ES2353077T3 - Derivados de urea con sustitución en posición 3 y uso medicinal de los mismos. - Google Patents

Derivados de urea con sustitución en posición 3 y uso medicinal de los mismos. Download PDF

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Hiroshi Sumichika
Yoichi NAKA
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Abstract

Un derivado de la urea de la fórmula (1): **(Ver fórmula)** en la que:R1, R2 y R3 son el mismo o diferentes y cada uno de ellos es hidrógeno o alquilo que tiene 2 a 4 átomos de carbono que opcionalmente tienen un sustituyente, D es un alquileno que tiene de 1 a 10 átomos de carbono que opcionalmente tiene un sustituyente, A es un arilo que tiene de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes que pueden formar un anillo, que puede estar condensado con arilo, donde el anillo puede contener uno o más heteroátomos tales como un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y que tienen opcionalmente un sustituyente, o un heteroarilo monocíclico o policíclico con 5 a 14 átomos constituyentes del anillo, y uno o más heteroátomos tales como un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre y que tienen opcionalmente un sustituyente, R4 y R5 son el mismo o diferentes y cada uno de ellos es un alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 18 átomos de carbono que tienen opcionalmente un sustituyente, un alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 18 átomos de carbono que tienen opcionalmente un sustituyente o halógeno, R6 es hidrógeno, y X es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, en el que dicho sustituyente opcional puede ser un alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, haloalquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo que tiene de 2 a 5 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, mercapto, alquiltio lineal o ramificado que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, halógeno, nitro, nitrilo, amino, alquilamino mono- o disustituido con un alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, amina cíclica con 3 a 8 átomos constituyentes del anillo que pueden contener uno o más átomos de oxígeno, átomos de azufre o átomos de nitrógeno en el anillo, alquilsulfonilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, carbamoilo, sulfamoilo, alquilcarbamoilo mono- o disustituido con alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, acilo ejemplificada por un alcanoilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, acilamino como se ha definido para el acilo, carboxi, alcoxicarbonilo con un alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, arilo que tiene de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes que pueden formar un anillo, que puede estar condensado con arilo, en el que el anillo puede contener uno o más heteroátomos tales como un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, arilalquilo con el arilo como se ha definido anteriormente y un alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, heteroarilo monocíclico o policíclico con 5 a 14 átomos constituyentes del anillo, y uno o más heteroátomos tales como un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, heteroarilalquilo con heteroarilo como se ha definido anteriormente y un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, ariloxi con arilo como se ha definido anteriormente, arilalquiloxi con arilo como se ha definido anteriormente y un alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

Description

Derivados de urea con sustitución en posición 3 y uso medicinal de los mismos.
Campo técnico
La presente invención se refiere a un derivado de la urea que presenta una acción antagonista del receptor C5a y que es útil para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades autoinmunes, tales como reumatismo y lupus eritematoso sistémico, septicemia, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades alérgicas tal como asma, aterosclerosis, infarto de miocardio, infarto cerebral, psoriasis, enfermedad de Alzheimer o daños orgánicos graves (por ejemplo, neumonía, nefritis, hepatitis y pancreatitis y similares) debidos a la activación de los leucocitos producida por isquemia, trauma, quemaduras e invasión quirúrgica, una de sus sales farmacéuticamente aceptable y su uso farmacéutico.
Técnica antecedente
Cuando se activa el complemento, la proteína del complemento experimenta enzimolisis y se producen fragmentos que tienen diferentes actividades fisiológicas. Uno de los fragmentos, el componente complemento C5a, es una glicoproteína que tiene un peso molecular de aproximadamente 11.000, consiste en 74 aminoácidos y tiene una acción inductora de la inflamación fuerte. El C5a tiene un amplio espectro de acción, tal como la contracción del músculo liso, promoción de la permeabilidad de los vasos sanguíneos, migración del leucocito, desgranulación del leucocito, producción de especies reactivas de oxígeno, refuerzo de la producción de anticuerpos, inducción de la producción de la citosina, TNF (factor de necrosis tumoral, por sus iniciales en inglés) y leucotrieno, y se dice que es una sustancia que produce enfermedades tales como enfermedades autoinmunes (por ejemplo, reumatismo y lupus eritematoso sistémico), septicemia, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades alérgicas (por ejemplo asma), aterosclerosis, infarto de miocardio, infarto cerebral, psoriasis, enfermedad de Alzheimer o daños orgánicos graves (por ejemplo, neumonía, nefritis y hepatitis, pancreatitis) debidos a la activación de los leucocitos producida por isquemia, trauma, quemaduras e invasión quirúrgica. [Annu. Rev. Immunol., vol. 12, págs. 775-808 (1994), Inmunopharmacology, vol. 38, págs. 3-15 (1997), Curr. Pharm. Des., vol. 5, págs. 737-755 (1999) e IDrugs, vol. 2, págs. 686-693 (1999)].
Consecuentemente, se espera que un compuesto molecular pequeño no peptídico que tiene una acción antagonista del receptor C5a sea un nuevo fármaco anti-inflamatorio de tipo no esteroideo. Además, se puede esperar que sea un fármaco profiláctico o terapéutico de las enfermedades infecciosas causadas por bacterias o virus que invaden a través del receptor C5a.
En lo que respecta al antagonista del C5a, se han publicado por ejemplo las siguientes solicitudes de patentes. El documento JP-A-10-182648 describe compuestos relacionados con el TAN-2474 que tienen acción antagonista del C5a. Además, la memoria descriptiva del documento WO-A-94/07815 describe derivados peptídicos que tienen una acción antagonista del receptor C5a, la especificación del documento WO-A-99/00406 describe derivados peptídicos cíclicos que tienen una acción antagonista del receptor C5a.
El documento EP-A-0512570 describe derivados de la urea, tales como la N-[3-(4-clorofenil)-5-metilbenzofuran-2-ilmetil]-N-fenil-N'-(2,4,6-trifluorofenil)urea y su uso para el tratamiento y la prevención de la hipercolesterolemia, la hiperlipidemia, la aterosclerosis o enfermedades producidas de esta forma.
Consecuentemente, la presente invención proporciona lo siguiente:
(1) Un derivado de la urea de fórmula (1)
1
en la que:
R^{1}, R^{2} y R^{3} son el mismo o diferentes y cada uno de ellos es hidrógeno o alquilo que tiene 2 a 4 átomos de carbono que opcionalmente tienen un sustituyente,
D es un alquileno que tiene de 1 a 10 átomos de carbono que opcionalmente tiene un sustituyente,
A es un arilo que tiene de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes que pueden formar un anillo, que puede estar condensado con arilo, donde el anillo puede contener uno o más heteroátomos tales como un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y que tienen opcionalmente un sustituyente, o un heteroarilo monocíclico o policíclico con 5 a 14 átomos constituyentes del anillo, y uno o más heteroátomos tales como un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre y que tienen opcionalmente un sustituyente,
R^{4} y R^{5} son el mismo o diferentes y cada uno de ellos es un alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 18 átomos de carbono que tienen opcionalmente un sustituyente, un alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 18 átomos de carbono que tienen opcionalmente un sustituyente o halógeno,
R^{6} es hidrógeno, y
X es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre,
en el que dicho sustituyente opcional puede ser un alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, haloalquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo que tiene de 2 a 5 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, mercapto, alquiltio lineal o ramificado que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, halógeno, nitro, nitrilo, amino, alquilamino mono- o disustituido con un alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, amina cíclica con 3 a 8 átomos constituyentes del anillo que pueden contener uno o más átomos de oxígeno, átomos de azufre o átomos de nitrógeno en el anillo, alquilsulfonilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, carbamoilo, sulfamoilo, alquilcarbamoilo mono- o disustituido con alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, acilo ejemplificado por un alcanoilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, acilamino como se ha definido para el acilo, carboxi, alcoxicarbonilo con un alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, arilo que tiene de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes que pueden formar un anillo, que puede estar condensado con arilo, en el que el anillo puede contener uno o más heteroátomos tales como un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, arilalquilo con el arilo como se ha definido anteriormente y un alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, heteroarilo monocíclico o policíclico con 5 a 14 átomos constituyentes del anillo, y uno o más heteroátomos tales como un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, heteroarilalquilo con heteroarilo como se ha definido anteriormente y un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, ariloxi con arilo como se ha definido anteriormente, arilalquiloxi con arilo como se ha definido anteriormente y un alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 3 átomos de carbono,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
(2) El derivado la urea del párrafo (1) mencionado anteriormente, que es un compuesto elegido entre:
N-bencil-N'-(2,6-dimetilfenil)-N-(4-octilfenil)urea,
N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-[(4-metoxifenil)metil]-N-(4-octilfenil)urea,
N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-[(4-dimetilaminofenil)metil]-N-(4-octilfenil)urea,
N-(4-butilfenil)-N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-[(4-dimetilaminofenil)metil]urea,
N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-[(4-dimetilaminofenil)metil]-N-(4-etilfenil)urea,
N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-[(4-dimetilaminofenil)metil]-N-(4-propilfenil)urea,
N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-[(4-dimetilaminofenil)metil]-N-(4-isopropilfenil)urea,
N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-(4-isopropilfenil)-N-[(4-isopropilfenil)metil]urea,
N-butil-N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-(4-isopropilfenil)urea,
N-(3,4-diclorofenilmetil)-N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-(4-isopropilfenil)urea,
N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-[(2,4-dimetoxifenil)metil]-N-(4-isopropilfenil)urea,
N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-[(4-dimetilaminofenil)metil]-N-(2,4-dimetilfenil)urea,
N-(benzo[d]1,3-dioxolen-5-ilmetil)-N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-(4-isopropilfenil)urea,
N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-[(2,4-dimetilfenil)metil]-N-(4-isopropilfenil)urea,
N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-[(4-fluorofenil)metil]-N-(4-isopropilfenil)urea,
N-[(4-clorofenil)metil]-N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-(4-isopropilfenil)urea,
N-[(4-bromofenil)metil]-N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-(4-isopropilfenil)urea,
N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-(4-isopropilfenil)-N-[(4-trifluorometilfenil)metil]urea,
N-[(2,4-diclorofenil)metil]-N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-(4-isopropilfenil)urea,
N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-[(4-hidroxifenil)metil]-N-(4-isopropilfenil)urea y
N'-(2.6-diisopropilfenil)-N-(4-isopropilfenil)-N-[(4-metiltiofenil)metil]urea,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
(3) Una composición farmacéutica que comprende el derivado de la urea mencionado anteriormente en (1) o (2) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, y un aditivo farmacéuticamente aceptable.
(4) El derivado mencionado anteriormente en (1) o (2) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable para usarlo en la profilaxis o en la terapia de una enfermedad autoinmune, septicemia, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad alérgica, asma, aterosclerosis, infarto de miocardio, infarto cerebral, psoriasis, enfermedad de Alzheimer, isquemia, trauma, quemadura o daño orgánico grave.
(5) Un antagonista del receptor C5a que comprende el derivado de la urea mencionado anteriormente en (1) o (2) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable como ingrediente activo.
(6) El antagonista del receptor C5a mencionado anteriormente en (5) para usarlo en la profilaxis o en la terapia de una enfermedad infecciosa producida por una bacteria o un virus que invade a través del receptor C5a.
(7) El antagonista del receptor C5a mencionado anteriormente en (5) combinado con un agente para la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad autoinmune, septicemia, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad alérgica, asma, aterosclerosis, infarto de miocardio, infarto cerebral, psoriasis, enfermedad de Alzheimer, isquemia, trauma, quemadura o daño orgánico grave.
(8) Un fármaco de combinación que comprende un agente para la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad autoinmune, septicemia, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad alérgica, asma, aterosclerosis, infarto de miocardio, infarto cerebral, psoriasis, enfermedad de Alzheimer, isquemia, trauma, quemadura o daño orgánico grave, y el derivado de la urea mencionado anteriormente en (1) o (2) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable como ingrediente activo.
Descripción detallada de la invención
El compuesto de la presente invención se caracteriza porque tiene un sustituyente en el átomo de nitrógeno en la posición 1 de la fenilurea N-sustituida fenil-N'-sustituida. Debido a esta característica química, se adquiere una acción antagonista del receptor C5a. Algunos de los términos usados en la presente memoria descriptiva se definen a continuación.
El "fármaco antagonista del receptor C5a" y el "antagonista del receptor C5a" son sustancias que inhiben el enlace entre el receptor C5a y "las sustancias que se enlazan al receptor C5a".
Las "sustancias que se enlazan al receptor C5a" significan C5a, un hidroxilato de C5a (por ejemplo, C5a desArg donde la arginina carboxi-terminal del C5a se ha eliminado) y sustancias que presentan afinidad por receptores del C5a conocidos o desconocidos.
La "acción antagonista del receptor C5a" significa una acción que inhibe una reacción que produce algunos cambios fisiológicos (por ejemplo, aumento del Ca^{2+} intracelular) mediante el enlace, a través del receptor C5a, de "sustancias que se enlazan con el receptor C5a" a una célula que expresa el receptor C5a.
El alquilo de R^{4} y R^{5} incluye un alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo secundario, butilo terciario, pentilo, 3-metilbutilo, neopentilo, 1-etilpentilo, hexilo, 2-etilbutilo, heptilo, octilo, decilo, hexadecilo y octadecilo.
El alcoxi de R^{4} y R^{5} incluye un alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, butoxi secundario, butoxi terciario, pentiloxi, 3-metilbutoxi, neopentiloxi, hexiloxi, heptiloxi, octiloxi, deciloxi, hexadeciloxi y octadeciloxi.
El halógeno de R^{4} y R^{5} es flúor, cloro, bromo o yodo.
El arilo de A es un arilo que tiene de 6 a 14 átomos de carbono, tales como fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 1-antrilo y 2-antrilo. El arilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes, en los que la posición de la sustitución no está particularmente limitada. El sustituyente puede formar un anillo, y el anillo puede estar condensado con el arilo. Cuando el sustituyente constituye un anillo, el anillo puede contener uno o más heteroátomos, tales como un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre. Sus ejemplos incluyen el benzo[d]1,3-dioxolen-5-ilo y 2,3-dihidrobenzofuranilo.
El heteroarilo de A contiene 5-14 átomos constituyentes del anillo y uno o más heteroátomos, tales como un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre. El heteroarilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes y la posición de sustitución no está particularmente limitada. Puede ser monocíclico o policíclico. El heteroarilo es preferiblemente pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, tienilo, furilo, piridilo, pirazinilo, pirimidilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, fenazinilo, tetrazolilo y oxadiazolilo.
D es un alquileno que tiene 1 a 10 átomos de carbono, tal como metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, octametileno, nonametileno y decametileno.
En la presente invención, el haloalquilo es un haloalquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, que está ejemplificado por fluorometilo, clorometilo, bromometilo y trifluorometilo.
En la presente invención, el haloalquiloxi es un haloalquiloxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, que está ejemplificado por 2,2,2-trifluoroetoxi y 2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi.
En la presente invención, el "aril" del arilalquilo es como se ha definido anteriormente para el arilo y el "alquilo" es un alquilo inferior de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 3 átomos de carbono. Los ejemplos de arilalquilo incluyen bencilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, 1-naftilmetilo, 2-(1-naftil)etilo, 2-naftilmetilo, 2-(2-naftil)etilo y 4-trifluorometilbencilo.
En la presente invención, el "heteroaril" del heteroarilalquilo es como se ha definido anteriormente para el heteroarilo y el "alquilo" es un alquilo inferior de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 3 átomos de carbono. Los ejemplos de heteroarilalquilo incluyen 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 4-piridilmetilo, 2-tienilmetilo, 3-tienilmetilo, 2-furilmetilo, 3-furilmetilo, 2-pirrolilmetilo, 3-pirrolilmetilo, 3-pirazolilmetilo, 4-pirazolilmetilo, 5-pirazolilmetilo, 2-imidazolilmetilo, 4-imidazolilmetilo, 5-imidazolilmetilo, 2-oxazolilmetilo, 4-oxazolilmetilo, 5-oxazolilmetilo, 2-tiazolilmetilo, 4-tiazolilmetilo, 5-tiazolilmetilo, 2-(2-piridil)etilo, 2-(3-piridil)etilo, 2-(4-piridil)etilo, 2-(2-tienil)etilo, 2-(3-tienil)etilo, 2-(2-tiazolil)etilo, 2-(4-tiazolil)etilo, 2-(5-tiazolil)etilo y (4-metil-2-piridil)metilo.
