JP2005511485A - Ｃｏｘ−２選択的阻害剤として有用なピリミジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
【化１】
本発明は、式(I)：［式中、R1は、H、C1-6アルキル、１〜５個のフッ素原子により置換されたC1-2アルキル、C3-6アルケニル、C3-6アルキニル、C3-10シクロアルキルC0-6アルキル、C4-12架橋(bridged)シクロアルキル、A(CR4R5)n及びB(CR4R5)nからなる群より選択され;R2は、１〜５個のフッ素原子により置換されたC1-2アルキルであり;R3は、C1-6アルキル、NH2及びR7CONHからなる群より選択され;R4及びR5は、独立して、H又はC1-6アルキルから選択され;Aは、非置換5-若しくは6-員ヘテロアリール又は非置換6-員アリール、或は、１個以上のR6により置換された、5-若しくは6-員ヘテロアリール又は6-員アリールであり;R6は、ハロゲン、C1-6アルキル、１個以上のフッ素原子により置換されたC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、１個以上のFにより置換されたC1-6アルコキシ、NH2SO2及びC1-6アルキルSO2からなる群より選択され;Bは、式(i)及び(ii)からなる群より選択され、(iv)はその環の結合部位を示し;R7は、H、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルOC1-6アルキル、フェニル、HO2CC1-6アルキル、C1-6アルキルOCOC1-6アルキル、C1-6アルキルOCO、H2NC1-6アルキル、C1-6アルキルOCONHC1-6アルキル及びC1-6アルキルCONHC1-6アルキルからなる群より選択され;そして、Nは、0〜4である。］の化合物の化合物を提供する。式(I)の化合物はCOX-2の強力な選択的阻害剤であり、種々の症状及び疾患の痛み、熱及び炎症の治療に有用である。
Description
本発明は、ピリミジン誘導体、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物及び医学におけるそれらの使用に関する。
酵素シクロオキシゲナーゼ(COX)は、近年２つのアイソフォーム、COX-1及びCOX-2で存在することが発見された。COX-1はもともと確認される構成酵素に相当するが、COX-2は分裂促進因子、エンドトキシン、ホルモン、サイトカイン及び増殖因子を含む多くの作用剤により急速に且つ容易に誘導可能である。COXの作用により生成するプロスタグランジンは生理学的な且つ病理学的な両方の役割を有する。COX-1は主として消化管の完全性及び腎血流量の維持等の重要な生理学的機能を負うと一般に信じられている。これと対照的に、誘導可能体COX-2は、主としてプロスタグランジンの病理学的効果の原因であると信じられ、そこでは炎症薬、ホルモン、増殖因子及びサイトカイン等の作用薬に応答して該酵素の急速な誘導が起こる。それゆえにCOX-2の選択的阻害剤は、COX-1の阻害に関連する潜在的な副作用を示さない、抗炎症性、解熱鎮痛特性を有すると思われる。近年、我々はCOX-2の有効で選択的な阻害剤である化合物の新規な一群を見出した。
従って、本発明は、式(I)：
［式中、
R1は、H、C1-6アルキル、１〜５個のフッ素原子により置換されたC1-2アルキル、C3-6アルケニル、C3-6アルキニル、C3-10シクロアルキルC0-6アルキル、C4-12架橋(bridged)シクロアルキル、A(CR4R5)n及びB(CR4R5)nからなる群より選択され;
R2は、１〜５個のフッ素原子により置換されたC1-2アルキルであり;
R3は、C1-6アルキル、NH2及びR7CONHからなる群より選択され;
R4及びR5は、独立して、H又はC1-6アルキルから選択され;
Aは、非置換5-若しくは6-員ヘテロアリール又は非置換6-員アリール、或は、１個以上のR6により置換された、5-若しくは6-員ヘテロアリール又は6-員アリールであり;
R6は、ハロゲン、C1-6アルキル、１個以上のフッ素原子により置換されたC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、１個以上のFにより置換されたC1-6アルコキシ、NH2SO2及びC1-6アルキルSO2からなる群より選択され;
Bは、
からなる群より選択され;
R7は、H、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルOC1-6アルキル、フェニル、HO2CC1-6アルキル、C1-6アルキルOCOC1-6アルキル、C1-6アルキルOCO、H2NC1-6アルキル、C1-6アルキルOCONHC1-6アルキル及びC1-6アルキルCONHC1-6アルキルからなる群より選択され; そして、
Nは、0〜4である。］
の化合物を提供する。
R1は、H、C1-6アルキル、１〜５個のフッ素原子により置換されたC1-2アルキル、C3-6アルケニル、C3-6アルキニル、C3-10シクロアルキルC0-6アルキル、C4-12架橋(bridged)シクロアルキル、A(CR4R5)n及びB(CR4R5)nからなる群より選択され;
R2は、１〜５個のフッ素原子により置換されたC1-2アルキルであり;
R3は、C1-6アルキル、NH2及びR7CONHからなる群より選択され;
R4及びR5は、独立して、H又はC1-6アルキルから選択され;
Aは、非置換5-若しくは6-員ヘテロアリール又は非置換6-員アリール、或は、１個以上のR6により置換された、5-若しくは6-員ヘテロアリール又は6-員アリールであり;
R6は、ハロゲン、C1-6アルキル、１個以上のフッ素原子により置換されたC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、１個以上のFにより置換されたC1-6アルコキシ、NH2SO2及びC1-6アルキルSO2からなる群より選択され;
Bは、
R7は、H、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルOC1-6アルキル、フェニル、HO2CC1-6アルキル、C1-6アルキルOCOC1-6アルキル、C1-6アルキルOCO、H2NC1-6アルキル、C1-6アルキルOCONHC1-6アルキル及びC1-6アルキルCONHC1-6アルキルからなる群より選択され; そして、
Nは、0〜4である。］
の化合物を提供する。
用語ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を表すのに使用される。
基又は基の部分としての用語「アルキル」は、直鎖又は分枝鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、s-ブチル又はt-ブチル基を意味する。
用語5-員ヘテロアリールは以下から選択されるヘテロアリールを意味する：
用語6-員ヘテロアリールは以下から選択されるヘテロアリールを意味する：
用語6-員アリールは：
を意味する。
本発明は式(I)の化合物及びそれらの薬学的に許容される誘導体の全ての異性体（全ての、幾何異性体、互変異性体及び光学異性体を含む）及びそれらの混合物（例えば、ラセミ混合物）を包含するということが理解されなければならない。特に、環Bが対称面を有さない場合には、式(I)の化合物はその中にアスタリスク＊で示したようなキラル中心を含む。さらに、式(I)中のR4とR5とが異なる場合には、それに相当する化合物はそれにより定義される不斉炭素原子のために少なくとも１個のキラル中心を含み、そしてそのような化合物は一対の光学異性体(即ち、エナンチオマー)で存在することが当業者には理解されよう。
本発明のある態様では、R1は、１〜５個のフッ素原子により置換されたC1-2アルキル、C3-6アルケニル、C3-6アルキニル、C3-10シクロアルキルC0-6アルキル、C4-12架橋(bridged)シクロアルキル、A(CR4R5)n及びB(CR4R5)nからなる群より選択される。
本発明の別の態様では、R1は、C1-6アルキル又は１〜５個のフッ素原子により置換されたC1-2アルキルである。別の態様では、R1はC2-6アルキル(例えば、n-ブチル)である。
