TWI327140B - Pyrimidine derivatives - Google Patents

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TWI327140B
TWI327140B TW091110837A TW91110837A TWI327140B TW I327140 B TWI327140 B TW I327140B TW 091110837 A TW091110837 A TW 091110837A TW 91110837 A TW91110837 A TW 91110837A TW I327140 B TWI327140 B TW I327140B
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phenyl
trifluoromethyl
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TW091110837A
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Naylor Alan
John Payne Jeremy
Anthony Pegg Neil
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Glaxo Group Ltd
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1327140 A7 B7 五、發明說明（1) --- 本發明係有關嘧啶衍生物、其製法、含其 物，及其於醫學上之用途。 ’、 樂..且0 最近已發現環氧化酶(cox)有二種同功異構型con 與COX-2。COX-1相當於最早判別出之構成性酵素，而 5 COX-2則很容易受到許多製劑迅速誘發產生，包括促細胞 分裂劑、内毒素、激素、細胞素及生長因子.由C〇x = 作用產生之前列腺素同時具有生理與病理二種角色。一般 認為COX-1主要負責重要之生理功能如：維持胃腸道完 整功能及腎臟血流。反之，誘發型之COX-2則被認為主 1〇 要負責前列腺素之病理效應，其中會因應如：發炎劑、激 素、生長因子與細胞素等製劑而迅速誘發產生酵素。因此 COX-2之選擇性抑制劑具有消炎、解熱及止痛性質，不會 出現與抑制COX-1時有關之潛在副作用。吾等現已發現 一種同時為COX-2之強力且具選擇性之抑制劑之新穎化 15 合物。 因此，本發明提出式(I)化合物 R2
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 R1選自：Η、C〗·6烷基 '經1至5個氟原子取代之燒 基、c3.6烯基、c3.6炔基、c3-丨〇環烷基cG-6烷基、C412 91212發明說明 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1327140 Α7 Β7 五、發明說明（2) 橋連環烷基、A(CR4R5)n 及 B(CR4R5)n ; R2為經1至5個氟原子取代之C!_2烷基； R3 選自：Cu 烷基、NH2 及 R7CONH ; R4與R5分別獨立選自：H或CU6烷基； 5 A為未取代之5或6員雜芳基或未取代之6員芳基，或經 一個或多個R6取代之5或6員雜芳基或6員芳基； R6選自：鹵素、C!_6烧基、經一個或多個氟原子取代之 Cw烷基、Cw烷氧基、經一個或多個F取代之Q-6烷 氧基、NH2S02及Cw烷基so2; 10 B選自下列：
計 其中 15 〕代表與環之連接點； R7選自：Η、CN6烷基、Cw烷氧基、Cm烷基OCm烷 基、苯基、HC^CCw烷基、Cw烷基OCOCk烷基、 Cw 烷基 OCO、Η2Ν(^.6 烷基、Cw 烷基 OCONHCk 烷 基及Cu烷基CONHC^烷基；且 20 η為0至4。 採用鹵素一詞代表氟、氣、溴或碘。 作為一個基團或部份基團之“烷基”一詞指直鏈或分 支烷基，例口 ：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、 第二丁基或第三丁基。 -4- 本紙張尺度適用令國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1327140 A7 B7 五、發明說明（3) 員雜芳基一詞指選自下列之雜芳基 10
Λ Ν—Ν ύύ 6員雜芳基一詞指選自下列之雜芳基：
Η
Ν Ν
Ό Ν—Ν ύ 6員芳基一詞指
15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 咸了解，本發明涵括所有式（I )化合物之異構物及其 醫藥上可接受之衍生物，包括所有幾何異構型、互變異構 型及光學型，及其混合物（例如：消旋混合物）。特定言 20 之，當B環缺少對稱平面時，式（I )化合物含有一個對掌 性中心，在本文中以星號*表示。此外，習此技藝之人士 咸了解，當式（I )中R4與R5相異時，依據其中所定義之 不對稱碳原子，相應化合物含有至少一個對掌性中心，此 等化合物可出現一對光學異構物型（亦即對映異構物）。 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1327140 A7 B7 五、發明說明（4) 本發明一方面，R1係選自：H、Cr6烷基、經1至5 個敗原子取代之Ci_2烧基、C3-6稀基、C3-6快基、C3-10環 烷基C0-6烷基、C4-12橋連環烷基及B(CR4R5)n ; 本發明另一方面，R1為經1至5個氟原子取代之Cr6 5 烷基或Cr2烷基。另一方面，R1為C2-6烷基(例如：正丁 基）。 本發明另一方面，R1為C3-10環炫基C〇_6炫基’如： C3-10環烷基（例如：環戊基或環己基）。另一方面，R1為 C3-10環烷基曱基，如：C3-7環烷基曱基(例如：環戊基曱 10 基）。 本發明另一方面，R1為A(CR4R5)n。 本發明另一方面，R2為CHF2、CH2F或CF3。另一方 面，R2 為 CF3。 本發明另一方面，R3為Cr6烷基，如：Cr3烷基(例 15 如：曱基）。 本發明另一方面，R4與R5分別獨立選自Η或曱基。 另一方面，R4與R5均為Η。 本發明另一方面，Α係選自： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
