MX2011006550A - C5ar antagonistas. - Google Patents

C5ar antagonistas.

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MX2011006550A
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MX
Mexico
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alkyl
heteroaryl
aryl
cycloalkyl
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Application number
MX2011006550A
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Yibin Zeng
Jay Powers
Pingchen Fan
Kevin Lloyd Greenman
Manmohan Reddy Leleti
Yandong Li
Hiroko Tanaka
Ju Yang
Original Assignee
Chemocentryx Inc
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Abstract

Compuestos que son moduladores del receptor de C5a. Los compuestos son piperidinas sustituidas y son de utilidad en composiciones farmacéuticas, en métodos para el tratamiento de enfermedades y trastornos que comprenden una activación patológica de receptores de C5a.

Description

C5aR ANTAGONISTAS REFERENCIA A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud invoca el beneficio de la Patente de los EE.UU. N2 Acta 61/139.919, presentada el 22 de diciembre, 2008; cuya contenido se incorpora por completo en la presente a modo de referencia.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El sistema del complemento cumple un rol central en la depuración de los complejos inmunes y las respuestas inmunes a agentes infecciosos, antígenos extraños, células infectadas con virus y células tumorales . Una activación inapropiada o excesiva del sistema del complemento puede conducir a consecuencias nocivas, y hasta potencialmente peligrosas para la vida, debido a una inflamación severa y la resultante destrucción de tejidos. Estas consecuencias se manifiestan clínicamente en diversos trastornos incluyendo shock séptico; lesión por isquemia/reperfusión tanto de miocardio como intestinal; rechazo de injerto; insuficiencia de órganos; nefritis; inflamación patológica; y enfermedades autoinmunes .
El sistema del complemento está compuesto por un grupo de proteínas que normalmente está presente en el suero en un estado inactivo. La activación del sistema del complemento abarca principalmente tres vías distintas, es decir, la vía clásica, la vía alternativa y la vía de la lectina (V. M. Holers, en Clinical Immunology: Principies and Practice, ed. R. R. Rich, Mosby Press; 1996, 363-391). 1) La vía clásica es una cascada dependiente de calcio/magnesio, que normalmente 5 es activada por la formación de complejos de antígeno- anticuerpo. También puede ser activada de una manera independiente del anticuerpo por la unión de la proteína C- reactiva, por formación de complejos con ligandos y por muchos patógenos incluyendo bacterias Gram negativas. 2) La •Lo vía alternativa es una cascada dependiente de magnesio que es activada por deposición y activación de C3 sobre determinadas superficies susceptibles (por ejemplo, polisacáridos de la pared celular de levaduras y bacterias, y determinados materiales biopoliméricos) . 3) La vía de la lectina comprende ^ la unión inicial de lectina que se une a mañosa y la subsiguiente activación de C2 y C4, que son comunes con la vía clásica (Matsushita, M. et al., J. Exp. Med. 176:1497- 1502 (1992); Suankratay, C. et al., J. I unol . 160:3006-3013 (1998) ) . 20 La activación de la vía del complemento genera fragmentos biológicamente activos de proteínas del complemento, por ejemplo la anafilatoxinas C3a, C4a y C5a y los complejos de ataque a membrana (MAC) C5b-9, todos los cuales intervienen en las respuestas inflamatorias porque afectan la quimiotaxis 25 de leucocitos; macrófagos activadores, neutrófilos, plaquetas, mastocitos y células endoteliales ; e incrementan la permeabilidad vascular, la citólisis y las lesiones tisulares .
El complemento C5a es uno de los mediadores proinflamatorios más potentes del sistema del complemento. (El péptido anafiláctico C5a es 100 veces más potente, sobre una base molar, en generar respuestas inflamatorias que C3a.) C5a es la forma activada de C5 (peso molecular, 190 kD) . C5a está presente en el suero humano a una concentración de aproximadamente 80 Dg/ml (Kohler, P. F. et al., J. Iwmunol. 99: 1211-1216 (1967)). Está compuesto por dos cadenas de polipéptidos , ? y ?, con pesos moleculares aproximados de 115 kD y 75 kD, respectivamente (Tack, B. F. et al., Biochemistry 18:1490-1497 (1979)). Siendo su biosíntesis como una promolécula de cadena simple, C5 es clivado enzimáticamente en una estructura de dos cadenas durante el procesamiento y la secreción. Después del clivaje, las dos cadenas se mantienen unidas entre sí mediante al menos un enlace disulfuro, así como interacciones no covalentes (Ooi, Y. M. et al., J. Immunol. 124:2494-2498(1980)).
C5 es clivado en los fragmentos C5a y C5b durante la activación de las vías del complemento. Las enzimas convertasa responsables de la activación de C5 son complejos de múltiples subunidades de C4b, C2a y C3b para la vía clásica y de (C3b>2, Bb y P para la vía alternativa (Goldlust, . B. et al . , J". Inmuno1. 113:998-1007 (1974); Schreiber, R. D. et al, Proc. Natl. Acad. Sci. 75:3948-3952 (1978)). C5 es activado por clivaje en la posición 74-75 (Arg-Leu) en la cadena ?. Después de la activación, se libera el péptido C5a de 74 aminoácidos de 11,2 kD, de la porción amino terminal de la cadena ?. Ambos C5a y C3a son estimuladores potentes de neutrofilos y monocitos (Schindler, R. et al., Blood 76:1631-1638 (1990); Haeffner-Cavaillon, N. et al., J. Imunol. 138:794-700 (1987); Cavaillon, J. M. et al., Eur. J. Immunol. 20:253-257 (1990)).
Además de sus propiedades anafilactotóxicas , el C5a induce la migración quimiotáctica de neutrofilos (Ward, P. A. et al., J. Immunol. 102:93-99 (1969)), eosinófilos (Kay, A. B. et al., Immunol., 24:969-976 (1973)), basófilos (Lett-Brown, M. A. et al., J. Immunol., 117:246-252 1976)) y monocitos (Snyderman, R. et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. , 138:387-390 1971)). Ambos C5a y C5b-9 activan las células endoteliales para expresar las moléculas de adhesión que son esenciales para el secuestro de leucocitos activados, los cuales intervienen en la inflamación y lesión de tejidos (Foreman, K. E. et al., J. Clin. Invest., 94:1147-1155 (1994); Foreman, K. E. et al., Inflammation 20:1-9 (1996); Rollins, S. A. et al., Transplantation 69:1959-1967 (2000)). C5a también interviene en las reacciones inflamatorias al causar contracción de la musculatura lisa, incrementar la permeabilidad vascular, inducir la desgranulación de basófilos y mastocitos e inducir la liberación de proteasas lisosómicas · y radicales libres oxidativos (Gerard, C. et al., Ann. Rev. Immunol. 12:775-808 (1994)). Además, C5a modula la expresión genética en fase hepática aguda y aumenta la respuesta inmune global porque incrementa la producción de TNF-D, IL-l-D, IL-6, IL-8, prostaglandinas y leucotrienos (Lambris, J. D. et al., en: The Human Complement System in Health and Disease, Volanakis, J. E. ed. , Marcel Dekker, Nueva York, páginas 83-118) .
Se cree que los efectos anafilácticos y quimiotácticos de C5a están mediados por su interacción con el receptor C5a. El receptor de C5a humano (C5aR) es un receptor acoplado a la proteína G unido a membrana de 52 kD y se expresa sobre neutrófilos, monocitos, basófilos, eosinófilos, hepatocitos, células de la musculatura lisa y endoteliales de pulmón y tejido glomerular renal (Van-Epps, D. E. et al., J. Immunol. 132:2862-2867 (1984); Haviland, D. L . et al., J. Immunol. 154:1861-1869 (1995); Wetsel, R. A., Immunol. Leff. 44:183-187 (1995); Buchner, R. R. et al., J. Immunol. 155:308-315 (1995); Chenoweth, D. E. et al., Proc. Nati. Acad. Sci. 75:3943-3947 (1978); Zwirner, J. et al., Mol. Immunol. 36:877-884 (1999)). El sitio de unión al ligando de C5aR es complejo y consiste de al menos dos dominios de unión separables físicamente. Uno se une al extremo amino terminal C5a (aminoácidos 1-20) y el centro [core] ligado a disulfuro (aminoácidos 21-61), en tanto el segundo se une al extremo carboxilo terminal C5a (aminoácidos 62-74) (Wetsel, R. A., Curr. Opin. Immunol . 7:48-53 (1995)).
C5a cumple roles importantes en la inflamación y la lesión de tejidos. En la derivación cardiopulmonar y la hemodiálisis , se forma C5a como resultado de la activación de la vía del complemento alternativa cuando la sangre humana toma contacto con la superficie artificial de la máquina de corazón-pulmón o la máquina de diálisis renal (Howard, R. J. et al., Arch. Surg. 123:1496-1501 (1988); Kirklin, J. K. et al., J. Cardiovasc. Surg. 86:845-857 (1983); Craddock, P. R. et al., N. Engl. J. Med. 296:769-774 (1977)). C5a causa una mayor permeabilidad capilar y edema, broncoconstricción, vasoconstricción pulmonar, activación e infiltración de leucocitos y plaquetas hacia los tejidos, en particular hacia el pulmón (Czermak, B. J. et al., J". Leukoc. Biol. 64:40-48 (1998) ) . Se demostró que la administración de un anticuerpo monoclonal anti-C5a reduce la disfunción del endotelio coronario inducida por una derivación cardiopulmonar y por cardioplegia (Tofukuji, M. et al., J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 116:1060-1068 (1998)).
C5a también está relacionado con el síndrome de dificultad respiratoria agudo (ARDS) , trastorno pulmonar obstructivo crónico (COPD) e insuficiencia de múltiples órganos (MOF) (Hack, C. E. et al., Am. J. Med. 1989:86:20-26; Hammerschmidt DE et al., Lancet 1980; 1:947-949; Heideman M. et al., J. Trauma 1984; 4:1038-1043; Marc, MM, et al., Am. J. Respir. Cell and Mol . Biol . , 2004:31:216-219). El C5a aumenta la producción en monocitos de dos importantes citoquinas pro-inflamatorias, TNF-D y IL-1. Se ha demostrado asimismo que C5a cumple un rol importante en el desarrollo de lesiones de tejidos, y en particular de lesiones pulmonares, en modelos de animales para shock séptico (Smedegard G et al. Am. J. Pathol. 1989; 135:489-497; Markus, S., et al., FASEB Journal (2001), 15:568-570). En los modelos de sepsis usando ratas, cerdos y primates no humanos, la administración de anticuerpos anti-C5a a los animales antes del tratamiento con endotoxinas o E. coli resultó en una disminución de las lesiones tisulares, así como una menor producción de IL-6 (Smedegard, G. et al., Am. J. Pathol. 135:489-497 (1989); Hopken, U. et al., Eur. J. Immunol. 26:1103-1109 (1996); Stevens, J. H. et al., J. Clin. Invest. 77:1812-1816 (1986)). Más importante aún, se ha mostrado que el bloqueo de C5a con anticuerpos policlonales anti-C5a mejora significativamente los índices de sobrevida en un modelo de sepsis por ligación/punción cecal en ratas (Czermak, B.J. et al., Nat . Med. 5:788-792 (1999)). Este modelo comparte muchos aspectos de la manifestación clínica de sepsis en humanos. (Parker, S.J. et al., Br. J. Surg. 88:22-30 (2001)). En el mismo modelo de sepsis, se demostró que los anticuerpos anti-C5a inhiben la apoptosis de timocitos (Guo, R.F. et al., J. Clin. Invest. 106:1271-1280 (2000)) y previenen MOF (Huber-Lang, M. et al., J. Immunol. 166:1193-1199 (2001)). Los anticuerpos anti-C5a también eran protectores en un modelo del factor de veneno de cobra en lesiones de pulmón en ratas, y en lesiones de pulmón inducidos por complejos inmunes (Mulligan, . S. et al. J. Clin. Invest. 98:503-512 (1996)). La importancia de C5a en una lesión pulmonar mediada por un complejo inmune se confirmó posteriormente en ratones (Bozic, C. R. et al., Science 26:1103-1109 (1996)).
Se ha encontrado que C5a en un importante mediador en la lesión por isquemia-reperfusión del miocardio. La depleción del complemento redujo el tamaño de infartos de miocardio en ratones (Weisman, H. F. et al., Science 249:146-151 (1990)), y el tratamiento con anticuerpos anti-C5a redujo las lesiones en un modelo en · rata de isquemia-reperfusión de la pata trasera (Bless, N. M. et al., Am. J. Physiol. 276:L57-L63 (1999)) . Las lesiones por reperfusión durante el infarto de miocardio también eran marcadamente reducidas en cerdos que se volvieron a tratar con un anticuerpo monoclonal IgG anti-C5a (Amsterdam, E. A. et al., Am. J., Physiol. 268 : H448-H457 (1995)) . Un antagonista del C5aR reco binante humano reduce el tamaño del infarto en un modelo porcino de revascularización quirúrgica (Riley, R. D. et al., J". Thorac.
Cardiovasc. Surg. 120:350-358 (2000)) .
Los neutrofilos dirigidos por C5a también contribuyen en muchas enfermedades bullosas (por ejemplo, penfigoide ampollosa, pénfigo vulgar y pénfigo foliácea) . Estos son 5 trastornos inflamatorios crónicos y recurrentes caracterizados clínicamente por ampollas estériles que aparecen en el espacio subepidérmico de la piel y mucosa. Aunque se cree que los autoanticuerpos contra queratinocitos localizados en las membranas básales cutáneas serían ig subyacentes al desprendimiento de los queratinocitos básales epidérmicos de la membrana basal subyacente, las ampollas también se caracterizan por acumulación de neutrofilos en ambas capas dérmicas superiores y dentro de las cavidades de las ampollas . En modelos experimentales una reducción de ^ neutrofilos o ausencia de complemento (total o selectivo de C5) puede inhibir la formación de ampollas subepidérmicas , aún en la presencia de títulos altos de autoanticuerpos.
Los niveles de complemento son elevados en pacientes con artritis reumatoidea (José, P. J. et al., Ann. Rheum. Dis. 20 49:747-752 (1990); Grant , E.P., et al., J\ of Exp. Med. , 196(11) .1461-1471, (2002)), nefritis por lupus (Bao, L. , et al., Eur. J. of Iwmunol., 35(8), 2496-2506, (2005)) y lupus eritematoso sistémico (SLE) (Porcel, J. M. et al., Clin. Immunol. I munopathol . 74:283-288 (1995)) . Los niveles de C5a 25 se correlacionan con la severidad del estado de enfermedad.
La artritis inducida por colágeno en ratones y ratas es parecida a la enfermedad artrítica reumatoidea en seres humanos . Los ratones deficientes en el receptor de C5a demostraron una protección completa contra artritis inducida por inyección de A s monoclonales anti-colágeno (Banda, N.K., et al., J. oí Immunol., 2003, 171:2109-2115). Por ello, la inhibición del C5a y/o del receptor de C5a (C5aR) podría ser de utilidad en el tratamiento de estas enfermedades crónicas.
Se considera que el sistema del complemento está activado en los pacientes con la enfermedad de intestino inflamatorio (IBD) y se cree que cumple un rol en la patogénesis de la enfermedad. Se encontraron productos del complemento activados en la cara luminal de las células epiteliales superficiales, así como en los vasos sanguíneos en la muscularis mucosa y submucosa en pacientes con IBD (Woodruff, T.M., et al., J of Immunol., 2003, 171:5514-5520) .
La expresión de C5aR está sensibilizada en los astrocitos reactivos, la microglia y en las células endoteliales en un sistema nervioso central humano inflamado (Gasque, P. et al., Am. J. Pathol. 150:31-41 (1997)) . C5a podría estar relacionado con las enfermedades neurodegenerativas, tales como mal de Alzheimer (Mukherjee, P. et al . , J". Neuroimmunol . 105:124-130 (2000); O'Barr, S. et al., J. Neuroimmunol . (2000) 105:87-94; Farkas, I., et al. J. Immunol. (2003) 170:5764-5771), mal de Parkinson, enfermedad de Pick y las encefalopatías espongiformes transmisibles. La activación del C5aR neuronal puede inducir apoptosis (Farkas I et al. J. Physiol. 1998; 507:679-687). Por ello, la inhibición de C5a y/o C5aR también podría ser de utilidad en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas .
Existe alguna evidencia de que la producción de C5a empeora la inflamación asociada con la dermatitis atópica (Neuber, K., et al., Immunology 73:83-87, (1991)) y la urticaria crónica (Kaplan, A.P., J. Allergy Clin. Immunol . 114; 465-474, (2004).
Ahora se sabe que la psoriasis es una enfermedad mediada por células T (Gottlieb, E. L. et al., Nat. Med. 1:442-447 (1995)). Sin embargo, los neutrófilos y mastocitos también pueden estar relacionados con la patogénesis de la enfermedad (Terui, T. et al., Exp. Dermatol . 9:1-10; 2000); Werfel, T. et al., Aren. Dermatol. Res. 289:83-86 (1997)). Se observa acumulación de neutrófilos debajo del estrato córneo en las. áreas muy inflamadas de placas psoriáticas, y los extractos de lesiones (escamas) contienen niveles muy elevados de C5a y exhiben una potente actividad quimiotáctica hacia los neutrófilos, un efecto que puede ser inhibido por adición de un anticuerpo contra C5a. Las células T y los neutrófilos sufren quimoatracción por C5a (Nataf, S. et al . , J". Immunol. 162:4018-4023 (1999); Tsuji, R. F. et al., J. Immunol. 165:1588-1598 (2000); Cavaillon, J. M. et al., Eur. J.
Imunol. 20:253-257 (1990)). Se ha demostrado además expresión de C5aR en las células dendríticas plasmacitoides (pDC) aisladas de lesiones de lupus eritematoso cutáneo y se mostró que las células presentan un comportamiento quimiotáctico hacia C5a, lo cual sugiere que el bloqueo de C5aR sobre las pDC podría ser eficaz en para reducir la infiltración de pDC en la piel inflamada, tanto en SLE como en psoriasis. Por tal motivo, C5a . podría ser un blanco terapéutico importante para el tratamiento de la psoriasis.
Los complejos inmunes (IC) que contienen inmunoglobulina G contribuyen en la fisiopatología en numerosas enfermedades autoinmunes, tales como lupus eritematoso sistémica, artritis reumatoidea, enfermedad de Sjogren, síndrome de Goodpasture y pneumonitis por hipersensibilidad (Madaio, M. P. , Semin. Nephrol. 19:48-56 (1999); Korganow, A. S. et al., Imunity 10:451-459 (1999); Bolten, W. K. , Kidney Int., 50:1754-1760 (1996) ; Ando, M. et al., Curr. Opin. Pulm. Med. 3:391-399 (1997) ). Estas enfermedades son muy heterogéneas y en general afectan uno o más de los siguientes órganos: piel, vasos sanguíneos, articulaciones, ríñones, corazón, pulmones, sistema nervioso e hígado (incluyendo cirrosis y fibrosis hepática) . El modelo clásico en animales de la respuesta inflamatorio en estas enfermedades IC es la reacción de Arthus, que caracteriza la infiltración de células polimorfonucleares , hemorragia y exudación de plasma (Arthus, M. , C.R. Soc. Biol. 55:817-824 (1903)). Estudios recientes muestran que los ratones deficientes en C5aR están protegidos contra lesiones tisulares inducidas por IC (Kohl, J. et al., Mol. Immunol. 36:893-903 (1999); Baumann, U. et al., J". iwmunol. 164:1065-1070 (2000)). Los resultados son coherentes con la observación que un pequeño antagonista peptídico anti-C5aR inhibe la respuesta inflamatoria causada por deposición de IC (Strachan, A. J. et al., J. Immunol. 164:6560-6565 (2000)) . Junto con su receptor, C5a cumple un importante rol en la patogénesis de las enfermedades IC. Los inhibidores de C5a y C5aR podrían ser de utilidad para el tratamiento de estas enfermedades.
DESCRIPCIÓN DE LA TÉCNICA RELACIONADA Tan solo recientemente se han descrito antagonistas no basados en péptidos del receptor de C5a en la literatura (por ejemplo, Sumichika, H., et al., J". Biol. Chem. (2002), 277, 49403-49407) . Se ha informado que el antagonista no basado en péptidos del receptor C5a es eficaz en el tratamiento de shock endotóxico en ratas (Stracham, A.J., et al., J. of Immunol., (2000), 164 ( 12 ) : 6560-6565 ) ; y para el tratamiento de IBD en un modelo en rata (Woodruff, T.M. , et al., J of Immunol., 2003, 171:5514-5520). Se describen asimismo moduladores no basados en péptidos del receptor de C5a en la literatura de patentes por Neurogen Corporation, (por ejemplo, WO2004/043925 , WO2004/018460 , WO2005/007087 , WO03/082826, WO03/08828, WO02/49993, WO03 /084524 ) ; Dompe S.P.A. (WO02/029187) ; y la Universidad de Queenland (WO2004/100975) .
