ES2262809T3 - Derivados de pirimidina utiles como inhibidores selectivos de cox-2. - Google Patents
Derivados de pirimidina utiles como inhibidores selectivos de cox-2.Info
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Abstract
2-butoxi-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)pirimidina.
Description
Derivados de pirimidina útiles como inhibidores
selectivos de COX-2
La invención se refiere a derivados de
pirimidina, a procedimientos para su preparación, a composiciones
farmacéuticas que los contienen y a su uso en medicina.
La enzima ciclooxigenasa (COX) se ha descubierto
recientemente que existe en dos isoformas, COX-1 y
COX-2. La COX-1 corresponde a la
enzima constitutiva originalmente identificada mientras que la
COX-2 es rápidamente y fácilmente inducible por un
número de agentes incluyendo mitógenos, endotoxina, hormonas,
citoquinas y factores de crecimiento. Las prostaglandinas generadas
por la acción de la COX tienen tanto papeles fisiológicos como
patológicos. En general se cree que la COX-1 es
responsable de las funciones fisiológicas importante tal como
mantenimiento de la integridad gastrointestinal y flujo sanguíneo
renal. Por el contrario la forma inducible, COX-2,
se cree que es responsable de los efectos patológicos de las
prostaglandinas donde la rápida inducción de la enzima se produce
en respuesta a tales agentes como agentes inflamatorios, hormonas,
factores de crecimiento y citoquinas. Un inhibidor selectivo de la
COX-2 por lo tanto tendría propiedades
antiinflamatorias, antipiréticas y analgésicas, sin los potenciales
efectos secundarios con inhibición de la COX-1. Los
inventores han encontrado un grupo novedoso de compuestos que son
inhibidores tanto potentes como selectivos de la
COX-2.
El documento WO 98/03484 (Merck Frosst Canadá
Inc, 29 de enero de 1998) describe piridinas sustituidas por ser
útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por la
COX-2, en virtud de su inhibición selectiva de la
COX-2 sobre la COX-1.
El documento US 3.592.895 (Hepworth Walter y
col., 13 de julio de 1971) describe derivados de pirimidina como
agentes antiinflamatorios, analgésicos y antipiréticos.
El documento WO 0138311 A (Glaxo Group Limited,
31 de mayo de 2001) describe derivados de piridina como inhibidores
potentes y selectivos de la COX-2 para uso en el
tratamiento de dolor, fiebre e inflamación y una diversidad de
afecciones y enfermedades.
El documento WO 0158881 A (Glaxo Group Limited,
16 de agosto de 2001) describe derivados de piridina como
inhibidores potentes y selectivos de la COX-2 para
uso en el tratamiento de dolor, fiebre e inflamación y una
diversidad de afecciones y enfermedades.
De este modo la invención proporciona el
compuesto de fórmula (I)
en la
que
R^{1} es n-butilo;
R^{2} es CF_{3};
R^{3} es metilo;
Se ha de entender que la presente invención
abarca todos los isómeros del compuesto de fórmula (I) y sus
derivados farmacéuticamente aceptables que incluyen todas las
formas geométricas, tautómeras y ópticas, y las mezclas de los
mismos (por ejemplo, mezclas racémicas).
La invención proporciona el siguiente
compuesto:
2-butoxi-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)pirimidina.
Ya que los compuestos de la presente invención,
en particular el compuestos de fórmula (I), se proponen para uso en
las composiciones farmacéuticas, se entenderá que cada uno de ellos
se proporcionan en forma sustancialmente pura, por ejemplo al menos
50% poro, más adecuadamente al menos 75% puro y preferiblemente al
menos 95% puro (los % están en una base p/p). Las preparaciones
impuras del compuesto de fórmula (I) se pueden usar para preparar
las formas más puras usadas en composiciones farmacéuticas. Aunque
la pureza de los compuestos intermedios de la presente invención es
menos crítica, se entenderá fácilmente que la forma sustancialmente
pura se prefiere para el compuesto de fórmula (I). Preferiblemente,
siempre que sea posible, los compuestos de la presente invención
están disponibles en forma cristalina.
Cuando alguno de los compuestos de esta
invención se dejan cristalizar o se recristalizan en disolventes
orgánicos, el disolvente de recristalización puede estar presente
en el producto cristalino. Esta invención incluye dentro de su
ámbito tales solvatos.