其中 )代表與環之連接點， 且A為未取代或經1或2個R6取代。 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1327140 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（5) 本發明另一方面，R6選自：鹵素(例如：F)、Cr3烷基 (例如：曱基）、經1至3個氟原子取代之Cn烷基(例如： CF3)及Cr3烷氧基(例如：曱氧基）。 本發明另一方面，R7選自：Cr6烷基（例如：乙基）、 5 苯基與胺甲基。 本發明另一方面，η為1至4。 本發明另一方面，η為0至2(例如：0)。 咸了解，本發明涵括如上述本發明特定方面之所有組 合0 10 本發明提出一種式（I)化合物(Α組），其中R1為Cr6 烷基(例如：正丁基）；R2為CF3 ;且尺3為C〗-6烷基，如： Cr3烷基(例如：甲基）。 本發明提出另一種式（I )化合物(B組），其中R1為C3-10環烷基CG-6烷基，如：C3-1Q環烷基(例如：環戊基或環 15 已基）；R2為CF3 ;且R3為C丨-6烷基，如：Ci-3烷基(例 如：曱基）。 本發明提出另一種式（I )化合物(C組），其中R1為C3-10環烷基甲基如：C3-7環烷基甲基(例如：環戊基曱基）； R2為CF3 ;且R3為C丨-6烷基，如：Ci-3烷基(例如：甲 20 基）。 本發明提出另一種式（I )化合物(D組），其中R1為 A(CR4R5)n ; R2 為 CF3 ; R3 為 Cn 烷基，如：Cr3 烷基(例 如：甲基）；R4與R5分別獨立選自Η或甲基；A係選自： 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
1327140 Α7 Β7 五、發明說明（6)
與
且Α係未取代或經1或2個R6取代；R6 係選自鹵素(例 5如：F)、C丨-3烷基（例如：曱基）、經1至3 > j個氟原子取代 之C门烷基(例如：CF3)、及C丨_3烷氧基(例如：甲氧某广 且η為0至2(例如：〇)。 土 D組中，另提出一組化合物（Di級），其中r1為 A(CR4R5)n ; R2為CF3 ; R3為甲基，·尺4與R5均為η · a係 10選自下列： 0
與
15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 且A係未取代或經1或2個R6取代；R6選自敦、氯、甲 基、CF3與甲氧基；且η為0或1。 本發明較佳方面提出下列化合物： 2-(4-氧本氧基)-4-[4-(曱績醯基）苯基]-6-(三氟曱基密。定； 2-(4-曱氧本氧基)-4-[4-(甲續醯基）苯基]-6-(三氟j甲基）。密 20 啶； 2-丁氧基-4-[4-(甲磺醯基）苯基]_6_(三氟甲基)嘧啶； 2_[(5_氣。比啶_3_基）氧]_4_[4-(甲磺醯基）苯基]·6_(三氟曱基） 鳴咬； 2-(環己氧基)-4-[4-(甲磺醯基)苯基]_6-(三氟甲基)嘧啶。 本纸張尺度適用中圉國家標準(CNS)A4規格（2丨〇 X 297公爱） 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 1327140 A7 五、發明說明（7) 本發明更佳方面提Hjf Η化合物： 2-丁氧基-4-[4-(甲續酿基)苯基]·6_(三氟甲基)喷咬。 #由於本發明化合物，特定言之式（I )化合物計畫用於 醫藥組合物中，因此咸了解，其係分別呈相當純型供應， 5例如.純度至少50% ，純度至少75%更適當，純度至少 95%較佳(％係以重量/重量比計*純之式⑴化合物製 劑可用於製備供醫藥組合物用之更純型。雖然本發明中間 化合物之純度較不重要，但咸了解，以實質上純型之式 ⑴化合物較佳。較佳者，若可行時，本發明化合物最好 10 呈結晶型。 田有些本發明化合物可自有機溶劑中結晶或再結晶 時、。曰曰產物中可能含有再結晶用之溶劑。本發明範圍内 包括此等溶合物。同樣地，有些本發明化合物可自含水 /谷劑中結晶或再結晶。此時則可形成水合型 内包括化學計量之水合物及含不同水量之化合物，此3 合物可由如：冷;東乾燥法製成。此外，不同之 祕成不同0晶㈣晶產物。本發明範圍 (I)化合物之多晶型。 I枯所有式 CC)X_2之強力選擇性抑制劑 性可比C购優先選擇性抑制c〇x_2之能力活 於树明化合物具有選擇性⑽ ^。 此可用於人類與獸醫醫學，特別用 〖生，因 COX-2所媒介之多種病症與疾:=性抑制 性）、發燒及發炎。此等病症座^疼痛（包括慢性與急 人此等病症與疾病係相關技藝上 本紙張尺纟邮 t ®a^i(CNS)A4 (210 χ 297
10 15 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 20 、發明說明（ ί括=及與；!感或其他病毒感染有關·，如:著 交感«痛；牙痛；扭傷與勞傷；肌 退化性關節疾病，包括ϋΐρχ’包括類風濕關節 脊椎炎；腱炎；时 /關郎炎；痛風與關節枯連性 療、灼傷與皮膚炎；〜广，皮膚相關病症如：乾癬、濕 牙齒治療過程引起之^害、：運動傷害與彼等因手術及 變『疼痛。神經病 痛可能持續數日或數年，=害而產生，而且所造成之疼 神經元傷害可能到原來傷口已錢之後。 内某此區Μ。^ 神經、背神經後根、脊椎或腦 疾病：；件八L、,病變性疼痛症候群傳統上依據其涉及之 神^刀、。物_性疼痛症候群包括：糖尿病性 疼:广.坐骨神經痛；非特異性下背疼痛； 多發性硬化 =痛，纖、准肌痛；HIV相關神經病變；神經痛，如：泡珍 ΐ神經痛及三叉神經痛；及因物理性觸、截肢、癌症、 :素或慢性炎症造成之疼痛。此等病症很難治療，而且儘 s已知有數種藥物具有之效力有限，仍很難完全控制疼 痛。神祕變性疼痛之症狀極其多變，但通常描述成自發 ! 生刺痛及抽痛，或持續性、灼燒性疼痛。此外，尚有與通 ¥無痛感覺相關之疼痛，如“針刺”(感覺倒錯及觸物感 痛）、觸物敏感性提高（體力旺盛）、無害性刺激後之疼痛感 覺（動態 '靜態或熱痛覺異常）、對有害性刺激之敏感度提 高（熱、冷、機械痛覺過敏）、移除刺激後之持續疼痛感（痛 涼炎炎 計 媒 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公;g ) 1327140 A7 B7 五、發明說明（9) 覺過敏)或選擇性感覺途徑缺乏或缺陷(痛覺遲鈍）。 本發明化合物亦適用於治療其他可選擇性抑制C0X-2 所媒介之病症。 例如：本發明化合物抑制細胞與增生瘤轉形作用及轉 5 移之腫瘤生長，因此適用於治療某些癌症，如：結腸癌及 攝護腺癌。本發明化合物亦適用於降低腺瘤性直腸結腸息 肉數量，因此可降低發展出結腸癌之危險性。本發明化合 物亦適用於治療與HER-2/neu過度表現有關之癌症，特定 言之乳癌。 10 本發明化合物亦可藉由抑制神經元游離基產生（亦即氧 化壓力）而防止神經元受損，因此適用於治療中風；癲 癎；及癲痛發作（包括大發作、小發作、_癇性肌陣攣及 部分發作）。 本發明化合物亦抑制類前列腺誘發之枣滑肌收縮，因 15 此可用於治療經痛及早產。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明化合物亦適用於治療肝病如：發炎性肝病，例 如：慢性B型肝炎、慢性c型病毒性肝炎、酒精性肝傷 害、原發膽汁性硬變、自體免疫性肝炎、养酒精性脂肪肝 炎及肝臟移植排斥。 