DE69633983T2 - Inhibitoren von mikrosomalem triglycerid-transfer-protein und verfahren - Google Patents

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Description

  • Die Erfindung betrifft neue Verbindungen, die das mikrosomale Triglycerid-Transferprotein hemmen, und Verfahren zur Senkung der Serumlipide und zur Behandlung von Atherosklerose unter Anwendung solcher Verbindungen.
  • Das mikrosomale Triglycerid-Transferprotein (MTP) katalysiert den Transport von Triglycerid (TG), Cholesterylester (CE) und Phosphatidylcholin (PC) zwischen kleinen unilamellaren Vesikeln (SUV). Wetterau & Zilversmit, Chem. Phys. Lipids 38, 205–22 (1985). Werden die Transferraten in Prozent des pro Zeiteinheit übertragenen Donorlipids ausgedrückt, drückt MTP verglichen mit dem Phospholipidtransport eine deutliche Präferenz für den neutralen Lipidtransport (TG und CE) aus. Das Protein aus Rinderleber wurde isoliert und charakterisiert. Wetterau & Zilversmit, Chem. Phys. Lipids 38, 205–22 (1985). Die Polyacrylamidgelelektrophorese (PAGE)-Analyse des gereinigten Proteins legt nahe, dass das Transferprotein ein Komplex von zwei Untereinheiten von scheinbaren Molekulargewichten von 58.000 und 88.000 ist, da eine einzige Bande vorhanden war, wenn gereinigtes MTP unter nicht denaturierender Bedingung der Elektrophorese unterworfen wurde, während zwei Banden von scheinbaren Molekulargewichten von 58.000 und 88.000 identifiziert wurden, wenn die Elektrophorese in Gegenwart von Natriumdodecylsulfat (SDS) durchgeführt wurde. Diese beiden Polypeptide werden hier im Folgenden als 58 kDa bzw. 88 kDa oder als die 58-kDa- bzw. die 88-kDa-Komponente von MTP oder als die niedermolekulare Untereinheit bzw. die hochmolekulare Untereinheit von MTP bezeichnet.
  • Die Charakterisierung der Komponente von Rinder-MTP mit einem Molekulargewicht von 58.000 zeigt, dass sie das bereits charakterisierte multifunktionelle Protein Proteindisulfidisomerase (PDI) ist. Wetterau et al., J. Biol. Chem. 265, 9800–7 (1990). Die Gegenwart von PDI in dem Transferprotein wird durch den Beweis gestützt, der zeigt, dass (1) die 25 aminoterminalen Aminosäuren der 58.000-kDa-Rinder-MTP-Komponente mit denjenigen von Rinder-PDI identisch sind und (2) die Disulfidisomerase-Aktivität durch Rinder-MTP im Anschluss an die Dissoziation des 58-kDa–88-kDa-Proteinkomplexes exprimiert wurde.
  • Zusätzlich waren Antikörper, die gegen Rinder-PDI, ein Protein, das selbst keine TG-Transferaktivität aufweist, erzeugt wurden, in der Lage, die Rinder-TG-Transferaktivität aus einer Lösung immun auszufällen, die gereinigtes Rinder-MTP enthielt.
  • Die PDI spielt normalerweise beim Falten und Zusammenfügen neu synthetisierter Disulfid-gebundener Proteine innerhalb des Lumens des endoplasmatischen Retikulums eine Rolle. Bulleid & Freedman, Nature 335, 649–51 (1988). Sie katalysiert die ordnungsgemäße Paarung der Cysteinreste zu Disulfidbindungen und somit das ordnungsgemäße Falten von Disulfid gebundenen Proteinen. Zusätzlich wurde berichtet, dass PDI mit der Beta-Untereinheit von menschlicher Prolyl-4-hydroxylase identisch ist. Koivu et al., J. Biol. Chem. 262, 6447–9 (1987). Die Rolle von PDI in dem Rinder-Transferprotein ist nicht klar. Es scheint doch, dass es eine essentielle Komponente des Transferproteins ist, da die Dissoziation von PDI von der 88-kDa-Komponente des Rinder-MTP entweder durch niedrige Konzentrationen eines Denaturierungsmittels (Guanidin-HCl), eines chaotropen Mittels (Natriumperchlorat) oder eines nicht denaturierenden Detergens (Octylglucosid) zu einem Verlust der Transferaktivität führt. Wetterau et al., Biochemistry 30, 9728–35 (1991). Isolierte Rinder-PDI besitzt keine offensichtliche Lipid-Transferaktivität, was nahe legt, dass entweder das 88-kDa-Polypeptid das Transferprotein ist oder dass es dem Proteinkomplex Transferaktivität verleiht.
  • Die Gewebe- und subzelluläre Verteilung der MTP-Aktivität in Ratten wurde erforscht. Wetterau & Zilversmit, Biochem. Biophys. Acta 875, 610–7 (1986). In der Leber und in den Eingeweiden wurde Lipid-Transferaktivität festgestellt. Im Plasma, Gehirn, Herz oder in der Niere wurde eine geringe oder keine Transferaktivität festgestellt. In der Leber war MTP ein lösliches, innerhalb des Lumens der mikrosomalen Fraktion lokalisiertes Protein. In den glatten und rauhen Mikrosomen wurden etwa gleiche Konzentrationen festgestellt.
  • Abetalipoproteinämie ist eine autosomal rezessive Krankheit, die praktisch durch ein Fehlen von Plasmalipoproteinen, die Apolipoprotein B (apoB) enthalten, gekennzeichnet ist. Kane & Havel in The Metabolic Basis of Inherited Disease, 6. Ausgabe, 1139–64 (1989). Die Plasma-TG-Spiegel können so niedrig sein wie einige mg/dl, und sie vermögen nach Fetteinnahme nicht anzusteigen. Die Plasma-Cholesterin-Spiegel betragen oft nur 20–45 mg/dl. Diese Abnormitäten sind das Ergebnis eines genetischen Defekts im Zusammenbau und/oder in der Sekretion von Lipoproteinen mit sehr niedriger Dichte (VLDL) in der Leber und in den Chylomikronen in den Eingeweiden. Die molekulare Grundlage dieses Defekts wurde bisher noch nicht bestimmt. In den überprüften Individuen sind die Triglycerid-, Phospholipid- und Cholesterinsynthese anscheinend normal. Bei der Autopsie weisen die Individuen keine Atherosklerose auf. Schaefer et al., Clin. Chem. 34 B9-12 (1988). Eine Verbindung zwischen dem apoB-Gen und Abetalipoproteinämie wurde in mehreren Familien ausgeschlossen. Talmud et al., J. Clin. Invest. 82, 1803–6 (1988) und Huang et al., Am. J. Hum. Genet. 46 1141–8 (1990).
  • Individuen mit Abetalipoproteinämie werden von zahlreichen Krankheiten heimgesucht. Kane & Havel, supra. Die Individuen weisen eine Fett-Malabsorption und eine TG-Akkumulation in ihren Enterozyten und Hepatozyten auf. Auf Grund fehlender TG-reicher Plasmalipoproteine liegt ein Defekt im Transport von fettlöslichen Vitaminen wie Vitamin E vor. Dies führt zu Akanthozytose der Erythrozyten, spinozerebellärer Ataxie mit Degeneration des Fasciculus cuneatus und gracilis, peripherer Neuropathie, degenerativer Pigment-Retinopathie und zu Zeroidmyopathie. Die Behandlung von abetalipoproteinämischen Individuen umfasst eine Einschränkung der Nahrangs-Fettaufnahme und eine Nahrungsergänzung mit den Vitaminen A, E und K.
  • In vitro katalysiert MTP den Transport der Lipidmoleküle zwischen den Phospholipidmembranen. In vivo spielt es vermutlich eine ähnliche Rolle, und somit spielt es im Lipidmetabolismus eine gewisse Rolle. Die subzelluläre (Lumen der mikrosomalen Fraktion) und die Gewebeverteilung (Leber und Eingeweide) von MTP führten zu der Vermutung, dass es beim Zusammenbau von Plasma-Lipoproteinen eine Rolle spielt, da dies die Stellen des Plasma-Lipoprotein-Zusammenbaus sind. Wetterau & Zilversmit, Biochem. Biophys. Acta 875, 610–7 (1986). Die Fähigkeit von MTP zur Katalyse des Transports von TG zwischen den Membranen steht mit dieser Hypothese im Einklang und legt nahe, dass MTP den Transport von TG von seiner Synthesestelle in der endoplasmatischen Retikulum (ER)-Membran zu den naszierenden Lipoproteinteilchen im Lumen des ER katalysieren kann.
  • Olofsson und Kollegen haben den Lipoprotein-Zusammenbau in HepG2-Zellen studiert. Bostrom et al.,J. Biol. Chem. 263, 4434–42 (1988). Ihre Ergebnisse legen nahe, dass kleine Vorläufer-Lipoproteine mit der Zeit größer werden. Dies würde mit der Addition oder dem Transfer von Lipidmolekülen an naszierende Lipoproteine, wenn sie zusammengebaut werden, im Einklang stehen. Bei diesem Prozess kann MTP eine Rolle spielen. Um die Hypothese zu stützen, isolierten Howell und Palade, J. Cell Biol. 92' 833–45 (1982), naszierende Lipoproteine aus der Leber-Golgi-Fraktion von Rattenleber. Es war ein Spektrum von Größen von Teilchen mit verschiedenen Lipid- und Proteinzusammensetzungen vorhanden. Teilchen von Lipoprotein mit hoher Dichte (HDL), die dennoch apoB enthielten, wurden gefunden. Higgins und Hutson, J. Lipid Res. 25 1295–1305 (1984), berichteten, dass aus dem Golgi-Apparat isolierte Lipoproteine durchgehend größer waren als diejenigen aus dem endoplasmatischen Reticulum, was wiederum nahe legt, dass der Zusammenbau von Lipoproteinen ein progressives Ereignis ist.
  • Neuere Berichte (Science, Band 258, Seite 999, 1992; D. Sharp et al., Nature, Band 365, Seite 65, 1993) zeigen, dass der Abetalipoproteinämie verursachende Defekt sich im MTP-Gen und als Ergebnis im MTP-Protein befindet. Individuen mit Abetalipoproteinämie besitzen keine MTP-Aktivität, als Ergebnis von Mutationen im MTP-Gen, von denen bereits einige charakterisiert wurden. Diese Ergebnisse deuten an, dass MTP für die Synthese von apoB enthaltenden Lipoproteinen wie VLDL, der Vorläufer für LDL, erforderlich ist. Es folgt darum, dass Inhibitoren von MTP die Synthese von VLDL und LDL hemmen, wodurch die VLDL-Spiegel, LDL-Spiegel, Cholesterin-Spiegel und Triglycerid-Spiegel in Tieren und im Menschen gesenkt werden.
  • Die kanadische Patentanmeldung Nr. 2,091,102, veröffentlicht am 2. März 1994 (entsprechend der US-Anmeldung mit der Seriennr. 117,362, eingereicht am 3. September 1993 (Akte DC21b)), berichtet über MTP-Inhibitoren, die ebenfalls die Produktion von apoB-enthaltenden Lipoproteinen in einer menschlichen Leberzelllinie (HepG2-Zellen) blockieren. Dies stellt eine weitere Stütze für den Vorschlag bereit, dass ein MTP-Inhibitor die apoB-enthaltenden Lipoprotein- und Lipidspiegel in vivo senken würde. Die kanadische Patentanmeldung offenbart ein Verfahren zur Identifizierung der MTP-Inhibitoren
    Figure 00040001
    mit dem Namen 2-[1-(3,3-Diphenylpropyl)-4-piperidinyl]-2,3-dihydro-3-oxo-1H-isoindolhydrochlorid, und
    Figure 00040002
    mit dem Namen 1-[3-(6-Fluor-1-tetralanyl)-methyl]-4-O-methoxyphenylpiperazin.
  • EP 0 643 057 offenbart Verbindungen, die das mikrosomale Triglycerid-Transferprotein hemmen und somit zur Senkung der Serum-Lipide und Behandlung von Atherosklerose geeignet sind.
  • EP-A-058 446 betrifft Nucleinsäuresequenzen, insbesondere DNA-Sequenzen, die alles oder einen Teil der hochmolekularen Untereinheit des mikrosomalen Transferproteins codieren, Expressionsvektoren, die die DNA-Sequenzen enthalten, Wirtszellen, die die Expressionsvektoren enthalten, und Verfahren unter Verwendung dieser Materialien. Ebenfalls offenbart werden neue Verfahren zur Verhinderung, Stabilisierung oder Herbeiführung der Regression von Atherosklerose und therapeutische Mittel mit solchen Aktivitäten und neue Verfahren zur Senkung der Serum-Lipidspiegel und therapeutische Mittel mit einer solchen Aktivität.
  • GB-A-14 25 578 betrifft Phthalimidopiperidin-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten.
  • 9-Aminoalkylfluorene, Verfahren zu ihrer Herstellung und antiarrhythmische Formulierungen davon sind in EP-A-0 018 076 offenbart.
  • GB-A-14 04 868 betrifft Pyridin-, Tetrahydropyridin- und Piperidin-Derivate, Verfahren zur Herstellung der Verbindungen und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten.
  • WO-A-93/22 310 offenbart (N-Phthalimidoalkyl)piperidine, die einen selektiven Sigmarezeptor-Antagonismus aufweisen und somit zur Behandlung einer physiologischen oder Arzneimittel-Induzierten Psychose und Dyskinesie geeignet sind. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die mehrerer Verbindungen enthalten, und Verfahren zur Herstellung der Verbindungen sind ebenfalls offenbart.
  • US-A 50 53 413 betrifft N-Benzylpiperidinisoindolinone mit einer Aktivität als antiarrhythmische Mittel der Klasse III, die durch eine Verlängerung der kardialen Aktionspotential-Repolarisierung wirken. Ferner sind Zusammensetzungen, die die Verbindungen umfassen, und Verfahren zu ihrer Verwendung offenbart.
  • Periphere vasodilatierende Mittel die N-acetylierte 4-Aminopiperidinderivate als Wirkstoffe enthalten, sind in WO-A-94/22826 offenbart.
  • WO-A-96/40640 betrifft Biphenyl-2-carbonsäuretetrahydro-isochinolin-6-yl-amid-Derivate als Wirkstoffe, die in WO-A-94/22826 offenbart sind.
  • WO-A-96/40640 betrifft Biphenyl-2-carbonsäure-tetrahydro-isochinolin-6-yl-amid-Derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Inhibitoren des mikrosomalen Triglycerid-Transferproteins und/oder der Apolipoprotein B (Apo B)-Sekretion.
  • US 5,189,045 und EP 0 456 684 offenbaren Aminopiperidinindanyl- und Benzocyclobutin-Verbindungen, pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten, und ihre Verwendung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Tiers, das von einer Krankheit befallen ist, deren Ursache Schmerz, Stress, Migräne, Angstzustände, Depressionen oder Schizophrenie ist.
  • EP-A-0 605 723 betrifft einen Blutlipidmetabolismus-Verbesserer, insbesondere einen Hyperlipidämie-Inhibitor und einen Atheriosklerose-Inhibitor, der N-(8,11-Dihydrobenzo[b,e]thiepin-ll-yl)-4-(4-fluorphenyl)-1-piperazinbutanamid oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz als Wirkstoff enthält.
  • Ein diagnostisches Kit für die Cholesterylester-Transferprotein (CETP)-Aktivitätsmessung und ein neues synthetisches Teil, das hierbei verwendet wird, ist in WO-A-94/24567 offenbart.
  • Erfindungsgemäß werden neue Verbindungen bereitgestellt, die Inhibitoren von MTP sind und die Struktur aufweisen:
    Figure 00070001
    R1 ein Rest vom Fluorenyltyp ist, mit der Struktur
    Figure 00070002
    Z1 und Z2 gleich oder verschieden sind und unabhängig eine Bindung, O, S,
    Figure 00070003
    sind, mit der Maßgabe, dass bezüglich B mindestens einer der Reste Z1 und Z2 keine Bindung ist;
    R11 eine Bindung, ein Alkylen, Alkenylen oder ein Alkinylen mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen,
    ein Arylen (beispielsweise
    Figure 00070004
    oder ein gemischter Arylen-Alkylen (beispielsweise
    Figure 00080001
    wobei n 1 bis 6 ist, ist;
    R12 ein Wasserstoffatom, Alkyl, Alkenyl, Aryl, Haloalkyl, Trihaloalkyl, Trihaloalkylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Arylalkyl, Arylalkenyl, Cycloalkyl, Aryloxy, Alkoxy, Arylalkoxy oder Cycloalkylalkyl darstellt; mit den Maßgaben, dass (1) wenn R12 H, Aryloxy, Alkoxy oder Arylalkoxy ist, Z2 dann
    Figure 00080002
    oder eine Bindung ist;
    und (2) wenn Z2 eine Bindung ist, R12 nicht Heteroaryl oder Heteroarylalkyl sein kann;
    Z eine Bindung, O, S, N-Alkyl, N-Aryl oder Alkylen oder Alkenylen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist;
    R13, R14, R15 und R16 unabhängig ein Wasserstoffatom, Alkyl, Halo, Haloalkyl, Aryl, Cycloalkyl, Cycloheteroalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Hydroxy, Alkoxy, Nitro, Amino, Thio, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Alkylthio, Arylthio, Aminocarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Arylcarbonylamino, Alkylcarbonylamino, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl oder Aryloxy darstellen;
    R5 Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Alkoxy, Aryloxy, Arylalkoxy, Heteroaryl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl, Cycloalkyl, Cycloheteroalkyl, Heteroaryloxy, Cycloalkylalkyl, Polycycloalkyl, Polycycloalkylalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkenylalkyl, Polycycloalkenyl, Polycycloalkenylalkyl, Heteroarylcarbonyl, Amino, Alkylamino, Arylamino, Heteroarylamino, Cycloalkyloxy, Cycloalkylamino ist, wobei alle R5- und R6-Substituenten (die im Folgenden aufgeführt sind) gegebenenfalls an den zugänglichen Kohlenstoffatomen mit 1, 2, 3 oder 4 Resten substituiert sind, ausgewählt aus einem Wasserstoffatom, Halo, Alkyl, Haloalkyl, Alkoxy, Haloalkoxy, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloheteroalkyl, Cycloheteroalkylalkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl, Arylcycloalkyl, Arylalkenyl, Arylalkinyl, Aryloxy, Aryloxyalkyl, Arylalkoxy, Arylazo, Heteroaryloxo, Heteroarylalkyl, Heteroarylalkenyl, Heteroaryloxy, Hydroxy, Nitro, Cyano, Amino, substituiertem Amin (wobei Amino 1 oder 2 Substituenten einschließt, die Alkyl, Aryl oder Heteroaryl oder eine der anderen in den Definitionen erwähnten Arylverbindungen sind), Thiol, Alkylthio, Arylthio, Heteroarylthio, Arylthioalkyl, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Arylaminocarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkinylaminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkenylaminocarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Arylcarbonyloxy, Alkylcarbonylamino, Arylcarbonylamino, Arylsulfinyl, Arylsulfinylalkyl, Arylsulfonyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonylamino, Heteroarylcarbonylamino, Heteroarylsulfinyl, Heteroarylthio, Heteroarylsulfonyl oder Alkylsulfinyl. Wobei R5 Phenyl, Aryl, Heteroaryl oder Cycloalkyl ist; vorzugsweise umfasst dieser Rest einen hydrophoben ortho-Substituenten, wie Alkyl, Haloalkyl (mit bis zu 5 Haloresten), Alkoxy, Haloalkoxy (mit bis zu 5 Haloresten), Aryl, Aryloxy oder Arylalkyl;
    R6 ein Wasserstoffatom oder C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkenyl ist;
    Figure 00090001
    gleich oder verschieden sind und unabhängig ausgewählt sind aus einem Heteroaryl mit 5- oder 6-Ring-Bestandteilen; und
    einschließlich der N-Oxide der Verbindungen der Formeln II und IIi, d. h.
    Figure 00090002
    und
    einschließlich der pharmazeutisch verträglichen Salze davon, wie Alkalimetallsalze, wie Lithium-, Natrium- oder Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, wie Calcium- oder Magnesiumsalze, sowie Zink oder Aluminium und andere Kationen, wie Ammonium, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, t-Butylamin, t-Octylamin, Dehydroabiethylamin, sowie pharmazeutisch verträgliche Anionen, wie Chlorid, Bromid, Iodid, Tartrat, Acetat, Methansulfonat, Maleat, Succinat, Glutarat, und Salze von natürlich vorkommenden Aminosäuren, wie Arginin, Lysin, Alanin und dergleichen, und die Prodrug-Ester davon.
  • Somit umfassen die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel II Verbindungen der Struktur
  • Figure 00100001
  • Zusätzlich wird erfindungsgemäß die Verwendung einer Verbindung II oder IIi, wie hierin vorstehend definiert, in einer Menge, welche die Aktivität des mikrosomalen Triglycerid-Transferproteins senkt, in der Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung, Hemmung oder Behandlung von Atherosklerose, Pankreatitis oder Fettsucht bereitgestellt.
  • Ferner wird erfindungsgemäß die Verwendung einer Verbindung II oder IIi, wie hierin vorstehend definiert, in einer Menge, welche die Aktivität des mikrosomalen Triglycerid-Transferproteins senkt, in der Herstellung eines Arzneimittels für eine Methode zur Senkung von Serumlipidspiegeln, Cholesterin und/oder Triglyceriden oder zur Hemmung und/oder Behandlung von Hyperlipämie, Hyperlipidämie, Hyperlipoproteinämie, Hypercholesterinämie und/oder Hypertriglyceridämie bereitgestellt.
  • Die folgenden Definitionen treffen, wenn nicht anderweitig unter speziellen Umständen eingeschränkt, auf die Begriffe zu, wie sie überall in dieser Beschreibung verwendet werden.
  • Der Begriff "MTP" bezieht sich auf ein Polypeptid oder einen Proteinkomplex, der (1), wenn er aus einem Organismus (z. B. Kühe, Menschen, etc.) erhalten wird, aus der mikrosomalen Fraktion von homogenisiertem Gewebe erhalten werden kann und (2) den Transport von Triglyceriden, Cholesterinestern oder Phospholipiden aus synthetischen Phospholipidvesikeln, Membranen oder Lipoproteinen zu synthetischen Vesikeln, Membranen oder Lipoproteinen stimuliert und der sich von dem Cholesterinester-Transferprotein unterscheidet [Drayna et al., Nature 327, 632–634 (1987)], das ähnliche katalytische Eigenschaften haben kann. Die erfindungsgemäßen MTP-Moleküle müssen allerdings nicht notwendigerweise katalytisch aktiv sein. Beispielsweise können katalytisch inaktives MTP oder Fragmente davon bei der Erzeugung von Antikörpern gegen das Protein geeignet sein.
  • Der Begriff "stabilisiert" Atherosklerose, wie er in der vorliegenden Anmeldung verwendet wird, betrifft die Verlangsamung der Entwicklung und/oder die Hemmung der Bildung von neuen atherosklerotischen Läsionen.
  • Der Begriff "verursacht die Regression von" Atherosklerose, wie er hier in der vorliegenden Anmeldung verwendet wird, bezieht sich auf die Reduktion und/oder Beseitigung von atherosklerotischen Läsionen.
  • Wenn nicht anderweitig angegeben, umfasst der Begriff "Alkyl" oder "Alk", wie er hier allein oder als Teil eines anderen Restes verwendet wird, sowohl geradkettige als auch verzweigte Kohlenwasserstoffe, die 1 bis 40 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 bis 20 Kohlenstoffatome, mehr bevorzugt 1 bis 12 Kohlenstoffatome in der unverzweigten Kette enthalten, wie eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, t-Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Hexyl-, Isohexyl-, Heptyl-, 4,4-Dimethylpentyl-, Octyl-, 2,2,4-Trimethylpentyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl-, Dodecylgruppe, die verschiedenen verzweigten Isomere davon und dergleichen sowie solche Reste, die 1 bis 4 Substituenten umfassen, wie Halo, beispielsweise F, Cl, Br oder I, oder eine CF3-Gruppe, Alkoxy, Aryl, Aryloxy, Aryl(aryl) oder Diaryl, Arylalkyl, Arylalkyloxy, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkylalkyloxy, Amino, Hydroxy, Acyl, Heteroaryl, Heteroaryloxy, Heteroarylalkyl, Heteroarylalkoxy, Aryloxyalkyl, Aryloxyaryl, Alkylamido, Alkanoylamino, Arylcarbonylamino, Nitro, Cyano, Thiol, ein Haloalkyl, Trihaloalkyl und/oder Alkylthio sowie einen der anderen Substituenten, wie für R5 und R6 definiert.
  • Wenn nicht anders angegeben, umfasst der Begriff „Cycloalkyl" alleine oder als Teil eines anderen Restes gesättigte oder teilweise ungesättigte (1 oder 2 Doppelbindungen enthaltende) cyclische Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 3 Ringen, einschließlich monocyclischem Alkyl, bicyclischem Alkyl und tricyclischem Alkyl, enthaltend eine Gesamtmenge von 3 bis 20 Kohlenstoffatomen, welche die Ringe bilden, vorzugsweise 4 bis 12 Kohlenstoffatome, welche die Ringe bilden, und welche zu 1 oder 2 aromatischen Ringen kondensiert werden können, wie für Aryl beschrieben, umfassend Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclodecyl und Cyclododecyl, Cyclohexenyl,
    Figure 00120001
    wovon jeder Rest gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten substituiert sein kann, wie ein Halogen, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Aryl, Aryloxy, Arylalkyl, Cycloalkyl, Alkylamido, Alkanoylamino, Oxo, Acyl, Arylcarbonylamino, Amino, Nitro, Cyano, Thiol und/oder Alkylthio sowie einen der anderen Substituenten, wie für R5 oder R6 definiert.
  • Der Begriff "Cycloalkenyl", wie er hier allein oder als Teil eines anderen Restes verwendet wird, betrifft cyclische Kohlenwasserstoffe, welche 5 bis 20 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 6 bis 12 Kohlenstoffatome und 1 oder 2 Doppelbindungen enthalten. Beispielhafte Cycloalkenylreste umfassen Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Cyclooctenyl, Cyclohexadienyl und Cycloheptadienyl, welche gegebenenfalls substituiert sein können, wie für Cycloalkyl definiert.
  • Der Begriff "Polycycloalkyl", wie er hier allein oder als Teil eines anderen Restes verwendet wird, betrifft einen verbrückten multicyclischen Rest mit 5 bis 20 Kohlenstoffatomen und 0 bis 3 Brücken, vorzugsweise 6 bis 12 Kohlenstoffatomen und 1 oder 2 Brücken. Beispielhafte Polycycloalkylreste umfassen [3.3.0]-Bicyclooctanyl-, Adamantanyl-, [2.2.1]-Bicycloheptanyl-, [2.2.2]-Bicyclooctanylgruppen und dergleichen, und sie können gegebenenfalls substituiert sein, wie für den Cycloalkyrest definiert.
  • Der Begriff "Polycycloalkenyl", wie er hier allein oder als Teil eines anderen Restes verwendet wird, betrifft einen verbrückten multicyclischen Rest mit 5 bis 20 Kohlenstoffatomen und 0 bis 3 Brücken und 1 oder 2 Doppelbindungen, vorzugsweise 6 bis 12 Kohlenstoffatomen und 1 oder 2 Brücken. Beispielhafte Polycycloalkylreste umfassen [3.3.0]-Bicyclooctenyl-, [2.2.1]- Bicycloheptenyl-, [2.2.2]-Bicyclooctenylreste, und dergleichen und sie können gegebenenfalls substituiert sein, wie für den Cycloalkylrest definiert.
  • Der Begriff "Aryl" oder "Ar", wie er hier allein oder als Teil eines anderen Restes verwendet wird, betrifft monocyclische und bicyclische aromatische Reste, enthaltend 6 bis 10 Kohlenstoffatome im Ringanteil (wie eine Phenyl- oder Naphthylgruppe) und kann gegebenenfalls 1 bis 3 zusätzliche an Ar (wie Aryl-, Cycloalkyl-, Heteroaryl- oder Cycloheteroalkylringe) kondensierte Ringe einschließen und kann gegebenenfalls über die zugänglichen Kohlenstoffatome mit 1, 2, 3 oder 4 Resten substituiert sein, ausgewählt aus einem Wasserstoffatom, Halo, Haloalkyl, Alkyl, Haloalkyl, Alkoxy, Haloalkoxy, Alkenyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkinyl, Cycloalkylalkyl, Cycloheteroalkyl, Cycloheteroalkylalkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl, Aryloxy, Aryloxyalkyl, Arylalkoxy, Arylthio, Arylazo, Heteroarylalkyl, Heteroarylalkenyl, Heteroarylheteroaryl, Heteroaryloxy, Hydroxy, Nitro, Cyano, Amino, substituiertem Amino, wobei das Amino 1 oder 2 Substituenten (welche Alkyl, Aryl oder eine andere in den Definitionen erwähnte Arylverbindung sind) einschließt, Thiol, Alkylthio, Arylthio, Heteroarylthio, Arylthioalkyl, Alkoxyarylthio, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Arylaminocarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Arylcarbonyloxy, Alkylcarbonylamino, Arylcarbonylamino, Arylsulfinyl, Arylsulfinylalkyl, Arylsulfonylamino oder Arylsulfonaminocarbonyl oder aus einem der Substituenten, wie für die vorstehend aufgeführten Reste R5 oder R6 definiert.
  • Der Begriff "Aralkyl", "Arylalkyl" oder "Arylniederalkylrest", wie er hier allein oder als Teil eines anderen Restes verwendet wird, betrifft Alkylgruppen, wie vorstehend diskutiert, mit einem Arylsubstituenten, wie eine Benzyl- oder Phenethyl- oder Naphthylpropylgruppe oder ein Aryl, wie vorstehend definiert.
  • Der Begriff "Niederalkoxy", "Alkoxy", "Aryloxy" oder "Aralkoxy", wie er hier allein oder als Teil eines anderen Restes verwendet wird, umfasst einen der vorstehenden, an ein Sauerstoffatom gebundenen Alkyl-, Aralkyl- oder Arylreste.
  • Der Begriff "Amino", wie er hier allein oder als Teil eines anderen Restes verwendet wird, kann gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten, wie Alkyl und/oder Aryl substituiert sein.
  • Der Begriff "Niederalkylthio", "Alkylthio", "Arylthio" oder "Aralkylthio", wie er hier allein oder als Teil eines anderen Restes verwendet wird, schließt einen der vorstehenden, an ein Schwefelatom gebundenen Alkyl-, Aralkyl- oder Arylreste ein.
  • Der Begriff "Niederalkylamino", "Alkylamino", "Arylamino" oder "Arylalkylamino", wie er hier allein oder als Teil eines anderen Restes verwendet wird, schließt einen der vorstehenden, an ein Stickstoffatom gebundenen Alkyl-, Aryl- oder Arylalkylreste ein.
  • Der Begriff "Acyl", wie er hier als solcher oder als Teil eines anderen Restes, wie hier definiert, verwendet wird, betrifft einen organischen Rest, der an eine Carbonylgruppe
    Figure 00140001
    gebunden ist; Beispiele für Acylreste umfassen Alkanoyl, Alkenoyl, Aroyl, Aralkanoyl, Heteroaroyl, Cycloalkanoyl und dergleichen.
  • Der Begriff "Alkanoyl", wie er hier allein oder als Teil eines anderen Restes verwendet wird, bezieht sich auf einen an eine Carbonylgruppe gebundenen Alkylrest.
  • Wenn nicht anderweitig angegeben, betrifft der Begriff "Niederalkenyl" oder "Alkenyl", wie er hier als solcher oder als Teil eines anderen Restes verwendet wird, geradkettige oder verzweigte Reste mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 3 bis 12 Kohlenstoffatomen und mehr bevorzugt 2 bis 8 Kohlenstoffatomen in der unverzweigten Kette, die 1 bis 6 Doppelbindungen in der unverzweigten Kette einschließen, wie Vinyl, 2-Propenyl, 3-Butenyl, 2-Butenyl, 4-Pentenyl, 3-Pentenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 2-Heptenyl, 3-Heptenyl, 4-Heptenyl, 3-Octenyl, 3-Nonenyl, 4-Decenyl, 3-Undecenyl, 4-Dodecenyl, 4,8,12-Tetradecatrienyl und dergleichen, welche gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten substituiert sein können, nämlich mit Halogen, Halogenalkyl, Alkyl, Alkoxy, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl, Amino, Hydroxy, Heteroaryl, Cycloheteroalkyl, Alkanoylamino, Alkylamido, Arylcarbonylamino, Nitro, Cyano, Thiol und/oder Alkylthio sowie mit jedem der anderen Substituenten, wie für R5 oder R6 definiert.
  • Wenn nicht anderweitig angegeben, bedeutet der Begriff "Niederalkinyl" oder "Alkinyl", wie hier als solcher oder als Teil eines anderen Restes verwendet, geradkettige oder verzweigte Reste mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 2 bis 12 Kohlenstoffatomen und mehr bevorzugt 2 bis 8 Kohlenstoffatomen in der unverzweigten Kette, die 1 Dreifachbindung in der unverzweigten Kette umfassen, wie 2-Propinyl, 3-Butinyl, 2-Butinyl, 4-Pentinyl, 3-Pentinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 2-Heptinyl, 3-Heptinyl, 4-Heptinyl, 3-Octinyl, 3-Noninyl, 4-Decinyl, 3-Undecinyl, 4-Dodecinyl und dergleichen, und die gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten substituiert sein können, nämlich Halogen, Halogenalkyl, Alkyl, Alkoxy, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl, Amino, Heteroaryl, Cycloheteroalkyl, Hydroxy, Alkanoylamino, Alkylamido, Arylcarbonylamino, Nitro, Cyano, Thiol und/oder Alkylthio sowie mit jedem der anderen Substituenten, wie für R5 oder R6 definiert.
  • Der Begriff "Alkylen", wie er hier allein oder als Teil eines anderen Restes (der auch einen "Alkyl" als Teil eines anderen Restes einschließt, wie Arylalkyl oder Heteroarylalkyl) verwendet wird, bezieht sich auf Alkyl, wie vorstehend definiert, mit Einfachbindungen zur Anknüpfung an andere Gruppen an zwei verschiedenen Kohlenstoffatomen, und sie können gegebenenfalls, wie vorstehend für "Alkyl" definiert, substituiert sein. Die Definition für Alkylen gilt auch für einen Alkylrest, der eine Funktion mit einer anderen verknüpft, wie ein Arylalkylsubstituent.
  • Die Begriffe "Alkenylen" und "Alkinylen", wie sie hier allein oder als Teil eines anderen Restes (der auch "Alkenyl" oder "Alkinyl" als Teil eines anderen Restes einschließt, wie Arylalkenyl oder Arylalkinyl) verwendet werden, bedeuten Alkenylreste, wie sie vorstehend definiert sind, bzw. Alkinylreste, wie sie vorstehend definiert sind, mit Einfachbindungen zur Anknüpfung an 2 verschiedene Kohlenstoffatome.
  • Geeignete Alkylen-, Alkenylen-, oder Alkinylenreste oder (CH2)n oder (CH2)p (die Alkylen, Alkenylen oder Alkinylenreste einschließen können), wie sie hier definiert sind, können gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Alkyl-, Alkoxy-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloheteroalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Oxo-, Aryloxy-, Hydroxy-, Halogensubstituenten sowie jeden der für R5 oder R6 definierten Substituenten einschließen, und zusätzlich kann man eines der Kohlenstoffatome in der Kette mit einem Sauerstoffatom, N-H, N-Alkyl oder N-Aryl ersetzen.
  • Beispiele für Alkylen-, Alkenylen- und Alkinylenreste, (CH2)n- und (CH2)p-Reste umfassen
  • Figure 00160001
  • Figure 00170001
  • Der Begriff "Halogen" oder "Halo", wie er hier allein oder als Teil eines anderen Restes verwendet wird, betrifft Chlor, Brom, Fluor und Iod sowie CF3, wobei Chlor oder Fluor bevorzugt ist.
  • Der Begriff "Metallion" betrifft Alkalimetallionen wie Natrium, Kalium oder Lithium und Erdalkalimetallionen wie Magnesium und Calcium sowie Zink und Aluminium.
  • Der Begriff "Cycloheteroalkyl", wie er hier allein oder als Teil eines anderen Restes verwendet wird, betrifft einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen gesättigten oder teilweise ungesättigten Ring, welcher 1 bis 2 Heteroatome wie Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel einschließt, welche, wo dies möglich, über ein Kohlenstoffatom oder ein Heteroatom, gegebenenfalls über den Linker (CH2)p (welcher vorstehend definiert ist), wie
    Figure 00180001
    und dergleichen, gebunden sind. Die obigen Gruppen können 1 bis 3 Substituenten einschließen, wie einen der Reste R1, R5 oder R6, wie vorstehend definiert. Zusätzlich kann jeder der obigen Ringe an 1 oder 2 Cycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl- oder Cycloheteroalkylringe kondensiert sein.
  • Der Begriff "Heteroaryl" oder
    Figure 00180002
    (auch als Heteroaryl bezeichnet), wie er hier allein oder als Teil eines anderen Restes verwendet wird, betrifft einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Ring, welcher 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome wie ein Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel und solche Ringe, die an einen Aryl-, Cycloalkyl-, Heteroaryl- oder Cycloheteroalkylring (z. b. einen Benzothiophenyl-, Indolylring) kondensiert sind, die über ein Kohlenstoffatom oder ein Heteroatom, wo möglich, gegebenenfalls über den Linker (CH2)p (der vorstehend definiert ist), gebunden sind, wie
    Figure 00190001
    und dergleichen und sämtliche N-Oxid-Derivate umfasst.
    Figure 00190002
    sind gleich oder verschieden, wie vorstehend definiert, und sind an den Mittelring des Restes vom Indenyl- oder Fluorenyltyp an benachbarten Positionen (d. h. ortho oder 1,2-Position) gebunden. Beispiele für solche Gruppen umfassen
    Figure 00200001
    wobei u aus O, S und NR7a ausgewählt ist;
    R7a H, Niederalkyl, Aryl, -C(O)R7b, -C(O)OR7b ist;
    R7b Alkyl oder Aryl ist und alle möglichen N-Oxidderivate einschließt.
  • Die Heteroarylreste, einschließlich der obigen Reste, können gegebenenfalls 1 bis 4 Substituenten einschließen, wie einen der für Aryl aufgeführten Substituenten oder diejenigen Substituenten, die für die Reste R5 oder R6, wie vorstehend definiert, angegeben sind.
  • Zusätzlich kann jeder der obigen Ringe an Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder Cycloheteroalkyl kondensiert sein.
  • Der Begriff "Cycloheteroalkylalkyl", wie er hier allein oder als Teil eines anderen Restes verwendet wird, betrifft Cycloheteroalkylreste, wie vorstehend definiert, die über ein C-Atom oder Heteroatom an eine (CH2)p-Kette gebunden sind;
    der Begriff "Heteroarylalkyl" oder "Heteroarylalkenyl", wie er hier allein oder als Teil eines anderen Restes verwendet wird, betrifft einen Heteroarylrest, wie vorstehend definiert, der über ein C-Atom oder Heteroatom an eine -(CH2)p-Kette, Alkylen oder Alkenylen, wie vorstehend definiert, gebunden ist.
  • Der Begriff "Fluorenyl" oder "Fluorenylanaloges" oder " Rest vom Fluorenyltyp", wie er hier verwendet wird, betrifft eine Gruppe der Struktur:
    Figure 00210001
    Z, Z1, Z2, R11, R12, R13, R14, R15 und R16, wie in den obigen Resten A bis D verwendet, sind wie hier bereits definiert.
  • Bevorzugt sind Verbindungen der Formel II, wobei
    R1
    Figure 00210002
    ist (einschließlich wobei Z1 eine Bindung ist und R11 Alkylen oder Alkenylen ist und Z2
    Figure 00220001
    ist; und R12 C1-C3-Alkyl oder 1,1,1-Trifluorethyl ist, R13 H oder F ist und R15 H oder F ist und Z eine Bindung oder O ist; und wobei R11 Alkylen oder ein Alkenylenrest oder Alkylen, der mit Oxo substituiert ist, ist, R12 Alkyl, Alkenyl, Aralkyl, Aralkenyl ist, Z O, S oder eine Bindung ist.
  • In der Struktur II ist es bevorzugt dass R6 H oder CH3 ist und R5 Cycloalkyl, Phenyl, Aryl oder Heteroaryl oder Cycloalkyl, Phenyl, Arylheteroaryl ist mit einem hydrophoben ortho-Substituenten der Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl ist (enthaltend bis zu 5 Haloreste), Trifluormethyl, Aryl, Aryloxy, Arylalkyl, Arylalkoxy, Haloalkoxy (enthaltend bis zu 5 Haloreste) ist.
  • Selbstverständlich sind Kombinationen von Substituenten, die zu chemisch instabilen Molekülen führen, nicht im Umfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen; beispielsweise umfassen die erfindungsgemäßen Verbindungen keine -O-O-, O-C-OH, N-C-OH und -S-C-OH-Verknüpfungen.
  • Die Verbindungen der Formeln II und IIi können durch die in den folgenden Reaktionsschemata beschriebenen beispielhaften Verfahren hergestellt werden. Beispielhafte Reagentien und Verfahren für diese Reaktionen folgen anschließend und in den Arbeitsbeispielen. Referenzschema I – Wege zu den Isoindolinonpiperidinen I
    Figure 00230001
    Referenzschema II – Weitere Wege zu den Isoindolinonpiperidinen I
    Figure 00230002
    Referenzschema III – Einbau von R1 durch Alkylierung oder Arylierung
    Figure 00240001
    Referenzschema IV – Wege zu den Ausgangsmaterialien IVb und IVc
    Figure 00240002
    Schema V – Allgemeine Wege zu den Ausgangsmaterialien IVb
    Figure 00250001
    Schema VI und Schema VII – Allgemeine Wege zu II
    Figure 00260001
    Referenzschema VIII – Herstellung der Verbindungen IA1, IA2
    Figure 00270001
    Referenzschema IX – Herstellung der Verbindungen IA3–IA6
    Figure 00280001
    R31 und R32 sind unabhängig aus einem der Reste R2, R3 oder R4 ausgewählt;
    R33 und R34 sind unabhängig aus einem der Reste R1 sowie aus Aryloxy, Alkoxy, Arylalkoxy, Heteroarylalkoxy und Heteroarylalkoxy ausgewählt, wobei mindestens einer der Reste R33 und R34 ein R1-Rest ist;
    R35 kann einer der Reste R1 sein.
  • Referenzschemata X und XI – Herstellung der Verbindung IA7
    Figure 00290001
  • Schema XII – Herstellung der Verbindung II (robotische Amid-Kupplung)
    Figure 00300001
  • In den folgenden Schemata XII et al., in den Fluorenylringen oder in den Fluorenylanalogen können die kondensierten Arylreste:
    Figure 00300002
    jeweils gegebenenfalls durch einen 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylring ersetzt sein, wie hier definiert.
  • Schema XIII Herstellung der Zwischenstufen, wobei Z2 ein S-Atom, eine SO- oder SO2-Gruppe ist
    Figure 00310001
    • X1, Y1 sind, gleich oder verschieden, Halo oder O-Sulfonat
    • n = 1 oder 2.
  • Schema XIV – Herstellung von A (Zwischenstufen, wobei Z2 NHCO ist)
    Figure 00320001
    • X1, Y1 sind, gleich oder verschieden, Halo oder O-Sulfonat.
  • Schema XIVA Alternatives Verfahren zur Herstellung der Zwischenstufe XL (in Schema XIV gezeigt)
    Figure 00330001
  • Bei der Durchführung der obigen Reaktion können Basen, wie n-Butyllithium, Lithium-bis(trimethylsilyl)amid und Natrium-bis(trimethylsilyl)amid in einem aprotischen Lösungsmittel, wie THF, bei –78°C bis 35°C eingesetzt werden.
  • Es ist bevorzugt, dass das Ausgangsmaterial und das Isocyanat (R12N=C-O) zusammen im Lösungsmittel vorliegen und die Base und gegebenenfalls anschließend weiteres überschüssiges Isocyanat zugesetzt werden.
  • Schema XV – Herstellung der Zwischenstufe, wobei Z1
    Figure 00340001
    bedeutet
  • Figure 00340002
  • Schema XVI
    Figure 00350001
  • Figure 00360001
  • Schema XVIA – Herstellung der Ketone
    Figure 00370001
  • Schema XVIB – Herstellung der Ketone (bevorzugter Weg)
    Figure 00380001
  • Schema XVIIA – Herstellung der Amid-verknüpften Verbindungen
    Figure 00390001
  • Schema XVIIB – Herstellung der Carbamat- und Harnstoff-verknüpften Verbindungen
    Figure 00400001
  • Schema XVIIIA – Bildung der Sulfonamide
    Figure 00410001
  • (Reaktion in einer Vielzahl von Lösungsmitteln (CH2Cl2, THF, Pyridin), gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären Amin-Base, wie Pyridin oder Triethylamin).
  • Schema XVIIIB – Bildung der Harnstoffe (R5 ist Amino)
    Figure 00410002
  • (1 bis 10 Äquiv. R-C=N=O in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Toluol, von 0°C bis 150°C).
  • (R5' ist Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Arylalkyl).
  • Schema XIXA – Allgemeiner Weg zum Endprodukt
    Figure 00410003
  • Schema XIXB – Allgemeiner Weg zu den Endprodukten (II)
    Figure 00420001
  • (Beispiel für ein geschütztes Stickstoffatom (PG-N) ist die t-BuOC=ONH (BOC-Amino)-Gruppe, die unter milden Bedingungen, wie wasserfreie HCl in Dioxan oder reine Trifluoressigsäure abgespalten werden kann).
  • Schema XX – Oxidation von Schwefel am Ende der Reaktionssequenz
    Figure 00430001
  • Schema XXI – Herstellung der Halogenid-Zwischenstufen
    Figure 00440001
  • Figure 00450001
  • Schema XXII – Herstellung der 3-substituierten Piperidin-Ausgangsmaterialien
    Figure 00460001
  • Die Zwischenstufe Ω kann als Ausgangsmaterial zur Herstellung der 3-substituierten Isomere IIi mit der gleichen Methode, wie in den Schemata hier ausgeführt, insbesondere in den Schemata V, XII, XVIIIA, XVIIIB, XIXB, XX, XXIII, verwendet werden.
  • Schema XXIII – Herstellung der N-Oxid-Verbindungen der Formel I und II
    Figure 00470001
  • Selbstverständlich können in den Schemata I bis VI, VIII bis XII, XVIIA, XVIIB, XVIIIA, XVIIIB, XIXA, XIXB, XX und XXI (die die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I oder II betreffen), die Ausgangsmaterialien die als die 4-substituierten Piperidinisomere beschrieben sind, durch die entsprechenden 3-substituierten Piperidinisomere ersetzt werden, um die entsprechenden erfindungsgemäßen Verbindungen Ii oder IIi zu ergeben, die das 3-substituierte Piperidinisomer einschließen.
  • In den obigen Reaktionsschemata XII bis XXI können die Ausgangssäure vom Fluorenyltyp XXVIII, Alkohol XXXV, Säuren XXXIX und XLII, Keton XLIV, Hydrid XXXIXA und die Amidgruppen XL durch die entsprechenden Säure-, Alkohol-, Keton-, Hydrid-, und Amid-enthaltenden Reste vom Fluorenyltyp, wie in B, C und D ausgeführt, oder Resten vom Indenyltyp, wie in E, F, G und/oder H ausgeführt, unter Bereitstellung einer intermediären Verbindung zur Verwendung bei der Herstellung einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I, I', II oder II' wie in den Reaktionsschemata I bis XXIII ersetzt werden.
