriormente pueden
formarse solvatos (por ejemplo, hidratos) de un compuesto de la
invención.
Los siguientes Intermedios y Ejemplos ilustran
la invención pero no limitan la invención en ningún sentido. Todas
las temperaturas están en ºC. La cromatografía en columna de
resolución rápida se llevó a cabo usando sílice Merck 9385. La
cromatografía de extracción en fase sólida (SPE) se llevó a cabo
usando cartuchos Varian Mega Bond Elut (Si) (Anachem) bajo un vacío
de 15 mm de Hg. La cromatografía en capa fina (TIc) se llevó a cabo
sobre placas de sílice. Además de las ya definidas, se usan las
siguientes abreviaturas: Me, metilo; Ac, acilo; DMSO,
dimetilsulfóxido; TFA, ácido trifluoroacético; DME, dimetoxietano;
DCM, diclorometano; NMP, N-metil pirrolidona; y
MTBE, metil t-butil éter.
\newpage
Intermedio
1
A una disolución de trifluoroacetato de etilo
(7,95 ml, 1,1 eq.) en MTBE (125 ml), se le añadió gota a gota
metóxido de sodio al 25% en metanol (16 ml, 1,2 eq.). Se añadió
4-metilotioacetofenona (Aldrich, 10 g, 0,06 mol) en
porciones y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura
ambiente. Se añadió cuidadosamente ácido clorhídrico 2N (40 ml) y
se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera y se secó
(Na_{2}SO_{4}) para dar un sólido naranja. El sólido naranja se
recristalizó desde isopropanol caliente para dar el compuesto del
título como un sólido cristalino amarillo (11,25 g, 71%).
MH- 261
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
2
A una mezcla de
4,4,4-trifluoro-1-[4-(metiltio)fenil]butano-1,3-diona
(5 g) y sulfato de
2-metil-2-tiopseudourea
(5,1 g, 0,98 eq.) en ácido acético (100 ml) se le añadió acetato de
sodio (3 g, 2 eq.) y se calentó bajo reflujo durante 8 horas. La
mezcla se concentró en vacío y se añadió agua (100 ml) para
dar un sólido, que se aisló por filtración para dar el compuesto
del título como un sólido amarillo (5,8 g, cuantitativo).
MH+ 317
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
3
A una disolución de
2-(metiltio)-4-[4-(metiltio)fenil]-6-(trifluorometil)
pirimidina (5,78 g) en MeOH (500 ml) se le añadió una disolución de
OXONE^{TM} (Aldrich, 56,23 g, 5 eq.) en agua (200 ml). Se agitó la
mezcla durante la noche a temperatura ambiente, se concentró en
vacío y se repartió el residuo entre agua y acetato de etilo (2
x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron y se
concentraron en vacío hasta un sólido blancuzco que se
trituró con isopropanol caliente para dar el compuesto del
título como un sólido blanco (5,6 g, 80%).
MH+ 381
Tlc SiO_{2} Acetato de etilo:ciclohexano (1:1)
Fr 0,45
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución agitada de
4-fluorofenol (37 mg, 0,33 mmol) en tetrahirofurano
seco (10 ml) se le añadió, bajo una atmósfera de nitrógeno, hidruro
de sodio (dispersión en aceite al 60%, 13 mg, 0,33 mmol) y la mezcla
resultante se agitó a 20ºC durante 30 minutos. A la disolución
agitada se le añadió
2-(metilsulfonil)-4[4-(metilsulfonil)fenil]-6-trifluorometil)
pirimidina (114 mg, 0,33 mmol) en una porción única, y la agitación
continuó durante 2 horas. Se evaporó el disolvente, y se repartió
el residuo entre diclorometano e hidróxido de sodio 2N. La fase
orgánica seca se evaporó hasta sequedad. Se purificó el residuo
sobre un cartucho SPE de gel de sílice eluyendo con cloroformo para
dar el compuesto del título como un sólido incoloro (99 mg,
80%).
MH+ 413.
