KR20040030629A - 선택적 ｃｏｘ-2 억제제로서 유용한 피리미딘 유도체 - Google Patents

선택적 ｃｏｘ-2 억제제로서 유용한 피리미딘 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물을 제공한다:
상기 식에서,
R1은 H, C1-6알킬, 1 내지 5개의 불소 원자에 의해 치환된 C1-2알킬, C3-6알케닐, C3-6알키닐, C3-10시클로알킬C0-6알킬, C4-12가교된 시클로알킬, A(CR4R5)n및 B(CR4R5)n로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R2는 1 내지 5개의 불소 원자로 치환된 C1-2알킬이고,
R3는 C1-6알킬, NH2및 R7CONH로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R4및 R5는 독립적으로 H 또는 C1-6알킬로부터 선택되고,
A는 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴, 비치환된 6원 아릴, 또는 하나 이상의 R6에 의해 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴 또는 6원 아릴이고,
R6은 할로겐, C1-6알킬, 하나 이상의 불소 원자에 의해 치환된 C1-6알킬, C1-6알콕시, 하나 이상의 F에 의해 치환된 C1-6알콕시, NH2SO2및 C1-6알킬SO2로 이루어진 군으로부터 선택되고,
B는
로 이루어진 군으로부터 선택되며,는 고리의 결합 부위를 나타내고,
R7은 H, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬OC1-6알킬, 페닐, HO2CC1-6알킬, C1-6알킬OCOC1-6알킬, C1-6알킬OCO, H2NC1-6알킬, C1-6알킬OCONHC1-6알킬 및 C1-6알킬CONHC1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
n은 0 내지 4이다.
상기 화학식(I)의 화합물은 COX-2의 효능있고 선택적인 억제제이며, 다수의 질환 및 질병의 통증, 발열 및 염증을 치료하는데 사용된다.

Description

선택적 ＣＯＸ-2 억제제로서 유용한 피리미딘 유도체 {PYRIMIDINE DERIVATIVES USEFUL AS SELECTIVE COX-2 INHIBITORS}
효소 시클로옥시게나제(COX)는 최근 두개의 이성질형, COX-1 및 COX-2로 존재하는 것으로 밝혀졌다. COX-1는 원래 확인된 구성 효소에 해당하는 반면, COX-2는 미토겐, 엔도톡신, 호르몬, 시토킨 및 성장 인자를 포함하는 다수의 제(agent)에 의해 신속하고 용이하게 유도될 수 있다. COX의 작용에 의해 생성되는 프로스타글란딘은 생리적 및 병리적 역할을 한다. 일반적으로, COX-1은 위장관의 완전성 및 신장 혈류의 유지와 같은 중요한 생리적 기능에 크게 관여하는 것으로 여겨진다. 대조적으로, 유도가능한 형인 COX-2는 효소의 신속한 유도가 염증제, 호르몬, 성장 인자 및 시토킨과 같은 제에 반응하여 일어나는 프로스타글라딘이 병리적 효과에 대해 크게 관여하는 것으로 여겨진다. 그러므로, COX-2의 선택적 억제제는, COX-1의 억제와 관련된 부작용의 가능성 없이, 항염증성, 해열성 및 진통제 특성을 갖는다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물을 제공한다:
상기 식에서,
R1은 H, C1-6알킬, 1 내지 5개의 불소 원자에 의해 치환된 C1-2알킬, C3-6알케닐, C3-6알키닐, C3-10시클로알킬C0-6알킬, C4-12가교된 시클로알킬, A(CR4R5)n및 B(CR4R5)n로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R2는 1 내지 5개의 불소 원자로 치환된 C1-2알킬이고,
R3는 C1-6알킬, NH2및 R7CONH로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R4및 R5는 독립적으로 H 또는 C1-6알킬로부터 선택되고,
A는 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴, 비치환된 6원 아릴, 또는 하나 이상의 R6에 의해 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴 또는 6원 아릴이고,
R6은 할로겐, C1-6알킬, 하나 이상의 불소 원자에 의해 치환된 C1-6알킬, C1-6알콕시, 하나 이상의 F에 의해 치환된 C1-6알콕시, NH2SO2및 C1-6알킬SO2로 이루어진 군으로부터 선택되고,
B는
로 이루어진 군으로부터 선택되며,는 고리의 결합 부위를 나타내고,
R7은 H, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬OC1-6알킬, 페닐, HO2CC1-6알킬, C1-6알킬OCOC1-6알킬, C1-6알킬OCO, H2NC1-6알킬, C1-6알킬OCONHC1-6알킬 및 C1-6알킬CONHC1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
n은 0 내지 4이다.
용어 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타내는데 사용된다.
기 또는 기의 일부로서 용어 '알킬'은 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸 또는 t-부틸기를 의미한다.
용어 5원 헤테로아릴은 하기로부터 선택된 헤테로아릴을 의미한다:
용어 6원 헤테로아릴은 하기로부터 선택된 헤테로아릴을 의미한다:
용어 6원 아릴은
를 의미한다.
본 발명은 화학식(I)의 화합물은 모든 기하형, 호변이성질형 및 광학이성질형 및 이들의 혼합물(예를 들어, 라세미 혼합물)을 포함하는 모든 이성질체 및 이의 약제학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 것으로 이해해야 한다. 특히, 고리 B가 대칭면이 결여되어 있는 경우, 화학식(I)의 화합물은 별표 *로 그 안에 지시되어 있는 키랄 센터를 포함한다. 더우기, 당업자들에게는, 화학식(I)의 R4및 R5가 서로 상이한 경우, 상응하는 화합물은 이로써 정의된 비대칭 탄소 원자에 의해 하나 이상의 키랄 센터를 함유하며, 이러한 화합물이 한쌍의 광학 이성질체(즉, 거울상이성질체)의 형태로 존재함을 알 수 있을 것이다.
본 발명의 일면에서, R1은 H, C1-6알킬, 1 내지 5개의 불소 원자로 치환된 C1-2알킬, C3-6알케닐, C3-6알키닐, C3-10시클로알킬C0-6알킬, C4-12가교된 시클로알킬, 및 B(CR4R5)n로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 일면에서, R1은 C1-6알킬 또는 1 내지 5개의 불소 원자로 치환된 C1-2알킬이다. 또 다른 일면에서, R1은 C2-6알킬(예를 들어, n-부틸)이다.
본 발명의 또 다른 일면에서, R1은 C3-10시클로알킬(예를 들어, 시클로펜틸 또는 시클로헥실)이다. 본 발명의 다른 일면에서, R1은 C3-10시클로알킬메틸, C3-7시클로알킬메틸(예를 들어, 시클로펜틸메틸)이다.
본 발명의 또 다른 일면에서, R1은 A(CR4R5)n이다.
본 발명의 또 다른 일면에서, R2는 CHF2, CH2F 또는 CF3이다. 본 발명의 또 다른 일면에서, R2는 CF3이다.
본 발명의 또 다른 일면에서, R3는 C1-6알킬, 예컨대, C1-3알킬(예를 들어, 메틸)이다.
본 발명의 또 다른 일면에서, R4및 R5는 독립적으로 H 또는 메틸로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 일면에서, R4및 R5는 둘 모두 H이다.