En la presente invención, el "aril" de ariloxi es como se ha definido para el arilo. El ariloxi se ejemplifica por el fenoxi.
En la presente invención, el "aril" del arilalquiloxi es como se ha definido anteriormente para el arilo y el "alquilo" es un alquilo inferior de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 3 átomos de carbono. El arilalquiloxi se ejemplifica por el benciloxi.
En la presente invención, el alquilcarbamoilo es un alquilcarbamoilo inferior mono- o disustituido con un alquilo inferior que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, que se ejemplifica por el metilcarbamoilo, etilcarbamoilo y dimetilcarbamoilo.
El sustituyente de "que tiene opcionalmente un sustituyente" está ejemplificado por alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, mercapto, alquiltio, halógeno, nitro, nitrilo, amina, alquilamina, amina cíclica, alquilsulfonilo, carbamoilo, alquilcarbamoilo, acilamino, sulfamoilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, ariloxi y arilalquiloxi, como se ha definido anteriormente.
La sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (1) se ejemplifica preferiblemente por una sal con un ácido inorgánico, tal como el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido sulfúrico, el ácido fosfórico y el ácido nítrico, una sal con un ácido orgánico, tal como el ácido acético, el ácido propiónico, el ácido succínico, el ácido glicólico, el ácido láctico, el ácido málico, el ácido tartárico, el ácido cítrico, el ácido maléico, el ácido fumárico, el ácido metanosulfónico, el ácido bencenosulfónico, el ácido p-toluenosulfónico, el ácido camforsulfónico y el ácido ascórbico, o una sal con un metal tal como un metal alcalino (litio, sodio y potasio), un metal alcalinotérreo (calcio y magnesio),
aluminio o una sal con una base orgánica tal como la piperidina, piperazina, morfolina, dietanolamina y etilendiamina.
La presente invención comprende solvatos (por ejemplo, hidrato) del compuesto de fórmula (1) o una de sus sales.
El compuesto de la presente invención comprende además cualquier forma de un enantiómero ópticamente puro, un diasterómero y una mezcla de estos.
Aunque el compuesto de la presente invención se puede producir por el siguiente método, el método de producción no se limita a éste.
El compuesto de la fórmula (1) se puede sintetizar mediante los métodos 1-3 siguientes.
Método 1
2
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, A, D y X son como se han definido anteriormente.
Es decir, el compuesto de la fórmula (1) se puede producir haciendo reaccionar un compuesto de anilina de la fórmula (2) con un compuesto de la fórmula (3) sin disolvente o en un disolvente adecuado.
El disolvente para ser usado para la reacción se ejemplifica por el cloruro de metileno, cloroformo, benceno, tolueno y xileno. Aunque la temperatura de reacción varía dependiendo del disolvente, generalmente es de 0ºC a 140ºC, y aunque el tiempo de reacción varía dependiendo de la temperatura de reacción, generalmente es de 1 hora a 72 horas.
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Método 2
3
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, A, D y X son como se han definido anteriormente.
Es decir, el compuesto de la fórmula (1) se puede producir haciendo reaccionar un compuesto de anilina de la fórmula (2) o una de sus sales con un compuesto de la fórmula (4) o uno de sus derivado reactivos sin disolvente o en un disolvente adecuado.
La reacción entre el compuesto (2) o una de sus sales y el compuesto (4) se realiza en presencia de un agente de condensación, tales como la carbodiimida(N,N'-diciclohexilcarbodiimida) y la 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida, la difenilfosforilazida, el N,N'-carbonildiimidazol, el hexafluorofosfato de 1-benzotriazoliloxi-tris(dimetilamino)fosfonio (reactivo Bop) y el sistema yoduro de 2-cloro-N-metilpiridinio-tributilamina (Método de Mukaiyama), sin disolvente o en un disolvente adecuado preferiblemente de -20ºC a 80ºC. Generalmente, la reacción se completa en 24 horas.
Cuando el derivado reactivo del compuesto (4) es un halogenuro ácido (por ejemplo, cloruro ácido) o un anhídrido ácido (anhídrido ácido simétrico y mezcla de alquilcarbonato inferior anhidro y mezcla de alquilfosfonato anhidro), la reacción se realiza generalmente sin disolvente o en un disolvente adecuado preferiblemente en presencia de un destructor ácido de una base orgánica, tal como trietilamina, N-metilmorfolina, piridina y dimetilanilina o una base inorgánica, tal como un hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de potasio e hidróxido de potasio, de -20ºC a 80ºC.
Además, cuando se usa lo que se denomina un éster activo (por ejemplo, 4-nitrofenil éster, 4-clorobencil éster, 4-clorofenil éster, éster succinimídico, benzotriazol éster, benzotriazol éster y 4-dimetilsulfonio fenil éster) como derivado reactivo, la reacción se realiza generalmente sin disolvente o en un disolvente adecuado de -20ºC hasta la temperatura de reflujo del disolvente.
El disolvente que debe usarse para las reacciones mencionadas anteriormente se ejemplifica por hidrocarburos tales como hexano, benceno, tolueno y xileno, hidrocarburos halogenados tales como cloroformo, diclorometano y dicloroetano, éteres tales como tetrahidrofurano y dioxano, ésteres tales como acetato de etilo, cetonas tales como acetona y metil etil cetona, alcoholes tales como metanol, etanol e isopropil alcohol, amidas tales como dimetilformamida y dimetilacetamida, acetonitrilo, sulfóxido de dimetilo, agua y un disolvente mezcla de los anteriores, y se puede elegir como apropiado dependiendo de la reacción.
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Método 3 
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4 
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en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, A, D y X son como se han definido anteriormente.
Es decir, el compuesto de la fórmula (1) se puede producir haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (5) o uno de sus derivados reactivos con un compuesto de anilina de la fórmula (6) o una de sus sales sin disolvente o en un disolvente adecuado.
La reacción entre el compuesto (5) y el compuesto (6) o una de sus sales se realiza en presencia de un agente de condensación, tal como carbodiimida (N,N'-diciclohexilcarbodiimida y 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida), difenilfosforilazida, N,N'-carbonildiimidazol, hexafluorofosfato de 1-benzotriazoliloxi-tris(dimetilamino)fosfonio (reactivo Bop) y sistema yoduro de 2-cloro-N-metilpiridinio-tributilamina (método de Mukaiyama) sin disolvente o en un disolvente adecuado, preferiblemente de -20ºC hasta 80ºC. Generalmente, la reacción se completa en 24 horas.
Cuando el derivado reactivo del compuesto (5) es un halogenuro de ácido (cloruro de ácido) o un anhídrido de ácido (anhídrido de ácido simétrico, mezcla de alquilcarbonato inferior anhidro y mezcla de alquilfosfonato anhidro), la reacción se realiza generalmente sin disolvente o en un disolvente adecuado preferiblemente en presencia de un destructor ácido de base orgánica, tal como trietilamina, N-metilmorfolina, piridina y dimetilanilina o de base inorgánica, tal como hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de potasio e hidróxido de potasio de -20ºC a 80ºC.
Además, cuando se usa lo que se denomina un éster activo (por ejemplo, 4-nitrofenil éster, 4-clorobencil éster, 4-clorofenil éster, éster succinimídico, benzotriazol éster, benzotriazol éster y 4-dimetilsulfonio fenil éster) como derivado reactivo, la reacción se realiza generalmente sin disolvente o en un disolvente adecuado de -20ºC hasta la temperatura de reflujo del disolvente.
El disolvente que debe usarse para las reacciones mencionadas anteriormente se ejemplifica por hidrocarburos tales como hexano, benceno, tolueno y xileno, hidrocarburos halogenados tales como cloroformo, diclorometano y dicloroetano, éteres tales como tetrahidrofurano y dioxano, ésteres tales como acetato de etilo, cetonas tales como acetona y metil etil cetona, alcoholes tales como metanol, etanol e isopropil alcohol, amidas tales como dimetilformamida y dimetilacetamida, acetonitrilo, sulfóxido de dimetilo, agua y un disolvente mezcla de los anteriores, y se puede elegir como apropiado dependiendo de la reacción.
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Método 4
De los compuestos de fórmula (1), un compuesto en el que A es un alcoxifenilo se puede sintetizar por la siguiente vía.
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5 
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en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, A, D y X son como se han definido anteriormente, R^{7} es un alquilo que tiene opcionalmente un sustituyente, el grupo protector Y es metilo, bencilo, bencilo sustituido y benciloxicarbonilo, y L es cloruro, bromuro, yoduro, metanosulfoniloxi, p-toluensulfoniloxi y trifluorometanosulfoniloxi.
Es decir, un grupo protector Y de un compuesto de urea de la fórmula (7) se elimina en un disolvente adecuado para dar un compuesto fenólico de la fórmula (8) que se hace reaccionar a continuación con un compuesto de la fórmula (9) en presencia de una base en un disolvente adecuado, con lo que se puede producir un compuesto de la fórmula
(10).
El grupo protector se puede eliminar por un método típico, tal como hidrólisis, tratamiento ácido y reducción según un método convencional que depende del tipo de grupo protector.
La reacción entre el compuesto (8) y el compuesto (9) se realiza sin disolvente o en un disolvente adecuado que no inhiba la reacción, preferiblemente en presencia de un destructor ácido de una base orgánica, tal como trietilamin, N-metilmorfolina, piridina y dimetilanilina o de base inorgánica, tal como hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de potasio e hidróxido de potasio de -20ºC a 80ºC.
El disolvente que debe usarse para las reacciones mencionadas anteriormente se ejemplifica por hidrocarburos tales como hexano, benceno, tolueno y xileno, hidrocarburos halogenados tales como cloroformo, diclorometano y dicloroetano, éteres tales como tetrahidrofurano y dioxano, ésteres tales como acetato de etilo, cetonas tales como acetona y metil etil cetona, alcoholes tales como metanol, etanol e isopropil alcohol, amidas tales como dimetilformamida y dimetilacetamida, acetonitrilo, sulfóxido de dimetilo, agua y un disolvente mezcla de los anteriores, y se puede elegir como apropiado dependiendo de la reacción.
La anilina, que es el material inicial, se puede sintetizar por los siguientes métodos 5-7.
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Método 5
6 
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en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, A, D y L son como se han definido anteriormente y W es acetilo y ter-butoxicarbonilo.
Es decir, se hacen reaccionar un compuesto de la fórmula (11) y un compuesto de la fórmula (12) en presencia de una base en un disolvente adecuado para dar un compuesto de la fórmula (13) y a continuación el compuesto se desprotege con lo que se puede producir el compuesto de anilina de la fórmula (2).
El disolvente para ser usado en esta reacción se ejemplifica por metanol, etanol, propanol, isopropil alcohol, metileno, cloruro, cloroformo, tetrahidrofurano, dioxano, benceno, tolueno, xileno, dimetilformamida y sulfóxido de dimetilo.
La base para ser usada se ejemplifica por el hidruro de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidrogenocarbonato de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, trietilamina, diisopropiletilamina y piridina.
Aunque la temperatura de la reacción varía dependiendo del disolvente, generalmente es de 0ºC a 140ºC, y aunque el tiempo de reacción varía dependiendo de la temperatura de reacción, generalmente es de 1 hora a 24 horas.
Esta reacción se puede realizar sin grupo protector W con lo que se puede obtener el compuesto (2).
El grupo protector puede ser eliminado por un método típico, tal como hidrólisis y tratamiento ácido según un método convencional dependiendo del tipo de grupo protector.
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Método 6
7 
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en la que R^{1}, R^{2}, R^{3} y A son como se han definido anteriormente, Z es un alquileno que tiene opcionalmente un sustituyente, y R^{8} es hidrógeno, un alquilo que tiene opcionalmente un sustituyente, un arilo que tiene opcionalmente un sustituyente y un heteroarilo que tiene opcionalmente un sustituyente.
Es decir, un compuesto de la fórmula (11) y un aldehído o cetona de la fórmula (14) se someten a deshidratación condensación sin disolvente o en un disolvente adecuado para dar un compuesto de la fórmula (15) que se somete a continuación a reducción catalítica o se hace reaccionar con un agente de reducción en un disolvente adecuado, con lo que se puede producir un compuesto de la fórmula (16).
La reacción de deshidratación condensación entre el compuesto (11) y el compuesto (14) se puede realizar en presencia de un agente de deshidratación o eliminando el agua generada del sistema de reacción usando una trampa de Dean-Stark.
Como agente de deshidratación para ser usado en esta reacción, se puede usar un agente de deshidratación general. El agente de deshidratación se ejemplifica por sulfato de magnesio y tamices moleculares. El disolvente para ser usado para la reacción se ejemplifica por cloruro de metileno, cloroformo, benceno, tolueno y xileno. Aunque la temperatura de reacción varía dependiendo del disolvente, generalmente es de temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente, y aunque el tiempo de reacción varía dependiendo de la temperatura de reacción, generalmente es de 1 hora a 24 horas.
Como agente de reducción para ser usado para la reducción se pueden mencionar el borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, ácido fórmico y formato de sodio. El disolvente para ser usado para la reducción se ejemplifica por agua, metanol, etanol, propanol, tetrahidrofurano, dioxano y ácido acético, y puede ser un disolvente mezcla de ellos. Aunque la temperatura de reacción varía dependiendo del disolvente, generalmente es de 0ºC a 80ºC, y aunque el tiempo de reacción varía dependiendo de la temperatura de reacción, generalmente es de 1 hora a 24 horas.
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Método 7
8
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3} y A son como se han definido anteriormente.
Es decir, un compuesto de la fórmula (11) o una de sus sales se hace reaccionar con el ácido carboxílico de la fórmula (17) o uno de sus derivados reactivos sin disolvente o en un disolvente adecuado para dar un compuesto amídico de la fórmula (18), que se hace reaccionar a continuación con un agente reductor adecuado en un disolvente adecuado, con lo que se puede producir un compuesto de la fórmula (19).
Por ejemplo, la reacción entre el compuesto (11) o una de sus sales y el compuesto (17) se realiza en presencia de un agente de condensación, tal como carbodiimida (N,N'-diciclohexilcarbodiimida, 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiiimida y similares), difenilfosforilazida, N,N'-carbonildiimidazol, hexafluorofosfato de 1-benzotriazoliloxi-tris(dimetilamino)fosfonio (reactivo Bop) y sistema de yoduro de 2-cloro-N-metilpiridinio-tributilamina (Método Mukaiyama) en un disolvente inerte o sin disolvente, preferiblemente de -20ºC a 80ºC. Generalmente la reacción se completa en 24 horas.
Cuando el derivado reactivo del compuesto (17) es un halogenuro de ácido (por ejemplo cloruro de ácido y bromuro de ácido) o un anhídrido de ácido (anhídrido de ácido simétrico, mezcla de alquilcarbonato inferior anhidro y mezcla de alquilfosfato anhidro), la reacción se realiza generalmente sin disolvente o en un disolvente adecuado, preferiblemente en presencia de un destructor ácido o una base orgánica, tal como trietilamina, N-metilmorfolina, piridina y dimetilanilina, o una base inorgánica, tal como hidrogenocarbonato alcalino, carbonato alcalino e hidróxido alcalino de -20ºC a 80ºC.
Además, cuando se usa lo que se denomina un éster activo (por ejemplo, 4-nitrofenil éster, 4-clorobencil éster, 4-clorofenil éster, éster succinimídico, benzotriazol éster, y 4-dimetilsulfonio fenil éster) como derivado reactivo, la reacción se realiza generalmente sin disolvente o en un disolvente adecuado de -20ºC hasta la temperatura de reflujo del disolvente.
El disolvente para ser usado para la reacción de amidación anteriormente mencionada puede ser, por ejemplo, hidrocarburos tales como hexano, benceno y tolueno, hidrocarburos halogenados tales como cloroformo, diclorometano y dicloroetano, éteres tales como tetrahidrofurano y dioxano, ésteres tales como acetato de etilo, cetonas tales como acetona y metil etil cetona, alcoholes tales como metanol, etanol e isopropil alcohol, amidas tales como dimetilformamida y dimetilacetamida, acetonitrilo, sulfóxido de dimetilo, agua y un disolvente mezcla de los anteriores, y se puede elegir como apropiado dependiendo de la reacción.