Existe evidencia experimental considerable en la literatura que relaciona los niveles incrementados de C5a con numerosas enfermedades y trastornos, en particular en las enfermedades y trastornos autoinmunes y inflamatorios. Por consiguiente, persiste la necesidad en el arte de nuevos moduladores de moléculas orgánicas pequeñas, por ejemplo, agonistas, preferentemente antagonistas, agonistas parciales, del receptor C5a (C5aR) que son de utilidad para inhibir eventos patogénicos, por ejemplo, quimiotaxis, asociados con niveles incrementados de actividad anafilactotoxina . La presente invención cumple con estas y otras necesidades.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En un aspecto, la presente invención provee compuestos de fórmula : y sales aceptables farmacéuticamente, hidratos y rotámeros del mismo; donde C1 se selecciona del grupo que consiste de arilo y heteroarilo, donde el grupo heteroarilo. tiene entre 1 y 3 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados entre N, 0 y S; y donde dichos grupos arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con entre 1 y 3 sustituyentes R1; 5 c2 se selecciona del grupo que consiste de arilo y heteroarilo, donde el grupo heteroarilo tiene entre 1 y 3 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados entre N, 0 y S; y donde dichos grupos arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con entre 1 y 3 sustituyentes R2,- ]_Q C3 se selecciona del grupo que consiste de Ci_8 alquilo, C3-8 cicloalquilo , C3-8 cicloalquil-Ci-4 alquilo, arilo, aril-Ci-4 alquilo, heteroarilo, heteroaril-Ci-4 alquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquil-Ci-4 alquilo, donde el grupo o porción heterocicloalquilo tiene entre 1 y 3 -j heteroátomos seleccionados entre N, 0 y S, y donde el grupo heteroarilo tiene entre 1 y 3 heteroátomos como miembros, del anillo seleccionados entre N, 0.y S, y cada C3 se sustituye opcionalmente con entre 1 y 3 sustituyentes R3; cada R1, se selecciona independientemente del grupo que 20 consiste de halógeno, -CN, -Rc, -C02Ra, -CONRRb, -C(0)Ra, - OC(0) RaRb, -NRbC(0)Ra, -NRbC(0)2Rc, -NRa-C (O) NRaR , NRaC (O) NRaRb, -NRaRb, -ORa, y. -S (O) 2NRaRb; donde cada Ra y Rb se selecciona independientemente entre hidrógeno, C1-8 alquilo, y C1-8 haloalquilo, o cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno 25 se pueden combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tiene entre 0 y 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo seleccionados entre N, 0 o S; cada Rc se selecciona independientemente del grupo que consiste de Ci_8 alquilo, Ci_8 haloalquilo, C3-6 cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, y donde las porciones alifáticas y cíclicas de Ra, Rb y Rc se sustituyen opcionalmente adicionalmente con entre uno y tres grupos halógeno, hidroxi, metilo, amino, alquilamino y dialquilamino; y opcionalmente cuando dos sustituyentes R1 se encuentran en átomos adyacentes, se combinan para formar un anillo carbocíclico fusionado de cinco o seis miembros; cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, -CN, -Rf, -C02Rd, -CONRdRe, -C(0)Rd, -OC(0)NRdRe, - ReC (0 ) Rd, - ReC (0) 2Rf , -NRdC (0 ) NRdRe , NRdC (0 ) NRdRe , -NRdRe, -0Rd, y -S (0 ) 2NRdRe; donde cada Rd y Re se selecciona independientemente entre hidrógeno, Ci-s alquilo, y C1-8 haloalquilo, o cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno se pueden combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tiene entre 0 y 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo seleccionados entre N, O o S; cada Rf se selecciona independientemente del grupo que consiste de Ci_8 alquilo, C1-8 haloalquilo, C3_6 cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, y donde las porciones alifáticas y cíclicas de Rd, Re y Rf se sustituyen opcionalmente adicionalmente con entre uno y tres grupos halógeno, hidroxi, metilo, amino, alquilamino y dialquilamino; cada R3 se selecciona independientemente del grupo que 5 consiste de halógeno, -CN, -R1 , -C02Rg, -CONRsRh, -C(0)Rg, - OC(0)NRgRh, -NRhC(0)R9, -NRhC(0)2Ri, -NR9C (0) NR9Rh, -NRgRh, -0R9, -S(0)2 RgRh, -X -Rj, -X -NRgRh, -X-CONRgRh, -X4-NRhC (O) Rg, -NHRj y -NHCH2R:i, donde X4 es un Ci_4 alquileno; cada Rg y Rh se selecciona independientemente entre hidrógeno, Ci-e alquilo, Q C3-6 cicloalquilo y C1-8 haloalquilo, o cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno se pueden combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tiene entre 0 y 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo seleccionados entre N, 0 o S y se sustituye ^ opcionalmente con uno o dos oxo; cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste de C1-8 alquilo, C1-8 haloalquilo, C3-6 cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo; y cada Rj se selecciona del grupo que consiste de C3-6 cicloalquilo, pirrolinilo, piperidinilo, morfolinilo, 20 tetrahidrofuranilo, y tetrahidropiranilo, y donde las porciones alifáticas y cíclicas de Rg, Rh, R1 y Rj se sustituyen opcionalmente adicionalmente con entre uno y tres grupos halógeno, metilo, CF3 , hidroxi, amino, alquilamino y dialquilamino; y 25 X es hidrógeno o CH3.
Además de los compuestos provistos en la presente, la presente invención provee además composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de estos compuestos, asi como métodos para el uso de estos compuestos en métodos terapéuticos, primariamente para tratar las enfermedades asociadas con una actividad de señalización significativa de C5a.
En aún otro aspecto, la presente invención provee métodos de diagnóstico de enfermedades en un individuo. En estos métodos, los compuestos provistos en la presente se administran en una forma marcada a un sujeto, seguido por la obtención de imágenes de diagnóstico para determinar la presencia o ausencia de C5aR7. En un aspecto relacionado, el método de diagnóstico de enfermedades comprender el contacto de una muestra de tejido o sangre con un compuesto marcado provisto en la presente y luego determinar la presencia, ausencia o cantidad de C5aR en la muestra.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La figura 1 provee las estructuras y la actividad de los compuestos representativos de la presente invención. Los compuestos se prepararon usando los métodos que se describen en general más adelante, así como los métodos provistos en los Ejemplos.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Abreviaturas y definiciones El término "alquilo", por si solo o como parte de otro sustituyente, a menos que se indique lo contrario, hace referencia a un radical de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, que tiene la cantidad de átomos de carbono indicada (es decir, Ci-s significa entre uno y ocho carbonos) . Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo y semejantes. El término "alquenilo" se refiere a un grupo alquilo insaturado que tiene uno o más enlaces dobles. De manera similar, el término "alquinilo" hace referencia a un grupo alquilo no saturado que tiene uno o más enlaces triples. Los ejemplos de estos grupos alquilo no saturados incluyen vinilo, 2-propenilo, crotilo, 2-isopentenilo , 2-(butadienilo) , 2 , 4-pentadienilo, 3- (1, 4-pentadienilo) , etinilo, 1 y 3-propinilo, 3-butinilo, y los homólogos e isómeros superiores. El término " cicloalquilo" se refiere a anillos de hidrocarbonos que contienen el número indicado de átomos en el anillo (por ejemplo, C3-6cicloalquilo) y que está completamente saturado o que no tiene más de un enlace doble entre componentes del anillo. Un "cicloalquilo" también hace referencia a anillos de hidrocarbonos bicíclicos y policíclicos , tal como, por ejemplo, biciclo [2.2. ]heptano, biciclo [2.2.] octano, etc. El término "heterocicloalquilo" se refiere a un grupo cicloalquilo que contiene entre uno y cinco heteroátomos seleccionados entre N, O, y S, en donde los átomos de nitrógeno y azufre están opcionalmente oxidados, y el o los átomos de nitrógeno están opcionalmente cuaternizados . El heterocicloalquilo puede ser un sistema de anillos monociclico, bic clico o policíclico. Los ejemplos no limitativos de grupos heterocicloalquilo incluyen pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, butirolactama, valerolactama, imidazolidinona, hidanto na, dioxolano, ftalimida, piperidina, 1,4-dioxano, morfolina, tiomorfolina, tiomorfolina-S-óxido, tiomorfolina-S , S-óxido, piperazina, pirano, piridona, 3-pirrolina, tiopirano, pirona, tetrahidrofurano, tetrhidrotiofeno, quinuclidina y semejantes. Un grupo heterocicloalquilo se puede unir al resto de la molécula a través de un carbono del anillo o de un heteroátomo .
El término "alquileno", por sí solo o como parte de otro sustituyente, hace referencia a un radical divalente derivado de un alcano, tal como, por ejemplo, -CH2CH2CH2CH2- . Típicamente, un grupo alquilo (o alquileno) tendrá entre 1 y 24 átomos de carbono, y en la presente invención se preferirán aquellos grupos que tengan 10 o menos átomos de carbono. Un "alquilo inferior" o un "alquileno inferior" es un grupo alquilo o alquileno de cadena corta, que generalmente tiene cuatro átomos de carbono o menos . De manera similar, un "alquenileno" y "alquinileno" se refieren a las formas insaturadas de "alquileno" que tienen enlaces dobles o triples, respectivamente.
El término "heteroalquilo", ya sea por sí mismo o en combinación con otro término, significa, a menos que se defina de otra manera, una cadena lineal o ramificada estable o un radical de hidrocarbono cíclico, o combinaciones de los mismos, que consiste del número establecido de átomos de carbono y de uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo Que consiste de O, N, Si y S, y en donde los átomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y el heteroátomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado . El o los heteroátomos de 0, N y S se pueden ubicar en cualquier posición interna del grupo heteroalquilo. El heteroátomo de Si se puede ubicar en cualquier posición del grupo heteroalquilo, incluyendo la posición en la cual el grupo alquilo se une al resto de la molécula. Los ejemplos del mismo incluyen -CH2-CH2-0-CH3 , -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S (O) -CH3 , -CH2-CH2-S (0) 2-CH3, -CH=CH-0-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3 y -CH=CH- (CH3) -CH3. Puede haber hasta dos heteroátomos consecutivos, tal como, por ejemplo, -CH2- H-OCH3 y -CH2-0-Si (CH3) 3. De manera similar, los términos "heteroal uenilo" y "heteroalquinilo" , ya sea por sí mismos o en combinación con otro término, significa, a menos que se defina de otra manera, un grupo alquenilo o un grupo alquinilo, respectivamente, que contiene el número establecido de carbonos y que tiene entre uno y tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de 0, N, Si y S, y en donde los átomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y el heteroátomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado . El o los heteroátomos de O, N y S se pueden ubicar en cualquier posición interna del grupo heteroalquilo .
El término "heteroalquileno" ya sea por si mismo o como parte de otro sustituyente se refiere a un radical divalente, saturado o insaturado o poliinsaturado, derivado de un heteroalquilo, ejemplificado por -CH2-CH2-S-CH2CH2- y -CH2-S-CH2-CH2- H-CH2-, -0-CH2-CH=CH-, -CH2-CH=C(H)CH2-0-CH2- y -S-CH2-C=C-. Para los grupos de heteroalquileno, los heteroátomos también pueden ocupar cualquiera o ambos extremos de la cadena (por ejemplo, alquilenoxi, alquilendioxi , alquilenamino, alquilendiamino y semejantes) .
Los términos "alcoxilo", "alquilamino" y "alquiltiol" (o tioalcoxilo) se usan en su sentido convencional, y hacen referencia a aquellos grupos alquilo unidos al resto de la molécula por medio de un átomo de oxígeno, un grupo amino o un átomo de azufre, respectivamente. Además, para los grupos dialquilamino, las porciones alquilo pueden ser las mismos o diferentes y también se pueden combinar para formar un anillo de 3-7 miembros con el átomo de nitrógeno al cual está unido.
Por consiguiente, un grupo representado como -NRaRb pretende incluir piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, azetidinilo y semejantes.
Los términos "halo" o "halógeno", por sí solos o como parte de otro sustituyente, y a menos que se indique lo contrario, denotan un átomo de flúor, cloro, bromo o iodo. Además, los términos tales como "haloalquilo" , pretenden incluir monohaloalquilo y polihaloalquilo . Por ejemplo, se interpreta que el término "Ci-4 haloalquilo" incluye trifluorometilo, 2 , 2 , 2-trifluoroetilo, 4-clorobutilo, 3-bromopropilo y semejantes.
El término "arilo" hace referencia, a menos que se indique lo contrario, a un grupo hidrocarburo típicamente aromático poliinsaturado que puede comprender uno o múltiples anillos (hasta tres anillos) fusionados unos con otros o unidos en forma covalente. El término "heteroarilo" hace referencia a grupos (o anillos) arilo que contienen entre uno y cinco heteroátomos seleccionados entre N, 0 y S, donde los átomos de nitrógeno y azufre están opcionalmente oxidados, y el o los átomos de nitrógeno están opcionalmente cuaternizados . Un grupo heteroarilo se puede- unir al resto de la molécula a través de un heteroátomo. Los ejemplos no limitativos de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo y bifenilo, en tanto los ejemplos no limitativos de grupos heteroarilo incluyen piridilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimindinilo, triazinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, ftalaziniilo, benzotriazinilo, purinilo, benzimidazolilo , benzopirazolilo, benzotriazolilo, benzisoxazolilo, isobenzofurilo, isoindolilo, indolizinilo, benzotriazinilo, tienopiridinilo, tienopirimidinilo, pirazolpirimidinilo, imidazopiridinas , benzotiaxolilo, benzofuranilo, benzotienilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo , isotiazolilo, pirazolilo, indazolilo, pteridinilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo , pirrolilo, tiazolilo, furilo, tienilo y semejantes. Los sustituyentes para cada uno de los sistemas de anillos arilo y heteroarilo indicados previamente se seleccionan del grupo de sustituyentes aceptables que se describe a continuación.
Por razones de brevedad, el. término "arilo", cuando se usa en combinación con otros términos (por ejemplo, ariloxilo, ariltioxilo, arilalquilo) , incluye anillos de arilo y heteroarilo, según se definió con anterioridad. Por consiguiente, se interpreta que el término "arilalquilo" incluye aquellos radicales donde el grupo arilo está unido a un grupo alquilo (por ejemplo, bencilo, fenetilo, piridilmetilo y semejantes) .
En algunas realizaciones, los términos anteriores (por ejemplo" , alquilo" , "arilo" y "heteroarilo") incluirán formas sustituidas y no sustituidas del radical indicado. Más adelante se proporcionarán sustituyentes preferidos para cada tipo de radical. Por razones de brevedad, los términos arilo y heteroarilo harán referencia a versiones sustituidas o no sustituidas provistas más adelante, en tanto el término 5 "alquilo" y radicales alifáticos relacionados hará referencia a una versión no sustituida, a menos que se indique que está sustituida .
Los sustituyentes para los radicales alquilo (incluyendo aquellos grupos a menudo denominados alquileno, alquenilo, -Lo alquinilo y cicloalquilo) pueden comprender una variedad de grupos seleccionados entre: -halógeno, -0R' , -NR'R", -SR' , - SiR'R"R"', -OC(0)R', -C(0)R', -C02R' , -CONR'R", -OC(0)NR'R", -NR"C(0)R', -NR'-C(0)NR"R"' , -NR"C(0)2R', - H-C ( H2) = H, NR'C(NH2)=NH, - H-C(NH2)=NR' , -S(0)R\ -S(0)2R', -S(0)2NR'R", ^ -NR'S(0)2R", -CN y -N02 en un número que varía en un rango entre cero y (2 m'+l), donde m' es el número total de átomos de carbono en dicho radical. R' , R" y R" ' , se refieren cada uno de manera independiente, un hidrógeno, grupos Ci~8 alquilo no sustituido, heteroalquilo no sustituido, arilo no 20 sustituido, arilo sustituido con 1-3 halógenos, Ci-8 alquilo no sustituido, Ci-8 alcoxi o Ci-g tioalcoxi o grupo aril-Ci-4 alquilo no sustituidos. Cuando R' y R" están unidos al mismo átomo de nitrógeno, se pueden combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 3, 4, -5, 6 ó 7 miembros. 25 Por ejemplo, -NR'R" incluye 1-pirrolidinilo y 4-morfolinilo .
El término "acilo", ya sea por sí mismo o como parte de otro grupo, se refiere a un radical alquilo en donde dos sustituyentes sobre el carbono que está más próximo al punto de unión para el radical se reemplaza con el sustituyente =0 (por ejemplo, -C(0)CH3, -C (0) CH2CH2OR' y semejantes).
De manera similar, los sustituyentes para los grupos arilo y heteroarilo varían y en general se seleccionan entre: -halógeno, -0R' , -0C(0)R', - R'R" , -SR' , -R' , -CN, -N02, -C02R'f -CONR'R", -C(0)R\ -0C(0)NR'R", - R"C(0)R', R"C(0)2R', ,-NR'-C(0) R"R"' , - H-C (NH2) = H, -NR' C ( H2) = H, -NH-C( H2)=NR' , -S(0)R', -S(0)2R', -S(0)2NR'R", -NR'S(0)2R", -N3, perfluoro (C1-C4) alcoxi y perfluoro (C1-C4) alquilo, en un número que . aría en un rango entre cero y el número total de valencias abiertas sobre el sistema de anillo aromático; y donde R', R" y R" ' se seleccionan de forma independiente entre hidrógeno, Ci-8 alquilo, C3-6 cicloalquilo , C2.g alquenilo, C2_8 alquinilo, arilo y heteroarilo no sustituido, (arilo no sustituido) -C1-4 alquilo y ariloxi-Ci-4 alquilo no sustituido. Otros sustituyentes apropiados incluyen cada uno de los sustituyentes de arilo anteriores unido a un átomo del anillo a través de un enlace alquileno de entre 1 y 4 átomos de carbono .
Dos de los sustituyentes sobre átomos adyacentes del anillo arilo o heteroarilo se pueden reemplazar opcionalmente por un sustituyente de la fórmula -T-C (0) - (CH2)q-U-, donde T y U son independientemente -NH- , -0-, -CH2- o una unión simple, y q es un número entero entre 0 y 2. Como alternativa, dos de los sustituyentes sobre átomos adyacentes del anillo arilo o heteroarilo se pueden reemplazar opcionalmente por un sustituyente de la fórmula -A- (CH2) r-B- , donde A y B son independientemente -CH2-, -0-, -NH-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, -S(0)2NR'- o una unión simple, y r es un entero entre 1 y 3. Una de las uniones simples del nuevo anillo que se forma de esa manera se puede reemplazar opcionalmente por una unión doble. Como alternativa, dos de los sustituyentes sobre átomos adyacentes del anillo arilo o heteroarilo se pueden reemplazar opcionalmente por un sustituyente de la fórmula - (CH2) s-X- (CH2) t- donde s y t son independientemente enteros entre 0 y 3, y X es -0-, -NR'-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, o -S(0)2NR'-. El sustituyente R' en -NR'- y -S(0)2NR'- se selecciona entre hidrógeno o Ci~6 alquilo no sustituido.
Según se usa en la presente, se interpreta que el término "heteroátomo" incluye oxígeno (0) , nitrógeno (N) , azufre (S) y silicio (Si) .
El término "líquido iónico", se refiere a cualquier líquido que mayormente contiene iones. Preferentemente, en la presente invención, un "líquido iónico" se refiere a las sales cuyo punto de fusión es relativamente bajo (por ejemplo, por debajo de 250 °C) . Los ejemplos de líquidos iónicos incluyen, pero en un sentido no limitativo, tetrafluoroborato de l-butil-3-metilimidazolio, tetrafluoroborato de l-hexil-3-metilimidazolio, tetrafluoroborato de l-octil-3-metilimidazolio, tetrafluoroborato de l-nonil-3-metilimidazolio, tetrafluoroborato de l-decil-3-metilimidazolio, hexafluorofosfato de l-hexil-3-metilimidazolio y bromuro de l-hexil-3-metilimidazolio y semejantes.
El término "sales farmacéuticamente aceptables" abarca las sales de los compuestos activos que se preparan con ácidos o bases relativamente no tóxicos, dependiendo de los sustituyentes particulares hallados en los compuestos que se describen en la presente. Cuando los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente ácidas, es posible obtener sales de adición básica poniendo en contacto la forma neutra de dichos compuestos con una cantidad suficiente de la base deseada, pura o en un solvente inerte apropiado. Los ejemplos de sales derivadas de bases inorgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, férricas, ferrosas, de litio, magnesio, mangánicas, manganosas, de potasio, sodio, cinc y semejantes. Las sales derivadas de bases orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, incluyendo aminas sustituidas, aminas cíclicas, aminas de ocurrencia natural y semejantes, tales como arginina, betaína, cafeína, colina, ?,?' -dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol , 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperadina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina y similares. Cuando los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente básicas, es posible obtener sales de adición ácida poniendo en contacto la forma neutra de estos compuestos con una cantidad suficiente del ácido deseado, puro o en un solvente inerte. Los ejemplos de sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables incluyen los que derivan de ácidos orgánicos, tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, nítrico, carbónico, carbónico monoácido, fosfórico, fosfórico monoácido, fosfórico diácido, sulfúrico, sulfúrico monoácido, iodhídrico o fosforoso y semejantes, y también las sales derivadas de ácidos orgánicos relativamente no tóxicos, tales como ácido acético, propiónico, isobutírico, malónico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, mandélico, itálico, bencensulfónico, p-tolilsulfónico, cítrico, tartárico, metansulfónico y semejantes. También se incluyen las sales de aminoácidos, tales como arginato y semejantes, y sales de ácidos orgánicos, tales como ácido glucurónico o galacturónico, y i semejantes (véase, por ejemplo, Berge, S.M., et al, "Pharmaceutical Salts", Journal oí Pharmaceutical Science, 1977, 66: 1-19). Algunos compuestos específicos de la presente invención contienen funcionalidades básicas y ácidas, que permiten que los compuestos sean convertidos en sales de adición básica o ácida.
Las formas neutras de los compuestos se pueden regenerar poniendo la sal en contacto con una base o un ácido, y aislando el compuesto original de forma convencional. La forma original del compuesto difiere "de las diversas formas de sal en determinadas propiedades físicas, tales como su solubilidad en solventes polares, pero en otros aspectos las sales son equivalentes a la forma original del compuesto a los efectos de la presente invención.
Además de las formas de sal, en la presente invención se proveen compuestos que se hallan en una forma de prqdroga. Las prodrogas de los compuestos que se describen en la presente son aquellos compuestos que sufren cambios químicos fácilmente bajo condiciones fisiológicas para proporcionar los compuestos de la presente invención. Además, las prodrogas pueden ser convertidas en los compuestos de la presente invención mediante métodos químicos o bioquímicos en un ambiente ex vivo. Por ejemplo, las prodrogas se pueden convertir lentamente en los compuestos de la presente invención cuando se introducen en un reservorio de un parche transdérmico con una enzima o un reactivo químico apropiado.
Algunos compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas y formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas. En general, las formas solvatadas son equivalentes a las formas no solvatadas y se interpreta que están incluidas dentro del alcance de la presente invención. Algunos compuestos de la presente invención pueden existir en múltiples formas cristalinas o amorfas. En general, todas las formas físicas son equivalentes para los usos contemplados en la presente invención, y se interpreta que están dentro del alcance de la presente invención.
