NO326949B1 - Pyrimidin-derivater samt anvendelse og fremgangsmate for frmstilling derav og farmasoytisk sammensetning - Google Patents
Pyrimidin-derivater samt anvendelse og fremgangsmate for frmstilling derav og farmasoytisk sammensetning Download PDFInfo
- Publication number
- NO326949B1 NO326949B1 NO20035206A NO20035206A NO326949B1 NO 326949 B1 NO326949 B1 NO 326949B1 NO 20035206 A NO20035206 A NO 20035206A NO 20035206 A NO20035206 A NO 20035206A NO 326949 B1 NO326949 B1 NO 326949B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- phenyl
- butoxy
- compound
- trifluoromethyl
- pyrimidine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 3
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 title description 6
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 77
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 23
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 19
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 16
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 11
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 10
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 7
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 7
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 6
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 6
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 claims description 5
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 claims description 5
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 3
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 230000006790 cellular biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 230000010309 neoplastic transformation Effects 0.000 claims description 3
- 229940127293 prostanoid Drugs 0.000 claims description 3
- 150000003814 prostanoids Chemical class 0.000 claims description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 claims description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims description 3
- KBPIAEVSGWRJLE-UHFFFAOYSA-N 2-butoxy-4-(4-methylsulfonylphenyl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidine Chemical compound FC(F)(F)C1=NC(OCCCC)=NC(C=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)=C1 KBPIAEVSGWRJLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 2
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 claims description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 17
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108050003243 Prostaglandin G/H synthase 1 Proteins 0.000 description 9
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 9
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 8
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 3
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 3
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 3
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 3
- JECUZQLBQKNEMW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylsulfanylphenyl)ethanone Chemical compound CSC1=CC=C(C(C)=O)C=C1 JECUZQLBQKNEMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CNIIGCLFLJGOGP-UHFFFAOYSA-N 2-(1-naphthalenylmethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazole Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CC1=NCCN1 CNIIGCLFLJGOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNECHOJBAGKMIY-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfonyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidine Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NC(S(C)(=O)=O)=N1 GNECHOJBAGKMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWMFKVNJIYNWII-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)pyridine Chemical compound CC1=CC=C(C)N1C1=CC=C(Br)C=N1 QWMFKVNJIYNWII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000605122 Homo sapiens Prostaglandin G/H synthase 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000605127 Homo sapiens Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 2
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 2
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 description 2
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 description 2
- 206010062501 Non-cardiac chest pain Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 2
- HUCJFAOMUPXHDK-UHFFFAOYSA-N Xylometazoline Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=CC(C)=C1CC1=NCCN1 HUCJFAOMUPXHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N geneticin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 102000053332 human PTGS1 Human genes 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008384 ileus Diseases 0.000 description 2
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- WYWIFABBXFUGLM-UHFFFAOYSA-N oxymetazoline Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C)=C1CC1=NCCN1 WYWIFABBXFUGLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N phenacetin Chemical compound CCOC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002325 prokinetic agent Substances 0.000 description 2
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- ZISSAWUMDACLOM-UHFFFAOYSA-N triptane Chemical compound CC(C)C(C)(C)C ZISSAWUMDACLOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;hydrate Chemical compound O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- VZOPVKZLLGMDDG-UHFFFAOYSA-N 1-oxido-4-phenylpyridin-1-ium Chemical compound C1=C[N+]([O-])=CC=C1C1=CC=CC=C1 VZOPVKZLLGMDDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFJMRBQWBDQYMK-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-1-cyclopentanecarboxylic acid 2-[2-(diethylamino)ethoxy]ethyl ester Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCCOCCN(CC)CC)CCCC1 CFJMRBQWBDQYMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNALTNQENCAIAX-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanyl-4-(4-methylsulfanylphenyl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidine Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NC(SC)=N1 HNALTNQENCAIAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMUDPLZKKRQECS-UHFFFAOYSA-K 3-[18-(2-carboxyethyl)-8,13-bis(ethenyl)-3,7,12,17-tetramethylporphyrin-21,24-diid-2-yl]propanoic acid iron(3+) hydroxide Chemical compound [OH-].[Fe+3].[N-]1C2=C(C)C(CCC(O)=O)=C1C=C([N-]1)C(CCC(O)=O)=C(C)C1=CC(C(C)=C1C=C)=NC1=CC(C(C)=C1C=C)=NC1=C2 BMUDPLZKKRQECS-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- KJKMEWQBGDCXEF-UHFFFAOYSA-N 4,4,4-trifluoro-1-(4-methylsulfanylphenyl)butane-1,3-dione Chemical compound CSC1=CC=C(C(=O)CC(=O)C(F)(F)F)C=C1 KJKMEWQBGDCXEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1 RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124125 5 Lipoxygenase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000022309 Alcoholic Liver disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 1
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000025978 Athletic injury Diseases 0.000 description 1
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000000412 Avitaminosis Diseases 0.000 description 1
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010006811 Bursitis Diseases 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical class [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000020406 Creutzfeldt Jacob disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003407 Creutzfeldt-Jakob Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010051153 Diabetic gastroparesis Diseases 0.000 description 1
- 241000551547 Dione <red algae> Species 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 208000034308 Grand mal convulsion Diseases 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010021135 Hypovitaminosis Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 206010021518 Impaired gastric emptying Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 206010024453 Ligament sprain Diseases 0.000 description 1
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 206010024715 Liver transplant rejection Diseases 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000005314 Multi-Infarct Dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000036572 Myoclonic epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028836 Neck pain Diseases 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100022397 Nitric oxide synthase, brain Human genes 0.000 description 1
- 101710111444 Nitric oxide synthase, brain Proteins 0.000 description 1
- 102100029438 Nitric oxide synthase, inducible Human genes 0.000 description 1
- 101710089543 Nitric oxide synthase, inducible Proteins 0.000 description 1
- 239000012425 OXONE® Substances 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061334 Partial seizures Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 206010034759 Petit mal epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 description 1
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 206010054048 Postoperative ileus Diseases 0.000 description 1
- 206010036600 Premature labour Diseases 0.000 description 1
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 1
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 208000008765 Sciatica Diseases 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000010040 Sprains and Strains Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical class O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N TRIFLUOROACETIC ACID ETHYL ESTER Chemical compound CCOC(=O)C(F)(F)F STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000491 Tendinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 150000008062 acetophenones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000009692 acute damage Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002582 adenosine A1 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940024548 aluminum oxide Drugs 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002266 amputation Methods 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 1
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 description 1