El agente de reducción para ser usado para la reducción se ejemplifica por el hidruro de litio y aluminio y borano. El disolvente para ser usado para la reducción se ejemplifica por tetrahidrofurano, dietil éter y hexano, o un disolvente mezcla de ellos. Aunque la temperatura de reacción varía dependiendo del disolvente, generalmente es de 0ºC a la temperatura de reflujo del disolvente, y aunque el tiempo de reacción varía dependiendo de la temperatura de reacción, generalmente es de 1 hora a 24 horas.
Una parte del compuesto de la fórmula (1) según la presente invención se puede convertir en una sal adecuada mediante un tratamiento con un ácido o una base si es necesario en un disolvente adecuado (metanol y etanol). Sus ejemplos incluyen sales de adición de ácido inorgánico (por ejemplo, sal con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico), sal de adición de un ácido orgánico (por ejemplo, sal con ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido malónico, ácido fumárico, ácido glutárico, ácido adípico, ácido maléico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido benzoico, ácido láctico, ácido salicílico, ácido gálico, ácido pícrico, ácido carbónico, ácido ascórbico y ácido málico. Además, se puede obtener una sal usando ácido oxálico para la cristalización.
De la misma forma que anteriormente, el compuesto de la fórmula (1) se puede convertir, por ejemplo, en una sal de metal alcalino (por ejemplo, sal con litio, sodio y potasio), un metal alcalinotérreo (por ejemplo, sal con calcio y magnesio), sal de aluminio, sal de amonio, sal con una base orgánica (por ejemplo, sal con trietilamina, morfolina, piperidina, trietanolamina y tris-hidroximetilaminometano), o sal con un aminoácido (por ejemplo, sal con alanina, fenilalanina, histidina, lisina, arginina, ácido glutámico y ácido aspártico).
Además, el compuesto de la fórmula (1) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables puede mostrar polimorfismo y puede estar presente como más de un tautómero y también puede estar presente como un solvato (por ejemplo, solvato de cetona, hidrato y similares). Consecuentemente, la presente invención incluye cualquiera de las formas polimórficas mencionadas anteriormente o sus solvatos, cualquier mezcla de ellos y similares.
El compuesto de la presente invención, una de sus sales farmacéuticamente aceptable y uno de sus solvatos muestran acción antagonista del receptor C5a y son útiles como un fármaco profiláctico o terapéutico para las enfermedades o síndromes debidos a la inflamación producida por el C5a (por ejemplo, enfermedades autoinmunes, tales como el reumatismo y el lupus eritematoso sistémico, septicemia, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades alérgicas tal como asma, aterosclerosis, infarto de miocardio, infarto cerebral, psoriasis, enfermedad de Alzheimer o daños orgánicos graves (por ejemplo, neumonía, nefritis, hepatitis y pancreatitis) debidos a la activación de los leucocitos producida por isquemia, trauma, quemaduras e invasión quirúrgica. Además, son útiles como un fármaco profiláctico o terapéutico para enfermedades infecciosas debidas a bacterias o virus que invaden a través del receptor C5a.
Cuando se usa el compuesto de la presente invención de la fórmula (1) para la profilaxis o tratamiento mencionados anteriormente, se administra generalmente sistémicamente o por vía tópica y oral o parenteral. La dosis a los pacientes varía dependiendo de la edad, el peso corporal, el sexo, las condiciones de salud general, el efecto del tratamiento, la dieta, el tiempo de administración, el método de administración, la tasa de aclaramiento, la combinación de fármacos y el estado de la enfermedad que se está tratando. Generalmente es adecuado en el intervalo de 0,1 mg a 500 mg por dosis para un adulto por administración oral una vez o varias veces diarias, o en el intervalo de 0,01 mg a 200 mg por dosis para un adulto por administración parenteral (preferiblemente administración intravenosa) una vez o varias veces diarias.
Como se ha mencionado anteriormente, debido a que la dosis puede cambiar dependiendo de varias condiciones, puede ser suficiente una dosis menor que el intervalo mencionado anteriormente o puede ser necesaria una dosis que exceda del intervalo mencionado anteriormente.
El compuesto de la presente invención, una de sus sales farmacéuticamente aceptable y uno de sus solvatos se pueden usar oral o parenteralmente por inhalación, administración rectal o administración tópica como una composición o preparación farmacéutica (por ejemplo, polvo, gránulo, comprimido, píldora, cápsula, jarabe, elixir, suspensión y disolución), con lo que al menos un compuesto de la presente invención se puede usar solo o mezclado con un vehículo farmacéuticamente aceptable (excipiente, aglomerante, disgregante, agente corrector, correctivo, emulsionante, diluyente y/o coadyuvantes de disolución.
Una composición farmacéutica se puede preparar según un método general. En la presente memoria descriptiva, por parenteral se entiende inyección subcutánea, inyección intravenosa, inyección intramuscular, inyección intraperitoneal y perfusión. Una composición para inyección, tal como una suspensión estéril para inyección y una suspensión oleosa se pueden preparar usando un agente de dispersión, agente humectante o agente para suspensión adecuados, según un método conocido en la técnica.
Una composición para administración oral se ejemplifica por un comprimido, píldora, cápsula, polvo y gránulo. En la composición sólida mencionada anteriormente, se pueden mezclar uno o más ingredientes activos con al menos un aditivo, tal como sacarosa, lactosa, manitol, multitol, glucosa, hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, almidón, polivinilpirrolidona, aluminometasilicato de magnesio, dextrano, almidones, agar, arginatos, quitinas, quitosanos, pectinas, goma de tragacanto, goma arábiga, gelatina, colágenos, caseina, albúmina, polímeros sintéticos o semisintéticos o glicéridos.
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Además, la composición mencionada anteriormente puede contener aditivos adicionales, tales como lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, etc.), conservantes (por ejemplo, parabenos, sorbinas, etc.), antioxidantes (por ejemplo, ácido ascórbico, \alpha-tocoferol, cisteína, etc.), desintegrantes (por ejemplo, carmelosa cálcica, etc.), estabilizantes (por ejemplo, lactosa, etc.), coadyuvantes de disolución (por ejemplo, ácido glutámico, ácido aspártico, etc.), aglomerante, espesante, edulcorante, saborizante y perfume.
Si es necesario, el comprimido y la píldora pueden estar recubiertos con una película de un revestimiento gástrico o entérico, tal como sacarosa, gelatina, hidroxipropilcelulosa y ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, o pueden estar recubiertos con una o más capas. Además, pueden incluir una cápsula de material absorbible tal como gelatina.
La composición líquida para administración oral incluye una disolución, suspensión, jarabe y elixir farmacéuticamente aceptables y puede contener un diluyente inactivo usado generalmente (agua purificada, etanol). Esta composición puede contener, además del diluyente inactivo, componentes auxiliares tal como un agente humectante, agente de suspensión, agente edulcorante, saborizante, perfume y conservante.
Otras composiciones para administración oral son, por ejemplo, un agente de pulverización que contiene una o más sustancias activas y formuladas mediante un método conocido per se.
La composición para inyección para administración parenteral puede incluir una disolución, suspensión y emulsión estériles acuosas o no acuosas. Ejemplos de la disolución y suspensión acuosa incluyen agua destilada para inyección y disolución salina fisiológica. Ejemplos de la disolución y suspensión insolubles en agua incluyen propilenglicol, polietilenglicol, aceite de oliva, etanol y polisorbato 80. La composición mencionada anteriormente puede contener además aditivos auxiliares tales como un conservante, agente humectante, emulsionante, agente dispersante, estabilizante (por ejemplo, lactosa) y coadyuvantes de disolución (por ejemplo, aminoácidos tales como arginina, ácido glutámico y ácido aspártico). Estos pueden esterilizarse mediante, por ejemplo, filtración a través de un filtro que retenga las bacterias, adición de un microbicida o irradiación UV.
La composición para inyección se puede usar produciendo una composición sólida estéril y disolviendo, por ejemplo, el producto liofilizado en agua estéril o un disolvente estéril para inyección antes de su uso.
Otras composiciones para administración parenteral incluyen disolución externa, ungüento, linimento y supositorios que contienen una o más sustancias activas y formuladas por un método convencional.
Los supositorios para administración rectal se pueden producir mezclando el fármaco y un vehículo no irritante adecuado que sea una sustancia que es sólida a temperatura ambiente pero líquida a la temperatura del intestino y que se funda en el recto para liberar el fármaco, tal como mantequilla de cacao y polietilenglicoles.
Se espera que el compuesto de la fórmula (1) de la presente invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables presenten un efecto de tratamiento superior mediante un uso combinado con un agente para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades autoinmunes, septicemia, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades alérgicas tal como asma, aterosclerosis, infarto de miocardio, infarto cerebral, psoriasis, enfermedad de Alzheimer, isquemia, trauma, quemaduras o daño orgánico grave. Como se usa en la presente memoria, por "uso combinado" se entiende una composición en combinación del compuesto de la presente invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptable con un agente para la profilaxis o el tratamiento de la enfermedad autoinmune, septicemia, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades alérgicas tal como asma, aterosclerosis, infarto de miocardio, infarto cerebral, psoriasis, enfermedad de Alzheimer, isquemia, trauma, quemaduras o daño orgánico grave, y el uso como potenciador de una acción de un agente para la profilaxis o el tratamiento de la enfermedad autoinmune, septicemia, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades alérgicas tal como asma, aterosclerosis, infarto de miocardio, infarto cerebral, psoriasis, enfermedad de Alzheimer, isquemia, trauma, quemaduras o daño orgánico grave, incluyendo el uso combinado y el uso concurrente, en los que dos o más compuestos de ingrediente activo se usan simultáneamente con o sin mezcla o se usan de forma escalonada. El fármaco farmacéutico de la presente invención que se caracteriza por el uso combinado del compuesto representado por la fórmula (1) mencionada anteriormente o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un agente para la profilaxis o el tratamiento de la enfermedad autoinmune, septicemia, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades alérgicas tal como asma, aterosclerosis, infarto de miocardio, infarto cerebral, psoriasis, enfermedad de Alzheimer, isquemia, trauma, quemaduras o daño orgánico grave, no está particularmente limitado en lo que se refiere a su modo de uso con tal de que se combinen el compuesto representado por la fórmula (1) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable y un agente para la profilaxis o el tratamiento de la enfermedad autoinmune, septicemia, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades alérgicas tal como asma, aterosclerosis, infarto de miocardio, infarto cerebral, psoriasis, enfermedad de Alzheimer, isquemia, trauma, quemaduras o daño orgánico grave. Por ejemplo, (A) el compuesto representado por la fórmula (1) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, y (B) un agente para la profilaxis o el tratamiento de la enfermedad autoinmune, septicemia, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades alérgicas tal como asma, aterosclerosis, infarto de miocardio, infarto cerebral, psoriasis, enfermedad de Alzheimer, isquemia, trauma, quemaduras o daño orgánico grave, se pueden formular como preparaciones para ser administrados cada una de ellas o se puede usar una composición en la que están combinados. El fármaco farmacéutico de combinación de la presente invención puede ser, por ejemplo, un agente único obtenido mezclando el compuesto representado por la fórmula (1) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un agente para la profilaxis o el tratamiento de la enfermedad autoinmune, septicemia, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades alérgicas tal como asma, aterosclerosis, infarto de miocardio, infarto cerebral, psoriasis, enfermedad de Alzheimer, isquemia, trauma, quemaduras o daño orgánico grave, según un método de producción conocido para preparaciones farmacéuticas usando, si se desea, un diluyente y un excipiente farmacéuticamente aceptables, o se pueden obtener preparaciones respectivas de ellos usando, si se desea, un diluyente o un excipiente farmacéuticamente aceptables o una preparación en combinación en un contenedor que incluye sus preparaciones respectivas (conjunto, kit, envase). Por ejemplo, el fármaco farmacéutico combinado de la presente invención se puede usar como una preparación en combinación que contiene la misma o diferentes preparaciones de una preparación que contiene el compuesto representado por la fórmula (1) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un agente para la profilaxis o el tratamiento de la enfermedad autoinmune, septicemia, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades alérgicas tal como asma, aterosclerosis, infarto de miocardio, infarto cerebral, psoriasis, enfermedad de Alzheimer, isquemia, trauma, quemaduras o daño orgánico grave, o como una composición que contiene el compuesto representado por la fórmula (1) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un agente para la profilaxis o el tratamiento de la enfermedad autoinmune, septicemia, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades alérgicas tal como asma, aterosclerosis, infarto de miocardio, infarto cerebral, psoriasis, enfermedad de Alzheimer, isquemia, trauma, quemaduras o daño orgánico grave.
Cuando el compuesto de la presente invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptable se usa como una composición de combinación, la relación de la composición es opcional y la cantidad del compuesto de la presente invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptable que debe ser mezclada se puede determinar dependiendo de la clase de los varios agentes farmacéuticos que deben ser mezclados para la combinación y de factores tales como su título. Cuando se usa como fármaco de combinación, la dosis del compuesto de la presente invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y el agente farmacéutico que se combina con él se puede determinar como apropiada en el intervalo generalmente empleado. Es preferible administrar en una dosis menor que la dosis para uso único de cada agente farmacéutico, esperando obtener un efecto sinérgico.
Ejemplos del agente para la profilaxis o el tratamiento de la enfermedad autoinmune, septicemia, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades alérgicas tal como asma, aterosclerosis, infarto de miocardio, infarto cerebral, psoriasis, enfermedad de Alzheimer, isquemia, trauma, quemaduras o daño orgánico grave incluye agentes antirreumáticos (compuesto de oro, penicilamina, bucilamina, lobenzarit, actarit, salzosulfapiridina, etc.), inmunosupresores (azatioprina, ciclofosfamida, metotrexato, brequinar sódico, desoxispergualin, mizoribina, micofenoloato de 2-morfolinoetilo, ciclosporina, rapamicina, tacrolimus hidratado, leflunomida, OKT-3, anticuerpo anti-TNF-\alpha, anticuerpo anti-IL (interleuquina)-6 y FTY720 (EP627406-B1) etc.), fármacos esferoidales (predonizolona, metilpredonizolona, dexametazona, hidrocortisona, etc.) o agentes anti-inflamatorios no esteroides (aspirina, indometacina, farnesilato de indometacina, diclorfenac sódico, alclofenac, amfenac sódico, ibuprofeno, cetoprofeno, loxoprofeno sódico, naproxeno, pranoprofeno, zaltoprofeno, ácido mefenámico, ácido flufenámico, ácido tolfenámico, fenilbutazona, cetofenilbutazona, piroxicam, tenoxicam, ampiroxicam, etc.), bactericidas (gentamicina, tobramicina, cefotaxia, ceftazidima, vancomicina, eritromicina, imepenem, metronidazol, etc.), mejoradores del metabolismo circulatorio cerebral (meclofenoxato, idebenona, indeloxazina, nicergolina, propentofilina, citocromo C, citicolina, ifenprodilo, benciclano, cinepazida, ozagrel, nizofenona, ibudilast, pentoxifilina, propentofilina, vinpocetina, brovincamina, dihidroergotoxina, moxisilito, dilazep, nicardipina, cinnarizina, flunarizina, nilvadipina, etc.), inhibidores de la agregación plaquetaria (ticlopidina, aspirina, beraprost, dipiridamol, cilostazol, ozagrel, sarpogrelato, etc.), anticoagulantes (heparina, warfarina, etc.), agentes trombolíticos (uroquinasa, activador tisular del plasminógeno, etc.), agentes antialérgicos (ácido cromóglico, pranlukast, ozagrel, seratrodast, tranilast, amlexanox, repirinast, tazanolast, pemirolast, ibudilast, supralast, cetotifeno, azelastina, oxatomida, terfenadina, mequitazina, epinastina, astemizol, ramatroban, zafirlukast, etc.), inhibidores de la enzima proteolítica (gabexato, nafamosutat, aprotinina, etc.), inhibidores de la acetilcolinesterasa (ariecept, etc.).
