PL185443B1 - Nowa pochodna piperydyny i kompozycja farmaceutyczna - Google Patents
Nowa pochodna piperydyny i kompozycja farmaceutycznaInfo
- Publication number
- PL185443B1 PL185443B1 PL96322003A PL32200396A PL185443B1 PL 185443 B1 PL185443 B1 PL 185443B1 PL 96322003 A PL96322003 A PL 96322003A PL 32200396 A PL32200396 A PL 32200396A PL 185443 B1 PL185443 B1 PL 185443B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- amino
- optionally substituted
- phenyl
- mmol
- Prior art date
Links
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 title claims description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 title description 16
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 title description 16
- 238000012546 transfer Methods 0.000 title description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 11
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 7
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 245
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims abstract description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 135
- -1 phenoxy, hydroxy Chemical group 0.000 claims description 117
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 95
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 82
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 48
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 45
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 34
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 31
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 31
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 26
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 25
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 23
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 22
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 16
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 15
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 7
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 7
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 6
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims description 6
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 125000003386 piperidinyl group Chemical class 0.000 claims description 5
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 claims description 4
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 208000020346 hyperlipoproteinemia Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000004867 thiadiazoles Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 claims description 3
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- QUDAGYWOAIUAGZ-UHFFFAOYSA-N 4-benzamidopiperidine-1-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C(=O)O)CCC1NC(=O)C1=CC=CC=C1 QUDAGYWOAIUAGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 11
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 8
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 6
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims 6
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims 6
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims 6
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical group C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 3
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 3
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004949 alkyl amino carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 2
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000005476 oxopyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims 2
- COLOHWPRNRVWPI-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoroethane Chemical compound [CH2]C(F)(F)F COLOHWPRNRVWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NKMHWJSFLMLHGI-UHFFFAOYSA-N 9-[4-(4-acetamidopiperidin-1-yl)butyl]-n-propylfluorene-9-carboxamide Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1(C(=O)NCCC)CCCCN1CCC(NC(C)=O)CC1 NKMHWJSFLMLHGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QOLZZLZYJRNUGA-UHFFFAOYSA-N 9-[4-(4-benzamidopiperidin-1-yl)butyl]-n-(2,2,2-trifluoroethyl)fluorene-9-carboxamide Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1(C(=O)NCC(F)(F)F)CCCCN(CC1)CCC1NC(=O)C1=CC=CC=C1 QOLZZLZYJRNUGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PVYHBHUEGFXRPD-UHFFFAOYSA-N 9-[4-[4-[(2-phenoxybenzoyl)amino]piperidin-1-yl]butyl]-n-(2,2,2-trifluoroethyl)fluorene-9-carboxamide Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1(C(=O)NCC(F)(F)F)CCCCN(CC1)CCC1NC(=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 PVYHBHUEGFXRPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 claims 1
- 208000006558 Dental Calculus Diseases 0.000 claims 1
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 claims 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 claims 1
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 claims 1
- 125000003784 fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 150000002916 oxazoles Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 1
- VCQLZIOOSJHINY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-[4-[9-(propylcarbamoyl)fluoren-9-yl]butyl]piperidin-4-yl]carbamate Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1(C(=O)NCCC)CCCCN1CCC(NC(=O)OC(C)(C)C)CC1 VCQLZIOOSJHINY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102100031545 Microsomal triglyceride transfer protein large subunit Human genes 0.000 abstract description 38
- 108010038232 microsomal triglyceride transfer protein Proteins 0.000 abstract description 35
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 352
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 233
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 201
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 144
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 124
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 121
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 97
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 91
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 78
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 74
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 63
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 62
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 54
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 46
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 45
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 45
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 40
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 38
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 38
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 37
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 34
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 33
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 description 32
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 32
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 32
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 27
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 27
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 27
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 27
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 26
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 26
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 25
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 25
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 25
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 25
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 23
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 22
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 20
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 20
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 20
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 18
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 18
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 17
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 17
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 17
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 16
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 15
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 13
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 11
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000006010 Protein Disulfide-Isomerase Human genes 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 8
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 8
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 108020003519 protein disulfide isomerase Proteins 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 7
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N selpercatinib Chemical compound OC(COC=1C=C(C=2N(C=1)N=CC=2C#N)C=1C=NC(=CC=1)N1CC2N(C(C1)C2)CC=1C=NC(=CC=1)OC)(C)C XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 101150102415 Apob gene Proteins 0.000 description 6
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 6
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101100514820 Bos taurus MTTP gene Proteins 0.000 description 5
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 5
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 5
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 5
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 5
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- ZTUJDPKOHPKRMO-UHFFFAOYSA-N hydron;2,2,2-trifluoroethanamine;chloride Chemical compound Cl.NCC(F)(F)F ZTUJDPKOHPKRMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 5
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 5
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N (e)-n-[4-[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-[(3s)-oxolan-3-yl]oxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N 0.000 description 4
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 4
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 description 4
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 4
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 4
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000004622 abetalipoproteinemia Diseases 0.000 description 4
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 4
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 4
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 4
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 4
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 3
- DNVJGJUGFFYUPT-UHFFFAOYSA-N 9h-fluorene-9-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)C3=CC=CC=C3C2=C1 DNVJGJUGFFYUPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101001072209 Bos taurus Protein disulfide-isomerase Proteins 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710122864 Major tegument protein Proteins 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 101710148592 PTS system fructose-like EIIA component Proteins 0.000 description 3
- 101710169713 PTS system fructose-specific EIIA component Proteins 0.000 description 3
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 101710199973 Tail tube protein Proteins 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 3
- 125000005592 polycycloalkyl group Polymers 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 210000003660 reticulum Anatomy 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobutane Chemical compound BrCCCCBr ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIJIUJYANDSEKG-UHFFFAOYSA-N 2,4,4-trimethylpentan-2-amine Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)N QIJIUJYANDSEKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMGKQFRMINVVPP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxybenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 BMGKQFRMINVVPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 241000405886 Diamma Species 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 2
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004658 aryl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005164 aryl thioalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 description 2
- NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N fluorene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3C2=C1 NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical compound OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005368 heteroarylthio group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium;hydroxide;hydrate Chemical compound [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 101150009970 mtp gene Proteins 0.000 description 2
- GKTNLYAAZKKMTQ-UHFFFAOYSA-N n-[bis(dimethylamino)phosphinimyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CN(C)P(=N)(N(C)C)N(C)C GKTNLYAAZKKMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- CKXZPVPIDOJLLM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-piperidin-4-ylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1CCNCC1 CKXZPVPIDOJLLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 2
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 2
- DOMQFIFVDIAOOT-ROUUACIJSA-N (2S,3R)-N-[4-(2,6-dimethoxyphenyl)-5-(5-methylpyridin-3-yl)-1,2,4-triazol-3-yl]-3-(5-methylpyrimidin-2-yl)butane-2-sulfonamide Chemical compound COC1=C(C(=CC=C1)OC)N1C(=NN=C1C=1C=NC=C(C=1)C)NS(=O)(=O)[C@@H](C)[C@H](C)C1=NC=C(C=N1)C DOMQFIFVDIAOOT-ROUUACIJSA-N 0.000 description 1
- MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N (3s)-1-[5-tert-butyl-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)methyl]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1N=NN=C1CN1C2=NC(C(C)(C)C)=NC(N3C[C@@H](O)CC3)=C2N=N1 MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- YCTDZYMMFQCTEO-FNORWQNLSA-N (E)-3-octene Chemical compound CCCC\C=C\CC YCTDZYMMFQCTEO-FNORWQNLSA-N 0.000 description 1
- SOVOPSCRHKEUNJ-VQHVLOKHSA-N (e)-dec-4-ene Chemical compound CCCCC\C=C\CCC SOVOPSCRHKEUNJ-VQHVLOKHSA-N 0.000 description 1
- UKGJZDSUJSPAJL-YPUOHESYSA-N (e)-n-[(1r)-1-[3,5-difluoro-4-(methanesulfonamido)phenyl]ethyl]-3-[2-propyl-6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]prop-2-enamide Chemical compound CCCC1=NC(C(F)(F)F)=CC=C1\C=C\C(=O)N[C@H](C)C1=CC(F)=C(NS(C)(=O)=O)C(F)=C1 UKGJZDSUJSPAJL-YPUOHESYSA-N 0.000 description 1
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- MIZLGWKEZAPEFJ-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-trifluoroethene Chemical group FC=C(F)F MIZLGWKEZAPEFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNBFRBXEGGRSPL-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromopentane Chemical compound CC(Br)CCCBr CNBFRBXEGGRSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 1-(1-oxo-2H-isoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-N-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound O=C1NC=CC2=C(C=CC=C12)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYXSZFSCSVCFPN-UHFFFAOYSA-N 1-(2,2,2-trifluoroethyl)-9h-fluorene-9-carboxamide Chemical compound C1=CC(CC(F)(F)F)=C2C(C(=O)N)C3=CC=CC=C3C2=C1 AYXSZFSCSVCFPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIPSRYDSZQRPEA-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethanamine Chemical compound NCC(F)(F)F KIPSRYDSZQRPEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXXWFOGWXLJPPA-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibromobutane Chemical compound CC(Br)C(C)Br BXXWFOGWXLJPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058020 2-amino-2-methyl-1-propanol Drugs 0.000 description 1
- VRVRGVPWCUEOGV-UHFFFAOYSA-N 2-aminothiophenol Chemical compound NC1=CC=CC=C1S VRVRGVPWCUEOGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CC=N1 IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMFFUUFPJJOWHK-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 NMFFUUFPJJOWHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- LBVZCSKDTGDAQW-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)phosphanyl]-1,3-oxazolidin-2-one;hydrochloride Chemical compound [Cl-].O=C1OCCN1[PH2+]N1C(=O)OCC1 LBVZCSKDTGDAQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYGASJNJTYNOL-CQSZACIVSA-N 3-[(4r)-2,2-dimethyl-1,1-dioxothian-4-yl]-5-(4-fluorophenyl)-1h-indole-7-carboxamide Chemical compound C1CS(=O)(=O)C(C)(C)C[C@@H]1C1=CNC2=C(C(N)=O)C=C(C=3C=CC(F)=CC=3)C=C12 YGYGASJNJTYNOL-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- DRYFDUUAYSVNSN-UHFFFAOYSA-N 4-(piperidin-1-ylmethyl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CN1CCCCC1 DRYFDUUAYSVNSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOODRTBUOXLCSY-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-phenoxybenzoyl)amino]piperidine-1-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C(=O)O)CCC1NC(=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 DOODRTBUOXLCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJPPLCNBDLZIFG-ZDUSSCGKSA-N 4-[(3S)-3-(but-2-ynoylamino)piperidin-1-yl]-5-fluoro-2,3-dimethyl-1H-indole-7-carboxamide Chemical compound C(C#CC)(=O)N[C@@H]1CN(CCC1)C1=C2C(=C(NC2=C(C=C1F)C(=O)N)C)C VJPPLCNBDLZIFG-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 4-[3-amino-6-[(1S,3S,4S)-3-fluoro-4-hydroxycyclohexyl]pyrazin-2-yl]-N-[(1S)-1-(3-bromo-5-fluorophenyl)-2-(methylamino)ethyl]-2-fluorobenzamide Chemical compound CNC[C@@H](NC(=O)c1ccc(cc1F)-c1nc(cnc1N)[C@H]1CC[C@H](O)[C@@H](F)C1)c1cc(F)cc(Br)c1 YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 0.000 description 1
- XYWIPYBIIRTJMM-IBGZPJMESA-N 4-[[(2S)-2-[4-[5-chloro-2-[4-(trifluoromethyl)triazol-1-yl]phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-1-yl]butanoyl]amino]-2-fluorobenzamide Chemical compound CC[C@H](N1C=C(OC)C(=CC1=O)C1=C(C=CC(Cl)=C1)N1C=C(N=N1)C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(F)=C(C=C1)C(N)=O XYWIPYBIIRTJMM-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- GIKZOUDYYDXFNY-UHFFFAOYSA-N 4-benzamido-n-[2-[9-(2,2,2-trifluoroethylcarbamoyl)fluoren-9-yl]ethyl]piperidine-1-carboxamide Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1(C(=O)NCC(F)(F)F)CCNC(=O)N(CC1)CCC1NC(=O)C1=CC=CC=C1 GIKZOUDYYDXFNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 5-[1-(cyclopropylmethyl)-5-[(1R,5S)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]pyrazol-3-yl]-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=NC=C1C1=NN(CC2CC2)C(C2[C@@H]3CN(C[C@@H]32)C2COC2)=C1 IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)-1-[[4-[1-propan-2-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC(=C1C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C(C)C)OC KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCLFPKBADABTMG-UHFFFAOYSA-N 9-[4-[4-[[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)benzoyl]amino]piperidin-1-yl]butyl]-n-(2,2,2-trifluoroethyl)fluorene-9-carboxamide Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1(C(=O)NCC(F)(F)F)CCCCN(CC1)CCC1NC(=O)C1=CC=CC=C1OCC(F)(F)F ZCLFPKBADABTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMLCQSAJFUXACX-UHFFFAOYSA-N 9h-fluorene-9-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)N)C3=CC=CC=C3C2=C1 NMLCQSAJFUXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPZPNYZFSJUPA-UHFFFAOYSA-N ARS-1620 Chemical compound Oc1cccc(F)c1-c1c(Cl)cc2c(ncnc2c1F)N1CCN(CC1)C(=O)C=C ZRPZPNYZFSJUPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 101710095342 Apolipoprotein B Proteins 0.000 description 1
- 102100040202 Apolipoprotein B-100 Human genes 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 102000014461 Ataxins Human genes 0.000 description 1
- 108010078286 Ataxins Proteins 0.000 description 1
- 101100376457 Bacillus subtilis (strain 168) yitO gene Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101100260571 Bos taurus TG gene Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010008025 Cerebellar ataxia Diseases 0.000 description 1
- 108010061846 Cholesterol Ester Transfer Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000012336 Cholesterol Ester Transfer Proteins Human genes 0.000 description 1
- CDEMHJCJMMOFMB-UHFFFAOYSA-M ClC1=CC=C([Mg]Br)C=C1 Chemical compound ClC1=CC=C([Mg]Br)C=C1 CDEMHJCJMMOFMB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100025027 E3 ubiquitin-protein ligase TRIM69 Human genes 0.000 description 1
- GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C Chemical compound F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000028782 Hereditary disease Diseases 0.000 description 1
- 101000830203 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase TRIM69 Proteins 0.000 description 1
- 101100514827 Homo sapiens MTTP gene Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 206010025476 Malabsorption Diseases 0.000 description 1
- 208000004155 Malabsorption Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 208000024556 Mendelian disease Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001024304 Mino Species 0.000 description 1
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 1
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEYNFHSRETUBEM-UHFFFAOYSA-N N-[3-(1,1-difluoroethyl)phenyl]-1-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-5-oxo-4H-pyrazole-4-carboxamide Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=C(C)C(C(=O)Nc2cccc(c2)C(C)(F)F)C1=O FEYNFHSRETUBEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 241001274216 Naso Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920002302 Nylon 6,6 Polymers 0.000 description 1
- IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F Chemical compound OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIKSCQDJHCMVMK-UHFFFAOYSA-N Oxamide Chemical compound NC(=O)C(N)=O YIKSCQDJHCMVMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012287 Prolapse Diseases 0.000 description 1
- 102000004079 Prolyl Hydroxylases Human genes 0.000 description 1
- 108010043005 Prolyl Hydroxylases Proteins 0.000 description 1
- 208000007014 Retinitis pigmentosa Diseases 0.000 description 1
- 208000009415 Spinocerebellar Ataxias Diseases 0.000 description 1
- 206010052483 Spur cell anaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 1
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- KOOADCGQJDGAGA-UHFFFAOYSA-N [amino(dimethyl)silyl]methane Chemical compound C[Si](C)(C)N KOOADCGQJDGAGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N abietic acid Chemical compound C([C@@H]12)CC(C(C)C)=CC1=CC[C@@H]1[C@]2(C)CCC[C@@]1(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N aminomethyl propanol Chemical compound CC(C)(N)CO CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005100 aryl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004657 aryl sulfonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006254 arylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005325 aryloxy aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 201000004562 autosomal dominant cerebellar ataxia Diseases 0.000 description 1
- 208000025341 autosomal recessive disease Diseases 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C)=N[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Chemical group 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003196 chaotropic effect Effects 0.000 description 1
- DGLFSNZWRYADFC-UHFFFAOYSA-N chembl2334586 Chemical compound C1CCC2=CN=C(N)N=C2C2=C1NC1=CC=C(C#CC(C)(O)C)C=C12 DGLFSNZWRYADFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 229940045803 cuprous chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000005112 cycloalkylalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000000522 cyclooctenyl group Chemical group C1(=CCCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 238000013016 damping Methods 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N dichloromethyl Chemical compound Cl[CH]Cl ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000010410 dusting Methods 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001842 enterocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- KGAWPIXNSIYQPC-UHFFFAOYSA-N ethyl piperidine-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)C1CCCCN1 KGAWPIXNSIYQPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000009395 genetic defect Effects 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000789 guanidine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004447 heteroarylalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005241 heteroarylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005222 heteroarylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 230000002621 immunoprecipitating effect Effects 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001416 lithium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- BHGADZKHWXCHKX-UHFFFAOYSA-N methane;potassium Chemical compound C.[K] BHGADZKHWXCHKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910000096 monohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- OFCCYDUUBNUJIB-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylcarbamoyl chloride Chemical compound CCN(CC)C(Cl)=O OFCCYDUUBNUJIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXILZMMSZQFAIY-UHFFFAOYSA-N n-(2,2,2-trifluoroethyl)-9h-fluorene-9-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)NCC(F)(F)F)C3=CC=CC=C3C2=C1 DXILZMMSZQFAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMASTMURQSHELY-UHFFFAOYSA-N n-(4-fluoro-2-methylphenyl)-3-methyl-n-[(2-methyl-1h-indol-4-yl)methyl]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=CC2=C1CN(C=1C(=CC(F)=CC=1)C)C(=O)C1=CC=NC=C1C FMASTMURQSHELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NNKPHNTWNILINE-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-3-fluoro-4-methyl-5-[3-[[1-[2-[2-(methylamino)ethoxy]phenyl]cyclopropyl]amino]-2-oxopyrazin-1-yl]benzamide Chemical compound CNCCOC1=CC=CC=C1C1(NC=2C(N(C=3C(=C(F)C=C(C=3)C(=O)NC3CC3)C)C=CN=2)=O)CC1 NNKPHNTWNILINE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N n-hydroxypiperidine Chemical class ON1CCCCC1 LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical group C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N nifuroxazide Chemical group C1=CC(O)=CC=C1C(=O)N\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 1
- HEGSGKPQLMEBJL-RKQHYHRCSA-N octyl beta-D-glucopyranoside Chemical compound CCCCCCCCO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HEGSGKPQLMEBJL-RKQHYHRCSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 238000002264 polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- LZMJNVRJMFMYQS-UHFFFAOYSA-N poseltinib Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC(OC=2C=C(NC(=O)C=C)C=CC=2)=C(OC=C2)C2=N1 LZMJNVRJMFMYQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- BAZAXWOYCMUHIX-UHFFFAOYSA-M sodium perchlorate Chemical compound [Na+].[O-]Cl(=O)(=O)=O BAZAXWOYCMUHIX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910001488 sodium perchlorate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000004385 trihaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 239000002691 unilamellar liposome Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 235000019168 vitamin K Nutrition 0.000 description 1
- 239000011712 vitamin K Substances 0.000 description 1
- 230000002087 whitening effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
- C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/94—Oxygen atom, e.g. piperidine N-oxide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D419/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D419/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D419/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/04—Endocrine or metabolic disorders
- G01N2800/044—Hyperlipemia or hypolipemia, e.g. dyslipidaemia, obesity
Abstract
1. Nowa pochodna piperydyny o wzorze (II) w którym Q oznacza lub R1 oznacza grupe typu fluorenylu o w zorze.... Z1 i Z2 sa takie same lub rózne i kazdy z nich oznacza niezaleznie wiazanie, z tym ze w odniesieniu do grupy B co najmniej jeden sposród Z 1 i Z 2 nie oznacza w iazania, R 1 1 oznacza alkilen, zawierajacy do 10 atomów wegla; R 1 2 stanowi C 1 -6 alkil lub 2,2,2-trifluoroetyl; Z oznacza w iazanie lub S; kazdy z R 1 3 , R 1 4 , R 1 5 i R 1 6 oznacza niezaleznie atom wodoru, lub atom chlorowca; R oznacza C 1 -6 alkil ew entualnie podstawiony fenoksylem, 1-2 grupami fenylowymi; C 1 -6 alkoksyl; fenyl ew entualnie podsta- wiony 1-4 podstawnikami wybranymi z grupy obejmu-jacej fenyl, fenoksyl, hydroksyl, atom chlorowca C 1 -6 alkil, C1-6alkoksyl, triflu- orometyl, trifluorometoksyl, grupa nitrowa, grupa aminowa, grupa mono- lub d iC 1 -6 alkiloaminowa, grupa fenylo -C 1 -6alkilowa, grupa fenylo-C1-6alkiloam inowa, grupa fenoksy-C1 -6 -alkilowa, pirol, fenylokarbonyl, C1-6alkoksykarbonyl, grupa C 1 - 6alkiloaminokarbonyloaminowa, grupa fenyloaminokarbonyloaminowa, grupa tiolow'a, benzotiazol, pirydyl, m orfolino, piridynyl, 2-oksopirolidynyl, fenylotio-C 1 -6alkil, fenylosulfinyloC1 - 6alkil, difenylometyl, C 1 -6alkoksy-C1 -6alkil, grupa metoksyfenylotio, grupa trifluorometylofenyloaminowa, grupa azydofenylotio, trifluorometoksyl, fenylotiazol, tienyl ewentualnie podstawiony 1-2 podstawnikam i wybranymi z grupy obejmujacej C 1-6alkil, atom chlorowca, C1-6alkoksyl, pirolil, grupa acyloaminowa, grupa di(C 1-6alkilo)oksazol, fenyl, tienyl, fenylokarbonyl, grupa fenylotio;...... PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest nowa pochodna piperydyny i kompozycja farmaceutyczna zawierająca nowy związek. Nowe związki hamują białko przenoszące mikrosomowy trigliceryd, a więc znajdują zastosowanie w sposobie obniżania poziomu lipidów i leczenia miażdżycy tętnic.
Białko przenoszące mikrosomowy trigliceryd (MTP) katalizuje transport triglicerydu (TG), estru cholesteryłowego (CE) i fosfatydylocholiny (PC) pomiędzy małymi jednowarstewkowymi pęcherzykami (SUV). Wetterau & Zilversmit, Chem. Phys. Lipids 38, 205-22 (1985). Gdy szybkości przenoszenia wyrazi się jako procent donorowego lipidu przeniesionego w jednostce czasu, MTP wykazuje znaczącą preferencję w transporcie obojętnych lipidów (TG i CE) w porównaniu z transportem fosfolipidów. Białko z wątroby bydlęcej zostało wydzielone i scharakteryzowane. Wetterau & Zilversmit, Chem. Phys. Lipids 38, 205-22 (1985). Analiza oczyszczonego białka metodą elektroforezy na żelu poliakryloamidowym (PAGE) sugeruje, że białko transferow-e stanowi kompleks dwóch podjednostek o pozornych ciężarach cząsteczkowych 58 000 i 88 000, gdyż pojedyncze pasmo było obecne w przypadku, gdy oczyszczone MTP poddawano elektroforezie w warunkach nie zdenaturowanych, natomiast dwa pasma o pozornych ciężarach cząsteczkowych 58 000 i 88 000 zidentyfikowano w przypadku, gdy elektroforezę prowadzono w obecności dodecylosiarczanu sodowego (SDS). Te dwa polipeptydy określa się poniżej odpowiednio jako 58 kDa i 88 kDa albo jako składniki MTP odpowiednio o 58 kDa i 88 kDa, bądź też jako podjednostka MTP odpowiednio o niskim ciężarze cząsteczkowym i o wysokim ciężarze cząsteczkowym.
Badania składnika bydlęcego MTP o ciężarze cząsteczkowym 58 000 wykazują. że jest to uprzednio scharakteryzowane wielofunkcyjne białko, białkowa izomeraza disulfidowa (PDI).
185 443
Wetterau i inni, J. Biol. Chem. 265, 9800-7 (1990). Obecność PDI w białku transferowym poparta jest dowodami świadczącymi o tym, że (1) 25 aminokwasów z końca aminowego bydlęcego składnika MTP o 58 000 kDa jest identyczna jak w bydlęcej PDI oraz (2) aktywność izomerazy disulfidowej wykazywana jest przez bydlęce MTP po dysocjacji kompleksu 58 kDa-88kDa. Na dodatek przeciwciała wyhodowane przeciw bydlęcej PDI, białko, które samo nie wykazuje aktywności w przenoszeniu TG, są zdolne do immunostrącania aktywności przenoszenia bydlęcego TG z roztworu zawierającego oczyszczone bydlęce MTP.
PDI normalnie odgrywa rolę w składaniu i zestawianiu nowo /syntetyzowanych białek z wiązaniami disulfidowymi w świetle siateczki śródcytoplazmatycznej. Bulleid & Freedman, Nature 335, 649-51 (1988). Katalizuje ona właściwe parowanie reszt cysteiny z wytworzeniem wiązań disulfidowych, a tym samym katalizuje prawidłowe składania białek z wiązaniami disulfidowymi. Na dodatek doniesiono, że PDI jest identyczne z podjednostką β ludzkiej 4-hydroksylazy prolilowej. Koivu i inni, J. Biol. Chem. 262, 6447-9 (1987). Rola PDI w bydlęcych białkach transferowych nie jest jasna. Wydaje się, że jest ona podstawowym składnikiem białka transferowego, gdyż odszczepienie PDI od składnika bydlęcego MTP o 88 kDa za pomocą środka denaturującego o niskim stężeniu (chlorowodorek guanidyny), środka chaotropowego (nadchloranu sodowego) lub nie denaturującego detergentu (oktyloglukozydu) powoduje utratę aktywności transferowej. Wetterau i inni, Biochemistry, 30, 9728-35 (1991). Wydzielona bydlęca PDI nie wykazuje wyraźnej aktywności w przenoszeniu lipidów, co sugeruje, że albo polipeptyd o 88 kDa jest białkiem transferowym, albo uczestniczy on w aktywności transferowej kompleksu białkowego.
Zbadano rozkład tkankowy i subkomórkowy MTP u szczurów. Wetterau & Zilversmit, Biochem. Biophys. Acta 875, 610-7 (1986). Stwierdzono, że aktywność w przenoszeniu lipidów występuje w wątrobie i jelicie. Aktywności transferowej praktycznie nie wykryto w plazmie, mózgu, sercu lub w nerkach. W wątrobie MTP stanowi rozpuszczalne białko zlokalizowane w świetle frakcji mikrosomowej. W przybliżeniu jednakowe jego stężenia znaleziono w gładkich i szorstkich mikrosomach.
Abetalipoproteinemia jest autosomalną recesywną chorobą charakteryzującą się praktycznie brakiem lipoprotein plazmowych zawierających apolipoproteinę B (apoB). Kane & Havel w The Metabolic Basis of Inherited Disease, 6 wyd., 1139-64 (1989). Poziomy TG w plazmie mogą wynosić zaledwie kilka mg/dl i przestają rosnąć po spożyciu tłuszczu. Poziom cholesterolu w plazmie wynosi często zaledwie 20-45 mg/dl. Takie nienormalne stany spowodowane są defektem genetycznym w łączeniu i/lub wydalaniu lipoprotein o bardzo małej gęstości (VLDL) w wątrobie oraz w chilomikronach w jelicie. Molekularna podstawa tego defektu nie została dotychczas ustalona. U badanych osobników synteza triglicerydu, fosfolipidu i cholesterolu wygląda normalnie. Przy autopsii u osobników nie stwierdza się stwardnienia tętnic. Schaefer i inni, Clin. Chem. 34, B9-12 (1988). U szeregu rodzin wykluczono związek pomiędzy genem apoB i abetalipoproteinemią. Talmud i inni, J. Clin. Invest., 1803-6 (1988) oraz Huang i inni; Am. J. Hum. Genet. 46, 1141-8 (1990).
U osobników z abetalipoproteinemią występuje szereg schorzeń. Kane & Havel, supra. U osobników występuje złe przyswajanie tłuszczu oraz nagromadzanie się TG w enterocytach i hepatocytach. Z uwagi na brak bogatych w TG lipoprotein w plazmie występują problemy z transportem witamin rozpuszczalnych w tłuszczach, takich jak witamina E. Powoduje to akantocytozę czerwonych krwinek, ataksję rdzeniowo-móżdżkową ze zwyrodnieniem pęczka klinowatego i smukłego, neuropatię obwodową, barwnikowe zwyrodnienie siatkówki oraz miopatię ceroidową. Leczenie osobników z abetalipoproteinemią obejmuje ograniczenia w spożywaniu tłuszczu oraz uzupełniające podawanie witamin A, E i K.
In vivo MTP katalizuje transport cząsteczek lipidów pomiędzy błonami fosfolipidowymi. Odgrywa ono prawdopodobnie podobną rolę in vivo i w związku z tym odgrywa pewną rolę w metabolizmie lipidów. Rozkład subkomórkowy (w świetle frakcji mikrosomowej) i tkankowy (w wątrobie i jelicie) MTP doprowadził do hipotezy, że odgrywa ono rolę w składaniu lipoprotein plazmowych, gdyż są to miejsca składania takich lipoprotein plazmowych. Wetterau & Zilversmit, Biochem. Biophys. Acta 875, 610-7 (1986). Zdolność MTP do katalizowania transportu Tg pomiędzy błonami jest zgodny z tą hipotezą i sugeruje, że MTP może katalizować
185 443 transport TG z miejsca jego syntezy w błonie siateczki śródcytoplazmatycznej (ER) do powstających cząstek lipoprotein w świetle ER.
Olofsson i współpracownicy zbadali łączenie się lipoprotein w komórkach HepG2. Bostrom i inni, J. Biol. Chem. 263, 4434-42 (1988). Ich wyniki sugerują, że małe prekursorowe lipoproteiny z czasem rosną. Może to być zgodne z dodawaniem lub przenoszeniem cząsteczek lipidów do powstających lipoprotein przy ich łączeniu się. MTP może odgrywać rolę w tym procesie. W celu podtrzymania tej hipotezy Howell i Palade, J. Cell Biol. 92, 833-45 (1982), wydzielili powstające lipoproteiny z wątrobowej frakcji Golgiego wątroby szczura. Stwierdzono obecność całego zakresu wielkości cząstek o zmiennych składach lipidów i białek. Znaleziono cząstki lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL), również zawierających apoB. Higgins i Hutson, J. Lipid Res. 25, 1295-1305 (1984), donieśli, że zgodnie z oczekiwaniem lipoproteiny wydzielone z aparatów Golgiego były większe niż z siateczki śródcytoplazmatycznej, co również sugeruje, że łączenie się lipoprotein jest procesem postępującym.
Najnowsze doniesienia (Science, Vol. 258, 999, 1992; D. Sharp i inni. Nature, Vol. 365, 65, 1993) wykazują, że defekt powodujący abetallpoproteinemię znajduje się w genie MTP, a w efekcie w białku MTP. U osobników z abetallpopraocinemią nie występuje aktywność MTP na skutek mutacji w genie MTP, których część została scharakteryzowana. Wyniki te wskazują, że MTP jest niezbędny w syntezie lipoprotein zawierających apoB, takich jak VLDL, prekursor LDL. Wynika stąd, że inhibitory MTP będą hamować syntezę VLDL i LDL, a tym samym obniżać poziomy VLDL, poziomy LDL, poziomy cholesterolu i poziomy triglicerydów u zwierząt i ludzi.
W zgłoszeniu patentowym kanadyjskim nr 2,091,102, opublikowanym 2 marca 1994 (odpowiadającym zgłoszeniu patentowemu USA nr 117,362 z 3 września 1993 (akta DC21b)) doniesiono o inhibitorach MTP, które blokują również wytwarzanie lipoprotein zawierających apoB przez linię ludzkich komórek wątroby (komórki HepG2). Jeszcze bardziej podtrzymuje to sugestię iż inhibitor MTP mógłby obniżać poziomy lipoproteiny zawierającej apoB i lipidów in vivo. W tym zgłoszeniu patentowym kanadyjskim ujawniono sposób identyfikacji inhibitorów MTP
o nazwie chlorowodorek 2-[1-(3,3-difenylopropylo)-4-piperydynylo)-2,3-dihydro-3-okso-1H-izoindolu oraz
o nazwie 1-[3-(6-fluoro-1-tetraliurylo)metylo)-4-O-metoksyfenylopiperazyna. Przedmiotem wynalazku jest nowa pochodna piperydyny o wzorze (II)
R
N—R
185 443 w którym Q zaaccac
O
II libe o
II
O
R1 zenazea gzugę tygu fluzzknylu θ wazzak
9
W i W są tckik scyk lub zrżnk i kcżdy a nich oaaacaa nikaclkżnik wizacnik,
-NH-C- lub -0-C-;
li II o o a tym żk w zdniksikaiu dz gzugy B co ncjmnikj jkdkn sgzśzrd W i W nik zanacea wiąacnic; Rn oeaccaa clkilkn, acwikzcjązy do 10 domów·'· węglc; Ri2 stcnzwi Ci-^clkil lub 2,2,2-tzifluozoktyl;
W zaaacaa wiąaaaik lub S; kcżdy a Rn, R14, R15 i R16 oaaccaa nikaalkżnik ctzm wzdzzu, lub ctzm chlozzw-cc;
R oanccac Cb-kclkil kwkntuclaik godstawizay fkaoksylkm, 1-2 gzugcmi fknylowymi; Ci-sclkzksyl; fkayl kwkntgalnik god^wiony 1-4 godstcwnikcmi wybranymi a gzugy obkjmująckj fknyl, fknzksyl, hydzoksyl, ctzm zhlozzwza C^clkU, Cl.6clkoktyl, tzifluzzzmktyl, tzifluzzzmktoktyl, gzgpa nitzowc, gziigc cminzwc, gzugc mzao- lub diCμ6clkilosmiazwc, gzgpa fknylo-C1.kdkilzwc, gzugc fknylo-Cl_6-alkilzsminzwc, gzugc fknzksy-Cl-k-clkilows, gizol, fknylzkazeznyl, Cl.6clkoktykazbzayl, grgga Cμ(,clkilocminokczeonγlzcmino\ec, gzugc fknylocminzkazeoayloamiazwc, gzgpa tizlzwc, bknazticaol, gizydyl, mozfolinz, gizidynyl, 2-oktopizzlidynyl, fenylotio-Cus-clkil, fkaylzsulfiayloC1.6clkil, difknylomktyl, Cl-6alkokty-Cl.6alkil, gzu-gc mktzksyfknylztio, gzugc tzifluzrometylofknylocminowc, gzugc caydofknylztiz, tzifluozomktzksyl, fknyloticaol; tiknyl kwkntuclaik gzdstcwizny 1-2 godstcwnikcmi wybranymi a gzu-gy obejmującej Ct-6-clkil, ctom chlzzowcc, C1.6clkzksyl, gizolil, gzugc acylzcminowc, gzugc di(C1_6clkilz) zkscaol, fkayl, tikayl, fkaylokczbonyl, gzugc fknylztio; fuzcnyl kwkntuclaik gzdstcwizay C1.6clkilkm, tktrahydzzfuzcnylkm; gizzlil; gizydyl kwkatuclaik gzdstcwizay
1-2 godstcwnikcmi wybzcnymi a gzugy oekjmująckj gzugę tiolową, hydzzksyl, ctom chlozzwcc, fkayl, gzugę C1_6clkilotiz, fkaoksyl, Ci^clkoksyl, tzifluozzktyl, gzugę cminzwą, gzugę kczbzksylzwą, C1kcikil, gizol, gzugę CThC^cminowćą gzugę CF3CH2-S-, cyklz-C.Cclklll CF3CH2-O-, trifluozometoktyfknylosminzkszeznyl, chlozzwczfenyl, CF3(CH2)2-S-, gzugę C1_kclkilotiz, gzugę eknzotulfznylzCl..6clkilztio, gzugę chlozzwcofknylztiz; iazpizceol kwkntuclaik godstcwizay 1-2 godstcwnikcmi wybzcaymi a gzugy obkjmująckj C16-clkil;
chinolil; iazchiaolil; indolil kwkntuclaik N-godstcwiony gzugą Cb-kclkilzwą; okscaol; iaoktcazl kwkntuclaik godstcwiony 1-2 godstcwnikcmi wybzcnymi a gzugy zbkjmująckj C1-6clkil; ekne.zfuzcnyl kwkntuclaik godstcwiony 1-4 ctomcmi chlzzowcc;
bknaotikayl kwkntuclnik gzdstcwizay ctzmkm chlozowcc;
Ch-scykloclkil kwkatuclaik gzdstcwizny fknylkm, gzugą fkaylocminokczbonylową lub chlozowczl'enγlokczeznylzwίą;
C18cyklzclkknyl kwkntuclaik gzdstcwiony fknylkm;
185 443 naftyl; ksantenyl; pirazynyl, ewentualnie podstawiony grupą aminową; pirydazynyl; cynnolinyl; imidazopirymidynyl;
tiadiazol podstawiony fenylem; piperydynyl ewentualnie N-podstawiony grupa fenyloC1-alkilową lub CF3(CH2)2-;
fluorenyl; pirolidynyl ewentualnie N-podstawiony grupą C1--alkilową, grupą fenyloC1-6-alkoksykarbonylową, C Malkoksykarbonylową; tiazolidynyl ewentualnie podstawiony grupą Cb_6alkcksykarbonylową;
r oznacza atom wodoru; oraz ich N-tlenki; a także farmaceutycznie dopuszczalne sole takich związków.
Korzystny jest związek według wynalazku o wzorze
N—R1 albo
Innym korzystnym związkiem według wynalazku jest związek o wzorze
o
II
-c— o
II s—
II o
w którym Q oznacza Z oznacza wiązanie lub S;
R6 oznacza H;
każdy z R13 i R15 oznacza niezależnie H lub F;
Z1 oznacza wiązanie;
Rh oznacza alkilen zawierający do 10 atomów węgla;
R12 - Z2 oznacza CF3-CH2-NH-C(O)-.
