ES2316918T3 - Derivados de pirimidina utiles como inhibidores selectivos de cox-2. - Google Patents

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ES2316918T3 ES04077503T ES04077503T ES2316918T3 ES 2316918 T3 ES2316918 T3 ES 2316918T3 ES 04077503 T ES04077503 T ES 04077503T ES 04077503 T ES04077503 T ES 04077503T ES 2316918 T3 ES2316918 T3 ES 2316918T3
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Abstract

Compuesto de fórmula (I) ** ver fórmula** en la que : R 1 se selecciona del grupo constituido por alquilo C1-6, alquilo C1-2 sustituido por uno a cinco átomos de flúor, cicloalquil C3-10 alquilo C0-6 y A(CR 4 R 5 )n; R 2 es CHF 2, CH 2F o CF 3; R 3 es alquilo C1-6; R 4 y R 5 se seleccionan independientemente de H o metilo; A se selecciona del grupo constituido por en las que** ver fórmula** define el punto de unión del anillo y A está insustituido o sustituido por uno o dos R 6 ; R 6 se selecciona del grupo constituido por halógeno, alquilo C1-3, alquilo C1-3 sustituido por uno a tres átomos de flúor, y alcoxi C 1-3; y n es 0.

Description

Derivados de pirimidina útiles como inhibidores selectivos de COX-2.
Esta invención se refiere a derivados de pirimidina, a procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en medicina.
Recientemente se ha descubierto que la enzima ciclooxigenasa (COX) existe en dos isoformas, COX-1 y COX-2. COX-1 corresponde a la enzima constitutiva identificada originalmente mientras que COX-2 es rápida y fácilmente inducible por una serie de agentes incluidos mitógenos, endotoxina, hormonas, citocinas y factores de crecimiento. Las prostaglandinas generadas por la acción de la COX tienen tanto funciones fisiológicas como patológicas. Por lo general se cree que COX-1 es en gran parte responsable de importantes funciones fisiológicas tales como el mantenimiento de la integridad gastrointestinal y del flujo sanguíneo renal. En contraste, se cree que la forma inducible, COX-2, es en gran parte responsable de los efectos patológicos de las prostaglandinas donde se produce rápida inducción de la enzima en respuesta a agentes tales como agentes inflamatorios, hormonas, factores de crecimiento y citocinas. Por consiguiente, un inhibidor selectivo de COX-2 tendrá propiedades antiinflamatorias, antipiréticas y analgésicas, sin los efectos secundarios potenciales asociados con la inhibición de la COX-1. Los solicitantes han encontrado ahora un nuevo grupo de compuestos que son inhibidores potentes y selectivos de COX-2.
El documento WO 98/03484 (Merck Frosst Canada Inc) describe piridinas sustituidas con 2,3-diarilo como inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2.
La invención proporciona por consiguiente los compuestos de fórmula (I)
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en la que:
R^{1} se selecciona del grupo constituido por alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-2} sustituido por uno a cinco átomos de flúor, cicloalquil C_{3-10} alquilo C_{0-6} y A(CR^{4}R^{5})_{n};
R^{2} es CHF_{2}, CH_{2}F o CF_{3};
R^{3} es alquilo C_{1-6};
R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente de H o metilo;
A se selecciona del grupo constituido por
2
en las que
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define el punto de unión del anillo y A está insustituido o sustituido por uno o dos R^{6};
R^{6} se selecciona del grupo constituido por halógeno, alquilo C_{1-3}, alquilo C_{1-3} sustituido por uno a tres átomos de flúor, y alcoxi C_{1-3}; y
n es 0.
El término halógeno se usa para representar flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "alquilo" como un grupo o parte de un grupo significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, por ejemplo un grupo metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo o t-butilo.
Debe entenderse que la presente invención abarca todos los isómeros de los compuestos de fórmula (I) y sus derivados farmacéuticamente aceptables, incluidos todas las formas geométricas, tautoméricas y ópticas, y sus mezclas (por ejemplo, mezclas racémicas). En particular, cuando el anillo B carece de plano de simetría los compuestos de fórmula (I) contienen un centro quiral como se indica en los mismos por medio del asterisco *. Además, los expertos en la técnica apreciarán que cuando R^{4} y R^{5} en la fórmula (I) son diferentes, los compuestos correspondientes contienen al menos un centro quiral, en virtud del átomo de carbono asimétrico definido en los mismos, y que tales compuestos existen en la forma de un par de isómeros ópticos (es decir, enantiómeros).
En otro aspecto de la invención R^{1} es alquilo C_{1-6} o alquilo C_{1-2} sustituido por uno a cinco átomos de flúor. En otro aspecto R^{1} es alquilo C_{2-6} (por ejemplo, n-butilo).
En otro aspecto de la invención R^{1} es cicloalquil C_{3-10} alquilo C_{0-6}, tal como cicloalquilo C_{3-10} (por ejemplo, ciclopentilo o ciclohexilo). En otro aspecto R^{1} es cicloalquil C_{3-10} metilo, tal como cicloalquil C_{3-7} metilo (por ejemplo, ciclopentilmetilo).
En otro aspecto de la invención R^{1} es A(CR^{4}R^{5})_{n}.
En otro aspecto de la invención R^{2} es CHF_{2}, CH_{2}F o CF_{3}. En otro aspecto R^{2} es CF_{3}.
En otro aspecto de la invención R^{3} es alquilo C_{1-6}, tal como alquilo C_{1-3} (por ejemplo, metilo).
En otro aspecto de la invención R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente de H o metilo. En otro aspecto R^{4} y R^{5} son ambos H.
En otro aspecto de la invención A se selecciona del grupo constituido por
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en las que
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define el punto de unión del anillo
y A está insustituido o sustituido por uno o dos R^{6}.
En otro aspecto de la invención R^{6} se selecciona del grupo constituido por halógeno (por ejemplo, F), alquilo C_{1-3} (por ejemplo, metilo), alquilo C_{1-3} sustituido por uno a tres átomos de flúor (por ejemplo, CF_{3}), y alcoxi C_{1-3} (por ejemplo, metoxi).