Ejemplos
La presente invención se explica específicamente a continuación con referencia a los Ejemplos de Preparación, Ejemplos, Ejemplos de Formulación y Ejemplos de Ensayo, que no deben ser considerados como limitantes.
Ejemplo de Preparación 1
A una disolución de benzaldehído (10 ml) en tolueno (200 ml) se le añadieron, con enfriamiento en hielo, 4-octilanilina (22,5 ml) y tamices moleculares 4A (20 g), y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Los tamices moleculares 4A se filtraron de la mezcla de reacción y el filtrado obtenido se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en metanol (200 ml) y se añadió borohidruro de sodio (2,3 g) con enfriamiento en hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Se evaporó el metanol y se añadió agua al residuo. La mezcla se extrajo con cloroformo y la fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y se concentró a presión reducida para dar bencil-(4-octilfenil)amina (29 g).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 0,85 (3H, t, J = 6,6 Hz), 1,27-1,30 (10H, m), 1,59 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,58 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,29 (2H, s), 6,56 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,97/(2H, d, J = 8,6 Hz), 7,26-7,38 (eH, m).
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Ejemplo de preparación 2
Mediante la reacción y el tratamiento de la misma forma que en el ejemplo de preparación 1 usando 4-metoxibenzaldehído (1,0 g) y 4-octilanilina (1,4 g) como materiales iniciales, se obtuvo [(4-metoxifenil)metil](4-octilfenil)amina (2,2 g).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 0,90 (3H, t, J = 6,6 Hz), 1,22-1,51 (10H, m), 1,54 (2H, t, J = 7,9 Hz), 2,48 (2H, t, J = 7,9 Hz), 3,79 (3H, s), 4,22 (2H, s), 6,57 (2H, d, J = 8,6 Hz) 6,86 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,98 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,9 Hz).
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Ejemplo de preparación 3
Mediante la reacción y el tratamiento de la misma forma que en el ejemplo de preparación 1 usando 4-hidroxibenzaldehído y 4-octilanilina como materiales iniciales, se obtuvo [(4-hidroxifenil)metil](4-octilfenil)amina.
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Ejemplo de preparación 4
Mediante la reacción y el tratamiento de la misma forma que en el ejemplo de preparación 1 usando 4-dimetilaminobenzaldehído (0,75 g) y 4-octilanilina (1,0 g) como materiales iniciales, se obtuvo [(4-dimetilaminofenil)metil](4-octilfenil)amina (1,1 g).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 0,87 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,22-1,41 (10H, m), 1,53 (2H, t, J = 7,9 Hz), 2,48 (2H, t, J = 7,9 Hz), 2,92 (6H, s), 4,17 (2H, s), 6,58 (2H, d, J = 8,0 Hz) 6,70 (2H, d, J = 8,0 Hz), 6,98 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,0 Hz).
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Ejemplo de preparación 5
Mediante la reacción y el tratamiento de la misma forma que en el ejemplo de preparación 1 usando 4-dimetilaminobenzaldehído (10,0) y 4-butilanilina (10,0) como materiales iniciales, se obtuvo (4-butilfenil)[(4-dimetilaminofenil)metil]amina (6,83 g). Punto de fusión: 60-61ºC.
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Ejemplo de preparación 6
Mediante la reacción y el tratamiento de la misma forma que en el ejemplo de preparación 1 usando 4-dimetilaminobenzaldehído (10,0 g) y 4-metoxianilina (8,25 g) como materiales iniciales, se obtuvo [(4-dimetilaminofenil)metil](4-metoxifenil)amina (5 g). Punto de fusión: 92-94ºC.
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Ejemplo de preparación 7
Mediante la reacción y el tratamiento de la misma forma que en el ejemplo de preparación 1 usando 4-dimetilaminobenzaldehído (10 g) y 4-etilanilina (8,12 g) como materiales iniciales, se obtuvo [(4-dimetilaminofenil)metil](4-etilfenil)amina (10,7 g). Punto de fusión: 64-66ºC.
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Ejemplo de preparación 8
Mediante la reacción y el tratamiento de la misma forma que en el ejemplo de preparación 1 usando 4-dimetilaminobenzaldehído (11 g) y 4-propilnilina (10 g) como materiales iniciales, se obtuvo [(4-dimetilaminofenil)metil](4-propilfenil)amina (17,6 g). Punto de fusión: 74-76ºC.
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Ejemplo de preparación 9
Mediante la reacción y el tratamiento de la misma forma que en el ejemplo de preparación 1 usando 4-dimetilaminobenzaldehído (11 g) y 4-isopropilanilina (10 g) como materiales iniciales, se obtuvo [(4-dimetilaminofenil)metil](4-isopropilfenil)amina (13,6 g). Punto de fusión: 71-73ºC.
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Ejemplo de preparación 10
Mediante la reacción y el tratamiento de la misma forma que en el ejemplo de preparación 1 usando 4-dimetilaminobenzaldehído (11 g) y 4-etoxianilina (10 g) como materiales iniciales, se obtuvo [(4-dimetilaminofenil)metil](4-etoxifenil)amina (8,7 g). Punto de fusión: 98-99ºC.
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Ejemplo de preparación 11
Mediante la reacción y el tratamiento de la misma forma que en el ejemplo de preparación 1 usando 4-isopropilbenzaldehído (1,5 g) y 4-isopropilanilina (1,4 g) como materiales iniciales, se obtuvo (4-isopropilfenil)[(4-isopropilfenil)metil]amina (2,6 g).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,20 (6H, d, J = 7,3 Hz), 1,24 (6H, d, J = 7,3 Hz), 2,80 (1H, m), 2,90 (1H, m), 3,84 (1H, s), 4,25 (2H, d, s), 6,58 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,04 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,19 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7,29 (2H, d,
J = 7,9 Hz).
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Ejemplo de preparación 12
Mediante la reacción y el tratamiento de la misma forma que en el ejemplo de preparación 1 usando 4-dimetilaminobenzaldehído (1,5 g) y 3,4-dimetilanilina (1,2 g) como materiales iniciales, se obtuvo [(4-dimetilaminofenil)metil](3,4-dimetilfenil)amina (1,4 g). Punto de fusión: 73-75ºC.
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Ejemplo de preparación 13
A una disolución de N-(4-isopropilfenil)acetamida (1,8 g) en dimetilformamida (18 ml) se le añadió, con enfriamiento en hielo, 60% de hidruro de sodio (0,44 g). Adicionalmente, se añadió bromuro de butilo (1,4 ml) y la mezcla se agitó durante la noche. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó, se secó y se concentró a presión reducida. Se añadió ácido clorhídrico 4N (13 ml) al residuo y la mezcla se mantuvo a reflujo durante 7 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción seguido por neutralización y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó, se secó y se concentró a presión reducida para dar butil(4-isopropilfenil)amina (1,8 g).
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Ejemplo de preparación 14
Mediante la reacción y el tratamiento de la misma forma que en el ejemplo de preparación 1 usando 4-dimetilaminobenzaldehído (1,8 g) y 3,4-dicloroanilina (1,4 g) como materiales iniciales, se obtuvo (3,4-diclorofenil)[(4-isopropilfenil)metil]amina (2,6 g).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,19 (6H, d, J = 6,6 Hz), 2,80 (1H, m), 3,84 (1H, s), 4,26 (2H, s), 6,53 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,03 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 2.0, 8.0 Hz), 7,37 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,0 Hz).
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Ejemplo de preparación 15
Mediante la reacción y el tratamiento de la misma forma que en el ejemplo de preparación 1 usando 2,4-dimetoxibenzaldehído (8,0 g) y 4-isopropilanilina (1,4 g) como materiales iniciales, se obtuvo [(2,4-dimetoxifenil)metil](4-isopropilfenil)amina (11 g).
RMN de ^{1}H (CdCl_{3}) \delta: 1,19 (6H, d, J = 7,3 Hz), 2,70-2,82 (1H, m), 4,19 (2H, s) 5,91 (2H, s), 6,57 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,59-6,86 (4H, m), 7,03 (2H, d, J = 8,6 Hz).
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Ejemplo de preparación 16
Mediante la reacción y el tratamiento de la misma forma que en el ejemplo de preparación 1 usando 4-dimetilaminobenzaldehído (1,5 g) y 2,4-diemtilanilina (1,2 g) como materiales iniciales, se obtuvo [(4-dimetilaminofenil)metil](2,4-dimetilfenil)amina (2,4 g).
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Ejemplo de preparación 17
Mediante la reacción y el tratamiento de la misma forma que en el ejemplo de preparación 1 usando piperonal (4,5 g) y 4-isopropilanilina (4,0 g) como materiales iniciales, se obtuvo (benzo[4]1,3-dioxolen-5-ilmetil)(4-isopropilfenil)amina (6,1 g).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,19 (6H, d, J = 7,3 Hz), 2,70-2,82 (1H, m), 3,78 (3H, s), 3,81 (3H, s), 4,21 (2H, s), 6,40-6,46 (2H, m), 6,60 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,03 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,20 (1H, d, J = 8,0 Hz).
\newpage
Ejemplo de preparación 18
Mediante la reacción y el tratamiento de la misma forma que en el ejemplo de preparación 1 usando 2,4-dimetilbenzaldehído (1,3 g) y 4-isopropilanilina (1,4 g) como materiales iniciales, se obtuvo [(2,4-dimetilfenil)metil](4-isopropilfenil)amina (2,4 g).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,20 (6H, d, J = 7,3 Hz), 2,30 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,83 (1H, m), 3,84 (1H, s), 4,19 (2H, s), 6,57 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,03 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,89-7,22 (5H, m).
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Ejemplo de preparación 19
Mediante la reacción y el tratamiento de la misma forma que en el ejemplo de preparación 1 usando 4-fluorobenzaldehído (1,2 g) y 4-isopropilanilina (1,4 g) como materiales iniciales, se obtuvo [(4-fluorofenil)metil](4-isopropilfenil)amina (2,2 g).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,20 (6H, d, J = 6,6 Hz), 2,80 (1H, m), 3,84 (1H, s), 4,26 (2H, s), 6,57 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,97-7,05 (4H, m), 7,30-7,35 (2H, m).
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Ejemplo de preparación 20
Mediante la reacción y el tratamiento de la misma forma que en el ejemplo de preparación 1 usando 4-trifluorometilbenzaldehído (1,7 g) y 4-isopropilanilina (1,4 g) como materiales iniciales, se obtuvo (4-isopropilfenil)[(4-trifluorometilfenil)metil]amina (2,4 g).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,19 (6H, d, J = 6 Hz), 2,80 (1H, m), 3,84 (1H, s), 4,38 (2H, s), 6,56 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,04 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,47 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,8 Hz).
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Ejemplo de preparación 21
Mediante la reacción y el tratamiento de la misma forma que en el ejemplo de preparación 1 usando 2,4-diclorobenzaldehído (1,8 g) y 4-isopropilanilina (1,4 g) como materiales iniciales, se obtuvo [(2,4-diclorofenil)metil](4-isopropilfenil)amina (2,7 g).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,17 (6H, d, J = 7,2 Hz), 2,79 (1H, m), 4,36 (2H, s), 6,53 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,03 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,14-7,19 1H, m), 7,33-7,38 (2H, m).
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Ejemplo de preparación 22
Mediante la reacción y el tratamiento de la misma forma que en el ejemplo de preparación 1 usando 4-metiltiobenzaldehído (5,0 g) y 4-isopropilanilina (4,4 g) como materiales iniciales, se obtuvo (4-isopropilfenil)[(4-metiltiofenil)metil]amina (7,1 g).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,19 (6H, d, J = 6,6 Hz), 2,47 (3H, s), 2,80 (1H, m), 3,87 (1H, s), 4,36 (2H, s), 6,57 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,04 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,5 Hz).
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Ejemplo de preparación 23
Mediante la reacción y el tratamiento de la misma forma que en el ejemplo de preparación 1 usando benzaldehído (3,4 g) y 4-butilanilina (5 g) como materiales iniciales, se obtuvo bencil(4-butilfenil)amina (2,7 g).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 0,90 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,26-1,40 (2H, m), 1,48-1,59 (2H, m), 2,49 (2H, t, J = 8,1 Hz), 4,29 (2H, s), 6,56 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,98 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,26-7,38 (5H, m).
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Ejemplo de preparación 24
Mediante la reacción y el tratamiento de la misma forma que en el ejemplo de preparación 1 usando 4-dimetilaminobenzaldehído (1,5 g) y 3,4-dicloroanilina (1,6 g) como materiales iniciales, se obtuvo (3,4-diclorofenil)[(4-dimetilaminofenil)metil]amina (1,8 g). Punto de fusión: 117ºC.
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Ejemplo de preparación 25
Mediante la reacción y el tratamiento de la misma forma que en el ejemplo de preparación 1 usando 1H-indol-3-aldehído (1,5 g) y 4-isopropilanilina (2,1 g) como materiales iniciales, se obtuvo [(1H-indol-3-il)metil](4-octilfenil)amina (1,8 g).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 0,88 (3H, t, J = 6,6 Hz), 1,20-1,40 (10H, m), 1,53-1,59 (2H, m) 2,50 (2H, t, J = 8,1 Hz), 4,45 (2H, s), 6,64 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,00 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,10-7,19 (2H, m), 7,37 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,67 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,02 (1H, s).
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Ejemplo de preparación 26
Mediante la reacción y el tratamiento de la misma forma que en el ejemplo de preparación 1 usando 4-bromoaldehído (1,9 g) y 4-isopropilanilina (1,4 g) como materiales iniciales, se obtuvo [(4-bromofenil)metil](4-isopropilfenil)amina (1,8 g).
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Ejemplo de preparación 27
A una disolución de ácido 1-etilpirazol-4-carboxílico (2,34 g) en 1,2-dicloroetano (50 ml) se le añadió cloruro de tionilo (1,83 ml) y varias gotas de dimetilformamida, y la mezcla se agitó a 70ºC durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se añadió cloruro de metileno (20 ml) al residuo. A esta disolución se le añadió una disolución de 4-isopropilanilina (2,29 ml) en cloruro de metileno (20 ml) con enfriamiento en hielo. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en una disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con cloroformo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio. El disolvente se evaporó y se añadieron éter y hexano al residuo. El sólido precipitado se recogió por filtración para dar 1-etil-N-(4-isopropilfenil)pirazol-4-carboxamida (3,76 g) (punto de fusión: 141ºC). A este compuesto (3,75 g) se le añadió una disolución 1N de complejo de tetrahidrofurano-borano/tetrahidrofurano (29 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se añadió ácido clorhídrico 1N (60 ml). La mezcla de reacción se agitó durante un día a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en una disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con cloroformo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar (1-etilpirazol-4ilmetil)(4-isopropilfenil)amina (1,95 g).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,21 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,47 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,81 (1H, sept, J = 6,9 Hz), 3,57-3,78 (1H, brs), 4,14 (2H, g, J = 7,3 Hz), 4,15 (2H, s), 6,62 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,06 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,36 (1H, s), 7,47 (1H, s).
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Ejemplo de referencia 1
9
A una disolución de [(4-dimetilaminofenil](4-fluorofenil)amina (0,52 g) en benceno (5 ml) se le añadió isocianato de 2,6-diisopropilfenilo (0,46 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice. Los cristales obtenidos se sometieron a recristalización en un disolvente mezcla de diisopripil éter y hexano para dar N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-[(4-dimetilaminofenil)metil]-N-(4-fluorofenil)urea (0,38 g). Punto de fusión: 124-125ºC.
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Ejemplo 2
10
A una disolución de (4-butilfenil)[(4-dimetilaminofenil)metil]amina (0,6 g) en benceno (5 ml) se le añadió isocianato de 2,6-diisopropilfenilo (0,46 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar N-[(4-butilfenil)-N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-[(4-dimetilaminofenil)metil]urea (0,34 g).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 0,92 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,16 (12H, d, J = 6,6 Hz), 1,20-1,50 (2H, m), 1,52-1,70 (2H, m), 2,59 (2H, t, J = 7,9 Hz), 2,93 (6H, s), 3,00-3,20 (2H, m), 4,79 (2H, s), 5,41 (1H, s), 6,65 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,00-7,22 (9H, m).