De manera similar, algunos de los compuestos de
esta invención se pueden cristalizar o recristalizar en disolventes
que contienen agua. En tales casos se puede formar agua de
hidratación. Esta invención incluye dentro de su ámbito hidratos
estequiométricos así como compuestos que contienen cantidades
variables de agua que se pueden producir mediante procedimientos
tales como liofilización. Además, las diferentes condiciones de
cristalización pueden conducir a la formación de diferentes formas
polimórficas de productos cristalinos. La invención incluye dentro
de su ámbito todas las formas polimórficas del compuesto de fórmula
(I).
Los compuestos de la invención son inhibidores
potentes y selectivos de la COX-2. Esta actividad se
ilustra por su capacidad para inhibir la COX-2
sobre la COX-1.
En vista de su actividad inhibidora selectiva de
la COX-2, los compuestos de la presente invención
son de interés para uso en medicina humana y veterinaria,
particularmente en el tratamiento del dolor (tanto crónico como
agudo), fiebre e inflamación de una diversidad de afecciones y
enfermedades mediadas por la inhibición selectiva de la
COX-2. Tales afecciones y enfermedades son bien
conocidas en al técnica e incluyen fiebre reumática; síntomas
asociados a la gripe u otras infecciones virales, tales como
resfriado común, dolor de espalda inferior y de cuello; cefalea;
dolor de muelas; esguinces y alargamientos; miositis; neuralgia;
sinovitis; artritis; incluyendo artritis reumatoide; enfermedades
de las articulaciones degenerativas, incluyendo osteoartritis; gota
y espondilitis anquilosante; tendinitis; bursitis; afecciones
relacionadas con la piel, tal como psoriasis, eccema, quemaduras y
dermatitis; lesiones, tales como lesiones de deportes y las que
surgen de procedimientos quirúrgicos y dentales.
Los compuestos de la invención son también
útiles para el tratamiento de dolor neuropático. Los síndromes de
dolor neuropático se pueden desarrollar después de lesión neuronal y
el dolor resultante puede persistir durante meses o años, incluso
después de que al lesión original se haya curado. La lesión neuronal
se puede producir en los nervios periféricos, raíces dorsales,
médula espinal o ciertas regiones en el cerebro. Los síndromes de
dolor neuropático se calcifican tradicionalmente de acuerdo con la
enfermedad o episodio que los precipita. Los síndromes de dolor
neuropático incluyen: neuropatía, ciática; dolor de la espalda
inferior no específico; dolor de esclerosis múltiple; fibromialgia;
neuropatía relacionada con VIH; neuralgia, tal como neuralgia
post-herpética y neuralgia trigeminal; y dolor que
se produce por trauma físico, amputación, cáncer, toxinas o
afecciones inflamatorias crónicas. Estas afecciones son difíciles de
tratar y aunque se conocen varios fármacos que tienen eficacia
limitada, el dolor completo del dolor se logra rara vez. Los
síntomas de dolor neuropático son increíblemente heterogéneos y a
menudo se describen como descarga espontánea y dolor desgarrador, o
dolor continuado o dolor ardiente. Además, existe dolor asociado a
sensaciones no dolorosas tales como "alfileres y agujas" (para
estesias y diestesias), aumento de la sensibilidad al toque
(hiperestesia)), sensación de dolor después de una estimulación
inocua (alodinia dinámica, estática o térmica), aumento de la
sensibilidad a estímulos nocivos (hiperalgesia térmica, al frío,
mecánica) o una ausencia de o déficit en las rutas sensoriales
selectivas (hipoalgesia)
Los compuestos de la invención también pueden
ser útiles para el tratamiento de otras afecciones mediadas por la
inhibición selectiva de la COX-2.
Por ejemplo, los compuestos de la invención
pueden inhibir la transformación celular y neoplásica y crecimiento
de tumores metastáticos y por lo tanto ser útiles en el tratamiento
de ciertas enfermedades cancerosas, tales como cáncer de colon y
cáncer de próstata. Los compuestos de la invención son también
útiles en la reducción del número de pólipos colorrectales
adenomatosos y de este modo reducen el riesgo de desarrollar cáncer
de colon. Los compuestos de la invención son también útiles en el
tratamiento de cáncer asociado a la sobre expresión de
HER-2/neu, en particular cáncer de mama.
Los compuestos de la invención también pueden
prevenir lesión neuronal mediante la inhibición de la generación de
radicales libres neuronales (y por lo tanto estrés oxidante) y por
lo tanto puede ser útil en el tratamiento de accidente
cerebrovascular; epilepsia; y convulsiones epilépticas (incluyendo
gran mal, pequeño mal, epilepsia mioclónica y convulsiones
parciales).