본 발명의 또 다른 일면에서, A는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며,
여기에서,는 고리의 결합 지점을 나타내고, A는 비치환되거나 하나 또는 두개의 R6에 의해 치환된다.
본 발명의 또 다른 일면에서, R6은 할로겐(예를 들어, F), C1-3알킬(예를 들어, 메틸), 하나 또는 3개의 불소 원자로 치환된 C1-3알킬(예를 들어, CF3), 및 C1-3알콕시(예를 들어, 메톡시)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 일면에서, R7은 C1-6알킬(예를 들어, 에틸), 페닐 및 아미노메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 일면에서, n은 1 내지 4이다.
본 발명의 또 다른 일면에서, n은 0 내지 2이다(예를 들어, 0).
본 발명은 상기 기술된 바와 같이 본 발명의 특정 일면의 모든 조합을 포함하는 것으로 이해해야 한다.
본 발명에는, R1이 C1-6알킬(예를 들어, n-부틸)이고, R2가 CF3이고, R3가 C1-6알킬, 예컨대, C1-3알킬(예를 들어, 메틸)인 화학식(I)의 화합물의 그룹(그룹 A)이 제공된다.
본 발명에는, R1이 C3-10시클로알킬C0-6알킬, 예컨대, C3-10시클로알킬(예를 들어, 시클로펜틸 또는 시클로헥실)이고, R2가 CF3이고, R3가 C1-6알킬, 예컨대, C1-3알킬(예를 들어, 메틸)인 화학식(I)의 화합물의 그룹(그룹 B)이 제공된다.
본 발명에는, R1이 C3-10시클로알킬메틸, 예컨대, C3-7시클로알킬메틸(예를 들어, 시클로펜틸메틸)이고, R2가 CF3이고, R3가 C1-6알킬, 예컨대, C1-3알킬(예를 들어, 메틸)인 화학식(I)의 화합물의 또 다른 그룹(그룹 C)이 제공된다.
본 발명에는, R1이 A(CR4R5)n이고, R2가 CF3이고, R3가 C1-6알킬, 예컨대, C1-3알킬(예를 들어, 메틸)이고, R4및 R5가 독립적으로 H 또는 메틸로부터 선택되고, A가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고, A는 비치환되거나 하나 또는 2개의 R6에 의해 치환되고, R6는 할로겐(예를 들어, F), C1-3알킬(예를 들어, 메틸), 1개 내지 3개의 불소 원자로 치환된 C1-3알킬(예를 들어, CF3) 및 C1-3알콕시(예를 들어, 메톡시)로 이루어진 군으로부터 선택되고, n은 0 내지 2(예를 들어, O)인 화학식(I)의 화합물의 또 다른 그룹(그룹 D)이 제공된다:
그룹 D에서는, R1이 A(CR4R5)n이고, R2가 CF3이고, R3가 메틸이고, R4및 R5둘 모두가 H이고, A가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고, A는 비치환되거나 하나 또는 2개의 R6에 의해 치환되고, R6는 불소, 염소, 메틸, CF3및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되고, n은 0 또는 1인 추가의 화합물 그룹(그룹 D1)이 제공된다:
바람직한 일면에서, 본 발명은 하기 화합물을 제공한다:
2-(4-플루오로페녹시)-4-[4-(메틸술포닐)페닐]-6-(트리플루오로메틸)피리미딘;
2-(4-메톡시페녹시)-4-[4-(메틸술포닐)페닐]-6-(트리플루오로메틸)피리미딘;
2-부톡시-4-[4-(메틸술포닐)페닐]-6-(트리플루오로메틸)피리미딘;
2-[(5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-[4-(메틸술포닐)페닐]-6-(트리플루오로메틸)피리미딘; 및
2-(시클로헥실옥시)-4-[4-(메틸술포닐)페닐]-6-(트리플루오로메틸)피리미딘.
보다 바람직한 일면에서, 본 발명은 2-부톡시-4-[4-(메틸술포닐)페닐]-6-(트리플루오로메틸)피리미딘을 제공한다.
화학식(I)의 특정 화합물에 있어서 본 발명의 화합물은 약제 조성물로 사용하기 위한 것이기 때문에, 이들 화합물은 각각 실질적으로 순수한 형태, 예를 들어 50% 이상 순수, 보다 적합하게는 75% 이상 순수, 바람직하게는 95% 이상 순수(%는 wt/wt에 근거함)한 형태로 제공되는 것으로 이해해야 할 것이다. 화학식(I)의 화합물의 순수하지 않은 제제는 약제 조성물에 사용되는 보다 순수한 형태로 제조하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 중간 화합물의 순도는 보다 덜 중요하지만, 화학식(I)의 화합물에서와 같이 실질적으로 순수한 형태가 바람직하다는 것이 용이하게 이해될 수 있다. 바람직하게는, 가능한 경우마다, 본 발명의 화합물은 결정형으로 입수될 수 있다
본 발명의 화합물의 일부가 유기 용매로부터 결정형이 되거나 재결정화되는 경우, 재결정화 용매가 결정형 생성물에 존재할 수 있다. 본 발명의 범위에는 이러한 용매화물이 포함된다. 유사하게, 본 발명의 화합물의 일부는 물을 함유하는 용매로부터 결정화되거나 재결정화될 수 있다. 이러한 경우, 수화반응의 물이 형성될 수 있다. 본 발명의 범위에는, 동결건조와 같은 공정에 의해 생성될 수 있는가변량의 물을 함유하는 화합물 뿐만 아니라 화학량론적 수화물이 포함된다. 또한, 상이한 결정화 조건은 상이한 다형 형(polymorphic form)의 결정형 생성물을 형성시킬 수 있다. 본 발명의 범위에는 화학식(I)의 화합물의 모든 다형 형이 포함된다.
본 발명의 화합물은 COX-2의 효능있고, 선택적인 억제제이다. 이러한 활성은 COX-1에 비해 COX-2를 선택적으로 억제하는 능력에 의해 설명된다.