  • Die Phthalimid-Bildung (Reaktionsschemata I, IV) kann durch Erhitzen auf etwa 80 bis 150°C in einem Ölbad gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel oder durch verschiedene andere aus der Technik bekannte Verfahrensweisen durchgeführt werden.
  • Die Reduktion (Reaktionsschema I) kann durch Behandlung mit solchen Reduktionsmitteln, wie Zink in Gegenwart von Essigsäure oder Zinn in Gegenwart von Chlorwasserstoffsäure, unter einer Inertatmosphäre (z. B. Argon) durchgeführt werden.
  • Die Isoindolon-Bildung (Reaktionsschema I) kann durch Erhitzen im Bereich von etwa 50 bis 150°C in einem organischen Lösungsmittel (z. B. Toluol, Ethanol, Dimethylformamid) gegebenenfalls in Gegenwart eines Salzes (z. B. Kaliumcarbonat) oder einer tertiären Amin-Base (z. B. 2,6-Di-t-butylpyridin oder Triethylamin) durchgeführt werden.
  • Die Amid-Bildung (Reaktionsschemata II, VI, VII, VIII, X, XI, XII, XIV, XIVA, XV, XVI, XVI, SVIA, XVIIA, XVIIB) XXI kann durch eine Anzahl von aus der Technik bekannte Verfahren durchgeführt werden. Beispielsweise kann ein Aminsubstrat mit (1) einem Säurehalogenid R5C(O)-Halo oder einer Verbindung X oder XA in einem aprotischen Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären Amin-Base (z. B. Triethylamin) behandelt werden; (2) das Säurehalogenid in Gegenwart einer wässrigen Base unter Schotten-Baumann-Bedingungen behandelt werden; (3) eine freie Carbonsäure R5CO2H in Gegenwart eines Kupplungsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), Diisopropylcarbodiimid (DIC) oder 1-(3-Dimethylamino-propyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (WSC), gegebenenfalls in Gegenwart von 1-Hydroxybenzotriazol (HOBT) behandelt werden; (4) die freie Säure in Gegenwart von N,N-Carbonyldiimidazol in einem aprotischen Lösungsmittel gefolgt von dem Aminsubstrat behandelt werden; (5) Trialkylaluminium (z. B. Al(CH3)3) in einem aprotischen Lösungsmittel gefolgt von einem Ester (z. B. R5CO2-Alkyl oder Verbindung VIII) behandelt werden; oder (6) gemischte Anhydridbildung durch Reaktion der Säure mit einem Säurechlorid (z. B. Isobutylchlorformiat oder bis-(2-Oxo-3-oxazolidinyl)-phosphinchlorid (Bop-Cl)) in Gegenwart einer tertiären Amin-Base (z. B. Triethylamin) gefolgt von der Behandlung mit dem Aminsubstrat.
  • Die Mesylat-Bildung (Reaktionsschema II) kann durch Behandeln des Amin-Alkohol-Substrats mit Methansulfonylchlorid und Triethylamin oder Pyridin oder in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, durchgeführt werden.
  • Die Basen-Cyclisierung (Reaktionsschemata II, VIII) kann durch Behandlung mit einer Base (z. B. Kalium-t-butoxid oder Natriumhydrid) in einem inerten Lösungsmittel (z. B. Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dimethoxymethan oder Toluol) durchgeführt werden. Die Mitsunobu-Cyclisierung (Reaktionsschema II) kann durch aus der Technik allgemein bekannte Verfahrensweisen durchgeführt werden. Siehe z. B. R. K. Olsen, J. Org. Chem., 49, 3527 (1984); Genin, M. J., et al., J. Org. Chem., 58, 2334–7 (1993).
  • In einer anderen Ausführungsform kann ein Gemisch der Verbindungen IV und VIII in Verbindung Ia in einer Eintopfreaktion durch Erhitzen des Gemisches in einem protischen Lösungsmittel (z. B. Wasser, Methanol, Ethenyl oder Isopropanol oder Gemische davon) bei 100 bis 200°C übergeführt werden. Siehe z. B. die europäischen Patentanmeldung 81/26,749, FR 2, 548,666 (1983).
  • Schutz und Schutzgruppen-Entfernung (Reaktionsschemata III, IV, V, XVI, XVIB, XIXB, XXI) können durch aus der Technik allgemein bekannte Verfahrensweisen durchgeführt werden. Siehe beispielsweise T. W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, zweite Ausgabe, 1991. PG in Schema V bezeichnet eine Stickstoffschutzgruppe. Eine besonders geeignete Gruppe ist tert.-Butoxycarbonyl (BOC) die von dem assoziierten Anhydrid, wie in Schema IV gezeigt, abgeleitet werden kann. BOC-geschützte Amine können typischerweise durch Behandlung mit Säure (z. B. Trifluoressigsäure oder Chlorwasserstoffsäure) durch der Fachwelt selbstverständliche Verfahren von der Schutzgruppe befreit werden.
  • Die Hydrogenolyse (Reaktionsschemata III, IV, V) kann mit H2 unter Verwendung eines Ballongerätes oder eines Parr-Schüttlers in Gegenwart eines Katalysators (z. B. Palladium oder Aktivkohle) durchgeführt werden.
  • Die Amin-Alkylierung und -Arylierung (Reaktionsschemata III, IV, V, IX, XII, XIXA, XIXB) können durch aus der Technik bekannte Verfahren J. Med. Chem. 34, 2242–2247 (1991). Beispielsweise kann die Alkylierung oder Arylierung durch behandeln des Aminsubstrats mit einem Halogenid (z. B. R1-Halo) oder einem Oxytosylat (z. B. R1-O-Tosylat) in einem aprotischen Lösungsmittel (z. B. Dimethylformamid) gegebenenfalls in Gegenwart eines tertiären Amins (z. B. Triethylamin) oder einer anorganischen Base (z. B. Kaliumcarbonat) durchgeführt werden.
  • Die reduktive Aminierung kann als Alternative zu den vorhergehenden Aminalkylierungs- und -arylierungsverfahren eingesetzt werden, wenn R1, R6 oder R7 R9R10CH- ist und R9 und R10 jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, Alkyl, Alkenyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl darstellen oder R9 und R10 zusammen Alkylen (d. h. R9R10CH- bildet einen Cycloalkylrest) darstellen. Eine solche reduktive Aminierung kann durch Behandeln des Amins mit (a) einem Keton oder Aldehyd (R9-C(O)-R10), (b) NaBH4, NaBH3CN oder NaB(acetoxy)3H, (c) einem protischen Lösungsmittel (z. B. Methanol) oder einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel (z. B. Acetonitril) und gegebenenfalls (d) einer Säure (z. B. Essigsäure, Trifluoressigsäure, Chlorwasserstoffsäure oder Titanisopropoxid) durchgeführt werden. Wenn R1 ein Aryl- oder Heteroarylrest ist können Übergangsmetalle (z. B. Palladium- oder Kupfersalze oder -komplexe) zur Beschleunigung der Arylierungsreaktion verwendet werden.
  • Die Alkylierung des Isoindolons (Reaktionsschema X) kann durch Behandeln des Isoindolons mit einer starken Base (d. h. Natrium-bis(trimethylsilyl)amid) oder Lithiumdiisopropylamid) gefolgt von einem Alkylhalogenid (z. B. R8-Halo) oder Alkylsulfonat (z. B. R8-Tosylat) in einem inerten Lösungsmittel (z. B. Tetrahydrofuran oder Dimethoxyethan) durchgeführt werden. Alternativ kann, wie in den Schemata X und XI ersichtlich, das Amin IVb unter Amidbildungsbedingungen mit einem Keton der Struktur XB unter Bereitstellung eines Hydroxylactams XXV behandelt werden, das reduktiven Bedingungen mit solchen Reduktionsmitteln, wie Zink in Essigsäure oder Triethylsilan in Trifluoressigsäure, unter Erhalt von IA7 unterzogen werden könnte.
  • Die Hydrazinolyse der Phthalimide kann durch aus der Technik bekannte Standardmittel durchgeführt werden. Siehe z. B. T. W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, zweite Ausgabe, 1991.
  • Die Amin-N-Alkylierung (Reaktionsschema VI) kann durch Basen-Behandlung (z. B. NaH, KH, KN[Si(CH3)3]2, K2CO3, P4-Phosphazen-Base oder Butyllithium) in einem organischen aprotischen Lösungsmittel und anschließende Behandlung mit R6-Halo oder R6-O-Tosylat durchgeführt werden. Die Verwendung von P-Phosphazen-Base ist beschrieben bei T. Pietzonka, D. Seebach, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 3 1481, 1992.
  • Die Dehydratisierung (Schema VIII) kann unter Einsatz einer starken Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Trifluoressigsäure, durchgeführt werden.
  • Die Hydrierung kann in Gegenwart eines herkömmlichen Katalysators, wie Pd/C oder Pt oder Rh, unter einer H2-Atmosphäre durchgeführt werden.
  • Die in Schema IX gezeigte Additionsreaktion kann durch Behandeln von IA3 mit einem organometallischen Reagens XXIV, wie einer Organolithium- oder einer organischen Magnesiumverbindung, wobei der organische Rest ein Alkyl- oder Arylrest ist, durchgeführt werden.
  • Die Desoxygenierungs- oder Hydrierungsreaktion (Schema IX) wird in Gegenwart einer starken Säure, wie Trifluoressigsäure oder Bortrifluoretherat, in Gegenwart einer Hydridquelle, wie Triethylsilan oder Tris(trimethylsilyl)silan, durchgeführt.
  • Die Alkylierung in den Schemata XIII, XIV, XVI, XVIA, XVIB wird in Gegenwart von Base, wie Butyllithium oder Natrium-bis(trimethylsilyl)amid durchgeführt. Es ist bekannt, dass R12 in R12Q einer der Reste R12, wie hier zuvor definiert, sein kann.
  • In einer anderen Ausführungsform kann die Alkylierung in den obigen Schemata durchgeführt werden, wobei eines oder beide von Z1 oder Z2 eine Bindung ist, unter Verwendung einer Palladium-katalysierten allylischen Alkylierungsverfahrensweise. Bei dieser Reaktion werden die Vorläufer vom Fluorenyltyp oder vom Indenyltyp (Verbindungen XXVIII, XXXVI, XXXVII, XXXIX, XL, XLVII) mit einer Base (Natriumhydrid, Natrium-bis(trimethylsilyl)amid oder bis(Trimethylsilyl)acetamid), einem Palladiumkatalysator (beispielsweise Pd(Ph3)4) und einem Allylac
    Figure 00510001
    in einem inerten Lösungsmittel (beispielsweise THF) umgesetzt. Die Reaktion soll entweder -R12 (Schema XII) oder -R11-X1 (Schemata XIII, XIV, XVI, XVIA) oder -R11-OPG (Schema XVIB, Schema XXI) einbauen. Das Produkt dieser Reaktion enthält entweder einen Rest -R12 oder einen Rest -R11-X1 (oder einen Rest -R11-OPG) der mit
    Figure 00510002
    beginnt. Die Sättigung des Alkenrests in R11 oder R12 kann durch katalytische Standardhydrierungsbedingungen durchgeführt werden.
  • Die Schwefeloxidation in den Schemata XIII, XVI und XVIII wird wie folgt durchgeführt.
  • Die Sulfide der Strukturen XXXVI, XXXVIII, XXXIIIE und I9 können selektiv zu den Sulfoxiden durch 1 Moläquivalent von aus der Technik bekannten Reagentien, wie 30% H2O2, NaIO4 und Persäuren (z. B. Metachlorperbenzosäure), oxidiert werden. Die resultierenden Sulfoxide können weiterhin zu den entsprechenden Sulfonen durch 1 weiteres Moläquivalent oder einen Überschuss von 30% H2O2, KMnO4, KHSO5 oder Persäuren (z. B. Metachlorperbenzoesäure) übergeführt werden. In einer anderen Ausführungsform können die Sulfone direkt aus den Sulfiden mit 2 Moläquivalenten oder mehr an Oxidationsmitteln wie 30% H2O2 und Persäuren (z. B. Metachlorperbenzoesäure) hergestellt werden. In den Fällen, wobei ein Amin (wie ein Piperidin in I9) während der Oxidation vorhanden ist, kann das basische Stickstoffatom durch Vorbehandlung mit einer Säure, wie HCl oder CF3CO2H, geschützt werden (siehe Schema XIX).
  • Zur Herstellung der Beispiele, wobei Z1 oder Z2 -CHOH sind, können die Verbindungen I, Ii, II und IIi, wobei Z1 oder Z2 C=O ist, mit einem Hydridreagens, beispielsweise NaBH4, reduziert werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können bei der Verhinderung, Stabilisierung oder Herbeiführung der Regression von Atherosklerose in einer Säugerspezies durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung zur Herabsetzung der Aktivität von MTP eingesetzt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf die MTP-inhibitorische Aktivität getestet werden, wobei die in der US-Anmeldung mit der Seriennummer 117,362, eingereicht am 3. September 1993, ausgeführten Verfahren eingesetzt werden, wobei MTP verwendet wird, das aus einer der folgenden Quellen isoliert wird:
    • (1) Rinderleber-Mikrosomen
    • (2) HepG2-Zellen (menschliche Hepatomzellen) oder
    • (3) rekombinantes menschliches MTP, exprimiert in Baculovirus.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zur Senkung der Serum-Lipidspiegel, wie Cholesterin- oder Triglycerid (TG)-Spiegel, bei einer Säugerspezies durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung zur Herabsetzung der Aktivität von MTP eingesetzt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können bei der Behandlung von verschiedenen anderen Zuständen oder Krankheiten eingesetzt werden, wobei Mittel verwendet werden, die die Aktivität von MTP herabsetzen. Beispielsweise vermindern die erfindungsgemäßen Verbindungen die Menge oder die Aktivität von MTP und senken darum die Serum-Cholesterin- und Serum-TG-Spiegel und die TG-, Fettsäure- und Cholesterin-Absorption und sind somit bei der Behandlung von Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie, Hyperlipidämie, Pankreatitis, Hyperglykämie und Fettsucht geeignet.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Mittel, die die Aktivität von MTP herabsetzen und verschiedenen Säugerspezies verabreicht werden können, wie Affen, Hunden, Katzen, Ratten, Menschen etc. die einer solchen Behandlung bedürfen. Die Mittel können systemisch, wie oral oder parenteral, verabreicht werden.
  • Die Mittel, die die Aktivität oder die Menge von MTP herabsetzen, können in eine herkömmliche systemische Darreichungsform, wie eine Tablette, Kapsel, ein Elixier oder eine injizierbare Formulierung, eingearbeitet werden. Die obigen Darreichungsformen umfassen auch das notwendige physiologisch verträgliche Trägermaterial, Excipiens, Gleitmittel, Puffer, Bakterizid, Massemittel (wie Mannit), Antioxidantien (Ascorbinsäure oder Natriumbisulfit) oder dergleichen. Orale Darreichungsformen sind bevorzugt, obwohl parenterale Formen auch recht zufriedenstellend sind.
  • Die verabreichte Dosis muss sorgfältig je nach Alter, Gewicht, Zustand des Patienten sowie des Verabreichungsweges, der Darreichungsform und der Dosierungsvorschrift und dem gewünschten Ergebnis eingestellt werden. Im Allgemeinen können die vorstehend beschriebenen Darreichungsformen in Mengen von etwa 5 bis etwa 500 mg pro Tag in einer einzigen Dosis oder in aufgeteilten Dosen von 1 bis 4 Mal täglich verabreicht werden.
  • Die folgenden Beispiele stellen die bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung dar. Sämtliche Temperaturen sind, wenn nicht anderweitig angegeben, in °C angegeben.
  • Referenzbeispiel 1 9-[3-[4-(2,3-Dihydro-1-oxo-1H-isoindol-2-yl)-1-piperidinyl]propyl]-N-propyl-9H-fluoren-9-carboxamid
    Figure 00540001
  • Zu einer Suspension von 10 g (47,57 mmol) 9-Fluorenylcarbonsäure (Aldrich) in 80 ml CH2Cl2 unter Argon bei 0°C wurde eine katalytische Menge von DMF (0,5 ml) gegeben, und anschließend wurden 36 ml (71,35 mmol) Oxalylchlorid (2 M in CH2Cl2) zugetropft. Die Reaktion wurde auf RT aufgewärmt und 45 min gerührt (die Reaktion wird zu einer klaren gelben Lösung) worauf sie zur Trockene eingedampft und für 0,5 h unter Hochvakuum gesetzt wurde. Der gelbe Rückstand wurde in 50 ml CH2Cl2 aufgelöst, auf 0°C abgekühlt und tropfenweise mit 7,8 ml (95,14 mmol) Propylamin (sehr exotherm) und anschließend mit 7 ml Pyridin, um überschüssiges HCl aufzusaugen, behandelt. Die Reaktion verfestigte sich und wurde mit 1 : 1 CH2Cl2/Wasser (200 ml) behandelt und rühren gelassen, bis alles gelöst war. Die organischen festen Substanzen wurden mit Wasser gewaschen. (3×), getrocknet (NASO4) und eingedampft, um einen gelben Feststoff zu ergeben. Die Reinigung durch Umkristallisation aus heißem Methanol ergab 4,0 g (33%) der Titelverbindung als blassgelben Feststoff.
    Fp. 198–200°C.
  • Figure 00550001
  • Einer Lösung von 49 ml (0,55 mol) 1,4-Butandiol in 25 ml DMF unter Argon bei 0°C wurden 10,5 g (0,15 mol) Imidazol und anschließend 20,7 g (0,14 mol) t-Butyldimethylsilylchlorid zugesetzt. Die Reaktion wurde langsam auf RT aufgewärmt und 18 h gerührt, worauf die Reaktion mit Ether verdünnt und mit NH4Cl, Wasser, Na2CO3, Salzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO4) wurde. Die resultierende farblose Titelverbindung in Form einer Flüssigkeit, 50 g, enthielt etwa 15% der disilylierten Verbindung.
  • Figure 00550002
  • Einer Lösung von 8,5 g (42 mmol) der Teil-B(1)-Verbindung in 50 ml THF unter Argon bei 0°C wurden 7,3 g (108 mmol) Imidazol und 16,7 g (64 mmol) Triphenylphosphin zugesetzt. Das Gemisch wurde 45 min gerührt (die Lösung wurde homogen), worauf 16,2 g (64 mmol) Iod und 50 ml THF während 20 min zugetropft wurden. Die Reaktion wurde 1 h gerührt, mit Hexanen verdünnt und mit 1 M Natriumbisulfit, Na2CO3, Salzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Der resultierende Rückstand wurde mit Ether (3×) verrieben, filtriert (zur Entfernung von Triphenylphosphinoxid) und unter Bereitstellung von 10 g (61%) der Titelverbindung als blassgelbes Öl verdampft.
  • Figure 00560001
  • Einem Gemisch von 300 mg (1,20 mmol) der Teil-A-Verbindung in 10 ml THF unter Argon bei 0°C wurden 960 ml (2,40 mmol)n-BuLi (2,5 M in Hexanen) zugetropft. Das resultierende orangefarbene Dianion wurde 0,5 h bei 0°C gerührt, worauf 452 mg (1,44 mmol) der Teil-B(2)-Verbindung zugetropft wurden. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur aufgewärmt und 18 h gerührt, worauf sie mit einem 1 : 1-Gemisch von Ethylacetat/Wasser behandelt wurde. Die organischen Substanzen wurden getrocknet (NH2SO4), eingedampft und unter Erhalt von 460 mg (87%) der Titelverbindung als blassgelber Feststoff über 50 g Kieselgel flashchromatographiert, wobei mit 4 : 1 Hexanen/Ethylacetat eluiert wurde.
  • Figure 00560002
  • Zu 5,6 g (12,80 mmol) der Teil-B-Verbindung wurde 14,1 ml (14,10 mmol) 1 M Tetrabutylammoniumfluorid in THF gegeben. Die Reaktion wurde unter Argon bei RT 18 h gerührt, worauf sie mit Ether verdünnt und mit Na4Cl gestoppt wurde. Die organischen Substanzen wurden mit Wasser, Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Die Flash-Chromatographie wurde über 250 g Kieselgel unter Elution mit 95 : 5 Dichlormethan/Isopropanol unter Bereitstellung von 4,09 g (99%) der Titelverbindung als weißer Feststoff durchgeführt.
    Fp. 73–75°C.
  • Figure 00570001
  • Einer Lösung von 1 g (3,10 mmol) Teil-C-Verbindung und 20 ml THF unter Argon bei 0°C wurden 463 mg (6,81 mmol) Imidazol und anschließend 1,0 g (4,03 mmol) Triphenylphosphin zugesetzt. Das Gemisch wurde nach 15 min homogen, worauf 1,0 g (4,03 mmol) Iod in 20 ml THF während 20 min zugetropft wurden. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur aufgewärmt und 1 h gerührt, worauf sie mit Hexanen verdünnt wurde, und die organischen Stoffe wurden mit Natriumbisulfit, NaHC3, Salzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Die Flash-Chromatographie wurde über 100 g Kieselgel unter Elution mit 1 : 1 Hexanen/Ethylacetat unter Bereitstellung von 1,1 g (85%) der Titelverbindung als farbloses Öl durchgeführt.
  • E.2-[1-(Phenylmethyl)-4-piperidinyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion
  • Ein Gemisch von Phthalsäureanhydrid (15,0 g, 101 mmol) und 4-Amino-1-benzylpiperidin (19,3 g, 101 mmol) wurde unter Rühren in einem Ölbad erhitzt, bis das Gemisch schmolz (etwa 125°C). Die Reaktion wurde bei dieser Temperatur gehalten, bis sich das Gemisch wieder verfestigt hatte (etwa 30 min). Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Reinigung wurde durch Flash-Chromatographie über 1 kg Kieselgel, Beladung und Elution mit 30% Ethylacetat in Hexan, durchgeführt. Die reinen Fraktionen wurde vereinigt und unter Erhalt der Verbindung A (25 g, 77%) als weißer Feststoff, Schmelzpunkt 151–154°C, eingedampft.
  • F. 2,3-Dihydro-2-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-1H-isoindol-1-on
  • Einer Lösung von Verbindung E (20,0 g, 62,5 mmol) in Essigsäure (248 ml) wurde Zinkstaub (28,6 g, 438 mol) unter Argon zugesetzt. Die Reaktion wurde über Nacht unter Rückfluss unter mechanischem Rühren gehalten. Die Reaktion wurde über Celite® filtriert, anschließend zur Trockene eingedampft. Dichloremethan (500 ml) wurde zugesetzt, und die organische Schicht wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat (2 × 100 ml), Salzlösung (100 ml) gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Das Eindampfen ergab ein rohes Öl. Der resultierende Rückstand wurde unter Erhalt eines weißen Feststoffs mit Toluol (2 × 30 ml) azeotrop gereinigt. Das Produkt wurde unter Erhalt der Verbindung B (16 g, 80%) als weißer Feststoff (Schmelzpunkt 130–133°C) aus Isopropanol umkristallisiert.
  • G. 2-(4-Piperidinyl)-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-on
  • Einer Lösung der Teil-F-Verbindung (8,5 g, 26,4 mmol) in Ethanol (65 ml) wurden Essigsäure (3,5 ml, 52,8 mmol) und anschließend 10% Palladium-auf-Kohle (0,7 g) unter Argon zugesetzt. Die Aufschlämmung wurde mit Stickstoff gespült und unter einem Druck von 45 psi Wasserstoffgas 48 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Celite® filtriert und mit Ethanol gewaschen. Das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft. Der resultierende Rückstand wurde in Chloroform (100 ml) gelöst und mit 1 N KOH, gesättigt mit Natriumchlorid (2 × 30 ml), gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Die resultierende klare Lösung wurde zur Trockene eingedampft und unter Erhalt von Verbindung G (5,0 g, 77%) als weißer Feststoff, Schmelzpunkt 137–140°C, mit Toluol (2 × 30 ml) azeotrop gereinigt.
  • H. 9-[3-[4-(2,3-Dihydro-1-oxo-1H-isoindol-2-yl)-1-piperidinyl]propyl]-N-propyl-9H-fluoren-9-carboxamid
  • Einer Lösung von 330 mg (0,76 mmol) der Teil-D-Verbindung in 5 ml DMF unter Argon bei RT wurden 210 mg (1,52 mmol) K2CO3 und anschließend 198 mg (0,76 mmol) Teil-G-Verbindung zugesetzt. Das Gemisch wurde 72 h bei RT gerührt, worauf die Reaktion mit Ether verdünnt und mit Wasser, Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingedampft wurde. Die Umkristallisation wurde aus heißen Hexanen unter Erhalt von 270 mg (68%) der Titelverbindung als weißer Feststoff erreicht.
    Fp. 136–138°C.
    Anal. ber. für C34H39N3O2:
    C, 78,28; H, 7,53; N, 8,05
    gefunden: C, 78,11; H, 7,62; N, 8,09
  • Beispiel 1A
  • Alternative Synthese des Hydrochloridsalzes von Beispiel 310
  • Einer Lösung des freien Amins von Beispiel 5 (12 g, 23,1 mmol) in absolutem EtOH (400 ml) wurden 10% Palladium auf Aktivkohle (1,2 g) zugesetzt. Das Gemisch wurde auf einem Parr-Gerät bei 40 psi 2 h hydriert, anschließend über Celite filtriert. Das Filtrat wurde in vacuo unter Bereitstellung eines farblosen Öls konzentriert. Das Produkt wurde in MeOH (100 ml) gelöst, und 1,0 M HCl in Et2O (20 ml, 20 mmol) wurde zugetropft. Die Reaktion wurde 10 min gerührt, anschließend in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde in CH3CN (2 ml) aufgenommen, und Wasser (25 ml) wurde zugesetzt. Die leicht trübe Lösung wurde unter Erhalt der Titelverbindung (11,1 g, 86%) als weißes Lyophilisat über Nacht lyophilisiert.
    Anal. ber. für C34H39N3O2·1,3HCl·1,6H2O:
    C, 68,24; H, 7,33; N, 7,02; Cl, 7,76
    gefunden: C, 68,27; H, 7,31; N, 6,99; Cl, 7,77
  • Referenzbeispiel 2 2,3-Dihydro-2-[1-[4-oxo-4-(9-propyl-9H-fluoren-9-yl)butyl]-4-piperidinyl]-1H-isoindol-1-on, Monohydrochlorid
    Figure 00590001
  • Einer gerührten Lösung von 28,55 g (301,9 mmol) 3-Chlor-1-propan (Aldrich) in 300 ml THF bei –20°C unter Argon wurden 101 ml (303 mmol) 3,0 M Methylmagnesiumchlorid in THF über 20 min zugetropft. Nach 0,5 h bei –20°C wurde die Reaktion auf Raumtemperatur aufwärmen gelassen, und 11,0 g (452,8 mmol) Magnesiumspäne wurden zugesetzt, und die Reaktion wurde unter Rückfluss erhitzt. Zu Beginn des Rückflusses wurden 0,60 ml (6,94 mmol) 1,2-Dibromethan zugesetzt, und nach 1 h unter Rückfluss wurden weitere 0,60 ml zugesetzt. Nach 2 h unter Rückfluss wurde die Reaktion auf Raumtemperatur abkühlen gelassen.
  • Figure 00600001
  • B(1). 9-Propyl-9H-fluoren-9-carbonsäure
    Figure 00600002
  • Eine Lösung von 9-Fluorenylcarbonsäure (12 g, 57 mmol) in 250 ml THF wurde unter einer Argonatmosphäre auf 0°C abgekühlt, und 2,0 Äq. (71,25 ml) einer 1,6 M n-Butyllithium-Lösung in Hexan wurden zugesetzt, gefolgt von der Zugabe von N-Propyliodid (7,5 ml, 13.1 g, 77 mmol). Das Reaktionsgemisch wurde 6 h bei 0°C gerührt. Zusätzliche 1 ml n-Propyliodid wurden zugesetzt, und die Reaktion wurde 4 h bei 0°C gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 75 ml Wasser gestoppt, und sodann wurde der pH mit 3 N HCl auf 1 eingestellt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Hexan (3 × 200 ml) extrahiert, und der Hexanextrakt wurde mit Wasser, Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel wurden unter Erhalt des Rohprodukts als gelbes Öl eingedampft, welches in ca. 250 ml Ethanol gelöst und mit Darco G-60 unter Rückfluss erhitzt, über Celite filtriert und auf etwa die Hälfte seines ursprünglichen Volumens konzentriert wurde. Wasser wurde langsam zugesetzt, bis das Gemisch trübe wurde. Das Gemisch wurde erneut erhitzt und unter Erhalt von 10,5 g (73%) der Titelverbindung als farblose Kristalle langsam auf Raumtemperatur abkühlen gelassen.
    Fp. 120–122°C
  • Figure 00610001
  • Eine Lösung von Oxalylchlorid (4,5 ml, 8,93 mmol) wurde während 5 min einer Lösung der Teil-B(1)-Verbindung in CH2Cl2 (10 ml), enthaltend 2 Tropfen DMF, zugesetzt. Die Reaktion wurde 2 h bei RT gerührt, anschließend unter Erhalt von 1,6 g des rohen Säurechlorids als dunkelgelber Feststoff in vacuo konzentriert.
  • Figure 00610002
  • Eine Lösung der Teil-B-Verbindung (1,07 g, 3,97 mmol) in THF (10 ml) unter Argon wurde auf 0°C abgekühlt. Kupfer(I)-iodid (38 mg, 0,20 mmol) wurde zugesetzt, gefolgt vom Zutropfen der Teil-A-Verbindung (14,5 ml, 0,3 M in THF, 4,37 mmol) während 10 min. Bei der Zugabe trat eine tiefrote Farbe auf, die allerdings beim Rühren schnell verschwand. Die opake gelbe Reaktion wurde bei 0°C 45 min gerührt, anschließend durch Zugabe von gesättigtem NH4Cl (10 ml) gestoppt. Die Reaktion wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit EtOAc (3 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigtem NH4Cl, Wasser und Salzlösung (jeweils 10 ml) gewaschen, anschließend über MgSO4 getrocknet. Das Eindampfen ergab 1,3 g eines gelben Öls, welches durch Flash-Chromatographie über Kieselgel (150 g), Beladen in 50% EtOAc/Hexan und Eluieren mit 25% EtOAc/Hexan, unter Bereitstellung der Titelverbindung (885 mg, 76%) als farbloses Öl gereinigt wurde.
  • Figure 00620001
  • N-Bromsuccinimid (431 mg, 2,42 mmol) wurde einer Lösung der Teil-C-Verbindung (647 mg, 220 mmol) und Triphenylphosphin (634 mg, 2,42 mmol) in CH2Cl2 (7 ml) bei 0°C unter Argon zugesetzt. Die Reaktion wurde bei 0°C 1 h gerührt, mit CH2Cl2 (20 ml) verdünnt und mit 10% wässrigem Kaliumsulfit (5 ml), Wasser (5 ml) und Salzlösung (5 ml) gewaschen, anschließend über MgSO4 getrocknet. Das Gemisch wurde filtriert, und dem Filtrat wurde Kieselgel (3 g) zugesetzt. Das Eindampfen ergab ein grünes Pulver, das durch Flash-Chromatographie über Kieselgel (50 g) unter Bereitstellung der Titelverbindung (733 mg, 93%) als farbloses Öl gereinigt wurde, wobei mit 30% CH2Cl2/Hexan eluiert wurde.
  • E. 2,3-Dihydro-2-[1-[4-oxo-4-(9-propyl-9H-fluoren-9-yl)butyl]-4-piperidinyl]-1H-isoindol-1-on, Monohydrochlorid
  • Eine Lösung der Teil-D-Verbindung (336 mg, 0,941 mmol) und der Teil-G-Verbindung von Beispiel 1 (225 mg, 1,04 mmol) in absolutem Ethanol (3 ml) wurde über Nacht (20 h) unter Argon unter Rückfluss gehalten und auf RT abgekühlt, worauf ein weißer Feststoff ausfiel. Das Gemisch wurde in vacuo konzentriert, und der resultierende Rückstand wurde zwischen EtOAc (20 ml) und gesättigtem NaHCO3 (10 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser (5 ml) und Salzlösung (5 ml) gewaschen, anschließend über Na2SO4 getrocknet. Das Eindampfen ergab 415 mg eines farblosen Öls, das durch Flash-Chromatographie über Kieselgel (50 g) unter Erhalt von 205 mg des gewünschten freien Amins als farbloses Öl gereinigt wurde, wobei mit 25% Aceton/CH2Cl2 eluiert wurde.
  • Einer Lösung des vorstehend hergestellten Amins in Et2O (3 ml) wurden 1 N HCl/Et2O (3 ml, 3 mmol) zugesetzt. Das Gemisch, das einen gummiartigen Feststoff enthielt, wurde in vacuo unter Erhalt eines gummiartigen Glases konzentriert. Das Produkt wurde in Isopropanol (2 ml) gelöst, und Hexan (15 ml) wurde zur Ausfällung des Produkts zugesetzt. Das Gemisch wurde in vacuo unter Erhalt eines schaumigen Feststoffs konzentriert, der bei 60°C über Nacht im Hochvakuum unter Erhalt der Titelverbindung (206 mg, 41%) als weißer Schaum getrocknet wurde.
    Anal. ber. für C33H37ClN2O2·H2O:
    C, 72,27; H, 7,19; N, 5,11; Cl, 6,46
    gefunden: C, 72,36; H, 7,21; N, 5,02; Cl, 6,59
  • Referenzbeispiel 3 (E)-9-[4-[4-(1,3-Dihydro-1-oxo-2H-isoindol-2-yl)-1-piperidinyl]-2-butenyl-2,7-difluor-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid
    Figure 00630001
  • Einer THF (25 ml)-Suspension von 2,7-Diaminofluoren (Aldrich) (7,17 g, 0,036 mol) bei –10°C unter Argon wurde wässriges HBF4 (71 ml, 1,13 mmol, 48–50%) zugesetzt. Fast am Ende der Zugabe wurde das Rühren auf Grund von Feststoffbildung schwierig, obwohl der größte Teil des Feststoffs bei vollständiger Zugabe der Säure in Lösung ging. Eine gesättigte wässrige Lösung von Natriumnitrit (7,1 g in 11 ml, 0,103 mmol) wurde zugesetzt, und nach 1,5 h wurde das Gemisch filtriert, mit 5% aq·HBF4, MeOH, anschließend Ether gewaschen und der gesammelte Feststoff kurz auf der Filterflasche getrocknet. Der resultierende braune Feststoff (9,7 g) wurde bei der anschließenden Reaktion verwendet.
  • Der obige Feststoff wurde in Xylolen (100 ml) suspendiert und 2 h unter festgestellter Gasentwicklung auf 110°C erhitzt, anschließend für weitere 2 h unter Rückfluss gehalten. Die Lösung wurde von einem schwarzen Teer im Reaktionskolben abdekantiert und die flüchtigen Bestandteile unter Hochvakuum unter Erhalt eines dunkelbraunen Feststoffs (7,5 g) entfernt. Der Feststoff wurde unter Erhalt der Titelverbindung (1,4 g) als farbloser Feststoff aus heißem EtOH umkristallisiert. Eine Etherwaschlösung des schwarzen Teers wurde mit der Mutterlauge vereinigt und in vacuo konzentriert. Der ölige feste Rückstand (4,3 g) wurde über Flash-Säulenchromatographie (SiO2, 9 auf 16 cm) gereinigt, wobei mit Hexanen, anschließend 2,5% EtOAc : Hexanen unter Erhalt der Titelverbindung (2,44 g, insgesamt 3,84 g, Ausbeute 52%) als farbloser Feststoff eluiert wurde.
  • Figure 00640001
  • Einer THF (15 ml) Lösung der Teil-A-Verbindung (1,38 g, 6,82 mmol) bei –5°C (Eis/Salzlösungsbad) unter Argon wurde n-BuLi (3,4 ml, 8,50 mmol, 2,5 M in Hexanen) zugetropft. Nach 1,15 h wurden zerkleinertes festes CO2 (Überschuss) und anschließend Et2O (ca. 5 ml) zugesetzt, und die Reaktion wurde 19 h bei Raumtemperatur rühren gelassen. Das braun gefärbte Reaktionsgemisch wurde auf 0°C abgekühlt, mit 2 N HCl gestoppt und die wässrige Schicht 2 Mal mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet und unter Erhalt der rohen Titelverbindung (1,64 g) als farbloser Feststoff, der für die nächste Reaktion geeignet war, in vacuo eingedampft. Das Verreiben mit Hexanen kann nicht umgesetztes Ausgangsmaterial, Teil-A-Verbindung, entfernen.
  • Figure 00640002
  • Eine Lösung der Teil-B-Verbindung (2,7-Difluorfloren-9-carbonsäure) (500 mg, 2,05 mmol) in 5 ml THF wurde auf –30°C unter einer Argonatmosphäre abgekühlt, und 2 Äq. einer 2,5 M Lösung von N-Butyllithium in Hexan (1,64 ml, 4,1 mmol) wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde 5 min bei –30°C gerührt und wurde sodann einer kalten (–30°C) Lösung von 1,4-Dibrom-2-buten (2,14 g, 10 mmol) in 4 ml THF zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei –30°C 30 min gerührt und wurde sodann mit 1 N HCl gestoppt und mit Ethylacetat (3 × 10 ml) extrahiert. Der Ethylacetatextrakt wurde mit Wasser, Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das rohe Material wurde über eine Merck EM-Kieselgelsäule gereinigt, wobei unter Erhalt von 480 mg (62%) der Titelverbindung als farbloser Feststoff, Fp. 142–146°C, mit 5% Isopropanol/Dichlormethan eluiert wurde.
  • Figure 00650001
  • Die Teil-C-Carbonsäure (465 mg, 1,23 mmol) wurde in 10 ml Dichlormethan gelöst, und DMF (50 ml) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde unter einer Argonatmosphäre auf 0°C abgekühlt, und Oxalylchlorid (165 mg, 1,3 mmol) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde auf Umgebungstemperatur aufwärmen gelassen und 2,5 h gerührt. Das Gemisch wurde unter Erhalt des rohen Säurechlorids als blassgelber Feststoff mehrmals aus Dichlormethan eingedampft.
  • Das Säurechlorid wurde in 5 ml THF gelöst und unter einer Argonatmosphäre auf 0°C abgekühlt. Triethylamin (142 mg, 1,4 mmol) und sodann 2,2,2-Trifluorethylamin (139 mg, 1,4 mmol) wurden zugesetzt. Die Reaktion wurde auf Umgebungstemperatur aufwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von gesättigtem Natriumbicarbonat gestoppt und mit Ethylacetat (3 × 20 ml) extrahiert. Das Rohprodukt wurde über eine Merck EM-Kieselgelsäule gereinigt, wobei unter Erhalt von 230 mg (38%) der Titelverbindung als blassgelber Feststoff mit 10% Ethylacetat/Hexan eluiert wurde.
  • Figure 00650002
  • Eine Lösung der Teil-D-Verbindung (184 mg, 0,4 mmol) in Dimethylformamid (3 ml) wurde unter einer Argonatmosphäre gerührt, und Kaliumcarbonat (55 mg, 0,44 mmol) und anschließend die Teil-G-Verbindung von Beispiel 1 (95 mg, 0,4 mmol) wurden zugesetzt, und das resultierende Gemisch wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser, Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel wurden eingedampft, und der rohe Rückstand wurde über eine Merck EM-Kieselgelsäule gereinigt, wobei mit 5% Isopropanol/Dichlormethan unter Erhalt von 230 mg (96%) der Titelverbindung als farbloser Feststoff eluiert wurde.
    Anal. ber. für C33H30N3F5O2 + 1,7H2O:
    C, 63,35; H, 5,37; N, 6,72; F, 15,18
    gefunden: C, 63,24; H, 5,34; N, 6,45; F, 15,14
    Fp. 168–170°C
  • Referenzbeispiel 4 9-[4-[4-(1,3-Dihydro-1-oxo-2H-isoindol-2-yl)-1-piperidinyl]butyl]-2,7-difluor-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid
    Figure 00660001
  • Einer Lösung der Verbindung von Beispiel 3 (100 mg, 0,17 mmol) in 2 ml DMF und 2 ml Methanol, enthaltend 30 mg 10% Palladium-auf-Kohle, wurde 18 h unter einer Wasserstoffatmosphäre (Luftballon) gerührt. Die Reaktion wurde über ein 0,2-mm-Nylonfilter zur Entfernung des Katalysators filtriert und das Lösungsmittel unter Erhalt des Rohprodukts als farbloses Öl eingedampft. Das Produkt wurde über einer Merck EM-Kieselgelsäule gereinigt, wobei mit 5% IPA/Dichlormethan unter Erhalt von 91 mg (90%) der Titelverbindung als farbloser Feststoff eluiert wurde.
    Fp. 150–152°C
    Anal. ber. für C33H32N3F5O4 + 1,75H2O:
    C, 63,01; H, 5,69; N, 6,68; F, 15,10
    gefunden: C, 63,05; H, 5,50; N, 6,48; F, 14,99
  • Referenzbeispiel 5 (Z)-9-[4-[4-(2,3-Dihydro-1-oxo-1H-isoindol-2-yl)-1-piperidinyl]-2-butenyl]-N-propyl-9H-fluoren-9-carboxamid, Monohydrochlorid
    Figure 00670001
  • Butyllithium (8,4 ml, 2,5 M in Hexan, 21 mmol) wurde während 10 min einer Lösung von Fluorenylcarbonsäure (Aldrich Chemical Co.) (2,10 g, 10 mmol) in THF (50 ml) bei 0°C unter Argon zugetropft. Während der Zugabe des ersten Äquivalents von BuLi wurde die Reaktion dick, mit einem weißen Niederschlag, der gelb wurde und sich nach Zugabe des zweiten Äquivalents wieder klärte. Die Reaktion wurde 20 min bei 0°C gerührt, anschließend wurde cis-1,4-Dichlor-2-buten (1,2 ml, 11 mmol) während 5 min zugetropft. Die Reaktion hellte sich während der Zugabe in der Farbe auf und wurde 3 h bei 0°C gerührt, anschließend in 1 N HCl (50 ml) gegossen, und mit CH2Cl2 (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung (30 ml) gewaschen und anschließend über MgSO4 getrocknet. Das Eindampfen lieferte 3,5 g eines gelben Öls, das kristallinen Feststoff enthielt. Der rohe Rückstand wurde mit Hexan (20 ml) verrieben. Der Überstand wurde abdekantiert, und der Rückstand wurde unter Erhalt von 2,93 g eines braunen Feststoffs unter Hochvakuum gesetzt.
  • Einer Suspension der vorstehend hergestellten Säure (1,42 g, 4,77 mmol) und N,N-Dimethylformamid (5 Tropfen) in CH2Cl2 (15 ml) bei RT unter Argon wurde Oxalylchlorid (3,6 ml, 2,0 M in CH2Cl2, 7,16 mmol) zugetropft. Die Reaktion wurde 10 min gesprudelt, anschließend wurde die Reaktion 1,5 h bei RT gerührt, wonach sich sämtliche Feststoffe gelöst hatten. Die Reaktion wurde unter Erhalt eines orangefarbenen Öls in vacuo konzentriert. Das rohe Säurechlorid wurde in CH2Cl2 (15 ml) gelöst und auf 0°C abgekühlt. Propylamin (1,2 ml, 14,3 mmol) wurde während 1 min zugetropft, und die Reaktion wurde 10 min bei 0°C gerührt. Die Reaktion wurde zwischen EtOAc (50 ml) und Wasser (20 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde mit 1 N HCl (2 × 20 ml) und Salzlösung (20 ml) gewaschen und anschließend über MgSO4 getrocknet. Das Eindampfen ergab 1,7 g eines orangefarbenen Öls, das durch Flash-Chromatographie über Kieselgel (150 g) gereinigt wurde, wobei unter Erhalt der Titelverbindung (1,38 g, 84%) als blassgelbes Öl mit CH2Cl2 eluiert wurde.
  • B. 9-[4-[4-(2,3-Dihydro-1-oxo-1H-isoindol-2-yl)-1-piperidinyl]-2-butenyl]-N-propyl-9H-fluoren-9-carboxamid, Monohydrochlorid
  • Ein Gemisch der Teil-A-Verbindung (440 mg, 1,30 mmol) und der Teil-G-Verbindung von Beispiel 1 (337 mg, 1,56 mmol) in DMF (3 ml) unter Argon wurde bei 50°C über Nacht erwärmt, auf RT abgekühlt, anschließend wurde das Lösungsmittel unter Hochvakuum bei RT abdestilliert. Der Rückstand wurde unter Hochvakuum bei RT abdestilliert. Der Rückstand wurde zwischen CH2Cl2 (20 ml) und gesättigtem NaHCO3 (7 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung (5 ml) gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Das Eindampfen ergab 900 mg eines blassgelben Öls, das durch Flash-Chromatographie über Kieselgel (75 g) gereinigt wurde, wobei mit 3% MeOH/CH2Cl2 unter Erhalt von 467 mg der freien Base als weißer Schaum gereinigt wurde.
  • Das vorstehend hergestellte freie Amin wurde in MeOH (3 ml) gelöst und mit 1 N HCl/Et2O (3 ml) behandelt und anschließend in vacuo konzentriert. Der resultierende Schaum wurde unter Erhalt der Titelverbindung (420 mg, 58%) als weißer schaumiger Feststoff bei 50°C unter Hochvakuum über Nacht, anschließend noch 6 h bei 60°C erwärmt.
    Anal. ber. für C34H38ClN3O2·0,7H2O:
    C, 71,81; H, 6,98; N, 7,39; Cl, 6,23
    gefunden: C, 71,86; H, 7,34; N, 7,34; Cl, 6,16
  • Unter Befolgung der Verfahrensweise der Referenzbeispiele 1 bis 5 wurden die folgenden zusätzlichen Referenzverbindungen hergestellt.
  • 6. 2,3-Dihydro-2-[1-[2-oxo-2-(9-propyl-9H-fluoren-9-yl)ethyl]-4-piperidinyl]-1H-isoindol-1-on, Monohydrochlorid
    Figure 00690001
    • MS (ES) 465 (M + H)
    • Fp. 146–149°C
    • Anal. ber. für C31H33ClN2O2·0,95H2O: C, 71,85; H, 6,79; N, 5,41
    • gefunden: C, 72,29; H, 7,22; N, 5,37
  • 7. (E)-9-[4-[4-(2,3-Dihydro-1-oxo-1H-isoindol-2-yl)-1-piperidinyl]-2-butenyl]-N-propyl-9H-fluoren-9-carboxamid, Monohydrochlorid
    Figure 00690002
    • MS (Cl) 520 (M + H)
    • Fp. 115–116,5°C
    • Anal. ber. für C34H37N3O2: C, 78,58; H, 7,18; N, 8,09
    • gefunden: C, 78,49; H, 7,26; N, 8,06
  • 8. 9-[3-[4-(2,3-Dihydro-1-oxo-1H-isoindol-2-yl)-1-piperidinyl]propyl]-N-propyl-9H-fluoren-9-carboxamid
    Figure 00700001
    • M. S. (ES, +Ionen) m/e 508 (M + H)
    • Fp. 172–175°C
    • ber.: C, 78,07; H, 7,34; N, 8,28
    • gefunden: C, 77,80; H, 7,50; N, 8,10
  • Referenzbeispiel 9
    Figure 00710001
  • Die Titelverbindung wurde von der Fa. Aldrich Chemical Co. bezogen.