20 本發明化合物可抑制發炎過程，因此可用於治療氣 喘、過敏性鼻炎及呼吸困難症候群；胃腸道病症如：發炎 性腸部疾病、克隆氏症、胃炎、刺激性腸部症候群、及潰 瘍性結腸炎；及下列疾病之發炎如：血管疾病、偏頭痛、 結節性動脈外層炎、甲狀腺炎、成形不全性貧血、霍金森 -11- 本纸張尺度適用中關家標準(CNS)A4規格（2丨Ox297公g) 一 丄 W/140 A7 B7 五、發明說明（10) 氏症、硬皮病、I型糖尿病、重症肌無力、多發性硬化、 結節病、腎病症候群、貝希特氏(Bechet’s)症候群、多肌 炎、齒齦炎、結膜炎及心肌絕血。 本發明化合物亦適用於治療眼部疾病如：視網膜炎、 5視網膜病變、葡萄膜炎及眼組織之急性傷害。 本發明化合物亦適用於治療充血性病變如：痴呆症， 特定言之變質性痴呆（包括老年痴呆症、阿兹海默氏症、 皮克氏症、予丁頓氏舞蹈症、巴金森氏症、及克勞茲菲 德_雅各症（Creutzfeldt-Jakob disease)，及血管性痴呆（包括 10多梗塞性痴呆）’及與顧内空間佔據性損傷、創傷、感染 及相關病症（包括HIV感染）、代謝、毒素、無氧及維生素 缺乏等有關之痴呆；及與老化有關之中度認知力受損，特 定言之與年齡有關之記憶力受損。 本發明化合物亦適用於治療可利用胃催動劑而缓和之 15病變。可利用胃催動劑緩和之病變包括腸塞絞痛，例如： 手術後腸塞絞痛及敗血症期間之腸塞絞痛；胃與食道回流 疾病（GORD ’或其同義字GERD);胃輕癱如：糖尿病性 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 月輕癱，及其他功能性腸部病變，如：非潰瘍性消化不良 (NUD)及非心臟病胸腔疼痛(NCCp)。 20 根據本發明另一方面，吾等提出一種化合物，供用於 人類或獸醫醫學。 根據本發明另一方面，吾等提出—種化合物，供用於 治療受COX-2媒介之病症。 根據本發明另一方面，吾等提出—種治療罹患C0X-2 -12- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1327140 發明說明 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 所媒介病症之人類或動物個體之方法，其包括_個扯 與有效量之式(I)化合物。 又 根據本發明另一方面，吾等提出-種治療罹患發炎病 變之人類或動物個體之方法’料法包括_個體投 效量之式(I)化合物。 根據本發明另-方面’吾等提出一種以式(1)化合物製 造醫療劑，供治療COX-2所媒介病症上之用途。 根據本發明另-方面’吾等提出一種以式⑴化合物製 造醫療劑，供治療發炎病變上之用途。 咸了解，所提及之治療包括已確認之症狀之處理及預 防性處理，除非另有說明。 咸了解，本發明化合物可用於併用一種或多種其他醫 療劑。用於輔助療法之合適藥劑實例包括5ΗΤι，促效劑 如.奇普丹(triptan)(例如·速麻奇丹(sumatriptan)或納拉奇 丹(naratriptan));腺菩A1促效劑；EP配位體；NMDA調 節劑，如：甘胺酸拮抗劑；鈉通道阻斷劑（例如：拉莫奇 金(lamotrigine)) ; P物質拮抗劑（例如：ΝΚι拮抗劑）；類大 麻紛；補熱息痛（acetaminophen)或非那西汀(phenacetin); 5-脂氧化酶抑制劑；白三烯受體拮抗劑；dmARD(例如： 胺甲蝶呤）；加本停(gabapentin)與相關化合物；三環系抗 抑鬱劑（例如：阿米替林(amitryptilline));安定神經元之抗 癲癇藥；單胺激導性吸收抑制劑（例如：吩納法辛 (venlafaxine));基質金屬蛋白酶抑制劑；氧化氮合成酶 (NOS)抑制劑，如：n〇S或nNOS抑制劑；腫瘤壞死因子 -13- 本纸張尺度適用t國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） ά 計 線 1327140 A7 B7 五、發明說明（12 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 α之釋出或作用之抑制劑；抗體療法，如：單株抗體療 法；抗病毒劑，如：核苷抑制劑（例如：蘭伍定 (lemivudine))或免疫系統調節劑(例如：干擾素）；類鴉片止 痛劑；局部麻醉劑；刺激劑，包括咖啡因；Η2·结抗劑（例 如：阮特啶（ranitidine));質子幫浦抑制劑（例如：歐普唑 (omeprazole));制酸劑（例如：氫氧化鋁或化鎂）；治氣脹 劑（例如：聚二甲矽氧烷）；解充血劑(例如：苯腎上腺素、 苯基丙醇胺、假麻黃鹼、羥間唑咁(oxymetaz〇line)、麻黃 絵、納索林（naphazoline)、丁午唾 u林（Xyi〇metaz〇iine)、氣. 化去氧麻黃驗或左旋去氧麻黃驗）；止咳劑（例如：可待因 (cadeine)、氫可待因酮、卡明吩（carmiphen)、咳必清 (carbetapentane) ’ 或右旋美特吩（dextramethorphan));利尿 劑；或鎮靜性或非鎮靜性抗組織胺。咸了解，本發明涵蓋 式(I)化合物與一種或多種其他醫療劑之組合用法。 式(I)化合物宜呈醫藥組合物形式投藥。因此，本發明 另一方面’提出一種包含式(I)化合物，適用於人類或獸醫 醫學之醫藥組合物。此等組合物可依一般方式，與一種或 多種生理上可接受之載體或賦形劑混合使用。 式(I)化合物可依任何合適方式調配投藥。其可調配成 例如：供局部投藥用或供吸入投藥用，或更佳者，供口 服、穿皮式或非經腸式投藥用。醫藥組合物可呈控制式⑴ 化合物釋出之形式。 供經口投藥用之醫藥組合物可呈例如：藥片（包括舌下 錠）、膠囊、粉劑、溶液、糖漿或懸浮液形式，其可依〆 -14- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 裝. 計 線
般方式，使用可接受之職形劑製備。 供穿皮式投藥時，醫筚 如：穿皮式離子電渗據貼布、/可呈穿皮式貼布投與， 供非經腸式投藥時，醫藥組合物可呈注射液气連 5 =二靜脈内、血管内或皮下)。組合物可於油“ 劑如：懸浮劑、安定劑及/或====== 可呈皁位劑量或呈多劑量製劑，最好添加防腐劑。'、 或者’非經腸式投藥時，活性成份可呈粉劑形式，供 10 與合適媒劑重新組成。 本發明化合物亦可調配成儲積型製劑。這種長效性調 配物可採用植入法投藥(例如：皮下或肌内)或肌内注射投 藥。因此例如，本發明化合物可使用合適聚合性或疏水性 材料調配(例如：於可接受之油中形成乳液）或使用離子交 15換樹脂調配，或形成難溶性衍生物，例如：難溶性鹽。 如上已述’本發明化合物亦可併用其他醫療劑β本發 明因此在另一方面提出一種包含式(I)化合物與另一種醫療 劑之組合。 該組合如上已述，宜呈醫藥調配物之使用形式，因此 20 醫藥調配物包括如上述定義之組合與醫藥上可接受之載體 或賦形劑，其構成本發明另一方面。此等組合之個別組成 份可呈分開或組合之醫藥調配物順序或同時投藥。 