Algunos compuestos de la presente invención poseen átomos de carbono asimétricos (centros ópticos) o enlaces dobles; se interpreta que los racematos, los diastereómeros , los isómeros geométricos, los regioisómeros y los isómeros individuales (por ejemplo, los enantiómeros) están comprendidos dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos de la presente invención también pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen dichos compuestos. Por ejemplo, los compuestos pueden estar radiomarcados con isótopos radiactivos, tales como, por ejemplo, tritio (3H) , iodo-125 (125I) o carbono-14 (1C) . Se considera que todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente invención, sean radiactivas o no, están comprendidas dentro del alcance de la presente invención.
Compuestos En un aspecto, la presente invención provee compuestos de fórmula I : y sales aceptables farmacéuticamente, hidratos, y rotámeros del mismo; donde C1 se selecciona del grupo que consiste de arilo y heteroarilo, donde el grupo heteroarilo tiene entre 1 y 3 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados entre N, 0 y S; y donde dichos grupos arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con entre 1 y 3 sus ituyentes R1; C2 se selecciona del grupo que consiste de arilo y heteroarilo, donde el grupo heteroarilo tiene entre 1 y 3 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados entre N, 0 y S; y donde dichos grupos arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con entre 1 y 3 sustituyentes R2; C3 se selecciona del grupo que consiste de Ci_8 alquilo, C3-8 cicloalquilo, C3.8 cicloalquil-Ci-4 alquilo, arilo, aril-Ci-4 alquilo, heteroarilo, heteroaril-Ci-4 alquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquil-Ci_4 alquilo, donde el grupo o porción heterocicloalquilo tiene entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados entre N, 0 y S, y donde el grupo, heteroarilo tiene entre 1 y 3 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados entre N, 0 y S, y cada C3 se sustituye opcionalmente con entre 1 y 3 sustituyentes R3; cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, -CN, -Rc, -C02Ra, -CONRaRb, -C(0)Ra, - OC(0) RaRb, -NRbC(0)Ra, -NRbC(0)2Rc, -NRa-C (0) NRaR , RaC(0)NRaRb, -NRaRb, -0Ra, y -S(0)2NRaRb; donde cada Ra y R se selecciona independientemente entre hidrógeno, Ci_8 alquilo, y Ci-8 haloalquilo, o cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno se pueden combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tiene entre 0 y 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo seleccionados entre N, 0 o S; cada Rc se selecciona independientemente del grupo que consiste de C3.-8 alquilo, Ci-8 haloalquilo, C3-6 cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, y donde las porciones alifáticas y cíclicas de Ra, Rb y Rc se sustituyen opcionalmente adicionalmente con entre uno y tres grupos halógeno, hidroxi, metilo, amino, alquilamino y dialquilamino; y opcionalmente cuando dos sustituyentes R1 se encuentran en átomos adyacentes, se combinan para formar un anillo carbocíclico fusionado de cinco o seis miembros; cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, -CN, -Rf, -C02Rd, -CONRdRe, -C(0)Rd, - OC(0)NRdRe, -NReC(0)Rd, -NReC(0)2Rf, -NRdC (0)NRdRe, RdC (0) RdRe, -NRdRe, -0Rd, y -S (0) 2NRdRe; donde cada Rd y Re se selecciona independientemente entre hidrógeno, Ci-s alquilo, y Ci-8 haloalquilo, o cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno se pueden combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tiene entre 0 y 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo seleccionados entre N, 0 o S; cada R£ se selecciona independientemente del grupo que consiste de Ci-a alquilo, Ci-e haloalquilo, C3-6 cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, y donde las porciones alifáticas y cíclicas de Rd, Re y Rf se sustituyen opcionalmente adicionalmente con entre uno y tres grupos halógeno, hidroxi, metilo, amino, alquilamino y dialquilamino; cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, -CN, -R1, -C02R9, -CO RgRh, -C(0)Rg, -OC(0)NRgRh, -NRhC(0)R9, -NRgC (0) NR9Rh, -NRgRh, -0Rg, -S(0)2 RgRh, -X-Rj, -X-NRgRh, -X4-CO RgRh, -X4-NRhC (O) Rg, - HRj y -NHCH2R:I, donde X4 es a C1-4 alquileno; cada R9 y Rh se selecciona independientemente entre hidrógeno, Ci_8 alquilo, C3-6 cicloalquilo y C1-8 haloalquilo, o cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno se pueden combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tiene entre 0 y 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo seleccionados entre N, O o S y se sustituye opcionalmente con uno o dos oxo; cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste de Ci_8 alquilo, Ci_8 haloalquilo, C3-6 cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo; y cada B? se selecciona del grupo que consiste de C3-6 cicloalquilo, pirrolinilo, piperidinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, y tetrahidropiranilo, y donde las porciones alifáticas y cíclicas de Rg, Rh, R1 y R3 se sustituyen opcionalmente adicionalmente con entre uno y tres grupos halógeno, metilo, CF3 , hidroxi, amino, alquilamino y dialquilamino; y X es hidrógeno o CH3.
En la fórmula I, el sustituyente C1 en una realización se selecciona del grupo que consiste de fenilo, piridilo, indolilo y tiazolilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con entre 1 y 3 sustituyentes R1. Preferentemente, cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, -CN, -Rc, -NRaR y -0Ra, y donde cada Ra y Rb se selecciona independientemente entre hidrógeno, Ci-g alquilo, y Ci-g haloalquilo, o cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno se pueden combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo pirrolidina; cada R se selecciona independientemente del grupo que consiste de C1-8 alquilo, Ci_8 haloalquilo y C3-6 cicloalquilo, y donde las porciones alifáticas y cíclicas de Ra, Rb y R° se sustituyen opcionalmente adicionalmente con entre uno y tres grupos hidroxi, metilo, amino, alquilamino y dialquilamino; y opcionalmente cuando dos sustituyentes R1 se encuentran en átomos adyacentes, se combinan para formar un anillo carbocíclico fusionado de cinco o seis miembros. En algunas realizaciones selectas de la invención, C1 se selecciona entre : Volviendo a la fórmula I, los sustituyentes C2 en una realización se seleccionan del grupo que consiste de fenilo, naftilo, piridilo y indolilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con entre 1 y 3 sustituyentes R2. Preferentemente, cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, -Rf y -0Rd; donde cada Rd se selecciona independientemente entre hidrógeno, Ci-8 alquilo, y Ci-8 haloalquilo; cada Rf se selecciona independientemente del grupo que consiste de Ci_8 alquilo, Ci-a haloalquilo, C3-6 cicloalquilo, heterocicloalquilo y heteroarilo, y donde las porciones alifáticas y cíclicas de Rd y Rf se sustituyen opcionalmente adicionalmente con entre uno y tres grupos halógeno, hidroxi, metilo, amino, alquilamino y dialquilamino . En algunas realizaciones selectas de la invención, C2 se selecciona del grupo que consiste de: Los sustituyentes C , en algunas realizaciones, se seleccionan del grupo que consiste de C3.6 alquilo, C3.6 cicloalquilo , C3-6 cicloalquilci-2alquilo, fenilo, piridinilo, pirazolilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperidinilmetilo y pirrolidinilmetilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con entre 1 y 3 sustituyentes R3. 5 Preferentemente, cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, -R1, -C02R9, -CONRgRh, NRhC(0)Rg, -NRhC (O) 2R1 -NRgRh, -0R9, -X-Rj, -X-NR9Rh, -X4- CO RgRh, -X-NRhC(0)Rg, - HRj y - HCH2Rj , donde X4 es a Ci_3 alquileno; cada R9 y Rh se selecciona independientemente entre Q hidrógeno, Ci-e alquilo, C3.6 cicloalquilo y Ci-s haloalquilo, o cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno se pueden combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tiene entre 0 y 1 heteroátomos adicionales como miembros del anillo seleccionados entre N, 0 o S y se i- sustituye opcionalmente con uno o dos oxo; cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste de Ci_8 alquilo, Ci_8 haloalquilo, C3-6 cicloalquilo, heterocicloalquilo , arilo y heteroarilo; y cada R3 se selecciona del grupo que consiste de C3-6 cicloalquilo, 20 pirrolinilo, piperidinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, y tetrahidropiranilo, y donde las porciones alifáticas y cíclicas de Rs, Rh, R1 y Rj se sustituyen opcionalmente adicionalmente con entre uno y tres grupos halógeno, metilo, CF3 , hidroxi, amino, alquilamino y dialquilamino . En algunas 25 realizaciones selectas de la invención, C3 se selecciona del grupo que consiste de: En otras realizaciones, C se selecciona del grupo que consiste de: Volviendo a la fórmula I, X es preferentemente H.
Subfórmulas de Fórmula I: En una realización de la invención, los compuestos de fórmula I tienen la subformula la: En una segunda realización de la invención, compuestos de fórmula I tienen la subfórmula Ib: En una tercera realización de la invención, compuestos de fórmula I tienen la subfórmula Ic : donde X1 se selecciona del grupo que consiste de N, CH y CR1; el subíndice n es un entero entre 0 y 2 ; X2 se selecciona del grupo que consiste de N, CH y CR2; y el subíndice m es un entero entre 0 y 2.
En una cuarta realización de la invención, los compuestos de fórmula I tienen la subfórmula Id: donde X1 se selecciona del grupo que consiste de N, CH y CR1; el subíndice n es un entero entre 0 y 2; X2 se selecciona del grupo que consiste de N, CH y CR2; y el subíndice m es un entero entre 0 y 2.
En una quinta realización de la invención, los compuestos fórmula I tienen la subformula le: donde el subíndice p es un entero entre 0 y 3 ; X1 se selecciona del grupo que consiste de N, CH y CR1; el subíndice n es un entero entre 0 y 2 ; X2 se selecciona del grupo que consiste de N, CH y CR2; y el subíndice m es un entero entre 0 y 2.
En otras realizaciones selectas, los compuestos de la invención se representan mediante: (le1) (le2) (le3) donde los sustituyentes R1, R2 y R3, y el subíndice p tienen todos ellos los significados que se dan en referencia a fórmula I .
En aun otras realizaciones selectas, los compuestos de la invención se representan mediante: (le4) (le5) (if) donde los sustituyentes R1 y R3, y el subíndice p tienen todos ellos los significados que se dan en referencia a fórmula I .
En un grupo particularmente preferido de realizaciones, los compuestos de la invención se representan mediante fórmula (le5) donde R3 es un miembro que se selecciona del grupo que consiste de - RgRh, - HRj y -NHCH2Rj, y cada R9, Rh y Rj tienen los significados que se dan en referencia a fórmula i.
En otro grupo particularmente preferido de realizaciones, los compuestos de la invención se representan mediante fórmula (le5) donde R3 es un miembro que se selecciona del grupo que consiste de -X4-NRgRh, -X4-Rj y -X-NRhCORg, y X4, Rg, Rh y Rj tienen los significados que se dan en referencia a fórmula I.
Los compuestos de la invención de la fórmula I pueden existir en diferentes formas diastereoméricas , por ejemplo, los sustituyentes C1 y C2 en las subfórmulas la y Ic pueden encontrarse en posición cis entre sí o trans entre sí. Según se usa en la presente, los términos cis o trans se usan en su sentido convencional en la técnica química, es decir, con referencia a la posición relativa de los sustituyentes entre sí con respecto a un plano de referencia, por ejemplo, un enlace doble o un sistema de anillos, tal como un sistema de anillos de tipo decalina o un sistema de anillos de hidroquinolona: en el isómero cis, los sustituyentes se encuentran sobre el mismo lado del plano de referencia, en el isómero trans los sustituyentes se encuentran sobre lados opuestos. Además, la presente invención contempla diferentes confórmeros, así como distintos rotámeros . Los confórmeros son isómeros de conformación que pueden diferir por rotaciones alrededor de uno o más enlaces o. Los rotámeros son confórmeros que difieren por la rotación alrededor de un solo enlace s.
Preparación de los compuestos Los especialistas en el arte reconocerán que existen una variedad de métodos disponibles para sintetizar las moléculas representadas en las reivindicaciones. En general, los métodos útiles para sintetizar los compuestos representados en las reivindicaciones consisten en cuatro partes, que se pueden realizar en cualquier orden: La formación del anillo piperidina, la introducción de dos enlaces amida y la introducción y/o modificación de grupos funcionales sobre C1, C2 y C3.
Más adelante se ilustran varios métodos para preparar los compuestos que se reivindican (ecuaciones 1-6) .
H2N Las ecuaciones 1-4 muestran algunos métodos para formar el anillo piperidina. El acoplamiento en la posición 2 del anillo piridina se puede efectuar mediante los acoplamientos mediados por metales de transición como se muestra en las ecuaciones 1-2, o por adición catalizada por metales de una especie organometálica, tal como la sal zincato o de magnesio (ecuación 3). Después del acoplamiento en la posición 2, la hidrogenación mediada por un metal de transición del anillo piridina permite obtener el sistema de anillo de piperidina (ecuaciones 1-3) . Otro método da como resultado la elaboración de un D-aminoácido en un anillo piperidina como se describe en la ecuación 4. Los especialistas en el arte comprenderán que existen muchas metodologías de síntesis que permiten obtener piperidinas sustituidas, incluyendo ciclación de C-C o C-N de precursores acíclicos mediante alquilación o metátesis de cierre del anillo. La estereoquímica relativa puede establecerse mediante una variedad de métodos, incluyendo selectividad facial durante el paso de hidrogenación. La estereoquímica absoluta también se puede establecer mediante una variedad de métodos, mediante el uso de ligandos quirales o un auxiliar quiral, separación de diasteroisómeros quirales, uso.de materiales de partida quirales o resolución clásica. Los compuestos con una estereoquímica de 2,3-trans pueden tener la estereoquímica relativa establecida durante la formación de la piperidina o se pueden derivar por epimerizacion de una piperidina 2,3-cis como se ilustra en la ecuación 5.
La acilación del anillo piperidina se describe en la ecuación 6. En el caso de la ecuación 6, X se puede seleccionar de un grupo apropiado, tal como OH, Cl y F, o entre cualquier grupo capaz de activar un grupo carbonilo para la adición de una amina (por ejemplo, OSu, imidazol, etc.). Tales acoplamientos pueden estar asistidos por el uso de bases inorgánicas u orgánicas, agentes activadores tal como HBTU, y también por catalizadores, en particular por aquellos catalizadores conocidos en el arte que ayudan en la formación de enlaces amida, tal como DMAP, HOBT, etc. Los miembros de acoplamiento adecuados incluyen un ácido carboxílico y una piperidina, un fluoruro de acilo y una amina y semejantes. Los especialistas en el arte reconocerán que existen otras combinaciones posibles que también darán como resultado el producto deseado Se utilizaron varios de los métodos que se describieron antes para preparar compuestos de la invención, algunos de los cuales se describen en los ejemplos.
Una familia de compuestos específicos que son de particular interés de la fórmula I consiste de compuestos, sales farmacéuticamente aceptables, hidratos y rotómeros de los mismos, que se muestran en la Figura 1.
Composiciones farmacéuticas Además de los compuestos provistos antes, las composiciones par modular la actividad de C5á en seres humanos y animales típicamente van a contener un vehículo o diluyente farmacéutico.
El término "composición" según se utiliza en la presente pretende abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que sea el resultado, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. El término "farmacéuticamente aceptable" significa que el vehículo, diluyente o excipiente debe ser compatible con los demás ingredientes de la formulación y no debe ser nocivo para el receptor de la misma.
Las composiciones farmacéuticas para la administración de los compuestos de esta invención se pueden presentar convenientemente en una forma de dosificación unitaria y se pueden preparar utilizando cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia y la administración de drogas . Todos los métodos incluyen el paso de asociar el ingrediente activo con el vehículo que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las composiciones farmacéuticas se preparan asociando de manera uniforme e íntima al ingrediente activo con un vehículo líquido o un vehículo sólido finamente dividido o ambos, y luego, si fuera necesario, conformar el producto en la formulación deseada. El compuesto activo está comprendido en la composición farmacéutica en una cantidad suficiente como para producir el efecto deseado para el proceso o la condición de la enfermedad.
Las composiciones farmacéuticas que contienen al ingrediente activo se pueden encontrar en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo, ' como tabletas, comprimidos, grageas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o granulos dispersables , emulsiones y autoemulsroñantes , como se describe en la Solicitud de Patente de los EE.UU. Na : 2002-0012680, cápsulas duras o blandas, jarabes, elixires, soluciones, parches bucales, gel oral, goma de mascar, tabletas masticables, polvo efervescente y tabletas efervescentes. Los composiciones pretendidas para el uso oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la elaboración de composiciones farmacéuticas, y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo formado por agentes edulcorantes, agentes saborizantes , agentes colorantes, antioxidantes y agentes conservantes con el fin de proveer preparaciones farmacéuticamente elegantes y de buen sabor. Las tabletas contienen al ingrediente activo mezclado con excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables que son adecuados para la elaboración de tabletas . Dichos excipientes pueden ser por ejemplo, diluyentes inertes, como por ejemplo celulosa, dióxido de silicio, óxido de aluminio, carbonato de calcio, carbonato de sodio, glucosa, manitol, sorbitol, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes granuladotes y exintegrantes, por ejemplo, almidón de maíz, o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo PVP, celulosa, PEG, almidón, gelatina o acacia, y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden estar recubiertas o no, ya sea con un recubrimiento entérico o de otra manera, mediante técnicas conocidas para demorar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y de esa manera pueden proveer una acción sostenida durante un período más prolongado. Por ejemplo, se puede emplear un material retardante, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. También se pueden recubrir usando las técnicas que se describen en las Patentes de los EE.UU. N°. 4.256.108; 4.166.452; y 4.265.874 para formar tabletas terapéuticas osmóticas de liberación controlada.
Las formulaciones de uso oral también se pueden presentar en la forma de cápsulas de gelatina dura, donde el ingrediente activo está mezclado en un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o 5 caolín, o como cápsulas de gelatina blanda, donde el ingrediente activo está mezclado con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de maní, parafina líquida o aceite de oliva. Además, se pueden preparar emulsiones con un ingrediente no miscible en agua tal como aceites y se pueden -LO estabilizar con agentes tensioactivos tales como monodiglicéridos , ésteres de PEG, etcétera.
Las suspensiones acuosas contienen a los materiales activos mezclados con excipientes adecuados para la elaboración de suspensiones acuosas. Estos excipientes son ^ agentes de suspensión, por ejemplo carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma acacia; agentes dispersantes o humectantes; pueden ser un fosfátido natural, por ejemplo, lecitina, o productos de condensación 20 de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo, estearato de polioxietileno , o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol , o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales 25 derivados de ácidos grasos y un hexitol, tales como monooleato de polioxietilen sorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de polietilen sorbitano. Las suspensiones acuosas pueden contener uno o más conservantes, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo; uno o más agentes colorantes; uno o más agentes saborizantes ; y uno o más agentes saborizantes, tales como sacarosa o sacarina.
Las suspensiones oleosas se pueden formular suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de maní, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, en un aceite mineral, como por ejemplo parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo, cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Se pueden agregar agentes edulcorantes como por ejemplo aquellos que se mencionaron antes, y agentes saborizantes para proveer un preparado oral de sabor aceptable. Dichas composiciones se pueden conservar agregando un antioxidante como por ejemplo ácido ascórbico.
Los polvos y los granulos dispersables apropiados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el ingrediente activo en combinación con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más conservantes. Los ejemplos de agentes dispersantes o humectantes y de suspensión apropiados son aquellos que se mencionaron con anterioridad. También pueden haber presentes otros excipientes adicionales como por ejemplo agentes edulcorantes, sabórizantes y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención también se pueden encontrar en la forma de emulsiones de aceite en agua. La fase acuosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de oliva o aceite de maní, o un aceite mineral, por ejemplo, parafina líquida o mezclas de los mismos. Los agentes emulsionantes apropiados pueden ser gomas naturales, por ejemplo, goma acacia o goma tragacanto, fosfátidos naturales, por ejemplo, lecitina de soja, y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de sorbítaño, y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo, monooleato de polioxietilen sorbitano. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes y sabórizantes.
Los jarabes y elixires se pueden formular con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol , sorbitol o sacarosa. Dichas formulaciones también pueden contener un emoliente, un conservante y agentes sabórizantes y colorantes. Las soluciones orales se pueden preparar en combinación con, por ejemplo, ciclodextrina, PEG y tensioactivos .
Las composiciones farmacéuticas se pueden encontrar en la forma- de una suspensión inyectable acuosa u oleaginosa estéril. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con la técnica conocida usando los agentes dispersantes o humectantes y los agentes de suspensión adecuados que se 5 mencionaron con anterioridad. El preparado inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico aceptable para el uso por vía parenteral, por ejemplo como una solución en 1, 3-butandiol . Los vehículos y solventes aceptables que se •^g pueden emplear comprenden agua, solución de Ringer y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, convencionalmente se emplean aceites fijos estériles como solventes o medios de suspensión. Para tal fin, se puede emplear cualquier aceite blando fijo, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos.
^ Además, en la preparación de inyectables se pueden usar ácidos grasos, tales como ácido oleico.
Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en la forma de supositorios para una administración rectal de la droga. Estas composiciones se 20 pueden preparar mezclando el la droga con un excipiente adecuado no irritante que sea sólido a temperaturas comunes pero líquido a la temperatura rectal y por ello se fundirá en el recto liberando la droga. Estos materiales incluyen manteca de cacao y polietilenglicoles . Además, los compuestos 25 se pueden administrar por vía ocular por medio de soluciones o ungüentos. Además, la administración transdérmica de los compuestos sujeto se puede efectuar por medio de parches para iontoforesis , etcétera. Para uso tópico, se emplean cremas, ungüentos, gelatinas, soluciones o suspensiones, etc., que contienen a los compuestos de la presente invención. Según se usa aquí, una aplicación tópica significa que también incluye el uso de enjuagues bucales y gárgaras.