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009175 antibody therapy Methods 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 description 1
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 description 1
- -1 carmifene Chemical compound 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Natural products C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1CCCCC1 WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;methoxy-dimethyl-trimethylsilyloxysilane Chemical compound O=[Si]=O.CO[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C(OCC[NH+](C)C)C1=CC=CC=C1 PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 201000009028 early myoclonic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 208000001288 gastroparesis Diseases 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 1
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 239000002430 glycine receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 229940109738 hematin Drugs 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 208000010710 hepatitis C virus infection Diseases 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 1
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 208000021731 hypoalgesia Diseases 0.000 description 1
- 230000036032 hypoalgesia Effects 0.000 description 1
- 208000034783 hypoesthesia Diseases 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 1
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 description 1
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940121386 matrix metalloproteinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003771 matrix metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMVNZNXAVJHNDJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound COC(=O)C(F)(F)F VMVNZNXAVJHNDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNBBQNFHCVVQHZ-UHFFFAOYSA-N methyl carbamimidothioate;sulfuric acid Chemical compound CSC(N)=N.OS(O)(=O)=O NNBBQNFHCVVQHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 208000027061 mild cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 230000001730 monoaminergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002625 monoclonal antibody therapy Methods 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960005016 naphazoline Drugs 0.000 description 1
- UNHGSHHVDNGCFN-UHFFFAOYSA-N naratriptan Chemical compound C=12[CH]C(CCS(=O)(=O)NC)=CC=C2N=CC=1C1CCN(C)CC1 UNHGSHHVDNGCFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005254 naratriptan Drugs 0.000 description 1
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 1
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001473 noxious effect Effects 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N omeprazole Chemical compound N1=C2[CH]C(OC)=CC=C2N=C1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 229960001528 oxymetazoline Drugs 0.000 description 1
- 230000008058 pain sensation Effects 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229960003436 pentoxyverine Drugs 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 229960003893 phenacetin Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 201000006292 polyarteritis nodosa Diseases 0.000 description 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 1
- 208000022131 polyp of large intestine Diseases 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M potassium peroxymonosulfate Chemical compound [K+].OOS([O-])(=O)=O OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- JCRIVQIOJSSCQD-UHFFFAOYSA-N propylhexedrine Chemical compound CNC(C)CC1CCCCC1 JCRIVQIOJSSCQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000786 propylhexedrine Drugs 0.000 description 1
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003908 pseudoephedrine Drugs 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008327 renal blood flow Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009155 sensory pathway Effects 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940083037 simethicone Drugs 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940125794 sodium channel blocker Drugs 0.000 description 1
- 239000003195 sodium channel blocking agent Substances 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 210000000273 spinal nerve root Anatomy 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 239000003890 substance P antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003708 sumatriptan Drugs 0.000 description 1
- KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N sumatriptan Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 201000004595 synovitis Diseases 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 201000004415 tendinitis Diseases 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 208000030401 vitamin deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 229960000833 xylometazoline Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/34—One oxygen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår pyrimidin-derivater, fremgangsmåter for fremstilling av dem, farmasøytiske preparater inneholdende dem og anvendelse av dem i medisin.
Enzymet cyklooksygenase (COX) er nylig oppdaget å eksistere i to iso-former, COX-1 og COX-2. COX-1 svarer til det opprinnelig identifiserte konsti-tutive enzym mens COX-2 er raskt og lett induserbart av en rekke agenser omfattende mitogener, endotoksin, hormoner, cytokiner og vekstfaktorer. Prostaglandiner dannet ved virkning av COX har både fysiologiske og patologiske roller. Det er generelt antatt at COX-1 i stor grad er ansvarlig for viktige fysiologiske funksjoner så som opprettholdelse av gastrointestinal integritet og nyre-blodstrøm. I motsetning er den induserbare form, COX-2, antatt i stor grad å
være ansvarlig for de patologiske effekter av prostaglandiner hvor rask induk-
sjon av enzymet skjer som respons på slike agenser som inflammatoriske midler, hormoner, vekstfaktorer og cytokiner. En selektiv inhibitor for COX-2
ville derfor ha anti-inflammatoriske, anti-pyretiske og analgetiske egenskaper,
uten potensielle bivirkninger forbundet med hemning av COX-1. Vi har nå
funnet en ny gruppe forbindelser som er både kraftige og selektive inhibitorer av COX-2.
WO 98/03484 (Merck Frosst Canada inc, 29. januar 1998) beskriver substituerte pyridiner nyttige for behandling av COX-2 medierte sykdommer,
med deres selektive inhibisjon av COX-2 over COX-1.
US 3,592,895 (Hepworth Walter et al., 13. juli 1971) beskriver pyrimidin-derivater som anti-inflammatoriske smertestillende anti-pyretiske midler.
WO 0138311 A (Glaxo Group Limited, 31. mai 2001) beskriver pyrimidin-derivater som potente og selektive inhibitorer av COX-2 for anvendelse ved behandling av smerte, feber og inflammasjon i forskjellige tilstander og sykdommer.
WO 0158881 A (Glaxo Group Limited 16. august 2001) beskriver pyri-midinderivater som potente og selektive inhibtorer av COX-2 for anvendelse ved behandling av smerte, feber og inflammasjon i forskjellige tilstander av sykdommer.
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig en forbindelse kjennetegnet
ved at den er 2-butoksy-4-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-6-(trifluormetyl)pyrimidin.
Det skal forstås at foreliggende oppfinnelse omfatter alle isomerer av forbindelsen og deres farmasøytisk akseptable derivater, omfattende alle geo-metriske, tautomere og optiske former og blandinger derav (f.eks. racemiske blandinger).
Ettersom forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse er ment for anvendelse i farmasøytiske preparater, vil det forstås at den er tilveiebragt i hovedsakelig ren form, for eksempel minst 50% ren, mer hensiktsmessig minst 75% ren og fortrinnsvis minst 95% ren (% er på en vekt/vekt basis). Urene preparater av forbindelsen kan anvendes for fremstilling av de renere former anvendt i farmasøytiske preparater. Selv om renheten av mellomprodukt-forbindelser er mindre kritisk, vil det lett forstås at den hovedsakelig rene form er foretrukket for forbindelsen. Fortrinnsvis, når mulig, er forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse tilgjengelige i krystallinsk form.
Når forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse får krystallisere eller blir omkrystallisert fra organiske løsningsmidler, kan løsningsmiddel fra omkrystal-lisering være til stede i det krystallinske produktet. Slike solvater er omfattet. Tilsvarende kan forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse krystalliseres eller omkrystalliseres fra løsningsmidler inneholdende vann. I slike tilfeller kan hydratvann dannes. Støkiometriske hydrater så vel som forbindelser inneholdende variable mengder av vann som kan produseres ved prosesser så som lyofilisering er også omfattet. I tillegg kan forskjellige krystallisasjons-betingelser føre til dannelse av forskjellige polymorfe former av krystallinske produkter. De polymorfe former av forbindelsen er også omfattet.
Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse er kraftig og selektiv inhibitor av COX-2. Denne aktivitet er illustrert ved deres evne til selektivt å hemme COX-2 fremfor COX-1.
I betraktning av den selektive COX-2-hemmende aktiviteten er forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse av interesse for anvendelse innen human- og veterinær-medisin, spesielt ved behandling av smerte (både kronisk og akutt), feber og inflammasjon ved en rekke lidelser og sykdommer mediert av selektiv hemning av COX-2. Slike lidelser og sykdommer er velkjent på området og omfatter revmatisk feber; symptomer forbundet med influensa eller andre virale infeksjoner, så som vanlig forkjølelse; nedre rygg- og hals-smerte; hodepine; tannpine; forstuing og forstrekning; myositt; sympatetisk opprettholdt smerte; synovitt; artritt, omfattende revmatoid artritt; degenerative ledd-sykdommer, omfattende osteoartritt; gikt og ankyloserende spondylitt; tendinitt; bursitt; hudrelaterte lidelser, så som psoriasis, eksem, brannsår og dermatitt; skader, så som sportsskader og de som oppstår fra kirurgiske og dentale prosedyrer.