當式⑴化合物與對抗相同病症之第二種醫療劑組合使 用時，各組成份之劑量可不同於其單獨使用化合物時之劑 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X297公釐） « ά 計 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^27140 A7 B7 i、發明說明（14) 量。適當劑量很容易由習此技藝之人士決定。 治療人類之式（I)化合物每曰劑量為0.01mg/kg至 500mg/kg，如：0,05mg/kg 至 l〇〇mg/kg，例如：〇.lmg/kg 至50mg/kg，宜分1至4次劑量投藥。痛實劑量將依患者 年齡與條件及投藥途徑決定。因此，例如：每曰劑量為 〇-25mg/kg至10mg/kg時，即適合全身投藥。 式(I)化合物可依製備類似結構式之化合物已知之任何 方式製備。 式(I)化合物製法包括： 10 由式(II)R1 OH醇或其受保護之衍生物與式(m)化合物反應
(IH) 15 且之後，若必要時 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 轉化式(I)化合物形成另一種式(I)化合物； 及/或 20 使式(I)化合物之受保護衍生物脫除保護基。 式(I)化合物之整個合成過程示於下^應圖1中， 中R1與R2如上述定義，除非另有說明，尺3為Cm烷羞 ™F E A 基醚；且炫基篇 鏈或分支鏈烷基’例如：甲基、乙基、正丙基、異丙基 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1327140 A7 --------^___ 五、發明說明（丨5) 正丁基或第三丁基。 反應圖1中，式(I)化合物之製法宜使用式(H)醇，於氣 化納之存在下，處理式（III)化合物。該反應宜於溶劑中 (如：THF)且在周溫至回流溫度間進行。 5 反應圖1所示之氧化法宜使用單過硫酸鹽化合物， 如.過氧單硫酸奸（已知為Oxone™)進行’且反應係在落 劑中（如：醇水溶液，例如：曱醇水溶液），於_78。〇至周溫 間進行。 或者，反應圖1所示之氧化法可使用過氧化氫於觸媒 里之鎢酸納二水合物之存在下進行。該反應宜於溶劑中 (如：乙酸），於周溫至回流溫度間（例如：50〇c)進行。 反應圖1中’式(IV)二酮環化形成相應式(IV)嘴咬之 反應宜使用硫代鑌鹽（如：2-曱基-2-硫代異脲硫酸鹽），於 回流下進行。 15 習此技藝之人士咸了解，反應圖1中所述之某些製備
式⑴化合物或其中間物之方法不一定適用於其中一些可心 之取代基。 I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 習此技藝之人士亦了解，反應圖1所述之轉形法可能 有必要或需要以不同於所述之順序進行，戒修改其中〜種 20或多種轉形法，以達成所需之式⑴化合物。 反應圖1 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1327140 A7 B7 五、發明說明（16)
0 O 0
、CH3 CH3CH20C(0)R2
NaOCH3 MTBE
R3S
'R (VI) H3Nn^nh CH3C02Na 炫美Γ ⑶卵 (V)加熱
氧化法，e.g. 過氧單過硫酸鉀/CH3OH S〇烧基
R
N S-烷基 (IV) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
R.siX (III)
R1〇H (II) NaH, THF
(l) 反應圖1之一種變化為式(III)中R3為（：丨_6烷基或NH2 之化合物之製法可由式(IV)A化合物： 18· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1327140 A7
R2
於上述氧化條件下氧化。式(IV)A化合物可根據反應圖i 之瓜方法，但改用磺醯基衍生物替代相應之式（VI)與 (VII)硫化物化合物製備。 ίο S此技藝之人士咸了解，式(I)化合物可採用其他式⑴ 化合物作為前體進行交互轉化法製備。合適之交互轉化法 (如：烷化法）係習此技藝之人士已知，且述於許多標準有 機化學教科書，如：“Advanced 〇rganic Chemistry”，
Jerry March著，第4版(Wiley，1992)，已併為本文參考文 經濟部智慧財產局具工消費合作社印製 15獻。例如：式(1)中“為烷基、經1至5個氟原子取 代之Ci.2烷基、c3.6烯基、c3 6炔基、c3丨。環烷基c❶6烷 基、Qu橋連環烷、A(CR4R5)n(但其條件為η不為〇)及 B(CR4R5)n之化合物製法可由相應之式(1)中R丨為Η之化 合物進行烷化。 20 式⑴中R3為ΝΗ2之化合物形成式(1)中R3為r7c〇nh 之化合物之醯化法可採用一般方式進行，例如：採用—般 醯化劑’如彼等述於 “Advanced Organic Chemistry” pp 417-424，其已併為本文之參考文獻。 習此技藝之人士咸了解’可能有必要或需要在式(〗)化 -19- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 1327140 A7 B7 五、發明說明（18) 合物合成法中任何步驟保護分子中一個或多個敏感基團， 以防止不必要之副反應。式(I)化合物製法中使用之保護基 可依一般方式使用。參見例如：彼等述於Theodora W. Green 與 Peter G M Wuts 著之 “ Protective Groups in 5 Organic Synthesis” ，第 2 版P〇hn Wiley and Sons，1991)， 已併為本文參考文獻，其中亦說明脫除此等基團之方法。 式(II)醇為已知化合物或可依文獻中之方法製備，如彼 等述於 “Comprehensive Organic Transformations: A guide to functional group preparations” Richard Larock 著(VCH， 10 1989)，已併為本文之參考文獻。 式(V)硫代鏽鹽係已知化合物或可依文獻中方法製備， 如彼等述於 AH Owens et al.，Eur J Med Chem, 1988, 23(3)， 295-300,已併為本文參考文獻。 式（VII)乙醯苯係已知化合物或可依一般化學方法製 15 備。 上述某些中間物為新穎化合物，且咸了解，本中文所 有新穎中間物均形成本發明另一方面。式(III)與(IV)化合 物為重要中間物，且代表本發明特定方面。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明化合物之溶合物（例如：水合物）可於上述製法 20 中一個步驟之操作期間形成。 下列中間物與實例說明本發明，但未以任何方式限制 本發明。所有溫度均以。