Szczególnie korzystnym związkiem według wynalazku jest związek o wzorze (II), lub — o II h—c— w którym R 11 oznacza -(ClFfi-, Z1 oznacza wiązanie, a R10 -Z2 oznacza cst^H—
185 443
Szczególnie korzystnym związkiem jest związek o wzorze
w którym R oznacza trifluoroetyL
Szczególnie korzystny związek według wynalazku jest związek, który stanowi:
9- [4- [4- [ [(1,1 -dimetyłoetoksy)kagbonylo] -amino] -1 -piperydynylo] -butylo] -N-propylo-9H-fłuogeno-9-kaI'boksyamid;
9- [4- [4- [ P-fenoksyfenylojkarbonylo] amino] -1 -piperydynylo] -butylo] -N-propylo-9H-fluoreno^-karboksyamid;
9-(4-[4-(benzoiloammo)-1-pipegydynylo]butylo]-N-pgopylo-9H-fłuoreno-9-l':agboksyamid;
9-[4-[4-(acetyloamino)-1-pipegydynylo]brtylo]-N-propylo-9H-fluogeno-9-kagboksyamid;
9-[4-[[4-[(1,1-dimetyloetoksy)karbonylo]-aιmno]-1-pipegydynylo]butylo]-2,7-difluogo-N-(2,2,2-tgiflrogoetylo)-9Ήffluoreno-9-k^g·boksyamid.;
9-[4-[4-[(2-fenoksybenzoilo)amino]-1-pipegydynylo]-butylo]-N-(2,2,2-trifluogoetylo)-9H-fłrogeno-9-kagboksyamid;
9-[4-[[4-(benzoiloamino)-1-pipegyd}^lylo]butylo]-2,7-difluoro-N-(2,2,2-triflroroetylo)-9H-Ωrogeno-9-karboksyamid;
2,7-difłuogo-9-[4-[[4-[(2-fenoksybenzoliło)amino]-1-pipegydynylo]butylo]-N-(2,2,2-trifluogoetylo)-9H-fluogeno-9-kagboksyamid;
9- [4- [4-(benzoiloamino)-1 -piperydynylo] butylo] -N-(2,2,2-triflroroetyło)-9H-fluogeno-9-karboksyamid;
9-[4-[3-(benzoiłoamino)-1-pipegydynyło]brrtyło]-N-propylo-9H-fUloreno-9-karboksyamid; 9-[4-[[4-[(1,1 -dimetyloetoksy)karbonylo]amino]-1 -piperydynylo] butylo]-3,6-diflrogo-N-(2,2,2-ΐgiiłroroetyło)-9I l-flroreno-9-kagboksyamid;
9-[4-[4-(benzoiloammo)-l-pipgyddynylo)butylo]-3,6-difluoro-N-(2,2,2ttrifrlogoetyło)-9H-f'lroreno-9-kagboksyamid;
3,6-difluoro-9-[4-[4-[(2-fenoksybemίoilo)aminQ]-1-piperydynyło]brtylo]-N-(2,2,2-tri fłuoroetyło)-9H-fłuogeno-9-kagboksyamid·,
ci
185 443
Ο
185 443
ο
185 443
185 443
185 443
185 443
θ’
185 443
r
N .0
N
Μ
185 443
185 443
Ο
185 443
185 443 tt
185 443
185 443
185 443
F
I
O
185 443
9-[4-[4-[(fenoksykarbonylo)amino]-1-piperydynylo]-butylo)-N-(2,2,2-trifluoroetylo)-9H-fluoreno-9-karboksyamid;
- [4- [4- [ [(fenyloamino)karbonylo] amino] -1 -piperydynylo] -butylo] -N-(2,2,2-trifluoro· etylo)-9H-fluoreno-9-karboksyamid;
9-[4-[4-[(fenylosulfonylo)amino]-1-piperydynylo)butylo]-N-(2,2,2-trifluoroetyio)-9H-fluoreno-9-karboksyamid;
cis^-U-U^-fenoksybenzoi^aminoJ-l-piperydynyloJbutyloJ-N-^^^-trifluoroetylo)-9H-fluoreno-9-karboksyamid, N-tlenek;
9-[4-[4-[(2-fenoksybenzono)anbn.o]-l-pipeτydynylo)-4-oksobutyi.o]--N-(2,2,2-trifluoro-
9- [4- [4- [[(1,1 -dimetyloetoksy^^^k^ar^bonyl^jamino] -1 -piperydynylo^entyloj-N-^^^-trifluoroetyio)-9H-fluoreno-9-karboksyamid;
185 443
9-[4-[4-[[(2-fenoksyfenylo)sulfonylo]amino]-1-piperydynylo)butylo]-N-(2,2,2-trifluorOetylo)-9H-fluoreno-9-karboksyamid;
9-[2-[[[4-(berzoik]ammo)-1-piperydynylo]karbonylo']ammo]etylo)-N-(2.2,2-trifluoroetylo)-9H-fluoreno-9-karbok.syamid;
ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu [1-[[[2-[9-[[(2,2,2trrifluoroetylo)amino]karbonylo]-9H-fluoren-9-ylo]etylo]amino]karbonylo)-4-piperydynylo]karbaminowego;
ester 2-[9-[[(2,2,2-trifluoroetylo)amino]karrborylo]-9H-fluoren-9-ylo)etylowy kwasu 4-[(2-fenoksybenoilo)amino)-1 -piperydynokarboksylowego;
ester 2-[9-[[(2,2,2-trifluoroetyk])amiro]karbonylo]-9H-iΊuoren-9-ylo]etylowy kwasu 4-[(2-fenoksybenzoilo)amino]-1 -piperydynokarbolkylowego;
9-[4-[4-[(2-fenoksybenzoilo)amino)-l-pipeiydynylo)pentylo]-N-(2,2,2-frifluoroetylo)-9H-fluoreno-9-karboksyamid;
9-[2-[[[4-[(2-fenoksybenzoilo)amino)-1-piperydynylo]karbonylo]amino]etylo)-N-(2,2,2-trinuor(K4ylo)-9H-fluoreno-9-karboksyamid;
ester 2-[9-[[(2,2,2-trifluoroetylo)amino]karbonylo]-9H-fluoren-9-ylo]etylowy kwasu 4-(benzoiloamino)-1 -piperydynokarboksylowego;
9-[4-[4-(benzoiloamino)-1-piperydyrylo)pentylo]-N-(2,2,2-trifluoroetylo)-9H-fluoreno-9-karboksyamid;
9-[4-[4-[[(1,1-dimetyloetoksy)karbonylo]amino]-1-piperydynylo)butylo]-N-(2,2,2-trifluoroetylo)-9H-tioksanteno-9-karboksyamid;
9-[4-[4-(benzoiloamino)-1-piperydyrylo]butylo]-N-(2,2,2-trifluoroetylo)-9H-tioksanteno-9-karboksyamid;
9-[4-[4-[[(2-fenoksyfenylo)karbonylo]amino]-1-piperydynylo]butylo)-N-(2,2,2-trifluoroetylo)-9H-tioksanteno-9-karboksyamid;
oraz farmaceutycznie dopuszczalna sól dowolnego z powyższych związków i N-tlenek dowolnego z powyższych związków.
Korzystny związek wedlug wynalazku który stanowi związek wybrany spośród
185 443
185 443
185 443
Η
185 443
185 443
185 443
Ci
O
II
185 443
Ο
4=ν
W
ο
185 443
Ο
CF,
185 443
185 443
Η
185 443
185 443
Ο CF,
I
185 443
W
185 443
Ο Γ
ΝΚα
Hjcr
185 443
185 443
185 443
0/0.
--==:
όαγ
100
185 443
185 443
101
F
F
102
185 443
Br
185 443
103
104
185 443
H3C<
Οχ
CHj
Βϊ<Υ
o
Sj
185 443
105
106
185 443
Μ,
Ο
185 443
107
108
185 443
Ν<=-7
185 443
109
110
Η \ ,*
S-U
185 443
111
112
185 443
-ύ:
C1 α·ϋ
C1
α
‘CBj
α
Ν
CS,
CHj
185 443
113
114
185 443
jego monochlorowodorek, jego dichlorowodorek lub jego farmaceutycznie dopuszczał na sól.
Inny korzystny związek według wynalazku stanowi związek wybrany spośród
185 443
115
116
185 443
CI
185 443
117 ζχ
118
185 443
Cl
Cl
Cl
jego monochlorowodorek, jego dichlorowodorek lub jego farmaceutycznie dopuszczał na sól.
Korzystny jest związek według wynalazku o wzorze (II), w którym R5 oznacza
185 443
119
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna do zapobiegania, zahamowania lub leczenia miażdżycy tętnic, zapalenia trzustki lub otyłości u ssaków, zawierająca znane nośniki i/lub substancje pomocnicze oraz substancję czynną, która według wynalazku zawiera jako substancję czynną pochodną piperydyny o wzorze (II), w którym Q, R1, R5 i R6 mają wyżej podane znaczenie oraz ich N-tlenki; a także farmaceutycznie dopuszczalne sole takich związków.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna do obniżania poziomu lipidów, cholesterolu i/lub triglicerydów w surowicy albo hamowania i/lub leczenia hiperlipidemii, hiperlipoproteinemii, hipercholesterolemii i/lub hiperglicerydemii, zawierająca znane nośniki i/lub substancje pomocniczą oraz substancję czynną, która według wynalazku zawiera jako substancję czynną pochodną piperydyny o wzorze (II), w którym Q, Ri, r5 i r6 mają wyżej podane znaczenie, oraz ich N-tlenki; a także farmaceutycznie dopuszczalne sole takich związków.
Tak więc, wynalazkiem objęte są N-tlenki związków o wzorze II, zawierające grupę o wzorze _
farmaceutycznie dopuszczalne sole takich związków, np. sole metali alkalicznych takie jak sole litowe, sodowe lub potasowe, sole metali ziem alkalicznych takie jak sole wapniowe lub magnezowe, a także sole cynkowe lub glinowe oraz sole z innymi kationami takimi jak kation amonowy, cholina, dietanołoamina, etylenodiamina, t-butyloamina, t-oktyloamina, dehydroabietyloamina, a także sole z farmaceutycznie dopuszczalnymi anionami takimi jak chlorek, bromek, jodek, winian, octan, metanosulfonian, maleinian, bursztynian, glutaran oraz sole z naturalnymi aminokwasami takimi jak arginina, lizyną, alanina itp., oraz ich proleki estrowe.
120
185 443
A więc, związki o wzorze II według wynalazku obejmują związki o wzorach o
Nowe związki znajdują zastosowanie w sposobie zapobiegania, hamowania lub leczenia miażdżycy tętnic, zapalenia trzustki lub otyłości, który to sposób polega na tym, że związek o wzorze II określony powyżej podaje się w ilości zmniejszającej aktywność białka przenoszącego trigliceryd mikrosomowy.
Nowe związki znajdują zastosowanie w sposobie obniżania poziomu lipidów, cholesterolu i/lub triglicerydów w surowicy, albo hamowania i/lub leczenia hiperlipemii, hiperlipidemii, hiperlipoproteinemii, hipercholesterolemii i/lub hiper^i^ii^llicerj^^^iemii, który to sposób polega na tym, że związek o wzorze II określony powyżej podaje się w ilości zmniejszającej aktywność białka przenoszącego trigliceryd mikrosomowy.
Następujące definicje odnoszą się do określeń użytych w całym opisie, o ile w konkretnych przypadkach nie podano ograniczeń.
Określenie „MTP” dotyczy polipeptydu lub kompleksu białka, który (1) jeśli otrzymywany z organizmu (np. z bydła, od ludzi itp.), to może być wydzielony z frakcji mikrosomowej zhomogenizowanej tkanki; oraz (2) pobudza transport triglicerydów, estrów cholesterolu lub fosfolipidów z syntetycznych pęcherzyków lipoproteinowych, błon lub lipoprotein do syntetycznych pęcherzyków, błon lub lipoprotein, oraz daje się odróżnić od białka przenoszącego ester cholesterolu [Drayna i inni. Nature 327, 632-634 (1987)], które może wykazywać podobne właściwości katalityczne. Jednakże MTP cząsteczek według wynalazku nie musi wykazywać aktywności katalitycznej. Tak np. katalitycznie nieaktywne MTP lub jego fragmenty mogą być przydatne w hodowli przeciwciał przeciw białku.
Określenie „stabilizowanie” miażdżycy tętnic użyte w zgłoszeniu oznacza spowolnienie rozwoju i/lub zahamowanie tworzenia się nowych uszkodzeń miażdżycowych.
Określenie „powodowanie cofania się” miażdżycy tętnic użyte w zgłoszeniu oznacza zmniejszanie i/lub eliminowanie uszkodzeń miażdżycowych.
O ile nie zaznaczono tego inaczej, określenie „niższy alkil”, „alkil” lub „alk” użyte w opisie samo lub jako część innej grupy odnosi się do grup pochodzących od liniowych i rozgałęzionych węglowodorów zawierających 1-10 atomów węgla, o normalnym łańcuchu, takich jak metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, t-butyl, izobutyl, pentyl, heksyl, izoheksyl, heptyl, 4,4-dimetylopentyl, oktyl, 2,2,4-trimetylopentyl, nonyl, decyl, różne ich rozgałęzione izomery itp., a także takie grupy zawierające 1-4 podstawniki takie jak atom chlorowca, np. F, Br, Cl lub I albo CF3, alkoksyl, aryl, aryloksyl, arylo(aryl) lub diaryl, aryloalkil, oryloolkiloksyl, alkenyl, cykloalkil, cykloalkiloalkil, cykloalkiloalkiloksyl, grupa aminowa, hydroksyl, acyl, heteroaryl, heteroaiyloksyl, heteroaryloalkil, heteroaiyloalkoksyl, aryloksyalkil, aryloksyaryl, grupa alkiloamidowa, alkanoiloaminowa. arylokarbonyloaminowa, nitrowa, cyjanowa, tiolowa, chlorowcoalkil, trichlorowcoalkil i/lub alkilotio, oraz dowolny z innych podstawników określonych jako R5 i R6.
O ile nie zaznaczono tcoo inaczej, olzreśleme „eyki oalkil” ukyl” w opi sie samo lubjako część innej grupy obejmuje nasycone lub częściowo ziezosycoya (zawierające 1 lub 2 wiązania podwójne) cykliczne grupy węglowodorowe zowierająca 1-3 pierścienia. w tym mozocykloalkil, Μοι^ο^Ι i trit^-y^kloalkil, zawierające łącznie 3-10 atomów węgla tworzących pierścień, korzystnie 4-10 atomów węgla tworzących pierścień, które mogą być skondensowane z 1 lub 2 pierścieniami aromatycznymi o znaczeniu podanym przy określeniu grupy orylowej,
185 443
121 takie jak cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklooktyl, cyklodecyl i cyklododecyl, cykloheksenyl, przy czym dowolna z tych grup może być ewentualnie podstawiona 1 -4 podstawnikami takimi jak atom chlorowca, alkil, alkoksyl, hydroksyl, aryl, aryloksyl, aryloalkil, cykloalkil, grupa alkiloamidowa, alkanoiloaminowa, okso, acyl, arylokarbonyloaminowa, aminowa, nitrowa, cyjanowa, tiolowa i/lub alkilotio, a także dowolnymi innymi podstawnikami określonymi jako R5 lub r6.
Określenie „cykloalkenyl” użyte w opisie samo lub jako część innej grupy odnosi się do cyklicznych grup węglowodorowych zawierających 5-10 atomów węgla i 1 lub 2 wiązania podwójne. Do przykładowych grup cykloalkenylowych należy cyklopentenyl, cykloheksenyl, cykloheptenyl, cyklooktenyl, cykloheksadienyl i cykloheptadienyl, które mogą być ewentualnie podstawione w sposób określony w przypadku cykloalkilu.
Określenie „policykloalkil” użyte w opisie samo lub jako część innej grupy odnosi się do wielocyklicznej grupy z mostkami zawierającej 5-10 atomów węgla i 0-3 mostki, korzystnie 6-10 atomów węgla 1 lub 2 mostki. Do przykładowych grup policykloalkilowych należy [3.3.0]-bicyklooktanyl, adamantanyl, [2.2.1]-bicykloheptanyl, [2.2.2]-bicyklooktanyl itp., przy, czym mogą być one ewentualnie podstawione w sposób określony w przypadku cykloalkilu.
Określenie „policykloalkenyl” użyte w opisie samo lub jako część innej grupy odnosi się do wielocyklicznej grupy z mostkami zawierającej 5-10 atomów węgla, 0-3 mostki i 1 lub 2 wiązania podwójne, korzystnie 6-10 atomów węgla i 1 lub 2 mostki. Do przykładowych grup policykloalkilowychnależy [3.3.0]-bicyklooktenyl, [2.2.1]-bicykloheptenyl, [2.2.2]bicyklooktenyl itp., przy czym mogą być one ewentualnie podstawione w sposób określony w przypadku cykloalkilu.
Określenie „aryl” lub „Ar” użyte w opisie samo lub jako część innej grupy odnosi się do monocyklicznych i bicyklicznyznych grup aromatycznych zawierających 6-10 atomów węgla w części pierścieniowej (takiej jak fenyl lub naftyl), które mogą ewentualnie zawierać 1-3 dodatkowe pierścienie skondensowane z Ar (takie jak pierścienie arylowe, cykloalkilowe, heteroarylowe lub cykloheteroalkilowe) oraz mogą być ewentualnie podstawione przy dostępnych atomach węgla 1, 2, 3 lub 4 grupami wybranymi z grupy obejmującej atom wodoru, atom chlorowca, chlorowcoalkil, alkil, chlorowcoalkil, alkoksyl, chlorowcoalkoksyl, alkenyl, trifluorometyl, trifluorometoksyl, alkinyl, cykloalkiloalkil, cykloheteroalkil, cykloheteroalkiloalkil, aryl, heteroaryl, aryloalkil, aryloksyl, aryloksyalkil, aryloalkoksyl, grupa arylotio, aryloazo, heteroaryloalkil, heteroaryloalkenyl, heteroaryloheteroaryl, heteroaryloksyl, hydroksyl, grupa nitrowa, cyjanowa, aminowa, podstawiona, aminowa, która to grupa aminowa zawiera 1 lub 2 podstawniki (takie jak alkil, aryl lub dowolna z innych grup arylowych wymienionych w definicjach), tiol, grupa alkilotio, arylotio, hetero-arylotio, arylotioalkil, alkoksyarylotio, alkilokarbonyl, arylokarbonyl, alkiloaminokarbonyl, aryloaminokarbonyl, alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, alkilokarbonyloksyl, arylokarbonyloksyl, grupa alkilokarbonyloaminowa, arytokarbonylo-aminowa, arylosulfinyl, arylosulfmyloalkil, grupa arylosulfonyloaminowa lub arylosulfonaminokarbonyl albo dowolne inne podstawniki w sposób określony w przypadku grup r5 lub r6 określonych powyżej.
Określenia „aralkil”, „aryloalkil” lub „aryło-niższy alkil” użyte w opisie same lub jako część innej grupy odnoszą się do grup alkilowych określonych powyżej, z podstawnikiem aiylowym, takich jak benzyl lub fenetyl albo naftylopropyl, albo z grupą arylową określoną powyżej.
122
185 443
Określenia „niższy alkoksyl”, „alkoksyl”, „aryłoksyl” lub „araH^oksyl” użyte w opisie same lub jako część innej grupy odnoszą się do dowolnych z powyższych grup alkilowych, araUżlowych lub arylowych połączonych z atomem tlenu.
Określenie „grupa aminowa” użyte w opisie samo lub jako część innej grupy może ewentualnie oznaczać grupę podstawioną jednym lub dwoma podstawnikami takimi jak alkil i/lub aryl.
Określenia „grupa niższa alkilotio”, „alkilotio”, „arylotio lub „aralkilotio” użyte w opisie same lub jako część innej grupy odnoszą się do dowolnych z powyższych grup alkilowych, aralkilowych lub arylowych połączonych z atomem siarki.
Określenie „grupa niższa alkiloaminowa”, „alkiloaminowa”, „aryloaminowa”, lub ..aryloalkiloammowa” użyte w opisie same lub jako część innej grupy odnoszą się do dowolnych z powyższych grup alkilowych, araUżlowych lub arylowych połączonych z atomem azotu.
Określenie „acyl” użyte w opisie samo lub jako część innej grupy określonej powyżej odnosi się do rodnika organicznego połączonego z grupą karbonylową,
przy czym do przykładowych grup acylowych należy alkanoil, alkenoil, aroih aryloalkanoil, heteroaroil, cykloalkanoil itp.
Określenie „alkanoil” użyte samo lub jako część innej grupy odnosi się do grupy alkilowej połączonej z grupą karbonylową.
O ile nie zaznaczono teoo inaczej, olześlekie „niższyalkznyr lub „alkeny!” użyl” same lub jako część innej grupy odnoszą się do rodników o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierających 2-20 atomów węgla, korzystnie 3-12 atomów węgla, i easzcea korzystniej 1-8 atomów węgla w normalnym łańcuchu, które zawierają 1-6 wiązań podwójnych w oormalonm łańcuchu, takich jak winyl, 2-propeoyl. 3-eutaoyl, 2-buteoyl, 4-peotsnyl, 3-peotenyl,
2-hakseoył. 3-hekseoył, 2-heptenyl, 3-hapteonł, 4-haptenył, 3-oktennl. 3-nooanył, 4-decennl.
4-dodsteoył, 4,8,12-tetradakatrisonl itp., i które mogą być ewentualnie podstawione 1-4 podstawnikami takimi jak atom chlorowca, chlorowcoałkjl, alkil, alkoksyl, alkenyl, alkny^ aryl, aryloalkil, cnkloalkił, grupa aminowa, hydroksyl, hsteroaryl. cyklohsteroalkjl. grupa alkanoiloaminowa, alkiloamidowa, arylokarbonyloamioowa, nitrowa, cyjanowa, tiolowa i/lub alkilotio, a także dowolnymi innymi podstawnikami określonymi w przypadku R5 lub R6.
Okreśłeois „alkilen” użyte w opisie samo lub jako część imiej grupy (obejmujące również „alkil” jako część ionae grupy takiej jak aryloalkil lub hetsroaryloalkił) odnosi się do grup alkilowych określonych powyżej, zawierającej pojedyncze wiązania do połączenia z mnymi grupami przy dwóch różnych atomach węgla, które mogą być ewentualnie podstawione w sposób określony w przypadku „alkilu”. Określeoia alkilen odnosi się do grupy alkilowej, która łączy jedną grupę funkcyjną z ϊοο^ takich jak podstawnik aryloalkilowy.
Określenie „atom chlorowca” lub „chlorowiec” użyte same lub jako część iooaj grupy odnoszą się do atomów chloru, bromu, fluoru i jodu oraz grupy C-F® przy czym korzystne są atomy chloru i fluoru.
Określenie Joz metalu” odnosi się do jonów metali alkalicznych takich jak sód, potas lub lit, oraz jonów metali ziem alkalicznych takich jak magnez lub wapń, a także cynk i glin.
Określenie „cnkłoheteroalkił” użyte w opisie samo lub jako część iooej grupy odnosi się do 5-, 6- lub T-członowego, oa.sncooego lub częściowo nianasyconaco pierścienia, który zawiera 1-2 heteroatomy takie jak atomy azotu, tlenu i/lub siarki, połączonego poprzez atom węgla lub heteroatom, gdy jest to możliwe, ewentualnie poprzez grupę łączącą (CH2)p (określoną powyżej), takiego jak
185 443
123 α α°
itp. Powyższe grupy mogą zawierać 1-3 podstawniki takie jak dowolna z grup R1, R5 lub R6 określonych powyżej. Ponadto dowolny z powyższych pierścieni może być skondensowany z 1 lub 2 pierścieniami cykłoalkiłowymi, arylowymi, hetero-arylowymi lub cykloheteroalkilowymi.
Określenie „heteroaryl” lub grupy
(również określane jako grupy heteroarylowe) użyte w opisie same lub jako część innej grupy odnosi się do 5- lub 6-członowego pierścienia aromatycznego, który zawiera 1, 2, 3 lub 4 heteroatomy takie jak atomy azotu, tlenu lub siarki, przy czym pierścienie takie są skondensowane z pierścieniem aryłowym, cykloalkil owym, heteroarylowym lub cykloheteroalkilowym (np. jako benzotiofenyl, indolil), połączone poprzez atom węgla lub heteroatom, gdy jest to możliwe, ewentualnie poprzez grupę łączącą (CH2)p (określoną powyżej), takich jak ifV\
.N 'Nr itp., oraz obejmuje wszystkie możliwe pochodne N-tlenkowe
Het
Het.
124
185 443 stanowią takie same lub różne grupy określone powyżej i są przyłączone do centralnego pierścienia grupy typu indenylu lub fluorenylu w sąsiednich pozycjach (to znaczy w pozycjach orto lub 1,2-). Do grup takich przykładowo należą o
gdzie u oznacza O, S lub NR; R7a oznacza H, niższy alkil, aryl, -C(O)R7b lub -C(O)OR7b; R7b oznacza alkil lub aryl, przy czym grupy te obejmują wszystkie możliwe pochodne N-tlenkowe.
Grupy heteroarylowe obejmujące powyższe grupy mogą ewentualnie zawierać 1-4 podstawniki takie jak dowolne z podstawników wymienionych przy grupie arylowej, albo podstawniki określone w grupach R5 lub R6 zdefiniowanych powyżej. Dodatkowo powyższe pierścienie mogą być skondensowane z pierścieniem cykloalkilowym, arylowym, heteroarylowym lub cykloheteroalkilowym.
Określenie „cykloheteroalkiloalkil” użyte w opisie samo lub jako część innej grupy odnosi się do grup cykloheteroalldlowych określonych powyżej, połączonych poprzez atom C lub heteroatom z łańcuchem (CH2)p.
Określenia „heteroaryloalkil” lub „heteroaryloalkenyl” użyte same lub jako część innej grupy odnoszą się do grupy heteroarylowej określonej powyżej, połączonej poprzez atom C
185 443
125 lub heteroatom z łańcuchem (CH2)p albo grupą alkilenową lub alkenylenową, określonymi powyżej.
Określenie „fluorenyl” lub „analog fluorenylu” albo „grupa typu fluorenylu” w użytym znaczeniu odnosi się do grupy o wzorze:
B
Zrozumiałe jest, że kombinacje podstawników, które prowadzą do powstania chemicznie nietrwałej cząsteczki, nie są objęte zakresem wynalazku; tak np. związki według wynalazku nie zawierają połączeń -O-O-, -O-C-OH, N-C-OH i -S-C-OH.
Związki o wzorze II wytwarzać można przykładowo sposobami przedstawionymi na poniższych schematach reakcji. Przykładowe reagenty i procedury prowadzenia takich reakcji zostaną podane poniżej w przykładach.
Schemat I, Ogólne drogi prowadzące do materiałów wyjściowych IVb
Wytwarzanie grupy chroniącej
----- - PON jj£a XJUa
Hydrogenoliza
Pfrłt
Xlle
Alkilowanie lub arylowanie aminy (jak na schemacie Hi)
PG4t
XUb
Odblokowanie
126
185 443
Schematy II i IHDgólnc drugi prowadzące do II
Schemat iv . Wytwarzanie związku II (Sprzęganie amidu techniką Robotic)
αθΗ,Ν®-ć w- R1 R* '-f XXVI | uwalnianie zasady | HN—R1 R® XXVII |
0 | ||
„ II R8— C-OH XXVII -- XXVIII | 0 R3—C— | N—^ R1 Re |
Na poniższych schematach, XII i następne, w pierścieniach fluorenylowych lub analogach fluorenylu skondensowane grupy arylowe:
k\ // mogą być ewentualnie zastąpione 5- lub 6-członowym pierścieniem heteroaryl określonym powyżej.
185 443
127
Schemat
V. Wytwarzanie A (półprodukty, w których i stanowi NHCO)
wytwarzanie amidu
alkilowanie alkilowanie
1) > 2 równ. zasady 1) > 2 równ. zasady
2) > 1 równ. χ1— R11— yi 2) > 1 równ. X1— R11—γ1
chlorowca lub O-sulfonian
Schemat XIVA
Alternatywna procedura wytwarzania półproduktu XL (pokazanego na schemacie XIV)
128
185 443
Przy przeprowadzaniu powyższej reakcji zasady takie juk o-butklolit, bis(trimetylosililo)umidak litu i bis(trimetylosililo)amidek sodu stosować można w aarotycznym rozpuszczalniku takim juk THF w temperaturze od -78 do 35°C.
Korzystnie do moteriału wyjściowego i izocyjoniuzu (R12N=C=O) dodaje się zusadę, a następnie ewentualnie dodaje się oadmior izocyjanianu.
Schemat
Wytwarzanie półproduktu, w którym 2. uznuctn
chloiOwcnwftnle tub XL.ni ——---------—- —— sulfonowanie
lub O-sulfonian
Schemat VH A, Wytwarzanie ketonów
1) wytwarzanie chlorku kwasowego dlaG = Cl (COCIfe
2) wytwarzanie amidu dlaG - MoN—
OMo
Sa’
Wytwarzanie ketonu
Ru \ — Rn- MbX’ M (Ewentualnie kataliL Cu(I))
R” R
Xl_|jA X‘ · chlorowiec
G-Clor IWI—
OM· lub O-sulfonian R,ł stanowi łańcuch o >2 atomach C
HO—R
chlorowcowanie
XXXUIH χ1 - chlorowiec lub O-sulfonian
185 443
129
Schemat VH B. Wytwarzanie ketonów (korzystny sposób)
PG stanowi odpowiednią grupę chroniącą taką jak t-butylo(dimetylosilil) lub t-butylo(difenylo)silil, którą można odblokować wodnym roztworem kwasu lub n-BiuNF.
130
185 443
Schemat VIII iA. Wytwarzanie związków z wiązaniem amidowym
XLVill o
R* ls n»' N~ R® lub
R4
185 443
131
Schemat νΐηΙΒ. Wytwarzanie związków z wiązaniem karbaminianowym i mocznikowym
1) .zasada
2) χ’-η^’-γ gdzie X1 = chlorowiec lub O-sulfonian Y = CN lub CH=CH2 aR1V= R11
amidu
Y = CN
Redukcja nitrylu np.Hi, Pd/ClubPtOł albo NaBH4/Co(II)
R12NH2
Li
W
O
LV
G<14r w IW stanoji ij grnn.Y ulegające odszczepieniu takie jak Cl lub OCgHrP-^O?
albo Nł-imidazol, a L = O lub NHCH2
Y = CH=CH2
1) Ozon
2) NaBH4
WKW LV o
LIV
132
185 443
Schemat IXA. Wytwarzanie sulfonamidów λ-Ο*-*
RS
LX
RSO2C1
Ro _ u / \ i
-S—N ( N—R
II f\_/ rvb. XIII
LXI (Reakcja w różnych rozpuszczalnikach (CH2CI2, THF, pirydyna), ewentualnie w obecności trzeciorzędowej zasady aminowej takiej jak pirydyna lub trietyloamina)
Schemat XA. Ogólna droga do produktu końcowego
1 R-X
XLVIIA
-».
Alkilowanie aminy
I lut
II (gdzie R1 stanowi XXXIII' A-K lub dowolną inną określoną grupę R1) Schemat XB. Ogólna droga do produktów końcowych (I lub II)
PG-N—\tH
Alkilowanie aminy
N—R
IVb (gdzie k oznacza XXXIII A-I lub dowolną inną określoną giAjpę R
Odblokowan
Produkty końcowe
Jak na schematach I, II, VI, VIII, X, XI (I lub II)
XVIIIA, XVIIB HzN—R
XI Ib (Przykład chronionego azotu (PG-N) stanowi grupa t-BuOC=ONH (BOC-aminowa), którą można odblokować w łagodnych warunkach, np. bezwodnym HCl w dioksanie lub samym kwasem trifluorooctowym)
185 443
133
Schemat XI .Wytwarzanie półproduktów halogenkowych ho2c
PGO
XXXIX c=cI I
Η H
Katalizator palladowy Zasada
Aprotyczny rozpuszczalnik R« (alkil lub aryl)
PG-O
LXV
Wytwarzanie amidu r12nh2
Wszystkie alkeny na tym schemacie mogą być cis lub trans albo w postaci mieszaniny
R1· .
/X « »
Η H
(alkil lub aryl)
Katalizator palladowy poo Zasada
Aprotyczny rozpuszczalnik
LXVI
Odblokowanie ’’ lxvh
Na przykład katalizator palladowy może stanowić Pd(Ph3P)4, zasadę może stanowić NaH lub bis(trimetylosiliło)acetamid, aprotyczny rozpuszczalnik może stanowić THF, DMF lub ich mieszaniny. PG- może stanowić organosilil taki jak t-Bu(Ph)2Si-, a odblokowanie przeprowadzić można stosując n-Bi^NF w THF.
134
185 443
Schemat hi . Wytwarzanie N-tlenków związków o wzorze 11
M-R
N—R1
Utlenianie (np. nadkwasem takim jak kwas m-chloronadbenzoesowy) ,1
185 443
135
Na powyższych schematach reakcji w wyjściowych związkach fluorenylowych grupę kwasową w XXVIII, alkoholową w XXXV, grupy kwasowe XXXIX i XLII, keton XLIV, wodorek XXXIXA i amid XL można zastąpić odpowiednimi grupami fluorenylowymi zawierającymi kwas, alkohol, keton, wodorek i amid, przedstawionymi jako B, otrzymując półprodukty stosowane do wytwarzania związku wedlug wynalazku o wzorze II, jak to przedstawiono na schematach reakcji od I do XII.
Amid (schematy reakcji II, III, IV, V, VA, VI, VIIA, VIIIA, VIIIB, XI można wytworzyć różnymi znanymi sposobami. Tak np. na wyjściową aminę można podziałać (1) halogenkiem kwasowym kC(O) -chlorowiec lub związkiem X albo XA w aprotycznym rozpuszczalniku, ewentualnie w obecności trzeciorzędowej zasady aminowej (np. trietyloaminy); (2) halogenkiem kwasowym w obecności wodnego roztworu zasady w warunkach reakcji SchottenBaumanna; (3) wolnym kwasem karboksylowym (R5CO2H) w obecności środka sprzęgającego takiego jak dicykloheksylokarbodiimid (DCC), diizopropylokarbodiimid (DIC) lub chlorowodorek 1-(3-dimetyloammopropylo)-3-etylokarbodiimidu (WSC), ewentualnie w obecności 1-hydroksybenzotriazolu (HoBT); (4) wolnym kwasem w obecności N,N-karbonylodiimidazolu w aprotycznym rozpuszczalniku organicznym, dodając następnie substrat aminowy; (5) trialkiloglinem (np. AlfCHjjj) w aprotycznym rozpuszczalniku, dodając następnie ester (np. R5CO2-alkil lub związek VIfl) albo (6) wytwarzając mieszany bezwodnik, w reakcji kwasu z chlorkiem kwasowym (np. chloromrówczanem izobutylu lub chlorkiem bis-(2-okso3-oksazolidynylo)-fosfinowym (Bop-Cl)) w obecności trzeciorzędowej zasady aminowej (np. trietyloammy), dodając następnie substrat aminowy.
Blokowanie i odblokowywanie (schematy reakcji I, VIIA, VIIB, XA, XI) można przeprowadzić znanymi sposobami. Patrz np. T. W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, II wyd., 1991. PG na schemacie I oznacza grupę chroniącą, azot. Jedną ze szczególnie użytecznych grup stanowa tertbutoksykarbonyl (BOC), który można uzyskać ze zasocjowanego bezwodnika. BOC-chronione aminy można zazwyczaj odblokować przez działanie kwasem (np. kwasem trifluorooctowym lub kwasem solnym) sposobami dobrze znanymi specjalistom.
Hydrogenolizę (schemat reakcji I) można przeprowadzić wodorem stosując aparat z balonem lub wytrząsarkę Parr'a w obecności katalizatora (np. palladu na węglu aktywnym).
Alkilowanie i Brylowanie aminy (schematy reakcji I, lV, XA) można przeprowadzić znanymi sposobami. Odpowiednie procedury opisał L. Cortizo, J. Med. Chem. 34, 2242-2247 (1991) tak np. alkilowanie lub Brylowanie można przeprowadzić działając na wyjściową aminę halogenkiem (np. R1-chlorowiec) lub oksytosylanem (np. R'-O-tosylanem) w apnott^aznym rozpuszczalniku (np. dimetyloformamidzie), ewentualnie w obecności trzeciorzędowej aminy (np. trietyloammy) lub zasady nieorganicznej (np. węglanu potasu).
N-alkilowanie amidu (schemat reakcji II) można przeprowadzić działając zasadą (np. NaH, KH, KN[Si(CH3)3]2, K2CO3, zasadą fosfazenową P4 lub butylolitem) w aprotycznym rozpuszczalniku organicznym, dodając następnie R6-chlorowiec lub R6-O-tosylan. Zastosowanie zasad fosfazenowych opisali T. Pietzonka, D. Seebach, Angew. Chem. Int. Ed. Engi. 31, 1481,1992.
Alkilowanie na schematach V, VIIA, VIIB przeprowadza się w obecności zasady takie jak butylolit lub bis(trimetylosililo)amidek sodu. Należy zdawać sobie sprawę, R12 w R12Q może stanowić dowolna z grup R12 określonych powyżej.
Związki według wynalazku można stosować do zapobiegania, stabilizowania lub powodowania regresji miażdżycy tętnic u ssaków, podając terapeutycznie skuteczną ilość związku w celu obniżenia aktywności MTP.
Aktywność związków według wynalazku w hamowaniu MTP można zbadać z wykorzystaniem procedur podanych w zgłoszeniu patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 117 362 z 3 września 1993, wykorzystując MTP wydzielony z następujących źródeł:
(1) mikrosomy wątroby bydlęcej, (2) komórki HepG2 (komórki ludzkiego wątrobiaka) lub (3) zrekombinowanego ludzkiego MTP eksprymowanego w bakulowirusie.
136
185 443
Związki według wynalazku można także stosować do obniżania poziomów w surowicy lipidów takich jak cholesterol lub ©gliceryd (TG), u ssaków, podając terapeutycznie skuteczną ilość związku w celu obniżenia aktywności MTP.
Związki według wynalazku można stosować w leceenik różnych innych stanów lub chorób poprzez stosowanie środków obniżających aktywność MTP. Tak np. związki według wynalazku obniżają ilość lub aktywność MTP i z tego względu obniżają poziomy cholesterolu i TG w surowicy oraz wchłanianie TG, kwasu tłuszczowego^ i cholesterolu, w związku z czym są przydatne w leczsoiu hiparchołsstarołamn. hiper©glicarydemii. hiparlipidemii, zapalenia trzustki, hiperglikemia i otyłości.