Foreliggende forbindelse vedrører følgelig en farmasøytisk sammensetning, kjennetegnet ved at den omfatter 2-butoksy-4-[4-metylsufonyl]fenyl-6-(trifluormetyljpyrimidin ifølge krav 1 blandet sammen med en eller flere fysiologisk akseptable bærere eller eksipienter. Den farmasøytiske sammen-setningen er i form av en tablett eller kapsel.
Foreliggende oppfinnelse omfatter også anvendelse av forbindelsen 2-butoksy-4-[4-metylsufonyl]fenyl-6-(trifluormetyl]pyrimidin ifølge krav 1 for fremstilling av et terapeutisk middel for behandling av kronisk og akutt smerte, feber, inflammasjon, neuropatisk smerte, cellulær og neoplastisk transformasjon, metastatisk tumorvekst, neuronal skade, prostanoid-indusert glatt muskelsammentrekning, leversykdom, oftalmiske sykdommer, kognitiv forstyrrelse, tarmslyng og gastroesofagial reflux sykdom.
Oppfinnelsen vedrører videre anvendelse av 2-butoksy-4-[4-metylsufonyl]fenyl-6-(trifluormetyl]pyrimidin ifølge krav 1 for fremstilling av et terapeutisk middel for behandling av en inflammatorisk forstyrrelse.
Det er også beskrevet anvendelse av 2-butoksy-4-[4-metylsufonyl]fenyl-6-(trifluormetyl]pyrimidin ifølge krav 1 for fremstilling av et terapeutisk middel for behandling av smerte i nedre rygg og nakke, reumatoid artritt og osteoartritt.
Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse er følgelig også anvendelig for behandling av nevropatisk smerte. Nevropatiske smertesyndromer kan ut-vikles etter neuronal skade og den resulterende smerte kan vedvare i måneder eller år, selv etter at den opprinnelige skade er leget. Neuronal skade kan fore-komme i perifere nerver, dorsalrot, ryggmarg eller visse regioner i hjernen. Nevropatiske smerte-syndromer er tradisjonelt klassifisert i henhold til syk-dommen eller hendelsen som utløste dem. Nevropatiske smertesyndromer omfatter: diabetisk nevropati; sciatica; ikke-spesifikk nedre rygg-smerte; multippel sklerose smerte; fibromyalgi; HIV-relatert nevropati; nevralgi, så som post-herpetisk nevralgi og trigeminusnevralgi; og smerte som er et resultat av fysisk traume, amputasjon, kreft, toksiner eller kroniske inflammatoriske tilstander. Disse lidelser er vanskelige å behandle og selv om mange medika-menter er kjent å ha begrenset effektivitet, blir fullstendig smertekontroll sjelden oppnådd. Symptomene av nevropatisk smerte er utrolig heterogene og er ofte beskrevet som spontan skytende og stikkende smerte eller vedvarende, brennende smerte. I tillegg er smerte forbundet med normalt ikke-smertefulle følelser så som "pinner og nåler" (paraestesier og dysestesier), øket sensitivitet for berøring (hyperestesi), smertefull følelse etter uskadelig stimulering (dyna-misk, statisk eller termisk allodyni), øket sensitivitet for skadelige stimuli (termisk, kulde, mekanisk hyperalgesi), kontinuerlig smertefølelse etter fjerning av stimuleringen (hyperpati) eller fravær av eller svikt i selektive sensoriske baner (hypoalgesi).
For eksempel hemmer forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse cellulær og neoplastisk transformasjon og metastasisk tumorvekst og er således anvendelige ved behandling av visse cancerøse sykdommer, så som kolonkreft og prostatakreft. Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse er også anvendelig for reduksjon av antallet adenomatøse kolorektale polypper og reduserer således risiko for å utvikle kolon-kreft. Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse er også anvendelig ved behandling av kreft forbundet med overekspresjon av HER-2/neu, spesielt brystkreft.
Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse forhindrer også neuronal skade ved å hemme dannelse av neuronale frie radikaler (og således oksy-dativt stress) og er derfor anvendelig ved behandling av slag; epilepsi; og epi-leptiske anfall (omfattende grand mal, petit mal, myoklon epilepsi og partielle anfall).
Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse hemmer også prostanoid-fremkalt glattmuskel-kontraksjon og er således anvendelig ved behandling av dysmenorré og premature veer.
Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse er også anvendelig ved behandling av leversykdom, så som inflammatorisk leversykdom, for eksempel kronisk viral hepatitt B, kronisk viral hepatitt C, alkoholisk leverskade, primær biliær cirrhose, autoimmun hepatitt, ikke-alkoholisk steatohepatitt og lever-transplantat- avvisning.
Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse hemmer inflammatoriske prosesser og er derfor anvendelig ved behandling av astma, allergisk rhinitt og åndenødssyndrom; gastrointestinale lidelser så som inflammatorisk tarm-sykdom, Crohn's sykdom, gastritt, irritert tarm-syndrom og ulcerativ kolitt; og inflammasjon ved slike sykdommer som vaskulær sykdom, migrene, periar-teritis nodosa, thyreoiditt, aplastisk anemi, Hodgkin's sykdom, sclerodoma, type I diabetes, myasthenia gravis, multippel sklerose, sorcoidose, nefrotisk syndrom, Bechefs syndrom, polymyositt, gingivitt, konjunktivitt og myokardial ischemi.
Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse er også anvendelig ved behandling av oftalmiske sykdommer så som retinitt, retinopatier, uveitt og akutt skade på øyevev.
Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse er også anvendelig for behandling av kognitive lidelser så som demens, spesielt degenerativ demens (omfattende senil demens, Alzheimers sykdom, Pick's sykdom, Huntington's chorea, Parkinsor<T>s sykdom og Creutzfeldt-Jakob sykdom) og vaskulær demens (omfattende multi-infarkt demens), så vel som demens forbundet med intrakranialt rom-okkuperende lesjoner, traume, infeksjoner og beslektede lidelser (omfattende HIV-infeksjon), metabolisme, toksiner, anoksi og vitamin-mangel; og mild kognitiv svekkelse forbundet med aldring, spesielt alders-assosiert hukommelsessvikt.
Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse er også anvendelig ved behandling av lidelser som forbedres ved et gastroprokinetisk middel. Lidelser forbedret ved gastroprokinetiske midler omfatter ileus, for eksempel post-operativ ileus og ileus under sepsis; gastroøsofagealt tilbakeløps-sykdom (GORD eller dens synonym GERD); gastroparese, så som diabetisk gastroparese; og andre funksjonelle tarm-lidelser, så som ikke-ulcerativ dyspepsi (NUD) og ikke-hjerte brystsmerte (NCCP).
I henhold til et ytterligere aspekt vedrører ved foreliggende oppfinnelse, en forbindelse 2-butoksy-4-[4-metylsufonyl]fenyl-6-(trifluormetyl]pyrimidin ifølge krav 1, kjennetegnet ved at den er for anvendelse i human eller veterinær-medisin.
Det skal forstås at referanse til behandling omfatter både behandling av etablerte symptomer og profylaktisk behandling, hvis ikke spesielt angitt på annen måte.