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Ejemplo 3
11
Mediante la reacción y el tratamiento de la misma forma que en el ejemplo 2 usando bencil(4-octilfenil)amina (1,0 g) e isocianato de 2,6-dimetilfenilo (6,4 ml) como materiales iniciales se obtuvo N-bencil-N'-(2,6-dimetilfenil)-N-(4-octilfenil)urea (0,5 g).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 0,86 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1-25-130 (10 H, m) 1,56-1,61 (2H, m), 1,68 (2H, m), 2,21 (6H, s), 2,58 (2H, t, J = 7,9 Hz), 4,90 (2H, s), 5,56 (1H, s), 7,01 (2H, s), 7,08 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,17 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,22-7,30 (6H, m).
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Ejemplo 4
12
Mediante la reacción y el tratamiento de la misma forma que en el ejemplo 2 usando [(4-nitrofenil)metil](4-octilfenil)amina (2,6 g) e isocianato de 2,6-diisopropilfenilo (1,55 g) como materiales iniciales se obtuvo N'-(2,6-diisopropilfenili)-N-[(4-nitrofenil)metil]-N-(4-octilfenil)urea (0,27 g).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 0,87 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,17 (12H, d, J = 6,6 Hz), 1,25-1,30 (10H, m), 1,68 (2H, m), 2,58 (2H, t, J = 7,9 Hz), 3,08 (2H, m), 4,98 (2H, s), 5,56 (1H, s), 7,09-7,13 (4H, m), 7,20-7,26 (3H, m), 7,50 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,15 (2H, d, J = 8,6 Hz).
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Ejemplo 5
13
Mediante la reacción y el tratamiento de la misma forma que en el ejemplo 2 usando bencil(4-butilfenil)amina (1,0 g) e isocianato de 2,6-diisopropilfenilo (1,7 g) como materiales iniciales se obtuvo N-bencil-N-(4-butilfenil)-N'-(2,6-diisopropilfenil)-urea (0,51 g).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 0,91 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,16 (12H, d, J = 6,6 Hz), 1,27-1,40 (2H, m), 1,52-1,63 (2H, m), 2,60 (2H, t, J = 7,9 Hz), 3,10 (2H, m), 4,90 (2H, s), 5,48 (1H, s), 7,06-7,30 (12H, m).
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Ejemplo 6
14
Mediante la reacción y el tratamiento de la misma forma que en el ejemplo 2 usando [1H-indol-3-il)metil](4-octilfenil)amina (0,61 g) e isocianato de 2,6-diisopropillfenilo (0,41 g) como materiales iniciales se obtuvo N'-[(1H-indol-3-il)metil]-N-(4-octilfenil)-urea (0,12 g).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 0,87 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,14 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,22-1,41 (10H, m), 1,55-1,60 (2H, m), 2,56 (2H, m), 3,09 (2H, m), 5,09 (2H, s), 6,90-7,40 (12H, m).
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Ejemplo de referencia 7
15
Mediante la reacción y el tratamiento de la misma forma que en el ejemplo 2 usando bencil(4-heptiloxifenil)amina (2,1 g) e isocianato de 2,6-diisopropilfenilo (1,61 g) como materiales iniciales se obtuvo N-bencil-N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-(4-heptiloxifenil)urea (1,4 g).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 0,88 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,17 (12H, d, J = 6,6 Hz), 1,20-1,46 (8H, m), 1,69-1,81 (2H, m), 3,04-3,14 (2H, m), 3,94 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,86 (2H, s), 5,47 (1H, s), 6,86 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,03-7,30 (10H, m).
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Ejemplo de referencia 8
16
Mediante la reacción y el tratamiento de la misma forma que en el ejemplo 2 usando bencil[4-(4-hidroxibutoxi)fenil]amina (1,67 g) e isocianato de 2,6-diisopropilfenilo (1,37 g) como materiales iniciales se obtuvo 4-{4-[1-bencil-3-(2,6-diisopropilfenil)ureido]fenoxi}butanol (0,68 g).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,16 (12H, d, J = 6,6 Hz), 1,55 (1H, brs), 1,61-1,71 (2H, m), 1,78-1,88 (2H, m), 3,03-3,14 (2H, m), 3,61 (2H, m), 3,94 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,86 (2H, s), 5,48 (1H, s), 6,84 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,18-7,30 (10H, m).
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Ejemplo 9
17
Mediante la reacción y el tratamiento de la misma forma que en el ejemplo 2 usando [(4-clorofenil)metil](4-isopropilfenil)amina (1,0 g) e isocianato de 2,6-diisopropilfenilo (0,9 g) como materiales iniciales se obtuvo N-[(4-clorofenil)metil]-N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-(4-isopropilfenil)urea (0,9 g).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,17 (12H, d, J = 7,3 Hz), 1,24 (6H, d, J = 6,6 Hz), 2,83-2,99 (1H, m), 3,01-3,15 (2H, m), 4,84 (2H, s), 5,49 (1H, s), 7,07-7,12 (4H, m), 7,21-7,28 (7H, m).
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Ejemplo 10
18
Mediante la reacción y el tratamiento de la misma forma que en el ejemplo 2 usando acetato de 2-(4-bencilaminofenil)etilo (5,0 g) e isocianato de 2,6-diisopropilfenilo (5,7 g) como materiales iniciales se obtuvo acetato de N-{4[1-bencil-3-(2,6-diisopropilfenil)ureido]fenil}etilo (1,39 g).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,16 (12H, d, J = 6,6 Hz), 1,21 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,03-3,14 (2H, m), 3,60 (2H, s), 4,14 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,90 (2H, s), 5,49 (1H, s), 7,09-7,38 (12H, m).
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Ejemplo 11
19
Mediante la reacción y el tratamiento de la misma forma que en el ejemplo 2 usando [(4-metoxifenil)metil](4-octilfenil)amina (2,2 g) e isocianato de 2,6-diisopropilfenilo (1,2 g) como materiales iniciales se obtuvo N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-[(4-metoxifenil)metil]-N-(4-octilfenil)urea (1,5 g).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 0,87 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,16 (12H, d, J = 6,6 Hz), 1,22-1,41 (10H, m), 1,53 (2H, t, J = 7,9 Hz, 2,56 (2H, t, J = 7,9 Hz), 3,09 (2H, m), 3,78 (3H, s), 4,82 (2H, s), 5,43 (1H, s), 7,05 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,07-7,22 (9H, m).
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Ejemplo 12
20
Mediante la reacción y el tratamiento de la misma forma que en el ejemplo 2 usando (4-octilfenil)[(4-fenoxifenil)metil]amina (1,53 g) e isocianato de 2,6-diisopropilfenilo (0,88 g) como materiales iniciales se obtuvo N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-(4-octilfenil)-N-[(4-fenoxifenil)metil]urea (0,55 g).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 0,86 (3H, t, J = 6,6 Hz), 1,16 (12H, d, J = 6,6 Hz), 1,20-1,30 (10H, m), 1,49-1,59 (2H, m), 2,60 (2H, t, J = 8,8 Hz), 3,01-3,16 (2H, m), 4,87 (2H, s), 5,47 (1H, s), 7,09-7,35 (16H, m).
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Ejemplo 13
21
Mediante la reacción y el tratamiento de la misma forma que en el ejemplo 2 usando [(4-dimetilaminofenil)metil](4-octilfenil)amina (1,1 g) e isocianato de 2,6-diisopropilfenilo (0,71 g) como materiales iniciales se obtuvo N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-[(4-dimetilaminofenil)metil]-N-(4-octilfenil)urea (0,23 g).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 0,85 (3H, t, J = 6,6 Hz), 1,16 (12H, d, J = 6 Hz), 1,22-1,41 (10H, m), 1,58 (2H, t, J = 7,9 Hz), 2,58 (2H, t, J = 8,0 Hz), 2,93 (6H, s), 3,09 (2H, m), 4,77 (2H, s), 5,42 (1H, s), 6,65 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,05-7,22 (9H, m).
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Ejemplo 14 
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22 
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Mediante la reacción y el tratamiento de la misma forma que en el ejemplo 2 usando (3-metoxifenilmetil)(4-octilfenil)amina (1,5 g) e isocianato de 2,6-diisopropilfenilo (1,12 g) como materiales iniciales se obtuvo N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-(3-metoxifenilmetil)-N-(4-octilfenil)urea (0,46 g).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 0,86 (3H, t, J = 6,6 Hz), 1,16 (12H, d, J = 6,6 Hz), 1,20-1,29 (10H, m), 1,49-1,59 (2H, m), 2,58 (2H, t, J = 8,6 Hz), 3,02-3,18 (2H, m), 3,76 (3H, s), 4,87 (2H, s), 5,48 (1H, s), 6,60-6,85 (2H, m), 6,93 (1H, s), 7,09-7,38 (8H, m).
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Ejemplo 15 
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23 
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Mediante la reacción y el tratamiento de la misma forma que en el ejemplo 2 usando (4-butoxifenilmetil)(4-octilfenil)amina (1,65 g) e isocianato de 2,6-diisopropilfenilo (1,05 g) como materiales iniciales se obtuvo N-(4-butoxifenilmetil)-N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-(4-octilfenil)urea (0,92 g).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 0,86 (3H, t, J = 6,6 Hz), 0,97 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,15 (12H, d, J = 6,6 Hz), 1,20-130 (10H, m), 1,42-1,69 (4H, m), 1,79-1,81 (2H, m), 2,59 (2H, t, J = 7,9 Hz), 3,01-3,16 (2H, m), 3,94 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,82 (2H, s), 5,41 (1H, s), 6,77 (2H, dd, J = 2,6, 9,2 Hz), 7,34-7,23 (9H, m).
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Ejemplo 16 
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24 
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Mediante la reacción y el tratamiento de la misma forma que en el ejemplo 2 usando (4-benciloxifenilmetil)(4-octilfenil)amina (5,45 g) e isocianato de 2,6-diisopropilfenilo (3,14 g) como materiales iniciales se obtuvo N-[(4-benciloxifenil)-N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-(4-octilfenil)urea (0,56 g).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 0,86 (3H, t, J = 6,6 Hz), 1,16 (12H, d, J = 6,6 Hz), 1,20-1,30 (10H, m), 1,56-1,62 (2H, m), 2,59 (2H, t, J = 7,9 Hz), 3,01-3,16 (2H, m), 4,82 (2H, s), 5,04 (2H, s), 5,41 (1H, s), 6,89 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,00-7,50 (14H, m).
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Ejemplo 17 
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25 
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Mediante la reacción y el tratamiento de la misma forma que en el ejemplo 2 usando 4-[(4-octilfenil)aminometil]benzoato (2,65 g) e isocianato de 2,6-diisopropilfenilo (1,68 g) como materiales iniciales se obtuvo 4{[3-(2,6-diisopropilfenil)-1-(4-octilfenil)ureido]metil}benzoato de metilo (0,29 g).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 0,86 (3H, t, J = 6,6 Hz), 1,17 (12H, d, J = 6,6 Hz), 1,20-1,29 (10H, m), 1,56-1,61 (2H, m), 2,59 (2H, t, J = 7,9 Hz), 3,01-3,16 (2H, m), 3,91 (3H, s), 4,94 (2H, s), 5,51 (1H, s), 7,06-7,25 (7H, m), 7,39 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,96 (2H, d, J = 7,9 Hz).
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Ejemplo 18
26
Mediante la reacción y el tratamiento de la misma forma que en el ejemplo 2 usando (4-cianofenilmetil)(4-octilfenil)amina (3,65 g) e isocianato de 2,6-diisopropilfenilo (2,55 g) como materiales iniciales se obtuvo N-[(4-cianofenil)metil)-N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-(4-octilfenil)urea (0,49 g).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 0,87 (3H, t, J = 6,6 Hz), 1,16 (12H, d, J = 6,6 Hz), 1,20-1,30 (10H, m), 1,51-1,63 (2H, m), 2,61 (2H, t, J = 7,9 Hz), 2,98-3,14 (2H, m), 4,93 (2H, s), 5,56 (1H, s), 7,07-7,25 (7H, m), 7,44 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,58 (2H, d, J = 7,9 Hz).
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Ejemplo 19
27
Mediante la reacción y el tratamiento de la misma forma que en el ejemplo 2 usando (2-metoxifenilmetil)(4-octilfenil)amina (1,4 g) e isocianato de 2,6-diisopropilfenilo (0,96 g) como materiales iniciales se obtuvo N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-(2-metoxifenilmetil)-N-(4-octilfenil)urea (1,36 g).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 0,87 (3H, t, J = 6,6 Hz), 1,17 (12H, d, J = 6,6 Hz), 1,20-1,25 (10H, m), 1,54-1,67 (2H, m), 2,57 (2H, t, J = 7,9 Hz), 3,05-3.20 (2H, m), 3,61 (3H, s), 4,98 (2H, s), 5,55 (1H, s), 6,78 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,91 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,08-7,23 (8H, m), 7,43 (1H, dd, J = 1,3, 7,2 Hz).
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Ejemplo 20
28
Mediante la reacción y el tratamiento de la misma forma que en el ejemplo 2 usando bencil(4-etilfenil)amina (1,77 g) e isocianato de 2,6-diisopropilfenilo (1,96 g) como materiales iniciales se obtuvo N-bencil-N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-(4-etilfenil)urea (1,49 g).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,16-1,27 (15H, m), 2,60 (2H, g, J = 7,3 Hz), 3,02-3,15 (2H, m), 4,90 (2H, s), 5,48 (1H, s), 7,07-7,33 (12H, m).
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Ejemplo 21
29
Mediante la reacción y el tratamiento de la misma forma que en el ejemplo 2 usando bencil(4-octilfenil)amina (2,0 g) e isocianato de fenilo (0,91 g) como materiales iniciales se obtuvo N-bencil-N-(4-octilfenil)metil]-N'-fenilurea (1,9 g).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 0,88 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,28-1,32 (10H, m), 1,60 (2H, m), 2,60 (2H, t, J = 7,9 Hz), 4,90 (2H, s), 6,22 (1H, s), 6,95-7,31 (14H, m).
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Ejemplo de referencia 22
30
Mediante la reacción y el tratamiento de la misma forma que en el ejemplo 2 usando [(4-dimetilaminofenil)metil](4-metoxifenil)amina (0,54 g) e isocianato de 2,6-diisopropilfenilo (0,46 g) como materiales iniciales se obtuvo N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-[(4-dimetilaminofenil)metil]-N-(4-metoxifenil)urea (0,69 g).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,16 (12H, d, J = 6,6 Hz), 2,93 (6H, s), 3,00-3,20 (2H, m), 3,79 (3H, s), 4,77 (2H, s), 5,40 (1H, s), 6,65 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,80-7,30, m).
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Ejemplo 23
31
Mediante la reacción y el tratamiento de la misma forma que en el ejemplo 2 usando bencil(4-octilfenil)amina e isocianato de 2,6-diisopropilfenilo como materiales iniciales se obtuvo N-bencil-N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-(4-octilfenil)urea.
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Ejemplo 24
32
Mediante la reacción y el tratamiento de la misma forma que en el ejemplo 2 usando [(4-dimetilaminofenil)metil](4-etilfenil)amina (0,70 g) e isocianato de 2,6-diisopropilfenilo (0,68 g) como materiales iniciales se obtuvo N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-[(4-dimetilaminofenil)metil]-N-(4-etilfenil)urea (0,72 g).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,16 (12H, d, J = 6,6 Hz), 1,25 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,64 (2H, q, J = 7,9 Hz), 2,93 (6H, s), 3,9 (2H, m), 4,78 (2H, s), 5,42 (1H, s), 6,66 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,86-7,22 (9H, m).
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Ejemplo de referencia 25
33
Mediante la reacción y el tratamiento de la misma forma que en el ejemplo 1 usando (4-clorofenil)[(4-dimetilaminofenil)metil]amina (0,70 g) e isocianato de 2,6-diisopropilfenilo (0,64 ml) como materiales iniciales se obtuvo N-[(4-clorofenil)-N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-[(4-dimetilaminofenil)metil]urea (0,48 g). Punto de fusión: 151-152ºC.