Los compuestos de esta invención también se pueden acoplar a un vehículo que sea un polímero adecuado como un vehículo de drogas que pueda ser dirigido. Dichos polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, co-polímero de pirano, polihidroxi-propil-metacrilamida-fenol , polihidroxietil-aspartamida-fenol , o polietilenoxida-polilisina sustituidos con residuos de palmitoilo. Además, · los compuestos de la invención se pueden acoplar a un transportador de una clase de polímeros biodegradables , de utilidad para obtener una •liberación controlada de una droga, por ejemplo, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolímeros de ácido poliláctico y ácido poliglicólico, poliépsilon caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres , poliacetales , polihidropiranos , policianoacrilatos y copolímeros en bloque de hidrogeles entrecruzados o antipáticos. Los polímeros y las matrices poliméricas semipermeables se pueden conformar en artículos pre-formados , tales como válvulas, Stents, tubos, prótesis y similares. En una forma de realización de la invención, el compuesto de la invención se acopla a un polímero o a una matriz polimérica semipermeable que se forma, como un Stent o un dispositivo de injerto tipo Stent.
Métodos de tratamiento de enfermedades y trastornos modulados por C5a Los compuestos de la invención se pueden usar como agonistas, (preferentemente) antagonistas, agonistas parciales, agonistas inversos, de los receptores de C5a en una variedad de contextos, tanto in vitro como in vivo. En una forma de realización, los compuestos de la invención son antagonistas del C5aR que se pueden usar para inhibir la unión de un ligando del receptor de C5a (por ejemplo, C5a) al receptor de C5a in vitro o in vivo. En general, tales métodos comprenden el paso de poner un receptor de C5a en contacto con una cantidad suficiente de uno o más moduladores del receptor de C5a provistos en la presente, en la presencia del ligando del receptor de C5a en una solución acuosa y bajo condiciones por los demás adecuadas para la unión del ligando al receptor de C5a. El receptor de C5a puede estar presente en una suspensión (por ejemplo, en una preparación de membranas o células aisladas), en una célula cultivada o aislada o en un tejido u órgano.
Preferentemente, la cantidad del modulador del receptor de C5a que toma contacto con el receptor debería ser suficiente para inhibir la unión de C5a al receptor de C5a in vitro medida, por ejemplo, usando un ensayo de unión a radioligando , ensayo de movilización de calcio o un ensayo de quimiotaxis como se describe en la presente.
En una forma de realización de la invención, los moduladores de C5a de la invención se usan para modular, preferentemente inhibir, la actividad de transduccion de señales de un receptor de C5a, por ejemplo, poniendo uno o más compuestos de la invención en contacto con un receptor de C5a (ya sea in vitro o in vivo) bajo condiciones adecuadas para la unión de los moduladores al receptor. El receptor puede estar presente en solución o en suspensión, en una preparación de células cultivadas o aisladas o dentro de un paciente. Se puede evaluar cualquier modulación de la actividad de transduccion de señales mediante la detección de un efecto sobre la movilización del ion de calcio o mediante la detección de un efecto sobre la quimiotaxis celular mediada por el receptor de C5a. En general, una cantidad efectiva de uno o más moduladores de C5a es una cantidad suficiente para modular la actividad de transduccion de señales del receptor de C5a in vitro en un ensayo de movilización de calcio o en un ensayo de migración en la quimiotaxis celular mediada por el receptor de C5a.
Cuando los compuestos de la invención se usan para inhibir la quimiotaxis celular mediada por el receptor de C5a, preferentemente la quimiotaxis de leucocitos (por ejemplo, de neutrófilos) , en un ensayo de quimiotaxis in vitro, dichos métodos comprenden el contacto de glóbulos blancos (en particular glóbulos blancos de primates, en especial glóbulos blancos humanos) con uno o más compuestos de la invención. Preferentemente la concentración es suficiente para inhibir la quimiotaxis de glóbulos blancos en un ensayo de quimiotaxis in vitro, de modo que los niveles de quimiotaxis observados en un ensayo control sean significativamente más altos, como se describió previamente, que los niveles observados en un ensayo al cual se ha agregado un compuesto de la invención.
En otra forma de realización, los compuestos de la presente invención se pueden usar además para el tratamiento de pacientes que sufren de condiciones que responden a la modulación del receptor de C5a. Según se usa en la presente, el término "tratar" o "tratamiento" abarca tanto un tratamiento que modifica la enfermedad como y un tratamiento sintomático, cualquiera de los cuales puede ser profiláctico (es decir, antes del inicio de los síntomas, con el fin de prevenir, demorar o reducir la severidad de los síntomas) o terapéutico (es decir, después del inicio de los síntomas, con el fin de reducir la severidad y/o la duración de los síntomas) . Según se usa en la presente, se considera que una condición "responde a la modulación del receptor de C5a" si la modulación de la actividad del receptor de C5a da como resultado la reducción de una actividad inapropiada de un receptor de C5a. Según se usa en la presente, el término "pacientes" incluye primates (en especial seres humanos), animales de compañía domesticados (tales como perros, gatos, caballos y semejantes) y ganado en pie (tale como ganado vacuno, cerdos, ovejas y semejantes) , con las dosificaciones que se describen en la presente.
Condiciones que pueden ser tratadas con la modulación de C5a: Trastornos autoinmunes, por ejemplo, artritis reumatoidea, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Guillain-Barre, pancreatitis, nefritis por lupus, glomerulonefritis por lupus, psoriasis, enfermedad de Crohn, vasculitis, síndrome de intestino irritable, dermatomiositis , esclerosis múltiple, asma bronquial, pénfigo, penfigoide, escleroderma, miastenia grave, estados hemolíticos y trombocitopénicos autoinmunes, síndrome de Goodpasture (y glomerulonefritis y hemorragia pulmonar asociados) , inmunovasculitis, rechazo de injerto de tejido, rechazo hiperagudo de órganos transplantados; y semejantes.
Trastornos inflamatorios y condiciones relacionadas, por ejemplo, neutropenia, sepsis, shock séptico, mal de Alzheimer, esclerosis múltiple, accidente cerebrovascular, enfermedad de intestino inflamatorio (IBD) , inflamación asociada con quemaduras severas, lesión pulmonar y lesión por isquemia-reperfusión, osteoartritis , así como síndrome de dificultad respiratoria aguda (ARDS) (adultos) , trastorno pulmonar obstructivo crónico (COPD) , síndrome inflamatorio de respuesta sistémica (SIRS), dermatitis atópica, psoriasis, 5 urticaria crónica y síndrome de disfunción de múltiples órganos (MODS) . También se incluyen las secuelas patológicas asociadas con la diabetes mellitus dependiente de insulina (incluyendo retinopatía diabética), nefropatía por lupus, nefritis de Heyman, nefritis membranosa y otras formas de o glomerulonefritis , respuestas de sensibilidad al contacto e inflamación resultante del contacto de la sangre con superficies artificiales que pueden causar activación del complemento, como sucede, por ejemplo, durante la circulación de sangre extracorpórea (por ejemplo, durante hemodiálisis o ^ por una máquina de corazón-pulmón, por ejemplo, en asociación con una cirugía vascular, tal como injertos de derivación de arteria coronaria o reemplazo de válvulas del corazón) , o en asociación con el contacto con otras superficies de vasos o recipientes artificiales (por ejemplo, dispositivos de 20 asistencia ventricular, máquinas de corazón artificiales, tubos de transfusión, bolsas de almacenamiento de sangre, plasmaféresis , plaquetaféresis y semejantes). Se incluyen asimismo las enfermedades relacionadas- con lesiones por isquemia/reperfusión, tales como los resultantes de 25 transplantes, incluyendo transplante de órganos sólidos, y síndromes tales como de lesión por reperfusión isquémica, colitis isquémica e isquemia cardíaca. Los compuestos de la presente invención también pueden ser de utilidad en el tratamiento de la degeneración macular relacionada con la edad (Hageman et al, P.N.A. S.102.7227-7232 , 2005).
Trastornos cardiovasculares y cerebrovasculares , por ejemplo, infarto de miocardio, trombosis coronaria, oclusión vascular, re-oclusión vascular post-quirúrgica, aterosclerosis , lesión traumática del sistema nervioso central y enfermedad, de corazón isquémico. En una forma de realización, se puede administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la invención a un paciente con riesgo de sufrir un infarto de miocardio o trombosis (es decir, un paciente que presenta uno o más de los factores de riesgo para infarto de miocardio o trombosis, tal como, pero en un sentido no limitativo, obesidad, tabaquismo, presión sanguínea elevada, hipercolesterolemia, historia de de infarto de miocardio o trombosis previo o genético) con el fin de reducir el riesgo de infarto de miocardio o trombosis.
Enfermedades de vasculitis; las enfermedades vasculíticas se caracterizan por la inflamación de los vasos. La infiltración de leucocitos conduce a la destrucción de las paredes de los vasos, y se cree que la vía del complemento cumple un rol importante en el inicio de la migración de leucocito, así como en el daño resultante manifestado en' el sitio de la inflamación (Vasculitis , Segunda Edición, editado por Ball y Bridges , Oxford University Press, páginas 47-53, 2008) . Los compuestos provistos en la presente invención se pueden usar para tratar vasculitis leucoclástica, granulomatosis de Wegener, poliangitis microscópica, síndrome de Churg-Strauss , púrpura de Henoch-Schonlein, poliarteritis nodosa, glomerulonefritis rápidamente progresiva (RPGN) , crioglobulinemia, arteritis de células gigantes (GCA) , enfermedad de Behcet y arteritis de Takayasu (TAK) .
Infección por VIH y SIDA, los moduladores del receptor de C5a provistos en la presente se pueden usar para inhibir una infección por VIH, demorar el avance del SIDA o disminuir la severidad de los síntomas o de infección por VIH y SIDA.
Trastornos neurodegenerativos y enfermedades relacionadas : Según otros aspectos, los antagonistas de C5a provistos en la presente se pueden usar para tratar el mal de Alzheimer, esclerosis múltiple y la declinación de la función cognitiva asociada con una cirugía de derivación cardiopulmonar y procedimientos relacionados .
En una forma de realización de la invención, los compuestos de la invención se pueden usar para el tratamiento de enfermedades seleccionadas del grupo que consiste de sepsis (y trastornos asociados), COPD, artritis reumatoidea, nefritis por lupus y esclerosis múltiple.
Los métodos de tratamiento provistos en la presente incluyen, en general, la administración a un paciente de una cantidad efectiva de uno o más de los compuestos provistos en la presente. Los pacientes adecuados incluyen aquellos pacientes que sufren de o que son susceptibles de sufrir (es decir, un tratamiento profiláctico) un trastorno o una enfermedad identificada en la presente. Los pacientes típicos para el tratamiento según se describe en la presente incluyen mamíferos, en particular primates, en especial seres humanos. Otros pacientes adecuados incluyen animales de compañía domesticados, tal como un perro, gato, caballo y semejantes, o un animal de un ganado en pie tal como ganado vacuno , cerdos, ovejas y semejantes.
En general, los métodos de tratamiento provistos en la presente comprenden la administración a un paciente de una cantidad efectiva de uno o más compuestos provistos en la presente. En una forma de realización preferida, los compuestos de la invención se administran preferentemente a un paciente (por ejemplo, un ser humano) por vía oral o tópica. La cantidad efectiva puede ser una cantidad suficiente para modular la actividad de un receptor de C5a y/o una cantidad suficiente para reducir o aliviar los síntomas presentados por el paciente. Preferentemente, la cantidad administrada es suficiente para obtener una concentración en plasma del compuesto (o su metabolito activo, si el compuesto es una prodroga) suficientemente alta como para inhibir de forma detectable la quimiotaxis de glóbulos blancos (por ejemplo, neutrófilos) in vitro. Los regímenes de tratamiento pueden variar dependiendo del compuesto usado y la condición particular que está siendo tratada; para el tratamiento de la mayoría de los trastornos, se prefiere una frecuencia de administración de 4 veces por día o menos. En general, se prefiere más un régimen de dosificación de 2 veces por día, siendo dosificación de una vez por día particularmente preferida. Se comprenderá, no obstante, que el nivel de dosis y el régimen de tratamiento específicos para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo, la dieta, el momento de la administración, la ruta de administración, el índice de excreción, la combinación de drogas (es decir, otras drogas administradas al paciente) y la severidad de la enfermedad particular bajo terapia, así como el buen juicio del médico clínico practicante. En general, se prefiere el uso de la dosis mínima suficiente para proporcionar una terapia efectiva. En general, se puede monitorear a los pacientes por la eficacia terapéutica usando los criterios médicos o veterinarios adecuados para la condición bajo tratamiento o prevención .
Los niveles de dosificación del orden de entre aproximadamente 0,1 mg y aproximadamente 140 mg por kilogramo de peso corporal por día son de utilidad en el tratamiento o la prevención de condiciones que comprenden una actividad patogénica de C5a (entre aproximadamente 0,5 mg y aproximadamente 7 g por paciente humano por día) . La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con los materiales de. vehículo para producir una única forma de dosificación variarán dependiendo del huésped que se trate y del modo de administración en particular. Las formas de dosificación unitaria generalmente contendrán entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 500 mg de un ingrediente activo. Para los compuestos administrados por vía oral, transdérmica, intravenosa o. subcutánea, se prefiere administrar una cantidad suficiente del compuesto para lograr una concentración en suero de 5 ng (nanogramos ) /ml-10 Dg (microgramos ) /mi de suero, más preferentemente se . debería administrar suficiente compuesto para lograr una concentración en suero de 20 ng-1 Dg/ml de suero, con mayor preferencia se debería administrar suficiente compuesto para lograr una concentración en suero dé 50 ng/ml-200 ng/ml de suero. Para la inyección directa en el sinovio (para el tratamiento de artritis) se debería administrar suficientes compuestos como para lograr una concentración local de 1 micromolar aproximadamente.
La frecuencia de dosificación también puede variar dependiendo del compuesto usado y la enfermedad particular a tratar. Sin embargo, para el tratamiento de la mayoría de los trastornos, se prefiere un régimen de dosificación de 4 veces por día, tres veces por día o menos, siendo un régimen de 5 dosificación de una sola vez por día o 2 veces por día particularmente preferido. Se comprenderá, no obstante, que el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el Q peso corporal, el estado de salud general, el sexo, la dieta, el momento de la administración, la ruta de administración y el índice de excreción, la combinación de drogas (es decir, otras drogas administradas al paciente) , la severidad de la enfermedad particular bajo terapia y otros factores, así como ^ el buen juicio del médico clínico practicante.
En otro aspecto de la invención, los compuestos de la invención se pueden usar en una variedad de aplicaciones no farmacéuticas in vitro e in vive Por ejemplo, los compuestos de la invención se pueden marcar y usar como sondas para la 20 detección y localización del receptor de C5a (muestras de preparaciones celulares o secciones de tejidos) . Los compuestos de la invención también se pueden usar como controles positivos en ensayos para la actividad del receptor de C5a, es decir, como estándares para determinar la 25 , capacidad de un agente candidato para unirse al receptor de C5a, o como radiotrazadores para la obtención de imágenes con tomografía de emisión de positrones (PET) o con tomografía computarizada de emisión de un solo fotón (SPECT) . Dichos métodos se pueden usar para caracterizar al receptor de C5aes en sujetos vivos. Por ejemplo, se puede marcar un modulador del receptor de C5a usando cualquiera de una variedad de técnicas bien conocidas (por ejemplo, radiomarcado con un radionúclido tal como tritio) , y luego incubarlo con una muestra por un tiempo de incubación adecuado (por ejemplo, determinado evaluando primero el transcurso de tiempo de la unión) . Después de la incubación, se remueve el compuesto no unido (por ejemplo, mediante lavado) , y el compuesto unido se detecta usando cualquier método adecuado para la marca empleada (por ejemplo, autorradiografía o conteo de centelleo para los compuestos radiomarcados; se pueden usar métodos espectroscópicos para detectar los grupos luminescentes y los grupos fluorescentes) . Como un control, se puede procesar una muestra equivalente que contiene al compuesto marcado y una cantidad mayor (por ejemplo, 10 veces mayor) de compuesto no marcado de la misma manera. Una mayor cantidad de marca detectable remanente en la muestra de prueba que en el control indica la presencia del receptor de C5a en la muestra. Se pueden conducir ensayos de detección, incluyendo autorradiografía del receptor (mapeo del receptor) para el receptor de C5a en células cultivadas o muestras de tejido como se describe en Kuhar en las secciones 8.1.1 a 8.1.9 de Current Protocols in Pharmacology (1998) John Wiley & Sons, Nueva York.
Los compuestos provistos en la presente también se pueden usar en una variedad de métodos de separación de células bien conocidos. Por ejemplo, se pueden ligar moduladores a la superficie interna de una placa de cultivo tisular u otro soporte, para su uso como ligandos de afinidad para la inmovilización y asi aislar los receptores de C5a (por ejemplo, aislando las células que expresan al receptor) in vitro. En una aplicación preferida, el modulador ligado a un marcador fluorescente, tal como fluoresceina, se pone en contacto con las células, que luego son analizadas (o aisladas) por medio de clasificación de células activada por fluorescencia (FACS) .
En la Figura 1, se proveen las estructuras y la actividad de los compuestos representativos que se describen en la presente. La actividad se indica de la siguiente manera para el ensayo de unión que se describe en la presente: +, 500 nM = IC50 < 2000 nM; ++, 50 nM= IC50 < 500 nM; +++, 5 nM= IC50 < 50 nM; y ++++, IC50 < 5 nM.
Ejemplos Los siguientes ejemplos se ofrecen para ilustrar, pero no limitar la invención que se reivindica.
Los reactivos y solventes que se utilizan más adelante se pueden obtener de fuentes comerciales tales como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, EE.UU.). Los espectros hl-RMN se registraron en un espectrómetro RMN Varian Mercury 400 MHz . Los picos significativos se proveen con relación a TMS y se tabulan en el orden de multiplicidad (s, singulete; d, doblete; t, triplete; q, cuarteto; m, multiplete) y el número de protones . Los resultados de la espectrometría de masa se informan como la proporción de masa sobre carga, seguida de la abundancia relativa de cada ion (entre paréntesis). En los ejemplos, se informa un único valor m/e para el ion M+H (o, si se indica, M-H) que contiene los isótopos atómicos más comunes . Los patrones de isótopos corresponden a la fórmula esperada en todos los . casos . El análisis por espectrometría de masa con ionización por electroatomización (ESI) se llevó a cabo en un espectrómetro de masa Hewlett-Packard MSD con electroatomización usando el HPLC HP1100 para suministrar la muestra. Normalmente el analito se disolvía en metanol a 0,1 mg/ml y se infundió 1 microlitro con el solvente de administración dentro del espectrómetro de masa, que efectúa barridos entre 100 y 1500 Dalton. Todos los compuestos se pudieron analizar en el modo ESI positivo, usando acetonitrilo / agua con 1% de ácido fórmico como el solvente de administración. Los compuestos que se dan más adelante también se pudieron analizar en el modo ESI negativo, usando NHOAc 2 mM en acetonitrilo / agua como sistema de administración.
En los ejemplos se usan las siguientes abreviaturas y en toda la descripción de la invención: EtOH: Etanol EtONa: Etóxido de sodio THF : Tetrahidrofurano TLC: Cromatografía en capa delgada MeOH : Metanol Los compuestos que se encuentran dentro del alcance de esta invención se pueden sintetizar como se describirá más adelante, usando una variedad de reacciones conocidas por los especialistas. El especialista en el arte también comprenderá que se pueden emplear métodos alternativos para sintetizar los compuestos blanco de esta invención, y que los enfoques descritos en el cuerpo de este documento no son exhaustivos, sino que proporcionan rutas prácticas y de aplicación general para los compuestos de interés .
Determinadas moléculas reivindicadas en esta patente pueden existir en diferentes formas enantioméricas y diastereoméricas y se reivindican todas dichas variantes de estos compuestos.
La descripción detallada de los procedimientos experimentales usados para sintetizar compuestos clave en este texto conduce a las moléculas que se describen por los datos físicos que identifican a los mismos así como por las representaciones estructurales asociadas con ellos.
Los especialistas en el arte también reconocerán que durante los procedimientos estándar de aislamiento y purificación de la química orgánica, con frecuencia se emplean ácidos y bases . A veces se producen las sales de los compuestos parentales, si poseen la necesaria acidez o basicidad intrínseca, durante los procedimientos experimentales que se describen en esta patente.