Los compuestos de la invención también inhiben
la contracción del músculo liso inducida por prostanoides y por lo
tanto pueden ser útiles en el tratamiento de dismenorrea y parto
prematuro.
Los compuestos de la invención son útiles en el
tratamiento de enfermedad hepática, tal como enfermedad hepática
inflamatoria, por ejemplo hepatitis B viral crónica, hepatitis C
viral crónica, lesión hepática alcohólica, cirrosis biliar
primaria, hepatitis autoinmune, esteatohepatitis no alcohólica y
rechazo de transplante de hígado.
Los compuestos de la invención inhiben procesos
inflamatorios y por lo son de uso en el tratamiento de asma,
rinitis alérgica y síndrome de insuficiencia respiratoria;
afecciones gastrointestinales tales como enfermedad inflamatoria
del intestino, enfermedad de Crohn, gastritis, síndrome del
intestino irritable y colitis ulcerosa; y la inflamación en
enfermedades tales como enfermedad vascular, migraña, periartritis
nodosa, tiroiditis, anemia aplásica, enfermedad de Hodgkin,
esclerodoma, diabetes de tipo I, miastenia grave, esclerosis
múltiple, sarcoidosis, síndrome nefrótico, síndrome de Bechet,
poliomiositis, gingivitis, conjuntivitis e isquemia miocárdica.
Los compuestos de la invención son también
útiles en el tratamiento de enfermedades oftálmicas tales como
rinitis, retinopatías, uveitis y lesión aguda del tejido ocular.
Los compuestos de la invención son también
útiles para el tratamiento de trastornos cognitivos tales como
demencia, particularmente demencia degenerativa (incluyendo demencia
senil, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Pick, corea de
Huntington, enfermedad de parkinson y enfermedad de Creutzfeldt -
Jacob), y demencia vascular (incluyendo demencia multiinfarto), así
como demencia asociada a lesiones que ocupan espacio intracraneal,
trauma, infecciones y afecciones relacionadas (incluyendo infección
por SIDA), metabolismo, toxinas, anoxia y deficiencia de vitaminas;
y alteración cognitiva suave asociada a la edad, particularmente
alteración de la memoria asociada a la edad.
Los compuestos de la invención son también
útiles en el tratamiento de trastornos mejorados por un agente
gastroprocinético. Los trastornos mejorados por agentes
gastroprocinéticos incluyen, íleo, por ejemplo, íleo
post-operativo e íleo durante la sepsis; enfermedad
de reflujo gastroesofágico (GORD o su sinónimo GERD);
gastroparesis, tal como gastroparesis diabética; y otros trastornos
de intestino funcional, tal como dispepsia no ulcerosa (NUD) y
dolor de pecho no cardíaco (NCCP).
De acuerdo con un aspecto adicional de la
invención, los inventores proporcionan un compuesto de fórmula (I)
para uso en medicina humana o veterinaria.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, los
inventores proporcionan un compuesto de fórmula (I) para uso en el
tratamiento de una afección que está mediada por la
COX-2.
De acuerdo con un aspecto adicional de la
invención, los inventores proporcionan un procedimiento de
tratamiento de un sujeto humano o animal que padece una afección
que está mediada por la COX-2 que comprende la
administración a dicho sujeto de una cantidad eficaz de un
compuesto de fórmula (I).
De acuerdo con un aspecto adicional de la
invención, los inventores proporcionan un procedimiento de
tratamiento de un sujeto humano o animal que padece un trastorno
inflamatorio, dicho procedimiento comprende la administración a
dicho sujeto de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula
(I).
De acuerdo con otro aspecto de la invención, los
inventores proporcionan el uso de un compuesto de fórmula (I) para
la fabricación de un compuesto de fórmula (I) para la fabricación de
un agente terapéutico para el tratamiento de una afección mediada
por la COX-2.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, los
inventores proporcionan el uso de un compuesto de fórmula (I) para
la fabricación de un medicamento de un a gente terapéutico para e
tratamiento de un trastorno inflamatorio.
Se ha de entender que la referencia al
tratamiento incluye tanto tratamiento de los síntomas establecidos
y tratamiento profiláctico, salvo que se establezca otra cosa.