\newpage
Ejemplos 2 a
10
\bullet Los Ejemplos 2 a 10, como se muestra
en la siguiente Tabla 1, se prepararon de la manera descrita para el
Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La actividad inhibidora contra la
COX-1 y la COX-2 humanas se evaluó
en células COS que se habían transfectado de manera estable con
ADNc para COX-1 humana y COX-2
humana. 24 horas antes del experimento, se transfirieron las
células COS de los matraces de 175 cm^{2} en los que se
cultivaron, a placas de cultivo celular de 24 pocillos usando el
siguiente procedimiento. Se retiró el medio de incubación (medio
Eagle modificado de Dulbecco (DMEM) suplementado con suero de
ternera fetal inactivado con calor (al 10% v/v), penicilina (100
UI/ml), estreptomicina (100 \mug/ml) y geneticina (600
\mug/ml)) de un matraz de células confluentes (1 matraz en
confluencia contiene aproximadamente 1x10^{7} células). Se
añadieron 5 ml de disolución salina tamponada con fosfato (PBS) al
matraz para lavar las células. Habiendo eliminado el PBS, las
células se incubaron posteriormente con 5 ml de tripsina durante 5
minutos en un incubador (37ºC). A continuación se retiró el matraz
del incubador y se añadieron 5 ml de medio de incubación fresco. El
contenido del matraz se transfirió a un recipiente estéril de 250
ml y se llevó el volumen de medio de incubación posteriormente hasta
100 ml. Se transfirió 1 ml de la suspensión celular con pipeta
dentro de cada pocillo de las placas de cultivo celular de 4x24
pocillos. A continuación se colocaron las placas en un incubador
(37ºC, aire 95%/CO_{2} 5%) durante la noche. Si se necesitaba más
de 1 matraz de células, se combinaban las células de los matraces
individuales antes de administrarlas dentro de las placas de 24
pocillos.
Tras la incubación durante la noche, se retiró
completamente el medio de incubación de las placas de cultivo
celular de 24 pocillos y se reemplazó con 250 ml de DMEM fresco
(37ºC). Los compuestos de prueba se llevaron hasta 250x la
concentración de prueba requerida en DMSO y se añadieron a los
pocillos en un volumen de 1 \mul. A continuación se mezclaron las
placas suavemente haciéndolas girar y posteriormente se colocaron en
un incubador durante 1 hora (37ºC, aire 95%/CO_{2} 5%). Tras el
período de incubación, se añadieron 10 \mul de ácido araquidónico
(750 \muM) a cada pocillo para dar una concentración final de
ácido araquidónico de 30 \muM. A continuación se incubaron las
placas durante otros 10 minutos, tras lo que se retiró el medio de
incubación de cada pocillo de las placas y se almacenaron a -20ºC,
previo a la determinación de los niveles de prostaglandina E_{2}
(PGE_{2}) usando inmunoensayo enzimático. La potencia inhibidora
del compuesto de prueba se expresó como un valor CI_{50}, que se
define como la concentración del compuesto necesaria para inhibir la
liberación de PGE_{2} de las células en un 50%. La proporción de
selectividad de inhibición de COX-1 versus
COX-2 se calculó comparando los respectivos valores
de IC_{50}.
Los siguientes valores de CI_{50} para
inhibición de COX-2 y COX-1 se
obtuvieron a partir del ensayo basado en células para los
compuestos de la invención:
La actividad inhibidora frente a
COX-2h microsomal se evaluó frente a una preparación
microsomal de células SF9 infectadas con baculovirus. Se descongeló
lentamente una alícuota de preparación microsomal en hielo y se
preparó una dilución 1/40.000 a partir de la misma en el tampón del
ensayo (agua estéril, desgaseada con argón que contenía HEPES 100
mM (pH 7,4), EDTA 10 mM (pH 7,4), fenol 1 mM, glutationa reducida 1
mM, gelatina 20 mg/ml y Hematina 0,001 mM). Una vez diluida la
disolución de enzima se sonicó posteriormente durante 5 segundos
(sonicador Branson, configuración de punta 4,1 cm) para asegurar una
suspensión homogénea. A continuación se añadieron 155 \mul de
disolución de enzima a cada pocillo de una placa de microvaloración
de 96 pocillos conteniendo 5 \mul de compuesto de prueba (40x la
concentración de prueba requerida) o 5 \mul de DMSO para control.
A continuación se mezclaron las placas y se incubaron a temperatura
ambiente durante 1 hora. Tras el período de incubación, se
añadieron 40 \mul de ácido araquidónico 0,5 \muM a cada pocillo
para dar una concentración final de 0,1 \muM. Posteriormente se
mezclaron las placas y se incubaron durante exactamente 10 minutos
(temperatura ambiente) previo a la adición de 25 \mul de HCl 1 M
(ácido clorhídrico) a cada pocillo para detener la reacción. A
continuación se añadieron 25 \mul de NaOH 1 M (hidróxido de sodio)
a cada pocillo para neutralizar la disolución previo a la
determinación de los niveles de PGE_{2} por inmunoensayo
enzimático (EIA).