Związki według wynalazku są środkami obniżającymi aktywność MTP i mogą być podawane różnym wymagającym tego gatunkom ssaków, takim jak małpy, psy, koty, secekrn, ludzie itp. Środki te można podawać doustrojowo, np. doustnie lub pozajelitowo.
Środki oeniżająts aktywność lub ilość MTP można wprowadzać w konwencjonalnych doustrojowych postaciach dawkowania takich jak tabletka, kapsułka, eliksir lub preparat do iniekcji. Powyższe postaci dawkowania będą także zawierać niezbędny fizjologicznie dopuszczalny nośnik, zaróbkę, środek smarujący, bufor, środek przeciwbakteryjoy, wy-psłoiacz. (taki jak, maonitoł), anty-utleniacze (kwas askorbinowy lub wodorosiarczno sodowy) itp. Doustne postaci dawkowania są korzystne, choć formy pozajelitowe są również zupełnie zadowalające.
Podawaną dawkę należy ostrożnie dobrać w zależności od wiakk, wagi i stanu pacjenta, a także sposobu podawania, postaci i trybu dawkowania oraz pożądanego rezultatu. Zazwyczaj opisane powyżej postaci dawkowania można stosować w ilościach od około 5 do około 500 mg/dzień, jednorazowo lub dawkach podzialooyth. 1-4 razy dziaooje.
Przykład 1
9-[4-[4-[[(1,1 -dimetyłoetoksy)karboonło] amino]© -piperydynylo]eutylo)-N-propylo-9Hfluoreno-9-karboksyamid
A. Ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu [1-(faoylometyłz)-4-piperydynylo)karbaminowago
Do roztworu 4-amino-1-eeneylopiparndnoy (20,0 g, 105 mmoli) w dichlorometanie (150 ml) wkropkmo roztwór diwęglaou di-tert-butylu (25,2 g, 116 mmoli) w dichlorometanie (50 ml) w 0°C. Po wkropleoju mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w tej temperaturze przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną odparowano do sucha. Uzyskaną pozostałość rekrysΐalłzowaoo z eteru etylowego uzyskując związek A (23,5 g, 76%) w postaci białej substancji stałej (temperatura topnienia 119-121°C).
B. 1,1-dimstyloetylowy ester kwasu 4-piperydynylo-karbaminowego
Zawiesinę 64,94 g (0,224 mol) związku A i 25,6 ml (0,447 mol) kwasu octowego w 500 ml absolutnego etanolu ogrzano rozpuszczenia wszystkich składników stałych. Po schłodzeniu dodano 6,5 g (1% wag.) 10% palladu na węglu drzewnym i mieszaninę wytrząsano w aparacie Parra pod wyjściowym ciśnieniem wodoru 28x102 kPa przez 23 h. Katalizator odsączono, roztwór zalężono uzyskując klarowny olee, który rozpuszczono w 1,5 litrze chloroformu. Fazę organiczną przemyto 3 N roztworem KOH nasyconym NaCl (2 x 75 ml). Warstwę wodną
185 443
137 wyekstrahowano ponownie chloroformem (5 x 200 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono (siarczan sodowy) i zatężono uzyskując 65 g białej substancji stałej, którą ponownie rozpuszczono w 1,5 litrze chloroformu i przemyto solanką (2 x 200 ml) w celu usunięcia resztek octanu. Połączone warstwy wodne wyekstrahowano ponownie i połączone warstwy organiczne wysuszono (siarczan sodowy) i zatężono uzyskując 40,15 g (90%) związku B w postaci białej substancji stałej (temperatura topnienia 156-159°C).
Roztwór związku
(6,0 g, 17,6 mmola) i związku z części B (2,88 g, 16,0 mmola) w DMF (3 ml) mieszano w 50°C przez noc. Dodano octan etylu (150 ml) i warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego (2 x 30 ml), wodą (2 x 50 ml), solanką (2 x 50 ml) i wysuszono nad MgSO4. Oczyszczenie przeprowadzono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (300 g), stosując do wprowadzania i eluowania 2,5% metanol w dichlorometanie. Czyste frakcje połączono i odparowano uzyskując tytułowy związek (3,0 g, 34%) w postaci bezbarwnego oleju.
D. 9-[4-[9-[[( 14 -dimetyloetoksy)kkbokyro]£unino]-1 ipiperydynyl o]butyIoj-N-propylo9H-fluoreno-9-karboksyamid
Do roztworu związku z części C (3,0 g, 5,89 mmola) w metanolu (10 ml) w temperaturze pokojowej dodano pallad na węglu aktywnym (10%, 300 mg). Mieszaninę reakcyjną uwodorniano (balon) w temperaturze pokojowej przez 18 h. Mieszaninę reakcyjną przesączono i przesącz odparowano uzyskując białą substancję stałą. Uzyskaną substancję stałą rekrystalizowano z mieszaniny octan etylu/heksan uzyskując tytułowy związek (2,90 g, 97%) w postaci białej substancji stałej.
temperatura topnienia 118-120°C.
Apylizy: wyliczono dla C31H43N3O3 · 2,4 H2O:
C, 67,83; H, 8,78; N, 7,65
Znaleziono: C, 67,45; H, 8,33; N, 7,52
Przykład 2
9-[4-[4-[[2-(fenoksyfepylokyrbonyln]amipn)-1-pipeIrylynylo]butyloO-N-propklo-9H-flunreno-9-kαrbnksyαmid
138
185 443
Do roztworu związku z przykładu 10, część A (2,65 g, 5,20 mmola) w dioksanie (10 ml) w temperaturze pokojowej dodano roztwór kwasu solnego w dioksanie (4N, 10 ml, 40 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3,5 h. Mieszaninę reakcyjną odparowano uzyskując białą substancję stałą. Uzyskaną substancję stałą rekrystdizowano z mieszaniny metanol/woda uzyskując tytułowy związek (2,4 g, 97%) w postaci białej substancji stałej.
temperatura topnienia 156-160°C.
Analiza: wyliczono dla C26H37CI2N 3O · 1,1 H2O:
C, 62,67; H, 7,93; N, 8,43
Znaleziono: C, 62,63; H, 7,87; N, 8,46.
B. 9-[4-[4-[[2[(fenoksyfekylo)karbokylo]aminol-]rniperydynylo)yntylo)-N-propylo-0Hfluoreno-9-karboksyamid
Do roztworu kwasu 2-fenoksybenzoesowego (dostępnego zAldrich) (500 mg, 2,33 mmola) i DMF (1 kropla) w dichlorometanie (10 ml) w temperaturze pokojowej wkroplono roztwór chlorku oksalilu w dichlorometanie (2,0M, 1,28 ml, 2,56 mmola). Pęcherzenie ulat185 443
139 niąjąckch się guzów trwało przez 10 minut po dodaniu reagentów. Mieszaninę reakcyjną mieszono w temperaturze pokojowoj przez 60 min, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując surowy olej. Do roztworu surowego chlorku kwasowego i trietyloamiok (1,14 ml, 8,16 mmola) w dichlorometanie (10 ml) w0°C w atmosferze urgonu wkrealooo roztwór związku z części A (1,12 g, 2,33 mmola) w dichlorometanie (2 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszono w0°C przez 30 mio. Dodono octan etylu (100 ml) dodano w celu rozcieńczeniu mieszaniny reakcyjnej i uzyskany roztwór przemyto H2O (2 x 30 ml), solanką (2 x 30 ml) i wysuszono nad MgSOą. Po odparowaniu uzyskano surową żywicę. Oczyszczenie przeprowadzono metodą chromatografii rzutowej za żelu krzemionkowym (100 g), stosując do wprowadzania i oluowooia 2,5% metanol w dichlorometanie. Czyste frakcjo połączono i odparowano uzyskując bezbarwną żywicę. Uzyskany produkt ucierano z octanom atylu uzyskując tytułowy związek (720 mg, 51%) w postaci biOłoj substancji stałej, temperatura topnieniu 149-152°C.
AoOlizo: wyliczono dla C39H43N3O3 · 0,2 H2O:
C, 77,38; H, 7,23; N, 6,94
Znaleziono: C, 77,37; H, 7,39; N, 6,89.
Przykład 3
9-[4-[4-(benzeiloamino)-1-piperyd;klylo]butylo]-N-aropylo-9H-fluoreno-9-karbekskumid.
temperatura topnienia 157-160°C
MS (Cl, + jon) (M+H) 510
Analiza: wyliczono dla C33H39N3O2 · 0,5 H2O:
C, 76,41; H, 7,77; N, 8,10 Znaleziono: C, 76,37; H, 7,70; N, 8,02.
Przykład 4
140
185 443
9-[4-[4-(acetyloamino)-1-piperydyriylo]butylo]-N-propylo-9H-fluoreno-9-karboksyamid. temperatura topnienia 133-135 °C MS (Cl, + jon) (M+H) 448 Analiza: wyliczono dla C28H37N 3O2 · 1,0 H2O:
C, 72,23; H, 8,44; N, 9,02 Znaleziono: C, 71,94; H, 7,90; N, 8,88.
Przykład 5
9-[4-[[4-[(1,1 -dimetyloetoksy)karbonylo)amino] -1 -piperydynylo)butylo)-2,7-difluoroN-(2,2,2-trifluoooetyło)9H-fluorenOi9-kaoboksyamid
(8,00 g, 32,5 mmola) w 100 ml THF w temperaturze pokojowej ostrożnie odgazowano, a następnie przedmuchano 4 razy argonem. Mieszany roztwór schłodzono do -25°C i roztwór n-butylolitu (26,5 ml, 2,5 M w heksanach, 66,3 mmola) dodano wciągu 15 min. Uzyskaną zawiesinę mieszano przez 1 h i schłodzono do -78°C. Nie rozcieńczony dibromobutan (6,0 ml, 50,0 mmola) dodano w jednej porcji i mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej na 6 h. Po dodatkowych 14 h mieszaninę reakcyjną wylano do 1M kwasu solnego (70 ml) i wyekstrahowano 2 razy octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne wysuszono (Na2SO4) i odparowano. Półstałą pozostałość ucierano z heksanami i przesączono uzyskując 11,32 g białawej substancji stałej.
Do zawiesiny powyższej substancji stałej (11,0 g) w 25 ml dichlorometanu w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu dodano roztwór chlorku oksalilu (25 ml, 2,0 M w dichlorometanie, 50 mmoli) a następnie 0,5 ml (6,0 mmola) DMF. Po 1 h mieszaninę reakcyjną odparowano w> 25°C, a pozostałość rozpuszczono w 30 ml THF. Roztwór ten dodano wciągu 20 min do roztworu 2,2,2-trifluoroetyloaminy (6,10 g, 61,5 mmola) w25 ml THF w -10°C w atmosferze argonu. Po 2 h reakcję przerwano 10% roztworem kwasu cytrynowego i wyekstrahowano 2 razy octanem etylu. Ekstrakt organiczny wysuszono (Na2SO4) i odparowano. W wyniku oczyszczania metodą chromatografii rzutowej (kolumna 12 x 20 cm, 7 : 3 dichlorometan/heksany jako eluent) na żelu krzemionkowym otrzymano tytułowy związek w postaci białej substancji stałej, 9,03 g, 60% wydajności ze związku z przykładu 3, część B, temperatura topnienia 147-148°C.
B. 9-[4-[9^-[(-, 1 -dimetydoetoksyTkarbonylobominoj-1 -piperydynylo)butyk))-2,7-difluor0f -N-(2,2.2-trinuoroetylo)-91I-f'luoreno-9-karboksyamid
Do mieszanego roztworu związku z części A (5,48 g, 11,9 mmola) w 20 ml DMF w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu dodano związek z przykładu 10, część B (2,85 g, 14,2 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do 50°C. Po 14 h reakcję przerwano 10% roztworem NaHSO3 i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt organiczny wysuszono (MgSO4), odparowano i ponownie odparowano 2 razy z toluenu. W wyniku oczyszczania
185 443
141 metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (kolumna 2,5 x 15 cm, octan etylu jako eluent) uzyskano tytułowy związek w postaci białej substancji stałej, 6,23 g, 90%, temperatura topnienia 152-154°C.
Przykład 6
9- [4-[4-[(2-fenoksybenzoilo)amino]-1-piperydynylo)bu.tylo] -N-(2,2,2-trifluoroetylo)9H-fluoreno-9-karboksyamid, monochlorowodorek
Zgodnie z procedurą z przykładu 2, część B, kwas 2-fenoksybenzoesowy (2,0 g, 9,34 mmola) przekształcono w chlorek kwasowy, a następnie poddano reakcji ze związkiem z przykładu 9 część D (4,84 g, 9,34 mmola) uzyskując białą substancję stałą (5,0 g). Produkt rozpuszczono wMeOH (5 ml), po czym dodano 0,77M HCl w eterze etylowym (15 ml). Roztwór odparowano i ogrzewano w suszarce próżniowej (55°C) przez noc uzyskując tytułowy związek (5,1 g, 82%) w postaci białej substancji stałej.
temperatura topnienia 123-127°C.
MS (ES, + jon): 656 (M+H).
Analiza: wyliczono dla C38H39CIF3N3O2 · 0,7 H2O:
C, 66,07; H, 5,90; N, 6,08; F, 8,25
Znaleziono: C, 66,05; H, 5,97; N, 5,96; F, 8,21.
Przykład 7
9-[4-[[4-(benzoiłoammo)-1-pipegydynylo]butylo]-2,7-difuoro-N-(2,2,2-trifluoroetylo)9H-fluoreno-9-karboksyamid
Roztwór związku z przykładu 5 (2,07 g, 3,56 mmola) w 10 ml 4 N chlorowodoru w dioksanie mieszano, chroniąc go rurką suszącą z chlorkiem wapnia, przez 3 h. Roztwór odparowano w 30°C, a uzyskaną substancję stałą ponownie rozpuszczono w 20 ml THF. Do mieszanego roztworu schłodzonego do -10°C w atmosferze argonu dodano trietyloaminę (1,24 ml, 8,9 mmola), a następnie chlorek benzoilu (0,46 mmol, 4,0 mmola) w ciągu 10 min. Po 1 h reakcję przerwano nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i wyekstrahowano 2 razy octanem etylu. Ekstrakt organiczny wysuszono (Ńa2SO4) i odparowano. W wyniku oczyszczania metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (kolumna 5 x 20 cm, 1:19 metanol/octan etylu jako eluent) uzyskując, po rekrystalizacji z mieszaniny octan etylu/heksany, tytułowy związek w postaci białej substancji stałej, 1,83 g, 87% wydajności, temperatura topnienia 177-179°C.
Analiza: wyliczono dla C32H32F5N3O2 · 0,25 H2O:
C, 65,13; H, 5,55; F, 16,10; N, 7,12
Znaleziono: C, 65,10; H, 5,49; F, 15,85; N, 7,12.
MA (ełektrorozpylanie, + jony) m/e 586 (M+H).
Przykład 8
2,7-difłuoro-9-[4-[[4-[(2-fenoksybenzoiło)amino]-1-piperydynylo]butylo]-N-(2,2,2-trilliioroetyk))-9H-fluoreno-9-karboksyarnid
Do roztworu 565 mg (2,64 mmola) kwasu 2-fenoksybenzoesowego (Aldrich) w 10 ml dichlorometanu w atmosferze argonu dodano 2 ml chlorku oksalilu (2,0 M w dichlorometanie, 4,0 mmola), a następnie 0,1 ml DMF. Po 1 h mieszaninę reakcyjną odparowano, a pozostałość, 2-fenoksychlorek benzoilu, ponownie rozpuszczono w 10 ml THF.
Roztwór związku z przykładu 5 (1,00 g, 1,76 mmola) w 10 ml 4 N chlorowodoru w dioksanie mieszano, chroniąc go rurką suszącą z chlorkiem wapnia, przez 3 h. Roztwór odparowało w 30°C, a uzyskaną substancję stałą ponownie rozpuszczono w 10 ml THF. Do tego mieszanego roztworu, schłodzonego do -10°C w atmosferze argonu dodano trietyloaminę (0,95 ml, 6,5 mmola), a następnie roztwór chlorku 2-fenoksybenzoilu otrzymany powyżej w ciągu 10 min. Po 1 h reakcje przerwano nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i wyekstrahowano 2 razy octanem etylu. Ekstrakt organiczny wysuszono (Na2SO4) i odparowano. W wyniku oczyszczania metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (kolumna 5 x 20 cm, 1:19 metanol/octan etylu jako eluent) uzyskano, po rekrystalizacji z mieszaniny octan etylu/heksany, tytułowy związek w postaci białej substancji stałej, 1,01 g, 85% wydajności, temperatura topnienia 168-69°C.
142
185 443
Analiza: wyliczono dla C38H36F5N 3O3:
C, 67,35; H, 5,35; F, 14,02; N 6,20
Znaleziono: C, 67,20; H, 5,35; F, 14,33; N 6,08.
MS (elektrorozpylanie, -jony) m/e 676,3 (M-H).
Przykład 9
9-[4-[4-(benzoiloamino)-1-pipeΓydynylo]butylo)-N-(2,2,2-trifluoroetylo)-9H-fluoreno-
Do roztworu kwasu 9-fluorenokarboksylowego (50 g, 240 mmoli) w THF (1200 ml) w 0°C wkroplono roztwór n-butylolitu (2,5M, 211 ml, 530 mmoli) w THF. Żółtą mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 1 h, po czym 1,4-dibromobutan (31,3 ml, 260 mmoli) wkroplono w ciągu 30 min. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 30 min, po czym mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej na 30 h. Mieszaninę reakcyjną, wyekstrahowano wodą (3 x 750 ml). Połączone warstwy wodne wyekstrahowano octanem etylu (800 ml). Warstwę wodną zakwaszono roztworem HCl (1N, 500 ml), po czym wyekstrahowano dichlorometanem (3 x 750 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono nad MgSO4. Po odparowaniu uzyskano tytułowy związek (71 g, 85%) w postaci białej substancji stałej.
Do roztworu kwasu z części A (60 g, 173 mmole) i DMF (100 pl) w CH2O2 (600 ml) w atmosferze argonu w 0°C wkroplono chlorek oksalilu (104 ml, 2,OM w CH2CI2, 208 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano w0°C przez 10 min, po czym ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 1,5 h. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując surowy chlorek kwasowy jako żółty olej. Do zawiesiny chlorowodorku 2,2,2trifluoroetyloaminy (25,9 g, 191 mmoli) w CH2CI2 (500 ml) w 0 °C w atmosferze argonu dodano trietyloaminę (73 ml, 521 mmoli), a następnie wkroplono roztwór surowego chlorku kwasowego w CH2O2 (15 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w()°C przez 1 h, rozcieńczono CH2CI2 (500 ml) i przemyto wodą (2 x 300 ml), 1N HC1 (2 x 300 ml), nasyconym NaHCO3 (2 x 300 ml) i solanką (2 x 300 ml), po czym wysuszono nad MgSO4. Po odparowaniu uzyskano 80 g oleju, który oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (2,5 kg). Surowy produkt wprowadzono w mieszaninie CH2CI2 i heksanu, po czym eluowano ze stopniowym gradientem 10% EtOO-Ac/heksan (4 litry) do 15% EtOAc/heksan (2 litry) do 20% EtO-Ac/heksan (4 litry). Czyste frakcje połączono i odparowano uzyskując tytułowy związek (52,5 g, 71%) w postaci białej substancji stałej (temperatura topnienia 88-92°C).
185 443
143
Mieszaninę związku z części B (29,5 g, 69,2 mmela). związku z przykładu 1 część B (14,5 g, 72,7 mmola) i bezwodnogo węgluou potasu (11,5 g, 83,0 mmolo) w DMF (100 ml) mieszono w 50°C przaz 48 h, zatężooo do sucha i rozpuszczono w CH2CI2 (500 ml). Roztwór przemyto nasyconym N0HCO3 (3 x 80 ml) i solanką (2 x 80 ml), po czym wysuszono nad MgSO4. Po odparowaniu uzyskano żółty alej. który oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (600 g), wprowadzając go w CH2O2 i eluując za stopniowym gradientem 2% MeOH/CIfCf (3 litry) do 3% MeOH/CIfCf (4 litry). Czyste frakcje połączono i odparowano uzyskując tytułowy związek (30 g, 86 %) w postaci białej spienionej żywicy.
Do roztworu związku z części C (30,5 g, 60,4 mmola) w dioksanie (120 ml) dodano 4N HCl w dioksanie (121 ml, 483 mmolo). Mieszaninę reakcyjną mieszono w temparaturza pokojowej przez 4 h, po czym zatężooo pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując tytułowy związek (30 g) w postaci białej saieoioyej substancji stałej, zawierającej resztki dioksanu.
E. 9-[4-[9-[benzoiknlmire))m-oiperyaynyly]kytylo]-^^(2,2,2-trifluoroelyloe-0)H-fluoreoo-9-kurbokskαmid, mooochlorowodorek
Do roztworu związku z części D (1,6 g, 3,08 mmola) i trietyloammy (1,5 ml, 10,8 mmola) w dichlorometanie (10 ml) w 0°C wkroalooo chlorek benzoilu (0,4 ml, 3,40 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszono w()°C przez 30 min. Dichlorometan (200 ml) dodano i roztwór przemyto wodą (2 x 50 ml), solanką (2 x 50 ml) i wysuszono zad MgSO4. Oczyszczenie przeprowadzono metodą chromatografii rzutowej no żelu krzemionkowym (100 g), stosując do wprowadzania i eluowooia 2,5% metanol w dichlorometanie. Czysto frakcjo połączono i odparowano uzyskując biułą substancję stułą. Produkt rozpuszcz.ooo w metanolu (5 ml) i roztwór HCl w eterze etylowym (0,77N, 5,19 ml) dodano. Mieszaninę reakcyjną mieszono w temperaturze pokojowej przez 10 min, po czym odparowano do sucha. Po suszeniu w suszarce próżniowej (65 °C, 72 h), uzyskano tytułowy związek (1,3 g, 72%) w postuci białaj substancji stułaj.
temperatura topnienia 132-137°C.
MS (Cl, + jon): 550 (M+H).
Analizo: wyliczono dla C32H35CIF3N3O2 · 0,2 H2O:
C, 65,18; H, 6,05; N, 7,13; Cl, 6,01; F, 9,66
Znaleziono: C, 65,45; H, 6,06; N, 6,88; Cl, 5,16; F, 9,30.
144
185 443
Przykład 10
O-jUP^benzoiloaminoj-l-piperydynylojbutyloj-N-propylo-OH-fluoreno-O-karboksyamid.
MS (ES) 510 (M+H)
Analiza: wyliczono dla C33H39N3CO2 · 0,2 H2O:
C, 77,22; H, 7,74; N, 8,19 Znaleziono: C, 77,12; H, 7,58; N, 8,16.
Przykład 11
9-[4-[[4-[(1,1 -dimetyloetoksy)karbonylo] amino] -1 -piperydynylo] butylo] - 3,6-difluoroN-(2,2^2^-rini^c^roetylo)-ę^H-l'lL^c^reno-9^-^k^a^rboksyamid.
temperatura topnienia: 59-64°C MS (FAB, M+H) + = m/z 582+
Analiza: wyliczono dla C30H36F5N3O3 · 0,2 równoważnika heksanu:
C, 62,58; H, 6,53; N, 7,02 Znaleziono: C, 62,41; H, 6,55; N, 6,84.
Przykład 12
9-|4-[4-(benz.oiloa.mino)-1-piperydynylo]butyll0|-3,6-difluoro-N-(2.2.2-triΩu()lΌetylo)911-fluoreno-9-karboksyamid.
MS (FAB, M+H) + m/z 586+
Analiza: wyliczono dla C32H32F5N3O2 · H2O -0,15 CH2CI2:
C, 62,65; H, 5,61 ;N, 6,82 Znaleziono: C, 62,52; H, 5,56; N, 6,67.
Przykład 13
3.6-difluoro-9-[4-[4-[(2-fenoksybenzoilc)amino]-1-piperyd;ynylo]butylo]-N-(2,2,2-triflucroetylc)-9Ή-fluoreno-9-karboksyamid.
temperatura topnienia: 124-26°C MS (FAB, M+H) m/z. 678+
Analiza: wyliczono dla C38H36F5N 3O3:
C, 67,35; H, 5,35; N, 6,20 Znaleziono: C, 67,38; H, 5,62; N, 5,92.
Przykłady 14-129
Następujące związki otrzymano z wykorzystaniem procedur zautomatyzowanych w sposób opisany poniżej.
Procedury zautomatyzowane Zautomatyzowana procedura wytwarzania amidów
185 443
145
X
A. Wodny roztwór KOH/ęjHCl
B. I^CC^H, DIC, HOBT, DMF
C. Ewentualne oczyszczanie ,--->
A. Wytwarzanie wyjściowego materiału diaminowego:
Roztwór dichłorzwodorkk diammy' (związku X) (10 g, 19,3 mmola) w chloroformie (400 ml) przemyto 1N roztworem KOH (3 x 100 ml). Warstwę orgaoiceoą przemyto H2O (2 x 100 ml), solanką (2 x 100 ml) i wysuszono nad MgSO4. Po odparowaniu uzyskano wolną diaminę (8,8 g, 100 %) w postaci bezbarwnego oleju.
B. Ogólna procedura zautomatyzowanego wytwarzania związków:
Poniżej podano ogólną procedurę syntezy amidów zgodnie z powyższym równaniem, poprzez sprzęganie kwasów karboksylowych z diaminą. Te reakcje sprzęgania kwasu z aminą, a następnie oczyszczanie związków realizowano z wykorzystaniem zautomatyzowanego układu Zymark Beochmats® Robotic, stosując komputer IBM PC do realizowania programu operacyjnego i napisania procedur Benchmats.
Do probówki 16 x 100 mm załadowano 1,6 mmola, 4 równoważniki kwasu R5CO2H, po czym probówkę luźno zamknięto plastykowym kzrkiem/kchwntem kolumny. Następnie Benchmats® realizował następujące etapu w probówce:
1) Dodawanie 1 ml (81 mg, 0,6 mmola, 1,5 równoważnika) roztworu hydratu 1-hydroksybenzotrii!eołk w DMF o stężeniu 81 mg/ml.
2) Dodawanie 1 ml (75 mg, 0,6 mmola, 1,5 równoważnika) roztworu diizopropylokareodiimidu w CH2CI2 o stężeniu 75 mg/ml.
3) Dodawanie 1 ml (178 mg, 0,4 mmola, 1 równoważnik) roztworu diammy w CH2O2 o stężeniu 178 mg/ml.
4. Przepłukanie strzykawki 3 ml CH2O2.
5) Mieszanie zawartości probówki przez miksowanie z szybkością 3 przez 15 s.
Po 12-48 godzinach reakcja przebiegała do końca (brak obecności wyjściowej aminy na podstawie TLC; 10% MeOH + 1% NH4OH w CH2O2,I2).
Zawartości mieszanin reakcyjnych oczyszczano metodą chromatografii jonowymiennej sterowanej przez Robot B^chmate®. Poniżej podano standardową procedurę opracowaną dla oczyszczania produktów sprzęgania przez B^chmate®.
1) Koodyceonować kolumnę ekstrakcyjną yarian z fazą stałą (1,5 g, kationit SCX) 10 ml MeOH z szybkością 0,25 ml/s.
2) Wprowadzić mieszaninę reakcyjną do kolumny z szybkością 0,05 ml/s.
3) Przemyć kolumnę 2 x 10 ml MeOH z szybkością 0,1 ml/s.
4) Przemyć kolumnę 10 ml 0,1 M amoniaku w MeOH z szybkością 0,1 ml/s.
5) Eluować kolumnę 4 ml 2M amoniaku w MeOH i zebrać eluat do wytarowanej proeówki-odbieraloika, z szybkością 0,1 ml/s.
146
185 443
6) Eluować kolumnę 1 ml 2M amoniaku w MeOH i zebrać eluat do tej samej wytarowanej probówki-odbieralnika, z szybkością 0,1 ml/s.
7) Przemyć strzykawkę 5 ml MeOH.
Po wprowadzeniu wszystkich rozpuszczalników wprowadzano 1,8 ml powietrza, a po wprowadzeniu do kolumny jonitowej mieszaniny reakcyjnej występowało 10-sekundowe opóźnienie w tłoczeniu.
Roztwór produktu zatężano w aparacie Savant Speed Vac (około 2 mm Hg przez 5 godzin), a resztki rozpuszczalnika usuwano pod wysoką próżnią (0,015 mm Hg, 14 godzin) uzyskując produkt Y, który charakteryzowano metodami HPLC i MS.
MS (ES + jony) m/z 619 (M+H).
C. Oczyszczanie metodą preparatywnej HPLC
W przypadkach, gdy reakcję sprzęgania prowadzi się stosując kwasy karboksylowe zawierające zasadowe podstawniki (np. grupę pirydyłową lub aminową), produkt Y wydzielony w sposób opisany powyżej w części B jest zanieczyszczony wyjściowym kwasem. Materiały takie oczyszcza się dokładniej metodą preparatywnej HPLC.
Próbki po eluowaniu z kolumny SCX i po zatężeniu w aparacie Speed Vac rozpuszczano ponownie w MeOH i do każdej dodawano niewielką ilość kwasu trifluorooctowego (1 kroplę). Produkty Y oczyszczano metodą preparatywnej chromatografii w następujących warunkach:
Rozpuszczalnik A: 10% MeOH, 90% H2O, 0,1% TFA
Rozpuszczalnik B: 90% MeOH, 10% H20,0,1% TFA
Kolumna: YMC ODS-A, SH-363-5, 30 x 250 mm średnica wewnętrzna S-5 pm,
120 A, No. 3025356A.
Początkowy % B: 0%
Końcowy % B: 100%
Czas eluowania gradientowego: 30 minut
Szybkość przepływu: 25 ml/min
Długość fali: 220 nm
Tłumienie: (1,28 AUFS)
Czyste frakcje połączono i zatężono uzyskując oczyszczony produkt Y, który charakteryzowano metodami HPLC + MS.
Należy zwrócić uwagę, że w przykładach 14-129 w przypadku związków zawierających tylko dwa pojedyncze podstawniki przy atomie azotu trzeci podstawnik stanowi zawsze wodór, z tym że nie zaznaczono tego we wzorach. Należy ponadto zwrócić uwagę, że w przykładach 14-129 w przypadku związków zawierających tylko jeden pojedynczy podstawnik przy atomie tlenu drugi podstawnik stanowi zawsze wodór, z tym że nie zaznaczono tego we wzorach.
185 443
147
Przykład nr
Dane analityczne
Wzór
α m/z 585 (M+H)
N, m/z 585 (M+H)
148
185 443
o m/z 585 (M+H) m/z 619 (M+H) m/z 619 (M+H)
185 443
149
DC21e
m/z 618 (M+H) m/z 618 (M+H)
O
150
185 443
DC21e
m/z 618 (M+H) m/z 642 (M+H)
O
m/z 642 (M+H)
m/z 564 (M+H)
185 443
151
DC21e
Ο m/z 564 (M+H) m/z 564 (M+H) m/z 578 (M+H) m/z 606 (M+H)
152
185 443
DC21e
m/z 595 (M+H) m/z 595 (M+H) m/z 563 (M-H) m/z 591 (M-H) <2
185 443
153
DC21e
m/z 540 (M+H) m/z 556 (M+H)
m/z 539 (M+H)
O // m/z 554 (M+H)
154
185 443
DC21e
m/z 590 (M+H)
Λ yS m/z 570 (M+H)
m/z 591 (M+H) m/z 569 (M+H)
185 443
155
DC21e
m/z 631 (M+H)
m/z 684 (M+H)
m/z 567 (M+H)
156
185 443
DC21e
Ο m/z 565 (ΜΗ) m/z 619 (M+H) m/z 629 (M+H) m/z 568 (M+H)
185 443
157
DC21e
m/z 540 (M+H)
m/z 583 (M+H) m/z 567 (M+H)'
m/z 601 (M+H)
I
158
185 443
DC21e
m/z 586 (M+H) m/z 603 (M+H)
o m/z 643 (M+H) m/z 625 (M+H)
185 443
159
DC21e
m/z 587 (M+H) m/z 610 (M+H)
m/z 581 (M+H) m/z 591 (M+H)
160
185 443
DC21e
m/z 621 (M+H)
F
m/z 617 (M+H) m/z 676 (M+H) m/z 649 (M+H)
185 443
161
DC21e
o m/z 594 (M+H) m/z 641 (M+H) m/z 626 (M+H) m/z 640 (M+H)
162
185 443
DC21e
m/z 655 (M+H)
m/z 656 (M+H)
m/z 528 (M+H)
m/z 556 (M+H)
185 443
163
DC21e
m/z 570 (M+H)
m/z 544 (M+H)
m/z 544 (M+H) m/z 594 (M+H)
164
185 443
DC21e
m/z 578 (M+H)
m/z 544 (M+H)
m/z 600 (M+H) m/z 600 (M+H)
185 443
165
DC21e
m/z 530 (M+H) m/z 640 (M+H) m/z 580 (M+H) m/z 518 (M+H)
166
185 443
DC21e
m/z 532 (M+H) m/z 564 (M+H)
Ν
m/z592 (M+H)
m/z 530 (M+H)
185 443
167
DC21e
m/z 606 (M+H) m/z 544 (M+H) m/z 654 (M+H) m/z 545 (M+H)
168
185 443
DC21e
m/z 615 (M+H) m/z 544 (M+H) m/z 656 (M+H)
100 m/z 656 (M+H)
185 443
169
101
m/z 532 (M+H)
Przykład 102-130
W poniższych przykładach wytworzone związki oczyszczano metodą preparatywnej HPLC (sposób C) i wydzielano w postaci soli z kwasem trifluorooctowym.
102
m/z 565 (M+H) m/z 593 (M+H)
103
170
185 443
104
m/z 551 (M+H)
105
m/z 551 (M+H)
106
m/z 567 (M+H)
m/z 566 (M+H)
107
185 443
171
108
m/z 597 (M+H)
109
m/z 609 (M+H)
110
Ν'Χ,
N m/z 565 (M+H)
Jj m/z 616 (M+H)
111
172
185 443
112
m/z 611 (M+H)
113
114
m/z 601 (M+H) m/z 601 (M+H)
Z m/z 552 (M+H)
115
185 443
173
116
m/z 552 (M+H)
117
118
m/z 602 (M+H)
m/z 567 (M+H)
119 m/z 592 (M+H)
174
185 443
120
121
F
m/z 555 (M+H) m/z 589 (M+H)
122
m/z 613 (M+H)
m/z 670 (M+NHą)
123
185 443
175
124
m/z 634 (M+H)
125
126
m/z 654 (M+H) m/z 650 (M+H)
m/z 636 (M+H)
127
176
185 443
128
129
m/z 684 (M+H) m/z 596 (M+H) m/z 557 (M+H)
130
185 443
177
Przykład 131
9-[4-[4-[(fenoksykarbonylo)amino)-1-pipery(l·ylyloł-butyloł-N-(2,2,2-trifluoroetylo)-9H-fluoreno-9-karboksyamid, monochlorowodorek
Do roztworu aminy' z przykładu 9 część D (500 mg, 0/96 mmola) i trietyloaminy (0,33 ml,
2,4 mmola) w dichlorometanie (5 ml) wO°C wkroplono chloromrówczan fenylu (0,14 ml, 1,06 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej i mieszanie kontynuowano przez 1 h. Dichlorometan (100 ml) dodano i roztwór przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego (2 x 30 ml), wodą (2 x 30 ml), solanką (2 x 30 ml) i wysuszono nad MgSCO. Po odparowaniu uzyskano żółty olej. Oczyszczenie przeprowadzono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (100 g), stosując do wprowadzania i eluowania 5% metanol w dichlorometanie. Czyste frakcje połączono i odparowano uzyskując bezbarwny olej. Uzyskany produkt rozpuszczono w metanolu (1 ml) i dodano roztwór kwasu solnego w eterze etylowym (1,1M, 1,1 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 min, po czym odparowano do sucha. Produkt wysuszono w suszarce próżniowej (50°C, 24 h) uzyskując tytułowy związek (300 mg, 53%) w postaci białej substancji stałej.
temperatura topnienia 197-200°C
MS (ES, + jon): 566 (M+H)
Analiza: wyliczono dla C32H35CIF3N33 · 0,6 H2O:
C, 62,71; H, 5,95; N, 6,86; F, 9,30
Znaleziono: C, 62,79; H, 5,88; N, 6,50; F, 9,10
Przykład 132
9-[4-|4-[[ffenyloamino)karbonylo|ammo|-1-pipeIydynylo]butyllCł-N-(2.2,2-trifiuoroetylo)-9H-fluorenc-9-karbcksyamid. monochlorowodorek
Do roztworu aminy z przykładu 9 część D (500 mg, 0,96 mmola) i trietyloaminy (0,33 ml,
2,4 mmola) w dichlorometanie (5 ml) w0°C wkroplono izocyjanian fenylu (0,10 ml, 1,06 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej i mieszanie kontynuowano przez 1 h. Dichlorometan (100 ml) dodano i roztwór przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego (2 x 30 ml), wodą (2 x 30 ml), solanką (2 x 30 ml) i wysuszono nad MgSO4. Po odparowaniu uzyskano żółty olej. Oczyszczenie przeprowadzono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (100 g), stosując do wprowadzania i eluowania 5% metanol w dichlorometanie. Czyste frakcje połączono i odparowano uzyskując bezbarwny olej. Uzyskany produkt rozpuszczono w metanolu (2 ml) i dodano roztwór kwasu solnego w eterze etylowym (1,1M, 1,1 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez. 10 min, po czym odparowano do sucha. Produkt wysuszono w suszarce próżniowej (55°C, 24 h) uzyskując tytułowy związek (200 mg, 40%) w postaci białej substancji stałej.
temperatura topnienia 145-150°C
MS (Cl, + jon): 565 (M+H)
Analiza: wyliczono dla C32H36CIF3N4O2 · 0,6 H2O:
C, 62,81; H, 6,13; N, 9,16; F, 9,31
Znaleziono: C, 62,83; H, 6,05; N, 9,20; F, 9,27
Przykład 133
9-[4-[4-[(fenylosulfonylc)amino]-1-piperydynyloCbutyloł]N-(2,2,2-trifluoroetylo)-9Hfluoreno-9-karboksyamid. monochlorowodorek
Do roztworu aminy z przykładu 9 część D (500 mg, 0,96 mmola) i trietyloaminy (0,46 ml, 3,36 mmola) w dichlorometanie (5 ml) w 0°C wkroplono chlorek benzenosulfonylu (0,13 ml, 1,06 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej i mieszanie kontynuowano przez 1 h. Dichlorometan (100 ml) dodano i roztwór przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego (2x30 ml), wodą (2x30 ml), solanką (2x30 ml) i wysuszono nad MgSO4. Po odparowaniu uzyskano żółty olej. Oczyszczenie przeprowadzono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (100 g), stosując do wprowadzania i eluowania 5% metanol w dichlorometanie. Czyste frakcje połączono i odparow-ano uzyskując bezbarwny olej. Uzyskany produkt rozpuszczono w metanolu (2 ml) i dodano roztwór kwasu solnego w eterze etylowym (1,1M, 1,1 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 min, po czym odparowano do sucha. Produkt wysuszono
178
185 443 w suszarce próżniowej (55°C, 24 h) uzyskując tytułowy związek (400 mg, 71%) w postaci białej substancji stałej.
temperatura topnienia 130-134°C MS (ES, + jon): 586 (M+H)
Analiza: wyliczono dla C31H35CIF3N3SO3 · 0,8 H2O:
C, 58,59; H, 5,65; N, 6,61; Cl, 5,58; F, 8,97 Znaleziono: C, 58,77; H. 5,66; N, 6,40; Cl, 5,95; F, 9,03.