Se apreciará que los compuestos de la invención
se pueden usar de manera ventajosa junto con uno o más agentes
terapéuticos distintos. Los ejemplos de los agentes adecuados para
terapia adjunta incluyen un agonista de 5HT_{1}, tal como un
triptano (por ejemplo, sumatriptan o naritriptan); un agonista A1 de
adenosina; un ligando EP; un modulador de NMDA, tal como
antagonista de glicina; un bloqueador de los canales de sodio, tal
como antagonista de glicina; un bloqueador de los canales de sodio
(por ejemplo, lamotrigina); un antagonista de la sustancia P (por
ejemplo un antagonista NK_{1}); un canabinoide; acetaminofen o
fenacetin; un inhibidor de la 5-lipoxigenasa; un
antagonista del receptor de leucotrieno; un DMARD (por ejemplo,
metotrexato); gabapentina y los compuestos relacionados; un
antidepresivo tricíclico (por ejemplo amitriptilina); un fármaco
antiepiléptico estabilizador de neuronas; un inhibidor de la
captación de monoaminérgicos (por ejemplo, venlafaxina); un
inhibidor de la metaloproteinasa de matriz; un inhibidor de la óxido
nítrico cintada (NOS), tal como un inhibir de la iNOS o un
inhibidor de la nNOS; un inhibidor de la liberación, o acción, de
factor \alpha de necrosis tumoral; una terapia de anticuerpos,
tal como una terapia de anticuerpos monoclonales; un agente
antiviral, tal como inhibidor de nucleósido (por ejemplo,
lamivudina) o un modulador del sistema inmune (por ejemplo,
interferón); un analgésico opioide; un analgésico local; un
estimulante, incluyendo cafeína; un antagonista H_{2} (por
ejemplo, ranitidina); un inhibidor de la bomba de protones (por
ejemplo, omeprazol); un antiácido (por ejemplo, hidróxido de
aluminio o magnesio; un antiflato (por ejemplo, simeticona); un
descongestivo (por ejemplo, fenilefrina, fenilpropanolamina,
seudoefedrina, oximetazolina, epinefrina, nafazolina,
xiloemtazolina, propilhexedrina, o
levo-desoxiefedrina); un antitusígeno (por ejemplo,
codeína, hidrocodona, carmifen, carbetapentano, o destrametorfan);
un diurético; o una antihistamina sedante o no sedante. Se ha de
entender que la presente invención cubre el uso de un compuesto de
fórmula (I) en combinación con uno o más de agentes terapéuticos
diferentes.
El compuesto de fórmula (I) se administra de
manera conveniente en forma de composiciones farmacéuticas. De este
modo, en otro aspecto de la invención, los inventores proporcionan
una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula
(I) adaptado para uso en medicina humana o veterinaria. Tales
composiciones se puede presentar convenientemente para uso de
manera convencional en mezcla con uno o más vehículos o excipientes
fisiológicamente aceptables.
El compuesto de fórmula (I) se puede formular
para la administración de cualquier manera adecuada. Se pueden, por
ejemplo, formular para la administración tópica o administración
mediante inhalación o, más preferiblemente, para administración
oral, transdérmica o parenteral. La composición farmacéutica puede
estar en una forma de tal que puede efectuar la liberación
controlada del compuesto de fórmula (I).
Para la administración oral, la composición
farmacéutica puede tomar la forma de, por ejemplo, comprimidos
(incluyendo comprimidos sublinguales), cápsulas, polvos, soluciones,
jarabes o suspensiones preparadas mediante procedimientos
convencionales con excipientes aceptables.
Para la administración transdérmica, la
composición farmacéutica se puede proporcionar en al forma de un
parche transdérmico, tal como un parche iontoforético
transdérmico.
Para la administración parenteral, la
composición farmacéutica se puede proporcionar en forma de una
inyección o una infusión continua (por ejemplo, por vía
intravenosa, intravascular o subcutánea). Las composiciones pueden
tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en
vehículos oleosos o acuosos y pueden contener agentes de
formulación tales como agentes de suspensión, estabilización y/o
dispersión. Para la administración mediante inyección estos pueden
tomar la forma de una presentación de dosis unitaria o como una
presentación multidosis preferiblemente con un conservante
añadido.
Como alternativa para la administración
parenteral el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para
la reconstitución con un vehículo adecuado.