  • Figure 00710002
  • Eine Lösung des Teil-A-Alkohols (1,58 g, 10,0 mmol) und Butanthiol (0,72 g, 8,00 mmol) in 10 ml Dichlormethan bei –20°C wurde mit Bortrifluoridetherat (1,28 g, 9,00 mmol) behandelt. Die Reaktion wurde 1 h bei –20°C gerührt und auf Raumtemperatur aufgewärmt. Nach 18 h Rühren wurde die Reaktion in vacuo konzentriert, und das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel (100 g) mit Hexanen und anschließend unter Erhalt von 1,54 g (75%) der Titelverbindung als farbloses Öl mit 1 : 9 Dichlormethan/Hexanen gereinigt.
  • Figure 00720001
  • Eine Lösung der Teil-B-Verbindung (1,0 g, 3,93 mmol) in 10 ml THF bei –78°C wurde mit N-Butyllithium in Hexanen (1,75 ml, 4,40 mmol) und anschließend mit 1-Chlor-4-brombutan (0,81 g, 4,70 mmol) behandelt. Die Reaktion wurde 0,5 h gerührt und 18 h auf Raumtemperatur aufgewärmt. Die Reaktion wurde mit 30 ml wässriger NH4Cl-Lösung und 30 ml Ethylacetat verdünnt. Die organische Fraktion wurde getrocknet (Na2SO4) und konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel (50 g) mit 2 : 98 Aceton/Dichlormethan (500 ml) und anschließend mit 15 : 85 Dichlormethan/Hexanen unter Erhalt von 1,00 (73%) der Titelverbindung als farbloses Öl gereinigt.
  • Figure 00720002
  • Einer Lösung des Teil-C-Sulfids (0,30 g, 0,86 mmol) in Dichlormethan (5 ml) bei 0°C wurde 3-Chlorperoxobenzoesäure (0,37 g, 80 Gew.-%, ca. 0,172 mmol) auf einmal zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 h gerührt, anschließend zwischen 0,1 M K2CO3 (20 ml) und Ether (30 ml) verteilt. Die organische Fraktion wurde getrocknet (Na2SO4) und konzentriert. Das Rohprodukt wurde unter Erhalt von 0,24 g Sulfon als farbloses Öl durch Säulenchromatographie über Kieselgel (50 g) mit 15 : 85 Ethylacetat/Hexanen gereinigt.
  • Einer Lösung des Sulfonchlorids (0,24 g, 0,64 mmol) in 2-Butanon (10 ml) bei RT wurde Natriumiodid (1,00 g, 6,66 mmol) auf einmal zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 h unter Rückfluss erhitzt, worauf es mit Wasser (20 ml) und Ether (30 ml) verdünnt wurde. Die organische Fraktion wurde getrocknet (Na2SO4) und konzentriert. Das Rohprodukt wurde unter Erhalt von 0,24 g (81%) der Titelverbindung als farbloses Öl durch Säulenchromatographie über Kieselgel (50 g) mit 15 : 85 Ethylacetat/Hexanen gereinigt.
  • Figure 00730001
  • Einer gerührten Lösung von 0,70 g (1,49 mmol) der Teil-D-Verbindung in 6 ml DMF bei RT wurden 0,38 g (1,80 mmol)
    Figure 00730002
    (hergestellt wie in Beispiel 1, Teil G, beschrieben) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 55°C aufgewärmt und 24 h rühren gelassen. Das Gemisch wurde mit NaHCO3-Lösung (50 ml) und Ethylacetat (50 ml) verdünnt. Die Schichten wurden getrennt, die organische Schicht wurde getrocknet (Na2SO4) und konzentriert. Der Rest wurde durch Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel (100 g) gereinigt, wobei mit 5 : 95 Methanol/Dichlormethan (700 ml) und anschließend mit 5 : 95 : 0,5 Methanol/Dichlormethan/NH3 (1 l) eluiert wurde. Die reinen Fraktionen wurden vereinigt und unter Erhalt von 0,70 g (85%) der Titelverbindung als dickes Öl, das sich beim Stehen verfestigte, konzentriert.
    Fp. 128–131°C
    Anal. ber. für C34H40N2O3S·0,45H2O:
    C, 72,29; H, 7,30; N, 4,96; S, 5,76
    gefunden: C, 72,25; H, 7,15; N, 5,00; S, 5,69
  • Beispiel 10 9-[4-[4-[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]amino]-1-piperidinyl]butyl]-N-propyl-9H-fluoren-9-carboxamid
    Figure 00740001
  • A. [1-(Phenylmethyl)-4-piperidinyl]carbaminsäure, 1,1-Dimethylethylester
  • Einer Lösung von 4-Amino-1-benzylpiperidin (20,0 g, 105 mmol) in Dichlormethan (150 ml) wurde bei 0°C eine Lösung von Di-tert.-butyldicarbonat (25,2 g, 160 mmol) in Dichlormethan (50 ml) zugetropft. Nach der Zugabe wurde die Reaktion auf Raumtemperatur aufgewärmt. Die Reaktion wurde bei dieser Temperatur 2 h gehalten. Die Reaktion wurde zur Trockene eingedampft. Der resultierende Rückstand wurde unter Erhalt von Verbindung A (23,5 g, 76%) als weißer Feststoff (Schmelzpunkt 119–121°C) aus Ethylether umkristallisiert.
  • B. 4-Piperidinylcarbaminsäure, 1,1-Dimethylethylester
  • Eine Suspension von 64,94 g (0,224 mol) von Verbindung A und 25,6 ml (0,447 mol) Essigsäure in 500 ml absolutem Ethanol wurde zur Auflösung sämtlicher Feststoffe erwärmt. Nach dem Abkühlen wurden 6,5 g (1 Gew.-%) 10% Palladium-auf-Kohle zugesetzt, und das Gemisch wurde auf einem Parr-Gerät unter einem Wasserstoff-Anfangsdruck von 40 psi 23 h geschüttelt. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, und die Lösung wurde zu einem klaren Öl konzentriert, das in 1,5 1 Chloroform gelöst wurde. Die organischen Substanzen wurden mit einer 3 N KOH-Lösung, die mit NaCl gesättigt war, gewaschen (2 × 75 ml). Die wässrige Schicht wurde mit Chloroform (5 × 200 ml) rückextrahiert. Die vereinigten organischen Substanzen wurden getrocknet (Natriumsulfat) und unter Bereitstellung von 65 g eines weißen Feststoffs konzentriert, der wieder in 1,5 1 Chloroform gelöst und zur Entfernung von restlichem Acetat mit Salzlösung (2 × 200 ml) gewaschen wurde. Die vereinigten wässrigen Schichten wurden rückextrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Natriumsulfat) und unter Bereitstellung von 40,15 g (90%) von Verbindung B als weißer Feststoff (Schmelzpunkt 156–159°C) konzentriert.
  • Figure 00750001
  • Die Lösung der Teil-A-Verbindung von Beispiel 5 (6,0 g, 17,6 mmol) und der Teil-B-Verbindung (2,88 g, 16,0 mmol) in DMF (3 ml) wurde bei 50°C über Nacht gerührt. Ethylacetat (150 ml) wurde zugesetzt, und die organische Schicht wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (2 × 30 ml), Wasser (2 × 50 ml), Salzlösung (2 × 50 ml) gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Die Reinigung wurde durch Flash-Chromatographie über Kieselgel (300 g), Beladung und Elution mit 2,5% Methanol in Dichlormethan, durchgeführt. Die reinen Fraktionen wurden vereinigt und unter Erhalt der Titelverbindung (3,0 g, 34%) als farbloses Öl eingedampft.
  • D. 9-[4-[4-[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]amino]-1-piperidinyl]butyl]-N-propyl-9H-fluoren-9-carboxamid
  • Einer Lösung der Teil-C-Verbindung (3,0 g, 5,89 mmol) in Methanol (10 ml) bei RT wurde Palladium auf Aktivkohle (10%, 300 mg) zugesetzt. Die Reaktion wurde bei RT 18 h hydriert (Luftballon). Die Reaktion wurde filtriert, und das Filtrat wurde unter Erhalt eines weißen Feststoffs eingedampft. Der resultierende Feststoff wurde unter Erhalt der Titelverbindung als
    weißer Feststoff (2,90 g, 97%) aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert. Fp. 118–120°C
    Anal. ber. für C31H43N3O3·2,4H2O:
    C, 67,83; H, 8,78; N, 7,65
    gefunden: C, 67,45; H, 8,33; N, 7,52
  • Referenzbeispiel 11 N-[2-[4-(1,3-Dihydro-1-oxo-2H-isoindol-2-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-9-propyl-9H-fluoren-9-carboxamid
    Figure 00760001
  • Einer CH2Cl2 (30 ml)-Lösung der Teil-B(1)-Verbindung von Beispiel 2 (2 g, 7,93 mmol) unter Stickstoff wurde 1,1'-Carbonyldiimidazol (1,35 g, 8,32 mmol) zugesetzt. Nach 1 h wurden Ethanolamin (0,486 g, 7,95 mmol) und anschließend DMF (1,5 ml) zugesetzt, um die Löslichkeit des Amins zu fördern, und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur über Nacht rühren gelassen. Nach 24 h wurde das Reaktionsgemisch mit gesättigtem NaHCO3 verdünnt und die wässrige Schicht zweimal mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit H2O gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter Erhalt eines öligen Rückstands (2,55 g) in vacuo eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO2, 350 ml) gereinigt, wobei unter Erhalt der Titelverbindung (1,73 g, 74% Ausbeute) als farbloser Feststoff mit 30% EtOAc : CH2Cl2 eluiert wurde.
  • Figure 00760002
  • Einer CH2Cl2 (30 ml)-Lösung der Teil-A-Verbindung (1,4 g, 4,74 mmol) bei 0°C unter Argon wurden Triphenylphosphin (1,39 g, 5,30 mmol) und N-Bromsuccinimid (0,930 g, 5,22 mmol) zugesetzt, und die Reaktion wurde 2 h rühren gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde mit CH2Cl2 verdünnt und anschließend in 10% wässriges Natriumbisulfit gegossen. Die wässrige Schicht wurde viermal mit CH2Cl2 extrahiert, die vereinigten organischen Schichten über Na2SO4 getrocknet und in vacuo unter Erhalt eines öligen braunen Rückstands (3,4 g) eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO2, 5 auf 18,5 cm) gereinigt, wobei mit 4 : 1 CH2Cl2 : Hexanen unter Erhalt der Titelverbindung (1,52 g, 89,5% Ausbeute) als farbloser Feststoff eluiert wurde.
  • C. N-[2-[4-(1,3-Dihydro-1-oxo-2H-isoindol-2-yl-1-piperidinylethyl-9-propyl-9H-fluoren-9-carboxamid
  • Eine DMF (1,5 ml)-Lösung der Teil-B-Verbindung (520 mg, 1,45 mmol) und der Teil-G-Verbindung von Beispiel 1 (315 mg, 1,45 mmol) unter Argon wurde 1 h gerührt, worauf sich die Zugabe von K2CO3 (200 mg, 1,45 mmol) und DMF (0,5 ml) anschloss. Nach 24 h wurde die Reaktion zwischen gesättigtem NaHCO3 und EtOAc verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit EtOAc, CHCl3 und zweimal mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Na2SO4 getrocknet, und die flüchtigen Substanzen wurden unter Erhalt eines öligen festen Rückstands (720 mg) in vacuo entfernt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO2, 5 auf 8 cm) gereinigt, wobei unter Erhalt der Titelverbindung (184 mg, 25% Ausbeute) als farbloser Feststoff mit 1% MeOH : CH2Cl2, anschließend mit 5% MeOH : CH2Cl2 eluiert wurde. Fp. 219–221°C.
    Anal. ber. für C32H35N3O2·0,32H2O:
    C, 76,97; H, 7,19; N, 8,42
    gefunden: C, 76,88; H, 7,16; N, 8,51
  • Beispiel 12 9-[4-[4-[[2-(Phenoxyphenyl)carbonyl]amino]-1-piperidinyl]butyl]-N-propyl-9H-fluoren-9-carboxamid
    Figure 00780001
  • Einer Lösung der Teil-A-Verbindung von Beispiel 10 (2,65 g, 520 mmol) in Dioxan (10 ml) bei RT wurde eine Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Dioxan (4 N, 10 ml, 40 mmol) zugesetzt. Die Reaktion wurde 3,5 h bei RT gerührt. Die Reaktion wurde unter Erhalt eines weißen Feststoffs eingedampft. Der resultierende Feststoff wurde unter Erhalt der Titelverbindung (2,4 g, 97%) als weißer Feststoff aus Methanol/Wasser umkristallisiert.
    Fp. 156–160°C
    Anal. ber. für C26H37Cl2N3O·1,1H2O:
    C, 62,67; H, 7,93; N, 8,43
    gefunden: C, 62,63; H, 7,87; N, 8,46
  • B. 9-[4-[4-[[2-(Phenoxyphenyl)carbonyl]amino]-1-piperidinyl]butyl]-N-propyl-9H-fluoren-9-carboxamid
  • Einer Lösung von 2-Phenoxybenzoesäure (bezogen von der Fa. Aldrich) (500 mg, 2,33 mmol) und DMF (1 Tropfen) in Dichlormethan (10 ml) bei RT wurde eine Lösung von Oxalylchlorid in Dichlormethan (0,2 M, 1,28 ml, 2,56 mmol) zugetropft. Die Blasenbildung auf Grund entweichender Gase hielt nach der Zugabe noch 10 min an. Die Reaktion wurde 60 min bei RT gerührt, anschließend in vacuo unter Erhalt eines rohen Öls konzentriert. Einer Lösung von rohem Säurechlorid und Triethylamin (1,14 ml, 8,16 mmol) in Dichlormethan (10 ml) bei 0°C unter Argon wurde eine Lösung der Teil-A-Verbindung (1,12 g, 2,33 mmol) in Dichlormethan (2 ml) zugetropft. Die Reaktion wurde 30 min bei 0°C gerührt. Zur Verdünnung der Reaktion wurde Ethylacetat (100 ml) zugetropft, und die resultierende Lösung wurde mit H2O (2 × 30 ml), Salzlösung (2 × 30 ml) gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Das Eindampfen ergab einen Rohgummi. Die Reinigung wurde durch Flash-Chromatographie über Kieselgel (100 g), Beladung und Elution mit 2,5% Methanol in Dichlormethan, durchgeführt. Die reinen Fraktionen wurden vereinigt und unter Erhalt eines farblosen Gummis eingedampft. Das resultierende Produkt wurde unter Erhalt der Titelverbindung (720 mg, 51%) als weißer Feststoff mit Ethylether verrieben.
    Fp. 149–152°C
    Anal. ber. für C39H43N3O3·0,2H2O:
    C, 77,38; H, 7,23; N, 6,94
    gefunden: C, 77,37; H, 7,39; N, 6,89
  • Beispiele 13 bis 20
  • Unter Befolgung der in den Beispielen 1 bis 12 aufgeführten Verfahrensweisen wurden die folgenden erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt.
  • 13. (Referenzverbindung)
    Figure 00800001
    9-[5-[4-(1,3-Dihydro-1-oxo-2H-isoindol-2-yl)-1-piperidinyl]pentyl]-N-propyl-9H-fluoren-9-carboxamid
    • Fp. 146–148°C
    • MS (ES +Ion): 536 (M + H)
    • Anal. ber. für C35H42ClN3O2·1,8H2O: C, 69,76; H, 7,29; N, 6,97; Cl, 5,88
    • gefunden: C, 69,70; H, 7,39; N, 7,00; Cl, 5,74
  • Figure 00800002
    9-[4-[4-(Benzoylamino)-1-piperidinyl]butyl]-N-propyl-9H-fluoren-9-carboxamid
    • Fp. 157-160°C
    • MS (Cl, +Ion) (M + H) 510
    • Anal. ber. für C33H39N3O2·0,5H2O: C, 76,41; H, 7,77; N, 8,10
    • gefunden: C, 76,37; H, 7,70; N, 8,02
  • 15. (Referenzverbindung)
    Figure 00810001
    9-[4-[4-(2,3-Dihydro-1-oxo-1H-isoindol-2-yl)-1-piperidinyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid
    • Fp. 143–146°C
    • MS (ES, +Ionen) m/z 562 (M + H)
    • Anal. ber. für C33H34N3F3O2: C, 70,57; H, 6,10; N, 7,48; F, 10,15
    • gefunden: C, 70,04; H, 6,18; N, 7,34; F, 9,87
  • 16. (Referenzverbindung)
    Figure 00810002
  • 9-[2-[4-(2,3-Dihydro-1-oxo-1H-isoindol-2-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-N-propyl-9H-fluoren-9-carboxamid, Monohydrochlorid
    Figure 00820001
    9-[4-[4-(Acetylamino)-1-piperidinyl]butyl]-N-propyl-9H-fluoren-9-carboxamid
    • Fp. 133–135°C
    • MS (Cl, +Ion) (M + H) 448
    • Anal. ber. für C28H37N3O2·1,0H2O: C, 72,23; H, 8,44; N, 9,02
    • gefunden: C, 71,94; H, 7,90; N, 8,88
  • 18. (Referenzverbindung)
    Figure 00820002
    N-Ethyl-9-[4-[4-(2,3-dihydro-1-oxo-1H-isoindol-2-yl)-1-piperidinyl]butyl]-9H-fluoren-9-carboxamid
    • Fp. 137–140°C
    • MS (Cl, M + H+) m/z 508+
    • Anal. ber. für C33H37N3O2·0,29H2O: C, 77,27; H, 7,39; N, 8,19
    • gefunden: C, 77,05; H, 7,38; N, 8,41
  • 19. (Referenzverbindung)
    Figure 00830001
    9-[4-[4-(2,3-Dihydro-1-oxo-1H-isoindol-2-yl)-1-piperidinyl]butyl]-N-2,2,2-trifluorethyl-9H-xanthen-9-carboxamid
    • Fp. 164–166°C (Zers.)
    • M. S. (FAB) m/z 578 (M + H)
  • 20. (Referenzverbindung)
    Figure 00830002
    9-[4-[4-(2,3-Dihydro-1-oxo-1H-isoindol-2-yl)-1-piperidinyl]butyl]-N-propyl-9H-xanthen-9-carboxamid
    • Fp. 62–65°C
    • Anal. ber. für C34H39O3N3 + 0,5H2O: C, 74,70; H, 7,37; N, 7,69
    • gefunden: C, 74,45; H, 7,32; N, 7,56
  • Referenzbeispiel 21 9-[4-[4-(2,3-Dihydro-1,3-dioxo-1H-isoindol-2-yl)-1-piperidinyl]butyl]-N-propyl-9H-fluoren-9-carboxamid, Monohydrochlorid
    Figure 00840001
  • Eine Lösung der Teil-A-Verbindung von Beispiel 12 (500 mg, 1,05 mmol), Diisopropylethylamin (0,4 ml, 2,31 mmol) und Phthalsäureanhydrid (170 mg, 1,15 mmol) in Toluol (3 ml) wurde 5 h unter Rückfluss erhitzt, anschließend auf RT abgekühlt. Dichlormethan (80 ml) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde mit Wasser (2 × 30 ml), Salzlösung (2 × 30 ml) gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Die Reinigung wurde durch Flash-Chromatographie über Kieselgel (50 g), Ladung und Elution mit 2,5% Methanol in Dichlormethan, durchgeführt. Die reinen Fraktionen wurden vereinigt und unter Erhalt eines weißen Feststoffs eingedampft. Das resultierende Produkt wurde in Ethylether (5 ml) gelöst, und eine Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Ethylether (0,77 M, 2,0 ml) wurde zugesetzt. Die Reaktion wurde 10 min bei RT gerührt, anschließend zur Trockene eingedampft. Das Produkt wurde in einem Vakuumofen (50°C, 18 h) unter Erhalt der Titelverbindung (440 mg, 73%) als weißer Feststoff getrocknet.
    Fp. 125–130°C
    Anal. ber. für C34H38ClN3O3·1,3H2O:
    C, 68,57; H, 6,87; N, 7,06; Cl, 5,95
    gefunden: C, 68,71; H, 6,66; N, 7,01; Cl, 5,82
  • Referenzbeispiel 22 9-[4-[4-(2,3-Dihydro-1-oxo-1H-isoindol-2-yl)-1-piperidinyl]butyl]-N-propyl-9H-indeno[2,1-b]pyridin-9-carboxamid
    Figure 00850001
  • Eine THF (5 ml)-Lösung von 1-Azafluoren (233 mg, 1,39 mmol, aus Benzo(f)-chinolin durch bekannte Verfahren hergestellt, Kloc, K. Journal f. prakt. Chemie, 319, 959–967 (1977) und Kloc, K. Heterocycles, 9, 849–852 (1978)) und n-Propylisocyanat (0,13 ml, 1,39 mmol) wurde dreimal durch Abkühlen auf –78°C, Evakuieren und Aufwärmen lassen auf Raumtemperatur und schließlich Spülen mit Argon entgast. Der entgasten Lösung wurde bei –10°C Natrium-bis(trimethylsilyl)amid (1,4 ml, 1 M in THF) zugetropft. Nach 5 min wurde der roten Lösung eine zweite Portion von n-Propylisocyanat (0,13 ml, 1,39 mmol) zugetropft. Das nun grün gefärbte Reaktionsgemischh wurde nach weiteren 15 min mit gesättigtem NH4Cl abgeschreckt. Die wässrige Schicht wurde mit EtOAc extrahiert, die organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter Erhalt eines rot gefärbten ölig-festen Rückstands (535 mg) in vacuo eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SilicAR'' gepuffertes Kieselgel, 5 auf 7 cm) gereinigt, wobei unter Erhalt der Titelverbindung (202 mg, 58% Ausbeute) als orangefarbener Feststoff, Fp. 131–133°C, mit 20% ETOAc : CH2Cl2 und mit 5% MeOH : CH2Cl2 eluiert wurde.
  • Figure 00850002
  • Einer THF (100 ml)-Suspension von Natriumhydrid (4 g, 60% ölige Dispersion, 0,10 mol) bei 18°C (kühles Wasserbad) unter Argon wird 1,4 Butandiol zugesetzt. Nach 14 h Rühren bei Raumtemperatur wurde t-Butylchlordiphenylsilan (26 ml, 0,1 mol) schnell zugetropft. Die Reaktion wurde nach 30 min mit H2O gestoppt, und die wässrige Schicht wurde mit Hexanen extrahiert. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet und zu einem Öl (33 g) eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel, 10 auf 26 cm) gereinigt, wobei unter Erhalt der Titelverbindung (24,5 g, 74%) als farbloses Öl mit CH2Cl2, 5, 7,5 und dann 10% EtOAc : CH2Cl2 eluiert wurde.
  • Figure 00860001
  • Einer THF (70 ml)-Lösung der Teil-B-Verbindung (5,48 g, 0,0167 mol), Triphenylphosphin (4,3 g, 0,0164 mol) und Imidazol (2,49 g, 0,0366 mol) bei 0°C wurde während 10 min eine THF (15 ml)-Lösung von Iod (4,23 g, 0,0167 mol) zugesetzt. Nach 1 h bei Raumtemperatur wurde die Reaktion auf 0°C abgekühlt und mit 5% wässrigem Natriumbisulfit gestoppt. Das Gemisch wurde mit H2O und Hexanen verdünnt, die organische Schicht mit H2O, gesättigtem NaHCO3 und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na2SO getrocknet und zu einem öligen Feststoff eingedampft. Der Rückstand wurde mit Hexanen verrieben, auf 0°C abgekühlt, filtriert, und die flüchtigen Bestandteile wurden in vacuo unter Erhalt eines Öls (7,35 g) entfernt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SilicAR'' gepuffertes Kieselgel, 5 auf 10 cm) gereinigt, wobei mit 30% CH2Cl2 : Hexanen unter Erhalt der Titelverbindung (6,2 g, 84%) als farbloses Öl eluiert wurde.
  • Figure 00860002
  • Eine THF (9 ml)-Lösung der Teil-A-Verbindung (400 mg, 1,58 mmol) wurde dreimal durch Abkühlen auf –78°C, Evakuieren und Aufwärmen lassen auf Raumtemperatur und schließlich Spülen mit Argon entgast. Der entgasten Lösung bei 0°C wurde n-BuLi (1,3 ml, 2,5 M in Hexanen) zugetropft. Nach mehreren Minuten wurde der roten Lösung die Teil-C-Verbindung (0,63 ml, 1,82 mmol) zugesetzt. Das nun braun gefärbte Reaktionsgemisch wurde nach einer weiteren Stunde mit gesättigtem NH4Cl gestoppt. Die wässrige Schicht wurde zweimal mit EtOAc extrahiert, die organischen Schichten über Na2SO4 getrocknet und unter Erhalt eines orangefarbenen Öls (1,07 g) in vacuo eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SilicAR'' gepuffertes Kieselgel, 5 auf 8,5 cm) gereinigt, wobei unter Erhalt der Titelverbindung (817 mg, 92%) als farbloses Öl mit 8% EtOAc : CH2Cl2 eluiert wurde.
  • Figure 00870001
  • Einer THF (3,5 ml)-Lösung unter Argon der Teil-D-Verbindung (800 mg, 1,42 mmol) wurde Tetrabutylammoniumchlorid (1,5 ml, 1 M in THF) zugetropft. Nach 2 h wurde eine zweite Portion von Tetrabutylammoniumchlorid (0,15 ml, 1 M in THF) zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde eine weitere Stunde rühren gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen H2O und EtOAc verteilt. Die wässrige Schicht wurde dreimal mit EtOAc extrahiert, und die organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen. Die erste organische Schicht enthielt weniger Ammoniumsalze und wurde über Na2SO4 getrocknet und unter Erhalt eines Öls (885 mg) in vacuo eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SilicAR'' gepuffertes Kieselgel, 90 g) gereinigt, wobei unter Erhalt der Titelverbindung (437 mg, 95%) als farbloses Öl mit 4,5% MeOH : CH2Cl2 eluiert wurde.
  • Figure 00870002
  • Einer CH2Cl2 (5 ml)-Lösung der Teil-E-Verbindung (231 mg, 0,712 mmol) und Triphenylphosphin (285 mg, 1,09 mmol) bei 0°C unter Argon wurde N-Bromsuccinimid (153 mg, 0,860 mmol) zugesetzt. Nach 2,15 h wurde eine zweite Portion von N-Bromsuccinimid (18 mg, 0,101 mmol) zugesetzt und die Reaktion 45 min bei 0°C und 15 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 10% Natriumbisulfit gestoppt und die wässrige Schicht zweimal mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter Erhalt eines öligen festen Rückstands (653 mg) in vacuo eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SilicAR'' gepuffertes Kieselgel, 68 g) gereinigt, wobei unter Erhalt der instabilen Titelverbindung (217 mg, 78%) als farbloses Öl mit 10,5% EtOAc : CH2Cl2 eluiert wurde.
  • Figure 00880001
  • Einer DMF (1,6 ml)-Lösung der Teil-F-Verbindung (180 mg, 0,465 mmol) und der Teil-G-Verbindung von Beispiel 1 (135 mg, 0,624 mmol) unter Argon wurde K2CO3 (65 mg, 0,47 mmol) zugesetzt. Nach 18,15 h wurde die violett gefärbte Reaktion zwischen verdünntem NaHCO3 und EtOAc verteilt. Die wässrige Schicht wurde zweimal mit EtOAc extrahiert, die vereinigten organischen Schichten wurden mit H2O, Salzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet, und die flüchtigen Substanzen wurden unter Erhalt eines violett gefärbten Öls (230 mg) in vacuo entfernt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SilicAR'' gepuffertes Kieselgel, 26,5 g) gereinigt, wobei unter Erhalt der Titelverbindung (83 mg, 34% Ausbeute) als farbloser Schaum mit 5% und dann mit 6% MeOH : CH2Cl2 eluiert wurde. Zusätzliche Titelverbindung wurde als Gemisch (96 mg, Reinheit gemäß HPLC 92%, 72% Ausbeute) erhalten.
    Fp. 52–54°C
    MS: (Elektrospray, M + H+): m/z 523+
  • Referenzbeispiel 23 2,3-Dihydro-2-[1-[4-hydroxy-4-(9-propyl-9H-fluoren-9-yl)butyl]]-4-piperidinyl-1H-isoindol-1-on
    Figure 00890001
  • Eine Lösung des freien Amins von Teil D, Beispiel 2, (300 mg, 0,61 mmol) in 12 ml Methanol wurde unter einer Argonatmosphäre auf 0°C abgekühlt, und 2 Äq. Natriumborhydrid (48,5 mg, 1,28 mmol) wurden zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 45 min bei 0°C gerührt. Die Reaktion wurde mit 1 N Chlorwasserstoffsäure gestoppt und mit Ethylacetat (3 × 20 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Eindampfen ergab einen öligen Rückstand, der in Dichlormethan gelöst, über Natriumsulfat getrocknet und unter Erhalt von 550 mg eines farblosen Feststoffs eingedampft wurde. Das Rohprodukt wurde über eine Merck EM-Kieselgelsäule gereinigt, wobei unter Erhalt von 290 mg (96%) der Titelverbindung als farbloser Feststoff mit 5% Methanol/Dichlormethan eluiert wurde.
    Fp. 75–78°C
    MS (Cl) m/z 495 (M + H)
  • Referenzbeispiel 24 2,3-Dihydro-2-[1-[3-[(9-propyl-9H-fluoren-9-yl)thiolpropyl]-4-piperidinyl-1H-isoindol-1-on
    Figure 00900001
  • Einer THF (100 ml)-Lösung von Fluoren-9-on (9,12 g, 0,051 mol) bei –10°C unter Argon wurde tropfenweise n-Propylmagnesiumchlorid (25,4 ml, 2 M in Ether) zugegeben. Nach 1,15 h wurde das orangenfarbene Reaktionsgemisch mit gesättigtem NH4Cl abgeschreckt. Die wässrige Schicht wurde zweimal mit EtOAc extrahiert, die organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und in vacuo unter Erhalt eines öligen festen Rückstands (11,1 g) eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kristallisation aus EtOH : H2O unter Erhalt der Titelverbindung, verunreinigt mit 14 Gew.-% 9-Hydroxyfluoren, als farbloser Feststoff (4 g, 30% Ausbeute) gereinigt. Das Material war für die anschließende Umsetzung rein genug.
  • Figure 00900002
  • Einer AcOH (25 ml)-Lösung der Teil-A-Verbindung (3,64 g, 0,014 mol) und Methyl-3-mercaptopropionat (1,62 ml, 0,015 mol) unter Argon wird konzentrierte H2SO4 (7 Tropfen) zugesetzt. Nach 24 h Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktion auf ein Drittel des ursprünglichen Volumens konzentriert und mit H2O verdünnt. Die wässrige Schicht wurde mit EtOAc extrahiert und die organische Schicht mit 1 N NaOH gewaschen. Die basische Waschlösung wurde dreimal mit EtOAc extrahiert, die vereinigten organischen Schichten mit Salzlösung extrahiert, über Na2SO4 getrocknet und zu einem öligen festen Rückstand der Struktur (B1)
    Figure 00910001
    (5,55 g) eingedampft. (Verbindung B(1) war für die anschließende Umsetzung rein genug. Rf = 0,49 (25% EtOAc : Hexane).
  • Einer EtOH (15 ml)-Lösung der Verbindung B(1) (385 mg, 0,956 mmol) wurde NaBH4 (470 mg, 0,012 mol) zugesetzt. Nach Rühren über Nacht wurde das Reaktionsgemisch auf 0°C abgekühlt und mit gesättigtem NH4Cl gestoppt. Die wässrige Schicht wurde mit EtOAc extrahiert, die organische Schicht mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und zu einem öligen Rückstand (390 mg) eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel, 3 auf 10 cm) gereinigt, wobei unter Erhalt der Titelverbindung (110 mg, 38% Ausbeute der Teil-A-Verbindung) als farbloses Öl mit 3% EtOAc : CH2Cl2 eluiert wurde.
  • Figure 00910002
  • Einer Pyridin (0,75 ml)-Lösung der Teil-B-Verbindung (110 mg, 0,369 mol) bei 0°C wurde p-Toluolsulfonylchlorid (80 mg, 0,42 mmol) zugesetzt und die Reaktion langsam auf Raumtemperatur kommen gelassen. Nach 4 h und 7,5 h wurde bei Raumtemperatur noch p-Toluolsulfonylchlorid (60 und anschließend 40 mg, 0,52 mmol) zugesetzt, und die Reaktion wurde bei 5°C über Nacht gerührt. Sodann wurde eine letzte Portion p-Toluolsulfonylchlorid (40 mg, insgesamt 1,15 mmol) zugesetzt und die Reaktion 8 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen EtOAc und gesättigtem NaHCO3 verteilt. Die wässrige Schicht wurde dreimal mit EtOAc extrahiert, die organische Schicht mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und zu einem öligen festen Rückstand (200 mg) eingedampft. Der Rückstand wurde auf Celite vorabsorbiert und durch Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel, 3 auf 8 cm) gereinigt, wobei unter Erhalt der Titelverbindung (110 mg, 66% Ausbeute) als farbloses Öl mit 15% EtOAc : Hexanen eluiert wurde.
  • Figure 00920001
  • Ein Gemisch der Teil-C-Verbindung (102 mg, 0,227 mmol), Teil-G-Verbindung von Beispiel 1 (64 mg, 0,296 mmol) und K2CO3 (34 mg, 0,246 mmol) in Isopropanol (1,5 ml) unter Argon wurde 6 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktion zwischen gesättigtem NaHCO3 und EtOAc verteilt. Die wässrige Schicht wurde zweimal mit EtOAc extrahiert, die vereinigten organischen Schichten wurden über Na2SO4 getrocknet und die flüchtigen Bestandteile unter Erhalt eines Öls (1,26 mg) in vacuo entfernt. Der Rückstand wurde mit dem anderen rohen Rückstand aus einer identischen Umsetzung unter Verwendung von 48,6 mmol der Teil-C-Verbindung (insgesamt 146 mg) vereinigt. Das Gemisch wurde durch Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel, 3 auf 5,5 cm) gereinigt, wobei unter Erhalt der unreinen Titelverbindung (108 mg) mit 4% MeOH : CH2Cl2 eluiert wurde. Das Gemisch wurde weiter durch Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel, 12 g) gereinigt, wobei unter Erhalt der Titelverbindung (101 mg, 74% Ausbeute) als öliger Schaum mit 4% MeOH : CH2Cl2 eluiert wurde.
    MS: (Elektrospray, M + H+): m/z 497
    Anal. ber. für C32H36N2OS·0,26H2O:
    C, 76,64; H, 7,34; N, 5,59
    gefunden: C, 76,73; H, 7,27; N, 5,51
  • Referenzbeispiel 25 2,3-Dihydro-2-[1-[3-[(9-propyl-9H-fluoren-9-yl)sulfonyl]propyl]-4-piperidinyl]-1H-isoindol-1-on
    Figure 00930001
  • Einer AcOH (25 ml)-Lösung der Teil-A-Verbindung von Beispiel 24 (3,64 g, 0,014 mol) und Methyl-3-mercaptopropionat (1,62 ml, 0,015 mol) unter Argon wird konzentrierte H2SO4 (7 Tropfen) zugesetzt. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 24 h wurde die Reaktion auf ein Drittel des ursprünglichen Volumens konzentriert und mit H2O verdünnt. Die wässrige Schicht wurde mit EtOAc extrahiert und die organische Schicht mit 1 N NaOH gewaschen. Die basischen Waschflüssigkeiten wurden 3mal mit EtOAc extrahiert, die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und zu einem öligen Feststoff eingedampft (5,55 g, > 100% Ausbeute).
  • Einer CH2Cl2 (25 ml)-Lösung der vorstehend hergestellten rohen Verbindung (1 g, 2,63 mmol) bei 0°C unter Argon wurde 3-Chlorperoxybenzoesäure (1,41 g, 6,13 mmol, 75%) zugesetzt, und die Reaktion wurde auf Raumtemperatur gebracht. Nach 1,45, 4,1 und 6 h wurde noch 3-Chlorperoxybenzoesäure (0,25, 0,3 und 0,2 g, insgesamt 9,39 mmol) zugesetzt. Die Reaktion wurde nach 8 h bei –80°C aufbewahrt. Nach dem Aufwärmen wurde das Reaktionsgemisch zwischen 1 N NaOH und EtOAc verteilt. Die wässrige Schicht wurde zweimal mit EtOAc extrahiert, die organische Schicht mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und zu einem öligen festen Rückstand eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel, 5 auf 9 cm) gereinigt, wobei unter Erhalt der Titelverbindung (630 mg, 67% Ausbeute aus der Teil-A-Verbindung von Beispiel 24) als farbloser Feststoff, Fp. 74–77°C mit 18% EtOAc : Hexanen eluiert wurde.
    Anal. ber. für C20H22SO4·0,29H2O:
    C, 66,04; H, 6,26; S, 8,81
    gefunden: C, 66,04; H, 6,11; S, 8,45
  • Figure 00940001
  • Einer EtOH (14 ml)-Suspension der Teil-A-Verbindung (559 mg, 1,56 mmol) bei 0°C unter Argon wurde NaBH4 (80 mg, 3,36 mmol) zugesetzt und das Gemisch auf Raumtemperatur gebracht. Nach 1 h wurde das Reaktionsgemisch auf 0°C abgekühlt, und eine zweite Portion NaBH4 (80 mg, 3,36 mmol) wurde zugesetzt. Nach 5 h bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch bei 0°C mit gesättigtem NH4Cl gestoppt und das Gemisch 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Die wässrige Schicht wurde zweimal mit EtOAc extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden zu einem öligen Rückstand eingedampft. Der Rückstand wurde unter Erhalt von 500 mg eines öligen Feststoffes dreimal mit MeOH co-eingedampft. Nach Vorabsorbieren auf Celite wurde der Rückstand durch Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel, 5 auf 7 cm) gereinigt, wobei unter Erhalt der Titelverbindung (328 mg, 64% Ausbeute) als farbloser Feststoff, Fp. 111,5–112,5°C, mit 3% MeOH : CH2Cl2 eluiert wurde.
  • Figure 00940002
  • Einer CH2Cl2 (5 ml)-Lösung der Teil-B-Verbindung (308 mg, 0,933 mmol) und Triphenylphosphin (490 mg, 1,87 mmol) bei 0°C unter Argon wurde N-Bromsuccinimid (210 mg, 1,18 mmol) zugesetzt. Nach 2 h wurde eine zweite Portion N-Bromsuccinimid (40 mg, 0,34 mmol) zugesetzt und die Reaktion noch 1 h gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 10% Natriumbisulfit gestoppt und die wässrige Schicht zweimal mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit H2O, Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter Erhalt eines öligen festen Rückstands in vacuo eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SilicAR'' gepuffertes Kieselgel, 5 auf 9 cm) gereinigt, wobei unter Erhalt der instabilen Verbindung C(1) der Struktur
    Figure 00950001
    (283 mg, 77% Ausbeute) als farbloser Feststoff, Fp. 83–86°C, mit 6,7% Hexanen : CH2Cl2, anschließend CH2Cl2 eluiert wurde.
  • Eine DMF (2 ml)-Lösung der Verbindung C(1) (234 mg, 0,595 mmol) und der Teil-G-Verbindung von Beispiel 1 (155 mg, 0,717 mmol) unter Argon wurde 15 h gerührt. Sodann wurden eine zweite Portion der Teil-G-Verbindung von Beispiel 1 (17 mg, 0,078 mmol) und nach 4 h K2CO3 (33 mg, 0,239 mmol) zugesetzt. Nach 24 h wurde das gekühlte Reaktionsgemisch zwischen gesättigtem NaHCO3 und EtOAc verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit EtOAc extrahiert, die organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, und die flüchtigen Substanzen wurden unter Erhalt eines Öls (357 mg) in vacuo entfernt. Das Gemisch wurde durch Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel, 3 auf 12,5 cm) gereinigt, wobei unter Erhalt von unreiner Titelverbindung (222 mg) und reiner Titelverbindung (76 mg, verunreinigt mit 10% DMF) mit 5% MeOH : CH2Cl2 eluiert wurde. Die reine Titelverbindung wurde unter Erhalt der Titelverbindung (39 mg) als farbloser Feststoff aus EtOAc : Hexanen umkristallisiert. Die unreine Titelverbindung wurde durch Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel, 24 g) weiter gereinigt, wobei unter Erhalt der Titelverbindung (153 mg, 192 mg insgesamt, 61% Ausbeute) mit 5% MeOH : CH2Cl2 eluiert wurde. Fp. 138–141°C (Zers.)
    MS: (Elektrospray, M + H+): m/z 529+.
    Anal. ber. für C32H36N2O3S·1,01H2O:
    C, 70,29; H, 7,01; N, 5,12
    gefunden: C, 70,45; H, 6,60; N, 4,96
  • Referenzbeispiel 26
    Figure 00960001
    2,3-Dihydro-1-[4-[4-(2,3-dihydro-1-oxo-1H-isoindol-2-yl)-1-piperidinyl]butyl]-N-propyl-1H-inden-1-carboxamid
  • Figure 00960002
  • Einer gerührten Aufschlämmung von
    Figure 00960003
    (3,20 g, 20,0 mmol) in 20 ml Dichlormethan bei Raumtemperatur unter Argon wurden 15 ml Oxalylchloridlösung (30,0 mmol, 2 M in Dichlormethan) und sodann 0,1 ml DMF zugesetzt. Eine kräftige Gasentwicklung ergab eine hellgelbe Lösung. Nach 1 h wurde das Reaktionsgemisch bei weniger als 25°C eingedampft, und der Rückstand wurde in 10 ml THF gelöst.
  • Anschließend wurde die Lösung während 15 min einer Lösung von 3,5 ml n-Propylamin (46 mmol) in 25 ml THF bei –10°C unter Argon zugetropft. Nach 1 h wurde das Reaktionsgemisch zwischen Ethylacetat und 10% Citronensäurelösung verteilt. Der organische Extrakt wurde getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie über Kieselgel (5 × 20 cm-Säule, 1 : 2 Ethylacetat/Hexane als Elutionsmittel) lieferte die Titelverbindung als gelben Feststoff, 2,36 g, 59% Ausbeute, Fp. 123–125°C.
  • Figure 00960004
  • Eine entgaste Aufschlämmung der Teil-A-Verbindung (1,10 g, 5,47 mmol) und 330 mg 10% Palladium-auf-Kohle in 25 ml Ethylacetat bei Raumtemperatur wurde 16 h unter atmosphärischem Wasserstoffdruck gerührt. Die Reaktion wurde über Celite filtriert und unter Erhalt der Titelverbindung als weißer Feststoff eingedampft, 894 mg, 81%, Fp. 61–63°C.
  • Figure 00970001
  • Einer Lösung von 49 ml (0,55 mol) 1,4-Butandiol in 25 ml DMF unter Argon bei 0°C wurden 10,5 g (0,15 mol) Imidazol und anschließend 20,7 g (0,14 mol) t-Butyldimethylsilylchlorid zugesetzt. Die Reaktion wurde langsam auf RT aufgewärmt und 18 h gerührt, worauf die Reaktion mit Ether verdünnt und mit NH4Cl, Wasser, Na2CO3, Salzlösung gewaschen und getrocknet wurde (MgSO4). Die resultierende farblose Flüssigkeit,
    Figure 00970002
    50 g, enthielt etwa 15% der disylilierten Verbindung.
  • Einer Lösung von 8,5 g (42 mmol) des obigen Alkohols in 50 ml THF unter Argon bei 0°C wurden 7,3 g (108 mmol) Imidazol und 16,7 g (64 mmol) Triphenylphosphin zugesetzt. Das Gemisch wurde 45 min gerührt (die Lösung wurde homogen), worauf 16,2 g (64 mmol) Iod in 50 ml THF während 20 min zugetropft wurden. Die Reaktion wurde 1 h gerührt, mit Hexanen verdünnt und mit 1 M Natriumbisulfit, Na2CO3, Salzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Der resultierende Rückstand wurde mit Ether (3×) verrieben, filtriert (zur Entfernung von Triphenylphosphinoxid) und unter Bereitstellung von 10 g (61%) des Titel-Iodbutans als blassgelbes Öl eingedampft.
  • Figure 00970003
  • Einer gerührten Lösung von Diisopropylamin (0,95 ml, 6,8 mmol) in 10 ml THF bei –5°C unter Argon wurde eine n-Butyllithium-Lösung (2,70 ml, 6,75 mmol, 2,5 M in Hexan) zugesetzt und 15 min gerührt. Eine Lösung der Teil-B-Verbindung (593 mg, 3,38 mmol) in 5 ml THF wurde während 10 min zugesetzt. Die resultierende tief orangefarbene Lösung wurde 30 min gerührt, und eine Lösung des Teil-C-1-t-Butyldimethylsilyloxy-4-iodbutans (1,03 g, 3,31 mmol) in 5 ml THF wurde zugesetzt. Es bildet sich innerhalb von 1 h eine hellgelbe Lösung. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gestoppt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie über Kieselgel ergab die Titelverbindung als farbloses Öl, 680 mg, 58%.
  • Figure 00980001
  • Einer Lösung der Teil-D-Verbindung (675 mg, 1,73 mmol) in 5 ml THF bei Raumtemperatur unter Argon wurde eine Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid (3 ml, 3 mmol, 1 M in THF) zugesetzt. Nach 1 h wurde das Reaktionsgemisch zwischen Ethylacetat und 10% Citronensäurelösung verteilt. Der organische Extrakt wurde getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie über Kieselgel (2,5 × 15 cm-Säule, 1 : 4 Hexane/Ethylacetat) lieferte die Titelverbindung als farbloses Öl, 380 mg, 80%.
  • Figure 00980002
  • Einer Lösung der Teil-E-Verbindung (380 mg, 1,38 mmol) in 5 ml THF unter Argon bei Raumtemperatur wurden Triphenylphosphin (365 mg, 1,39 mmol) und Imidazol (210 mg, 3,0 mmol) und sodann Iod (360 mg, 1,39 mmol) in 5 ml THF zugesetzt. Nach 15 min wurde die Reaktion mit 5% NaHSO3-Lösung gestoppt und mit Ether extrahiert. Der organische Extrakt wurde getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie über Kieselgel (5 × 15 cm-Säule, 5 : 7 Ethylacetat/Hexane) ergab die Titelverbindung als farbloses Öl, 442 mg, 83%.
  • G. 2,3-Dihydro-1-[4-[4-(2,3-dihydro-1-oxo-1H-isoindol-2-yl)-1-piperidinyl]butyl]-N-propyl-1H-inden-1-carboxamid
  • Einer gerührten Lösung der Teil-F-Verbindung (430 mg, 1,12 mmol) in 5 ml DMF bei Raumtemperatur unter Argon wurde die Teil-G-Verbindung von Beispiel 1 (265 mg, 1,23 mmol) zugesetzt. Die Reaktion wurde auf 50°C erwärmt. Nach 14 h wurde die Reaktion mit 10% NaHSO3-Lösung gestoppt und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde getrocknet (MgSO4), eingedampft und noch zweimal aus Toluol eingedampft. Die Reinigung durch Säulenchromatographie über Kieselgel (2,5 × 15 cm-Säule, 1 : 9 Methanol/Ethylacetat) ergab die Titelverbindung als farblosen amorphen Feststoff, 425 mg, 88%.