Przykład 134
Do roztworu 1,05 g (5,00 mmola). kwasu 9-fłuoranokarboksylowego w 15 ml THF w atmosferze argonu ^gazowanego i przedmuchano argonem 3 razy) w-10°C dodano 4,0 ml n-butyłzlitu (10,0 mmol, 2,5 M w heksanach) wciągu 10 min. Na początku powstała gęsta zawiesma, a następnie żółty roztwór. Po 30 min dodano 0,75 ml (7,0 mmola) brzmomaślaou etylu. Misseażjoę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej. Po 24 h reakcję przerwano 10% roztworem kwasu cytrynowego i wyekstrahowano 2 razy octanem etylu. Ekstrakt organiczny wysuszono (\a2SO4) i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w 15 ml dichlorometanu i mieszając w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu dodano
7,5 ml roztworu chlorku oksalilu (2 M w dichlorometanie, 15 mmoli), a następnie DMF (100 pg). Po 1 h uzyskany roztwór odparowano w temperaturze < 30°C, a pozostałość rozpuszczono w 15 ml THF. Roztwór ten dodano do roztworu 2.2.2-trifluoroatyloaminy (1,1 g, 11 mmoli) w 10 ml THF w atmosferze argonu w 0°C. Po 1 h reakcję przerwano 10% roztworem kwasu cytrynowego i mieseaoioę wyekstrahowano 2 razy octanem etylu. Ekstrakty połączono, wysuszono (MgSO4) i odparowano. W wyniku oczyszczania metodą chromatografii rzutowej na żelu krz.emiz)żkownm (kolumna 5x15 cm, 3 : 97 ater/dithłorometao jako ι^ι©) otrzymano tytułowy związek w postaci białej substancji stałej, 956 mg, 47% wydajności, temperatura topnienia 108-110°C.
185 443
179
Do roztworu związku z części A (580 mg, 1,43 mmola) w 5 ml metanolu w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu dodano roztwór hydratu wodorotlenku litu (130 mg, 3,0 mmola) w 5 ml wody. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 14 h, a następnie częściowo odparowano w celu usunięcia metanolu. Reakcję przerwano 10% roztworem kwasu cytryno wego i wyekstrahowano 2 razy octanem etylu. Ekstrakty połączono, wysuszono (MgSOą) i odparowano uzyskując tytułowy związek w postaci białej substancji stałej, 540 mg. Zastosowano go w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
Do roztworu związku z części B (530 mg, 1,41 mmola), aminy z przykładu 1 część B (280 mg, 1,41 mmol) i HOAt (210 mg, 1,5 mmol) w 5 ml THF w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu, dodano DCC (295 mg, 1,43 mmola). Po 15 h reakcję przerwano 10% kwasem cytrynowym i wyekstrahowano 2 razy octanem etylu. Ekstrakty połączono i przemyto raz wodą, raz nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego, wysuszono (Na2SO4) i odparowano. W wyniku oczyszczania metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (kolumna 5 x 15 cm, 1 : 2 octan etylu/dichlorometan jako eluent) otrzymano tytułowy związek w postaci białej substancji stałej, 625 mg, 79% wydajności, temperatura topnienia 90-92°C.
Analiza: wyliczono dla C30H36F3N3O4 · H2O:
C, 62,38; H, 6,63; F, 9,87; N 7,27
Znaleziono: C, 62,41; H, 6,24; F, 9,78; N 7,14.
MS (elektrorozpylanie, -jony) m/e 558 (M-H).
Przykład 135
N-tlenek cis-9-[4-[4[(2-fenoksybenzoilo)amino]-1 -piperydynylojbutylo] -N-(2,2,2-trifluoroetylo)-9H-fluoreno-9-karboksyamidu
Do roztworu wolnej aminy z przykładu 6 (290 mg, 0,452 mmola) WCH2CI2 (5 ml) w0°C w atmosferze argonu powoli dodano roztwór kwasu 3-chloroperoksybenzoesowego (80-85%) (82 mg, 0,407 mmola) w CH2CI2 (1,5 ml) powoli w ciągu minuty. Mieszaninę reakcyjną mieszano w0°C przez 10 min, po czym dodano nasycony wodny roztwór NaHCO3 (1 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano intensywnie w 0°C przez 1 h, rozcieńczono CH2CI2 (10 ml), przemyto solanką (5 ml), po czym wysuszono nad Na2SO4. Po odparowaniu uzyskano 320 mg białej pianki, który oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (50 g) z eluowaniem ze stopniowym gradientem od 3% do 5% Me-OH I/CffCf uzyskując tytułowy związek (74 mg, 25%) w postaci białej spienionej substancji stałej.
MS (ES, + jony) m/z 658 (M+H)
180
185 443
Analiza: wyliczono dla C38H38F3N 3O4 + H2O:
C, 67,54; H, 5,97; N, 6,22; F, 8,43
Znaleziono: C, 67,61; H, 5,65; N, 6,18; F, 8,21.
Przykład 136
9-[4-[4-[(2-fenoksvbien;^oil^))amimy^^1-piper^j^;^yn^yo)-^-4-oksobu^^ilo)-N-(2,2,2^-^l^rifluoroetylo)-9H-fluoreno-9-karboksyamid
Roztwór związku z przykładu 134 (2,00 g, 3,59 mmola) w 10 ml 4N chlorowodoru w dioksanie mieszano, chroniony rurką suszącą z chlorkiem wapnia, przez 3 h. Roztwór odparowano w 30°C i uzyskaną substancję stałą ponownie rozpuszczono w 10 ml dichlorometanu. Do połowy tego roztworu (wag.), schłodzonego do -10°C w atmosferze argonu dodano trietyloaminę (0,75 ml, 5,4 mmola), a następnie 500 mg chlorku 2-fenoksybenzoilu (2,15 mmola) wciągu 10 min. Po 1 h reakcję przerwano nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i wyekstrahowano 2 razy octanem etylu. Ekstrakt organiczny wysuszono (Na2SO4) i odparowano. W wyniku oczyszczania metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (kolumna 5x15 cm, 1 : 9 heksany/octan etylu jako eluent) uzyskano, po rekrystalizacji z mieszaniny octan etylu/heksany, tytułowy związek w postaci białej substancji stałej, 745 mg, 63% wydajności, temperatura topnienia 96-98°C.
Analiza: wyliczono dla C38H36F3N 3O4 + H2O:
C, 67,74; H, 5,69; F, 8,46; N, 6,24.
Znaleziono: C, 67,84; H, 5,61; F, 8,63; N, 6,00.
MS (elektrorozpylanie, + jony) m/z 656,3 (M+H), 673,3 (M+NH4).
Przykład 137
Roztwór związku z przykładu 134 (2,00 g, 3,59 mmola) w 10 ml 4N chlorowodoru w dioksanie mieszano, chroniąc go rurką suszącą z chlorkiem wapnia, przez 3 h. Roztwór odparowano w30°C i uzyskaną substancję stałą ponownie rozpuszczono w 10 ml dichlorometanu. Do połowy tego roztworu (wag.), schłodzonego do -10°C w atmosferze argonu, dodano trietyloaminę (0,75 ml, 5,4 mmola), a następnie 0,25 ml chlorku benzoilu (2,2 mmola) w ciągu 10 min. Po 1 h reakcję przerwano nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i wyekstrahowano 2 razy octanem etylu. Ekstrakt organiczny wysuszono (Na2SO4) i odparowano. W wyniku oczyszczania metoda chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (kolumna 5 x 15 cm, 1:9 heksany/octan etylu jako eluent) uzyskano, po rekrystalizacji z mieszaniny octan etylu/heksany, tytułowy związek w postaci białej substancji stałej, 725 mg, 71% wydajności, temperatura topnienia 204-206°C.
Analiza: wyliczono dla C32H32F3N 3O3:
C, 68,19; H, 5,72; F, 10,11; N, 7,46.
Znaleziono: C, 68,14; H, 5,73; F, 10,33; N, 7,40.
MS (elektrorozpylanie, -jony) m/z 437 (M-CF3CH2NHCO), 562 (M-H).
Przykład 138
9-[4-[4-[[(1,1-dimetyloetoksy)karbonylo)armno]-1-piperydynylo]pentylo]-N-(2,2,2-trifłuoroetylo)-9H-fluoreno-9-^k^arboksyamid
185 443
181
Do roztworu 2,50 g (11,9 mmola) kwasu 9-fluorenokarboksylowego w 25 ml THF w atmosferze argonu (odgazowanego i przedmuchano argonem 3 razy) w -10°C dodano 10,0 ml n-butylolitu (25,0 mmol, 2,5 M w heksanach) wciągu 10 min. Początkowo powstała gęsta zawiesina, a następnie żółty roztwór. Po 40 min dodano 2,05 ml (15,0 mmola)
1,4-dibromopentanu. Mieszaninę reakcyjną, pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej. Po 60 h reakcję przerwano 10% roztworem kwasu cytrynowego i wyekstrahowano 2 razy octanem etylu. Ekstrakt organiczny wysuszono (McSOj) i odparowano. W wyniku ucierania pozostałości w mieszaninie octan etylu/heksany uzyskano tytułowy związek w postaci białej substancji stałej, 3,72 g, 87%.
Do mieszanego roztworu 1,80 g (około 5,0 mmola) związku z części A w 10 ml dichlorometanu w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu dodano 0,65 ml chlorku oksalilu (7,5 mmola), a następnie DMF (100 μΐ). Po 1 h uzyskany roztwór odparowano w temperaturze < 30°C, a pozostałość rozpuszczono następnie w 15 ml dichlorometanu. Roztwór ten dodano do roztworu chlorowodorku 2,2,2-trinuoroetyloaminy (820 mg, 6,0 mmola) i 2,1 ml trietyloaminy (15 mmoli) w 20 ml dichlorometanu w atmosferze argonu w0°C. Po 1 h reakcję przerwano 10% roztworem kwasu cytrynowego i wyekstrahowano 2 razy octanem etylu. Ekstrakty połączono, wysuszono (MgSÓj) i odparowano. Surowy produkt rozpuszczono w 25 ml 2-butanonu, dodano 7,7 g (52 mmole) jodku sodowego i mieszaninę reakcyjną refluksowano przez 48 h w atmosferze argonu. Roztwór schłodzono, odparowano, a pozostałość wymieszano z octanem etylu i 10 % roztworem wodorosiarczynu sodowego. Ekstrakt organiczny wysuszono (MgSOą) i odparowano. W wyniku oczyszczania metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (kolumna 5x15 cm, 3 : 7 heksany/dichlorometan jako eluent) otrzymano tytułowy związek w postaci białej substancji stałej,
1,42 g, 58% wydajności, temperatura topnienia 102-106°C.
c.
182
185 443
Roztwór związku z części B (1,27 g, 2,60 mmola), aminy z przykładu 1 część B (680 mg, 3,38 mmola) i węglanu potasu (420 mg, 3,0 mmola) w 5 ml DMF w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu ogrzano do 50°C. Po 15 h reakcję przerwano wodą, zdekantowano i oleistą, pozostałość wyekstrahowano 2 razy octanem etylu. Ekstrakty połączono i przemyto raz wodą, raz nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego, wysuszono (Na3 SO4) i odparowano. W wyniku oczyszczania metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (kolumna 5x15 cm, 1 : 99 metanol/octan etylu jako eluent) otrzymano tytułowy związek w postaci białej substancji stałej, 1,20 g, 82% wydajności, temperatura topnienia 58-60°C.
Analiza: wyliczono dla C31H40F3N 3O3 + 0,25 H2O:
C, 66,00; H, 7,24; F, 10,18; N, 7,45.
Znaleziono: C, 66,00; H, 7,14; F, 10,39; N, 7,60.
MS (elektrorozpylanie, + jony) m/e 560,3 (M+H).
Przykład 139
9-[4-[4-[[(2-fenoksyfenylosulfonylo)amino]-1-piperydynylo]butylo]-N-(2,2,2-trifluoroetylo)-9H-fluoreno-9-karboksyamid, monochlorowodorek
Do roztworu 2-fenoksyaniliny (5,0 g, 27,0 mmola) w stężonym kwasie solnym (20 ml) i lodowatym kwasie octowym (6 ml) w-10°C, roztwór azotynu sodowego (2,01 g, 29,2 mmola) w wodzie (3,5 ml) wkroplono z taką szybkością. aby temperatura mieszaniny reakcyjnej nie przekroczyła -5°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w -5°C przez 1 h. W czasie trwania reakcji diazowania dwutlenek siarki barbotowano przez lodowaty kwas octowy (15 ml) aż do nasycenia. Następnie dodano chlorek miedziawy (0,75 g) i wprowadzanie dwutlenku siarki kontynuowano aż barwa zawiesiny zmieniła się z żółto-zielonej na błękitnozieloną (30 min). Mieszaninę następnie schłodzono do 10°C i roztwór zawierający sól diazoniową wkroplono wciągu 15 min. Zieloną mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano dodatkowo przez 30 min, po czym wylano do lodu z wodą (300 ml). Dodano eter etylowy (200 ml) i warstwę orgamczną przemyto wodą (2 x 100 ml), nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego (6 x 100 ml), solanką (2 x 100 ml) i wysuszono nad MgSO4. Po odparowaniu uzyskano mieszaninę
zawierającą (2,5 g, 36%) jako brunatny olej.
Powyższy chlorek sulfonylu (2,5 g, 9,3 mmola) poddano reakcji z aminą z przykładu 9 część D (0,62 g, 1,2 mmola), a następnie po obróbce HCl uzyskano tytułowy związek (210 mg, 26%) w postaci białej substancji stałej, temperatura topnienia 142-146°C MS (ES, + jony): 678 (M + H)
Analiza; wyliczono dla C37H39CIF3N 3SO4 + 0,4 H2O:
C, 61,60; H, 5,56; N, 5,82; Cl, 4,91; S, 4,44; F, 7,90.
Znaleziono: C, 61,67; H, 5,55; N, 5,62; Cl, 4,66; S, 4,31; F, 7,95.
Przykład 140
Ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu [1-[[[2-[9-[((2,2,2-rrifluoroetylo)amlno)kagbonylo]9H-fluoren-9-ylo] etylo] -amino] karbonylo] -4-piperydynylo] karbaminowego
185 443
183
A.
,co2h
CN
Do roztworu kwasu 9-fluooenokaoboksylowego (10,5 g, 50 mmoli) w THF (500 ml) wO°C wkroplono roztwór n-but^lolitu (44 ml 2,5 M roztworu w heksanach, 110 mmoli) w ciągu 15 min w atmosferze argonu. Ciemno żółty roztwór mieszano w 0°C przez 30 min, a następnie chloroacetypitoyl (3,8 ml, 60 mmoli) w-kroplono w ciągu 3 min. Ciemno pomarańczową mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 10 min, ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 3h. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono H2O (250 ml) i EtaO (250 ml), po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do 300 ml. Dodano wodę (200 ml) i CH2CI2 (500 ml). Mieszaninę zakwaszono do pH 1,85 IN HCl i wyerstrahowapo CH2CI2 (6 x 250 ml). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując surowy stały tytułowy związek (10,45 g, 76,7%).
B.
Do roztworu związku z części A (6,7 g, 26,9 mmola) wysuszonego przez zatężanie z THF/toluenu) i DMF (102 gl, 1,36 mmola) w CH2CI2 (80 ml) w atmosferze azotu dodano chlorek oksalilu (20,5 ml 2,0M roztworu w CH2CI2, 40,6 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 h i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym wysuszono pod wysoką próżnią uzyskując surowy chlorek kwasowy. Trietyloaminę (11,3 ml, 81,0 mmola) dodano do zawiesiny chlorowodorku 2,2,2-trifluoroetylyaminb chlorowodorek (4,38 g, 32,4 mmola) w CH2G2 (50 ml) w 0°C w atmosferze azotu. Uzyskaną gęstą zawiesinę mieszano w 0°C przez 5 min, a następnie roztwór surowego chlorku kwasowego w CH2CI2 (30 ml) w^oplono w ciągu 5 min. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0 °C przez 10 min. Dichlorometan (100 ml) dodano i roztwór przemyto 1N HCl (2 x 80 ml) i nasyconym NaHCO3 (80 ml), wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując spienioną stałą masę 8,3 g. Materiał ten połączono z inną partią surowego materiału (4,4 g) i połączoną mieszaninę oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (1200 ml), z eluowaniem CH2G2, uzyskując tytułowy związek (10,5 g, 83,3%) w postaci substancji stałej.
c.
Roztwór związku z części B (4,5 g, 13,6 mmola) w absolutnym etanolu (400 ml)/CHCl3 (7 ml) uwodorniano pod ciśnieniem 3,5-102 kPa wobec 10% Pd/C (2,1 g) przez 3 dni. Katali184
185 443 zator odsączono na filtrze z nylonu 66, a przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując surowy stały tytułowy związek (4,8 g).
Do roztworu surowego związku z części C (4,0 g) w THF (80 ml) i pirydynie (3,5 ml, 43,4 mmola) w temperaturze pokojowej dodano roztwór chioromrówezanu 4-nitrofenylu (1,46 g, 7,22 mmola) w THF (25 ml). Mieszaninę reakcyjną, mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia THF i rozcieńczono EtOAc (700 ml). Roztwór EtOAc przemyto 5% NaHCO3 (4 x 50 ml), H?O (4 x 50 ml), 0,2N HCl (5 x 50 ml), H2O (2 x 40 ml) i solanką (40 ml), po czym wysuszono nad Na2SO4. Po odparowaniu uzyskano 3,1 g pianki, którą oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (500 ml), z eluowaniem EtOAc/heksan (20:80 do 35:75) uzyskując tytułowy związek (1,59 g, 41,6%) jako bladożółtą substancję stalą (temperatura topnienia 138-140°C).
E. Ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu [1-[[[2-[9-[[(2,2,2-trifluoroetylo)amino)karbonylo]9H-fluoren-9-ylo]etylo]amino]karbonylo]-4-piperydynylo]karbaminowego
Do roztworu związku z części D (1,59 g, 3,18 mmola) w CH2O2 (30 ml) w atmosferze azotu dodano roztwór estru z przykładu 1 część B (1,27 g, 6,36 mmola) w CH2C12 (20 ml), a następnie 4-dimetyloaminopirydynę (56 mg, 0,46 mmola). Po mieszaniu przez noc w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną rozcieńczono CH2Cl2 (50 ml), przemyto 0,1 N NaOH (3 x 40 ml), H2O (2 x 40 ml), 1% KHSO4 (2 x 40 ml), H2O (40 ml), 5% NaHCOs (2 x 40 ml), H2O (40 ml) i solanką (40 ml), po czym wysuszono nad Na2SO4. Po odparowaniu CH2Cl2 otrzymano 1,8 g pianki, którą oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (100 ml), z eluowaniem EtOAc/heksan (60:40 do 100:0), uzyskując tytułowy związek (1,43 g, 80,1%) w postaci białej substancji stałej, temperatura topnienia 77-80°C.
MS (ESI + jony) m/z 561 (M + H), 1121 (2M + H); (-jon) 559 (M-H).
Analiza: wyliczono dla C29H35N4O4F3 + 0,15 CH2C12 + 0,4 CH3C.O2U2H5:
C, 60,69; H, 6,38; N, 9,21; F, 9,36
Znaleziono: C, 60,83; H, 6,36; N, 9,29; F, 9,61.
Przykład 141
9-[2-[[[4-(benzoiloamino)-1-piperydynylo)karbonylo]-amino)etylo]-N-(2,2,2-trifluoroetylo)-9H-fluoreno-9-karboksyamid
Do roztworu związku z przykładu 177 (1,1 g, 1,97 mmola) w THF (4 ml) dodano 4N HCl w dioksanie (9 ml, 36,4 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze poko185 443
185 jowej przez 3 h i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie z dioksanu (3x10 ml) uzyskując surowy tytułowy związek (1,46 g) w postaci białej spienionej substancji stałej.
B . 9- [2- [ [ [4-(benzoiloamino)-1 -piperydynylojkarbonylo] -amino] etylo] -N-(2,2,2-trifluoroetylo-9n-fluoreno-9-karboksyamid
Do roztworu surowego związku z części A (730 mg, 0,98 mmola) i trietyloammy (615 pl, 4,41 mmola) w CH2CI2 (10 ml) w 0°C wkroplono chlorek benzoilu (172 μΐ, 1,47 mmola). Mieszaninę reakcyjna mieszano w 0°C przez 30 minut i rozcieńczono CH2CI2 (30 ml). Roztwór przemyto 0,1N NaOH (2 x 40 ml), H2O (40 ml), 0,2N HC1 (2 x 40 ml), H2O (40 ml) i solanką (40 ml), po czym wysuszono nad MgSO4 i zatężono do białą substancję stałą (1,6 g). W wyniku oczyszczania tej substancji na żelu krzemionkowym (100 ml) z eluowaniem 5% metanolem w dichlorometanie otrzymano tytułowy związek (427 mg, 77,2%) jako białą substancję stałą.
temperatura topnienia 220-222° C.
MS (ESI, + jony) m/z 565 (M + H), 582 (M + NH4); (-jon) 563 (M - H).
Analiza: wyliczono dla C31H31N 4O3F3:
C, 65,95; H, 5,53; N, 9,92; F, 10,09.
Znaleziono: C, 65,80; H, 5,41; N, 9,84; F, 9,98.
Przykład 142
Ester 2-[9-[[(2,2,2ttrifluoroetylo)amino]karbonylo]-9H-fluoren-9-ylo]etylowy kwasu 4-[[( 1,1 -dimetyloetoksy)karbonylo)amino)-1 -piper^u^;^^n^2k^^t^t^ł^ź^2^l<^owego
Do mieszanego roztworu 8,41 g (40 mmoli) kwasu 9-fluorenokarboksylowego w 400 ml suchego THF w0°C w atmosferze argonu dodano, wciągu 15 min, 35,2 ml 2,5 M n-butylolitu w heksanie (88 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 30 min, a następnie 4,2 ml (48,5 mmola) bromku allilu dodano w ciągu 15 min. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 15 min i w temperaturze pokojowej przez 1 h, po czym reakcje przerwano dodając wodę (80 ml). Ten THF usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i wodną mieszaninę wyekstrahowano eterem (2 x 100 ml). Warstwę wodną zalano CH2CI2 (150 ml), a następnie zakwaszono 1N HC1 (pH < 2). Po ekstrakcji fazę wodną wyekstrahowano dodatkową porcją CH2CI2 (2 x 100 ml) i połączone ekstrakty CH2CI2 przemyto wodą, wysuszono (MgSOf i zatężono uzyskując 9,41 g (94%) tytułowego związku jako bezpostaciową substancję stałą.
Związek z części A (9,30 g) wysuszono przez. zatężanie pod zmniejszonym ciśnieniem z mieszaniny suchego THF i suchego toluenu (2x). Do mieszanego roztworu tego kwasu w 100 ml suchego CH2CI2 i 143 ml DMF w atmosferze azotu ostrożnie dodano 28 ml 2,0 M chlorku oksalilu w CH2O2 (55,8 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 h i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym wysuszono w 0,5 mm przez 1 h uzyskując surowy chlorek kwasowy kwasu z części A. Trietyloaminę (15,6 ml,
186
185 443
112 mmoli) dodano do mieszanej zawiesiny 6,04 g (44,6 mmola) chlorowodorku 2,2,2trifluoroetyloaminy w 75 ml suchego CEECb w 0°C w atmosferze argonu. Zawiesinę mieszano w 0°C przez 10 min, a następnie dodano roztwór surowego chlorku kwasowego w 35 ml CH2CI2 wciągu 10 min utrzymując wewnętrzną temperaturę < 12°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 15 min i w temperaturze pokojowej przez 1 h, a następnie rozcieńczono 150 ml CH2C12. CH2CI2 przemyto 1N HC1 (2 x 75 ml), wodą (180 ml), 5% NaHCOa (120 ml) i wodą (2 x 180 ml), wysuszono (Na2SO4) i zatężono uzyskując pozostałość (12,67 g). W wyniku chromatografii tej pozostałości na 500 g żelu krzemionkowego otrzymano 10,74 g (87%) tytułowego związku jako bezpostaciową białą substancję stałą, temperatura topnienia
Ozon (w tlenie) wprowadzono do mieszanego roztworu 5,30 g związku z części B w 80 ml suchego CH3OH w -55°C przez 1 h. Azot barbotowano przez mieszaninę reakt^-yjn^ą przez 10 min w -55°C, a następnie mieszaninę ogrzano do -30°C. Dodano roztwór NaBH4 (908 mg, 24 mmole) w 20 ml 50% CH3OH w wodzie, schłodzony do 0°C i mieszaninę reakcyjną mieszano w -30°C 70 min. Łaźnię chłodzącą usunięto, pH doprowadzono do < 2 (3N HCl) i mieszaninę reakcyjną zatężono w celu usunięcia CH3OH. Pozostałość wymieszano z EtOAc i wodą, po czym warstwę EtOAc przemyto wodą (4 x), wysuszono (Na2SO4) i zatężono uzyskując pozostałość (6,67 g). W wyniku chromatografii tej pozostałości na 475 g żelu krzemionkowego, stosując heksan-EtOAc (6:4), a następnie heksan-EtOAc (1:1), otrzymano 2,77 g (49%) tytułowego związku jako bezpostaciową substancję stałą. Z wcześniej eluującej się frakcji otrzymano 1,97 g związku
Chloromrówczan 4-mtrofenylu (1,2 g, 6 mmoli) dodano do mieszanego roztworu 1,34 g (4 mmole) związku z części C i 0,97 ml (12 mmoli) suchej pirydyny w 15 ml suchego CH2CI2 w temperaturze pokojowej w atmosferze ;argonu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 20 min w temperaturze pokojowej, a następnie rozcieńczono CH2CI2. Roztwór CH2O2 przemyto 5%. Na-HCO3 (4x), wodą, rozcieńczonym HCl (2x) i wodą (3x), wysuszono (Na2S04) i zatężono uzyskując surowy tytułowy związek w postaci spienionej pozostałości (2,30 g).
185 443
187
E. Ester 2-[9-[[(2,2,2-ϋ·ifłuoroetylo)amino]karbonyło]-9H-fluoren-9-yło]etylowy kwasu 4-[[(1,1 -dimetyloetoksy)karbonylo] amino]-1 -piperydynokarboksyyowego
4-Boc-aminopiperydynę (1,58 g, 7,90 mmola) dodano do mieszanego roztworu 2,29 g wyżej otrzymanego związku z części D w 30 ml suchego CH2O2 w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojow-ej przez 2 h, a następnie rozcieńczono CH2CI2. CH2CI2 roztwór przemyto rozcieńczonym NaOH (2x), wodą (2x), rozcieńczonym KHSO4 (2x) i wodą (3x), wysuszono (Na2SO4) i zatężono uzyskując
2,63 g oleistej pozostałości. W wyniku chromatografii tej pozostałości na 230 g żelu krzemionkowego, stosując heksan-EtOAc (6:4), a następnie krystalizację z mieszaniny EtOAcheksan otrzymano 2,07 g (94%) tytułowego związku w postaci białej substancji stałej o temperaturze topnienia 120-122°C.
Analiza: wyliczono dla C29H34F3N 3O5 + 0,5 CH3CO2C2H5:
C, 61,48; H, 6,32; N, 6,94; F, 9,41
Znaleziono: C, 61,25; H, 6,39; N, 6,85; F, 9,42.
MS (ESI-NH3, + jony) 562 (M+H), 579 (N+NN4); (-jony) 560.
Przykład 143
Ester 2-[9-[[(2,2,2-trifhK)roetylo)aminolkarbonyyo]-9I bff uoren-9-yyoJety!owy kwasu 4-[(2-fenoksybenzoilo)amino]-1 -piperydynokarboksyyowego
Do roztworu 898 mg (1,6 mmola) związku z przykładu 142 w 3 ml suchego THF w atmosferze argonu w temperaturze pokojowej dodano 6 ml 4N HCl w dioksanie (24 mmole). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 h, a następnie wstawiono na noc w 5°C. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym zatężono z suchego dioksanu (2x5 ml), a następnie wysuszono przy 0,5 mm przez 2 h uzyskując surowy tytułowy związek jako bezpostaciową pozostałość.
Do 428 mg (2,0 mmola) kwasu 2-fenoksybenzoesowego i 10 pl DMF w 4 ml suchego CH2Cl2 w0°C w atmosferze azotu dodano 1,5 ml 2,0 M chlorku oksalilu w CH2O2 (3,0 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 h i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym wysuszono w 0,5 mm przez 1 h uzyskując surowy tytułowy chlorek kwasowy w postaci bladożółtego oleju. Olej ten rozpuszczono w 3,2 ml CH2Cl2.
C. Ester 2-[9-[[(2,2,2-trif'luoroetylo)amino]ka·bonyło]-9H-fluoren-9-ylQ]etylowy kwasu 4-[(2-fenoksybenzoilo)amino]-1 -piperydynkarboksyiowego
Do mieszanego roztworu połowy surowego związku z części A (około 0,8 mmola) w 4 ml suchego CH2Cl2 w 0°C w atmosferze argonu dodano 0,46 ml (4 mmole) metyloaminy. Roztwór mieszano w 0°C przez 5 min, a następnie dodano 2,0 ml próbkę powyższego roztworu związku z części B w 3,2 ml CH2O2 (około 1,2 mmola surowego związku z części B). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 2,5 h, a następnie rozcieńczono CH2O2. Ten CH2CI2 przemyto rozcieńczonym NaOH (2x), wodą (2x), rozcieńczonym HCl (2x) i wodą (3x), wysuszono (Na?SO4) i zatężono uzyskując gęsty olej (577 mg). W wyniku chromatogra188
185 443 fii tego oleju na 45 g żelu krzemionkowego, stosując heksan-EtOAc (1:1) otrzymano 414 mg tytułowego związku (79%) w postaci pianki o temperaturze topnienia 68-73°C.
Analiza: wyliczono dla C37H34F3N3O5 + 0,2 CH3CO2C2H5:
C, 67,23; H, 5,31 ;N, 6,22; F, 8,44
Znaleziono: C, 67,04; H, 5,20; N, 6,18; F, 8,70.
MS (ESI-NH3, + jony) 658 (M+H), 675 (M+NH4).
Przykład 144
9-[4-[4-[(2-fenoksybenzoilo)amino]-1-pipeiydynylo]-pentylo]-N-(2,2,2-trifluoroetylo)9H-fluoreno-9-karboksyamid, monochlorowodorek
Roztwór związku z przykładu 138 (1,25 g, 2,23 mmola) w 10 ml 4N chlorowodoru w dioksanie mieszano, chroniąc go rurką suszącą z chlorkiem wapnia, przez 3 h. Roztwór odparowano w 30°C i uzyskaną substancję stałą ponownie rozpuszczono w 20,0 ml dichlorometanu. Do 10,0 ml tego mieszanego roztworu (około 1,12 mmola), schłodzonego do -10°C w atmosferze argonu, dodano trietyloaminę (0,4 ml, 2,9 mmola), a następnie roztwór chlorku
2-fenoksybenzoilu (320 mg, 1,38 mmola) w 10 ml dichlorometanu wciągu 10 min. Po 1 h reakcję przerwano nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i wyekstrahowano 2 razy octanem etylu. Ekstrakt organiczny wysuszono (Na2SO4) i odparowano. W wyniku oczyszczania metodą chromatografii rzutowej (kolumna 5 x 20 cm, octan etylu jako eluent) otrzymano bezbarwny olej, 603 mg, 77%. Olej rozpuszczono w 5 ml octanu etylu, a następnie dodano 25 ml 4N HCl w dioksanie. Dodano eter aż do wytrącenia gumowatego osadu. Po zdekantowaniu i wysuszeniu pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskano tytułowy związek w postaci białej substancji stałej, 650 mg, temperatura topnienia 136-138°C.
Analiza: wyliczono dla C39H40F3N3O3 + HCl + H2O:
C, 65,95; H, 6,10; Cl, 4,99; F, 8,02; N, 5,92
Znaleziono: C, 65,87; H, 6,08; Cl, 5,13; F, 7,96; N, 5,92.
MS (elektrorozpylanie, + jony) m/e 654 (M + H).
Przykłady 145-150
Postępując zgodnie z procedurami przedstawionymi powyżej i w przykładach roboczych otrzymano następujące dodatkowe związki.
Przykład 145
9- [2- [ [[4- [(2-fenoksybenzoilo)amino]-1 -piperydynylo] -karbonylo] amino] etylo] -N (2,2,2-trifluoroetylo)-9H-fluoreno--9-karboksyamid.
MS (ESI, + jon): 657 (M+H)
Analiza: wyliczono dla C37H35N 4O4F3 + 0,2 CH2O2 + 0,1 CH3CO2C2H5:
C, 66,17; H, 5,35; N, 8,21; F, 8,35
Znaleziono: C, 66,14; H, 5,29; N, 8,13; F, 8,47. temperatura topnienia 84-87°C.
Przykład 146
Ester 2-[9-[[(2,2,2-tgifluoroetyio)amino]karbonyl0]-9H-fluogen-9-ylo]etylowy 4-(benzoiloamino)-1 -piperydynokaboksylowego.
MS (ESI-NH3, + jony) 566 (M+H)
Analiza: wyliczono dla C31H30F3N3O4 + 0,2 CH3CO2C2H5 + 0,25 H2O:
C, 64,99; H, 5,51; N, 7,04; F, 9,70
Znaleziono: C, 64,77; H, 5,45; N, 7,15; F, 10,10. temperatura topnienia 75-85°C.
Przykład 147
9-[4-[4-(benzoiloamino)-1-pipegydJylylo]pentylo]-N-(2,2,2-trifłuoroetylo)-9H-fluoreno9-karboksyamid, monochlorowodorek.
MS (elektrorozpylanie, + jony) m/z 564 (M+H)
Analiza: wyliczono dla C33H36F3N3O2 + HCl + H2O:
C, 64,12; H, 6,36; Cl, 5,74; F, 9,22; N, 6, 80
Znaleziono: C, 64,17; H, 6,27; Cl, 5,65; F, 9,65; N, 6,60. temperatura topnienia 130-132°C.
185 443
189
Przykład 148
9-[4-[4-[[(1,1 -dimetyloetoksy)rarbopbk)] amipo]-1 -dipeokdynyio]butyio]-N-(2,2,2-toiΠuoroetblo)-9H-tioksaptePO-9-kaoboksbamid.
temperatura topnienia 76-79°C.
MS (ES, + jony, NH3) m/z 578 (M+H).
Przykład 149
9-[4-[4-(benzoiloamino)-1-piperyd3kpyto]butyto]-N-(2,2,2-trifluoroetylo)-9H-tioksapteno-9-kaoboksbamid.
temperatura topnienia 167-169°C.
MS (ES, + jony, NH3) m/z 582 (M+H).
Przykład 150
9-[4-[4-[[(2-fenoksyfepyłokaoboPbl(/|aminoJ-1-dideD’t)ynyitO|but.yyly)-N-(2,2.2-triΠuoooetyly)-9H-tioksaptepo-9-kaobokbyamid.
temperatura topnienia 164-166°C.
MS (ES, + jony, NH3) m/z 674 (M+H).
Według wynalazku inną klasę korzystnych związków stanowią te, które są inhibitorami MTP i określone są wzorem I*
w którym Z oznacza wiązanie lub S;
każdy z X1 i X 2 niezależnie oznacza H lub atom chlorowca, korzystnie F; x oznacza liczbę całkowitą od 2 do 6, korzystnie od 3 do 5, a (CH2)x może być ewentualnie podstawiony 1, 2 lub 3 podstawnikami, które są takie same lub różne i każdy oznacza alkil lub atom chlorowca; a c
R * oznacza heteroaryl, aryl, heterocykloalkil lub cykloalkil, przy czym każda z grup R5* jest ewentualnie podstawiona 1, 2, 3 lub 4 podstawnikami, które mogą być takie same lub różne, jak to określono poniżej; przy czym związki o wzorze I obejmują N-tlenki piperydyny, czyli oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole takie jak sole z metalami alkalicznymi takimi jak lit, sód i potas, sole z metalami ziem alkalicznych takimi jak wapń lub magnez oraz sole cynkowe lub glinowe, a także sole z kationami związków takich jak amoniak, cholina, dietapoloamipa, etylenodiamina, t-butyloamina, t-oktyloamina, dehy'dooabietyΊoamipa, a także sole z farmaceutycznie dopuszczalnymi anionami takimi jak chlorek, bromek, jodek, winian, octan metaposulfopiap, malemin, bursztynin, glutaran oraz sole z naturalnymi aminokwasami takimi jak aogipina, lizyna, alanina itp., oraz ich prolcH estrowe.
Grupa R5* może być podstawiona 12, 3 lub 4 podstawnikami, takimi jak (1) atom chlorowca takiego jak Cl, F, CF3 i I,
190
185 443 (2) hetero ary l.oa tym mono cydio/yk lub bicykliecnk idz^ndy kłcrścieniowe. który kawie ra 1, 2 lub 3 heteroatomy takie jak S, N i/lub O i który zawiera 2-10 atomów węgla w pierścieniu lub układzie pidrścieniowom, taki jak
(3) heteroaryloalkil. w którym hdaeroaryl ma znaczenie podane wyżej, taki jak (4) cyklohotkroalyli, który kawieza wtóry kt^wtóza li 2 lub 3 heteroaromy to^iy jakej N lub O w monocyklicznom lub bicoklicznom układzie pierścieniowym, taki jak
CH.
(5) alkil;
(6) ar^l taki jak fenyl, fenyl podstawiony (a) atomem chlorowca, (b) alkilem, (c) Ckf.O, (d) alkcksylem (e) .cf, cf3.