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Ejemplo 26
34
Mediante la reacción y el tratamiento de la misma forma que en el ejemplo 1 usando [(4-dimetilaminofenil)metil](4-metilfenil)amina (0,70 g) e isocianato de 2,6-diisopropilfenilo (0,69 ml) como materiales iniciales se obtuvo N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-[(4-dimetilaminofenil)metil]-N-(4-metilfenil)urea (0,41 g). Punto de fusión: 124-125ºC.
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Ejemplo 27
35
Mediante la reacción y el tratamiento de la misma forma que en el ejemplo 2 usando [(4-dimetilaminofenil)metil](4-isopropilfenil)amina (0,80 g) e isocianato de 2,6-diisopropilfenilo (0,72 g) como materiales iniciales se obtuvo N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-[(4-dimetilaminofenil)metil]-N-(4-isopropilfenil)urea (0,62 g).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,16 (12H, d, J = 6,6 Hz), 1,23 (6H, d, J = 6,6 Hz), 2,94 (6H, s), 3,04-3,14 (2H, m), 3,44-3,51 (1H, m), 4,79 (2H, s), 5,42 (2H, s), 6,66 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,07-7,23 (9H, m).
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Ejemplo 28
36
Mediante la reacción y el tratamiento de la misma forma que en el ejemplo 1 usando (4-ter-butilfenil)[(4-dimetilaminofenil)metil]amina (0,7 g) e isocianato de 2,6-diisopropilfenilo (0,59 ml) como materiales iniciales se obtuvo N-[(4-ter-butilfenil)-N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-[(4-dimetilaminofenil)metil]urea (0,29 g). Punto de fusión: 154-155ºC.
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Ejemplo 29
37
Mediante la reacción y el tratamiento de la misma forma que en el ejemplo 1 usando (4-etilfenil)(4-morfolinofenilmetil)amina (0,63 g) e isocianato de 2,6-diisopropilfenilo (0,46 ml) como materiales iniciales se obtuvo N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-(4-etilfenil)-N-(4-morfolinofenilmetil)urea (0,45 g). Punto de fusión: 159-161ºC.
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Ejemplo 30
38
Mediante la reacción y el tratamiento de la misma forma que en el ejemplo 2 usando bencilfenilamina (1,3 g) e isocianato de 2,6-diisopropilfenilo (1,7 ml) como materiales iniciales se obtuvo N-bencil-N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-fenilurea (1,8 g).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,17 (12H, d, J = 7,2 Hz), 3,02-3,18 (2H, m), 4,92 (2H, s), 5,45 (1H, s), 7,09-7,42 (13H, m).
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Ejemplo de referencia 31
39
Mediante la reacción y el tratamiento de la misma forma que en el ejemplo 1 usando (4-bromofenil)[(4-dimetilaminofenil)metil]amina (0,80 g) e isocianato de 2,6-diisopropilfenilo (0,62 ml) como materiales iniciales se obtuvo N-(4-bromofenil)-N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-[(4-dimetilaminofenil)metil]urea (0,71 g). Punto de fusión: 165-166ºC.
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Ejemplo 32
40
Mediante la reacción y el tratamiento de la misma forma que en el ejemplo 2 usando [(4-dimetilaminofenil)metil](4-isopropilfenil)amina (0,80 g) e isocianato de 2,6-diisopropilfenilo (0,72 g) como materiales iniciales se obtuvo N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-[(4-dimetilaminofenil)metil]-N-(4-propilfenil)urea (0,51 g).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 0,92 (3H, t, J = 7,9 Hz), 1,16 (12H, d, J = 6,6 Hz), 1,58-1,67 (2H, m), 2,57 (2H, t, J = 8,0 Hz), 2,93 (6H, s), 3,04-3,14 (2H, m), 4,78 (2H, s), 5,42 (1H, s), 6,66 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,86-7,22 (9H, m).
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Ejemplo 33 
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41 
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Mediante la reacción y el tratamiento de la misma forma que en el ejemplo 2 usando [(4-dimetilaminofenil)metil]fenilamina (0,70 g) e isocianato de 2,6-diisopropilfenilo (0,74 ml) como materiales iniciales se obtuvo N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-[(4-dimetilaminofenil)metil]-N-fenilurea (0,46 g).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,15 (12H, d, J = 7,2 Hz), 2,93 (6H, s), 3,05-3,15 (2H, m), 4,81 (2H, s), 5,40 (1H, s), 6,6 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,08-7,20 (7H, m), 7,30-7,76 (3H, m).
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Ejemplo 34
A una disolución (50 ml) de N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-[(4-dimetilaminofenil)metil]-N-(4-isopropilfenil)urea (6,7 g) en acetato de etilo se le añadió una disolución (30 ml) de ácido fumárico (1,6 g) en metanol, y los cristales obtenidos se sometieron a recristalización en un disolvente mezcla de acetato de etilo y hexano para dar fumarato de N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-[(4-dimetilaminofenil)metil]-N-(4-isopropilfenil)urea 9/10 (2,5 g). Punto de fusión: 203-206ºC.
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Ejemplo de referencia 35
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42 
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Mediante la reacción y el tratamiento de la misma forma que en el ejemplo 2 usando [(4-dimetilaminofenil)metil](4-etoxifenil)amina (1,0 g) e isocianato de 2,6-diisopropilfenilo (0,89 g) como materiales iniciales se obtuvo N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-[(4-dimetilaminofenil)metil]-N-(4-etoxifenil)urea (0,93 g).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,16 (12, d, J = 6,6 Hz), 1,40 (3H, t, J = 8,0 Hz), 2,93 (6H, s), 3,03-3,18 (2H, m), 4,02 (2H, q, J = 6,5 Hz), 4,75 (2H, s), 5,40 (1H, s), 6,66 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,86 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,03-7,20 (7H, m).
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Ejemplo 36
43
Mediante la reacción y el tratamiento de la misma forma que en el ejemplo 2 usando [(4-dimetilaminofenil)metil](3-isopropilfenil)amina (1,0 g) e isocianato de 2,6-diisopropilfenilo (0,83 g) como materiales iniciales se obtuvo N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-[(4-dimetilaminofenil)metil]-N-(3-isopropilfenil)urea (0,40 g).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,6 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,17 (12H, d, J = 6,6 Hz), 2,81-2,89 (1H, m), 2,92 (6H, s), 3,00-3,30 (2H, m), 4,80 (2H, s), 5,40 (1H, s), 6,65 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,96-7,31 (9H, m).
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Ejemplo de referencia 37
44
Mediante la reacción y el tratamiento de la misma forma que en el ejemplo 2 usando (4-dimetilaminofenil)[(4-dimetilaminofenil)metil]amina (1,05 g) e isocianato de 2,6-diisopropilfenilo (1,03 g) como materiales iniciales se obtuvo N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-(4-dimetilaminofenil)-N-[(4-dimetilaminofenil)metil]urea (0,815 g).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,16 (12H, d, J = 6,6 Hz), 2,93 (6H, s), 2,94 (6H, s), 3,01-3,19 (2H, m), 4,75 (2H, s), 5,48 (1H, s), 6,65 (4H, d, J = 8,3 Hz), 6,98 (2H, dd, J = 2,0, 6,6 Hz), 7,14-7,21 (5H, m).
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Ejemplo 38
45
Mediante la reacción y el tratamiento de la misma forma que en el ejemplo 2 usando (4-isopropilfenil)[(4-isopropilfenil)metil]amina (1,0 g) e isocianato de 2,6-diisopropilfenilo (0,99 g) como materiales iniciales se obtuvo N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-(4-isopropilfenil)-N-[(4-isopropilfenil)metil]urea (0,37 g).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,16 (12H, d, J = 6,6 Hz), 1,23 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,25 (6H, d, J = 6,6 Hz), 2,89 (2H, m), 3,10 (2H, m), 4,86 (2H, s), 5,48 (1H, s), 7,08-7,25 (11H, m).
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Ejemplo 39
46
Mediante la reacción y el tratamiento de la misma forma que en el ejemplo 2 usando (4-isopropilfenil)metilamina (1,13 g) e isocianato de 2,6-diisopropilfenilo (2,15 g) como materiales iniciales se obtuvo N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-(4-isopropilfenil)metilurea (0,57 g).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,16 (12H, d, J = 6,6 Hz), 1,27 (6H, d, J = 6,6 Hz) 2,87-3,01 (1H, m), 3,04-3,27 (2H, m), 3,32 (3H, s), 5,51 (1H, s), 7,10 (2H, d, J = 7,3 Hz), 7,18 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,33 (4H, s).
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Ejemplo 40
47
Mediante la reacción y el tratamiento de la misma forma que en el ejemplo 2 usando butil-(4-isopropilfenil)amina (1,8 g) e isocianato de 2,6-diisopropilfenilo (2,7 g) como materiales iniciales se obtuvo N-butil-N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-(4-isopropilfenil)urea (1,3 g).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 0,91 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,16 (12H, d, J = 6,6 Hz), 1,27 (6H, d, J = 7,2 Hz), 1,30-1,60 (4H, m), 2,87-3,01 (1H, m), 3,04-3,27 (2H, m), 3,72 (2H, t, J = 7,3 Hz), 5,38 (1H, s), 7,05 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,19-7,35 (7H, m).
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Ejemplo 41
48
Mediante la reacción y el tratamiento de la misma forma que en el ejemplo 1 usando N,N-dimetil-4-[(4-etilfenil)aminometil]benzamina (0,6 g) e isocianato de 2,6-diisopropilfenilo (0,46 g) como materiales iniciales se obtuvo 4-[3-(2,6-diisopropilfenil)-1-(4-etilfenil)ureidometil]-N,N-dimetilbenzamida (0,34 g). Punto de fusión: 170-172ºC.
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Ejemplo 42 
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49 
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Mediante la reacción y el tratamiento de la misma forma que en el ejemplo 2 usando {[(4-dimetilaminometil)fenil]metil}(4-etilfenil)amina (0,51 g) e isocianato de 2,6-diisopropilfenilo (0,42 g) como materiales iniciales, seguido por adición de ácido oxálico y recristalización en acetato de etilo, se obtuvo oxalato de N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-{[4-(dimetilaminometil)fenil]metil}-N-(4-etilfenil)urea (0,21 g). Punto de fusión: 145-146ºC.
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Ejemplo 43 
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50 
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Mediante la reacción y el tratamiento de la misma forma que en el ejemplo 2 usando [(4-dimetilaminofenil)metil](2-isopropilfenil)amina (1,6 g) e isocianato de 2,6-diisopropilfenilo (1,7 g) como materiales iniciales se obtuvo N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-[(4-dimetilaminofenil)metil]-N-(2-isopropilfenil)urea (0,24 g).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,15 (12H, d, J = 6,6 Hz), 1,22 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,29 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,93 (6H, s), 3,09-3,14 (2H, m), 3,33-3,49 (1H, m), 3,96 (1H, d, J = 14 Hz), 5,30 (1H, s), 5,49 (1H, d, J = 14 Hz), 6,62 (2H, dd, J = 2,0, 6,6 Hz), 6,77 (1H, dd, J = 1,3, 6,6 Hz), 7,08-7,44 (8H, m).
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Ejemplo 44 
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51 
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Mediante la reacción y el tratamiento de la misma forma que en el ejemplo 2 usando [(4-dimetilaminofenil)metil](3,4-dimetilfenil)amina (1,4 g) e isocianato de 2,6-diisopropilfenilo (1,5 g) como materiales iniciales se obtuvo N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-[(4-dimetilaminofenil)metil]-N-(3,4-dimetilfenil)urea (0,77 g).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,16 (12H, d, J = 6,6 Hz), 2,22 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,93 (6H, s), 3,05-3,20 (2H, m), 4,78 (2H, s), 5,45 (1H, s), 6,66 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,86 (1H, dd, J = 2,6, 8,0 Hz), 6,98 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,08-7,20 (6H, m).
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Ejemplo 45 
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52 
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Mediante la reacción y el tratamiento de la misma forma que en el ejemplo 2 usando [(3,4-diclorofenil)metil](4-isopropilfenil)amina (2,5 g) e isocianato de 2,6-diisopropilfenilo (2,7 g) como materiales iniciales se obtuvo N-(3,4-diclorofenilmetil)-N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-(4-isopropilfenil)urea (1,2 g).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,19 (12H, d, J = 7,4 Hz), 1,24 (6H, d, J = 6,6 Hz), 2,92 (1H, m), 3,08 (2H, m), 4,83 (2H, s), 5,51 (1H, s), 7,09-7,29 (8H, m), 7,35 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,47 (1H, d, J = 2,0 Hz).
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Ejemplo de referencia 46
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53 
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Mediante la reacción y el tratamiento de la misma forma que en el ejemplo 1 usando (3,4-diclorofenil)[ 4-(dimetil-
aminofenil)metil]amina (1,8 g) e isocianato de 2,6-diisopropilfenilo (1,8 g) como materiales iniciales se obtuvo N-(3,4-diclorofenil)-N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-[4-(dimetilaminofenil)metil]urea (0,82 g). Punto de fusión: 119-121ºC.
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Ejemplo 47 
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54 
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Mediante la reacción y el tratamiento de la misma forma que en el ejemplo 2 usando [(2,4-dimetoxifenil)metil](4-isopropilfenil)amina (1,0 g) e isocianato de 2,6-diisopropilfenilo (1,2 g) como materiales iniciales se obtuvo N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-[(2,4-dimetoxifenil)metil]-N-(4-isopropilfenil)urea (1,6 g).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,16 (12H, d, J = 7,4 Hz), 1,22 (6H, d, J = 6,6 Hz), 2,81-2,91 (1H, m), 3,05-3,17 (2H, m), 3,54 (3H, s), 3,79 (3H, s), 4,90 (2H, s), 5,50 (1H, s), 6,35 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,45 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,08-7,34 (8H, m).
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Ejemplo 48
55
Mediante la reacción y el tratamiento de la misma forma que en el ejemplo 1 usando [(4-dimetilaminofenil)metil](2,4-dimetilfenil)amina (1,0 g) e isocianato de 2,6-diisopropilfenilo (1,2 g) como materiales iniciales se obtuvo N'-(2,6-diisopropilfenil)-[(4-dimetilaminofenil)metil]-N-(2,4-dimetilfenil)urea (0,78 g). Punto de fusión: 100ºC.
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Ejemplo 49
56
Mediante la reacción y el tratamiento de la misma forma que en el ejemplo 2 usando (benzo[d]1,3-dioxolen-5-ilmetil)(4-isopropilfenil)amina e isocianato de 2,6-diisopropilfenilo (1,2 g) como materiales iniciales se obtuvo N-(benzo[d]1,3-dioxolen-5-ilmetil)-N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-(4-isopropilfenil)urea (1,0 g).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,18 (12H, d, J = 7,4 Hz), 1,24 (6H, d, J = 6,6 Hz), 2,81-2,99 (1H, m), 3,03-3,17 (2H, m), 4,79 (2H, s), 5,46 (1H, s), 5,94 (2H, s), 6,68 (2H, d, J = 1,3 Hz), 6,91 (1H, s), 7,09-7,25 (7H, m).
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Ejemplo 50
57
Mediante la reacción y el tratamiento de la misma forma que en el ejemplo 1 usando [(2,4-dimetilfenil)metil](4-isopropilfenil)amina (2,2 g) e isocianato de 2,6-diisopropilfenilo (2,7 g) como materiales iniciales se obtuvo N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-(4-isopropilfenil)-N-[(2,4-dimetilfenil)metil]-N-(4-isopropilfenil)urea (0,56 g). Punto de fusión: 100ºC.
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Ejemplo 51
58
Mediante la reacción y el tratamiento de la misma forma que en el ejemplo 2 usando (4-bifenilmetil)(4-isopropilfenil)amina (1,0 g) e isocianato de 2,6-diisopropilfenilo (0,88 g) como materiales iniciales se obtuvo N-(4-bifenilmetil)-N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-(4-isopropilfenil)urea (0,88 g).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,18 (12H, d, J = 6,6 Hz), 1,24 (6H, d, J = 6,6 Hz), 2,91 (1H, m), 3,11 (2H, m), 4,93 (2H, s), 5,51 (1H, s), 7,10-7,62 (16H, m).