선택적 COX-2 억제 활성의 관점에서, 본 발명의 화합물은 사람 및 수의용 의약에, 특히 COX-2의 선택적 억제에 의해 매개되는 여러 질환 및 질병의 통증(만성 및 급성 모두), 열 및 염증의 치료에 사용하는데 가치가 있다. 이러한 질환 및 질환은 당해 널리 공지되어 있으며, 류마티스열, 인플루엔자 또는 일반적인 감기와 같은 그 밖의 바이러스 감염과 관련된 증상, 하복통 및 목의 통증, 두통, 치통, 염좌 및 긴장, 근염, 교감신경적으로 지속되는 통증, 활막염, 류마티즘성 관절염을 포함하는 관절염, 골관절염을 포함하는 퇴행성 관절 질환, 통풍 및 강직성 척추염, 건염, 점액낭염, 건선, 습진, 화상 및 피부염과 같은 피부 관련 질환, 운동 외상 및 외과 및 치과 수술로 인한 외상과 같은 외상을 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 신경병증성 통증의 치료에 유용하다. 신경병증성 통증 증후군은 차후 뉴우런 손상을 발병시킬 수 있으며, 이에 따른 통증은 원래의 손상이 치유된 후에도 수개월 또는 수년 지속될 수 있다. 뉴우런 손상은 말초 신경, 후근, 척수 또는 뇌의 특정 영역에서 일어날 수 있다. 신경병증성 통증 증후군은 전통적으로 질병 또는 이를 촉진시키는 사건에 따라서 분류된다. 신경병증성통증 증후군에는, 당뇨성 신경병증, 좌골신경통, 비특이적 하요통, 다발성 경화증 통증, 섬규근통, HIV-관련 신경병증, 신경통(예컨대, 포진후 신경통 및 3차 신경통), 및 물리적 외상, 절단, 암, 독소 또는 만성 염증성 질환으로부터 초래된 통증이 포함된다. 이러한 질환은 치료가 어려우며, 여러가지 약물이 제한된 효능을 갖는 것으로 알려져 있으나, 완전 통증 억제는 거의 달성되지 않는다. 신경병성 통증의 증상은 매우 이질적이며, 종종 자발적 통증 및 작열통, 또는 진행 중인 작열통으로서 기술된다. 또한, "저리다가 풀리면서 따끔거림(pins and needles)"(이상감각 및 지각부전)같은 일반적으로 고통스럽지 않은 감각, 접촉에 대해 증가된 감각(감각과민), 무해한 자극 후의 고통스러운 감각(동적, 정적 또는 열적 이질통), 유해한 자극에 대해 증가된 감각((열적, 냉각, 기계적 통각과민), 자극 제거 후에도 지속되는 통각(통각이상예민증) 또는 선택적 감각 경로의 부재 또는 결핍(저통각증)과 관련된 통증이 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 COX-2의 선택적 억제에 의해 매개된 그 밖의 질환을 치료하는데 유용하다.
예를 들어, 본 발명의 화합물은 세포 및 신생물질 변형 및 전이성 종양 성장을 억제하고, 이에 따라 결장암 및 전립선암과 같은 특정 암 질환의 치료에 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 가족성 직장결장 폴립증의 수를 감소시키는데 유용하고, 이에 따라 결장 암의 발병 위험성을 감소시킨다. 또한, 본 발명의 화합물은 HER-2/neu의 과발현과 관련된 암, 특히 유방암의 치료에 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물은 뉴우런 자유 라디칼의 생성( 및 이에 따른 산화스트레스)을 억제하므로써 뉴우런 손상을 방지하고, 이에 따라 발작, 간질 및 간질성 발작(대발작, 소발작, 근경련성 간질 및 부분 발작 포함)의 치료에 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물은 프로스타노이드 유도 평활근 수축을 억제하고, 이에 따라 월경불순 및 조기분만의 치료에 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물은 간 질환, 예컨대 염증성 간질환, 예를 들어, 만성 B형 바이러스 간염, 만성 C형 바이러스 간염, 알코올성 간 손상, 원발성 담즙 간경변, 자가면역 간염, 비알코올성 지방간 및 간이식 거부의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 염증 과정을 억제하고, 이에 따라, 천식, 알러지성 비염 및 호흡 곤란 증후군; 위장관 질환, 예컨대, 염증성 장질환, 크론병, 위염, 과민성 대장 증후군 및 궤양성 대장염; 및 혈관병, 편두통, 결절성 동맥주위염, 갑상선염, 재생불량성 빈혈, 호지킨병, 피부경피증, 타입 I 당뇨병, 중증 근무력증, 다발성 경화증, 소르코이도시스(sorcoidosis), 신증후군, 베쳇 증후군(Bechet's syndrome), 다발성 근염, 치은염, 결막염 및 심근 허혈과 같은 질병에서의 염증의 치료에 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물은 망막염, 망막병증, 포도막염과 같은 안질환 및 안 조직의 급성 손상의 치료에 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물은 치매, 특히 퇴행성 치매(노인성 치매, 알쯔하이머병, 픽크병, 헌팅톤병, 파킨슨병 및 크로이츠펠트-쟈콥병을 포함) 및 혈관성 치매(다발성 경색성 치매) 뿐만 아니라 뇌용적을 증가시키는 병변, 손상, 감염 및 관련 질환(HIV 감염), 대사물질, 독소, 무산소증 및 비타민 결핍과 관련된 치매, 및 노화 관련 경도 인지 장애, 특히 연령 관련 기억 장애와 같은 인지 장애의 치료에 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물은 위장관운동촉진제에 의해 개선되는 질환의 치료에 유용하다. 위장관운동촉진제에 의해 개선되는 질환은 장폐막, 예를 들어, 수술후 장폐막 및 패혈증 중의 장폐막; 위식도 역류 질환(GORD, 또는 동의어로서 GERD); 위부전마비, 예컨대, 당뇨성 위부전마비; 및 그 밖의 기능성 대장 질환, 예컨대 비궤양성 소화불량(NUD) 및 비심장 흉통(NCCP)이 포함된다.
본 발명의 추가의 일면에 따르면, 본 발명은 사람 또는 수의용 의약에 사용하기 위한 화학식(I)의 화합물을 제공한다.
본 발명의 추가의 일면에 따르면, 본 발명은 COX-2에 의해 매개되는 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식(I)의 화합물을 제공한다.
본 발명의 추가의 일면에 따르면, 본 발명은 COX-2에 의해 매개되는 질환을 앓고 있는 사람 또는 동물에게 화학식(I)의 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 상기 질환을 앓고 있는 사람 또는 동물을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 일면에 따르면, 본 발명은 염증성 질환을 앓고 있는 사람 또는 동물에게 화학식(I)의 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 상기 질환을 앓고 있는 사람 또는 동물을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 일면에 따르면, 본 발명은 COX-2에 의해 매개되는 질환을 치료하기 위한 치료제를 제조하는데 사용하기 위한 화학식(I)의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 또 다른 일면에 따르면, 본 발명은 염증성 질환을 치료하기 위한 치료제를 제조하는데 사용하기 위한 화학식(I)의 화합물의 용도를 제공한다.
치료의 기준은 다르게 명시되지 않는 한, 발병된 증상의 치료 및 예방적 치료 둘 모두를 포함한다.
본 발명의 화합물이 유리하게는, 하나 이상의 기타 치료제와 함께 사용될 수 있음이 당업자에게는 자명할 것이다. 부가적 치료에 적합한 제제의 예로는 5HT1아고니스트 예컨대, 트립탄(예를 들어, 수마트립탄 또는 나라트립탄); 아데노신 A1 아고니스트; EP 리간드; NMDA 조절제 예컨대, 글리신 안타고니스트; 나트륨 채널 차단제(예를 들어, 라모트리진); 물질 P 안타고니스트(예를 들어, NK1안타고니스트); 칸나비노이드; 아세타미노펜 또는 페나세틴; 5-리폭시게나아제 억제제; 류코트리엔(leukotriene) 수용체 안타고니스트; DMARD(예를 들어, 메토트렉사에이트); 가바펜틴 및 관련된 화합물; 트리시클릭 항울제(예를 들어, 아미트립틸린); 뉴론 안정화 항간질 약물; 모노-아민성 재흡수 억제제(예를 들어, 벤라팍신); 매트릭스 메탈로프로테이나아제 억제제; 산화질소 신타아제(NOS) 억제제 예컨대, iNOS 또는 nNOS 억제제; 종양 괴사 인자 α의 방출 또는 활성 억제제; 항체 치료제 예컨대, 모노클로날 항체치료제; 항바이러스제 예컨대, 뉴클레오시드 억제제(예를 들어, 라미부딘) 또는 면역계 조절제(예를 들어, 인터페론); 오피오이드 무통제; 국부적 진통제; 카페인을 포함한 자극제; H2-안타고니스트(예를 들어, 라니티딘); 프로톤 펌프 억제제(예를 들어, 오메프라졸); 제산제(예를 들어, 알루미늄 또는 마그네슘 히드록시드); 가스제거제(예를 들어, 시메티콘); 비충혈제거제(예를 들어, 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 슈도에페드린, 옥시메타졸린, 에피네프린, 나파졸린, 크실로메타졸린, 프로필헥세드린 또는 레보-데스옥시페드린); 진해제(예를 들어, 코데인, 히드로코돈, 카르미펜, 카르베타펜탄 또는 덱스트라메토르판); 이뇨제; 또는 안정화 또는 비안정화 항히스타민이 있다. 본 발명은 하나 이상의 기타 치료제와 함게 화학식(I)의 화합물의 용도를 포함하는 것으로 이해해야 한다.