(f) CF3, lub (g) fenylem;
(7) grupa alkilo ylninowy taka jak -NH-(CH2)PCF3t (8) grupa ylkilo(yrylo)yminowa taka jak -N-(CH3)CćH5;
185 443
191 (9) grupa alkitio taka jak -S-(CH2)PCF3, o
—s—
-s-alkil, ° ;
(10) alkoksyl taki jak -O-(CH2)P-CF3, (11) cykloalkil taki jak cykloheksyl
cf3
CF,
CF, , 0CH3;
ci (12) aryłoksyl taki jak (13) grupa aminowa;
(14) grupa aryloaminowa taka jak (15) grupa arylotio taka jak
•ci
o (16) acyl taki jak (a) alkanoil taki jak _-ccą, , b) alkoksykarbonyl taki j ak o o c -o—cf , (c) aroil taki jak _c—CĄ (d) heteroaryloaminokarbonyl taki o
jak —c—NH—Q+ o
-C-1
, (e) aryloalkiloksykarbonyl
CH taki jak o
—c—o-cącĄ
192
185 443 (17) arylotioalkil taki jak -CFf-S-CćHs;
(18) grupa heteroaryloaminowa taka jak
-N(cą) (19) aryloalkiloksyl taki jak
(20) grupa heteroarylotio taka jak (21) heteroaryloksyl taki jak
CF,
o
II
-s(22) arylosulfmyl taki jak I tak do związków o wzorze I* według wynalazku należą związki o wzorach
1°· i*
X
185 443
193
Związki według wynalazku znajdują zastosowanie w sposobie zapobiegania, zahamowania lub leczenia miażdżycy tętnic, zapalenia trzustki lub otyłości, który polega na tym, że związek o wzorze I* określony powyżej podaje się w ilości zmniejszającej aktywność białka przenoszącego trigliceryd mikrosomowy.
Związki według wynalazku znajdują również zastosowanie w sposobie obniżania poziomu lipidów, cholesterolu i/lub triglicerydów w surowicy, albo hamowania i/lub leczenia hiperlipemii, hiperlipidemii, hiperlipoproteinemii. hipercholesterolemii i/lub hipertriglicerydemii, który polega na tym, że związek o wzorze I* określony powyżej podaje związek o wzorze I* określony powyżej podaje się w ilości zmniejszającej aktywność białka przenoszącego trigliceryd mikrosomowy.
Poniższe przykłady reprezentują dodatkowe korzystne rozwiązania według wynalazku. Wszystkie temperatury są w °C, o ile nie zaznaczono tego inaczej.
Uwaga: Określenie „chromatografia rzutowa” użyte w poniższych przykładach odnosi się do chromatografu przeprowadzanej na żelu EM Industries Silica Gel 60, 0,0024-0,0015 mm pod ciśnieniem azotu 7-14x102 kPa.
Przykład 151*
9-[4- [4- [([1,1 -bifenylo] -4-ilokarbonylo)aminoj-1 -piperydynylo)-3,3 -difluorobutylo] -N(2.2,2-trifluoroetylo)-9H-fluoreno-9-karboksyamid. monochlorowodorek.
o o
Mieszaninę oh (5,18 g, 33,6 mmola), chlorku acetylu (5,2 ml) i bezwodnika octowego (5,2 ml) ogrzano do 50°C w atmosferze argonu przez 1 h. Mieszaninę reakcyjną schłodzono i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w EtOH (20 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej (RT) w atmosferze argonu. Po 16 h roztwór odparowano, pozostałość rozpuszczono w Et2O i roztwór wysuszono (Na2SO4) uzyskując tiulowy związek
194
185 443 w postaci bezbarwnego oleju, 5,91 g, 97% bilans materiałowy. Związek zastosowano bez dalszego oczyszczania.
CEt
B.
3>r o
CH
Do mieszanego roztworu związku z części A (1,82 g, 10,0 mmola) w THF (10 ml) w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu dodano roztwór kompleksu borowodórmetylosulfid (1,25 ml, 13,2 mmola) w dichlorometanie (14 ml). Mieszaninę reakcyjną doprowadzono do wrzenia. Po 24 h mieszaninę reakcyjną schłodzono, metanol (20 ml) dodano i mieszaninę reakcyjną ponownie doprowadzono do wrzenia. Po 1 h nadmiar rozpuszczalników oddestylowano pod ciśnieniem atmosferycznym. Pozostałość przedestylowano „z kolby do kolby” pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju, 1,45 g, 86%o.
c.
Do mieszanego roztworu związku z części B (1,40 g, 8,33 mmola) w DMF (10 ml) w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu dodano Ph2tBuSiCl (2,6 ml, 9,2 mmola) i imidazol (1,4 g, 21 mmoli). Po 2 h reakcję przerwano wodą i wyekstrahowano 3 razy eterem. Ekstrakty organiczne połączono, wysuszono (Na2SO4) i odparowano uzyskując brunatny olej. W wyniku oczyszczania metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (kolumna 5 x 20 cm, 2:7 dichlorometan/heksany) uzyskano tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju, 1,83 g, 54%.
Do mieszanego roztworu związku z części C (1,73 g, 4,26 mmola) w THF (5 ml) w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu dodano roztwór borowodorku litu (1,2 ml, 2,4 mmol, 2 M w THF). Po 16 h reakcję przerwano nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i wyekstrahowano 3 razy EtOAc. Ekstrakty organiczne wysuszono (NćuSOj) i odparowano uzyskując tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju, 1,51 g, 97%. Związek zastosowano w następnych reakcjach bez dalszego oczyszczania.
E.
OCHjPh
185 443
195
Do mieszanego roztworu związku z części D (1,50 g, 4,12 mmola) w diieopropnłostnloammie (5 ml) w 10°C w atmosferze argonu dodano chlorek baozyłoksnmatyłk (BomCl) (0,7 ml, 4,9 mmola) w jedoee porcji. Osad zaczął wytrącać się w ciągu 10 min. Po 1 h do mieszaniny reakcyjnej dodano heksan i uzyskaną zawiesinę przemyto 10 % kwasem solnym (20 ml) i raz wodą. Warstwę organiczną wysuszono (MgSO4) i odparowano uzyskując jasno żółty olej. W wyniku oczyszczania metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (kolumna 5 x 20 cm, 2:3 dichłoromatao/heksaż) uzyskano tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju, 1,77 g, 89%.
OBom
F. F,
CH
Do mieszanego roztworu związku z części E (1,72 g, 3,55 mmola) w THF (5 ml) w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu dodano roztwór fluorku tetrabutyloamoniowego (TBAF, 7,5 ml, 7,5 mmol, 1 M w THF). Po 1 h reakcję przerwano solanką i wyekstrahowano 2 razy EtOAc. Połączone ekstrakty wysuszono (Na2SO4) i odparowano. W wyniku oczyszczania metodą chromatografii rektow-e) na żelu krzemionkowym (kolumna 5 x 12 cm, 1:9 EtOAc/dichlorometan) otrzymano tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju, 774 mg, 89%.
G. F,
I
Do mieszanego roztworu związku z części F (770 mg, 3,13 mmola), trifenyłofosfioy (826 mg, 3,15 mmola) i imidazolu (470 mg, 6,9 mmola) w THF (10 ml) w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu w-kroplono roztwór jodu (800 mg, 3,15 mmola) w THF (5 ml) wciągu 10 min. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono eterem i przemyto raz nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego (zawierającym 5% NaHSOs). Ekstrakt organiczny wysuszono (Na2SO4) i odparowano. W wyniku oczyszczania metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (kolumna 5 x 10 cm, dichlorometan) otrzymano tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju, 935 mg, 84%.
Do roztworu kwasu 9-fłuoranokarboksylowsgo (631 mg, 3,0 mmola) w THF (5 ml) w atmosferze argonu w-10°C dodano roztwór eis(trimetylosiliło)amidkk sodu (6,2 ml, 6,2 mmol, 1 M w THF) w ciągu 10 min. Uzyskaną zawiesinę mieszano 60 min, a następnie dodano roztwór związku z części G (930 mg, 2,61 mmola) w THF (5 ml). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszano. Po 48 h reakcję przerwano 10% roztworem kwasu tytrynow'agz i mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano 2 razy
196
185 443
EtOAc. Ekstrakty organiczne połączono, wysuszono (MgSO4) i odparowano. Oleistą pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie (10 ml) i zadano, w temperaturze pokojowej, chlorkiem oksalilu (0,52 ml, 6,0 mmola) i DMF (0,1 ml). Po 1 h mieszaninę reakcyjną odparowano, a następnie ponownie rozpuszczono w dichlorometanie (5 ml). Roztwór ten wkroplono w ciągu 10 min do mieszanej zawiesiny chlorowodorku trifluoroetyloaminy (502 mg, 3,70 mmola) i Et3N (1,12 ml, 8 mmoli) w dichlorometanie (10 ml) w 0°C w atmosferze argonu. Po 1 h reakcję przerwano 10% roztworem kwasu cytrynowego i wyekstrahowano 2 razy EtOAc. Ekstrakty organiczne połączono, wysuszono (MgSO4) i odparowano. W wyniku oczyszczania metodą chromatografii rzutowej (kolumna 5 x 20 cm, 1 litr dichlorometanu, następnie 5:95 eter/dichlorometan) uzyskano ,375 mg, 47%, a następnie tytułowy związek,
120 mg, 9% jako bezbarwne oleje.
Mieszaną zawiesinę związku z części H (108 mg, 0,208 mmola) i 20% Pd(OH)2 na węglu (200 mg) w cykloheksenie (2 ml) i etanol (5 ml) refluksowano przez 2 h w atmosferze argonu. Mieszaninę reakcyjną schłodzono, odparowano, rozcieńczono EtOAc, wysuszono (MgSCU) i przesączono przez 0,75 m filtr nylonowy. Po odparowaniu uzyskano tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju, 53 mg, 64%.
Do roztworu związku z części I (50,9 mg, 0,128 mmola) i pirydyny (68 ml, 0,8 mmola) w dichlorometanie (1 ml) w 0°C w atmosferze argonu dodano bezwodnik trifluorometanosulfonowy (40 ml, 0,15 mmola) w ciągu 2 min. Po 1 h reakcję przerwano 1 M kwasem solnym i mieszaninę wyekstrahowano 2 razy EtOAc. Ekstrakty organiczne połączono, wysuszono (MgSO4) i odparowano uzyskując tytułowy związek jako pomarańczową krystaliczną substancję stałą. 68 rag, 100%.
K(l)
185 443
197
Do roztworu kwasu 2-bifepylokaoboksylowego (31,2 g, 160 mmoli) w chlorku metylenu (300 ml) dodano chlorek oksalilu (21 ml, 280 mmoli), a następnie kilka kropli DMF. Mieszanina reakcyjna intensywnie pieniła się; mieszano ją w atmosferze argonu w temperaturze pokojowej przez 2 h. Rozpuszczalnik odparowano pod zmpiejszopbm ciśnieniem w temperaturze < 25°C, a pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (250 ml). Roztwór ten wtopiono do roztworu 4-amipobepzylopipeoydbPb (Aldrich, 25,0 g, 130 mmoli) i trietyloamipb (46 ml, 330 mmoli) w chlorku metylenu (200 ml) w -5°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano 30 minut tej temperaturze po zakończeniu wkraplania. Mieszaninę reakcyjna. przemyto 2 razy; wodą i raz solanką. Warstwę organiczną wysuszono (Na2SO4) i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując tytułowy związek jako jasno żółtą substancję stałą (56,6 g, 95,4% wydajności).
Do roztworu związku z części K(1) (55,5 g, 150 mmoli) w etanolu (500 ml) dodano cykloheksen (167 ml, 1,6 mol) i 20% wodorotlenek palladu na węglu (11,1 g). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do wrzenia i mieszano w tej temperaturze 2,75 h. Ciepłą mieszaninę reakcyjną przesączono przez Celit® i przepłukano etanolem i metanolem. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując jasno żółty olej. Olej ten ucierano 2 razy z eterem uzyskując jasno żółtą substancję stałą (30,1 g).
Do mieszanego roztworu związku z części J (68 mg, 0,126 mmola) w toluenie (2 ml) w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu dodano związek z części K (84 mg, 0,3 mmola) w DMF (0,5 ml). Roztwór ogrzano do 50°C. Po 14 h mieszaninę reakcyjną schłodzono, rozcieńczono eterem i przemyto raz nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego. Warstwę organiczną wysuszono (Na2SO4) i odparowano. W wyniku oczyszczania metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (kolumna 1 x 10 cm, EtOAc) otrzymano tytułowy1 związek jako wolną zasadę w postaci białej pianki, 57 mg, 68 %. Piankę rozcieńczono dichlorometan i 0,1 ml 4 N kwasu solnego. Po odparowaniu uzyskano chlorowodorek tytułowego związku, 59 mg, temperatura topnienia 115-118°C.
TLC: Rf = 0,20 (wolna zasada, EtOAc, żel krzemionkowy 60)
Spektrometria masowa: (elektoooozdylapie, + jony) m/z 662 (M+H).
198
185 443
Przykład 152*
9-[4-[4-[[(4'-chłoro-[ 1,1 '-bifenylo] -2-ilo)karbonylo] -amino] -1 -piperydynylo]butylo] -N (2,2,2-trifluoroetylo)-9H-fluoreno-9-karboksyamid, monochlorowodorek.
Tytułowy związek otrzymano metodą Meyersa na drodze addycji Grignard bromku p-chlorofenylmagnezowego do o-metoksyfen^]^^-1,1-dimet^l^izoksazolu i hydrolizy 6 N HC1.
B. 9-[4-[4-[[(4'-c h !oro-[ l, r obifc^nyb^ij-n-ilo)-kalbonalo]amloo)-1 -μ pefydyny]o ]b> nly]o]N-(2,2,2-tgifluoroetyk))-9Hf'luoreno-9~karbok.syamid
Do roztworu kwasu z części A (2,0 g, 8,6 mmola) w chlorku metylenu (35 ml) dodano 2 M roztwór chlorku oksalilu (6,0 ml, 12 mmoli) w dichlorometanie a następnie 2 krople DMF. Mieszanina reakcyjna intensywnie pieniła się; mieszano ją w atmosferze argonu w temperaturze pokojowej przez. 2 h. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze < 25°C, a pozostałość rozpuszczono w THF (50 ml). Roztwór ten wkroplono do roztworu diaminy z przykładu 163* część C (4,45 g, 8,6 mmola) i trietyloaminy (3,54 g, 35 mmoli) w THF (150 ml) w0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w łaźni z topiącym się lodem przez 1 h, ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 48 h. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu (200 ml) i przemyto raz wodą. Warstwę organiczną wysuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując białawą stałą.piankę, który oczyszczano przez ucieranie z octanem etylu otrzymując białą substancję stałą.
Rozcieńczono ją eterem (100 mł) i zadano 1 M HCl w eterze (10 ml, 10 mmoli) uzyskując biały proszek, który odsączono. Proszek oddzielono i wysuszono w 55°C (20 mm Hg) przez noc uzyskując 3,95 g (67%) tytułowego związku jako biały proszek, temperatura topnienia: i 40-150°C
MS (ES, + jony) m/z 660 (M + H); 1 Cl układ izotopowy.
Analiza: wyliczono dla C38H37N3O2F3Cl + HCl: C, 63,07; H, 5,71; N, 5,81
Znaleziono: C, 62,79; H, 5,62; N, 6,05.
Przykład 153*
9- [4- [-4[[ [ 1 -(fenylometylo)-2-piperydynylo]kagbonylo)-ammo] -1 -piperydynylo] butylo] N-(2,2.2-tgifluoroetylb)-9H-Ωuogeno-9-nagbonsyamid, dlchłogbwbdbrek.
185 443
199
Bromek benzylu (700 ml, 5,7 mmola) wkroplono do zawiesiny chlorowodorku pipekolinianu etylu (1,0 g, 5,2 mmola) i węglanu potasu (1,5 g, 11,4 mmola) w DMF (10 ml) w atmosferze argonu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2,5 h, po czym rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość wymieszano z dichlorometanem (10 ml) i wodą (10 ml), po czym warstwę wodną wyekstrahowano dichlorometanem (3x10 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono nad siarczanem sodowym, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując mętny olej, który poddano chromatografowaniu (10% octan etylu w heksanie) na żelu krzemionkowym (60 g). Czyste frakcje połączono i odparowano uzyskując tytułowy związek (1,24 g, 97%) w postaci bezbarwnego oleju.
B.
hc:
COOH
Dwufazową mieszaninę związku z części A (600 mg, 2,4 mmola) i 1N K0H (7,2 ml) w dioksanie mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, po czym mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 50°C przez 2 dni. Mieszaninę reakcyjną, schłodzono do temperatury pokojowej po czym doprowadzono do pH 2 za pomocą 1N HCl. Mętną mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym pompowano pod wysoką próżnią przez noc. Stały produkt mieszano z chloroformem (10 ml) przez 15 min., po czym przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując tytułowy związek (411 mg, 67%) jako żółtą piankę.
HCl
200
185 443
3-(3-dimetyloamino)propylokarbodiimidek etylu (164 mg, 0,86 mmola) dodano do mieszaniny związku z przykładu 11* część C (404 mg, 0,78 mmola), związku z części B (200 mg, 0,78 mmola), hydroksybenzotriazolu (105 mg, 0,78 mmola) i 4-metylomorfoliny (300 ml, 2,7 mmola) w dichlorometanie (3 ml) w atmosferze argonu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 h, rozcieńczono dichlorometanem (20 ml) i przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego (5 ml). Warstwę organiczną przemyto wodą (2 x 5 ml) po czym wysuszono nad siarczanem sodowym. Po odparowaniu uzyskano żółtą żywicę. Oczyszczanie przeprowadzono metodą chromatografii rzutowej (4% metanol w dichlorometanie) na żelu krzemionkowym (50 g). Czyste frakcje połączono i odparowano uzyskując bezbarwny olej. Uzyskany produkt rozpuszczono w metanolu (1 ml) i dodano roztwór kwasu solnego w eterze etylowym (1,1 M, 1,1 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 min, po czym odparowano do sucha. Produkt wysuszono w suszarce próżniowej (55°C, 24 h) uzyskując tytułowy związek (302 mg, 54a) w postaci białej substancji stałej.
temperatura topnienia 161-165°C
MS (ESI, + jon): 647 (M+H)
Analiza: wyliczono dla C38H47CI2F3N4O2 · 1,5 HfO: C, 61,12; Η, N, 7,50; Cl,
9,50; F, 7,63
Znaleziono: C, 60,97; H, ' 6,77; N, 7,40; Cl, 9,18; F, 7,34.
Przykład 154*
N-(2,2,2-trifluoroe1tylo)-9-[4-[4-[[[4-(trifluorometylo)-[l, 1 -bifenylo]-2-ilo]karbonylo]amino] -1 -piperydynylojbutylo] -9H-fluoreno-9-karboksyamid, monochlorowedorek.
g, 19,0 mmola) w THF (20 ml) w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu dodano trietyloaminę (2,80 ml, 20,0 mmola), chlorek dietylokarbamylu (2,50 ml, 19,5 mmola) i dimetyloaminopirydynę (100 mg). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do 50°C przez 18 h. Mieszaninę reakcyjną schłodzono, rozcieńczono eterem, przemyto 10% roztworem kwasu cytrynowego, solanką i wysuszono (MgSO4). W wyniku oczyszczania metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (kolumna 5x15 cm, 55:45 heksan/dichlorometan) otrzymano tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju, 4,35 g, 89%.
185 443
201
Β.
F3°-^ -OOCNEŁ, od2h
Do wysuszonej w płomieniu trójszyjnej kolby wyposażonej we wkraplacz i termometr w atmosferze argonu dodano THF (100 mi) i Ν,Ν,Ν,Ν-tetrametyloetylenodiaminę (TMEDA, 4,4 ml, 29,2 mmola). Uzyskany roztwór schłodzono do -73°C i roztwór s-butylolitu w heksanie (22,0 ml, 1,25 M, 27,5 mmola) wkroplono wciągu 1 min. Po 30 min, roztwór związku z części A (5,90 g, 22,6 mmola) w THF (20 ml) dodano w ciągu 20 min. Po dodatkowej godzinie suchy gazowy ditlenek węgla barbotowano przez roztwór przez 30 min. Łaźnię chłodzącą usunięto i mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się do 0°C. W mętnym roztworze reakcję natychmiast przerwano 10% roztworem kwasu cytrynowego, po czym mieszaninę wyekstrahowano 2 razy EtOAc, wysuszono (MgSO4) i odparowano uzyskując tytułowy związek w postaci białej substancji stałej, temperatura topnienia 124-126°C, 5,88 g, 85%.
c.
CCL.H
Zawiesinę związku z części B (2,28 g, 7,47 mmola) w 6 M kwasie solnym (25 ml) w atmosferze argonu ogrzewano we wrzeniu przez 1 h. Mieszaninę reakcyjną schłodzono, rozcieńczono wodą i przemyto i przesączono. Wilgotny placek filtracyjny rozpuszczono w EtOAc, wysuszono (MgSÓ4) i odparowano uzyskując tytułowy związek w postaci białej substancji stałej, 1,52 g, 99%, temperatura topnienia 148-149°C.
D·
00^
Do mieszanego roztworu związku z części C (1,50 g, 7,28 mmola), w DMF (20 ml) w atmosferze argonu w temperaturze pokojowej dodano węglan potasu (2,8 g, 20 mmoli). Zawiesinę ogrzano do 50°C, a następnie dodano siarczan dimetylu (1,9 ml, 20 mmoli). Po 1 h reakcję przerwano 10% roztworem kwasu cytrynowego (20 ml) i wyekstrahowano 2 razy eterem. Połączone ekstrakty przemyto wodą, wysuszono (MgSCU) i odparowano uzyskując ester metylowy tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju, 1,71 g, 100%.
Olej rozpuszczono w THF (10 ml), dodano 3 M roztwór wodorotlenku sodowego (10 ml) dodano i mieszaninę ogrzewano we wrzeniu w atmosferze argonu przez 1 h. Roztwór schłodzono, wylano do zimnego 1 M kwasu solnego i wyekstrahowano 2 razy dichlorometanem. Ekstrakty połączono, wysuszono (MgSO4) i odparowano uzyskując tytułowy związek w postaci białej substancji stałej, 1,45 g, 91%, temperatura topnienia 105-107°C.
Do mieszanego roztworu związku z części D (1,40 g, 6,36 mmola) w dichlorometanie (10 ml) chronionego rurką wypełnioną środkiem Drierite w temperaturze pokojowej dodano chlorek oksalilu (1,00 ml, 11,5 mmola) i DMF (50 ml). Po 2 h roztwór odparowano
202
185 443 ponownie rozpuszczono w dichlorometanie (20 ml). Do roztworu tego w atmosferze argonu w temperaturze pokojowej, dodano Et3N (1,02 ml, 7,33 mmola), a następnie 2-amino-2metylo-1-propanol (0,70 ml, 7,33 mmola). W pomarańczowym roztworze wywiązała się reakcja egzotermiczna. Po 13 h mieszaninę reakcyjną rozcieńczono dichlorometanem i przemyto razy 10% roztworem kwasu cytrynowego, wysuszono (MgS04) i odparowano uzyskując tytułowy związek w postaci białej pianki. 2,08 g, > 100% bilans materiałowy.
Do roztworu związku z części E (2,08 g) w dichlorometanie (20 ml) w temperaturze pokojowej, chronionego rur^^ wypełnioną środkiem Drierite dodano chlorek tionylu (1,9 ml,
23,6 mmola). Roztwór mieszano przez 2 h, po czym rozcieńczono dichlorometanem i wylano do mieszaniny 1:1 lodu i nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego. Warstwę wodną doprowadzono do pH 8 1 M roztworem wodorotlenku potasu i wyekstrahowano 2 razy dichlorometanem. Ekstrakty organiczne połączono, wysuszono (Na2S0zQ i odparowano. W wyniku oczyszczania metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (kolumną 5 x 10 cm, 1:9 EtOAc/dichlorometan) otrzymano tytułowy związek w postaci białej substancji stałej, 1,56 g, 90% wydajności ze związku z części D, temperatura topnienia 55-57°C.
Do mieszanego roztworu związku z części F (1,17 g, 4,28 mmola) w THF (10 ml) w 0°C w atmosferze argonu dodano roztwór bromku fenylmagnezowego (1,7 ml, 3 M w eterze, 5,1 mmola) w ciągu minuty. Po mieszaniu przez dodatkowe 10 minut łaźnię z lodem usunięto i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej. Po 2 h reakcję przerwano nasyconym roztworem chlorku amonu i wyekstrahowano 2 razy EtOAc. Ekstrakty połączono, wysuszono (Na2SO4) i odparowano uzyskując brunatny olej. W wyniku oczyszczania metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (kolumna 5x15 cm, 0,5 litra heksanu, a następnie dichlorometan) otrzymano tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju, 1,36 g, 100%.
H.
CC^H
Zawiesinę związku z części G (1,25 g, 3,91 mmola) w 6 M kwasie solnym (25 ml) ogrzewano we wrzeniu przez 13 h. Mieszaninę reakcyjną schłodzono i wyekstrahowano 2 razy dichlorometanem. Ekstrakty połączono, wysuszono (MgS04) i odparowano. W wyniku oczyszczania metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (kolumna 5x15 cm, EtOAc) otrzymano tytułowy związek w postaci białej substancji stałej, 395 mg, 38%, temperatura topnienia 120-122°C.
185 443
203
Roztwór związku z części H (380 mg, 1,43 mmola) w chlorku tionylu (3 ml) mieszano w temperaturze pokojowej, chroniąc go rurką napełnioną Drierytem. Po 2 h mieszaninę reakcyjną odparowano, a następnie ponownie odparowano z dichlorometanu. Półstałą pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie (5 ml) i wkroplono do roztworu, w 0°C w atmosferze argonu, związku z przykładu 163* część C (816 mg, 1,57 mmola), Et3N (0,7 ml, 5 mmoli) i DMAP (50 mg, 0,4 mmola) w 10 ml dichlorometanu. Po zakończeniu wkraplania mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 3 h. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono EtOAc i przemyto raz nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego, wysuszono (Na2SO4) i odparowano. W wyniku oczyszczania metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (kolumna 5 x 15 cm, 3:17 heksany/EtOAc) otrzymano tytułowy związek (jako wolną zasadę) w postaci białej pianki, 640 mg, 65%. Piankę rozpuszczono w dichlorometanie (5 ml) i zadano 4 M chlorowodorem w dioksanie (0,3 ml). Po odparowaniu uzyskano tytułowy związek jako chlorowodorek, 670 mg, temperatura topnienia 129-134°C.
Spektrometria masowa: (elektrorozpylanie, + jony) m/z 694 (M+H).
Przykład 155*
N-tlenek 9-|4-(4-[[2-chloro-5-(trifluorometylo)benzoilo]anino)-1 -piperydynylo]butylo]N-(2,2,2-trifluorc>etylo)-9HfnuorenO-9-karboksy'amidu.
Do roztworu wolnej zasady aminowej z przykładu 264* (8,50 g, 13,0 mmola) w chlorku metylenu (35 ml) dodano a 35% roztwór kwasu nadoctowego w kwasie octowym (3,7 ml, 15 mmoli). Po 1 h dodano jeszcze 3,7 ml (15 mmoli) roztworu kwasu nadoctowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 h w temperaturze pokojowej, rozcieńczono z toluenem (200 ml)
204
185 443 i zawartość odpędzono. Pozostałość pompowano do stałej wagi. Bezbarwną pozostałość rozcieńczono mieszaniną CHC^/metanol (100 ml, 9:1) i zatężono uzyskując białawą stałą piankę, rekrysrtalizowano z roztworu (10:1; 10 ml) dichlorometan/metanol. Wydajność materiału wyniosła 2,3 g. Ług macierzysty oczoszczyno metodą kolumnowej chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym stosując 7:93 meaynol/dicalcrometyn, uzyskując 4,2 g czystego materiału. Produkty połączono uzyskując 6,5 g (75%) tytułowego związku w postaci białej substancji stałej.
temperatura topnienia: 131-136°C; następnie materiał ponownie zestala się: temperatura topnienia: 198-200°C (rozkład).
MS (ES, + jony) m/z 668 (M+H). Układ monocaloroizoaopowy.
Analiza: wyliczono dla C33H32N 3O3F6CI + H2O:
C, 57,77; H, 5,00; N, 5,78; Cl, 5,06 Znaleziono: C, 57,44; H, 5,11; N, 5,78; Cl, 5,06.
Przykład 156*
N-tlenek N-(2,3,2-ttiΠLloroery 0ο)-9-[4- [4-[ [ [4'-((ΐ2fclorołn eey Oo) [1,1 -b {fenyLą] -2 - ilo]kyrbonyio]amino]~1-pipr2dynylo]butylo]-9HfCuoteno-9-karboksy'amidu.
Roztwór w CH2CI2 (5 ml) związku z przykładu 161* (200 mg, 0,274 mmola) dodano do roztworu nasyconego NaHCO3 (5 ml) oto temperaturze 0°C. Po kilku minutach dodano roztwór w CH2CI2 (2 ml) kwasu m-chCoronydtbπnzoesowego (63 mg, 80%, 0,292 mmola). Kolejną ilość kwasu m-chloronadbelnzoesowdgo (23 mg, 80%, 0,107 mmola) dodano w 3 porcjach wciągu następnej godziny pozostawiając mieszaninę reakcyjną do dojścia do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wymieszano z CH2CI2 i nasyconym NaHCO3 po 1,45 h. Warstwę wodną óydkslryaowano 2 razy CH2C12, warstwy organiczne wysuszono nad Na2SO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując bezbarwną piankę (200 mg). Pozostałość oczyszczano metodą kolumnowej chromatografii rzutowej (żel krzemionkown. 50 ml), z eluowynidm 5% MiOH:CH2C12, po czym 10% MeOHO^Ch z 1% NH4OH, uzyskując tytułowy związek (151 mg, 77,6% wydajności) w postaci bezbarwnej substancji stałej, temperatura topnienia 136-142°C [kurczy się w 115°C].
Rf = 0,38 (10% MeORCHtCh). MS: (elektrorozpylanie, + jony) m/z 710+(M+H). Przykład 157*
N-(3.2,2-trifluoroetyioC)9-[4-[4-[[[4'-(trifluorometyio)[1,1-bifenylo]-2-ilo]kk2bonolo]amino]-1 -piperyd;ntylo]butylo]-9H-fluordno-9-kytboksyymid. N-tlenek.
185 443
205
ίι Ί ' | CS?3 |
[i I | |
1 0 | |
Tl 1 | |
(Wariantowa synteza) | |
Do roztworu w CH2CI2 (20 ml) związku | z przykładu 161* (5,3 g, 7,64 mmola) |
w adiabatycznej łaźni wodnej dodano kwas nadoctowy (1,7 ml, 32% w AcOH, 8,08 mmola). Kolejną ilość kwasu nadoctowego (0,9 ml, 32% w AcOH, 4,28 mmol, 12,3 mmol łącznie) dodano w3 porcjach wciągu następnej 1,5 h. Mieszaninę reakcyjną wymieszano z CH2CI2 i 1 N KOH, warstwę wodną wyekstrahowano 2 razy CH2CI2, połączone warstwy organiczne przemyto lUO, wysuszono nad Na2SO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując piankę (4,95 g). Pozostałość krystalizowano z gorącego EtOH i H30 uzyskując bezbarwną substancję stałą zawierającą eaoiecensetzsoia. Surowy materiał (5,5 g, połączony z identycznym produktem reakcji uzyskanym z 0,93 mmola związku z przykładu 161*) można oczyszczać metodą kołkmoowej chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy, 200 g), z elkowaoiam 10% MeOIECfECb uzyskując tytułowy związek (3,5 g, 57% wydajności) w postaci bezbarwnej substancji stałej.
Przykład 158*
9- [4- [4- [ [2-(2-eeozotiazolilo)eeoeoiło] amino] -1 -piperydyny^] butylo] -N-(2,2,2-trifluoroety'ło)-9H-ίluoreoo-9-kareoksnam.id. N-tlenek.
Roztwór związku z przykładu 160* (wolna zasada, 14,589 g, 21,3 mmola) WCH2CI2 (~300 ml) w temperaturze pokojowej zadano 4,40 ml 32% kwasu nadoctowego w rozcieńczonym HOAc. Po 2 godzinach dodano więcej roztworu kwasu nadoctowego (1,2 ml) dodano i mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę. Reakcję przerwano nasyconym NaHCO3 i warstwę CH2O2 oddzielono. Ekstrakt organiczny przemyto w połowie oasncożnm NaCl, wysuszono (Na2 SO4) i przesączono. Roztwór roecisńceono EtOAc (= 200 ml) i odstawiono uzyskując biały osad, który odsączono, przemyto EtOAc i Et2O, po czym wysuszono pod zmojeeszooym ciśnieniem uzyskując tytułowy związek (8,582 g, 55% skorygowana wydajność z uwagi na rozpuszczalnik): temperatura topnienia 189-191°C.
MS: ESI (M+H)* 699; (M-H)' 697.
Przykład 159*
9- [4- [4- [(5 -thloro-2-metylobeneoiło)amino] -1 -piperydynnło] butylo] -N-(2,2,2-trifłkorzetydo)-9H-fluorano-9-karboksnamid, N^tlenek.
206
185 443
Cl-
co2h
Do mieszanej zawiesiny (2,05 g, 12,0 mmola), związku z przykładu 163* część C (6,22 g, 12,0 mmola), N-metblomorfolipy (3,30 ml; 30,0 mmola) i HoBt · H2O (1,80 g, 12,0 mmola) w dichlorometanie (100 ml) w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu dodano EDAC (2,61 g, 13,7 mmola). W ciągu 1 godziny powstał klarowny żółty roztwór. Po 3 h mieszaninę reakcyjną wymieszano z EtOAc i nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego. Ekstrakt organiczny przemyto solanka, wysuszono (Na2SO4) i odparowano. Uzyskaną substancję stałą rekιrkstallzowapo z EtiOAc/heksapy' uzyskując wolną zasadę tytułowego związku, 6,56 g, 91%, temperatura topnienia 201-202°C. Wolną zasadę rozpuszczono w dichlorometanie (25 ml) i zadano 4 M chlorowodorem w dioksanie (3 ml). Po odparowaniu uzyskano tytułowy związek w postaci chlorowodooku. bezpostaciową substancję stałą, 7,15 g, 100%.
Mikroanaliza: wyliczono dla C33H35CIF3N3O2 + HCl + 0,4 H2O + 0,22 dioksan:
C, 61,55; H, 5,88; N, 6,36; Cl, 10,72 Znaleziono: C, 61,56; H, 5,86; N, 6,28; Cl, 10,95.
185 443
207
Do szybko mieszanej zawiesiny związku z części A (635 mg, 1,00 mmola) i wodorowęglanu sodowego (100 mg, 1,2 mmola) w dichlorometanie (20 ml) i nasyconym roztworze wodorowęglanu sodowego (5 ml) w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu, dodano porcjami kwas m-chloronadbcnzoesowy (mCPBA, 220 mg, 80% czystości, 1,05 mol) w ciągu 20 min. Po 1 h mieszaninę rozcieńczono dichlorometan-m i przemyto 2 razy nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego. Warstwę organiczną wysuszono (MgSO4) i odparowano. W wyniku oczyszczania metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (kolumna 5x15 cm, 3:17 metanol/EtOAc) a następnie ponownego rozpuszczenia odparowanej pozostałości w dichlorometanie i przesączenie przez 2 mM filtr nylonowy otrzymano tytułowy związek w postaci białej substancji stałej, 450 mg,' 73%, temperatura topnienia 124-127°C.
Mikroanaliza: wyliczono dla C33H35CIF3N3O3 1,5 H2O + 0,6 EtOAc: C, 61,27; H, 6,22; N, 6,22; Cl, 5,11; F, 8,21
Znaleziono: C, 61,33, H, 6,38; N, 6,09; Cl, 5,19; F, 8,21.
Spektrometria masowa: (elentgogozpylani-, + jony) m/z 614 (M+H).
Przykład 160*
9-[4-[4-[[2-(2-benzotiazolilo)benzbllo]amino]-1-pipegyd^ynylo]butylo]-N-(2,2,2-tgifluoroetylo)-9H-fluoreno-9-karboksyamid, monochłorowodorek.
o
208
185 443
Zawiesinę bezwodnika ftalowego (7,1 g, 47,9 mmola) i 2-aminotiofenolu (7,0 ml, 8,2 g,
65,4 mmola) w lodowatym kwasie octowym (50 ml) ogrzewano we wrzeniu przez 3 godziny. Schłodzoną mieszaninę reakcyjną wylano do około 400 ml wody z lodem uzyskując gumowaty osad. Mieszaninę wyekstrahowano EtOAc i ekstrakt EtOAc przemyto 1N HCl i H2O. Warstwę organiczną wyekstrahowano 3 razy nasyconym NaHCO3 i połączone ekstrakty w wodorowęglanie zakwaszono 6N HCl uzyskując a osad, który odsączono, przemyto H2O i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując tytułowy związek (11,27 g, 92%) w postaci białej substancji stałej: temperatura topnienia 188-189°C.
Zawiesinę kwasu z części A (2,048 g, 8,0 mmola) i diaminy z przykładu 163* część C (3,960 g, 7,64 mmola) w CH2O2 (80 ml) zadano N-metylomorfoliną (2,1 ml, 1,93 g, 19,1 mmola) i DMF (6 ml). Do zawiesiny dodano następnie kolejno hydrat HOBT (1,12 g, 8,3 mmol) i EDAC (1,630 g, 8,5 mmola). Mieszanina stała się jednorodna w ciągu 3 godzin. Po 4 godzinach roztwór wymieszano z EtOAc,TAO i nasyconym NaHCO3. Warstwę organiczną oddzielono i przemyto 2 razy H2O i solanką, po czym wysuszono (Na2SO4), przesączono i odpędzono. W wyniku chromatografii rzutowej (Merck SiO2, 8/92-MeOH/MgSO4) uzyskano tytułowy związek (5,369 g, 103% wydajności teoretycznej, 96% po skorygowaniu obecności rozpuszczalnika) w postaci białej pianki.