Ejemplo 1 Síntesis de (3-trifluorometilfenil) amida del ácido cis-1- (2-fluoro-6-metilbenzoil) -2-fenilpiperidin-3-carboxílico a) Se agregó Pd(PPh3)4 (3,0 g, 2,6 mmol) a una solución de 2-cloro-3-carboxietilpiridina (25 g, 134,7 mmol), ácido fenilborónico (21,04 g, 172,6 mmol) y K2C03 (55,1 g, 399 mmol) en 1,4-dioxano (200 mi) y agua (200 mi). La mezcla de la reacción se calentó a 100 °C por 2 h. La solución luego se enfrió a temperatura ambiente y el dioxano se retiró bajo presión reducida. La capa acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas se secaron ( a2S0 ) , se filtró a través de celite, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (Si02, 10-100% EtOAc/hexanos ) para obtener el derivado 2-fenilpiridina en 91% de rendimiento (27,98 g) . LC-MS temperatura ambiente (tiempo de retención): 2,45 min, MS : (ES) miz 228 (M+H+) . b) Se agregó Pt02 (800 mg, 3,52 mmol) a una solución de éster etílico del ácido 2-fenil-nicotínico (20 g, 88 mmol, preparado en el paso precedente) en EtOH (60 mi) y HC1 concentrado (15 mi). La mezcla de la reacción se hidrogenó usando un agitador Parr a 40-45 psi, por 1 h. La mezcla de la reacción luego se filtró a través de celite, se lavó con EtOH, y el material filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con CH2C12 y se lavó con NaHC03 saturado. La purificación mediante cromatografía flash (Si02, 0-20% MeOH/CH2Cl2) dio el producto deseado en 85% de rendimiento (17,4 g) . LC-MS temperatura ambiente (tiempo de retención): 1,73 min, MS : (ES) miz 234 (M+H+) . c) Se agregó cloruro de oxalilo (3,2 mi, 30,75 mmol) a la solución de ácido 2-fluoro-6-metilbenzoico (3,79 g, 24,6 mmol) en CH2CI2 (20 mi) en un recipiente de reacción a 5 temperatura ambiente, seguido por la adición de una cantidad catalítica de DMF. La reacción se mantuvo en agitación por 2 h a temperatura ambiente. El solvente y el exceso de cloruro de oxalilo se eliminaron al vacío y el residuo se secó bajo alto vacío por 20 min. El cloruro de ácido resultante se -LO disolvió en CH2C12 seco (20 mi) y se enfrió a 0 2C seguido por la adición de la piperidina realizada en el paso b (5,56 g, 20,5 mmol) y Et3N (8,6 mi, 61,5 mmol). La mezcla luego se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de la reacción se diluyó con CH2Cl2 y se ^ agregó agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2C12. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (Si02, 10-35% EtOAc/hexanos) para dar 7,47 g del compuesto deseado (99% de 20 rendimiento) . LC- S temperatura ambiente (tiempo de retención): 2,50 min y 2,58 min (dos rotámeros), MS: (ES) miz 370 (M+H+) . d) Se agregó solución de hidruro de litio y aluminio (2,0 M en THF, 8,2 mi, 16,4 mmol) a una solución del éster del 25 paso c (2,98 g, 8,06 mmol) en THF (100 mi) a 0 2C. La solución resultante se mantuvo en agitación a 0 2C por 2 h luego de las cuales la reacción se completó. Se agregó NaOH acuoso al 15% (625 DL) por goteo para detener la reacción seguido por H20 (625 DL) . A la mezcla coloidal turbia se agregó agua adicional (1,85 mi), y la mezcla se mantuvo en agitación por 1 h a temperatura ambiente. La mezcla luego se filtró a través de un tapón de celite, y el material filtrado se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía flash (Si02, 33-67% EtOAc/hexanos) dio 2,46 g del producto deseado (93% de rendimiento) . LC-MS: temperatura ambiente (tiempo de retención) : 1 , 0 min y 2,09 min (dos rotámeros), MS: (ES) miz 328 ( +H+) . e) Una solución del alcohol del paso d (1,42 g, 4,33 mmol,) en ácido acético (65 mi) se agregó a una lechada de CrC (2,61 g, 26,1 mmol) en H20 (16 mi) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se mantuvo en agitación a temperatura ambiente hasta que la reacción se completó (90 min) . La mezcla se filtró a través de un tapón de celite y el material filtrado se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía flash (Si02, 3-10% CH2Cl2:MeOH seguido por 50-67% EtOAc/hexanos ) dio 1,03 g del producto deseado(70% de rendimiento) . LC-MS: temperatura ambiente (tiempo de retención): 1,88 min y 2,12 min (dos rotámeros), MS: (ES) miz 342 (M+H+) . f) Se agregó 3-trifluorometilanilina (16,2 mg, 0,1 mmol, 1,0 eq) a una solución del ácido preparado precedentemente (34,2 mg, 0,1 mmol) y trietilamina (6 eq) en CH2C12 (1 mi). Luego se agregó lentamente T3P (95,5 mg, 0,15 mmol) y la solución se dejó agitar a temperatura ambiente por 1,5 h. La mezcla de la reacción se diluyó con CH2C12 (1 mi) , se lavó con HCl acuoso 1 N seguido por NaHC03 acuoso saturado. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgS04 anhidro, y se concentró bajo presión reducida, La purificación mediante cromatografía flash (Si02, 5-40% EtOAc/hexanos) dio 35 mg (73% de rendimiento) del producto como un sólido blanco. ¾ NMR (400 MHz, CDCI3) ?..1,22-2, 45 (m, 8 H) , 2,93-3,32 (m, 3 H) , 6,77-7,82 (m, 12 H) , 9,10 (s, 0,38 H) , 9,30 (s, 0,62 H) . LC-MS: temperatura ambiente (tiempo de retención) = 2,88 min, MS: (ES) m/z 485 (M+H+) .
Ejemplo 2 Síntesis de JV- (3-te.rt-butilfenil) -1- (5-cloro-3-metilpicolinoil) -2-fenilpiperidin-3-carboxamida a) Se agregó cloruro de 2-cloronicotinoilo (1,05 eq) en diclorometano anhidro (0,5 M) a una solución de 3-tert-butilanilina (1 eq) y K2C03 acuoso 2 M (2,2 eq) en diclorometano anhidro (0,5 M) a 0 SC durante un periodo de 30 min, y la mezcla de la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente por otras 1,5 h. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó (MgS04), se filtró y se concentró para dar la amida deseada como un sólido espumoso el cual se usó como tal en el siguiente paso sin purificación adicional. MS : (ES) miz 289,1 (M+ H+) . b) Se agregó Pd(PPh3) (2-5 mol%) a una solución de la piridina amida precedente (1 eq) , ácido fenilborónico (1,4 q) y K2C03 acuoso 2 M (2,4 eq) en tolueno (0,7 M) y la mezcla de la reacción se calentó a 100 BC durante la noche (-12 h) . Luego de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de la reacción se filtró a través de celite y el tapón de celite se lavó con EtOAc . El material filtrado se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash automática (Si02, gradiente de 10% a 100% de EtOAc-hexanos) y se secó al vacío para dar la 2-fenil-3-carboxiamidapiridina en 60-75% de rendimiento, MS: (ES) miz 331,2 (M+ H+) . c) Se agregó Pt02 (10 mol%) a una solución del derivado 2-fenilpiridina preparado precedentemente (1 eq) en EtOH y HC1 concentrado (exceso, relación 4:1) y la mezcla de la reacción se hidrogenó usando un agitador Parr a 40-45 psi, por 1,5 h. Se filtró a través de celite, se lavó con EtOH, y el material filtrado se concentró. El residuo se diluyó con CH2CI2 y se lavó con NaHC03 acuoso saturado. El residuo luego se purificó mediante cromatografía flash automática (SÍO2, gradiente de 1% a 30% de CH2Cl2-MeOH) y se secó al vacío para dar el compuesto del título en -85% de rendimiento como un sólido espumoso. MS: (ES) miz 337,2 (M+ H+) . d) Se disolvió ácido 5-cloro-3-metilpicolínico (30 mg, 0,16 mmol) y N- ( 3- terü-butilfenil ) - 2-fenilpiperidin-3-carboxamida (50 mg, 0,15mmol, preparada en paso c precedente) en DMF anhidro (1 mi) . Se agregó N, N-diisopropiletilamina (0,15 mi) a temperatura ambiente seguido por HCTU (67 mg, 0,16 mmol). Luego de agitar 2 h a temperatura ambiente, LC-MS y TLC indicó que la reacción se había completado. La mezcla de la reacción se diluyó con EtOAc (50 mi) y se lavó con HCl 1 N (20 mi), NaHC03 saturado (30 mi), y salmuera (30 mi) y la solución resultante se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (gradiente 20 ? 95% de eCN-H20 con TFA al 0,1%) y las fracciones puras se liofilizaron para dar el compuesto del título (50 mg, 67% de rendimiento). HPLC tiempo de retención = 2,88 minutos. H R (400 MHz, CDCI3) ? 8,42 (d, 1 H, J = 0,8 Hz), 7,97 (br, 1 H) , 7,59 (d, 1 H, J = 0,8 Hz), 7,56 (d, 1 H, J = 7,6 Hz) , 7,34 (m, 3 H), 7,20 (m, 3 H) , 7,10 (d, 1 H, J = 7,6 Hz) , 6,61 (dos grupos de br, 1 H) , 3,12 (dos grupos de m, 2 H) , 2,94 (tres grupos de m, 1 H) , 2,36 (s, 3 H) , 2,20 (dos grupos de br, 2 H) , 1,74 (br complejo, 2 H) , 1,29 (s, 9 H) . S: (ES) miz 490,2 ( + H+) .
Ejemplo 3 Síntesis de (3-tert-b tilfeni1) amida de ácido cis metilbenzoil) -2- (3-fluorofenil)piperidin-3-carboxílico a) A una mezcla de N- (3- tert-butilfenil) -2-cloronicotinamida (570,2 mg, 2 mmol) , ácido 3-fluorofenilborónico (401,2 mg, 2,8 mmol), 3 mi de tolueno, y 1 mi de carbonato de potasio 2 N en agua se agregó tetrakis (trifenilfosfin)paladio (0) (234,5 mg, 0,2 mmol) . La mezcla luego se calentó a 90 °C por 3 horas bajo nitrógeno, antes de enfriarse hasta la temperatura ambiente. La mezcla de la reacción luego se diluyó con 30 mi de agua y 150 mi de EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, y se secó (Na2SÜ ) . El solvente orgánico se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante columna de gel de sílice (40% EtOAc en hexano) para dar N- (3- tert-butilfenil) -2- (3-fluorofenil)nicotinamida (691. 4 mg, 99%). MS : (ES) m/z 394,5 (M+H+) . b) Una mezcla de N- (3- tert-butilfenil) -2- (3-fluorofenil)nicotinamida (501,2 mg, 1,4 mmol) , óxido de platino (51,9 mg, 0,21 mmol), y HCl concentrado (400 uL, 5,2 mmol) en 5 mi de etanol se agitó enérgicamente bajo un globo de hidrógeno durante la noche. La mezcla se filtró, y los sólidos se lavaron con 25 mi de metanol tres veces. La solución combinada se secó bajo presión reducida. Al residuo se agregó 30 mi de bicarbonato de sodio saturado y 150 mi de EtOAc. La capa orgánica se separó, y se secó sobre sulfato de sodio. La evaporación del solvente dio la (3- tert-butilfenil ) amida de ácido 2- (3-fluorofenil)piperidin-3-carboxílico cruda como un sólido marrón, la cual se llevó directamente al siguiente paso. MS : (ES) m/z 355,7 (M+H+) . c) a una solución de la (3 -tert-butilfenil) amida del ácido 2- (3-fluorofenil) piperidin-3-carboxílico (preparada precedentemente, 177,3 mg, 0,5 mmol) en 2 mi de diclorometano se agregó Et3 (100 uL, exceso) , y cloruro de 2-metilbenzoilo (92,3 mg, 0,6 mmol) a temperatura ambiente. La solución resultante luego se agitó a esta temperatura hasta completarse la reacción (10 min.). La mezcla de la reacción luego se cargó directamente sobre una columna de gel de sílice, y se purificó mediante ISCO (30% EtOAc en hexano) para dar el producto final (3- tert-butilfenil) amida del ácido 2- (3-fluorofenil ) -1- (2-metilbenzoil) piperidin-3 -carboxílico (151, 2mg, 64% de rendimiento). H R (400 MHZ, CDC13, mezcla de rotámeros) : d 7,91 (s, 0,6 H) , 7,85 (s, 0,4 H) , 7,18-7,46 (m, 9 H) , 7,11 (m, 1 H) , 6,95 (m, 1 H) , 6,67 (d, J = 1,2 Hz, 1 H) , 3,36 (d, J = 1,6 Hz, 0,4 H) , 3,26 (d, J = 1,6 Hz, 1 H) , 3,05 (m, 1 H), 2,89 (t, J = 1,2 Hz, 1 H) , 2,45 (s, 1 H) , 2,02-2,40 (m, 4 H) , 1,70-1,84 (m, 3 H) , 1,44-1,64 (s, 1 H) , 1,32 (s, 6 H) , 1,25 (s, 1 H) . MS : (ES) /z 473,2 (M+H+) .
Ejemplo 4 Síntesis de cis-1- (2-metilbenzoil) -2- (2, 2-dimetilpropil) iperidin-3-ácido carboxílico (3-tert-butilfenil) amida a) A una solución agitada de ácido 2-bromonicotinico (l,01g, 5 mmol) disuelto en diclorometano anhidro (8 mi) se agregaron EDCI (1,34 g, 7 mmol) y 3- tert-butilanilina (0,74 g, 5 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de la reacción se agitó por 12 horas. La mezcla luego se. diluyó con diclorometano, seguido por bicarbonato de sodio saturado y lavado con agua. La capa de diclorometano se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash para obtener 2-bromo-N- (3- tert-butilfenil ) nicotinamida en 59% de rendimiento (950 mg) . Tiempo de retención: 2,44 min (método 20-100-5). MS : (ES) m/z 333, 335 (M+H+) . b) Se agregó cloruro de 2, 2-dimetilpropilmagnesio (1 M-éter dietílico, 4,8 mi, 4,8 mmol) a una suspensión de cianuro de cobre (215 mg, 2,40 mmol) en THF (6 mi) a -78°C. Luego de agitar a la misma temperatura por 1 hora, se agregó 2-bromo-N- (3- ert-butilfenil) nicotinamida (200 mg, 0,601 mmol) todo de una vez como un sólido. La mezcla de la reacción se calentó gradualmente a temperatura ambiente y la reacción se dejó agitar durante la noche. Se agregó solución saturada de cloruro de amonio y acetato de etilo, y la mezcla de la reacción se filtró a través de celite y se enjuagó con acetato de etilo. Las capas se separaron y el producto se extrajo una vez más con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Luego de eliminar el solvente bajo presión reducida, el material crudo se purificó usando cromatografía de columna sobre gel de sílice usando un gradiente de 20% -50% acetato de etilo en exanos para dar N- (3-tert-butilfenil) -2- (2 , 2-dimetilpropil) nicotinamida (168 mg, 0,517 mmol, 86%). Rf = 0,45 (tolueno: acetato de etilo = 2:1). ¦ c) Se disolvió N- ( 3- tert-Butilfenil ) -2- (2 , 2-dimetilpropil) nicotinamida (168 mg, 0,517 mmol) en etanol (5 mi). Se agregó óxido de platino (11,6 mg, 0,0511 mmol) seguido por ácido clorhídrico concentrado (250 QL) . La mezcla de la reacción se hidrogenó usando un aparato Parr por 1,5 horas a 45 psi. El análisis de la mezcla de la reacción mostró conversión incompleta, y la secuencia se repitió otra vez. El óxido de platino se retiró por filtración y los solventes se eliminaron bajo presión reducida. El material crudo se neutralizó usando solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica luego se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La eliminación del solvente bajo presión reducida dio la (3-tert-butilfenil)amida del ácido 2,3-cis-2- (2 , 2-dimetilpropil)piperidin-3-carboxílico (153 mg) la cual se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. d) a una solución de (3-tert-butilfenil)amida del ácido 2 , 3 -cis-2- (2 , 2-dimetilpropil) piperidin-3-carboxílico (84,8 mg, 0,257 mmol) en piridina (415 DL, 5,13 mmol) a temperatura ambiente se agregó cloruro de 2-metilbenzoilo (81,6 mg, 0,528 mmol) en cloroformo (415 DL) . Se agregó una cantidad catalítica (no pesada) de dimetilaminopiridina para mejorar 5 la reacción y la mezcla se agitó por tres días. Luego se agregó acetato de etilo y agua a la mezcla de la reacción y . el producto se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Luego de eliminar el solvente bajo presión o reducida el material crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando 10% - 20% acetato de etilo en hexanos para dar (3-tert-butilfenil)amida del ácido 2,3-cis- 2- (2 , 2-dimetilpropil) -1- (2-metilbenzoil)piperidin-3- carboxílico (47,0 mg, 0,105 mmol, 41%). Rf = 0,6 (hexanos: ^ acetato de etilo = 2:1). temperatura ambiente = 3,16 min., 3,26 min. (el compuesto existe como mezclas de varios confórmeros. método 20-100-5) . XH NMR (CDC13) ? 9,68 (s, 1 H) , 9,43 (s, 1 H) , 8,33 (s, 1 H) , 8,28 (s, 1 H) ) , 6,97-7,79 (m, 8 H) , 5,48 (br, 1 H), 5,39 (dd, J = 4 , 10 Hz, 1 H) , 5,33 (dd, J 20 = 6, 6 Hz, 1 H) , 3,38 (ddd, J = 4 , 14, 14 Hz, 2 H) , 3,25 (dd, J = 13, 13 Hz, 2H) ; 2,66 (dd, J = 4 , 8,4 Hz, 1 H) , 2,63 (ddd, J = 2,8, 2,8, 8 Hz, 1 H) , 2,50 (s, 9 H) , 2,40 (s, '9 H) , 2,25 (s, 9 H) , 2,13 (s, 9 H), 1,79-1,99 (m, 2 H) , 1,23-1,56 (m, 2 H) , 1,32 (s, 9 H) , 1,07 (s, 9 H) , 1,06 (s, 9 H) , 0,97 (s, 9 25 H) , 0,95 (s, 9 H) . S: (ES) /z 449 ( +H+) .
Ejemplo 5 Síntesis de (3-tert-butilfenil)amida del ácido cis-2- ciclopentil-l- (2-metilbenzoil)piperidin-3-carboxílico a) Se agregó bromuro de ciclopentilcinc (0,5 M, 6,5 mi, 3,26 mmol) a una solución agitada a temperatura ambiente del éster metílico del ácido 2-cloronicotínico (400 mg, 2,33 mmol), Cul (19 mg, 0,1 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (42 mg, 0,06 mmol) en dimetilacetamida anhidra (1,7 mi) bajo nitrógeno. La mezcla de la reacción se calentó a 70 °C por 3,5 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de celite, y la torta se enjuagó con acetato de etilo. El material filtrado se lavó con agua, salmuera, se secó ( gS0 ) , se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (Si02, 10-100% EtOAc/hexanos) para obtener el compuesto deseado en 83% de rendimiento (400 mg) . LC-MS temperatura ambiente (tiempo de retención): 1,87 min; MS : (ES) m/z 206 (M+H+) . b) Se agregó n-BuLi (1,47 mi, 3,68 mmol) a la 3-fcert-butilanilina (580 mg, 3,89 mmol) a -78 °C en THF seco (2 mi) bajo nitrógeno y la solución se dejó agitar a 0 °C por 10 minutos. La mezcla de la reacción se enfrió nuevamente a -78 °C y se agregó éster metílico del ácido 2-ciclopentil-nicotínico (400 mg, 1,94 mmol) disuelto en THF seco (2 mi) al mismo. La mezcla de la reacción se dejó alcanzar los 0 °C durante un periodo de 2 horas, se detuvo con NH4C1 acuoso saturado, y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) , se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (Si02, 10-100% EtOAc/hexanos) para dar el compuesto puro en 91% de rendimiento (572 mg) . LC-MS temperatura ambiente (tiempo de retención): 2,61 min; MS: (ES) m/z 323 (M+H+) . c) a una solución de la N- (3-tert-butilfenil) -2-ciclopentilnicotinamida (570 mg, 1,77 mmol) en etanol (10 mi) que contenía HC1 concentrado (1 mi) se agregó óxido de platino (40 mg, 0,17 mmol) y la solución se hidrogenó usando un agitador Parr a 40 psi por 1,5 hora. La mezcla de la reacción se filtró a través de Celite, y la torta se enjuagó con etanol. El material filtrado se concentró, y el residuo se secó bajo alto vacío por 2 horas para obtener rendimiento cuantitativo de la piperidina deseada como una sal HCl. LC-MS temperatura ambiente (tiempo de retención): 1,97 min; MS: (ES) m/z 329 (M+H+) . d) A una solución de la (3- ert-butil-fenil ) amida del ácido cis-2-ciclopentilpiperidin-3-carboxílico preparada precedentemente (123 mg, 0,34 mmol) en CH2CI2 seco (1 mi) con Et3N (142 DL, 1,02 mmol) se agregó cloruro de 2-metilbenzoilo (53 mg, 0,34 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. La mezcla de la reacción luego se diluyó con acetato de etilo (20 mi), se lavó con HCl acuoso 1 N, agua, y salmuera. La capa orgánica se secó (MgS0 ) , se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (gradiente de 20-95% de CH3CN-H20) y se secó (Liofilizador) para dar el compuesto del título en 65% de rendimiento (109 mg) . H NMR (400 MHz, CDCI3): ? 1,22-1,48 ( .m, 11 H) , 1,56-1,80 (m, 5 H) , 1,84-2,06 (m, 4 H) , 2,10-2,23 (m, 1 H) , 2,30 (s, 1,6 H) , 2,39 (s, 1,4 H) , 2,41-2,50 (m, 1 H) , . 2,71-2,76 ( ..m, 1 H) , 3,02-3,09 (m, 1 H) , 3,25-3,39 (m, 1 H) , 5,11 (bs, 1 H) , 7,05-7,30 (m, 6 H) , 7,47-7,55 (m, 2 H) , 8,32 (bs, 1 H) . LC-MS temperatura ambiente (tiempo de retención): 3,16 min; MS : (ES) m/z 447 (M+H)+. Método LC-MS: Agilent Zorbax SB-C18, 2,lx 50 mm, 5µ, 35 °C, 1 ml/min velocidad de flujo, a 2,5 min gradiente de 20% a 100% B con un lavado de 1,0 min a 100% B; A= 0,1% ácido fórmico / 5% acetonitrilo / 94,9 agua, B = 0,1% ácido fórmico / 5% agua/ 94,9 acetonitrilo Ejemplo 6 Síntesis de (3-cloro-4-metilfenil)amida del ácido (2R, 3S) -2- (4-ciclopentilaminofenil) -1- (2-metilbenzoil)piperidin-3-carboxílico b) El compuesto etil éster del ácido cis-2- (4-tert-butoxicarbonilaminofenil ) piperidin-3-carboxílico se sintetizó de manera similar a lo ilustrado en el ejemplo 1. c:l) : Se disolvió etil éster del ácido cis-2- (4-tert- butoxicarbonilaminofenil)piperidin-3-carboxílico (61 g, 174,8 mmol) y ácido di-p-toluoil-L-tartárico (62 g, 174,8 mmol) en EtOH (500 mi) . La solución clara se concentró y se bombeó hasta sequedad. La sal blanca obtenida se disolvió luego en 250 mi de acetato de etilo para formar una solución clara. A esta solución se agregaron lentamente 500 mi de TBME. La solución obtenida se dejó a rt en reposo por 3 días. En este momento se habían formado muchos cristales blancos. Luego se filtraron y lavaron con 100 mi de. TBME para obtener un sólido blanco (60 g) .