本発明の別の態様では、R1は、C3-10シクロアルキル(例えば、シクロペンチル又はシクロヘキシル)等のC3-10シクロアルキルC0-6アルキルである。別の態様では、R1は、C3-7シクロアルキルメチル(例えば、シクロペンチルメチル)等のC3-10シクロアルキルメチルである。
本発明の別の態様では、R1は、A(CR4R5)nである。
本発明の別の態様では、R2は、CHF2、CH2F又はCF3である。別の態様では、R2はCF3である。
本発明の別の態様では、R3は、C1-3アルキル(例えば、メチル)等のC1-6アルキルである。
本発明の別の態様では、R4及びR5は、独立して、H又はメチルから選択される。別の態様では、R4及びR5はともにHである。
本発明の別の態様では、Aは：
からなる群より選択され、そしてAは非置換であるか又は１個若しくは２個のR6により置換されている。
本発明の別の態様では、R6は、ハロゲン(例えば、F)、C1-3アルキル(例えば、メチル)、１〜３個のフッ素原子により置換されたC1-3アルキル(例えば、CF3)、及びC1-3アルコキシ(例えば、メトキシ)からなる群より選択される。
本発明の別の態様では、R7は、C1-6アルキル(例えば、エチル)、フェニル及びアミノメチルからなる群より選択される。
本発明の別の態様では、nは1〜4である。
本発明の別の態様では、nは0〜2(例えば、0)である。
本発明は上記のような本発明の特定の態様の全ての組み合わせを包含することが理解されなければならない。
本発明の範囲内で、式(I)（式中、R1はC1-6アルキル(例えば、n-ブチル)であり; R2はCF3であり; そしてR3はC1-3アルキル(例えば、メチル)等のC1-6アルキルである）の化合物の一群(グループA)が提供される。
本発明の範囲内で、式(I)（式中、R1がC3-10シクロアルキル(例えば、シクロペンチル又はシクロヘキシル)等のC3-10シクロアルキルC0-6アルキルであり; R2がCF3であり; そしてR3がC1-3アルキル(例えば、メチル)等のC1-6アルキルである）の化合物の別の一群(グループB)が提供される。
本発明の範囲内で、式(I)（式中、R1がC3-7シクロアルキルメチル(例えば、シクロペンチルメチル)等のC3-10シクロアルキルメチルであり; R2がCF3であり; そしてR3がC1-3アルキル(例えば、メチル)等のC1-6アルキルである)の化合物の別の一群(グループC)が提供される。
本発明の範囲内で、式(I)（式中、R1がA(CR4R5)nであり; R2がCF3であり; R3がC1-3アルキル(例えば、メチル)等のC1-6アルキルであり; R4及びR5が、独立して、H又はメチルから選択され; Aが：
からなる群より選択され、そしてAは非置換であるか又は１個若しくは２個のR6により置換され; R6はハロゲン(例えば、F)、C1-3アルキル(例えば、メチル)、１〜３個のフッ素原子により置換されたC1-3アルキル(例えば、CF3)、及びC1-3アルコキシ(例えば、メトキシ)からなる群より選択され; そしてnは0〜2(例えば、0)である)の化合物の別の一群(グループD)が提供される。
グループDの範囲内で、式(I)（式中、R1はA(CR4R5)nであり; R2はCF3であり; R3はメチルであり; R4及びR5はともにHであり; Aは：
からなる群より選択され、そしてAは非置換であるか又は１個若しくは２個のR6により置換され; R6はフッ素、塩素、メチル、CF3及びメトキシからなる群より選択され; そしてnは0又は1である)の化合物の別のさらなる一群(グループD1)が提供される。
好ましい態様では、本発明は以下の化合物を提供する:
2-(4-フルオロフェノキシ)-4-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-6](トリフルオロメチル)ピリミジン;
2-(4-メトキシフェノキシ)-4-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-6-トリフルオロメチル)ピリミジン;
2-ブトキシ-4-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン;
2-[(5-クロロピリジン-3-イル)オキシ]-4-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン;
2-(シクロヘキシルオキシ)-4-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン。
2-(4-フルオロフェノキシ)-4-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-6](トリフルオロメチル)ピリミジン;
2-(4-メトキシフェノキシ)-4-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-6-トリフルオロメチル)ピリミジン;
2-ブトキシ-4-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン;
2-[(5-クロロピリジン-3-イル)オキシ]-4-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン;
2-(シクロヘキシルオキシ)-4-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン。
より好ましい態様では、本発明は以下の化合物を提供する:
2-ブトキシ-4-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン。
2-ブトキシ-4-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン。
本発明の化合物、特に式(I)の化合物は医薬組成物での使用を意図されているので、それらはそれぞれ実質的に純粋体、例えば、少なくとも純度50％、より好適には少なくとも純度75％及び好ましくは少なくとも純度95％で提供されることが理解されるであろう(％はwt/wt基準である)。式(I)の化合物の純粋でない製剤は医薬製剤に使用されるより純粋な形態を製造するのに使用することができる。本発明の中間体化合物の純度はそれ程重要ではないけれども、式(I)の化合物のためには実質的に純粋な形態が好ましいことが容易に理解されるであろう。好ましくは、可能なときはいつでも、本発明の化合物は結晶形態で入手可能である。
本発明の化合物のいくつかを有機溶媒から結晶化又は再結晶させる場合には、再結晶化の溶媒が結晶化生成物に存在していてもよい。本発明はそのような溶媒和物もその範囲内に包含する。同様に、本発明の化合物のいくつかは水を含有する溶媒から結晶化又は再結晶してもよい。そのような場合では、水の水和が形成される。本発明は化学量論的な水和物と同様に凍結乾燥等の工程により生成する不定量の水を含有する化合物もその範囲内に包含する。さらに、種々の結晶化条件により種々の多形体(polymorphic forms)の結晶性生物の形成へと導かれる。本発明は式(I)の化合物の全ての多形体をその範囲内に包含する。
本発明の化合物はCOX-2の効果的で選択的な阻害剤である。この作用はCOX-1よりもCOX-2を選択的に阻害するその能力により説明される。
その選択的COX-2阻害活性という観点から、本発明の化合物はヒト及び獣医薬・医学(human and veterinary medicine)における、特にはCOX-2の選択的阻害により介在される種々の症状及び疾患の痛み(慢性及び急性の両方)、熱及び炎症の治療における使用に興味が持たれる。そのような症状及び疾患は従来技術により公知であり、リウマチ熱；インフルエンザ又は他のウイルス性感染に関連する症状(通常の風邪等);腰痛及び首痛;頭痛;歯痛;捻挫及び筋違え;筋肉炎;交感神経依存性疼痛;滑膜炎;関節炎(関節リウマチを含む);変性関節疾患(変形関節炎(osteoarthritis)を含む);痛風及び強直性脊椎炎;腱炎;滑液包炎;皮膚関連疾患(乾癬、湿疹、火傷及び皮膚炎等);傷害(スポーツ傷害並びに外科的及び歯科的手法により生じたもの等)が挙げられる。