Związek z części B (wolną zasadę, 5,254 g, 7,16 mmol, z korektą na obecność rozpuszczalnika) rozpuszczono w = 25 ml 1,4-dioksanu i zadano 2,2 ml 4 N HCl w 1,4-dioksanie w temperaturze pokojowej. Uzyskaną jednorodną mieszaninę dodano ze strzykawki do ~ 350 ml Et2O z szybkim mieszaniem. Wytrącony osąd odsączono, przemyto Et2O i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 45°C uzyskując tytułowy związek (5,113 g, 95% po skorygowaniu w związku z zawartością, rozpuszczalnika) w postaci białej substancji stałej.
MS (ESI): (M+H)* 683; (M-H)+ 681.
185 443
209
Przykład 161*
9- [4- [4- [ [2-(2,2,2-trifluoroetoksy)benzoilo] amino] -1 -piperydynylo] butylo] -N-(2,2,2-trifluoroetylo)-9H-fluoreno-9-karboksyamid, monochlorowodorek.
Do roztworu kwasu f3c (3,2 g, 12 mmoli) w chlorku metylenu (35 ml) dodano chlorek oksalilu (1,8 ml, 21 mmoli), a następnie kilka kropli DMF. Z mieszaniny reakcyjnej wydzielać się intensywnie zaczęły pęcherze intensywnie i mieszano ją w atmosferze argonu w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze < 25°C, a pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (50 ml). Roztwór ten wkroplono do roztworu diaminy z przykładu 163* część C (5,0 g, 9,6 mmola) i Metyloaminy (6,7 ml, 48 mmoli) w chlorku metylenu (50 ml) w -5°C. Mieszaninę r<^^k<cyjn^ą mieszano w łaźni z topiącym się lodem przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono MeCl2 i przemyto raz wodą. Warstwę orgamczną wysuszono (NmSCl) i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując białawą stałą piankę, którą oczyszczano metodą kolumnowej chromatografii rzutowej (S1O2; 800 g), eluowanie 5% MeOH:O.5% NH^OHrMeCl? uzyskując klarowny olej OH:0,5% NH4OH:MeCl2 uzyskując klarowny olej (5,23g, 91,5% czystości). Olej ten oczyszczano ponownie metodą kolumnowej chromatografii rzutowej (SiO2, 500 g), eluowanie 3% MeOH:MeCh, uzyskując klarowny olej (4,11 g, 61,4% wydajności). Olej ten (4,07 g) rozpuszczono w MeOH (25 ml) i dodano 1,1 N HCl w eterze (8,0 ml). Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując tytułowy związek w postaci białej stałej pianki (4,17 g).
temperatura topnienia 129-142°C
MS (ESI, + jony) m/z 694 (M+H)
Analiza: wyliczono dla C39H37F6N 3O2 · HCl + 1 H2O:
C, 62,61; H, 5,39; N, 5,62
Znaleziono: C, 62,48; H, 5,19; N, 5,60.
Przykład 162*
9-[4-[4-[[2-(2,2.2-triΩuoroeloksy)benzoilo]am.ino]-1-piperydynγło)buΐylo]-N-(2,2,2-lrifluoroetylo)-9H-fluoreno-9-karboksyamid, monochlorowodorek.
210
185 443
Do zawiesiny kwasu 4'-(toifluorometyky)-2-bifePblokarboksylowego (50,0 g, 190 mmoli) w chlorku metylenu (500 ml) dodano chlorek oksalilu (28,7 ml, 330 mmoli), a następnie DMF (5 kropli). Z mieszaniny reakcyjnej wydzielać się intensywnie zaczęły pęcherze intensywnie i mieszano ją w atmosferze argonu w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Wszystkie stałe składniki rozpuściły się, a gaz przestał się wydzielać. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszypbm ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (400 ml).
Roztwór ten wtopiono do roztworu związku 2 , 4-amipo1-bepzblodiperbdynb (36,4 ml, 180 mmoli) i Metyloaminy (65,4 ml, 470 mmoli) w chlorku metylenu (300 ml), schłodzonego w łaźni z lodem/solanką. Po zakończeniu wkoaplapia z roztworu wytrąciła się duża ilość osadu. Dodano jeszcze 200 ml chlorku metylenu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu 18 h. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono chlorkiem metylenu (600 ml) i przemyto 2 razy nasyconym NaHCO3, oaz solanką i raz 1N KOH. Warstwy organiczną, wysuszono Na2SO4 i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując białą substancję stałą. Rekoystalizowapo ją z gorącego EtOH (1 litr) i przemyto heptanem uzyskując tytułowy związek w postaci białej substancji stałej (59,1 g, 75,6% wydajności). Ług macierzysty zatężono do sucha, oekrystalizowano z gorącego EtOH (300 ml) i przemyto heptanem uzyskując dougi zbióo tytułowego związku w postaci białej substancji stałej (12,7 g, 16,2% wydajności).
B.
o
185 443
211
Do roztworu związku z części A (59,0 g, 130 mmoli) w metanolu (300 ml) i etanolu (300 ml) dodano cykloheksen (150 ml, 1,5 mol) i 20% wodorotlenek palladu na węglu (11,8 g). Mieszaninę reakcyjną ogrzano w atmosferze argonu do wrzenia (80°C) i mieszano w tej temperaturze 2,5h. Gorącą mieszaninę przesączono przez Celit, przemyto metanolem i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując tytułowy związek w postaci białej substancji stałej (46,7 g, 99,6% wydajności).
c.
Do mieszanego roztworu związku z części B (18,9 g, 49 mmoli) w DMF (100 ml) w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu dodano węglan potasu (12,6 g, 49 mmoli) a następnie związek
Br (otrzymany w sposób opisany w przykładzie 163* część C(2)) (21,0 g, 49 mmoli). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do 50°C i mieszano w tej temperaturze w atmosferze argonu 24 h. Po schłodzeniu mieszaninę reakcyjną przesączono w celu usunięcia węglanu potasu i placek filtracyjny przepłukano octanem etylu. Przesącz wymieszano z 20% heptanu w octanie etylu i wodą. Warstwę organiczną przemyto 5 razy wodą i raz solanką. Warstwy organiczną wysuszono (Na2SO4) i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując beżową substancję stałą (30 g). Renl'ystalizowano ją z 300 ml 25% EtOAc w heptanie uzyskując tytułowy związek jako białawą substancję stałą (27,0 g, 78,9% wydajności), temperatura topnienia 164-68°C.
Przykład 163*
9-[4-i4-i(2-pir·ydynylobenzoilo)amino]-1-piperydynylo]-butylo]-N-(2,2,2-trifluoroetylo)-9H-fluoreno-9-karboksyamid, dlchlorowodbrek.
HCl
212
185 443
Do odgazowanego roztworu 2-bromopirydyny (1,9 ml, 20 mmoli) w eterze dimetylowym glikolu etylenowego (60 ml) w atmosferze argonu, dodano tetrakis(trifenylofosfano) pallad” (700 mg, 0,6 mmola). Po mieszaniu przez 10 minut dodano kwas
2-metylofenyloboronowy (2,9 g, 22 mmole), a następnie wodorowęglan sodu (5,04 g, 60 mmol w 60 ml wody). Mieszaninę ogrzano do wrzenia (~85°C) i mieszano w tej temperaturze przez noc. Po schłodzeniu do temperatury pokojowej rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość wymieszano z wodą i eterem, po czym warstwę wodną wyekstrahowano 2 razy eterem. Połączone warstwy organiczne wysuszono (Na2S04) i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując czarny olej. Olej ten przedestylowano pod wysoką próżnią w ~95°C uzyskując tytułowy związek (2,75 g, 81,6% wydajności) jako klarowny olej.
Roztwór związku z części A (850 mg, 5,0 mmola) i nadmanganianu potasu (1,9 g, 12,0 mmola) w wodzie (25 ml) ogrzano do wrzenia (~100°C) i mieszano w tej temperaturze 1 godzinę. Gorącą mieszaninę reakcyjną, przesączono i przesącz odparowano do sucha. Stałą, pozostałość rozpuszczono w wodzie (5 ml) i zakwaszono kwasem octowym do pH 4-5. Wytrącony osad odsączono i przepłukano wodą uzyskując białą substancję stałą (800 mg), którą rekrystalizowano z gorącego etanolu (12 ml) uzyskując tytułowy związek w postaci białej substancji stałej (453 mg, 45,3% wydajności).
Do roztworu kwasu 9-fluorenokarboksylowego (50 g, 240 mmoli) w THF (1200 ml) w 0°C wkroplono roztwór n-butylolitu (2,5 M, 211 ml, 530 mmoli) w THF. Żółtą mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 1 godzinę, po czym 1,4-dibromobutan (31,3 ml, 260 mmoli)
185 443
213 wkroplono w ciągu 30 min. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 30 min, po czym ogrzano ją do temperatury pokojowej na 30 godzin. Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano wodą (3 x 750 ml). Połączone warstwy wodne wyekstrahowano octanem etylu (800 ml). Warstwę wodną zakwaszono roztworem HCl (1 N, 500 ml), po czym wyekstrahowano dichlorometanem (3 x 750 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono nad MgSO4. Po odparowaniu uzyskano tytułowy związek (71 g, 85%) w postaci białej substancji stałej.
Do roztworu kwasu z części C (1) (60 g, 173 mmole) i DMF (100 pl) w CH2O2 (600 ml) w atmosferze argonu w0°C wkroplono chlorek oksalilu (104 ml, 2,0M w CH2CI2, 208 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 10 min, po czym ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 1,5 h. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując surowy chlorek kwasowy jako żółty olej. Do zawiesiny chlorowodorku 2,2,2-trifluoroetyloaminy (25,9 g, 191 mmoli) w CH2O2 (500 ml) w 0°C w atmosferze argonu dodano trietyloaminę (73 ml, 521 mmoli), a następnie wkroplono roztwór surowego chlorku kwasowego w CH2O2 (15 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 1 godzinę, rozcieńczono CH2O2 (500 ml) i przemyto wodą (2 x 300 ml), 1N HCl (2 x 300 ml), nasyconym NaHCO3 (2 x 300 ml) i solanką (2 x 300 ml), po czym wysuszono nad MgSO4. Po odparowaniu uzyskano 80 g oleju, który oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (2,5 kg). Surowy produkt wprowadzono w mieszaninie CH2O2 i heksanu i eluowano ze stopniowym gradientem 10% ktOAc/heksan ((! litry) do 15% EtOAc/heksan (2 litry) do 20% EtOAc/heksan (4 litry). Czyste frakcje połączono i odparowano uzyskując tytułowy związek (52,5 g, 71%) w postaci białej substancji stałej (temperatura topnienia 88-92°C).
c (3)
HN
-NHBOC
Do roztworu 4-aminobenzylopiperydyny (20 g, 105 mmoli) w dichlorometanie (200 ml) w0°C wkroplono (około 30 min) roztwór diwęglanu di-tert-butylu (25,2 g, 115 mmoli) w dichlorometanie (50 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 h po czym odparowano uzyskując białawą substancję stałą. Produkt ucierano z octanem etylu (2 x 20 ml) uzyskując białą substancję stałą (26,5 g, 90%). Produkt rozpuszczono w etanolu (200 ml). Do uzyskanego roztworu w temperaturze pokojowej dodano lodowaty kwas octowy (10 ml, 177 mmoli) i 10% pallad na węglu aktywnym (2,6 g). Uwodornienie w aparacie Parra (wyjściowe ciśnienie 2,75 x 102 kPa) utrzymywano przez 19 h. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez Celit i przesącz zatężono do sucha. Pozostałość rozpuszczono w chloroformie (500 ml) i przemyto 1N KOH nasyconego chlorkiem sodowym (3 x 100 ml). Warstwy wodne połączono i wyekstrahowano z chloroformem (3 x 80 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono nad siarczanem sodowym i odparowano uzyskując tytułowy związek (16 g, 90%) w postaci białej substancji stałej (temperatura topnienia 157-159°C).
214
185 443
Mieszaninę związku z części C (2) (29,5 g, 69,2 mmol), związku z części C (3) (14,5 g,
72,7 mmola) i bezwodnego węglanu potasu (11,5 g, 83,0 mmola) w DMF (100 ml) mieszano w 50°C przez 48 godzin, zatężono do sucha i rozpuszczono w CH2G2 (500 ml). Roztwór przemyto nasyconym NaHCO3 (3 x 80 ml) i solanką (2 x 80 ml), po czym wysuszono nad MgSO4. Po odparowaniu uzyskano żółty olej, który oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (600 g), stosując do wprowadzania CIECĘ i eluując ze stopniowym gradientem, 2% MeOH/CTECE (3 litry) do 3% MeOH/CTĘCll (4 litry). Czyste frakcje połączono i odparowano uzyskując tytułowy związek (30 g, 86%) w postaci białej spienionej żywicy.
Do roztworu związku z części C (4) (30,5 g, 60,4 mmola) w dioksanie (120 ml) dodano 4N HCl w dioksanie (121 ml, 483 mmole). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując tytułowy związek (30 g) w postaci białej spienionej substancji stałej, zawierającym resztki dioksanu.
D. 9-[4-[9-[(2[4iry2ynyłodenzoilo)amiool-lipipe1yclynylojyutylo|-N-(2.2.2+02,20^ etylo)-9H-fluoreno-9-karboksyamid, dichlorowodorek
Do roztworu kwasu z części B (145 mg, 0,7 mmola) w chlorku metylenu (2 ml) dodano chlorek oksalilu (110 pl, 1,3 mmola), a następnie kilka kropli DMF. Mieszaninę reakcyjną, która intensywnie pęcherzyła się i zmieniła barwę na żółtą, mieszano w atmosferze argonu w temperaturze pokojowej 2 godziny. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze < 25°C, a pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (5, ml). Roztwór ten wkroplono do roztworu diaminy z części C (300 mg, 0,6 mmola) i trietyloami^y (400 pl, 2,9 mmola) w chlorku metylenu (5 ml) w -5°C. Mieszaninę reakcyjna, mieszano w łaźni z topiącym się lodem przez noc. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono MeCĘ i przemyto raz wodą. Warstwę organiczną wyekstrahowano 2 razy 1N HCl. Połączone kwaśne ekstrakty zalkalizowano 1N NaOH i wyekstrahowano 2 razy EtOAc. Połączone warstwy EtOAc wysuszono (Na2SO4) i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując brunatny olej który oczyszczano metodą kolumnowej chromatografii rzutowej (SiO2, 90g), eluowanie 5% MeOH: 0,5% NH4OH:MeCl2, uzyskując klarowny olej (170 mg, 46,8% wydajności). 160 mg tego oleju rozpuszczono w MeOH (2 ml) i dodano 1,1 N HCl w eterze (800 pl). Rozpuszczał185 443
215 nik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując tytułowy związek jako jasnożółtą substancję stałą (173 mg).
Temperatura topnienia 146-50°C (rozkład)
MS (ESI, + jony) m/z 627 (M+H)
Analiza: wyliczono dla C37H37F3N4O2 2HCl + 2H2O:
C, 60,41; H, 5,89; N, 7,62 Znaleziono: C, 60,38; H, 5,86; N, 7,50
Następujące dodatkowe związki otrzymano sposobami opisanymi powyżej.
Przykład 164*
9-|4-|4-(benzoilbammo)-1-pipeg'dyny]o|buty]lb]N-(2.2,2-tgiΠuoroetylo)-9H-tionsanteno-9-kagboksyamid. mono chlorowodorek.
Temperatura topnienia 145-150°C MS (ES, + jony) m/z 582 (M+H)
Analiza elementarna: wyliczono dla C32H34N3O2F3S + 1,0 HC1 + 0,75 H2O:
C, 60,94; H, 5,67; N, 6,66; F, 9,04 Znaleziono: C, 60,97; H, 6,00; N, 6,26; F, 9,15.
Przykład 165*
9-[4-[4-[(2-fenoksybenzoilo)ammo]-1-pipegyd)yιylo]-butylo]-N-(2,2,2-trifluoroetylo)9H-tionsanteno-9-nagbonsyamid, monocώorowbdb>rek.
Temperatura topnienia 204-208°C MS (ES, + jony) m/z 578 (M+H)
Analiza elementarna: wyliczono dla C38H38O3SF3N 3 + 1 HCl + 0,5 H2O:
C, 63,46; H, 5,61; N, 5,84; S, 4,46 Znaleziono: C, 63,45; H, 5,51; N, 5,72; S, 4,15.
216
185 443
Y^-ty-^^J-bife^kfj-Ynokarbonylojammol-l-p^erydynUol-j J-dimetykobutyloj-N(2,2,2-trifluoroetylo)-9H-fluoreno-9-karboksyamid. monochlorowodorek.
Temperatura topnienia 95-101°C MS (elektrorozpylanie, -jony) m/z 654 (M+H)
Przykład 167*
9-[4-(4-[[(3ffenylo-2-pilydlynylo)karbonylo]amino)-1-piperyd}ylylo]buiylo]-N-(2.2,2trifluorcetylo)-9H-fluoreno-9-karboksyaιmid. dichlorowodorek.
MS (ESI, + jony) m/z 627 (M+H)*; (ESI, -jony) m/z 625 (M-H)'
Przykład 168*
N-[l-[4-[9-[[(2,2,2-trifluoroety]oamlmo]k^nbonylo]-9H-fluoreno-9-ylo]but-1-ylo]piperydyn-1 -ylo]-2-(N-(2,2,2ttrii'lu0roetylo)amirlo]pity^dyno-3-karboksyamid. chlorowodorek.
MS (ESI, + jony) m/z 648 (M+H); (ESI, -jony) m/z 646 (M-H)
185 443
217
Przykład 169*
zawiera 0,1 mola eteru etylowego
N-[l-[4-[9-[[(2,2,2-trilluoroetyCoamπno]karbonylo]-9H-fluoren-9-yło]buUιl-ylo]piperydyn-4-ylo]-2-fenylpirydyno-3-karboksyamid, chlorowodorek.
' MS (ESI-NH3, +jony) 627 (M+H)
Przykład 170*
9-[4-[4-[([1,1-bifenylo]-4-ilokarbonylo)amino]-1-piperydynylo]-3-hydroksybulylo]-N(2.2,2-lrifluoroely'lo)-9H-fluoreno-9-karboksyamid, monochlorowodorek.
Temperatura topnienia 163-165°C MS (elektrorozpylanie, + jony) m/z 642 (M+H)
Przykład 171*
9-[4-[4-[[[3-(4-fIuoro-3-metylofenylo)-2-p^rydynylo]-karbonylo];anino]-1-piperydynylo]butylo]-N-(2,2,2ιtrifluoroetyło)-9H-fluoreno-9-klu·boksyamid, dichlorowodorek
218
185 443
MS (ESI, + jony) m/z 659 (M+H)+; (ESI, -jony) m/z 657 (M-H)Analiza elementarna: wyliczono dla C38H38F4N4O2+2 HCl + 1,5 H2O + 0,2 Et2O +0,2 dioksan
C, 60,12; H, 5,94; N, 7,08; F, 9,61; Cl, 8,96
Znaleziono: C, 60,17; H, 5,89; N, 7,24; F, 10,48; Cl, 8, 91
Przykład 172*
9-[4-[4-[[[3-(2-tienylo)-2-pOydynbly]kaobonylo]amino]-1-pideoyd}ylyto]butyto]-(2,2,2toifluoooetylo)i9H-fluooeno-9-kaoboksbamid, dichlooowodooer.
MS (ESI, + jony) m/z 633 (M+H)+; (ESI, -jony) m/z 631 (M-H)'
Przykład 173*
zawiera 0,15 mola eteru etylowego
N-(2,2,2-trifluooyetylo)-9-[4-[4-[([2[[(2,2,2-trifluoroetylo)tio)33-piIydkPlylo]kaobonylo]amipo]-1-pideoydynyly]butylo]-9H-fluooeno-9-kaoboksyamid, dichlorowodorek.
MS (ESI-NH3, + jony) 665 (M+H); 663 [M-H]
Przykład 174*
9-[4-[4-[[2-(2,2,2-toifluoooetoksy)beIPzoilo]ammo)-1-dideoydynylo]butylo]-(2,2,2-trifluyooetblo)-9H-fluooepo-9-kaoboksyamid, monychlooowodooek.
MS (elektoooozpylapie, + jony) m/z 648 (M+H)
185 443
219
9- [4- [4- [ [(3 -cokloheksolo-2-pirndonolo)kkrbonolo] amino] -1 -piperydynylo^utylo] -N (2.2.2-ttfluoroetydo)-9H·-ίluoreno-9-karboksyymid. richlorowodorek.
MS (ESI, + jony) m/z 633 (M+H)*; (ESI, -jony) m/z 631 (M-H)'
Analiza elementarna: wyliczono dla C37H42F3N4O2+2 HC1 + 1,5 H2O + 0,25 Et2O:
C, 60,69; H, 6,60; N, 7,45; F, 7,58; Cl, 9,43
Znaleziono: C, 60,89; H, 6,98; N, 7,51; F, 7,25; Cl, 9,83 Przykład 176*
9-[4-[4-[[2-(4-morfolmolo)brnzoilo]amino]-1-piperyd;nnylo]butylo]-N-('2,2.3-trifluoroetylo)-9H-fluoreno-9-ky2boksoamid, monochlorcwodcrek.
MS (elektrorczpolanir, + jony) m/z 635 (M+H)
Przykład 177*
9-[4-[4-[(4-chłoro-3-piIndnnylo)kytbonylo]ymino]-1-piperydynyiołbutyioł-N-(2.2,2trifluorcetylo)-9H-fluordno-9-kyrboksoymid. dichlorowodorek.
Temperatura topnienia 165-73°C MS (ESI + jony) m/z 585 (M+H)
220
185 443
9-[4-[4-[[2-(4-metylo-1-piperazynyloCbeInωCio)unino]-1-piperydynylo]butylo]-(2,2,2 trifluoroetylo)-9H-fluoreno-9-karboksyamidy dichlcrowodorek.
MS (elektrorozpylanie, + jony) m/z 648 (M+H)
Pr z y kład 179*
trans-9- [4- [4- [ [(1 -fenylo-3 -cykloheksen-1 -ylo)karbonylo] amino] -1 -piperydynylo]butylo]-N-(2,2,2-frifiuoroetylo)-9H-fluoreno-9-karboksyamid, monochlorowodorek.
Temperatura topnienia 160-163°C MS (elektrorozpylanie, + jony) m/z 630 (M+H)
Przykład 180*
trans-9-[4-[4-[[(2-fcn^ylocyklcheksylc)kćarbonykc]amino]-1-piperydynylo]butykcj-N(2,2,2-trifluoroetylo)-9H-(luoreno-9-karboksyamid. monochlorowodorek.
Temperatura topnienia 156-159°C MS (elektrorozpylanie, + jony) m/z 632 (M+H)
185 443
221
9-[4-[4-^(2-Senykz-3-tieoyllo)kareooydoamioo]-1-pipar''dγnylo]euΐylo]-N-(2,2,2-triflkoroatnlo)-9H-fluoreno-9-karboksyamid. monzchlorowodorek.
MS (ES, + jony) m/z 632 (M+H)
Przykład 182*
9-[4-[4-[(4-fenylo33-pityd.yoylo)kanbooylo]a.moo)-1-piperydynylo]butylo]-N-(2,2,2-triί'lkoroelyk})-9H-tlkoreoo-9-kareoksyamid, dithłorowodorek.
Temperatura topnisoja 144-50°C MS (ESI, + jony) m/z 627 (M+H)
Analiza elementarna: wyliczono dla C37H37F3N4O2 + 2 HCl + 1,2 H2O:
C, 61,62; H, 5,79; N, 7,77 Znaleziono: C, 61,64; H, 5,80; N, 7,32
Przykład 183*
O
222
185 443
9-[4-[4-[[2-(1-pipelgybynylo)be-nΌilo]amino]-1-piperydynylo]butylo]-N-(2,2,2-trifluoro etyło)-9Hfłuoreno-9-karboksγamld, monochlorowodorek.
MS (elektrorozpylanie, + jony) m/z 633 (M+H)
Przykład 184*
MS (ESI,+ .iony[ m/z 618 (M+H)
Przykład 185*
MS (ESI, + jony) m/z 754 (M+H)
Przykład 186*
9-[4-[4-([2-(2,4-dlchlorofenylo)benzoilo]amino]-1-piperydynylo]butylo]-N-(2,2,2-trifluoroetyłb)-9H-fluogeno-9-karboksyamid, monochlorowodorek.
Temperatura topnienia 123-128°’C MS (elektrorozpylanie, -jony) m/z 694 (M+H)
185 443
223
9- [4- [4- [ [(6-fenylo-1 -cykloheksen-1 -ylo)karbonylo] -amino] -1 -piperydynylojbutylo] -N (2,2,2-trifluoroetylo)-9H-fluoreno-9-karboksyamid, monochlorowodorek.
Temperatura topnienia 110-114°C MS (elektrorozpylanie, -jony) m/z 630 (M+H)
9-[4-[4-[(2.5-difluorobenzoilo)ammo)-1-piperydynylo]butylo]-N-(2,2.2-trifluoroetylo)9H-fluoreno-9-karboksyamid, monochlorowOdorek.
Temperatura topnienia 80-84°C MS (ESI, + jony) m/z 586 (M+H)
Analiza elementarna: wyliczono dla C32H32F5N3O2 + 1 HCl + 1,2 H2O:
C, 59,71; H, 5,54; N, 6,53 Znaleziono: C, 59,68; H, 5,53; N, 6,44
Przykład 189*
9-[4-[4-[[[2-[2,2,2-tófluoro-l(22,2,2-rrifluorometylo)etoksy)-3-prrydynylo]karbonylo]amino]-1 -piperydynylo]butylo]-N-(2,2,2-trifluoroetylo)-9H-fluoreno-9-karboksyamid, dichlorowodorek.
MS (ESI, + jony) 717 (M+H); (-jony) 715 (M-H)
224
185 443
9-[4-[4-[[(4-fsonlo-2-pitydyonlz)karbonylo]Mtano]-1-pjpetydynylo]butylo]-N-(2,2.2 trifluoroetylo)-9H-fluoreno-9-kareoksyamid. dichłorowodorak.
MS (ESI, + jony) m/z 627 (M+H)*;
(ESI, -jony) m/z 625 (M-H)'
Analiza tarza: wyliczono dla C37H37F3N4O2 + 2 HCl + 0,44 Et2O +3,0 H2O: C, 59,21; H, 6,33; N, 7,13; F, 7,25; Cl, 9,02 Znaleziono: C, 59,59; H, 6,01; N, 6,97; F, 7,10; Cl, 9,17
Przykład ł9ł*
9-[4-[4-[[2,6-bis(trifluorometylo)benzoilo]amino]-1-piperydynylo]butylo]-N-(2,2,2triflkoroetylo)-9H-fluoreoo-9-kareoksy!mid, mooothlorowodorek.
Temperatura topnienia 145-150°C MS (elektrzroepyłaoia, -jony) m/z 686 (M+H)
Przykład 192*
Cl
zawiera 0,05 mola eteru etylowego
185 443
225
9-[4-[4-[[[2~(4-cWorofeny)o)33-pπydynylo]-karbonylo]amino]-1-piperydynylo] butylo]N-(2,2,2-trifłuoroetylo)-9Hffluoreno-9-kErib>oksyamid, dichlorowodorek,
MS (ESI-NH3, + jony) (M+H) 661
Przykład 193*
zawiera 0,12 mola eteru etylowego
N-(2.2.2-triΠuoroetγk))-9-[4-[4-[[[2-(33.3,3triiΠuoropropyko)ti))]3-pin'dynyl))]karbony-lolamino]-1 -piperydynylo]butylo]-9H-flucreno-9-karboksyamid. monochlorowodorek.
MS (ESI-NH3 + jony) (M+H) 679
Przykład 194*
9-[4-[4-[[2-(4-pirydynylo)benzoilo]amino]-1-piperydynylo)butylo)-N-(2,2.2-trifluoroetylo)-9H-fluoreno-9-karboksyamid, dichlorowodorek.
Temperatura topnienia 140-150°C (kurczenie rozpoczyna się w 115°C)
MS (elektrorozpylanie, -jony) m/z 627 (M+H)*
Analiza elementarna: wyliczono dla C37H37F3N4O2 2 HCl 2,14 H2O:
C, 60,21; H, 5,91; N, 7,59; Cl, 9,60; F, 7,72 Znaleziono: C, 60,21; H, 6,08; N, 8,01; Cl, 9,23; F, 7,37
Przykład 195*
F
226
185 443
9- [4-(4- [[(4,4'-difluoro [1,1 ’-bifenylo] -2-ilo)karbonylo] -amino] -1 -piperydynylo]butylo] N-(2,2,2ιMfluoroelylo)-9H-fluoreno-9-karboksyamid, monochlorowodorek.
Temperatura topnienia 131-34°C MS (ESI, + jony) m/z 662 (M+H)
Analiza elementarna: wyliczono dla C38H36F5N 3O2 + HCl + 1,7 H2O:
C, 62,63; H, 5,59; N, 5,77
9-|4-[4-[[2-(2-(ckso-1-pirolldynyk))benzoikc]amino)-1-piperydynyk)]butyk)]-’\'-(2,2,2trifluoroetylo)-9H-fluoreno-9-karboksyamid, monochlorowodorek.
MS (elektrorozpylanie, + jony) m/z 633 (M+H)
Przykład 197*
Zawiera: 1,25H2<O . 0, 12H5C2OC2H5
N-(2,2,2-trifluoroelylo)-9-[4-[4-[[22(33,3,3-tffluocopropoksy)-3-pilydlynylo]karbonylo] amino]-1 -piperydynylo]butylo]-9H-fluoreno-9-karboksyamid, monochlorowodorek.
MS (ESI, + jon) m/z 663 (M+H); (-jon) 661 (M-H)
Analiza elementarna: wyliczono dla C34H36N 4O3F6 . HCl . 1,25 H2O -0,12 H5C2OC2H5 C, 56,69; H, 5,62; N, 7,67; Cl, 4,85; F, 15,60 Znaleziono: C, 56,98; H, 5,52; N, 7,63; Cl, 4,74; F, 15,31
Przykład 198*
9-[4-[4-[ [(4-chloro-[ 1,1 -bifenyl-2-ilo)karbonylo]amino)-1-piperydynylo]butylo]-N(2,2,2-trifluoroetylo)-9H-fluoreno-9-karboksyamid, monochlorowodorek.
Temperatura topnienia 123-128°C MS (elektrorozpylanie, -jony) m/z 661 (M+H)
185 443
227
Przykład 199*
Zawiera: 0,5H2O
9- [4- [4- [ [ [2-( 1 -metylbetoksy)-3 -pirydynylo]nagbonylo] -amino] -1 -piperydynylo]butyloO N-(2,2,2-frlfluoroetylo)-9H-lluoreno-9-k)gboksyamid, monochłorowodorek.
MS (ESI, + jon) m/z 609 (M+H); (-jon) 607 (M-H)
Analiza elementarna: wyliczono dla C34H39N4O3F3 HCl · 0,8 H2O:
C, 61,91; H, 6,36; N, 8,49; Cl, 5,38; F, 8,64
Znaleziono: C, 61,63; H, 6,45; N, 8,31; Cl, 5,80; F, 8,50 Przykład 200*
Zawiera: 1,5 H2O
9-[4-[4-[[[2-[(1 -metyloetylo)tio] -3 -pirydynylo]karbonylo]amino] -1 -piperydynylo] -butylo|N-(2,2.2-tΓifluogoetylo)-9H-łlu0reno-9-kagbbnsyamid, dichłorowodorek.
MS (ESI, + jon) m/z 625 (M+H); (-jon) 623 (M-H)
Analiza elementarna: wyliczono dla C.34H39N4O2SF3 1,65 HC1 1,5 H2O:
C, 57,36; H, 6,18; N, 7,87: Cl, 8,22; F, 8,01; S, 4,50
Znaleziono: C, 57,56; H, 6,37; N, 7,74; Cl, 8,12; F, 8, 06 S, 4, 47
zawiera 2,14 mola H2O rzeczywisty ciężar cząsteczkowy = 738,105
228
185 443
9-[4-[4-[[2-(3-pitydynolo)brnzoilo]amino]-1-pipetyd}myio]butyio]-N-(2,2,2-trifluoroetolo)-9l·ϊfCuoreno-9-kyrboksγymid. dichlorowcdotek.
Temperatura topnienia 120-130°C (skurcz rozpoczyna się w 110°C)
MS (dldktrorozpolknie, -jony) m/z (M+H)+ = 627
Analiza elementarna: wyliczono dla C37H37F3N4CO2 · 2 HCl · 2,14 H2O:
C, 60,21; H, 5,91; N, 7,59; Cl, 9,60; F, 7,72;
Znaleziono: C, 60,26; H, 6,26; N, 7,04; Cl, 9,09; F, 7,15
Przykład 202*
9-(4_[4_[([ 1,1 -bilenykł]-4-ilokatbonγllł)amino]-1 -pipefdynyko-S,3-difluorobutylo]-N (2.2.2-trifluorortylo)-9H-fluorrno-9-karbcksoymid. N-tlenek.
Temperatura topnienia 185-188°C MS (elekt2orozpolknir) (M+H)+ 642; (M-H)' 640
Przykład 203*
9-|4-[4-[[3,5-bis(triΠuorometylo)ben7.oilo]ymino)-1-pipeiydynykc]butyio]-N-(3.2,2trifluorortylo)-9H-fluorrno-9-kktboksyymid. mcnochlotoóΌrotek.
MS (dlekt2orozpolknid, + jony) m/z 686 (M+H)
Przykład 204*
Cl
185 443
229
9-(4-[4-[(*-chlooo-2-metblobepzoilo)amino)-1-pidery<)blyto]butyto]-N-(2,2,2-toifluoooetylo)-9H-fluooepo-9-kaoboksyamid, monochlorowodorek.
MS (elektoooozpylanie, + jony) m/z 598 (M+H)
Przykład 205*
9-(4-[4-([(3,6-dichloIΌ-2-p0lbdlynylo)kaobonyto]amino)-1-dideoydynylo)butylo]-N(2,2,2-trifluoooetylo)-9H-fluoreno-9-kaoboksbamid, monochlorowodorek.
MS (elektoooozpylapie, + jony) m/z 619 (M+H) (2 Cl układ izotopowy]
9- [4- [4-[[2-(tetoahyd ιο}-2-okso-2H-1,3 -oksazypC -ylo)bepzoilo]amino] -1 -piperydynylo] butblo]-N-(2,2,2-toifluoooetylo)-9Hffluorepo-9-kaobykbbamid, mopochlorowodorek.
Przykład 207*
Zawiera: 0,6 H2O-0,2 H2C2OC2H5
9-[4-[4-[[(5-chlorΌ-2-tiepylo)kaobopylo]amino]-1-dipeoydynylo]butyto]-N-(2,2,2-toifluoooetblo)-9H-fluooeno-9-kaobokbbamid, monochlooywodooek.
MS (ESI, + jon) m/z 590 (M+H) 1Cl układ izotopowy
230
185 443
Analiza elementarna: wyliczono dla C30H31N3O2CISF3 · HCl · 0,6 H2O · 0,2
H5C2OC2H5:
C, 56,72; H, 5,44; N, 6,44; Cl, 10,87; F, 8,74 S, 4,92
Znaleziono: C, 56,43; H, 5,37; N, 6,38; Cl, 10,70; F, 8,73 S, 5,36
Przykład 208*
9-(4-[4-[[2-flkzrz-5-(trifłuoroInetylo)belozoilo]amino]-1-piperyd}yżylo]butylo]-N-(2.2,2triflkorostnło)-9H-fluorsoo-9-kareoksy!mid, monochlorowodorek.
(M+H)+ 636; (M-H)- 634
Przykład 209*
9-[4-[4-[(5-chlzro-2-matoksybe:ozoilo)amino]-1-piperydγżylo]butylo]-N-(2,2.2-trifłkoroetylo)-9H-fłuoreno-9-k!rboksy!mid, mzoothlorowodorek.
Temperatura topoisoja 108-113°C MS (ełektroroepnłaoie, -jony) m/z 615 (M+H)
Zawiera: H2O 0,15 H5C2OC2H5
9-[4-[4-[[(2:2'-bitiofen-5-yło)kareooylo]amin0]-1-piperydynyło)butylo)-N-(2,2.2triflkorzstylo)-9H-fłuorsoo-9-karboksyamid, mooochlorzwodorsk·
MS (ESI, + joo) m/z 638 (M+H)
185 443
231
Analiza elementarna: wyliczono dla C34H34N3O2S2F3 · HCl · H2O 0,15 H5C2OC2H5: C, 59,08; H, 5,52; N, 5,97; Cl, 5,04; F, 8,10 S, 9,12 Znaleziono: C, 58,88; H, 5,41; N, 5,90; Cl, 4,97; F, 8,24 S, 9,22
9-[4-[4-[[2-(fenylometyloamino)benzoilo]a.mino)-1-piperydynylo]butylo]-N-(2.2,2trifluoroetylo)-9H-fluoreno-9-karboksyamid, monochlorowodorek.
ESI (M+H) + 655
9- [4- [4- [ [(3 -chlorobenzo [b|tio-en-2-ylo)karborylo| amino] -1 -piperydynylo] butylo] -N (2,2,2-triHuoroetylo)-9H-fluoreno-9-karrboksyamid, monochlorowodorek.
MS (ESI, + jony) m/z 640 (M+H) układ izotopowy Cl Przykład 213*
9-[4-[4-[[(3,4-ciichloro-2-tienylo)karbor.ylo'jamin<.]j-1-piperydynylo]butylo]-’N-(2,2.2tri-'hloroetylo)-9H--luorer])-9-karboksyamid. monochlorowodorek.
Temperatura topnienia 110-120°C (skurcz rozpoczyna się w 95°C MS (elektrorozpylanie. -jony) m/z (M+H) 624; 2 Cl układ izotopowy
232
185 443
trans-9- [4- [4-( i(2-fenylocynłopropylo)nagbonyk)] amino] -1 -piperydynylo] butylo] -N (2,2,2-trifluoroetylo)-9H-fluoreno-9-k.agboksyamid, monochlorowodorek.
Temperatura topnienia 118-126°C MS (ełektgoro/pyłame, -jony) m/z 590 (M+H)
Analiza elementarna: wyliczono dla C35H38F3N 3O2 + HCl + 0,82 H2O + 0,36 dioksan C, 65,07; H, 6,52; N, 6,25; Cl, 5,27; F, 8,47 Znaleziono: C, 65,07; H, 6,50; N, 6,12; Cl, 5,36; F, 8,25
Przykład 215*
9-[4-[4-[[[4chloro-4'-(triflubgometylb)[ 1,1 -bifenylb]-2-ilo]kagbonylo] amino]-1 -piperydynylo]butylo]-N-(2,2,2-trifluoroetylo)-9H-fluoreno-9-karboksyamid, monochlorbwodorek
Temperatura topnienia 123-128°C MS (elektgoro/pylanie, -jony) m/z 728 (M+H)
Analiza elementarna: wyliczono dla C39H36CIF6N 3O2 + HCl +0,5 H2O:
C, 60,55; H, 4,95; N, 5,43; Cl, 9,17 Znaleziono: C, 60,54; H, 4,84; N, 5,22; Cl, 8,91
Przykład 216*
9d4-[4-i[[4-chk)go-4'-(trifluorometylo)i 1,Γ-bifenylo]-2-ilo]nagbonylo] amino]-1 -piperydynylo]butylo]-N-(2,2,2-trifluoroetylo)-9Ή-fluoreno-9-nagbbksyamld, N-tlenek.