c表示。急驟管柱層析法採用 Merch 9385石夕石進行。固相萃取(SPE)層析法採用Varian Mega Bond Elu (Si)卡管(Anachem)，於 15mmHg 真空下進 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨〇 X 297公楚） 1327140 A7 B7 五、發明說明（19) 行。薄層層析法（Tic)係於矽石板上進行。除了上述定義 外，並採用下列縮寫：Me，甲基；Ac，乙醯基；DMSO， 二曱亞砜；TFA，三氟乙酸；DME，二甲氧乙烷；DCM， 二氣甲烷；NMP，N-甲基吡咯啶酮；及MTBE，曱基第三 5 丁基醚。 中間物1 4,4,4-三氟-1-〔4-(曱硫基）苯基〕丁烷-1，3-二酮 滴加25%曱醇鈉之甲醇溶液（16ml，1.2eq.)至含三氟乙 酸乙醋（7.95ml，l.leq.)之MTBE(125ml)溶液中。分批添加 10 4-甲基硫代乙醯苯(Aldrich，10g, 0.06mol)，混合物於周溫 下攪拌一夜。小心添加2N鹽酸(40ml)，分離有機相，以 鹽水洗滌，脫水(MgS04)，產生橙色固體。此橙色固體自 熱異丙醇中再結晶，產生標題化合物之黃色晶體（11.25g, 71%) ° 15 MH-261 中間物2 (2-甲硫基)-4-〔4-(甲硫基）苯基〕-6-(三氟甲基)嘧啶 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 添加乙酸鈉（3g, 2eq)至含4, 4, 4-三氟-1-〔4-(甲硫基) 苯基〕丁烷-1, 3-二酮（5g)與2-曱基-2-硫代異脲硫酸鹽 20 (5.1g, 0.98eq)之乙酸（100ml)混合物中，回流加熱8小時。 混合物真空濃縮，加水（l〇〇ml)，產生固體，過濾分離，產 生標題化合物之黃色固體(5.8g，全收量）。 MH+ 317。 中間物3 -21- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1327140 A7 B7 五、發明說明（20 ) 2-(甲磺醯基)-4-〔4-(甲磺醯基)苯基〕-6-(三氟曱基)嘧啶 添加含 OXONETM(Aldrich，56.23g，5eq)之水(20〇ml)溶 液至含2-(曱硫基)-4-〔 4-(甲硫基）苯基〕-6-(三氟甲基密 啶(5.78g)之MeOH(500ml)溶液中。混合物於周溫下授拌一 5 夜’真空濃縮，殘質分佈在水與乙酸乙酯（2 Xl〇〇mi)之 間。合併之有機相脫水，真空濃縮，產生之灰白色固體與 熱異丙醇碾磨，產生標題化合物之白色固體(5.6g，80%>。 MH+381
Tic Si02乙酸乙酯：環己烷（1 : i)Rf〇.45 10 實例1 2-(4-氟笨氧基)-4-〔4-(甲磺醯基)笨基〕-6-(三氟甲基)嘧咬 於氮蒙氣下，添加氫化鈉（60%油勻散液，13mg， 0.33mmol)至含4_氟苯酚(37mg，0.33mmol)之無水四氫呋喃 (10ml)攪拌溶液中，所得混合物於2〇。(：下攪拌30分鐘。 15在攪拌之反應混合物中添加全量之2-(甲績醯基)-4-〔 4-(甲 磺醯基)苯基〕_6_(三氟甲基)嘧啶（n4mg，〇 33mm〇1)，續攪 拌2小時。蒸發溶劑，殘質分佈在二氣曱烷與2N氫氧化 鈉之間。脫水之有機相蒸發至乾。殘質經矽膠SpE卡管純 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化，以氣仿溶離，產生標題化合物之無色固體（99mg，8〇 20 %) 〇 ’ MH+ 413 〇 實例2至10 •實例2至10示於下表丨中，其製法述於實例t。 表1 -22- 1327140 A7 B7 五、發明說明（2〇 R2
Ex R1 R2 R3 MS 2 3,4-二氟苯基 cf3 ch3 MH+ 431 3 4-甲氧笨基 cf3 ch3 MH+ 425 4 4-氟苄基 cf3 ch3 MH+ 427 5 4->臭苯基 cf3 ch3 MH+ 474 6 4-曱苯基 cf3 ch3 MH+ 409 7 5-氯σ比咬-3-基 cf3 ch3 MH+ 431 8 環己基 cf3 ch3 MH+ 401 9 環戊基甲基 cf3 ch3 MH+ 401 10 正丁基 cf3 ch3 MH+ 375 實例11 2-丁氧基-4-〔4-(曱磺醯基)苯基〕-6-(三氟曱基)嘧啶 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在至少30分鐘内添加曱醇鈉（6.6kg 30% w/w甲醇溶液) 10 至40±3°(：下，含4-(甲硫基）乙醯苯(5.01^)與三氟乙酸曱 酯（4_25g)之第三丁基甲基醚(40L)溶液中。溶液於40°C± 3 °C下加熱至少3小時。添加乙酸(55L)，然後添加2-硫化 異脲硫酸S-曱酯（5.45kg)，混合物濃縮至約45L。混合物 加熱至約110°C至少8小時（一夜），然後添加乙酸(20L) -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1327140 A7 B7 五、發明說明（22 ) 後，冷卻至50± 3°C。在約至少3小時内，依序添加含鎢 酸鈉二水合物（〇.2kg)之水(2.5L)溶液，及過氧化氫(2〇7kg 30% w/v溶液），並保持在約50°C下。混合物在約5〇ec下 加熱至少12小時後，冷卻至20± 3°C。然後在至少3〇分 5 鐘内添加含亞硫酸納（3.45kg)之水(28L)溶液，同時保持溫 度在20± 3°。混合物於20± 3C下熟化約！小時，過渡 收集2-(曱磺醯基)-4-〔4-(曱磺醯基）笨基〕(三氟甲基） 嘧啶，以水(3x 15L)洗滌’於至高60°C下真空乾燥。收量 9.96kg，理論值之90% 10 於2〇± 5°C下’以碳酸舒(2l〇g)處理含2-(甲續醯基)斗 〔4-(甲績酿基）苯基〕-6-(三氟甲基）嘴咬(525g)之正丁醇