화학식(I)의 화합물은 통상적으로 약제 조성물의 형태로 투여된다. 따라서, 본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명자들은 사람 또는 수의용 의약에 사용하기에 적합한 화학식(I)의 화합물을 포함하는 약제 조성물을 제공한다. 이러한 조성물은 통상적인 방식으로 사용하기 위해 유리하게는, 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 혼합되어 존재할 수 있다.
화학식(I)의 화합물은 임의의 적합한 방식으로 투여하기 위해 제형화될 수 있다. 이들은 예를 들어, 국소적 투여 또는 흡입에 의한 투여, 또는 더욱 바람직하게는, 경구, 피부내 또는 비경구 투여를 위해 제형화될 수 있다. 약제 조성물은 화학식(I)의 화합물의 방출을 조절할 수 있는 형태로 존재할 수 있다.
경구 투여에 있어서, 약제 조성물은 허용가능한 부형제와 함께 통상적인 방식으로 제조된 예를 들어, 정제(설하 정제 포함), 캡슐, 분말, 용맥, 시럽 또는 현탁액의 형태로 존재할 수 있다.
피부 투여에 있어서, 약제 조성물은 경피성 패치 예컨대, 경피성 이온토포레틱 패치(transdermal iontophoretic patch)의 형태로 제공될 수 있다.
비경구 투여에 있어서, 약제 조성물은 주입액 또는 연속 주입액(예를 들어, 정맥내, 혈내 또는 피하내)으로서 제공될 수 있다. 이러한 조성물은 현탁액, 오일 또는 수성 비히클중의 용액 또는 에멀션과 같은 형태로 존재할 수 있거나, 제형화제 예컨대, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 주입에 의한 투여를 위해, 이들 제형은 바람직하게는 첨가된 보존제와 함께 단일용랑 또는 다중용량 형태로 존재할 수 있다.
대안적으로, 비경구적 투여에 있어서, 활성 성분은 분말 형태로 존재하여 적합한 비히클과 재구성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한, 디팟 제조물(depot preparation)로서 제형화될 수 있다. 이러한 장기간 활성 제형은 이식(예를 들어, 피하내 또는 근내) 또는 근내 주입에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 본 발명의 화합물은 적합한 중합성 또는 소수성 물질(예를 들어, 허용가능한 오일중의 에멀션) 또는 이온교환 수지, 또는 잘 녹지 않는 유도체 예를 들어, 잘 녹지 않는 염과 함께 제형화될 수 있다.
상기 언급된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 또한, 기타 치료제와 함께 혼합되어 사용될 수 있다. 따라서, 추가적 양태에서, 본 발명은 추가의 치료제와 함께 화학식(I)의 화합물을 포함하는 혼합물을 제공한다.
상기 언급된 혼합물은 유리하게는 약제 제형의 생성에 사용되도록 존재할 수 있으며, 따라서 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함게 상기 정의된 바와 같은 혼합물을 포함하는 이러한 약제 제형은 본 발명의 추가적 양태를 이룬다. 이러한 혼합물의 개별적인 성분은 개별적인 또는 혼합된 약제 제형으로서 연속적으로 또는 동시에 투여될 수 있다.
화학식(I)의 화합물이 동일한 상태의 질환에 대해 활성적인 제 2의 치료제와 함께 사용되는 경우, 각각의 화합물의 용량은 화합물이 단독으로 사용될 경우의 용량과 상이할 수 있다. 당업자는 적합한 용량을 용이하게 측정할 수 있을 것이다.
사람을 치료하기 위한 화학식(I)의 화합물의 제안된 일일 투여량은 0.01mg/kg 내지 500mg/kg, 예컨대 0.05mg/kg 내지 100mg/kd, 예를 들어, 0.1mg/kg 내지 50mg/kg이며, 이는 통상적으로 1회 내지 4회로 나누어서 투여된다. 사용되는 정확한 투여량은 환자의 연령과 상태, 및 투여 경로에 따라 상이하다. 따라서, 예를 들어, 0.25mg/kg 내지 10mg/kg의 일일 투여량이 전신 투여에 적합할 수 있다.
화학식(I)의 화합물은 유사한 구조의 화합물을 제조하기 위한 당해분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식(I)의 화합물은, 화학식(II)의 알코올 R1OH 또는 이들의 보호기를 하기 화학식(III)의 화합물과 반응시켜 화학식(I)의 화합물을 생성시키고, 필요에 따라 화학식(I)의 화합물을 화학식(I)의 또 다른 화합물로 상호변환시키고/거나 화학식(I)의 화합물의 보호된 유도체를 탈보호시키는 것을 포함하는 공정에 의해 제조된다:
화학식(I)의 화합물의 전반적인 합성법은 하기 합성법 1에 도시하였으며, 여기서, R1및 R2는 다르게 언급되어 있지 않는 한 화학식(I)에서 정의한 바와 같으며, R3은 C1-6알킬이며; THF는 테트라히드로푸란이며; MTBE는 메틸 t-부틸 에테르이며, 알킬은 직쇄 또는 분지형 알킬기 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸 또는 t-부틸기이다.
합성법 1에 있어서, 화학식(I)의 화합물의 제조는 화학식(III)의 화합물을 수산화나트륨의 존재하에 화학식(II)의 알코올로 처리하므로써 용이하게 달성될 수 있다. 반응은 용이하게는 THF와 같은 용매중에서 실온 및 환류하에서 수행된다.
용이하게는, 합성법 1에 도시된 산화는 칼륨 퍼옥시모노술페이트(옥손TM(OxoneTM)으로서 공지됨)와 같은 모노퍼술페이트 화합물을 사용하여 실행되며, 반응은 수성 알코올(예를 들어, 수성 메탄올)과 같은 용매중에서 -78℃ 내지 실온에서 수행된다.
대안적으로, 합성법 1에 도시된 산화는 촉매적 나트륨 텅스테이트 디히드레이트의 존재하에 과산화수소를 사용하여 실행될 수 있다. 반응은 아세트산과 같은용매중에서 실온 및 환류(예를 들어, 50℃)하에 수행될 수 있다.
합성법 1에 있어서, 화학식(Ⅵ)의 디온을 고리화시켜 화학식(Ⅳ)의 상응하는 피리미딘을 제공하는 것은 용이하게는, 2-메틸-2-티오슈도우레아 술페이트와 같은 티오로늄 염을 사용하여 환류하에 수행될 수 있다.