En otro aspecto de la invención n es 0.
Debe entenderse que la invención cubre todas las combinaciones de aspectos particulares de la invención según se describió anteriormente en este documento.
Dentro de la invención se proporciona un grupo de compuestos de fórmula (I) (grupo A) en los que: R^{1} es alquilo C_{1-6} (por ejemplo, n-butilo); R^{2} es CF_{3}; y R^{3} es alquilo C_{1-6}, tal como alquilo C_{1-3} (por ejemplo, metilo).
Dentro de la invención se proporciona otro grupo de compuestos de fórmula (I) (grupo B) en los que: R^{1} es cicloalquil C_{3-10} alquilo C_{0-6}, tal como cicloalquilo C_{3-10} (por ejemplo, ciclopentilo o ciclohexilo); R^{2} es CF_{3}; y R^{3} es alquilo C_{1-6}, tal como alquilo C_{1-3} (por ejemplo, metilo).
Dentro de la invención se proporciona otro grupo de compuestos de fórmula (I) (grupo C) en los que: R^{1} es cicloalquil C_{3-10} metilo, tal como cicloalquil C_{3-7} metilo (por ejemplo, ciclopentilmetilo); R^{2} es CF_{3}; y R^{3} es alquilo C_{1-6}, tal como alquilo C_{1-3} (por ejemplo, metilo).
Dentro de la invención se proporciona otro grupo de compuestos de fórmula (I) (grupo D) en los que: R^{1} es A (CR^{4}R^{5})_{n}; R^{2} es CF_{3}; R^{3} es alquilo C_{1-6}, tal como alquilo C_{1-3} (por ejemplo, metilo); R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente de H o metilo; A se selecciona del grupo constituido por
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y A está insustituido o sustituido por uno o dos R^{6}; R^{6} se selecciona del grupo constituido por halógeno (por ejemplo, F), alquilo C_{1-3} (por ejemplo, metilo), alquilo C_{1-3} sustituido por uno a tres átomos de flúor (por ejemplo, CF_{3}), y alcoxi C_{1-3} (por ejemplo, metoxi); y n es 0.
Dentro del grupo D, se proporciona otro grupo de compuestos (grupo D1) en los que: R^{1} es A(CR^{4}R^{5})_{n}; R^{2} es CF_{3}; R^{3} es metilo; R^{4} y R^{5} son ambos H; A se selecciona del grupo constituido por
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y A está insustituido o sustituido por uno o dos R^{6}; R^{6} se selecciona del grupo constituido por flúor, cloro, metilo, CF_{3} y metoxi; y n es 0.
En un aspecto de preferencia la invención proporciona los siguientes compuestos:
2-(4-fluorofenoxi)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6](trifluorometil)pirimidina;
2-(4-metoxifenoxi)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-trifluorometil)pirimidina;
2-[(5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)pirimidina;
2-(ciclohexiloxi)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)pirimidina.
Puesto que los compuestos de la presente invención, en particular compuestos de fórmula (I), están proyectados para uso en composiciones farmacéuticas, se entenderá que se proporcionan cada uno en forma sustancialmente pura, por ejemplo al menos 50% puros, de manera más adecuada al menos 75% puros e de preferencia al menos 95% puros (% en base peso/peso). Las preparaciones impuras de los compuestos de fórmula (I) pueden usarse para preparar las formas más puras usadas en composiciones farmacéuticas. Aunque la pureza de los compuestos intermedios de la presente invención es menos crítica, se entenderá fácilmente que resulta de preferencia la forma sustancialmente pura para los compuestos de fórmula (I). De preferencia, siempre que sea posible, los compuestos de la presente invención están disponibles en forma cristalina.
Cuando se deja cristalizar o recristalizar alguno de los compuestos de esta invención a partir de disolventes, el disolvente de recristalización puede estar presente en el producto cristalino. Esta invención incluye tales solvatos dentro de su ámbito. De manera similar, algunos de los compuestos de esta invención pueden cristalizarse o recristalizarse a partir de disolventes que contienen agua. En tales casos puede formarse agua de hidratación. Esta invención incluye dentro de su ámbito hidratos estequiométricos así como también compuestos que contienen cantidades variables de agua que pueden producirse por medio de procedimientos tales como la liofilización. Además, diferentes condiciones de cristalización pueden dar lugar a la formación de diferentes formas polimórficas de productos cristalinos. Esta invención incluye dentro de su ámbito todas las formas polimórficas de los compuestos de fórmula (I).
Los compuestos de la invención son inhibidores potentes y selectivos de COX-2. Esta actividad se pone de manifiesto por su capacidad para inhibir selectivamente la COX-2 sobre la COX-1.
En vista de su actividad inhibidora selectiva de COX-2, los compuestos de la presente invención son de interés para uso en medicina humana y en medicina veterinaria, en particular en el tratamiento del dolor (tanto crónico como agudo), la fiebre y la inflamación de una diversidad de afecciones y enfermedades mediadas por la inhibición selectiva de COX-2. Tales afecciones y enfermedades son muy conocidas en la técnica e incluyen la fiebre reumática; los síntomas asociados con la influenza u otras infecciones virales, tales como el resfriado común; el dolor lumbar y de cuello; cefalea; dolor dental; esquinces y torceduras; miositis; dolor mantenido por el sistema simpático; sinovitis; artritis, incluida la artritis reumatoide; enfermedades degenerativas de las articulaciones, incluida la osteoartritis; gota y espondilitis anquilosante; tendinitis, bursitis; afecciones relacionadas con la piel, tales como la psoriasis, eczema, quemaduras y dermatitis; heridas, tales como las lesiones deportivas y las heridas que surgen de procedimientos quirúrgicos y dentales.