    IR (Dünnfilm) 3470, 2940, 1680, 1660, 1530, 1510, 1470, 1455, 740 cm–1.
    Anal. ber. für C30H39N3O2·0,94H2O:
    C, 73,45; H, 8,30; N, 8,57
    gefunden: C, 73,44; H, 8,11; N, 8,47
    MS (Elektrospray, +Ionen) m/e 474 (M + H)
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz)
    δ 7,83 (d, 1H, J = 7,3 Hz)
    7,52–7,44 (m, 3H)
    7,30–7,23 (m, 4H)
    5,53 (t, 1H, J = 5,5 Hz)
    4,35 (s, 2H)
    4,30 (5-plet, 1H, J = 5,3 Hz)
    4,01 (dd, 1H, J = 7,2, 7,8 Hz)
    3,13 (m, 2H)
    3,04 (d, 2H, J = 9,8 Hz)
    2,92 (t, 2H, J = 6,7 Hz)
    2,50 (5-plet, 1H, J = 5,5 Hz)
    2,38 (t, 4H, J = 7,7 Hz)
    2,18–1,84 (m, 9H)
    1,56–1,35 (m, 6H)
    0,81 (t, 3H, J = 7,4 Hz) ppm
  • Referenzbeispiel 27
    Figure 01000001
    1-[4-[4-(2,3-Dihydro-1-oxo-1H-isoindol-2-yl)-1-piperidinyl]butyl]-2-phenyl-N-propyl-1H-inden-1-carboxamid
  • Figure 01000002
  • Einer Aufschlämmung von Natriumhydrid (6,975 g, 60% Mineralöldispersion, 0,174 mol) in 200 ml THF bei Raumtemperatur unter Argon wurde während 20 min 2-Buten-1,4-diol (15,36 g, 0,174 mol) zugesetzt. Es entwickelte sich ein Gas, und ein dicker Niederschlag bildete sich. Die Aufschlämmung wurde 16 h gerührt und sodann schnell mit t-Butyldiphenylchlorsilan (47,82 g, 0,174 mol) behandelt. Die Reaktion erwärmt sich selbständig auf 40°C, und es bildete sich eine klare Lösung. Nach 15 min wurde die Reaktion mit Wasser gequenscht und zweimal mit Hexanen extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Die Reinigung mittels Flash-Chromatographie auf Kieselgel (12 × 30 cm-Säule, Dichlormethan) ergab die Titelverbindung als farbloses Öl, 46,6 g, 82%.
  • Figure 01000003
  • Einer gerührten Lösung der Teil-A-Verbindung (6,53 g, 20,0 mmol) und Triethylamin (3,53 ml, 25,3 mmol) in 50 ml Dichlormethan bei Raumtemperatur unter Argon wurde Essigsäureanhydrid (2,4 ml, 22,5 mmol) und DMAP (20 mg, 0,16 mmol) zugesetzt. Die Reaktion wurde bei weniger als 30°C eingedampft und der Rückstand zwischen 10% Citronensäure und Hexanen verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Das isolierte farblose Öl (7,02 g, 95%) wurde ohne weitere Reinigung in Teil F verwendet.
  • Figure 01010001
  • Wasserfreies Cerchlorid (16,00 g, 64,9 mmol) wurde in einem evakuierten Kolben, der in einem Ölbad auf 145°C erhitzt wurde, 2 h gerührt. Der Kolben wurde mit Argon gespült, auf Raumtemperatur und sodann auf 0°C in einem Eisbad gekühlt. Diesem Pulver wurden 150 ml THF zugesetzt. Die gerührte Aufschlämmung wurde auf Raumtemperatur aufgewärmt. Nach 14 h wurde der Kolben erneut auf 0°C abgekühlt, und Phenylmagnesiumchloridlösung (21,2 ml, 63,6 mmol, 3 M in Ether) wurde zugesetzt. Die resultierende gelbe Aufschlämmung wurde 1,5 h gerührt, und sodann wurde eine Lösung von 2-Indanon (5,45 g, 41,2 mmol, frisch chromatographiert) zugesetzt. Nach 30 min wurde das Reaktionsgemisch mit 10% Citronensäure gestoppt und zweimal mit Ether extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie über Kieselgel (5 × 20 cm-Säule, 17 : 3 Dichlormethan/Hexane) ergab die Titelverbindung als farbloses Öl, 6,66 g, 77%.
  • Figure 01010002
  • Der reinen Teil-C-Verbindung (6,40 g, 30,4 g mmol) wurde Kaliumbisulfat (6,4 g, 47 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Argon gerührt und 20 min in ein auf 160°C erhitztes Ölbad verbracht. Die resultierende feste Masse wurde abgekühlt, zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4) und unter Bereitstellung der Titelverbindung (5,84 g, 100%) als weißer Feststoff, Fp. 163–164°C, eingedampft.
  • Figure 01010003
  • Einer gerührten Lösung der Teil-D-Verbindung (1,481 g, 7,70 mmol) in 20 ml THF bei 0°C unter Argon wurde n-Butyllithium (3,0 ml, 7,50 mmol, 2,5 M in Hexanen) während 10 min zugesetzt. Die resultierende tieforangefarbene Lösung wurde 1 h gerührt. Die Reaktion wurde mit mehreren kleinen Stücken von THF-gewaschenem Trockeneis gestoppt. Die resultierende dicke gelbe Aufschlämmung wurde 1 h gerührt und anschließend mit 20 ml 2 M Kaliumhydroxidlösung behandelt. Die Lösung wurde zweimal mit Ether extrahiert und der wässrige Rückstand wurde mit 3 N Schwefelsäure auf pH 2 gebracht. Das Gemisch wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert, die Extrakte vereinigt, getrocknet (MgSO4) und unter Erhalt der Titelverbindung als hellgelbes Pulver (1,50 g, 82%), Fp. 212–215°C eingedampft.
  • Figure 01020001
  • Ein Gemisch der Teil-E-Verbindung (890 mg, 3,77 mmol), Teil-B-Verbindung (2,55 g, 3,77 mmol) und Triphenylphosphin (190 mg, 0,724 mmol) wurde zweimal aus Toluol eingedampft. Das Gemisch wurde in 20 ml THF gelöst, unter Argon gerührt und mit Bis(trimethylsilyl)acetamid (BSA) (3,7 ml, 15 mmol) behandelt. Nach 30 min wurde Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (430 mg, 0,39 mmol) zugesetzt, und die Reaktion wurde zum Rückfluss erhitzt. Nach 16 h wurde die orangefarbene Lösung abgekühlt, eingedampft und erneut zweimal aus Methanol eingedampft. Der gummiartige Rückstand wurde in Ether gelöst und einmal mit 10% Citronensäure gewaschen. Der organische Extrakt wurde getrocknet (MgSO4) eingedampft und erneut einmal aus Toluol eingedampft.
  • Einer gerührten Lösung dieses Produkts in 10 ml Dichlormethan unter Argon bei Raumtemperatur wurden Oxalylchlorid (0,9 ml, 7,0 mmol) und anschließend DMF (0,05 ml) zugesetzt. Nach 1 h wurde die Reaktion unter Erhalt eines orangefarbenen Öls eingedampft, das in 10 ml THF gelöst wurde.
  • Diese Lösung wurde einer gerührten Lösung von n-Propylamin (1,4 mmol, 16 mmol)) in 10 ml THF bei 0°C während 10 min zugesetzt. Nach 1 h wurde das Reaktionsgemisch mit Ether verdünnt und einmal mit 10% Citronensäure gewaschen. Der organische Extrakt wurde getrocknet ((MgSO4) und eingedampft. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie über Kieselgel (5 × 20 cm-Säule, Dichlormethan) ergab die Titelverbindung als orangefarbenes Öl, 1,50 g, 77%.
  • Figure 01030001
  • Einer gerührten Lösung der Teil-F-Verbindung (2,15 g, 4,18 mmol) in 15 ml THF bei Raumtemperatur unter Argon wurde Tetrabutylammoniumfluorid (10 ml, 10 mmol, 1 M in THF) zugesetzt. Nach 1 h wurde die Reaktion mit Salzlösung gestoppt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie über Kieselgel (5 × 15 cm-Säule, 3 : 2 Hexane/Ethylacetat) ergab die Titelverbindung als farbloses Glas, 1,09 g, 75%.
  • Figure 01030002
  • Eine Lösung der Teil-G-Verbindung (209 mg, 0,60 mmol) in 10 ml Ethanol bei Raumtemperatur, die mit Argon gespült wurde, wurden 5% Pd-C (45 mg) zugesetzt. Der Kolben wurde evakuiert und zweimal mit Argon und mit Wasserstoff aus einem Ballon gespült und unter einer Wasserstoffatmosphäre 30 min gerührt. Die Reaktion wurde über Celite filtriert und das Filtrat eingedampft. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie (2,5 × 15 cm-Säule, 1 : 1 Hexane/Ethylacetat) ergab die Titelverbindung als weißen Schaum, 92 mg, 44%.
  • Figure 01030003
  • Einer gerührten Lösung der Teil-H-Verbindung (90 mg, 0,26 mmol) in 2 ml THF bei Raumtemperatur unter Argon wurde Triphenylphosphin (68 mg, 0,26 mmol) und Imidazol 40 mg, 0,57 mmol) und sodann Iod (65 mg, 0,26 mmol) in 2 ml THF zugesetzt. Nach 10 min wurde die Reaktion mit 10% NaHSO3-Lösung gestoppt und mit Ether extrahiert. Der organische Extrakt wurde getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie über Kieselgel (2,5 × 15 cm-Säule, Dichlormethan) ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff. 87 mg, 73%, Fp. 125–127°C.
  • J. 1-[4-[4(2,3-Dihydro-1-oxo-1H-isoindol-2-yl)-1-piperidinyl]butyl]-2-phenyl-N-propyl-1H-inden-1-carboxamid
  • Einer gerührten Lösung der Teil-I-Verbindung (74 mg, 0,161 mmol) in 2 ml DMF bei Raumtemperatur unter Argon wurde die Teil-G-Verbindung von Beispiel 1 (40 mg, 0,181 mmol) zugesetzt. Die Reaktion wurde auf 50°C erwärmt. Nach 14 h wurde die Reaktion mit einer 10% NaHSO3-Lösung gestoppt und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde getrocknet (MgSO4), eingedampft und noch zweimal aus Toluol eingedampft. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie über Kieselgel (2,5 × 15 cm-Säule, 1 : 12 Methanol/Ethylacetat) ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff, 80 mg, 91%, Fp. 156–57°C.
    IR (KBr-Pellet) 3326, 2942, 2863, 1678, 1622, 1512, 1454, 1302, 737 cm–1
    MIKROANALYSE berechnet für C36H41N3O2·1,17H2O:
    C, 76,02; H, 7,68; N, 7,39
    gefunden: C, 76,02; H, 7,43; N, 7,30
    MS (Elektrospray, +Ionen) m/e 548 (M + H).
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz)
    δ 7,83 (d, 1H, J = 7,6 Hz)
    7,56 (d, 2H, J = 7,6 Hz)
    7,40 (s, 1H)
    7,54–7,2 (m, 9H)
    5,32 (t, 1H, J = 5,8 Hz)
    4,30 (d, 1H, J = 7,3 Hz)
    3,05 (m, 2H)
    2,85 (d, 2H)
    2,62 (dt, 1H, J = 4,2, 9,2 Hz)
    2,31 (dt, 1H, J = 4,5, 9,2 Hz)
    2,06 (m, 2H)
    1,94 (m, 2H)
    1,71 (m, 4H)
    1,26 (m, 4H)
    0,59 (t, 3H, J = 7,3 Hz)
    0,6 (m, 1H)
    0,43 (m, 1H) ppm.
  • Referenzbeispiel 28
    Figure 01050001
    trans-2,3-Dihydro-1-[4-[4-(2,3-dihydro-1-oxo-1H-isoindol-2-yl)-1-piperidinyl]butyl]-2-phenyl-N-propyl-1H-inden-1-carboxamid
  • Figure 01050002
  • Einer Lösung von 682 mg (1,34 mmol) der Teil-F-Verbindung von Beispiel 27 in 10 ml Ethanol bei Raumtemperatur wurden 2 g (32 mmol) Ammoniumformiat zugesetzt. Die Aufschlämmung wurde gerührt und 20 min mit Stickstoff gespült. Nach Zugabe von 10% Palladium-auf-Kohle (1 g) wurde die Reaktion 16 h unter Argon gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Celite® filtriert und mit Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat wurde zweimal mit Wasser und einmal mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie über Kieselgel (5 × 15 cm-Säule, 1 : 99 Ether/Dichlormethan) ergab die Titelverbindung als farbloses Öl, 354 mg, 52%.
  • Figure 01060001
  • Einer gerührten Lösung der Teil-A-Verbindung (315 mg, 0,534 mmol) in 3 ml THF bei Raumtemperatur unter Argon wurde Tetrabutylammoniumfluorid (1,0 ml, 1,0 mmol, 1 M in THF) zugesetzt. Nach 1 h wurde die Reaktion mit Salzlösung gestoppt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie (2,5 × 15 cm-Säule, 3 : 5 Hexane/Ethylacetat) ergab die Titelverbindung als weißen Schaum, 135 mg, 72%.
  • Figure 01060002
  • Einer gerührten Lösung der Teil-B-Verbindung (127 mg, 0,361 mmol) in 2 ml THF bei Raumtemperatur unter Argon wurden Triphenylphosphin (95 mg, 0,36 mmol) und Imidazol (60 mg, 0,86 mmol) und sodann Iod (92 mg, 0,36 mmol) in 1 ml THF zugesetzt. Nach 15 min wurde die Reaktion mit einer 5% NaHSO3-Lösung gestoppt und mit Ether extrahiert. Der organische Extrakt wurde getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie (2,5 × 15 cm-Säule, Dichlormethan) ergab die Titelverbindung als farbloses Glas, 101 mg, 61%.
  • D. trans-2,3-Dihydro-1-[4-[4-(2,3-dihydro-1-oxo-1H-isoindol-2-yl)-1-piperidinyl]butyl]-2-phenyl-propel-1H-inden-1-carboxamid
  • Einer gerührten Lösung der Teil-C-Verbindung (100 mg, 0,217 mmol) in 3 ml DMF bei Raumtemperatur unter Argon wurde die Teil-G-Verbindung von Beispiel 1 (54 mg, 0,244 mmol) zugesetzt. Die Reaktion wurde auf 50°C erhitzt. Nach 14 h wurde die Reaktion mit 10% NaHSO3-Lösung gestoppt und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde getrocknet (MgSO4), eingedampft und noch zweimal aus Toluol eingedampft. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie über Kieselgel (2,5 × 15 cm-Säule, 1 : 9 Hexan/Ethylacetat) ergab die Titelverbindung als hellgelbes amorphes Glas, 105 mg, 88%.
    IR (KBr-Pellet) 3432, 2934, 2872, 1676, 1516, 1470, 1454, 766, 737 cm–1
    MIKROANALYSE berechnet für C36H43N3O2·1,54H2O:
    C, 74,87; H, 8,04; N, 7,64
    gefunden: C, 74,88; H, 7,82; N, 7,33
    MS (Elektrospray, +Ionen) m/e 550,5 (M + H).
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz)
    δ 7,82 (d, 1H, J = 7,3 Hz)
    7,51–7,14 (m, 12H)
    5,66 (t, 1H, J = 5,2 Hz)
    4,33 (m, 2H)
    4,26 (dd, 1H, J = 0,7, 3,6 Hz)
    4,01 (dd, 1H, J = 7,2, 7,8 Hz)
    3,28 (m, 4H)
    2,95 (d, 2H, J = 10,7 Hz)
    2,24 (m, 2H)
    2,12 (t, 2H, J = 11,1 Hz)
    1,80 (m, 4H)
    1,53–1,16 (m, 8H)
    0,88 (t, 3H, J = 7,3 Hz) ppm
  • Zusätzliche Verbindungen, die in den Umfang der vorliegenden Erfindung fallen, sind durch die folgenden Strukturen beschrieben. Die Substituenten für jedes Beispiel sind nach jeder Struktur in der Tabelle angegeben.
  • Beispiele Tabelle A (Referenz)
    Figure 01080001
  • Tabelle A (Fortsetzung)
    Figure 01090001
  • Tabelle B
    Figure 01100001
  • Tabelle B (Fortsetzung)
    Figure 01110001
  • Tabelle C
    Figure 01120001
  • Tabelle D Tabelle D
    Figure 01130001
  • Tabelle E
    Figure 01140001
  • Tabelle E (Fortsetzung)
    Figure 01150001
  • Tabelle F
    Figure 01160001
  • Tabelle H
    Figure 01170001
  • Selbstverständlich können in den vorgenannten Tabellen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel II, d. h. die Verbindungen, die die 4-substituierten Piperidinisomere einschließen, aufführen, die Verbindungen der Formel II durch die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel IIi, d. h. die Verbindungen, die die 3-substituierten Piperidinisomere umfassen, ausgetauscht werden.
  • Referenzbeispiel 29
  • cis-9-[4-[4-(2,3-Dihydro-1H-isoindol-2-yl)-1-piperidinyl]butyl]-N-propyl-9H-fluoren-9-carboxamid-N-oxid
  • Eine Aufschlämmung von 3-Chlorperbenzoesäure (etwa 50%) (341 mg, 0,99 mmol) in CH2Cl2 (1 ml) wurde einer Lösung der Verbindung von Beispiel 1 (524 mg, 0,99 mmol) in CH2Cl2 (1 ml) bei 0°C unter Argon zugetropft. Die Reaktion wurde 20 min bei 0°C gerührt, mit CH2Cl2 (15 ml) verdünnt, mit gesättigtem NaHCO3 (5 ml) und Salzlösung (5 ml) gewaschen und anschließend über MgSO4 getrocknet. Das Eindampfen ergab 612 mg eines weißen Schaums, der durch Flash-Chromatographie über Kieselgel (75 g) gereinigt wurde, wobei mit einem Stufengradienten von 4% bis 5% bis 7% bis 10% MeOH/CH2Cl2 unter Erhalt der Titelverbindung (308 mg, 58%) als weißer Schaum eluiert wurde.
    MS (ES): 538 [M + H]
    Anal. ber. für C34H39N3O3·1,5H2O:
    C, 72,29; H, 7,50; N, 7,44
    gefunden: C, 72,32; H, 7,28; N, 7,41
  • Referenzbeispiel 30 2-[1-[4-[9-(Butylsulfonyl)-9H-fluoren-9-yl]butyl]-4-piperidinyl]-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-on
    Figure 01180001
  • Eine Lösung von 9-Hydroxy-(9H)-fluoren (1,58 g, 10,0 mmol) und Butanthiol (0,72 g, 8,00 mmol) in 10 ml Dichlormethan bei –20°C wurde mit Bortrifluoridetherat (1,28 g, 9,00 mmol) behandelt. Die Reaktion wurde 1 h bei –20°C gerührt und auf Raumtemperatur aufgewärmt.
  • Nach 18 h Rühren wurde der Kolbeninhalt unter Erhalt von 1,54 g (75% der Titelverbindung als farbloses Öl durch Säulenchromatographie über Kieselgel (100 g) mit Hexanen und anschließend mit 1 : 9 Dichlormethan/Hexanen gereinigt.
    TLC, Kieselgel (1 : 9 Dichlormethan/Hexane)
    Rf = 0,5
  • Figure 01190001
  • Eine Lösung der Teil-A-Verbindung (1,0 g, 3,93 mmol) in 10 ml THF bei –78°C wurde mit n-Butyllithium in Hexanen (1,75 ml, 4,40 mmol) und anschließend mit 1-Chlor-4-brombutan (0,81 g, 4,70 mmol) behandelt. Die Reaktion wurde 0,5 h gerührt und 18 h auf Raumtemperatur aufgewärmt. Der Kolbeninhalt wurde mit 30 ml wässriger NH4Cl Lösung und 30 ml Ethylacetat verdünnt. Die organische Fraktion wurde getrocknet (Na2SO4) und konzentriert. Der Rest wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel (50 g) mit 2 : 98 Aceton/Dichlormethan (500 ml) und anschließend mit 15 : 85 Dichlormethan/Hexanen unter Erhalt von 1,00 (73%) der Titelverbindung als farbloses Öl gereinigt.
    TLC Kieselgel (2 : 8 Dichlormethan/Hexane)
    Rf = 0,4
    Massen-Spektrum (ES, +Ionen) m/e 255 (M-SC4H9)
  • Figure 01190002
  • Einer Lösung der Teil-B-Verbindung (0,30 g, 0,86 mmol) in Dichlormethan (5 ml) bei 0°C wurde 3-Chlorperoxybenzoesäure (m-CPBA) (0,37 g, 80 Gew.-%, ca. 0,1,72 mmol) auf einmal zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 h gerührt, worauf es mit 0,1 M K2CO3 (20 ml) und Ether (30 ml) verdünnt wurde. Die organische Fraktion wurde getrocknet (Na2SO4) und konzentriert. Der Rest wurde unter Erhalt von 0,24 g (75%) der Titelverbindung als farbloses Öl durch Säulenchromatographie über Kieselgel (50 g) mit 15 : 85 Ethylacetat/Hexanen gereinigt.
    TLC Kieselgel (2 : 8 Dichlormethan/Hexane)
    Rf = 0,07
  • Figure 01200001
  • Einer Lösung der Teil-C-Verbindung (0,24 g, 0,64 mmol) in 2-Butanon (10 ml) bei RT wurde NaI (1,00 g, 6,66 mmol) auf einmal zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 h unter Rückfluss erhitzt, worauf es mit Wasser (20 ml) und Ether (30 ml) verdünnt wurde. Die organische Fraktion wurde getrocknet (Na2SO4) und konzentriert. Der Rest wurde unter Erhalt von 0,24 g (81%) der Titelverbindung als farbloses Öl durch Säulenchromatographie über Kieselgel (50 g) mit 15 : 85 Ethylacetat/Hexanen gereinigt.
  • E. 2-[1-[4-[9-(Butylsulfonyl)-9H-fluoren-9-yl]butyl]-4-piperidinyl]-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-on
  • Einer gerührten Lösung von 0,70 g (1,49 mmol) der Teil-D-Verbindung in 6 ml DMF bei Raumtemperatur wurden 0,38 g (1,80 mmol) der Teil-G-Verbindung von Beispiel 1 zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 55°C erwärmt und 24 h rühren gelassen. Das Gemisch wurde mit NaHCO3-Lösung (50 ml) und Ethylacetat (50 ml) verdünnt. Die Schichten wurden getrennt, die organischen Schichten getrocknet (Na2SO4) und konzentriert. Der Rest wurde durch Flash-Chromatographie über Kieselgel (100 g) gereinigt, wobei mit 5 : 95 Methanol/Dichlormethan (700 ml) und anschließend mit 5 : 95 : 0,5 Methanol/Dichlormethan/NH3 (1 l) eluiert wurde. Die reinen Fraktionen wurden vereinigt und unter Erhalt von 0,70 g (85%) der Titelverbindung als dickes Öl konzentriert, welches sich beim Stehen verfestigte.
    Fp.: 130–132°C
    TLC Kieselgel (5 : 95 : 1 Methanol/Dichlormethan/NH3)
    Rf = 0,35
    Anal. ber. für C34H40N2SO3 + 0,5H2O:
    C, 72,79; H, 7,30; N, 4,96; S, 5,68
    gefunden: C, 72,25; H, 7,15; N, 5,00; S, 5,69
  • Beispiel 31 9-[4-[[4-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]amino]-1-piperidinyl]butyl]-2,7-difluor-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid
    Figure 01210001
  • Eine Lösung der Teil-B-Verbindung von Beispiel 3 (8,00 g, 32,5 mmol) in 100 ml THF bei Raumtemperatur wurde sorgfältig evakuiert und sodann viermal mit Argon gespült. Die gerührte Lösung wurde auf –25°C abgekühlt, und eine Lösung von n-Butyllithium (26,5 ml, 2,5 M in Hexanen, 66,3 mmol) wurde während 15 min zugesetzt. Die resultierende Aufschlämmung wurde 1 h gerührt und auf –78°C abgekühlt. Reines Dibrombutan (6,0 ml, 50,0 mmol) wurde auf einmal zugesetzt, und die Reaktion wurde im Verlauf von 6 h auf Raumtemperatur aufwärmen gelassen. Nach weiteren 14 h wurde das Reaktionsgemisch in 1 M Chlorwasserstoffsäure (70 ml) gegossen und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Der halbfeste Rückstand wurde mit Hexanen verrieben und unter Erhalt von 11,32 g eines schmutzigweißen Feststoffs filtriert.
  • Einer Aufschlämmung des obigen Feststoffs (11,0 g) in 25 ml Dichlormethan bei Raumtemperatur unter Argon wurden eine Lösung von Oxalylchlorid (25 ml, 2,0 M in Dichlormethan, 50 mmol) und anschließend 0,5 ml (6,0 mmol) DMF zugesetzt. Nach 1 h wurde die Reaktion bei weniger als 25°C eingedampft und der Rückstand wieder in 30 ml THF aufgenommen. Diese Lösung wurde während 20 min einer Lösung von 2,2,2-Trifluorethylamin (6,10 g, 61,5 mmol) in 25 ml THF bei –10°C unter Argon zugesetzt. Nach 2 h wurde die Reaktion mit 10% Citronensäurelösung gestoppt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie (12 × 20 cm-Säule, 7 : 3 Dichlormethan/Hexane als Elutionsmittel) über Kieselgel lieferte die Titelverbindung als weißen Feststoff, 9,03 g, 60% Ausbeute bezüglich der Teil-B-Verbindung von Beispiel 3, Fp. 147–148°C.
  • B. 9-[4-[[4-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]amino]-1-piperidinyl]butyl]-2,7-difluor-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid
  • Einer gerührten Lösung der Teil-A-Verbindung (5,48 g, 11,9 mmol) in 20 ml DMF bei Raumtemperatur unter Argon wurde die Teil-B-Verbindung von Beispiel 10 (2,85 g, 14,2 mmol) zugesetzt. Die Reaktion wurde auf 50°C erwärmt. Nach 14 h wurde die Reaktion mit 10% NaHSO3-Lösung gestoppt und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde getrocknet (MgSO4), eingedampft und noch zweimal aus Toluol eingedampft. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie über Kieselgel (2,5 × 15 cm-Säule, Elutionsmittel Ethylacetat) ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff, 6,23 g, 90%, Fp. 152–154°C.
  • Beispiel 32
  • 9-[4-[4-[(2-Phenoxybenzoyl)amino-1-piperidinyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid, Monohydrochlorid
  • Unter Befolgung der Verfahrensweise von Beispiel 12, Teil B, wurde 2-Phenoxybenzoesäure (2,0 g, 9,34 mmol) in das Säurechlorid übergeführt und anschließend mit der Teil-D-Verbindung von Beispiel 36 (4,84 g, 9,34 mmol) unter Erhalt eines weißen Feststoffs (5,0 g), umgesetzt. Das Produkt wurde in MeOH (5 ml) gelöst, anschließend wurde 0,77 M HCl in Ethylether (15 ml) zugesetzt. Die Lösung wurde eingedampft und unter Erhalt der Titelverbindung (5,1 g, 82%), als weißer Feststoff in einem Vakuumofen (55°C) über Nacht erhitzt.
    Fp. 123–127°C
    MS (ES, +Ion): 656 (M + H)
    Anal. ber. für C38H39ClF3N3O2·0,7H2O:
    C, 66,07; H, 5,990; N, 6,08; F, 8,25
    gefunden: C, 66,05; H, 5,97; N, 5,96; F, 8,21
  • Beispiel 33
  • 9-[4-[[4-(Benzoylamino)-1-piperidinyl]butyl]-2,7-difluor-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid
  • Eine Lösung der Verbindung von Beispiel 31 (2,07 g, 3,56 mmol) in 10 ml 4 N Chlorwasserstoff in Dioxan wurde, geschützt mit einem Calciumchlorid-Trockenrohr, 3 h gerührt. Die Lösung wurde bei 30°C eingedampft, und der resultierende Feststoff wurde wieder in 20 ml THF gelöst. Dieser gerührten Lösung, abgekühlt auf –10°C unter Argon, wurden Triethylamin (1,24 ml, 8,9 mmol) und sodann Benzoylchlorid (0,46 mmol, 4,0 mmol) während 10 min zugesetzt. Nach 1 h wurde die Reaktion mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gestoppt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie über Kieselgel (5 × 20 cm-Säule, 1 : 19 Methanol/Ethylacetat als Elutionsmittel) lieferte nach Umkristallisation aus Ethylacetat/Hexanen die Titelverbindung als weißen Feststoff, 1,83 g, 87% Ausbeute, Fp. 177–179°C.
    Anal. ber. für C32H32F5N3O2·0,25H2O:
    C, 65,13; H, 5,55; F, 16,10; N, 7,12
    gefunden: C, 65,10; H, 5,49; F, 15,85; N, 7,12
    MA (Elektrospray, +Ionen) m/e 586 (M + H)
  • Referenzbeispiel 34
  • 9-[4-[[4-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-1-piperidinyl]butyl]-2,7-difluor-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid
  • Eine Lösung der Verbindung von Beispiel 31 (2,02 g, 3,47 mmol) in 10 ml 4 N Chlorwasserstoff in Dioxan wurde, geschützt mit einem Calciumchlorid-Trockenrohr, 3 h gerührt. Die Lösung wurde bei 30°C eingedampft und zwischen gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Dichlormethan verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (Na2SO4) und unter Erhalt eines weißen Feststoffs eingedampft. Diesem Rückstand wurden unter einer Argonatmosphäre 550 mg (3,71 mmol) Phthalsäureanhydrid zugesetzt. Die Feststoffe wurden bei 150°C 6 h miteinander verschmolzen. Nach dem Abkühlen wurde der resultierende Feststoff unter Erhalt der Titelverbindungen als weißer Feststoff, 1,71 g, 80% Ausbeute, Fp. 186–188°C, aus Ethylacetat/Hexanen umkristallisiert.
    Anal. ber. für C38H36F5N3O3·0,13H2O:
    C, 64,56; H, 4,94; N, 6,87
    gefunden: C, 64,56; H, 5,03; N, 6,81
    MS (Elektrospray, +Ionen) m/e 612,2 (M + H)
  • Beispiel 35
  • 2,7-Difluor-9-[4-[[4-[(2-phenoxybenzoyl)amino]-1-piperidinyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid
  • Zu einer Lösung von 565 mg (2,64 mmol) 2-Phenoxybenzoesäure (Aldrich) in 10 ml Dichlormethan unter Argon wurden 2 ml Oxalylchlorid (2,0 M in Dichlormethan, 4,0 mmol) und sodann 0,1 ml DMF. Nach 1 h wurde die Reaktion eingedampft, und der Rückstand, das 2-Phenoxybenzoylchlorid, wurde wieder in 10 ml THF gelöst.
  • Eine Lösung der Verbindung von Beispiel 31 (1,00 g, 1,76 mmol) in 10 ml 4 N Chlorwasserstoff in Dioxan wurde, geschützt mit einem Calciumchlorid-Trockenrohr, 3 h gerührt. Die Lösung wurde bei 30°C eingedampft, und der resultierende Feststoff wurde wieder in 10 ml THF gelöst. Dieser gerührten Lösung, abgekühlt auf –10°C unter Argon, wurden Triethylamin (0,95 ml, 6,5 mmol) und sodann die 2-Phenoxybenzoylchloridlösung, hergestellt wie zuvor, während 10 min zugesetzt. Nach 1 h wurde die Reaktion mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gestoppt und zweimal mit Methylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie über Kieselgel (5 × 20 cm-Säule, 1 : 19 Methanol/Ethylacetat als Elutionsmittel) lieferte die Titelverbindung nach Umkristallisation aus Ethylacetat/Hexanen als weißen Feststoff, 1,01 g, 85% Ausbeute, Fp. 168–69°C.
    Anal. ber. für C38H36F5N3O3:
    C, 67,35; H, 5,35; F, 14,02; N, 6,20
    gefunden: C, 67,20; H, 5,35; F, 14,33; N, 6,08
    MS (Elektrospray, –Ionen) m/e 676,3 (M – H).
  • Beispiel 36 9-[4-[4-(Benzoylamino)-1-piperidinyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid, Monohydrochlorid
    Figure 01250001
  • Einer Lösung von 9-Fluorencarbonsäure (50 g, 240 mmol) in THF (1200 ml) bei 0°C wurde eine Lösung von n-Butyllithium (2,5 M, 211 ml, 530 mmol) in THF zugetropft. Die gelbe Reaktion wurde bei 0°C, 1 h gerührt, anschließend wurde 1,4-Dibrombutan (31,3 ml, 260 mmol) während 30 min zugetropft. Die Reaktion wurde 30 min bei 0°C gerührt, sodann wurde die Reaktion 30 h auf RT aufgewärmt. Die Reaktion wurde mit Wasser (3 × 750 ml) extrahiert. Die vereinigten wässrigen Schichten wurden mit Ethylether (800 ml) extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit HCl-Lösung (1 N, 500 ml) angesäuert und anschließend mit Dichlormethan (3 × 750 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über MgSO4 getrocknet. Das Eindampfen ergab die Titelverbindung (71 g, 85%) als weißen Feststoff.
  • Figure 01250002
  • Einer Lösung der Teil-A-Säure (60 g, 173 mmol) und DMF (100 μl) in CH2Cl2 (600 ml) unter Argon bei 0°C wurde Oxalylchlorid (104 ml, 2,0 M in CH2Cl2, 208 mmol) zugetropft. Die Reaktion wurde 10 min bei 0°C gerührt, anschließend auf RT aufgewärmt und 1,5 h gerührt. Die Reaktion wurde in vacuo unter Erhalt des rohen Säurechlorids als gelbes Öl, konzentriert. Einer Suspension von 2,2,2-Trifluorethylaminhydrochlorid (25,9 g, 191 mmol) in CH2Cl2 (500 ml) bei 0°C unter Argon wurde Triethylamin (73 ml, 521 mmol) zugesetzt, worauf eine Lösung des rohen Säurechlorids in CH2Cl2 (15 ml) zugetropft wurde. Die Reaktion wurde 1 h bei 0°C gerührt, mit CH2Cl2 (500 ml) verdünnt und mit Wasser (2 × 300 ml), 1 N HCl (2 × 300 ml) gesättigtem NaHCO3 (2 × 300 ml) und Salzlösung (2 × 300 ml) gewaschen, anschließend über MgSO4 getrocknet. Das Eindampfen ergab 80 g eines Öls, das durch Flash-Chromatographie über Kieselgel (2,5 kg) gereinigt wurde. Das Rohprodukt wurde in einem Gemisch von CH2Cl2 und Hexan geladen und mit einem Stufengradient von 10% EtOAc/Hexan (4 l) bis 15% EtOAc/Hexan (2 l) bis 20% EtOAc/Hexan (4 l) eluiert. Die reinen Fraktionen wurden vereinigt und unter Erhalt der Titelverbindung (52,5 g, 71%) als weißer Feststoff (Fp. 88–92°C) eingedampft.
  • Figure 01260001
  • Ein Gemisch der Teil-B-Verbindung (29,5 g, 69,2 mmol), der Teil-B-Verbindung von Beispiel 10 (14,5 g, 72,7 mmol) und von wasserfreiem Kaliumcarbonat (11,5 g, 83,0 mmol) in DMF (100 ml) wurde 48 h bei 50°C gerührt, zur Trockene konzentriert und in CH2Cl2 (500 ml) aufgenommen. Die Lösung wurde mit gesättigtem NaHCO3 (3 × 80 ml) und Salzlösung (2 × 80 ml) gewaschen und anschließend über MgSO4 getrocknet. Das Eindampfen ergab ein gelbes Öl, das durch Flash-Chromatographie über Kieselgel (600 g), Ladung in CH2Cl2 und Elution mit einem Stufengradient von 2% MeOH/CH2Cl2 (3 l) bis 3% MeOH/CH2Cl2 (4 l), gereinigt wurde. Die reinen Fraktionen wurden vereinigt und unter Erhalt der Titelverbindung (30 g, 86%) als weißer schaumartiger Gummi eingedampft.
  • Figure 01270001
  • Einer Lösung der Teil-C-Verbindung (30,5 g, 60,4 mmol) in Dioxan (120 ml) wurde 4 N HCl in Dioxan (121 ml, 483 mmol) zugesetzt. Die Reaktion wurde bei RT 4 h gerührt und sodann unter Bereitstellung der Titelverbindung (30 g) als weißer schaumartiger Feststoff, der eine Restmenge an Dioxan enthielt, in vacuo konzentriert.
  • E. 9-[4-[4-(Benzoylamino)-1-piperidinyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid, Monohydrochlorid
  • Einer Lösung der Teil-D-Verbindung (1,6 g, 3,08 mmol) und Triethylamin (1,5 ml, 10,8 mmol) in Dichlormethan (10 ml) bei 0°C wurde Benzoylchlorid (0,4 ml, 3,40 mmol) zugetropft. Die Reaktion wurde 30 min bei 0°C gerührt. Dichlormethan (200 ml) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde mit Wasser (2 × 50 ml), Salzlösung (2 × 50 ml) gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Die Reinigung wurde durch Flash-Chromatographie über Kieselgel (100 g), Ladung und Elution mit 2,5% Methanol in Dichlormethan, durchgeführt. Die reinen Fraktionen wurden vereinigt und unter Erhalt eines weißen Feststoffs eingedampft. Das Produkt wurde in Methanol (5 ml) gelöst, und eine Lösung von HCl in Ethylether (0,77 N, 5,19 ml) wurde zugesetzt. Die Reaktion wurde 10 min bei RT gerührt, anschließend zur Trockene eingedampft. Nach dem Trocknen in einem Vakuumofen (65°C, 72 h) wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff (1,3 g, 72%) erhalten.
    Fp. 132–137°C
    MS (Cl, +Ion): 550 (M + H)
    Anal. ber. für C32H35ClF3N3O2·0,2H2O:
    C, 65,18; H, 6,05; N, 7,13; Cl, 6,01; F, 9,66
    gefunden: C, 65,45; H, 6,06; N, 6,88; Cl, 5,16; F, 9,30
  • Referenzbeispiel 37 2,3-Dihydro-2-[1-[4-[9-(1-oxopentyl)-9H-fluoren-9-yl]butyl]-4-piperidinyl]-1H-isoindol-1-on, Monohydrochlorid
    Figure 01280001
  • Einer Lösung von 49 ml (0,55 mmol) 1,4-Butandiol in 25 ml DMF unter Argon bei 0°C wurden 10,5 g (0,15 mol) Imidazol und anschließend 20.7 g (0,14 mol) t-Butyldimethylsilylchlorid zugesetzt. Die Reaktion wurde langsam auf RT aufgewärmt und 18 h gerührt, worauf die Reaktion mit Ether verdünnt und mit NH4Cl, Wasser, Na2CO3, Salzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO4) wurde. Die resultierende Titelverbindung in Form einer farblosen Flüssigkeit, 50 g, enthielt etwa 15% der disilylierten Verbindung.
  • Figure 01280002
  • Einer Lösung von 8,5 g (42 mmol) der Teil-A(1)-Verbindung in 50 ml THF unter Argon bei 0°C wurden 7,3 g (108 mmol) Imidazol und 16,7 g (64 mmol) Triphenylphosphin zugesetzt. Das Gemisch wurde 45 min gerührt (die Lösung wurde homogen), worauf 16,2 g (64 mmol) Iod in 50 ml THF während 20 min zugetropft wurden. Die Reaktion wurde 1 h gerührt, mit Hexanen verdünnt und mit 1 M Natriumbisulfit, Na2CO3, Salzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Der resultierende Rückstand wurde mit Ether (3×) verrieben, filtriert (zur Entfernung von Triphenylphosphinoxid) und unter Bereitstellung von 10 g (61%) der Titelverbindung als blassgelbes Öl eingedampft.
    TLC : Kieselgel (4 : 1 Hexane/Ethylacetat)
    Rf = 0,60
  • Figure 01290001
  • Einer Lösung von 5 g (23,78 mmol) 9-Fluorencarbonsäure (Aldrich) in 20 ml THF unter Argon bei 0°C wurden 20,6 ml (52,32 mmol) n-Butyllithium (2,5 M in Hexanen) zugetropft. Das orangerote Anion wurde 0,5 h gerührt, worauf 7,5 g (23,78 mmol)
    Figure 01290002
    (hergestellt, wie in Teil-A beschrieben) zugetropft wurden. Die Reaktion wurde stufenweise auf RT erwärmt und 36 h gerührt, worauf sie mit einem 1 : 1-Gemisch von Ethylacetat/H2O (250 ml) verdünnt wurde. Die organische Schicht wurde mit NaHCO3, Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Die Flash-Chromatographie wurde über 250 g Kieselgel durchgeführt, wobei unter Bereitstellung von 4,9 g (52%) der Titelverbindung als gelbes Öl mit 9 : 1 Dichlormethan/Isopropanol eluiert wurde.
    TLC: Kieselgel (9 : 1 Dichlormethan/Isopropanol)
    Rf = 0,50
  • Figure 01290003
  • Zu 550 mg (1,38 mmol) der Teil-B-Verbindung wurden 5 ml DMSO zugesetzt. Die Reaktion wurde 18 h unter Argon bei RT gerührt, worauf sie mit Ether verdünnt und mit Wasser (3×) gewaschen wurde. Die Flash-Chromatographie wurde über 100 g Kieselgel durchgeführt, wobei unter Bereitstellung von 340 mg (70%) der Titelverbindung als blassgelbes Öl mit 95 : 5 Hexanen/Ethylacetat eluiert wurde.
    TLC: Kieselgel (95 : 5 Hexane/Ethylacetat)
    Rf = 0,31
  • Figure 01300001
  • Einer Lösung von 340 mg (0,96 mmol) der Teil-C-Verbindung in 3 ml THF unter Argon bei 0°C wurden 462 ml (1,16 mmol) n-Butyllithium (2,5 M in Hexanen) zugetropft. Das resultierende Anion wurde 0,5 h gerührt, worauf 140 ml (1,16 mmol) frisch destilliertes Valerylchlorid (Aldrich) zugetropft wurden. Die Reaktion wurde 2 h gerührt, worauf sie mit Ether verdünnt und mit NaHCO3 gestoppt wurde. Die organische Schicht wurde mit Wasser, Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Die Flash-Chromatographie wurde über 100 g Kieselgel durchgeführt, wobei unter Bereitstellung von 290 mg (69%) der Titelverbindung als blassgelbes Öl mit 95 : 5 Hexanen/Dichlormethan eluiert wurde.
    TLC: Kieselgel (95 : 5 Hexane/Ethylacetat)
    Rf = 0,36
    MS (Cl, -NH3, +Ionen) m/e 397 (M + H)
    Anal. ber. für C24H32O3Si + 0,15 mol H2O:
    C, 72,20; H, 8,15
    gefunden: C, 72,20; H, 7,88
  • Figure 01300002
  • Zu 200 mg (0,46 mmol) Teil-D-Verbindung wurde 1 ml 5 : 95 wässriges HF/Acetonitril zugesetzt. Die Reaktion wurde bei RT unter Argon 3 h gerührt, worauf sie mit Ether verdünnt und mit NaHCO3, Wasser (3×), Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft wurde. Die Flash-Chromatographie wurde über 50 g Kieselgel durchgeführt, wobei unter Bereitstellung von 120 mg (81%) der Titelverbindung als blassgelbes Öl mit 7 : 3 Hexanen/Ethylacetat eluiert wurde.
    TLC: Kieselgel (8 : 2 Hexane/Ethylacetat)
    Rf = 0,15
  • Figure 01310001
  • Einer Lösung von 120 mg (0,37 mmol) der Teil-E-Verbindung in 1,5 ml THF unter Argon bei 0°C wurden 55 mg (0,81 mmol) Imidazol und anschließend 126 mg (0,48 mmol) Triphenylphosphin zugesetzt. Das Gemisch wurde 0,5 h gerührt, worauf 122 mg (0,48 mmol) Iod in 1 ml THF zugetropft wurden. Die Reaktion wurde 1 h bei 0°C, 1 h bei RT gerührt und anschließend mit Hexanen verdünnt und mit frischer Natriumbisulfitlösung, NaHCO3, Wasser, Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Die Flash-Chromatographie wurde über 25 g Kieselgel durchgeführt, wobei unter Bereitstellung von 130 mg (81%) der Titelverbindung als farbloses Öl mit 9 : 1 Hexanen/Ethylacetat eluiert wurde.
    TLC: Kieselgel (9 : 1 Hexane/Ethylacetat)
    Rf = 0,40
  • G. 2,3-Dihydro-2-[ 1-[4-[9-(1-oxopentyl)-9H-fluoren-9-yl]butyl]-4-piperidinyl]-1H-isoindol-1-on, Monohydrochlorid
  • Einer Lösung von 130 mg (0,30 mmol) der Teil-F-Verbindung in 1,5 ml DMF unter Argon bei Raumtemperatur wurden 20 mg (0,15 mmol) K2CO3 und 84 mg (0,39 mmol) der Teil-G-Verbindung von Beispiel 1 zugesetzt. Die Reaktion wurde 18 h gerührt, worauf sie in Wasser gegossen wurde. Der Niederschlag wurde gesammelt, in Ether gelöst, getrocknet (Na2SO4) und unter Bereitstellung eines blassgelben Feststoffs eingedampft. Der Feststoff wurde in Ether gelöst und mit 305 ml (0,30 mmol) HCl (1 M in Ether) behandelt. Der Ether wurde abdekantiert, die Feststoffe gesammelt und unter Bereitstellung von 115 mg (74%) der Titelverbindung als blassgelber Feststoff 18 h getrocknet (50°C unter Vakuum).
    Fp. 96–100°C
    TLC: Kieselgel (95 : 5 Dichlormethan/Isopropanol + 1% NH4OH) Rf = 0,46
    MS (ES; NH4OH, +Ionen) m/e 521 (M + H)
    Anal. ber. für C35H40N2O2HCl + 0,5 mol H2O:
    C, 74,25; H, 7,48; N, 4,95
    gefunden: C, 74,24; H, 7,45; N, 4,98
  • Referenzbeispiel 38
  • 2,3-Dihydro-2-[1-(1-oxo-3,3-diphenylpropyl)-4-piperidinyl]-1H-isoindol-1-on
  • Einer Lösung von 3,3-Diphenylpropionsäure (500 mg, 2,21 mmol) und DMF (1 Tropfen) in Dichlormethan (5 ml) bei RT wurde eine Lösung von Oxalylchlorid in Dichlormethan (2,0 M, 1,66 ml, 3,32 mmol) zugetropft. Das Sprudeln der entweichenden Gase hielt nach der Zugabe 10 min an. Die Reaktion wurde 60 min bei RT gerührt, anschließend unter Erhalt eines rohen Öls in vacuo konzentriert. Einer Lösung des rohen Säurechlorids und Triethylamin (1,4 ml, 10,0 mmol) in Dichlormethan (10 ml) bei 0°C unter Argon wurde eine Lösung der Teil-G-Verbindung von Beispiel 1 (434 mg, 2,00 mmol) in Dichlormethan (2 ml) zugetropft. Die Reaktion wurde 10 min bei 0°C gerührt. Der Reaktion wurde Dichlormethan (100 ml) zum Verdünnen zugesetzt, und die resultierende Lösung wurde mit H2O (40 ml), gesättigter Natriumbicarbonatlösung (40 ml), Salzlösung (40 ml) gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Das Eindampfen ergab einen rohen Gummi. Die Reinigung wurde durch Flash-Chromatographie über Kieselgel (100 g), Ladung und Elution mit 2% Methanol in Dichlormethan durchgeführt. Die reinen Fraktionen wurden vereinigt und unter Erhalt der Titelverbindung (610 mg, 72%) als nicht schmutzigweißer Feststoff eingedampft.