(5.25L)懸浮液。混合物加熱至50± 5°C—夜，直到HPLC 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 判斷反應完成為止。滴加乙酸(1.57L)，以控制氣體釋出， 保持溫度在50± 5°C下。在30分鐘内加水(3.67L)，並保持 15 溫度在50± 5 °C下’使之完全結晶。毁物冷卻至20-25 °C，熟化至少1小時。所得產物於真空下過濾，以正丁醇 (787mL)，乙酸(236mL)及水(551mL)之混合物洗務，然後 以水(2x 1.57L)洗滌。產物於至高約50°C下真空乾燥，產 生標題化合物。收量457g，理論值之88.4% 〇已發現標題 20 化合物與實例10相同。 NMR (CDCI3) 8.33 (2H，d，對位二取代 ch); 8.11 (2H，d，對位二取代 CH); 7.70 (1H, s，芳香系 CH); 4.54 (2H， t，丁基 CH2); 3.12 (3H，s，石風 CH3); 1.88 (2H，m，丁基 CH2); 1.55(2H，m，丁基 CH2);l.〇l(3H，t，丁基 CH3)。 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1327140 Α7 Β7 23 五、發明說明 生物數據 析法 取已經過人類COX-1及人類COX-2之cDNA穩定轉 感染之COS細胞，分析對抗c〇s細胞中人類C0X-1與 5 C〇X_2之抑制活性。實驗前24小時’依下列方法自已有 C〇S細胞生長之175cm2燒瓶中取出細胞，移至24孔細胞 培養板上。自一個融合細胞燒瓶中（一個達融合度之燒瓶 含有約1X107個細胞)取出培養基(補充已受熱去活化之胎 牛血清（10% v/v)、青黴素（1〇〇 IU/ml)、鏈黴素（lOOpg/mi) 及健大徵素（6〇〇μ§/Γη1)之杜氏改良伊格氏培養基 (DMEM))。添加5mi磷酸鹽緩衝之生理食鹽水(pBS)至燒 瓶中，洗滌細胞。排出PBS棄置不要後，細胞與5ml胰蛋 白酶於培養箱（37。〇中培養5分鐘。自培養箱中取出燒 瓶’添加5ml新鮮培養基。將燒瓶内容物移至25〇ml無菌 15 谷器中’然後補充培養基體積至i〇〇mi。以吸管吸出 細胞懸浮液加至4x24孔細胞培養板之各孔内。培養板置 入培養箱（37°C，95%空氣/5。/。C02)—夜。若需要一個以 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 上燒瓶之細胞時，則先合併各燒瓶中之細胞，然後再分至 24孔板中。 20 培養一夜後’完全排出24孔培養板中之培養基，換 成25〇μ1新鮮DMEM(37°C)。取試驗化合物於DMSO中配 成所需試驗濃度之250倍，取ΐμΐ加至各孔中。培養板溫 和渦轉混合’然後置入培養箱中丨小時(37。(：，95%空氣/ 5 A C〇2) «培養後’在各孔中添加ι〇μ[花生四稀酸 -25- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 1327140 Α7 五、發明說明（24) (750μΜ) ’使花生四烯酸終濃度達30μΜ〇培養板再培養 10分鐘，然後排除板子各孔内之培養基，在採用酵素免疫 分析法測定前列腺素EZ(PGE 2)濃度之前，先保存在_2〇〇c 下。試驗化合物之抑制效力以1(：5〇值表示，其定義為抑制 5細胞釋出PGE 2達50%時所需之化合物濃度。比較各1(：5〇 值’計算C0X-1相對於C0X-2之選擇性抑制比例。 本發明化合物之以細胞為主分析法所測得抑制c〇x_2 與C0X-1之IC50值如下： 實例No. COX-2: IC5〇(nM) COX-1： ICsofnM^ 1 <1 81,300 2 23 9,675 3 4 2,923 5 6 61,380 10 微粒體分杯法 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 抑制微粒體h-COX2之活性分析法係對抗來自經桿病 毒感染之SF9細胞之微粒體製劑。取一份微粒體製劑，於 冰上緩緩解凍，稀釋1/40,000後，加至分析緩衝液中（無 15 菌水，經氬氣脫氣，含 l〇〇mM HEPES (pH7.4)，10mM EDTA (pH7.4)，ImM苯酚、ImM還原之縠胱甘肽、2〇mg /ml明膠及〇 〇〇lmM血基質）。一旦稀釋酵素溶液後，即 以音波處理5秒(Branson音波機，設定4，尖端1公分）， 確使懸浮液均勻。然後添加155μ1酵素溶液至含5μ1試驗 -26- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格⑵Q x 297公爱） 1327140 A7 ____B7 五、發明說明（25) 化合物(所需試驗濃度之40倍）或5μ1 DMSO(對照組)之96 孔微滴定板之各孔中。板子隨後混合，於室溫下培養丨小 時。培養後’添加40μΙ^ 0.5μΜ花生四烯酸至各孔中，使 終濃度達〇·1μΜ。板子混合，培養10分鐘整（室溫)後，添 5加25pL 1Μ HC1(鹽酸）至各孔中，中止反應。然後添加 25μί lMNaOH(氫氧化鈉）至各孔中，先中和溶液後，才以 酵素免疫分析法(EIA)測定PGE2濃度》 本發明化合物之微粒體分析法測定COX-2與COX-1 抑制作用之IC50值如下： 10 實例No. COX-2: IC5〇(nM) COX-1: IC5〇(nM) 6 <10 3,752 7 <10 79,889 8 <10 1,860 9 22 69,000 10 22 >30000 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公幻

Claims (1)

1327140, A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 專利申請案第91110837號 ROC Patent Appln. No. 91110837 修正之申請專利範圍中文本-附件(二） Amended Claims in Chinese - Enel, (II) (民國99年4月12曰送呈） (Submitted on April 12, 2010) 1. 一種式(I)化合物 CF,
/R (i) 其中 R1選自：Cw烷基、C3_1G環烷基CG.6烷基、及A(CH2)n ; R3 為（^.6烷基； A 選自下列： Ο Ό Μ
與
其中 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2. 3. )代表與環之連接點， 且A為未取代或經1或2個R6取代； R6選自：鹵素、CN3烷基、經一個至三個氟原子取代之 C!-3烧基、及Ci_3烧氧基；且 η為0至2。 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中113為Cw烷 基。 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中“為CN6烷 -28 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1327140 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 " 基；且R3為CN3统基。 4，根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Ri為C3 ι〇 環烷基c〇_6烷基；且R3為c丨·6烷基。 5. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R1為C3i〇 環炫基甲基；且r3為CN6烷基。 6. 根據申凊專利範圍第1項之化合物，其中為 A(CH2)n ; R3為甲基；a選自下列：