Los compuestos de la invención también se puede
formular como una preparación de liberación prolongada. Tales
formulaciones de acción prolongada se pueden administrar mediante
implante (por ejemplo, por vía subcutánea o intramuscular) o
mediante inyección intramuscular. De esta manera, por ejemplo, los
compuestos de la invención se pueden formular con materiales
adecuados poliméricos o hidrófobos (por ejemplo en forma de una
emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o
en forma de derivados solubles de modulación, por ejemplo, en forma
de una sal escasamente soluble.
Como se ha establecido anteriormente, los
compuestos de la invención también se pueden usar en combinación
con otros agentes terapéuticos. De este modo la invención
proporciona, en un aspecto adicional, una combinación que comprende
un compuesto de fórmula (I) junto con un agente terapéutico
adicional.
Las combinaciones mencionadas anteriormente se
pueden presentar de manera conveniente para uso en la forma de una
formulación farmacéutica y de esta manera las formulaciones
farmacéuticas que comprenden una combinación como se ha definido
anteriormente junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente
aceptable comprenden un aspecto adicional de la invención. Los
componentes individuales de tales combinaciones se pueden
administrar o bien secuencialmente o simultáneamente en
formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas.
Cuando un compuesto de fórmula (I) o un derivado
farmacéuticamente aceptable del mismo se usa en combinación con un
segundo agente terapéutico activo contra el mismo estado patológico
la dosis de cada compuesto puede diferir de la que cuando se usa el
compuesto solo. Los expertos en la técnica apreciarán fácilmente las
dosis apropiadas.
Una dosis diaria propuesta de un compuesto de
fórmula (I) para el tratamiento del hombre es 0,01 mg/kg a 500
mg/kg, tal como 0,05m mg/kg a 100 mg/kg, por ejemplo, 0,1 mg/kg a 50
mg/kg, que se puede administrar de manera conveniente en 1 a 4
dosis. La dosis precisa empleada dependerá de al edad y afección del
paciente y de la vía de administración. De este modo, por ejemplo,
una dosis diaria de 0,25 mg/kg a 10 mg/kg puede ser adecuada para
la administración sistémica.
El compuesto de fórmula (I) se puede preparar
mediante cualquier procedimiento conocido en la técnica para la
preparación de los compuestos de estructura análoga.
El compuesto de fórmula (I) se pueden preparar
mediante un procedimiento que comprende hacer reaccionar un alcohol
R^{1}OH de fórmula (II) o un derivado del mismo con un compuesto
de fórmula (III)
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La síntesis global de un compuesto de fórmula
(I) se muestra en el esquema 1 a continuación en el que, R^{1} y
R^{2} son como se han definido en al fórmula (I) anteriormente
salvo que se establezca otra cosa, R^{3} es metilo; THF es
tetrahidroofurano; MTBE es metil t-butil éter; y
alquilo es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, por
ejemplo, un grupo metilo, etilo, n-propilo,
i-propilo, n-butilo o t.butilo.
Con relación al esquema 1, la preparación de un
compuesto de fórmula (I) se puede convenientemente lograr mediante
el tratamiento de un compuesto de fórmula (II) con un alcohol de
fórmula (II) en presencia de hidruro de sodio. La reacción se lleva
a cabo de manera conveniente en un disolvente tal como THF y a entre
temperatura ambiente y de reflujo.
De manera conveniente la oxidación mostrada en
el esquema 1 se efectúa usando un compuesto monopersulfato, tal
como peroximonosulfato de potasio (conocido como Oxone ®) y la
reacción se lleva a cabo en un disolvente tal como alcohol acuoso
(por ejemplo, metanol acuoso), y a entre - 78ºC y la temperatura
ambiente.
Como alternativa, la oxidación mostrada en el
esquema 1 se puede efectuar usando peróxido de hidrógeno en
presencia de dihidrato de tungstato de sodio catalítico. La reacción
se puede llevar a cabo en un disolvente tal como ácido acético y a
entre temperatura ambiente y la de reflujo (por ejemplo 50ºC).
Con relación al esquema 1, la ciclación de
dionas de la fórmula (VI) proporcionando las pirimidinas
correspondientes de fórmula (IV) se lleva a cabo de manera
conveniente empleando una sal de tioronio tal como sulfato de
2-metil-2-tiopseudourea
y a reflujo.
Los expertos en la técnica apreciarán que
ciertos de los procedimientos descritos en el esquema 1 para la
preparación de un compuesto de fórmula (I) o intermedios del mismo
pueden no ser aplicables a algunos de los sustituyentes
posibles.