    Fp. 166–169°C
    MS (FAB, +Ion) 425 (M + H)
    Anal. ber. für C28H28N2O2·1,1H2O:
    C, 75,68; H, 6,85; N, 6,30
    gefunden: C, 75,50; H, 6,45; N, 6,24
  • Beispiel 39 [1-[4-[9-[(Propylamino)carbonyl]-9H-fluoren-9-yl]butyl]-3-piperidinyl]carbaminsäurephenylmethylester, Monohydrochlorid
    Figure 01330001
  • Ein Gemisch der Teil-A-Verbindung von Beispiel 5 (2,34 g, 6,90 mmol) in Ethylnipecotat (1,3 ml, 8,28 mmol) in DMF (3,5 ml) unter Argon wurde 22 h bei 60°C erwärmt, anschließend auf RT abgekühlt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der resultierende orangefarbene Rückstand wurde in CH2Cl2 (50 ml) gelöst, mit gesättigtem NaHCO3 (2 × 15 ml) und Salzlösung (20 ml) gewaschen und anschließend über Na2SO4 getrocknet. Das Eindampfen ergab 3,6 g eines orangefarbenen Gummis, der in einer möglichst geringen Menge von CH2Cl2 gelöst und durch Flash-Chromatographie über Kieselgel (175 g) gereinigt wurde, wobei unter Bereitstellung von 2,65 g Produkt, das mit etwa 20 Mol-% DMF verunreinigt war, mit 2% MeOH/CH2Cl2 eluiert wurde. Das Produkt wurde in EtOAc (60 ml) gelöst, mit Wasser (3 × 20 ml) und Salzlösung (20 ml) gewaschen, anschließend über Na2SO4 getrocknet. Das Eindampfen ergab die Titelverbindung (2,38 g, 75%) als bernsteinfarbenes Öl.
  • Figure 01330002
  • Palladium auf Kohle (10%) (273 mg, 0,258 mmol) wurde einer Lösung der Teil-A-Verbindung (2,37 g, 5,15 mmol) in einem Gemisch von EtOAc (10 ml) und EtOH (15 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde bei RT 1,5 h hydriert (Ballon), über Celite filtriert und mit EtOAc (3 × 20 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde unter Erhalt der Titelverbindung (2,42 g, 100%) als blassgelbes Öl in vacuo konzentriert.
  • Figure 01340001
  • Wässriges KOH (5,6 ml, 1 N, 5,6 mmol) wurde einer Lösung der Teil-B-Verbindung (2,17 g, 4,70 mmol) in THF (10 ml) unter Argon zugesetzt. Das zweiphasige Gemisch wurde 4 h bei RT gerührt, anschließend 48 h bei 50°C erwärmt. Die Reaktion wurde auf RT abgekühlt und mit 1 N HCl auf pH 1,5 ansäuert. Die trübe Reaktion wurde mit Wasser (30 ml) verdünnt und mit CHCl3 (3 × 100 ml) extrahiert und anschließend über Na2SO4 getrocknet. Das Eindampfen lieferte die Titelverbindung (2,2 g, 100% roh) als schaumigen weißen Feststoff.
  • D. [1-[4-[9-[(Propylamino)carbonyl]-9H-fluoren-9-yl]butyl]-3-piperidinyl]carbaminsäurephenylmethylester, Monohydrochlorid
  • Einer trüben Suspension der Teil-C-Verbindung (336 mg, 0,714 mmol) und Triethylamin (238 μl, 1,71 mmol) in Dioxan unter Argon wurde Diphenylphosphorylazid (184 μl, 0,857 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 h bei 80°C erhitzt (eine N2-Entwicklung wurde bald nach Beginn des Erhitzens festgestellt). Benzylalkohol (367 μl, 3,57 mmol) wurde zugesetzt, und die Reaktion wurde über Nacht bei 80°C erhitzt. Die Reaktion wurde auf RT abgekühlt, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der resultierende Rückstand wurde zwischen CH2Cl2 (20 ml) und gesättigtem NaHCO3 (5 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung (5 ml) gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Das Eindampfen ergab 760 mg eines gelben Öls, das durch Flash-Chromatographie über Kieselgel (50 g) gereinigt wurde, wobei unter Erhalt von 215 mg eines farblosen Öls mit 3% MeOH/CH2Cl2 eluiert wurde.
  • Das freie Amin wurde in Et2O (3 ml) gelöst und mit 0,77 N HCl in Et2O (3 ml) behandelt. Der weiße Niederschlag wurde abfiltriert, mit Et2O (2 × 3 ml) gewaschen, anschließend unter Erhalt der Titelverbindung (173 mg, 42%), als weißer schaumiger Feststoff unter Hochvakuum bei 50°C über Nacht getrocknet.
    MS (ES) 540 [M + H]
    Anal. ber. für C34H42ClN3O3·0,3H2O:
    C, 70,22; H, 7,38; N, 7,23
    gefunden: C, 70,11; H, 7,24; N, 7,09
  • Referenzbeispiel 40 9-[4-[4-(2,3-Dihydro-1-oxo-1H-isoindol-2-yl)-1-piperidinyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid, Hydrochloridsalz
    Figure 01350001
  • Einer gerührten Lösung von 10,0 g (33,5 mmol) der in Beispiel 5, Teil A, erster Abschnitt, hergestellten Verbindung in 100 ml Dichlormethan bei RT wurden 20,0 ml (40 mmol) 2 M Oxalylchlorid in Dichlormethan und anschließend 30 ml DMF zugesetzt. Die Reaktion wurde 2 h bei RT rühren gelassen, worauf das Lösungsmittel eingedampft und der halbfeste Rückstand für 0,5 h gepumpt wurde (≈1 mm Druck). Der Rückstand wurde durch Zugabe von 300 ml Ether gelöst und auf 0°C gekühlt. Das Gemisch wurde mit 7,30 g (67 mmol) 2,2,2-Trifluorethylamin behandelt und auf Raumtemperatur aufgewärmt wurde. Das Gemisch wurde mit 150 ml Ethylacetat und 100 ml 0,5 M HCl verdünnt. Die Schichten wurden getrennt, die organische Schicht getrocknet (Na2SO4) und konzentriert. Der Rest wurde durch Flash-Chromatographie über Kieselgel (250 g) gereinigt, wobei mit 1 : 9 Ethylacetat/Hexanen (800 ml) und anschließend mit 1 : 5 Ethylacetat/Hexanen (1 l) eluiert wurde. Die reinen Fraktionen wurden vereinigt und unter Erhalt von 9,25 g (73%) der Titelverbindung als weißer Feststoff konzentriert.
    Fp.: 87–89°C
  • Figure 01360001
  • Einer gerührten Lösung von 6,54 g (17,22 mmol) der Teil-A-Verbindung in 6 ml DMF bei RT wurden 4,00 g (18,51 mmol) der Teil-G-Verbindung von Beispiel 1 und 2,41 g (17,50 mmol) K2CO3 zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 40°C erwärmt und 20 h rühren gelassen. Das Gemisch wurde mit 200 ml Wasser und 2 ml 1 M NaOH-Lösung (pH = 11) verdünnt. Der weiße Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und unter Erhalt von 10,0 g (100%) der Titelverbindung getrocknet.
    TLC: Kieselgel (5 : 95 : 1 Methanol/Dichlormethan/NH3)
    Rf = 0,35
  • C. 9-[4-[4-(2,3-Dihydro-1-oxo-1H-isoindol-2-yl)-1-piperidinyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)9H-fluoren-9-carboxamid, Hydrochloridsalz
  • Eine Suspension von 10,00 g (ca. 17 mmol) der Teil-B-Verbindung in 80 ml Ethanol wurde mit 0,5 g 10% Pd/Kohle behandelt und unter einer H2-Atmosphäre (Ballondruck) verbracht. Das Reaktionsgemisch wurde 25 h gerührt, worauf es über ein Celitekissen abfiltriert und konzentriert wurde. Der Rest wurde, unter Erhalt von 9,0 g (93%) der Titelverbindung als weißer Feststoff mit warmem Wasser verrieben.
    Fp.: 143–146°C
    TLC: Kieselgel (5 : 95 : 1 Methanol/Dichlormethan/NH3)
    Rf = 0,35
  • D. 9-[4-[4-(2,3-Dihydro-1-oxo-1H-isoindol-2-yl)-1-piperidinyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid, Hydrochloridsalz
  • Eine Suspension von 9,00 g (ca. 16 mmol) der Teil-B-Verbindung in 200 ml Ethylether wurde mit 8 ml (32 mmol) 4 M HCl in Dioxan behandelt, und das Reaktionsgemisch wurde bei 1 h unter einer N2-Atmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und der weiße Feststoff gesammelt. Der Feststoff wurde unter Erhalt von 9,0 g (93%) der Titelverbindung als weißer Feststoff bei 40°C im Vakuum getrocknet.
    Fp.: 139–141°C
    TLC: Kieselgel (5 : 95 : 1 Methanol/Dichlormethan/NH3)
    Rf = 0,35
    MS (ES, +Ionen) m/z 562 (M + H)
    Anal. ber. für C33H35N3O2F3Cl:
    C, 66,27; H, 5,90; N, 7,03; F, 9,53
    gefunden: C, 66,53; H, 5,82; N, 6,78, F, 8,99
  • Referenzbeispiel 41 9-[4-[4-(2,3-Dihydro-1-oxo-1H-isoindol-2-yl)-1-piperidinyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid Hydrochloridsalz
    Figure 01370001
  • Einer gerührten Lösung von 4,00 g (9,38 mmol) der Teil-B-Verbindung von Beispiel 36 in 6 ml DMF bei RT wurden 2,44 g (18,51 mmol) der Teil-A-Verbindung von Beispiel 2 und 1,59 g (11,30 mmol) K2CO3 zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 50°C erwärmt und 18 h rühren gelassen. Das Gemisch wurde mit 200 ml Wasser und 2 ml 1 M NaOH-Lösung (pH 11) verdünnt. Die weißen Feststoffe wurden durch Filtration gesammelt und unter Erhalt von 4,50 g der Titelverbindung getrocknet.
  • B. 9-[4-[4-(2,3-Dihydro-1-oxo-1H-isoindol-2-yl)-1-piperidinyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid Hydrochloridsalz
  • Eine Suspension von 4,00 g (ca. 9,00 mmol) der Teil-A-Verbindung in 200 ml Ethylether wurde mit 8 ml (32 mmol) 4 M HCl in Dioxan behandelt und das Reaktionsgemisch 1 h unter einer N2- Atmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und die cremefarbenen Feststoffe gesammelt. Der Feststoff wurde unter Erhalt von 3,8 g (73%) der Titelverbindung bei 40°C unter Vakuum getrocknet.
    Fp.: 139–141°C
    MS (ES, +Ionen) m/z 562 (M + H)
    Anal. ber. für C33H35N3O2F3Cl:
    C, 66,27; H, 5,90; N, 7,03
    gefunden: C, 65,87; H, 6,14; N, 6,71
  • Beispiele 42–50
  • Unter Befolgung der hier ausgeführten Verfahrensweisen wurden die folgenden Verbindungen hergestellt.
  • Beispiel 42
  • [9-[4-[3-(Benzoylamino)-1-peridinyl]butyl]-N-propyl-9H-fluoren-9-carboxamid
    • MS (ES) 510 (M + H)
    • Anal. ber. für C33H39N3O2 0,2H2O: C, 77,22; H, 7,74; N, 8,19
    • gefunden: C, 77,12; H, 7,58; N, 8,16
  • Referenzbeispiel 43
  • [9-[4-[3-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-1-piperidinyl]butyl]-N-propyl-9H-fluoren-9-carboxamid
    • MS (ES) 536 (M + H)
    • Anal. ber. für C34H37N3O3 0,2H2O: C, 75,72; H, 6,99; N, 7,79
    • gefunden: C, 75,68; H, 6,78; N, 7,68
  • Referenzbeispiel 44
  • [9-[4-[4-(2,3-Dihydro-1-oxo-1H-isoindol-2-yl)-1-piperidinyl]butyl]-N-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluorbutyl)-9H-fluoren-9-carboxamid, Monohydrochlorid
    • Fp.: 122–132°C
    • MS (ES, +Ionen) m/z 662 (M + H)
    • Anal. ber. für C35H35O2N3F7Cl·0,8H2O: C, 59,04; H, 5,17; N, 5,90
    • gefunden: C, 59,04; H, 5,04; N, 5,90
  • Beispiel 45
  • 9-[4-[[4-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]amino]-1-piperidinyl]butyl]-3,6-di-fluor-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid
    • Fp.: 59–64°C
    • MS (FAB, M + H)+ = m/z 582+
    • Anal. ber. für C30H36F5N3O3·0,2 Äquiv. Hexan: C, 62,58; H, 6,53; N, 7,02
    • gefunden: C, 62,41, H, 6,55; N, 6,84
  • Referenzbeispiel 46
  • 1-[4-[4-(1,3-Dihydro-1-oxo-2H-isoindol-2-yl)-1-piperidinyl]butyl]-2-methyl-N-(2,2,2-trifluorethyl)-1H-inden-1-carboxamid
    • Fp.: 124–126°C
    • MS m/z (ES, +Ionen) 526,3 (M + H)
    • Anal. ber. für C30H34F3N3O2: C, 67,55; H, 6,52; N, 7,99; F, 10,84
    • gefunden: C, 67,80; H, 6,53; N, 7,89; F, 10,75
  • Referenzbeispiel 47
  • 9-[4-[4-(1,3-Dihydro-1-oxo-2H-isoindol-2-yl)-1-piperidinyl]butyl]-N-(2,2,3,3,3-pentafluorpropyl)-9H-fluoren-9-carboxamid, Monohydrochlorid
    • Fp.: 130–144°C
    • MS (ES, +Ionen) m/z 578 (M + H)
    • Anal. ber. für C34H35N3O2F5Cl + 1,2H2O: C, 60,98; H, 5,63; N, 6,27; F, 14,18
    • gefunden: C, 61,34; H, 5,48; N, 6,08; F, 13,69
  • Referenzbeispiel 48
  • 1-[4-[4-(1,3-Dihydro-1-oxo-2H-isoindol-2-yl)-1-piperidinyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-1H-inden-1-carboxamid
    • Fp.: 62–65°C
    • MS m/z (ES, –Ionen) 510 (M – H), 556 (M + HCO2 –)
    • Anal. ber. für C29H32F3N3O2·0,16H2O: C, 67,70; H, 6,33; N, 8,17; F, 11,08
    • gefunden: C, 67,70; H, 6,26; N, 7,94; F, 10,62
  • Beispiel 49
  • 9-[4-[4-(Benzoylamino)-1-piperidinyl]butyl]-3,6-difluor-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid
    • MS (FAB, M + H)+ m/z 586+
    • Anal. ber. für C32H32F5N3O2·H2O·0,15CH2Cl2: C, 62,65; H, 5,61; N, 6,82
    • gefunden: C, 62,52; H, 5,56; N, 6,67
  • Beispiel 50
  • 3,6-Difluor-9-[4-[4-[(2-phenoxybenzoyl)amino]-1-piperidinyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid
    • Fp.: 124–26°C
    • MS (FAB, M + H) m/z 678+
    • Anal. ber. für C38H36F5N3O3: C, 67,35; H, 5,35; N, 6,20
    • gefunden: C, 67,38; H, 5,62; N, 5,92
  • Beispiele 51 bis 167
  • Die folgenden Verbindungen wurden durch robotische Verfahren, wie nachstehend beschrieben, hergestellt.
  • ROBOTISCHE VERFAHREN Robotisches Verfahren zur Herstellung der Amide
    Figure 01410001
  • A. Herstellung des Diamin-Ausgangsmaterials
  • Eine Lösung des Diamin-Bishydrochloridsalzes (Verbindung X) (10 g, 19,3 mmol) in Chloroform (400 ml) wurde mit 1 N KOH-Lösung (3 × 100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde mit H2O (2 × 100 ml), Salzlösung (2 × 100 ml) gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Das Eindampfen ergab das freie Diamin (8,8 g, 100%) als farbloses Öl.
  • B. Allgemeiner experimenteller Ablauf für die robotischen Verbindungen
  • Folgendes ist ein allgemeines Verfahren zur Synthese der Amide nach der obigen Gleichung über Kupplung von Carbonsäure mit dem Diamin. Diese Säure-Amin-Kupplungen und die anschließenden Reinigungen wurden unter Verwendung eines Zymark-Benchmate®-Robotersystems, unter Verwendung eines IBM-PC zum Ablauf der Betriebsprogramme und zum Verfassen der Benchmate-Verfahrensweisen durchgeführt.
  • Ein Rohr von 16 mm × 100 mm wurde mit 1,6 mmol, 4 Äquiv., R5CO2H-Säure beschickt und lose mit einem Plastikstopfen/Säulenhalter verschlossen. Der Benchmate® führte dann die folgenden Schritte mit dem Rohr aus:
    • 1) Zugeben von 1 ml (81 mg, 0,6 mmol, 1,5 Äquiv.) einer Lösung von 81 mg/ml 1-Hydroxybenzotriazolhydrat in DMF.
    • 2) Zugeben von 1 ml (75 mg, 0,6 mmol, 1,5 Äquiv.) einer Lösung von 75 mg/ml Diisopropylcarbodiimid in CH2Cl2.
    • 3) Zugeben von 1 ml (178 mg, 0,4 mmol, 1 Äquiv.) einer 178 mg/ml Lösung von Diamin in CH2Cl2.
    • 4) Waschen der Spritze mit 3 ml CH2Cl2.
    • 5) Mischen des Röhrcheninhalts durch Verwirbeln mit der Geschwindigkeit 3 für 15 s.
  • Nach 12–48 h war die Reaktion abgeschlossen (kein zurückbleibendes Aminausgangsmaterial, wie durch TLC bestimmt; 10% MeOH + 1% NH4OH in CH2Cl2, I2).
  • Die Bestandteile des Reaktionsgemisches wurden sodann über Ionenaustauschchromatographie mit dem Benchmate®-Roboter gereinigt. Das Folgende ist das Standardverfahren, das zur Reinigung der gekoppelten Produkte mit dem Benchmate® entwickelt wurde:
    • 1) Konditioniere eine Varian-Festphasenextraktionssäule (1,5 g, SCX-Kationenaustauscher) mit 10 ml MeOH bei 0,25 ml/s.
    • 2) Belade die Säule mit den Reaktionsteilnehmern bei 0,05 ml/s.
    • 3) Wasche die Säule mit 2 × 10 ml MeOH bei 0,1 ml/s.
    • 4) Wasche die Säule mit 10 ml 0,1 M Ammoniak in MeOH bei 0,1 ml/s.
    • 5) Eluiere die Säule mit 4 ml 2 M Ammoniak in MeOH und sammle in einem austarierten Aufnahmeröhrchen bei 0,1 ml/s.
    • 6) Eluiere die Säule mit 1 ml 2 M Ammoniak in MeOH und sammle in dem gleichen austarierten Aufnahmeröhrchen bei 0,1 ml/s.
    • 7) Spüle die Spritze mit 5 ml MeOH.
  • Auf sämtliche Lösungs-/Lösungsmittel-Abgaben folgten 1,8 ml Luft, und es wurde nach dem Laden der Reaktionsteilnehmer auf die Ionenaustauschersäule eine Pumpverzögerung von 10 s angewandt.
  • Die Produktlösung wurde über einen Savant Speed Vac (ca. 2 mm Hg für 5 h) konzentriert, und die schließlich zurückbleibenden Lösungsmittelreste wurden durch weitere Exposition gegenüber Hochvakuum (0,015 mm Hg, 14 h) unter Erhalt von Produkt Y, das durch HPLC und MS charakterisiert wurde, entfernt.
    MS (ES, +Ionen) m/z 619 (M + H)
  • C. Präparative HPLC-Reinigung
  • In den Fällen, wobei die Kupplungsreaktion mit Carbonsäuren, die basische Substituenten tragen (beispielsweise Pyridyl- oder Aminogruppen), durchgeführt wird, ist das wie vorstehend in Teil B isolierte Produkt Y mit der Ausgangssäure verunreinigt. Diese Materialien wurden durch präparative HPLC weiter gereinigt.
  • Die Proben nach der Elution von der SCX-Säule und nach der Speedvac-Konzentrierung wurden in MeOH rekonstituiert, und eine kleine Menge Trifluoressigsäure (1 Tropfen) wurde jeweils zugesetzt. Die Produkte Y wurden unter Anwendung der folgenden Bedingungen durch präparative Chromatographie gereinigt:
    Lösung A: 10% MeOH, 90% H2O, 0,1% TFA
    Lösung B: 90% MeOH, 10% H2O, 0,1% TFA
    Säule: YMC ODS-A, SH-363-5, 30 × 250 mm I.D. S-5 μm, 120 A, Nr. 3025356A.
    Beginn % B: 0%
    Ende % B: 100%
    Gradientendauer: 30 min
    Fließgeschwindigkeit: 25 ml/min
    Wellenlänge: 220 nm
    Dämpfung: 9 (1,28 AUFS)
  • Die reinen Fraktionen wurden vereinigt und unter Erhalt des gereinigten Produkts Y, das durch HPLC + MS charakterisiert wurde, konzentriert.
  • Zu beachten ist, dass in den Beispielen 51 bis 167 für die Strukturen, die nur zwei einfach gebundene Substituenten am Stickstoffatom tragen, der dritte Substituent immer ein Wasserstoffatom ist; dies allerdings in den Strukturen nicht ausdrücklich gezeigt ist. Ferner ist zu beachten, dass in den Beispielen 51 bis 167 für die Strukturen, die Sauerstoff- und Schwefelatomen mit nur einem einfach gebundenen Substituenten tragen, der zweite Substituent immer ein Wasserstoffatom ist, dies allerdings in den Strukturen nicht ausdrücklich gezeigt ist.
  • Figure 01450001
  • Figure 01460001
  • Figure 01470001
  • Figure 01480001
  • Figure 01490001
  • Figure 01500001
  • Figure 01510001
  • Figure 01520001
  • Figure 01530001
  • Figure 01540001
  • Figure 01550001
  • Figure 01560001
  • Figure 01570001
  • Figure 01580001
  • Figure 01590001
  • Figure 01600001
  • Figure 01610001
  • Figure 01620001
  • Figure 01630001
  • Figure 01640001
  • Figure 01650001
  • Figure 01660001
  • Figure 01670001
  • Figure 01680001
  • Beispiele 139 bis 167
  • In den folgenden Beispielen wurden die hergestellten Verbindungen durch präparative HPLC (Verfahren C) gereinigt und als Trifluoressigsäuresalze isoliert.
  • Figure 01680002
  • Figure 01690001
  • Figure 01700001
  • Figure 01710001
  • Figure 01720001
  • Figure 01730001
  • Figure 01740001
  • Figure 01750001
  • Beispiel 168
  • 9-[4-[4-[(Phenoxycarbonyl)amino]-1-piperidinyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid, Monohydrochlorid
  • Einer Lösung des Teil-D-Amins von Beispiel 36 (500 mg, 0,96 mmol) und Triethylamin (0,33 ml, 2,4 mmol) in Dichlormethan (5 ml) bei 0°C wurde Phenylchlorformiat (0,14 ml, 1,06 mmol) zugetropft. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur erwärmt, und das Rühren wurde 1 h fortgesetzt. Dichlormethan (100 ml) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat (2 × 30 ml), Wasser (2 × 30 ml), Salzlösung (2 × 30 ml) gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Das Eindampfen ergab ein gelbes Öl. Die Reinigung wurde durch Flash-Chromatographie über Kieselgel (100 g), Beladung und Elution mit 5% Methanol in Dichlormethan, durchgeführt. Die reinen Fraktionen wurden vereinigt und unter Erhalt eines farblosen Öls eingedampft. Das resultierende Produkt wurde in Methanol (1 ml) gelöst, und eine Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Ethylether (1,1 M, 1,1 ml) wurde zugesetzt. Die Reaktion wurde 10 min bei RT gerührt und anschließend zur Trockene eingedampft. Das Produkt wurde unter Erhalt der Titelverbindung (300 mg, 53%) als weißer Feststoff in einem Vakuumofen (50°C, 24 h) getrocknet.
    Fp.: 197–200°C
    MS (ES, +Ion): 566 (M + H)
    Anal. ber. für C32H35ClF3N3O3·0,6H2O:
    C, 62,71; H, 5,95; N, 6,86; F, 9,30
    gefunden: C, 62,79; H, 5,88; N, 6,50; F, 9,10
  • Beispiel 169
  • 9-[4-[4-[[(Phenylamino)carbonyl]amino]-1-piperidinyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid, Monohydrochlorid
  • Einer Lösung des Teil-D-Amins von Beispiel 36 (500 mg, 0,96 mmol) und Triethylamin (0,33 ml, 2,4 mmol) in Dichlormethan (5 ml) bei 0°C wurde Phenylisocyanat (0,10 ml, 1,06 mmol) zugetropft. Die Reaktion wurde auf RT erwärmt, und das Rühren wurde 1 h fortgesetzt. Dichlormethan (100 ml) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat (2 × 30 ml), Wasser (2 × 30 ml), Salzlösung (2 × 30 ml) gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Das Eindampfen ergab ein gelbes Öl. Die Reinigung wurde durch Flash-Chromatographie über Kieselgel (100 g), Ladung und Elution mit 5% Methanol in Dichlormethan, durchgeführt. Die reinen Fraktionen wurden vereinigt und unter Erhalt eines farblosen Öls eingedampft. Das resultierende Produkt wurde in Methanol (2 ml) gelöst, und eine Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Ethylether (1,1 M, 1,1 ml) wurde zugesetzt. Die Reaktion wurde 10 min bei RT gerührt, anschließend zur Trockene eingedampft. Das Produkt wurde unter Erhalt der Titelverbindung (200 mg, 40%) als weißer Feststoff in einem Vakuumofen (55°C, 24 h) getrocknet.
    Fp.: 145–150°C
    MS (Cl, +Ion): 565 (M + H)
    Anal. ber. für C32H36ClF3N4O2·0,6H2O:
    C, 62,81; H, 6,13; N, 9,16; F, 9,31
    gefunden: C, 62,83; H, 6,05; N, 9,20; F, 9,27
  • Beispiel 170
  • 9-[4-[4-[(Phenylsulfonyl)amino]-1-piperidinyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid Monohydrochlorid
  • Einer Lösung des Teil-D-Amins von Beispiel 36 (500 mg, 0,96 mmol) und Triethylamin (0,46 ml, 3,36 mmol) in Dichlormethan (5 ml) bei 0°C wurde Benzolsulfonylchlorid (0,13 ml, 1,06 mmol) zugetropft. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur erwärmt, und das Rühren wurde 1 h fortgesetzt. Dichlormethan (100 ml) wurden zugesetzt, und die Lösung wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat (2 × 30 ml), Wasser (2 × 30 ml), Salzlösung (2 × 30 ml) gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Das Eindampfen ergab ein gelbes Öl. Die Reinigung wurde durch Flash-Chromatographie über Kieselgel (100 g), Ladung und Elution mit 5% Methanol in Dichlormethan, durchgeführt. Die reinen Fraktionen wurden vereinigt und unter Erhalt eines farblosen Öls eingedampft. Das resultierende Produkt wurde in Methanol (2 ml) gelöst, und eine Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Ethylether (1,1 M, 1,1 ml) wurde zugesetzt. Die Reaktion wurde 10 min bei RT gerührt, anschließend zur Trockene eingedampft. Das Produkt wurde unter Erhalt der Titelverbindung (400 mg, 71%) als weißer Feststoff in einem Vakuumofen (55°C, 24 h) getrocknet.
    Fp.: 130–134°C
    MS (ES, +Ion): 586 (M + H)
    Anal. ber. für C31H35ClF3N3SO3·0,8H2O:
    C, 58,59; H, 5,65; N, 6,61; Cl, 5,58; F, 8,97
    gefunden: C, 58,77; H, 5,66; N, 6,40; Cl, 5,95; F, 9,03
  • Beispiel 171
    Figure 01780001
  • Einer Lösung von 1,05 g (5,00 mmol) 9-Fluorencarbonsäure in 15 ml THF unter Argon (dreimal mit Argon evakuiert und gespült) bei –10°C wurden 4 ml n-Butyllithium (10,0 mmol), 2,5 M in Hexanen während 10 min zugesetzt. Zu Beginn bildete sich eine dicke Aufschlämmung und anschließend eine gelbe Lösung. Nach 30 min wurden 0,75 ml (7,0 mmol) Ethylbrombutyrat zugesetzt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur aufwärmen gelassen. Nach 24 h wurde die Reaktion mit 10% Citronensäurelösung gestoppt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde in 15 ml Dichlormethan gelöst und bei Raumtemperatur unter Argon gerührt, während 7,5 ml Oxalylchloridlösung (2 M in Dichlormethan, 15 mmol) und anschließend DMF (100 μl) zugesetzt wurden. Nach 1 h wurde die resultierende Lösung bei unter 30°C eingedampft, und anschließend wurde der Rückstand wieder in 15 ml THF gelöst. Diese Lösung wurde einer Lösung von 2,2,2-Trifluorethylamin (1,1 g, 11 mmol) in 10 ml THF unter Argon bei 0°C zugesetzt. Nach 1 h wurde die Reaktion mit 10% Citronensäurelösung gestoppt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie über Kieselgel (5 × 15 cm-Säule, 3 : 97 Ether/Dichlormethan als Elutionsmittel) lieferte die Titelverbindung als weißen Feststoff, 956 mg, 47% Ausbeute, Fp. 108–110°C.
  • Figure 01790001
  • Einer Lösung der Teil-A-Verbindung (580 mg, 1,43 mmol) in 5 ml Methanol bei Raumtemperatur unter Argon wurde eine Lösung von Lithiumhydroxidhydrat (130 mg, 3,0 mmol) in 5 ml Wasser zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 14 h gerührt und sodann teilweise unter Entfernung des Methanols eingedampft. Die Reaktion wurde mit 10% Citronensäurelösung gestoppt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, getrocknet (MgSO4) und unter Erhalt der Titelverbindung als weißer Feststoff, 540 mg, eingedampft. Sie wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Figure 01790002
  • Einer Lösung der Teil-B-Verbindung (530 mg, 1,41 mmol), Teil-B-Amin von Beispiel 10 (280 mg, 1,41 mmol) und HOAt (210 mg, 1,5 mmol) in 5 ml THF bei Raumtemperatur unter Argon wurde DCC (295 mg, 143 mmol) zugesetzt. Nach 15 h wurde die Reaktion mit 10% Citronensäure gestoppt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, einmal mit Wasser, einmal mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie über Kieselgel (5 × 15 cm-Säule, 1 : 2 Ethylacetat/Dichlormethan als Elutionsmittel) lieferte die Titelverbindung als weißen Feststoff, 625 mg, 79% Ausbeute, Fp. 90–92°C.
    Anal. ber. für C30H36F3N3O4·H2O:
    C, 62,38; H, 6,63; F, 9,87; N, 7,27
    gefunden: C, 62,41; H, 6,24; F, 9,78; N, 7,14
    MS (Elektrospray, –Ionen) m/e 558 (M – H)
  • Beispiel 172
  • cis-9-[4-[4-[(2-Phenoxybenzoyl)amino]-1-piperidinyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid-N-oxid
  • Einer Lösung des freien Amins von Beispiel 32 (290 mg, 0,452 mmol) in CH2Cl2 (5 ml) bei 0°C unter Argon wurde einer Lösung von 3-Chlorperoxybenzoesäure (80–85°C) (82 mg, 0,407 mmol) in CH2Cl2 (1,5 ml) während 5 min langsam zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 10 min bei 0°C gerührt, anschließend wurde gesättigtes wässriges NaHCO3 (1 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei 0°C kräftig gerührt, mit CH2Cl2 (10 ml) verdünnt, mit Salzlösung (5 ml) gewaschen und sodann über (Na2SO4) getrocknet. Das Eindampfen ergab 320 mg eines weißen Schaums, der durch Flash-Chromatographie über Kieselgel (50 g) gereinigt wurde, wobei unter Bereitstellung der Titelverbindung (74 mg, 25%) als weißer schaumiger Feststoff mit einem Stufengradient von 3% bis 5% MeOH/CH2Cl2 eluiert wurde.
    MS (ES, +Ionen) m/z 658 (M + H)
    Anal. ber. für C38H38F3N3O4 + H2O:
    C, 67,54; H, 5,97; N, 6,22; F, 8,43
    gefunden: C, 67,61; H, 5,65; N, 6,18; F, 8,21
  • Beispiel 173
  • 9-[4-[4-[(2-Phenoxybenzoyl)amino]-1-piperidinyl]-4-oxobutyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid
  • Eine Lösung der Verbindung von Beispiel 171 (2,00 g, 3,59 mmol) in 10 ml 4 N Chlorwasserstoff in Dioxan wurde, geschützt mit einem Calciumchlorid-Trockenrohr, 3 h gerührt. Die Lösung wurde bei 30°C eingedampft, und der resultierende Feststoff wurde erneut in 10 ml Dichlormethan gelöst. Einer Hälfte (bezogen auf das Gewicht) dieser Lösung, abgekühlt auf –10°C unter Argon, wurden Triethylamin (0,75 ml, 5,4 mmol) und sodann 500 mg 2-Phenoxybenzoylchlorid (2,15 mmol) während 10 min zugesetzt. Nach 1 h wurde die Reaktion mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gestoppt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie über Kieselgel (5 × 15 cm-Säule, 1 : 9 Hexane/Ethylacetat als Elutionsmittel) lieferte nach Umkristallisation aus Ethylacetat/Hexanen die Titelverbindung als weißen Feststoff, 745 mg, 63% Ausbeute, Fp. 96–98°C.
    Anal. ber. für C38H36F3N3O4 + H2O:
    C, 67,74; H, 5,69; F, 8,46; N, 6,24
    gefunden: C, 67,84; H, 5,61; F, 8,63; N, 6,00
    MS (Elektrospray, +Ionen) m/z 656,3 (M + H), 673,3 (M + NH4)
  • Beispiel 174
    Figure 01810001
  • Eine Lösung der Verbindung von Beispiel 171 (2,00 g, 3,59 mmol) in 10 ml 4 N Chlorwasserstoff in Dioxan wurde, geschützt mit einem Calciumchlorid-Trockenrohr, 3 h gerührt. Die Lösung wurde bei 30°C eingedampft, und der resultierende Feststoff wurde erneut in 10 ml Dichlormethan gelöst. Einer Hälfte (bezogen auf das Gewicht) dieser Lösung, abgekühlt auf –10°C unter Argon, wurden Triethylamin (0,75 ml, 5,4 mmol) und sodann 0,25 ml Benzoylchlorid (2,2 mmol) während 10 min zugetropft. Nach 1 h wurde die Reaktion mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gestoppt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie über Kieselgel (5 × 15 cm-Säule, 1 : 9 Hexane/Ethylacetat als Elutionsmittel) lieferte nach Umkristallisation aus Ethylacetat/Hexanen die Titelverbindung als weißen Feststoff, 725 mg, 71% Ausbeute, Fp. 204–06°C.
    Anal. ber. für C32H32F3N3O3:
    C, 68,19; H, 5,72; F, 10,11; N, 7,46
    gefunden: C, 68,14; H, 5,73; F, 10,33; N, 7,40
    MS (Elektrospray, –Ionen) m/z 437 (M – CF3CH2NHCO), 562 (M – H)
  • Beispiel 175 9-[4-[4-[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]amino]-1-piperidinyl]pentyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid
    Figure 01820001
  • Einer Lösung von 2,50 g (11,9 mmol) 9-Fluorencarbonsäure in 25 ml THF unter Argon (dreimal mit Argon evakuiert und gespült) bei –10°C wurden 10 ml n-Butyllithium (25,0 mmol, 2,5 M in Hexanen) während 10 min zugesetzt. Zu Beginn bildete sich eine dicke Aufschlämmung und anschließend eine gelbe Lösung. Nach 40 min wurden 2,05 ml (15,0 mmol) 1,4-Dibrompentan zugesetzt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur aufwärmen gelassen. Nach 60 h wurde die Reaktion mit 10% Citronensäurelösung gestoppt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Das Verreiben des Rückstands in Ethylacetat/Hexanen ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff (372 g, 87%).
  • Figure 01820002
  • Einer Lösung von 1,80 g (ca. 5,0 mmol) der Teil-A-Verbindung in 10 ml Dichlormethan bei Raumtemperatur unter Argon wurden 0,65 ml Oxalylchlorid (7,5 mmol) und anschließend DMF (100 μl) zugesetzt. Nach 1 h wurde die resultierende Lösung bei unter 30°C eingedampft, und der Rückstand wurde anschließend wieder in 15 ml Dichlormethan aufgelöst. Die Lösung wurde einer Lösung von 2,2,2-Trifluorethylaminhydrochlorid (820 mg, 6,0 mmol) und 2,1 ml Triethylamin (15 mmol) in 20 ml Dichlormethan unter Argon bei 0°C zugesetzt. Nach 1 h wurde die Reaktion mit 10% Citronensäurelösung gestoppt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Das Rohprodukt wurde in 25 ml 2-Butanon gelöst, 7,7 g (52 mmol) Natriumiodid wurden zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde 48 h unter Argon unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde gekühlt, eingedampft und der Rückstand zwischen Ethylacetat und 10% Natriumbisulfitlösung verteilt. Der organische Extrakt wurde getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie über Kieselgel (5 × 15 cm-Säule, 3 : 7 Hexane/Dichlormethan als Elutionsmittel) lieferte die Titelverbindung als weißen Feststoff, 1,42 g, 58% Ausbeute, Fp. 102–106°C.
  • Figure 01830001
  • Eine Lösung der Teil-B-Verbindung (1,27 g, 2,60 mmol), Teil-B-Amin von Beispiel 10 (680 mg, 3,38 mmol) und Kaliumcarbonat (420 mg, 3,0 mmol) in 5 ml DMF bei Raumtemperatur unter Argon wurde auf 50°C erwärmt. Nach 15 h wurde die Reaktion mit Wasser gestoppt, dekantiert und der ölige Rückstand zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, einmal mit Wasser, einmal mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie über Kieselgel (5 × 15 cm-Säule, 1 : 99 Methanol/Ethylacetat als Elutionsmittel) lieferte die Titelverbindung als weißen Feststoff, 1,20 g, 82% Ausbeute, Fp. 58–60°C.
    Anal. ber. für C31H40F3N3O3 + 0,25H2O:
    C, 66,00; H, 7,24; F, 10,18; N, 7,45
    gefunden: C, 66,00; H, 7,14; F, 10,39; N, 7,60
    MS (Elektrospray, +Ionen) m/e 560,3 (M + H)
  • Beispiel 176
  • 9-[4-[4-[[(2-Phenoxyphenyl)sulfonyl]amino]-1-piperidinyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid, Monohydrochlorid
  • Einer Lösung von 2-Phenoxyanilin (5,0 g, 27,0 mmol) in konz. Chlorwasserstoffsäure (20 ml) und Eisessig (6 ml) bei –10°C, wurde eine Lösung von Natriumnitrit (2,01 g, 29,2 mmol) in Wasser (3,5 ml) mit einer solchen Geschwindigkeit zugetropft, dass die Reaktionstemperatur –5°C nicht überschritt. Die Reaktion wurde 1 h bei –5°C gerührt. Nach Abschluss der Diazotierung wurde Schwefeldioxid durch Eisessig (15 ml) hindurch geblasen, bis er gesättigt war. Anschließend wurde Kupfer(I)-chlorid (0,75 g) zugesetzt, und die Einleitung von Schwefeldioxid wurde fortgesetzt, bis die gelbgrüne Suspension blaugrün wurde (30 min). Das Gemisch wurde anschließend auf 10°C abgekühlt und die Lösung, die das Diazoniumsalz enthielt, wurde während 15 min zugesetzt. Das grüne Reaktionsgemisch wurde auf RT aufgewärmt und noch 30 min gerührt und sodann in Eiswasser (300 ml) gegossen. Ethylether (200 ml) wurde zugesetzt, und die organische Schicht wurde mit Wasser (2 × 100 ml), gesättigter Natriumbicarbonatlösung (6 × 100 ml), Salzlösung (2 × 100 ml) gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Das Eindampfen ergab ein Gemisch, das
    Figure 01840001
    als braunes Öl enthielt (2,5 g, 36%).
  • Unter Befolgung der Verfahrensweise in Beispiel 480 wurde das obige Sulfonylchlorid (2,5 g, 9,3 mmol) mit dem Teil-D-Amin von Beispiel 36 (0,62 g, 1,2 mmol) umgesetzt und anschließend unter Erhalt der Titelverbindung (210 mg, 26%) als weißer Feststoff mit HCl
    behandelt. Fp.: 142–146°C
    MS (ES, +Ionen) 678 (M + H)
    Anal. ber. für C37H39ClF3N3SO4 + 0,4H2O:
    C, 61,60; H, 5,56; N, 5,82; Cl, 4,91, S, 4,44; F, 7,90
    gefunden: C, 61,67; H, 5,55; N, 5,62; Cl, 4,66; S, 4,31; F, 7,95
  • Beispiel 177 [1-[[[2-[9-[[(2,2,2-Trifluorethyl)amino)carbonyl]-9H-fluoren-9yl]ethyl]amino]carbonyl]-4-piperidin-yl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester
    Figure 01850001
  • Einer Lösung von 9-Fluorencarbonsäure (10,5 g, 50 mmol) in THF (500 ml) bei 0°C wurde eine Lösung von n-Butyllithium (44 ml einer 2,5 M-Lösung in Hexanen, 110 mmol) während 15 min unter Argon zugetropft. Die dunkelgelbe Lösung wurde 30 min bei 0°C gerührt, und sodann wurde Chloracetonitril (3,8 ml, 60 mmol) während 3 min zugetropft. Das dunkle orangefarbene Reaktionsgemisch wurde 10 min bei 0°C gerührt, auf Raumtemperatur aufgewärmt und 3 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit H2O (250 ml) und Et2O (250 ml) verdünnt und in vacuo auf 300 ml konzentriert. Wasser (200 ml), und CH2Cl2 (500 ml) wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde mit 1 N HCl auf pH 1,85 angesäuert und mit CH2Cl2 (6 × 250 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter Erhalt der rohen festen Titelverbindung (10,45 g, 76,7%) in vacuo konzentriert.
  • Figure 01850002
  • Einer Lösung der Teil-A-Verbindung (6,7 g, 26,9 mmol, getrocknet durch Konzentrieren mit THF/Toluol) und DMF (102 μl, 1,36 mmol) in CH2Cl2 (80 ml) unter N2, wurde Oxalylchlorid (20,5 ml einer 2,0 M-Lösung in CH2Cl2, 40,6 mmol) zugesetzt. Die Reaktion wurde 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt und in vacuo konzentriert und sodann unter Erhalt des rohen Säurechlorids unter Hochvakuum getrocknet. Triethylamin (11,3 ml, 81,0 mmol) wurde einer Suspension von 2,2,2-Trifluorethylaminhydrochlorid (4,38 g, 32,4 mmol) in CH2Cl2 (50 ml) bei 0°C unter N2 zugesetzt. Die resultierende dicke Aufschlämmung wurde 5 min bei 0°C gerührt, und sodann wurde eine Lösung des rohren Säurechlorids CH2Cl2 (30 ml) während 5 min zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 10 min bei 0°C gerührt. Dichlormethan (100 ml) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde mit 1 N HCl (2 × 80 ml) und gesättigtem NaHCΟ3 (80 ml) gewaschen, über Na2SΟ4 getrocknet, filtriert und unter Erhalt eines schaumigen Feststoffs, 8,3 g, in vacuo konzentriert. Das Material wurde mit einer weiteren Charge des rohen Feststoffs (4,4 g) vereinigt, und das vereinigte Gemisch wurde durch Flash-Chromatographie über Kieselgel (1200 ml) gereinigt, wobei unter Erhalt der Titelverbindung (10,5 g, 83,3%) als Feststoff mit CH2Cl2 eluiert wurde.
  • Figure 01860001
  • Eine Lösung der Teil-B-Verbindung (4,5 g, 13,6 mmol) in absolutem Ethanol (400 ml)/CHCl3 (7 ml) wurde bei 50 psi über 10% Pd/C (2,1 g) 3 Tage hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration über ein Nylon-66-Filter entfernt, und das Filtrat wurde unter Erhalt der rohen festen Titelverbindung (4,8 g) in vacuo filtriert.
  • Figure 01860002
  • Einer Lösung der rohen Teil-C-Verbindung (4,0 g) in THF (80 ml) und Pyridin (3,5 ml, 43,4 mol) bei Raumtemperatur wurde eine Lösung von 4-Nitrophenylchlorformiat (1,46 g, 7,22 mmol) in THF (25 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, unter Entfernung von THF in vacuo konzentriert und mit EtOAc (700 ml) verdünnt. EtOAc wurde mit 5% NaHCO3 (4 × 50 ml), H2O (4 × 50 ml), 0,2 N HCl (5 × 50 ml), H2O (2 × 40 ml) und Salzlösung (40 ml) gewaschen und anschließend über Na2SO4 getrocknet. Das Eindampfen ergab 3,1 g eines Schaums, der durch Flash-Chromatographie über Kieselgel (500 ml) gereinigt wurde, wobei unter Erhalt der Titelverbindung (1,59 g, 41,6%) als blassgelber Feststoff (Fp. 138–140°C) mit EtOAc/Hexan (20 : 80 bis 35 : 75) eluiert wurde.
  • E. [1-[[[2-[9-[[(2,2,2-Trifluorethyl)amino)carbonyl]-9H-fluoren-9-yl]ethyl]amino]carbonyl]-4-piperidinyl]carbaminsäure 1,1-Dimethylethylester
  • Einer Lösung der Teil-D-Verbindung (1,59 g, 3,18 mmol) in CH2Cl2 (30 ml) unter N2 wurden eine Lösung des Teil-B-Esters von Beispiel 10 (1,27 g, 6,36 mmol) in CH2Cl2 (20 ml) und anschließend 4-Dimethylaminopyridin (56 mg, 0,46 mmol) zugesetzt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Gemisch mit CH2Cl2 (50 ml) verdünnt, mit 0,1 N NaOH (3 × 40 ml), H2O (2 × 40 ml), 1% KHSO4 (2 × 40 ml), H2O (40 ml), 5% NaHCO3 (2 × 40 ml), H2O (40 ml) und Salzlösung (40 ml) gewaschen und sodann über Na2SO4 getrocknet. Das Eindampfen des CH2Cl2 ergab 1,8 g eines Schaums, der durch Flash-Chromatographie über Kieselgel (100 ml) gereinigt wurde, wobei unter Erhalt der Titelverbindung (1,43 g, 80,1%) als weißer Feststoff, Fp. 77–80°C, mit EtOAc/Hexan (60 : 40 bis 100 : 0) gereinigt wurde.