本発明の化合物は神経因性疼痛の治療にも有用である。神経因性疼痛症候群は神経細胞の傷害後に現れ、その結果として生じる痛みは、もともとの傷害が治癒した後でも数ヶ月又は数年続くこともある。神経細胞の傷害は、末梢神経、後根、脊髄又は脳のある部位で起こることがある。神経因性疼痛症候群は、慣例ではそれらを誘発する疾患又は現象に応じて分類される。神経因性疼痛症候群としては:糖尿病性神経障害;坐骨神経症;被特異的腰痛;多発性硬化症痛;線維筋痛;HIV-関連神経障害;神経痛(疱疹後神経痛及び三叉神経痛等);及び身体的外傷、切断、癌、毒又は慢性炎症疾患により生じる痛みが挙げられる。これらの症状は治療が困難であり、そしていくつかの薬剤がある程度の効能を有することは公知であるけれども、完全な痛みの抑制はめったに達成されない。神経障害痛の徴候は非常に異質であって、そしてしばしば自発的乱切痛(spontaneous shooting)及び電撃痛又は進行中の灼熱痛のように説明されている。さらに、「チクチクする痛み(pins and needles)」(知覚異常及び感覚不全)、接触に対する敏感性の増大(知覚過敏)、非侵害性刺激後の有痛感覚(動的な、静的な又は熱的異痛)、侵害刺激に対する感受性の増大(熱的、冷的、機械的痛覚過敏)、刺激除去後の持続有痛感覚(痛覚過敏)等の通常は無痛の感覚に関連する痛み、或は選択的感覚路(selective sensory pathways)の不在又は不足(痛覚鈍麻)がある。
また、本発明の化合物はCOX-2の選択的阻害剤が介在する他の症状の治療にも有用である。
例えば、本発明の化合物は細胞及び新生物の形質転換、及び転移性腫瘍増殖を阻害し、それゆえに結腸癌及び前立腺癌等のある種の癌疾患の治療に有用である。また、本発明の化合物は腺腫性結腸直腸のポリープの数の低減にも有用であり、従って大腸癌への進展の危険性を低減する。本発明の化合物は、HER-2/neuの過剰発現に関連する癌、特に乳癌の治療にも有用である。
本発明の化合物は、神経細胞のフリーラジカルの生成(そしてそれゆえに酸化ストレス)を阻害することにより神経細胞の傷害も予防し、したがって脳卒中;癲癇;及び癲癇性発作(epileptic seizures(大発作、小発作、間代性筋痙攣及び部分的発作を含む))の治療に有用である。
本発明の化合物はプロスタノイド-誘起平滑筋収縮も阻害し、それゆえに月経困難症及び早産の治療に有用である。
本発明の化合物は肝疾患(炎症性肝疾患等、例えば、ウイルス性慢性B型肝炎、ウイルス性慢性C型肝炎、アルコール性肝臓傷害、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、非アルコール性脂肪肝炎及び肝移植拒絶)の治療にも有用である。
例えば、本発明の化合物は細胞及び新生物の形質転換、及び転移性腫瘍増殖を阻害し、それゆえに結腸癌及び前立腺癌等のある種の癌疾患の治療に有用である。また、本発明の化合物は腺腫性結腸直腸のポリープの数の低減にも有用であり、従って大腸癌への進展の危険性を低減する。本発明の化合物は、HER-2/neuの過剰発現に関連する癌、特に乳癌の治療にも有用である。
本発明の化合物は、神経細胞のフリーラジカルの生成(そしてそれゆえに酸化ストレス)を阻害することにより神経細胞の傷害も予防し、したがって脳卒中;癲癇;及び癲癇性発作(epileptic seizures(大発作、小発作、間代性筋痙攣及び部分的発作を含む))の治療に有用である。
本発明の化合物はプロスタノイド-誘起平滑筋収縮も阻害し、それゆえに月経困難症及び早産の治療に有用である。
本発明の化合物は肝疾患(炎症性肝疾患等、例えば、ウイルス性慢性B型肝炎、ウイルス性慢性C型肝炎、アルコール性肝臓傷害、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、非アルコール性脂肪肝炎及び肝移植拒絶)の治療にも有用である。
本発明の化合物は炎症プロセスを阻害し、それゆえに喘息、アレルギー性鼻炎及び呼吸窮迫症候群;炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性大腸症候群及び潰瘍性大腸炎等の消化管疾患;並びに循環器病、偏頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症(sclerodoma)、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症、多発性硬化症、サルコイドーシス(sorcoidosis)、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、結膜炎及び心筋虚血等の疾患における炎症の治療に有用である。
本発明の化合物は、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎等の眼の疾患及び眼の組織への激しい傷害の治療にも有用である。
本発明の化合物は、痴呆、特に退行性痴呆(老年痴呆、ハルツハイマー病、ピック病、ハンティングトン舞踏病、パーキンソン病及びクロイツフェルト‐ヤコブ病を含む)、及び血管性痴呆(多発脳梗塞性痴呆を含む)、並びに頭蓋内占拠性病変(intracranial space occupying lesions)、傷害、感染及び関連疾患(HIV感染を含む)、代謝、毒、酸素欠乏症及びビタミン欠乏に関連する痴呆等の認識障害;及び老化(特に老化関連記憶機能障害)に関連する穏やかな認知障害の治療にも有用である。
本発明の化合物は、胃運動促進剤(gastroprokinetic agents)により改善される疾患の治療にも有用である。胃運動促進剤により改善される疾患としては、腸閉塞(例えば、手術後の腸閉塞及びセプシス中の腸閉塞);胃食道逆流症(GORD、又は別名でGERD);糖尿病性胃不全麻痺等の胃不全麻痺;並びに非潰瘍性消化不良(NUD)及び非心臓性胸痛(NCCP)等の他の腸機能障害が挙げられる。
本発明の化合物は、痴呆、特に退行性痴呆(老年痴呆、ハルツハイマー病、ピック病、ハンティングトン舞踏病、パーキンソン病及びクロイツフェルト‐ヤコブ病を含む)、及び血管性痴呆(多発脳梗塞性痴呆を含む)、並びに頭蓋内占拠性病変(intracranial space occupying lesions)、傷害、感染及び関連疾患(HIV感染を含む)、代謝、毒、酸素欠乏症及びビタミン欠乏に関連する痴呆等の認識障害;及び老化(特に老化関連記憶機能障害)に関連する穏やかな認知障害の治療にも有用である。
本発明の化合物は、胃運動促進剤(gastroprokinetic agents)により改善される疾患の治療にも有用である。胃運動促進剤により改善される疾患としては、腸閉塞(例えば、手術後の腸閉塞及びセプシス中の腸閉塞);胃食道逆流症(GORD、又は別名でGERD);糖尿病性胃不全麻痺等の胃不全麻痺;並びに非潰瘍性消化不良(NUD)及び非心臓性胸痛(NCCP)等の他の腸機能障害が挙げられる。
本発明のさらなる態様によれば、我々はヒト又は獣医薬・医学(human or veterinary medicine)での使用のための式(I)の化合物を提供する。
本発明の別の態様によれば、我々はCOX-2により媒介される疾患の治療に使用するための式(I)の化合物を提供する。
本発明のさらなる態様によれば、我々は、COX-2によって媒介される症状を患うヒト又は動物対象・被験体の治療方法であって、前記対象に式(I)の化合物の有効量を投与することを含む前記方法を提供する。
本発明のさらなる態様によれば、我々は、炎症性疾患を患うヒト又は動物対象・被験体の治療方法であって、前記対象に式(I)の化合物の有効量を投与することを含む前記方法を提供する。
本発明の別の態様によれば、我々は、COX-2によって媒介される症状・疾患の治療のための治療剤の製造のための式(I)の化合物の使用を提供する。
本発明の別の態様によれば、我々は、炎症性疾患の治療のための治療剤の製造のための式(I)の化合物の使用を提供する。
本発明の別の態様によれば、我々はCOX-2により媒介される疾患の治療に使用するための式(I)の化合物を提供する。