Los expertos en la técnica apreciarán
adicionalmente que puede ser necesario o deseable llevar a cabo las
transformaciones descritas en el esquema 1 en un orden diferente del
descrito, o para modificar una o más de las transformaciones, para
proporcionar el compuesto deseado de fórmula (I).
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
1
En una variación del esquema 1, el compuesto de
fórmula (III) en la que R^{3} es metilo se puede preparar
oxidando un compuesto de fórmula (IV)A:
en condiciones e oxidación
descritos en esta memoria descriptiva anteriormente. Los compuestos
de fórmula (IV)A de pueden preparar de acuerdo con los
procedimientos generales del esquema 1 empleando derivados de
sulfonilo en lugar de los compuestos sulfuro correspondientes de
fórmulas (VI) y
(VII).
Como apreciarán los expertos en la técnica puede
ser necesario o deseable en cualquier fase en al síntesis del
compuesto de fórmula (I)para proteger uno o más grupos
sensibles en la molécula de manera que prevenga las reacciones
secundarias indeseables. Los grupos protectores usados en al
preparación del compuesto de fórmula (I) se pueden usar de una
manera convencional. Véase, por ejemplo, los descritos en
"Protective Groups in Organic Synthesis" por Teodora W Green y
Peter G M Wuts, edición segunda, (John Wiley and Sons, 1991) que
también describe procedimientos para la retirada de tales
grupos.
Los alcoholes de fórmula (II) son compuestos
bien conocidos o se pueden preparar mediante procedimientos de la
bibliografía, tales como los descritos en "Comprehensive Organic
Transformations: a guide to functional group preparations" por
Richard Larock (VCH), 1989).
Las sales de tiouronio de fórmula (V) son o bien
compuestos conocidos o se pueden preparar mediante procedimientos
de la bibliografía, tales como los descritos en H G Owens y col.,
Eur J Med Chem, 1988, 23 (3), 295-300.
Las acetofenonas de fórmula (VII) son o bien
compuestos conocidos o se pueden preparar mediante la química
convencional.
Ciertos intermedios descritos anteriormente son
compuestos novedosos, y se ha de entender que todos los intermedios
novedosos en esta memoria descriptiva forman aspectos adicionales de
la presente invención. Los compuestos de fórmula (III) y (IV) son
intermedios claves y representan un aspecto particular de la
presente invención.
Los solvatos (por ejemplo, hidratos) de un
compuesto de la invención se pueden formar durante el procedimiento
de procesamiento de una de las etapas del procedimiento
anteriormente mencionado.
Los intermedios y ejemplos que siguen ilustran
la invención pero no limitan la invención de ninguna manera. Todas
las temperaturas están en ºC. La cromatografía de columna
ultrarrápida se llevó a cabo usando sílice Merck 9385. La
cromatografía de extracción en fase sólida (SPE) se llevó a cabo
usando cartuchos Varian Mega Bond Elut (Si) (Anachem) bajo 15 mm de
Hg (1,9998 kPa). La cromatografía de capa fina (Tlc) se llevó a cabo
en placas de sílice. Además de las ya usadas, se usan las
siguientes abreviaturas: Me, metilo; Ac, acilo; DMSO,
dimetilsulfóxido; TFA, ácido triufluoroacético; DME, dimetoxietano;
DCM, diclorometano; NMP, N-metil pirrolidona; y
MTBE, metil t-butil éter.
Intermedio
1
A una solución de trifluoroacetato de etilo
(7,95 ml, 1,1 eq.) en MTBE (125 ml) se añadió gota a gota metóxido
de sodio al 25% en metanol (16 ml, 1,2 eq.),
4-metiltioacetofenona (Aldrich, 10 g, 0,06 moles) se
añadió por partes y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante toda una noche. Se añadió ácido clorhídrico 2 N (40 ml)
cuidadosamente y se separó la ase orgánica, se lavó con salmuera y
se secó (Na_{2}SO_{4}) proporcionando un sólido de color
naranja. El sólido naranja se recristalizó en isopropanol caliente
proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido
cristalino (11,25 g, 71%).
MH - 261.
Intermedio
2
A una mezcla de
4-4-4-Trifluoro-1-[4-(metilito)fenil]butano-1,3-diona
(5 g) y sulfato de
2-metil-2-tiopseudourea
(5,1 g, 0,98 eq) en ácido acético (100 ml) se añadió acetato de
sodio (3 g, 2 eq.) y se calentó a reflujo durante 8 horas. La
mezcla se concentró a vacío y se añadió agua (100 ml) proporcionando
un sólido, que se aisló mediante filtración proporcionando el
compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (5,8
g, cualitativa).