Det vil forstås at forbindelsen ifølge oppfinnelsen fordelaktig kan anvendes sammen med ett eller flere andre terapeutiske midler. Eksempler på egnede midler for tilleggs-terapi omfatter en 51-nyagonist, så som triptan (f.eks. sumatriptan eller naratriptan); en adenosin A1-agonist; en EP-ligand; en NMDA-modulator, så som en glycinantagonist; en natriumkanal-blokker (f.eks. lamotrigin); en substans P antagonist (f.eks. en NKi antagonist); et canna-binoid; acetaminofen eller fenacetin; en 5-lipoksygenase-inhibitor; en leukotrien reseptorantagonist; et DMARD (f.eks. methotrexat); gabapentin og beslektede forbindelser; et tricyklisk antidepressivt middel (f.eks. amitryptillin); et neuron-stabiliserende antiepileptisk medikament; en mono-aminerg opptak inhibitor (f.eks. venlafaxin); en matriks-metalloproteinase-inhibitor; en nitrogenoksyd-syntase- (NOS) inhibitor, så som en iNOS- eller en nNOS-inhibitor; en inhibitor for frigjøring eller virkning av tumornekrosefaktor a; en antistoff-terapi, så som en monoklonalt antistoff-terapi; et antiviralt middel, så som en nukleosid-inhibitor (f.eks. lamivudin) eller en immunsystem-modulator (f.eks. interferon); et opioid analgetikum; et lokal-anestetikum; en stimulant, omfattende koffein; en H2-antagonist (f.eks. ranitidin); en protonpumpe-inhibitor (f.eks. omeprazol); et antacid (f.eks. aluminium- eller magnesiumhydroksyd; et antiflatulent middel
(f.eks. simethicon); en dekongestant (f.eks. fenylefrin, fenylpropanolamin, pseudoefedrin, oksymetazolin, epinefrin, naphazolin, xylometazolin, propyl-heksedrin eller levo-desoksyefedrin); et antitussivt middel (f.eks. codein, hydro-codon, carmifen, carbetapentan eller dekstrametorfan); et diuretikum; eller et beroligende eller ikke-beroligende antihistamin. Det skal forstås at foreliggende oppfinnelse omfatter anvendelse av en forbindelse med formel (I) i kombinasjon med ett eller flere andre terapeutiske midler.
Forbindelsen blir hensiktsmessig administrert i form av farmasøytiske preparater. Således, i et annet aspekt ved oppfinnelsen tilveiebringes et farma-søytisk preparat omfattende forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse til-passet for anvendelse i human- eller veterinær-medisin. Slike preparater kan hensiktsmessig presenteres for anvendelse på konvensjonell måte i blanding med én eller flere fysiologisk akseptable bærere eller tilsetningsmidler.
Forbindelsen kan formuleres for administrering på hvilken som helst egnet måte. Den kan for eksempel formuleres for topisk administrering eller administrering ved inhalering eller, mer foretrukket, for oral, transdermal eller parenteral administrering. Det farmasøytiske preparatet kan være i en form slik at det kan bevirke kontrollert frigjøring av forbindelsene med formel (I).
For oral administrering kan det farmasøytiske preparatet være i form av for eksempel tabletter (omfattende sub-linguale tabletter) eller kapsler.
For transdermal administrering kan det farmasøytiske preparatet gis i form av et transdermalt plaster, så som et transdermalt iontoforetisk plaster.
For parenteral administrering kan det farmasøytiske preparatet gis som en injeksjon eller en kontinuerlig infusjon (f.eks. intravenøst, intravaskulært eller subkutant). Preparatene kan være i form av suspensjoner, løsninger eller emul-sjoner i oljeaktige eller vandige konstituenter og kan inneholde formulerende midler så som suspenderings-, stabiliserings- og/eller dispergeringsmidler. For administrering ved injeksjon kan disse være i form av en enhetsdose-presentasjon eller som en multidose-presentasjon fortrinnsvis med et tilsatt konserveringsmiddel.
Alternativt kan for parenteral administrering, den aktive bestanddel være
i pulverform for rekonstituering med en egnet konstituent.
Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse kan også formuleres som et depot-preparat. Slike langtidsvirkende preparater kan administreres ved implan-tasjon (for eksempel subkutant eller intramuskulært) eller ved intramuskulær injeksjon. Således kan for eksempel forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse formuleres med egnede polymere eller hydrofobe materialer (for eksempel som en emulsjon i en akseptabel olje) eller ionebytterharpikser eller som lite oppløselige derivater, for eksempel som et lite oppløselig salt.
Som angitt ovenfor kan forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse også anvendes i kombinasjon med andre terapeutiske midler.
Når en forbindelse med formel (I) blir anvendt i kombinasjon med et annet terapeutisk middel aktivt mot samme sykdomstilstand kan dosen av hver forbindelse skille seg fra den når forbindelsene blir anvendt alene. Passende doser vil lett forstås av fagfolk på området.
En foreslått daglig dose av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse for behandling av mennesker er 0,01 mg/kg til 500 mg/kg, så som 0,05 mg/kg til 100 mg/kg, f.eks. 0,1 mg/kg til 50 mg/kg, som hensiktsmessig kan administreres i 1 til 4 doser. Den nøyaktige dose anvendt vil avhenge av alderen og til-standen til pasienten og av administreringsveien. Således kan for eksempel en daglig dose på 0,25 mg/kg til 10 mg/kg være egnet for systemisk administrering.
Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved hvilken som helst metode kjent på området for fremstilling av forbindelser med analog struktur.
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av 2-butoksy-4-[4-metylsufonyl]fenyl-6-(trifluormetyl]pyrimidin ifølge krav 1, kjennetegnet ved at den omfatter:
(A), omsetning av n-butanol med en forbindelse med formel (III)
Syntese av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse er vist i Skjema 1 nedenfor hvor R<1> er n-butyl og R2 er CF3 og R<3> metyl; THF er tetrahydrofuran; MTBE er metyl-t-butyleter; og alkyl er en lineær eller forgrenet alkylgruppe, for eksempel en metyl-, etyl-, n-propyl-, i-propyl-, n-butyl-, s-butyl- eller t-butylgruppe.
Med henvisning til Skjema 1 kan fremstilling av forbindelsen hensiktsmessig oppnås ved behandling av forbindelser med formel (III) med en alkohol med formel (II) i nærvær av natriumhydrid. Reaksjonen blir hensiktsmessig utført i et løsningsmiddel så som THF og ved mellom omgivelsestemperatur og tilbakeløp.
Hensiktsmessig blir oksydasjonen vist i Skjema 1 utført ved anvendelse av en monopersulfat-forbindelse, så som kalium-peroksymonosulfat (kjent som Oxone™) og reaksjonen blir utført i et løsningsmiddel, så som en vandig alkohol, (f.eks. vandig metanol) og ved mellom -78°C og omgivelsestemperatur.
Alternativt kan oksydasjonen vist i Skjema 1 utføres ved anvendelse av hydrogenperoksyd i nærvær av katalytisk natrium-wolframat-dihydrat. Reaksjonen kan utføres i et løsningsmiddel så som eddiksyre og ved mellom omgivelsestemperatur og tilbakeløp (f.eks. 50°C).
Med henvisning til Skjema 1 blir cyklisering av dioner med formel (VI), som gir de tilsvarende pyrimidiner med formel (IV), hensiktsmessig utført ved anvendelse av et tioroniumsalt så som et 2-metyl-2-tiopseudoureasulfat og under tilbakeløp.
Det vil forstås av fagfolk på området at visse av metodene beskrevet i Skjema 1 for fremstilling av forbindelser med formel (I) eller mellomprodukter ikke kan være anvendelige for noen av de mulige substituenter.