화학식(I)의 화합물 또는 이것의 중간체를 제조하기 위해 합성법 1에 도시된 특정 공정은 가능한 치환기의 일부에는 적용불가능할 수 있음이 당업자에게는 자명할 것이다.
화학식(I)의 원하는 화합물을 제공하기 위해서 합성법 1에 설명된 것과는 상이한 순서로 변환을 수행하거나 변환중 하나 이상을 변형시킬 필요가 있거나 이러한 작업이 바람직하다는 것이 당업자에게는 자명할 것이다.
합성법 1
합성법 1의 한 변형에서, R3이 C1-6알킬 또는 NH2인 화학식(III)의 화합물은 상기 설명된 산화 조건하에서 하기 화학식(Ⅳ)A의 화합물을 산화시키므로써 제조될수 있다:
화학식(Ⅳ)의 화합물은 화학식(Ⅵ) 및 (Ⅶ)의 상응하는 술피드 화합물 대신 술포닐 유도체를 사용하므로써 합성법 1의 일반적 공정에 따라 제조될 수 있다.
전구체로서 화학식(I)의 기타 화합물을 사용하므로써 상호변환에 의해 화학식(I)의 화합물이 제조될 수 있음이 당업자에게는 자명할 것이다. 알킬화와 같은 적합한 상호변환은 당업자에게는 널리 공지되어 있으며, 많은 유기화학 표준 문헌 예컨대, 본원에 참고문헌으로 인용된 문헌['Advanced Organic Chemistry' by Jerry March, fourth edition(Wiley, 1002)]에 설명되어 있다. 예를 들어, R1이 C1-6알킬, 1 내지 5개의 플루오르 원자에 의해 치환된 C1-6알킬, C3-6알케닐, C3-6알키닐, C3-10시클로알킬C0-6알킬, C4-12브릿지된 시클로알칸, A(CR4R5)n(단, 여기서, n은 0임) 및 B(CR4R5)n인 화학식(I)의 화합물은 R1이 H인 화학식(I)의 상응하는 화합물을 알킬화시키므로써 제조될 수 있다.
R3이 NH2인 화학식(I)의 화합물을 아실화시켜 R3이 R7CONH인 화학식(I)의 화합물을 제공하는 것은 통상적인 방법 예를 들어, 본원에 참고문헌으로 인용된문헌['Advanced Organic Chemistry', pp 417-424]에 설명된 것과 같은 통상적인 아실화제를 사용하므로써 수행될 수 있다.
화학식(I)의 화합물의 합성시 특정 단계에서 분자중의 하나 이상의 민감한 기를 보호하여 바람직하지 않은 부반응을 억제하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있음은 당업자에게는 자명할 것이다. 화학식(I)의 화합물의 제조에 사용되는 보호기는 통상적인 방식으로 이용될 수 있다. 예를 들어, 본원에 참고문헌으로 이용된 문헌['Protective Groups in Organic Synthesis' by Theodora W Green and Peter G M Wuts, second edition, (John Wiley and Sons, 1991)]을 참조하길 바라며, 여기에는 또한 이러한 기들의 제거 방법이 설명되어 있다.
화학식(II)의 알코올은 공지된 화합물이거나 본원에 참고문헌으로 인용된 문헌['Comprehensive Organic Transformations: a guide to functional group preparations' by Richard Larock(VCH, 1989)]에 설명된 것과 같은 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식(Ⅴ)의 티오로늄 염은 널리 공지된 화합물이거나 본원에 참고문헌으로 인용된 문헌[A H Owens et al, Eur J Med Chem, 1988, 23(3), 295-300]에 설명된 것과 같은 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식(Ⅶ)의 아세토페논은 공지된 화합물이거나 통상적인 화학작용에 의해 제조될 수 있다.
상기 설명된 특정 중간체는 신규한 화합물이며, 본원에 언급된 모든 신규한 중간체는 본 발명의 추가의 양태를 형성하는 것으로 이해해야 한다. 화학식(Ⅲ)내지 (Ⅳ)의 화합물은 중요한 중간체이며, 본 발명의 특정 양태를 나타낸다.
본 발명의 화합물의 용매화물(예를 들어, 수산화물)은 상기 언급된 공정 단계중 한 단계의 작업 동안 형성될 수 있다.
하기 중간 시험 및 실시예는 본 발명을 설명하고자 하는 것이지 어떤 식으로든 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다. 모든 온도는 ℃이다. 메르크 9385 실리카(Merck 9385 silica)를 사용하여 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 수행하였다. 고체상 추출(SPE) 크로마토그래피는 15mmHg 진공하에서 바리언 메가 본드 엘루트(Si) 카트리지(Varian Mega Bond Elut(Si) catridges: Anachem)를 사용하므로써 수행하였다. 박막 크로마토그래피(TIc)는 실리카 플레이트상에서 수행하였다. 상기 언급된 것 이외에, 하기 약어가 사용되었다: Me, 메틸; Ac, 아실; DMSO, 디메틸술폭시드; TFA, 트리플루오로아세트산; DME, 디메톡시에탄; DCM, 디클로로메탄; NMP, N-메틸 피롤리돈; 및 MTBE, 메틸 t-부틸 에테르.
중간체 1
4,4,4-트리플루오로-1-[4-(메틸티오)페닐]부탄-1,3-디온
MTBE(125ml) 중의 에틸 트리플루오로아세테이트(7.95ml, 1.1당량)의 용액에 메탄올 중의 25%의 나트륨 메톡사이드(16ml, 1.2당량)를 적가하였다. 4-메틸티오아세토페논(Aldrich, 10g, 0.06mol)을 부분으로 첨가하고, 이 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤동안 교반하였다. 2N의 염산(4ml)을 조심스럽게 첨가하고, 유기상을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시켜(Na2SO4) 오렌지색 고체를 수득하였다. 오렌지색 고체를 고온 이소프로판올로부터 재결정화시켜 황색의 결정성 고체로서표제 화합물을 수득하였다 (11.25g, 71%).
MH-261
중간체 2
2-(메틸티오)-4-[4-(메틸티오)페닐]-6-(트리플루오로메틸)피리미딘
아세트산(100ml) 중의 4,4,4-트리플루오로-1-[4-(메틸티오)페닐]부탄-1,3-디온(5g) 및 2-메틸-2-티오슈도우레아 술페이트(5.1g, 0.98당량)의 혼합물에 나트륨 아세테이트(3g, 2당량)를 첨가하고, 환류하에 8시간 동안 가열하였다. 진공으로 혼합물을 농축하고, 물(100ml)을 첨가시켜 고체를 수득하고, 이를 여과에 의해 분리하여 황색 고체로서표제 화합물을 수득하였다 (5.8g, 정량).
MH+ 317
중간체 3
2-(메틸술포닐)-4-[4-(메틸술포닐)페닐]-6-(트리플루오로메틸)피리미딘
MeOH(500ml) 중의 2-(메틸티오)-4-[4-(메틸티오)페닐]-6-(트리플루오로메틸)피리미딘(5.78g)의 용액에 물(200ml) 중의 OXONE™(Aldrich, 56.23g, 5당량)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤동안 교반하고, 진공으로 농축하고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분배시켰다 (2 x 100ml). 합친 유기상을 건조시키고, 진공에서 회백색 고체로 농축하고, 고온의 이소프로판올로 분쇄하여 백색 고체로서표제 화합물을 수득하였다 (5.6g, 80%).