La sal anterior se volvió a disolver en etanol, se concentró y se bombeó hasta sequedad. La sal obtenida se disolvió en 500 mi de THF, seguido por adición de TBME (500 mi) . La solución clara obtenida se dejó a rt en reposo por otros 2,5 días. Los cristales blancos obtenidos se filtraron para obtener 20,5 g (enriquecimiento de 64:1) de la sal. c:2) A una suspensión agitada a 0 °C de la sal (16,7 g) en CH2C12 (150 mi) se agregó una solución acuosa saturada de NaHC03 (100 mi) y la mezcla de reacción se dejó bajo agitación a r.t sobre un período de 30 minutos. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (50 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de NaHC03 (2 x 100 mi) , se secaron y se concentrtaron para dar etil éster del ácido (2J?, 3S) -2- (4-tert-butoxicarbonilaminofenil)piperidin-3-carboxí.lico con un 90% de rendimiento y ~ 97% de ee . d) A una solución a 0 °C del etil éster del ácido (2R, 3S) -2- (4-tert-butoxicarbonilaminofenil) -piperidin-3-carboxílico preparado antes (600 mg, 1,72 mmol) en CH2C12 seco (5 mi) que contiene Et3N (480 DI, 3.44 mmol) se agregó cloruro de 2-metilbenzoílo (266 mg,l,72 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó luego con CH2C12 (20 mi) , se lavó con HC1 acuoso 1 N, agua y salina. La capa orgánica se secó (MgSC ) , se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar etil éster del ácido {2R, 35) -2- (4-tert-butoxicarbonilaminofenil) -1- (2-metilbenzoil)piperidin-3-carboxílico con un rendimiento cuantitativo y el producto crudo se usó tal como estaba en el paso siguiente. e) Se agregó lentamente HCl 4N en 1,4-dioxano (5 mi, 20 mmol) a una solución a 0 °C del producto crudo anterior etil éster del ácido (2R, 35) -2- (4-tert-butoxicarbonilaminofenil) -1- (2-metilbenzoil)piperidin-3-carboxílico (840 mg, 1,72 mmol) en CH2C12 seco (4 mi) . Después de agregar HCl, se dejó que la mezcla de reacción alcanzara r.t y se agitó por 1 h. Se diluyó con CH2C12 (30 mi) , se enfrió a 0 °C y se neutralizó con solución acuosa saturada de NaHC03 para obtener el etil éster del ácido (2R, 3S) -2- (4-aminofenil) -1- (2-metilbenzoil)piperidin-3-carboxílico (612 mg) con un 97% de rendimiento sobre dos pasos. f) Se agregó Na(OAC)3BH (495 mg, 2,33 mmol) a una solución del etil éster del ácido {2R, 3S) -2- (4-aminofenil) -1-(2 -metilbenzoil) piperidin-3 -carboxilico (612 mg, 1,67 mmol), ciclopentanona (140 mg, 1,67 mmol) y ácido acético (100 mg, 1,67 mmol) en dicloroetano seco a r.t y la mezcla de reacción se calentó a 50 °C por 4 h, se enfrió a r.t y se agitó por 48 h. Luego se diluyó con CH2CI2 (30 mi) , se lavó con solución acuosa saturada de NaHC03, se secó y se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por columna flash ISCO using acetato de etilo y hexanos como fase móvil (columna de 40 g, gradiente de 0-40%) para dar etil éster del ácido (2J?,3S)-2-(4-ciclopentilaminofenil) -1- (2-metilbenzoil) iperidin-3-carboxílico (450 mg) . g) Se agregó Me3Al (290 DI, 0,57 mmol, 2M en tolueno) a una solución de la 3-cloro-4-metilfenilamina (65 mg, 0,46 mmol) en dicloroetano seco (1 mi) a temperatura ambiente. Se agitó por 20 minutos, luego se agregó etil éster del ácido (2R, 35) -2- (4-ciclopentilaminofenil) -1- (2-metilbenzoil) piperidin-3 -carboxilico (100 mg, 0,23mmol) disuelto en dicloroetano seco (1 mi). La mezcla de reacción se calentó luego a 85 °C por 3 h, se enfrió a r.t, se diluyó con CH2C12 (20 mi), se lavó con una solución acuosa saturada de NaHC03. La capa acuosa se extrajo con CH2C12 (20 mi) y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS0 ) y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase reversa (gradiente de 20-95% de CH3CN-H20 con TFA 0,1% como aditivo) , se agruparon las fracciones que contienen producto y se concentraron. El residuo se diluyó con CH2CI2 (30 mi), se lavó con solución acuosa saturada de NaHC03. La capa de CH2C12 se secó (MgSÜ4) y se concentró para obtener la (3-cloro-4-metilfenil) amida del ácido puré {2R, 3S) -2- (4-ciclopentilaminofenil ) -1- ( 2 -metilbenzoil ) piperidin-3 -carboxílico con un 50% de rendimiento.
¾ MMR (400 MHz, CDCI3) D..8,4(bs, 1H) , 7,55 (s, 1H) , 7,37-7,05 (m, 9H) , 6,55-6,52 (m, 2H) , 3,77-3,70(m, 1H) , 3,30-3,16 (m, 1H) , 3,04-2,91 (m, 2H) , 2,43-1,94 (m, 8H) , 1,71-1,46 (m, 11H) .
Ejemplo 7 Los siguientes compuestos son representativos que fueron preparados y evaluados usando métodos similares a los de empleados en los ejemplos de la presente. Se proveen datos de caracterización para los siguientescompuestos. En la figura 1 se muestra la evaluación biológica para estos compuestos y otros preparados según se describe en la presente. (4-metil-3-trifluorometilfenil) amida del ácido (2R,3S)-2-(4-ciclopentilaminofenil) -1- (2-fluoro-6-metilbenzoil)piperidin-3-carboxílico XH NMR (400 MHz, TFA-d) ? 7,91 (d, J = 8,6 Hz , 1 H) , 7,84 (d, J = 8,6 Hz, 1 H) , 7,58-6,82 (m, 8 H) , 6,75 (t, J = 8,6 Hz, 1 H), 4,10-4,00 (m, 1H) , 3,60-3,47 (m, 1H) , 3,45-3,41 (m, 1H) , 3,33-3,25 (m, 1H) , 2,44-2,22 (m, 7H) , 2,04-1,92 (m, 4H) , 1,82-, 169 (m, 7H) . (4-metil-3-trifluorometilfenil)amida del ácido (2R,3S) -1-(2-clorobenzoil) -2- ( -ciclopen ilaminofenil) iperidin-3-carboxilico XH NMR (400 MHz, CDCl3) D..9,41 (bs, 0,5H), 9,03 (bs, 0,5H), 7,55 (s, 1H) , 7,49-7,39 (m, 3H) , 7,31-7,27 (m, 2H) , 7,18-7,04 (m, 2H) , 6,83-6,74 (m, 3 H) , 3,76-3,64 (m, 1H) , 3,22-2,90 (m, 5H) , 2,39 (s, 3H) , 2,32-2,20 (m, 1H) , 2,16-2,04 (m, 1H) , 2,0-1,86 (m, 2H) 1,80-1,72 (m, 3H) , 1,56 (bs, 5H) . (3-cloro-4-metilfenil) amida del ácido (2R, 35) -2- (4- ciclopentilaminofenil) -1- (2-fluoro-6-metilbenzoil)piperidin-3-carboxilico ¾ MMR (DMSO-d6) ? 10,22 (s, 1H) , 7,67 (dd, J = 1,8 Hz, J = 11,0 Hz, 1H) , 7,04-7,33 (m, 9H) , 6,30 (dd, J = 5,8 Hz, J = 9,4 Hz, 1H) , 5,52 (br, 1H) , 3,56-3,64 (m, 1H) , 3,00-3,17 (m, 2H) , 2,90-2,98 (m, 1H) , 2,23(2,24) (s, 3H) , 1,97 (2,33) (s, 3H) , 1,32-2,22 (m, 12H) . (4-metil-3-trifluorometilfenil) amida del ácido (2R,3S)-1- (4-clorobenzoil) -2- (4-ciclopentilaminofenil)piperidin-3-carboxilico E NMR (400 MHz, CDC13) D..8,79 (bs, 1H) , 7,62 (s, 1H) , 7,52-7,48 (m, 1H) , 7,37-7,30 (m, 5H) , 7,13 (d, J = 8,4Hz, 1H) , 6/52-6,50 (m, 3H) , 3,75-3,69 (m, 1H) , 3,44 (bs, 1H) , 3,09-2,97 (m, 2H) , 2,39 (s, 3H) , 2,37-2,30 (m, 1H) , 2,13-2,08 (m, 1H) , 2,10-1,93 (m, 2H) , 1,80-1,59 (m, 7H) , 1,48-1,42 (m, 2H) . butilfenil)amida del ácido (2J?,3=r)-2-(4-ciclohexilaminofenil) -1- (2-fluoro-6-metilbenzoil)piperidin-3-carboxílico H NMR (400 MHz , CDCl3) : ? 8,24 (m, 1H) , 7,40-6,85 (m, 8H) , 6,65-6,40 (m, 3H) , 3,57 (s, 1H) , 3,30- 2,90 (m, 4H) , 2,50-1,85 (m, 9H) , 1,80-1,50 (m, 5H) , 1,40-1,00 (m, 13H) . (4-metil-3-pirrolidin-l-il-fenil) amida del ácido (2R,3S)-2- (4-ciclopentilaminofenil) -1- (2-fluoro-6-metilbenzoil)piperidin-3-carboxílico XH NMR (400 MHz, CDC13): ? 7,98 (m, 1H) , 7,40- 7,18 (m, 3H) , 7,10- 6,80 (m, 4H) , 6,64- 6,40 (m, 3H) , 3,80-3,50 (m, 2H), 3,30-2,90 (m, 6H) , 2,50-2,10 (m, 7H) , 2 , 10-1 , 80 .(m, 8H) , 1,80-1,20 (m, 9H) . (3-cloro-4-metilfenil) amida del ácido (2R, 3S) -2- [4-(ciclopentiloxi) fenil] -1- (2-fluoro-6-metilbenzoil)piperidin-3-carboxílico XH NMR (400 MHz , CDCl3) D..8,68 (bs, 0,6H), 8,58 (bs, 0,4H), 7,59-7,40 (m, 3H) , 7,29-6,90 (m, 4H) , 6,80 (m, 2H) , 6,65 (m, 1H) , 4,72 (m, 1H) , 3,30-2,92 (m, 3H) , 2,44 (s, 1H) , 2,42-2,30 (m, 1H) , 2,30 (s, 1H) , 2,29 (s, 2H) , 2,20 (s, 2H) , 2,19-2,12 (m, 1H) , 2,08-1,92 (m, 2H) , 1,90-1,72 (m, 7H) 1,60 (m, 2H) . (4-cloro-3-metilfenil) amida del ácido (±) - (2R, 3S) -2- (4-ciclopentilaminofenil) -1- (2-fluoro-6-metilbenzoil)piperidin-3-carboxíl co ¾ NMR (400 MHz , CDC13) D..8,25 (bs, 0,4H), 8,16 (bs, 0,6H), 7,44-7,20 (m, 6H) , 7,06-6,84 (m, 2H) , 6,59-6,50 (m, 2H) , 3,75 (m, 1H) , 3,66 (bs, 1H) , 3,26-2,92 (m, 3H) , 2,43 (s, 1H) , 2,42-2,30 (m, 1H) , 2,30 (s, 1H) , 2,29 (s, 2H) , 2,20 (s, 2H) , 2,19-2,12 (m, 1H) , 2,08-1,92 (m, 2H) , 1,80-1,58 (m, 7H) 1, 45 (m, 2H) . (3-fclbutilfenil) amida del ácido (2R, 3S) -2- (4-ciclob tilaminofenil) -1- (2-fluoro-6-metilbenzoil)piperidin-3-carboxilico ¾ NMR (400 MHz, CDCI3) ? 8,20 (s, 0,6 H) , 8,39 (s, 0,4 H) , 7,44-6,88 (m, 10 H) , 6,25 (dd, J" = 12 Hz, J =6 Hz, 1 H) , 6,45 (t, J =8,4 Hz, 1H) , 3,87 (m, 1H) , 3,26-2,95 (m, 3H) , 2,46-2,05 (m, 8H) , 1,86-1,61 (m, 5H) , 1,34-1,11 (m, 9H) . (3-morpholin-4-il-fenil)amida del ácido (2R,3S) -1- (2-fluoro-6-xnetilbenzoil) - 2- [4- (tetrahidropiran-4-ilamino) feni1] piperidin-3-carboxí1ico 1H NMR (400 MHz, CDC13) ? 7,61 (s, 1 H) , 7,34-6,92 (m, 10 H) , 6,78-6,65 (m, 1 H) , 6, 62-6,53 (m, 1H) , 3,98-3,85 (m, 4H) , 3,83-3,70 (m, 1H) , 3,55-3,30 (m, 3H) , 3,27-2,98 (M, 4H) , 2,42-1,92 (m, 8H) , 1,81-1,45 (m, 7H) . del ácido (2R.3S)- 1- (2-fluoro-6-metilbenzoil) -2- [4- ( (R) -2-trifluorometilpirrolidin-1-ilmetil ) feni1] iperidin-3-carbox 1ico XH NMR (400 MHz, CDCI3) D..8,01 (bs, 0,5H), 7,96 (bs, 0,5H), 7,55-7,37 (m, 3H) , 7,30-7,19 (m, 6H) , 7,13-7,06 (m, 1H) , 7,01-6,90 (m, 1H) , 6,85-6,64 (m, 1H) , 4,15-4,11 (m, 1H) , 3,58-3,54 (m, 1H) , 3,30-3,20 (m, 2H) , 3,17-2,80 (m, 2H) , 2,45-2,17 (m, 4H) , 2,00-1,94 (m, 2H) , 1,86-1,60 (m, 8H) , 1,31-1,26 (m, 7H) .
Ejemplo 8 Materiales y métodos Células Células que expresan al receptor de C5a Células U937 Las células U937 pertenecen a una línea celular monocítica que expresa C5aR, y se encuentran disponibles de ATCC (VA) . Estas células se cultivaron como una suspensión en medio RPMI-1640 suplementado con L-glutamina 2 mM, bicarbonato de sodio 1,5 g/1, glucosa 4,5 g/1, HEPES 10 mM, piruvato de sodio 1 mM y FBS 10%. Las células se cultivaron bajo 5% de C02/95% de aire, 100% e humedad a 37°C y se subcultivaron dos veces por semana a 1:6 (la células se cultivaron a un rango de densidad de entre 1 x 105 y 2 x 106 células/ml) y se cosecharon a razón de 1 x 106 células/ml. Antes del ensayo, las células fueron tratadas durante la. noche con AMP cíclico 0,5 mM (Sigma, OH) y se lavaron una vez antes de su uso. Las células U937 tratadas con AMPc se pueden usar en ensayos de unión a ligando del C5aR y funcionales.
Neutrófilos humanos aislados Opcionalmente , se pueden usar neutrófilos humanos o de murinos para evaluar la actividad de los compuestos. Los neutrófilos se pueden aislar de sangre humana fresca usando separación por densidad y centrifigación. Brevemente, se incuba sangre completa con partes iguales de dextrano 3% y se deja que se separen por 45 minutos. Después de la separación, la capa superior se deposita encima de 15 mi de Ficoll (15 mi de Ficoll por cada 30 mi de suspensión de sangre) y se centrifuga por 30 minutos a 400 x g sin freno. Luego se aisla 5 el pelet en el fondo del tubo y se vuelve a suspender solución amortiguadora de lisis de en RBC PharmLyse (BD Biosciences, San José, CA) después de lo cual la muestra se vuelve a centrifugar por 10 minutos a 400 x g con freno. El pelet celular remanente se resuspende según fuera apropiado y -Lo consiste de neutrófilos aislados.
Ensayos Inhibición de la unión al ligando de C5aR Se centrifugaron células U937 que expresan C5aR tratadas con AMPc y se resuspendieron en solución amortiguadora de 5 ensayo (HEPES 20 mM pH 7,1, NaCl 140 mM, CaCl2 1 mM, MgCl2 5 mM y con albúmina de suero bovino 0,1%) hasta una concentración de 3 x 106 células/ml. Los ensayos de unión se establecieron de la siguiente manera. Se agregaron 0,1 mi de células a las placas de ensayo que contienen 5 µ? del 20 compuesto, dando una concentración final de -2-10 µ? de cada compuesto para el examen (o parte de una dosis-respuesta para las determinaciones de IC50 del compuesto) . A continuación se agregaron 0,1 mi de C5a marcado con 125I (obtenido de Perkin Elmer Life Sciences, Boston, MA) diluido en solución 25 amortiguadora de ensayo hasta una concentración final de -50 pM, dando -30.000 cpm por cavidad, las placas se sellaron y se incubaron por aproximadamente 3 horas a 4°C sobre una plataforma de agitación. Las reacciones se aspiraron sobre filtros de vidrio GF/B pre-embebidos en una solución de polietilenimina (PEI) 0,3%, sobre un cosechador de células de vacío (Packard Instruments; eriden, CT) . Se agregó líquido de centelleo (40 µ?; Microscint 20, Packard Instruments) a cada cavidad, las placas se sellaron y se midió la radioactividad en un contador de centelleo Topcount (Packard Instruments) . Las cavidades control que contienen ya sea diluyente solamente (para las cuentas totales) o un exceso de C5a (1 g/ml, para la unión no específica) para calcular el porcentaje de inhibición total de compuesto. Se empleó el programa para computadora Prism de GraphPad, Inc. (San Diego, Ca) para calcular los valores de IC5o. Los valores de IC50 son las concentraciones requeridas para reducir la unión del C5a marcado radioactivamente al receptor en un 50%. (Por descripciones adicionales sobre la unión al ligando y otros ensayos funcionales, véase Dairaghi, et al., J. Biol . Chem. 274:21569-21574 (1999), Penfold, et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 96:9839-9844 (1999), y Dairaghi, et al., J". Biol. Chem. 272:28206-28209 (1997)).
Movilización de calcio Opcionalmente, los compuestos se pueden evaluar además por su capacidad para inhibir el flujo de calcio en las células . Para detectar la liberación de las reservas de calcio intracelulares, las células (por ejemplo, U937 o neutrófilos estimuladas -con AMPc) se incuban con colorante INDO-1AM 3 µ? (Molecular Probes ; Eugene, OR) en el medio celular por 45 minutos a temperatura ambiente y se lavan con solución amortiguadora fosfato salina (PBS) . Después de cargar INDO-1AM, las células se vuelven a suspender en la solución amortiguadora de flujo (solución de sales equilibradas de Hank (HBSS) y FBS 1%) . La movilización de calcio se mide usando un espectrofotometrp Photon Technology International (Photon Technology International; Nueva Jersey) con excitación a 350 nm y registro doble simultáneo de la emisión de fluorescencia a 400 nm y 490 nm. Los niveles de calcio intracelulares relativos se expresan como la relación de emisión a 400 nm/490 nm. Los experimentos se conducen a 37°C bajo mezclado constante en cubetas cada una de las cuales contiene 106 células en 2 mi de solución amortiguadora de flujo. Los ligandos de quimioquina se pueden usar sobre un rango de entre 1 y 100 nM. La relación de emisión se gráfica en función del tiempo (típicamente 2-3 minutos) . Se agregan los compuestos candidatos bloqueantes del ligando (hasta 10 µ?) a los 10 segundos, seguido por quimioquinas a los 60 segundos (es decir, C5a; R&D Systems; Minneapolis, MN) y la quimioquina control (es decir, SDF-1D; R&D Systems; Minneapolis, MN) a los 150 segundos.
Ensayos de quimiotaxis Opcionalmente, los compuestos también pueden ser evaluados por su capacidad para inhibir la quimiotaxis en células. Los ensayos de quimiotaxis se llevan a cabo usando filtros recubiertos con polivinilpirrolidona-policarbonato con poros de 5 Qm en cámaras de quimiotaxis de 96 cavidades (Neuroprobe; Gaithersburg, MD) usando solución amortiguadora para quimiotaxis (solución de sales equilibradas de Hank (HBSS) y FBS 1%) . Los ligandos del C5aR (es decir, C5a, R&D Systems; Minneapolis, MN) se usan para evaluar la inhibición mediada por el compuesto de la migración mediada por C5aR. Se usan otras quimioquinas (es decir, SDF-l ; R&D Systems; Minneapolis, MN) como controles de especificidad. La cámara inferior se carga con 29 µ? de quimioquina (es decir, C5a 0,03 nM) y cantidades variables de compuesto; la cámara superior contiene 100.000 células U937 o neutrófilos en 20 µ?. Las cámaras se incuban por 1,5 horas a 37°C, y se cuantifica la cantidad de células en la cámara inferior cuantificada ya sea por recuento directo de células en cinco campos de gran potencia por cavidad o con el ensayo CyQuant (Molecular Probes) , un método con colorante fluorescente que mide el contenido de ácidos nucleicos y observación con microscopio .
Identificación de los inhibidores de C5aR Ensayo Para evaluar las pequeñas moléculas orgánicas que impiden la unión del receptor de C5a al ligando, se empleó un ensayo que detectaba la unión del ligando radioactivo (es decir, C5a) a las células que expresan C5aR sobre la superficie celular (por ejemplo, células U937 o neutrófilos humanos aislados estimulados con AMPc) . En el caso de los compuestos que inhibían la unión, fuera competitiva o no, se observan menos cuentas radioactivas en comparación con los controles no inhibidos .
Se agregó una cantidad igual de células a cada cavidad de la placa. A continuación, las células se incubaron con C5a radiomarcado . El ligando no unido se removió lavando las células, y el ligando unido se determinó cuantificando las cuentas radioactivas. Las células que se habían incubado sin ningún compuesto orgánico proporcionaban las cuentas totales; la unión no específica se determinó por incubación de las células con ligando no marcado y ligando marcado. El porcentaje de inhibición se determinó con la siguiente ecuación: % de inhibición = (1 - [ (cpm muestra) - (cpm no específicas) ] / [ (cpm totales) - (cpm no específicas)]) x 100.