本発明のさらなる態様によれば、我々は、COX-2によって媒介される症状を患うヒト又は動物対象・被験体の治療方法であって、前記対象に式(I)の化合物の有効量を投与することを含む前記方法を提供する。
本発明のさらなる態様によれば、我々は、炎症性疾患を患うヒト又は動物対象・被験体の治療方法であって、前記対象に式(I)の化合物の有効量を投与することを含む前記方法を提供する。
本発明の別の態様によれば、我々は、COX-2によって媒介される症状・疾患の治療のための治療剤の製造のための式(I)の化合物の使用を提供する。
本発明の別の態様によれば、我々は、炎症性疾患の治療のための治療剤の製造のための式(I)の化合物の使用を提供する。
他に明確に言及しない限り、治療への言及は確立した症状の治療及び予防的治療の両方が含まれることが理解されなければならない。
本発明の化合物は、有利には１つ以上の他の治療薬と組み合わせて使用してもよいことが理解されるであろう。補助的療法のための好適な薬剤の例としては、トリプタン(例えば、スマトリプタン又はナラトリプタン)等の5HT1アゴニスト;アデノシンA1アゴニスト;EPリガンド;グリシンアンタゴニスト等のNMDAモジュレーター;ナトリウムチャネル阻害薬(例えば、ラモトリジン);サブスタンスPアンタゴニスト(例えば、NK1アンタゴニスト);カンナビノイド;アセトアミノフェン又はフェナセチン;5-リポキシゲナーゼ阻害剤;ロイコトリエン受容体アンタゴニスト;DMARD(例えば、メトトレキサート);ガバペンチン及び関連化合物;三環系抗うつ薬(例えば、アミトリプチリン);神経細胞安定化抗てんかん薬;モノアミン作動性取り込み阻害剤(例えば、ベンラファキシン);マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤(matrix metalloproteinase inhibitor);iNOS又はnNOS阻害剤等の一酸化窒素シンターゼ(NOS)阻害剤;腫瘍壊死因子αの放出又は作用阻害剤;モノクローナル抗体治療等の抗体治療;ヌクレオシド阻害剤(例えば、ラミブジン)又は免疫系調節剤(例えば、インターフェロン)等の抗ウイルス剤;オピオイド鎮痛薬;局所麻酔薬;カフェイン等の刺激薬;H2-アンタゴニスト(例えば、ラニチジン);プロトンポンプ阻害剤(例えば、オメプラゾール);制酸剤(例えば、水酸化アルミニウム又はマグネシウム;抗膨満薬(例えば、シメチコン);鬱血除去薬(例えば、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、又はレボデスオキシエフェドリン(levo-desoxyephedrine));鎮咳薬(例えば、コデイン、ヒドロコドン、カルミフェン(carmiphen)、カルベタペンタン、又はデキストロメトルファン);利尿薬;又は鎮静若しくは非鎮静抗ヒスタミン薬が挙げられる。本発明は１つ以上の他の治療剤との組み合わせての式(I)の化合物の使用を包含することが理解されなければならない。
式(I)の化合物は、好都合には医薬組成物の形態で投与される。したがって、本発明の別の態様では、我々はヒト又は獣医薬・医学での使用に適合した式(I)の化合物を含む医薬組成物を提供する。そのような組成物は、好都合には慣用の方法による１つ以上の生理学的に許容される担体又は賦形剤との混合物での使用のために提供されてもよい。
式(I)の化合物は、任意の好適な方法での投与のために製剤化することができる。それらは、例えば、局所投与若しくは吸入による投与、又は、より好ましくは、経口、経皮若しくは非経口投与のために製剤化してもよい。医薬組成物は式(I)の化合物の徐放をもたらすような形態であってもよい。
経口投与のためには、医薬組成物は許容される賦形剤とで慣用の手法により製造される形態、例えば、錠剤(舌下錠を含む)、カプセル、粉末、溶液、シロップ又は懸濁液であってもよい。
経皮投与のためには、医薬組成物は経皮イオン泳動的パッチ等の経皮パッチの形態であってもよい。
非経口投与のためには、医薬組成物は注射又は連続輸液(continuous infusion)(例えば、静脈内の、血管内の又は皮下の)として提供されてもよい。該組成物は油性又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液又は乳剤等の形態であってもよく、そして懸濁化、安定化及び／又は分散化剤等の製剤化のための薬剤を含んでいてもよい。注射による投与のためには、これらは好ましくは保存剤の添加とともに単位用量又は複数用量の形態であってもよい。
あるいは、非経口投与のためには、活性成分は好適にビヒクルとともに再構成のための粉末形態であってもよい。
本発明の化合物は徐放性製剤(depot preparation)として製剤化されてもよい。そのような長期作用製剤は埋め込み(例えば、皮下に又は筋肉内に)によるか、又は筋肉内注射による投与とすることができる。従って、例えば、本発明の化合物は好適な高分子若しくは疎水性材料(例えば、許容される油中の乳剤として)又はイオン交換樹脂と製剤化するか、或は、わずかに可溶性の誘導体(例えば、僅かに可溶性の塩として)としてでもよい。
上述のように、本発明の化合物は他の治療剤と組み合わせて使用することもできる。従って、さらなる態様において本発明は、さらなる治療剤とともに式(I)の化合物を含む組合せを提供する。
上で言及した組み合わせは、好都合には医薬製剤の形態での使用のために提供されてもよく、したがって薬学的に許容される担体又は賦形剤とともに上記定義のような組み合わせを含む医薬製剤は本発明のさらなる態様を構成する。そのような組み合わせの個々の成分は、別々の又は組み合わせた医薬製剤で、連続的にか又は同時にかのいずれかで投与される。
式(I)の化合物を、同じ病状に対して活性な第２の治療薬と組み合わせて使用する場合、各化合物の用量はその化合物単独で使用した場合のものとは異なってもよい。適切な用量は当業者であれば容易に分かるであろう。
ヒトの治療のための式(I)の化合物の推奨される１日用量は、0.01mg/kg〜500mg/kg、0.05mg/kg〜100mg/kg等、例えば0.1mg/kg〜50mg/kgで、そしてこれは好都合には１〜４回用量で投与してもよい。使用する正確な用量は患者の年齢及び症状や投与経路による。したがって、例えば、0.25mg/kg〜10mg/kgの１日用量が全身的投与には好適である。
式(I)の化合物は、類似の構造の化合物についての当技術分野で公知の任意の製造方法により製造できる。
式(I)の化合物は：
式(II)のアルコールR1OH又はその保護誘導体と式(III)：
の化合物とを反応させ、次いで、その後、必要であれば、
式(I)の化合物を別の式(I)の化合物に変換し;及び／又は、
式(I)の化合物の保護誘導体を脱保護する。
ことを含む方法により製造できる。
式(II)のアルコールR1OH又はその保護誘導体と式(III)：
式(I)の化合物を別の式(I)の化合物に変換し;及び／又は、
式(I)の化合物の保護誘導体を脱保護する。
ことを含む方法により製造できる。
式(I)の化合物の全合成を以下のスキーム１に示すが、ここでR1及びR2は他に言及しない限り上の式(I)で定義したとおりであり、R3はC1-6アルキルであり; THFはテトラヒドロフランであり; MTBEはメチルt-ブチルエーテルであり;そしてアルキルは直鎖又は分枝鎖アルキル基（例えば、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、s-ブチル又はt-ブチル基）である。
スキーム１を参照すると、式(I)の化合物の製造は好都合には水素化ナトリウムの存在下で式(III)の化合物を式(II)のアルコールで処理することにより達成される。該反応は好都合にはTHF等の溶媒中、周囲温度〜還流温度の間で行われる。
好都合には、スキーム１に示した酸化は過酸化モノ硫酸カリウム(potassium peroxymonosulfate：オキソン：Oxone(商標)として知られる)等のモノ過硫酸(monopersulfate)化合物を用いて行われ、反応はアルコール水溶液(例えば、メタノール水溶液)等の溶媒中で、-78℃〜周囲温度の間で行われる。
あるいは、スキーム１に示した酸化はタングステン酸ナトリウム二水和物触媒の存在下で過酸化水素を用いて行うことができる。この反応は酢酸等の溶媒中、周囲温度〜還流の間の温度(例えば、50℃)で行うことができる。