MH+ 381
Tlc SiO2에틸 아세테이트:시클로헥산 (1:1) Rf 0.45
실시예 1
2-(4-플루오로페녹시)-4-[4-(메틸술포닐)페닐]-6-(트리플루오로메틸)피리미딘
무수 테트라히드로푸란(10ml) 중에 4-플루오로페놀(37mg, 0.33mmol)을 교반시킨 용액에 수소화 나트륨(오일 중의 60% 현탁액, 13mg, 0.33mmol)을 질소 대기하에 첨가하고, 생성된 혼합물을 20에서 30분간 교반하였다. 교반된 반응 혼합물에 2-(메틸술포닐)-4[4-(메틸술포닐)페닐]-6-트리플루오로메틸)피리미딘(114mg, 0.33mmol)을 단일 부분으로 첨가하고, 2시간 동안 교반을 지속하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄과 2N의 수산화 나트륨 사이에서 분배시켰다. 건조된 유기상을 증발에 의해 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 SPE 카트리지 상에서 클로로포름으로 용리시키며 정제시켜 무색 고체로서표제 화합물을 수득하였다 (99mg, 80%).
MH+ 413
실시예 2 내지 10
실시예 1에 개시된 방법으로, 하기 표 1에 제시된 실시예 2 내지 10을 제조하였다.
표 1
(I)
실시예 R1 R2 R3 MS
2 3,4-디플루오로페닐 CF3 CH3 MH+ 431
3 4-메톡시페닐 CF3 CH3 MH+ 425
4 4-플루오로벤질 CF3 CH3 MH+ 427
5 4-브로모페닐 CF3 CH3 MH+ 474
6 4-메틸페닐 CF3 CH3 MH+ 409
7 5-클로로피리딘-3-일 CF3 CH3 MH+ 431
8 시클로헥실 CF3 CH3 MH+ 401
9 시클로펜틸메틸 CF3 CH3 MH+ 401
10 n-부틸 CF3 CH3 MH+ 375
실시예 11
2-부톡시-4-[4-(메틸술포닐)페닐]-6-(트리플루오로메틸)피리미딘
나트륨 메톡사이드(메탄올 중의 30%w/w 용액 6.6kg)를, tert-부틸메틸에테르(40ℓ) 중의 4-(메틸티오)아세토페논(5.0kg) 및 메틸 트리플루오로아세테이트(4.25kg)의 용액에 30분 이상에 걸쳐 40±3℃에서 첨가하였다. 이 용액을 40±3℃에서 3시간 이상 가열하였다. 아세트산(55ℓ)에 이어서 S-메틸 2-티오슈도우레아 술페이트(5.45kg)를 첨가하고, 이 혼합물을ca. 45ℓ까지 농축하였다. 약 110℃에서 추가로 8시간 이상 (하룻밤동안) 이 혼합물을 가열한 다음, 아세트산(20ℓ)을 첨가하고 50±3℃까지 냉각하였다. 물(2.5ℓ) 중의 나트륨 텅스테이트 이수화물(2.0kg)의 용액을 첨가하고, 이어서 과산화수소(30%w/w 용액 20.7kg)를,ca. 50°의 온도를 유지하면서 3시간 이상 동안 첨가하였다. 이 혼합물을ca. 50°에서 12시간 이상 가열한 다음, 20±3℃까지 냉각하였다. 물(28ℓ) 중의나트륨 술파이트(3.45kg)의 용액을, 온도를 20±3°로 유지하면서 30분 이상에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을ca. 1시간 동안 20±3℃에서 숙성시키고, 여과에 의해 2-(메틸술포닐)-4-[4-(메틸술포닐)페닐]-6-(트리플루오로메틸)피리미딘을 수집하고, 물(3 x 15ℓ)로 세척하고, 60°이하로 진공에서 건조시켰다.
수율, 9.96kg, 이론치의 90%.
n-부탄올(5.25ℓ) 중의 2-(메틸술포닐)-4-[4-(메틸술포닐)페닐]-6-(트리플루오로메틸)피리미딘(252g)의 현탁액을 20±5℃에서 탄산 칼륨(210g)으로 처리하였다. HPLC에 의한 반응 완료시까지, 이 혼합물을 50±5℃에서 하룻밤동안 가열하였다. 임의의 기체 방출을 제어하기 위해, 온도를 50±5℃로 유지하면서 아세트산(1.57ℓ)을 적가하였다. 이후, 온도를 50±5℃로 유지하면서, 30분에 걸쳐 물(3.67ℓ)을 첨가시켜 완전한 결정화가 이루어지게 하였다. 슬러리를 20 내지 25℃까지 냉각하고, 1시간 이상 동안 숙성시켰다. 수득된 생성물을 진공하에 여과하고, n-부탄올(787ml), 아세트산(236ml) 및 물(551ml)의 혼합물에 이어, 물(2 x 1.57ℓ)로 세척하였다. 이후, 이 생성물을 진공하에ca. 50℃ 이하로 건조시켜표제 화합물을 수득하였다. 수율, 457g, 이론치의 88.4%.표제 화합물은 실시예 10과 동일한 것으로 밝혀졌다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.33 (2H, d, 파라-디-치환된 CH); 8.11 (2H, d, 파라-디-치환된 CH); 7.70 (1H, s, 방향족 CH); 4.54 (2H, t, 부틸 CH2); 3.12 (3H, s, 술폰 CH3); 1.88 (2H, m, 부틸 CH2); 1.55 (2H, m, 부틸 CH2); 1.01 (3H, t, 부틸CH3).
생물학적 데이터
세포 기재 검정
사람 COX-1 및 사람 COX-2에 대한 cDNA로 안정하게 트랜스펙션된 COS 세포의 사람 COX-1 및 사람 COX-2에 대한 억제 활성을 평가하였다. 시험 24시간 전에, COS 세포를, 이들이 배양된 175cm2의 플라스크로부터 하기 방법을 이용하여 24-웰 세포 배양 플레이트 상으로 이동시켰다. 배양 배지(열-불활성화 우태아 혈청(10%v/v), 페니실린(100IU/ml), 스트렙토마이신(100㎍/ml) 및 제네티신(600㎍/ml)이 보충된 둘베코의 개질된 이글 배지(DMEM))를 융합성 세포의 플라스크(하나의 융합성 플라스크는 대략 1 x 107개의 세포를 함유한다)로부터 제거하였다. 5ml의 인산염 완충 염수(PBS)를 플라스크에 첨가하여 세포를 세척하였다. PBS를 버리고, 세포를 5ml의 트립신이 함유된 배양기(37°)에서 5분간 배양하였다. 배양기에서 플라스크를 제거하고 5ml의 새로운 배양 배지를 첨가하였다. 플라스크의 내용물을 250ml의 무균 용기로 옮기고, 이어서 배양 배지의 부피가 100ml가 되게 하였다. 1ml의 세포 현탁액을 4 x 24-웰 세포 배양 플레이트의 각 웰로 피펫팅하였다. 이후, 플레이트를 하룻밤동안 배양기(37℃, 95% 공기/5% CO2)에 두었다. 1 플라스크 이상의 세포가 요구되면, 개개 플라스크의 세포를 합쳐서 24-웰 플레이트로 분배한다.