MH + 317
Intermedio
3
A una solución de
2-(metilito)-4-[4-(metilito)fenil]-6-(trifluorometil)pirimidina
(5,78 g) en MeOH (500 ml) se añadió una solución de Oxone ®
(Aldrich, 56,23 g, 5 eq.) en agua (200 ml). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante toda una noche, se concentró a vacío y
el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo (2 x 100 ml).
Las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron a vacío
hasta un sólido blanquecino que se trituró con isopropanol caliente
proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de
color blanco (5,6 g, 80%).
MH + 381.
Tlc SiO_{2} Acetato de etilo:ciclohexano (1:1)
Rf 0,45
\newpage
Ejemplo
1
A una solución agitada de
4-fluorofenol (37 mg, 0,33 mmoles) en
tetrahidrofurano seco (10 ml) se añadió, en una atmósfera de
nitrógeno, hidruro de sodio (dispersión en aceite al 60%), 13 mg,
0,33 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a 20ºC durante 30
minutos. A la mezcla de reacción resultante se añadió
2-(metilsulfonil)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)pirimidina
(114 mg, 0,33 mmoles) de una vez, y se continuó la agitación durante
2 horas. Se evaporó el disolvente, el residuo se repartió entre
diclorometano e hidróxido sódico 2 N. La fase orgánica secada se
evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó sobre un cartucho de
gel de sílice SPE eluyendo con cloroformo produciendo el compuesto
del título en forma de un sólido incoloro (99 mg, 80%).
MH + 413.
Ejemplo
10
- \bullet
- El ejemplo 10, como se muestra en la tabla 1 que sigue, se preparó de la manera descrita para el ejemplo 1.
| Ej | R^{1} | R^{2} | R^{3} | EM |
| 10 | n-butilo | CF_{3} | CH_{3} | MH + 375 |
Ejemplo
11
Se añadió metóxido de sodio (6,6 kg de una
solución al 30% p/p en metanol) durante al menos 30 minutos a una
solución de 4-(metilito)acetofenona (5,0 kg) y
trifluoroacetato de metilo (4,25 kg) en
terc-butilmetiléter (40 l) a 40 \pm 3ºC. La
solución se calentó a 40 \pm 3ºC durante al menos 3 horas. Se
añadió ácido acético (55 l), seguido de
2-tiopsudoureasulfato de
S-metilo(5,45 kg) y la mezcla se concentró
hasta aproximadamente 45 l. La mezcla se calentó a aproximadamente
110ºC durante al menos 8 horas adicionales (durante toda una noche)
después se añadió ácido acético (20 ml) antes de enfriar hasta a 50
\pm 3ºC. Se añadió una solución de tungstato de sodio dihidrato
(0,2 kg) en agua (2,5 l), seguido de peróxido de hidrógeno (20,7 kg
de solución al 30% p/p), que se añadió durante al menos 3 horas,
manteniendo la temperatura a aproximadamente 50ºC. La mezcla se
calentó a aproximadamente 50ºC durante al menos 12 horas antes de
enfriar hasta a 20 \pm 3ºC. Después se añadió una solución de una
solución de sulfito sódico (3,45 kg) en agua (28 l) durante al menos
30 minutos mientras se mantenía la temperatura a 20 \pm 3ºC. La
mezcla se envejeció a 20 \pm 3ºC durante aproximadamente 1 hora y
se recogió
2-(metilsulfonil)-4-[4-(metilsulfonil)fenil)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)pirimidina
mediante filtración, se lavó con agua (3 x 15 l) y se secó hasta
60ºC a vacío. rendimiento, 9,96 kg, 90% de la teoría.