Temperatura topnienia 142-144°C MS (elektrbro/pylanie, -jony) m/z 743 (M-H)
Analiza elementarna: wyliczono dla C39H36CIF6N 3O3 + 0,88 H2O:
185 443
233
C, 61,63; H, 5,01; N, 5,53; Cl, 4,66
Znaleziono: C, 61,64; H, 5,05; N, 5,42; Cl, 5,02
Przykład 217*
9-[4- [4- [(2-pirydynylobenzoilo)amino] -1 -piperydyny^-buty 1o | -N-^^^-trifluoroetylo)-9H-flucreno-9-karbcksyamid. N-tlenek, dichlorowodorek.
MS (M+H)+ 643; (M-H)' 641
Analiza elementarna: wyliczono dla C37H37F3N 4O3+2 HCl + 1,94 H2O:
C, 59,21; H, 5,76; N, 7,46; F, 7,59; Cl, 9,45 Znaleziono: C, 59,61; H, 5,81; N, 7,25; F, 7,19; Cl, 9,05
Przykład 218*
N-(2.2,2-trifluoroetylo)-9-[4-[4-([[ l-[4ł(trriflί^orometylo)ienylo|metylc]-2-piper^·dynylo]karbonylo)amino]-1-piperydynylo]butylo]-9H-fluoreno-9-karboksyamid. dichlorowodorek.
MS (ES, + jony) m/z 715 [M+H]
Analiza elementarna: wyliczono dla C39H44F6N4O2 + 2 H2O + 2HCl:
C, 56,87; H, 6,12; N, 6,80
Znaleziono; C, 57,01; H, 6,01; N, 6,74
234
185 443
Przykład 219*
N-[l-[4[[9-[[(2,2,2-tflluoroetyło)ίmlino]karbonylo]-9HfCuoren-9-ylo]butolo]-4pipe2ndonylo]-2-pirydynokytboksyymid, N-tlenek, dichlorowodorek.
MS (M+H)+ @ 567; (M-H)- @ 565; (2M+H)+ @ 1133
Analiza elementarna: wyliczono dla C31H33F3N4O3+2 HCl+1,7 H2O:
C, 55,56; H, 5,78; N, 8,36; F, 8,50; Cl, 10,58
Znaleziono: C, 55,89; H, 5,81; N, 8,18; F, 8,66; Cl, 10,18 Przykład 220*
trans-9-[4-[4-[[2-(2-be]n-oiiazolilo)benzoilo]ymino]-1-piperndynylo]butylo]-N-(2,2,3 trif'luoroetylo)-9H-fluoreno-9-kyrboksoamid, N-tlenek.
MS (M+H)+ @ 699; (M-H)- @ 697
Analiza rlemrntyma: wyliczono dla C39H37F3N 4O3S+Ł5 H2O +0,3 C6H14:
C, 65,19; H, 5,93; N, 7,45; F, 7,58; Cl, 4,27 Znaleziono: C, 65,12; H, 5,85; N, 7,29; F, 7,23; Cl, 4,29
185 443
235
9-[4-[4-[[[ 1 -(cykloheksblometylo)-2-pideoydbPylo]karbonyto]<nmno]-1 -dipeobdynylo]butblo]-N-(2,2,2-trifluoooetylo)-9Hffluorepo-9-kaobyksbamid, dichlorowodooek.
MS (ES, + jony) m/z 653 [M+H]
Analiza elementarna: wyliczono dla C38H53CI2F3N4O2+I, 5 H2O:
C, 60,63; H, 7,50; N, 7,44; F, 7,57; Cl, 9,42 Znaleziono: C, 60,73; H, 7,74; N, 7,65; F, 7,22; Cl, 9,85
N-(2,2,2-trifluoroetbly)i9-[4-[4-[(li-33,3,3-trifluoyopropylQ)-2-pipe]y)iynylo]kaobopylo]amino)-1 -pipeobdynylo]butblo]-9H-fluooePO-9-kaoboksyamid, dichlorowodorek.
MS (ES, + jony) m/z 653 [M+H]
Analiza elementarna: wyliczono dla C34H44CI2F6N 4O2+1,5 H2O:
C, 54,26; H, 6,29; N, 7,44; F, 15,14 Zialeziopo: C, 54,40; H, 6,21; N, 7,38; F, 15,53
Przykład 223*
MS (ESI +jony) m/z 551 (M+H)
236
185 443
N-(2,2,2-trif^k«^]ro]?tt^nlZ)^t9^[‘4^[4-[(2,3,5-trje(^<^<^]be^^:e<^^iłlz')ltmi^o']-1-pipern/dn5ż^Γlo]ektnlo] 9H-fłuorsoo-9-kareoksnamid, mooothłorowozdc^rek.
Temperatura topnienia 178-182°C MS (ES, + jooy) m/z 928 (M+H)
Analiza elementarza: wyliczono dla C32H32ClF3l3N302+0,5 H2O:
C, 39,51; H, 3,42; N, 4,32; Cl, 3,64 Znaleziono: C, 39,40; H, 3,25; N, 4,27; Cl, 3,61
Przykład 225*
9-[4-[4-(eenzoiłoamino)-1-pipsrydynylo]butylo]-N-(2.2,2-trifluzroetylo)-9H-tioksaztezo-9-kareoksnamid. mznochłorowodorak.
Temperatura topoienia lub temperatura wrzenia 145-150°C MS (ES, + jony) m/z 582 (M+H)
Analiza elsmsztarna; wyliczono dla C32H34N3O2F3S +1,0 HCl +0,75 H2O:
C, 60,94; H, 5,67; N, 6,66; F, 9,04 Znaleziono: C, 60,97; H, 6,00; N, 6,26; F, 9,15.
Przykłady 226*-313*
Następujące związki otrzymano zautomatyzowanymi procedurami opisazymi poniżej.
185 443
237
Procedury zautomatyzowane
(Przykład 11, Część C)
A. Wodny roztwór KOH/ęjHCl
B. KfcCtjH, DIC, HOBT, DMF
Należy zwrócić uwagę, że w przykładach 226*-312* w przypadku związków zawierających tylko dwa pojedyncze podstawniki przy atomie azotu trzeci podstawnik stanowa zawsze wodór, z tym że nie zaznaczono tego we wzorach. Należy ponadto zwrócić uwagę, że w przykładach 226*-312* w przypadku związków zawierających tylko jeden pojedynczy podstawnik przy atomie tlenu drugi podstawnik stanowi zawsze wodór, z tym że nie zaznaczono tego we wzorach.
238
185 443
Przykład 226 *
Wz 694 (M+H)
Przykład 227*
m/z 672 (M+H)
Przykład 228*
m/z 659 (M+H)
185 443
239
Przykład 229*
m/z 595 (M+H)
Przykład 230*
m/z 654 (M+H)
Przykład 231*
m/z 586 (M+H)
240
185 443
Przykład 232*
m/z 619 (M+H)
Przykład 233*
m/z 610 (M+H)
Przykład 234*
m/z 579 (M+H)
185 443
241
Przykład 235*
m/z 609 (M+H)
Przykład 236*
m/z 565 (M+H)
Przykład 237*
m/z 611 (M+H)
242
185 443
Przykład 238*
m/z 710 (M+H)
Przykład 239*
m/z 553 (M+H)
Przykład 240*
m/z 556 (M+H)
185 443
243
Przykład 241*
m/z 598 (M+H)
Przykład 242*
m/z 660 (M+H)
Przykład 243*
m/z 618 (M+H)
244
185 443
Przykład 244*
m/z 675 (M+H)
Przykład 245*
m/z 693 (M+H)
Przykład 246*
m/z 570 (M+H)
185 443
245
Przykład 247*
m/z 677 (M+H)
Przykład 248*
m/z 677 (M+H)
Przykład 249*
m/z 643 (M+H)
246
185 443
m/z 661 (M+H)
Przykład 251*
m/z 661 (M+H)
Przykład 252*
m/z 644 (M+H)
185 443
247
Przykład 253*
m/z 592 (M+H)
Przykład 254*
m/z 675 (M+H)
Przykład 255*
m/z 688 (M+H)
248
185 443
Przykład 256*
Przykład 257*
m/z 709 (M+H)
Przykład 258*
m/z 634 (M+H)
185 443
249
Przykład 259*
m/z 683 (M+H)
Przykład 260*
m/z 688 (M+H)
Przykład 261*
m/z 709 (M+H)
250
185 443
Przykład 262*
m/z 619 (M+H)
Przykład 263*
Br m/z 663 (M+H)
Przykład 264*
F m/z 653 (M+H)
185 443
251
Przykład 265*
m/z 686 (M+H)
Przykład 266*
m/z 678 (M+H
252
185 443
Przykład 267*
ι
CH3 m/z 610 (M+H)
Przykład 268*
m/z 610 (M+H)
Przykład 269*
m/z 610 (M+H)
185 443
253
Przykład 270*
O m/z 638 (M+H)
Przykład 271*
m/z 723 (M+H)
Przykład 272*
m/z 589 (M+H)
254
185 443
Przykład 273*
m/z 638 (M+H)
Przykład 274* m/z 638
Przykład 275*
m/z 565 (M+H)
185 443
255
Przykład 276* m/z 596
Przykład 277*
m/z 565 (M+H)
Przykład 278*
m/z 653 (M+H)
256
185 443
m/z 751 (M+H)
Przykład 280*
m/z 678 (M+H)
Przykład 281*
m/z 694 (M+H)
185 443
257
Przykład 282*
m/z 719 (M+H)
Przykład 283*
m/z 654 (M+H)
Przykład 284*
m/z 680 (M+H)
258
185 443
Przykład 285*
m/z 704 (M+H)
Przykład 286*
m/z 699 (M+H)
Przykład 287*
m/z 733 (M+H)
185 443
259
Przykład 288* m/z 617 (M+H)
W z 652 (M+H)
Przykład 289*
Przykład 290*
HjC m/z 653 (M+H)
260
185 443
m/z 668 (M+H)
Przykład 292*
m/z 634 (M+H)
Przykład 293*
m/z 634 (M+H)
185 443
261
m/z 635 (M+H)
Przykład 295*
m/z 655 (M+H)
m/z 617 (M+H)
262
185 443
m/z 572 (M+H)
Przykład 298*
m/z 558 (M+H)
Przykład 299*
m/z 672 (M+H)
185 443
263
Przykład 300
m/z 673 (M+H)
Przykład 301*
m/z 759 (M+H)
Przykład 302*
m/z 698 (M+H)
264
185 443
Przykład 303*
m/z 665 (M+H)
Przykład 304*
m/z 709 (M+H)
Przykład 305*
m/z 674 (M+H)
185 443
265
Przykład 306*
m/z 688 (M+H)
Przykład 307*
m/z 675 (M+H)
Przykład 308*
m/z 695 (M+H)
266
185 443
Przykład 309* m/z 679 (M+H) m/z 609 (M+H)
Przykład 310*
m/z 657 (M+H)
185 443
267
m/z 657 (M+H)
185 443
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz Cena 6,00 zł.
Claims (11)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowa pochodna piperydyny o wzorze (II) w którym Q oznacza lub oII oR1 oznacza grupę typu fluorenylu o wzorzeB1 7Z i Z są takie same lub różne i każdy z nich oznacza niezależnie wiązanie, -NH-C- lub -O-C-;z tym że w odniesieniu do grupy B co najmniej jeden spośród Z 1 i Z2 nie oznacza wiązania; R11 oznacza alkilen, zawierający do 10 atomów węgla; R12 stanowi Ci^alkil lub 2,2,2-trifluoroetyl;Z oznacza wiązanie lub S; każdy z R , Ri , RK i Ri oznacza niezależnie atom wodoru, lub atom chlorowca;R oznacza Ci_6alkil ewentualnie podstawiony fenoksylem, 1-2 grupami fenylowymi; Ci_-,alkoksy1; fenyl ewentualnie podstawionyl-4 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej fenyl, fenoksyl, hydroksyl, atom chlorowca Ci^alkil, Ci^alkoksyl, trifluorometyl, trifluorometoksyl, grupa nitrowa, grupa aminowa, grupa mono- lub diCi^alkiloaminowa, grupa fenylo-Ci_6alkilowa, grupa fenylo-Ci^alkiloaminowa, grupa fenoksy-Ci-6-alkilowa, pirol, fenylokarbonyl, Ci^alkoksykarbonyl, grupa Ci^alkiloaminokarbonyloaminowa, grupa fenyloaminoka.rbonyloami.nowa, grupa tiolowa, benzotiazol, pirydyl, morfolino, piridynyl, 2-oksopirolidynyl, fenylotio-Ci-galkil, fenylosulfinyloCi-6alkil, difenylometyl, Ci.6alkoksy-Ciaalki1. grupa metoksyfenylotio, grupa triiluori^i^^tt^ll^ifenyloaminowa, grupa azydofenylotio, trifluorometoksyl, fenylotiazol;185 443 tienyl ewentualnie podstawiony 1-2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej Ci^-alkil, atom chlorowca, Ci-^alkoksyl, pirolil, grupa acyloaminowa, grupa di(Cj-6idlkio)oksazol, fenyl, tienyl, fenylokarbonyl, grupa fenylotio;furanyl ewentualnie podstawiony Ciealkiiem, tetrahydrofuranylem; pirolil; pirydyl ewentualnie podstawiony 1-2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej grupę tiolową, hydroksyl, atom chlorowca, fenyl, grupę Ci-6alkilotio, fenoksyl, Ci-6alkoksyl, trifluoroetyl, grupę aminową, grupę karboksylową Ci-6alkil, pirol, grupę CF;,CH2aminową, grupę CF3CH2-S-, cyklo-Ci-5alkil, CF3CH2-O-, trifluorometoksyfenyloaminokarbonyl, chlorowcofenyl, CF3(CH2)2-S-, grupę Ci-6alkilotio, grupę benzosulfonyloCi-&alkilotio, grupę chlorowcofenylotio; izopirazol ewentualnie podstawiony 1-2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej Ci-alkil; chinolil; izochinolil; indolil ewentualnie N-podstawiony grupą Cnsalkilową oksazol; izoksazol ewentualnie podstawiony 1-2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej Ci^alkil; benzofuranyl ewentualnie podstawiony 1-4 atomami chlorowca; benzotienyl ewentualnie podstawiony atomem chlorowca;C1_8cykloalkil ewentualnie podstawiony fenylem, grupą fenyloaminokarbonylową lub chlorowcofenyłokarbonylową;Cnecykloalkenyl ewentualnie podstawiony fenylem;naftyl; ksantenyl; pirazynyl, ewentualnie podstawiony grupą aminową; pirydazynyl; cynnolinyl; imidazopirymidynyl;tiadiazol podstawiony fenylem; piperydynyl ewentualnie N-podstawiony grupą feny1o-C1-,alkilową. lubCF3-(CH2)2-;fluorenyl; pirolidynyl ewentualnie N-podstawiony grupą C1-,alkilową, grupą fenylo-C usalkoksykarbonylową, C1-5alkoksykarbonylową tiazolidynyl ewentualnie podstawiony grupą C1_6alkoksykarbonylowąR6 oznacza atom wodoru; oraz ich N-tlenki; a także farmaceutycznie dopuszczalne sole takich związków.
- 2. Związek według zastrz. 1, o wzorze albo oN—R
- 3. Związek według zastrz. 1 o wzorzeRN—R—ZR-2R185 443Ο ΟII II w którym Q oznacza-c— lub-s—Z oznacza wiązanie lub S; £R6 oznacza H; >tg 1 <każdy z R i R oznacza niezależnie H lub F;Z1 oznacza wiązanie;R11 oznacza alkilen zawierający do 10 atomów węgla;R12 - Z2 oznacza CF3-CH2-NH-C(O)-.
- 4. Związek według zastrz. 3, w którym Ru oznacza -(CH2)ą-, Z1 oznacza wiązanie, o12 2 11 aR1 -Z2 oznacza ccącą-HN—c— .
- 5. Związek według zastrz. 3 o wzorze1 o w którym R oznacza trifluoroetyl.
- 6. Związek według zastrz. 1, który stanowi:9- [4- [4- [ [(1,1 -dimetyloetoksy)karbonylo]-amino] -1 -piperydynylo] -butylo] -N-propylo-9H-fluoreno-9-karboksyamid;9- [4- [4- [ [2-(fenoksyfenylo)karbonylo] amino] -1 -piperydynylo] -butylo] -N-propylo-9H-fluoreno-9-karboksyamid;9-(4-[4-(benzoiloammo)-l-pipetyd)rnylo]butylo]-N-propylo-9Hffluoreno-9kauboksyamid; 9-[4-[4-(acetyloamino)-1-piperydynylo]butylo]-N-propylo-9H-fluoreno-9-karboksyamid; 9-[4-[[4-[(1,1 -dimetyloetoksy)karlbonylo]-:Mnino]-1 -piperydynylo]butylo]-2,7-difluoro-N-(2,2,2-tiifluoroetylo)-9Hffluoreno-9-kiuboksyamid;9-[4-[4-[(2-fenoksybenzoilo)amino]-1-piperydynylo]butylo]-N-(2,2,2-trifluoroetylo)-9H-fluoreno-9-karboksyamid;9-[4-[[4-(benzoiloamino)-1-piperydynylo]butyk>]-2,7-difluoro-N-(2,2,2-trifluoroetylo)-9H-fluoreno-9-karboksyamid;2,7-difluoro-9-[4-[[4-[(2-fenoksybenzoIilo)amino]-1-piperydynylo]butylo]-N-(2,2,2-trifluoroetylo)-9H-fluoreno-9-karboksyamid;9-[4-[4-(benzoiloamino)-1-piperydynylo]butylo]-N-(2,2,2-trifluoroetylo)-9H-fluoreno-9-karboksyamid;9-[4-[3-(be^il^[mi^^)-1“piperydynyl(o]but^^^]-N-propylo-9^H^^iE^iM)ie^c-^i^-^larboks5ami^d^; 9-[4-[[4-[( 1,1 -dimetyloetoksy)karbonylo]amino]-1 -piperydynylo]butylo]-3,6-difluoro-N-(2,2,2l-trifluoroetylo)-9H-fluoreno-9-karboksyamid;9-[4-[4-(benzoiloamino)-1-piperydynylo)butylo]-3,6-di-luoro-N-(2,2,2-trifluoroetylo)-9H-fluoreno-9-karboksyamid;3,6-difluoro-9- [4-[4- [(2-fenoksybenzoi lojamino]-1 -piperycF^^2^^ ‘ojbut^t^yl^o] -N-(2,2,2-tri fluoroetylo)-9H-fluoreno-9-karboksyami d;185 443185 443 ti85 443O185 443Ν185 443185 443Ν'©NCl tClZa o185 443F185 443185 443185 443 ο ,185 443185 443185 443185 443 ηIIH-N185 443185 4439-[4-[4-[(fenoksykarbi^]^^lo):a^^i^o]-i-pipe^d;^:^^lo]butylo)-N-(2,2,2^1^rifluoroetylo)-9H-flrogeno-9-kagboksyamid;9-[4-[4-[[(fenyloamino)karbonylo]amino]-1-piperydynylo]butylo]-N-(2,2,2-trifluogo etylo)-9H-flrogeno-9-kagboksyamid;9-[4-[4-[(fenylosulfonylo)amino]-1-piperyd}yϊylo)butylo]-N-(2,2,2-tgiflroroetylo)-9H -fluoreno-9-^k^arboksyamid;cis-9-[4-[4((2-fenoksybenzoilo)ammo]-i-piperydyiylo]butylo]-N-(2,2,2-trifluoroetylo) -9H-flrogeno-9-kagboksyamid, N-tlenek;9-[4-[4-[(2-fenoksybenzoilo)amino]-i-piperyd;ynylo)-4-oksobutylo]-N-(2,2,2-triflu oroetylo)-9H-fl^^^reno^9^^^a^i*boksj^a^mi^d:o185 4439-[4-[4-[[(1,1 -dimetyloetoksy)karbonylo)amino]-1-piperyd)Tiylo]pentylo]-N-(2,2,2-trifluoroetylo)-9H-fluoreno-9-karboksyamid;9-[4-[4-[[(2-fenoksyfenylo)sulfonylo]amino]-1-piperydynylo)butylo]-N-(2,2,2-trifluoroetylo)-9H-fluoreno-9-karboksyamid;9-[2-[[[4-(benzciloamino)-1-piperydynylo]karbonyloCamino]etylo)-N-(2,2,2-trifluorcetylo)-91i-fluoreno-9-karboksyamid;ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu [1-[[[2-[9-[[(2,252-trifluoroetylo)amino]karbonylo]-9H-fluoren-9-ylo]etylo]amino]karbonylo)-4-piperydynylo]karbanmowego;ester 2-[9-[[(222,2-trifluoroetylo)amino]karłbcnylo]-9H-fluoren-9-ylo)etylowy kwasu 4-[(2-fencksybemzcilo)anino)-1 -piperydynokarboksylowego;ester 2-['9-[[(2,2,2-triflUcroetylo)amino]karbonylo]-9H-fIuoren-9-ylo]etylowy kwasu 4-[(2-fenoksybenzoilo)amino]-1 -piperydynokarboksylowego;9-[4-[4-[(2-fenicksybenzcilo)amίno)-1-pipeIyd}ylyloCpentykO]N-(2,2,2-trifluoroetylo)-9H-fluoreno-9-karbcksyamid;9-[2-[[[4-[(2-fenoksybenzcilo)amino)-1-piperydynyloCk^abbcyloC£amncCetyloC-N-2,2,2-trifluoroety'lo)-9H-fluorenc-9-karboksyamid;ester 2-[9-[[(2,2,2-trifluoroetylo)anύno]karłbclylo]-9H-fluoren-9-ylo]etylowy kwasu 4-(benzoiloamino)-1 -piperydynckarboksylowegc;9-[4-[4-(benzoiloamino)-1-piperydynylo)pentyloC-N-(2,2,2-tri:fluoroetylo)-9H-flucrenc-9-karboksyamid;9-[4-[4_[[(1,1-dimetyloetcksy)karbonylc] aminc]-1-piperydynylo)butylo]-N-(2,2.2-trifluoroetylo)-9H-ticksanteno-9-karboksyamid;9-[4-[4-(benzoiloamino)-1-piperydynylo]butylo]-N-(2,2,2-trif'luoroetylc)-9H-tioksanteno-9-karboksyamid;9-[4-[4-[[(2-fenoksyfenylo)karbonylo]amino]-1-piperyd;yiylo]butylo)-N-(2,2,2-trifluoroetylc)-9l·ί-tiok.santenc-9-karboksyamid;oraz farmaceutycznie dopuszczalna sól dowolnego z powyższych związków i N-tlenek dowolnego z powyższych związków.
- 7. Związek według zastrz. 1, który stanowi oo185 443185 443185 443Η185 443CFj185 443185 443185 443185 443Ο185 443CF,185 443Η185 443Η185 443 /—CFj ζχI185 443 ο185 443185 443185 443 ίΤ^γ:185 443185 443185 443Ν Τ %185 443Br185 443185 443ο185 443185 443185 443Cl185 443185 443185 443185 443185 443185 443185 443 jego monochlorowodorek, jego dichlorowodorek lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
- 8. Związek według zastrz. 1, który stanowi185 443F0·185 443185 443185 443ClClClFT- X>xr jego monochlorowodorek, jego dichlorowodorek łub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.185 443
- 9. Związek według zastrz. 1, w którym R5 oznacza
- 11. Kompozycja eazTcaceutycznadazapzbicgznik, cahamcwcmiz ica leczenia miażdżyc cy tętnic, acgclkaic trzustki lub ztylzsci g ttckrw, acwikzcjącc aacak azśaiki i/lub substancje gzmzcaicak zraz substancję cayaną, aacmidaac tym, żk aawikza jckz substancję caynną gzchzdaą gigkzydyay z wazzak (II), którym Q oznacza-NH-C lub -O-C-; II185 443R1 oznacza grupę typu fluorenylu o wzorzeZ1 i Z2 są takie same lub różne i każdy z nich oznacza niezależnie wiązanie, oz tym że w odniesieniu do grupy B co najmniej jeden spośród Z i Z nie oznacza wiązania; R 11 oznacza alkilen, zawierający do 10 atomów węgla ewentualnie podstawiony 2 atomami chlorowca; Rn oznacza C t.-,alkil lub 2,2,2-trifluoroetyl;Z oznacza wiązanie lub S; każdy z RB, RM, Ri5 i Ri6 oznacza niezależnie atom wodoru, lub atom chlorowca;R5 oznacza C1-6 alkil ewentualnie podstawiony fenoksylem, 1-2 grupami fenylowymi; Ci^alkoksyl; fenyl ewentualnie podstawiony 1-4 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej fenyl, fenoksyl, hydroksyl, atom chlorowca Ci - alkil, Ci^alkoksyl, trifluorometyl, trifluorometoksyl, grupa nitrowa, grupa aminowa, grupa mono- lub diC^alkiloaminowa, grupa fenylo-Ci_6alkilowa, grupa fenyl o-Ci-eaUkioaminowa, grupa fenoksy-Ci^alkilowa, pirol, fenylokarbonyl, Ci^alkoksykarbonyl, grupa C|_-,alkiloaminokarbonyloaminowa, grupa fenyloaminokarbonyloaminowa, grupa tiolowa, benzotiazol, pirydyl, morfolino, piridynyl, 2-oksopirolidynyl, fenylotio-(^ti.(6.al<il, fenylosulfinyloCi^atkil, difenylometyl, C'i-6alkoksy-Ci-6alkil, grupa metoksyfenylotio, grupa trifluorometylofenyloaminowa, grupa azydofenylotio, trifluorometoksyl, fenylotiazol;tienyl ewentualnie podstawiony 1-2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej C i .6alkil, atom chlorowca, Ci^alkoksyl, pirolil, grupa acyloaminowa, grupa di(C^-1alkiio)oksazol, fenyl, tienyl, fenylokarbonyl, grupa fenylotio;furanyl ewentualnie podstawiony C-^alkilem, tetrahydrofuranylem; pirolil; pirydyl ewentualnie podstawiony i-2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej grupę tiolową, hydroksyl, atom chlorowca, fenyl, grupę C^6alkiiotio, fenoksyl, Ci-6alkoksyl, trifluoroetyl, grupę aminową, grupę karboksylową, Ci^alkil, pirol, grupę CHyCl-Tarninową. grupę CF3CH2-S-, cykloCi-^Ukil, CF3CH2-O-, trifluorometoksyfenyloaminokarbonyl, chlorowcofenyl, CFbfCHI^-S-, grupę Ci^afkilotio, grupę benzosulfonyloC i _alkilotio, grupę chlorowcofenylotio; izopirazol ewentualnie podstawiony i-2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej Ci-s^kil; chinolil; izochinolil; indolil ewentualnie N-podstawiony grupą Ci^alkilową; oksazol; izoksazol ewentualnie podstawiony I-2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej Ci^alkil; benzofuranyl ewentualnie podstawiony 1-4 atomami chlorowca;benzotienyl ewentualnie podstawiony atomem chlorowca;Ci^cykloalkil ewentualnie podstawiony fenylem, grupą fenyloaminokarbonylową lub chlorowcotenylokarbonylową;Ci.gcykfoalkenyl ewentualnie podstawiony fenylem;naftyl; ksantenyl; pirazynyl, ewentualnie podstawiony grupą aminową; pirydazynyl; cynnolinyl; imidazopirymidynyl;185 443 tiadiazol podstawiony fenylem; piperydynyl ewentualnie N-podstawiony grupą fenylo-C ^alkilową lub CF3-(CH2)2-;fluorenyl; pirolidynyl ewentualnie N-podstawiony grupą Cj.6-alkilową, grupą fenylo-Ci-6alkoksykarbonylową, Ci^alkoksykarbonylową; tiazolidynyl ewentualnie podstawiony grupą C i _6alkoksykarbonylo wą;R oznacza atom wodoru; oraz ich N-tlenki; a także farmaceutycznie dopuszczalne sole takich związków.