スキーム１を参照すると、式(VI)のジオンが環化して対応する式(IV)のピリミジン類を得ることは、好都合には2-メチル-2-チオプスードウレア(pseudourea)硫酸等のチオロニウム塩(thioronium salt)を用いて還流下行うことができる。
式(I)の化合物又はそれへの中間体の製造のためのスキーム１に記載された手順のいくつかは、考えられる置換基のいくつかには適用できない場合があることが当業者には理解されよう。
さらに、目的とする式(I)の化合物を得るために、記載したのとは異なる順番でスキーム１に記載した変換を行うこと又は一つ以上の変換を改変することが必要か又は望ましいかもしれない場合があることが当業者には理解されよう。
スキーム１の１つの変形として、式(III)の化合物［式中、R3はC1-6アルキル又はNH2である］は、式(IV)A：
の化合物を上記の酸化条件下で酸化することにより製造できる。式(IV)Aの化合物は、対応する式(VI)及び(VII)のスルフィド化合物に代えてスルホニル誘導体を用いることにより、スキーム１の一般的手順に従って製造できる。
式(I)の化合物は、前駆物質として他の式(I)の化合物を用いる変換により製造できることが当業者には理解されるであろう。アルキル化等の好適な変換は当業者に周知であり「Advanced Organic Chemistry」(Jerry March, fourth edition (Wiley, 1992)；参照により本明細書に組み込まれる)等の多くの標準的な有機化学のテキストに記載されている。例えば、式(I)の化合物［式中、R1がC1-6アルキル、１〜５個のフッ素原子で置換されたC1-2アルキル、C3-6アルケニル、C3-6アルキニル、C3-10シクロアルキルC0-6アルキル、C4-12架橋・橋かけ(bridged)シクロアルカン、A(CR4R5)n (ただし、nはゼロではない)及びB(CR4R5)nである］は、対応する式(I)の化合物［式中、R1がHである。］のアルキル化により製造できる。
式(I)の化合物［式中、R3はR7CONHである］の化合物を得るための式(I)の化合物［式中、R3はNH2である］のアシル化は、慣用の方法、例えば、「Advanced Organic Chemistry」(pp 417-424；参照により本明細書に組み込まれる)に記載されてたような慣用のアシル化剤を用いて行うことができる。
当業者には理解されるであろうが、式(I)の化合物の合成の任意の段階において、分枝の１つ以上の感受性の基を保護して、望ましくない副反応を防止するようにすることが必要であるか望ましい場合がある。式(I)の化合物の製造において使用される保護基は、慣用の方法で使用することができる。例えば、「Protective Groups in Organic Synthesis」(Theodora W Green及びPeter G M Wuts, 第２版, (John Wiley及びSons, 1991)；参照により本明細書に組みこまれる)に記載されたものを参照のこと。これには、そのような基の除去方法についても記載されている。
式(II)のアルコールは公知の化合物であるか、又は「包括的有機変換：官能基の製造へのガイド(Comprehensive Organic Transformations: a guide to functional group preparations)」(Richard Larock (VCH, 1989)；参照により本明細書に組み込まれる)に記載されたような文献の方法により製造できるかのいずれかである。
式(V)のチオロニウム塩は公知の化合物であるか、又はA H Owensら(Eur J Med Chem, 1988, 23(3), 295-300；参照により本明細書に組み込まれる)に記載されたような文献の方法により製造できるかのいずれかである。
式(VII)のアセトフェノンは公知の化合物であるか、又は慣用の化学により製造できるかのいずれかである。
上記のいくつかの中間体は新規化合物であり、本明細書の全ての新規な中間体は本発明のさらなる態様を形成することが分かるであろう。式(III)及び(IV)の化合物は重要な中間体であり、本発明の特別の態様を表す。
本発明の化合物の溶媒和物(例えば、水和物)は、前述の製造工程のうちの１つの後処理手順中に形成される場合もある。
以下に続く中間体及び実施例は本発明を説明するものであるが、いかようにも本発明を限定するものではない。全ての温度は℃である。フラッシュカラムクロマトグラフィはMerck 9385シリカを用いて行った。固相抽出(Solid Phase Extraction (SPE))クロマトグラフィは15mmHg真空下でVarian Mega Bond Elut (Si)カートリッジ(Anachem)を用いて行った。薄層クロマトグラフィ(Tlc)はシリカプレートを用いて行った。既に定義したものに加えて、以下の略語を使用した: Me, メチル; Ac, アシル; DMSO, ジメチルスルホキシド; TFA, トリフルオロ酢酸; DME,ジメトキシエタン; DCM, ジクロロメタン; NMP, N-メチルピロリドン; 及びMTBE, メチル t-ブチル エーテル。
中間体1
4,4,4-トリフルオロ-1-[4-(メチルチオ)フェニル]ブタン-1,3-ジオン
MTBE (125ml)中のトリフルオロ酢酸 (7.95ml, 1.1当量)の溶液に、メタノール (16ml, 1.2当量)中の25％ナトリウムメトキシドを滴下により添加した。4-メチルチオアセトフェノン (Aldrich, 10g, 0.06 mol)を少量ずつ添加し、混合物を室温で終夜攪拌した。2N 塩酸 (40ml)を注意深く添加し、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥させて（Na2SO4） 橙色固体を得た。橙色固体を温イソプロパノールから再結晶化して表題の化合物を黄色結晶固体として得た (11,25g, 71％)。MH- 261。
4,4,4-トリフルオロ-1-[4-(メチルチオ)フェニル]ブタン-1,3-ジオン
MTBE (125ml)中のトリフルオロ酢酸 (7.95ml, 1.1当量)の溶液に、メタノール (16ml, 1.2当量)中の25％ナトリウムメトキシドを滴下により添加した。4-メチルチオアセトフェノン (Aldrich, 10g, 0.06 mol)を少量ずつ添加し、混合物を室温で終夜攪拌した。2N 塩酸 (40ml)を注意深く添加し、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥させて（Na2SO4） 橙色固体を得た。橙色固体を温イソプロパノールから再結晶化して表題の化合物を黄色結晶固体として得た (11,25g, 71％)。MH- 261。
中間体2
2-(メチルチオ)-4-[4-(メチルチオ)フェニル]-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン
酢酸 (100ml)中の4,4,4-トリフルオロ-1-[4-(メチルチオ)フェニル]ブタン-1,3-ジオン (5g)および2-メチル-2-チオイソ尿素硫酸塩 (5.1g, 0.98当量)の混合物に、酢酸ナトリウム (3g, 2当量)を添加し、還流させながら8時間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、水 (100ml)を添加して固体を得、濾過により単離して表題の化合物を黄色固体 (5.8g, 定量的)を得た。MH+ 317。
2-(メチルチオ)-4-[4-(メチルチオ)フェニル]-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン
酢酸 (100ml)中の4,4,4-トリフルオロ-1-[4-(メチルチオ)フェニル]ブタン-1,3-ジオン (5g)および2-メチル-2-チオイソ尿素硫酸塩 (5.1g, 0.98当量)の混合物に、酢酸ナトリウム (3g, 2当量)を添加し、還流させながら8時間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、水 (100ml)を添加して固体を得、濾過により単離して表題の化合物を黄色固体 (5.8g, 定量的)を得た。MH+ 317。