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Ejemplo 52
59
Mediante la reacción y el tratamiento de la misma forma que en el ejemplo 1 usando [(4-fluorofenil)metil](4-isopropilfenil)amina (2,2 g) e isocianato de 2,6-diisopropilfenilo (2,2 g) como materiales iniciales se obtuvo N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-[(4-fluorofenil)metil)-N-(4-isopropilfenil)urea (0,8 g). Punto de fusión: 80ºC.
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Ejemplo 53
60
Mediante la reacción y el tratamiento de la misma forma que en el ejemplo 2 usando [(4-bromofenil)metil](4-isopropilfenil)amina (2,7 g) e isocianato de 2,6-diisopropilfenilo (2,1 g) como materiales iniciales se obtuvo N-[(4-bromofenil)metil]-N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-(4-isopropilfenil)urea (1,2 g).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,16 (12H, d, J = 7,3 Hz), 1,24 (6H, d, J = 6,6 Hz), 2,85-2,95 (1H, m), 3,00-3,15 (2H, m), 4,82 (2H, s), 5,48 (1H, s), 7,05-7,13 (4H, m), 7,18-7,30 (5H, m), 7,35-7,45 (2H, m).
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Ejemplo 54
61
Mediante la reacción y el tratamiento de la misma forma que en el ejemplo 2 usando (4-hidroxi-3-metoxifenilmetil)(4-isopropilfenil)amina (7,0 g) e isocianato de 2,6-diisopropilfenilo (5,5 g) como materiales iniciales se obtuvo N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-[(4-hidroxi-3-metoxifenil)metil]-N-(4-isopropilfenil)urea (0,6 g).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,16 (12H, d, J = 7,2 Hz), 1,23 (6H, d, J = 6,6 Hz), 2,86-3,00 (1H, m), 3,03-3,31 (2H, m), 3,82 (3H, s), 4,78 (2H, s), 5,41 (1H, s), 6,55-6,68 (1H, m), 6,70-6,80 (1H, m), 7,01-7,26 (8H, m).
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Ejemplo 55
62
Mediante la reacción y el tratamiento de la misma forma que en el ejemplo 2 usando (4-isopropilfenil)[(4-trifluorometilfenil)metil]amina (2,4 g) e isocianato de 2,6-diisopropilfenilo (2,1 g) como materiales iniciales se obtuvo N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-(4-isopropilfenil)-N-[(4-trifluorometilfenil)metil]urea (1,4 g).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,17 (12H, d, J = 6,4 Hz), 1,24 (6H, d, J = 6,5 Hz), 2,89-2,98 (1H, m), 3,05-3,18 (2H, m), 4,94 (2H, s), 5,52 (1H, s), 7,05-7,30 (7H, m), 7,45 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,55 (2H, d, J = 7,9 Hz).
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Ejemplo 56
63
Mediante la reacción y el tratamiento de la misma forma que en el ejemplo 2 usando [(3,5-di-ter-butil-4-hidroxifenilmetil)(4-isopropilfenil)amina (2,0 g) e isocianato de 2,6-diisopropilfenilo (1,8 ml) como materiales iniciales se obtuvo N-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenilmetil)-N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-(4-isopropilfenil)urea (0,82 g).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,15 (12H, d, J = 7,3 Hz), 1,23 (6H, d, J = 7,3 Hz), 1,38 (18H, s), 2,85-2,98 (1H, m), 3,00-3,16 (2H, m), 4,80 (2H, s), 5,11 (1H, s), 5,44 (1H, s), 6,99-7,26 (9H, m).
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Ejemplo 57 
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64 
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Mediante la reacción y el tratamiento de la misma forma que en el ejemplo 2 usando [(2,4-diclorofenil)metil](4-isopropilfenil)amina (2,7 g) e isocianato de 2,6-diisopropilfenilo (2,1 g) como materiales iniciales se obtuvo N-[(2,4-diclorofenil)metil]-N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-(4-isopropilfenil)urea (0,43 g).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,17 (12H, d, J = 6 Hz), 1,23 (6H, d, J = 6,6 Hz), 2,85-3,00 (1H, m), 3,00-3,20 (2H, m), 5,03 (2H, s), 5,58 (1H, s), 7,10-7,31 (9H, m), 7,50 (1H, d, J = 7,9 Hz).
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Ejemplo 58 
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65 
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Una disolución de N-[(4-benciloxifenil)metil]-N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-(4-isopropilfenil)urea (5,23 g), 10% de Pd-C (0,6 g) y formato de amonio (3,1 g) en metanol se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Se filtró el Pd-C del sistema de reacción y se concentró el filtrado y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-[(4-hidroxifenil)metil]-N-(4-isopropilfenil)urea (0,78 g).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,15 (12H, d, J = 7,3 Hz), 1,24 (6H, d, J = 7,3 Hz), 2,85-2,93 (1H, m), 3,04-3,12 (2H, m), 4,79 (2H, s), 5,46 (1H, s), 5,92 (1H, s), 6,64 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,05-7,30 (9H, m).
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Ejemplo 59
66
Mediante la reacción y el tratamiento de la misma forma que en el ejemplo 1 usando [(4-dimetilaminofenil)metil](4-trifluorometillfenil)amina (1,0 g) e isocianato de 2,6-diisopropilfenilo (0,83 g) como materiales iniciales se obtuvo N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-[(4-dimetilaminofenil)metil]-N-(4-trifluorometilfenil)urea (0,23 g). Punto de fusión: 129-130ºC.
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Ejemplo 60
67
Mediante la reacción y el tratamiento de la misma forma que en el ejemplo 2 usando (4-isopropilfenil)[(4-metiltiofenil)metil]amina (2,0 g) e isocianato de 2,6-diisopropilfenilo (2,1 g) como materiales iniciales se obtuvo N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-(4-isopropilfenil)-N-[(4-metiltiofenil)metil]urea (2,9 g).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,16 (12H, d, J = 7,3 Hz), 1,23 (6H, d, J = 7,3 Hz), 2,48 (3H, s), 2,80-2,98 (1H, m), 3,01-3,15 (2H, m), 4,84 (2H, s), 5,46 (1H, s), 7,08-7,26 (11H, m).
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Ejemplo 61
68
A una disolución de (4-isopropilfenil){[1-(4-trifluorometilbencil)pirazol-4-il]metil}amina (1,17 g) en tolueno (20 ml) se le añadió isocianato de 2,6-diisopropilfenil (1 ml) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice. Los cristales obtenidos se recristalizaron en un disolvente mezcla de diisopropil éter y acetato de etilo para dar N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-(4-isopropilfenil)-N-{[1-(4-trifluorometilbencil)pirazol-4-il]metil}urea (1,23 g). Punto de fusión: 134-135ºC.
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Ejemplo 62 
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69 
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A una disolución de [(1-bencilpirazol-4-il)metil](4-isopropilfenil)amino (0,17 g) en tolueno (5 ml) se le añadió isocianato de diisopropilfenilo (0,12 ml) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar N-[(1-bencilpirazol-4-il)metil]-N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-(isopropilfenil)urea (0,24 g).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,12 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,25 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,88-3,06 (3H, m), 4,67 (2H, s), 5,25 (2H, s), 5,39 (1H, s), 7,08-7,31 (12H, m), 7,41-7,43 (2H, m).
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Ejemplo 63 
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70 
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De la misma manera que en el ejemplo 62, se realizaron la reacción y el tratamiento usando (4-isopropilfenil)({1-[4-metil-2-piridil)metil]pirazol-4-il}metil)amina (0,42 g) e isocianato de 2,6-diisopropilfenilo (0,42 ml) como materiales iniciales. Además, el compuesto oleoso obtenido se convirtió en hidrocloruro con ácido clorhídrico 4N-acetato de etilo para dar hidrocloruro de N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-(4-isopropilfenil)-N-({1-[4-metil-2-piridil)metil]pirazol-4-il}metil)urea (0,33 g).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,08 (12H, d, J = 6,9 Hz), 1,20 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,51 (3H, s), 2,85-2,94 (1H, m), 3,02-3,11 (2H, m), 4,67 (2H, s), 5,72 (2H, s), 7,07-7,09 (3H, m), 7,16-7,19 (3H, m), 7,27-7,30 (3H, m), 7,42 (1H, s), 7,77 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,83 (1H, s), 8,74 (1H, s, J = 5,9 Hz).
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Ejemplo 64
71
Mediante la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 62 usando [(1-heptilpirazol-4-il)metil](4-isopropilfenil)amina (1,1 g) e isocianato de 2,6-diisopropilfenilo (1,13 ml) como materiales iniciales se obtuvo N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-[(1-heptilpirazol-4-il)metil]-N-(4-isopropilfenil)urea (1,35 g).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 0,88 (3H, t, J = 6,7 Hz), 1,15 (12H, d, J = 6,6 Hz), 1,24-1,28 (14H, m), 1,77-1,78 (2H, m), 2,88-2,98 (1H, m), 3,00-3,09 (2H, m), 4,04 (2H, t, J = 7,1 Hz), 4,67 (2H, s), 5,42 (1H, s), 7,09-7,21 (5H, m), 7,27 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,35 (1H, s), 7,43 (1H, s).
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Ejemplo 65
72
Mediante la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 62 usando (4-isopropilfenil)[(2-metoxi-5-piridil)metil]amina (0,50 g) e isocianato de 2,6-diisopropilfenilo (0,63 ml) como materiales iniciales se obtuvo N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-(4-isopropilfenil)-N-[(2-metoxi-5-piridil)metil]urea (0,57 g).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,16 (12H, d, J = 6,7 Hz), 1,24 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,87-2,96 (1H, m), 3,00-3,09 (2H, m), 3,92 (3H, s), 4,81 (2H, s), 5,45 (1H, s), 6,71 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,06-7,12 (4H, m), 7,22-7,27 (3H, m), 7,73-7,88 (1H, m), 7,88 (1H, s).
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Ejemplo 66
73
Mediante la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 2 usando (1-etilpirazol-4-ilmetil)(4-isopropilfenil)amina (365 mg) e isocianato de 2,6-diisopropilfenilo (305 mg) como materiales iniciales se obtuvo N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-(1-etilpirazol-4-ilmetil)-N-(4-isopropilfenil)urea (530 mg).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,14 (12H, d, J = 6,9 Hz), 1,26 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,45 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,94 (1H, sept, J = 6,9 Hz), 3,04 (2H, sept, J = 6,9 Hz), 4,12 (2H, g, J = 7,3 Hz), 4,66 (2H, s), 5,41 (1H, s), 7,09-7,29 (7H, m), 7,34 (1H, s), 7,36 (1H, s), 7,48 (1H, s).
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Ejemplo 67
74 
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Mediante la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1 usando (1-etilpirazol-4-ilmetil)(4-isopropilfenil)amina (365 mg) e isocianato de 2,6-dimetilo (221 mg) como materiales iniciales se obtuvo N'-(2,6-dimetilfenil)-N-(1-etilpirazol-4-ilmetil)-N-(4-isopropilfenil)urea (510 mg). Punto de fusión: 107,6ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,26 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,45 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,18 (6H, s), 2,93 (1H, sept, J = 6,9 Hz), 4,13 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,69 (2H, s), 5,49 (1H, s), 7,01 (3H, s), 7,15 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,34 (1H, s), 7,44 (1H, s).
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Ejemplo 68
75 
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A una disolución de (4-isopropilfenil){(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)metil}amina (1,12 g) en tolueno (15 ml) se le añadió isocianato de 2,6-diisopropilfenilo (1,1 ml) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice. Los cristales obtenidos se recristalizaron en diisopropil éter para dar N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-(4-isopropilfenil)-N-{(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)metil}urea (0,54 g). Punto de fusión: 138ºC.
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Ejemplo de formulación 1
Se produjeron comprimidos que contenían los siguientes ingredientes mediante un método convencional.
76 
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Ejemplo de formulación 2
Se produjeron cápsulas que contenían los siguientes ingredientes mediante un método convencional.
77 
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Ejemplo de formulación 3
Se produjo un ungüento que contenía los siguientes ingredientes mediante un método convencional.
78 
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Ejemplo de formulación 4
Se produjo una inyección que contenía los siguientes ingredientes mediante un método convencional.
79 
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Ejemplo de formulación 5
Se produjeron gotas oculares que contenían los siguientes ingredientes mediante un método convencional.
80
El efecto farmacológico superior del compuesto de la fórmula (I) se verifica mediante una serie de los siguientes ensayos.
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Ejemplo de ensayo 1
Ensayo de enlace al receptor C5a
La acción inhibidora del enlace al receptor C5a del C5a y del compuesto de ensayo se evaluó mediante un ensayo de enlace al receptor que comprende hacer reaccionar una línea celular U-937 humana (línea de linfoma histiocítico humano) que expresa el receptor C5a con [^{125}I]-C5a humano (Amersham Pharmacia Biotech) en un MultiScreen (Millipore). En primer lugar, la células U-937 se estimularon con dibutiril-AMP cíclico 1 mM (dcAMP-célula U-937) y se pusieron en suspensión en una disolución tampón de enlace [HEPES 50 mM, CaCl_{2} 1 mM, MgCl_{2} 5 mM, albúmina de suero bovino al 0,5% (BSA, Sigma), NaN_{3} 0,02% (pH 7,2)] y se almacenaron a -80ºC. El ensayo de enlace comenzó con la adición de 50 \mul de suspensión de dcAMP-célula U-937 disuelta inmediatamente antes de su uso, 25 \mul de una disolución tampón de ensayo o una disolución del compuesto de ensayo y 25 \mul de disolución de [^{125}I]-C5a (concentración final 200 pM), en cada pocillo del MultiScreen. Para el cálculo del enlace no específico, se añadió un C5a no marcado (concentración final 20 mM) en lugar de la disolución del compuesto de ensayo. Después de la incubación a 4ºC durante 2 horas, se repitieron 4 veces filtración por succión y adición de 300 \mul de disolución de enlace para eliminar la porción no enlazante. Después de secar el MultiScreen, se midió la radiactividad sobre el filtro usando un contador gamma. La tasa de inhibición (% de inhibición) del enlace al C5a del compuesto de ensayo se calculó mediante la siguiente fórmula usando el valor del recuento obtenido sin adición del compuesto de ensayo como Total, el valor del recuento obtenido con adición del C5a no marcado como NO, y el valor del recuento obtenido con la adición del compuesto de ensayo como Ensayo.
100
Además, la concentración (valor de CI_{50}) del compuesto de ensayo a la que el enlace del C5a humano-[^{125}I] se inhibe en 50%, se calculó mediante dos métodos de interpolación. En este sistema de evaluación, el valor de CI_{50} del compuesto del ejemplo 34 fue de 100 nmoles/l.
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Ejemplo de ensayo 2
Acción de aumento de la concentración del Ca^{2+} intracelular del neutrófilo estimulado con C5a
Se separó una fracción de neutrófilo de sangre venosa periférica humana usando un Lympholyte-poly (Cedarlane) y se puso en suspensión en una disolución salina equilibrada de Hank (HBSS, Gibco Brl) complementada con suero bovino fetal al 1% (FBS). A continuación se añadió Fura 2-AM (concentración final 5 \muM, DOJINDO) a la fracción de neutrófilos (5x10^{6} células/ml) y la mezcla se incubó a 37ºC durante 40 minutos. Las células se lavaron por centrifugación y se pusieron a la concentración de 1x10^{6} células/ml. La concentración intracelular de Ca^{2+} se midió usando un espectrofotómetro (CAF-100, JASCO Corporation) y se calculó a partir de la relación (valor de Ex340/valor de Ex380) de las intensidades fluorescentes a 500 mn de la excitación a 340 nm y a 380 nm, siendo la primera el valor de Ex340 y la última el valor de Ex380. Para ser específico, se puso una suspensión de neutrófilo (450 \mul, 1x10^{6} células/ml) en una cubeta con una barra agitadora 5 minutos antes de la medida y la suspensión se calentó a 37ºC. A continuación, la cubeta se ajustó en un CAF-110 a 37ºC y se inició la medida. Inmediatamente a continuación, se añadió una disolución de compuesto de ensayo. Aproximadamente 45 segundos después, se añadieron 5 \mul de C5a humano recombinante (concentración final 100 pmoles/l) y se continuó la medida durante aproximadamente 1 minuto. A continuación se añadió Triton X-100 (concentración final 0,2%) y las células se disolvieron y se midió el valor de sb2 ,que fue el valor de Ex 340 entonces y el valor de Rmax, que fue el valor de la relación valor Ex340/valor de Ex380. A partir de estos resultados de medida, se calculó el valor de la concentración intracelular de Ca^{2+} a partir de la siguiente fórmula:
81
La tasa (% de inhibición) de la inhibición del aumento en la concentración intracelular de Ca^{2+} del neutrófilo estimulado con C5a por el mejor compuesto de ensayo se calculó mediante la siguiente fórmula, en la que el valor pico de aumento en la concentración intracelular de Ca^{2+} obtenido a partir del C5a sin adición del compuesto de ensayo es Max, el valor pico de la concentración intracelular de Ca^{2+} sin adición del compuesto de ensayo y sin estimulación con C5a es Min y el valor pico del aumento en la concentración intracelular de Ca^{2+} obtenido del C5a con la adición del compuesto de ensayo es Ensayo.