- 12. Kompozycja farmaceutyczna do obniżania poziomu lipidów, cholesterolu i/lub triglicerydów w surowicy albo hamowania i/lub leczenia hiperlipidemii, hiperlipoproteinemii, hipercholesterolemii i/lub hiperglicerydemii, zawierająca znane nośniki i/lub substancję pomocniczą oraz substancję czynną, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną pochodną piperydyny o wzorze (II), o o u u w którym Q oznacza —c— lub —soR1 oznacza grupę typu fluorenylu o wzorzeBZ1 i Z2 są takie same lub różne i każdy z nich oznacza niezależnie wiązanie,-NH-C- lub -O-C-;II IIO o z tym że w odniesieniu do grupy B co najmniej jeden spośród Z i Z me oznacza wiązania; R’1 oznacza alkilen, zawierający do 10 atomów węgla ewentualnie podstawiony 2 atomami chlorowca; R12 oznacza Ci^alkil lub 2,2,2-trifluoroetyl;Z oznacza wiązanie lub S; każdy z R13, R14, R15 i R16 oznacza niezależnie atom wodoru, lub atom chlorowca;R5 oznacza Ci^alkil ewentualnie podstawiony fenoksylem, 1-2 grupami fenylowymi; Ci^alkoksyl; fenyl ewentualnie podstawiony 1-4 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej fenyl, fenoksyl, hydroksyl, atom chlorowca Ci^alkil, Ci_6alkoksyl, trifluorometyl, trifluorometoksyl, grupa nitrową grupa aminową grupa mono- lub diCi^alkiloaminową grupa fenylo-Ci ^alkilową grupa fenylo-Ci-6-alkiloaminową grupa fenoksy-Ci ^alkilową pirol, fenylokarbonyl, Ci^alkoksykarbonyl, grupa Ci^alkiloaminokarbonyloaminową grupa fenyloaminokarbonyloaminową185 443 grupa tiolowa, benzotiazol, pirydyl, morfolino, pirid^^nyl, 2-oksopirolidynyl, fenylotio-C1-6alkil, fenylosulfinylo-C.1-,alkil, difenylometyl, C1.-5alkoksy-C1_6alkil, grupa metoksyfenylotio, grupa trifluorometylofenyloaminowa, grupa azydofenylotio, trifluorometoksył, fenylotiazol; tienyl ewentualnie podstawiony 1-2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej C1-6alkil, atom chlorowca, C1-6alkoksyl, pirolil, grupa acyloaminowa, grupa di(C1-6alkilo)oksazol, fenyl, tienyl, fenylokarbonyl, grupa fenylotio;furanyl ewentualnie podstawiony ©^alkilem, tetrahydrofuranylem; pirolil; pirydyl ewentualnie podstawiony 1-2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej grupę tiolową, hydroksyl, atom chlorowca, fenyl, grupę Ci_-,alkilotio, fenoksyl, Cb-salkoksyl, trifluoroetyl, grupę aminową, grupę karboksylową, C1_6alkil, pirol, grupę CTsCILaminową, grupę CF3CH2-S-, cykloC_6alkil, CF3CH2-O-, trifluorometoksyfenyloaminokarbonyl, chlorowcofenyl CF3(CH2h-S-, grupę Cbńalkilotio, grupę benzosulfonyloC1_6alkilotio, grupę chlorowcofenylotio; izopirazol ewentualnie podstawiony 1-2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej C1_6-alkil; chinolil; izochinolil; indolil ewentualnie N-podstawiony grupą C1 ^alkilową; oksazol; izoksazol ewentualnie podstawiony 1-2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej C1-6alkil; benzotienyl ewentualnie podstawiony atomem chlorowca;C 18cykloalkil ewentualnie podstawiony fenylem, grupą fenyloaminokarbonylową lub chlorowcofenylokarbonylową;C'1xcykloalkenyl ewentualnie podstawiony fenylem; naftyl; ksantenyl; pirazynyl, ewentualnie podstawiony grupą aminową; pirydazynyl; cynnolinyl; imidazopirymidynyl;tiadiazol podstawiony fenylem; piperydynyl ewentualnie N-podstawiony grupą fenyloC1„6al.-kilową lub CF3-(CH2)2-;fluorenyl; pirolidynyl ewentualnie N-podstawiony grupą C1-6-alkilową, grupą fenylo-C1-6-alkoksykarbonylową, C1-6-alkoksy-karbonylową; tiazolidynyl ewentualnie podstawiony grupą C1 -6 alkoksykarbonylo wą;r6 oznacza atom wodoru; oraz ich N-tlenki; a także farmaceutycznie dopuszczalne sole takich związków.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US39190195A | 1995-02-21 | 1995-02-21 | |
US08/472,067 US5739135A (en) | 1993-09-03 | 1995-06-06 | Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method |
PCT/US1996/000824 WO1996026205A1 (en) | 1995-02-21 | 1996-02-01 | Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL322003A1 PL322003A1 (en) | 1998-01-05 |
PL185443B1 true PL185443B1 (pl) | 2003-05-30 |
Family
ID=27013673
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL96322003A PL185443B1 (pl) | 1995-02-21 | 1997-08-20 | Nowa pochodna piperydyny i kompozycja farmaceutyczna |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US5739135A (pl) |
EP (1) | EP0886637B9 (pl) |
JP (1) | JP4036244B2 (pl) |
KR (1) | KR19980703598A (pl) |
CN (1) | CN1108301C (pl) |
AR (1) | AR001795A1 (pl) |
AT (1) | ATE283851T1 (pl) |
AU (1) | AU699865B2 (pl) |
BG (1) | BG101717A (pl) |
CA (1) | CA2213466C (pl) |
CZ (1) | CZ261797A3 (pl) |
DE (1) | DE69633983T2 (pl) |
EE (1) | EE9700182A (pl) |
ES (1) | ES2233961T3 (pl) |
FI (1) | FI973416A0 (pl) |
GE (1) | GEP20001916B (pl) |
HU (1) | HUP9801278A3 (pl) |
IL (1) | IL116917A (pl) |
LV (1) | LV11951B (pl) |
MX (1) | MX9705005A (pl) |
NO (1) | NO973821L (pl) |
NZ (1) | NZ302055A (pl) |
PL (1) | PL185443B1 (pl) |
SK (1) | SK113597A3 (pl) |
TW (1) | TW486469B (pl) |
UY (1) | UY24165A1 (pl) |
WO (1) | WO1996026205A1 (pl) |
Families Citing this family (205)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6214994B1 (en) * | 1997-04-21 | 2001-04-10 | Molecular Geriatrics Corporation | Certain substituted 1-aryl-3-piperazin-1′-yl propanones |
EP0904262B1 (en) * | 1996-01-16 | 2004-04-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method |
US5948917A (en) * | 1996-03-26 | 1999-09-07 | Nippon Soda Co., Ltd. | 3-(isoxazol-5-yl)-substituted benzoic acid derivative and method for production thereof |
US6057339A (en) * | 1996-05-09 | 2000-05-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Method of inhibiting or treating phytosterolemia with an MTP inhibitor |
DE19631244A1 (de) * | 1996-08-02 | 1998-02-12 | Clariant Gmbh | Neue Lichtstabilisatoren auf Basis von sterisch gehinderten Aminen |
YU23499A (sh) * | 1996-11-27 | 2001-07-10 | Pfizer Inc. | Inhibitorski amidi apo-b-sekrecije/mtp-a |
US5760246A (en) | 1996-12-17 | 1998-06-02 | Biller; Scott A. | Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method |
WO1998027979A1 (en) * | 1996-12-20 | 1998-07-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method |
US6066653A (en) * | 1997-01-17 | 2000-05-23 | Bristol-Myers Squibb Co. | Method of treating acid lipase deficiency diseases with an MTP inhibitor and cholesterol lowering drugs |
AU6023298A (en) * | 1997-01-17 | 1998-08-07 | Bristol-Myers Squibb Company | A method of inhibiting or treating phytosterolemia with an mtp inhibitor |
EP1024804A4 (en) * | 1997-05-01 | 2001-03-21 | Bristol Myers Squibb Co | MTP INHIBITORS AND FAT-SOLUBLE VITAMIN THERAPEUTICS TO REDUCE SERUM LIPIDS |
US5968950A (en) * | 1997-06-23 | 1999-10-19 | Pfizer Inc | Apo B-secretion/MTP inhibitor hydrochloride salt |
US5990110A (en) * | 1997-07-15 | 1999-11-23 | Bristol-Meyers Squibb Company | Method for treating tumors having high LDL requirements employing MTP inhibitors |
AU751139B2 (en) * | 1997-10-13 | 2002-08-08 | Astellas Pharma Inc. | Amide derivative |
JP2959765B2 (ja) | 1997-12-12 | 1999-10-06 | 日本たばこ産業株式会社 | 3−ピペリジル−4−オキソキナゾリン誘導体及びそれを含有してなる医薬組成物 |
AU4543899A (en) | 1998-06-08 | 1999-12-30 | Advanced Medicine, Inc. | Multibinding inhibitors of microsomal triglyceride transferase protein |
IL141786A0 (en) | 1998-09-17 | 2002-03-10 | Bristol Myers Squibb Co | A pharmaceutical composition for treating diabetes containing an ap2 inhibitor |
US6780883B2 (en) | 1998-11-05 | 2004-08-24 | Warner-Lambert Company | Amide inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein |
FR2788270B1 (fr) * | 1999-01-08 | 2001-03-16 | Atochem Elf Sa | Procede de preparation de radicaux nitroxyde beta-phosphores |
US6548529B1 (en) | 1999-04-05 | 2003-04-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic containing biphenyl aP2 inhibitors and method |
KR20020005662A (ko) | 1999-04-09 | 2002-01-17 | 기따자또 이찌로 | 질소함유 복소환화합물 및 벤즈아미드화합물 및 그 것을함유해서 되는 의약 |
WO2000076513A1 (en) | 1999-06-11 | 2000-12-21 | Merck & Co., Inc. | Cyclopentyl modulators of chemokine receptor activity |
AU5600100A (en) | 1999-06-11 | 2001-01-02 | Merck & Co., Inc. | Cyclopentyl modulators of chemokine receptor activity |
AU5473400A (en) * | 1999-06-11 | 2001-01-02 | Merck & Co., Inc. | Cyclopentyl modulators of chemokine receptor activity |
US6358979B1 (en) | 1999-06-11 | 2002-03-19 | Merck & Co., Inc. | N-cyclopentyl modulators of chemokine receptor activity |
WO2000076973A1 (en) | 1999-06-11 | 2000-12-21 | Merck & Co., Inc. | N-cyclopentyl modulators of chemokine receptor activity |
AU5469400A (en) | 1999-06-11 | 2001-01-02 | Merck & Co., Inc. | Cyclopentyl modulators of chemokine receptor activity |
SE9902987D0 (sv) | 1999-08-24 | 1999-08-24 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
DE19945594A1 (de) * | 1999-09-23 | 2001-03-29 | Boehringer Ingelheim Pharma | Substituierte Piperazinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
DE19963235A1 (de) * | 1999-12-27 | 2001-07-05 | Boehringer Ingelheim Pharma | Substituierte Piperazinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
DE19963234A1 (de) * | 1999-12-27 | 2002-01-24 | Boehringer Ingelheim Pharma | Substituierte Piperazinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
US6395767B2 (en) | 2000-03-10 | 2002-05-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method |
GB0013383D0 (en) * | 2000-06-01 | 2000-07-26 | Glaxo Group Ltd | Therapeutic benzamide derivatives |
GB0013346D0 (en) * | 2000-06-01 | 2000-07-26 | Glaxo Group Ltd | Therapeutic benzamide derivatives |
DE10030375A1 (de) * | 2000-06-21 | 2002-01-03 | Bayer Ag | Verwendung von MTP-Inhibitoren zur Senkung von ppTRL |
CA2417727C (en) * | 2000-07-31 | 2009-09-01 | Nycomed Danmark A/S | Fentanyl composition for nasal administration |
DE10040051A1 (de) * | 2000-08-11 | 2002-02-21 | Basf Ag | Derivate des 4-(Trifluormethyl)-phenols sowie Derivate des 4-(Trifluormethylphenyl)-2-(tetrahydropyranyl)ethers und Verfahren zu ihre Herstellung |
JO2654B1 (en) | 2000-09-04 | 2012-06-17 | شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في | Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents |
JO2409B1 (en) | 2000-11-21 | 2007-06-17 | شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في | Second-phenyl carboxy amides are useful as lipid-lowering agents |
GB0104050D0 (en) | 2001-02-19 | 2001-04-04 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
GB0107228D0 (en) | 2001-03-22 | 2001-05-16 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
JO2390B1 (en) | 2001-04-06 | 2007-06-17 | شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في | Diphenylcarboxamides act as lipid-lowering agents |
ATE318272T1 (de) | 2001-04-11 | 2006-03-15 | Bristol Myers Squibb Co | Aminosäurekomplexe von c-arylglycosiden zur behandlung von diabetes und verfahren |
US20020193403A1 (en) * | 2001-05-03 | 2002-12-19 | Allergan Sales, Inc. | Methods of treating hyperlipidemia |
WO2002094019A1 (en) | 2001-05-22 | 2002-11-28 | Eisai Co., Ltd | Highly purified antiendotoxin compound |
AU2002307839B2 (en) | 2001-06-28 | 2006-03-16 | Zoetis P Llc | Triamide-substituted indoles, benzofuranes and benzothiophenes as inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein (MTP) and/or apolipoprotein B (Apo B) secretion |
US7238671B2 (en) * | 2001-10-18 | 2007-07-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions |
KR20040054729A (ko) * | 2001-10-18 | 2004-06-25 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 인간 글루카곤-유사-펩티드-1 모방체, 및 당뇨병 및 이와관련된 증상의 치료에 있어서 이의 용도 |
US6806381B2 (en) * | 2001-11-02 | 2004-10-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for the preparation of aniline-derived thyroid receptor ligands |
SE0103818D0 (sv) | 2001-11-15 | 2001-11-15 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
EP1443919A4 (en) * | 2001-11-16 | 2006-03-22 | Bristol Myers Squibb Co | DOUBLE INHIBITORS OF THE FATTY ACID BINDING PROTEIN OF THE ADIPOCYTES AND THE FATTY ACID BINDING PROTEIN OF KERATINOCYTES |
US6831102B2 (en) * | 2001-12-07 | 2004-12-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Phenyl naphthol ligands for thyroid hormone receptor |
WO2003094845A2 (en) | 2002-05-08 | 2003-11-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyridine-based thyroid receptor ligands |
JP4478563B2 (ja) * | 2002-05-14 | 2010-06-09 | プレゼント インヴェストメンツ エルエルシー | 送信信号の形成方法 |
US7057046B2 (en) * | 2002-05-20 | 2006-06-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Lactam glycogen phosphorylase inhibitors and method of use |
AU2003276648A1 (en) * | 2002-06-17 | 2003-12-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Benzodiazepine inhibitors of mitochondial f¿1?f¿0? atp hydrolase and methods of inhibiting f¿1?f¿0? atp hydrolase |
AR040336A1 (es) | 2002-06-26 | 2005-03-30 | Glaxo Group Ltd | Compuesto de piperidina, uso del mismo para la fabricacion de un medicamento, composicion farmaceutica que lo comprende y procedimiento para preparar dicho compuesto |
ES2344057T3 (es) * | 2002-10-23 | 2010-08-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibidores de la dipeptidil peptidasa iv basados en nitrilos de glicina. |
US7098235B2 (en) | 2002-11-14 | 2006-08-29 | Bristol-Myers Squibb Co. | Triglyceride and triglyceride-like prodrugs of glycogen phosphorylase inhibiting compounds |
BR0317426A (pt) * | 2002-12-20 | 2005-11-16 | Pfizer Prod Inc | Inibidores de proteìna de transferência de triglicéridos microssomais |
BR0317323A (pt) * | 2002-12-20 | 2005-11-16 | Pfizer Prod Inc | Inibidores de proteìna de transferência de triglicerìdeos microssomal |
JP2006516620A (ja) * | 2003-01-24 | 2006-07-06 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 甲状腺受容体におけるシクロアルキル含有アニリドリガンド |
TW200504021A (en) * | 2003-01-24 | 2005-02-01 | Bristol Myers Squibb Co | Substituted anilide ligands for the thyroid receptor |
US7169771B2 (en) | 2003-02-06 | 2007-01-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Thiazolyl-based compounds useful as kinase inhibitors |
US20050090426A1 (en) * | 2003-03-24 | 2005-04-28 | Blumberg Richard S. | Methods of inhibiting inflammation |
US7557143B2 (en) | 2003-04-18 | 2009-07-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Thyroid receptor ligands |
US6846836B2 (en) * | 2003-04-18 | 2005-01-25 | Bristol-Myers Squibb Company | N-substituted phenylurea inhibitors of mitochondrial F1F0 ATP hydrolase |
WO2004098528A2 (en) | 2003-05-01 | 2004-11-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrazole-amine compounds useful as kinase inhibitors |
SE0301369D0 (sv) | 2003-05-09 | 2003-05-09 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
US7459474B2 (en) | 2003-06-11 | 2008-12-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Modulators of the glucocorticoid receptor and method |
US7129252B2 (en) * | 2003-06-16 | 2006-10-31 | Guoqing P Chen | Six membered amino-amide derivatives an angiogenisis inhibitors |
US6995183B2 (en) * | 2003-08-01 | 2006-02-07 | Bristol Myers Squibb Company | Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods |
TW200526626A (en) * | 2003-09-13 | 2005-08-16 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
US7371759B2 (en) * | 2003-09-25 | 2008-05-13 | Bristol-Myers Squibb Company | HMG-CoA reductase inhibitors and method |
US7767828B2 (en) | 2003-11-12 | 2010-08-03 | Phenomix Corporation | Methyl and ethyl substituted pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV |
WO2005047297A1 (en) * | 2003-11-12 | 2005-05-26 | Phenomix Corporation | Heterocyclic boronic acid compounds |
US7317109B2 (en) * | 2003-11-12 | 2008-01-08 | Phenomix Corporation | Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV |
US7576121B2 (en) * | 2003-11-12 | 2009-08-18 | Phenomix Corporation | Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV |
US7420059B2 (en) * | 2003-11-20 | 2008-09-02 | Bristol-Myers Squibb Company | HMG-CoA reductase inhibitors and method |
US7273881B2 (en) | 2004-01-16 | 2007-09-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof |
US7253283B2 (en) | 2004-01-16 | 2007-08-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Tricyclic modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof |
DE102004005172A1 (de) * | 2004-02-02 | 2005-08-18 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Indazolderivate als Inhibitoren der Hormon Sensitiven Lipase |
KR100799802B1 (ko) * | 2004-02-04 | 2008-01-31 | 화이자 프로덕츠 인크. | 치환된 퀴놀린 화합물 |
WO2005087234A1 (en) | 2004-03-05 | 2005-09-22 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods for treating disorders or diseases associated with hyperlipidemia and hypercholesterolemia while minimizing side-effects |
WO2005097131A2 (en) * | 2004-04-09 | 2005-10-20 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Intermittent dosing regimen for the treatment of overweight with mtp-inhibitors |
US7314875B2 (en) | 2004-04-13 | 2008-01-01 | Cephalon, Inc. | Tricyclic aromatic and bis-phenyl sulfinyl derivatives |
ATE458727T1 (de) * | 2004-05-05 | 2010-03-15 | Hoffmann La Roche | Zur modulation des 5-ht6-rezeptors, des 5-ht2a- rezeptors oder beider rezeptoren geeignete arylsulfonylbenzodioxane |
US7253167B2 (en) * | 2004-06-30 | 2007-08-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Tricyclic-heteroaryl compounds useful as kinase inhibitors |
US7145040B2 (en) * | 2004-07-02 | 2006-12-05 | Bristol-Myers Squibb Co. | Process for the preparation of amino acids useful in the preparation of peptide receptor modulators |
US7534763B2 (en) | 2004-07-02 | 2009-05-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Sustained release GLP-1 receptor modulators |
TW200611704A (en) * | 2004-07-02 | 2006-04-16 | Bristol Myers Squibb Co | Human glucagon-like-peptide-1 modulators and their use in the treatment of diabetes and related conditions |
US7786163B2 (en) * | 2004-07-12 | 2010-08-31 | Forest Laboratories Holdings Limited (BM) | Constrained cyano compounds |
US7429611B2 (en) * | 2004-09-23 | 2008-09-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Indole inhibitors of 15-lipoxygenase |
AR051446A1 (es) * | 2004-09-23 | 2007-01-17 | Bristol Myers Squibb Co | Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2) |
US7754755B2 (en) * | 2004-09-23 | 2010-07-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of 15-lipoxygenase |
TW200630337A (en) | 2004-10-14 | 2006-09-01 | Euro Celtique Sa | Piperidinyl compounds and the use thereof |
CA2588087A1 (en) * | 2004-11-15 | 2006-05-18 | Obe Therapy Biotechnology S.A.S. | Methods of reducing body fat |
PE20061130A1 (es) | 2004-11-19 | 2007-01-05 | Arena Pharm Inc | Derivados de 3-fenil-pirazol como moduladores del receptor de serotonina 5-ht2a |
SI1831159T1 (sl) * | 2004-12-21 | 2010-04-30 | Hoffmann La Roche | Derivati tetralina in indana ter njune uporabe |
CN101119989B (zh) | 2004-12-21 | 2010-06-09 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 色满衍生物及其在治疗cns疾病中的用途 |
PL1831152T3 (pl) * | 2004-12-21 | 2009-03-31 | Hoffmann La Roche | Pochodne tetraliny i indanu oraz ich zastosowanie jako antagonistów 5-HT |
CA2591793A1 (en) * | 2004-12-21 | 2006-06-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tetralin and indane derivatives and uses thereof |
ATE396183T1 (de) * | 2004-12-21 | 2008-06-15 | Hoffmann La Roche | Chromanderivate und ihre verwendung als liganden des 5-ht-rezeptors |
US7589088B2 (en) * | 2004-12-29 | 2009-09-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods |
US7635699B2 (en) * | 2004-12-29 | 2009-12-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Azolopyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods |
US7317024B2 (en) | 2005-01-13 | 2008-01-08 | Bristol-Myers Squibb Co. | Heterocyclic modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof |
TW200637869A (en) | 2005-01-28 | 2006-11-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | The spiroketal derivatives and the use as therapeutical agent for diabetes of the same |
US20060178388A1 (en) * | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Wrobleski Stephen T | Phenyl-substituted pyrimidine compounds useful as kinase inhibitors |
US8399489B2 (en) * | 2005-02-18 | 2013-03-19 | Astrazeneca Ab | Antibacterial piperdine derivatives |
US20080161306A1 (en) * | 2005-02-18 | 2008-07-03 | Brian Sherer | Pyrrole Derivatives as Dna Gyrase and Topoisomerase Inhibitors |
JP2008531671A (ja) * | 2005-03-04 | 2008-08-14 | アストラゼネカ アクチボラグ | 化合物 |
EP1861396A1 (en) * | 2005-03-04 | 2007-12-05 | AstraZeneca AB | Tricyclic derivatives of azetidine and pyrrole with antibacterial activity |
US20130082232A1 (en) | 2011-09-30 | 2013-04-04 | Unity Semiconductor Corporation | Multi Layered Conductive Metal Oxide Structures And Methods For Facilitating Enhanced Performance Characteristics Of Two Terminal Memory Cells |
US20060235028A1 (en) | 2005-04-14 | 2006-10-19 | Li James J | Inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I |
AU2006236226B2 (en) | 2005-04-19 | 2012-07-05 | Surface Logix, Inc. | Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and Apo-B secretion |
US7521557B2 (en) | 2005-05-20 | 2009-04-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolopyridine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods |
US7825139B2 (en) | 2005-05-25 | 2010-11-02 | Forest Laboratories Holdings Limited (BM) | Compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV |
CN101282991A (zh) * | 2005-05-26 | 2008-10-08 | 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 | N-端修饰的胰高血糖素样肽-1受体调节剂 |
CA2609783A1 (en) * | 2005-05-27 | 2006-12-07 | Pfizer Products Inc. | Combination of a cannabinoid-1- receptor-antagonist and a microsomal triglyceride transfer protein inhibitor for treating obesity or mainataining weight loss |
US7888381B2 (en) | 2005-06-14 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity, and use thereof |
US7473784B2 (en) * | 2005-08-01 | 2009-01-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Benzothiazole and azabenzothiazole compounds useful as kinase inhibitors |
US7534804B2 (en) * | 2005-08-24 | 2009-05-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Benzoxazole inhibitors of 15-lipoxygenase |
WO2007047880A2 (en) * | 2005-10-18 | 2007-04-26 | Aegerion Pharmaceuticals | Compositions for lowering serum cholesterol and/or triglycerides |
EP1943215A2 (en) | 2005-10-31 | 2008-07-16 | Brystol-Myers Squibb Company | Pyrrolidinyl beta-amino amide-based inhibitors of dipeptidyl peptidase iv and methods |
WO2007051735A1 (en) * | 2005-11-03 | 2007-05-10 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Arylsulfonylchromans as 5-ht6 inhibitors indolylmaleimide derivatives as protein kinase inhibitors |
US7592461B2 (en) | 2005-12-21 | 2009-09-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof |
EP1976873A2 (en) * | 2006-01-11 | 2008-10-08 | Brystol-Myers Squibb Company | Human glucagon-like-peptide-1 modulators and their use in the treatment of diabetes and related conditions |
US8110681B2 (en) | 2006-03-17 | 2012-02-07 | The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Compounds for the treatment of spinal muscular atrophy and other uses |
WO2007110449A1 (en) * | 2006-03-29 | 2007-10-04 | Euro-Celtique S.A. | Benzenesulfonamide compounds and their use |
US20070238770A1 (en) * | 2006-04-05 | 2007-10-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing novel crystalline forms of peliglitazar, novel stable forms produced therein and formulations |
US8937181B2 (en) * | 2006-04-13 | 2015-01-20 | Purdue Pharma L.P. | Benzenesulfonamide compounds and the use thereof |
TW200815353A (en) * | 2006-04-13 | 2008-04-01 | Euro Celtique Sa | Benzenesulfonamide compounds and their use |
EP3395816A1 (en) | 2006-05-18 | 2018-10-31 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Ethers, secondary amines and derivatives thereof as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto |
CA2646081C (en) | 2006-05-18 | 2017-06-27 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms and processes for the preparation of phenyl-pyrazoles useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor |
ES2536762T3 (es) | 2006-05-18 | 2015-05-28 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Aminas primarias y sus derivados como moduladores del receptor de la serotonina 5-HT2A útiles para el tratamiento de trastornos relacionados con este |
EP2019679B1 (en) | 2006-05-23 | 2018-06-20 | Theracos, Inc. | Glucose transport inhibitors and methods of use |
WO2007139589A1 (en) | 2006-05-26 | 2007-12-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Sustained release glp-1 receptor modulators |
AU2007263075A1 (en) * | 2006-06-20 | 2007-12-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Arylsulfonamidyl tetralin derivatives and uses thereof |
AU2007263084A1 (en) * | 2006-06-20 | 2007-12-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tetralin and indane derivatives and uses thereof |
AU2007263076A1 (en) * | 2006-06-20 | 2007-12-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Arylsulfonyl naphthalene derivatives and uses thereof |
US7919598B2 (en) | 2006-06-28 | 2011-04-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same |
US20080044326A1 (en) * | 2006-07-04 | 2008-02-21 | Esencia Co., Ltd. | Sterilizer for baby products |
EP2046753A2 (en) | 2006-07-06 | 2009-04-15 | Brystol-Myers Squibb Company | Pyridone/hydroxypyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type i inhibitors |
US7795291B2 (en) | 2006-07-07 | 2010-09-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted acid derivatives useful as anti-atherosclerotic, anti-dyslipidemic, anti-diabetic and anti-obesity agents and method |
TWI432446B (zh) | 2006-07-27 | 2014-04-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | 稠環螺酮縮醇衍生物、及其做為糖尿病治療藥之使用 |
TWI403516B (zh) | 2006-07-27 | 2013-08-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | To replace spirocyclic alcohol derivatives, and its use as a therapeutic agent for diabetes |
US7727978B2 (en) | 2006-08-24 | 2010-06-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclic 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors |
EP2072522A4 (en) | 2006-10-13 | 2010-01-06 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | THIOGLUCOSE SPIROCETAL DERIVATIVE AND USE THEREOF AS A THERAPEUTIC AGENT FOR DIABETES |
JO2653B1 (en) | 2006-10-24 | 2012-06-17 | شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في | Tetrahydroflavin 1-carboxylic acid substituted with pyridine or pyrazine inhibit MTB |
BRPI0717314A2 (pt) * | 2006-10-24 | 2014-01-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de ácido tetra-hidro-naftaleno-1-carboxílico inibidores de mtp |
US8067447B2 (en) | 2006-11-01 | 2011-11-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof |
WO2008057862A2 (en) | 2006-11-01 | 2008-05-15 | Bristol-Myers Squibb Company | MODULATORS OF GLUCOCORTICOID RECEPTOR, AP-1, AND/OR NF-ϰB ACTIVITY AND USE THEREOF |
WO2008057855A2 (en) | 2006-11-01 | 2008-05-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic compounds as modulators of glucocorticoid receptor, ap-i, and/or np-kappa-b activity |
EP2099767A1 (en) | 2006-11-01 | 2009-09-16 | Brystol-Myers Squibb Company | Modulators of glucocorticoid receptor, ap-1, and/or nf- b activity and use thereof |
EP2120927A1 (en) * | 2006-12-21 | 2009-11-25 | Aegerion Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating obesity with a combination comprising a mtp inhibitor and a cholesterol absorption inhibitor |
WO2008090198A1 (en) * | 2007-01-25 | 2008-07-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of mtp inhibitors for increasing levels of satiety hormones |
UY30892A1 (es) * | 2007-02-07 | 2008-09-02 | Smithkline Beckman Corp | Inhibidores de la actividad akt |
PE20090185A1 (es) | 2007-03-22 | 2009-02-28 | Bristol Myers Squibb Co | Formulaciones farmaceuticas que contienen un inhibidor sglt2 |
WO2008124384A2 (en) * | 2007-04-03 | 2008-10-16 | Aegerion Pharmaceuticals, Inc. | Combinations of mtp inhibitors with cholesterol absorption inhibitors or interferon for treating hepatitis c |
US8399486B2 (en) * | 2007-04-09 | 2013-03-19 | Purdue Pharma L.P. | Benzenesulfonyl compounds and the use thereof |
CN101687873A (zh) | 2007-04-17 | 2010-03-31 | 百时美施贵宝公司 | 具有稠合杂环的11β-羟基类固醇Ⅰ型脱氢酶抑制剂 |
PE20090696A1 (es) | 2007-04-20 | 2009-06-20 | Bristol Myers Squibb Co | Formas cristalinas de saxagliptina y procesos para preparar las mismas |
EP2147008A2 (en) * | 2007-05-18 | 2010-01-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystal structures of sglt2 inhibitors and processes for preparing same |
TW200906412A (en) * | 2007-06-12 | 2009-02-16 | Astrazeneca Ab | Piperidine compounds and uses thereof |
JP2010534722A (ja) * | 2007-07-27 | 2010-11-11 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 新規グルコキナーゼ活性化薬およびその使用方法 |
LT2187742T (lt) | 2007-08-23 | 2018-01-10 | Theracos Sub, Llc | (2s,3r,4r,5s,6r)-2-(4-chlor-3-benzilfenil)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2h-piran-3,4,5-triolio dariniai, skirti panaudoti diabeto gydymui |
TW200918062A (en) * | 2007-09-12 | 2009-05-01 | Wyeth Corp | Azacyclylisoquinolinone and-isoindolinone derivatives as histamine-3 antagonists |
CA2700841A1 (en) * | 2007-09-27 | 2009-04-02 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Departmen T Of Health And Human Services | Isoindoline compounds for the treatment of spinal muscular atrophy and other uses |
US8765736B2 (en) * | 2007-09-28 | 2014-07-01 | Purdue Pharma L.P. | Benzenesulfonamide compounds and the use thereof |
EP2209780B1 (en) | 2007-11-01 | 2014-01-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Nonsteroidal compounds useful as modulators of glucocorticoid receptor ap-1 and/or nf- kappa b activity and use thereof |
HUE028064T2 (en) | 2007-12-03 | 2016-11-28 | Obe Therapy Biotechnology | Inhibitors of enteropeptidase boropeptide and their use in the treatment of diseases associated with obesity, overweight and / or abnormal fat metabolism |
US8304539B2 (en) | 2008-02-07 | 2012-11-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused heteroaryl modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof |
CN102149710A (zh) | 2008-06-24 | 2011-08-10 | 百时美施贵宝公司 | 糖皮质激素受体、AP-1和/或NF-κB 活性的环戊噻吩调节剂及其用途 |
BRPI0916769A2 (pt) * | 2008-07-15 | 2017-09-26 | Theracos Inc | derivados de benzilbenzeno deuterados e métodos de uso |
US20100215635A1 (en) * | 2009-02-23 | 2010-08-26 | Zoltan Kiss | Small molecules to induce weight loss or to reduce weight gain |
NZ624963A (en) | 2009-04-29 | 2016-07-29 | Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd | Pharmaceutical compositions comprising epa and a cardiovascular agent and methods of using the same |
EP2498757A1 (en) | 2009-11-13 | 2012-09-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Reduced mass metformin formulations |
CA2780941C (en) | 2009-11-13 | 2018-06-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Immediate release tablet formulations |
HUE040486T2 (hu) | 2009-11-13 | 2019-03-28 | Astrazeneca Ab | Kétrétegû tabletta készítmények |
US8980891B2 (en) | 2009-12-18 | 2015-03-17 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of certain 3-phenyl-pyrazole derivatives as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto |
TWI562775B (en) | 2010-03-02 | 2016-12-21 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | Methods of using inhibitors of sodium-glucose cotransporters 1 and 2 |
US8592396B2 (en) | 2010-04-14 | 2013-11-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Glucokinase activators and methods of using same |
WO2011153712A1 (en) | 2010-06-12 | 2011-12-15 | Theracos, Inc. | Crystalline form of benzylbenzene sglt2 inhibitor |
AU2011276254B2 (en) | 2010-07-09 | 2016-11-03 | James Trinca Green | Combination immediate/delayed release delivery system for short half-life pharmaceuticals including remogliflozin |
WO2012018950A1 (en) | 2010-08-03 | 2012-02-09 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Methods and compositions for treatment of metabolic disorders |
TWI631963B (zh) | 2011-01-05 | 2018-08-11 | 雷西肯製藥股份有限公司 | 包含鈉-葡萄糖共同輸送體1與2之抑制劑的組合物與應用方法 |
PL395470A1 (pl) | 2011-06-29 | 2013-01-07 | Adamed Spólka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia | Sulfonamidowe pochodne amin alicyklicznych do leczenia chorób osrodkowego ukladu nerwowego |
NZ707859A (en) | 2012-11-20 | 2019-03-29 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | Inhibitors of sodium glucose cotransporter 1 |
US9593113B2 (en) | 2013-08-22 | 2017-03-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Imide and acylurea derivatives as modulators of the glucocorticoid receptor |
EA201691039A1 (ru) | 2013-11-20 | 2016-11-30 | Саймабэй Терапьютикс, Инк. | Лечение гомозиготной семейной гиперхолестеринемии |
JP6382997B2 (ja) | 2014-02-07 | 2018-08-29 | エクセセーラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 治療用化合物および組成物 |
US9624172B2 (en) | 2014-02-17 | 2017-04-18 | Hetero Research Foundation | Polymorphs of lomitapide and its salts |
US10272058B2 (en) | 2014-03-20 | 2019-04-30 | Cymabay Therapeutics, Inc. | Treatment of intrahepatic cholestatic diseases |
KR102000332B1 (ko) | 2014-03-20 | 2019-07-15 | 사이머베이 쎄라퓨틱스, 인코퍼레이티드 | 간내 담즙정체성 질환의 치료 |
MX369921B (es) | 2014-04-11 | 2019-11-26 | Cymabay Therapeutics Inc | Tratamiento de la hgna y ehna. |
TW201623321A (zh) | 2014-05-13 | 2016-07-01 | 韓美藥品股份有限公司 | 雙環衍生物及包含其之藥學組成物 |
WO2016012934A1 (en) | 2014-07-21 | 2016-01-28 | Mylan Laboratories Ltd | Process for making lomitapide mesylate |
US20160083345A1 (en) * | 2014-09-19 | 2016-03-24 | Cadila Healthcare Limited | Polymorphic forms of lomitapide and its salts and processes for their preparation |
WO2016071849A1 (en) | 2014-11-05 | 2016-05-12 | Hetero Research Foundation | Process for the preparation of lomitapide |
CN106146385A (zh) * | 2015-04-03 | 2016-11-23 | 天津药物研究院有限公司 | 一种甘油三脂转移蛋白酶抑制剂的合成方法 |
BR102015025502B1 (pt) * | 2015-04-30 | 2022-06-21 | Aegerion Pharmaceuticals, Inc | Composição de lomitapida, tablete, produto de lomitapida, métodos para analisar uma composição de amostra de lomitapida e para determinar uma quantidade de uma impureza em uma amostra da composição |
WO2017098522A1 (en) * | 2015-12-08 | 2017-06-15 | Msn Laboratories Private Limited | Crystalline polymorph of n-(2,2,2-trifluoroethyl-9-[4-[r4-r[[[i4'- (trifluoromethyl) [ 1,1 ' -biphenyl] -2-yl] carbonyl] amino] -1 -piperidinyl] butyl] -9h- fluorene-9-carboxamide methanesulfonate and process for preparation thereof |
CN105481758A (zh) * | 2016-01-13 | 2016-04-13 | 天津药物研究院有限公司 | 一种洛美他派晶型ⅰ及其制备方法和用途 |
BR112021004839A2 (pt) | 2018-09-26 | 2021-06-08 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | formas cristalinas de n-(1-((2-(dimetilamino)etil)amino)-2-metil-1-oxopropan-2-il)-4-(4-(2-metil-5-((2s,3r,4r,5s,6r)-3,4,5-triidróxi-6-(metiltio)tetraidro-2h-piran-2-il)benzil)fenil)butanamida e métodos de sua síntese |
CN111187200A (zh) * | 2020-04-09 | 2020-05-22 | 南京昊绿生物科技有限公司 | 一种洛美他派-d8的合成方法 |
Family Cites Families (37)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3910931A (en) * | 1970-09-03 | 1975-10-07 | Wyeth John & Brother Ltd | 1-(Naphthylalkyl- or indenylalkyl)-piperidines |
GB1404868A (en) * | 1972-12-21 | 1975-09-03 | Wyeth John & Brother Ltd | Pyridine tetrahydropyridine and piperidine derivatives |
GB1425578A (en) * | 1972-10-21 | 1976-02-18 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperidine derivatives |
US4053615A (en) * | 1972-10-21 | 1977-10-11 | John Wyeth & Brother Limited | Phthalimidopiperidines and anti-convulsant compositions thereof |
CH605914A5 (pl) * | 1974-07-31 | 1978-10-13 | Ciba Geigy Ag | |
US4000287A (en) * | 1974-12-16 | 1976-12-28 | Ciba-Geigy Corporation | Isoindolinopiperidines |
GB1586468A (en) * | 1976-10-29 | 1981-03-18 | Anphar Sa | Piperidine derivatives |
GB1574418A (en) * | 1976-11-16 | 1980-09-03 | Anphar Sa | Piperidine derivatives |
US4291042A (en) * | 1979-01-26 | 1981-09-22 | John Wyeth & Brother Limited | Antidepressant piperidine derivatives |
MA18763A1 (fr) * | 1979-03-12 | 1980-10-01 | Lilly Co Eli | Procede de preparation de 9-aminoalkylfluorenes |
SE7907121L (sv) * | 1979-08-27 | 1981-02-28 | Astra Laekemedel Ab | Ftalimidinderivat |
GB2061932B (en) * | 1979-11-01 | 1983-07-13 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperidine derivatives |
CA1173037A (en) * | 1980-03-01 | 1984-08-21 | John L. Archibald | Piperidino ureas as antidepressants |
JPS6084281A (ja) * | 1983-09-14 | 1985-05-13 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 3−インド−ルカルボキサミド類 |
JPS60142981A (ja) * | 1983-12-28 | 1985-07-29 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 3−インド−ルカルボキサミド誘導体 |
GB8406089D0 (en) * | 1984-03-08 | 1984-04-11 | Wyeth John & Brother Ltd | Treatment/prevention of atherosclerotic disorders &c |
GB8615560D0 (en) * | 1986-06-25 | 1986-07-30 | Maggioni Farma | Aminoalcohols |
DE3600390A1 (de) * | 1986-01-09 | 1987-07-16 | Hoechst Ag | Diarylalkyl-substituierte alkylamine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie sie enthaltende arzneimittel |
US5098915A (en) * | 1989-09-05 | 1992-03-24 | G. D. Searle & Co. | Substituted N-benzylpiperidine amides |
US5053413A (en) * | 1989-09-05 | 1991-10-01 | G. D. Searle & Co. | N-benzylpiperidineisoindolinones |
US5028616A (en) * | 1989-09-05 | 1991-07-02 | G. D. Searle & Co. | N-benzylpiperidine amides |
US5356906A (en) * | 1989-10-27 | 1994-10-18 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | (N-phthalimidoalkyl) piperidines useful as treatments for psychosis |
US5215989A (en) * | 1989-12-08 | 1993-06-01 | Merck & Co., Inc. | Nitrogen-containing heterocyclic compounds as class III antiarrhythmic agents |
US5032598A (en) * | 1989-12-08 | 1991-07-16 | Merck & Co., Inc. | Nitrogens containing heterocyclic compounds as class III antiarrhythmic agents |
GB9005014D0 (en) * | 1990-03-06 | 1990-05-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | N.(4.piperidinyl)(dihydrobenzofuran or dihydro.2h.benzopyran)carboxamide derivatives |
FR2662162B1 (fr) * | 1990-05-18 | 1995-01-20 | Adir | Nouveaux derives de l'amino piperidine, de l'amino pyrrolidine et de l'amino perhydroazepine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
US5229517A (en) * | 1990-09-27 | 1993-07-20 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | 2-(4-Piperindinyl)-1H-pyrido[4,3-B]indol-1-ones and related compounds |
US5212182A (en) * | 1990-10-03 | 1993-05-18 | American Home Products Corpooration | Substituted quinolinyl- and naphthalenylbenzamides or benzylamines and related compounds useful as analgesics |
US5130333A (en) * | 1990-10-19 | 1992-07-14 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for treating type II diabetes employing a cholesterol lowering drug |
FR2679906B1 (fr) * | 1991-07-31 | 1995-01-20 | Adir | Nouvelles (isoquinolein-5 yl) sulfonamides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
CA2119777C (en) * | 1991-09-24 | 1997-05-27 | Yoshinobu Masuda | An ameliorant for blood lipid metabolism |
HU218419B (hu) * | 1992-03-06 | 2000-08-28 | E.R. Squibb And Sons, Inc. | Mikroszomális triglicerid transzfer protein (MTP) nagy molekulatömegű alegységének rekombináns úton történő előállítására és a protein és inhibitorainak kimutatására szolgáló eljárások |
US5595872A (en) * | 1992-03-06 | 1997-01-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Nucleic acids encoding microsomal trigyceride transfer protein |
US5571832A (en) * | 1992-11-13 | 1996-11-05 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Nitrogen-containing cyclohetero alkylamino aryl derivatives for CNS disorders |
US5578611A (en) * | 1992-11-13 | 1996-11-26 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Use of α-1C specific compounds to treat benign prostatic hyperplasia |
US5656642A (en) * | 1993-04-07 | 1997-08-12 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Peripheral vasodilating agent containing piperidine derivative as active ingredient |
WO1996040640A1 (en) * | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Pfizer Inc. | BIPHENYL-2-CARBOXYLIC ACID-TETRAHYDRO-ISOQUINOLIN-6-YL AMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS INHIBITORS OF MICROSOMAL TRIGLYCERIDE TRANSFER PROTEIN AND/OR APOLIPOPROTEIN B (Apo B) SECRETION |
-
1995
- 1995-06-06 US US08/472,067 patent/US5739135A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-01-11 US US08/548,811 patent/US5712279A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-26 IL IL11691796A patent/IL116917A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-01-26 TW TW085100978A patent/TW486469B/zh active
- 1996-02-01 EP EP96903604A patent/EP0886637B9/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-01 HU HU9801278A patent/HUP9801278A3/hu unknown
- 1996-02-01 SK SK1135-97A patent/SK113597A3/sk unknown
- 1996-02-01 ES ES96903604T patent/ES2233961T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-01 JP JP52567996A patent/JP4036244B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-01 EE EE9700182A patent/EE9700182A/xx unknown
- 1996-02-01 KR KR1019970705757A patent/KR19980703598A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-02-01 GE GEAP19963876A patent/GEP20001916B/en unknown
- 1996-02-01 WO PCT/US1996/000824 patent/WO1996026205A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-02-01 CN CN96192015A patent/CN1108301C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-01 AT AT96903604T patent/ATE283851T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-02-01 AU AU47631/96A patent/AU699865B2/en not_active Ceased
- 1996-02-01 CZ CZ972617A patent/CZ261797A3/cs unknown
- 1996-02-01 DE DE69633983T patent/DE69633983T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-01 CA CA002213466A patent/CA2213466C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-13 UY UY24165A patent/UY24165A1/es not_active IP Right Cessation
- 1996-02-20 AR AR33546296A patent/AR001795A1/es unknown
-
1997
- 1997-07-01 BG BG101717A patent/BG101717A/xx unknown
- 1997-07-02 MX MX9705005A patent/MX9705005A/es not_active IP Right Cessation
- 1997-07-21 US US08/896,872 patent/US5883099A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-21 US US08/898,303 patent/US6066650A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-21 US US08/898,304 patent/US6034098A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-20 NZ NZ302055A patent/NZ302055A/en unknown
- 1997-08-20 NO NO973821A patent/NO973821L/no not_active Application Discontinuation
- 1997-08-20 PL PL96322003A patent/PL185443B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-08-20 FI FI973416A patent/FI973416A0/fi not_active IP Right Cessation
- 1997-09-19 LV LVP-97-171A patent/LV11951B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL185443B1 (pl) | Nowa pochodna piperydyny i kompozycja farmaceutyczna | |
EP2655330B1 (en) | Substituted pyridines as sodium channel blockers | |
KR100725190B1 (ko) | 4-아미노피페리딘 유도체 및 그의 약제로서의 용도 | |
US8003642B2 (en) | Nitrogenated heterocyclic derivative, and pharmaceutical agent comprising the derivative as active ingredient | |
EP1571145B1 (en) | Substituted piperidine compounds for use as H3 histamine receptor antagonists | |
EP3590925B1 (en) | Pyridine compounds and the uses thereof | |
JP5650404B2 (ja) | N−置換−ヘテロシクロアルキルオキシベンズアミド化合物およびその使用方法 | |
US6472414B1 (en) | Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method | |
HUT70613A (en) | Compounds for inhibiting microsomal triglycerid transfer protein, their use for diminishing lipide level of sera and for treating atherosclerosis | |
EP2385040A1 (en) | Nitrogen-containing heterocyclic derivatives and drugs containing the same as the active ingredient | |
EP1736467A1 (en) | Novel sulfonamide derivative | |
DE69728762T2 (de) | Konformationseingeschränkte aromatische inhibitoren des microsomalen triglyceridtransferproteins und verfahren | |
SK17312001A3 (sk) | Inhibítory metaloproteázy | |
EP1790637A1 (en) | Nitrogenous heterocyclic derivative and medicine containing the same as an active ingredient | |
WO1997043255A1 (en) | Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method | |
WO2000072834A2 (en) | Agent for expression of long-term potentiation of synaptic transmission comprising compound having brain somatostatin activation property | |
TW200815353A (en) | Benzenesulfonamide compounds and their use | |
CZ20032640A3 (cs) | Bifenylkarboxamidy snižující hladinu lipidů | |
FR2871463A1 (fr) | Derives a structure aroyl-o-piperidine, leurs procedes de preparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et leurs applications en therapeutique | |
KR20000069063A (ko) | N-(이미다졸릴부틸)벤젠설폰아미드 유도체, 이들의 제법 및치료에의 응용 | |
LT4367B (lt) | Mikrosominio triglicerido pernešimo baltymo inhibitoriai ir inhibavimo būdas | |
KR19990077338A (ko) | 마이크로솜 트리글리세리드 수송 단백질의 형태적으로 제한된방향족 억제제 및 방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20060201 |