Se trató una suspensión de
2-(metilsulfonil)-4-[4-(metilsulfonil)fenil)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)pirimidina
(525 g) en n-butanol (5,25 l) con carbonato de
potasio (210 g) a 20 \pm 5ºC. La mezcla se calentó hasta 50 \pm
5ºC durante toda una noche hasta que la reacción se había completado
mediante HPLC. Se añadió ácido acético (1,57 l) gota agota, para
controlar cualquier desprendimiento de gas, manteniendo la
temperatura a 50 \pm 5ºC. Después se añadió agua (3,67 l) durante
30 minutos manteniendo al temperatura a 50 \pm 5ºC para permitir
que se produzca la completa cristalización. El producto resultante
se filtró después a vacío y se lavó con una mezcla de
n-butanol (787 ml), ácido acético (237 ml), y agua
(551 ml) seguido de agua (2 x 1,57 l). Después el producto se secó
hasta aproximadamente 50ºC a vacío produciendo el compuesto del
título. Rendimiento 457 g, 88,4% de la teoría. El compuesto del
título se encontró que era idéntico al del ejemplo 10.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,33 (2H, d,
para-di-sustituido CH); 8,11 (2H, d,
para-di-sustituido CH); 7,70 (1H,
s, aromático CH); 4,54 (2H, t, butilo CH_{2}); 3,12 (3H, s,
sulfona CH_{3}); 1,88 (2H, m, butilo CH_{2}); 1,55 (2H, m,
butilo CH_{2}); 1,01 (3H, t, butilo CH_{3})
La actividad inhibidora contra
hCOX-2 microsomal se determinó contra una
preparación microsomal de células SF9 infectado con baculovirus. Se
descongeló lentamente una alícuota de preparación microsomal sobre
hielo y una dilución 1/40.000 preparada a partir de ella en el
tampón de ensayo (agua estéril, desgasificada con argón que
contenía HEPES 100 mM (pH, 7,4), EDTA a0 mM (pH 7,4), fenol 1 mM,
glutation reducido 1 mM, 20 mg/ml de gelatina y Hematina 0,001
mM). Una vez diluida la solución de enzima se sonicó después durante
5 segundos (sonicador Branson, posición 4, punta de 1 cm) para
asegurar una suspensión homogénea, se añadieron después 155 \mul
a cada pocillo de una placa de microvaloración de 96 pocillos que
contenía p bien 5 v del compuesto de ensayo (40 x de concentración
requerida de ensayo) o 5 \mul de DMSO para controles. Después las
placas se mezclaron y se incubaron a temperatura ambiente durante 1
hora. Después del período de incubación, se añadieron 40 \mul de
ácido araquidónico 0,5 \muM a cada pocillo proporcionando una
concentración final de 0,1 \muM. Después las placas se mezclaron
y se incubaron durante exactamente 10 minutos (temperatura ambiente)
antes de la adición de 25 \mul de HCl (ácido clorhídrico 1 M) a
cada pocillo APRA detener la reacción. Después se añadieron a cada
pocillo 25 \mul de NaOH (hidróxido sódico) 1 M para neutralizar la
solución antes de la determinación de los niveles de PEG_{2}
mediante inmunoensayo de enzima (EIA).
Los siguientes valores de CI_{50} para la
inhibición de la COX-2 y de la COX-1
se obtuvieron a partir del ensayo microsomal para los compuestos de
la invención:
| Nº de ejemplo | COX-2: CI_{50} (nM) | COX-1: CI_{50} (nM) |
| 10 | 22 | > 30000 |
Claims (8)
1.
2-butoxi-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)pirimidina.
2. Un procedimiento para la preparación de
2-butoxi-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)pirimidina
según la reivindicación 1 que comprende:
(A), hacer reaccionar n-butanol
con un compuesto de fórmula (III)
3. Una composición farmacéutica que
comprende
2-butoxi-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)pirimidina
según la reivindicación 1 en mezcla con uno o más vehículos o
excipientes fisiológicamente aceptables.
4. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 3 en la forma de un comprimido o cápsula.
5.
2-butoxi-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)pirimidina
según la reivindicación 1 para uso en medicina humana o
veterinaria.
6.
2-butoxi-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)pirimidina
según la reivindicación 1 para la fabricación de un agente
terapéutico para el tratamiento de un dolor agudo, fiebre,
inflamación, dolor neuropático, transformación celular y
neoplásica, crecimiento tumoral metastático, lesión neuronal,
contracción del músculo liso inducida por prostanoide, enfermedad
hepática, enfermedades oftálmicas, trastornos cognitivos, enfermedad
de reflujo gastrointestinal e íleo.
7. El uso de
2-butoxi-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)pirimidina
según la reivindicación 6 para el tratamiento de un trastorno
inflamatorio.
8. El uso de
2-butoxi-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)pirimidina
según la reivindicación 6 para el tratamiento de dolor de la parte
inferior de la espalda inferior y de cuello, artritis reumatoide y
osteoartritis.
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