하룻밤동안의 배양 이후, 24-웰 세포 배양 플레이트에서 배양 배지를 완전히 제거하고, 250㎕의 새로운 DMEM(37℃)으로 교체하였다. 시험 화합물의 농도가 DMSO 중의 요구되는 시험 농도의 250배가 되게 하고, 1㎕의 부피로 웰에 첨가하였다. 이후 플레이트를 빙빙 돌려 부드럽게 혼합하고, 배양기(37℃, 95% 공기/5% CO2)에 1시간 동안 두었다. 배양 기간에 이어서, 10㎕의 아라키돈산(750μM)을 각 웰에 첨가하여 30μM의 최종 아라키돈산 농도를 수득하였다. 이후 플레이트를 추가로 10분간 배양한 후, 배양 배지를 플레이트의 각 웰에서 제거하고, -20℃에서 저장하고, 효소 면역검정을 이용하여 프로스타글란딘 E2(PGE2)의 수준을 측정하였다. 시험 화합물의 억제 효능은 IC50수치로서 표현되며, 이는 세포로부터 PGE2의 방출을 50%까지 억제하는데 요구되는 화합물의 농도로서 정의된다. COX-1 대 COX-2의 억제에 대한 선택비는 각각의 IC50수치를 비교함에 의해 산출되었다.
본 발명의 화합물에 대한 세포 기재 검정으로부터, COX-2 및 COX-1의 억제에 대한 하기의 IC50수치를 수득하였다.
실시예 COX-2 : IC50(nM) COX-1 : IC50(nM)
1 <1 81,300
2 23 9,675
3 4 2,923
5 6 61,380
미세소체 검정
바쿨로바이러스 감염된 SF9 세포로부터의 미세소체 제제에 대하여 미세소체 h-COX2에 대한 억제 활성을 평가하였다. 부분표본의 마이크로솜 제제를 얼음 상에서 천천히 녹이고, 이로부터 제조된 1/40,000의 희석액을 검정용 완충제로 하였다 (100mM의 HEPES (pH 7.4), 10mM의 EDTA(pH 7.4), 1mM의 페놀, 1mM의 환원 글루타티온, 20mg/ml의 젤라틴 및 0.001mM의 헤마틴을 함유하는, 아르곤 탈기된 무균수). 미리 희석된 효소 용액을 5초간 초음파 분해하여 (Branson sonicator, 세팅 4, 1cm 팁) 균질한 현탁액이 되게 하였다. 155㎕의 효소 용액을, 5㎕의 시험 화합물 (40 x 요구되는 시험 농도) 또는 대조군으로서 5㎕의 DMSO를 함유하는 96-웰 마이크로역가 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 이후 플레이트를 혼합하고, 실온에서 1시간 동안 배양하였다. 배양 기간에 이어서, 40㎕의 0.5μM의 아라키돈산을 각 웰에 첨가하여, 0.1μM의 최종 농도를 얻었다. 플레이트를 혼합하고, 정확히 10분간 배양하고(실온), 25㎕의 1M HCl(염산)을 각 웰에 첨가하여 반응을 종료시켰다. 25㎕의 1M NaOH(수산화 나트륨)를 각 웰에 첨가하여 용액을 중화하고, 효소 면역검정(EIA)에 의한 PGE2의 수준을 측정하였다.
본 발명의 화합물에 대한 미세소체 검정으로부터, COX-2 및 COX-1의 억제에 대한 하기의 IC50수치를 수득하였다.
실시예 COX-2 : IC50(nM) COX-1 : IC50(nM)
6 <10 3,752
7 <10 79,889
8 <10 1,860
9 22 69,000
10 22 >30000
본 발명은 피리미딘 유도체, 이의 제조방법, 이를 함유하는 약제 조성물 및 이의 의약으로서의 용도에 관한 것이다.

Claims (22)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물:
    상기 식에서,
    R1은 H, C1-6알킬, 1 내지 5개의 불소 원자에 의해 치환된 C1-2알킬, C3-6알케닐, C3-6알키닐, C3-10시클로알킬C0-6알킬, C4-12가교된 시클로알킬, A(CR4R5)n및 B(CR4R5)n로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R2는 1 내지 5개의 불소 원자로 치환된 C1-2알킬이고,
    R3는 C1-6알킬, NH2및 R7CONH로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R4및 R5는 독립적으로 H 또는 C1-6알킬로부터 선택되고,
    A는 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴, 비치환된 6원 아릴, 또는 하나 이상의 R6에 의해 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴 또는 6원 아릴이고,
    R6은 할로겐, C1-6알킬, 하나 이상의 불소 원자에 의해 치환된 C1-6알킬, C1-6알콕시, 하나 이상의 F에 의해 치환된 C1-6알콕시, NH2SO2및 C1-6알킬SO2로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    B는
    로 이루어진 군으로부터 선택되며,는 고리의 결합 부위를 나타내고,
    R7은 H, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬OC1-6알킬, 페닐, HO2CC1-6알킬, C1-6알킬OCOC1-6알킬, C1-6알킬OCO, H2NC1-6알킬, C1-6알킬OCONHC1-6알킬 및 C1-6알킬CONHC1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    n은 0 내지 4이다.
  2. 제 1항에 있어서, R1이 C1-6알킬, 1 내지 5개의 불소 원자에 의해 치환된 C1-2알킬, C3-10시클로알킬C0-6알킬 및 A(CR4R5)n로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, R2가 CHF2, CH2F 또는 CF3임을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중의 어느 한 항에 있어서, R3가 C1-6알킬임을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중의 어느 한 항에 있어서, R4및 R5가 독립적으로 H 또는 메틸로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중의 어느 한 항에 있어서, A가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    여기에서,는 고리의 결합 지점을 나타내고, A는 비치환되거나 하나 또는 두개의 R6에 의해 치환됨을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중의 어느 한 항에 있어서, R6가 할로겐, C1-3알킬, 1 내지 3개의 불소 원자에 의해 치환된 C1-3알킬 및 C1-3알콕시로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 1항 내지 제 7항 중의 어느 한 항에 있어서, R7이 C1-6알킬, 페닐 및 아미노메틸로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 1항 내지 제 8항 중의 어느 한 항에 있어서, n이 0 내지 2임을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 1항 내지 제 9항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 C1-6알킬이고, R2가 CF3이고, R3가 C1-6알킬, 예컨대, C1-3알킬임을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 1항 내지 제 10항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 C3-10시클로알킬C0-6알킬, 예컨대, C3-10시클로알킬이고, R2가 CF3이고, R3가 C1-6알킬, 예컨대, C1-3알킬임을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 1항 내지 제 11항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 C3-10시클로알킬메틸, 예컨대, C3-7시클로알킬메틸이고, R2가 CF3이고, R3가 C1-6알킬, 예컨대, C1-3알킬임을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 1항 내지 제 12항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 A(CR4R5)n이고, R2가 CF3이고, R3가 메틸이고, R4및 R5가 둘 모두 H이고, A가
    로 이루어진 군으로부터 선택되고, A는 비치환되거나 하나 또는 2개의 R6에 의해 치환되고, R6는 불소, 염소, 메틸, CF3및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되고, n은 0 내지 1임을 특징으로 하는 화합물:
  14. 실시예 1 내지 10에 기술된 바와 같은 화학식(I)의 화합물.