Los compuestos de la invención son también útiles para el tratamiento del dolor neuropático. Los síndromes del dolor neuropático pueden desarrollarse tras la herida neuronal y el dolor resultante puede persistir durante meses o años, incluso después de que la herida neuronal se haya curado. La herida neuronal puede producirse en los nervios periféricos, las raíces dorsales, la médula espinal o en ciertas regiones en el cerebro. Los síndromes del dolor neuropático se clasifican tradicionalmente según la enfermedad o el acontecimiento que los precipitó. Los síndromes del dolor neuropático incluyen: neuropatía diabética; ciática; dolor lumbar no específico; dolor de la esclerosis múltiple; fibromialgia; neuropatía relacionada con el VIH; neuralgia, tal como la neuralgia postherpética y la neuralgia trigeminal; y el dolor resultante del trauma físico, de la amputación, del cáncer, toxinas o de afecciones inflamatorias crónicas. Estas afecciones son difíciles de tratar y aunque se sabe que diversos fármacos tienen eficacia limitada, el control completo del dolor se alcanza raras veces. Los síntomas del dolor neuropático son increíblemente heterogéneos y se describen frecuentemente como dolor espontáneo punzante y lacerante, o dolor ardiente en curso. Además, hay dolor asociado con sensaciones normalmente no dolorosas tales como "alfileres y agujas" (parestesias y disestesias), sensibilidad aumentada al tacto (hiperestesia), sensación dolorosa tras un estímulo inofensivo (alodinia dinámica, estática o térmica), sensibilidad aumentada a los estímulos nocivos (hiperalgesia térmica, por frío, mecánica), sensación continua de dolor después de retirar el estímulo (hiperpatía) o una ausencia de las rutas sensoriales selectivas o un déficit en las mismas (hipoalgesia).
Los compuestos de la invención son también útiles para el tratamiento de otras afecciones mediadas por la inhibición selectiva de la COX-2.
Por ejemplo, los compuestos de la invención inhiben la transformación celular y neoplásica y el crecimiento tumoral metastásico y por consiguiente son útiles en el tratamiento de ciertas enfermedades cancerosas, tales como el cáncer de colon y el cáncer de próstata. Los compuestos de la invención son también útiles para reducir el número de pólipos colorectales adenomatosos y por consiguiente reducen el riesgo de desarrollar cáncer de colon. Los compuestos de la invención son también útiles en el tratamiento del cáncer asociado con la sobreexpresión de HER-2/neu, en particular el cáncer de mama.
Los compuestos de la invención previenen también la herida neuronal al inhibir la generación de radicales libres neuronales (y por lo tanto el estrés oxidativo) y por consiguiente son de uso en el tratamiento del ictus; la epilepsia; y convulsiones epilépticas (incluidos el gran mal, el pequeño mal, la epilepsia mioclónica y las convulsiones parciales).
Los compuestos de la invención también inhiben la contracción del músculo liso inducida por prostanoides y por consiguiente son de uso en el tratamiento de la dismenorrea y el parto prematuro.
Los compuestos de la invención son también útiles en el tratamiento de las enfermedades hepáticas, tales como la enfermedad hepática inflamatoria, por ejemplo la hepatitis B viral crónica, la hepatitis C viral crónica, la lesión hepática producida por el alcohol, la cirrosis biliar primaria, la hepatitis autoinmune, la esteatohepatitis no alcohólica y el rechazo del transplante hepático.
Los compuestos de la invención inhiben los procesos inflamatorios y por consiguiente son de uso en el tratamiento del asma, la rinitis alérgica y el síndrome de insuficiencia respiratoria; afecciones gastrointestinales tales como la enfermedad intestinal inflamatoria, la enfermedad de Crohn, la gastritis, el síndrome de intestino irritable y la colitis ulcerosa; y la inflamación en enfermedades tales como la enfermedad vascular, las migrañas, la periarteritis nodosa, la tiroiditis, la anemia aplásica, la enfermedad de Hodgkin, el escleroderma, la diabetes tipo I, la miastenia gravis, la esclerosis múltiple, la sarcoidosis, el síndrome nefrótico, el síndrome de Bechet, la polimiositis, la gingivitis, la conjuntivitis y la isquemia miocárdica.
Los compuestos de la invención son también útiles en el tratamiento de enfermedades oftálmicas tales como la retinitis, las retinopatías, la uveítis y la herida aguda del tejido ocular.
Los compuestos de la invención son también útiles en el tratamiento de trastornos cognitivos tales como la demencia, en particular la demencia degenerativa (incluidas la demencia senil, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Pick, el corea de Huntington, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob), y la demencia vascular (incluida la demencia multiinfarto), así como la demencia asociada con lesiones que ocupan espacio intracraneal, trauma, infecciones y afecciones relacionadas (incluida la infección por VIH), metabolismo, toxinas, anoxia y deficiencia de vitaminas; y el deterioro cognitivo leve asociado con el envejecimiento, en particular el Deterioro de la Memoria Asociado con el Envejecimiento.
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Los compuestos de la invención son también útiles en el tratamiento de trastornos aliviados por un agente gastroprocinético. Los trastornos aliviados por agentes gastroprocinéticos incluyen los íleos, por ejemplo el íleo postoperatorio y el íleo durante la sepsis; la enfermedad de reflujo gastroesofágico (GORD, o su sinónimo GERD); la gastroparesis, tal como la gastroparesis diabética; y otros trastornos funcionales del intestino, tales como la dispepsia no ulcerosa (NUD) y el dolor torácico no cardiaco (NCCP).
Según otro aspecto de la invención, el solicitante proporciona un compuesto de fórmula (I) para uso en medicina humana y en medicina veterinaria.
Según otro aspecto de la invención, el solicitante proporciona un compuesto de fórmula (I) para uso en el tratamiento de una afección que está mediada por COX-2.
Según otro aspecto de la invención, el solicitante proporciona un procedimiento para tratar a un sujeto, ser humano o animal, que sufre una afección que está mediada por COX-2 que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I).
Según otro aspecto de la invención, el solicitante proporciona un procedimiento para tratar a un sujeto, ser humano o animal, que sufre un trastorno inflamatorio, cuyo procedimiento comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I).