中間体3
2-(メチルスルホニル)-4-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン
MeOH (500ml)中の2-(メチルチオ)-4-[4-(メチルチオ)フェニル]-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン 5.78g)の溶液に、水 (200ml)中のオキソン(OXONE (商標))（Aldrich, 56.23g, 5当量）の溶液を添加した。混合物を室温で終夜攪拌し、真空中で濃縮し、水と酢酸エチルとで(2 x 100ml)分液した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮して、オフホワイト色固体を得て、温イソプロパノールとともに粉砕して、表題の化合物を白色固体として得た (5.6g, 80％)。MH+ 381。TLC SiO2 酢酸エチル：シクロヘキサン (1:1) Rf 0.45。
2-(メチルスルホニル)-4-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン
MeOH (500ml)中の2-(メチルチオ)-4-[4-(メチルチオ)フェニル]-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン 5.78g)の溶液に、水 (200ml)中のオキソン(OXONE (商標))（Aldrich, 56.23g, 5当量）の溶液を添加した。混合物を室温で終夜攪拌し、真空中で濃縮し、水と酢酸エチルとで(2 x 100ml)分液した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮して、オフホワイト色固体を得て、温イソプロパノールとともに粉砕して、表題の化合物を白色固体として得た (5.6g, 80％)。MH+ 381。TLC SiO2 酢酸エチル：シクロヘキサン (1:1) Rf 0.45。
実施例1
2-(4-フルオロフェノキシ)-4-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン
乾燥テトラヒドロフラン(10ml)中の4-フルオロフェノール (37mg, 0.33mmole)の溶液を攪拌したものに、窒素雰囲気下で水素化ナトリウム (油中60％分散物, 13mg， 0.33mmole) を添加し、得られた混合物を20℃で30分間攪拌した。反応混合物を攪拌しながら2-(メチルスルホニル)-4[4-(メチルスルホニル)フェニル]-6-トリフルオロメチル)ピリミジン (114mg, 0.33mmole) を一度に添加し、2時間攪拌を続けた。溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタンと2N水酸化ナトリウムとで分液した。乾燥させた有機相を蒸発乾固させた。残留物をシリカゲルSPEカートリッジでクロロホルムを用いて溶出させて精製して表題の化合物を無色固体として得た (99mg, 80％)。MH+ 413。
2-(4-フルオロフェノキシ)-4-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン
乾燥テトラヒドロフラン(10ml)中の4-フルオロフェノール (37mg, 0.33mmole)の溶液を攪拌したものに、窒素雰囲気下で水素化ナトリウム (油中60％分散物, 13mg， 0.33mmole) を添加し、得られた混合物を20℃で30分間攪拌した。反応混合物を攪拌しながら2-(メチルスルホニル)-4[4-(メチルスルホニル)フェニル]-6-トリフルオロメチル)ピリミジン (114mg, 0.33mmole) を一度に添加し、2時間攪拌を続けた。溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタンと2N水酸化ナトリウムとで分液した。乾燥させた有機相を蒸発乾固させた。残留物をシリカゲルSPEカートリッジでクロロホルムを用いて溶出させて精製して表題の化合物を無色固体として得た (99mg, 80％)。MH+ 413。
実施例2〜10
下記の表１に示す実施例2〜10は実施例1について記載した方法で調製した。
実施例11
2-ブトキシ-4-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン
ナトリウムメトキシド (メタノール中の30％w/w溶液6.6kg)をtert-ブチルメチルエーテル (40L) 中の4-(メチルチオ)アセトフェノン (5.0kg) およびトリフルオロ酢酸メチル (4.25kg) の溶液に少なくとも30分かけて40±3℃にて添加した。溶液を少なくとも3時間40±3℃に加熱した。酢酸 (55L) を添加し、次にS-メチル2-チオシュードウレア硫酸 (5.45kg) を添加し、混合物を約45Lに濃縮した。混合物を約110℃に少なくとも更に8時間（終夜）加熱し、次に酢酸 (20L) を添加した後、50±3℃に冷却した。水 (2.5L) 中のタングステン酸ナトリウムニ水素化物 (0.2kg) の溶液を添加し、次に過酸化水素 (30％w/v溶液20.7kg) を少なくとも3時間かけて温度を約50°に維持しながら添加した。混合物を少なくとも12時間約50℃に加熱した後20±3℃に冷却した。続いて水 (28L) 中の硫化ナトリウム (3.45kg) の溶液を温度を20±3℃に維持しながら少なくとも30分間かけて添加した。混合物を20±3℃にて約1時間エージングさせ、2-(メチルスルホニル)-4-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-6-(トリフルオロメチル)ピリミジンを濾過により回収し、水 (3X15L) で洗浄し、真空中最大60℃にて乾燥させた。収量9.96kg、理論値の90％。
n-ブタノール (5.25L) 中の2-(メチルスルホニル)-4-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン (525g) の懸濁液を炭酸カリウム (210g) で20±5℃にて処理した。反応がHPLCでみて完結するまで混合物を50±5℃に終夜加熱した。ガス発生を制御するために温度を50±5℃に維持しながら酢酸 (1.57L) を滴下により添加した。続いて完全に結晶化するように50±5℃に温度を維持しながら30分間かけて水 (3.67L) を添加した。次にスラリーを20〜25℃に冷却し、少なくとも1時間エージングした。次に得られた生成物を減圧濾過し、n-ブタノール (787mL) 、酢酸 (236mL) および水 (551mL) の混合物で洗浄し、続いて水 (2X1.57L) で洗浄した。次に生成物を真空下で最大約50℃までの温度にて乾燥させて表題の化合物を得た。収量457g、理論値の88.4％。表題の化合物は実施例10の化合物と同一であることがわかった。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.33 (2H, d, パラ-ジ-置換CH); 8.11 (2H, d, パラ-ジ-置換CH); 7.70 (1H, s, 芳香族CH); 4.54 (2H, t, ブチル CH2); 3.12 (3H, s, スルホンCH3); 1.88 (2H, m, ブチルCH2); 1.55 (2H, m, ブチル CH2); 1.01 (3H, t, ブチル CH3)。
下記の表１に示す実施例2〜10は実施例1について記載した方法で調製した。
2-ブトキシ-4-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン
ナトリウムメトキシド (メタノール中の30％w/w溶液6.6kg)をtert-ブチルメチルエーテル (40L) 中の4-(メチルチオ)アセトフェノン (5.0kg) およびトリフルオロ酢酸メチル (4.25kg) の溶液に少なくとも30分かけて40±3℃にて添加した。溶液を少なくとも3時間40±3℃に加熱した。酢酸 (55L) を添加し、次にS-メチル2-チオシュードウレア硫酸 (5.45kg) を添加し、混合物を約45Lに濃縮した。混合物を約110℃に少なくとも更に8時間（終夜）加熱し、次に酢酸 (20L) を添加した後、50±3℃に冷却した。水 (2.5L) 中のタングステン酸ナトリウムニ水素化物 (0.2kg) の溶液を添加し、次に過酸化水素 (30％w/v溶液20.7kg) を少なくとも3時間かけて温度を約50°に維持しながら添加した。混合物を少なくとも12時間約50℃に加熱した後20±3℃に冷却した。続いて水 (28L) 中の硫化ナトリウム (3.45kg) の溶液を温度を20±3℃に維持しながら少なくとも30分間かけて添加した。混合物を20±3℃にて約1時間エージングさせ、2-(メチルスルホニル)-4-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-6-(トリフルオロメチル)ピリミジンを濾過により回収し、水 (3X15L) で洗浄し、真空中最大60℃にて乾燥させた。収量9.96kg、理論値の90％。
n-ブタノール (5.25L) 中の2-(メチルスルホニル)-4-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン (525g) の懸濁液を炭酸カリウム (210g) で20±5℃にて処理した。反応がHPLCでみて完結するまで混合物を50±5℃に終夜加熱した。ガス発生を制御するために温度を50±5℃に維持しながら酢酸 (1.57L) を滴下により添加した。続いて完全に結晶化するように50±5℃に温度を維持しながら30分間かけて水 (3.67L) を添加した。次にスラリーを20〜25℃に冷却し、少なくとも1時間エージングした。次に得られた生成物を減圧濾過し、n-ブタノール (787mL) 、酢酸 (236mL) および水 (551mL) の混合物で洗浄し、続いて水 (2X1.57L) で洗浄した。次に生成物を真空下で最大約50℃までの温度にて乾燥させて表題の化合物を得た。収量457g、理論値の88.4％。表題の化合物は実施例10の化合物と同一であることがわかった。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.33 (2H, d, パラ-ジ-置換CH); 8.11 (2H, d, パラ-ジ-置換CH); 7.70 (1H, s, 芳香族CH); 4.54 (2H, t, ブチル CH2); 3.12 (3H, s, スルホンCH3); 1.88 (2H, m, ブチルCH2); 1.55 (2H, m, ブチル CH2); 1.01 (3H, t, ブチル CH3)。
生物学的データ
細胞に基づくアッセイ
ヒトCOX-1およびCOX-2に対する阻害活性をヒトCOX-1およびCOX-2のcDNAで安定的にトランスフェクトされたCOS細胞において評価した。実験の24時間前にCOS細胞をそれらが増殖された175cm2のフラスコから24-ウェル細胞培養プレートに移した。インキュベーション用培地 (熱不活性化ウシ胎仔血清(10％v/v)、ペニシリン (100 IU/ml)、ストレプトマイシン (100μg／ml)、およびゲネチシン (600μg/ml) を添加したダルベッコ改変イーグル培地（DMEM）)を集密化した細胞のフラスコ (コンフルエンシーの1フラスコには約1×107個細胞が含まれる)から除去した。5mlのリン酸緩衝食塩水（PBS）をフラスコに添加して細胞を洗浄した。PBSを廃棄した後、細胞をインキュベーター（37℃）中で5分間5mlトリプシンとともにインキュベートした。次にフラスコをインキュベーターから取り出し、5mlのインキュベーション培地を添加した。フラスコの内容物を250ml無菌容器に移し、インキュベーション用培地の容量を100mlにした。1mlの細胞懸濁液を4×24ウェル細胞培養プレートの各ウェルにピペットにより加えた。次にプレートをインキュベーター（37℃、95％空気／5％CO2）内に終夜置いた。１よりも多いフラスコからの細胞が必要な場合は、個々のフラスコからの細胞を、24ウェルプレートに分注する前に混ぜ合わせた。
終夜インキュベートした後に、インキュベーション用培地を24ウェル細胞培養プレートから完全に取り除き、250μlの新鮮なDMEM（37℃）に置換した。試験化合物をDMSO中で必要な試験濃度の250倍にまでし、ウェルに1μlの容量添加した。続いてプレートを回転させることによりゆっくりと混合させ、続いてインキュベーター中に1時間置いた（37℃、95％空気／5％CO2）。インキュベートの時間に続いて、10μlのアラキドン酸（750μM）を各ウェルに添加して、最終的なアラキドン酸濃度を30μMにした。次にプレートを更に10分間インキュベートし、その後にインキュベーション用培地をプレートの各ウェルから除き、酵素免疫アッセイを用いてプロスタグランジンE2（PGE2）レベルを測定するまで-20℃で貯蔵した。試験化合物の阻害能をIC50値として表現した。IC50値は細胞からのPGE2放出を50％阻害するのに必要な化合物の濃度として定義される。COX-2に対するCOX-1の阻害の選択比をそれぞれのIC50値を比較することにより算出した。
COX-2およびCOX-1の阻害についての次のIC50値が、本発明の化合物に対する細胞に基づくアッセイから得られた。
細胞に基づくアッセイ
ヒトCOX-1およびCOX-2に対する阻害活性をヒトCOX-1およびCOX-2のcDNAで安定的にトランスフェクトされたCOS細胞において評価した。実験の24時間前にCOS細胞をそれらが増殖された175cm2のフラスコから24-ウェル細胞培養プレートに移した。インキュベーション用培地 (熱不活性化ウシ胎仔血清(10％v/v)、ペニシリン (100 IU/ml)、ストレプトマイシン (100μg／ml)、およびゲネチシン (600μg/ml) を添加したダルベッコ改変イーグル培地（DMEM）)を集密化した細胞のフラスコ (コンフルエンシーの1フラスコには約1×107個細胞が含まれる)から除去した。5mlのリン酸緩衝食塩水（PBS）をフラスコに添加して細胞を洗浄した。PBSを廃棄した後、細胞をインキュベーター（37℃）中で5分間5mlトリプシンとともにインキュベートした。次にフラスコをインキュベーターから取り出し、5mlのインキュベーション培地を添加した。フラスコの内容物を250ml無菌容器に移し、インキュベーション用培地の容量を100mlにした。1mlの細胞懸濁液を4×24ウェル細胞培養プレートの各ウェルにピペットにより加えた。次にプレートをインキュベーター（37℃、95％空気／5％CO2）内に終夜置いた。１よりも多いフラスコからの細胞が必要な場合は、個々のフラスコからの細胞を、24ウェルプレートに分注する前に混ぜ合わせた。
終夜インキュベートした後に、インキュベーション用培地を24ウェル細胞培養プレートから完全に取り除き、250μlの新鮮なDMEM（37℃）に置換した。試験化合物をDMSO中で必要な試験濃度の250倍にまでし、ウェルに1μlの容量添加した。続いてプレートを回転させることによりゆっくりと混合させ、続いてインキュベーター中に1時間置いた（37℃、95％空気／5％CO2）。インキュベートの時間に続いて、10μlのアラキドン酸（750μM）を各ウェルに添加して、最終的なアラキドン酸濃度を30μMにした。次にプレートを更に10分間インキュベートし、その後にインキュベーション用培地をプレートの各ウェルから除き、酵素免疫アッセイを用いてプロスタグランジンE2（PGE2）レベルを測定するまで-20℃で貯蔵した。試験化合物の阻害能をIC50値として表現した。IC50値は細胞からのPGE2放出を50％阻害するのに必要な化合物の濃度として定義される。COX-2に対するCOX-1の阻害の選択比をそれぞれのIC50値を比較することにより算出した。
COX-2およびCOX-1の阻害についての次のIC50値が、本発明の化合物に対する細胞に基づくアッセイから得られた。
ミクロソームアッセイ