  15. 2-부톡시-4-[4-(메틸술포닐)페닐]-6-(트리플루오로메틸)피리미딘.
  16. (A) 화학식(II)의 알코올 R1OH 또는 이들의 보호기를 하기 화학식(III)의 화합물과 반응시켜 화학식(Ⅰ)의 화합물을 생성시키는 단계, 이후 필요에 따라
    (B) 화학식(I)의 화합물을 화학식(I)의 또 다른 화합물로 상호변환시키는 단계 및/또는
    (c) 화학식(I)의 화합물의 보호된 유도체를 탈보호시키는 단계를 포함하여, 제 1항 내지 제 15항에 따른 화학식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법:
  17. 제 1항 내지 제 15항 중의 어느 한 항에 따른 화학식(I)의 화합물을, 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체 또는 부형체와의 혼합물로 포함하는 약제 조성물.
  18. 사람 또는 수의용 의약에 사용하기 위한 제 1항 내지 제 15항 중의 어느 한 항에 따른 화학식(I)의 화합물.
  19. COX-2에 의해 매개되는 질환을 앓고 있는 사람 또는 동물에게 제 1항 내지 제 15항 중의 어느 한 항에 따른 화학식(I)의 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 상기 질환을 앓고 있는 사람 또는 동물을 치료하는 방법.
  20. 염증성 질환을 앓고 있는 사람 또는 동물에게 제 1항 내지 제 15항 중의 어느 한 항에 따른 화학식(I)의 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 상기 질환을 앓고 있는 사람 또는 동물을 치료하는 방법.
  21. COX-2에 의해 매개되는 질환을 치료하기 위한 치료제를 제조하는데 사용하기 위한 제 1항 내지 제 15항 중의 어느 한 항에 따른 화학식(I)의 화합물의 용도.
  22. 염증성 질환을 치료하기 위한 치료제를 제조하는데 사용하기 위한 제 1항 내지 제 15항 중의 어느 한 항에 따른 화학식(I)의 화합물의 용도.
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0021494D0 (en) 2000-09-01 2000-10-18 Glaxo Group Ltd Chemical comkpounds
GB0112802D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
GB0112810D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
AU2003258630A1 (en) 2002-08-19 2004-03-11 Glaxo Group Limited Pyrimidine derivatives as selective cox-2 inhibitors
GB0221443D0 (en) 2002-09-16 2002-10-23 Glaxo Group Ltd Pyridine derivates
GB0227443D0 (en) * 2002-11-25 2002-12-31 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
WO2005048999A2 (en) * 2003-11-19 2005-06-02 Glaxo Group Limited Use of cyclooxygenase-2 inhibitors for the treatment of depressive disorders
WO2005049034A2 (en) * 2003-11-19 2005-06-02 Glaxo Group Limited Use of cyclooxygenase-2 selective inhibitors for the treatment of schizophrenic disorders
EP4027993A4 (en) * 2019-09-13 2023-09-20 The Broad Institute Inc. CYCLOOXYGENASE INHIBITORS AND USES THEREOF

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3149109A (en) * 1962-02-20 1964-09-15 Searle & Co Certain 4-trifluoromethyl-2-(oxy/thio) pyrimidines
GB1121922A (en) * 1966-06-17 1968-07-31 Ici Ltd Pyrimidine derivatives
US5474995A (en) * 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
DE69432193T2 (de) * 1993-11-30 2004-01-15 Searle & Co Substituierte Pyrazolyl-benzolsulfonamide und ihre Verwendung als CyclooxygenaseII Inhibitoren
PT781766E (pt) 1994-09-09 2004-07-30 Nippon Shinyaku Co Ltd Derivado heterociclico e medicamento
US5596008A (en) 1995-02-10 1997-01-21 G. D. Searle & Co. 3,4-Diaryl substituted pyridines for the treatment of inflammation
US6342510B1 (en) 1995-06-12 2002-01-29 G. D. Searle & Co. Treatment of inflammation and inflammation-related disorders with a combination of a cyclooxygenase-2 inhibitors and a leukotriene B4 receptor antagonist
US5700816A (en) 1995-06-12 1997-12-23 Isakson; Peter C. Treatment of inflammation and inflammation-related disorders with a combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotriene A4 hydrolase inhibitor
US6020343A (en) * 1995-10-13 2000-02-01 Merck Frosst Canada, Inc. (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as COX-2 inhibitors
JPH09241161A (ja) 1996-03-08 1997-09-16 Nippon Shinyaku Co Ltd 医 薬
JPH09266197A (ja) * 1996-03-28 1997-10-07 Mitsubishi Electric Corp 半導体装置およびその製造方法
EE03680B1 (et) * 1996-07-18 2002-04-15 Merck Frosst Canada & Co. / Merck Frosst Canada &Cie. Asendatud püridiinid, nende kasutamine ja farmatseutilised kompositsioonid
DK0932402T3 (da) 1996-10-15 2004-11-08 Searle Llc Metode til anvendelse af cyclooxygenase-2-inhibitorer ved behandling og forebyggelse af neoplasi
AR038955A1 (es) 1996-12-05 2005-02-02 Amgen Inc Compuestos de pirimidinona y piridona sustituidos y metodos para su uso
US6103737A (en) 1997-07-03 2000-08-15 Dupont Pharmaceuticals Company Aryl- and arylamino- substituted heterocycles as corticotropin releasing hormone antagonists
YU11900A (sh) * 1997-09-05 2002-11-15 Glaxo Group Limited Derivati 2,3-diaril-pirazolo (1,5-b) piridazina, njihovo dobijanje i njihova upotreba kao inhibitora ciklooksigenaze 2(cox-2)
US5972986A (en) * 1997-10-14 1999-10-26 G.D. Searle & Co. Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the treatment and prevention of neoplasia
US6306866B1 (en) * 1998-03-06 2001-10-23 American Cyanamid Company Use of aryl-substituted pyrimidines as insecticidal and acaricidal agents
DE19909541A1 (de) 1998-03-06 1999-10-14 American Cyanamid Co Herbizide 2-Aryloxy- bzw. 2-Arylthio-6-arylpyrimidine
US6313072B1 (en) * 1999-02-18 2001-11-06 American Cyanamid Company Herbicidal 2-aryloxy-or 2-arylthio-6-arylpyrimidines
US6498166B1 (en) * 1999-02-27 2002-12-24 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolopyridines
GB9927844D0 (en) * 1999-11-26 2000-01-26 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9930358D0 (en) * 1999-12-22 2000-02-09 Glaxo Group Ltd Process for the preparation of chemical compounds
GB0002336D0 (en) * 2000-02-01 2000-03-22 Glaxo Group Ltd Medicaments
GB0002312D0 (en) * 2000-02-01 2000-03-22 Glaxo Group Ltd Medicaments
GB0003224D0 (en) * 2000-02-11 2000-04-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0021494D0 (en) 2000-09-01 2000-10-18 Glaxo Group Ltd Chemical comkpounds
US6756498B2 (en) * 2001-04-27 2004-06-29 Smithkline Beecham Corporation Process for the preparation of chemical compounds
GB0112802D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
GB0112803D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
GB0112810D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
US6861249B1 (en) * 2002-04-09 2005-03-01 David Kent Microbial spray for animal waste

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