    MS (ESI, +Ionen) m/z 561 (M + H), 1121 (2M + H); (–Ion) 559 (M – H)
    Anal. ber. für C29H35N4O4F3 + 0,15CH2Cl2 + 0,4CH3CO2C2H5:
    C, 60,69; H, 6,38; N, 9,21; F, 9,36
    gefunden: C, 60,83; H, 6,36; N, 9,29; F, 9,61
  • Beispiel 178 9-[2-[[[4-(Benzoylamino)-1-piperidinyl]carbonyl]amino]ethyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid
    Figure 01880001
  • Einer Lösung der Verbindung von Beispiel 177 (1,1 g, 1,97 mmol) in THF (4 ml) wurde 4 N HCl in Dioxan (9 ml, 36,4 mmol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt und unter Erhalt der rohen Titelverbindung (1,46 g) als weißer schaumiger Feststoff in vacuo und sodann aus Dioxan (3 × 10 ml) konzentriert.
  • B. 9-[2-[[[4-(Benzoylamino)-1-piperidinyl]carbonyl]amino]ethyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid
  • Einer Lösung der rohen Teil-A-Verbindung (730 mg, 0,98 mmol) und Triethylamin (615 μl, 4,41 mmol) in CH2Cl2 (10 ml) bei 0°C wurde Benzoylchlorid (172 μl, 1,47 mmol) zugetropft. Die Reaktion wurde 30 min bei 0°C gerührt und mit CH2Cl2 (30 ml) verdünnt. Die Lösung wurde mit 0,1 N NaOH (2 × 40 ml), H2O (40 ml), 0,2 N HCl (2 × 40 ml), H2O (40 ml) und Salzlösung (40 ml) gewaschen, anschließend über MgSO4 getrocknet und zu einem weißen Feststoff (1,6 g) konzentriert. Die Reinigung dieses Feststoffs über Kieselgel (100 ml) unter Elution mit 5% Methanol in Dichlormethan ergab die Titelverbindung (427 mg, 77,2%) als weißen Feststoff.
    Fp. 220–222°C
    MS (ESI, +Ionen) m/z 565 (M + H), 582 (M + NH4); (–Ion) 563 (M – H)
    Anal. ber. für C31H31N4O3F3:
    C, 65,95; H, 5,53; N, 9,92; F, 10,09
    gefunden: C, 65,80; H, 5,41; N, 9,84; F, 9,98
  • Beispiel 179 4-[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonal]amino]-1-piperidincarbonsäure, 2-[9-[[(2,2,2-Trifluorethyl)amino]carbonyl]-9H-fluoren-9-yl]ethylester
    Figure 01890001
  • Einer gerührten Lösung von 8,41 g (40 mmol) 9-Fluorencarbonsäure in 400 ml trockenem THF bei 0°C unter Argon wurden während 15 min 35,2 ml 2,5 M n-Butyllithium in Hexan (88 mmol) zugesetzt. Die Reaktion wurde bei 0°C 30 min gerührt, und sodann wurden 4,2 ml (48,5 mmol) Allylbromid während 15 min zugesetzt. Die Reaktion wurde 15 min bei 0°C und 1 h bei Raumtemperatur gerührt und sodann durch Zugabe von Wasser (80 ml) gestoppt. THF wurde in vacuo entfernt, und das wässrige Gemisch wurde mit Ether (2 × 100 ml) extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit CH2Cl2 (150 ml) überschichtet und anschließend mit 1 N HCl (pH < 2) angesäuert. Nach der Extraktion wurde die wässrige Schicht mit zusätzlichem CH2Cl2 (2 × 100 ml) extrahiert, und die vereinigten CH2Cl2-Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter Erhalt von 9,41 g (94%) der Titelverbindung als amorpher Feststoff konzentriert.
  • Figure 01890002
  • Teil-A-Verbindung (9,30 g) wurde durch Konzentrieren in vacuo aus einem Gemisch von trockenem THF und trockenem Toluol (2×) getrocknet. Einer gerührten Lösung dieser Säure in 100 ml trockenem CH2Cl2 und 143 ml DMF unter Stickstoff wurden vorsichtig 28 ml 2,0 M Oxalylchlorid in CH2Cl2 (55,8 mmol) zugesetzt. Die Reaktion wurde 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt und in vacuo konzentriert und sodann unter Erhalt des rohen Säurechlorids der Teil-A-Säure bei 0,5 mm 1 h getrocknet. Triethylamin (15,6 ml, 112 mmol) wurde einer gerührten Suspension von 6,04 g (44,6 mmol) 2,2,2-Trifluorethylaminhydrochlorid in 75 ml trockenem CH2Cl2 bei 0°C unter Argon zugesetzt. Die Aufschlämmung wurde 10 min bei 0°C gerührt, und sodann wurde eine Lösung des rohen Säurechlorids in 35 ml CH2Cl2 während 10 min zugesetzt, wobei die Innentemperatur bei < 12°C gehalten wurde. Die Reaktion wurde 15 min bei 0°C und 1 h bei Raumtemperatur gerührt und sodann mit 150 ml CH2Cl2 verdünnt. CH2Cl2 wurde mit 1 N HCl (2 × 75 ml), Wasser (180 ml), 5% NaHCO3 (120 ml) und Wasser (2 × 180 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und zu einem Rückstand (12,67 g) konzentriert. Die Chromatographie dieses Rückstands über 500 g Silicagel lieferte 10,74 g (87%) der Titelverbindung als amorphen weißen Feststoff (Fp. 84–86°C).
  • Figure 01900001
  • Ozon (in Sauerstoff) wurde in eine gerührte Lösung von 5,30 g der Teil-B-Verbindung in 80 ml trockenem CH3OH bei –55°C 1 h eingeleitet. Stickstoff wurde 10 min bei –55°C durch die Reaktion hindurch geblasen, und sodann wurde die Reaktion auf –30°C erwärmt. Eine Lösung von NaBH4 (908 mg, 24 mmol) in 20 ml 50% wässrigem CH3OH, abgekühlt auf 0°C, wurde zugesetzt, und die Reaktion wurde 70 min bei –30°C gerührt. Das Kühlbad wurde entfernt, der pH auf < pH 2 eingestellt (3 N HCl), und die Reaktion wurde unter Entfernung von CH3OH konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen EtOAc und Wasser verteilt, und EtOAc wurde mit Wasser (4×) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und zu einem Rückstand (6,67 g) konzentriert. Die Chromatographie dieses Rückstands über 475 g Kieselgel unter Verwendung von Hexan-EtOAc (6 : 4) und sodann Hexan-EtOAc (1 : 1) liefert 2,77 g (49%) der Titelverbindung als amorphen Feststoff. Eine frühere Elutionsfraktion lieferte 1,97 g der Verbindung
  • Figure 01900002
  • Figure 01910001
  • 4-Nitrophenylchlorformiat (1,2 g, 6 mmol) wurde einer gerührten Lösung von 1,34 g (4 mmol) der Teil-C-Verbindung und 0,97 ml (12 mmol) trockenem Pyridin in 15 ml trockenem CH2Cl2 bei Raumtemperatur unter Argon zugesetzt. Die Reaktion wurde 20 min bei Raumtemperatur gerührt und sodann mit CH2Cl2 verdünnt. Die CH2Cl2-Lösung wurde mit 5% NaHCO3 (4×), Wasser, verdünnter HCl (2×) und Wasser (3×) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter Erhalt der rohen Titelverbindung in Form eines schaumigen Rückstands (2,30 g) konzentriert.
  • E. 4-[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]amino]-1-piperidincarbonsäure, 2-[9-[[(2,2,2-Trifluorethyl)amino]carbonyl]-9H-fluoren-9-yl]ethylester
  • 4-Boc-Aminopiperidin (1,58 g, 7,90 mmol) wurde einer gerührten Lösung von 2,29 g der obigen Präparation der Teil-D-Verbindung in 30 ml trockenem CH2Cl2 bei Raumtemperatur unter Argon zugesetzt. Die Reaktion wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt und sodann mit CH2Cl2 verdünnt. Die CH2Cl2-Lösung wurde mit verdünnter NaOH (2×), Wasser (2×), verdünntem KHSO4 (2×) und Wasser (3×) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter Erhalt von 2,63 g eines öligen Rückstands konzentriert. Die Chromatographie dieses Rückstands über 230 g Kieselgel unter Verwendung von Hexan-EtOAc (6 : 4) und anschließende Kristallisation aus EtOAc-Hexan lieferten 2,07 g (94%) der Titelverbindung als weißen Feststoff mit Fp. 120–122°C.
    Anal. ber. für C29H34F3N3O5 + 0,5CH3CO2C2H5:
    C, 61,48; H, 6,32; N, 6,94; F, 9,41
    gefunden: C, 61,25; H, 6,39; N, 6,85; F, 9,42
    MS (ESI-NH3, +Ionen) 562 (M + H), 579 (M + NH4); (–Ionen) 560
  • Beispiel 180 4-[(2-Phenoxybenzoyl)amino]-1-piperidincarbonsäure, 2-[9-[[(2,2,2-Trifluorethyl)amino]-carbonyl-9H-fluoren-9-yl]lethylester
    Figure 01920001
  • Einer Lösung von 898 mg (1,6 mmol) der Verbindung von Beispiel 179 in 3 ml trockenem THF unter Argon bei Raumtemperatur wurden 6 ml 4 N HCl in Dioxan (24 mmol) zugesetzt. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 2 h gerührt und sodann über Nacht bei 5°C aufbewahrt. Die Reaktion wurde in vacuo und sodann aus trockenem Dioxan (2 × 5 ml) konzentriert und anschließend unter Erhalt der rohen Titelverbindung als amorpher Rückstand bei 0,5 mm 2 h getrocknet.
  • Figure 01920002
  • Zu 428 mg (2,0 mmol) 2-Phenoxybenzoesäure und 10 μl DMF in 4 ml trockenem CH2Cl2 bei 0°C unter Stickstoff wurden 1,5 ml 2,0 M Oxalylchlorid in CH2Cl2 (3,0 ml) gegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 1,5 h gerührt und in vacuo konzentriert und sodann unter Erhalt des rohen Titel-Säurechlorids als blassgelbes Öl bei 0,5 mm 1 h getrocknet. Das Öl wurde in 3,2 ml CH2Cl2 gelöst.
  • C. 4-[(2-Phenoxybenzoyl)amino]-1-piperidincarbonsäure, 2-[9-[[(2,2,2-Trifluorethyl)amino]carbonyl]-9H-fluoren-9-yl]ethylester
  • Einer gerührten Lösung der Hälfte der rohen Präparation der Teil-A-Verbindung, vorstehend (ca. 0,8 mmol), in 4 ml trockenem CH2Cl2 bei 0°C unter Argon wurden 0,46 ml (4 mmol) Triethylamin zugesetzt. Die Lösung wurde 5 min bei 0°C gerührt, und sodann wurde ein 2,0-ml-Aliquot der obigen Lösung der Teil-B-Verbindung in 3,2 ml CH2Cl2 (ca. 1,2 mmol der rohen Teil-B-Verbindung) zugesetzt. Die Reaktion wurde 2,5 h bei 0°C gerührt und sodann mit CH2Cl2 verdünnt. CH2Cl2 wurde mit verdünntem NaOH (2×), Wasser (2×), verdünnter HCl (2×) und Wasser (3×) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und zu einem dicken Öl (577 mg) konzentriert. Die Chromatographie dieses Öls über 45 g Kieselgel unter Verwendung von Hexan-EtOAc (1 : 1) lieferte 414 mg der Titelverbindung (79%) als Schaum mit einem Fp. von 68–73°C.
    Anal. ber. für C37H34F3N3O5 + 0,2·CH3CO2C2H5:
    C, 67,23; H, 5,31; N, 6,22; F, 8,44
    gefunden: C, 67,04; H, 5,20; N, 6,18; F, 8,70
    MS (ESI-NH3, +Ionen) 658 (M + H), 675 (M + NH4)
  • Beispiel 181
  • 9-[4-[4-[(2-Phenoxybenzoyl)amino]-1-piperidinyl]pentyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid, Monohydrochlorid
  • Eine Lösung der Verbindung von Beispiel 175 (1,25 g, 2,23 mmol) in 10 ml 4 N Chlorwasserstoff in Dioxan wurde, geschützt durch ein Calciumchloridtrockenrohr, 3 h gerührt. Die Lösung wurde bei 30°C eingedampft, und der resultierende Feststoff wurde erneut bis auf ein Gesamtvolumen von 20 ml mit Dichlormethan gelöst. Zu 10,0 ml dieser gerührten Lösung (ca. 1,12 mmol), gekühlt auf –10°C unter Argon, wurden Triethylamin (0,4 ml, 2,9 mmol) und sodann 2-Phenoxybenzoylchlorid (320 mg, 1,38 mmol)-Lösung in 10 ml Dichlormethan während 10 min zugesetzt. Nach 1 h wurde die Reaktion mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gestoppt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie (5 × 20 cm-Säule, Ethylacetat als Elutionsmittel) lieferte ein farbloses Öl, 603 mg, 77%. Das Öl wurde in 5 ml Ethylacetat gelöst, und sodann wurden 0,25 ml 4 N HCl in Dioxan zugesetzt. Ether wurde zugesetzt, bis sich ein gummiartiger Niederschlag bildete. Abdekantieren und Trocknen in vacuo ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff, 650 mg, Fp. 136–138°C.
    Anal. ber. für C39H40F3N3O3 + HCl + H2O:
    C, 65,95; H, 6,10; Cl, 4,99; F, 8,02; N, 5,92
    gefunden: C, 65,87; H, 6,08; Cl, 5,13; F, 7,96; N, 5,92
    MS (Elektrospray, +Ionen) m/e 654 (M + H)
  • Beispiele 182 bis 187
  • Unter Befolgung der hier zuvor und in den Arbeitsbeispielen ausgeführten Verfahrensweisen wurden die folgenden zusätzlichen Verbindungen hergestellt.
  • Beispiel 182
  • 9-[2-[[[4-[(2-Phenoxabenzoyl)amino]-1-piperidinyl]carbonyl]amino]ethyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid
    • MS (ESI, +Ion): 657 (M + H)
    • Anal. ber. für C37H35N4O4F3 + 0,2CH2Cl2 + 0,1CH3CO2C2H5: C, 66,17; H, 5,35; N, 8,21; F, 8,35
    • gefunden: C, 66,14; H, 5,29; N, 8,13; F, 8,47
    • Fp. 84–87°C
  • Beispiel 183
  • 4-(Benzoylamino)-1-piperidincarbonsäure, 2-[9-[[(2,2,2-Trifluorethyl)amino]carbonyl]-9H-fluoren-9-yl]ethylester
    • MS (ESI-NH3, +Ionen) 566 (M + H)
    • Anal. ber. für C31H30F3N3O4 + 0,2·CH3CO2C2H5 + 0,25H2O: C, 64,99; H, 5,51; N, 7,04; F, 9,70
    • gefunden: C, 64,77; H, 5,45; N, 7,15; F, 10,10
    • Fp. 75–85°C
  • Beispiel 184
  • 9-[4-[4-(Benzoylamino)-1-piperidinyl]pentyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid, Monohydrochlorid
    • MS (Elektrospray, +Ionen) m/z 564 (M + H)
    • Anal. ber. für C33H36F3N3O2 + HCl + H2O: C, 64,12; H, 6,36; Cl, 5,74; F, 9,22; N, 6,80
    • gefunden: C, 64,17; H, 6,27; Cl, 5,65; F, 9,65; N, 6,60
    • Fp. 130–132°C
  • Beispiel 185
  • 9-[4-[4-[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]amino]-1-piperidinyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-thioxanthen-9-carboxamid
    • Fp. 76–79°C
    • MS (ES, +Ionen, NH3) m/z 578 (M + H)
  • Beispiel 186
  • 9-[4-[4-(Benzoylamino)-1-piperidinyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-thioxanthen-9-carboxamid
    • Fp. 167–169°C
    • MS (ES, +Ionen, NH3) m/z 582 (M + H)
  • Beispiel 187
  • 9-[4-[4-[[(2-Phenoxyphenyl)carbonyl]amino]-1-piperidinyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-thioxanthen-9-carboxamid
    • Fp. 164–166°C
    • MS (ES, +Ionen, NH3) m/z 674 (M + H)
  • Erfindungsgemäß wird eine weitere Klasse von bevorzugten Verbindungen bereitgestellt, die MTP-Inhibitoren sind und die Struktur I* besitzen
    Figure 01960001
    wobei Z eine Bindung, O oder S ist;
    X1 und X2 unabhängig H oder Halo, vorzugsweise F sind;
    x eine ganze Zahl von 2 bis 6, vorzugsweise von 3 bis 5 ist, und (CH2)x gegebenenfalls mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sein kann, die gleich oder verschieden sind und Alkyl oder Halo sind; und
    R5* Heteroaryl, Aryl, Heterocycloalkyl oder Cycloalkyl ist, wobei jeder Rest R5* gegebenenfalls mit 1, 2, 3 oder 4 Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sein können wie hier nachfolgend definiert; und
    einschließlich der Piperidin-N-Oxide der Formel I, d. h.
    Figure 01960002
    und einschließlich pharmazeutisch verträglicher Salze davon, wie Alkalimetallsalze, wie Lithium-, Natrium- oder Kalium-, Erdalkalimetallsalze, wie Calcium- oder Magnesium-, sowie Zink oder Aluminium und andere Kationen, wie Ammonium, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, t-Butylamin, t-Octylamin, Dehydroabiethylamin, sowie pharmazeutisch verträgliche Anionen, wie Chlorid, Bromid, Iodid, Tartrat, Acetat, Methansulfonat, Maleat, Succinat, Glutarat, und Salze natürlich vorkommender Aminosäuren wie, Arginin, Lysin, Alanin und dergleichen, und die Prodrugester davon.
  • Der Rest R5* kann mit 1,2,3 oder 4 Substituenten substituiert sein, einschließlich von
    • (1) Halogen wie Cl, F, CF3-Gruppe und I
    • (2) Heteroaryl, einschließlich mono- oder bicyclischer Ringsysteme, die 1, 2 oder 3 Heteroatome einschließen, die S, N und/oder O sind und die 2 bis 10 Kohlenstoffatome in dem Ring oder Ringsystem umfassen, wie
      Figure 01970001
    • (3) Heteroarylalkyl, wobei Heteroaryl wie vorstehend definiert ist, wie
      Figure 01970002
    • (4) Cycloheteroalkyl, die 1, 2, oder 3 Heteroatome einschließen, die N, S, oder O sind, in einem mono- oder bicyclischen Ringsystem, wie
      Figure 01970003
    • (5) Alkyl
    • (6) Aryl, wie Phenyl, Phenyl substituiert mit (a) Halo, (b) Alkyl, (c) CF3O, (d) Alkoxy, (e)
      Figure 01970004
      (f) CF3 oder (g) Phenyl;
    • (7) Alkylamino, wie
      Figure 01970005
    • (8) Alkyl(aryl)amino, wie -N(CH3)C6H5;
    • (9) Alkylthio, wie -S-(CH2)pCF3
      Figure 01980001
      ein -S-Alkylrest,
      Figure 01980002
    • (10) Alkoxy, wie -O-(CH2)p-CF3,
      Figure 01980003
      OCH3;
    • (11) Cycloalkyl, wie ein Cyclohexyl;
    • (12) Aryloxy, wie
      Figure 01980004
    • (13) Amino
    • (14) Arylamino, wie
      Figure 01980005
    • (15) Arylthio, wie
      Figure 01980006
    • (16) Acyl, wie (a) Alkanoyl, wie
      Figure 01980007
    • (b) Alkoxycarbonyl, wie
      Figure 01980008
    • (c) ein Aroyl, wie
      Figure 01980009
    • (d) ein Heteroarylaminocarbonyl, wie
      Figure 01990001
    • (e) ein Arylalkoxycarbonyl, wie
      Figure 01990002
    • (17) Arylthioalkyl, wie -CH2-S-C6H5;
    • (18) Heteroarylamino, wie
      Figure 01990003
    • (19) Arylalkoxy, wie
      Figure 01990004
    • (20) Heteroarylthio, wie
      Figure 01990005
    • (21) Heteroaryloxy, wie
      Figure 01990006
      und
    • (22) Arylsulfinyl, wie
      Figure 01990007
  • Somit umfassen die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I* Verbindungen der Struktur
  • Figure 02000001
  • Erfindungsgemäß wird zusätzlich ein Verfahren zur Verhinderung, Hemmung oder Behandlung von Atherosklerose, Pankreatitis oder Fettsucht bereitgestellt, wobei eine Verbindung der Formel I*, wie hier zuvor definiert, in einer Menge verabreicht wird, die die Aktivität des mikrosomalen Triglycerid-Transferproteins herabsetzt.
  • Außerdem wird erfindungsgemäß ein Verfahren zur Senkung der Serumlipidspiegel, Cholesterin und/oder Triglyceride, oder zur Hemmung und/oder Behandlung von Hyperlipämie, Hyperlipidämie, Hyperlipoproteinämie, Hypercholesterinämie und/oder Hypertriglyceridämie bereitgestellt, wobei eine Verbindung der Formel I*, wie hier zuvor definiert, in einer Menge verabreicht wird, die die Aktivität des mikrosomalen Triglyceridtransferproteins herabsetzt.
  • Geeignete (CH2)x-Reste, (wobei x 2 bis 6, vorzugsweise 3 bis 5 ist) (die Alkylen, Alkenylen, oder Alkinylen einschließen können) wie hier bereits definiert, können gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Alkylreste oder Halogenatome einschließen, und zusätzlich kann bei ihnen eines der Kohlenstoffatome in der Kette durch ein Sauerstoffatom, N-H, N-Alkyl oder N-Aryl, ersetzt sein. Beispiele für (CH2)x-Reste umfassen
  • Figure 02010001
  • Figure 02020001
  • Der Begriff „Heteroaryl", wie hier allein oder als Teil einer anderen Gruppe verwendet, ist vorstehend definiert. Zusätzliche Beispiele für „Heteroaryl"-Reste sind nachstehend aufgeführt.
    Figure 02020002
    und dergleichen und umfassen alle möglichen N-Oxid-Derivate davon.
  • Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I*, wobei
    Z eine Bindung ist;
    X1 und X2 H sind;
    R5* Aryl ist, wie Phenyl, substituiert ist mit
    • (1) Aryl, wie Phenyl
      Figure 02030001
    • (2) Heteroaryl wie
      Figure 02030002
    • (3) einem Halo, wie Cl
    R5* ein Heteroaryl ist, wie
    Figure 02030003
    substituiert mit
    • (1) Aroyl, wie
      Figure 02030004
    • (2) Arylthio, wie
      Figure 02030005
    wobei sich der Substituent R5* vorzugsweise in der Position benachbart dem mit
    Figure 02030006
    verknüpften Kohlenstoffatom befindet.
    (CH2)x -(CH2)4- oder
    Figure 02030007
    ist.
  • Die folgenden Beispiele stellen zusätzliche bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung dar. Sämtliche Temperaturen sind, wenn nicht anderweitig angegeben, in °C angegeben.
  • ANMERKUNG: Der Begriff „Flash-Chromatographie", wie in den folgenden Beispielen verwendet, bezieht sich auf die Chromatographie, die auf Kieselgel 60, 230–400 Mesh, von EM Industries, unter einem Stickstoffdruck von 10–20 psi durchgeführt wird.
  • Beispiel 1* 9-[4-[4-[([1,1-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)amino]-1-piperidinyl]-3,3-difluorbutyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid, Monohydrochlorid
    Figure 02040001
  • Ein Gemisch von
    Figure 02040002
    (5,18 33,6 mmol), Acetylchlorid 5,2 ml und Essigsäureanhydrid (5,2 ml) wurde unter Argon 1 h auf 50°C erhitzt. Die Reaktion wurde abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wurde in EtOH (20 ml) gelöst und bei Raumtemperatur (RT) unter Argon gerührt. Nach 16 h wurde die Lösung eingedampft, der Rückstand erneut in Et2O gelöst und die Lösung unter Erhalt der Titelverbindung als farbloses Öl, 5,91 g, 97% Stoffbilanz, getrocknet (Na2SO4). Die Verbindung wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Figure 02050001
  • Einer gerührten Lösung der Teil-A-Verbindung (1,82 g, 10,0 mmol) in THF (10 ml) bei Raumtemperatur unter Argon wurde eine Lösung eines Boran-Methylsulfid-Komplexes (1,25 ml, 13,2 mmol) in Dichlormethan (14 ml) zugesetzt. Die Reaktion wurde auf Rückfluss erhitzt. Nach 24 h wurde die Reaktion abgekühlt, Methanol (20 ml) wurde zugesetzt und die Reaktion erneut zum Rückfluss erhitzt. Nach 1 h wurden überschüssiges Lösungsmittel unter atmosphärischem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde unter vermindertem Druck unter Bereitstellung der Titelverbindung als farbloses Öl, 1,45 g, 86%, Kolben-zu-Kolben destilliert.
  • Figure 02050002
  • Einer gerührten Lösung der Teil-B-Verbindung (1,40 g, 8,33 mmol) in DMF (10 ml) bei Raumtemperatur unter Argon wurden Ph2tBuSiCl (2,6 ml, 9,2 mmol) und Imidazol (1,4 g, 21 mmol) zugesetzt. Nach 2 h wurde die Reaktion mit Wasser gestoppt und dreimal mit Ether extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, getrocknet (Na2SO4) und unter Erhalt eines braunen Öls eingedampft. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie über Kieselgel (5 × 20 cm-Säule, 2 : 7 Dichlormethan/Hexane) ergab die Titelverbindung als farbloses Öl, 1,83 g, 54%.
  • Figure 02050003
  • Einer gerührten Lösung der Teil-C-Verbindung (1,73 g, 4,26 mmol) in THF (5 ml) bei Raumtemperatur unter Argon wurde eine Lithiumborhydridlösung (1,2 ml, 2,4 mmol, 2 M in THF) zugesetzt. Nach 16 h wurde das Reaktionsgemisch mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gestoppt und dreimal mit EtOAc extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4) und unter Erhalt der Titelverbindung als farbloses Öl, 1,51 g, 97%, eingedampft. Die Verbindung wurde in den anschließenden Reaktionen ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Figure 02060001
  • Einer gerührten Lösung der Teil-D-Verbindung (150 g, 4,12 mmol) in Diisopropylethylamin (5 ml) bei 10°C unter Argon wurde Benzyloxymethylchlorid (BomCl) (0,7 ml, 4,9 mmol) auf einmal zugesetzt. Innerhalb von 10 min begann sich ein Niederschlag zu bilden. Nach 1 h wurde dem Reaktionsgemisch Hexan zugesetzt, und die resultierende Aufschlämmung wurde mit 10% Chlorwasserstoffsäure (20 ml) und einmal mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4) und unter Erhalt eines hellgelben Öls eingedampft. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie über Kieselgel (5 × 20 cm-Säule, 2 : 3 Dichlormethan/Hexan) ergab die Titelverbindung als farbloses Öl, 1,77 g, 89%.
  • Figure 02060002
  • Einer gerührten Lösung der Teil-E-Verbindung (1,72 g, 3,55 mmol) in THF (5 ml) bei Raumtemperatur unter Argon wurde eine Tetrabutylammoniumfluoridlösung (TBAF, 7,5 ml, 7,5 mmol, 1 M in THF) zugesetzt. Nach 1 h wurde die Reaktion mit Salzlösung gestoppt und zweimal mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie über Kieselgel (5 × 12 cm-Säule, 1 : 9 EtOAc/Dichlormethan) lieferte die Titelverbindung als farbloses Öl, 774 mg, 89%.
  • Figure 02070001
  • Einer gerührten Lösung der Teil-F-Verbindung (770 mg, 3,13 mmol), Triphenylphosphin (826 mg, 315 mmol) und Imidazol (470 mg, 6,9 mmol) in THF (10 ml) bei Raumtemperatur unter Argon wurde eine Iodlösung (800 mg, 3,15 mmol) in THF (5 ml) während 10 min zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ether verdünnt und einmal mit gesättigtem Natriumbicarbonat (enthaltend 5% NaHSO3) gewaschen. Der organische Extrakt wurde getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie über Kieselgel (5 × 10 cm-Säule, Dichlormethan) lieferte die Titelverbindung als farbloses Öl, 935 mg, 84%.
  • Figure 02070002
  • Einer Lösung von 9-Fluorencarbonsäure (631 mg, 3,0 mmol) in THF (5 ml) unter Argon bei –10°C wurde eine Lösung von Natrium-bis(trimethylsilyl)amid (6,2 ml, 6,2 mmol, 1 M in THF) während 10 min zugesetzt. Die resultierende Aufschlämmung wurde 60 min gerührt, und sodann wurde eine Lösung der Teil-G-Verbindung (930 mg, 2,61 mmol) in THF (5 ml) zugesetzt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur aufwärmen gelassen und gerührt. Nach 48 h wurde die Reaktion mit 10% Citronensäurelösung gestoppt und zweimal mit EtOAc extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der ölige Rückstand wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst und bei Raumtemperatur mit Oxalylchlorid (0,52 ml, 6,0 mmol) und DMF (0,1 ml) behandelt. Nach 1 h wurde die Reaktion eingedampft und sodann wieder in Dichlormethan (5 ml) gelöst. Diese Lösung wurde während 10 min einer gerührten Aufschlämmung von Trifluorethylaminhydrochlorid (502 mg, 370 mmol) und Et3N (1,12 ml, 8 mmol) in Dichlormethan (10 ml) bei 0°C unter Argon zugetropft. Nach 1 h wurde die Reaktion mit 10% Citronensäurelösung gestoppt und zweimal mit EtOAc extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie (5 × 20 cm-Säule, 1 1 Dichlormethan, sodann 5 : 95 Ether/Dichlormethan) lieferte
    Figure 02080001
    375 mg, 47%, und sodann die Titelverbindung, 120 mg, 9% als farblose Öle.
  • Figure 02080002
  • Eine gerührte Aufschlämmung der Teil-H-Verbindung (108 mg, 0,208 mmol) und 20% Pd(OH)2-auf-Kohle (200 mg) in Cyclohexen (2 ml) und Ethanol (5 ml) wurde 2 h unter Argon unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktion wurde abgekühlt, eingedampft, mit EtOAc verdünnt, getrocknet (MgSO4) und über ein 0,75-m-Nylonfilter filtriert. Eindampfen lieferte die Titelverbindung als farbloses Öl, 53 mg, 64%.
  • Figure 02080003
  • Einer Lösung der Teil-I-Verbindung (50,9 mg, 0,128 mmol) und Pyridin (68 ml, 0,8 mmol) in Dichlormethan (1 ml) bei 0°C unter Argon wurde während 2 min Triflatanhydrid (40 ml, 0,15 mmol) zugetropft. Nach 1 h wurde die Reaktion mit 1 M Chlorwasserstoffsäure gestoppt und zweimal mit EtOAc extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, getrocknet (MgSO4) und unter Erhalt der Titelverbindung als orangefarbener Feststoff, 68 mg, 100%, eingedampft.
  • Figure 02090001
  • Einer Lösung von 2-Biphenylcarbonsäure (31,2 g, 160 mmol) in Methylenchlorid (300 ml) wurden Oxalylchlorid (21 ml, 280 mmol) und anschließend einige Tropfen DMF zugesetzt. Die Reaktion sprudelte kräftig und wurde unter Argon bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo bei weniger als 25°C verdampft, und der Rückstand wurde in Methylenchlorid (250 ml) gelöst. Diese Lösung wurde einer Lösung von 4-Aminobenzylpiperidin (Aldrich, 25,0 g, 130 mmol) und Triethylamin (46 ml, 330 mmol) in Methylenchlorid (200 ml) bei –5°C zugetropft. Die Reaktion wurde nach beendeter Zugabe 30 min bei dieser Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zweimal mit Wasser und einmal mit Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na2SO4) und das Lösungsmittel unter Erhalt der Titelverbindung als hellgelber Feststoff (56,6 g, 95,4% Ausbeute) in vacuo entfernt.
  • Figure 02090002
  • Einer Lösung der Teil-K(1)-Verbindung (55,5 g, 150 mmol) in Ethanol (500 ml) wurden Cyclohexan (167 ml, 1,6 mmol) und 20% Palladiumhydroxid auf Kohle (11,1 g) zugegeben. Die Reaktion wurde unter Rückfluss erhitzt und bei dieser Temperatur 2,75 h gerührt. Die warme Reaktion wurde über Celite® filtriert und mit Ethanol und Methanol gespült. Das Filtrat wurde unter Erhalt eines hellgelben Öls in vacuo konzentriert. Das Öl wurde unter Erhalt eines hellgelben Feststoffs (30,1 g) zweimal mit Ether verrieben.
  • Figure 02100001
  • Einer gerührten Lösung der Teil-J-Verbindung (68 mg, 0,126 mmol) in Toluol (2 ml) bei Raumtemperatur unter Argon wurde die Teil-K-Verbindung (84 mg, 0,3 mmol) in DMF (0,5 ml) zugesetzt. Die Lösung wurde auf 50°C erwärmt. Nach 14 h wurde die Reaktion abgekühlt, mit Ether verdünnt und einmal mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie über Kieselgel (1 × 10 cm-Säule, EtOAc) lieferte die Titelverbindung als freie Base und als weißen Schaum, 57 mg, 68%. Der Schaum wurde mit Dichlormethan und 0,1 ml 4 N Chlorwasserstoffsäure verdünnt. Das Eindampfen lieferte das HCl-Salz der Titelverbindung, 59 mg, Fp. 115–118°C.
    TLC: Rf = 0,20 (freie Base, EtOAc, Kieselgel 60)
    Massenspektrometrie: (Elektrospray, +Ionen)
    m/z 662 (M + H)
  • Beispiel 2* 9-[4-[4-[[(4'-Chlor-[1,1'-biphenyl]-2-yl)carbonyl]amino]-1-piperidinyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid, Monohydrochlorid
    Figure 02110001
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren von Meyers durch Gignard-Addition von p-Chlorphenylmagnesiumbromid an o-Methoxy-phenyl-1,1-dimethylisoxazol und Hydrolyse mit 6 N HCl hergestellt.
  • B. 9-[4-[4-[[(4'-Chlor-[1,1'-biphenyl]-2-yl)carbonyl]amino]-1-piperidinyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid, Monohydrochlorid
  • Einer Lösung der Teil-A-Säure (2,0 g, 8,6 mmol) in Methylenchlorid (35 ml) wurden eine 2 M Lösung von Oxalylchlorid (6,0 ml, 12 mmol) in Dichlormethan und anschließend 2 Tropfen DMF zugesetzt. Die Reaktion sprudelte kräftig und wurde unter Argon bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo bei weniger als 25°C eingedampft, und der Rückstand wurde in THF (50 ml) gelöst. Die Lösung wurde einer Lösung des Teil-C-Diamins von Beispiel 11* (4,45 g, 8,6 mol) und Triethylamin (3,54 g, 35 mol) in THF (150 ml) bei 0°C zugetropft. Die Reaktion wurde 1 h in einem schmelzenden Eisbad gerührt und auf RT erwärmt und 48 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (200 ml) verdünnt und einmal mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4), und das Lösungsmittel wurde unter Erhalt eines schmutzigweißen festen Schaums, der durch Verreiben mit Ethylacetat unter Erhalt eines weißen Feststoffs gereinigt wurde, in vacuo entfernt.
  • Der Feststoff wurde mit Ether (100 ml) verdünnt und mit 1 M HCl in Ether (10 ml, 10 mmol) unter Erhalt eines weißen Pulvers, das filtriert wurde, behandelt. Der Feststoff wurde gesammelt und bei 55°C (20 mm Hg) über Nacht unter Erhalt von 3,95 g (67%) der Titelverbindung als weißes Pulver getrocknet.
    Fp. 140–150°C
    MS (ES, +Ionen) m/z 660 (M + H); 1Cl Isotopenmuster
    Anal. ber. für C38H37N3O2F3Cl + HCl:
    C, 63,07; H, 5,71; N, 5,81
    gefunden: C, 62,79; H, 5,62; N, 6,05
  • Beispiel 3 9-[4-[-4[[[1-(Phenylmethyl)-2-piperidinyl]carbonyl]amino]-1-piperidinyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid, Dihydrochlorid
    Figure 02120001
  • Benzylbromid (700 ml, 5,7 mmol) wurde einer Aufschlämmung von Ethylpipecolinathydrochlorid (1,0 g, 5,2 mmol) und Kaliumcarbonat (1,5 g, 11,4 mmol) in DMF (10 ml) unter Argon zugetropft. Die Reaktion wurde 2,5 h bei RT gerührt, anschließend wurde das Lösungsmittel in vacuo entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan (10 ml) und Wasser (10 ml) verteilt, und die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, anschließend unter Erhalt eines trüben Öls, das über Kieselgel (60 g) chromatographiert wurde (10% Ethylacetat in Hexan), in vacuo konzentriert. Die reinen Fraktionen wurden vereinigt und unter Erhalt der Titelverbindung (1,24 g, 97%) als farbloses Öl eingedampft.
  • Figure 02130001
  • Ein zweiphasisches Gemisch der Teil-A-Verbindung (600 mg, 2,4 mmol) und 1 N KOH (7,2 ml) in Dioxan wurde über Nacht bei RT gerührt, anschließend wurde die Reaktion 2 Tage auf 50°C erwärmt. Die Reaktion wurde auf RT abgekühlt und sodann mit 1 N HCl auf pH 2 eingestellt. Das trübe Gemisch wurde in vacuo konzentriert und sodann über Nacht unter ein Hochvakuum abgepumpt. Das feste Produkt wurde 15 min mit Chloroform (10 ml) gerührt und sodann filtriert. Das Filtrat wurde unter Erhalt der Titelverbindung (411 mg, 67%) als gelber Schaum in vacuo konzentriert.
  • Figure 02130002
  • Ethyl-3-(3-dimethylamino)propylcarbodiimid (164 mg, 0,86 mmol) wurde einem Gemisch der Teil-C-Verbindung von Beispiel 11* (404 mg, 0,78 mmol), Teil-B-Verbindung (200 mg, 0,78 mmol), Hydroxybenzotriazol (105 mg, 0,78 mmol) und 4-Methylmorpholin (300 ml, 2,7 mmol) in Dichlormethan (3 ml) unter Argon zugesetzt. Die Reaktion wurde 24 h bei RT gerührt, mit Dichlormethan (20 ml) verdünnt und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (5 ml) gewaschen.
  • Die organische Schicht wurde mit Wasser (2 × 5 ml) gewaschen und sodann über Natriumsulfat getrocknet. Das Eindampfen ergab einen gelben Gummi. Die Reinigung wurde durch Flash-Chromatographie (4% Methanol in Dichlormethan) über Kieselgel (50 g) durchgeführt. Die reinen Fraktionen wurden vereinigt und unter Erhalt eines farblosen Öls eingedampft. Das resultierende Produkt wurde in Methanol (1 ml) gelöst, und eine Lösung von Chrorwasserstoffsäure in Ethylether (1,1 M, 1,1 ml) wurde zugesetzt. Die Reaktion wurde 10 min bei RT gerührt, anschließend zur Trockene eingedampft. Das Produkt wurde unter Erhalt der Titelverbindung (302 mg, 54%) als weißer Feststoff in einem Vakuumofen (55°C, 24 h) getrocknet.
    Fp. 161–165°C
    MS (ESI, +Ion): 647 (M + H)
    Anal. ber. für C38H47Cl2F3N4O2·1,5H2O:
    C, 61,12; H, 6,75; N, 7,50; Cl, 9,50; F, 7,63
    gefunden: C, 60,97; H, 6,77; N, 7,40; Cl, 9,18; F, 7,34
  • Beispiel 4* N-(2,2,2-Trifluorethyl)-9-[4-[4-[[[4-(trifluormethyl)[1,1-biphenyl]-2-yl]carbonyl]amino]-1-piperidinyl]butyl]-9H-fluoren-9-carboxamid, Monohydrochlorid
    Figure 02140001
  • Einer gerührten von
    Figure 02150001
    (3,08 g, 19,0 mmol) in THF (20 ml) bei RT unter Argon wurden Triethylamin (2,80 ml, 20,0 mmol), Diethylcarbamylchlorid (2,50 ml, 19,5 mmol) und Dimethylaminopyridin (100 mg) zugesetzt. Die Reaktion wurde 18 h auf 50°C erwärmt. Die Reaktion wurde abgekühlt, mit Ether verdünnt, mit 10% Citronensäurelösung, Salzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO4). Die Reinigung durch Flash-Chromatographie über Kieselgel (5 × 15 cm-Säule, 55 : 45 Hexan/Dichlormethan) lieferte die Titelverbindung als farbloses Öl, 4,35 g, 89%.
  • Figure 02150002
  • Einem Flammen-getrockneten Dreihalskolben, ausgestattet mit Tropftrichter und Thermometer, wurden unter einer Argonatmosphäre THF (100 ml) und N,N,N,N-Tetramethylendiamin (TMEDA, 4,4 ml, 29,2 mmol) zugesetzt. Die resultierende Lösung wurde auf –73°C abgekühlt, und eine Lösung von s-Butyllithium in Hexan (22,0 ml, 1,25 M, 27,5 mmol) wurde während 1 min zugetropft. Nach 30 min wurde eine Lösung der Teil-A-Verbindung (5,90 g, 22,6 mmol) in THF (20 ml) während 20 min zugesetzt. Nach einer weiteren Stunde wurde trockenes Kohlendioxidgas 30 min durch die Lösung hindurchgeleitet. Das Kältebad wurde entfernt, und die Reaktion wurde auf 0°C aufwärmen gelassen. Die trübe Lösung wurde sofort mit 10% Citronensäurelösung gestoppt, zweimal mit EtOAc extrahiert, getrocknet (MgSO4) und unter Erhalt der Titelverbindung als weißer Feststoff, Fp. 124–126°C, 5,88 g, 85%, eingedampft.
  • Figure 02150003
  • Eine Aufschlämmung der Teil-B-Verbindung (2,28 g, 7,47 mmol) in 6 M Chlorwasserstoffsäure (25 ml) unter Argon wurde 1 h unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktion wurde abgekühlt, mit Wasser verdünnt, gewaschen und filtriert. Der feuchte Filterkuchen wurde in ETOAc gelöst, getrocknet (MgSO4) und unter Erhalt der Titelverbindung als weißer Feststoff (1,52 g, 99%, Fp. 148–149°C) eingedampft.
  • Figure 02160001
  • Einer gerührten Lösung der Teil-C-Verbindung (1,50 g, 7,28 mmol) in DMF (20 ml) unter Argon bei RT wurde Kaliumcarbonat (2,8 g, 20 mmol) zugesetzt. Die Aufschlämmung wurde auf 50°C erwärmt, und sodann wurde Dimethylsulfat (1,9 ml, 20 mmol) zugesetzt. Nach 1 h wurde das Reaktionsgemisch mit 10% Citronensäurelösung (20 ml) gestoppt und zweimal mit Ether extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter Erhalt des Methylesters der Titelverbindung als farbloses Öl, 1,71 g, 100%, eingedampft.
  • Das Öl wurde in THF (10 ml) gelöst, 3 M Natriumhydroxidlösung (10 ml) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde unter Rückfluss unter Argon 1 h erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt, in kalte 1 M Chlorwasserstoffsäure gegossen und zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, getrocknet (MgSO4) und unter Erhalt der Titelverbindung als weißer Feststoff, 1,45 g, 91%, Fp. 105–107°C, eingedampft.
  • Figure 02160002
  • Einer gerührten Lösung der Teil-D-Verbindung (1,40 g, 6,36 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurden, geschützt mit einem Drierite-gefüllten Rohr, bei RT Oxalylchlorid (1,00 ml, 11,5 mmol) und DMF (50 ml) zugesetzt. Nach 2 h wurde die Lösung eingedampft und wieder in Dichlormethan (20 ml) gelöst. Dieser Lösung wurden unter Argon bei RT Et3N (1,02 ml, 7,33 mmol) und sodann 2-Amino-2-methyl-1-propanol (0,70 ml, 7,33 mmol) zugesetzt. Eine Wärmeentwicklung führte zu einer orangefarbenen Lösung. Nach 13 h wurde das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan verdünnt, zweimal mit 10% Citronensäurelösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter Erhalt der Titelverbindung als weißer Schaum, 2,08 g, > 100% Stoffbilanz, eingedampft.
  • Figure 02170001
  • Einer Lösung der Teil-E-Verbindung (2,08 g) in Dichlormethan (20 ml) bei RT und geschützt mit einem Dierite-gefüllten Röhrchen wurde Thionylchlorid (1,9 ml, 23,6 mmol) zugesetzt. Die Lösung wurde 2 h gerührt, anschließend mit Dichlormethan verdünnt und in ein 1 : 1-Gemisch von Eis und gesättigter Natriumbicarbonatlösung gegossen. Die wässrige Schicht wurde mit 1 M Kaliumhydroxidlösung auf pH 8 eingestellt und zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie über Kieselgel (5 × 10 cm-Säule, 1 : 9 EtOAc/Dichlormethan) lieferte die Titelverbindung als weißen Feststoff, 1,56 g, 90% Ausbeute, ausgehend von der Teil-D-Verbindung, Fp. 55–57°C.
  • Figure 02170002
  • Einer gerührten Lösung der Teil-F-Verbindung (1,17 g, 4,28 mmol) in THF (10 ml) bei RT unter Argon wurde eine Lösung von Phenylmagnesiumbromid (1,7 ml, 3 M in Ether, 5,1 mmol) während 5 min zugesetzt. Nach weiteren 10 min Rühren wurde das Eisbad entfernt und die Reaktion bei RT rühren gelassen. Nach 2 h wurde die Reaktion mit gesättigter Ammoniumchloridlösung gestoppt und zweimal mit EtOAc extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, getrocknet (Na2SO4) und unter Erhalt eines braunen Öls eingedampft. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie über Kieselgel (5 × 15 cm-Säule, 0,5 1 Hexan und anschließend Dichlormethan) lieferte die Titelverbindung als farbloses Öl, 1,36 g, 100%.
  • Figure 02180001
  • Eine Aufschlämmung der Teil-G-Verbindung (1,25 g, 3,91 mmol) in 6 M Chlorwasserstoffsäure (25 ml) wurde 13 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie über Kieselgel (5 × 15 cm-Säule, EtOAc) lieferte die Titelverbindung als weißen Feststoff, 395 mg, 38%, Fp. 120–122°C.
  • Figure 02180002
  • Eine Lösung der Teil-H-Verbindung (380 mg, 1,43 mmol) in Thionylchlorid (3 ml) wurde bei RT, geschützt mit einem Drierite-gefüllten Rohr, gerührt. Nach 2 h wurde die Reaktion eingedampft und sodann nochmals aus Dichlormethan eingedampft. Der halbfeste Rückstand wurde in Dichlormethan (5 ml) gelöst und bei 0°C unter Argon einer Lösung der Teil-C-Verbindung von Beispiel 11* (816 mg, 1,57 mmol), Et3N (0,7 ml, 5 mmol) und DMAP (50 mg, 0,4 mmol) in 10 ml Dichlormethan zugetropft. Nach beendeter Zugabe wurde die Reaktion auf RT aufgewärmt und 3 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc verdünnt, einmal mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie über Kieselgel (5 × 15 cm-Säule, 3 : 17 Hexane/ETOAc) lieferte die Titelverbindung (als freie Base) als weißen Schaum, 640 mg, 65%. Der Schaum wurde in Dichlormethan (5 ml) gelöst und mit 4 M Chlorwasserstoff in Dioxan (0,3 ml) behandelt. Das Eindampfen lieferte die Titelverbindung als Hydrochloridsalz, 670 mg, Fp. 129–134°C.