82
Además, la concentración (valor de CI_{50}) del compuesto de ensayo a la que el aumento de la concentración intracelular de Ca^{2+} del neutrófilo estimulado por C5a se inhibe en un 50%, se calculó mediante un método de dos interpolaciones.
El valor de la CI_{50} del compuesto del ejemplo 34 fue de 5 nmoles/l. Además, la adición del compuesto del ejemplo 34 (10 \mumoles/l) no indujo un aumento en el Ca^{2+} y no se encontró ninguna acción agonista.
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Ejemplo de ensayo 3
Acción del neutrófilo estimulado por C5a sobre la producción de especies reactivas de oxígeno
Se separó una fracción de neutrófilo de sangre venosa periférica humana usando un Lympholyte-poly (Cedarlane) y se puso en suspensión en una disolución salina equilibrada de Hank (HBSS, Gibco Brl) que contenía suero bovino fetal al 1% (FBS) y 1 mmol/l de luminol (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Las especies reactivas de oxígeno se analizaron usando un luminómetro (MicroLumat, Berthold) a partir de una placa de 96 pocillos. Es decir, se añadieron 1x10^{5} células/150 \mul de suspensión de neutrófilo y 25 \mul de una disolución de compuesto de ensayo a un pocillo que se ajustó en el ajuste del MicroLumat a 37ºC y se mantuvo durante aproximadamente 5 minutos. A continuación, se añadieron 25 \mul de C5a (concentración final de 3 nmoles/l) y se midió la luminiscencia producida por la reacción del luminol y las especies reactivas de oxígeno durante un periodo de tiempo de 15 minutos. La tasa (% de inhibición) de la inhibición de la producción de especies reactivas de oxígeno en el neutrófilo estimulado con C5a por el mejor compuesto de ensayo se calculó mediante la siguiente fórmula, en la que el valor pico de la producción de especies reactivas de oxígeno obtenido a partir del C5a sin adición del compuesto de ensayo es Max, el valor pico de la producción de especies reactivas de oxígeno sin adición del compuesto de ensayo y sin estimulación con C5a es Min y el valor pico de la producción de especies reactivas de oxígeno obtenido a partir del C5a con la adición del compuesto de ensayo es Ensayo.
83
Además, la concentración (valor de CI_{50}) del compuesto de ensayo a la que la producción de especies reactivas de oxígeno en el neutrófilo estimulado por C5a se inhibe en un 50%, se calculó mediante un método de dos interpolaciones.
El valor de la CI_{50} del compuesto del ejemplo 34 fue de 10 nmoles/l.
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Ejemplo de ensayo 4
Acción sobre la capacidad de migración del neutrófilo estimulado con C5a
Se separó una fracción de neutrófilo de sangre venosa periférica humana usando un Lympholyte-poly (Cedarlane) y se puso en suspensión en medio RPMI 1640 (Gibco Brl.) complementada con suero bovino fetal al 1% (FBS). A esta fracción de neutrófilo (5x10^{5} células/ml) se le añadió Calcein-AM (concentración final 5 \muM, Funaloshi) y la mezcla se incubó a 37ºC durante 30 minutos. Las células se lavaron por centrifugación y se pusieron en suspensión con una concentración de 1x10^{6} células/ml. La migración se evaluó añadiendo neutrófilos a la célula de quimiotaxia (tamaño de poro: 3 \mum, XURABO) y midiendo los neutrófilos que migraron fuera de la célula de quimiotaxia. En primer lugar, se añadieron 100 pmoles/l de la disolución de C5a en una placa de 24 pocillos (500 \mul/pocillo) y la célula de quimiotaxia se ajustó en el pocillo. A continuación, se añadieron la suspensión de neutrófilo y la disolución del compuesto de ensayo (200 \mul de cada) dentro de la célula de quimiotaxia y se incubó a 37ºC, en atmósfera de 5% de CO_{2} durante 90 minutos. Cuando la reacción finalizó, se retiró la célula de quimiotaxia después de agitarlo bien y se añadieron 100 \mul de una disolución del lisato celular (SDS al 10%, 0,01 mol/l de HCl). La intensidad de fluorescencia de cada pocillo se midió con un sistema Cyto Fluor II (Ex.: 485, Em.: 530). La tasa (% de inhibición) de la inhibición de la migración del neutrófilo estimulado con C5a por el compuesto de ensayo se calculó mediante la siguiente fórmula, en la que la intensidad de fluorescencia del neutrofilo que ha migrado por estimulación con C5a sin adición del compuesto de ensayo es Max, la intensidad de fluorescencia del neutrófilo que ha migrado sin adición del compuesto de ensayo y sin estimulación con C5a es Min, y la intensidad de fluorescencia del neutrófilo que ha migrado por estimulación con C5a con la adición del compuesto de ensayo es Ensayo.
84
Además, la concentración (valor de CI_{50}) del compuesto de ensayo a la que la migración del neutrófilo estimulado por C5a se inhibe en un 50%, se calculó mediante un método de dos interpolaciones.
El valor de la CI_{50} del compuesto del ejemplo 34 fue de 100 nmoles/l.
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Ejemplo de ensayo 5
Acción sobre la disminución inducida con C5a de neutrófilo en monos cinomolgos
Se evaluó la acción del compuesto de ensayo sobre la disminución de neutrófilo en la sangre periférica que se produce temporalmente por administración intravenosa de C5a humano a monos cinomolgos. Es decir, el compuesto de ensayo se administró al mono cinomolgo y 4 horas más tarde se administro C5a humano. Se contaron los neutrófilos en la sangre periférica 2 minutos antes y 1 minuto después de la administración de C5a humano y la tasa (%) de disminución de los neutrófilos en la sangre periférica se calculó mediante la siguiente fórmula:
101
Además, usando la fórmula siguiente se calculó la tasa de inhibición (% de inhibición) de la disminución de neutrófilos en la sangre periférica por el compuesto de ensayo.
85
Ensayo:
tasa de disminución de los neutrófilos en la sangre periférica cuando se administró el compuesto de ensayo y C5a humano
Mínimo:
tasa de disminución de los neutrófilos en la sangre periférica después de la administración de un medio de administración para el compuesto de ensayo y un medio de administración para C5a humano
Máximo:
tasa de disminución de los neutrófilos en la sangre periférica después de la administración de un medio de administración para el compuesto de ensayo y el C5a humano
En este sistema de evaluación, el compuesto del ejemplo 53 mostró una inhibición de 74% para una dosis de 30 mg/kg.
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Ejemplo de ensayo 6
Acción sobre la artritis inducida por colágeno en monos
Se inoculó intradérmicamente dos veces colágeno de Tipo II obtenido a partir de ganado bovino (Collagen Research Center) en la espalda de monos cinomolgos, junto con un adyuvante de Freund completo H37Rv (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) en el primer día de ensayo y en el día 21. El compuesto de ensayo se administra oralmente del día 22 al día 33 después de la inoculación. Se observó la tumefacción de las articulaciones de los cuatro miembros puntuándolas de 0 (sin cambios) a 3 (edema de 5 dedos de los pies). La puntuación de la tumefacción de las articulaciones de cada mono viene dada por las puntuaciones totales de los cuatro miembros.
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Ejemplo de ensayo 7
Ensayo de toxicidad
En un ensayo de toxicidad en una sola administración, se administró el compuesto de ensayo a ratas SD machos y hembras (3 por grupo) y monos cinomolgos (1 por grupo) y la toxicidad por una sola administración se evaluó usando la presencia o ausencia de incidente de muerte, el estado general y el peso corporal como índices. En un ensayo de toxicidad por administración repetida, el compuesto de ensayo se administró repetidamente a ratas SD machos y hembras (6 por grupo) y monos cinomolgos machos y hembras (2 por grupo) durante 2 semanas y la toxicidad del compuesto de ensayo por administración repetida se evaluó usando el estado general, el peso corporal, la ingesta, el análisis hematológico, el ensayo bioquímico para la sangre, el peso de los órganos y la autopsia (incluyendo el análisis patológico de los tejidos) como índices.
\newpage
Ejemplo de ensayo 8
Evaluación de la biodisponibilidad en ratas
El compuesto de ensayo se administró por vía intravenosa y por vía oral a ratas SD machos (5 por grupo) y se extrajo la sangre a lo largo del tiempo. Se midió la concentración del fármaco en el plasma usando cromatografía líquida de alta resolución. La biodisponibilidad se calculó mediante la siguiente fórmula:
86
AUC: concentración en el plasma - área bajo la curva temporal
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Aplicabilidad industrial
El compuesto de la presente invención presenta una acción antagonista del receptor C5a y es útil como agente para la profilaxis o el tratamiento de síndromes debidos a la inflamación producida por el C5a [por ejemplo, enfermedades autoinmunes, tales como el reumatismo y el lupus eritematoso sistémico, septicemia, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades alérgicas tal como asma, aterosclerosis, infarto de miocardio, infarto cerebral, psoriasis, enfermedad de Alzheimer o daños orgánicos graves (por ejemplo, neumonía, nefritis, hepatitis y pancreatitis y similares) debidos a la activación de los leucocitos producida por isquemia, trauma, quemaduras e invasión quirúrgica. Además, es útil como agente para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades infecciosas producidas por bacterias o virus que invaden a través del receptor C5a.

Claims (8)

1. Un derivado de la urea de la fórmula (1):
87
en la que:
R^{1}, R^{2} y R^{3} son el mismo o diferentes y cada uno de ellos es hidrógeno o alquilo que tiene 2 a 4 átomos de carbono que opcionalmente tienen un sustituyente,
D es un alquileno que tiene de 1 a 10 átomos de carbono que opcionalmente tiene un sustituyente,
A es un arilo que tiene de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes que pueden formar un anillo, que puede estar condensado con arilo, donde el anillo puede contener uno o más heteroátomos tales como un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y que tienen opcionalmente un sustituyente, o un heteroarilo monocíclico o policíclico con 5 a 14 átomos constituyentes del anillo, y uno o más heteroátomos tales como un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre y que tienen opcionalmente un sustituyente,
R^{4} y R^{5} son el mismo o diferentes y cada uno de ellos es un alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 18 átomos de carbono que tienen opcionalmente un sustituyente, un alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 18 átomos de carbono que tienen opcionalmente un sustituyente o halógeno,
R^{6} es hidrógeno, y
X es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre,
en el que dicho sustituyente opcional puede ser un alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, haloalquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo que tiene de 2 a 5 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, mercapto, alquiltio lineal o ramificado que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, halógeno, nitro, nitrilo, amino, alquilamino mono- o disustituido con un alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, amina cíclica con 3 a 8 átomos constituyentes del anillo que pueden contener uno o más átomos de oxígeno, átomos de azufre o átomos de nitrógeno en el anillo, alquilsulfonilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, carbamoilo, sulfamoilo, alquilcarbamoilo mono- o disustituido con alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, acilo ejemplificada por un alcanoilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, acilamino como se ha definido para el acilo, carboxi, alcoxicarbonilo con un alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, arilo que tiene de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes que pueden formar un anillo, que puede estar condensado con arilo, en el que el anillo puede contener uno o más heteroátomos tales como un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, arilalquilo con el arilo como se ha definido anteriormente y un alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, heteroarilo monocíclico o policíclico con 5 a 14 átomos constituyentes del anillo, y uno o más heteroátomos tales como un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, heteroarilalquilo con heteroarilo como se ha definido anteriormente y un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, ariloxi con arilo como se ha definido anteriormente, arilalquiloxi con arilo como se ha definido anteriormente y un alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 3 átomos de carbono,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
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2. El derivado de la urea según la reivindicación 1, que es un compuesto elegido entre:
N-bencil-N'-(2,6-dimetilfenil)-N-(4-octilfenil)urea,
N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-[(4-metoxifenil)metil]-N-(4-octilfenil)urea,
N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-[(4-dimetilaminofenil)metil]-N-(4-octilfenil)urea,
N-(4-butilfenil)-N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-[(4-dimetilaminofenil)metil]urea,
N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-[(4-dimetilaminofenil)metil]-N-(4-etilfenil)urea,
N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-[(4-dimetilaminofenil)metil]-N-(4-propilfenil)urea,
N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-[(4-dimetilaminofenil)metil]-N-(4-isopropilfenil)urea,
N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-(4-isopropilfenil)-N-[(4-isopropilfenil)metil]urea,
N-butil-N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-(4-isopropilfenil)urea,
N-(3,4-diclorofenilmetil)-N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-(4-isopropilfenil)urea,
N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-[(2,4-dimetoxifenil)metil]-N-(4-isopropilfenil)urea,
N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-[(4-dimetilaminofenil)metil]-N-(2,4-dimetilfenil)urea,
N-(benzo[d]1,3-dioxolen-5-ilmetil)-N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-(4-isopropilfenil)urea,
N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-[(2,4-dimetilfenil)metil]-N-(4-isopropilfenil)urea,
N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-[(4-fluorofenil)metil]-N-(4-isopropilfenil)urea,
N-[(4-clorofenil)metil]-N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-(4-isopropilfenil)urea,
N-[(4-bromofenil)metil]-N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-(4-isopropilfenil)urea,
N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-(4-isopropilfenil)-N-[(4-trifluorometilfenil)metil]urea,
N-[(2,4-diclorofenil)metil]-N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-(4-isopropilfenil)urea,
N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-[(4-hidroxifenil)metil]-N-(4-isopropilfenil)urea y
N'-(2.6-diisopropilfenil)-N-(4-isopropilfenil)-N-[(4-metiltiofenil)metil]urea,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
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3. Una composición farmacéutica que comprende el derivado de la urea según la reivindicación 1 ó 2 o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, y un aditivo farmacéuticamente aceptable.
4. El derivado de la urea según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 o una de sus sales farmacéuticamente aceptable para usarlo en la profilaxis o la terapia de una enfermedad autoinmune, septicemia, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad alérgica, asma, aterosclerosis, infarto de miocardio, infarto cerebral, psoriasis, enfermedad de Alzheimer, isquemia, trauma, quemaduras o daño orgánico grave.
5. Un antagonista del receptor C5a que comprende el derivado de la urea según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 o una de sus sales farmacéuticamente aceptable como ingrediente activo.
6. El antagonista del receptor C5a según la reivindicación 5 para usarlo en la profilaxis o la terapia de una enfermedad infecciosa causada por una bacteria o un virus que invade a través del receptor C5a.
7. El antagonista del receptor C5a según la reivindicación 5, en combinación con un agente para la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad autoinmune, septicemia, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad alérgica, asma, aterosclerosis, infarto de miocardio, infarto cerebral, psoriasis, enfermedad de Alzheimer, isquemia, trauma, quemaduras o daño orgánico grave.
8. Un fármaco de combinación que comprende un agente par ala profilaxis o el tratamiento de una enfermedad autoinmune, septicemia, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad alérgica, asma, aterosclerosis, infarto de miocardio, infarto cerebral, psoriasis, enfermedad de Alzheimer, isquemia, trauma, quemaduras o daño orgánico grave, y el derivado de la urea según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 o una de sus sales farmacéuticamente aceptable como ingrediente activo.
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