ミクロソームh-COX2に対する阻害活性をバキュロウイルス感染SF9細胞からのミクロソーム調製物に対して評価した。ミクロソーム調製物のアリコートを氷上でゆっくりと解凍し、それをアッセイ用緩衝液 (100mM HEPES (pH 7.4), 10 mM EDTA (pH7.4), 1mM フェノール, 1mM 還元型グルタチオン, 20 mg/ml ゼラチン および 0.001mM ヘマチンを含む、アルゴンにより脱気させた滅菌水)に加えて1/40,000希釈液を調製した。次に希釈済みの酵素溶液を5秒間超音波処理 (Branson 超音波装置, 4に設定, 1cm チップ) して均一に懸濁させた。次に155μlの酵素溶液を、それぞれ5μlの試験化合物 (必要な試験濃度の40倍) または対照として5μlのDMSOを含む96ウェルマイクロタイタープレートの各ウェルに添加した。続いてプレートを混合し、室温で1時間インキュベートした。インキュベーションの時間の後で、40μlの0.5μMアラキドン酸を各ウェルに添加して最終濃度を0.1μMにした。次にプレートを混合し正確に10分間インキュベート (室温) した後、各ウェルに25μlの１M HCl (塩酸) を添加して反応を停止させた。次に25μlの1M NaOH (水酸化ナトリウム) を各ウェルに添加して溶液を中和させ、続いて酵素イムノアッセイ (EIA) によりPGE2レベルを測定した。
ミクロソームh-COX2に対する阻害活性をバキュロウイルス感染SF9細胞からのミクロソーム調製物に対して評価した。ミクロソーム調製物のアリコートを氷上でゆっくりと解凍し、それをアッセイ用緩衝液 (100mM HEPES (pH 7.4), 10 mM EDTA (pH7.4), 1mM フェノール, 1mM 還元型グルタチオン, 20 mg/ml ゼラチン および 0.001mM ヘマチンを含む、アルゴンにより脱気させた滅菌水)に加えて1/40,000希釈液を調製した。次に希釈済みの酵素溶液を5秒間超音波処理 (Branson 超音波装置, 4に設定, 1cm チップ) して均一に懸濁させた。次に155μlの酵素溶液を、それぞれ5μlの試験化合物 (必要な試験濃度の40倍) または対照として5μlのDMSOを含む96ウェルマイクロタイタープレートの各ウェルに添加した。続いてプレートを混合し、室温で1時間インキュベートした。インキュベーションの時間の後で、40μlの0.5μMアラキドン酸を各ウェルに添加して最終濃度を0.1μMにした。次にプレートを混合し正確に10分間インキュベート (室温) した後、各ウェルに25μlの１M HCl (塩酸) を添加して反応を停止させた。次に25μlの1M NaOH (水酸化ナトリウム) を各ウェルに添加して溶液を中和させ、続いて酵素イムノアッセイ (EIA) によりPGE2レベルを測定した。
本発明の化合物についてのミクロソームアッセイから、以下の、COX-2およびCOX-1の阻害におけるIC50値が得られた。
Claims (22)
- 式(I)：
R1は、H、C1-6アルキル、１〜５個のフッ素原子により置換されたC1-2アルキル、C3-6アルケニル、C3-6アルキニル、C3-10シクロアルキルC0-6アルキル、C4-12架橋(bridged)シクロアルキル、A(CR4R5)n及びB(CR4R5)nからなる群より選択され;
R2は、１〜５個のフッ素原子により置換されたC1-2アルキルであり;
R3は、C1-6アルキル、NH2及びR7CONHからなる群より選択され;
R4及びR5は、独立して、H又はC1-6アルキルから選択され;
Aは、非置換5-若しくは6-員ヘテロアリール又は非置換6-員アリール、或は、１個以上のR6により置換された、5-若しくは6-員ヘテロアリール又は6-員アリールであり;
R6は、ハロゲン、C1-6アルキル、１個以上のフッ素原子により置換されたC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、１個以上のFにより置換されたC1-6アルコキシ、NH2SO2及びC1-6アルキルSO2からなる群より選択され;
Bは、
R7は、H、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルOC1-6アルキル、フェニル、HO2CC1-6アルキル、C1-6アルキルOCOC1-6アルキル、C1-6アルキルOCO、H2NC1-6アルキル、C1-6アルキルOCONHC1-6アルキル及びC1-6アルキルCONHC1-6アルキルからなる群より選択され; そして、
Nは、0〜4である。］
の化合物。 - R1が、C1-6アルキル、１〜５個のフッ素原子により置換されたC1-2アルキル、C3-10シクロアルキルC0-6アルキル及びA(CR4R5)nからなる群より選択される請求項１記載の化合物。
- R2が、CHF2、CH2F又はCF3である請求項１又は２記載の化合物。
- R3がC1-6アルキルである請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
- R4及びR5が、独立して、H又はメチルから選択される請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
- Aが、
- R6が、ハロゲン、C1-3アルキル、１〜３個のフッ素原子により置換されたC1-3アルキル、及びC1-3アルコキシからなる群より選択される請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
- R7が、C1-6アルキル、フェニル及びアミノメチルからなる群より選択される請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
- nが0〜2である請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
- R1がC1-6アルキルであり; R2がCF3であり; そしてR3がC1-3アルキル等のC1-6アルキルである請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
- R1がC3-10シクロアルキル等のC3-10シクロアルキルC0-6アルキルであり; R2がCF3であり; そしてR3がC1-3アルキル等のC1-6アルキルである請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
- R1がC3-7シクロアルキルメチル等のC3-10シクロアルキルメチルであり; R2がCF3であり; そしてR3がC1-3アルキル等のC1-6アルキルである請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
- R1がA(CR4R5)nであり; R2がCF3であり; R3がメチルであり; R4及びR5がともにHであり; Aが：
- 実施例１〜１０に記載の式(I)の化合物。
- 2-ブトキシ-4-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン。
- 請求項１〜１５のいずれか１項記載の式(I)の化合物の製造方法であって:
(A) 式(II)のアルコールR1OH又はその保護誘導体と式(III)：
(B) 式(I)の化合物を別の式(I)の化合物に変換し;及び／又は、
(C) 式(I)の化合物の保護誘導体を脱保護する。
ことを含む前記方法。 - 請求項１〜１５のいずれか１項記載の式(I)の化合物を、１つ以上の生理学的に許容される担体又は賦形剤との混合物で含む医薬組成物。
- ヒト又は獣医薬に使用するための請求項１〜１５のいずれか１項記載の式(I)の化合物。
- COX-2によって媒介される症状を患うヒト又は動物被験体の治療方法であって、該被験体に請求項１〜１５のいずれか１項記載の式(I)の化合物の有効量を投与することを含む前記方法。
- 炎症性疾患を患うヒト又は動物被験体の治療方法であって、該被験体に請求項１〜１５のいずれか１項記載の式(I)の化合物の有効量を投与することを含む前記方法。
- COX-2によって媒介される症状の治療のための治療薬の製造のための、請求項１〜１５のいずれか１項記載の式(I)の化合物の使用。
- 炎症性疾患の治療のための治療薬の製造のための、請求項１〜１５のいずれか１項記載の式(I)の化合物の使用。
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