Det vil videre forstås av fagfolk på området at det kan være nødvendig eller ønskelig å utføre omdannelsene beskrevet i Skjema 1 i en annen rekke-følge fra den beskrevet eller å modifisere én eller flere av omdannelsene, for å gi den ønskede forbindelse med formel (I).
I én variasjon av skjema 1 kan forbindelser med formel (III) hvor R3 er metyl fremstilles ved oksydering av en forbindelse med formel (IV)A:
under oksydasjonsbetingelser beskrevet ovenfor. Forbindelser med formel (IV)A kan fremstilles i henhold til de generelle prosedyrer i skjema 1 ved anvendelse av sulfonyl-derivater istedenfor de tilsvarende sulfid-forbindelser med formlene (VI) og (VII).
Det vil forstås av fagfolk på området at det kan være nødvendig eller ønskelig på hvilket som helst trinn i syntesen av forbindelsen, å beskytte én eller flere sensitive grupper i molekylet for å forhindre uønskede bireaksjoner. Beskyttelsesgruppene anvendt ved fremstilling av forbindelsen kan anvendes på konvensjonell måte. Se for eksempel de beskrevet i 'Protective Groups in Organic Synthesis' av Theodora W Greene og Peter G M Wuts, 2. ed., (John Wiley and Sons, 1991), som også beskriver metoder for fjerning av slike grupper.
Alkoholer med formel (II) er enten kjente forbindelser eller kan fremstilles ved litteraturmetoder, så som de beskrevet i 'Comprehensive Organic Transformations: a guide to functional group preparations' av Richard Larock (VCH, 1989).
Tioroniumsalter av formel (V) er enten kjente forbindelser eller kan fremstilles ved litteraturmetoder, så som de beskrevet i H Owens et al, Eur J Med Chem, 1988, 23(3), 295-300.
Acetofenoner med formel (VII) er enten kjente forbindelser eller kan fremstilles ved konvensjonell kjemi.
Visse mellomprodukter beskrevet ovenfor er nye forbindelser og det skal forstås at alle nye mellomprodukter her utgjør ytterligere aspekter ved foreliggende oppfinnelse. Forbindelser med formlene (III) og (IV) er nøkkel-mellomprodukter.
Solvater (f.eks. hydrater) av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse kan dannes under opparbeidelsesprosedyren for ett av ovennevnte prosess-trinn.
Mellomproduktene og Eksemplene som følger illustrerer oppfinnelsen. Alle temperaturer er i °C. "Flash" kolonnekromatografi ble utført ved anvendelse av Merck 9385 silika. Fastfase- ekstraksjons (SPE) kromatografi ble utført ved anvendelse av Varian Mega Bond Elut (Si) patroner (Anachem) under 15 mm Hg vakuum. Tynnskiktskromatografi (Tic) ble utført på silika-plater. I tillegg til de allerede definert, blir de følgende forkortelser anvendt: Me, metyl; Ac, acyl; DMSO, dimetylsulfoksyd; TFA, trifluoreddiksyre; DME, dimetoksyetan; DCM, diklormetan; NMP, N-metyl-pyrrolidon; og MTBE, metyl-t-butyleter.
Mellomprodukt 1
4, 4, 4- trifluor- 1 - r4-( metyltio) fenvnbutan- 1, 3- dion
Til en løsning av etyl-trifluoracetat (7,95 ml, 1,1 ekv.) i MTBE (125 ml) ble satt dråpevis 25% natriummetoksyd i metanol (16 ml, 1,2 ekv.). 4-metyltioacetofenon (Aldrich, 10 g, 0,06 mol) ble tilsatt porsjonsvis og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur natten over. 2N saltsyre (40 ml) ble tilsatt forsiktig og den organiske fasen ble separert, vasket med saltvann og tørket (Iv^SCv), hvilket ga et oransje, fast stoff. Det oransje faste stoffet ble omkrystallisert fra varm isopropanol, hvilket ga tittelforbindelsen som et gult, krystallinsk fast stoff (11,25 g, 71 %).
MH- 261
Mellomprodukt 2
2-( metvltio)- 4-[ 4-( metvltio) fenvn- 6-( trifluormetyl) pyrimidin
Til en blanding av 4,4,4-trifluor-1-[4-(metyltio)fenyl]butan-1,3-dion (5 g)
og 2-metyl-2-tiopseudoureasulfat (5,1 g, 0,98 ekv.) i eddiksyre (100 ml) ble satt natriumacetat (3 g, 2 ekv.) og oppvarmet under tilbakeløp i 8 timer. Blandingen ble konsentrert /' vakuum og vann (100 ml) tilsatt, hvilket ga et fast stoff, som ble isolert ved filtrering, hvilket ga tittelforbindelsen som et gult, fast stoff (5,8 g, kvantitativt).
MH+317
Mellomprodukt 3
2-( metvlsulfonvl)- 4- r4-( metvlsulfonvl) fenvn- 6-( trifluormetvl) pyrimidin
Til en løsning av 2-(metyltio)-4-[4-(metyltio)fenyl]-6-(trifluormetyl)-pyrimidin (5,78 g) i MeOH (500 ml) ble satt en løsning av OXONE™ (Aldrich, 56,23 g, 5 ekv.) i vann (200 ml). Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur natten over, konsentrert /' vakuum og residuet fordelt mellom vann og etylacetat (2 x 100 ml). De samlede organiske faser ble tørket og konsentrert /' vakuum til et gråhvitt, fast stoff som ble utgnidd med varm isopropanol, hvilket ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (5,6 g, 80%).
MH+ 381
Tic Si02 Etylacetatxykloheksan (1:1) Rf 0,45
Eksempel 1
2-( 4- fluofrenoksv)- 4- r4-( metvlsulfonvl) fenvll- 6-( trifluormetvl) pvrimidin.
Til en omrørt løsning av 4-fluorfenol (37 mg, 0,33 mmol) i tørr tetrahyrofuran (10 ml) ble satt, under en atmosfære av nitrogen, natriumhydrid (60% dispersjon i olje, 13 mg, 0,33 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt ved 20 i 30 min. Til den omrørte reaksjonsblandingen ble satt 2-(metylsulfonyl)-4[4-(metylsulfonyl)fenyl]-6-trifluormetyl)pyrimidin (114 mg, 0,33 mmol) i en enkel porsjon og omrøring ble fortsatt i 2 timer. Løsningsmidlet ble avdampet og residuet fordelt mellom diklormetan og 2N natriumhydroksyd. Den tørkede, organiske fasen ble inndampet til tørrhet. Residuet ble renset på en silikagel SPE-patron under eluering med kloroform, hvilket ga tittelforbindelsen som et fargeløst, fast stoff (99 mg, 80%). MH+413.
Eksempler 2 til 10
• Eksempler 2 til 10, som vist i Tabell 1 som følger, ble fremstilt på samme måte som beskrevet for Eksempel 1.