且A為未取代或經1或2個R6取代；R6選自：氟、氣、 曱基、CF3及甲氧基；且η為〇或1。 7.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自包括下 列： 2-(4-氟笨氧基)-4-[4-(甲磺醯基）苯基]_6_(三氟曱基)嘧 啶；2-(3,4-二氟笨氧基)_4-[4-(曱磺醯基）苯基]-6-(三氟 甲基）嘴啶；2-(4-曱氧苯氧基）_4-[4-(曱磺醯基）苯 基]-6-(三氟曱基)嘧啶；2-(4-氟苯甲氧基)-4-[4-(甲磺醯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基)苯基]-6-(三氟甲基)嘧啶；2-(4-溴苯氧基)-4-[4-(甲磺 醯基）苯基]-6-(三氟甲基）嘧啶；2-(4-甲基苯氧 基曱磺醯基）苯基]-6-(三氟甲基)嘴啶；2_[(5_.氣 吡啶-3-基）氧]-4-[4-(甲磺醯基）苯基]_6_(三氟甲基）嘧 咬；2_(環己氧基)-4-[4-(甲磺醯基）苯基]_6_(；三氟甲基） 嘴咬；2-(環戊基甲基)_4-[4-(甲磺醯基)苯基]_6_(三氟甲 基)°¾咬，2-丁氧基-4-[4-(甲續醢基)苯基]_6_(三氟甲基） -29 - si 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1327140. A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 Π密咬。 項之化合物之方法 8. 一種製備根據申請專利範圍第 其包括： (A)於氫化鈉存在下由R^OH醇或其受保護衍生物與 式(III)化合物在介於周圍溫度及迴流間反應
、so2R (ill) « 4 其中R1及R3係如申請專利範圍第1項定義， 且R為烷基，及之後，若必要時 (B) 轉化式(I)化合物形成另一種式（I)化合物；及/或 (C) 使式(I)化合物之受保護衍生物脫除保護基。 9. 一種用於治療由COX-2所媒介病症之醫藥組合物，其 包含根據申請專利範圍第1項所定義之化合物與一種 或多種生理上可接受之載體或賦形劑混合。 10. —種治療罹患COX-2所媒介病症之人類或動物個體之 醫藥組合物，其包括有效量之根據申請專利範圍第1 項之化合物。 11. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係用於製造供 治療COX-2所媒介病症之醫療劑。· 12. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係用於製造供 治療炎症之醫療劑。 -30 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0021494D0 (en) 2000-09-01 2000-10-18 Glaxo Group Ltd Chemical comkpounds
GB0112802D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
GB0112810D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
AU2003258630A1 (en) 2002-08-19 2004-03-11 Glaxo Group Limited Pyrimidine derivatives as selective cox-2 inhibitors
GB0221443D0 (en) 2002-09-16 2002-10-23 Glaxo Group Ltd Pyridine derivates
GB0227443D0 (en) * 2002-11-25 2002-12-31 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
US20070142411A1 (en) * 2003-11-19 2007-06-21 James Hagan Use of cyclooxygenase-2 selective inhibitors for the treatment of schizophrenic disorders
US20070270428A1 (en) * 2003-11-19 2007-11-22 James Hagan Use of Cyclooxygenase-2 Inhibitors for the Treatment of Depressive Disorders
EP4027993A4 (en) * 2019-09-13 2023-09-20 The Broad Institute Inc. CYCLOOXYGENASE INHIBITORS AND USES THEREOF

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3149109A (en) 1962-02-20 1964-09-15 Searle & Co Certain 4-trifluoromethyl-2-(oxy/thio) pyrimidines
GB1121922A (en) * 1966-06-17 1968-07-31 Ici Ltd Pyrimidine derivatives
US5474995A (en) 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
PL180717B1 (pl) 1993-11-30 2001-03-30 Searle & Co N o w e 1 -[4-(aminosulfonylo)fenylo]pirazolilobenzenosulfonamidy do leczenia stanów zapalnych PL PL PL PL PL PL PL
EP0781766B1 (en) 1994-09-09 2004-03-31 Nippon Shinyaku Company, Limited Heterocyclic derivative and medicine
US5596008A (en) 1995-02-10 1997-01-21 G. D. Searle & Co. 3,4-Diaryl substituted pyridines for the treatment of inflammation
US5700816A (en) 1995-06-12 1997-12-23 Isakson; Peter C. Treatment of inflammation and inflammation-related disorders with a combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotriene A4 hydrolase inhibitor