    Massenspektrometrie: (Elektrospray, +Ionen) m/z 694 (M + H)
  • Beispiel 5* 9-[4-[4-[[2-Chloro-5-(trifluormethyl)benzoyl]amino]-1-piperidinyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid, N-Oxid
    Figure 02190001
  • Einer Lösung der freien Aminbase von Beispiel 111* (8,50 g, 13,0 mmol) in Methylenchlorid (35 ml) wurde eine 35% Peressigsäurelösung in Essigsäure (3,7 ml, 15 mmol) zugesetzt. Nach 1 h wurden zusätzliche 3,7 ml Peressigsäurelösung (15 mmol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 16 h bei RT gerührt, mit Toluol (200 ml) verdünnt und der Inhalt eingedampft. Der Rückstand wurde bis zu einem konstanten Gewicht vakuumgepumpt. Der farblose Rest wurde mit CHCl3/Methanol (100 ml, 9 : 1) verdünnt unter Erhalt eines nicht ganz weißen festen Schaums konzentriert, der aus einer Lösung von Dichlormethan/Methanol (10 : 1; 10 ml) umkristallisiert wurde. Die Materialausbeute betrug 2,3 g. Die Mutterlauge wurde durch Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel mit 7 : 93 Methanol/Dichlormethan unter Erhalt von 4,2 g reinem Material gereinigt. Die Feststoffe wurden unter Erhalt von 6,5 g (75%) der Titelverbindung als weißer Feststoff vereinigt.
    Fp. 131–136°C; Material, wieder verfestigt:
    Fp. 198–200°C (Zers.)
    MS (ES, +Ionen) m/z 668 (M + H). Monochlor-Isotopenmuster
    Anal. ber. für C33H32N3O3F6Cl + H2O:
    C, 57,77; H, 5,00; N, 5,78; Cl, 5,06
    gefunden: C, 57,44; H, 5,11; N, 5,78; Cl, 5,06
  • Beispiel 6A* N-(2,2,2-Trifluorethyl)-9-[4-[4-[[[4'-(trifluormethyl)[1,1-biphenyl]-2-yl]carbonyl]amino]-1-piperidinyl]butyl]-9H-fluoren-9-carboxamid, N-Oxid
    Figure 02200001
  • Eine CH2Cl2 (5 ml)-Lösung der Verbindung von Beispiel 10A* (200 mg, 0,274 mmol) wurde einer 0°C-Lösung von gesättigtem NaHCO3 (5 ml) zugesetzt. Nach mehreren min wurde eine CH2Cl2 (2 ml)-Lösung von meta-Chlorperbenzoesäure (63 mg, 80%, 0,292 mmol) zugesetzt. Eine weitere Menge von meta-Chlorperbenzoesäure (23 mg, 80%, 0,107 mmol) wurde in 3 Portionen während der nächsten Stunde zugesetzt, während die Reaktion auf RT kommen gelassen wurde. Nach 1,45 h wurde das Reaktionsgemisch zwischen CH2Cl2 und gesättigtem NaHCO3 verteilt. Die wässrige Schicht wurde zweimal mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet und in vacuo zu einem farblosen Schaum (200 mg) konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel, 50 ml) gereinigt, wobei unter Erhalt der Titelverbindung (151 mg, 77,6% Ausbeute) als farbloser Feststoff mit 5% MeOH : CH2Cl2 und anschließend mit 10% MeOH : CH2Cl2 mit 1% NH4OH eluiert wurde. Fp. 136–142°C (schrumpft bei 115°C).
    Rf = 0,38 (10% MeOH : CH2Cl2). MS: (Elektrospray, +Ionen) m/z 710+ (M + H)
  • Beispiel 6B* N-(2,2,2-Trifluorethyl)-9-[4-[4-[[[4'(trifluormethyl)[1,1-biphenyl]-2-yl]carbonyl]amino]-1-piperidinyl]butyl]-9H-fluoren-9-carboxamid, N-Oxid
    Figure 02200002
  • Einer CH2Cl2 (20 ml)-Lösung der Verbindung von Beispiel 10A* (5,3 g, 7,64 mmol) in einem adiabatischen Wasserbad wurde Peressigsäure (1,7 ml, 32% in AcOH, 8,08 mmol) zugesetzt. Eine weitere Menge Peressigsäure (0,9 ml, 32% in AcOH, 4,28 mmol, 12,3 mmol insgesamt) wurde während der nächsten 1,5 h in 3 Portionen zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen CH2Cl2 und 1 N KOH verteilt, die wässrige Schicht zweimal mit CH2Cl2 extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte mit H2O gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und in vacuo zu einem Schaum (4,95 g) konzentriert. Der Rückstand wurde unter Erhalt eines farblosen Feststoffs, der immer noch unreinen Feststoff enthielt, aus heißem EtOH und H2O umkristallisiert. Das Rohmaterial (5,5 g, vereinigt mit einer identischen Reaktion, ausgehend von 0,93 mmol der Verbindung von Beispiel 10A*) konnte durch Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel, 200 g) gereinigt werden, wobei unter Erhalt der Titelverbindung (3,5 g, 57% Ausbeute) als farbloser Feststoff mit 10% MeOH : CH2Cl2 eluiert wurde.
  • Beispiel 7* 9-[4-[4-[[2-(2-Benzothiazolyl)benzoyl]amino]-1-piperidinyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid, N-Oxid
    Figure 02210001
  • Eine Lösung der Verbindung von Beispiel 9* (freie Base, 14,589 g, 21,3 mmol) in CH2Cl2 (ca. 300 ml) bei RT wurde mit 4,40 ml 32% Peressigsäure in verdünnter HOAc behandelt. Nach 2 h wurde zusätzliche Peressigsäurelösung (1,2 ml) zugesetzt und das Rühren für 1 h fortgesetzt. Das Gemisch wurde mit gesättigter NaHCO3-Lösung gestoppt, und die CH2Cl2-Schicht wurde abgetrennt. Der organische Extrakt wurde mit halb gesättigtem NaCl gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und filtriert. Die Lösung wurde mit EtOAc (ca. 200 ml) verdünnt und unter Erhalt eines weißen Niederschlags stehen gelassen, der durch Filtration gesammelt, mit EtOAc und Et2O gewaschen und in vacuo unter Erhalt der Titelverbindung (8,582 g, 55% auf Lösungsmittel korrigiert) getrocknet wurde: Fp. 189–191°C.
    MS: ESI (M + H)+ 699; (M – H)– 697
  • Beispiel 8* 9-[4-[4-[(5-Chlor-2-methylbenzoyl)amino]-1-piperidinyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid, N'-Oxid
    Figure 02220001
  • Zu einer gerührten Aufschlämmung von
    Figure 02220002
    (2,05 g, 12,0 mmol) der Teil-C-Verbindung von Beispiel 11* (6,22 g, 12,0 mmol), N-Methylmorpholin (3,30 ml, 30,0 mmol) und HOBt·H2O (1,80 g, 12,0 mmol) in Dichlormethan (100 ml) bei RT unter Argon wurde EDAC (2,61 g, 13,7 mmol) gegeben. Innerhalb von 1 h hatte sich eine klare gelbe Lösung gebildet. Nach 3 h wurde das Reaktionsgemisch zwischen EtOAc und gesättigter Natriumbicarbonatlösung verteilt. Der organische Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Der resultierende Feststoff wurde unter Erhalt der freien Base der Titelverbindung, 6,56 g, 91%, Fp. 201–202°C, aus EtOAc/Hexanen umkristallisiert.
  • Die freie Base wurde in Dichlormethan (25 ml) gelöst und mit 4 M Chlorwasserstoff in Dioxan (3 ml) behandelt. Das Eindampfen lieferte die Titelverbindung als Hydrochloridsalz, ein amorpher Feststoff, 7,15 g, 100%.
    MICRO-Anal. ber. für C33H35ClF3N3O2 + HCl + 0,4H2O + 0,22Dioxan:
    C, 61,55; H, 5,88; N, 6,36; Cl, 10,72
    gefunden: C, 61,56; H, 5,86; N, 6,28; Cl, 10,95
  • Figure 02230001
  • Zu einer schnell gerührten Aufschlämmung der Teil-A-Verbindung (635 mg, 1,00 mmol) und Natriumbicarbonat (100 mg, 1,2 mmol) in Dichlormethan (20 ml) und gesättigter Natriumbicarbonatlösung (5 ml) bei RT unter Argon wurde im Verlauf von 20 min m-Chlorperbenzoesäure (MCPBA, 220 mg, 80% Reinheit, 1,05 mol) portionsweise zugesetzt. Nach 1 h wurde die Reaktion mit Dichlormethan verdünnt und zweimal mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie über Kieselgel (5 × 15 cm-Säule, 3 : 17 Methanol/ETOAc) und das anschließende Wiederauflösen des eingedampften Rückstands in Dichlormethan und Filtration über ein 2 mM Nylonfilter lieferten die Titelverbindung als weißen Feststoff, 450 mg, 73%, Fp. 124–127°C.
    MICRO-Anal. ber. für C33H35ClF3N3O3 1,5·H2O + 0,6EtOAc:
    C, 61,27; H, 6,22; N, 6,22; Cl, 5,11; F, 8,21
    gefunden: C, 61,33; H, 6,38; N, 6,09; Cl, 5,19; F, 8,21
    Massenspektrometrie: (Elektrospray, +Ionen) m/z 614 (M + H)
  • Beispiel 9* 9-[4-[4-[[2-(2-Benzothiazolyl)benzoyl]amino]-1-piperidinyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid, Monohydrochlorid
    Figure 02240001
  • Eine Aufschlämmung von Phthalsäureanhydrid (7,1 g, 47,9 mmol) und 2-Aminothiophenol (7,0 ml, 8,2 g, 65,4 mmol) in Eisessig (50 ml) wurde 3 h unter Rückfluss erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde in ca. 400 ml Eiswasser gegossen, um einen gummiartigen Niederschlag zu ergeben. Das Gemisch wurde mit EtOAc extrahiert, und der EtOAc-Extrakt wurde mit 1 N HCl und H2O gewaschen. Die organische Schicht wurde dreimal mit gesättigtem NaHCO3 extrahiert, und die vereinigten Bicarbonatextrakte wurden mit 6 N HCl unter Erhalt eines Niederschlags angesäuert, der durch Filtration gesammelt, mit H2O gewaschen und in vacuo unter Erhalt der Titelverbindung (11,27 g, 92%) als weißer Feststoff, Fp. 188–189°C, getrocknet wurde.
  • Figure 02250001
  • Eine Aufschlämmung der Teil-A-Säure (2,048 g, 8,0 mmol) und des Teil-C-Diamins von Beispiel 11* (3,960 g, 7,64 mmol) in CH2Cl2 (80 ml) wurde mit N-Methylmorpholin (2,1 ml, 1,93 g, 19,1 mol) und DMF (6 ml) behandelt. Anschließend wurde die Aufschlämmung nacheinander mit HOBT-Hydrat (1,12 g, 8,3 mol und EDAC (1,630 g, 8,5 mmol) behandelt. Das Gemisch wurde innerhalb von 3 h homogen. Nach 4 h wurde die Lösung zwischen EtOAc/Et2O und gesättigtem NaHCO3 verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, zweimal mit H2O und Salzlösung gewaschen, anschließend getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingedampft. Die Flash-Chromatographie (Merck SiO2, 8/92-MeOH/CH2Cl2) ergab die Titelverbindung (5,369 g, 103% der Theorie, 96% korrigiert auf Lösungsmittel) als weißen Schaum.
  • Figure 02250002
  • Die Teil-B-Verbindung (freie Base, 5,254 g, 7,16 mmol auf Lösungsmittel korrigiert) wurde in ca. 25 ml 1,4-Dioxan gelöst und mit 2,2 ml 4 N HCl in 1,4-Dioxan bei RT behandelt. Das resultierende homogene Gemisch wurde über eine Kanüle zu ca. 350 ml Et2O unter schnellem Schwenken zugesetzt. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Et2O gewaschen und unter Erhalt der Titelverbindung (5,113 g, 95%, korrigiert auf Lösungsmittel) als weißer Feststoff in vacuo bei 45°C getrocknet.
    MS (ESI): (M + H)+ 683; (M – H)– 681
  • Beispiel 10A* 9-[4-[4-[[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)benzoyl]amino]-1-piperidinyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid, Monohydrochlorid
    Figure 02260001
  • Einer Lösung der Säure
    Figure 02260002
    (3,2 g, 12 mmol) in Methylenchlorid (35 ml) wurden Oxalylchlorid (1,8 ml, 21 mmol) und anschließend einige Tropfen DMF zugesetzt. Die Reaktion sprudelte kräftig und wurde unter Argon 2 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo bei weniger als 25°C verdampft, und der Rückstand wurde in Methylenchlorid (50 ml) gelöst. Diese Lösung wurde einer Lösung des Teil-C-Diamins von Beispiel 11* (5,0 g, 9,6 mmol) und Triethylamin (6,7 ml, 48 mmol) in Methylenchlorid (50 ml) bei –5°C zugesetzt. Die Reaktion wurde in einem schmelzenden Eisbad 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit MeCl2 verdünnt und einmal mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na2SO4), und das Lösungsmittel wurde unter Erhalt eines nicht ganz weißen festen Schaums in vacuo entfernt, der durch Flash-Säulenchromatographie (SiO2, 800 g), eluiert mit 5% MeOH : 0,5% NH4OH : MeCl2, unter Erhalt eines klaren Öls (5,23 g, 91,5% rein) gereinigt wurde. Das Öl wurde nochmals durch Flash-Säulenchromatographie (SiO2, 500 g), eluiert mit 3% MeOH : MeCl2, unter Erhalt eines klaren Öls (4,11 g, 61,4% Ausbeute) gereinigt. Das Öl (4,07 g) wurde in MeOH (25 ml) gelöst, und 1,1 N etherische HCl (8,0 ml) wurde zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde unter Erhalt der Titelverbindung als weißer fester Schaum (4,17 g) in vacuo entfernt.
    Fp. 129–142°C
    MS (ESI, +Ionen) m/z 694 (M + H)
    Anal. ber. für C39H37F6N3O2·HCl + 1H2O:
    C, 62,61; H, 5,39; N, 5,62
    gefunden: C, 62,48; H, 5,19; N, 5,60
  • Beispiel 10B* 9-[4-[4-[[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)benzoyl]amino]-1-piperidinyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid, Monohydrochlorid
    Figure 02270001
  • Einer Aufschlämmung von 4'-(Trifluormethyl)-2-biphenylcarbonsäure (50,0 g, 190 mmol) in Methylenchlorid (500 ml) wurden Oxalylchlorid (28,7 ml, 330 mmol) und anschließend DMF (5 Tropfen) zugesetzt. Die Reaktion sprudelte kräftig und wurde 2 h bei RT unter Argon gerührt. Sämtliche Feststoffe hatten sich gelöst, und die Gasentwicklung hatte aufgehört. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, und der Rückstand wurde in Methylenchlorid (400 ml) gelöst. Die Lösung wurde einer Lösung der Verbindung
    Figure 02270002
    4-Amino-1-benzylpiperidin (36,4 ml, 180 mmol), und Triethylamin (65,4 ml, 470 mmol) in Methylenchlorid (300 ml), gekühlt in einem Eis/Salzbad, zugetropft. Nach beendeter Zugabe fiel eine große Menge des Feststoffs aus der Lösung aus. Zusätzliche 200 ml Methylenchlorid wurden zugesetzt. Die Reaktion wurde bei RT unter Argon 18 h gerührt. Die Reaktion wurde mit Methylenchlorid (600 ml) verdünnt und zweimal mit gesättigtem NaHCO3, einmal mit Salzlösung und einmal mit 1 N KOH gewaschen. Die organische Schicht wurde mit Na2SO4 getrocknet, und das Lösungsmittel unter Erhalt eines weißen Feststoffs in vacuo entfernt. Die Lösung wurde aus heißem EtOH (1 l) umkristallisiert und unter Erhalt der Titelverbindung als weißer Feststoff (59,1 g, 75,6% Ausbeute) mit Heptan gewaschen. Die Mutterlauge wurde bis zur Trockene konzentriert und aus heißem EtOH (300 ml) umkristallisiert und unter Erhalt einer zweiten Ausbeute der Titelverbindung als weißer Feststoff (12,7 g, 16,2% Ausbeute) mit Heptan gewaschen.
  • Figure 02280001
  • Einer Lösung der Teil-A-Verbindung (59,0 g, 130 mmol) in Methanol (300 ml) und Ethanol (300 ml) wurden Cyclohexen (150 ml, 1,5 mol) und 20% Palladiumhydroxid-auf-Kohle (11,8 g) zugesetzt. Die Reaktion wurde unter einer Argonatmosphäre unter Rückfluss (80°C) erhitzt und bei dieser Temperatur 2,5 h gerührt. Das heiße Gemisch wurde über Celite filtriert, mit Methanol gewaschen und das Lösungsmittel unter Erhalt der Titelverbindung als weißer Feststoff (46,7 g, 99,6% Ausbeute) in vacuo entfernt.
  • Figure 02280002
  • Einer gerührten Lösung der Teil-B-Verbindung (18,0 g, 49 mmol) in DMF (100 ml) bei RT unter Argon wurden Kaliumcarbonat (12,6 g, 49 mmol) und anschließend die Verbindung
    Figure 02290001
    (hergestellt wie in Beispiel 11* Teil C(2)) (21,0 g, 49 mmol) zugesetzt. Die Reaktion wurde auf 50°C erwärmt und bei dieser Temperatur 24 h unter Argon gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktion unter Entfernung von Kaliumcarbonat filtriert, und der Filterkuchen wurde mit Ethylacetat gespült. Das Filtrat wurde zwischen 20% Heptan in Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde fünfmal mit Wasser und einmal mit Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na2SO4) und das Lösungsmittel unter Erhalt eines beigefarbenen Feststoffs (30 g) in vacuo entfernt. Der Feststoff wurde aus 300 ml 25% EtOAc unter Erhalt der Titelverbindung als schmutzigweißer Feststoff, 27,0 g, 78,9%, Fp. 164–68°C, aus Heptan umkristallisiert.
  • Beispiel 11 9-[4-[4-[(2-Pyridinylbenzoyl)amino]-1-piperidinyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid, Dihydrochlorid
    Figure 02290002
  • Einer entgasten Lösung von 2-Brompyridin (1,9 ml, 20 mmol) in Ethylenglycoldimethylether (60 ml) unter Argon wurde Tetrakis(triphenylphosphan)palladium0 (700 mg, 0,6 mmol) zugesetzt. Nach 10 min Rühren wurden 2-Methylphenylborsäure (2,9 g, 22 mmol) und anschließend Natriumbicarbonat (5,04 g, 60 mmol in 60 ml Wasser) zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Rückfluss (~85°C) erhitzt und bei dieser Temperatur über Nacht gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde das Lösungsmittel in vacuo entfernt, der Rückstand wurde zwischen Wasser und Ether verteilt, und die wässrige Schicht wurde zweimal mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Na2SO4), und das Lösungsmittel wurde unter Erhalt eines schwarzen Öls in vacuo entfernt. Das Öl wurde unter Erhalt der Titelverbindung (2,75 g, 81,6% Ausbeute) als klares Öl im Hochvakuum bei ~95°C destilliert.
  • Figure 02300001
  • Eine Lösung der Teil-A-Verbindung (850 mg, 5,0 mmol) und Kaliumpermanganat (1,9 g, 12,0 mmol) in Wasser (25 ml) wurde unter Rückfluss (ca. 100°C) erhitzt und bei dieser Temperatur 1 h gerührt. Das heiße Reaktionsgemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft. Der feste Rückstand wurde in Wasser (5 ml) gelöst und mit Essigsäure auf pH 4–5 angesäuert. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration isoliert und unter Erhalt eines weißen Feststoffs (800 mg) mit Wasser gespült, der aus heißem Ethanol (12 ml) unter Erhalt der Titelverbindung als weißer Feststoff (453 mg, 45,3% Ausbeute) umkristallisiert wurde.
  • Figure 02310001
  • Einer Lösung von 9-Fluorencarbonsäure (50 g, 240 mmol) in THF (1200 ml) bei 0°C wurde eine Lösung von n-Butyllithium (2,5 M, 211 ml, 530 mmol) in THF zugetropft. Die gelbe Reaktion wurde 1 h bei 0°C gerührt, anschließend wurde 1,4-Dibrombutan (31,3 ml, 260 mmol) während 30 min zugetropft. Die Reaktion wurde 30 min bei 0°C gerührt, anschließend wurde die Reaktion während 30 h auf RT erwärmt. Die Reaktion wurde mit Wasser (3 × 750 ml) extrahiert. Die vereinigten wässrigen Schichten wurden mit Ethylether (800 ml) extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit HCl-Lösung (1 N, 500 ml) angesäuert, anschließend mit Dichlormethan (3 × 750 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über MgSO4 getrocknet. Das Eindampfen ergab die Titelverbindung (71 g, 85%) als weißen Feststoff.
  • Figure 02310002
  • Einer Lösung der Teil-C(1)-Säure (60 g, 173 mmol) und DMF (100 μl) in CH2Cl2 (600 ml) unter Argon bei 0°C wurde Oxalylchlorid (104 ml, 2,0 M in CH2Cl2, 208 mmol) zugetropft. Die Reaktion wurde 10 min bei 0°C gerührt, anschließend auf RT aufgewärmt und 1,5 h gerührt. Die Reaktion wurde unter Erhalt des rohen Säurechlorids als gelbes Öl in vacuo konzentriert. Einer Suspension von 2,2,2-Trifluorethylaminhydrochlorid (25,9 g, 191 mmol) in CH2Cl2 (500 ml) bei 0°C unter Argon wurden Triethylamin (73 ml, 521 mmol) und anschließend eine Lösung des rohen Säurechlorids in CH2Cl2 (15 ml) zugetropft. Die Reaktion wurde 1 h bei 0°C gerührt, mit CH2Cl2 (500 ml) verdünnt und mit Wasser (2 × 300 ml), 1 N HCl (2 × 300 ml), gesättigtem NaHCO3 (2 × 300 ml) und Salzlösung (2 × 300 ml) gewaschen und anschließend über MgSO4 getrocknet. Das Eindampfen ergab 80 g eines Öls, das durch Flash-Chromatographie über Kieselgel (2,5 kg) gereinigt wurde. Das rohe Produkt wurde in einem Gemisch von CH2Cl2 und Hexan geladen und mit einem Stufengradienten von 10% EtOAc/Hexan (4 l) bis 15% EtOAc/Hexan (2 l) bis 20% EtOAc/Hexan (4 l) eluiert. Die reinen Fraktionen wurden vereinigt und unter Erhalt der Titelverbindung (52,5 g, 71%) als weißer Feststoff (Fp. 88–92°C) eingedampft.
  • Figure 02320001
  • Einer Lösung von 4-Aminobenzylpiperidin (20 g, 105 mmol) in Dichlormethan (200 ml) bei 0°C wurde eine Lösung von Di-tert-butyldicarbonat (25,2 g, 115 mmol) in Dichlormethan (50 ml) zugetropft (etwa 30 min). Die Reaktion wurde bei RT 2 h gerührt, anschließend unter Erhalt eines nicht ganz weißen Feststoffs eingedampft. Das Produkt wurde mit Ethylether (2 × 20 ml) unter Erhalt eines weißen Feststoffs (26,5 g, 90%) verrieben. Das Produkt wurde in Ethanol (200 ml) gelöst. Der resultierenden Lösung bei RT wurden Eisessig (10 ml, 177 mmol) und 10% Palladium auf Aktivkohle (2,6 g) zugesetzt. Die Hydrierung in einem Parr-Apparat (Anfangsdruck 40 psi) wurde 19 h beibehalten. Die Reaktion wurde über Celite filtriert und das Filtrat bis zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wurde in Chloroform (500 ml) gelöst und mit 1 N KOH, gesättigt mit Natriumchlorid (3 × 100 ml), gelöst. Die wässrigen Schichten wurden vereinigt und mit Chloroform (3 × 80 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und unter Erhalt der Titelverbindung (16 g, 90%) als weißer Feststoff (Fp. 157–159°C) eingedampft.
  • Figure 02330001
  • Ein Gemisch der Teil-C(2)-Verbindung (29,5 g, 69,2 mmol), der Teil-C(3)-Verbindung (14,5 g, 72,7 mmol) und von wasserfreiem Kaliumcarbonat (11,5 g, 83,0 mmol) in DMF (100 ml) wurde 48 h bei 50°C gerührt, bis zur Trockene konzentriert und in CH2Cl2 (500 ml) aufgenommen. Die Lösung wurde mit gesättigtem NaHCO3 (3 × 80 ml) und Salzlösung (2 × 80 ml) gewaschen, anschließend über MgSO4 getrocknet. Das Eindampfen ergab ein gelbes Öl, das durch Flash-Chromatographie über Kieselgel (600 g), Ladung in CH2Cl2 und Elution mit einem Stufengradienten von 2% MeOH/CH2Cl2 (3 l) bis 3% MeOH/CH2Cl2 (41), gereinigt wurde. Die reinen Fraktionen wurden gereinigt und unter Erhalt der Titelverbindung (30 g, 86%) als weißer schaumiger Gummi eingedampft.
  • Figure 02330002
  • Einer Lösung der Teil-C(4)-Verbindung (30,5 g, 60,4 mmol) und Dioxan (120 ml) wurde 4 N HCl in Dioxan (121 ml, 483 mmol) zugesetzt. Die Reaktion wurde 4 h bei RT gerührt, anschließend unter Bereitstellung der Titelverbindung (30 g) als weißer schaumiger Feststoff, der eine Restmenge an Dioxan enthielt, in vacuo konzentriert.
  • D. 9-[4-[4-[(2-Pyridinylbenzoyl)amino]-1-piperidinyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid, Dihydrochlorid
  • Einer Lösung der Teil-B-Säure (145 mg, 0,7 mmol) in Methylenchlorid (2 ml) wurden Oxalylchlorid (110 μl, 1,3 mmol) und anschließend einige Tropfen DMF zugesetzt. Die Reaktion sprudelte kräftig, schlug nach gelb um und wurde unter Argon bei RT 2 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei weniger als 25°C in vacuo eingedampft, und der Rückstand wurde in Methylenchlorid (5 ml) gelöst. Diese Lösung wurde einer Lösung des Teil-C-Diamins (300 mg, 0,6 mmol) und Triethylamin (400 μl, 2,9 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) bei –5°C zugetropft. Die Reaktion wurde in einem schmelzenden Eisbad über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit MECl2 verdünnt und einmal mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde zweimal mit 1 N HCl extrahiert. Die vereinigten Säure-Extrakte wurden mit 1 N NaOH basisch gemacht und zweimal mit ETOAc extrahiert. Die vereinigten EtOAc-Schichten wurden getrocknet (Na2SO4), und das Lösungsmittel wurde unter Erhalt eines braunen Öls in vacuo entfernt, welches unter Erhalt eines klaren Öls (170 mg, 46,8% Ausbeute) durch Flash-Säulenchromatographie (SiO2, 90 g), Elution mit 5% MeOH : 0,5% NH4OH : MeCl2 gereinigt wurde. 160 mg diese Öls wurden in MeOH (2 ml) gelöst, und 1,1 N etherische HCl (800 μl) wurden zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde unter Erhalt der Titelverbindung als hellgelber Feststoff (173 mg) in vacuo entfernt.
    Fp. 146–50°C (Zers.)
    MS (ESI, +Ionen) m/z 627 (M + H)
    Anal. ber. für C37H37F3N4O2·2HCl + 2H2O:
    C, 60,41; H, 5,89; N, 7,62
    gefunden: C, 60,38; H, 5,86; N, 7,50
  • Die folgenden zusätzlichen Verbindungen wurden unter Anwendung der wie vorstehend ausgeführten Verfahrensweisen hergestellt.
  • Beispiel 11a*
    Figure 02350001
    1 : 1 HCl-Salz 9-[4-[4-(Benzoylamino)-1-piperidinyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-thioxanthen-9-carboxamid, Monohydrochlorid
    • Fp. 145–150°C
    • MS (ES, +Ionen) m/z 582 (M + H)
    • Elementaranalyse ber. für C32H34N3O2F3S + 1,0HCl + 0,75H2O: C, 60,94; H, 5,67; N, 6,66; F, 9,04
    • gefunden: C, 60,97; H, 6,00; N, 6,26; F, 9,15
  • Beispiel 12*
    Figure 02350002
    1 : 1 HCl-Salz 9-[4-[4-[(2-Phenoxybenzoyl)amino]-1-piperidinyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-thioxanthen-9-carboxamid, Monohydrochlorid
    • Fp. 204–208°C
    • MS (ES, +Ionen) m/z 578 (M + H)
    • Elementaranalyse ber. für C38H38O3SF3N3 + 1HCl + 0,5H2O: C, 63,46; H, 5,61; N, 5,84; S, 4,46
    • gefunden: C, 63,45; H, 5,51; N, 5,72; S, 4,15
  • Beispiel 13*
    Figure 02360001
    9-[4-[4-[([1,1-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)amino]-1-piperidinyl]-3,3-dimethylbutyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid, Monohydrochlorid
    • Fp. 95–101°C
    • MS (Elektrospray, –Ionen) m/z 654 (M + H)
  • Beispiel 14*
    Figure 02360002
    Dihydrochloridsalz 9-[4-[4-[[(3-Phenyl-2-pyridinyl)carbonyl]amino]-1-piperidinyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid, Dihydrochloridsalz
    • MS (ESI, +Ionen) m/z 627 (M + H)+; (ESI, –Ionen) m/z 625 (M – H)–
  • Beispiel 15*
    Figure 02370001
    N-[1-[4-[9-[[(2,2,2-Trifluorethyl)amino]carbonyl]-9H-fluoren-9-yl]but-1-yl]piperidin-1-yl]-2-[N-(2,2,2-trifluorethyl)amino]pyridin-3-carboxamid, Hydrochlorid
    • MS (ESI, +Ionen) m/z 648 (M + H); (ESI, –Ionen) m/z 646 (M – H)
  • Beispiel 16*
    Figure 02370002
    • enthält 0,1 mol Ethylether
  • N-[1-[4-[9-[[(2,2,2-Trifluorethyl)amino]carbonyl]-9H-fluoren-9-yl]but-1-yl]piperidin-4-yl]-2-phenyl-pyridin-3-carboxamid, Hydrochlorid
    • MS (ESI-NH3, +Ionen) 627 (M + H)
  • Beispiel 17*
    Figure 02380001
    9-[4-[4-[([1,1-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)amino]-1-piperidinyl]-3-hydroxybutyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid, Monohydrochlorid
    • Fp. 163–165°C
    • MS (Elektrospray, +Ionen) m/z 642 (M + H)
  • Beispiel 18*
    Figure 02380002
    Dihydrochloridsalz 9-[4-[4-[[[3-(4-Fluor-3-methylphenyl)-2-pyridinyl]carbonyl]amino]-1-piperidinyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid, Dihydrochlorid
    • MS (ESI, +Ionen) m/z 659 (M + H)+; (ESI, –Ionen) m/z 657 (M – H)–
    • Elementaranalyse ber. für C38H38F4N4O2 + 2·HCl, + 1,5H2O + 0,2Et2O + 0,2Dioxan: C, 60,12; H, 5,94; N, 7,08; F, 9,61; Cl, 8,96
    • gefunden: C, 60,17; H, 5,89; N, 7,24; F, 10,48; Cl, 8,91
  • Beispiel 19*
    Figure 02390001
    Dihydrochloridsalz 9-[4-[4-[[[3-(2-Thienyl)-2-pyridinyl[carbonyl]amino]-1-piperidinyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid, Dihydrochlorid
    • MS (ESI, +Ionen) m/z 633 (M + H)+; (ESI, –Ionen) m/z 631 (M – H)–
  • Beispiel 20*
    Figure 02390002
    • enthält 0,15 mol Ethylether
  • N-(2,2,2-Trifluorethyl)-9-[4-[4-[[[2-[(2,2,2-trifluorethyl)thio]-3-pyridinyl]carbonyl]amino]-1-piperidinyl]butyl]-9H-fluoren-9-carboxamid, Dihydrochlorid
    • MS (ESI-NH3, +Ionen) 665 (M + H); 663 [M – H]
  • Beispiel 21*
    Figure 02390003
    9-[4-[4-((2-(2,2,2-Trifluorethoxy)benzoyl]amino]-1-piperidinyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid, Monohydrochlorid
    • MS (Elektrospray, +Ionen) m/z 648 (M + H)
  • Beispiel 22*
    Figure 02400001
    Dihydrochloridsalz 9-[4-[4-[[(3-Cyclohexyl-2-pyridinyl)carbonyl]amino]-1-piperidinyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid, Dihydrochlorid
    • MS (ESI, +Ionen) m/z 633 (M + H)+; (ESI, –Ionen) m/z 631 (M – H)–
    • Elementaranalyse ber. für C37H42F3N4O2 + 2·HCl + 1,5H2O + 0,25Et2O: C, 60,69; H, 6,60; N, 7,45; F, 7,58; Cl, 9,43
    • gefunden: C, 60,89; H, 6,98; N, 7,51; F, 7,25; Cl, 9,83
  • Beispiel 23
    Figure 02400002
    9-[4-[4-[[2-(4-Morpholinyl)benzoyl]amino]-1-piperidinyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid, Monohydrochlorid
    • MS (Elektrospray, +Ionen) m/z 635 (M + H)
  • Beispiel 24*
    Figure 02410001
    9-[4-[4-[(4-Chlor-3-pyridinyl)carbonyl]amino]-1-piperidinyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid, Dihydrochlorid
    • Fp. 165–73°C
    • MS (ESI, +Ionen) m/z 585 (M + H)
  • Beispiel 25*
    Figure 02410002
    9-[4-[4-[[2-(4-Methyl-1-piperazinyl)benzoyl]amino]-1-piperidinyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid, Dihydrochlorid
    • MS (Elektrospray, +Ionen) m/z 648 (M + H)
  • Beispiel 26*
    Figure 02410003
    trans-9-[4-[4-[[(1-Phenyl-3-cyclohexen-1-yl)carbonyl]amino]-1-piperidinyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid, Monohydrochlorid
    • Fp. 160–163°C
    • MS (Elektrospray, +Ionen) m/z 630 (M + H)
  • Beispiel 27*
    Figure 02420001
    trans-9-[4-[4-[[(2-Phenylcyclohexyl)carbonyl]amino]-1-piperidinyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid, Monohydrochlorid
    • Fp. 156–159°C
    • MS (Elektrospray, +Ionen) m/z 632 (M + H)
  • Beispiel 28*
    Figure 02420002
    9-[4-[4-[[(2-Phenyl-3-thienyl)carbonyl]amino]-1-piperidinyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid, Monohydrochlorid
    • MS (ES, +Ionen) m/z 632 (M + H)
  • Beispiel 29*
    Figure 02430001
    9-[4-[4-[(4-Phenyl-3-pyridinyl)carbonyl]amino]-1-piperidinyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid, Dihydrochlorid
    • Fp. 144–50°C
    • MS (ESI, +Ionen) m/z 627 (M + H)
    • Elementaranalyse ber. für C37H37F3N4O2 + 2HCl + 1,2H2O: C, 61,62; H, 5,79; N, 7,77
    • gefunden: C, 61,64; H, 5,80; N, 7,32
  • Beispiel 30*
    Figure 02430002
    9-[4-[4-[[2-(1-Piperidinyl)benzoyl]amino]-1-piperidinyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid, Monohydrochlorid
    • MS (Elektrospray, +Ionen) m/z 633 (M + H)
  • Beispiel 31
    Figure 02440001
    • MS (ESI, +Ionen) m/z 618 (M + H)
  • Beispiel 32*
    Figure 02440002
    • MS (ESI, +Ionen) m/z 754 (M + H)
  • Beispiel 33*
    Figure 02440003
    9[4-[4-[[2-(2,4-Dichlorphenyl)benzoyl]amino]-1-piperidinyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid, Monohydrochlorid
    • Fp. 123–128°C
    • MS (Elektrospray, –Ionen) m/z 694 (M + H)
  • Beispiel 34*
    Figure 02450001
    9-[4-[4-[[(6-Phenyl-1-cyclohexen-1-yl)carbonyl]amino]-1-piperidinyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid, Monohydrochlorid
    • Fp. 110–114°C
    • MS (Elektrospray, –Ionen) m/z 630 (M + H)
  • Beispiel 135*
    Figure 02450002
    9-[4-[4-[(2,5-Difluorbenzoyl)amino]-1-piperidinyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid, Monohydrochlorid
    • Fp. 80–84°C
    • MS (ESI, +Ionen) m/z 586 (M + H)
    • Elementaranalyse ber. für C32H32F5N3O2 + 1HCl + 1,2H2O: C, 59,71; H, 5,54; N, 6,53
    • gefunden: C, 59,68; H, 5,53; N, 6,44
  • Beispiel 36*
    Figure 02460001
    9-[4-[4-[[[2-[2,2,2-Trifluor-1-(2,2,2-trifluormethyl)ethoxy]-3-pyridinyl]carbonyl]-amino]-1-piperidinyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid, Dihydrochlorid
    • MS (ESI, +Ionen) 717 (M + H); (–Ionen) 715 (M – H)
  • Beispiel 37*
    Figure 02460002
    Dihydrochloridsalz 9-[4-[4-[[(4-Phenyl-2-pyridinyl)carbonyl]amino]-1-piperidinyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid, Dihydrochlorid
    • MS (ESI, +Ionen) m/z 627 (M + H)+; (ESI, –Ionen) m/z 625 (M – H)–
    • Elementaranalyse ber. für C37H37F3N4O2 + 2·HCl + 0,44Et2O + 3,0H2O: C, 59,21; H, 6,33; N, 7,13; F, 7,25; Cl, 9,02
    • gefunden: C, 59,59; H, 6,01; N, 6,97; F, 7,10; Cl, 9,17
  • Beispiel 38*
    Figure 02460003
    9-[4-[4-[[2,6-Bis(trifluormethyl)benzoyl]amino]-1-piperidinyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid, Monohydrochlorid
    • Fp. 145–150°C
    • MS (Elektrospray, –Ionen) m/z 686 (M + H)
  • Beispiel 39*
    Figure 02470001
    • enthält 0,05 mol Ethylether
  • 9-[4-[4-[[[2-(4-Chlorphenyl)-3-pyridinyl]carbonyl]amino]-1-piperidinyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid, Dihydrochlorid
    • MS (ESI-NH3, +Ionen) (M + H) 661
  • Beispiel 40*
    Figure 02470002
    • enthält 0,12 mol Ethylether
  • N-(2,2,2-Trifluorethyl)-9-[4-[4-[[[2-[(3,3,3-trifluorpropyl)thio]-3-pyridinyl]carbonyl]amino]-1-piperidinyl]butyl]-9H-fluoren-9-carboxamid, Monohydrochlorid
    • MS (ESI-NH3, +Ionen) (M + H) 679
  • Beispiel 41*
    Figure 02480001
    9-[4-[4-[[2-(4-Pyridinyl)benzoyl]amino]-1-piperidinyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid, Dihydrochlorid
    • Fp. 140–150°C (Schrumpfung beginnt bei 115°C)
    • MS (Elektrospray, –Ionen) m/z 627 (M + H)+
    • Elementaranalyse ber. für C37H37F3N4O2·2·HCl·2,14H2O: C, 60,21; H, 5,91; N, 7,59; Cl, 9,60; F, 7,72
    • gefunden: C, 60,21; H, 6,06; N, 8,01; Cl, 9,23; F, 7,37
  • Beispiel 42*
    Figure 02480002
    9-[4-[4-[[(4,4'-Difluor[1,1'-biphenyl]-2-yl)carbonyl]amino]-1-piperidinyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid, Monohydrochlorid
    • Fp. 131–34°C
    • MS (ESI, +Ionen) m/z 662 (M + H)
    • Elementaranalyse ber. für C38H36F5N3O2 + HCl + 1,7H2O: C, 62,63; H, 5,59; N, 5,77
    • gefunden: C, 62,59; H, 5,29; N, 5,82
  • Beispiel 43*
    Figure 02490001
    9-[4-[4-[[2-(2-Oxo-1-pyrrolidinyl)benzoyl]amino]-1-piperidinyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid, Monohydrochlorid
    • MS (Elektrospray, +Ionen) m/z 633 (M + H)
  • Beispiel 44*
    Figure 02490002
    • enthält: 1,25H2O·0,12H5C2OC2H5
  • N-(2,2,2-Trifluorethyl)-9-[4-[4-[[[2-(3,3,3-trifluorpropoxy)-3-pyridinyl]carbonyl]amino]-1-piperidinyl]butyl]-9H-fluoren-9-carboxamid, Monohydrochlorid
    • MS (ESI, +Ion) m/z 663 (M + H); (–Ion) 661 (M – H)
    • Elementaranalyse ber. für C34H36N4O3F6·HCl·1,25H2O·0,12H5C2OC2H5 C, 56,69; H, 5,62; N, 7,67; Cl, 4,85; F, 15,60
    • gefunden: C, 56,98; H, 5,52; N, 7,63; Cl, 4,74; F, 15,31
  • Beispiel 45*
    Figure 02500001
    9-[4-[4-[[(4-Chlor[1,1-biphenyl]-2-yl)carbonyl]amino]-1-piperidinyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid, Monohydrochlorid
    • Fp. 123–128°C
    • MS (Elektrospray, –Ionen) m/z 661 (M + H)
  • Beispiel 46*
    Figure 02500002
    • enthält 0,8H2O
  • 9-[4-[4-[[[2-(1-Methylethoxy)-3-pyridinyl]carbonyl]amino]-1-piperidinyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid, Monohydrochlorid
    • MS (ESI, +Ion) m/z 609 (M + H); (–Ion) 607 (M – H)
    • Elementaranalyse ber. für C34H39N4O3F3·HCl·0,8H2O: C, 61,91; H, 6,36; N, 8,49; Cl, 5,38; F, 8,64
    • gefunden: C, 61,63; H, 6,45; N, 8,31; Cl, 5,80; F, 8,50
  • Beispiel 47*
    Figure 02510001
    • enthält: 1,5H2O
  • 9-[4-[4-[[[2-[(1-Methylethyl)thio]-3-pyridinyl]carbonyl]amino]-1-piperidinyl]butyl]-N-2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid, Dihydrochlorid
    • MS (ESI, +Ion) m/z 625 (M + H); (–Ion) 623 (M – H)
    • Anal. ber. für C34H39N4O2SF3·1,65·HCl·1,5H2O: C, 57,36; H, 6,18; H, 7,87; Cl, 8,22; F, 8,01; S, 4,50
    • gefunden: C, 57,56; H, 6,37; N, 7,74; Cl, 8,12; F, 8,06; S, 4,47.