Según otro aspecto de la invención, el solicitante proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) para la fabricación de un agente terapéutico para el tratamiento de una afección que está mediada por COX-2.
Según otro aspecto de la invención, el solicitante proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) para la fabricación de un agente terapéutico para el tratamiento de un trastorno inflamatorio.
Debe entenderse que la referencia a tratamientos incluye tanto el tratamiento de los síntomas establecidos como el tratamiento profiláctico, a menos que se indique explícitamente de otra manera.
Se apreciará que los compuestos de la invención pueden usarse ventajosamente en combinación con otro u otros agentes terapéuticos. Los ejemplos de agentes adecuados para terapia adyuvante incluyen un agonista de 5HT1, tal como un triptano (por ejemplo, sumatriptano o naratriptano); un agonista de adenosina A1; un ligando de EP; un modulador de NMDA, tal como un antagonista de glicina; un bloqueador de canales de sodio (por ejemplo, lamotrignina); un antagonista de sustancia P (por ejemplo, un antagonista NK1); un canabinoide; acetaminofeno o fenacetina; un inhibidor de la 5-lipoxigenasa; un antagonista de receptor de leucotrieno; un DMARD (por ejemplo, metotrexato); gabapentina y compuestos relacionados; un antidepresivo tricíclico (por ejemplo, amitriptilina); un fármaco antiepiléptico estabilizante neuronal; un inhibidor de la captación monoaminérgica (por ejemplo, venlafaxina); un inhibidor de metaloproteinasas de matriz; un inhibidor de la óxido nítrico sintasa (NOS), tal como un inhibidor de iNOS o un inhibidor de nNOS; un inhibidor de la liberación, o acción, del factor de necrosis tumoral \alpha; una terapia de anticuerpos, tal como una terapia de anticuerpos monoclonales; un agente antiviral, tal como un inhibidor de nucleósidos (por ejemplo, lamivudina) o un modulador del sistema inmune (por ejemplo, interferón); un analgésico opioide; un anestésico local; un estimulante, incluida la cafeína; u antagonista de H2 (por ejemplo, ranitidina); un inhibidor de la bomba de protones (por ejemplo, omeprazol); un antiácido (por ejemplo, hidróxido de aluminio o magnesio; un antiflatulento (por ejemplo, simeticona); un descongestivo (por ejemplo, fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, oximetazolina, epinefrina, nafazolina, xilometazolina, propilhexedrina, o levo-desoxiefedrina); un antitusígeno (por ejemplo, codeína, hidrocodona, carmifeno, carbetapentano, o dextrametorfano); un diurético; o un antihistamínico sedante o no sedante. Debe entenderse que la presente invención cubre el uso de un compuesto de fórmula (I) en combinación con otro u otros agentes terapéuticos.
Los compuestos de fórmula (I) se administran de manera conveniente en la forma de composiciones farmacéuticas. Por consiguiente, en otro aspecto de la invención, el solicitante proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) adaptado para uso en medicina humana o en medicina veterinaria. Tales composiciones pueden presentarse de manera conveniente para uso de manera convencional en una mezcla con uno o más vehículos o excipientes fisiológicamente aceptables.
Los compuestos de fórmula (I) pueden formularse para administración en cualquier manera adecuada. Pueden, por ejemplo, formularse para administración tópica o para administración por inhalación o, de más preferencia, para administración oral, transdérmica o parenteral. La composición farmacéutica puede estar en una forma tal que pueda lograr la liberación controlada de los compuestos de fórmula (I).
Para la administración oral, la composición farmacéutica puede tomar la forma de, por ejemplo, comprimidos (incluidos comprimidos sublinguales), cápsulas, polvos, disoluciones, jarabes o suspensiones preparados por medios convencionales con excipientes aceptables.
Para la administración transdérmica, la composición farmacéutica puede darse en la forma de un parche transdérmico, tal como un parche transdérmico iontoforético.
Para la administración parenteral, la composición farmacéutica puede darse como una inyección o una infusión continua (por ejemplo, por vía intravenosa, intravascular o subcutánea). Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, disoluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Para la administración por inyección éstas pueden tomar la forma de una presentación monodosis o como una presentación multidosis de preferencia con un conservante añadido.
Como alternativa para la administración parenteral el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para reconstitución con un vehículo adecuado.
Los compuestos de la invención pueden formularse también como una preparación de depósito. Tales formulaciones de acción prolongada pueden administrarse por implantación (por ejemplo, por vía subcutánea o intramuscular) o por inyección intramuscular. Por consiguiente, por ejemplo, los compuestos de la invención pueden formularse con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados poco solubles, por ejemplo, como una sal poco soluble.
Como se indicó anteriormente, los compuestos de la invención pueden también usarse en combinación con otros agentes terapéuticos. La invención proporciona por consiguiente, en otro aspecto, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) junto con otro agente terapéutico.
Las combinaciones a las que se hace referencia anteriormente pueden presentarse de manera conveniente para uso en la forma de una formulación farmacéutica y por consiguiente las formulaciones farmacéuticas que comprenden una combinación según se definió anteriormente junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable comprenden otro aspecto de la invención. Los componentes individuales de tales combinaciones pueden administrarse de manera secuencial o simultánea en formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas.
Cuando se usa un compuesto de fórmula (I) en combinación con un segundo agente terapéutico contra el mismo estado de enfermedad, la dosis de cada compuesto puede diferir de la usada cuando el compuesto se usa solo. Los expertos en la técnica apreciarán fácilmente las dosis adecuadas.
Una dosificación diaria propuesta de un compuesto de fórmula (I) para el tratamiento de un hombre es desde 0,01 mg/kg hasta 500 mg/kg, tal como desde 0,05 mg/kg hasta 100 mg/kg, por ejemplo, desde 0,1 mg/kg hasta 50 mg/kg, que puede administrarse de manera conveniente en 1 a 4 dosis. La dosis precisa usada dependerá de la edad y de la afección del paciente y de la ruta de administración. Por consiguiente, por ejemplo, una dosis diaria de 0,25 mg/kg hasta 10 mg/kg puede ser adecuada para la administración sistémica.