Los siguientes valores de CI_{50} para
inhibición de COX-2 y COX-1 se
obtuvieron a partir del ensayo microsomal para los compuestos de la
invención:
Claims (11)
1. Compuestos de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R^{1} se selecciona del grupo constituido por
alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-2}
sustituido por uno a cinco átomos de flúor, cicloalquil
C_{3-10} alquilo C_{0-6} y
A(CR^{4}R^{5})_{n};
R^{2} es CHF_{2}, CH_{2}F o CF_{3};
R^{3} es alquilo
C_{1-6};
R^{4} y R^{5} se seleccionan
independientemente de H o metilo;
A se selecciona del grupo constituido por
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las
que
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
define el punto de unión del anillo
y A está insustituido o sustituido por uno o dos
R^{6};
R^{6} se selecciona del grupo constituido por
halógeno, alquilo C_{1-3}, alquilo
C_{1-3} sustituido por uno a tres átomos de
flúor, y alcoxi C_{1-3}; y
n es 0.
2. Compuestos según se reivindican en la
reivindicación 1 en los que R^{1} es alquilo
C_{1-6}; R^{2} es CF_{3}; y R^{3} es
alquilo C_{1-3}.
3. Compuestos según se reivindican en la
reivindicación 1 en los que R^{1} es cicloalquilo
C_{3-10}; R^{2} es CF_{3}; y R^{3} es
alquilo C_{1-3}.
4. Compuestos según se reivindican en la
reivindicación 1 en los que R^{1} es cicloalquil
C_{3-7} metilo; R^{2} es CF_{3}; y R^{3} es
alquilo C_{1-3}.
5. Compuestos según se reivindican en la
reivindicación 1 en los que R^{1} es
A(CR^{4}R^{5})_{n}; R^{2} es CF_{3};
R^{3} es metilo; R^{4} y R^{5} son ambos H; A se selecciona
del grupo constituido por
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y A está insustituido o sustituido
por uno o dos R^{6}; R^{6} se selecciona del grupo constituido
por flúor, cloro, metilo, CF_{3} y metoxi; y n es
0.
6. Compuestos que se seleccionan de:
2-(4-Fluorofenoxi)-4-[4-(metilsulfonil)fenil)]-6-(trifluorometil)pirimidina.
2-(3,4-Difluorofenoxi)-4-[4-(metilsulfonil)fenil)]-6-(trifluorometil)pirimidina.
2-(4-Metoxifenoxi)-4-[4-(metilsulfonil)fenil)]-6-(trifluorometil)pirimidina.
2-(4-Fluorobenciloxi)-4-[4-(metilsulfonil)fenil)]-6-(trifluorometil)pirimidina.
2-(4-Bromofenoxi)-4-[4-(metilsulfonil)fenil)]-6-(trifluorometil)pirimidina.
2-(4-Metilfenoxi)-4-[4-(metilsulfonil)fenil)]-6-(trifluorometil)pirimidina.
2-(5-Cloropiridin-3-iloxi)-4-[4-(metilsulfonil)fenil)]-6-(trifluorometil)pirimidina.
2-Ciclohexiloxi-4-[4-(metilsulfonil)fenil)]-6-(trifluorometil)pirimidina.
2-Ciclopentilmetoxi-4-[4-(metilsulfonil)fenil)]-6-(trifluorometil)pirimidina.
7. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (I) según se define en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, que comprende:
(A), hacer reaccionar un alcohol R^{1}OH de
fórmula (II) o un derivado protegido del mismo con un compuesto de
fórmula (III)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y a partir de entonces y si es
necesario,
(B), interconvertir un compuesto de fórmula (I)
en otro compuesto de fórmula (I); y/o
(C), desproteger un derivado protegido de
compuesto de fórmula (I).
8. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula (I) según se define en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6 en una mezcla con uno o más vehículos o
excipientes fisiológicamente aceptables.
9. Un compuesto de fórmula (I) según se define
en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para uso en
medicina humana o veterinaria.
10. El uso de un compuesto de fórmula (I) según
se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la
fabricación de un agente terapéutico para el tratamiento de una
afección que está mediada por COX-2.
11. El uso de un compuesto de fórmula (I) según
se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la
fabricación de un agente terapéutico para el tratamiento de un
trastorno inflamatorio.
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