  • Beispiel 48*
    Figure 02510002
    • enthält: 2,14 Mol H2O
    • effektive Molmasse = 738,105
  • 9-[4-[4-[[2-(3-Pyridinyl)benzoyl]amino]-1-piperidinyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid, Dihydrochlorid
    • Fp. 120–130°C (Schrumpfung beginnend bei 110°C)
    • MS (Elektrospray, –Ionen) m/z (M + H)+ = 627
    • Anal. ber. für C37H37F3N4O2·2HCl·2,14H2O: C, 60,21; H, 5,91; N, 7,59; Cl, 9,60; F, 7,72;
    • gefunden: C, 60,26; H, 6,26; N, 7,04; Cl, 9,09; F, 7,15
  • Beispiel 49
    Figure 02520001
    9-[4-[4-[([1,1-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)amino]-1-piperidinyl]-3,3-difluorbutyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid, N-Oxid
    • Fp. 185–188°C
    • MS (Elektrospray) (M + H)+ 642; (M – H)– 640
  • Beispiel 50*
    Figure 02520002
    9-[4-[4-[[2,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]amino]-1-piperidinyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid, Monohydrochlorid
    • MS (Elektrospray, +Ionen) m/z 686 (M + H)
  • Beispiel 51*
    Figure 02530001
    9-[4-[4-[(5-Chlor-2-methylbenzoyl)amino]-1-piperidinyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid, Monohydrochlorid
    • MS (Elektrospray, +Ionen) m/z 598 (M + H)
  • Beispiel 52*
    Figure 02530002
    9-[4-[4-[[(3,6-Dichlor-2-pyridinyl)carbonyl]amino]-1-piperidinyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid, Monohydrochlorid
    • MS (Elektrospray, +Ionen) m/z 619 (M + H) [2-Cl-Isotopenmuster]
  • Beispiel 53*
    Figure 02530003
    9-[4-[4-[[2-(Tetrahydro-2-oxo-2H-1,3-oxazin-3-yl)benzoyl]amino]-1-piperidinyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid, Monohydrochlorid
  • Beispiel 54*
    Figure 02540001
    • enthält: 0,6H2O·0,2H5C2OC2H5
  • 9-[4-[4-[[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]amino]-1-piperidinyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid, Monohydrochlorid
    • MS (ESI, +Ion) m/z 590 (M + H) 1Cl-Isotopenmuster
    • Anal. ber. für C30H31N3O2ClSF3·HCl·0,6H2O·0,2H5C2OC2H5: C, 56,72; H, 5,44; N, 6,44; Cl, 10,87; F, 8,74; S, 4,92
    • gefunden: C, 56,43; H, 5,37; N, 6,38; Cl, 10,70; F, 8,73; S, 5,36
  • Beispiel 55*
    Figure 02540002
    9-[4-[4-[[2-Fluor-5-(trifluormethyl)benzoyl]amino]-1-piperidinyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid, Monohydrochlorid
    • (M + H)+ 636; (M – H)– 634
  • Beispiel 56*
    Figure 02550001
    9-[4-[4-[(5-Chlor-2-methoxybenzoyl)amino]-1-piperidinyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid, Monohydrochlorid
    • Fp. 108–113°C
    • MS (Elektrospray, –Ionen) m/z 615 (M + H)
  • Beispiel 57*
    Figure 02550002
    • enthält: H2O·0,15H5C2OC2H5
  • 9-[4-[4-[[(2,2'-Bithiophen-5-yl)carbonyl]amino]-1-piperidinyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid, Monohydrochlorid
    • MS (ESI, +Ion) m/z 638 (M + H)
    • Anal. ber. für C34H34N3O2S2F3·HCl·H2O·0,15H5C2OC2H5: C, 59,08; H, 5,52; N, 5,97; Cl, 5,04; F, 8,10; S, 9,12
    • gefunden: C, 58,88; H, 5,41; N, 5,90; Cl, 4,97; F, 8,24; S, 9,22
  • Beispiel 58*
    Figure 02560001
    9-[4-[4-[[2-(Phenylmethylamino)benzoyl]amino]-1-piperidinyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid, Monohydrochlorid
    • ESI (M + H)+ 655
  • Beispiel 59*
    Figure 02560002
    9-[4-[4-[[(3-Chlorbenzo[b]thiophen-2-yl)carbonyl]amino]-1-piperidinyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid, Monohydrochlorid
    • MS (ESI, +Ionen) m/z 640 (M + H) 1-Cl-Isotopenmuster
  • Beispiel 60*
    Figure 02560003
    9-[4-[4-[[(3,4-Dichlor-2-thienyl)carbonyl]amino]-1-piperidinyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid, Monohydrochlorid
    • Fp. 110–120°C (Schrumpfung beginnend bei 95°C)
    • MS (Elektrospray, –Ionen) m/z (M + H) 624; 2-Cl-Isotopenmuster
  • Beispiel 61*
    Figure 02570001
    trans-9-[4-[4-[[(2-Phenylcyclopropyl)carbonyl]amino]-1-piperidinyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid, Monohydrochlorid
    • Fp. 118–126°C
    • MS (Elektrospray, –Ionen) m/z 590 (M + H)
    • Anal. ber. für C35H38F3N3O2 + HCl + 0,82H2O + 0,36Dioxan C, 65,07; H, 6,52; N, 6,25; Cl, 5,27; F, 8,47
    • gefunden: C, 65,07; H, 6,50; N, 6,12; Cl, 5,36; F, 8,25
  • Beispiel 62*
    Figure 02570002
    9-[4-[4-[[[4-Chlor-4'-(trifluormethyl)(1,1-biphenyl]-2-yl]-carbonyl]amino]-1-piperidinyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid, Monohydrochlorid
    • Fp. 123–128°C
    • MS (Elektrospray, –Ionen) m/z 728 (M + H)
    • Anal. ber. für C39H36ClF6N3O2 + HCl + 0,5H2O C, 60,55; H, 4,95; N, 5,43; Cl, 9,17
    • gefunden: C, 60,54; H, 4,84; N, 5,22; Cl, 8,91
  • Beispiel 63*
    Figure 02580001
    9-[4-[4-[[[4-Chlor-4'-(trifluormethyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]carbonyl]amino]-1-piperidinyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid, N-Oxid
    • FP. 142–144°C
    • MS (Elektrospray, –Ionen) m/z 743 (M – H)
    • Anal. ber. für C39H36ClF6N3O3 + 0,88H2O: C, 61,63, H, 5,01; N, 5,53; Cl, 4,66
    • gefunden: C, 61,64; H, 5,05; N, 5,42; Cl, 5,02
  • Beispiel 64*
    Figure 02580002
    9-[4-[4-[(2-Pyridinylbenzoyl)amino]-1-piperidinyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid, N-Oxid, Dihydrochlorid
    • MS (M + H)+ 643; (M – H)– 641
    • Anal. ber. für C37H37F3N4O3 + 2HCl + 1,94H2O C, 59,21; H, 5,76; N, 7,46; F, 7,59; Cl, 9,45
    • gefunden: C, 59,61; H, 5,81; N, 7,25; F, 7,19; Cl, 9,05
  • Beispiel 65*
    Figure 02590001
    N-(2,2,2-Trifluorethyl)-9-[4-[4-[[[1-[[4-(trifluormethylphenyl)phenyl]methyl]-2-piperidinyl]carbonyl]amino]-1-piperidinyl]butyl]-9H-fluoren-9-carboxamid, Dihydrochlorid
    • MS (ES, +Ionen) m/z 715 [M + H]
    • Anal. ber. für C39H44F6N4O2 + 2H2O + 2HCl: C, 56,87; H, 6,12; N, 6,80
    • gefunden: C, 57,01; H, 6,01; N, 6,74
  • Beispiel 66*
    Figure 02590002
    N-[1-[4-[9-[[(2,2,2-Trifluorethyl)amino]carbonyl]-9H-fluoren-9-yl]butyl]-4-piperidinyl]-2-pyridincarboxamid, N-Oxid, Dihydrochlorid
    • MS (M + H)+ @ 567; (M – H)– @ 565; (2M + H)+ @ 1133
    • Anal. ber. für C31H33F3N4O3 + 2HCl + 1,7H2O: C, 55,56; H, 5,78; N, 8,36; F, 8,50; Cl, 10,58
    • gefunden: C, 55,89; H, 5,81; N, 8,18; F, 8,66; Cl, 10,18
  • Beispiel 67*
    Figure 02600001
    trans-9-[4-[4-[[2-(2-Benzothiazolyl)benzoyl]amino]-1-piperidinyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid, N-Oxid
    • MS (M + H)+ @ 699; (M – H)– @ 697
    • Anal. ber. für C39H37F3N4O3S + 1,5H2O + 0,3C6H14: C, 65,19; H, 5,93; N, 7,45; F, 7,58; Cl, 4,27
    • gefunden: C, 65,12; H, 5,85; N, 7,29; F, 7,23; Cl, 4,29
  • Beispiel 68*
    Figure 02600002
    9-[4-[4-[[[1-(Cyclohexylmethyl)-2-piperidinyl)carbonyl]amino]-1-piperidinyl]-butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid, Dihydrochlorid
    • MS (ES, +Ionen) m/z 653 [M + H]
    • Anal. ber. für C38H53Cl2F3N4O2 + 1,5H2O: C, 60,63; H, 7,50; N, 7,44; F, 7,57; Cl, 9,42
    • gefunden: C, 60,73; H, 7,74; N, 7,65; F, 7,22; Cl, 9,85
  • Beispiel 69*
    Figure 02610001
    N-(2,2,2-Trifluorethyl)-9-[4-[4-[[[1-(3,3,3-trifluorpropyl)-2-piperidinyl]carbonyl]amino]-1-piperidinyl]butyl]-9H-fluoren-9-carboxamid, Dihydrochlorid
    • MS (ES, +Ionen) m/z 653 [M + H]
    • Anal. ber. für C34H44Cl2F6N4O2 + 1,5H2O: C, 54,26; H, 6,29; N, 7,44; F, 15,14
    • gefunden: C, 54,40; H, 6,21; N, 7,38; F, 15,53
  • Beispiel 70
    Figure 02610002
    • MS (ESI +Ionen) m/z 551 (M + H)
  • Beispiel 71*
    Figure 02620001
    N-(2,2,2-Trifluorethyl)-9-[4-[4-[(2,3,5-triiodbenzoyl)amino]-1-piperidinyl]butyl]-9H-fluoren-9-carboxamid, Monohydrochlorid
    • Fp. 178–182°C
    • MS (ES, +Ionen) m/z 928 (M + H)
    • Anal. ber. für C32H32ClF3I3N3O2 + 0,5H2O: C, 39,51; H, 3,42; N, 4,32; Cl, 3,64
    • gefunden: C, 39,40; H, 3,25; N, 4,27; Cl, 3,61
  • Beispiel 72*
    Figure 02620002
    1 : 1 HCl-Salz 9-[4-[4-(Benzoylamino)-1-piperidinyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-thioxanthen-9-carboxamid, Monohydrochlorid
    • Fp. oder Kp. 145–150°C
    • MS (ES, +Ionen) m/z 582 (M + H)
    • Anal. ber. für C32H34N3O2F3S + 1,0HCl + 0,75H2O: C, 60,94; H, 5,67; N, 6,66; F, 9,04
    • gefunden: C, 60,97; H, 6,00; N, 6,26; F, 9,15
  • Beispiel 73* bis 159*
  • Die folgenden Verbindungen wurden durch robotische Verfahrensweisen, wie nachstehend beschrieben, hergestellt.
  • ROBOTISCHE VERFAHREN Robotische Verfahren zur Herstellung der Amide
    Figure 02630001
  • Zu beachten ist, dass in den Beispielen 73* bis 159* für die Strukturen, die nur zwei einfach gebundene Substituenten am Stickstoffatom tragen, der dritte Substituent immer ein Wasserstoffatom ist, dies allerdings in den Strukturen nicht immer ausdrücklich gezeigt ist. Ferner ist zu beachten, dass in den Beispielen 73* bis 159* für die Strukturen, die Sauerstoff- und Schwefelatome mit nur einem einfach gebundenen Substituenten tragen, der zweite Substituent ein Wasserstoffatom ist, dies allerdings in den Strukturen nicht immer ausdrücklich gezeigt ist.
  • Beispiel 73*
    Figure 02640001
    • m/z 694 (M + H)
  • Beispiel 74*
    Figure 02640002
    • m/z 672 (M + H)
  • Beispiel 75*
    Figure 02640003
    • m/z 659 (M + H)
  • Beispiel 76*
    Figure 02650001
    • m/z 595 (M + H)
  • Beispiel 77*
    Figure 02650002
    • m/z 654 (M + H)
  • Beispiel 78*
    Figure 02650003
    • m/z 586 (M + H)
  • Beispiel 79*
    Figure 02660001
    • m/z 619 (M + H)
  • Beispiel 80*
    Figure 02660002
    • m/z 610 (M + H)
  • Beispiel 81*
    Figure 02660003
    • m/z 579 (M + H)
  • Beispiel 82*
    Figure 02670001
    • m/z 609 (M + H)
  • Beispiel 83*
    Figure 02670002
    • m/z 565 (M + H)
  • Beispiel 84*
    Figure 02670003
    • m/z 611 (M + H)
  • Beispiel 85*
    Figure 02680001
    • m/z 710 (M + H)
  • Beispiel 86*
    Figure 02680002
    • m/z 553 (M + H)
  • Beispiel 87*
    Figure 02680003
    • m/z 556 (M + H)
  • Beispiel 88*
    Figure 02690001
    • m/z 598 (M + H)
  • Beispiel 89*
    Figure 02690002
    • m/z 660 (M + H)
  • Beispiel 90*
    Figure 02690003
    • m/z 618 (M + H)
  • Beispiel 91*
    Figure 02700001
    • m/z 675 (M + H)
  • Beispiel 92*
    Figure 02700002
    • m/z 693 (M + H)
  • Beispiel 93*
    Figure 02700003
    • m/z 570 (M + H)
  • Beispiel 94*
    Figure 02710001
    • m/z 677 (M + H)
  • Beispiel 95*
    Figure 02710002
    • m/z 677 (M + H)
  • Beispiel 96*
    Figure 02710003
    • m/z 643 (M + H)
  • Beispiel 97*
    Figure 02720001
    • m/z 661 (M + H)
  • Beispiel 98*
    Figure 02720002
    • m/z 661 (M + H)
  • Beispiel 99*
    Figure 02720003
    • m/z 644 (M + H)
  • Beispiel 100*
    Figure 02730001
    • m/z 592 (M + H)
  • Beispiel 101*
    Figure 02730002
    • m/z 675 (M + H)
  • Beispiel 102*
    Figure 02730003
    • m/z 688 (M + H)
  • Beispiel 103*
    Figure 02740001
    • m/z 660 (M + H)
  • Beispiel 104*
    Figure 02740002
    • m/z 709 (M + H)
  • Beispiel 105*
    Figure 02740003
    • m/z 634 (M + H)
  • Beispiel 106*
    Figure 02750001
    • m/z 683 (M + H)
  • Beispiel 107*
    Figure 02750002
    • m/z 688 (M + H)
  • Beispiel 108*
    Figure 02750003
    • m/z 709 (M + H)
  • Beispiel 109*
    Figure 02760001
    • m/z 619 (M + H)
  • Beispiel 110*
    Figure 02760002
    • m/z 663 (M + H)
  • Beispiel 111*
    Figure 02760003
    • m/z 653 (M + H)
  • Beispiel 112*
    Figure 02770001
    • m/z 686 (M + H)
  • Beispiel 113*
    Figure 02770002
    • m/z 678 (M + H)
  • Beispiel 114*
    Figure 02780001
    • m/z 610 (M + H)
  • Beispiel 115*
    Figure 02780002
    • m/z 610 (M + H)
  • Beispiel 116*
    Figure 02780003
    • m/z 610 (M + H)
  • Beispiel 117*
    Figure 02790001
    • m/z 638 (M + H)
  • Beispiel 118*
    Figure 02790002
    • m/z 723 (M + H)
  • Beispiel 119*
    Figure 02790003
    • m/z 589 (M + H)
  • Beispiel 120*
    Figure 02800001
    • m/z 638 (M + H)
  • Beispiel 121*
    Figure 02800002
    • m/z 638 (M + H)
  • Beispiel 122*
    Figure 02800003
    • m/z 565 (M + H)
  • Beispiel 123*
    Figure 02810001
    • m/z 596 (M + H)
  • Beispiel 124*
    Figure 02810002
    • m/z 565 (M + H)
  • Beispiel 125*
    Figure 02810003
    • m/z 653 (M + H)
  • Beispiel 126*
    Figure 02820001
    • m/z 751 (M + H)
  • Beispiel 127*
    Figure 02820002
    • m/z 678 (M + H)
  • Beispiel 128*
    Figure 02820003
    • m/z 694 (M + H)
  • Beispiel 129*
    Figure 02830001
    • m/z 719 (M + H)
  • Beispiel 130*
    Figure 02830002
    • m/z 654 (M + H)
  • Beispiel 131*
    Figure 02830003
    • m/z 680 (M + H)
  • Beispiel 132*
    Figure 02840001
    • m/z 704 (M + H)
  • Beispiel 133*
    Figure 02840002
    • m/z 699 (M + H)
  • Beispiel 134*
    Figure 02840003
    • m/z 733 (M + H)
  • Beispiel 135*
    Figure 02850001
    • m/z 617 (M + H)
  • Beispiel 136*
    Figure 02850002
    • m/z 652 (M + H)
  • Beispiel 137*
    Figure 02850003
    • m/z 653 (M + H)
  • Beispiel 138*
    Figure 02860001
    • m/z 668 (M + H)
  • Beispiel 139*
    Figure 02860002
    • m/z 634 (M + H)
  • Beispiel 140*
    Figure 02860003
    • m/z 634 (M + H)
  • Beispiel 141*
    Figure 02870001
    • m/z 635 (M + H)
  • Beispiel 142*
    Figure 02870002
    • m/z 655 (M + H)
  • Beispiel 143*
    Figure 02870003
    • m/z 617 (M + H)
  • Beispiel 144*
    Figure 02880001
    • m/z 572 (M + H)
  • Beispiel 145*
    Figure 02880002
    • m/z 558 (M + H)
  • Beispiel 146*
    Figure 02880003
    • m/z 672 (M + H)
  • Beispiel 147*
    Figure 02890001
    • m/z 673 (M + H)
  • Beispiel 148*
    Figure 02890002
    • m/z 759 (M + H)
  • Beispiel 149*
    Figure 02890003
    • m/z 698 (M + H)
  • Beispiel 150*
    Figure 02900001
    • m/z 665 (M + H)
  • Beispiel 151*
    Figure 02900002
    • m/z 709 (M + H)
  • Beispiel 152*
    Figure 02900003
    • m/z 674 (M + H)
  • Beispiel 153*
    Figure 02910001
    • m/z 688 (M + H)
  • Beispiel 154*
    Figure 02910002
    • m/z 675 (M + H)
  • Beispiel 155*
    Figure 02910003
    • m/z 695 (M + H)
  • Beispiel 156*
    Figure 02920001
    • m/z 679 (M + H)
  • Beispiel 157*
    Figure 02920002
    • m/z 609 (M + H)
  • Beispiel 158*
    Figure 02920003
    • m/z 657 (M + H)
  • Beispiel 159*
    Figure 02930001
    • m/z 657 (M + H)

Claims (30)

  1. Verbindung, welche die Struktur aufweist:
    Figure 02940001
    wobei Q
    Figure 02940002
    darstellt; R1 ein Rest vom Fluorenyltyp der Struktur
    Figure 02950001
    ist; Z1 und Z2 gleich oder verschieden sind und unabhängig eine Bindung, O, S,
    Figure 02950002
    sind, mit der Maßgabe, daß mit Bezug auf B, mindestens einer der Reste Z1 oder Z2 keine Bindung ist; R11 eine Bindung, Alkylen, Alkenylen oder Alkinylen mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen; Arylen oder gemischtes Arylenalkylen ist; R12 ein Wasserstoffatom, Alkyl, Alkenyl, Aryl, Haloalkyl, Trihaloalkyl, Trihaloalkylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Arylalkyl, Arylalkenyl, Cycloalkyl, Aryloxy, Alkoxy, Arylalkoxy oder Cycloalkylalkyl darstellt, mit der Maßgabe, daß (1) wenn R12 H, Aryloxy, Alkoxy oder Arylalkoxy ist, Z2 dann
    Figure 02950003
    oder eine Bindung ist; und (2) wenn Z2 eine Bindung ist, R12 nicht Heteroaryl oder Heteroarylalkyl sein kann; Z eine Bindung, O, S, N-Alkyl, N-Aryl oder Alkylen oder Alkenylen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist; R13, R14, R15 und R16 unabhängig ein Wasserstoffatom, Alkyl, Halo, Haloalkyl, Aryl, Cycloalkyl, Cycloheteroalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Hydroxy, Alkoxy, Nitro, Amino, Thio, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Alkylthio, Arylthio, Aminocarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Arylcarbonylamino, Alkylcarbonylamino, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl oder Aryloxy darstellen; R5 unabhängig Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Alkoxy, Aryloxy, Arylalkoxy, Heteroaryl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Polycycloalkyl, Polycycloalkylalkyl, Cycloalkenyl, Cycloheteroalkyl, Heteroaryloxy, Cycloalkenylalkyl, Polycycloalkenyl, Polycycloalkenylalkyl, Heteroarylcarbonyl, Amino, Alkylamino, Arylamino, Heteroarylamino, Cycloalkyloxy, Cycloalkylamino, welche alle gegebenenfalls durch verfügbare Kohlenstoffatome mit 1, 2, 3 oder 4 Resten ausgewählt aus einem Wasserstoffatom, Halo, Alkyl, Haloalky, Alkoxy, Haloalkoxy, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloheteroalkyl, Cycloheteroalkylalkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl, Arylcycloalkyl, Arylalkenyl, Arylalkinyl, Aryloxy, Aryloxyalkyl, Arylalkoxy, Arylazo, Heteroaryloxo, Heteroarylalkyl, Heteroarylalkenyl, Heteroaryloxy, Hydroxy, Nitro, Cyano, Amino, substituiertem Amino, Thiol, Alkylthio, Arylthio, Heteroarylthio, Arylthioalkyl, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Arylaminocarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkinylaminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkenylaminocarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Arylcarbonyloxy, Alkylcarbonylamino, Arylcarbonylamino, Arylsulfinyl, Arylsulfinylalkyl, Arylsulfonyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonylamino, Heteroarylcarbonylamino, Heteroarylsulfinyl, Heteroarylthio, Heteroarylsulfonyl, Alkylsulfinyl substituiert sind; R6 ein Wasserstoffatom oder C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkenyl darstellt; alle gegebenenfalls mit 1, 2, 3 oder 4 Resten, welche unabhängig ein beliebiger Substituent aus den Substituenten wie in der Definition von R5 oben aufgelistet sein können, substituiert;
    Figure 02960001
    gleich oder verschieden sind und unabhängig ausgewählt sind aus einem Heteroarylrest mit 5- oder 6-Ring-Bestandteilen; und N-Oxiden
    Figure 02970001
    davon; und pharmazeutisch verträglichen Salzen davon, wobei der hier verwendete Begriff „Alkyl" oder „Alk" allein oder als Teil eines anderen Restes sowohl geradkettige als auch verzweigte Kohlenwasserstoffe mit 1 bis 40 Kohlenstoffatomen in der unverzweigten Kette als auch Reste, welche 1 bis 4 Substituenten enthalten, ausgewählt aus Halo, Alkoxy, Aryl, Aryloxy, Aryl(aryl) oder Diaryl, Arylalkyl, Arylalkyloxy, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkylalkyloxy, Amino, Hydroxy, Acyl, Heteroaryl, Heteroaryloxy, Heteroarylalkyl, Heteroarylalkoxy, Aryloxyalkyl, Aryloxyaryl, Alkylamido, Alkanoylamino, Arylcarbonylamino, Nitro, Cyano, Thiol, Haloalkyl, Trihaloalkyl, und/oder Alkylthio, sowie jeden beliebigen Substituenten wie für R5 und R6 definiert, einschließt, der hier verwendete Begriff „Cycloalkyl" allein oder als Teil eines anderen Restes gesättigte oder teilweise ungesättigte (1 oder 2 Doppelbindungen enthaltende) cyclische Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 3 Ringen, ausgewählt aus monocyclischem Alkyl, bicyclischem Alkyl und tricyclischem Alkyl, enthaltend eine Gesamtmenge von 3 bis 20 Kohlenstoffatomen, welche die Ringe bilden, und welche zu 1 oder 2 aromatischen Ringen kondensiert werden können, wie für Aryl beschrieben, welches gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten ausgewählt aus Halogen, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Aryl, Aryloxy, Arylalkyl, Cycloalkyl, Alkylamido, Alkanoylamino, Oxo, Acyl, Arylcarbonylamino, Amino, Nitro, Cyano, Thiol und/oder Alkylthio substituiert sein kann, sowie jeden beliebigen der Substituenten wie für R5 und R6 bestimmt, definiert, der hier verwendete Begriff „Cycloalkenyl" allein oder als Teil eines anderen Restes cyclische Kohlenwasserstoffe mit 5 bis 20 Kohlenstoffatomen, welche gegebenenfalls wie für Cycloalkyl definiert substituiert sein können, betrifft, der hier verwendete Begriff „Polycycloalkyl" allein oder als Teil eines anderen Restes einen verbrückten multicyclischen Rest mit 5 bis 20 Kohlenstoffatomen und 0 bis 3 Brücken und welcher gegebenenfalls wie für Cycloalkyl definiert substituiert sein kann, betrifft, der hier verwendete Begriff „Polycycloalkenyl" allein oder als Teil eines anderen Restes einen verbrückten multicyclischen Rest mit 5 bis 20 Kohlenstoffatomen und 0 bis 3 Brücken und 1 oder 2 Doppelbindungen, und welcher gegebenenfalls wie für Cycloalkyl definiert substituiert sein kann, betrifft, der hier verwendete Begriff „Aryl" oder „Ar" allein oder als Teil eines anderen Restes monocyclische und bicyclische aromatische Reste enthaltend 6 bis 10 Kohlenstoffatome in dem Ringteil und welche gegebenenfalls einen bis drei zusätzliche Ringe, welche an Ar (wie Aryl-, Cycloalkyl-, Heteroaryl- oder Cycloheteroalkylringe) kondensiert sind, einschließen können, und gegebenenfalls durch verfügbare Kohlenstoffatome mit 1, 2, 3 oder 4 Resten ausgewählt aus einem Wasserstoffatom, Halo, Haloalkyl, Alkyl, Alkoxy, Haloalkoxy, Alkenyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkinyl, Cycloalkylalkyl, Cycloheteroalkyl, Cycloheteroalkylalkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl, Aryloxy, Aryloxyalkyl, Arylalkoxy, Arylthio, Arylazo, Heteroarylalkyl, Heteroarylalkenyl, Heteroarylheteroaryl, Heteroaryloxy, Hydroxy, Nitro, Cyano, Amino, substituiertem Amino, wobei das Amino 1 oder 2 Substituenten (welche Alkyl, Aryl oder jede der anderen Arylverbindungen, welche in den vorstehenden Definitionen genannt wurde, sind), Thiol, Alkylthio, Arylthio, Heteroarylthio, Arylthioalkyl, Alkoxyarylthio, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Arylaminocarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Arylcarbonyloxy, Alkylcarbonylamino, Arylcarbonylamino, Arylsulfinyl, Arylsulfinylalkyl, Arylsulfonylamino oder Arylsulfonaminocarbonyl substituiert sein können, oder jeden beliebigen Substituenten wie für die Reste R5 oder R6 wie vorstehend definiert, betrifft, der hier verwendete Begriff „Amino" allein oder als Teil eines anderen Restes gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten ausgewählt aus Alkyl und/oder Aryl substituiert sein kann, der hier verwendete Begriff „Alkenyl" selbst oder als Teil eines anderen Restes geradkettige oder verzweigte Radikale mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1 bis 8 Kohlenstoffatomen in der unverzweigten Kette, welche eine bis sechs Doppelbindungen in der unverzweigten Kette einschließen, und welche gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten ausgewählt aus Halogen, Haloalkyl, Alkyl, Alkoxy, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl, Amino, Hydroxy, Heteroaryl, Cycloheteroalkyl, Alkanoylamino, Alkylamido, Arylcarbonylamino, Nitro, Cyano, Thiol und/oder Alkylthio substituiert sein können, sowie jeden beliebigen Substituenten wie für die Reste R5 oder R6 definiert, betrifft, der hier verwendete Begriff „Alkinyl" selbst oder als Teil eines anderen Restes geradkettige oder verzweigte Radikale mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen, welche eine Dreifachbindung in der unverzweigten Kette einschließen, und welche gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Haloalkyl, Alkyl, Alkoxy, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl, Amino, Heteroaryl, Cycloheteroalkyl, Hydroxy, Alkanoylamino, Alkylamido, Arylcarbonylamino, Nitro, Cyano, Thiol und/oder Alkylthio substituiert sein können, sowie jeden beliebigen Substituenten wie für R5 oder R6 definiert, betrifft, der hier verwendete Begriff „Cycloheteroalkyl" allein oder als Teil eines anderen Restes einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen gesättigten oder teilweise ungesättigten Ring, welcher 1 bis 2 Heteroatome, wie Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel einschließt, verbunden über ein Kohlenstoffatom oder ein Heteroatom, wo dies möglich ist, gegebenenfalls über den Linker (CH2)p (welcher vorstehend definiert ist), ausgewählt aus
    Figure 02990001
    welche 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus jedem beliebigen der Reste R1, R5 oder R6, wie vorstehend definiert, einschließen können, zusätzlich jeder beliebige der oben genannten Ringe an 1 oder 2 Cycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl- oder Cycloheteroalkylringe kondensiert sein kann, betrifft, der hier verwendete Begriff „Heteroaryl" oder
    Figure 03000001
    (auch als Heteroaryl bezeichnet) allein oder als Teil eines anderen Restes einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Ring, welcher 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome wie Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält, und derartige Ringe, welche an Aryl, Cycloalkyl, Heteroaryl oder Cycloheteroalkylringe kondensiert sind, verbunden über ein Kohlenstoffatom oder ein Heteroatom, wo das möglich ist, gegebenenfalls über den Linker (CH2)p (welcher vorstehend definiert ist) ausgewählt aus
    Figure 03000002
    und welche alle möglichen N-Oxidderivate beinhalten und wobei
    Figure 03000003
    gleich oder verschieden sind, wie vorstehend definiert, und mit dem Mittelring des Restes vom Indenyl- oder Fluorenyltyp in benachbarter Position (d. h. ortho- oder 1,2-Position) verbunden sind, und ausgewählt sind aus
    Figure 03010001
    wobei u ausgewählt ist aus O, S und NR7a; R7a H, Niederalkyl, Aryl, -C(O)R7b, -C(O)OR7b darstellt; R7b Alkyl oder Aryl darstellt und alle möglichen N-Oxidderivate einschließt, wobei die Heteroarylreste, einschließlich der vorstehend genannten Reste, gegebenenfalls 1 bis 4 Substituenten ausgewählt aus jedem beliebigen der Substituenten aufgeführt für Aryl oder die Substituenten, welche für die Reste R5 oder R6, wie oben definiert, angegeben sind, einschließen können, und zusätzlich jeder beliebige der vorstehend genannten Ringe an Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder Cycloheteroalkyl kondensiert sein kann, betrifft.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1 mit der Formel
    Figure 03020001
  3. Verbindung gemäß Anspruch 1 mit der Formel
    Figure 03020002
  4. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R1
    Figure 03020003
    darstellt; Z eine Bindung, O oder S darstellt; R13, R14, R15 und R16 jeweils H darstellen oder einer der Reste R15 und R16 und einer der Reste R13 und R14 Halogen darstellt; Z1 eine Bindung oder C=O darstellt; R11 Alkylen oder Alkenylen darstellt; R12-Z2
    Figure 03030001
    darstellt; R12a Alkyl, fluoriniertes Niederalkyl oder polyfluoriertes Niederalkyl darstellt.
  5. Verbindung gemäß Anspruch 1 mit der Struktur
    Figure 03030002
    wobei Q
    Figure 03030003
    darstellt; Z eine Bindung, O oder S darstellt; wobei R5 Cycloalkyl, Phenyl, Aryl, Heteroaryl, oder Cycloalkyl, Phenyl, Aryl oder Heteroaryl, unabhängig an der ortho-Position mit Alkyl, Alkoxy, Haloalkyl (gegebenenfalls mit bis zu 5 Halogenatomen substituiert), Trifluormethyl, Aryl, Aryloxy, Haloalkoxy (gegebenenfalls mit bis zu 5 Halogenatomen substituiert), Arylalkyl oder Arylalkoxy substituiert, darstellt; R6 H oder CH3 darstellt; R13 und R15 unabhängig H oder F darstellen; Z1 eine Bindung darstellt; R11 Alkylen ist; R12-Z2
    Figure 03030004
    darstellt; oder Z2 eine Bindung darstellt und R12 Alkyl ist.
  6. Verbindung gemäß Anspruch 5, wobei R11 -(CH2)4 – ist, Z1 eine Bindung ist und R12-Z2
    Figure 03040001
    darstellt.
  7. Verbindung gemäß Anspruch 5 mit der Struktur
    Figure 03040002
    wobei Q
    Figure 03040003
    darstellt; Z eine Bindung, O oder S ist; wobei R5 Cycloalkyl, Phenyl, Aryl, Heteroaryl oder Cycloalkyl, Phenyl, Aryl oder Heteroaryl, unabhängig an der ortho-Position mit Alkyl, Alkoxy, Haloalkyl (gegebenenfalls mit bis zu 5 Halogenatomen substituiert), Trifluormethyl, Aryl, Aryloxy, Haloalkoxy (gegebenenfalls mit bis zu 5 Halogenatomen substituiert), Arylalkyl oder Arylalkoxy substituiert, darstellt; R6 H oder CH3 darstellt; R13 und R15 unabhängig H oder F darstellen; Z1 eine Bindung ist; R11 Alkylen ist; R12-Z2
    Figure 03050001
    darstellt; oder Z2 eine Bindung ist und R12 Alkyl darstellt; und R12 Trifluormethylalkyl oder Alkyl darstellt.
  8. Verbindung gemäß Anspruch 1 mit der Struktur
    Figure 03050002
    wobei Q
    Figure 03050003
    darstellt; Z eine Bindung, O oder S darstellt; wobei R5 Cycloalkyl, Phenyl, Aryl, Heteroaryl oder Cycloalkyl, Phenyl, Aryl oder Heteroaryl, unabhängig an der ortho-Position mit Alkyl, Alkoxy, Haloalkyl (gegebenenfalls mit bis zu 5 Halogenatomen substituiert), Trifluormethyl, Aryl, Aryloxy, Haloalkoxy (gegebenenfalls mit bis zu 5 Halogenatomen substituiert), Arylalkyl oder Arylalkoxy substituiert, darstellt; R6 H oder CH3 darstellt; R13 und R15 unabhängig H oder F darstellen; Z1 eine Bindung ist; R11 Alkylen darstellt; R12-Z2
    Figure 03060001
    darstellt R12a Alkyl, fluoriertes Niederalkyl oder polyfluoriertes Niederalkyl darstellt; oder Z2 eine Bindung ist und R12 Alkyl darstellt.
  9. Verbindung gemäß Anspruch 1, welche 9-[4-[4-[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]-amino]-1-piperidinyl]butyl]-N-propyl-9H-fluoren-9-carboxamid; 9-[4-[4-[[2-(Phenoxyphenyl)carbonyl]amino]-1-piperidinyl]butyl]-N-propyl-9H-fluoren-9-carboxamid; 9-[4-[4-(Benzoylamino)-1-piperidinyl]butyl]-N-propyl-9H-fluoren-9-carboxamid; 9-[4-[4-(Acetylamino)-1-piperidinyl]butyl]-N-propyl-9H-fluoren-9-carboxamid; 9-[4-[[4-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]amino]-1-piperidinyl]butyl]-2,7-difluor-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid; 9-[4-[4-[(2-Phenoxybenzoyl)amino]-1-piperidinyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid; 9-[4-[[4-(Benzoylamino)-1-piperidinyl]butyl]-2,7-difluor-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid; 2,7-Difluor-9-[4-[[4-[(2-phenoxybenzoyl)amino]-1-piperidinyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid; 9-[4-[4-(Benzoylamino)-1-piperidinyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid; [1-[4-[9-[(Propylamino)carbonyl]-9H-fluoren-9-yl]butyl]-3-piperidinyl]-carbaminsäurephenylmethylester; 9-[4-[3-(Benzoylamino)-1-piperidinyl]butyl]-N-propyl-9H-fluoren-9-carboxamid; 9-[4-[[4-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]amino]-1-piperidinyl]butyl]-3,6-difluor-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid; 9-[4-[4-(Benzoylamino)-1-piperidinyl]-butyl]-3,6-difluor-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid; 3,6-Difluor-9-[4-[4-[(2-phenoxybenzoyl)amino]-1-piperidinyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid;
    Figure 03070001
    Figure 03080001
    Figure 03090001
    Figure 03100001
    Figure 03110001
    Figure 03120001
    Figure 03130001
    Figure 03140001
    Figure 03150001
    Figure 03160001
    Figure 03170001
    Figure 03180001
    Figure 03190001
    Figure 03200001
    Figure 03210001
    Figure 03220001
    Figure 03230001
    Figure 03240001
    Figure 03250001
    Figure 03260001
    Figure 03270001
    Figure 03280001
    9-[4-[4-[(Phenoxycarbonyl)amino]-1-piperidinyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid; 9-[4-[4-[[(Phenylamino)carbonyl]amino]-1-piperidinyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid; 9-[4-[4-[(Phenylsulfonyl)amino]-1-piperidinyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid;
    Figure 03280002
    cis-9-[4-[4-[(2-Phenoxybenzoyl)amino]-1-piperidinyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid-N-oxid; 9-[4-[4-[(2-Phenoxybenzoyl)amino]-1-piperidinyl]-4-oxobutyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid;
    Figure 03290001
    9-[4-[4-[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]amino]-1-piperidinyl]pentyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid; 9-[4-[4-[[(2-Phenoxyphenyl)sulfonyl]amino]-1-piperidinyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid; 9-[2-[[[4-(Benzoylamino)-1-piperidinyl]carbonyl]amino]ethyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid; [1-[[[2-[9-[[(2,2,2-Trifluorethyl)amino]carbonyl]-9H-fluoren-9-yl]ethyl]amino]-carbonyl]-4-piperidinyl]-carbaminsäure-1,1-dimethylethylester; 4-[(2-Phenoxybenzoyl)amino]-1-piperidincarbonsäure-2-[9-[[(2,2,2-trifluorethyl)amino]carbonyl]-9H-fluoren-9-yl]ethylester; 4-[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]amino]-1-piperidin-carbonsäure-2-[9-[[(2,2,2-trifluorethyl)amino]carbonyl]-9H-fluoren-9-yl]ethylester; 9-[4-[4-[(2-Phenoxybenzoyl)amino]-1-piperidinyl]pentyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid; 9-[2-[[[4-[(2-Phenoxybenzoyl)amino]-1-piperidinyl]carbonyl]amino]ethyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid; 4-(Benzoylamino)-1-piperidincarbonsäure-2-[9-[[(2,2,2-trifluorethyl)amino]-carbonyl]-9H-fluoren-9-yl]ethylester; 9-[4-[4-(Benzoylamino)-1-piperidinyl]pentyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid; 9-[4-[4-[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]amino]-1-piperidinyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-thioxanthen-9-carboxamid; 9-[4-[4-(Benzoylamino)-1-piperidinyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-thioxanthen-9-carboxamid; 9-[4-[4-[[(2-Phenoxyphenyl)carbonyl]amino]-1-piperidinyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-thioxanthen-9-carboxamid; und ein pharmazeutisch verträgliches Salz von einer der vorstehend genannten Verbindungen und ein N-Oxid der vorstehend genannten Verbindungen.
  10. Verbindung mit der Struktur
    Figure 03300001
    einschließlich des Piperidin-N-Oxids davon oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, wobei Z eine Bindung, O oder S darstellt; X1 und X2 unabhängig ausgewählt sind aus H oder Halo; x eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist; R5* Heteroaryl, Aryl, Heterocycloalkyl oder Cycloalkyl darstellt, wobei jeder Rest R5* gegebenenfalls mit 1, 2, 3 oder 4 Substituenten, welche gleich oder verschieden sein können, substituiert ist.
  11. Verbindung gemäß Anspruch 10, wobei Z eine Bindung ist und jeder Rest X1 und X2 H darstellt.
  12. Verbindung gemäß Anspruch 10, welche ein Piperidin-N-Oxid darstellt.
  13. Verbindung gemäß Anspruch 10, wobei der Substituent an R5* zu dem Kohlenstoffatom, welches an den Rest
    Figure 03300002
    gebunden ist, benachbart ist.
  14. Verbindung gemäß Anspruch 10, wobei R5* mit 1, 2, 3 oder 4 Substituenten, welche gleich oder verschieden sein können und Halogen, monocyclisches Heteroaryl, bicyclisches Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Cycloheteroalkyl, Alkyl, Alkoxy, Cycloalkyl, Aryl, Aryloxy, substituiertes Aryl, Arylalkyloxy, Heteroaryloxy, Amino, Alkylamino, Alkyl(aryl)amino, Heteroarylamino, Arylamino, Alkylthio, Arylthio, Arylthioalkyl, Heteroarylthio, Arylsulfinyl oder Acyl darstellen, substituiert ist.
  15. Verbindung gemäß Anspruch 14, wobei R5* mit 1, 2, 3 oder 4 von einem oder mehr der folgenden substituiert ist: I, Cl, F, CF3
    Figure 03310001
    , wobei x 1 bis 5 ist
    Figure 03310002
    Alkyl, Phenyl, mit Halo substituiertes Phenyl, Alkyl, CF3O, Alkoxy,
    Figure 03320001
    CF3 oder Phenyl;
    Figure 03320002
    , wobei p gleich 1 bis 5 ist, N(CH3)C6H5; -S-(CH2)pCF3, wobei p gleich 1 bis 5 ist,
    Figure 03320003
    -S-Alkyl,
    Figure 03320004
    -O-(CH2)p-CF3,
    Figure 03320005
    , OCH3; Cyclohexyl,
    Figure 03320006
    Amino,
    Figure 03320007
    Alkanoyl, Alkoxycarbonyl, Aroyl, Heteroarylaminocarbonyl, Arylalkyloxycarbonyl, -CH2-S-C6H5,
    Figure 03320008
  16. Verbindung gemäß Anspruch 15, wobei (CH2)x gleich (CH2)4 oder
    Figure 03330001
    ist; Z eine Bindung darstellt; X1 und X2 H darstellen; R5* Aryl, welches mit Trifluormethylphenyl, Heteroaryl, Halo und/oder Aryl substituiert ist, darstellt, oder R5* Heteroaryl darstellt, wobei der Rest R5* einen Substituenten, welcher an das Kohlenstoffatom, welches zu dem mit dem Rest
    Figure 03330002
    verbundenen Kohlenstoffatom benachbart ist, darstellt.
  17. Verbindung gemäß Anspruch 10, welche
    Figure 03340001
    Figure 03350001
    Figure 03360001
    Figure 03370001
    Figure 03380001
    Figure 03390001
    Figure 03400001
    Figure 03410001
    Figure 03420001
    Figure 03430001
    Figure 03440001
    Figure 03450001
    Figure 03460001
    Figure 03470001
    Figure 03480001
    Figure 03490001
    Figure 03500001
    Figure 03510001
    Figure 03520001
    Figure 03530001
    Figure 03540001
    Figure 03550001
    Figure 03560001
    Figure 03570001
    Figure 03580001
    Figure 03590001
    Figure 03600001
    Figure 03610001
    Figure 03620001
    Figure 03630001
    Figure 03640001
    Figure 03650001
    Figure 03660001
    Figure 03670001
    Figure 03680001
    Figure 03690001
    Figure 03700001
    das Monohydrochlorid davon, das Dihydrochlorid davon oder das pharmazeutisch verträgliche Salz davon ist.
  18. Verbindung gemäß Anspruch 10, welche
    Figure 03710001
    Figure 03720001
    Figure 03730001
    Figure 03740001
    Figure 03750001
    Figure 03760001
    das Monohydrochlorid davon, das Dihydrochlorid davon oder andere pharmazeutisch verträgliche Salze davon ist.
  19. Verbindung mit der Struktur
    Figure 03760002
    einschließlich des Piperidin-N-Oxids davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei R5* Heteroaryl, Aryl, Heterocycloalkyl oder Cycloalkyl darstellt, wobei jeder Rest R5* gegebenenfalls mit 1, 2, 3 oder 4 Substituenten, welche gleich oder verschieden sein können, substituiert ist.
  20. Verbindung gemäß Anspruch 19, wobei der Substituent an R5* zu dem Kohlenstoffatom, welches an den Rest
    Figure 03760003
    gebunden ist, benachbart ist.
  21. Verbindung gemäß Anspruch 19, wobei der Rest R5* ein mit Haloalkylphenyl oder Heteroaryl substituiertes Phenyl darstellt.
  22. Verbindung gemäß Anspruch 21, wobei R5*
    Figure 03770001
    darstellt.
  23. Verbindung gemäß Anspruch 19, welche
    Figure 03770002
    ist.
  24. Verbindung, welche die Struktur
    Figure 03780001
    aufweist, wobei R1 ein Rest vom Indenyl-Typ mit der Struktur
    Figure 03780002
    ist; Z1 und Z2 gleich oder verschieden sind und unabhängig eine Bindung, O, S,
    Figure 03780003
    darstellen, mit der Maßgabe, daß in Bezug auf B mindestens einer der Reste Z1 und Z2 keine Bindung darstellt; R11 eine Bindung, Alkylen, Alkenylen oder Alkinylen mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen; Arylen oder gemischtes Arylenalkylen darstellt; R12 ein Wasserstoffatom, Alkyl, Alkenyl, Aryl, Haloalkyl, Trihaloalkyl, Trihaloalkylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Arylalkyl, Arylalkenyl, Cycloalkyl, Aryloxy, Alkoxy, Arylalkoxy oder Cycloalkylalkyl darstellt, mit der Maßgabe, daß (1) wenn R12 H, Aryloxy, Alkoxy oder Arylalkoxy darstellt, Z2 dann
    Figure 03790001
    oder eine Bindung ist, und (2) wenn Z2 eine Bindung ist, R12 nicht Heteroaryl oder Heteroarylalkyl sein kann; (3) in der dritten und vierten Formel, in welchen R1 Indenyl E ist, wenn Z1 eine Bindung ist, R12-Z2 nicht Alkyl oder H darstellt; (4) in der dritten und vierten Formel, in welchen R1 Indenyl F ist, Z2 dann
    Figure 03790002
    ist, wenn Z2 nicht Alkoxy ist, oder
    Figure 03790003
    wenn R12 nicht Alkyl ist; Z eine Bindung, O, S, N-Alkyl, N-Aryl oder Alkylen oder Alkenylen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist; R13 und R14 unabhängig ein Wasserstoffatom, Alkyl, Halo, Haloalkyl, Aryl, Cycloalkyl, Cycloheteroalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Hydroxy, Alkoxy, Nitro, Amino, Thio, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Alkylthio, Arylthio, Aminocarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Arylcarbonylamino, Alkylcarbonylamino, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl oder Aryloxy darstellen; R15a und R16a unabhängig ein Wasserstoffatom Alkyl, Halo, Haloalkyl, Aryl, Cycloalkyl, Cycloheteroalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Alkylthio, Arylthio, Aminocarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Arylcarbonylamino, Alkylcarbonylamino, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl oder Aryloxy darstellen; R5 unabhängig Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Alkoxy, Aryloxy, Arylalkoxy, Heteroaryl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Polycycloalkyl, Polycycloalkylalkyl, Cycloalkenyl, Cycloheteroalkyl, Heteroaryloxy, Cycloalkenylalkyl, Polycycloalkenyl, Polycycloalkenylalkyl, Heteroarylcarbonyl, Amino, Alkylamino, Arylamino, Heteroarylamino, Cycloalkyloxy, Cycloalkylamino darstellt, alle gegebenenfalls durch verfügbare Kohlenstoffatome mit 1, 2 3 oder 4 Resten ausgewählt aus einem Wasserstoffatom, Halo, Alkyl, Haloalkyl, Alkoxy, Haloalkoxy, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloheteroalkyl, Cycloheteroalkylalkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl, Arylcycloalkyl, Arylalkenyl, Arylalkinyl, Aryloxy, Aryloxyalkyl, Arylalkoxy, Arylazo, Heteroaryloxo, Heteroarylalkyl, Heteroarylalkenyl, Heteroaryloxy, Hydroxy, Nitro, Cyano, Amino, substituiertem Amino, Thiol, Alkylthio, Arylthio, Heteroarylthio, Arylthioalkyl, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Arylaminocarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkinylaminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkenylaminocarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Arylcarbonyloxy, Alkylcarbonylamino, Arylcarbonylamino, Arylsulfinyl, Arylsulfinylalkyl, Arylsulfonyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonylamino, Heteroarylcarbonylamino, Heteroarylsulfinyl, Heteroarylthio, Heteroarylsulfonyl, Alkylsulfinyl substituiert; R6 ein Wasserstoffatom oder C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkenyl darstellt; alle gegebenenfalls mit 1, 2, 3 oder 4 Resten, welche unabhängig jeder beliebige der Substituenten wie vorstehend für R5 aufgeführt, sein können, substituiert;
    Figure 03800001
    gleich oder verschieden sind und unabhängig ausgewählt sind aus Heteroaryl mit 5- oder 6-Ring-Bestandteilen; und N-Oxiden
    Figure 03800002
    davon; und pharmazeutisch verträglichen Salzen davon.
  25. Verbindung gemäß Anspruch 24 mit der Formel
    Figure 03810001
  26. Verbindung gemäß Anspruch 24 mit der Formel
    Figure 03810002
  27. Verbindung gemäß Anspruch 1, welche 9-[4-[4-(2,3-Dihydro-1-oxo-1H-isoindol-2-yl)-1-piperidinyl]butyl]-N-propyl-9H-inden[2,1-b]pyridin-9-carboxamid; 2,3-Dihydro-1-[4-[4-(2,3-dihydro-1-oxo-1H-isoindol-2-yl)-1-piperidinyl]butyl]-N-propyl-1H-inden-1-carboxamid; trans-2,3-Dihydro-1-[4-[4-(2,3-dihydro-1-oxo-1H-isoindol-2-yl)-1-piperidinyl]butyl]-2-phenyl-N-propyl-1-H-inden-1-carboxamid; 1-[4-[4-(2,3-Dihydro-1-oxo-1H-isoindol-2-yl)-1-piperidinyl]butyl]-2-phenyl-N-propyl-1H-inden-1-carboxamid; 1-[4-[4-(1,3-Dihydro-1-oxo-2H-isoindol-2-yl)-1-piperidinyl]butyl]-2-methyl-N-(2,2,2-trifluorethyl)-1H-inden-1-carboxamid; oder 1-[4-[4-(1,3-Dihydro-1-oxo-2H-isoindol-2-yl)-1-piperidinyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-1H-inden-1-carboxamid ist.
  28. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung gemäß der Definition in einem der Ansprüche 1 bis 27.
  29. Verwendung einer Verbindung gemäß der Definition in einem der Ansprüche 1 bis 9, 11, 24 bis 27 für die Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung, Hemmung oder Behandlung von Atherosklerose, Pankreatitis, Hyperglykämie oder Fettsucht bei einem Säuger.
  30. Verwendung einer Verbindung gemäß der Definition in einem der Ansprüche 1 bis 27, für die Herstellung eines Arzneimittels zur Senkung des Serumlipidspiegels, von Cholesterin und/oder Triglyceriden, oder zur Hemmung und/oder Behandlung von Hyperlipämie, Hyperlipidämie, Hyperlipoproteinämie, Hypercholesterinämie und/oder Hypertriglyceridämie.
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