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse por medio de cualquier procedimiento conocido en la técnica para la preparación de compuestos de estructura análoga.
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse por medio de un procedimiento que comprende:
hacer reaccionar un alcohol R^{1}OH de fórmula (II) o un derivado protegido del mismo con un compuesto de fórmula (III)
8
y a partir de entonces y si es necesario,
interconvertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I); y/o
desproteger un derivado protegido de compuesto de fórmula (I).
La síntesis completa de un compuesto de fórmula (I) se muestra en el Esquema 1 a continuación en el que, R^{1} y R^{2} son como se definieron en la fórmula (I) anteriormente a menos que se indique de otra manera, R^{3} es alquilo C_{1-6}; THF es tetrahidrofurano; MTBE es metil t-butil éter; y alquilo es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, por ejemplo un grupo metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo o t-butilo.
Con respecto al Esquema 1, la preparación de los compuestos de fórmula (I) puede lograrse de manera conveniente mediante el tratamiento de los compuestos de fórmula (III) con un alcohol de fórmula (II) en presencia de hidruro de sodio. La reacción se lleva a cabo convenientemente en un disolvente tal como THF y a una temperatura entre la temperatura ambiente y la de reflujo.
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De manera conveniente la oxidación mostrada en el Esquema 1 se lleva a cabo usando un compuesto de monopersulfato, tal como peroximonosulfato de potasio (conocido como Oxone^{TM}) y la reacción se lleva a cabo en un disolvente, tal como un alcohol acuoso, (por ejemplo, metanol acuoso), y entre -78ºC y temperatura ambiente.
Como alternativa, la oxidación mostrada en el Esquema 1 puede llevarse a cabo usando peróxido de hidrógeno en presencia de tungstato de sodio dihidrato catalítico. La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente tal como ácido acético y a una temperatura entre la temperatura ambiente y la de reflujo (por ejemplo, 50ºC).
Con respecto al Esquema 1, la ciclización de dionas de fórmula (VI) para dar las correspondientes pirimidinas de fórmula (IV) se lleva a cabo de manera conveniente usando una sal de tioronio tal como un sulfato de 2-metil-2-tiopseudourea y bajo reflujo.
Los expertos en la técnica apreciarán que algunos de los procedimientos descritos en el Esquema 1 para la preparación de compuestos de fórmula (I) o de sus intermedios pueden no ser aplicables a algunos de los posibles sustituyentes.
Los expertos en la técnica apreciarán además que puede ser necesario o deseable llevar a cabo las transformaciones descritas en el Esquema 1 en un orden diferente al descrito, o modificar una o más de las transformaciones, para proporcionar el compuesto deseado de la fórmula (I).
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Esquema 1
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9
En una variación del Esquema 1, los compuestos de fórmula (III) en los que R^{3} es alquilo C_{1-6} pueden prepararse por medio de la oxidación de un compuesto de fórmula (IV)A:
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10 
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bajo condiciones de oxidación descritas anteriormente en este documento. Los compuestos de fórmula (IV)A pueden según los procedimientos generales del Esquema 1 usando derivados de sulfonilo en lugar de los compuestos sulfuro correspondientes de fórmulas (VI) y (VII).
Los expertos en la técnica apreciarán que los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse por interconversión, utilizando otros compuestos de fórmula (I) como precursores. Las interconversiones adecuadas, tales como alquilaciones, son muy conocidas por los expertos en la técnica y se describen en muchos textos convencionales de química orgánica, tales como "Advanced Organic Chemistry" por Jerry March, cuarta edición (Wiley, 1992), incorporado en este documento por referencia. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula (I) en los que R^{1} es alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-2} sustituido por uno a cinco átomos de flúor, y cicloalquil C_{3-10} alquilo C_{0-6}, pueden prepararse por medio de alquilación del compuesto de fórmula (I) correspondiente en el que R^{1} es H.
Como podrán apreciar los expertos en la técnica, puede ser necesario o deseable en cualquier etapa en la síntesis de los compuestos de fórmula (I) proteger uno o más grupos sensibles en la molécula para evitar reacciones laterales indeseables. Los grupos protectores usados en la preparación de los compuestos de fórmula (I) pueden usarse de manera convencional. Véase, por ejemplo, los descritos en "Protective Groups in Organic Synthesis" por Theodora W Green y Peter G M Wuts, segunda edición, (John Wiley and Sons, 1991), incorporado en este documento por referencia, que además describe procedimientos para eliminar tales grupos.
Los alcoholes de fórmula (II) son cualesquiera de los compuestos conocidos o pueden prepararse por medio de procedimientos de la bibliografía, tales como los descritos en "Comprehensive Organic Transformations: a guide to functional group preparations" por Richard Larock (VCH, 1989), incorporado en este documento por referen-
cia.
Las sales de tioronio de fórmula (V) son cualesquiera de los compuestos conocidos o pueden prepararse por medio de procedimientos de la bibliografía, tales como los descritos en A H Owens y col., Eur J Med Chem, 1988, 23(3), 295-300, incorporado en este documento por referencia.
Las acetofenonas de fórmula (VII) son cualesquiera de los compuestos conocidos o pueden prepararse por medio de química convencional.
Ciertos intermedios descritos anteriormente son compuestos nuevos, y debe entenderse que todos los intermedios nuevos de este documento forman otros aspectos de la presente invención. Los compuestos de fórmulas (III) y (IV) son intermedios clave y representan un aspecto particular de la presente invención.
Durante el procedimiento de reacción de una de las etapas del procedimiento mencionado anteriormente pueden formarse solvatos (por ejemplo, hidratos) de un compuesto de la invención.