WO1996041645A1 (en) 1995-06-12 1996-12-27 G.D. Searle & Co. Combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotriene b4 receptor antagonist for the treatment of inflammations
US6020343A (en) 1995-10-13 2000-02-01 Merck Frosst Canada, Inc. (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as COX-2 inhibitors
JPH09241161A (ja) 1996-03-08 1997-09-16 Nippon Shinyaku Co Ltd 医 薬
JPH09266197A (ja) * 1996-03-28 1997-10-07 Mitsubishi Electric Corp 半導体装置およびその製造方法
IL127441A (en) * 1996-07-18 2003-02-12 Merck Frosst Canada Inc Substituted pyridines, pharmaceutical compositions comprising them and their use in the preparation of anti-inflammatory medicaments or as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
PT1479385E (pt) 1996-10-15 2008-09-02 Searle Llc Utilização de inibidores de ciclo-oxigenase 2 no tratamento e na prevenção de neoplasias
AR038955A1 (es) 1996-12-05 2005-02-02 Amgen Inc Compuestos de pirimidinona y piridona sustituidos y metodos para su uso
WO1999001439A1 (en) 1997-07-03 1999-01-14 Du Pont Pharmaceuticals Company Aryl-and arylamino-substituted heterocycles as corticotropin releasing hormone antagonists
EP1369421B1 (en) * 1997-09-05 2004-11-03 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 2,3-Diaryl-pyrazolo[1,5-B]pyridazine derivatives
US5972986A (en) 1997-10-14 1999-10-26 G.D. Searle & Co. Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the treatment and prevention of neoplasia
DE19909541A1 (de) 1998-03-06 1999-10-14 American Cyanamid Co Herbizide 2-Aryloxy- bzw. 2-Arylthio-6-arylpyrimidine
US6306866B1 (en) 1998-03-06 2001-10-23 American Cyanamid Company Use of aryl-substituted pyrimidines as insecticidal and acaricidal agents
US6313072B1 (en) 1999-02-18 2001-11-06 American Cyanamid Company Herbicidal 2-aryloxy-or 2-arylthio-6-arylpyrimidines
EP1157025B1 (en) * 1999-02-27 2004-03-10 Glaxo Group Limited Pyrazolopyridines
GB9927844D0 (en) * 1999-11-26 2000-01-26 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9930358D0 (en) * 1999-12-22 2000-02-09 Glaxo Group Ltd Process for the preparation of chemical compounds
GB0002312D0 (en) 2000-02-01 2000-03-22 Glaxo Group Ltd Medicaments
GB0002336D0 (en) * 2000-02-01 2000-03-22 Glaxo Group Ltd Medicaments
GB0003224D0 (en) 2000-02-11 2000-04-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0021494D0 (en) 2000-09-01 2000-10-18 Glaxo Group Ltd Chemical comkpounds
US6756498B2 (en) * 2001-04-27 2004-06-29 Smithkline Beecham Corporation Process for the preparation of chemical compounds
GB0112802D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
GB0112810D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
GB0112803D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
US6861249B1 (en) * 2002-04-09 2005-03-01 David Kent Microbial spray for animal waste

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Publication number Publication date
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