Curvas de dosis-respuesta Para determinar la afinidad de un compuesto candidato por el C5aR, así como para confirmar su capacidad para inhibir la unión al ligando, se tituló la actividad inhibidora sobre un rango de concentraciones de compuesto entre 1 x 10~10 y 1 x 10"4 M. En el ensayo se varió la cantidad de compuesto; en tanto la cantidad de células y la concentración del ligando se mantuvieron constantes.
Modelos de eficacia in vivo Los compuestos de interés pueden ser evaluados por su potencial eficacia en el tratamiento de condiciones mediadas por C5a determinando la eficacia del compuesto en un modelo de animales. Además de los modelos que se describirán más adelante, se pueden consultar otros modelos de animales que son adecuados para estudiar el compuesto de interés en Mizuno, M. et al., Expert Opin. Investig. Drugs (2005), 14(7), 807-821, cuyo contenido se incorpora por completo en la presente a modo de referencia.
Modelos de leucopenia inducida por C5a Leucopenia inducida por C5a en un modelo de ratón knock-in para C5aR humano Para estudiar la eficacia de los compuestos de la presente invención en un modelo de animales, se puede crear un ratón recombinante usando técnicas estándar, en donde se reemplaza la secuencia genética que codifica el C5aR de ratón por la secuencia que codifica el C5aR humano, con el fin de crear un ratón hC5aR-KI . En este ratón, la administración de hC5a conduce a una sensibilización de las moléculas de adhesión sobre las paredes de los vasos sanguíneos que se unen a los leucocitos, secuestrándolos del torrente sanguíneo. A los animales se les admistran 20 ug/kg de hC5a y 1 minuto después se cuantifican los leucocitos en sangre periférica mediante técnicas estándar. El pretratamiento de los ratones con dosis variables de los compuestos de la presente puede bloquear casi por completo la leucopenia inducida por hC5a.
Leucopenia inducida por C5a en un modelo de cinomolgo Para estudiar la eficacia de los compuestos de la presente invención en un modelo en primates no humanos, se estudia la leucopenia inducida por C5a en un modelo de cinomolgo. En este modelo, la administración de hC5a conduce a una sensibilización de las moléculas de adhesión sobre las paredes de los vasos sanguíneos que se unen a los leucocitos, secuestrándolos así del torrente sanguíneo. A los animales se les administran 10 ug/kg de hC5a y 1 minuto después se cuantifican los leucocitos en sangre periférica.
Modelo de ratón de vasculitis inducida por ANCA El día 0, a ratones hC5aR-KI se les inyecta por vía intravenosa con 50 mg/kg de anticuerpo purificado contra la mieloperoxidasa (Xiao et al, J". Clin. Invest. 110: 955-963 (2002)). Los ratones recibieron dosis adicionales mediante dosis diarias orales de los compuestos de la invención o vehículo por siete días, después los ratones fueron sacrificados y se recolectaron los ríñones para efectuar un examen histológico. El análisis de secciones de riñon pueden mostrar una reducción significativa en la cantidad y severidad de lesiones crescénticas y necróticas en los glomérulos cuando se comparan con los animales tratados con vehículo .
Modelo de ratón de neovascularización coroidal Para estudiar la eficacia de los compuestos de la presente invención en el tratamiento de la degeneración macular relacionada con la edad (AMD) , se rompe la membrana de Bruch en los ojos de ratones hC5aR-KI mediante fotocoagulación con láser (Nozika et al, PNAS 103: 2328-2333 (2006) . Los ratones son tratados con vehículo o una dosis diaria oral o intra-vítrea apropiada de un compuesto de la invención durante una a dos semanas . La reparación del daño inducido por el láser y la neovascularización son evaluados por histología y angiografía.
Modelos de artritis reumatoidea Modelo en conejo de inflamación destructiva de inflamaciones Para estudiar los efectos de los compuestos candidato sobre la inhibición de la respuesta inflamatoria de conejos a una inyección intra-articular del componente lipopolisacárido (LPS) de membranas bacterianas, se usa un modelo en conejo de inflamación destructiva de inflamaciones. Este diseño de estudio imita la inflamación destructiva de inflamaciones observada en la artritis. La inyección intra-articular de LPS causa una aguda respuesta inflamatoria caracterizada por la liberación de citoquinas y quimioquinas , muchas de las cuales han sido identificadas en las articulaciones artríticas reumatoideas . Hay incrementos marcados de leucocitos en el líquido sinovial y en el sinovio como respuesta a la elevación de estos mediadores quimiotácticos . Algunos antagonistas selectivos de los receptores de quimioquinas han demostrado su eficacia en este modelo (véase Podolin, et al., J. Immunol. 169 (11) : 6435-6444 (2002)).
Se conduce un estudio de LPS de conejo esencialmente como se describe en Podolin, et al. ibid.; se tratan, conejos hembra New Zealand (de 2 kilogramos aproximadamente) por vía intra-articular en una rodilla con LPS (10 ng) junto con vehículo solamente (solución amortiguadora de fosfato salina con ' DMSO 1%) o con la adición de un compuesto candidato (dosis 1 = 50 uM o dosis 2 = 100 uM) en un volumen total de 1,0 mi. Dieciséis horas después de la inyección de LPS, se lavan las rodillas y se efectúa el recuento de células. Los efectos beneficiosos del tratamiento se determinaron mediante evaluación histopatológica de la inflamación sinovial. Se usan las siguientes calificaciones de inflamación para la evaluación histopatológica: 1 - mínima, 2 - leve, 3 moderada, 4 - marcadamente moderada.
Evaluación de un compuesto en un modelo de rata de artritis inducida por colágeno Se conduce un estudio de artritis por colágeno tipo II de 17 días de desarrollo para evaluar los efectos de un compuesto candidato sobre la hinchazón de tobillos clínica inducida por artritis. La artritis por colágeno en rata es un modelo experimental de poliartritis que se ha utilizado ampliamente en las pruebas preclínicas de numerosos agentes anti-artríticos (véase Trentham, et al., J. Exp. Med. , 146(3) :857-868 (1977), Bendele, et al .,. Toxicologic Pathol . , 27:134-142 (1999), Bendele, et al., Arthritis Rheum. , 42:498-506 (1999)). Las características de este modelo comprenden el comienzo y progreso de una inflamación poliarticular robusta, fácilmente medible, una destrucción marcada de cartílago asociado con formación de pannus {tejido sinovial hiperplásico) y una resorción ósea y proliferación ósea periosteal leves a moderadas.
Se anestesian ratas hembra Lewis (de 0,2 kilogramos aproximadamente) con isoflurano y se les inyecta adyuvante incompleto de Freund que contiene colágeno de tipo II bovino 2 mg/ml por la base de la cola y en dos sitios sobre el dorso los días 0 y 6 de este estudio de 17 días. Se administra una dosis diaria de un compuesto candidato por vía subcutánea desde el día 0 hasta el día 17 a una dosis eficaz. Se tomaron mediciones con calibre del diámetro de la articulación del tobillo, y una reducción de la hinchazón de la articulación es considerada como una medida de la eficacia.
Modelo de sepsis en rata Para estudiar el efecto de los compuestos de interés sobre la inhibición de la respuesta inflamatoria generalizada que se asocia con una enfermedad tipo sepsis, se usa el modelo de sepsis en rata por ligación y punción cecal (CLP) . Se conduce un estudio de CLP en rata esencialmente como se describe en Fujimura N, et al., (American Journal Respiratory Critical Care Medicine 2000; 161: 440-446). Según se describe brevemente aquí, se hicieron ayunar ratas Wistar Albino de ambos sexos que pesaban entre 200-250 g durante doce horas antes de los experimentos . Los animales se mantuvieron con • ciclos de luz y oscuridad normales de 12 horas y eran alimentados con pienso de rata estándar hasta 12 horas antes del experimento. A continuación, los animales se dividieron en cuatro grupos; (i) dos grupos de operación simulada y (ii) dos grupos de CLP. Cada uno de estos dos grupos (es decir, (i) y (ii)) se dividen a su vez en un grupo de control de vehículo y un grupo de compuesto de prueba. La sepsis se induce mediante el método de CLP. Bajo una breve anestesia, se practica una laparotomía por la línea media usando una disección mínima y el ciego se liga justo por debajo de la válvula ileocecal con seda 3-0, de modo que se conserve la continuidad intestinal. La superficie antimesentérica del ciego se perfora con una aguja de calibre 18 en dos ubicaciones separados por 1 cm entre sí y el ciego se aprieta suavemente hasta extrudir materia fecal. El intestino se vuelve a introducir en el abdomen y se cierra la incisión. Al final de la operación, todas las ratas son resucitadas con salina, 3 ml/100 g de peso corporal, administrada por vía subcutánea. Después de la operación, las ratas son deprivadas de alimento, pero tienen libre acceso a agua por las siguientes 16 horas hasta el momento del sacrificio. A los grupos de operación simulada se les practica una laparotomía y se manipula el ciego, pero no se liga ni se perfora. Los efectos beneficiosos del tratamiento se miden por calificación histopatológica de tejidos y órganos, así como por medición de diversos indicadores clave de la función hepática, la función renal y la peroxidación de lípidos. Para evaluar la función hepática se miden los valores de la aspartato transaminasa . (AST) y de la alanina transaminasa (ALT) . Se estudian las concentraciones de nitrógeno ureico en sangre y creatinina para evaluar la función renal . Se evalúan asimismo los niveles en suero de las citoquinas proinflamatorias , tal como TNF-alfa e IL-lbeta, mediante un ELISA.
Modelo de SLE de ratón de nefritis por lupus experimental .
Para estudiar el efecto de los compuestos de interés sobre el lupus eritematoso sistémico (SLE) , se usa el modelo de SLE murino MRL/Ipr. La cepa MRL/Mp-Tmfrsf6lpr/lpr (MRL/lpr) es un modelo de ratón de SLE humano utilizado comúnmente. Para evaluar la eficacia de los compuestos en este modelo, se dividen ratones macho MRL/lpr en grupos iguales de control y antagonistas de C5aR a las 13 semanas de vida. A continuación, en el transcurso de las siguientes 6 semanas se administra compuesto o vehículo a los animales por medio de bombas osmóticas para mantener la cobertura y minimizar los efectos del estrés en los animales. Se recolectan muestras de suero y orina dos veces por semana durante las seis semanas de inicio y progreso de la enfermedad. Una minoría de estos ratones, desarrolla glomeruloesclerosis que conduce a la muerte del animal por insuficiencia renal. El seguimiento de la mortalidad como un indicador de insuficiencia renal es uno de los criterios medidos y un tratamiento exitoso habitualmente ¦ dará como resultado la demora del inicio de muerte súbita entre los grupos de prueba. Además, también se puede monitorear de forma continua la presencia y magnitud de la enfermedad renal con mediciones de nitrógeno ureico en sangre (BUN) y albuminuria. También se cosecharon tejidos y órganos a las 19 semanas y fueron sometidos a histopatología e inmunohistoguímica y se clasificaron en base al daño tisular y la infiltración celular.
Modelo de rata de COPD Los modelos de inflamación de las vías aéreas inducida por humo se pueden usar para evaluar la eficacia de los compuestos en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) . Se ha demostrado la eficacia de antagonistas selectivos de quimioguinas en este modelo (véase, Stevenson, et al., Am. J. Physiol Lung Cell Mol Physiol., 288 L514-L522, (2005)) . Se conduce un modelo de rata de COPD aguda como describieron Stevenson et al. El compuesto de interés se administra ya sea sistémicamente mediante dosis por vía oral o IV; o localmente con nebulizaciones del compuesto. Se colocan ratas macho Sprague-Dawley (350-400 g) en cámaras Perspex y se exponen al humo de cigarrillos introducido mediante una bomba (50 mi cada 30 segundos con aire fresco en el intermedio) . Las ratas se exponen por un período total de 32 minutos. Luego se sacrifican las ratas hasta siete días después de la exposición inicial. Cualquier efecto beneficioso del tratamiento se evalúa mediante una disminución del infiltrado de células inflamatorias, una disminución en los niveles de quimioquina y en los niveles de citoquinas .
En un modelo crónico, los ratones o las ratas son expuestas diariamente al humo de tabaco por un período de hasta 12 meses. El compuesto es administrado sistemáticamente con una dosis oral una vez por día, o potencialmente por vía local mediante una nebulización del compuesto. Además de la inflamación observada con el modelo agudo (Stevensen et al.), los animales también pueden exhibir otras patologías similares a las observadas en el COPD humano, tal como enfisema (indicado por un incremento en la intercepción lineal de la media) así como una química de pulmón alterada (véase Martorana et al, Am. J. Respir. Crit Care Med. 172(7): 848-53.
Modelo de EAE de ratón para esclerosis múltiple La encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) es un modelo de esclerosis múltiple humano. Se han publicado distintas variaciones del modelo y son, bien conocidas en este campo. En un protocolo típico, se usan ratones C57BL/6 (Charles River Laboratories) para el modelo de EAE. Los ratones se inmunizan con 200 ug de glucoproteína de mielina de oligodendrocitos (MOG) 35-55 (Peptide International) emulsionada en adyuvante completo de Freund (CFA) que contiene 4 mg/ml de Mycobacterium tuberculosis (Sigma- Aldrich) por vía s.c. el día 0. Además, el día 0 y el día 2 los animales reciben 200 ng de toxina de Pertussis (Calbiochem) por vía i.v. La calificación clínica se basa en una escala de 0-5: 0, sin signos de enfermedad; 1, cola 5 flácida; 2, debilidad de miembros posteriores; 3, parálisis de miembros posteriores; 4, debilidad o parálisis de miembros anteriores; 5, moribundo. La dosificación de los compuestos de interés que serán evaluados se puede iniciar el día 0 (profiláctico) o el día 7 (terapéutico, cuando hay evidencia o histológica de enfermedad pero pocos animales están presentando signos clínicos) y reciben dosis una o más veces por día a las concentraciones apropiadas para su actividad y propiedades farmacocinéticas , por ejemplo 100 mg/kg por vía s.c. La eficacia de los compuestos puede evaluarse mediante ^ comparaciones de severidad (media de la 'calificación clínica máxima en presencia del compuesto en comparación con el vehículo) o medición de una disminución en la cantidad de macrófagos (F4/80 positivo) aislados de las médulas espinales. Las células mononucleares de médula espinal se 20 pueden aislar mediante un gradiente de Percoll discontinuo.
Las células se pueden teñir usando F4/80-PE anti-ratón de rata o IgG2b-PE de rata (Caltag Laboratories) y cuantificar mediante un análisis FACS usando 10 ul de esferas Polybeads por muestra (Polysciences) . 25 Modelo en ratón de transplante de riñon Se pueden emplear modelos de transplante en ratones, por ejemplo el modelo de transplante de riñon alogénico de ratones C57BL/6 a BALB/c que se describe en Faikah Gueler et al, JASN Express, 27 de agosto, 2008. Brevemente, se anestesian los ratones y el riñon donante izquierdo, unido a un catéter tunelizado con bocamanga [cuff] de la aorta y la vena renal con un pequeño catéter tunelizado con bocamanga [cuff] de la cava, y los uréteres se remueven en bloque. Después de la nefrectomía izquierda del receptor, se anastomosan los catéteres tunelizados con bocamanga [cuff] vasculares con la aorta . abdominal y la vena cava del receptor, respectivamente, por debajo del nivel de los vasos renales nativos. El uréter se anastomosa directamente en la vejiga. El tiempo de isquemia fría es de 60 min y el tiempo de isquemia caliente es de 30 min. El riñon derecho nativo se puede remover en el momento del transplante alográfico o a los 4 días de post-transplante para los estudios de sobrevida a largo plazo. Se monitorea la condición física general de los ratones por evidencia de rechazo. El tratamiento con el compuesto de los animales se puede iniciar antes de la cirugía o inmediatamente después del transplante, por ejemplo por inyección subcutánea una vez por día. Se estudia la función renal y la sobrevida de los ratones . Los niveles de creatinina en suero se miden usando un método automatizado (Beckman Analyzer, Krefeld, Alemania) .
Modelo en ratón de isquemia/reperfusión El modelo en ratón de lesión por isquemia/reperfusión se 5 puede aplicar como se describe en Xiufen Zheng et al, Ani. J.
Pathol, Vol 173:4, Oct, 2008. Brevemente, se anestesian ratones CDl de 6-8 semanas de vida y se colocan sobre un lecho de temperatura controlada para mantenerlos calientes durante la cirugía. Después de las incisiones abdominales, se -LO disecan directamente los pedículos renales y se coloca una ligadura microvascular en el pedículo renal izquierdo durante 25-30 minutos. Después de la isquemia, se remueven las ligaduras junto con el riñon derecho, se suturan las incisiones y se deja que los animales se recuperen. Se ^ recolecta sangre para el análisis de creatinina y BUN en suero como un indicador de la salud del riñon. Como alternativa, se monitorea la sobrevida de los animales en el tiempo. El compuesto puede ser administrado a los animales antes y/o después de la cirugía y se usan los efectos sobre 20 creatinina en suero, BUN o la sobrevida de los animales como indicadores de la eficacia del compuesto.
Modelo en ratón del crecimiento tumoral Se administran, mediante inyección subcutánea,' 1 x 105 25 células TC-1 (ATCC, VA) a ratones C57BL/6 de 6-16 semanas de vida en el flanco posterior derecho o izquierdo. Los tumores se miden con calibres, comenzando aproximadamente 2 semanas después de la inyección de células, cada 2-4 d hasta que el tamaño de los tumores requería que se sacrificaran los ratones. En el momento del sacrificio, los animales fueron sometidos a una necropsia completa y se removieron los bazos y los tumores. Los tumores recortados se miden y se pesan. Los compuestos pueden ser administrados antes y/o después de las inyecciones de tumores y se usa una demora o inhibición del crecimiento tumoral para evaluar la eficacia de los compuestos .