Eksempel 11
2- butoksv- 4- r4-( metvlsulfonvl) fenvn- 6-( trifluormetvl) pyrimidin
Natriummetoksyd (6,6 kg av en 30% vekt/vekt løsning i metanol) ble tilsatt over minst 30 min til en løsning av 4-(metyltio)acetofenon (5,0kg) og metyl-trifluoracetat (4,25 kg) i tert-butylmetyleter (40 I) ved 40 + 3°C. Løsningen ble oppvarmet ved 40 ± 3°C i minst 3 timer. Eddiksyre (55 I) ble tilsatt, fulgt av S-metyl-2-tiopseudoureasulfat (5,45 kg) og blandingen konsentrert til ca. 45 I. Blandingen ble oppvarmet ved ca. 110°C i minst ytterligere 8 timer (natten over) og deretter ble eddiksyre (20 I) tilsatt før avkjøling til 50 + 3°C. En løsning av natrium-wolframat-dihydrat (0,2 kg) i vann (2,5 I) ble tilsatt, fulgt av hydrogenperoksyd (20,7 kg av 30% vekt/volum løsning), som ble tilsatt over minst 3 timer, mens temperaturen holdes ved ca. 50°. Blandingen blir oppvarmet ved ca. 50°C i minst 12 timer før avkjøling til 20 + 3°C. En løsning av natriumsulfitt (3,45 kg) i vann (28 I) ble deretter tilsatt over minst 30 min. mens temperaturen blir holdt ved 20 + 3°. Blandingen ble eldet ved 20 + 3°C i ca. 1 time og 2-(metylsulfonyl)-4-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-6-(trifluormetyl)pyrimidin oppsamlet ved filtrering, vasket med vann (3x15 I) og tørket ved opptil 60° i vakuum. Utbytte, 9,96 kg, 90% av teoretisk.
En suspensjon av 2-(metylsulfonyl)-4-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-6-(trifluormetyl)pyrimidin (525 g) i n-butanol (5,25 I) ble behandlet med kalium-karbonat (210 g) ved 20 + 5°C. Blandingen ble oppvarmet til 50 + 5°C natten over inntil reaksjonen var fullstendig ved HPLC. Eddiksyre (1,57 I) ble tilsatt dråpevis, for å kontrollere eventuell gassutvikling, mens temperaturen ble holdt ved 50 + 5°C. Vann (3,67 I) ble deretter tilsatt over 30 min mens temperaturen ble holdt ved 50 ± 5°C for å tillate at full krystallisasjon skjer. Oppslemningen ble deretter avkjølt til 20-25°C og eldet i minst 1 time. Det resulterende produkt ble deretter filtrert under vakuum og vasket med en blanding av n-butanol (787 ml), eddiksyre (236 ml) og vann (551 ml) fulgt av vann (2x1,57 I). Produktet ble deretter tørket ved opptil ca. 50°C under vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen. Utbytte, 457 g, 88,4% av teoretisk. Tittelforbindelsen ble funnet å være identisk med den i Eksempel 10.
<1>H NMR (CDCI3) 5: 8,33(2H, d, para-di-substituert CH); 8,11(21-1, d, para-di-substituert CH); 7,70(1 H, s, aromatisk CH); 4,54 (2H, t, butyl CH2); 3,12 (3H, s, sulfon CH3); 1,88 (2H, m, butyl CH2); 1,55 (2H, m, butyl CH2); 1,01 (3H, t, butyl CH3).
Biologiske data
Celle- basert forsøk
Hemmende aktivitet mot human COX-1 og COX-2 ble bedømt i COS-celler som var stabilt transfektert med cDNA for human COX-1 og human COX-2. 24 timer før forsøk ble COS-celler overført fra 175 cm<2> kolber hvor de ble dyrket, til 24-brønn cellekulturplater ved anvendelse av den følgende prose-dyre. Inkuberingsmedium (Dulbecco's modifisert eagles medium (DMEM) supplert med varme-inaktivert føtalt kalveserum (10% volum/volum), penicillin (100 IU/ml), streptomycin (100 ug/ml) og geneticin (600 ug/ml)) ble fjernet fra en kolbe med sammenflytende celler (1 kolbe inneholder ved sammenflyting omtrent 1x10<7> celler). 5 ml fosfatbufret saltvann (PBS) ble satt til kolben for å vaske cellene. Etter å ha fjernet PBS ble cellene deretter inkubert med 5 ml trypsin i 5 minutter i en inkubator (37°). Kolben ble deretter fjernet fra inku-batoren og 5 ml friskt inkuberingsmedium ble tilsatt. Innholdet av kolben ble overført til en 250 ml steril beholder og volumet av inkuberingsmedium ble deretter fylt opp til 100 ml. 1 ml cellesuspensjon ble pipettert inn i hver brønn av 4x24-brønn cellekulturplater. Platene ble deretter plassert i en inkubator (37°C, 95% luft/5% CO2) natten over. Hvis mer enn 1 kolbe av celler var nødvendig ble cellene fra de individuelle kolber samlet før de ble fordelt i 24-brønn-platene.
Etter inkubering natten over ble inkuberingsmedium fullstendig fjernet fra 24-brønn-cellekulturplatene og erstattet med 250 ^l frisk DMEM (37°C). Test-forbindelsene ble fremstilt opptil 250 x den nødvendige test-konsentrasjon i DMSO og ble satt til brønnene i et volum på 1^1. Plater ble deretter blandet forsiktig ved virvling og deretter plassert i en inkubator i 1 time (37°C, 95% luft/5% C02). Etter inkuberingsperioden ble 10^1 arakidonsyre (750^M) satt til hver brønn, hvilket ga en endelig arakidonsyre-konsentrasjon på 30 ^M. Plater ble deretter inkubert i ytterligere 10 minutter, hvoretter inkuberingsmedium ble fjernet fra hver brønn av platene og lagret ved -20°C, før bestemmelse av prostaglandin E2 (PGE2) nivåer ved anvendelse av enzym-immunoassay. Den hemmende styrken av testforbindelsen ble uttrykt som en IC50 verdi, som er definert som konsentrasjonen av forbindelsen nødvendig for å hemme PGE2-frigjøring fra cellene med 50%. Selektivitetsforhold av hemning av COX-1 vs COX-2 ble beregnet ved å sammenligne de respektive IC5o-verdier.
De følgende IC50-verdier for hemning av COX-2 og COX-1 ble oppnådd fra de cellebaserte forsøk for forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse:
Mikrosomalt forsøk
Hemmende aktivitet mot mikrosomal h-COX2 ble bedømt mot et mikrosomalt preparat fra baculovirus-infiserte SF9-celler. En aliquot av mikrosomalt preparat ble langsomt tint på is og en 1/40.000 fortynning fremstilt fra den i forsøksbufferen (sterilt vann, avgasset med argon inneholdende 100 mM HEPES (pH 7,4), 10mM EDTA (pH7,4), 1mM fenol, 1mM redusert glutation, 20 mg/ml gelatin og 0,001 mM Hematin). Når fortynnet ble enzymløsningen deretter ultralydbehandlet i 5 sekunder (Branson sonicator, setting 4, 1 cm tip) for å sikre en homogen suspensjon. 155 fal enzymløsning ble deretter satt til hver brønn av en 96-brønn mikrotiter-plate inneholdende enten 5 fal testforbindelse (40x nødvendig test-konsentrasjon) eller 5 fal DMSO for kontroller. Plater ble deretter blandet og inkubert ved romtemperatur i 1 time. Etter inkuberingsperioden ble 40 fal 0,5faM arakidonsyre satt til hver brønn, hvilket ga en endelig konsentrasjon på 0,1 jaM. Plater ble deretter blandet og inkubert i nøyaktig 10 minutter (romtemperatur) før tilsetning av 25 fal 1M HCI (saltsyre) til hver brønn for å stanse reaksjonen. 25fal av 1M NaOH (natriumhydroksyd) ble deretter satt til hver brønn for å nøytralisere løsningen før bestemmelse av PGE2-nivåer ved enzym-immunoassay (EIA).