Los siguientes Intermedios y Ejemplos ilustran la invención pero no limitan la invención en ningún sentido. Todas las temperaturas están en ºC. La cromatografía en columna de resolución rápida se llevó a cabo usando sílice Merck 9385. La cromatografía de extracción en fase sólida (SPE) se llevó a cabo usando cartuchos Varian Mega Bond Elut (Si) (Anachem) bajo un vacío de 15 mm de Hg. La cromatografía en capa fina (TIc) se llevó a cabo sobre placas de sílice. Además de las ya definidas, se usan las siguientes abreviaturas: Me, metilo; Ac, acilo; DMSO, dimetilsulfóxido; TFA, ácido trifluoroacético; DME, dimetoxietano; DCM, diclorometano; NMP, N-metil pirrolidona; y MTBE, metil t-butil éter.
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Intermedio 1
4,4,4-Trifluoro-1-[4-(metiltio)fenil]butano-1,3-diona
A una disolución de trifluoroacetato de etilo (7,95 ml, 1,1 eq.) en MTBE (125 ml), se le añadió gota a gota metóxido de sodio al 25% en metanol (16 ml, 1,2 eq.). Se añadió 4-metilotioacetofenona (Aldrich, 10 g, 0,06 mol) en porciones y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió cuidadosamente ácido clorhídrico 2N (40 ml) y se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera y se secó (Na_{2}SO_{4}) para dar un sólido naranja. El sólido naranja se recristalizó desde isopropanol caliente para dar el compuesto del título como un sólido cristalino amarillo (11,25 g, 71%).
MH- 261
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Intermedio 2
2-(Metiltio)-4-[4-(metiltio)fenil]-6-(trifluorometil)pirimidina
A una mezcla de 4,4,4-trifluoro-1-[4-(metiltio)fenil]butano-1,3-diona (5 g) y sulfato de 2-metil-2-tiopseudourea (5,1 g, 0,98 eq.) en ácido acético (100 ml) se le añadió acetato de sodio (3 g, 2 eq.) y se calentó bajo reflujo durante 8 horas. La mezcla se concentró en vacío y se añadió agua (100 ml) para dar un sólido, que se aisló por filtración para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (5,8 g, cuantitativo).
MH+ 317
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Intermedio 3
2-(Metilsulfonil)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)pirimidina
A una disolución de 2-(metiltio)-4-[4-(metiltio)fenil]-6-(trifluorometil) pirimidina (5,78 g) en MeOH (500 ml) se le añadió una disolución de OXONE^{TM} (Aldrich, 56,23 g, 5 eq.) en agua (200 ml). Se agitó la mezcla durante la noche a temperatura ambiente, se concentró en vacío y se repartió el residuo entre agua y acetato de etilo (2 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron en vacío hasta un sólido blancuzco que se trituró con isopropanol caliente para dar el compuesto del título como un sólido blanco (5,6 g, 80%).
MH+ 381
Tlc SiO_{2} Acetato de etilo:ciclohexano (1:1) Fr 0,45
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Ejemplo 1 2-(4-Fluorofenoxi)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)pirimidina
A una disolución agitada de 4-fluorofenol (37 mg, 0,33 mmol) en tetrahirofurano seco (10 ml) se le añadió, bajo una atmósfera de nitrógeno, hidruro de sodio (dispersión en aceite al 60%, 13 mg, 0,33 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 20ºC durante 30 minutos. A la disolución agitada se le añadió 2-(metilsulfonil)-4[4-(metilsulfonil)fenil]-6-trifluorometil) pirimidina (114 mg, 0,33 mmol) en una porción única, y la agitación continuó durante 2 horas. Se evaporó el disolvente, y se repartió el residuo entre diclorometano e hidróxido de sodio 2N. La fase orgánica seca se evaporó hasta sequedad. Se purificó el residuo sobre un cartucho SPE de gel de sílice eluyendo con cloroformo para dar el compuesto del título como un sólido incoloro (99 mg, 80%).
MH+ 413.
\newpage
Ejemplos 2 a 10
\bullet Los Ejemplos 2 a 10, como se muestra en la siguiente Tabla 1, se prepararon de la manera descrita para el Ejemplo 1.
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TABLA 1
11 
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Datos Biológicos Ensayo basado en células
La actividad inhibidora contra la COX-1 y la COX-2 humanas se evaluó en células COS que se habían transfectado de manera estable con ADNc para COX-1 humana y COX-2 humana. 24 horas antes del experimento, se transfirieron las células COS de los matraces de 175 cm^{2} en los que se cultivaron, a placas de cultivo celular de 24 pocillos usando el siguiente procedimiento. Se retiró el medio de incubación (medio Eagle modificado de Dulbecco (DMEM) suplementado con suero de ternera fetal inactivado con calor (al 10% v/v), penicilina (100 UI/ml), estreptomicina (100 \mug/ml) y geneticina (600 \mug/ml)) de un matraz de células confluentes (1 matraz en confluencia contiene aproximadamente 1x10^{7} células). Se añadieron 5 ml de disolución salina tamponada con fosfato (PBS) al matraz para lavar las células. Habiendo eliminado el PBS, las células se incubaron posteriormente con 5 ml de tripsina durante 5 minutos en un incubador (37ºC). A continuación se retiró el matraz del incubador y se añadieron 5 ml de medio de incubación fresco. El contenido del matraz se transfirió a un recipiente estéril de 250 ml y se llevó el volumen de medio de incubación posteriormente hasta 100 ml. Se transfirió 1 ml de la suspensión celular con pipeta dentro de cada pocillo de las placas de cultivo celular de 4x24 pocillos. A continuación se colocaron las placas en un incubador (37ºC, aire 95%/CO_{2} 5%) durante la noche. Si se necesitaba más de 1 matraz de células, se combinaban las células de los matraces individuales antes de administrarlas dentro de las placas de 24 pocillos.