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto, donde es de fórmula y sales aceptables farmacéuticamente, hidratos y rotámeros del mismo; donde C1 se selecciona del grupo que consiste de arilo y heteroarilo ,¦ donde el grupo heteroarilo tiene entre 1 y 3 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados entre N, 0 y S; y donde dichos grupos arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con entre 1 y 3 sustituyentes R1; C2 se selecciona del grupo que consiste de arilo y heteroarilo, donde el grupo heteroarilo tiene entre 1 y 3 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados entre N, 0 y S; y donde dichos grupos arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con entre 1 y 3 sustituyentes R2; C3 se selecciona del grupo que consiste de Ci-e alquilo, C3-8 cicloalquilo, C3-8 cicloalquil-Ci-4 alquilo, arilo, aril-Ci_4 alquilo, heteroarilo, heteroaril-Ci-4 alquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquil-Ci-4 alquilo, donde el grupo o porción heterocicloalquilo tiene entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados entre N, 0 y S, y donde el grupo heteroarilo tiene entre 1 y 3 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados entre N, 0 y S, y cada C se sustituye opcionalmente con entre 1 y 3 sustituyentes Recada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, -CN, -Rc, -C02Ra, -CO RaRb, -C(0)Ra, -OC(0)NRaRb, -NRbC(0)Ra, -NRbC(0)2R°, -NRa-C (0) RaRb, NRaC (0) RR , -NRaRb, -0Ra, y -S (0) 2NRaRb; donde cada Ra y Rb se selecciona independientemente entre hidrógeno, Ci-s alquilo, y C-8 haloalquilo, o cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno se pueden combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tiene entre 0 y 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo seleccionados entre N, O o S; cada Rc se selecciona independientemente del grupo que consiste de Ci-s alquilo, Ci-e haloalquilo, C3-6 cicloalquilo , heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, y donde las porciones alifáticas y cíclicas de Ra, Rb y Rc se sustituyen opcionalmente adicionalmente con entre uno y tres grupos halógeno, hidroxi, metilo, amino, alquilamino y dialquilamino; y opcionalmente cuando dos sustituyentes R1 se encuentran en átomos adyacentes, se combinan para formar un anillo carbocíclico fusionado de cinco o seis miembros; cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, -CN, -Rf, -C02Rd, -CONRdRe, -C(0)Rd, -OC(0)NRdRe, -NReC (O) Rd, -NReC(0)2Rf, -NRdC (0)NRdRe, NRdC(0)NRdRe, -NRdRe, -ORd, y -S(0)2NRdRe; donde cada Rd y Re se selecciona independientemente entre hidrógeno, Cx-s alquilo, y Ci-8 haloalquilo, o cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno se pueden combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tiene entre 0 y 2 5 heteroátomos . adicionales como miembros del anillo seleccionados entre N, O o S; cada Rf se selecciona independientemente del grupo que consiste de Ci-8 alquilo, Ci-a haloalquilo, C3-6 cicloalquilo, heterocicloalquilo , arilo y heteroarilo, y donde las porciones alifáticas y cíclicas de •LO Rd Re y Rf se sustituyen opcionalmente adicionalmente con entre uno y tres grupos halógeno, hidroxi, metilo, amino, alquilamino y dialquilamino; cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, -CN, -R1, -C02Rs, -CONRgRh, -C(0)Rg, - 5 OC(0) RgRh, -NRhC(0)R9, -NRhC (0)2R\ -NRgC ( O ) R9Rh, - RgRh, -ORg, -S(0)2NRgRh, -X4-Rj, -X -NR9Rh, -X4-CONRgRh, -X -NRhC (O) Rg, - HRj y -NHCI^R3, donde X4 es a C1-4 alquileno; cada Rg y Rh se selecciona independientemente entre hidrógeno, C1-8 alquilo, C3_e cicloalquilo y C1-8 haloalquilo, o cuando se unen al mismo 20 átomo de nitrógeno se pueden combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tiene entre 0 y 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo seleccionados entre N, O o S y se sustituye opcionalmente con uno o- dos oxo; cada R1 se selecciona 25 independientemente del grupo que consiste de Ci_8 alquilo, Ci_8 haloalquilo, C3-6 cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo; . y cada Rj se selecciona del grupo que consiste de C3-6 cicloalquilo, pirrolinilo, piperidinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, y tetrahidropiranilo , y donde las porciones alifáticas y cíclicas de Rg, Rh, R1 y Rj se sustituyen opcionalmente adicionalmente con entre uno y tres grupos halógeno, metilo, CF3 , hidroxi, amino, alquilamino y dialquilamino; y X es hidrógeno o CH3. 2. El compuesto de la reivindicación 1, donde X es hidrógeno . 3. El compuesto de la reivindicación 1, donde tiene la fórmula : 4. El compuesto de la reivindicación 1, donde tiene fórmula : 5. El compuesto de la reivindicación 1, donde tiene fórmula : donde x1 se selecciona del grupo que consiste de N, CH y CR1; el subíndice n es un entero entre 0 y 2; X2 se selecciona del grupo que consiste de N, CH y CR2; y el subíndice m es un entero entre 0 y 2. 6. El compuesto de la reivindicación 1, donde tiene la fórmul : donde X1 se selecciona del grupo que consiste de N, CH y CR1 el subíndice n es un entero entre 0 y 2; X2 se selecciona del grupo que consiste de N, CH y CR2; y el subíndice m es un entero entre 0 y 2. 7. El compuesto de la reivindicación 1, donde tiene la fórmula : donde el subíndice p es un entero entre 0 y 3 ; X1 se selecciona del grupo que consiste de N, CH y CR1; el subíndice n es un entero entre 0 y 2; X2 se selecciona del grupo que consiste de N, CH y CR2; y el subíndice m es un entero entre 0 y 2. 8. El compuesto de la reivindicación 1, donde tiene la 9. El compuesto de la reivindicación 1, donde tiene fórmula : 10. El compuesto de la reivindicación 1, donde tiene fórmula : 11. El compuesto de la reivindicación 1, donde tiene fórmula : 12. El compuesto de la reivindicación 1, donde tiene fórmul : 13. El compuesto de la reivindicación 1, donde tiene fórmul : 14. El compuesto de la reivindicación 1, donde tiene la fórmula : donde R es un miembro que se selecciona del grupo consiste de -NRgRh, -NHRj y -NHCH2Rj . 15. El compuesto de la reivindicación 1, donde tiene donde R3 es un miembro que se selecciona del grupo que consiste de -X-NRgRh, -x4-Rj y -X- RhCORg. 16. El compuesto de la reivindicación 1, donde C1 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, piridilo, indolilo y tiazolilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con entre 1 y 3 sustituyentes R1. 17. El compuesto de la reivindicación 1, donde C2 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, naftilo, piridilo y indolilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con entre 1 y 3 sustituyentes R2. 18. El compuesto de la reivindicación 1, donde C3 se selecciona del grupo que consiste de C3-6 alquilo, C3.6 cicloalquilo, C3_s cicloalquilci-2alquilo, fenilo, piridinilo, pirazolilo, piperidinilo, pirrolidinilo , piperidinilmetilo y pirrolidinilmetilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con entre 1 y 3 sustituyentes R3. 19. El compuesto de la reivindicación 16, donde cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, -CN, -Rc, -NRRb y -0Ra, y donde cada Ra y Rb se selecciona independientemente entre hidrógeno, Ci_8 alquilo, y Ci-8 haloalquilo, o cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno se pueden combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo pirrolidina; cada Rc se selecciona independientemente del grupo que consiste de Ci_8 alquilo, Ci-g haloalquilo y C3-6 cicloalquilo, y donde las porciones alifáticas y cíclicas de Ra, R y Rc se sustituyen opcionalmente adicionalmente con entre uno y tres grupos hidroxi, metilo, amino, alquilamino y dialquilamino; y opcionalmente cuando dos sustituyentes R1 se encuentran en átomos adyacentes, se combinan para formar un anillo carbocíclico fusionado de cinco o seis miembros. 20. El compuesto de la reivindicación 17, donde cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, -Rf y -0Rd; donde cada Rd se selecciona independientemente entre hidrógeno, C1-8 alquilo, y C1-8 haloalquilo; cada Rf se selecciona independientemente del grupo que consiste de Ci-8 alquilo, Ci_8 haloalquilo, C3.6 cicloalquilo, heterocicloalquilo y heteroarilo, y donde las porciones alifáticas y cíclicas de Rd y Rf se sustituyen opcionalmente adicionalmente con entre uno y tres grupos 5 halógeno, hidroxi, metilo, amino, alquilamino y dialquilamino . 21. El compuesto de la reivindicación 18, donde cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, -R\ -C02Rg, -CO RgRh, - RhC (0) R9, -NRhC(0)2Ri, -NR9Rh, 10 -0R9, -X-Rj, -X-NR9Rh, -X-CO RgRh, -X - RhC (0) R9, - HRj y - NHCH2R:' , donde X4 es a Ci_3 alquileno; cada R9 y Rh se selecciona independientemente entre hidrógeno, C1-8 alquilo, C3-6 cicloalquilo y Ci_8 haloalquilo, o cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno se pueden combinar con el átomo de ^ nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tiene entre 0 y 1 heteroátomos adicionales como miembros del anillo seleccionados entre N, 0 o S y se sustituye opcionalmente con uno o dos oxo ; cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste de Ci-8 alquilo, Ci_8 20 haloalquilo, .C3-6 cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo; y cada Rj se selecciona del grupo que consiste de C3-6 cicloalquilo, pirrolinilo, piperidinilo , morfolinilo, tetrahidrofuranilo, y tetrahidropiranilo, y donde las porciones alifáticas y cíclicas de · R9, Rh, R1 y Rj se 25 sustituyen opcionalmente adicionalmente con entre uno y tres grupos halógeno, metilo, CF3 , hidroxi, amino, alquilamino y dialquilamino 22. El compuesto de la reivindicación 20, donde C2 se selecciona del grupo que consiste de: 23. El compuesto de la reivindicación 19, donde selecciona del grupo que consiste de: 24. El compuesto de la reivindicación 1, donde selecciona del grupo que consiste de: compuesto de la reivindicación 1, donde selecciona del grupo que consiste de: ?i.»., ??H?l P? a 26. El compuesto de la reivindicación 1, donde dicho compuesto se selecciona entre el grupo en la Tabla 1. 27. Una composición farmacéutica, CARACTERIZADA PORQUE comprende un vehículo aceptable farmacéuticamente y un compuesto de fórmula y sales aceptables farmacéuticamente, hidratos y rotámeros del mismo; donde C1 se selecciona del grupo que consiste de arilo y heteroarilo, donde el grupo heteroarilo tiene entre 1 y 3 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados entre N, 0 y S; y donde dichos grupos arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con entre 1 y 3 sustituyentes R1; C2 se selecciona del grupo que consiste de arilo y heteroarilo, donde el grupo heteroarilo tiene entre 1 y 3 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados entre N, 0 y S; y donde dichos grupos arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con entre 1 y 3 sustituyentes R2 ; C3 se selecciona del grupo que consiste de Ci_8 alquilo, C3-8 cicloalquilo, C3-8 cicloalquil-Ci-4 alquilo, arilo, aril-Ci-4 alquilo, heteroarilo, heteroaril-Ci-4 alquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquil-Ci-4 alquilo, donde el grupo o porción heterocicloalquilo tiene entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados entre N, 0 y S, y donde el grupo heteroarilo tiene entre 1 y 3 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados entre N, 0 y S, y cada C3 se sustituye opcionalmente con entre 1 y 3¦ sustituyentes R3; cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, -CN, -Rc, -C02Ra, -CONRaRb, -C(0)Ra, -OC(0)NRaRb, -NRbC(0)Ra, -NRbC(Ó)2R, - Ra-C (0) RaRb, NRaC (0)NRaRb, -NRaRb, -0Ra, y -S(0)2NRaRb; donde cada Ra y Rb se selecciona independientemente entre hidrógeno, C1-8 alquilo, y C1-8 haloalquilo, o cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno se pueden combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tiene entre 0 y 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo seleccionados entre N, 0 o S; cada Rc se selecciona independientemente del grupo que consiste de Ci-ß alquilo, Ci-e haloalquilo, C3-6 cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, y donde las porciones alifáticas y cíclicas de Ra, Rb y Rc se sustituyen opcionalmente adicionalmente con entre uno y tres grupos halógeno, hidroxi, metilo, amino, alquilamino y dialquilamino; y opcionalmente cuando dos sustituyentes R1 se encuentran en átomos adyacentes, se combinan para formar un anillo carbocíclico fusionado de cinco o seis miembros; cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, -CN, -Rf, -C02Rd, -CO RdRe, -C(0)Rd, -OC(0)NRdRe, - ReC(0)Rd, -NReC(0)2Rf, -NRdC (0 ) NRdRe, RdC (0)NRdRe, -NRdRe, -0Rd, y -S (0) 2NRdRe; donde cada Rd y Re se selecciona independientemente entre hidrógeno, Ci-8 alquilo, y Ci-8 haloalquilo, o cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno se pueden combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tiene entre 0 y 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo seleccionados entre N, 0 o S; cada Rf sé selecciona independientemente del grupo que consiste de Ci-8 alquilo, Ci-a haloalquilo, C3_6 cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, y donde las porciones alifáticas y cíclicas de Rd,' Re y Rf se sustituyen opcionalmente adicionalmente con entre uno y tres grupos halógeno, hidroxi, metilo, amino, alquilamino y dialquilamino; cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, -CN, -R1, -C02Rg, -CO RgRh, -C(0)Rg, - 5 OC(0) RgRh, -NRhC(0)Rg, - RhC(0)2Ri, -NRgC (0) R9Rh, - RgRh, -0Rg, -S(0)2NRgRh, -X4-Rj, -X-NRgRh, -X4-CONRgRh, -X-NRhC (0) Rg, - HRj y -NHCH2Rj, donde X4 es a C1-4 alquileno; cada Rs y Rh se selecciona independientemente entre hidrógeno, Ci_8 alquilo, C3-6 cicloalquilo y Ci-s haloalquilo, o cuando se unen al mismo 1Q átomo de nitrógeno se pueden combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tiene entre 0 y 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo seleccionados entre N, 0 o S y se sustituye opcionalmente con uno o dos oxo; cada R1 se selecciona ^ independientemente del grupo que consiste de Ci-s alquilo, C1-8 haloalquilo, C3-6 cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo; y cada Rj se selecciona del grupo que consiste de C3-6 cicloalquilo, pirrolinilo, piperidinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, y tetrahidropiranilo, y donde las 20 porciones alifáticas y cíclicas de Rg, Rh, R1 y Rj se sustituyen opcionalmente adicionalmente con entre uno y tres grupos halógeno, metilo, CF3 , hidroxi, amino, alquilamino y dialquilamino; y X es hidrógeno o CH3. 25 28. Un método para el tratamiento de un mamífero que sufre de o es susceptible a una enfermedad o trastorno que involucra la activación patológica de los receptores de C5a, donde comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de un compuesto que tiene y sales aceptables farmacéuticamente, hidratos y rotámeros del mismo; donde C1 se selecciona del grupo que consiste de arilo y heteroarilo, donde el grupo heteroarilo tiene entre 1 y 3 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados entre N, 0 y S; y donde dichos grupos arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con entre 1 y 3 sustituyentes R1; C2 se selecciona del grupo que consiste de arilo y heteroarilo, donde el grupo heteroarilo tiene entre 1 y 3 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados entre N, 0 y S; y donde dichos grupos arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con entre 1 y 3 sustituyentes R2; C3 se selecciona del grupo que consiste de Ci-s alquilo, C3-8 cicloalquilo , C3-8 cicloalquil-Ci-4 alquilo, arilo, aril-Ci_4 alquilo, heteroarilo, heteroaril-Ci-4 alquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquil-Ci-4 alquilo, donde el grupo o porción heterocicloalquilo tiene entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados entre N, 0 y S, y donde el grupo heteroarilo tiene entre 1 y 3 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados entre N, 0 y S, y cada C3 se sustituye opcionalmente con entre 1 y 3 sustituyentes R3; cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, -CN, -R°, -C02Ra, -CONRaR , -C(0)Ra, -OC(0)NRaRb, - RC(0)Ra, -NRbC(0)2Rc, - Ra-C (0) RaRb, NRaC (0)NRaRb, -NRaRb, -0Ra, y -S(0)2NRaRb; donde cada Ra y R se selecciona independientemente entre hidrógeno, Ci-8 alquilo, y Ci-8 haloalquilo, o cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno se pueden combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tiene entre 0 y 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo seleccionados entre N, 0 o S; cada Rc se selecciona independientemente del grupo que consiste de Ci-s alquilo, Ci-s haloalquilo, C3-6 cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, y donde las porciones alifáticas y cíclicas de Ra, Rb y Rc se sustituyen opcionalmente adicionalmente con entre uno y tres grupos halógeno, hidroxi, metilo, amino, alquilamino y dialquilamino; y opcionalmente cuando dos sustituyentes R1 se encuentran en átomos adyacentes, se combinan para formar un anillo carbocíclico fusionado de cinco o seis miembros ,- cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, -CN, -Rf, -C02Rd, -CONRdRe, -C(0)Rd, -0C(0)NRdRe, -NReC(0)Rd, -NReC(0)2R£, -NRdC (0) NRdRe, NRdC (O ) RdRe , -NRdRe, -0Rd, y -S (O) 2NRdRe; donde cada Rd y Re se selecciona independientemente entre hidrógeno, Ci_8 alquilo, y Ci-8 haloalquilo, o cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno se pueden combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tiene entre 0 y 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo seleccionados entre N, 0 o S; cada Rf se selecciona independientemente del grupo que consiste de Ci-8 alquilo, Ci-8 haloalquilo, C3-6 cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, y donde las porciones alifáticas y cíclicas de Rd, Re y Rf se sustituyen opcionalmente adicionalmente con entre uno y tres grupos halógeno, hidroxi, metilo, amino, alquilamino y dialquilamino; cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, 4 -CN, -R1, -C02Rg, -CONRgRh, -C(0)R9, -0C(0) R9Rh, - RhC (0 ) R9, -NRhC(0)2R\ -NRgC (0) R9Rh, -NR9Rh, -0R9, -S(0)2NR9Rh, -X -Rj, -X -NRgRh, -X4-C0 RgRh, -X4-NRhC (0) Rg, - HRj y -NHCH2R:i, donde X4 es a C1-4 alquileno; cada Rg y Rh se selecciona independientemente entre hidrógeno, Ci_8 alquilo, C3-6 cicloalquilo y Ci_8 haloalquilo, o cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno se pueden combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tiene entre 0 y 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo seleccionados entre N, 0 o S y se sustituye opcionalmente con uno o dos oxo; cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste de Ci-s alquilo, Ci-e haloalquilo, C3_6 cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo; y cada Rj se selecciona del grupo que consiste de C3-6 cicloalquilo, pirrolinilo, piperidinilo , morfolinilo, tetrahidrofuranilo, y tetrahidropiranilo, y donde las porciones alifáticas y cíclicas de R9, Rh, R1 y R-* se sustituyen opcionalmente adicionalmente con entre uno y tres grupos halógeno, metilo, CF3 , hidroxi, amino, alquilamino y dialquilamino; y X es hidrógeno o CH3. 29. Un método para, inhibir la quimotaxis celular mediada por el receptor de C5a, donde comprende contactar los glóbulos blancos de un mamífero con una cantidad moduladora del receptor de C5a de un compuesto de fórmula y sales aceptables farmacéuticamente, hidratos y rotámeros del mismo; donde C1 se selecciona del grupo que consiste de arilo y heteroarilo, donde el grupo heteroarilo tiene entre 1 y 3 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados entre N, 0 y S; y donde dichos grupos arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con entre 1 y 3 sustituyentes R1; C2 se selecciona del grupo que consiste de arilo y heteroarilo, donde el grupo heteroarilo tiene entre 1 y 3 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados entre N, 0 y S; y donde dichos grupos arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con entre 1 y 3 sustituyentes R2; C3 se selecciona del grupo que consiste de Ci-8 alquilo, C3-8 cicloalquilo , C3-8 cicloalquil-Ci-4 alquilo, arilo, aril-Ci-4 alquilo, heteroarilo, heteroaril-Ci-4 alquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquil-Ci-4 alquilo, donde el grupo o porción heterocicloalquilo tiene entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados entre N, 0 y S, y donde el grupo heteroarilo tiene entre 1 y 3 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados entre N, O y S, y cada C3 se sustituye opcionalmente con entre 1 y 3 sustituyentes R3; cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, -CN, -Rc, -C02Ra, -CONRaRb, -C(0)Ra, -0C(0)NRaRb, -NRbC(0)Ra, -NRbC(0)2Rc, - Ra-C (0) NRaRb, RaC(0)NRaRb, -NRaRb, -0Ra, y -S (0) 2NRaR ; donde cada Ra y R se selecciona independientemente entre hidrógeno, Ci-8 alquilo, y C1-8 haloalquilo, o cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno se pueden combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tiene entre 0 y 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo seleccionados entre N, 0 o S; cada Rc se selecciona independientemente del grupo que consiste de Ci-s alquilo, C1-8 haloalquilo, C3-6 cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, y donde las porciones alifáticas y cíclicas de Ra, Rb y Rc se sustituyen opcionalmente adicionalmente con entre uno y tres grupos halógeno, hidroxi, metilo, amino, alquilamino y dialquilamino; y opcionalmente cuando dos sustituyentes R1 se encuentran en átomos adyacentes, se combinan para formar un anillo carbocíclico fusionado de cinco o seis miembros ,- cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, -CN, -Rf, -C02Rd, -CONRdRe, -C(0)Rd, -OC(0) RdRe, -NReC (0) Rd, -NReC(0)2Rf, -NRdC (0)NRdRe, NRdC(0)NRdRe, -NRdRe, -0Rd, y -S (0) 2NRdRe; donde cada Rd y Re se selecciona independientemente entre hidrógeno, Ci-e alquilo, y Ci-8 haloalquilo, o cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno se pueden combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tiene entre 0 y 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo seleccionados entre N, 0 o S; cada Rf se selecciona independientemente del grupo que consiste de Ci-s alquilo, Ci-e haloalquilo, C3_.6 cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, y donde las porciones alifáticas y cíclicas de Rd, Re y Rf se sustituyen opcionalmente adicionalmente con entre uno y tres grupos halógeno, hidroxi, metilo, amino,-alquilamino y dialquilamino; cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, -CN, -R1, -C02Rg, -CONRgRh, -C(0)Rg, - OC(0)NRgRh, - RhC(0)R9, -NRhC (0) 2^ > -NRgC (0) NRgRh, -NRgRh, -0R9, -S(0)2NRgRh, -X-Rj, -X4-NRgRh, -X4-CONR9Rh, -X-NRhC (0) Rg, - HRj y -NHCH2Rj, donde X4 es a C1-4 alquileno; cada Rg y Rh se selecciona independientemente entre hidrógeno, Ci-s alquilo, 5 C3-6 cicloalquilo y Ci-8 haloalquilo, o cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno se pueden combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tiene entre 0 y 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo seleccionados entre N, 0 o S y se sustituye opcionalmente con uno o dos oxo; cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste de Ci-s alquilo, C1-8 haloalquilo, C3-6 cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo; y cada Rj se selecciona del grupo que consiste de C3-6 cicloalquilo, pirrolinilo, piperidinilo, morfolinilo, ^ tetrahidrofuranilo, y tetrahidropiranilo, y donde las porciones alifáticas y cíclicas de Rg, Rh, R1 y Rj se sustituyen opcionalmente adicionalmente con entre uno y tres grupos halógeno, metilo, CF3 , hidroxi, amino, alquilamino y dialquilamino; y 20 X es hidrógeno o CH3. 30. El método de la reivindicación 28, donde la enfermedad o el trastorno es una enfermedad o un trastorno inflamatorio . 31. El método de la reivindicación 30,. donde la 25 enfermedad o el trastorno se selecciona del grupo que consiste de neutropenia, sepsis, shock séptico, mal de Alzheimer, esclerosis, múltiple, accidente cerebrovascular, enfermedad de intestino inflamatorio, trastorno pulmonar obstructivo crónico, inflamación asociada con quemaduras, lesión pulmonar, osteoartritis , dermatitis atópica, urticaria crónica, lesión por isquemia-reperfusión, síndrome de dificultad respiratoria agudo, síndrome inflamatorio de respuesta sistémica, síndrome de disfunción de múltiples órganos, rechazo de injerto de tejido y rechazo hiperagudo de órganos transplantados. 32. El método de la reivindicación 28, donde la enfermedad o el trastorno es un trastorno cardiovascular o cerebrovascular . 33. El método de la reivindicación 32, donde la enfermedad o el trastorno se selecciona del grupo que consiste de infarto de miocardio, trombosis coronaria, oclusión vascular, reoclusión vascular post-quirúrgica, aterosclerosis , lesión traumática del sistema nervioso central y enfermedad de corazón isquémico. 34. El método de la reivindicación 28, donde la enfermedad o el trastorno es un trastorno autoinmune. 35. El método de la reivindicación 34, donde la enfermedad o el trastorno se selecciona del grupo que consiste de artritis reumatoidea, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Guillain-Barre, pancreatitis, nefritis por lupus, glomerulonefritis por lupus, psoriasis, enfermedad de Crohn, vasculitis, síndrome de intestino irritable, dermatomiositis , esclerosis múltiple, asma bronquial, pénfigo, penfigoide, escleroderma, miastenia grave, estados hemolíticos y trombocitopénicos autoinmunes, síndrome de Goodpasture, inmunovasculitis, rechazo de injerto de tejido y rechazo hiperagudo de órganos transplantados . 36. El método de la reivindicación 28, donde la enfermedad o el trastorno es una secuela patológica asociada Q con el grupo que consiste de diabetes mellitus dependiente de insulina, nefropatía por lupus, nefritis de Heyman, nefritis membranosa, glomerulonefritis , respuestas de sensibilidad al contacto e inflamación resultante del contacto de sangre con superficies artificiales. 0 5
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