De følgende IC50-verdier for hemning av COX-2 og COX-1 ble oppnådd fra det mikrosomale forsøk for forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse:
Claims (8)
1. Forbindelse,
karakterisert ved at den 2-butoksy-4-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-6-(trifluormetyl)pyrimidin.
2. Fremgangsmåte for fremstilling av 2-butoksy-4-[4-metylsufonyl]fenyl-6-(trifluormetyl]pyrimidin ifølge krav 1,
karakterisert ved at den omfatter: (A), omsetning av n-butanol med en forbindelse med formel (III)
3. Farmasøytisk sammensetning,
karakterisert ved at den omfatter 2-butoksy-4-[4-metylsufonyl]fenyl-6-(trifluormetyl]pyrimidin ifølge krav 1 blandet sammen med en eller flere fysiologisk akseptable bærere eller eksipienter.
4. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 3,
karakterisert ved at den er i form av en tablett eller kapsel.
5. Forbindelse 2-butoksy-4-[4-metylsufonyl]fenyl-6-(trifluormetyl]pyrimidin ifølge krav 1,
karakterisert ved at den er for anvendelse i human eller veterinærmedisin.
6. Anvendelse av forbindelsen 2-butoksy-4-[4-metylsufonyl]fenyl-6-(trifluormetyl]pyrimidin ifølge krav 1 for fremstilling av et terapeutisk middel for behandling av kronisk og akutt smerte, feber, inflammasjon, neuropatisk smerte, cellulær og neoplastisk transformasjon, metastatisk tumorvekst, neuronal skade, prostanoid-indusert glatt muskelsammentrekning, leversykdom, oftalmiske sykdommer, kognitiv forstyrrelse, tarmslyng og gastroesofagial reflux sykdom.
7. Anvendelse av 2-butoksy-4-[4-metylsufonyl]fenyl-6-(trifluormetyljpyrimidin ifølge krav 1 for fremstilling av et terapeutisk middel for behandling av en inflammatorisk forstyrrelse.
8. Anvendelse av 2-butoksy-4-[4-metylsufonyl]fenyl-6-(trifluormetyljpyrimidin ifølge krav 1 for fremstilling av et terapeutisk middel for behandling av smerte i nedre rygg og nakke, reumatoid artritt og osteoartritt.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0112802.4A GB0112802D0 (en) | 2001-05-25 | 2001-05-25 | Pyrimidine derivatives |
| PCT/GB2002/002415 WO2002096885A1 (en) | 2001-05-25 | 2002-05-23 | Pyrimidine derivatives useful as selective cox-2 inhibitors |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20035206L NO20035206L (no) | 2003-11-24 |
| NO20035206D0 NO20035206D0 (no) | 2003-11-24 |
| NO326949B1 true NO326949B1 (no) | 2009-03-16 |
Family
ID=9915322
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20035206A NO326949B1 (no) | 2001-05-25 | 2003-11-24 | Pyrimidin-derivater samt anvendelse og fremgangsmate for frmstilling derav og farmasoytisk sammensetning |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7026327B2 (no) |
| EP (2) | EP1390351B1 (no) |
| JP (1) | JP4291688B2 (no) |
| KR (1) | KR100889427B1 (no) |
| CN (1) | CN1255387C (no) |
| AR (1) | AR036028A1 (no) |
| AT (2) | ATE325103T1 (no) |
| AU (1) | AU2002302764B2 (no) |
| BR (1) | BR0209787A (no) |
| CA (1) | CA2448192A1 (no) |
| CO (1) | CO5540311A2 (no) |
| CZ (1) | CZ20033204A3 (no) |
| DE (2) | DE60229669D1 (no) |
| DK (1) | DK1390351T3 (no) |
| ES (2) | ES2262809T3 (no) |
| GB (1) | GB0112802D0 (no) |
| HK (1) | HK1063311A1 (no) |
| HU (1) | HUP0401280A3 (no) |
| IL (1) | IL158799A0 (no) |
| MX (1) | MXPA03010583A (no) |
| MY (1) | MY130750A (no) |
| NO (1) | NO326949B1 (no) |
| NZ (1) | NZ529719A (no) |
| PL (1) | PL366514A1 (no) |
| PT (1) | PT1390351E (no) |
| SI (1) | SI1390351T1 (no) |
| TW (1) | TWI327140B (no) |
| WO (1) | WO2002096885A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200308826B (no) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0021494D0 (en) | 2000-09-01 | 2000-10-18 | Glaxo Group Ltd | Chemical comkpounds |
| GB0112802D0 (en) | 2001-05-25 | 2001-07-18 | Glaxo Group Ltd | Pyrimidine derivatives |
| GB0112810D0 (en) | 2001-05-25 | 2001-07-18 | Glaxo Group Ltd | Pyrimidine derivatives |
| US7235560B2 (en) | 2002-08-19 | 2007-06-26 | Glaxo Group Limited | Pyrimidine derivative as selective COX-2 inhibitors |
| GB0221443D0 (en) | 2002-09-16 | 2002-10-23 | Glaxo Group Ltd | Pyridine derivates |
| GB0227443D0 (en) * | 2002-11-25 | 2002-12-31 | Glaxo Group Ltd | Pyrimidine derivatives |
| WO2005049034A2 (en) * | 2003-11-19 | 2005-06-02 | Glaxo Group Limited | Use of cyclooxygenase-2 selective inhibitors for the treatment of schizophrenic disorders |
| WO2005048999A2 (en) * | 2003-11-19 | 2005-06-02 | Glaxo Group Limited | Use of cyclooxygenase-2 inhibitors for the treatment of depressive disorders |
| US20220348590A1 (en) * | 2019-09-13 | 2022-11-03 | The Board Institute, Inc. | Cyclooxygenase-2 inhibitors and uses thereof |
Family Cites Families (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3149109A (en) * | 1962-02-20 | 1964-09-15 | Searle & Co | Certain 4-trifluoromethyl-2-(oxy/thio) pyrimidines |
| GB1121922A (en) * | 1966-06-17 | 1968-07-31 | Ici Ltd | Pyrimidine derivatives |
| US5474995A (en) * | 1993-06-24 | 1995-12-12 | Merck Frosst Canada, Inc. | Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors |
| RU2139281C1 (ru) * | 1993-11-30 | 1999-10-10 | Джи Ди Сирл энд Компани | Пиразолилзамещенный бензолсульфонамид или его фармацевтически приемлемая соль, фармацевтическая композиция, способ лечения от воспаления или связанного с воспалением заболевания |
| CN1118454C (zh) | 1994-09-09 | 2003-08-20 | 日本新药株式会社 | 杂环衍生物和医药 |
| US5596008A (en) | 1995-02-10 | 1997-01-21 | G. D. Searle & Co. | 3,4-Diaryl substituted pyridines for the treatment of inflammation |
| US5700816A (en) | 1995-06-12 | 1997-12-23 | Isakson; Peter C. | Treatment of inflammation and inflammation-related disorders with a combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotriene A4 hydrolase inhibitor |
| US6342510B1 (en) | 1995-06-12 | 2002-01-29 | G. D. Searle & Co. | Treatment of inflammation and inflammation-related disorders with a combination of a cyclooxygenase-2 inhibitors and a leukotriene B4 receptor antagonist |
| US6020343A (en) * | 1995-10-13 | 2000-02-01 | Merck Frosst Canada, Inc. | (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as COX-2 inhibitors |
| JPH09241161A (ja) | 1996-03-08 | 1997-09-16 | Nippon Shinyaku Co Ltd | 医 薬 |
| JPH09266197A (ja) * | 1996-03-28 | 1997-10-07 | Mitsubishi Electric Corp | 半導体装置およびその製造方法 |