Tras la incubación durante la noche, se retiró completamente el medio de incubación de las placas de cultivo celular de 24 pocillos y se reemplazó con 250 ml de DMEM fresco (37ºC). Los compuestos de prueba se llevaron hasta 250x la concentración de prueba requerida en DMSO y se añadieron a los pocillos en un volumen de 1 \mul. A continuación se mezclaron las placas suavemente haciéndolas girar y posteriormente se colocaron en un incubador durante 1 hora (37ºC, aire 95%/CO_{2} 5%). Tras el período de incubación, se añadieron 10 \mul de ácido araquidónico (750 \muM) a cada pocillo para dar una concentración final de ácido araquidónico de 30 \muM. A continuación se incubaron las placas durante otros 10 minutos, tras lo que se retiró el medio de incubación de cada pocillo de las placas y se almacenaron a -20ºC, previo a la determinación de los niveles de prostaglandina E_{2} (PGE_{2}) usando inmunoensayo enzimático. La potencia inhibidora del compuesto de prueba se expresó como un valor CI_{50}, que se define como la concentración del compuesto necesaria para inhibir la liberación de PGE_{2} de las células en un 50%. La proporción de selectividad de inhibición de COX-1 versus COX-2 se calculó comparando los respectivos valores de IC_{50}.
Los siguientes valores de CI_{50} para inhibición de COX-2 y COX-1 se obtuvieron a partir del ensayo basado en células para los compuestos de la invención:
12
Ensayo microsomal
La actividad inhibidora frente a COX-2h microsomal se evaluó frente a una preparación microsomal de células SF9 infectadas con baculovirus. Se descongeló lentamente una alícuota de preparación microsomal en hielo y se preparó una dilución 1/40.000 a partir de la misma en el tampón del ensayo (agua estéril, desgaseada con argón que contenía HEPES 100 mM (pH 7,4), EDTA 10 mM (pH 7,4), fenol 1 mM, glutationa reducida 1 mM, gelatina 20 mg/ml y Hematina 0,001 mM). Una vez diluida la disolución de enzima se sonicó posteriormente durante 5 segundos (sonicador Branson, configuración de punta 4,1 cm) para asegurar una suspensión homogénea. A continuación se añadieron 155 \mul de disolución de enzima a cada pocillo de una placa de microvaloración de 96 pocillos conteniendo 5 \mul de compuesto de prueba (40x la concentración de prueba requerida) o 5 \mul de DMSO para control. A continuación se mezclaron las placas y se incubaron a temperatura ambiente durante 1 hora. Tras el período de incubación, se añadieron 40 \mul de ácido araquidónico 0,5 \muM a cada pocillo para dar una concentración final de 0,1 \muM. Posteriormente se mezclaron las placas y se incubaron durante exactamente 10 minutos (temperatura ambiente) previo a la adición de 25 \mul de HCl 1 M (ácido clorhídrico) a cada pocillo para detener la reacción. A continuación se añadieron 25 \mul de NaOH 1 M (hidróxido de sodio) a cada pocillo para neutralizar la disolución previo a la determinación de los niveles de PGE_{2} por inmunoensayo enzimático (EIA).
Los siguientes valores de CI_{50} para inhibición de COX-2 y COX-1 se obtuvieron a partir del ensayo microsomal para los compuestos de la invención:
13

Claims (11)

1. Compuestos de fórmula (I)
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14 
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en la que:
R^{1} se selecciona del grupo constituido por alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-2} sustituido por uno a cinco átomos de flúor, cicloalquil C_{3-10} alquilo C_{0-6} y A(CR^{4}R^{5})_{n};
R^{2} es CHF_{2}, CH_{2}F o CF_{3};
R^{3} es alquilo C_{1-6};
R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente de H o metilo;
A se selecciona del grupo constituido por
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15 
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en las que
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16 
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define el punto de unión del anillo y A está insustituido o sustituido por uno o dos R^{6};
R^{6} se selecciona del grupo constituido por halógeno, alquilo C_{1-3}, alquilo C_{1-3} sustituido por uno a tres átomos de flúor, y alcoxi C_{1-3}; y
n es 0.
2. Compuestos según se reivindican en la reivindicación 1 en los que R^{1} es alquilo C_{1-6}; R^{2} es CF_{3}; y R^{3} es alquilo C_{1-3}.
3. Compuestos según se reivindican en la reivindicación 1 en los que R^{1} es cicloalquilo C_{3-10}; R^{2} es CF_{3}; y R^{3} es alquilo C_{1-3}.
4. Compuestos según se reivindican en la reivindicación 1 en los que R^{1} es cicloalquil C_{3-7} metilo; R^{2} es CF_{3}; y R^{3} es alquilo C_{1-3}.
5. Compuestos según se reivindican en la reivindicación 1 en los que R^{1} es A(CR^{4}R^{5})_{n}; R^{2} es CF_{3}; R^{3} es metilo; R^{4} y R^{5} son ambos H; A se selecciona del grupo constituido por
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y A está insustituido o sustituido por uno o dos R^{6}; R^{6} se selecciona del grupo constituido por flúor, cloro, metilo, CF_{3} y metoxi; y n es 0.
6. Compuestos que se seleccionan de:
2-(4-Fluorofenoxi)-4-[4-(metilsulfonil)fenil)]-6-(trifluorometil)pirimidina.
2-(3,4-Difluorofenoxi)-4-[4-(metilsulfonil)fenil)]-6-(trifluorometil)pirimidina.
2-(4-Metoxifenoxi)-4-[4-(metilsulfonil)fenil)]-6-(trifluorometil)pirimidina.
2-(4-Fluorobenciloxi)-4-[4-(metilsulfonil)fenil)]-6-(trifluorometil)pirimidina.
2-(4-Bromofenoxi)-4-[4-(metilsulfonil)fenil)]-6-(trifluorometil)pirimidina.
2-(4-Metilfenoxi)-4-[4-(metilsulfonil)fenil)]-6-(trifluorometil)pirimidina.
2-(5-Cloropiridin-3-iloxi)-4-[4-(metilsulfonil)fenil)]-6-(trifluorometil)pirimidina.
2-Ciclohexiloxi-4-[4-(metilsulfonil)fenil)]-6-(trifluorometil)pirimidina.
2-Ciclopentilmetoxi-4-[4-(metilsulfonil)fenil)]-6-(trifluorometil)pirimidina.
7. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende:
(A), hacer reaccionar un alcohol R^{1}OH de fórmula (II) o un derivado protegido del mismo con un compuesto de fórmula (III)
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y a partir de entonces y si es necesario,
(B), interconvertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I); y/o
(C), desproteger un derivado protegido de compuesto de fórmula (I).
8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en una mezcla con uno o más vehículos o excipientes fisiológicamente aceptables.
9. Un compuesto de fórmula (I) según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para uso en medicina humana o veterinaria.
10. El uso de un compuesto de fórmula (I) según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la fabricación de un agente terapéutico para el tratamiento de una afección que está mediada por COX-2.
11. El uso de un compuesto de fórmula (I) según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la fabricación de un agente terapéutico para el tratamiento de un trastorno inflamatorio.
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0021494D0 (en) 2000-09-01 2000-10-18 Glaxo Group Ltd Chemical comkpounds
GB0112802D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
GB0112810D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
DE60305053T2 (de) 2002-08-19 2006-08-31 Glaxo Group Ltd., Greenford Pyrimidinderivate als selektive cox-2-inhibitoren
GB0221443D0 (en) 2002-09-16 2002-10-23 Glaxo Group Ltd Pyridine derivates
GB0227443D0 (en) * 2002-11-25 2002-12-31 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
WO2005048999A2 (en) * 2003-11-19 2005-06-02 Glaxo Group Limited Use of cyclooxygenase-2 inhibitors for the treatment of depressive disorders
WO2005049034A2 (en) * 2003-11-19 2005-06-02 Glaxo Group Limited Use of cyclooxygenase-2 selective inhibitors for the treatment of schizophrenic disorders
US20220348590A1 (en) * 2019-09-13 2022-11-03 The Board Institute, Inc. Cyclooxygenase-2 inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3149109A (en) 1962-02-20 1964-09-15 Searle & Co Certain 4-trifluoromethyl-2-(oxy/thio) pyrimidines
GB1121922A (en) * 1966-06-17 1968-07-31 Ici Ltd Pyrimidine derivatives
US5474995A (en) 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
RU2139281C1 (ru) 1993-11-30 1999-10-10 Джи Ди Сирл энд Компани Пиразолилзамещенный бензолсульфонамид или его фармацевтически приемлемая соль, фармацевтическая композиция, способ лечения от воспаления или связанного с воспалением заболевания
DE69532811T2 (de) 1994-09-09 2005-03-17 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Heterocyclische Derivative und Arzneimittel
US5596008A (en) 1995-02-10 1997-01-21 G. D. Searle & Co. 3,4-Diaryl substituted pyridines for the treatment of inflammation
US5700816A (en) 1995-06-12 1997-12-23 Isakson; Peter C. Treatment of inflammation and inflammation-related disorders with a combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotriene A4 hydrolase inhibitor
EP0833664A1 (en) 1995-06-12 1998-04-08 G.D. SEARLE & CO. Combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotriene b 4? receptor antagonist for the treatment of inflammations
US6020343A (en) 1995-10-13 2000-02-01 Merck Frosst Canada, Inc. (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as COX-2 inhibitors
JPH09241161A (ja) 1996-03-08 1997-09-16 Nippon Shinyaku Co Ltd 医 薬
JPH09266197A (ja) * 1996-03-28 1997-10-07 Mitsubishi Electric Corp 半導体装置およびその製造方法
DE69724788T2 (de) 1996-07-18 2004-08-05 Merck Frosst Canada & Co., Halifax Substituierte pyridine als selektive cyclooxygenase inhibitoren
EP1977749A1 (en) 1996-10-15 2008-10-08 G.D. Searle LLC Use of cyclooxygenase-2 inhibitors in the treatment and prevention of neoplasia
TW520362B (en) 1996-12-05 2003-02-11 Amgen Inc Substituted pyrimidine compounds and pharmaceutical composition comprising same
US6103737A (en) 1997-07-03 2000-08-15 Dupont Pharmaceuticals Company Aryl- and arylamino- substituted heterocycles as corticotropin releasing hormone antagonists
CA2303152A1 (en) * 1997-09-05 1999-03-18 Glaxo Group Limited 2,3-diaryl-pyrazolo[1,5-b]pyridazines derivatives, their preparation and their use as cyclooxygenase 2 (cox-2) inhibitors
US5972986A (en) 1997-10-14 1999-10-26 G.D. Searle & Co. Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the treatment and prevention of neoplasia
US6306866B1 (en) 1998-03-06 2001-10-23 American Cyanamid Company Use of aryl-substituted pyrimidines as insecticidal and acaricidal agents
DE19909541A1 (de) 1998-03-06 1999-10-14 American Cyanamid Co Herbizide 2-Aryloxy- bzw. 2-Arylthio-6-arylpyrimidine
US6313072B1 (en) 1999-02-18 2001-11-06 American Cyanamid Company Herbicidal 2-aryloxy-or 2-arylthio-6-arylpyrimidines
DE69915519T2 (de) * 1999-02-27 2005-02-03 Glaxo Group Ltd., Greenford Pyrazolopyridine
GB9927844D0 (en) 1999-11-26 2000-01-26 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9930358D0 (en) * 1999-12-22 2000-02-09 Glaxo Group Ltd Process for the preparation of chemical compounds
GB0002336D0 (en) * 2000-02-01 2000-03-22 Glaxo Group Ltd Medicaments
GB0002312D0 (en) 2000-02-01 2000-03-22 Glaxo Group Ltd Medicaments
GB0003224D0 (en) * 2000-02-11 2000-04-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0021494D0 (en) 2000-09-01 2000-10-18 Glaxo Group Ltd Chemical comkpounds
US6756498B2 (en) * 2001-04-27 2004-06-29 Smithkline Beecham Corporation Process for the preparation of chemical compounds
GB0112802D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
GB0112803D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
GB0112810D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
US6861249B1 (en) * 2002-04-09 2005-03-01 David Kent Microbial spray for animal waste

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