| PL187848B1 (pl) * | 1996-07-18 | 2004-10-29 | Merck Frosst Canada Inc | Podstawione pirydyny, kompozycja farmaceutyczna, podstawione pirydyny jako selektywne inhibitory cyklooksygenazy-2 oraz zastosowanie podstawionych pirydyn |
| RU2239429C2 (ru) | 1996-10-15 | 2004-11-10 | Джи. Ди. Сирл Энд Ко. | Способ применения ингибиторов циклооксигеназы-2 для лечения и профилактики неоплазии |
| JP2002514195A (ja) | 1996-12-05 | 2002-05-14 | アムジエン・インコーポレーテツド | 置換ピリミジン化合物およびそれの使用 |
| EP0994860A1 (en) | 1997-07-03 | 2000-04-26 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Aryl-and arylamino-substituted heterocycles as corticotropin releasing hormone antagonists |
| YU11900A (sh) * | 1997-09-05 | 2002-11-15 | Glaxo Group Limited | Derivati 2,3-diaril-pirazolo (1,5-b) piridazina, njihovo dobijanje i njihova upotreba kao inhibitora ciklooksigenaze 2(cox-2) |
| US5972986A (en) * | 1997-10-14 | 1999-10-26 | G.D. Searle & Co. | Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the treatment and prevention of neoplasia |
| US6306866B1 (en) * | 1998-03-06 | 2001-10-23 | American Cyanamid Company | Use of aryl-substituted pyrimidines as insecticidal and acaricidal agents |
| DE19909541A1 (de) | 1998-03-06 | 1999-10-14 | American Cyanamid Co | Herbizide 2-Aryloxy- bzw. 2-Arylthio-6-arylpyrimidine |
| US6313072B1 (en) * | 1999-02-18 | 2001-11-06 | American Cyanamid Company | Herbicidal 2-aryloxy-or 2-arylthio-6-arylpyrimidines |
| ATE261444T1 (de) * | 1999-02-27 | 2004-03-15 | Glaxo Group Ltd | Pyrazolopyridine |
| GB9927844D0 (en) | 1999-11-26 | 2000-01-26 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB9930358D0 (en) * | 1999-12-22 | 2000-02-09 | Glaxo Group Ltd | Process for the preparation of chemical compounds |
| GB0002336D0 (en) * | 2000-02-01 | 2000-03-22 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| GB0002312D0 (en) * | 2000-02-01 | 2000-03-22 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| GB0003224D0 (en) | 2000-02-11 | 2000-04-05 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB0021494D0 (en) | 2000-09-01 | 2000-10-18 | Glaxo Group Ltd | Chemical comkpounds |
| US6756498B2 (en) * | 2001-04-27 | 2004-06-29 | Smithkline Beecham Corporation | Process for the preparation of chemical compounds |
| GB0112803D0 (en) | 2001-05-25 | 2001-07-18 | Glaxo Group Ltd | Pyrimidine derivatives |
| GB0112802D0 (en) | 2001-05-25 | 2001-07-18 | Glaxo Group Ltd | Pyrimidine derivatives |
| GB0112810D0 (en) | 2001-05-25 | 2001-07-18 | Glaxo Group Ltd | Pyrimidine derivatives |
| US6861249B1 (en) * | 2002-04-09 | 2005-03-01 | David Kent | Microbial spray for animal waste |
-
2001
- 2001-05-25 GB GBGB0112802.4A patent/GB0112802D0/en not_active Ceased
-
2002
- 2002-05-23 EP EP02730443A patent/EP1390351B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-23 CA CA002448192A patent/CA2448192A1/en not_active Abandoned
- 2002-05-23 WO PCT/GB2002/002415 patent/WO2002096885A1/en active IP Right Grant
- 2002-05-23 HU HU0401280A patent/HUP0401280A3/hu unknown
- 2002-05-23 PL PL02366514A patent/PL366514A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-05-23 US US10/477,547 patent/US7026327B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-23 NZ NZ529719A patent/NZ529719A/en unknown
- 2002-05-23 PT PT02730443T patent/PT1390351E/pt unknown
- 2002-05-23 AT AT02730443T patent/ATE325103T1/de active
- 2002-05-23 DE DE60229669T patent/DE60229669D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-23 BR BR0209787-7A patent/BR0209787A/pt active Pending
- 2002-05-23 MY MYPI20021911A patent/MY130750A/en unknown
- 2002-05-23 JP JP2003500064A patent/JP4291688B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-23 ES ES02730443T patent/ES2262809T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-23 CN CNB028106377A patent/CN1255387C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-23 TW TW091110837A patent/TWI327140B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-05-23 EP EP04077503A patent/EP1493735B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-23 AU AU2002302764A patent/AU2002302764B2/en not_active Ceased
- 2002-05-23 DK DK02730443T patent/DK1390351T3/da active
- 2002-05-23 AT AT04077503T patent/ATE412637T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-05-23 SI SI200230349T patent/SI1390351T1/sl unknown
- 2002-05-23 AR ARP020101915A patent/AR036028A1/es unknown
- 2002-05-23 KR KR1020037015401A patent/KR100889427B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-05-23 CZ CZ20033204A patent/CZ20033204A3/cs unknown
- 2002-05-23 MX MXPA03010583A patent/MXPA03010583A/es active IP Right Grant
- 2002-05-23 ES ES04077503T patent/ES2316918T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-23 IL IL15879902A patent/IL158799A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-05-23 DE DE60211149T patent/DE60211149T2/de not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-11-12 ZA ZA200308826A patent/ZA200308826B/en unknown
- 2003-11-24 NO NO20035206A patent/NO326949B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-11-25 CO CO03103980A patent/CO5540311A2/es not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-07-15 HK HK04105218A patent/HK1063311A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-04-20 US US11/110,118 patent/US20050187235A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7084148B2 (en) | Substituted pyrimidines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors | |
| US6780869B1 (en) | Pyrimidine derivatives | |
| US20050192306A1 (en) | Pyrimidine derivatives as selective inhibitors of COX-2 | |
| US20050187235A1 (en) | Pyrimidine derivatives useful as selective COX-2 inhibitors | |
| EP1546128B1 (en) | Pyrimidine derivatives as selective cox-2 inhibitors | |
| AU2002302764A1 (en) | Pyrimidine derivatives useful as selective COX-2 inhibitors | |
| US20100267755A1 (en) | Pyrimidine derivatives | |
| JP2005511485A6 (ja) | Ｃｏｘ−２選択的阻害剤として有用なピリミジン誘導体 | |
| US20060194824A1 (en) | Compositions containing pyrimidine derivatives as inhibitors of cox-2 | |
| US20040248916A1 (en) | Pyrimidine derivatives as selective inhibitors of cox-2 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |