CZ261797A3 - Inhibitor přenosu mikrosomatického triglyceridu a způsob - Google Patents

Inhibitor přenosu mikrosomatického triglyceridu a způsob Download PDF

Info

Publication number
CZ261797A3
CZ261797A3 CZ972617A CZ261797A CZ261797A3 CZ 261797 A3 CZ261797 A3 CZ 261797A3 CZ 972617 A CZ972617 A CZ 972617A CZ 261797 A CZ261797 A CZ 261797A CZ 261797 A3 CZ261797 A3 CZ 261797A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
piperidyl
carboxamide
butyl
fluorene
compound
Prior art date
Application number
CZ972617A
Other languages
English (en)
Inventor
Ii John R. Wetterau
Daru Young Sharp
Richard E. Gregg
Scott A. Biller
John K. Dickson
R. Michael Lawrence
David R. Magnin
Michael A. Poss
Richard B. Sulsky
Joseph A. Tino
John E. Lawson
Henry M. Holava
Richard A. Partyka
Jeffrey A. Robl
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol-Myers Squibb Company filed Critical Bristol-Myers Squibb Company
Publication of CZ261797A3 publication Critical patent/CZ261797A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/94—Oxygen atom, e.g. piperidine N-oxide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D419/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D419/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D419/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/04—Endocrine or metabolic disorders
    • G01N2800/044—Hyperlipemia or hypolipemia, e.g. dyslipidaemia, obesity

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Tento vynález se týká nových sloučenin, které inhibují protein mikrosomního přenosu triglyceridů, způsobů snižování sérových lipidů a ošetřování aterosklerózy za použití takových sloučenin.
Dosavadní stav techniky
Protein mikrosomního přenosu triglyceridů (MTP) katalyzuje přenos triglyceridů (TG), cholesterylesteru (CE) a fosfatidylcholinu (PC) mezi malými jednolamelovými vezikulami (SUV), viz Wetterau a Zilversmit, Chem. Phys. Liqids 38, 205-222 (1985). Pokud se rychlost přenosu vyjádří jako procento donoru lipidu přeneseného za čas, MPT vyjadřuje zřetelnou přednost pro přenos neutrálního lipidu (triglycerid a cholesterylester), vzhledem k přenosu fosfolipidu. Protein z hovězích jater byl izolován a charakterizován, viz Wetterau a Zilversmit, Chem. Physy Liqids 38, 205-222 (1985). Analýza elektroforézou na polyakrylamidovém gelu (PAGE) vyčištěného proteinu vede k názoru, že protein přenosu je tvořen komplexem dvou podjednotek o zdánlivé molekulové hmotnosti 58 000 a 88 000, protože je přítomen jeden pás, pokud se vyčištěný protein mikrosomního přenosu triglyceridů podrobí elektroforéze za podmínek, které nezpůsobují denaturaci, zatímco druhý pás o zdánlivé molekulové hmotnosti 58 000 a 88 000 se identifikuje, pokud se elektroforéza provádí v přítomnosti dodecylsulfátu sodného (SDS). Tyto dva ' polypeptidy se zde dále označují jako 58 kDa. a 88 kDa nebo > ·
9 * 9 · · • · · • · «I • · <
• · 4
58kDa a 88kDa složka MTP, nebo podjednotka o nízké molekulové hmotnosti a podjednotka o vysoké molekulové hmotnosti proteinu mikrosomního přenosu triglyceridů (nebo MTP).
Charakterizace složky o molekulové hmotnosti 58 000 z hovězího proteinu mikrosomního přenosu triglyceridů ukazuje, že jde o již dříve charakterizovaný multifunkční protein, protein disulfid isomerázu (PDI), viz Wetterau a kol., J. Biol. Chem., 265, 9800-9807 (1990). Přítomnost proteinu disulfid isomeráza v přenosovém proteinu podporuje to, že je zřejmé, že (1) koncová aminoskupina 25 aminokyselin hovězí 58kDa složky MTP je identická se složkou PDI a
2) aktivita disulfid isomerázy je vyjádřena hovězím MTP po disociaci 58kDa až 88kDA proteinového komplexu. Kromě toho protilátky vystupující proti hovězímu proteinu disulfid isomeráza, který sám nemá řádnou TG přenosovou aktivitu, jsou schopny vyvolat imunoprecipitaci aktivity hovězího triglyceridů z roztoku, který obsahuje vyčištěný hovězí protein mikrosomního přenosu triglyceridů.
Protein disulfid isomeráza obvykle hraje úlohu při svinování nebo sestavování nově syntetizovaných proteinů vázaných disulfidově v lumenu endoplasmického retikula, viz Bulleid a Freedman, Nátuře 335, 649-651 (1988). To katalyzuje vlastní párování cysteinových zbytků do disulfidových vazeb a tím katalyzuje vlastní svinování disulfidově vázaných proteinů. Kromě toho protein disulfid isomeráza se uvádí jako identická k β podjednotce lidské prolyl-4-hydroxylázy, viz Koivu a kol., J. Biol. Chem., 262, 6447-6449 (1987). Úloha proteinu disulfid isomeráza v hovězím přenosovém proteinu • · · · · β • · · · • · · • · · »
není jasná. Tento protein se být základní složkou přenosového proteinu pro disociaci proteinu disulfid isomeráza z 88kDa složky hovězího proteinu mikrosomního přenosu triglyceridu buď nízkými koncentracemi denaturantu (guanidin-hydrochloridu), chaotropního přípravku (chloristanu sodného) nebo nedenaturujícího detergentu (otkylglukosidu), výsledkem kterých je ztráta aktivity přenosu, viz Wetterau a kol., Biochemistry 30 , 9728-9735 (1991). Izolovaný hovězí protein disulfid isomeráza se nezdá mít aktivitu přenosu lipidu, na základě čehož se předpokládá, že buď 88kDa polypeptid je přenosový protein nebo že propůjčuje aktivitu přenosu proteinovému komplexu.
Zkoumala se distribuce aktivity proteinu mikrosomního přenosu triglyceridu ve tkáni nebo taková subcelulární distribuce u krys, viz Wetterau a Zilversmit, Biochem. Biophys. Acta, 875, 610-617 (1986). Aktivita přenosu lipidu byla zjištěna v játrech a střevech. Malá nebo žádná aktivita přenosu se zjistila v plazmě, mozku, srdci nebo v ledvinách.
V játrech protein mikrosomního přenosu triglyceridu tvoří rozpustný protein, umístěný v lumenu mikrosomální frakce. Přibližně stejné koncentrace se zjistily v hladkých a hrubých mikrosomech.
Abetalipoproteinémie je autosomální recesivní choroba charakterizovaná skutečnou nepřítomností lipoproteinů v plazmě, která obsahuje apolipoprotein B (apoB), viz Kane a Havel v The Metabolic Basis of Inherited Disease, 6. vyd., 1139-1164 (1989). Hladiny triglyceridu v plazmě mohou být nízké několik mg/ml a nedostatečně se zvyšují po požití tuku. Hladiny cholesterolu v plazmě jsou často pouze od 20 do 45 mg/ml. Tyto abnormální stavy jsou výsledkem genetického defektu v shromažďování a/nebo sekreci lipoproteinů o velmi • ·
nízké měrné hmotnosti (VLDL) v játrech a chylomikronů ve střevech. Molekulární základ tohoto defektu nebyl dříve stanoven. U vyšetřovaných subjektů se zdá být normální syntéza triglyceridu, fosfolipidu a cholesterolu. Při pitvě se u subjektů nezjistí ateroskleróza, viz Schaefer a kol., Clin. Chem., 34, B9-12 (1988). Vazba mezi apolipoproteinovým B genem a abetalipoproteinémii se vylučuje v řadě rodin, viz Talmud a kol., J. Clin. Invest. , 82. 1803-1806 (1988) a Huang a kol., Am. J. Hum. Genet., £6, 1141-1148 (1990).
Subjekty s abetalipoproteinémii jsou nepříznivě postiženy řadou chorob, viz Kane a Havel, citováno výše. Subjekty trpí malabsorpcí tuku a akumulací triglyceridu ve svých enterocytech a hepatocytěch. V důsledku nepřítomnosti lipoproteinů v plazmě bohaté na triglyceridy nastává defekt v přenosu vitamínů rozpustných v tuku, jako je vitamín E. To má za výsledek akantocytózu erytrocytů, spirocerebrální ataxii s degenerací fasciculus cuneatus a gracilis, periferní neuropatii, degenerativní pigmentační retinopatii a ceroidní myopatii. Ošetřování subjektů trpících abetalipoproteinémii zahrnuje dietetická omezení příjmu tuku a dietetické doplňky vitamínů A, E a K.
Protein mikrosomního přenosu triglyceridu katalýzuje in vitro přenos molekul lipidů mezi fosfilipidovými membránami. Pravděpodobně podobnou úlohu hraje in vivo a tak má stejnou roli v metabolizmu lipidů. Subcelulární (lumen mikrosomní frakce) a tkáňová distribuce (játra a střeva) MTP vede k úvahám, že hraje úlohu v sestavování lipoproteinů plazmy, protože to jsou místa sestavení plazmového lipoproteinů, viz Wetterau a Zilversmit, Biochem. Biophys. Acta 875. 610-617 (1986). Schopnost proteinu mikrosomního přenosu triglyceridu katalyzovat přenos triglyceridu mezi • · · · • * 6 membránami je v souladu s těmito předpoklady a naznačuje, že protein mikrosomního přenosu triglyceridu může katalyzovat přenos triglyceridu z místa své syntézy v endoplasmické retikulární (ER) membráně do nascentních částic lipoproteinu v lumenu endoplasmického retikula.
Olofsson a spolupracovníci studovali sestavení lipoproteinu na HepG2 buňkách, viz Bostrom a kol., J. Biol. Chem., 263, 4434-4442 (1988). Jejich výsledky naznačují, že malé prekurzory lipoproteinů se stávají většími v závislosti na čase. To by mělo být v souladu s adicí nebo přenosem molekul lipidu do nascentních lipoproteinů, jak dochází k jejich sestavení. Protein mikrosomního přenosu triglyceridu může hrát úlohu při tomto procesu. Na podporu této domněnky Howell a Palade, J. Cell Biol., 92, 833-845 (1982), izolovali nascentní lipoproteiny z hepatické Golgi frakce krysích jater. Vyskytuje se spektrum velikostí částic přítomných s měnícím se lipidem a složením proteinu. Byly nalezeny částice lipoproteinu o vysoké měrné hmotnosti (HDL), stále obsahující apolipoprotein B. Higgins a Hutson v J. Lipid Res., 25, 1295-1305 (1984) se zmiňují, že lipoproteiny izolované z Golgi jsou větší než lipoproteiny z endoplasmického retikula, co znovu naznačuje, že sestavení lipoproteinů je progresivní událost.
Zprávy z nedávné doby [Science, sv. 258, str. 999 (1992), D. Sharp a kol., Nátuře, sv. 365, str. 65 (1993)] dokládají, že defekt způsobující abetalipoproteinémii je v MTP genu, a výsledkem je protein mikrosomního přenosu triglyceridu. Jednotlivci trpící abetalipoproteinémii nemají aktivitu proteinu mikrosomního přenosu triglyceridu jako výsledek mutací MTP genu, přičemž někteří z nich byli charakterizováni. Tyto výsledky ukazují, že protein • · · · · · • · · ·
9 mikrosomního přenosu triglyceridu je vyžadován pro syntézu lipoproteinů obsahujících apolipoprotein B, jako pro syntézu lipoproteinů o velmi nízké měrné hmotnosti, prekurzoru lipoprotein o nízké měrné hmotnosti (LDL). Z toho proto vyplývá, že inhibitory MTP by inhibovaly syntézu lipoproteinů o velmi nízké měrné hmotnosti a lipoproteinů o nízké měrné hmotnosti, přičemž by se snižovaly hladiny lipoproteinů o velmi nízké měrné hmotnosti, hladiny lipoproteinů o nízké měrné hmotnosti, hladiny cholesterolu a hladiny triglyceridů u zvířat a člověka.
Kanadská patentová přihláška č. 2 091 102, publikovaná dne 2. března 1994 [odpovídající US patentové přihlášce č.
117 362, podané dne 3. září 1993 (filé DC21b)] uvádí inhibitory proteinu mikrosomního přenosu triglyceridu, které také blokují produkci lipoproteinů obsahujících apolipoprotein B v hepatické buněčné linii člověka (buňky HepG2). To poskytuje další podklad pro návrh, aby inhibitor proteinu mikrosomního přenosu triglyceridu byl nižší lipoprotein obsahující apolipoprotein B apoB a hladiny lipidu in vivo. Tato kanadská patentová přihláška popisuje způsob identifikace MTP inhibitorů
který se dá pojmenovat jako 2-[1-(3,3-difenylpropyl)-4piperidyl]-2,3-dihydro-3-oxo-lH-isoindol-hydrochlorid a
999 9 ·· 9
který se jmenuje l-[3-(6-fluor-l-tetralanyl)methyl]-4-0-methoxyfenylpiperazin.
Podstata vynálezu
V souladu s tímto vynálezem jsou poskytnuty nové sloučeniny, které jsou MTP inhibitory a mají strukturu vyjádřenou obecným vzorcem
v kterýchžto vzorcích
Q znamená skupinu vzorce II — c nebo II — S- II O 1 -c=c-
X znamená skupinu chr·, -Co -CH—CH’ 1 l R* R10 nebo > 1 z R’ r10
R8, R9 a R10 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkyl,
alkenyl, alkinyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl,
R1 je skupina fluorenylového typu struktury vyjádřené vzorcem • · · ·
R1 je skupina indenylového typu struktury vyjádřené vzorcem • · · · · · φ φ φ • φ φ · φ φ φ φ ·
nebo
Ί 9 - >
Z a Z jsou stejne nebo rozdílné a znamenají nezávisle na sobě vazbu, atom kyslíku nebo atom síry, (ok ? . .-NH-C- . —p—R— ·
H
C— , OH o (o;2 5 aikyi o
9 za předpokladu, ze s ohledem na B, alespoň jeden ze Z a Z je odlišný od vazby, nebo znamená vazbu, alkylen, alkenylen nebo alkinylen, které obsahují až 10 atomů uhlíku, arylen (například vzorce
-O >
nebo arylenalkylenovou skupinu (například vzorce ·9· · • ·
- 11 ) ve kterém n znamená číslo 1 až 6),
R12 znamená atom vodíku, alkyl, alkenyl, aryl, halogenalkyl, trihalogenalkyl, trihalogenalkylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, aralkyl, arylalkenyl, cykloalkyl, aryloxyskupinu, alkoxyskupinu, arylalkoxyskupinu nebo cykloalkylalkyl, s podmínkou, že (1) pokud R12 znamená atom vodíku, aryloxyskupinu, alkoxyskupinu nebo arylalkoxyskupinu, potom Z2 představuje skupinu vzorce — NH C— > — N-θ— — c— Ι1Γ1 Η | tl II
O f alkyl O » O nebo vazbu, a (2) pokud Z2 představuje vazbu, R12 nemůže být heteroaryl nebo heteroarylalkyl,
Z představuje vazbu, atom kyslíku, atom síry, N-alkyl,
N-aryl, alkylen nebo alkenylen obsahující od 1 do 5 atomů uhlíku,
R13, R14, R15 a R16 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkyl, atom halogenu, halogenalkyl, aryl, cykloalkyl, cykloheteroalkyl, alkenyl, alkinyl, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, thioskupinu, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, alkylthioskupinu, arylthioskupinu, aminokarbonyl, alkylkarbonyloxyskupinu, • 99 9999 • 9 9 9 9
9 9 9
V 999 9
9 9 • 999 99 9 • 9 9 9 9« «
· • ·
9
9 9 arylkarbonylaminoskupinu, alkylkarbonylaminoskupinu, aralkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl nebo aryloxyskupinu,
R15a a R16a znamenají nezávisle na sobě kteroukoli ze skupin R15 nebo R16 s tím rozdílem, že nepředstavují hydroxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu nebo thioskupinu,
R2, R3, R4 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu, alkyl, alkenyl, alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, aryl, aralkyl, alkylmerkaptoskupinu, arylmerkaptoskupinu , cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, hydroxyskupinu nebo halogenalkyl,
R5 znamená alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, arylalkoxyskupinu, heteroaryl, aralkyl, heteroarylalkyl, cykloalkyl, cykloheteroalkyl, heteroaryloxyskupinu, cykloalkylalkyl, polycykloalkyl, polycykloalkylalkyl, cykloalkenyl, cykloalkenylalkyl, polycykloalkenyl, polycykloalkenylalkyl, heteroarylkarbonyl, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, arylaminoskupinu, heteroarylaminoskupinu, cykloalkyloxyskupinu, cykloalkylaminoskupinu, přičemž všechny substituenty R5 a substituenty R6 (jejichž soubor je uveden dále) jsou popřípadě substituovány na dostupných atomech uhlíku 1, 2, 3 nebo 4 skupinami, které jsou zvoleny z atomu vodíku, atomu halogenu, alkylu, halogenalkylu, alkoxyskupiny, halogenalkoxyskupiny, alkenylu, alkinylu, cykloalkylu, cykloalkylalkylu, cykloheteroalkylu, cykloheteroalkylalkylu, arylu, heteroarylu, aralkylu, arylcykloalkylu, arylalkenylu, arylalkinylu, aryloxyskupiny, aryloxyalkylu, arylalkoxyskupiny, arylazoskupiny, heteroaryloxoskupiny, heteroarylalky- 13 • ·· · ·· ···· lu, heteroarylalkenylu, heteroaryloxyskupiny, hydroxyskupiny, nitroskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, substituované aminoskupiny (kde aminoskupina obsahuje 1 nebo 2 substituenty, kterými je alkyl, aryl nebo heteroaryl nebo libovolný z jiných zbytků arylových sloučenin zmíněných při definování), thiolu, alkylthioskupiny, arylthioskupiny, heteroarylthioskupiny, arylthioalkylu, alkylkarbonylu, arylkarbonylu, arylaminokarbonylu, alkoxykarbonylu, aminokarbonylu, alkinylaminokarbonylu, alkylaminokarbonylu, alkenylaminokarbonylu, alkylkarbonyloxyskupiny, arylkarbonyloxyskupiny, alkylkarbonylaminoskupiny, arylkarbonylaminoskupiny, arylsulfinylu, arylsulfinylalkylu, arylsulfonylu, alkylsulfonylu, arylsulfonylaminoskupiny, heteroarylkarbonylaminoskupiny, heteroarylsulfinylu, heteroarylthioskupiny, heteroarylsulfonylu nebo alkylsulfinylu, přičemž pokud R5 znamená fenyl, aryl, heteroaryl nebo cykloalkyl, tak tato skupina výhodně obsahuje hydrofobní substituent v poloze ortho, jako je alkyl, halogenalkyl (až s 5 halogenovými skupinami), alkoxyskupina, halogenalkoxyskupina (až s 5 halogenovými skupinami), aryl, aryloxyskupina nebo aralkyl, znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s uhlíku nebo alkenylovou skupinu s 1 až 4
až 4 atomy atomy uhlíku, jsou stejné nebo rozdílné a nezávisle na sobě jsou vybrány z heteroarylových skupin obsahujících 5 nebo • · · · · · • · · · • · • · • · • · · · · · členů v kruhu, včetně N-oxidů sloučenin obecného vzorce I, li, II a Iii, to znamená sloučenin obsahujících fragment obecného vzorce
R1 a včetně farmaceuticky přijatelných solí takových sloučenin, jako solí alkalických kovů, jako je lithium, sodík nebo draslík, solí kovů alkalických zemin, jako je vápník nebo hořčík, stejně jako solí zinku nebo hliníku a jiných kationů, jaké tvoří amoniak, cholin, diethanolamin, ethylendiamin, terč.-butylamin, terč.-oktylamin, dehydroabietylamin, stejně jako farmaceuticky přijatelných anionů, jako je chlorid, bromid, jodid, tartrát, acetát, methansulfonát, maleát, sukcinát, glutarát, a solí aminokyselin vyskytujících se v přírodě, jako tvoří arginin, lysin, alanin a podobně a dále prekurzorů léčiva na bázi esterů těchto sloučenin.
Tak sloučeniny obecného vzorce I a obecného vzorce II podle tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny struktury vyjádřené obecným vzorcem
• · • · · · ·· ····
ΙΙ· • · · • · · • · · · · • · ♦ · · • · • ·
Kromě toho v souladu s tímto vynálezem je poskytnut způsob prevence, inhibice nebo ošetřování aterosklerózy, pankreatitidy nebo obezity, při kterém se sloučenina obecného vzorce I, li, II nebo Iii, jak je definována výše, podává v množství, které snižuje aktivitu proteinu mikrosomního přenosu triglyceridů.
Ještě kromě toho, v souladu s tímto vynálezem, je poskytnut způsob snižování hladin lipidů, cholesterolu a/nebo triglyceridů v seru, nebo inhibice a/nebo ošetřování hyperlipémie, hyperlipidémie, hyperlipoproteinémie, hypercholesterolémie a/nebo hypertriglyceridémie, při kterém se podává sloučenina obecného vzorce I, li, II nebo Iii, jak je definována výše, v množství, které snižuje aktivitu proteinu mikrosomního přenosu triglyceridů.
Dále uvedená vymezení se aplikují na výrazy používané v tomto popise, pokud nejsou ve zvláštních případech omezeny j inak.
Výraz protein mikrosomního přenosu triglyceridů se vztahuje k polypeptidu nebo proteinovému komplexu, který
1) pokud se dostane z organizmu (například hovězího dobytka, člověka a podobně) může se izolovat z mikrosomní frakce homogenizované tkáně, a
2) stimuluje přenos triglyceridů, cholesterolesterů nebo fosfolipidů ze syntetických fosfolipidových vezikul, membrán nebo lipoproteinů do syntetických vezikul, membrán nebo lipoproteinů a který se liší od proteinu přenášejícího cholesterolester [Drayna a kol., Nátuře, 327, 632-634 (1987)], jenž může mít podobné katalytické vlastnosti. Avšak molekuly proteinu mikrosomního přenosu triglyceridů podle tohoto vynálezu nemusí mít nezbytně katalytickou aktivitu. Například katalyticky neaktivní protein mikrosomního přenosu triglyceridů nebo fragmenty tohoto proteinu mohou být vhodné pro zvyšování protilátek k proteinu.
Výraz stabilizující aterosklerózu, jak se používá v popise tohoto vynálezu, se vztahuje ke zpomalení vývoje a/nebo k inhibici vzniku nového aterosklerotického poškození.
Výraz způsobující regresi aterosklerózy, jak se používá v popise tohoto vynálezu, se vztahuje ke snížení a/nebo k vyloučení aterosklerotického poškození.
Pokud není uvedeno jinak, výrazy nižší alkyl, alkyl ·· ···· · · ·· ···· • · · ·· ·· · · · • · · · · · · · • · · * · · · ··· · • · · · · · · ·· · ··· ··· ·· ·
- 18 nebo alk, jak se zde používají samotné nebo jako část jiné skupiny, zahrnují jak přímé, tak rozvětvené uhlovodíkové řetězce, které obsahují od 1 do 40 atomů uhlíku, výhodně od 1 do 20 atomů uhlíku, výhodněji od 1 do 12 atomů uhlíku v normálním řetězci, jako je methyl, ethyl, přopyl, isopropyl, butyl, terč.-butyl, isobutyl, pentyl, hexyl, isohexyl, heptyl, 4,4-dimethylpentyl, oktyl, 2,2,4-trimethylpentyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, jejich různé rozvětvené isomerní řetězce a podobně, stejně jako takové skupiny, které obsahují 1 až 4 substituenty, jako je atom halogenu, například atom fluoru, bromu, chloru nebo jodu nebo trifluormethylová skupina, alkoxyskupina, aryl, aryloxyskupina, aryl(aryl) nebo diaryl, aralkyl, arylalkyloxyskupina, alkenyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkylalkyloxyskupina, aminoskupina, hydroxyskupina, acyl, heteroaryl, heteroaryloxyskupina, heteroarylalkyl, heteroarylalkoxyskupina, aryloxyalkyl, aryloxyaryl, alkylamidoskupina, alkanoylaminoskupina, arylkarbonylaminoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, thiolová skupina, halogenalkyl, trihalogenalkyl a/nebo alkylthioskupina, stejně jako jakékoli jiné substituenty, jak jsou definovány pro R5 a R6.
Jestliže není uvedeno jinak, výraz cykloalkyl, jak se zde používá samotný nebo jako část jiné skupiny, zahrnuje nasysené nebo částečně nenasycené (obsahující 1 nebo 2 dvojné vazby) cyklické uhlovodíkové skupiny, které obsahují 1 až 3 kruhy, včetně monocyklického, bicyklického a tricyklického alkylu, s obsahem celkem 3 až 20 atomů uhlíku vytvářejících kruh, výhodně 4 až 12 atomů uhlíku vytvářejících kruh a které mohou být kondenzovány k 1 nebo 2 aromatickým kruhům, jak jsou popsány pro aryl, přičemž mezi takové skupiny se zahrnuje cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl, cyklodecyl a cyklododecyl, cyklo« · • * • « • · · · • · · · · · hexenyl nebo skupina vzorce
kde libovolná z těchto skupin může být popřípadě substituována 1 až 4 substituenty, jako je atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina, hydroxyskupina, aryl, aryloxyskupina, arylalkyl, cykloalkyl, alkylamidoskupina, alkanoylaminoskupina, oxoskupina, acyl, arylkarbonylaminoskupina, aminoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, thiolová skupina a/nebo alkylthioskupina, stejně jako libovolnými jinými substituenty, které jsou vymezeny pro R5 nebo R6.
Výraz cykloalkenyl, jak se zde používá samotný nebo jako část jiné skupiny, se vztahuje ke skupině odvozené od cyklických uhlovodíků obsahujících 5 až 20 atomů uhlíku, výhodně 6 až 12 atomů uhlíku a 1 nebo 2 dvojné vazby. Mezi příklady cykloalkenylových skupin se zahrnuje cyklopentenyl, cyklohexenyl, cykloheptenyl, cyklooktenyl, cyklohexadienyl a cykloheptadienyl, které mohou být popřípadě substituovány, jak je definováno pro cykloalkylovou skupinu.
Výraz polycykloalkyl, jak se zde používá samotný nebo jako část jiné skupiny, se vztahuje k můstkové násobně cyklické skupině, která obsahuje od 5 do 20 atomů uhlíku a dále obsahuje od 0 do 3 můstků, výhodně se 6 až 12 atomů uhlíku a 1 nebo 2 můstky. Mezi příklady polycykloalkylových skupin se zahrnuje [3,3,0]-bicyklooktanyl, adamantanyl, [2,2,l]-bicykloheptanyl, [2,2,2]-bicyklooktanyl a podobné skupiny, které mohou být popřípadě substituovány jak je f · »·· vymezeno pro cykloalkylovou skupinu.
Výraz polycykloalkenyl, jak se zde používá samotný nebo jako část jiné skupiny, se vztahuje k můstkové násobně cyklické skupině, která obsahuje od 5 do 20 atomů uhlíku a dále obsahuje od 0 do 3 můstků a 1 nebo 2 dvojné vazby, výhodně od 6 až do 12 atomů uhlíku a 1 nebo 2 můstky. Mezi příklady polycykloalkylových skupin se zahrnuje [3,3,0]-bicyklooktenyl, [2,2,1]-bicykloheptenyl, [2,2,2]-bicyklooktenyl a podobné skupiny, které mohou být popřípadě substituovány jak je vymezeno pro cykloalkylovou skupinu.
Výraz aryl nebo Ar, jak se zde používá samotný nebo jako část jiné skupiny, se vztahuje k monocyklickým nebo bicyklickým aromatickým skupinám, které obsahují od 6 až 10 atomů uhlíku v kruhové části (jako je fenyl nebo naftyl) a mohou popřípadě zahrnovat 1 až 3 další kruhy kondenzované k Ar (jako je jsou arylové, cykloalkylové, heteroarylové nebo cykloheteroalkylové kruhy) a mohou být popřípadě substituovány přes dostupné atomy uhlíku 1, 2, 3 nebo 4 skupinami, které jsou vybrány z atomu vodíku, atomu halogenu, halogenalkylu, alkylu, halogenalkylu, alkoxyskupiny, halogenalkoxyskupiny, alkenylu, trifluormethylu, trifluormethoxyskupiny, alkinylu, cykloalkylalkylu, cykloheteroalkylu, cykloheteroalkylalkylu, arylu, heteroarylu, aralkylu, aryloxyskupiny, aryloxyalkylu, arylalkoxyskupiny, arylthioskupiny, arylazoskupiny, heteroarylalkylu, heteroarylalkenylu, heteroarylheteroarylu, heteroaryloxyskupiny, hydroxyskupiny, nitroskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, substituované aminoskupiny, kde aminoskupina zahrnuje 1 nebo 2 substituenty (kterými je alkyl, aryl nebo libovolný zbytek jiné arylové sloučeniny zmíněné ve výše uvedeném vymezení), thiolové skupiny, alkylthioskupiny, arylthioskupiny, heteroarylthioskupiny, ·· ··«· • ·
- 21 arylthioalkylu, alkoxyarylthioskupiny, alkylkarbonylu, arylkarbonylu, alkylaminokarbonylu, arylaminokarbonylu, alkoxykarbonylu, aminokarbonylu, alkylkarbonyloxyskupiny, arylkarbonyloxyskupiny, alkylkarbonylaminoskupiny, arylkarbonylaminoskupiny, arylsulfinylu, arylsulfinylalkylu, arylsulfonylaminoskupiny nebo arylsulfonaminokarbonylu nebo libovolného ze substituentů definovaných pro skupiny R5 a R6 vymezené výše.
Výraz aralkyl, aryl-alkyl nebo aryl-(nižší alkyl), jak se zde používá samotný nebo jako část jiné skupiny, se vztahuje k alkylovým skupinám, jaké byly rozebrány výše, které obsahují arylový substituent, jako je benzyl, fenethyl nebo naftylpropyl, a k arylu, jak je definován výše.
Výraz nižší alkoxyskupina, alkoxyskupina, aryloxyskupina nebo aralkoxyskupina, jak se zde používá samotný nebo jako část jiné skupiny, zahrnuje libovolnou z výše uvedených alkylových, aralkylových nebo arylových skupin, které jsou vázány k atomu kyslíku.
Výraz aminoskupina, jak se zde používá samotný nebo jako část jiné skupiny, může označovat skupinu, která je popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty, jako je alkyl a/nebo aryl.
Výraz nižší alkylthioskupina, alkylthioskupina, arylthioskupina nebo aralkylthioskupina, jak se zde používá samotný nebo jako část jiné skupiny, zahrnuje libovolnou z výše uvedených alkylových, aralkylových nebo arylových skupin, které jsou vázány k atomu síry.
• ΦΦΦ
φφ ··φ ·
Výraz nižší alkylaminoskupina, alkylaminoskupina, arylaminoskupina nebo aralkylaminoskupina, jak se zde používá samotný nebo jako část jiné skupiny, zahrnuje libovolnou z výše uvedených alkylových, arylových nebo aralkylových skupin, které jsou vázány k atomu dusíku.
Výraz acyl, jak se zde používá samotný nebo část jiné skupiny, jaká je zde vymezena, se vztahuje k organickému zbytku, který je vázán ke karbonylové skupině (vzorce C=O), a mezi příklady acylových skupin se zahrnuje alkanoyl, alkenoyl, aroyl, aralkanoyl, heteroaroyl, cykloalkanoyl a podoboné skupiny.
Výraz alkanoyl, jak se zde používá samotný nebo část jiné skupiny, se vztahuje k alkylu, který je vázán ke karbonylové skupině.
Pokud není uvedeno jinak, výraz nižší alkenyl nebo alkenyl, jak se zde používá samotný nebo jako část jiné skupiny, se vztahuje k přímému nebo rozvětvenému řetězci ve zbytku, který obsahuje od 2 do 20 atomů uhlíku, výhodně od 3 do 12 atomů uhlíku a obzvláště výhodně od 1 do 8 atomů uhlíku v normálním řetězci, a obsahuje od 1 do 6 dvojných vazeb v normálním řetězci, jako je vinyl, 2-propenyl, 3-butenyl, 2-butenyl, 4-pentenyl, 3-pentenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 2-heptenyl, 3-heptenyl, 4-heptenyl, 3-oktenyl, 3-nonenyl, 4-decenyl, 3-undecenyl, 4-dodecenyl, 4,8,12-tetradekatrienyl a podobné skupiny, a který může být popřípadě substituován 1 až 4 substituenty, a to atomem halogenu, halogenalkylovou skupinou, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, alkenylovou skupinou, alkinylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou, heteroarylovou skupinou,
9 9 9
4 9
4 9 · € 9 9
9 ·
- 23 ····
cykloheteroalkylovou skupinou, alkanoylaminoskupinou, alkylamidoskupinou, arylkarbonylaminoskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, thiolovou skupinou a/nebo alkylthioskupinou, stejně jako libovolnými jinými substituenty, které jsou vymezeny pro R5 nebo R6.
Pokud není uvedeno jinak, výraz nižší alkinyl nebo alkinyl, jak se zde používá samotný nebo jako část jiné skupiny, se vztahuje k přímému nebo rozvětvenému řetězci zbytku, který obsahuje od 2 do 20 atomů uhlíku, výhodně od 2 do 12 atomů uhlíku a obzvláště výhodně od 2 do 8 atomů uhlíku v normálním řetězci, a dále obsahuje jednu trojnou vazbu v normálním řetězci, jako je 2-propinyl, 3-butinyl, 2-butinyl, 4-pentinyl, 3-pentinyl, 2-hexinyl, 3-hexinyl, 2-heptinyl, 3-heptinyl, 4-heptinyl, 3-oktinyl, 3-noninyl, 4-decinyl, 3-undecinyl, 4-dodecinyl a podobné skupiny, a který může být popřípadě substituován 1 až 4 substituenty, a to atomem halogenu, halogenalkylovou skupinou, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, alkenylovou skupinou, alkinylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou, aminoskupinou, heteroarylovou skupinou, cykloheteroalkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkanoylaminoskupinou, alkylamidoskupinou, arylkarbonylaminoskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, thiolovou skupinou a/nebo alkylthioskupinou, stejně jako libovolnými jinými substituenty, které jsou vymezeny pro R5 nebo R6.
Výraz alkylen, jak se zde používá samotný nebo jako část jiné skupiny (která může také zahrnovat alkyl jako část jiné skupiny, jako například v případě aralkylu nebo heteroarylalkylu), se vztahuje k alkylovým skupinám, jak jsou vymezeny výše, které obsahují jednoduché vazby k připojení na jiné skupiny na dvou rozdílných atomů uhlíku a mohou být <*· ···· • · 9 9 ·
• · popřípadě substituovány, jak je definováno výše pro alkyl. Definice alkylenu se aplikuje na alkylovou skupinu, která spojuje jednu funkční skupinu s jinou, jako v případě aralkylového substituentu.
Výraz alkenylen a alkinylen, jak se zde používají samotné nebo jako část jiné skupiny (která také zahrnuje aíkenyl nebo alkinyl jako část jiné skupiny, jako například v případě arylalkenylu nebo arylalkinylu), se vztahuje k alkenylovým skupinám, jaké jsou vymezeny výše, a alkinylovým skupinám, jako jsou vymezeny výše, které obsahují jednoduché vazby k připojení na dva rozdílné atomů uhlíku.
Vhodné alkylenové, alkenylenové a alkinylenové skupiny nebo skupiny vzorce (CH2)n nebo (CH2)p (které mohou zahrnovat alkylenové, alkenylenové a alkinylenové skupiny, jak jsou zde definovány), mohou popřípadě obsahovat 1, 2 nebo 3 alkylové, alkoxylové, arylové, heteroarylové, cykloheteroalkylové, alkenylové, alkinylové, oxo, aryloxylové, hydroxylové, halogenové substituenty, stejně jako libovolné ze substituentů definovaných pro R5 nebo R6, a kromě toho mohou mít jeden z atomů uhlíku v řetězci nahrazen atomem kyslíku, skupinou vzorce N-H, N-alkylem nebo N-arylem. Příklady alkylenové, alkenylenové a alkinylenové skupiny nebo skupin vzorce (CH2)n nebo (CH2)p zahrnují skupiny vzorce •CH =CH —CH2 —, — CH2CH =CH —C =C —CH,
GHa-fřO •ch2c s=cch2 — ch2—ch2—ch2—, o ch3 —C =CH — CH,—’
- 25 • * · » · * ·· 9
-(ch2)2 —, — (CH2)3 —, —(CH2)4 —, ch3 (CH^ —C —CH2CH2 — , I ch3 ch2ch
I ch3 —ch2chch2
C2H5
-CHCHj —» I ch3 •chch2ch2 —,
I
CaHs —chchch2 —,
I i ch3 ch3 o
II o
II o
II ch2ch2o-c— , — ch2ch2n-c— . -CH2CH2-N-C— , H Čh3
CHa —CH2““Č —CH2 — » —(CH2)5 — , —(CH^ —-C — CH2 t
CHa
Cl
I ch3 ch3
CH2 —CH — CH2— , — (CHaJj — CH— , -CH2— CH~C—
CH3 ch3 —CH2 —CH —CH —ch2 —, —CH2 —CH — CH2— CH — ,
I I ch3 ch3
OH
I •CH —CH2CH2
I
CH,
CH,
OCH3
I
-ch-ch2ch2 t — CH2OCH2— och2ch2— , —ch2nhch2— » nhch2ch2—
CH,
I — (ch2)3—cf2- , —ch2-n—ch2— N— CH2CH2ch3
F
I (ch2)2—c— ch2H ch3 , -(CH2)2—c—ch2I ch3 ch3
I (ch2)2—c—ch2H ch3
-(CHa)3 — ČCH3 nebo ch3 (ch2)3—c— l
H
Výraz atom halogenu nebo halogen, jak se zde používá samotný nebo jako část jiné skupiny, se týká chloru, bromu, fluoru a jodu, stejně jako trifluormethylové skupiny, přičemž atom chloru nebo fluoru je výhodný.
Výraz ion kovu se vztahuje k ionům alkalického kovu, jako tvoří sodík, draslík nebo lithium, a ionům kovů alkalických zemin, jakými je hořčík a vápník, stejně jako zinku a hliníku.
Výraz cykloheteroalkylová skupina, jak se zde používá samotný nebo jako část jiné skupiny, se týká pětičlenného, šestičlenného nebo sedmičlenného nasyceného nebo částečně nenasyceného kruhu, který obsahuje l nebo 2 heteroatomy, jako atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry, vázané přes atomů uhlíku nebo heteroatom, jak je možné, popřípadě přes spojovník vzorce (CH2)p, který je definován výše, jako jsou skupiny vzorce
• · 9 · · 9 «
a podobně. Výše uvedené skupiny mohou obsahovat 1 až 3 substituenty, jako některou ze skupin R1, R5 nebo R6, jak jsou vymezeny výše. Kromě toho libovolný z výše uvedených kruhů může být kondenzován k 1 nebo 2 cyklalkylovým, arylovým, heteroarylovým nebo cykloheteroalkylovým kruhům.
Výraz heteroarylová skupina nebo skupina vzorce
(také označovaným jako heteroaryl), jak se zde používá samotný nebo jako část jiné skupiny, se týká pětičlenného nebo šestičlenného aromatického kruhu, který obsahuje 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy, jako je atom dusíku, kyslíku nebo síry, a takové kruhy, které jsou kondenzovány k arylovému, cykloalkylovému, heteroarylovému nebo cykloheteroalkylovému kruhu (například benzothiofenyl nebo indolyl), vázané přes atomů uhlíku nebo heteroatom, jak je možné, popřípadě přes spojovník vzorce (CH2)p, který je definován výše, jako jsou skupiny vzorce
\=/
φ · φ · • φ φ ·
a podobné skupiny a zahrnují všechny možné N-oxidové deriváty.
Skupiny vzorce
jsou stejné nebo rozdílné, jak jsou definovány zde výše, a jsou připojeny ke středovému kruhu skupiny indenylového nebo fluorenylového typu v sousedících polohách (to znamená v poloze ortho neboli v 1,2-polohách). Příklady takových skupin zahrnují skupiny vzorce
<· · · · · ·
ve kterých u je zvoleno z atomu kyslíku, atomu síry a skupiny vzorce NR7a,
R7a znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, arylovou skupinu, skupinu vzorce -C(O)R7b nebo -C(O)OR7b,
R7b znamená alkylovou nebo arylovou skupinu, a zahrnuje všechny možné N-oxidové deriváty.
Heteroarylové skupiny, zahrnující výše uvedené skupiny, mohou popřípadě obsahovat 1 až 4 substituenty, jako jsou libovolné ze substituentů vyjmenovaných pro arylovou skupinu nebo substituenty uvedené pro skupiny R5 nebo R6, jak byly definovány výše. Kromě toho libovolný ze svrchu uvedených kruhů může být kondenzován k cykloalkylovému, arylovému, heteroarylovému nebo cykloheteroalkylovému kruhu.
Výraz cykloheteroalkylalkylový kruh, pokud se zde používá samotný nebo jako část jiné skupiny, vztahuje se k cykloheteroalkylovým skupinám, jak jsou definovány výše, vázaným přes atom uhlíku nebo heteroatom k řetězci (CH2)p.
• · · · · *
Výraz heteroarylalkylová skupina nebo heteroarylalkenylová skupina, pokud se zde používá samotný nebo jako část jiné skupiny, vztahuje se k heteroarylové skupině, jak je definována výše, vázané přes atom uhlíku nebo heteroatom k řetězci (CH2)p, alkylenové nebo alkenylenové skupině, jako jsou definovány výše.
Výraz fluorenylová skupina, fluorenylový analog nebo skupina fluorenylového typu, jak se zde používá, se týká skupiny struktury obecného vzorce nebo
Výraz skupina indenylového typu, jak se zde používá, se týká skupiny struktury obecného vzorce • » · • · * » · · ·· · • ·
(a = 2, 3 nebo 4) d15 n14 R«_za>X ZR r15. (CHa).
v kterýchžto vzorcích
Z, Z1, Z2, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R15a a R16a, jak se používají ve výše uvedených skupinách skupiny A až H mají význam vymezený výše.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I a II, kde
Ί
R znamena skupinu vzorce B' kde rvi znamená vazbu a
315 (Β* ) » « » · ·· ·
C
II
O rtAhn ϊ η
R představuje alkylenovou nebo alkenylenovou skupinu a o
Z znamena skupinu vzorce
-NH-CO .
9
R znamena alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo
1,1,1-trifluorethyl,
R znamena atom vodíku nebo fluoru,
R znamena atom vodíku nebo fluoru,
Z představuje vazbu nebo atom kyslíku, a kde
Ί 1
R představuje alkylenovou, alkenylenovou nebo alkylenovou skupinu, substituovanou oxoskupinou,
R12 představuje alkylovou, alkenylovou, aralkylovou nebo arylalkenylovou skupinu a
Z znamená atom kyslíku, síry nebo vazbu.
Ve struktuře obecného vzorce I je výhodné, pokud R2, R3 a R4 znamenají každý atom vodíku a X představuje skupinu vzorce CH2, CH2CH2 nebo CH=CH.
Ve struktuře obecného vzorce II je výhodné, pokud R6 znamená atom vodíku nebo methyl a R5 znamená cykloalkyl, fenyi, aryl nebo heteroaryl, nebo takový cykloalkyl, fenyi, aryl nebo heteroaryl, který obsahuje v poloze ortho hydrofob• · · ní substituent, jako je alkylová skupina, alkoxyskupina, halogenalkylová skupina (obsahující až 5 atomů halogenu jako substituujících skupin), trifluormethylová skupina, arylová skupina, aryloxyskupina, aralkylová skupina, arylalkoxyskupina nebo halogenalkoxyskupina (obsahující až 5 atomů halogenu jako substituujících skupin).
Je třeba rozumět, že kombinace substituentů, které vedou k chemicky nestabilním molekulám, nejsou zahrnuty do rozsahu tohoto vynálezu. Například sloučeniny podle tohoto vynálezu nezahrnují vazby vzorce -0-0-, -O-C-OH, -N-C-OH a -S-C-OH.
Sloučeniny obecného vzorce I, li, II a Iii se mohou připravit experimentálními způsoby popsanými dále uvedenými reakčními schématy. Příklady reakčních činidel a postupů pro tyto reakce jsou zde uvedeny dále a v příkladech pracovních postupů.
• · · ·
- 34 Schéma I cesty k přípravě isoindo]inonpiperidinů obecného vzorce Ia
Rl
Rs
O
H^N— iY
R1a is R1 oř (CH^COCO [BOC]
R4 Y O vznik ftalimidu r,0^n-Cnr'· o
vznik isoindolonu působením tepla
R*
R’|h
R4 redukce zinkem v kyselině octové nebo,2 cínem v kyselině chlorovodíkové o
NR’· ia
Schéma II
Další cesty k přípravě isoindolinonpiperidinů obecného vzorce Ia o
R\ R*
R4
Ylil vznik amidu jV [působením tepla nebo r*
R1a is R1 oř (CH3)3COCO [BOC] za P°ůpory A1(CH3)3]
R4 2^ Halo bázická cyklizace
kO iX vznik amidu
a) vznik mesylátu ·, s následující/.... bazickou cykližací nebo
b) Mitsunobu-ova cyklizace
R?
R’iř
R4
ia
NR1· ·· ···· ·· ····
Schéma IV
Schéma III
Zavedení substituentu R1 alkylací nebo arylací
R2
R*
O
1Δ
N-R1
Cesty k výchozích sloučeninám obecného vzorce IVb a IVc
hydrogenolýza
Ov-C*' o Yic alkylace nebo arylace aminoskupiny ° (jako ve schématu III)
N-H o Ylb hydrazinolýza
ΗχΝ
BOC ANHYDRID hydrazinolýza' n hQn-boc-- (QQn-^Qn-boc
IVc
O Vid • · ·· · · ·· ····
·· ·
Schéma V
Obecné cesty k výchozím sloučeninám obecného vzorce IVb vznik chránící skupiny >—\
-- PG-N —/ N-CHžPh
HtH—V-CH^Pti
JYa
XI la hydrogenolýza
PG-N alkylace nebo arylace .—. aminoskupiny
N·*1 ~ pg-n—/ n-h '—' (jako ve schématu III) '—'
Xllc Xllb odstranění chránící skupiny
N-R1 lYb
Schémata VI a VII
Obecné cesty ke sloučenině obecného vzorce II
-O vznik amidu alkylace nebo arylace aminoskupiny
N-R1 IVb o
ΛΟ
Ha
N-alkylace amidu
2011 reduktivní aminace
•íkyl- O
Λ ,=<Qn-r· k-CXXII
XXI Ia ·· ···· • φ φ
ΦΦ φφφφ • · ·
Schéma VIII
vznik amidu
R10CON(OMe)Me nebo DMF (R10
IA2 vodík) acylace
XIB • · · · · · ·· ····
- 38 • · · • · · ·· · · • · ·· ·
Schéma IX * 6
Příprava sloučenin obecného vzorce IAJ až IA
R · IR2
NH arylace
IA3 halo—
ZV^R33
v kterýchžto vzorcích halo představuje atom halogenu, ·· ···· ·· ····
• · · • · · ··· · ·
• · ·
- 39 R31 a R32 jsou nezávisle na sobě zvoleny z jakýchkoli skupin R2, R3 nebo R4,
R33 a R34 jsou nezávisle zvoleny z libovolných skupin R1, stejně jako znamenají aryloxyskupinu, alkoxyskupinu, arylalkoxyskupinu, heteroarylalkoxyskupinu nebo heteroaryloxyskupinu, přičemž alespoň jeden z R33 a R34 je skupina R1 a
R35 může být libovolná ze skupin R1.
Schémata X a XI
Příprava sloučeniny obecného vzorce IA?
·· ···· ·· ···» » · ► · ·· · ··
Schéma XII
Příprava sloučeniny obecného vzorce II (robotická kondenzace amidu)
CI®HaN® I .
XXVI
XXVII o . II
R4— C-OH
XXVII -XXVIII
Ve schématu XII a schématech následujících, ve fluorenylovém kruhu nebo fluorenylovém analogu, kondenzovaná arylová skupina vzorce
XX může být vždy nahrazena pětičlenným nebo šestičlenným heteroarylovým kruhem, jak je v tomto spisu vymezen.
Schéma XIII
Příprava meziproduktů, kde Z2 znamená S,
SO nebo S02
XXXV zpracování s kyselinou R12SH
alkylace
1) silná báze
2) X1—R11—γ1
v kterýchžto vzorcích χΐ a γΐ, které jsou stejné nebo rozdílné, znamenají atom halogenu nebo O-sulfonátový zbytek a znamená číslo 1 nebo 2.
• · · · · · • · · ·
9 • 9 9 9
9 9 9
- 42 Schéma XIV
Příprava sloučenin A (meziproduktů, kde Z2 znamená skupinu vzorce NHCO)
vznik amidu
lkylace ekvivalenty báze 1 1 ekvivalent X1-R11-y1
ΛΙ ΛΙ alkylace
1) > 2 ekvivalenty báze
2) > 1 ekvivalent Χ1^11^1
vznik amidu
v kterýchžto vzorcích
X1 a Y1, které jsou stejné nebo rozdílné, znamenají atom halogenu nebo O-sulfonátový zbytek.
• · · · · · • · · ·
Schéma XIVA
Alternativní způsob přípravy meziproduktu obecného vzorce XL (ke způsobu uvedenému ve schématu XIV)
báze
R12Nx=C-0
Při provádění výše uvedené reakce se mohou použít takové báze, jako je n-butyllithium, lithium-bis(trimethyl)amid a natrium-bis(trimethylsilyl)amid, v aprotickém rozpouštědle, jako v tetrahydrofuranu, za teploty od -78 do 35 °C.
Je výhodné přivést do styku výchozí sloučeninu s isokyanátem (vzorce R12N=C-O) v rozpouštědle a potom přidat bázi a popřípadě následně přidat další přebytek isokyanátu.
• 9 • · · · • 9 9 • 9 o
* 9 9 • 9 9
9 9 9 9 *
»· 9
Schéma XV
Příprava meziproduktu, kde Z1 znamená skupinu vzorce
H — N-C—
II
O
vznik amidu
halogenace nebo sulfonace
XLIIi --—---
značí atom halogenu nebo O-sulfonátový zbytek.
• Φ φ · · φ • » ·
I Φ Φ • ♦ ► ·
- 45 Schéma XVI
Grignadrova Β« adice
R12MgX
XLV
XLV zpracovaní s kyselinou
Y2— R11—SH
Y2 = OPG nebo COOMe, přičemž
OPG je chránící skupina (například benzoát) y2—r11—
XLVI
XXXV zpracovaní s kyselinou
Y2— Rii_ sh
XLVH
Yz = OPG nebo COOMe, přičemž
OPG je chránící skupina (například benzoát)
alkylace 1) silná báze
-_ XLV|
2) X1—R12 kde
X1 = atom halogenu nebo O-sulfonátový zbytek • · • · · · * · · · · · • 9 • · • · · · · ·· ·
XLVI halogenace
XLVIII nebo sulfonace
• 9 • 9 • · · » ·
*9 Φ kde χΐ = atom halogenu nebo O-sulfonátový zbytek
XXXIIIE oxidace síry
XXXIIIE -
XXXIII F(n=1) XXXIIIG (n=2) ·· φ · · ·
Φ φ
Φ Φ Φ Φ
Φ Φ
ΦΦ *
Schéma XVIA Příprava ketonů 'W”
XXXIX kde
XLII atom háiogenu nebo 1β 1) vznik chloridu kyseliny <X pro G = cl (coci)2
2) vznik amidu 7=^ „Pro G = MaN—
OMe
vznik ketonu
X1MgO— R11- MgX1
O-sulfonátový zbytek
O
Z \ R13 r14 případně
XLIIA katalyzováno Cu(I)
HO— R11
halogenace Z ---►
XLIIB
G « Cl or MeN— kie • X1 = atom halogenu nebo
O-sulfonátový zbytek a R11 je řetězec o více než 2 atomech uhlíku b<-R11
kde χΐ = atom halogenu nebo O-sulfonátový zbytek • · · • · · · • « ·· ·
Schéma XVIB
Příprava ketonů (výhodná cesta)
alkýláce 1) báze
2) PG-OR11X1 rx=ť/r (ě 'Adekarboxylace HOOC DMS0 teplota místnosti
PG-O— ru yyy,y kde X = atom halogenu nebo O-sulfonátový zbytek
XLUC
vznik ketonu
1) odstranění chránící skupiny vznik hal
XLIIE
PG is an approplate protéct Ing group: such as t-butyl(dimethyl)sllyl or t-butyl(diphenyl)sllyl, whlch can be deprotected with aqueous acid or n-Bu4NF.
v kterýchžto vzorcích
PG znamená vhodnou chránící skupinu, jako je terc.-butyl(dimethyl)silyl nebo terč.-butyl(difenyl)silyl, které je možné se zbavit působením vodné kyseliny nebo n-Bu^NF.
• · · • * • ··
- 49 Schéma XVIΙΑ
Příprava sloučenin spojených amidem ho2c
is 1) báze
2) X1-r11.co2Alkyl
HOjC, ' kdex<lehalo λικ,,ο^-βΛ=<
atom halogenu \y xý nebo Ru O-sulfonátový zbytekXLV »14
XXXIX vznik amidu r12nh2
R1<
zmýdelnění
HO2C- R11 /=
XLVII
R12-
R*~^nh
XLVIIA vznik amidu
AlkylO2C-R11 /=^ r
XLVI
R12 R,Ov«í£
XLVIII kde
Ra znamená
Schéma XVIIB
Příprava sloučenin spojených karbamátem a močovinou
XXXIX lj báze 2) X1-R11 -γ ho2c.
amidu r12nh2 ϊ1β
Rls kde X1 = atom halogenu nebo γ_ηη·\—/ O-sulfonátový zbytek, /, ,
Y = Cljf nebo CHCH2 .
a R11 je definován jako R13·:
a1·
Y = CN redukce nitrilu
H A 2ínapř. h2, Pd/C nebo pto2 737 HjNCH,-R11 '/=\ nebo NaBH4/Co(II)] 0
JcA ' R' sH
Ul
Y-R
W. W
Jr
O
LV kde W a W' jsou odštěpující se skupiny jako atom chloru, OCgH4-p-NO2 nebo N -imidazol a L je atom kyslíku nebo
NHCH
W_.L-CH2-R11'
Ϊ
LVI kde L je atom kyslíku
R1<
VY W’
LvJ
Y = ch=ch2
1) ozon
2) NaBH4
R1Z«.
ho- ch2-r11'
LIV • · · · · · • · · · • · ·
Schéma XVIIIA Příprava sulfonamidů
r5so2ci
LX iylxui
Reakce se provádí v různých rozpouštědlech, například v dichlormethanu, tetrahydrofuranu nebo pyridinu, popřípadě v přítomnosti terč.-aminu jako báze, jako pyridinu nebo triethylaminu.
Schéma XVIIIB
Příprava močovin (R5 znamená amínoskupinu)
r5'-n=c=o
Ιϊί. Xlll
LXII
Použije se 1 až 10 ekvivalentů R-C=N=0 v aprotickém rozpouštědle, jako v toluenu, za teploty od 0 do 150 °C. R5 znamená alkylovou, arylovou, heteroarylovou nebo aralkylovou skupinu.
Schéma XIXA
Obecná cesta ke konečné sloučenině
R*—^ V-H
, , XLVIIA i
p1_ γ1 η λ -- nebo
• , II
alkylace aminu
kde
R-*- má význam jako ve sloučenině obecného vzorce XXXIIIA-K
nebo znamená nějaké jiné R1, jak je zdě definováno.
• · • · • · · φ
- 52 Schéma ΧΙΧΒ
Obecná cesta ke konečným sloučeninám (obecného vzorce I nebo obecného vzorce II)
PG-N
Xllc
R1-X1 alkylace aminu
PG-N
JYfe kde
R ma význam jako ve sloučenině obecného vzorce XXXIIIA-K nebo znamená nějaké jiné jak je zde definováno konečné sloučeniny (obecného vzorce I nebo odstranění skupiny chránící jako ve schématech
I, II, VI, Vlil, X, XI, 11} XVIIIA, XVIIB H2N—r1
XíiU
Příkladem chráněného dusíku (PG-N) je t-BuOC=ONH, (BOC amino)skupina, která se může zbavit chránící skupiny za mírných podmínek, jako působením bezvodého chlorovodíku v dioxanu nebo působením čisté kyseliny trifluoroctové.
·· *··· • · · · · · • ·
- 53 Schéma XX
Oxidace síry na konci reakčního sledu
1) HC1* nebo CF3CO2H*
-:—- i10
2) selektivní oxidace síry
3) báze
Předchozí zpracování s kyselinou chrání bázický piperidin z oxidace
kde n
Ra znamená číslo 1 nebo 2 a je definován jako ve schématu XVIIA ·· ···· • · · · • · · • · · ·· · ·
Schéma XXI
Příprava halogenovaných meziproduktů
Jtí Alkyl Rl\<—T* 3 nebo arv]1 X %
315
HO,Cnebo aryl) R H_ PG-0 \y xů palladiový katalyzátor* * |13AJ^r14 Mze „JO
3px*oticJcG rozpouštědlo všechny alkeny v tomto schématu mohou být cis, trans nebo směsi
♦ Λ r15 PG-0 Alkyl nebo ' ^-0=0-/ aryl) ‘
Η H r palladiový katalyzátor Ria
PG-O. Π báze tvorba amidu RX2nh2
/ \ aprotické rozpouštědlo p=]— V—
XL
odstranění chránící skupiny
LXVII
Příklad: Palladiovým katalyzátorem může být Pd(Ph3P)4, bází může být natriumhydrid nebo bis(trimethylsilyl)acetamid, aprotickým rozpouštědlem může být tetrahydrofuran, dimethylformamid nebo směsi, PG- může znamenat organosilyl, jako t-Bu(Ph)2Si- a podmínky k odstranění chránící skupiny mohou vytvořit n-Bu4NF a tetrahydrofuran.
·· ···· ·· ··♦·
vznik halogenidu
Halo je Cl, Br nebo I • · · ·
Schéma XXII
Příprava 3-substituovaného piperidinu jako výchozí sloučeniny
Ff-X1 alkylace aminu kde
R1 má význam jako v obecném vzorci XXIIIA-K nebo znamená nějaké jiné R1, jak je zde definováno a X1 znamená atom halogenu nebo O-sulfonátový zbytek ó
co2et c°2Et '-Ó zmýdelnění KOH, potom HC1 R’-Ó ηΛ
OCH2Ph PhPON3, Et3N potom PhCH2OH
-ó
COOH
HCI odstranění chránící skupiny H2, Pd(OH)2/C
NH2 ’-C
Meziprodukt obecného vzorce Ω se může použít jako výchozí sloučenina k přípravě 3-substituovaných isomerů obecného vzorce li a Ili stejným metodickým postupem, jako je naznačen ve schématech I, II, IV, V, VI, VII, VIII, X, XI, XII, XVIIIA, XVIIIB, XIXB, XX a XXIII.
• · · · · ·
Schéma XXIII
Příprava N-oxidů sloučenin obecného vzorce I a obecného vzorce II
N-R1 oxidace (například perkyselinou, jako - kyselinou m-chlorperoctovou)
R- R1
N-R’
Je třeba vzít v úvahu, že ve schématech I až VI, VIII až XII, XVIIA, XVIIB, XVIIIA, XVIIIB, XIXA, XIXB, XX a XXI (které se týkají přípravy sloučenin obecného vzorce I nebo obecného vzorce II podle tohoto vynálezu) výchozí sloučeniny, které jsou znázorněny jako 4-substituované piperidinové isomery, mohou být substituovány odpovídajícími 3-substituovanými piperidinovými isomery, aby se dostaly odpovídající sloučeniny obecného vzorce li nebo obecného vzorce Ili podle tohoto vynálezu, které zahrnují 3-substituovaný piperidinový isomer.
Ve výše uvedených reakčních schématech XII až XXI, výchozí kyselina fluorenylového typu obecného vzorce XXVIII, alkohol obecného vzorce XXXV, kyseliny obecného vzorce XXXIX až XLII, keton obecného vzorce XVIV, hydrid obecného vzorce XXXIXA a amid obecného vzorce XL, popřípadě skupiny odvozené od takových sloučenin, mohou být substituovány odpovídající kyselinou, alkoholem, ketonem, hydridem a amidem obsahujícím skupiny fluorenylového typu, jak jsou uvedeny pod B,
C a D nebo skupiny indenylového typu, jak jsou uvedeny pod E, F, G a/nebo H, aby se dostaly meziprodukty vhodné k použití při přípravě sloučenin obecného vzorce I, I', II nebo II' podle tohoto vynálezu, jako v reakčních schématech I až • · · · · · ·· ···
• · ·· · • · · · • · · · · • · · · ·· · ··· 9
- 58 XXIII.
Vznik ftalimidu (reakční schémata I a IV) se může dosáhnout zahříváním na teplotu přibližně od 80 do 150 °C na olejové lázni, popřípadě v inertním rozpouštědle nebo různými jinými způsoby, které jsou známé v oboru.
Redukce (reakční schéma I) se může dosáhnout zpracováním s takovým redukčním činidlem, jako je zinek v přítomnosti kyseliny octové nebo cín v přítomnosti kyseliny chlorovodíkové pod inertní atmosférou (například pod argonem).
Příprava isoindolu (reakční schéma I) se může provádět zahříváním na rozmezí přibližně od 50 do 150 °C v organickém rozpouštědle (například v toluenu, ethanolu nebo dimethylformamidu), popřípadě v přítomnosti soli (například uhličitanu draselného) nebo terciárního aminu jako báze (například 2,6-di-terc.-butylpyridinu nebo triethylaminu).
Příprava aminu (reakční schémata II, VI, VII, VIII, X, XI, XII, XIV, XIVA, XV, XVI, XVIA, XVIIA, XVIIB a XXI) se může provádět řadou způsobů známých v oboru. Například se amin jako základní látka může zpracovat s
1) halogenidem kyseliny obecného vzorce R5C(0)halo nebo se sloučeninou obecného vzorce X nebo obecného vzorce XA v aprotickém rozpouštědle, popřípadě v přítomnosti terciárního aminu jako báze (například triethylaminu),
2) halogenidem kyseliny v přítomnosti vodné báze za podmínek Schotten-Baumannovy reakce, ·· ···· ·· φφφ* • φ • · • φ φ φ φφ φ
φ φ · φ ·· φ φ · φ φ φ · • φ ··· φ • φ φ φφφ φφ φ
3) volnou karboxylovou kyselinou (obecného vzorce R5CO2H) v přítomnosti kondenzačního činidla, jako je dicyklohexylkarbodiimid (DCC), diisopropylkarbodiimid (DIC) nebo 1-(3-dimethylaminopropy1)-3-ethylkarbodiimid-hydrochlorid (WSC), popřípadě v přítomnosti 1-hydroxybenzotriazolu (HOBT),
4) volnou kyselinou v přítomnosti N,N-karbonyldiimidazolu v aprotickém organickém rozpouštědle a potom s aminem jako základní látkou,
5) trialkylhliníkem [například Al(CH3)3] v aprotickém rozpouštědle a potom esterem (například R5CO2alkyl nebo sloučeninou obecného vzorce VIII) nebo
6) smíšeným anhydridem, reakcí kyseliny s chloridem kyseliny [například s isobutylchloroformiátem nebo chloridem kyseliny bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)fosfinové (Bop-Cl)] v přítomnosti terciárního aminu jako báze (například triethylaminu), s následujícím zpracováním s aminem jako základní látkou.
Příprava mesylátu (reakční schéma II) se může provádět zpracováním amin-alkoholové látky s methansulfonylchloridem a triethylaminem nebo pyridinem ve vhodném rozpouštědle, jako je dichlormethan.
Bázické cyklizace (reakční schéma II a VIII) se může dosáhnout zpracováním s bází (například terč.-butoxidem draselným nebo natriumhydridem) v inertním rozpouštědle, jako je například dimethylformamid, tetrahydrofuran, dimethoxymethan nebo toluenu). Mitsunobu-ova cyklizace (reakční schéma II) se může provádět způsoby obecně známými v oboru, viz ·*· Φ · • » ·
Φ · · · · ·
• · · Φ ·
* ♦ 9 99 9 například R. K. Olsen, J. Org. Chem., 49, 3527 (1984) a M. J. Genin a kol., J. Org. Chem., 58, 2334-2337 (1993).
Podle jiného provedení se směs sloučenin obecného vzorce IV a obecného vzorce VIII může konvertovat na sloučeninu obecného vzorce Ia v jediné reakční nádobě tím, že se směs zahřeje v protickém rozpouštědle (například ve vodě, methanolu, ethanolu, isopropanolu nebo jejich směsi) na teplotu od 100 do 200 °C, viz například evropská patentová přihláška č. 81/26749 nebo francouzský patent č. 2 548 666 (1983) .
Zavedení a odstranění chránící skupiny (reakční schéma
III, IV, V, XVI, XVIB, XIXB a XXI) se může provádět způsoby obecně známými v oboru, viz například T. W. Greene,
Protecting Groups in Organic Synthesis, 2. vyd. (1991). PG ve schématech označuje skupinu chránící dusík. Zvláště vhodnou skupinou je terč.-butoxykarbonyl (BOC), který může být odvozen od průvodního anhydridu, jak je znázorněno ve schématu IV. BOC-Chráněné aminy se mohou obvykle zbavit chránící skupiny zpracováním s kyselinou (například s kyselinou trifluoroctovou nebo kyselinou chlorovodíkovou) způsoby, kterým dobře rozumí řadový odborník v oboru.
Hydrogenolýza (reakční schéma III, IV a V) se může provádět vodíkem za použití zařízení vybaveného balónkem nebo v Parrově třepacím přístroji, v přítomnosti katalyzátoru (například palladia na aktivním uhlí).
Alkyláce nebo aryláce aminem (reakční schémata III,
IV, V, IX, XII, XIXA a XIXB) se může provádět způsoby známými v oboru. Vhodné způsoby popisuje L. Cortizo v J. Med. Chem., 34., 2242-2247 (1991). Například alkylace nebo arylace se může • 4 · · · · • β
4
9 9 9 • 44
4 9 4 provádět zpracováním aminové sloučeniny s halogenidem (například sloučeninou vzorce R^-halo) nebo s oxytosylátem (například R1-0-tosylát) v aprotickém rozpouštědle (například“ v dimethylformamidu), popřípadě v přítomnosti terciárního aminu (například triethylaminu) nebo anorganické báze (například uhličitanu draselného).
Reduktivní aminace se může použít jako alternativní řešení k výše zmíněným způsobům alkylace a arylace aminem, pokud R1, R6 nebo R7 znamenají skupinu vzorce R9R10CH- a R9 a R10 znamenají každý nezávisle na sobě atom vodíku, alkyl, alkenyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroarylalkyl, cykloalkyl nebo cykloalkylalkýl, nebo R9 a R10 tvoří dohromady alkylen (to znamená R9R10CH- tvoří cykloalkylovou skupinu). Taková reduktivní aminace se může provádět zpracováním aminu s
a) ketonem nebo aldehydem obecného vzorce R9-C(O)-R10,
b) NaBH4, NaBHgCN nebo NaB(acetoxy)3H,
c) protickým rozpouštědlem (například methanolem) nebo dipolárním aprotickým rozpouštědlem (například acetonitrilem) a popřípadě
d) kyselinou (například kyselinou octovou, kyselinou trifluoroctovou, kyselinou chlorovodíkovou nebo isopropoxidem titanu). Pokud R1 znamení aryl nebo heteroaryl, mohou se použít přechodné kovy (například soli nebo komplexy palladia nebo mědi) k napomáhání arylační reakci.
Alkylace isoindolonu (reakční schéma X) se může provádět zpracováním isoindolonu se silnou bází (to znamená «
«· <
s natrium-bis(trimethylsilyl)amidem nebo lithiumdiisopropylamidem), s následujícím zpracováním s alkylhalidem (například R8-halo) nebo alkylsulfonátem (například R8-tosylátem) v inertním rozpouštědle (například tetrahydrofuranu nebo dimethoxyethanu). Podle jiného provedení, jak je zřejmé na schématech X a XI, amin obecného vzorce IVb se může zpracovat za podmínek vzniku amidu s ketonem struktury odpovídající obecnému vzorci XB, aby se dostal hydroxylaktam obecného vzorce XXV, který se může podrobit redukčním podmínkám dosahovaným s takovým redukčními činidly, jako je zinek a kyselina octová nebo triethylsilan a kyselina trifluoroctová, aby se dostala sloučenina obecného vzorce IA .
Hydrazinolyza ftalimidů se může provádět za normalizovaných podmínek, které jsou známy v oboru, viz například T. W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 2. vyd. (1991).
N-Alkylace k přípravě amidu (reakční schéma VI) se může provádět zpracováním s bází (například natriumhydridem, kaliumhydridem, KN[Si(CH3)3]2, uhličitanem draselným, P4-fosfazenovou bází nebo butyllithiem) v aprotickém organickém rozpouštědle, s následujícím zpracováním se sloučeninou obecného vzorce R6-halo nebo s R6-0-tosylátem. Použití P4-fosfazenové báze popisuje T. Pietzonka a D.
Seebach v Angew. Chem. Int., Ed. Engl., 31, 1481 (1992).
Dehydratace (schéma VIII) se může provádět za použití silné kyseliny, jako kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové nebo kyseliny trifluoroctové.
Hydrogenace (schéma VIII) lze provést v přítomnosti obvyklého katalyzátoru, jako palladia na uhlí, platiny nebo φ φ φ φφφφ φ φ
φφφφ •
φ φ φ rhodia pod vodíkovou atmosférou.
Adiční reakce, znázorněná ve schématu IX, se může provádět zpracováním sloučeniny obecného vzorce IA s organokovovým reakčním činidlem obecného vzorce XXIV, jako je nebo organická sloučenina lithia nebo hořčíku, kde organickou částí je alkyl nebo aryl.
Deoxygenační nebo hydrogenační reakce (schéma IX) se provádí v přítomnosti silné kyseliny, jako kyseliny trifluoroctové nebo bortrifluorid-etherát, v přítomnosti zdroje hydridu, jako je triethylsilan nebo tris(trimethylsilyl)silan.
Alkylace ve schématech XIII, XIV, XVI, XVIA a XVIB se provádí v přítomnosti báze, jako je butyllithium nebo natrium-bis(trimethylsilyl)amid. Je třeba vzít v úvahu, že R12 v R12Q může být jakákoli ze skupin R12, jak jsou zde definovány výše.
Podle jiného provedení alkylace ve výše uvedených schématech se může provádět, když bud jeden nebo oba ze substituentu Z a Z znamenají vazbu, za použiti palladia katalýzujícího alkylační reakci allylu. Při této reakci se prekurzory fluorenylového typu nebo indenylového typu (sloučeniny obecného vzorce XXVIII, XXXVI, XXXVII, XXXIX, XL nebo XLVII) nechají reagovat s bází [natriumhydridem, natrium-bis(trimethylsilyl)amidem nebo bis(trimethylsilyl)acetamidem] v přítomnosti palladiového katalyzátoru [například Pd(Ph3)4] a zbytku allylacetátu vzorce
9 9 99 9 9 · 9 99 9999 • · « · · · · · · · • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 · ··<···« * ’ 1 ** 9 9 9 9 9 1 «*··«« « · · - 64 -
(CH3CO2CH2-CH=CH-^ T nebo CH3CO2CH-CH=CH2)
v inertním rozpouštědle (například tetrahydrofuranu). Touto reakcí se zavede buď substituent -R12 (schéma XII) nebo -R11-X1 (schémata XIII, XIV, XVI a XVIA) nebo -Ri:l-OPG (schéma XVIB a XXI). Produkt této reakce obsahuje buď skupinu -R12 nebo skupinu -R11-X1 (nebo skupinu -R11-OPG), která začíná •CHjrCH=CH-í
Nasycení alkenu v R11 nebo R12 se může dosáhnout normalizovanými podmínkami katalyzované hydrogenace.
Oxidace síry ve schématech XIII, XVI a XVIII se provádí jak je popsáno dále.
Sulfidy struktury odpovídající obecnému vzorci XXXVI, XXXVIII, XXXIIIE a I9 se mohou selektivně oxidovat na sulfoxidy 1 molárním ekvivalentem reakčních činidel známých v oboru, jako je 30% peroxid vodíku, jodistan sodný nebo perkyselina (například kyselina m-chlorperbenzoová). Výsledné sulfoxidy se mohou dále převést na odpovídající sulfony působením dalšího molárního ekvivalentu nebo přebytku 30% peroxidu vodíku, manganistanu draselného, draselné soli Caroovy kyseliny (KHSO5) nebo perkyseliny (například kyseliny m-chlorperbenzoové). Alternativně se sulfony mohou připravit přímo ze sulfidů, působením alespoň 2 molárních ekvivalentů oxidačního činidla, jako 30% peroxidu vodíku nebo perkyseliny (například kyseliny m-chlorperbenzoové). V případě, kdy aminová část (jako piperidinový zbytek ve sloučenině obecného »· ···· ι· ·· «
• · · »· vzorce I9) je přítomna během oxidace, může se chránit bázický dusík předchozím zpracováním s kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina trifluoroctová (viz reakční schéma XIX).
- 1 9 >
Například když Z nebo Z znamena skupinu vzorce -CHOH, sloučeniny obecného vzorce I, li, II a Iii, ve kterém Z1 nebo Z2 znamená skupinu vzorce C=0, se mohou redukovat hydridovým činidlem, například natriumborhydridem.
Využitelnost
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou používat při prevenci, stabilizaci nebo způsobení regrese aterosklerózy u různých druhů savců podáváním terapeuticky účinného množství sloučeniny, poklesu vyvolání poklesu proteinu mikrosomního přenosu triglyceridů.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou testovat na inhibiční aktivitu proteinu mikrosomního přenosu triglyceridů za použití postupu uvedeného v US patentové přihlášce č.
177 362, podané dne 3. září 1993, kde se používá proteinu mikrosomního přenosu triglyceridů izolovaný z jednoho z těchto zdrojů:
1) mikrosomy z hovězích jater,
2) HepG2 buňky (buňky hepatomu člověka) nebo
3) rekombinantní protein mikrosomního přenosu triglyceridů člověka, který je exprimován v baciloviru.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou také « · · · · · e * » • · ♦ ο * « ··· a a používat ke snižování hladiny lipidů v seru, jako hladiny cholesterolu nebo hladiny triglyceridu (TG), u různých druhů savců tím, že se jim podává terapeuticky účinné množství sloučeniny ke snížení aktivity proteinu mikrosomního přenosu triglyceridu.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou používat pro ošetřování různých jiných stavů nebo chorob za použití přípravků, které snižují aktivitu proteinu mikrosomního přenosu triglyceridu. Například sloučeniny podle tohoto vynálezu snižují množství nebo aktivitu proteinu mikrosomního přenosu triglyceridu, a proto snižují hladiny cholesterolu a triglyceridu v seru a absorpci triglyceridu, mastných kyselin a cholesterolu, a tak jsou vhodné pro ošetřování hypercholesterolémie, hypertriglyceridémie, hyperlipidémie, pankreatitidy, hyperglykémie a obezity.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou přípravky, které snižují aktivitu proteinu mikrosomního přenosu triglyceridu a mohou být podávány různým druhům savců, jako opicím, psům, kočkám, krysám, lidem a podobně, kteří potřebují takové ošetření. Tyto přípravky se mohou podávat systémově, jako orálně nebo parenterálně.
Přípravky, které snižují aktivitu nebo množství proteinu mikrosomního přenosu triglyceridu se mohou inkorporovat do běžné formy dávkového systému, jako jsou tablety, kapsle, elixíry nebo injikovatelné přípravky. Výše uvedené dávkové formy také budou zahrnovat nezbytný fyziologicky přijatelný nosičový materiál, vehikulum, mazivo, pufr, antibakteriální přípravek, přípravek zvyšující objem (jako je mannitol), antioxidanty (kyselinu askorbovou nebo hydrogensiřičitan sodný) nebo podobné látky. Orální dávkové • · · · · · * φ · « · · · • * 9 « * 999999
9 9 9 9 9 9
9· 9' 9 9 9 9 9 9 9 9 »
- 67 formy jsou výhodné, třebaže parenterální formy jsou stejně tak uspokojivé.
Podávaná dávka se musí pečlivě upravit podle věku, hmotnosti a stavu pacienta, stejně jako podle cesty podání, dávkové formy a režimu a také podle požadovaného výsledku. Obecně dávkové formy popsané výše se mohou podávat v množství od přibližně 5 do zhruba 500 mg za den v jedné dávce nebo v rozdělených dávkách jednou až čtyřikrát denně.
Příklady provedení vynálezu
Dále uvedené příklady představují výhodná provedení vynálezu. Všechny teploty jsou uvedeny ve stupních celsia, pokud není uvedeno jinak.
Příklad 1
Způsob přípravy 9-[3-/4-(2,3-dihydro-l-oxo-lH-isoindol-2-yl)-1-piperidyl/propyl]-N-propyl-9H-fluoren-9-karboxamidu
K suspenzi 10 g (47,57 mmol) kyseliny 9-fluorenkarboxylové (Aldrich) v 80 ml dichlormethanu se pod argonovou atmosférou za teploty 0 °C přidá katalytické množství (0,5 ml) dimethylformamidu a potom se po kapkách přidá 36 ml (71,35 mmol) oxalylchloridu, jako 2-molárního roztoku v dichlormethanu. Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti a míchá po dobu 45 minut (jakmile začne reakce, dostane se čirý žlutý roztok) a po této době se reakční směs odpaří dosucha a odsává za vysokého vakua po dobu 30 minut. Žlutý odparek se rozpustí v 50 ml dichlormethanu, ochladí na teplotu 0 °C a po kapkách zpracuje se 7,8 ml (95,14 mmol) propylaminu (velmi exotermní reakce) a poté se 7 ml pyridinu, aby se odstranil přebytek kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs ztuhne a zpracuje se s 200 ml směsi dichlormethanu a vody v poměru 1:1. Vše se nechá míchat, až všechny složky přejdou do roztoku. Organické látky se dvakrát promyjí vodou, vysuší síranem sodným a odpaří, aby se dostala žlutá tuhá látka. Čištěním krystalizaci z horkého methanolu se dostanou 4,0 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako světle žluté tuhé látky. Výtěžek odpovídá 33 %.
Sloučenina má teplotu tání 198 až 200 °C.
• · · · · · « · · · « 9
9 · · · · · ♦ · « · » • · » · · · 9
9 9 9
9 9 · · · ·» 9
K roztoku 49 ml (0,55 mol) 1,4-butandiolu ve 25 ml dimethylformamidu se pod argonovou atmosférou za teploty 0 °C přidá 10,5 g (0,15 mol) imidazolu a poté 20,7 g (0,14 mol) terč.-butyldimethylsilylchloridu. Reakční směs se nechá pomalu ohřát na teplotu místnosti a míchá po dobu 18 hodin a po této době se reakční směs zředí etherem a promyje roztokem chloridu amonného, vodou, roztokem uhličitanu sodného, roztokem chloridu sodného a vysuší síranem hořečnatým. Výsledná bezbarvá sloučenina pojmenovaná v nadpisu ve formě kapaliny o hmotnosti 50 g obsahuje přibližně 15 % disilylované sloučeniny.
B(2) .
. OTBS
K roztoku 8,5 g (42 mmol) sloučeniny z části B(l) v 50 ml tetrahydrofuranu se pod argonovou atmosférou za teploty 0 °C přidá 7,3 g (108 mmol) imidazolu a 16,7 g (64 mmol) trifenylfosfinu. Tato směs se míchá po dobu 45 minut (roztok se stane homogenní) a po této době se přidá 16,2
9 9999 9 >99 99
9*9 · « I 9 · 9 • · 9 9 • 9 < 9*9 • 9 9 9 9 9 9 ·· «9 9 • · 9 *
9 9999 • 9 9 • 9 9 9 * 9 g (64 mmol) jodu v 50 ml tetrahydrofuranu po kapkách během 20 minut. Reakční směs se míchá po dobu 1 hodiny, zředí hexany a promyje 1-molárním roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztokem uhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného a nato vysuší síranem sodným. Výsledná směs se třikrát trituruje etherem, filtruje (k odstranění trifenylfosfinoxidu) a odpaří, aby se dostalo 10 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako světle žlutého oleje. Výtěžek odpovídá 61 %.
B(3) .
Ke směsi 300 mg (1,20 mmol) sloučeniny z části A v 10 ml tetrahydrofuranu se pod argonovou atmosférou za teploty 0 °C přikape 960 ml (2,40 mmol) n-butyllithia (2,5-molárního roztoku v hexanech). Výsledný oranžový dianion se míchá za teploty 0 °C po dobu 30 minut a po této době se přikape 452 mg (1,44 mmol) sloučeniny z části B. Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti a míchá po dobu 18 hodin a potom se zpracuje se směsí ethylacetátu a vody v poměru 1:1. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, odpaří a podrobí velmi rychlé chromatografií na 50 g silikagelu, při eluování směsí hexanů a ethylacetátu v poměru 4:1. Tak se získá 460 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu jako světle žluté tuhé látky. Výtěžek odpovídá 87 %.
« * · · · · • · 9 »«·· « · 9 • · * · « v · · * · 9 « »· · « • · · · · · 9 »· 9 «···«· « » ·
- 71 C.
Κ 5,6 g (12,80 mmol) sloučeniny z části B se přidá 14,1 ml (14,10 mmol) 1-molárního roztoku tetrabutylamoniumfluořidu v tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá pod argonovou atmosférou za teploty místnosti po dobu 18 hodin a poté se zředí etherem a reakce se přeruší zpracováním směsi s chloridem amonným. Organická fáze se promyje vodou a roztokem chloridu sodného a nato vysuší síranem sodným a odpaří. Velmi rychlá chromatografie se provede na 250 g silikagelu, při eluování směsí dichlormethanu a isopropanolu v poměru 95:5, aby se dostalo 4,09 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé látky. Výtěžek odpovídá 99 %.
Sloučenina má teplotu tání 73 až 75 °C.
D.
K roztoku 1 g (3,10 mmol) sloučeniny z části C ve 20 ml tetrahydrofuranu se pod argonovou atmosférou za teploty ·· · ··
O °C přidá 463 mg (6,81 mmol) imidazolu a potom 1,0 g (4,03 mmol) trifenylfosfinu. Směs se stane homogenní po 15 minutách a nato se během 20 minut přikapává 1,0 g (4,03 mmol) jodu ve 20 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti a míchá po dobu 1 hodiny a potom se zředí hexany. Organická vrstva se promyje roztokem hydrogensiřičitanu sodného, roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Velmi rychlá chromatografie se provádí ma 100 g silikagelu, při eluování směsí hexanů a ethylacetátu v poměru 1:1 a poskytne 1,1 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bezbarvého oleje. Výtěžek odpovídá 85 %.
E. Způsob přípravy 2-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]-lH-isoindol-1,3(2H)-dionu
Směs (15,0 g, 101 mmol) anhydridu kyseliny ftalové a (19,3 g, 101 mmol) 4-amino-l-benzylpiperidinu se zahřívá za míchání na olejové lázni až směs roztaje (přibližně za teploty 125 °C). Reakční směs se udržuje při této teplotě až směs znovu ztuhne (přibližně za 30 minut). Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, čištění se provádí velmi rychlou chromatografii po vnesení látky na 1 kg silikagelu, při eluování 30% ethylacetátem v hexanu. Čisté frakce se spojí a odpaří, aby se dostalo 25 g sloučeniny A jako bílé tuhé látky, která má teplotu tání 151 až 154 °C. Výtěžek odpovídá 77 %.
F. Způsob přípravy 2,3-dihydro-2-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]-lH-isoindol-l-onu
K roztoku 20,0 g (62,5 mmol) sloučeniny E v 248 ml kyseliny octové se přidá 28,6 g (438 mmol) zinkového prachu ·· ···· * · ·· ···· • φ · ·· ·· · · · ··· · · · · · ··· · * ·♦···· • · · · · · · ·· « ··· ··· ·· ·
- 73 pod argonovou atmosférou. Za mechanického míchání se reakční směs vaří pod zpětným chladičem. Reakční směs se filtruje přes rozsivkovou zeminu (Celite^R^) a potom odpaří dosucha.
K odparku se přidá 500 ml díchlormethanu, organická vrstva se dvakrát promyje vždy 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 100 ml roztoku chloridu sodného a vysuší síranem hořečnatým. Odpařením se dostane surový olej.
Výsledný odparek se dvakrát azeotropicky destiluje vždy se 30 ml toluenu a získá se bílá tuhá látka. Získaná tuhá látka se rekrystaluje z isopropanolu a tak se dojde k 16 g sloučeniny B, jako bílé tuhé látky, která má teplotu tání 130 až 133 °C. Výtěžek odpovídá 80 %.
G. Způsob přípravy 2-(4-piperidyl)-2,3-dihydro-lH-isoindol-l-onu
K roztoku 8,5 g (26,4 mmol) sloučeniny z části F v 65 ml ethanolu se přidá 3,5 ml (52,8 mmol) kyseliny octové a potom 0,7 g 10% palladia na aktivním uhlí pod argonovou atmosférou. Suspenze se profoukne dusíkem a míchá za tlaku vodíku 309 kPa po dobu 48 hodin. Reakční směs se filtruje přes rozsivkovou zeminu (Celite^R^) a promyje ethanolem. Filtrát se odpaří dosucha. Výsledný odparek se rozpustí ve 100 ml chloroformu a dvakrát promyje vždy 30 ml 1-normálního roztoku hydroxidu draselného, který je nasycen chloridem sodným a poté vysuší síranem hořečnatým. Výsledný čirý roztok se odpaří dosucha a dvakrát podrobí azeotropické destilaci vždy se 30 ml toluenu. Tak se dostane 5,0 g sloučeniny G jako bílé tuhé látky, která má teplotu tání 137 až 140 °C. Výtěžek odpovídá 77 %.
H. Způsob přípravy 9-[3-/4-(2,3-dihydro-l-oxo-lH-isoindol2-yl)-l-piperidyl/propyl]-N-propyl-9H-fluoren-9-karboxamidu • 9 ···· · 9 99 9999 • 9 · ·· ·· 9 9 9 • 9« 9 9 999 • 99 · 9 999999
9 9 9 9 9 9 •9 » ······ 99 ·
- 74 K roztoku 330 mg (0,76 mmol) sloučeniny z části D v 5 ml dimethylformamidu se pod argonovou atmosférou za teplotu místnosti přidá 210 mg (1,52 mmol) uhličitanu draselného a potom 198 mg (0,76 mmol) sloučeniny z části G. Směs se míchá za teploty místnosti po dobu 72 hodin a po této době se reakční směs zředí etherem a promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Rekrystalizací z horkých hexanů se dostane 270 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé látky. Výtěžek odpovídá 68 %.
Sloučenina má teplotu tání 136 až 138 °C.
Analýza pro C34H39N3O2 (%):
vypočteno: C, 78,28, H, 7,53, N, 8,05, nalezeno: C, 78,11, H, 7,62, N, 8,09.
Příklad IA
Způsob alternativní syntézy hydrochloridové soli sloučeniny z příkladu 310
K roztoku 12 g (23,1 mmol) volného aminu z příkladu 5 ve 400 ml absolutního ethanolu se přidá 1,2 g 10% palladia na aktivním uhlí. Směs se hydrogenuje v Paarově přístroji za tlaku 275 kPa po dobu 2 hodin a potom filtruje přes rozsivkovou zeminu (Celite^R^). Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a dostane se bezbarvý olej. Získaná sloučenina se rozpustí ve 100 ml methanolu a k roztoku se přikape 20 ml (20 mmol)
1,0-molárního chlorovodíkovu v diethyletheru. Reakční směs se míchá po dobu 10 minut a potom odpaří za sníženého tlaku. Odparek se výjme 2 ml acetonitrilu a poté přidá 25 ml vody. Slabě zakalený roztok se lyofilizuje přes noc. Tak se dostane
9999 ·· ···· ·· · • Φ 9
9 9
999 9
9
11,1 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílého lyofilizátu. Výtěžek odpovídá 86 %.
Analýza pro C34H39N3O2.1,3HC1.1,6H2O (%):
vypočteno: C, 68,24, H, 7,33, N, 7,02, Cl, 7,76, nalezeno: C, 68,27, H, 7,31, N, 6,99, Cl, 7,77.
Příklad 2
Způsob přípravy 2,3-dihydro-2-[l-/4-oxo-4-(9-propyl-9H-fluoren-9-yl)butyl/-4-piperidyl)-lH-isoindol-l-on-monohydrochloridu
K míchanému roztoku 28,55 g (301,9 mmol) 3-chlor-l-propanu (Aldrich) ve 300 ml tetrahydrofuranu se za teploty -20 °C pod argonovou atmosférou přikape 101 ml (303 mmol)
3,0-molárního methylmagnešiumchloridu v tetrahydrofuranu během 20 minut. Reakční směs se udržuje po dobu 30 mnut za teploty -20 °C, potom se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnosti a přidá se k ní 11,0 g (452,8 mmol) hořčíkových třísek a vše se vaří pod zpětným chladičem. Na začátku varu pod zpětným chladičem se přidá 0,60 ml (6,94 mmol) 1,2-dibromethanu a po 1 hodině varu pod zpětným chladičem se přidá dalších 0,60 ml této sloučeniny. Po 2 hodinách za varu pod zpětným chladičem se reakční směs nechá ochladit na teplotu místnosti.
B.
B(l). Způsob přípravy kyseliny 9-propyl-9H-fluoren-9-karboxylové
Roztok 12 g (57 mmol) kyseliny 9-fluorenkarboxylové ve 250 ml tetrahydrofuranu se ochladí na teplotu 0 °C pod argonovou atmosférou a k ochlazenému roztoku se přidá 71,25 ml (2 ekvivalenty) 1,6-molárního roztoku n-butyllithia v hexanu a potom se přidá 7,5 ml (13,1 g, 77 mmol) n-propyljodidu. Reakční směs se míchá za teploty 0 °C po dobu 6 hodin a poté se přidá další 1 ml n-propyljodidu. Reakční směs se míchá další 4 hodiny za teploty 0 °C. Poté se reakce přeruší přidáním 75 ml vody a hodnota pH se upraví na 1 pomocí 3-normální kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se třikrát extrahuje vždy 200 ml hexanu a hexanový extrakt se promyje vodou a roztokem chloridu sodného a dále vysuší bezvodým síranem sodným. Rozpouštědla se odpaří a dostane se surová sloučenina, tvořená žlutým olejem, který se rozpustí v přibližně 250 ml ethanolu a vaří pod zpětným chladičem s Darco-60, filtruje přes rozsivkovou zeminu (Celite^R^)
- η
a odpaří na přibližně polovinu původního objemu. K reakční směs se pomalu přidává voda, až se směs zakalí. Reakční směs se znovu zahřeje a nechá pomalu ochladit na teplotu místnosti. Tak se získá 10,5 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bezbarvých krystalů. Výtěžek odpovídá 73 %.
Sloučenina má teplotu tání 120 až 122 °C.
B(2) .
Roztok 4,5 ml (8,93 mmol) oxalylchloridu se přidá během 5 minut k roztoku sloučeniny z části B(l) v 10 ml dichlormethanu, který obsahuje 2 kapky dimethylformamidu. Reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 2 hodin, potom odpaří za sníženého tlaku a dostane se 1,6 g surového chloridu kyseliny, jako tmavě žluté tuhé látky.
C.
Roztok 1,07 g (3,97 mmol) sloučeniny z části B v 10 ml tetrahydrofuranu se pod argonovou atmosférou ochladí na teplotu 0 °C. 38 mg (0,20 mmol) jodidu měďného se přikape během 10 minut k 14,5 ml (4,37 mmol) 0,3-molárního roztoku sloučeniny z části A v tetrahydrofuranu. Po přidání se ukáže tmavo červený roztok, ale barva se rychle rozptýlí mícháním. Opakní žlutá reakční směs se míchá za teploty 0 °C po dobu 45 minut a poté se reakce rychle přeruší přidáním 10 ml nasyceného roztoku chloridu amonného. Reakční směs se zředí 10 ml vody a třikrát extrahuje vždy 30 ml ethylacetátu. Spojené organické vrstvy se promyjí vždy 10 ml nasyceného roztoku chloridu amonného, vodou a roztokem chloridu sodného a potom se vysuší síranem hořečnatým. Odpařením se dostane 1,3 g žlutého oleje, který se čistí velmi rychlou chromatografií na 150 g silikagelu, přičemž látka se vnáší s 50% ethylacetátem v hexanu a eluuje 25% ethylacetátem v hexanu. Tak se dostane 885 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bezbarvého oleje. Výtěžek odpovídá 76 %.
D.
431 mg (2,42 mmol) N-bromosukcinimidu se vnese do roztoku 647 mg (2,20 mmol) sloučeniny z části C a 634 mg (2,42 mmol) trifenylfosfinu v 7 ml dichlormethanu za teploty 0 °C pod argonovou atmosférou. Reakční směs se míchá za teploty 0 °C po dobu 1 hodiny, zředí 20 ml dichlormethanu a promyje 5 ml 10% vodného roztoku siřičitanu draselného, 5 ml vody a 5 ml roztoku chloridu sodného a poté vysuší síranem hořečnatým. Směs se filtruje a k filtrátu se přidají 3 g silikagelu. Odpařením se dostane zelený prášek, který se čistí velmi rychlou chromatografií na 50 g silikagelu, při eluování 30% dichlormethanem v hexanu. Získá se 733 mg • · · ·
sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bezbarvého oleje. Výtěžek odpovídá 93 %.
E. Způsob přípravy 2,3-dihydro-2-[l-/4-oxo-4-(9-propyl-9H-fluoren-9-yl)butyl/-4-piperidyl]-lH-isoindol-l-on-monohydrochloridu
Roztok 336 mg (0,941 mmol) sloučeniny z části D a 225 mg (1,04 mmol) sloučeniny z části G příkladu 1 ve 3 ml absolutního ethanolu se vaří pod zpětným chladičem přes noc (20 hodin) pod argonovou atmosférou a ochladí na teplotu místnosti. V této době se vysráží bílá tuhá látka. Směs se odpaří za sníženého tlaku a výsledná sraženina se rozdělí mezi 20 ml ethylacetátu a 10 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se promyje 5 ml vody a 5 ml roztoku chloridu sodného a potom se vysuší síranem sodným. Odpařením se dostane 415 mg bezbarvého oleje, který se čistí velmi rychlou chromatografií na 50 g silikagelu, při eluování 25% acetonem v dichlormethanu. Tím se dostane 205 mg požadovaného volného aminu, jako bezbarvého oleje.
K roztoku aminu, který byl připraven jak uvedeno výše, ve 3 ml diethyletheru se přidají 3 ml (3 mmol) 1-normální kyseliny chlorovodíkové v diethyletheru. Směs obsahující tuhou látku charakteru gumy se odpaří za sníženého tlaku a dostane se gumovitá skelná hmota. Produkt se rozpustí ve 2 ml isopropanolu a k vysrážení sloučeniny se přidá 15 ml hexanu. Směs se odpaří za sníženého tlaku a dostane se pánovitá tuhá látka, která se suší za teploty 60 °C přes noc za vysokého vakua, aby se získalo 206 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé pěny. Výtěžek odpovídá 41 %.
Analýza pro C33H37C1N2O2.H20:(%):
• · ····
vypočteno: C, 72,27, H, 7,19, N, 5,11, Cl, 6,46, nalezeno: C, 72,36, H, 7,21, N, 5,02, Cl, 6,59.
Příklad 3
Způsob přípravy (E)—9—[4-/4-(1,3-dihydro-l-oxo-2H-isoindol-2-yl)-l-piperidyl/-2-butenyl-2,7-difluor-N-(2,2,2-trifluorethyl)]-9H-fluoren-9-karboxamidů
K suspenzi 7,17 g (0,036 mol) 2,7-diaminofluorenu (Aldrich) ve 25 ml tetrahydrofuranu se za teploty -10 °C pod argonovou atmosférou se přidá 71 ml (1,13 mol) HBF4 (48 až 50%). Ke konci přidávání se míchání stane obtížným v důsledku vytvoření tuhé látky, třebaže větší část tuhé látky přešla do roztoku po úplném přidání kyseliny. Do reakční směs se vnese 11 ml nasyceného vodného roztoku 7,1 g (0,103 mol) dusitanu sodného a po 90 minutách se směs filtruje, promyje 5% vodným HBF4, methanolem, potom etherem a zachycená tuhá látka se krátce suší ve filtrační nádobě. Výsledná hnědá tuhá látka o hmotnosti 9,7 g se použije pro následující reakci.
- 81 Výše zmíněná tuhá látka se suspenduje ve 100 ml xylenů a zahřívá na teplotu 110 °C po dobu 2 hodin, přičemž se pozoruje vývoj plynu. Reakční směs se potom uvede do varu pod zpětným chladičem na dobu dalších 2 hodin. Roztok se dekantuje z černé látky charakteru dehtu v reakční baňce a těkavé podíly se oddestilují za vysokého vakua. Tak se dostane tmavě hnědá tuhá látka o hmotnosti 7,5 g. Tuhá látka se krystaluje z horkého ethanolu s získá se 1,4 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě bezbarvé tuhé látky. Černá látka charakteru dehtu se promyje etherem, promývací kapalina se spojí s matečnými louhy a odpaří za sníženého tlaku. 4,3 g odparku z olejovité tuhé látky se čistí velmi rychlou chromatografií na sloupci silikagelu (9 x 16 cm), při eluování hexany a potom 2,5% ethylacetátem v hexanech.
Dostane se 2,44 g (celkově 3,84 g) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bezbarvé tuhé látky. Výtěžek odpovídá 52 %.
B.
K roztoku 1,38 g (6,82 mmol) sloučeniny z části A v 15 ml tetrahydrofuranu se za teploty -5 °C (na lázni tvořené ledem a roztokem chloridu sodného) pod argonovou atmosférou přikape 3,4 ml 2,5-molárního roztoku (8,50 mmol) n-butyllithia v hexanech. Po 75 minutách se k reakční směsi přidá rozdrcený tuhý oxid uhličitý (suchý led, v přebytku) a poté přibližně 5 ml diethyletheru. Reakční směs se nechá míchat za teploty místnosti po dobu 19 hodin. Hnědě zbarvená reakční směs se ochladí na teplotu 0 °C, reakce se přeruší
ΦΦ φφφφ • · • · • · φφ • · φφ φφφφ ·· ·· φ φ · • · φφφ • φ φ φφφ φ φ φ φ φ φφφ φφφ φφ φ přidáním 2-normální kyseliny chlorovodíkové a vodná vrstva se dvakrát extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří za sníženého tlaku a dostane— se 1,64 g surové sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bezbarvé tuhé látky, vhodné pro následující reakci. Triturací s hexany se může odstranit nezreagovaná výchozí látka, sloučenina z části A.
C.
Roztok 500 mg (2,05 mmol) sloučeniny z části B (kyseliny 2,7-difluorfluoren-9-karboxylové) v 5 ml tetrahydrofuranu se ochladí na teplotu -30 °C pod argonovou atmosférou a k roztoku se přidá 1,64 ml (4,1 mmol, 2 ekvivalenty) 2,5-molárního roztoku n-butyllithia v hexanu. Směs se míchá za teploty -30 °C po dobu 5 minut a poté se přidá studený roztok (o teplotě -30 °C) 2,14 g (10 mmol)
1,4-dibrom-2-butenu ve 4 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá za teploty -30 °C po dobu 30 minut a poté se reakce přeruší přidáním 1-normální kyseliny chlorovodíkové. Vše se třikrát extrahuje vždy 10 ml ethylacetátu. Ethylacetátový extrakt se promyje vodou, roztokem chloridu sodného a poté se vysuší síranem sodným. Surová sloučenina se čistí na sloupci silikagelu Merck EM, při eluování 5% isopropanolem v dichlormethanu. Tak se dostane 480 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bezbarvé tuhé látky, která má teplotu tání 142 až 146 °C. Výtěžek odpovídá 62 %.
• ·· « • · • · • « • · * » ··
465 mg (1,23 mmol) kyseliny karboxylové z části C se rozpustí v 10 ml dichlormethanu a poté se přidá 50 ml dimethylformamidu. Směs se ochladí na teplotu O°C pod argonovou atmosférou a přidá se 165 mg (1,3 mmol) oxalylchloridu. Vzniklá směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá po dobu 2,5 hodiny. Směs se několikrát odpaří z dichlormethanu a dostane se surový chlorid kyseliny, jako světle žlutá tuhá látka.
Chlorid kyseliny se rozpustí v 5 ml tetrahydrofuranu a ochladí pod argonovou atmosférou na teplotu 0 °C. K ochlazenému roztoku se přidá 142 mg (1,4 mmol) triethylaminu a potom 139 mg (1,4 mmol) 2,2,2-trifluorethylaminu. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Reakce se zastaví přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a třikrát extrahuje vždy 20 ml ethylacetátu. Surová látka se čistí na sloupci silikagelu Merck EM, při eluování 10% ethylacetátem v hexanu. Dostane se 230 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako světle žluté tuhé látky. Výtěžek odpovídá 38 %.
·* · · · ♦ · ♦ · • 9 99 9 9 ♦ 9 9
9 9 9· ·
Roztok 184 mg (0,4 mmol) sloučeniny z části D ve 3 ml dimethylformamidu se míchá pod argonovou atmosférou a přidá se 55 mg (0,4 mmol) uhličitanu draselného, poté se přidá 95 mg (0,44 mmol) sloučeniny z části G z příkladu 1 a výsledná směs se míchá přes noc za teploty místnosti. Reakční směs se zředí ethylacetátem a promyje vodou, roztokem chloridu sodného a vysuší bezvodým síranem sodným. Rozpouštědla se odpaří a surový odparek se čistí na sloupci silikagelu Merck EM, při eluování 5 % isopropanolem v dichlormethanu. Tak se dostane 230 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bezbarvé tuhé látky. Výtěžek odpovídá 96 %.
Analýza pro C33H30N3F5O2.1,7 H2O (%):
vypočteno: c, 63,35, H, 5,37, N, 6,72, F, 15,18,
nalezeno: c, 63,24, H, 5,34, N, 6,45, F, 15,14.
Sloučenina má teplotu tání 168 až 170 °C.
Příklad 4
Způsob přípravy 9-[4-/4-(1,3-dihydro-l-oxo-2H-isoindol-2-yl)-1-piperidyl]butyl/-2,7-difluor-N-(2,2,2-trifluorethyl)]-9H-fluoren-9-karboxamidu • · · · • · · « · · • · · · · • 9' · ····»· «·
Roztok 100 mg (0,17 mmol) sloučeniny z příkladu 3 ve 2 ml dimethylformamidu a 2 ml methanolu, obsahující 30 mg 10% palladia na uhlí, se míchá pod vodíkovou atmosférou (balónek) po dobu 18 hodin. Reakční směs se filtruje přes 0,2mm nylonový filtr k odstranění katalyzátoru a rozpouštědlo se odpaří. Tak se dostane surová sloučenina, která je ve formě bezbarvého oleje. Tato sloučenina se čistí na sloupci silikagelu Merck EM, při eluování 5% isopropanolem (IPA) v dichlormethanu. Dostane se 91 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bezbarvé tuhé látky. Výtěžek odpovídá 90 %.
Sloučenina má teplotu tání 150 až 152 °C.
Analýza pro C33H32N3F5O4.1,75 H2O (%):
vypočteno: C, 63,01, H, 5,69, N, 6,68, F, 15,10, nalezeno: C, 63,05, H, 5,50, N, 6,48, F, 14,99.
Příklad 5
Způsob přípravy (Z)-9-[4-/4-(2,3-dihydro-l-oxo-lH-isoindol-2-yl)-l-piperidyl/-2-butenyl]-N-propyl-9H-fluoren-9-kraboxamid-monohydrochloridu • * · · · ·
A.
K roztoku 2,10 g (10 mmol) kyseliny fluorenkarboxylové (Aldrich Chemical Co.) v 50 ml tetrahydrofuranu se během 10 minut přikape 2,5-molární roztok 8,4 ml (21 mmol) n-butyllithia v hexanu za teploty 0 °C pod argonovou atmosférou. Během přidávání prvního ekvivalentu n-butyllithia reakční směs zhoustne na bílou sraženinou, která zežloutne a stane se čirou po přidání dalšího ekvivalentu sloučeniny. Reakční směs se míchá za teploty 0 °C po dobu 20 minut a poté se během 5 minut přikape 1,2 ml (11 mmol) cis-1,4-dichlor-2-butenu. Reakční směs zjasní svou barvu během přidávání této chemikálie a míchá se za teploty 0 °C po dobu 3 hodin, potom se vylije na 50 ml 1-normální kyseliny chlorovodíkové a třikrát extrahuje vždy 50 ml dichlormethanu. Spojené organické vrstvy se promyji 30 ml roztoku chloridu sodného a potom vysuší síranem hořečnatým. Odpařením se dostane 3,5 g žlutého oleje, • · · · · · · * • · · fr · ·····« • · $ · · · · • · « ······ 4 · <
který stáním poskytne krystalickou tuhou látku. Surový odparek se trituruje 20 ml hexanu. Supernatant se dekantuje a zbytek čerpá za vysokého vakua. Tak se dostane 2,93 g hnědé— tuhé látky.
K suspenzi 1,42 g (4,77 mmol) surové kyseliny připravené výše a 5 kapek Ν,Ν-dimethylformamidu v 15 ml dichlormethanu se za teploty místnosti pod argonovou atmosférou přidá 3,6 ml 2,0-molárního roztoku (7,16 mmol) oxalylchloridu v dichlormethanu. Reakční směs se nechá probublávat po dobu 10 minut, potom se míchá za teploty místnosti po dobu 90 minut a za tuto dobu se všechny tuhé látky rozpustí. Reakční směs se odpaří dosucha a dostane se oranžový olej. Surový chloridu kyseliny se rozpustí v 15 ml dichlormethanu a ochladí na teplotu 0 °C. K reakční směs se přikape 1,2 ml (14,3 mmol) propylaminu během 1 minuty a poté se vše míchá za teploty 0 °C po dobu 10 minut. Reakční směs se rozdělí mezi 50 ml ethylacetátu a 20 ml vody. Organická vrstva se dvakrát promyje vždy 20 ml 1-normální kyseliny chlorovodíkové a 20 ml roztoku chloridu sodného a potom se vysuší síranem horečnatým. Odpařením se dostane 1,7 g oranžového oleje, který se čistí velmi rychlou chromatografií na 150 ml silikagelu, při eluování dichlormethanem. Tak se získá 1,38 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako světle žlutého oleje. Výtěžek odpovídá 84 %.
B. Způsob přípravy 9-[4-/4-(2,3-dihydro-l-oxo-lH-isoindol-2-yl)-l-piperidyl/-2-butenyl]-N-propyl-9H-fluoren-9-karboxamid-monohydrochloridu
Směs 440 mg (1,30 mmol) sloučeniny z části A a 337 mg (1,56 mmol) sloučeniny z části G příkladu 1 ve 3 ml dimethylformamidu se pod argonovou atmosférou zahřívá na • · · ·
teplotu 50 °C přes noc, potom se ochladí na teplotu místnosti a rozpouštědlo se oddestiluje za teploty místnosti při vysokém vakuu. Odparek se rozdělí mezi 20 ml dichlormethanu a 7 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se promyje 5 ml roztoku chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Odpařením se dostane 900 mg světle žlutého oleje, který se čistí velmi rychlou chromatografií na 75 g silikagelu, při eluování 3% methanolem v dichlormethanu. Tak se dostane 467 mg volné báze, která je ve formě bílé pěny.
Volný amin připravený výše se rozpustí ve 3 ml methanolu a zpracuje se 3 ml 1-normální kyseliny chlorovodíkové v diethyletheru a potom odpaří dosucha. Výsledná pěna se zahřívá na teplotu 50 °C za vysokého vakua přes noc a potom na teplotu 60 °C dalších 6 hodin. Tak se dostane 420 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé látky charakteru pěny. Výtěžek odpovídá 58 %.
Analýza pro C34H38C1N302-0'7H2° vypočteno: C, 71,81, H, 6,98, N, 7,39, Cl, 6,23, nalezeno: C, 71,86, H, 7,34, N, 7,34, Cl, 6,16.
Podle způsobu popsaného v příkladech 1 až 5 se připraví následující další sloučeniny.
Příklad 6
2,3-Dihydro-2-[l-/2-oxo-2-(9-propyl-9H-fluoren-9-yl)ethyl/-4-piperidyl]-lH-isoindol-l-on-monohydrochlorid • Φ φφφφ • φ
φ » φ
MS (ES) 465 (Μ+Η).
Sloučenina má teplotu tání 146 až 149 °C.
Analýza pro C31H33C1N2O2.0,95H2O (%):
vypočteno: C, 71,85, H, 6,79, N, 5,41, nalezeno: C, 72,29, H, 7,22, N, 5,37.
Příklad 7 (E)-9-[4-/4-(2,3-Dihydro-l-oxo-lH-isoindol-2-yl)-l-piperidyl/-2-butenyl]-N-propyl-9H-fluoren-9-karboxamid-monohydrochlorid
MS (Cl) 520 (M+H).
Sloučenina má teplotu tání 115 až 116,5 °C.
• · ··· ·
Analýza pro C34H37N3O2 (%):
vypočteno: C, 78,58, H, 7,18, N, 8,09, nalezeno: C, 78,49, H, 7,26, N, 8,06.
Příklad 8
9-[3-/4-(2,3-Dihydro-l-oxo-lH-isoindol-2-yl)-1-piperidyl/propyl]-N-propyl-9H-fluoren-9-karboxamid
MS (ES, + iony) m/e 508 (M+H).
Sloučenina má teplotu tání 172 až 175 °C.
Analýza:
vypočteno: C, 78,07, H, 7,34, N, 8,28, nalezeno: C, 77,80, H, 7,50, N, 8,10.
Příklad 9
A.
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se zakoupí od společnosti Aldrich Chemical Co.
B.
Roztok 1,58 g (10,0 mmol) alkoholu z části A a 0,72 g (8,00 mmol) butanthiolu v 10 ml dichlormethanu se za teploty -20 °C zpracuje s 1,28 g (9,00 mmol) bortrifluorid-etherátu. Reakční směs se míchá za teploty -20 °C po dobu 1 hodiny a potom zahřeje na teplotu místnosti. Poté co se reakční směs míchá po dobu 18 hodin, odpaří se za sníženého • · · ·
9 9 9 · • « ·· · tlaku a surová látka se vyčistí sloupcovou chromatografií na 100 g silikagelu, při eluování hexany a potom směsí dichlormethanu s hexany v poměru 1:9. Dostane se 1,54 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bezbarvého oleje. Výtěžek odpovídá 75 %.
C.
1,0 g (3,93 mmol) sloučeniny z části B v 10 ml tetrahydrofuranu se za teploty -78 °C zpracuje s 1,75 ml (4,40 mmol) n-butyllithia v hexanech a poté s 0,81 g (4,70 mmol) l-chlor-4-brombutanu. Reakční směs se míchá po dobu 30 minut a potom se zahřívá na teplotu místnosti po dobu 18 hodin. Reakční směs se zředí 30 ml vodného roztoku chloridu amonného a 30 ml ethylacetátu. Organická frakce se vysuší síranem sodným a odpaří. Surová látka se čistí sloupcovou chromatografií na 50 g silikagelu, při eluování 500 ml acetonu a dichlormethanu v poměru 2:98 a potom směsí dichlormethanu s hexany v poměru 15:85. Dostane se 1,00 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bezbarvého oleje. Výtěžek odpovídá 73 %.
······ ·
9 9 999
9 9 9 • * · » ·
9 9 · • · · 9 » · ·
- 93 • · · · · ·
D.
ml hmotK roztoku 0,30 g (0,86 mmol) sulfidu z části C v dichlormethanu se za teploty 0 °C najednou přidá 0,37 g nostně 80% (to znamená asi 1,72 mmol) kyseliny 3-chlorperbenzoové. Směs se míchá po dobu 1 hodiny a potom se rozdělí mezi 20 ml 0,1-molárního roztoku uhličitanu draselného a 30 ml etheru. Organická frakce se vysuší síranem sodným a odpaří. Surová látka se čistí sloupcovou chromatografií na 50 g silikagelu, při eluování směsí ethylacetátu a hexanů v poměru 15:85. Tak se získá 0,24 g sulfonu, jako bezbarvého oleje.
K roztoku 0,24 g (0,64 mmol) sulfonylchloridu v 10 ml 2-butanolu se za teploty místnosti v jedné dávce přidá 1,00 g (6,66 mmol) jodidu sodného. Směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 30 hodin, kdy se zředí 20 ml vody a 30 ml etheru. Organická frakce se vysuší síranem sodným a odpaří. Surová látka se čistí sloupcovou chromatografií na 50 g silikagelu, při eluování směsí ethylacetátu a hexanů v poměru 15:85. Tak se získá 0,24 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bezbarvého oleje. Výtěžek odpovídá 81 %.
• · · · • · · · • · · • · • · ·
O • *
K míchanému roztoku 0,70 g (1,49 mmol) sloučeniny z části D v 6 ml dimethylformamidu se za teploty místnosti přidá 0,38 g (1,80 mmol) sloučeniny vzorce
C/O (tato sloučenina se připraví jak je popsáno v části
G příkladu 1). Reakční směs se zahřeje na teplotu 55 °C a nechá míchat po dobu 24 hodin. Směs se zředí 50 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 50 ml ethylacetátu. Vrstvy se oddělí a organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří. Odparek se čistí velmi rychlou chromatografii na sloupci 100 g silikagelu, při eluování 700 ml směsi methanolu a dichlormethanu v poměru 5:95 a poté 1 litrem směsi methanolu, dichlormethanu a amoniaku v poměru 5:95:0,5. Čisté frakce se spojí a odpaří, aby se dostalo 0,70 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako viskózního oleje, který tuhne stáním. Výtěžek odpovídá 85 %.
Sloučenina má teplotu tání 128 až 131 °C.
Analýza pro C34H40N2O3S.0,45 H2O: (%):
vypočteno: C, 72,29, H, 7,30, N, 4,96, S, 5,76, nalezeno: C, 72,25, H, 7,15, N, 5,00, S, 5,69.
Příklad 10
Způsob přípravy 9-[4-[4-[/(l,l-dimethylethoxy)karbonyl/amino]-1-piperidyl]butyl]-N-propyl-9H-fluoren-9-karboxamidu
A. Způsob přípravy 1,1-dimethylethylesteru kyseliny [1-(fenylmethyl)-4-piperidyl]karbamové
K roztoku 20,0 g (105 mmol) 4-amino-l-benzylpiperidinu ve 150 ml dichlormethanu se přikape roztok 25,2 g (116 mmol) di-terc.-butyldikarbonátu v 50 ml dichlormethanu za teploty °C. Poté, co je přidávání ukončeno, reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti. Reakční směs se udržuje při této teplotě po dobu 2 hodin a potom se reakční směs odpaří dosucha. Výsledný odparek se rekrystaluje z diethyletheru a dostane se 23,5 g sloučeniny A, jako bílé tuhé látky, která má teplotu tání 119 až 121 °C. Výtěžek odpovídá 76 %.
• · ·· ·· ··· ·
• · · • · · • · · · • · ·· ·
B. Způsob přípravy 1,1-dimethylethylesteru kyseliny 4-piperidylkarbamové
Suspenze 64,94 g (0,224 mol) sloučeniny A a 25,6 ml (0,447 mol) kyseliny octové v 500 ml absolutního ethanolu se zahřívá, až se všechny složky rozpustí. Po ochlazení se přidá 6,5 g (1 % hmotnostní) 10% palladia na aktivním uhlí a směs se třepe v Parrově přístroji při počátečním tlaku vodíku 275 kPa po dobu 23 hodin. Katalyzátor se odfiltruje a roztok se odpaří na čirý olej, který se rozpustí v 1,5 litru chloroformu. Organická fáze se dvakrát promyje 3-normálním roztokem hydroxidu draselného, který je nasycen chloridem sodným.
Vodná vrstva se znovu pětkrát extrahuje vždy 200 ml chloroformu. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří, aby se dostalo 65 g bílé tuhé látky, která se znovu rozpustí v 1,5 litru chloroformu a dvakrát promyje vždy 200 ml roztoku chloridu sodného, k odstranění zbytků acetátu. Spojené vodné vrstvy se znovu extrahují a spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a odpaří. Tak se dostane 40,15 g sloučeniny B, jako bílé tuhé látky, která má teplotu tání 156 až 159 °C. Výtěžek odpovídá 90 %.
• · ·
c.
Q o
CH3 CH3
Roztok 6,0 g (17,6 mmol) sloučeniny z části A příkladu 5 a 2,88 g (16,0 mmol) sloučeniny z části B ve 3 ml dimethylformamidu se míchá za teploty 50 °C přes noc. K reakční směs se přidá 150 ml ethylacetátu a organická vrstva se dvakrát promyje vždy 30 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodného, dvakrát vždy 50 ml vody a dvakrát vždy 50 ml roztoku chloridu sodného a poté vysuší síranem hořečnatým. Čištění sloučeniny pojmenované v nadpisu se provádí velmi rychlou chromatografií na 300 g silikagelu, při vnesení a eluování 2,5% methanolem v dichlormethanu. Čisté frakce se spojí a odpaří. Tak se dostanou 3,0 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bezbarvého oleje. Výtěžek odpovídá 34 %.
D. Způsob přípravy 9-[4-[4-[/(l,l-dimethylethoxy)karbonyl/amino]-1-piperidyl]butyl]-N-propyl-9H-fluoren-9-karboxamidu
K roztoku 3,0 g (5,89 mmol) sloučeniny z části C v 10 ml methanolu se za teploty místnosti přidá 300 mg 10% palladia na aktivním uhlí a reakční směs se hydrogenuje (při použití balónku) za teploty místnosti po dobu 18 hodin. Reakční směs se potom filtruje a filtrát odpaří, aby se • · ···· dostala bílá tuhá látka. Výsledná tuhá látka se rekrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu, aby se dostalo 2,90 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé látky. Výtěžek odpovídá 97 %.
Sloučenina má teplotu tání 118 až 120 °C.
Analýza pro C31H43N3°32'4 H20: vypočteno: C, 67,83, H, 8,78, N, 7,65, nalezeno: C, 67,45, H, 8,33, N, 7,52.
Příklad 11
Způsob přípravy N-[2-/4-(l,3-dihydro-l-oxo-2H-isoindol-2-yl)-1-piperidyl/ethyl]-9-propyl-9H-fluoren-9-karboxamidů
A.
K roztoku 2 g (7,93 mmol) sloučeniny z části B(l) příkladu 2 ve 30 ml dichlormethanu se pod dusíkovou • · · · • · · atmosférou přidá 1,35 g (8,32 mmol) 1,1'-karbonyldiimidazolu. Po 1 hodině se do reakční směsi vnese 0,486 g (8,32 mmol) ethanolaminu a potom 1,5 ml dimethylformamidu, aby se napomohlo rozpuštění aminu. Reakční směs se nechá míchat za teploty místnosti přes noc. Po 24 hodinách se reakční směs zředí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodná vrstva se dvakrát extrahuje dichlormethanem. Spojené organické extrakty se promyjí vodou, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku, aby se dostalo 2,55 g olejovitého odparku. Odparek se čistí velmi rychlou chromatografií na 350ml sloupci silikagelu, při eluování 30% ethylacetátem v dichlormethanu. Dostane se 1,73 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bezbarvé tuhé látky. Výtěžek odpovídá 74 %.
B.
K roztoku 1,4 g (4,74 mmol) sloučeniny z části A ve 30 ml dichlormethanu se za teploty 0 °C pod argonovou atmosférou přidá 1,39 g (5,30 mmol) trifenylfosfinu a 0,930 g (5,22 mmol) N-bromsukcinimidu a reakční směs se nechá míchat po dobu 2 hodin. Reakční směs se zředí dichlormethanem a vylije na 10% vodný roztok hydrogensiřičitanu sodného.
Vodná vrstva se čtyřikrát extrahuje dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku, aby se dostalo 3,4 g olejovitého odparku hnědě zbarveného. Odparek se čistí velmi rychlou chromatografií na sloupci silikagelu (5 x 18,5 cm), při eluování směsí dichlormethanu s hexany v poměru 4:1. Dostane se 1,52 • · · · · · ·· ····
- 100 ·· · · g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bezbarvé tuhé látky. Výtěžek odpovídá 89,5 %.
C. Způsob přípravy N-[2-/4-(1,3-dihydro-l-oxo-2H-isoindol-2-yl)-1-piperidyl/ethyl]-9-propyl-9H-fluoren-9-karboxamidu
Roztok 520 mg (1,45 mmol) sloučeniny z části B a 315 mg (1,45 mmol) sloučeniny z části G příkladu 1 v 1,5 ml dimethylformamidu se pod argonovou atmosférou míchá po dobu 1 hodiny a potom se přidá 200 mg (1,45 mmol) uhličitanu draselného a 0,5 ml dimethylformamidu. Po 24 hodinách se reakční směs rozdělí mezi nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetát. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem, chloroformem a dvakrát dichlormethanem. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným a těkavé látky se odpaří za sníženého tlaku. Tak se dostane 720 mg tuhého odparku olejovitého charakteru. Odparek se čistí velmi rychlou chromatografii na sloupci silikagelu (5x8 cm), při eluování 1% methanolem v díchlormethanu a potom 5% methanolem v díchlormethanu. Tím se dostane 184 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bezbarvé tuhé látky, která má teplotu tání
219 až 221 °C. Výtěžek odpovídá 25 %.
Analýza pro C32H35N3°2' .0,32 H20 (%: ):
vypočteno: C, 76,97, H, 7,19, N, 8,42,
nalezeno: C, 76,88, H, 7,16, N, 8,51.
Příklad 12
Způsob přípravy 9-[4-[4-[/2-(fenoxyfenyl)karbonyl/amino]-l-piperidyl]butyl]-N-propyl-9H-fluoren-9-karboxamidu ·· ···· ·· ····
A.
K roztoku 2,65 g (5,20 mmol) sloučeniny z části A příkladu 10 v 10 ml dioxanu se za teploty místnosti přidá 10 ml 4-normálního roztoku (40 mmol) kyseliny chlorovodíkové v dioxanu. Reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 3,5 hodiny. Reakční směs se potom odpaří a dostane se bílá tuhá látka. Výsledná tuhá látka se rekrystaluje z vodného methanolu a získá se 2,4 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, ve formě bílé tuhé látky. Výtěžek odpovídá 97 %.
Sloučenina má teplotu tání 156 až 160 °C.
Analýza pro C26H37C^2N3°·1z1H2° (%):
9 9 9 • β 9 9
- 103 « » * *
9
9
I <* 9 vypočteno: C, 77,38, H, 7,23, N, 6,94, nalezeno: C, 77,37, H, 7,39, N, 6,89.
Příklady 13 až 20
Podle postupů uvedených v příkladech 1 až 12 se připraví dále uvedené sloučeniny podle tohoto vynálezu.
13.
9-[5-/4-(1,3-Dihydro-l-oxo-2H-isoindol-2-yl)-l-piperidyl/pentyl]-N-propyl-9H-fluoren-9-karboxamid
Sloučenina má teplotu tání 146 až 148 °C.
MS (ES, + ion): 536 (M+H).
Analýza pro C35H42C1N3°2’1'8H2° vypočteno: C, 69,76, H, 7,29, N, 6,97, Cl, 5,88, nalezeno: C, 69,70, H, 7,39, N, 7,00, Cl, 5,74.
.
• · ··*· • · · »
- 104
« 9
9-[4-/4-(Benzoylamino)-1-piperidyl/butyl]-N-propyl-9H-fluoren-9-karboxamid
Sloučenina má teplotu tání 157 až 160 °C. MS (Cl, + ion) (M+H) 510.
Analýza pro C33H3gN3O2.0,5H20 (%): vypočteno: C, 76,41, H, 7,77, N, 8,10, nalezeno: C, 76,37, H, 7,70, N, 8,02.
15.
9-[4-/4-(2,3-Dihydro-l-oxo-lH-isoindol-2-yl)-1-piperidyl/butyl]-N-(2,2,2-trifIuoréthyl)-9H-fluoren-9-karboxamid
Sloučenina má teplotu tání 143 až 146 °C.
• 9
9 9 9
- 105
MS (ES, + iony) m/z 562 (M+H).
Analýza pro C33H34N3F3O2 (%) :
vypočteno: C, 70,57, H, 6,10, N, 7,48, nalezeno: C, 70,04, H, 6,18, N, 7,34,
F, 10,15, F, 9,87.
16.
9-[2-/4-(2,3-Dihydro-l-oxo-lH-isoindol-2-yl)-1-piperidyl/ethyl]-N-propyl-9H-fluoren-9-karboxamid-monohydrochlorid
17.
9-[4-/4-(Acetylamino)-1-piperidyl/butyl]-N-propyl-9H-fluoren-9-karboxamid
Sloučenina má teplotu tání 133 až 135 °C.
99 9
9999
- 106
9-9
MS (Cl, + ion) (Μ+Η) 448.
Analýza pro C28H37N3O2.1,0Η2Ο (%): vypočteno: C, 72,23, Η, 8,44, Ν, 9,02, nalezeno: C, 71,94, Η, 7,90, Ν, 8,88.
18.
N-Ethyl-9-[4-/4-(2,3-dihydro-l-oxo-lH-isoindol-2-yl)-1-piperidyl/butyl]-9H-fluoren-9-karboxamid
Sloučenina má teplotu tání 137 až 140 °C.
MS (Cl, M+H+) m/z 508+.
Analýza pro C33H37N3°2* 0'29H2° vypočteno: C, 77,27, H, 7,39, N, 8,19, nalezeno: C, 77,05, N, 7,38, N, 8,41.
19.
• · ··· · »· · · · ·
- 107 ·
·»
9-[4-/4-(2,3-Dihydro-l-oxo-lH-isoindol-2-yl)-1-piperidyl/butyl]-N-2,2,2-trifluorethyl-9H-xanthen-9-karboxamid
Sloučenina má teplotu tání 164 až 166 °C (za rozkladu). MS (FAB) m/z 578 (M+H).
20.
9-[4-/4-(2,3-Dihydro-l-oxo-lH-isoindol-2-yl)-1-piperidyl/butyl]-N-propyl-9H-xanthen-9-karboxamid
Sloučenina má teplotu tání 62 až 65 °C.
Analýza pro Cg 4H3 9θ3Ng.0,5Η2θΐ (% ) :
vypočteno: C, 74,70, H, 7,37, N, 7,69, nalezeno: C, 74,45, H, 7,32, N, 7,56.
• · ·»· ·
- 108 * · · <9 • · * · » · · ·
Příklad 21
Způsob přípravy 9-[4-/4-(2,3-dihydro-l,3-dioxo-lH-isoindol-2-yl)-l-piperidyl/butyl]-N-propyl-9H-fluoren-9-karboxamid-monohydrochloridu
Roztok 500 mg (1,05 mmol) sloučeniny z části A příkladu 12, 0,4 ml (2,31 mmol) diisopropylethylaminu a 170 mg (1,15 mmol) anhydridu kyseliny ftalové ve 3 ml toluenu se vaří pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin a potom se ochladí na teplotu místnosti. K reakční směs se přidá 80 ml dichlormethanu a roztok se promyje dvakrát vždy 30 ml vody, dvakrát vždy 30 ml roztoku chloridu sodného a vysuší síranem hořečnatým. Čištění se provádí velmi rychlou chromatografií na 50 g silikagelu, při vnesení a eluování 2,5% methanolem v dichlormethanu. Čisté frakce se spojí a odpaří, aby se dostala bílá tuhá látka. Výsledná látka se rozpustí v 5 ml diethyletheru a k roztoku se přidají 2,0 ml (0,77 mol) roztoku kyseliny chlorovodíkové v diethyletheru. Reakční směs se míchá po dobu 10 minut a potom se odpaří dosucha. Sloučenina se vysuší ve vakuové sušárně za teploty 50 °C během 18 hodin a dostane se 440 mg sloučeniny • » · · · · • · · β
- 109 pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé látky. Výtěžek odpovídá 73 %.
Sloučenina má teplotu tání 125 až 130 °C.
Analýza pro C34H38C1N3°3-1'3H2°
vypočteno: C, 68,57, H, 6,87, N, 7,06, Cl, 5,95,
nalezeno: c, 68,71, H, 6,66, N, 7,01, Cl, 5,82.
Příklad 22
Způsob přípravy 9-[4-/4-(2,3-dihydro-l-oxo-lH-isoindol-2-yl)-1-piperidyl/butyl]-N-propyl-9H-indeno[2,l-b]pyridin-karboxamidu
Roztok 233 mg (1,39 mmol) 1-azafluorenu [připraven z benzo[fJchinolinu známými způsoby /K. Kloc, Journal f. prakt. Chemie, 319, 959-967 (1977) a K. Kloc, Heterocycles, 9, 849-852 (1978)/] a 0,13 ml (1,39 mmol) n-propyliso• · · · · ·
- 110 -
kyanátu v 5 ml tetrahydrofuranu se třikrát odplyní ochlazením na teplotu -78 °C, evakuací a ponecháním ohřát se na teplotu místnosti a nakonec se profoukne argonem. K odplyněnému roztoku se za teploty -10 °C přikape 1,4 ml 1-molárního roztoku natrium-bis(trimethylsilyl)amidu v tetrahydrofuranu. Po 5 minutách se k červenému roztoku přidá druhá část, 0,13 ml (1,39 mmol) n-propylisokyanátu. Nyní se zeleně zbarvená reakční směs prudce ochladí a po 15 minutách se dále uvede do styku s roztokem chloridu amonného. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem, organické extrakty se promyji roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Tak se dostane červeně zbarvený tuhý odparek olejovatého charakteru o hmotnosti 535 mg. Odparek se čistí velmi rychlou chromatografií na sloupci pufrovaného silikagelu (SilicAR, 5x7 cm), při eluování 20% ethylacetátem v dichlormethanu a propláchne 5% methanolem v dichlormethanu. Tak se získá 202 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako oranžově zbarvené tuhé látky, která má teplotu tání 131 až 133 °C. Výtěžek odpovídá 58 %.
HO /X.
0-SiPh2tBu
K suspenzi 4 g (0,10 mol, 60% olejová disperze) natriumhydridu ve 100 ml tetrahydrofuranu se za teploty 18 °C (studená vodná lázeň) pod argonovou atmosférou přidá 1,4-butandiol. Vše se míchá za teploty místnosti po dobu 14 hodin a potom se rychle přikape 26 ml (0,1 mol) terč.-butylchlordifenylsilanu. Reakce se přeruší po 30 minutách přidáním vody a vodná vrstva se extrahuje hexany. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří na 33 g oleje. Odparek se čistí velmi rychlou chromatografií na sloupci silikagelu (10 x 26 cm), při eluování dichlormethanem a 5, 7,5 a potom 10% * ♦ · · * · · · · «· • · · • · A • ·· · · • · • « *
- 111 ethylacetátem v dichlormethanu. Získá se 24,5 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bezbarvého olej. Výtěžek odpovídá 74 %.
C.
O-SIPh2tBu
K roztoku 5,48 g (0,0167 mol) sloučeniny z části B,
4,3 g (0,0164 mol) trifenylfosfinu a 2,49 g (0,0366 mol) imidazolu v 70 ml tětrahydrofuranu za teploty 0 °C se přidá roztok 4,23 g (0,0167 mol) jodu v 15 ml tětrahydrofuranu během 10 minut. Po 1 hodině za teploty místnosti se reakční směs ochladí na teplotu 0 °C a reakce se přeruší 5% vodným roztokem hydrogensiřičitanu sodného. Směs se zředí vodou a hexany, organická vrstva se promyje vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří na olejovitou tuhou látku. Odparek se trituruje hexany, ochladí na teplotu 0 °C, filtruje a těkavé látky se odpaří za sníženého tlaku. Tak se dostane 7,35 g oleje. Tento odparek se čistí velmi rychlou chromatografií na sloupci pufrovaného silikagelu (SilicAR, 5 x 10 cm), při eluování 30% dichlormethanem v hexanech. Dostane se 6,2 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bezbarvého oleje. Výtěžek odpovídá 84 %.
D.
• · · · • * · • · Φ » * · · • · ·
- 112 -
Roztok 400 mg (1,58 mmol) sloučeniny z části A v 9 ml tetrahydrofuranu se třikrát odplyní ochlazením na teplotu -78 °C, evakuuje a ponechá ohřát na teplotu místnosti a nakonec se propláchne argonem. K odplyněnému roztoku se za teploty 0 °C přikape 1,3 ml 2,5-molárního roztoku n-butyllithia v hexanech. Po několika minutách se k červenému roztoku přidá 0,63 ml (1,82 mmol) sloučeniny z části C. Nyní se hnědě zbarvená reakční směs ponechá po dobu 1 hodiny a poté se reakce přeruší nasyceným roztokem roztokem chloridu amonného. Vodná vrstva se dvakrát extrahuje ethylacetátem, organický extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Tak se dostane 1,07 g oranžově zbarveného olej. Odparek se čistí velmi rychlou chromatografií na sloupci pufrovaného silikagelu (SilicAR, 5 x 8,5 cm), při eluování 8% ethylacetátem v dichlormethanu. Dostane se 817 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bezbarvého oleje. Výtěžek odpovídá 92 %.
E.
K roztoku 800 mg (1,42 mmol) sloučeniny z části D ve
3.5 ml tetrahydrofuranu se pod argonovou atmosférou přikape
1.5 ml 1-molárního tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu. Po 2 hodinách se přidá druhá část (0,15 ml) 1-molárního tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu a reakční směs se ponechá míchat další 1 hodinu. Reakční směs se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Vodná vrstva se třikrát
- 113 -
extrahuje ethylacetátem a organické extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného. První organická vrstva, obsahující méně amoniové soli, se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Tak se dostane 885 mg oleje. Odparek se čistí velmi rychlou chromatografií na sloupci 90 g pufrovaného silikagelu (SilicAR), při eluování 4,5% methanolem v dichlormethanu. Dostane se 437 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bezbarvého oleje. Výtěžek odpovídá 95 %.
F.
K roztoku 231 mg (0,712 mmol) sloučeniny z části E a 285 mg (1,09 mmol) trifenylfosfinu v 5 ml dichlormethanu se za teploty 0 °C pod argonovou atmosférou přidá 153 mg (0,860 mmol) N-bromsukcinimidu, Po 2 hodinách 15 minutách se přidá druhá část (18 mg, 0,101 mmol) N-bromsukcinimidu a reakční směs se nechá míchat další 45 minut za teploty 0 °C a potom 15 minut za teploty místnosti. Reakce se potom přeruší přidáním 10% roztoku hydrogensiřičitanu sodného a vodná vrstva se dvakrát extrahuje dichlormethanem. Spojené organické frakce se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Tak se dostane 653 mg olejovité tuhé látky. Odparek se čistí velmi rychlou chromatografií na sloupci 68 g pufrovaného silikagelu (SilicAR), při eluování 10,5% ethylacetátem v dichlormethanu. Dostane se 217 mg nestabilní sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bezbarvého oleje. Výtěžek odpovídá 78 %.
• · · • · * φ « « · φ
- 114
Κ roztoku 180 mg (0,465 mmol) sloučeniny z části F a 135 mg (0,624 mmol) sloučeniny z části G příkladu 1 v 1,6 ml dimethylformamidu se pod argonovou atmosférou přidá 65 mg (0,47 mmol) uhličitanu draselného. Po 18 hodinách a 15 minutách se purpurově zbarvená reakční směs rozdělí mezi zředěný roztok hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetát. Vodná vrstva se třikrát extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyji vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a těkavé látky se odpaří za sníženého tlaku. Tak se dostane 230 mg purpurově zbarveného oleje. Odparek se čistí velmi rychlou chromatografií na sloupci 26,5 g pufrovaného silikagelu (SilicAR), při eluování 5% a potom 6% methanolem v dichlormethanu. Dostane se 83 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bezbarvé pěny. Výtěžek odpovídá 34 %. Další sloučenina pojmenovaná v nadpisu se dostane jako 96 mg směsi, která má čistotu 92%, podle vysoko účinné kapalinové chromatografie. Výtěžek odpovídá 72 %.
Sloučenina má teplotu tání 52 až 54 °C.
MS (postřik v elektrickém poli, M+H+): m/z 523+. Příklad 23 • · • · · ·
- 115
Způsob přípravy 2,3-dihydro-2-[l-/4-hydroxy-4-(9-propyl-9H-fluoren-9-yl)butyl/-4-piperidyl]-lH-isoindol-l-onu
Roztok 300 mg (0,61 mmol) volného aminu z části D příkladu 2 ve 12 ml methanolu se ochladí na teplotu 0 °C pod argonovou atmosférou a k ochlazenému roztoku se přidá
48,5 mg (1,28 mmol, 2 ekvivalenty) natriumborhydridu. Reakční směs se míchá za teploty 0 °C po dobu 45 minut. Reakce se přeruší přidáním 1-normální kyseliny chlorovodíkové a reakční směs se třikrát extrahuje vždy 20 ml ethylacetátu. Extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Odpařením se dostane olejovitý zbytek, který se rozpustí v dichlormethanu, vysuší síranem sodným a odpaří. Dostane se 550 mg bezbarvé tuhé látky. Surová sloučenina se čistí na sloupci silikagelu Merck EM, při eluování 5% methanolem v dichlormethanu. Získá se 290 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bezbarvé tuhé látky. Výtěžek odpovídá 96 %.
Sloučenina má teplotu tání 75 až 78 °C.
MS (Cl) m/z 495 (M+H).
Příklad 24
116
Způsob přípravy 2,3-dihydro-2-[l-[3-/(9-propyl-9H-fluoren-9-yl)thio/propyl]-4-piperidyl]-lH-isoindol-l-onu
A.
K roztoku 9,12 g (0,051 mol) fluoren-9-onu ve 100 ml tetrahydrofuranu se za teploty -10 °C přikape 25,4 ml 2-molárního n-propylmagnesiumchloridu v etheru. Po 75 minutách se reakce oranžově zbarvené reakční směsi přeruší přidáním nasyceného roztoku chloridu amonného. Vodná vrstva se dvakrát extrahuje ethylacetátem, organické extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku, aby se dostalo 11,1 g olejovitého tuhého odparku. Odparek se čistí krystalizací z vodného ethanolu. Dostane se sloučenina pojmenovaná v nadpisu, která je kontaminována 14 % hmotnostními 9-hydroxyfluorenu (4 g), ve formě bezbarvé tuhé látky. Výtěžek odpovídá 30 % hmotnostním. Sloučenina je dostatečně čistá pro následující reakci.
* · • · · ·
- 117 ·· · · • · • · 9
B.
K roztoku 3,64 g (0,014 mol) sloučeniny z části A a 1,62 ml (0,015 mol) methyl-3-merkaptopropionátu ve 25 ml kyseliny octové se pod argonovou atmosférou přidá 7 kapek koncentrované kyseliny sírové. Vše se míchá za teploty místnosti po dobu 24 hodin, potom se reakční směs odpaří na třetinu původního objemu a zředí vodou. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem a organická vrstva se promyje 1-normálním roztokem hydroxidu sodného. Bázický promytý podíl se třikrát extrahuje ethylacetátem a spojené organické frakce se extrahují roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří na olejovitou tuhou látku struktury vyjádřené obecným vzorcem B1
která má hmotnost 5,55 g. Sloučenina B1 je dostatečně čistá pro následující reakci.
Rf = 0,49 (25% ethylacetát v hexanech).
K roztoku 385 mg (0,956 mmol) sloučeniny B1 v 15 ml • · · » · · • · · · · ·
- 118 » · » · • 9 9 • 9 ethanolu se přidá 470 mg (0,012 mol) natriumborhydridu.
Reakční směs se míchá přes noc, potom ochladí na teplotu 0 °C a reakce se přeruší přidáním roztoku chloridu amonného. Vodná .....
vrstva se extrahuje ethylacetátem, organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří na 390 mg olejovitého odparku. Tento odparek se čistí velmi rychlou chromatografií na sloupci silikagelu (3 x 10 cm), při eluování 3% ethylacetátem v dichlormethanu. Dostane se 110 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bezbarvého oleje. Výtěžek odpovídá 38 %, vztaženo na sloučeninu z části A.
K roztoku 110 mg (0,369 mmol) sloučeniny z části B v 0,75 ml pyridinu se za teploty 0 °C přidá 80 mg (0,42 mmol) p-toluensulfonylchloridu a reakční směs se pomalu nechá ohřát na teplotu místnosti. Po 4 a 7,5 hodinách se přidá dalších 60 a potom 40 mg (0,52 mmol) p-toluensulfonylchloridu za teploty místnosti a reakční směs se míchá za teploty 5 °C přes noc. Potom se přidá konečný podíl 40 mg (1,15 mmol) p-toluensulfonylchloridu a reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 8 hodin. Reakční směs se rozdělí mezi ethylacetát a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva se třikrát extrahuje ethylacetátem, organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří na 200 mg olejovité tuhé látky. Tento odparek se předabsorbuje na rozsivkové zemině (Celite^R^) a čistí velmi rychlou chromatografií na sloupci silikagelu (3x8
- 119 -
cm), při eluování 15% ethylacetátem v hexanech. Získá se 110 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bezbarvého oleje. Výtěžek odpovídá 66 %.
D.
O
Směs 102 mg (0,227 mmol) sloučeniny z části C, 64 mg (0,296 mmol) sloučeniny z části G příkladu 1 a 34 mg (0,246 mmol) uhličitanu draselného v 1,5 ml isopropanolu se vaří pod zpětným chladičem pod argonovou atmosférou po dobu 6 hodin.
Po ochlazení se reakční směs rozdělí mezi nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetát. Vodná vrstva se dvakrát extrahuje ethylacetátem, spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným a těkavé látky se odpaří za sníženého tlaku. Tak se dostane 126 mg oleje. Odparek se spojí s dalším surovým odparkem z identické reakce, provedené za použití 48,6 mmol sloučeniny z části C (celkově 146 mg této sloučeniny). Směs se čistí velmi rychlou chromatografií na sloupci silikagelu (3 x 5,5 cm), při eluování 4% methanolem v dichlormethanu. Tak se dostane 108 mg znečištěné sloučeniny pojmenované v nadpisu. Vzniklá směs se dále čistí velmi rychlou chromatografií na 12 g silikagelu, při eluování 4% methanolem v dichlormethanu. Získá se 101 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako olejovité pěny. Výtěžek odpovídá 74 %.
MS (postřik v elektrickém poli, M+H+): m/z 497+.
• · · · ·· ··»· • · φ φφ φφ φφ • · · φ φ · φ φφφ · φ φ · · · φ φ φφφ φ φ φ φ •· · ······ · · β
- 120 Analýza pro C32H36N2OS·0'26Η2° (%):
vypočteno: C, 76,64, Η, 7,34, Ν, 5,59, nalezeno: C, 76,73, Η, 7,27, Ν, 5,51.
Příklad 25
Způsob přípravy 2,3-dihydro-2-[l-[3-/(9-propyl-9H-fluoren-9-
K roztoku 3,64 g (0,014 mol) sloučeniny z části A příkladu 24 a 1,62 ml (0,015 mol) methyl-3-merkaptopropionátu ve 25 ml kyseliny octové se pod argonovou atmosférou přidá 7 kapek koncentrované kyseliny sírové. Vše se míchá za teploty místnosti po dobu 24 hodin, potom se reakční směs odpaří na třetinu původního objemu a zředí vodou. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem a organická vrstva se promyje 1-normálním roztokem hydroxidu sodného. Bázický promytý podíl se třikrát extrahuje ethylacetátem, spojené organické extrakty se extrahují roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří na olejovitou tuhou látku o hmotnosti 5,55 g. Dosáhne se více než 100% výtěžku.
• 9 ··· 9 • · 9
9 9 9 9
9
9 9
- 121
K roztoku 1 g (2,63 mmol) surové sloučeniny připravené výše se 25 ml dichlormethanu se za teploty 0 °C pod argonovou atmosférou přidá 1,41 g (6,13 mmol) 75% kyseliny 3-chlorperbenzoové. Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti a po 105 a po 250 minutách a dále po 6 hodinách se přidá dalších 0,25, 0,3 a 0,2 g (celkově 9,39 mmol) kyseliny 3-chlorperbenzoové. Reakční směs se uloží za teploty -80 °C na dobu 8 hodin. Po ohřátí se reakční směs rozdělí mezi 1-normální roztok hydroxidu sodného a ethylácetát. Vodná vrstva se dvakrát extrahuje ethylacetátem, organické vrstvy se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří na odparek, tvořený olejovitou tuhou látkou. Odparek se čistí velmi rychlou chromatografii na sloupci silikagelu (5x9 cm), při eluování 18% ethylacetátem v hexanech. Tak se dostane 630 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bezbarvé tuhé látky, která má teplotu tání 74 až 77 °C. Výtěžek odpovídá 67 %, vztaženo na sloučeninu z části A příkladu 24.
Analýza pro C20H22SO4·°>29H2O (%):
vypočteno: C, 66,04, H, 6,26, S, 8,81, nalezeno: C, 66,04, H, 6,11, S, 8,45.
B.
K suspenzi 559 mg (1,56 mmol) sloučeniny z části A ve 14 ml ethanolu se za teploty 0 °C pod argonovou atmosférou přidá 80 mg (3,36 mmol) natriumborhydridu a směs se ohřeje na ···· • ·
- 122 • · · · · · • · · · · • · · ··· ··· teplotu místnosti. Po 1 hodině se reakční směs ochladí na teplotu 0 °C a k reakční směs se přidá druhý podíl 80 mg (3,36 mmol) natriumborhydridu. Po 5 hodinách za teploty místnosti se reakce přeruší při teplotě 0 °C nasyceným roztokem chloridu amonného a reakční směs se dále míchá za teploty místnosti po dobu 30 minut. Vodná vrstva se dvakrát extrahuje ethylacetátem a spojené organické vrstvy se odpaří na olejovitý odparek. Tento odparek se třikrát společně odpařuje s methanolem a tím se dostane 500 mg olejovité tuhé látky. Po předabsorbování na rozsivkové zemině (Celite^R^) se odparek čistí velmi rychlou chromatografií na sloupci silikagelu (5x7 cm), při eluování 3% methanolem v dichlormethanu. Dostane se 328 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bezbarvé tuhé látky, která má teplotu tání 111,5 až 112,5°C. Výtěžek odpovídá 64 %.
C.
K roztoku 308 mg (0,933 mmol) sloučeniny z části B a 490 mg (1,87 mmol) trifenylfosfinu v 5 ml dichlormethanu se za teploty 0 °C pod argonovou atmosférou přidá 210 mg (1,18 mmol) N-bromsukcinimidu. Po 2 hodinách se k reakční směs přidá druhý podíl 40 mg (0,34 mmol) N-bromsukcinimidu a reakční směs se míchá další 1 hodinu. Reakce se potom přeruší přidáním 10% hydrogensiřičitanu sodného a vodná vrstva se dvakrát extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodou, roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Dostane se
9999
9 999
- 123
9 9
9 9
9 9
9
9 · odparek olejovité tuhé látky. Tento odparek se podrobí velmi rychlé chromatografií na sloupci pufrovaného silikagelu (SilicAR, 5x7 cm), při eluování 6,7% hexany v dichlormethanu a potom dichlormethanem. Dostane se 283 mg nestabilní sloučeniny C(l), struktury vzorce
jako bezbarvé tuhé látky, která má teplotu tání 83 až 86 °C. Výtěžek odpovídá 77 %.
Roztok 234 mg (0,595 mmol) sloučeniny C(l) a 155 mg (0,717 mmol) sloučeniny z části G příkladu 1 ve 2 ml dimethylformamidu se míchá pod argonovou atmosférou po dobu 15 hodin. K reakční směs se potom přidá 17 mg (0,078 mmol) sloučeniny z části G příkladu 1 a po 4 hodinách 33 mg (0,239 mmol) uhličitanu draselného. Po 24 hodinách se ochlazená reakční směs rozdělí mezi nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetát. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem, organické extrakty se promyji roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a těkavé podíly se odpaří za sníženého tlaku. Dostane se 357 mg oleje. Směs se čistí velmi rychlou chromatografií na sloupci silikagelu (3 x 12,5 cm), při eluování 5% methanolem v dichlormethanu, aby se dostalo 222 mg znečištěné sloučeniny pojmenované v nadpisu, stejně jako 76 mg čisté sloučeniny pojmenované v nadpisu (kontaminované 10 % dimethylformamidu). Čistá sloučenina pojmenovaná v nadpisu se rekrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanů. Tak se získá 39 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bezbarvé tuhé látky. Znečištěná sloučenina pojmenovaná ·· ···· ·· ···· ·· · ·· · · ··
124 v nadpisu se dále čisti velmi rychlou chromatografií na sloupci silikagelu o hmotnosti 24 g, při eluování 5% methanolem v dichlormethanu. Tím se dostane 153 mg (celkově 192 mg) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která má teplotu tání 138 až 141 °C (za rozkladu). Výtěžek odpovídá 61 %.
MS (postřik v elektrickém poli, M+H+): m/z 529+.
Analýza pro C32H36N2O3S.1,01H20 (%): vypočteno: C, 70,29, H, 7,01, N, 5 nalezeno: C, 70,45, H, 6,60, N, 4
5,12,
4,96.
Příklad 26
O
Způsob přípravy 2,3-dihydro-l-[4-/4-(2,3-dihydro-l-oxo-lH-isoindol-2-yl)-1-piperidyl/butyl]-N-propyl-lH-inden-1karboxamidu
CONHCH2CH2CH3
K míchané suspenzi 3,20 g (20,0 mmol) sloučeniny vzorce
9 9 9 9 »
(Aldrich) ve 20 ml dichlormethanu se za teploty místnosti pod argonovou atmosférou přidá 15,0 ml (30,0 mmol) 2-molárního roztoku oxalylchloridu v dichlormethanu a potom 0,1 ml dimethylformamidu. Při intenzivním uvolňování plynu vznikne světle žlutý roztok. Po 1 hodině se reakční směs odpaří za teploty nižší než 25 °C a odparek se rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu.
Tento roztok se potom přikape během 15 minut k roztoku 3,5 ml (46 mmol) n-propylaminu ve 25 ml tetrahydrofuranu za teploty -10 °C pod argonovou atmosférou. Po 1 hodině se reakční směs rozdělí mezi ethylacetát a 10% roztok kyseliny citrónové. Organický extrakt se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Čištěním velmi rychlou chromatografií na sloupci silikagelu (5 x 20 cm), při eluování směsí ethylacetátu a hexanů v poměru 1:2 jako elučním činidlem, se získá sloučenina pojmenovaná v nadpisu, jako žlutá tuhá látka o hmotnosti 2,36 g, která má teplotu tání 123 až 125 °C. Výtěžek odpovídá 59 %.
B.
Odplyněná suspenze 1,10 g (5,47 mmol) sloučeniny z části A a 330 mg 10% palladia na uhlí ve 25 ml ethylacetát
• · · · ♦ 9
Λ * · S» • · Λ • 9 9
- 126 se za teploty místnosti míchá při atmosférickém tlaku pod vodíkovou atmosférou po dobu 16 hodin. Reakční směs se filtruje přes rozsivkovou zeminu (Celíte^)) a odpaří, aby se dostala sloučenina pojmenovaná v nadpisu, jako bílá tuhá látka o hmotnosti 894 mg, která má teplotu tání 61 až 63 °C. Výtěžek odpovídá 81 %.
OSřtBuMe2
K roztoku 49 ml (0,55 mol) 1,4-butandiolu ve 25 ml dimethylformamidu se pod argonovou atmosférou za teploty 0 °C přidá 10,5 g (0,15 mol) imidazolu a potom 20,7 g (0,14 mol) terč.-butyldimethylsilylchloridu. Reakční směs se pomalu ohřeje na teplotu místnosti a míchá po dobu 18 hodin. Po této době se reakční směs zředí etherem a promyje roztokem chloridu amonného, vodou, roztokem uhličitanu sodného, roztokem chloridu sodného a vysuší síranem hořečnatým. Výsledná bezbarvá kapaliny sloučeniny vzorce
OSitBuMe2 t
o hmotnosti 50 g obsahuje přibližně 15 % disilylované sloučeniny.
K roztoku 8,5 g (42 mmol) výše uvedeného alkoholu v 50 ml tetrahydrofuranu se pod argonovou atmosférou za teploty 0 °C přidá 7,3 g (108 mmol) imidazolu a 16,7 g (64 mmol) trifenylfosfinu. Tato směs se míchá po dobu 45 minut (roztok se stane homogenní) a po této době se přikape 16,2 g (64 mmol) jodu v 50 ml tetrahydrofuranu během 20 minut. Reakční směs se míchá po dobu 1 hodiny, zředí hexany ·· ····
• · · · · ·
- 127 a promyje 1-molárním roztokem hydrogensiřičitanu sodného, roztokem uhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného a nato se vysuší síranem sodným. Výsledný zbytek se třikrát trituruje etherem, filtruje (k odstranění trifenylfosfinoxidu) a odpaří, aby se dostalo 10 g titulního jodbutanu, jako světle žlutého oleje. Výtěžek odpovídá 61 %.
K míchanému roztoku 0,95 ml (6,8 mmol) diisopropylaminu v 10 ml tetrahydrofuranu se za teploty -5 °C pod argonovou atmosférou přidá 2,70 ml 2,5-molárního roztoku (6,75 mmol) n-butyllithia v hexanu a vše se míchá během 15 minut. Během 10 minut se k reakční směsi přidá 593 mg (3,38 mmol) sloučeniny z části B v 5 ml tetrahydrofuranu. Výsledný tmavě oranžový roztok se míchá po dobu 30 minut a nato se k tomuto roztoku přidá roztok 1,03 g (3,31 mmol) 1-terc.-butyldimethylsilyloxy-4-jodbutanu v 5 ml tetrahydrofuranu. Během 1 hodiny vznikne světle žlutý roztok. Reakční směs se uvede do styku s nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát extrahuje ethylacetátem. Organické extrakty se spojí, vysuší síranem sodným a odpaří. Čištěním velmi rychlou chromatografií na silikagelu se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu o hmotnosti 680 mg, která je ve formě bezbarvého oleje. Výtěžek odpovídá 58 %.
• · · · » Λ » · 4 A · φ · « « # · · · #·« • « · « · ·*«·»· • · * · · · · * · * ···«·· « · >
- 128 Ε.
K roztoku 675 mg (1,73 mmol) sloučeniny z části D v 5 ml tětrahydrofuranu se za teploty místnosti pod argonovou atmosférou přidá 3 ml 1-molárního roztoku (3 mmol) tetrabutylamoniumfluoridu v tětrahydrofuranu. Po 1 hodině se reakční směs rozdělí mezi ethylacetát a 10% roztok kyseliny citrónové. Organický extrakt se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Čištěním velmi rychlou chromatografií na sloupci silikagelu (2,5 x 15 cm), při eluování směsí hexanů a ethylacetátu v poměru 1:4, se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu o hmotnosti 380 mg, jako bezbarvý olej. Výtěžek odpovídá 80 %.
F.
K roztoku 380 mg (1,38 mmol) sloučeniny z části E v 5 ml tětrahydrofuranu se pod argonovou atmosférou za teploty místnosti přidá 365 mg (1,39 mmol) trifenylfosfinu a 210 mg (3,0 mmol) imidazolu a potom 360 mg (1,39 mmol) jodu v 5 ml tětrahydrofuranu. Po 15 minutách se reakce přeruší uvedeným do styku s 5% roztokem hydrogensiřičitanu sodného a reakční směs se extrahuje etherem. Organický extrakt se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Čištěním velmi rychlou ·· «·*·
- 129 • φ ♦···*· «· · · · · · » · « « • · 4 9 9 · ·
9 9 9 ·· · «· · 9 · 9 chromatografiί na sloupci silikagelu (5 x 15 cm), při eluování směsí ethylacetátu a hexanů, se dostane 442 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bezbarvého oleje. Výtěžek odpovídá 83 %.
G. Způsob přípravy 2,3-dihydro-l-[4-/4-(2,3-dihydro-l-oxo-lH-isoindol-2-yl)-1-piperidyl/butyl)-N-propyl-lH-inden-1-karboxamidu
K míchanému roztoku 430 mg (1,12 mmol) sloučeniny z části F v 5 ml dimethylformamidu se za teploty místnosti pod argonovou atmosférou přidá 265 mg (1,23 mmol) sloučeniny z části G příkladu 1. Reakční směs se zahřeje na teplotu 50 °C. Po 14 hodinách se reakce přeruší přidáním 10% roztoku hydrogensiřičitanu sodného a reakční směs se extrahuje ethylacetátem. Organický extrakt se vysuší síranem hořečnatým, odpaří a poté dvakrát znovu odpaří s toluenem. Čištění velmi rychlou chromatografii na sloupci silikagelu (2,5 x 15 cm), při eluování směsí methanolu a ethylacetátu v poměru 1:9, poskytne 425 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bezbarvé amorfní tuhé látky. Výtěžek odpovídá 88 %.
IČ (tenký film) 3470, 2940, 1680, 1660, 1530, 1510,
1470, 1455, 740 cm1.
Analýza pro C30 H39N3O2 .0, 94H2O (%] 1:
vypočteno: c, 73,45, H, 8,30, N 8,57,
nalezeno: c, 73,44, H, 8,11, N 8,47.
MS (postřik v elektrickém poli, + iony) m/e 474 (M+H).
1H NMR (CDC13, 300 MHz):
7,83 (d, 1H, J = 7 ,3 Hz) φ φ φ · · φ φ φ φφφφ
- 130
Φ φ φ
• 9 *
Φ ·
Φ
ΦΦ
7,52-7,44 (m, 3Η)
7,30-7,23 (m, 4Η)
5,53 (t, IH, J = 5,5 Hz)
4,35 (s, 2H)
4,30 (5-plet, IH, J = 5,3 Hz) 4,01 (dd, IH, J = 7,2, 7,8 Hz) 3,13 (m, 2H)
3,04 (d, 2H, J = 9,8 Hz)
2,92 (t, 2H, J = 6,7 Hz)
2,50 (5-plet, IH, J = 5,5 Hz) 2,38 (t, 4H, J = 7,7 Hz) 2,18-1,84 (m, 9H)
1,56-1,35 (m, 6H)
0,81 (t, 3H, J = 7,4 Hz) ppm.
Příklad 27
Způsob přípravy l-[4-/4-(2,3-dihydro-l-oxo-lH-isoindol-2-yl)-1-piperidyl/butyl]-2-fenyl-N-propyl-lH-inden-l-karboxamidu
A.
OSiPhjtBu
K suspenzi 6,975 g (60% disperze v minerálním oleji, 0,174 mol) natriumhydridu ve 200 ml tetrahydrofuranu se za φ
«« β ./ I • · ··Φ· ♦ « · · »· « « « · • φ φ ♦ · φ · φ φ «· φ φ ·
131 teploty místnosti pod argonovou atmosférou přidá 15,36 g (0,174 mol) 2-buten-l,4-diolu během 20 minut. Vyvíjí se plyn a vzniká hustá sraženina. Suspenze se míchá po dobu 16 hodin a potom se rychle zpracuje s 47,82 g (0,174 mol) terč.-butyldifenylchlorsilanu. Reakční směs se autogenně zahřeje na teplotu 40 °C a vznikne čirý roztok. Po 15 minutách se reakce přeruší přidáním vody a reakční směs se dvakrát extrahuje hexany. Organické vrstvy se spojí, vysuší síranem sodným a odpaří. Čištěním velmi rychlou chromatograf ií na sloupci silikagelu (12 x 30 cm), při eluování dichlormethanem, se dostane 46,6 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bezbarvého oleje. Výtěžek odpovídá 82 %.
OSiPhjtBu
K míchanému roztoku 6,53 g (20,0 mmol) sloučeniny z části A a 3,53 ml (25,3 mmol) triethylaminu v 50 ml dichlormethanu se za teploty místnosti pod argonovou atmosférou přidá 2,4 ml (22,5 mmol) anhydridu kyseliny octové a 20 mg (0,16 mmol) DMAP. Reakční směs se odpaří za teploty nižší než 30 °C a odparek se rozdělí mezi 10% roztok kyseliny citrónové a hexany. Organická vrstva se promyje vodou a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Izolovaný bezbarvý olej, o hmotnosti 7,02 g, se použije bez dalšího čištění v části F. Výtěžek odpovídá 95 %.
C.
OH
16,00 g (64,9 mmol) bezvodého chloridu čeřitého se • * · · · · • · ·»· · ♦ · «
132 míchá v evakuované baňce zahřáté na olejové lázni na teplotu 145 °C po dobu 2 hodin. Baňka se propláchne argonem, ochladí na teplotu místnosti a poté na teplotu 0 °C na ledové lázni. K získanému prášku se přidá 150 ml tetrahydrofuranu. Míchaná suspenze se ohřeje na teplotu místnosti. Po 14 hodinách se baňka znovu ochladí na teplotu 0 °C a vnese se do ní 21,2 ml 3-molárního roztoku (63,6 mmol) fenylmagnesiumchloridu v etheru. Výsledná žlutá suspenze se míchá po dobu 90 minut a potom se k suspenzi přidá roztok 5,45 g (41,2 mmol) 2-indanonu (čerstvě chromatografováného). Po 30 minutách se reakce přeruší uvedením do styku s 10% roztokem kyseliny citrónové a reakční směs se potom dvakrát extrahuje etherem. Organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Čištěním velmi rychlou chromatografií na sloupci silikagelu (5 x 20 cm), při eluování směsí dichlormethanu a hexanů v poměru 17:3, se dostane 6,66 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bezbarvého oleje. Výtěžek odpovídá 77 %.
D.
K 6,40 g (30,4 mmol) čisté sloučeniny z části C se přidá 6,4 g (47 mmol) hydrogensíranu draselného. Směs se míchá pod argonovou atmosférou a umístí na olejové lázni o teplotě 160 °C na dobu 20 minut. Výsledná tuhá hmota se ochladí a rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpaří, aby se dostalo 5,84 g požadované sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé látky, která má teplotu tání 163 až 164 °C. Výtěžek odpovídá
100 %.
* · · · · · • · « · · · • · *
- 134 • » • · • » • · • · · φ β · • « φ * • » · « · » atmosférou a zpracuje s 3,7 ml (15 mmol) bis(trimethylsilyl)acetamidu (BSA). Po 30 minutách se přidá 430 mg (0,39 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia (0) a reakční směs se vaří pod zpětným chladičem. Po 16 hodinách se oranžový roztok ochladí, odpaří a dvakrát znovu odpaří s methanolem. Gumovitý odparek se rozpustí v etheru a jednou promyje 10% roztokem kyseliny citrónové. Organický extrakt se vysuší síranem hořečnatým, odpaří a jednou znovu odpaří s toluenem.
K míchanému roztoku této sloučeniny v 10 ml dichlormethanu se pod argonovou atmosférou za teploty místnosti přidá 0,9 ml (7,0 mmol) oxalylchloridu a potom 0,05 ml dimethylformamidu. Po 1 hodině se reakční směs odpaří a dostane se oranžový olej, který se rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu.
Tento roztok se přidá k míchanému roztoku 1,4 ml (16 mmol) n-propylaminu v 10 ml tetrahydrofuranu za teploty 0 °C během 10 minut. Po 1 hodině se reakční směs zředí etherem a jednou promyje 10% roztokem kyseliny citrónové. Organický extrakt se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Čištěním velmi rychlou chromatografií na sloupci silikagelu (5 x 20 cm), při eluování dichlormethanem, se dostane 1,50 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako oranžového oleje. Výtěžek odpovídá 77 %.
G.
K míchanému roztoku 2,15 g (4,18 mmol) sloučeniny » Φ φφφφ «
135
ΦΦ φφφφ ř Φ · φφφ • Φ ·' • « · • · t φ » • a · φ ·»* ί z části F ν 15 ml tetrahydrofuranu se za teploty místnosti pod argonovou atmosférou přidá 10 ml (10 mmol) 1-molárního roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu. Po 1 hodině se reakce přeruší přidáním roztoku chloridu sodného a reakční směs se třikrát extrahuje ethylacetátem. Organický extrakt se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Čištěním velmi rychlou chromatografií na sloupci silikagelu (5 x 15 cm), při eluování směsí hexanů a ethylacetátu v poměru 3:2, se dostane 1,09 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako látky charakteru bezbarvého skla. Výtěžek odpovídá 75 %.
H.
K roztoku 209 mg (0,60 mmol) sloučeniny z části G v 10 ml ethanolu, za teploty místnosti profouknutému argonem, se přidá 45 mg 5% palladia na uhlí. Baňka se evakuuje, dvakrát propláchne argonem a uvádí do styku s vodíkem z balónku, za míchání pod vodíkovou atmosférou po dobu 30 minut. Reakční směs se filtruje přes rozsivkovou zeminu (Celite^R^) a filtrát se odpaří. Čištěním velmi rychlou chromatografií na sloupci silikagelu (2,5 x 15 cm), při eluování směsí hexanů a ethylacetátu v poměru 1:1, se dostane 92 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé pěny. Výtěžek odpovídá 44 %.
» * ···· »9 · • · · · » ·<···· ♦ · · · » t » ·· * «··«·· «· #
- 136 I.
Κ míchanému roztoku 90 mg (0,26 mmol) sloučeniny z části H ve 2 ml tetrahydrofuranu se za teploty místnosti pod argonovou atmosférou přidá 68 mg (0,26 mmol) trifenylfosf inu a 40 mg (0,57 mmol) imidazolu a potom 65 mg (0,26 mmol) jodu ve 2 ml tetrahydrofuranu. Po 10 minutách se reakce přeruší přidáním 10% roztoku roztoku hydrogensiřičitanu sodného a extrahuje etherem. Organický extrakt se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Čištěním velmi rychlou chromatograf ií na sloupci silikagelu (2,5 x 15 cm), při eluování dichlormethanem, se dostane 87 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé látky, která má teplotu tání 125 až 127 °C. Výtěžek odpovídá 73 %.
J. Způsob přípravy l-[4-/4-(2,3-dihydro-l-oxo-lH-isoindol-2-yl)-1-piperidyl/butyl]-2-fenyl-N-propyl-lH-inden-1karboxamidu
K míchanému roztoku 74 mg (0,161 mmol) sloučeniny z části I ve 2 ml dimethylformamidu se za teploty místnosti pod argonovou atmosférou přidá 40 mg (0,181 mmol) sloučeniny z části G. Reakční směs se zahřeje na 50 °C, po 14 hodinách se reakce přeruší přidáním 10% roztoku hydrogensiřičitanu sodného a reakční směs se extrahuje ethylacetátem. Organický extrakt se vysuší síranem hořečnatým, odpaří a dvakrát znovu odpaří s toluenem. Čištěním velmi rychlou chromatografii na sloupci silikagelu (2,5 x 15 cm), při eluování směsí • · ··· · ·· ····
- 137
· 9
9 9
9 9
9 • 9 « methanolu a ethylacetátu v poměru 1:12, se dostane 80 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé látky, která má teplotu tání 156 až 157 °C. Výtěžek odpovídá 91 %.
IČ (KBr pelet) 3326, 2942, 2863, 1678, 1622, 1512, 1454, 1302, 737 cm-1.
Mikroanalýza pro C36H41N3O2.1,17H2O (%):
vypočteno: C, 76,02, H, 7,68, N 7,39, nalezeno: C, 76,02, H, 7,43, N 7,30.
MS (postřik v elektrickém poli, + iony) m/e 548 (M+H).
1H NMR (CDC1 3 ' 300 : MHz) :
S 7,83 (d, 1H, J = 7,6 Hz)
7,56 (d, 2H, J = 7,6 Hz)
7,40 (s, 1H)
7,54- 7,2 (m, 9H)
5,32 (t, 1H, J = 5,8 Hz)
4,30 (d, 1H, J = 7,3 Hz)
3,05 (m, 2H)
2,85 (d, 2H)
2,62 (dt , 1H , J = 4, 2, 9
2,31 (dt , 1H , J = 4, 5, 9
2,06 (m, 2H)
1,94 (m, 2H)
1,71 (m, 4H)
1,26 (m, 4H)
0,59 (t, 3H, J = 7,3 Hz)
0,6 (m, 1H)
0,43 (m, 1H) ppm.
Příklad 28
- 138 *« ···· · » ·· ···· • · * ·· 49 9 4 4
4 4 4 4 4 9 4
4 9 · · ·*···· • · ♦ · · 9 9
4 4 944494 4 4 4
Způsob přípravy trans-2,3-dihydro-l-[4-/4-(2,3-dihydro-l-oxo-lH-isoindol-2-yl)-1-piperidyl/butyl]-2-fenyl-N-propyl-lH-inden-l-karboxamidu
K roztoku 682 mg (1,34 mmol) sloučeniny z části F příkladu 27 v 10 ml ethanolu se za teploty místnosti přidají 2 g (32 mmol) formiátu amonného. Suspenze se míchá a profukuje dusíkem po dobu 20 minut. Po přidání 1 g 10% palladia na uhlí se reakční směs míchá pod argonovou atmosférou po dobu 16 hodin. Reakční směs se filtruje přes rozsivkovou zeminu (Celite^R^) a promyje ethylacetátem. Filtrát se dvakrát promyje vodou, jednou roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Čištěním velmi rychlou chromatografií na sloupci silikagelu (5 x 15 cm), při eluování směsí etheru a dichlormethanu v poměru 1:99, se dostane 354 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bezbarvého oleje. Výtěžek odpovídá 52 %.
• · · « · » · • · ·
- 139
K míchanému roztoku 315 mg (0,534 mmol) sloučeniny z části A ve 3 ml tetrahydrofuranu se za teploty místnosti pod argonovou atmosférou přidá 1,0 ml 1-molárního roztoku (1,0 mmol) tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu. Po 1 hodině se reakce přeruší přidáním roztoku chloridu sodného a reakční směs se třikrát extrahuje ethylacetátem. Organický extrakt se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Čištění velmi rychlou chromatografii na sloupci silikagelu (2,5 x 15 cm), při eluování směsí hexanů a ethylacetátu v poměru 3:5, poskytne 135 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé pěny. Výtěžek odpovídá 72 %.
C.
K míchanému roztoku 127 mg (0,361 mmol) sloučeniny z části B se 2 ml tetrahydrofuranu se za teploty místnosti pod argonovou atmosférou přidá 95 mg (0,36 mmol) trifenylfosfinu a 60 mg (0,86 mmol) imidazolu a potom 92 mg (0,36 mmol) jodu v 1 ml tetrahydrofuranu. Po 15 minutách se reakce přeruší přidáním 5% roztoku hydrogensiřičitanu sodného a reakční směs se extrahuje etherem. Organický extrakt se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Čištěním velmi rychlou chromatografii na sloupci silikagelu (2,5 x 15 cm), při • · · • · ·
- 140 • ·· ·
• · eluování dichlormethanem, se dostane 101 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako látky charakteru bezbarvého skla. Výtěžek odpovídá 61 %.
D. Způsob přípravy trans-2,3-dihydro-l-[4-/4-(2,3-dihydro-l-oxo-lH-isoindol-2-yl)-1-piperidyl/butyl]-2-fenyl-N-propyl-1H-inden-1-karboxamidu
K míchanému roztoku 100 mg (0,217 mmol) sloučeniny z části C ve 3 ml dimethylformamidu se za teploty místnosti pod argonovou atmosférou přidá 54 mg (0,244 mmol) sloučeniny z části G příkladu 1. Reakční směs se zahřeje na teplotu 50 °C, po 14 hodinách se reakce přeruší přidáním 10% roztoku hydrogensiřičitanu sodného a potom se reakční směs extrahuje ethylacetátem. Organický extrakt se vysuší síranem hořečnatým, odpaří a dvakrát znovu odpaří s toluenem, čištění velmi rychlou chromatografií na sloupci silikagelu (2,5 x 15 cm), při eluování směsí hexanu a ethylacetátu v poměru 1:9, poskytne světle žlutou amorfní sklovitou látku, kterou je sloučenina pojmenovaná v nadpisu o hmotnosti 105 mg. Výtěžek odpovídá 88 %.
IČ (KBr pelet) 3432, 2934, 2872, 1676, 1516, 1470,
1454, 766, 737 cm-1.
Mikroanalýza pro C36H43N3°2 1'54H2° vypočteno: C, 74,87, H, 8,04, N 7,64, nalezeno: C, 74,88, H, 7,82, N 7,33.
MS (postřik v elektrickém poli, + iony) m/e 550,5 (M+H).
1H NMR (CDC13, 300 MHz): δ 7,82 (d, 1H, J = 7,3 Hz) ··
9
- 141 ··♦·
9 • ·
7,51- -7,14 (m, 12H)
5,66 (t, 1H, J = 5,2 Hz)
4,33 (m, 2H)
4,26 (dd, 1H, J = 0,7, 3, 6 Hz)
4,01 (dd, 1H, J = 7,2, 7, 8 Hz)
3,28 (m, 4H)
2,95 (d, 2H, J = 10,7 Hz)
2,24 (m, 2H)
2,12 (t, 2H, J = 11,1 Hz)
1,80 (m, 4H)
1,53- •1,16 (m, SH)
0,88 (t, 3H, J = 7,3 Hz) ppm.
Další sloučeniny spadající do rozsahu tohoto vynálezu jsou popsány jejich strukturou, která je znázorněna v obecných vzorcích dále. Substituenty pro každý příklad jsou uvedeny v tabulce pro každou strukturu.
·· ····
- 142 9 9 9 • 99 • 9 · ·
9 • 9 *
Příklady
Tabulka A
Ί γ kde R znamena
·· ····
- 143 • ΦΦΦ
Tabulka A - pokračováni
R* R*> Rc R*
B B Cl B
H B B
B B B B
H B H Cl
H B cb3 H
H CB3 B
sca3 B B B
H B OCK3 b
H B B scb3
B B B B ,^-ch2-^=—h
B B B
H B B
B B B Š~CH2-<]
·· φφφφ φφ φφφφ
- 144 Tabulka Β
kde Rlx znamená a), b) nebo c) jak jsou uvedeny v tabulce A
Příklady Q
N‘ H
OCH3
Cl
Cl
A
cr
o
• · · · · · ·· ····
- 145 -
• φ • · • · · · • ·
Tabulka Β - pokračování
Příklady Q
cf3cf2ch2 ch3
o
• · · · · · • · · · · *
- 146
Tabulka C • · • ♦ • · · • ·
Příklady R1
X
X pro tabulku C = H nebo F • · • · · • · · · · · • · · • · · • · · • · ·
- 147
Příklady R • * • · ·· · · • » • · ·
F ·· ···· ·· »···
Příklady R
O
·· ··*· • ·· ···· ·· · · · • · · · • · ··· · • · · ··· ·· ·
- 149 • « • · • · • · • ·
Tabulka Ε - pokračování
Příklady R
σ°> o. 0ΓΟ* ao
Čr·'- Crf a0
οί£ 9H3 Cn%
CF,
H
·· ···· • · · · · ·
- 150
Tabulka F
3 sloučeniny fluorenylového typu
G = CH2, O, S, SO, SO2
F ·· · *· » · ·
- 151
Tabulka G
sloučeniny
Ν-ξ >
Ν-ξ, · · · · • » · • · * ·· 9 • » » · • 9 · » idenylového typu
O O o Y= R’N^\c ř R·—-ίΚτ R = přopyl nebo CF-.CH,
H -r j nebo o ·» z
• · · I «
• · · · · ·
- 152 ♦ · · • 99 • · · · ·
Tabulka G - pokračování
Kruhy indenylového typu: Z
H3C
s • · · · ·· ····
X = H nebo F
Příklady R
• · · ·
- 154 ······ · φ ·· * · · · · < · ς' » · · · · · • · · « · 44·· «4
Je třeba vzít v úvahu, že v předchozích tabulkách, které uvádějí sloučeniny obecného vzorce I a obecného vzorce II podle tohoto vynálezu, to znamená sloučeniny zahrnující 4-substituované piperidinové isomery, sloučeniny obecného vzorce I a obecného vzorce II mohou být nahrazeny sloučeninami obecného vzorce li a Iii podle tohoto vynálezu, to jest sloučeninami obsahujícími 3-substituované piperidinové isomery.
Příklad 29
Způsob přípravy cis-9-[4-/4-(2,3-dihydro-lH-isoindol-2-yl)-l-piperidyl/butyl]-N-propyl-9H-fluoren-9-karboxamid-N-oxidu
Suspenze 341 mg (0,99 mmol) přibližně 50% kyseliny 3-chlorperbenzoové v 1 ml dichlormethanu se přikape k roztoku 524 mg (0,99 mmol) sloučeniny z příkladu 1 v 1 ml dichlormethanu za teploty 0 °C pod argonovou atmosférou. Reakční směs se míchá za teploty 0 °C podobu 20 minut, zředí se 15 ml dichlormethanu, promyje 5 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 5 ml roztokem chloridu sodného a potom vysuší síranem hořečnatým. Odpařením se dostane 612 mg bílé pěny, která se čistí velmi rychlou chromatografií na 75 g silikagelu, při gradientovém eluování 4%, 5%, 7% a 10% methanolem v dichlormethanu. Tak se dostane 308 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu jako bílé pěny. Výtěžek odpovídá 58 %.
MS (ES): 538 (M+H).
Analýza pro C34H39N3O3.1,5H2O (%):
vypočteno: C, 72,29, H, 7,50, N, 7,44, nalezeno: C, 72,32, H, 7,28, N, 7,41.
• · · ·
4» « ·
- 155
Příklad 30
Způsob přípravy 2-[l-[4-/9-(butylsulfonyl)-9H-fluoren-9-yl/butyl]-4-piperidyl]-2,3-dihydro-lH-isoindol-l-onu
A.
Roztok 1,58 g (10,0 mmol) 9-hydroxy-(9H)-fluorenu a 0,72 g (8,00 mmol) butanthiolu v 10 ml dichlormethanu se za teploty -20 °C zpracuje s 1,28 g (9,00 mmol) bortrifluorid-etherátu. Reakční směs se míchá za teploty -20 °C po dobu 1 hodiny a poté ohřeje na teplotu místnosti. Vše se míchá po dobu 18 hodin a poté se obsah baňky čistí sloupcovou chromatografií na 100 g silikagelu, při eluování hexany a potom směsí dichlormethanu a hexanů v poměru 1:9. Dostane se 1,54 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bezbarvého oleje. Výtěžek odpovídá 75 %.
TLC, silikagel (směs dichlormethanu s hexany v poměru
1:9): Rf = 0,5.
B.
Roztok 1,0 g (3,93 mmol) sloučeniny z části A v 10 ml • · · · · · • · · · » » · · Λ · · * · · tetrahydrofuranu se za teploty -78 °C zpracuje s 1,75 ml (4,40 mmol) n-butyllithia v hexanech a potom s 0,81 g (4,70 mmol) l-chlor-4-brombutanu. Reakční směs se míchá po dobu 30 minut a poté ohřívá na teplotu místnosti po dobu 18 hodin. Obsah baňky se zředí 30 ml vodného roztoku chloridu amonného a 30 ml ethylacetátu. Organická frakce se vysuší síranem sodným a odpaří. Odparek se čistí sloupcovou chromatografií na 50 g silikagelu, při eluování 500 ml směsi acetonu a dichlormethanu v poměru 2:98 a potom směsí dichlormethanu s hexany v poměru 15:85. Tak se získá 1,00 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bezbarvého oleje. Výtěžek odpovídá 73 %.
TLC, silikagel (směs dichlormethanu s hexany v poměru 2:8): Rf = 0,4.
Hmotnostní spektrum (ES, + iony) m/e 255 (M-SC4H9).
C.
K roztoku 0,30 g (0,86 mmol) sloučeniny z části B v 5 ml dichlormethanu se za teploty 0 °C najednou přidá 0,37 g hmotnostně 80% (asi 0.1.72 mmol) kyseliny 3-chlorperbenzoové (m-CPBA). Směs se míchá během 1 hodiny a poté se zředí 20 ml 0,1-molárního roztoku uhličitanu draselného a 30 ml etheru. Organická frakce se vysuší síranem sodným a odpaří. Odparek se čistí sloupcovou chromatografií na 50 g silikagelu, při eluování směsí ethylacetátu a hexanů φ · · · · · • · « » · · • · · ·
- 157 v poměru 15:85. Tím se dostane 0,24 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bezbarvého oleje. Výtěžek odpovídá 75 %.
TLC, silikagel (směs dichlormethanu s hexany v poměru 2:8): Rf = 0,07.
K roztoku 0,24 g (0,64 mmol) sloučeniny z části G v 10 ml 2-butanonu se za teploty místnosti přidá najednou 1,00 g (6,66 mmol) jodidu sodného. Směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 30 hodin a potom se zředí 20 ml vody a 30 ml etheru. Organická frakce se vysuší síranem sodným a odpaří. Odparek se čistí sloupcovou chromatografii na 50 g silikagelu, při eluování směsí ethylaeetátu a hexanů v poměru 15:85. Dostane se 0,24 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bezbarvého oleje. Výtěžek odpovídá 81 %.
E. Způsob přípravy 2-[1-(4-/9-(butylsulfonyl)-9H-fluoren-9-yl/butyl]-4-piperidyl]-2,3-dihydro-lH-isoindol-l-onu
K míchanému roztoku 0,70 g (1,49 mmol) sloučeniny z části D v 6 ml dimethylformamidu se za teploty místnosti přidá 0,38 g (1,80 mmol) sloučeniny z části G příkladu 1. Reakční směs se ohřeje na teplotu 55 °C a ponechá míchat po dobu 24 hodin. Směs se zředí 50 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 50 ml ethylaeetátu. Vrstvy se oddělí, organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se čistí ·· · · « « • ♦ · φ · ·
* « φ • « «
9 9 • 9 velmi rychlou chromatografií na 100 g silikagelu, při eluování 700 ml směsi methanolu a dichlormethanu v poměru 95:5 a potom 1 litrem směsi methanolu, dichlormethanu a amoniaku v poměru 5:95:0,5. Čisté frakce se spojí a odpaří, aby se dostalo 0,70 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako viskózního oleje, který stáním tuhne. Výtěžek odpovídá 85 %.
Sloučenina má teplotu tání 130 až 132 °C.
TLC, silikagel (směs methanolu, dichlormethanu a amoniaku v poměru 5:95:1): Rf= 0,35.
Analýza pro C34H40N2SO3* 0'5H2° (%>: vypočteno: C, 72,79, H, 7,30, N, 4,96, S, 5,68, nalezeno: C, 72,25, H, 7,15, N, 5,00, S, 5,69.
Příklad 31
Způsob přípravy 9-[4-[[4-/(1,1-dimethylethoxy)karbonyl/amino]-1-piperidyl]butyl]-2,7-difluor-N-(2,2,2-trifluorethyl )-9H-fluoren-9-karboxamidu
Roztok 8,00 g (32,5 mmol) sloučeniny z části B příkladu 3 ve 100 ml tetrahydrofuranu se za teploty místnosti pečlivě evakuuje a potom čtyřikrát profoukne argonem. Míchaný roztok se ochladí na teplotu -25 °C a během
- 159 • · * · • · · # • 9 · φ · « • · · • · · ♦ « * « minut se přidá 26,5 ml 2,5-molárního roztoku (66,3 mmol) n-butyllithia v hexanech. Výsledná suspenze se míchá během 1 hodiny a potom ochladí na teplotu -78 °C. K reakční směs se— najednou přidá 6,0 ml (50,0 mmol) čistého dibrombutanu a vše se nechá ohřát na teplotu místnosti v průběhu 6 hodin. Po dalších 14 hodinách se reakční směs vylije na 70 ml 1-molární kyseliny chlorovodíkové a dvakrát extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří. Polotuhý odparek se trituruje hexany a filtruje. Tak se dostane 11,32 g bělavé tuhé látky.
K suspenzi 11,0 g výše uvedené tuhé látky ve 25 ml dichlormethanu se za teplotu místnosti pod argonovou atmosférou přidá 25 ml 2,0-molárního roztoku (50 mmol) oxalylchloridu v dichlormethanu a potom 0,5 ml (6,0 mmol) dimethylformamidu. Po 1 hodině se reakční směs odpaří za teploty nižší než 25 °C a odparek se znovu rozpustí ve 30 ml tetrahydrofuranu. Tento roztok se přidá během 20 minut k roztoku 6,10 g (61,5 mmol) 2,2,2-trifluorethylaminu v 25 ml tetrahydrofuranu za teploty -10 °C pod argonovou atmosférou.
Po 2 hodinách se reakce přeruší přidáním 10% roztoku kyseliny citrónové a vše se dvakrát extrahuje ethylacetátem. Organický extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří. Čištěním velmi rychlou chromatografií na sloupci silikagelu (12 x 30 cm), při použití směsi dichlormethanu a hexanů v poměru 7:3 jako elučního činidla, se dostane 9,03 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé látky, která má teplotu tání 147 až 148 °C. Výtěžek odpovídá 60 %, vztaženo na sloučeninu z části B příkladu 3.
B. Způsob přípravy 9—[4—[[4-/(1,1-dimethylethoxy)karbonyl/amino]-1-piperidyl]butyl]-2,7-difluor-N-(2,2,2-trifluorethyl )-9H-fluoren-9-karboxamidu • ♦ · · · ·
- 160
K míchanému roztoku 5,48 g (11,9 mmol) sloučeniny z části A ve 20 ml dimethylformamidu se za teploty místnosti— pod argonovou atmosférou přidá 2,85 g (14,2 mmol) sloučeniny z části B příkladu 10. Reakční směs se zahřeje na teplotu 50 °C a po 14 hodinách se reakce přeruší přidáním 10% roztoku hydrogensiřičitanu sodného. Potom se reakční směs extrahuje ethylacetátem. Organický extrakt se vysuší síranem hořečnatým, odpaří a dvakrát znovu odpaří s toluenem. Čištění velmi rychlou chromatografií na sloupci silikagelu (2,5 x 15 cm), při eluování ethylacetátem, poskytne 6,23 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé látky, která má teplotu tání 152 až 154 °C. Výtěžek odpovídá 90 %.
Příklad 32
Způsob přípravy 9-[4-/4-[(2-fenoxybenzoyl)amino/-l-piperidyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid-monohydrochloridu
Podle postupu popsaného v části B příkladu 12 se 2,0 g (9,34 mmol) kyseliny 2-fenoxybenzoové převedou na chlorid kyseliny a ten se potom nechá reagovat se 4,84 g (9,34 mmol) sloučeniny z části D příkladu 36. Tak se dostane 5,0 g bílé tuhé látky. Získaná sloučenina se rozpustí v 5 ml methanolu a poté se k vzniklému roztoku přidá 15 ml 0,77-molárního chlorovodíku v etheru. Roztok se odpaří a zahřívá ve vakuové sušárně (při teplotě 55 °C) přes noc. Tak se dostane 5,1 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé látky. Výtěžek odpovídá 82 %.
Sloučenina má teplotu tání 123 až 127 °C.
···· • · · ·
MS (ES, + ion): 656 (M+H).
Analýza pro C38H39C1F3N3O2.0,7H20 (%):
vypočteno: C, 66,07, H, 5,90, N, 6,08, F, 8,25, nalezeno: C, 66,05, H, 5,97, N, 5,96, F, 8,21.
Příklad 33
Způsob přípravy 9-[4-/4-(benzoylamino)-1-piperidyl/butyl]-2,7-difluor-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamidu
Roztok 2,07 g (3,56 mmol) sloučeniny z příkladu 31 v 10 ml 4-normálního chlorovodíku v dioxanu se míchá, chráněn sušicí trubicí naplněnou chloridem vápenatým, po dobu 3 hodin. Roztok se odpaří za teploty 30 °C a výsledná tuhá látka se znovu rozpustí ve 20 ml tetrahydrofuranu. K tomuto míchanému roztoku, ochlazenému na teplotu -10 °C pod argonovou atmosférou, se přidá 1,24 ml (8,9 mmol) triethylaminu a potom 0,46 ml (4,0 mmol) benzoylchloridu během 10 minut. Po 1 hodině se reakce přeruší přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhliČitanu sodného a dvakrát extrahuje ethylacetátem. Organický extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří, čištění velmi rychlou chromatografií na sloupci silikagelu (5 x 20 cm), při použití směsi methanolu a ethylacetátu v poměru 1:19 jako elučního činidla, poskytne, po rekrystalizaci ze směsi ethylacetátu a hexanů, sloučeninu pojmenovanou v nadpisu o hmotnosti 1,83 g, jako bílou tuhou látku, která má teplotu tání 177 až 179 °C. Výtěžek odpovídá 87 %.
Analýza pro C32H32F5N3O2.0,25H20 (%):
vypočteno: C, 65,13, H, 5,55, F, 16,10, N, 7,12, nalezeno: C, 65,10, H, 5,49, F, 15,85, N, 7,12.
- 162
MS (postřik v elektrickém poli, + iony) m/e 586 (M+H).
Příklad 34
Způsob přípravy 9-[4-/4-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-1-piperidyl)butyl]-2,7-difluor-N-(2,2,2-trifluorethyl]-9H-fluoren-9-karboxamidu
Roztok 2,02 g (3,47 mmol) sloučeniny z příkladu 31 v 10 ml 4-normálního chlorovodíku v dioxanu se míchá, chráněn sušicí trubicí naplněnou chloridem vápenatým, po dobu 3 hodin. Roztok se odpaří za teploty 30 °C a získaná látka se rozdělí mezi nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a dichlormethan. Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem sodným a odpaří. Tak se dostane bílá tuhá látka. K tomuto odparku se přidá 550 mg (3,71 mmol) anhydridu kyseliny ftalové pod argonovou atmosférou. Tuhé látky se taví společně při teplotě 150 °C po dobu 6 hodin. Po ochlazení se výsledná tuhá látka rekrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanů, aby se dostala sloučenina pojmenovaná v nadpisu o hmotnosti 1,71 g, jako bílá tuhá látka, která má teplotu tání 186 až 188 °C. Výtěžek odpovídá 80 %.
Analýza pro C38H36F5N3°3-°'13H2° vypočteno: C, 64,56, H, 4,94, N 6,87, nalezeno: C, 64,56, H, 5,03, N 6,81.
MS (postřik v elektrickém poli, + iony) m/e 612,2 (M+H).
Příklad 35
Způsob přípravy 2,7-difluor-9-[4-[4-/(2-fenoxybenzoyl)amino/• · 9 9 9 9
- 163
9
-1-piperidylJbutyl]-N-(2,2,2-trifluorethýl)-9H-fluoren-9-karboxamidu
K roztoku 565 mg (2,64 mmol) kyseliny 2-fenoxybenzoové (Aldrich) v 10 ml dichlormethanu se pod argonovou atmosférou přidají 2 ml 2,0-molárního (4,0 mmol) oxalylchloridu v dichlormethanu a potom 0,1 ml dimethylformamidu. Po l hodině se reakční směs odpaří a odparek, 2-fenoxybenzoylchlorid, se znovu rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu.
Roztok 1,00 g (1,76 mmol) sloučeniny z příkladu 31 v 10 ml 4-normálního chlorovodíku v dioxanu, se míchá, chráněn sušicí trubicí naplněnou chloridem vápenatým, po dobu 3 hodin. Roztok se odpaří za teploty 30 °C a výsledná tuhá látka se znovu rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu. K tomuto míchanému roztoku, ochlazenému na teplotu -10 °C pod argonovou atmosférou, se přidá 0,95 ml (6,5 mmol) triethylaminu a potom se během 10 minut přidá roztok 2-fenoxybenzoylchloridu, připraveného výše. Po 1 hodině se reakce přeruší přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a reakční směs se dvakrát extrahuje ethylacetátem. Organický extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří. Čištění velmi rychlou chromatografií na sloupci silikagelu (5 x 20 cm), při použití směsi methanolu a ethylacetátu v poměru 1:19 jako elučního činidla, poskytne, po rekrystalizaci ze směsi ethylacetátu a hexanů, sloučeninu pojmenovanou v nadpisu o hmotnosti 1,01 g, jako bílou tuhou látku, která má teplotu tání 168 až 169 °C. Výtěžek odpovídá 85 %.
Analýza pro C38H36F5N3°3 : vypočteno: C, 67,35, H, 5,35, F, 14,02, N 6,20, nalezeno: C, 67,20, H, 5,35, F, 14,33, N 6,08.
φ ·
- 164
MS (postřik v elektrickém poli, - iony) m/e 676,3 (M-H).
Příklad 26
Způsob přípravy 9-[4-/4-(benzoylamino)-l-piperidyl/butyl]~ -N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid-monohydrochloridu
A.
K roztoku 50 g (240 mmol) kyseliny 9-fluorenkarboxylové v 1200 ml tetrahydrofuranu se za teploty 0 °C přikape roztok 211 ml 2,5-molárního (530 mmol) n-butyllithia v tetrahydrofuranu. Žlutá reakční směs se míchá za teploty 0 °C po dobu 1 hodiny a potom se během 30 minut přikape 31,3 ml (260 mmol) 1,4-dibrombutanu. Reakční směs se míchá za teploty 0 °C po dobu 30 minut a potom se reakční směs ohřívá na teplotu místnosti po dobu 30 hodin. Reakční směs se třikrát extrahuje vždy 750 ml vody. Spojené vodné vrstvy se extrahují 800 ml ethylacetátu. Vodná vrstva se okyselí 500 ml 1-normální kyseliny chlorovodíkové a potom se třikrát extrahuje vždy 750 ml dichlormethanu. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým. Odpaření se dostane 71 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé látky. Výtěžek odpovídá 85 %.
• ···
165
Β.
Br
Κ roztoku 60 g (173 mmol) kyseliny z části A a 100 μΐ dimethylformamidu v 600 ml dichlormethanu se za teploty 0 °C pod argonovou atmosférou přikape 104 ml 2,0-molárního (208 mmol) oxalylchloridu v dichlormethanu. Reakční směs se míchá za teploty 0 °C po dobu 10 minut, potom se ohřeje na teplotu místnosti a míchá po dobu 90 minut. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku a dostane se surový chlorid kyseliny jako žlutý olej. K suspenzi 25,9 g (191 mmol) 2,2,2-trifluorethylamin-hydrochloridu v 500 ml dichlormethanu se za teploty 0 °C pod argonovou atmosférou přidá 73 ml (521 mmol) triethylaminu a potom se přikape roztok surového chloridu kyseliny v 15 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá za teploty 0 °C po dobu 1 hodiny, zředí 500 ml dichlormethanu a promyje dvakrát vždy 300 ml vody, dvakrát vždy 300 ml 1-normální kyseliny chlorovodíkové, dvakrát vždy 300 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát vždy 300 ml roztoku chloridu sodného a potom vysuší síranem hořečnatým. Odpařením se dostane 80 g oleje, který se čistí velmi rychlou chromátografií na 2,5 kg silikagelu. Surová látka se vnese ve směsi dichlormethanu a hexanu, a eluuje gradientově 4 litry 10% ethylacetátu v hexanu, 2 litry 15% ethylacetátu v hexanu a 4 litry 20% ethylacetátu v hexanu. Čisté frakce se spojí a odpaří, aby se dostalo 52,5 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé látky, která má teplotu tání 88 až
999
166 °C. Výtěžek odpovídá 71 %.
C.
Směs 29,5 g (69,2 mmol) sloučeniny z části B, 14,5 g (72,7 mmol) sloučeniny z části B příkladu 10 a 11,5 g (83,0 mmol) bezvodého uhličitanu draselného ve 100 ml dimethylformamidu se míchá za teploty 50 °C po dobu 48 hodin, odpaří dosucha a výjme 500 ml dichlormethanu. Roztok se promyje třikrát vždy 80 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát vždy 80 ml roztoku chloridu sodného a potom vysuší síranem hořečnatým. Odpařením se dostane žlutý olej, který se čistí velmi rychlou chromatografií na 600 g silikagelu, při vnesení v dichlormethanu, a gradientově se eluuje 3 litry 2% methanolu v dichlormethanu a 4 litry 3% methanolu v dichlormethanu. čisté frakce se spojí a odpaří, aby se dostalo 30 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé pěnovíté gumy. Výtěžek odpovídá 86 %.
• · ·· ····
- 167
D.
K roztoku 30,5 g (60,4 mmol) sloučeniny z části C ve 120 ml dioxanu se přidá 121 ml 4-normálního (483 mmol) chlorovodíku v dioxanu. Reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 4 hodin a potom odpaří za sníženého tlaku. Dostane se 30 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé pánovité tuhé látky, která obsahuje zbytkové množství dioxanu.
E. Způsob přípravy 9-[4-/4-(benzoylamino)-1-piperidyl/butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid-monohydrochloridu
K roztoku 1,6 g (3,08 mmol) sloučeniny z části D a 1,5 ml (10,8 mmol) triethylaminu v 10 ml dichlormethanu se za teploty 0 °C přikape 0,4 ml (3,40 mmol) benzoylchloridu. Reakční směs se míchá za teploty 0 °C po dobu 30 minut a potom se k reakční směs přidá 200 ml dichlormethanu. Roztok se promyje dvakrát vždy 50 ml vody a dvakrát vždy 50 ml roztoku chloridu sodného a vysuší síranem hořečnatým. Čištění se provádí velmi rychlou chromatografií na 100 g silikagelu, při zavedení a eluování 2,5% methanolem v dichlormethanu. Čisté frakce se spojí a odpaří, aby se • ·
9999
9 99 9 9
9 9
9 9
9
- 168 dostala bílá tuhá látka. Tato látka se rozpustí v 5 ml methanolu a k roztoku se přidá 5,19 ml 0,77-normálního chlorovodíku v etheru. Reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 10 minut a potom se odpaří dosucha. Po vysušení ve vakuové sušárně, za teploty 65 °C během 72 hodin, se dostane 1,3 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé látky. Výtěžek odpovídá 72 %.
Sloučenina má teplotu tání 132 až 137 °C.
MS (Cl, + ion): 550 (M+H).
Analýza pro C32H35C^F3N3°2* 0'2H2° (%):
vypočteno: C, 65,18, H, 6,05, N, 7,13, Cl, 6,01, F, 9,66, nalezeno: C, 65,45, H, 6,06, N, 6,88, Cl, 5,16, F, 9,30.
Příklad 37
Způsob přípravy 2,3-dihydro-2-[l-[4-/9-(1-oxopentyl)-9H-fluoren-9-yl/butyl]-4-piperidyl]-lH-isoindol-l-on-monohydrochloridu
A.
. OTBS
A(l) .
HO
OTBS (TBS IS Si(CH3)2t-Bu) kde TBS = Si(CH3)2-t-Bu
K roztoku 49 ml (0,55 mol) 1,4-butandiolu v 25 ml • ·· · • · ·
169 dimethylformamidu se za teploty 0 °C pod argonovou atmosférou přidá 10,5 g (0,15 mol) imidazolu a potom 20,7 g (0,14 mol) terc.-butyldimethylsilylchloridu. Reakční směs se pomalu ohřeje na teplotu místnosti a míchá po dobu 18 hodin. Po této době se reakční směs zředí etherem a promyje roztokem chloridu amonného, vodou, roztokem uhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem horečnatým. Výsledná sloučenina pojmenovaná v nadpisu vznikne jako bezbarvá kapalina o hmotnosti 50 g, která obsahuje přibližně 15 % disilylované sloučeniny.
A(2).
OTBS
K roztoku 8,5 g (42 mmol) sloučeniny z části A(l) v 50 ml tetrahydrofuranu se za teploty 0 °C pod argonovou atmosférou přidá 7,3 g (108 mmol) imidazolu a 16,7 g (64 mmol) trifenylfosfinu. Tato směs se míchá po dobu 45 minut (roztok se stane homogenní) a po této době se přikape 16,2 g (64 mmol) jodu v 50 ml tetrahydrofuranu během 20 minut. Reakční směs se míchá po dobu 1 hodiny, zředí hexany a promyje 1-molárním roztokem hydrogensiřičitanu sodného, roztokem uhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem sodným. Výsledný zbytek se třikrát trituruje etherem, filtruje (k odstranění trifenylfosfinoxidu) a odpaří. Tak se dostane 10 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako světle žlutého oleje. Výtěžek odpovídá 61 %.
TLC, silikagel (směs hexanů a ethylacetátu v poměru 4:1): Rf = 0,60.
• · ·· ·· ····
170
Η
OTBS
K roztoku 5 g (23,78 mmol) kyseliny 9-fluorenkarboxylové (Aldrich) ve 20 ml tetrahydrofuranu se za teploty 0 °C pod argonovou atmosférou přikape 20,6 ml 2,5-molárního roztoku (52,32 mmol) n-butyllithia v hexanech. Oranžovo červený anion se míchá po dobu 30 minut a po této době se přikape 7,5 g (23,78 mmol) sloučeniny vzorce
OTBS která byla připravena v části A. Reakční směs se postupně ohřeje na teplotu místnosti a míchá po dobu 36 hodin a po této době se zředí 250 ml směsi ethylacetátu a vody v poměru 1:1. Organické látky se promyjí roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Velmi rychlá chromatografie na 250 g silikagelu, při eluování směsí dichlormethanu a isopropanolu v poměru 9:1, poskytne 4,9 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako žlutého oleje. Výtěžek odpovídá 52 %.
TLC: silikagel (směs dichlormethanu a isopropanolu v poměru 9:1): Rf = 0,50.
• · · · • · • « • ·
171
9 99 9 ·
·· ·
OTBS
K 550 mg (1,38 mmol) sloučeniny z části B se přidá 5 ml dimethylsulfoxidu. Reakční směs se míchá za teploty místnosti pod argonovou atmosférou po dobu 18 hodin a po této době se zředí etherem a třikrát promyje vodou. Velmi rychlou chromatografií, prováděnou na 100 mg silikagelu, při eluování směsí hexanů a ethylacetátu v poměru 95:5, se dostane 340 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako světle žlutého oleje. Výtěžek odpovídá 70 %.
TLC, silikagel (směs hexanů a ethylacetátu v poměru 95:5): Rf = 0,31.
Me
OTBS
K roztoku 340 mg (0,96 mmol) sloučeniny z části C ve 3 ml tetrahydrofuranu se za teploty 0 °C pod argonovou atmosférou přikape 462 ml 2,5-molárního roztoku (1,16 mmol) n-butyllithia v hexanech. Výsledný anion se.míchá po dobu 30 φφ φφφφ • φ φ φφφ φ φφφ φ φ φ φφ φ
172
ΦΦ ···· · φφφ «φ · • · · φ φφφ φ φ φφφ φ ·» · φφφ φ minut a po této době se přikape 140 ml (1,16 mmol) čerstvě destilovaného valerylchloridu (Aldrich). Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin a po této době se reakční směs zředí etherem a reakce se přeruší přidáním roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří. Velmi rychlou chromatografii, prováděnou na 100 mg silikagelu, při eluování směsí hexanů a dichlormethanu v poměru 95:5, se dostane 290 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako světle žlutého oleje. Výtěžek odpovídá 69 %.
TLC, silikagel (směs hexanů a ethylaeetátu v poměru 95:5): Rf = 0,36.
MS (CI-NH3, + iony) m/e 397 (M+H).
Analýza pro C24H32°3si·0'15H2° vypočteno: C, 72,20, H, 8,15, nalezeno: C, 72,20, H, 7,88.
E.
Ke 200 mg (0,46 mmol) sloučeniny z části D se přidá 1 ml vodné kyseliny fluorovodíkové v acetonitrilu (poměr 5:95). Reakční směs se míchá za teploty místnosti pod argonovou atmosférou po dobu 3 hodin, po této době se zředí
- 173 etherem a promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného, třikrát vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Velmi rychlou chromatografií, prováděnou— na 50 mg silikagelu, při eluování směsí hexanů a ethylacetátu v poměru 7:3, se dostane 120 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako světle žlutého oleje. Výtěžek odpovídá 81 %.
TLC, silikagel (směs hexanů a ethylacetátu v poměru 8:2): Rf = 0,15.
F.
K roztoku 120 mg (0,37 mmol) sloučeniny z části E v 1,5 ml tetrahydrofuranu se za teploty 0 °C pod argonovou atmosférou přidá 55 mg (0,81 mmol) imidazolu a potom 126 mg (0,48 mmol) trifenylfosfinu. Tato směs se míchá po dobu 30 minut a po této době se přikape 122 mg (0,48 mmol) jodu v 1 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá za teploty 0 °C po dobu 1 hodiny a za teploty místnosti po dobu 1 hodiny, potom se zředí hexany a promyje čerstvým roztokem hydrogensiřičitanu sodného, roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou, roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem sodným a odpaří. Velmi rychlou chromatografií, prováděnou na 25 g silikagelu, při eluování směsí hexanů a ethylacetátu v poměru 9:1, se dostane 130 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bezbarvého oleje. Výtěžek odpovídá 81 %.
• · · ·
- 174
TLC, silikagel (směs hexanů a ethylacetátu v poměru 9:1): Rf = 0,40.
G. Způsob přípravy 2,3-dihydro-2-[l-[4-/9-(1-oxopentyl)-9H-fluoren-9-yl/butyl]-4-piperidyl]-lH-isoindol-l-on-monohydrochloridu
K roztoku 130 mg (0,30 mmol) sloučeniny z části F v 1,5 ml dimethylformamidu se za teploty místnosti pod argonovou atmosférou přidá 20 mg (0,15 mmol) uhličitanu draselného a 84 mg (0,39 mmol) sloučeniny z části G příkladu
1. Reakční směs se míchá po dobu 18 hodin a po této době se vylije na vodu. Sraženina se zachytí, rozpustí v etheru, vysuší síranem sodným a odpaří, aby se dostala světle žlutá tuhá látka. Tato tuhá látka se rozpustí v etheru a zpracuje s 305 ml (0,30 mmol) 1-molárního chlorovodíku v etheru. Ether se dekantuje, tuhé látky se zachytí a suší za sníženého tlaku při teplotě 50 °C po dobu 18 hodin. Tak se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu, jako světle žlutá tuhá látka. Výtěžek odpovídá 74 %.
Sloučenina má teplotu tání 96 až 100 °C.
TLC, silikagel (směs díchlormethanu a isopropanolu v poměru 95:5, která obsahuje 1% hydroxidu amonného): Rf = 0,46.
MS (ES, NH40H, + iony) m/e 521 (M+H).
Analýza pro C35H40N2°2·HC1’0>5H2° vypočteno: C, 74,25, H, 7,48, N, 4,95, nalezeno: C, 74,24, H, 7,45, N, 4,98.
• · • · ·
• · • · · ·
- 175
Příklad 38
Způsob přípravy 2,3-dihydro-2-[l-(l-oxo-3,3-difenylpropyl)-4— -piperidyl]-lH-isoindol-l-onu
K roztoku 500 mg (2,21 mmol) kyseliny 3,3-difenylpropionové a 1 kapky dimethylformamidu v 5 ml dichlormethanu se za teploty místnosti přikape 1,66 ml 2,0-molárního roztoku (3,32 mmol) oxalylchloridu v dichlormethanu. Probublávání unikajícího plynu pokračuje po dobu 10 minut po přidání. Reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 60 minut a potom se odpaří za sníženého tlaku na surový olej.
K roztoku surového chloridu kyseliny a 1,4 ml (10,0 mmol) triethylaminu v 10 ml dichlormethanu se za teploty 0 °C pod argonovou atmosférou přikape roztok 434 mg (2,00 mmol) sloučeniny z části G příkladu 1 ve 2 ml dichlormethanu.
Reakční směs se míchá za teploty 0 °C po dobu 10 minut, potom se přidá 100 ml dichlormethanu, ke zředění reakční směsi, a výsledný roztok se promyje 40 ml vody, 40 ml nasyceného roztoku hydrogenuhliČitanu sodného a 40 ml roztoku chloridu sodného a vysuší se síranem hořečnatým. Odpařením se dostane surová látka charakteru gumy. Čištění se provádí velmi rychlou chromatografií na 100 g silikagelu, při vnesení a eluování 2,5% methanolem v dichlormethanu. Čisté frakce se spojí a odpaří, aby se dostalo 610 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bělavé tuhé látky. Výtěžek odpovídá 72 %.
Sloučenina má teplotu tání 166 až 169 °C.
MS (FAB, + ion): 425 (M+H).
Analýza pro ^8^8^^2^,-¾0 (%):
vypočteno: C, 75,68, H, 6,85, N, 6,30, • · » · • · • ·
- 176 nalezeno: C, 75,50, H, 6,45, N, 6,24.
Příklad 39
Způsob přípravy monohydrochloridu fenylmethylesteru kyseliny [l-[4-[9-/(propylamino)karbonyl/-9H-fluoren-9-yl]butyl]-3-piperidy1]karbamové
A.
Směs 2,34 g (6,90 mmol) sloučeniny z části A příkladu 5 a 1,3 ml (8,28 mmol) ethyl-nipekotátu ve 3,5 ml dimethylformamidu se zahřívá na teplotu 60 °C pod argonovou atmosférou po dobu 22 hodin a potom se ochladí na teplotu místnosti. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a výsledný oranžový odparek se rozpustí v 50 ml dichlormethanu, promyje dvakrát vždy 15 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 20 ml roztoku chloridu sodného a potom vysuší síranem sodným. Odpařením se dostane 3,6 g oranžové látky charakteru gumy, která se rozpustí v minimálním množství dichlormethanu a čistí velmi rychlou chromatografií na 175 g silikagelu, při eluování 2% methanolem v dichlormethanu. Tak se dostane 2,65 g sloučeniny kontaminované přibližně 20 % dimethylformamidu. Získaná sloučenina se rozpustí v 60 ml ethylacetátu, promyje třikrát vždy 20 ml vody a dále 20 ml roztoku chloridu sodného a potom vysuší síranem sodným. Odpařením se dostane 2,38 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako jantarového oleje.
- 177
♦
V 9 «9 9
9 9
Výtěžek odpovídá 75 %.
K roztoku 2,37 g (5,15 mmol) sloučeniny z části A ve směsi 10 ml ethylacetátu a 15 ml ethanolu se přidá 273 mg (0,258 mmol) 10% palladia na uhlí. Směs se hydrogenuje (za použití balónku) při teplotě místnosti po dobu 90 minut, potom filtruje přes rozsivkovou zeminu (Celite^R^) a třikrát promyje vždy 20 ml ethylacetátu. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a dostane se 2,42 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako světle žlutého oleje. Výtěžek odpovídá 100 %.
C.
K roztoku 2,17 g (4,70 mmol) sloučeniny z části B v 10 ml tetrahydrofuranu se pod argonovou atmosférou přidá 5,6 ml 1-normálního roztoku (5,6 mmol) hydroxidu draselného.
·· ·· · · • · * · · ·
- 178 • · • * • · · φ • · «· »
Dvojfázová směs se míchá za teploty místnosti po dobu 4 hodin a potom se zahřívá na teplotu 50 °C po dobu 48 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a okyselí na hodnotu pH 1,5 pomocí 1-normální kyseliny chlorovodíkové. Zakalená reakční směs se zředí 30 ml vody a třikrát extrahuje vždy 100 ml chloroformu a potom vysuší síranem sodným. Odpařením se dostane 2,2 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé látky charakteru pěny. Výtěžek odpovídá 100 %.
D. Způsob přípravy monohydrochloridu fenylmethylesteru kyseliny [1-[4-[9-/(propylamino)karbonyl/-9H-fluoren-9-yl]butyl]-3-piperidyl]karbamové
K zakalené suspenzi 336 mg (0,714 mmol) sloučeniny z části C a 238 μΐ (1,71 mmol) triethylaminu v dioxanu se pod argonovou atmosférou přidá 184 μΐ (0,857 mmol) difenylfosforylazidu. Směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 2 hodin, přičemž jakmile se začne se zahříváním, pozoruje se vývoj dusíku. K reakční směs se přidá 367 μΐ (3,57 mmol) benzylalkoholu a vše se zahřívá na teplotu 80 °C přes noc. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Výsledný odparek se rozdělí mezi 20 ml dichlormethanu a 5 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se promyje 5 ml roztoku chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Odpařením se dostane 760 mg žlutého oleje, který se čistí velmi rychlou chromatografií na 50 g silikagelu, při eluování 3% methanolem v dichlormethanu. Tak se dostane 215 mg bezbarvého oleje.
Volný amin se rozpustí ve 3 ml diethyletheru a zpracuje s 3 ml 0,77-normálního chlorovodíku v diethyletheru. Bílá sraženina se odfiltruje, dvakrát promyje vždy 3 ml diethyletheru, potom suší za teploty 50, °C při vysokém
179 vakuu přes noc a dostane se 173 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé látky charakteru pěny. Výtěžek odpovídá 42 %.
MS (ES) 540 (M+H).
Analýza pro C34H42C1N3O3·θz3H2O (%):
vypočteno: C, 70,22, H, 7,38, N, 7,23, nalezeno: C, 70,11, H, 7,24, N, 7,09.
Příklad 40
Způsob přípravy hydrochloridové soli 9-[4-/4-(2,3-dihydro-l-oxo-lH-isoindol-2-yl)-1-piperidyl/butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamidu
K míchanému roztoku 10,0 g (33,5 mmol) sloučeniny z části A, připravené v příkladu 5, první odstavec, ve 100 ml dichlormethanu se za teploty místnosti přidá 20,0 ml 2-molárního roztoku (40 mmol) oxalylchloridu v dichlormethanu a potom 30 ml dimethylformamidu. Reakční směs se nechá míchat za teploty místnosti po dobu 2 hodin, potom se rozpouštědlo odpaří a polotuhý odparek se evakuuje (za tlaku přibližně 133 Pa) po dobu 30 minut. Odparek se rozpustí přidáním 300 ml etheru a ochladí na teplotu 0 °C. Směs se zpracuje s 7,30 g (67 mmol) 2,2,2-trifluorethylaminu a zahřeje na teplotu
180 místnosti. Směs se zředí 150 ml ethylacetátu a 100 ml 0,5-molární kyseliny chlorovodíkové. Vrstvy se oddělí a organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří. Odparek se čistí velmi rychlou chromatografií na 250 g silikagelu, při eluování 800 ml směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 1:9 a potom 1 litrem směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 1:5. Čisté frakce se spojí a odpaří. Dostane se 9,25 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé látky. Výtěžek odpovídá 73 %.
Sloučenina má teplotu tání 87 až 89 °C.
B.
O
K míchanému roztoku 6,54 g (17,22 mmol) sloučeniny z části A v 6 ml dimethylformamidu se za teploty místnosti přidají 4,00 g (18,51 mmol) sloučeniny z části G příkladu 1 a 2,41 g (17,50 mmol) uhličitanu draselného. Reakční směs se ohřeje na teplotu 40 °C a nechá míchat po dobu 20 hodin. Směs se zředí 200 ml vody a 2 ml 1-molárního roztoku hydroxidu sodného (hodnota pH 11). Bílá tuhá látka se zachytí filtrací a vysušením poskytne 10,0 g sloučeniny pojmenované v nadpisu. Výtěžek odpovídá 100 %.
TLC, silikagel (směs methanolu, dichlormethanu a amoniaku v poměru 5:95:1): Rf= 0,35.
181
C. Způsob přípravy 9-[4-/4-(2,3-dihydro-l-oxo-lH-isoindol-2-yl)-1-piperidyl/butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamidu
Suspenze 10,00 g (asi 17 mmol) sloučeniny z části B v 80 ml ethanolu se zpracuje s 0,5 g 10% palladia na uhlí a umístí pod vodíkovou atmosféru (za tlaku v balónku).
Reakční směs se míchá po dobu 25 hodin a potom se filtruje přes vrstvu rozsivkové zeminy (Celite^R^) a odpaří. Odparek se trituruje horkou vodou. Tak se dostane 9,0 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé látky. Výtěžek odpovídá 93 %.
Sloučenina má teplotu tání 143 až 146 °C.
TLC, silikagel (směs methanolu, dichlormethanu a amoniaku v poměru 5:95:1): Rf= 0,35.
D. Způsob přípravy hydrochloridové soli 9-[4-/4-(2,3-dihydro-l-oxo-lH-isoindol-2-yl)-1-piperidyl/butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamidu
Suspenze 9,00 g (asi 16 mmol) sloučeniny z části B ve 200 ml diethyletheru se zpracuje s 8 ml (32 mmol) 4-molárního chlorovodíku v dioxanu a reakční směs se míchá po dobu 1 hodiny pod dusíkovou argonovou atmosférou. Reakční směs se potom filtruje a zachytí se bílá tuhá látka. Tato tuhá látka se vysuší za teploty 40 °C za sníženého tlaku a tak se dostane 9,0 g tuhé látky, jako bílé tuhé látky. Výtěžek odpovídá 93 %.
Sloučenina má teplotu tání 139 až 141 °C.
• · · • · ·
- 182
TLC, silikagel (směs methanolu, dichlormethanu a amoniaku v poměru 5:95:1): Rf= 0,35.
MS (ES, + iony) m/z 562 (M+H).
Analýza pro C33H35N3O2F3C1 (%):
vypočteno: C, 66,27, H, 5,90, N, 7,03, F, 9,53, nalezeno: C, 66,53, H, 5,82, N, 6,78, F, 8,99.
Příklad 41
Způsob přípravy hydrochloridové soli 9-[4-/4-(2,3-dihydro-l-oxo-lH-isoindol-2-yl)-l-piperidyl/butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamidu
A.
K míchanému roztoku 4,00 g (9,38 mmol) sloučeniny z části B příkladu 36 v 6 ml dimethylformamidu se za teploty místnosti přidá 2,44 g (18,51 mmol) sloučeniny z části A příkladu 2 a 1,59 g (11,30 mmol) uhličitanu draselného. Reakční směs se ohřeje na teplotu 50 °C a ponechá míchat po dobu 18 hodin. Směs se zředí 200 ml vody a upraví 2 ml 1-molárního roztoku hydroxidu sodného (na hodnotu pH 11).
• · · · · • · · · · ·
- 183
Bílá tuhá látka se odfiltruje a vysuší. Tím se dostane 4,50 g sloučeniny pojmenované v nadpisu.
B. Způsob přípravy hydrochloridové soli 9-[4-/4-(2,3-dihydro-l-oxo-lH-isoindol-2-yl)-1-piperidyl/butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamidu
Suspenze 4,00 g (asi 9,00 mmol) sloučeniny z části A ve 200 ml diethyletheru se zpracuje s 8 ml (32 mmol) 4-molárního chlorovodíku v dioxanu a reakční směs se míchá po dobu 1 hodiny pod dusíkovou atmosférou. Reakční směs se filtruje a zachytí se krémově zbarvená tuhá látka. Tato tuhá látka se vysuší za teploty 40 °C při sníženém tlaku. Dostane se 3,8 g sloučeniny pojmenované v nadpisu. Výtěžek odpovídá 73 %.
Sloučenina má teplotu tání 139 až 141 °C.
MS (ES, + iony) m/z 562 (M+H).
Analýza pro C33H35N3O2F3C1 (%):
vypočteno: C, 66,27, H, 5,90, N, 7,03, nalezeno: C, 65,87, H, 6,14, N, 6,71.
Příklad 42 až 50
Podle způsobů zde popsaných se připraví sloučeniny, které jsou uvedeny dále.
Příklad 42
9-[4-/3-(Benzoylamino)-1-piperidyl/butyl]-N-propyl-9H-fluoren-9-karboxamid
184
MS (ES) 510 (M+H).
Analýza pro C33H39N3O2·0,2H2O (%): vypočteno: C, 77,22, H, 7,74, N, 8,19, nalezeno: C, 77,12, H, 7,58, N, 8,16.
Příklad 43
9-[4-/3-(1,3-Dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-1-piperidyl/butyl]-N-propyl-9H-fluoren-9-karboxamid
MS (ES) 536 (M+H).
Analýza pro C34H37N3O3.0,2H2O (%):
vypočteno: C, 75,72, H, 6,99, N, 7,79, nalezeno: C, 75,68, H, 6,78, N, 7,68.
Příklad 44
9-[4-/4-(2,3-Dihydro-l-oxo-l H-isoindol-2-yl)-1-piperidyl/butyl]-N-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluorbutyl)-9H-fluoren-9-karboxamid-monohydrochlorid
Sloučenina má teplotu tání 122 až 132 °C.
MS (ES, + iony) m/z 662 (M+H).
Analýza pro C35H35O2N3F7C1.0,8H20 (%):
vypočteno: C, 59,04, H, 5,17, N, 5,90, nalezeno: C, 59,04, H, 5,04, N, 5,90.
Příklad 45 • · ···· • · · · • · · • · ·
99 9 9 • · ·· ·
- 185
9-[4-[[4-/(1,1-Dimethylethoxy)karbonyl/amino]-1-piperidyl]butyl]-3,6-difluor-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid
Sloučenina má teplotu tání 59 až 64 °C.
MS (FAB, M+H)+ = m/z 582+.
Analýza pro c3oH36F5N3°3*0'2 ekv. hexanu (%): vypočteno: C, 62,58, H, 6,53, N, 7,02, nalezeno: C, 62,41, H, 6,55, N, 6,84.
Příklad 46
1-[4-/4-(1,3-Dihydro-l-oxo-2H-isoindol-2-yl)-1-piperidyl]butyl-2-methyl-N-(2,2,2-trifluorethyl)-lH-inden-l-karboxamid
Sloučenina má teplotu tání 124 až 126 °C.
MS m/z (ES, + iony) 526,3 (M+H).
Analýza pro c3oH34F3N3°2 (%):
vypočteno: C, 67,55, H, 6,52, N, 7,99, F, 10,84, nalezeno: C, 67,80, H, 6,53, N, 7,89, F, 10,75.
Příklad 47
9-[4-/4-(l,3-Dihydro-l-oxo-2H-isoindol-2-yl)-1-piperidyl/butyl]-N-(2,2,3,3,3-pentafluorpropyl)-9H-fluoren-9-karboxamid-monohydrochlorid
Sloučenina má teplotu tání 130 až 144 °C.
• · · ·
- 186
MS (ES, + iony) m/z 578 (M+H).
Analýza pro C34H35N3°2F5C1 -1,2H2O (%):
vypočteno: C, 60,98, H, 5,63, N, 6,27, F, 14,18, nalezeno: C, 61,34, H, 5,48, N, 6,08, F, 13,69.
Příklad 48
1-[4-/4-(1,3-Dihydro-l-oxo-2H-isoindol-2-yl)-1-piperidyl/butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-lH-inden-l-karboxamid
Sloučenina má teplotu tání 62 až 65 °C.
MS m/z (ES, - iony) 510 (M-H), 556 (M+HC02).
Analýza pro C29H32F3N3°2* 0F16H2O: (%):
vypočteno: C, 67,70, H, 6,33, N, 8,17, F, 11,08, nalezeno: C, 67,70, H, 6,26, N, 7,94, F, 10,62.
Příklad 49
9-[4-/4-(Benzoylamino)-1-piperidyl/butyl]-3,6-difluor-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid
MS (FAB, M+H) + m/z 586+.
Analýz a pro C32H32F^N302»H20.0,15CH2C12 (*6) :
vypočteno: C,62,65,H,5,61,N,6,82, nalezeno: C, 62,52, H, 5,56, N, 6,67.
Příklad 50 ·· · • ·
187
3,6-Difluor-9-[4-[4-/(2-fenoxybenzoyl)amino/-l-piperidyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethýl)-9H-fluoren-9-karboxamid
Sloučenina má teplotu tání 124 až 126 °C.
MS (FAB, M+H) m/z 678+.
Analýza pro C38H36F5N3O3 (%):
vypočteno: C, 67,35, H, 5,35, N, 6,20, nalezeno: C, 67,38, H, 5,62, N, 5,92.
Příklady 51 až 167
Dále uvedené sloučeniny se připraví robotiekými postupy, jak je popsáno v následující části.
Robotické postupy
Robotický způsob přípravy amidů
A. Vodný KOH a chloroform
B. r5co2h, DIC, HOBT, DMF
H
Ϊ ·· ···· ····
- 188
A. Příprava diaminu jako výchozí sloučeniny
Roztok 10 g (19,3 mmol) bishydrochloridové soli diaminu (sloučeniny X) ve 400 ml chloroformu se třikrát promyje vždy 100 ml l-normálního roztoku hydroxidu draselného. Organická vrstva se promyje dvakrát vždy 100 ml vody a dvakrát vždy 100 ml roztoku chloridu sodného a potom vysuší síranem hořečnatým. Odpařením promyté vrstvy se dostane 8,8 g volného aminu ve formě bezbarvého oleje.
Výtěžek odpovídá 100 %.
B. Obecný experimentální postup pro robotické sloučeniny
Dále se popisuje obecný postup pro syntézu amidů podle výše uvedeného vztahu tím, že se kondenzují kyseliny karboxylové s diaminem. Tyto kondenzační produkty kyseliny a aminu se kondenzují a následně čistí za použití Zymark Benchmate(R) robotického systému, při použití osobního počítače IBM k provedení operačního programu a zapsání postupů Benchmate.
Do zkumavky 16 x 100 mm se nadávkuje 1,6 mmol (4 ekvivalenty) kyseliny vzorce R5CO2H a zkumavka se těsně uzavře víčkem z plastické hmoty a připojeným džákem. Systém Benchmatese potom provádí v dále uvedených stupních ve zkumavce:
1) Přidá se 1 ml (81 mg, 0,6 mmol, 1,5 ekvivalentu) 81-mg/ml roztoku 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu v dimethylformamidu.
2) Přidá se 1 ml (75 mg, 0,6 mmol, 1,5 ekvivalentu) 75-mg/ml roztoku diisopropylkarbodiimidu v dichlormethanu.
• · · ·
- 189
3) Přidá se 1 ml (178 mg, 0,4 mmol, 1 ekvivalent) 178-mg/ml roztoku diaminu v dichlormethanu.
4) Systém se promyje 3 ml dichlormethanu z injekční stříkačky.
5) Obsah zkumavky se míchá vířením při rychlosti 3 po dobu 15 sekund.
Po 12 až 48 hodinách je reakce úplná (žádný výchozí amin již nezůstává, jak se stanoví chromatografií na tenké vrstvě (TLC), za použití 10% methanolu s 1 % hydroxidu amonného v dichlormethanu a jodem).
Obsah reakční směsi se potom čistí ionoměničovou chromatografií zprostředkovanou Benchmate^R^ robotem. Podle toho je normalizovaný postup vyvinut pro čištění kondenzovaných látek na Benchmate^R^.
1) Tuhá fáze Varian extrakční kolony (1,5 g, kationoměnič SCX) se upraví 10 ml methanolu, rychlostí 0,25 ml/s.
2) Produkty získané reakcí se plní na kolonu, rychlostí 0,05 ml/s.
3) rychlostí
Kolona se dvakrát promyje vždy 10 ml methanolu, 0,1 ml/s.
4) Kolona se promyje 10 ml 0,1-molárního amoniaku v methanolu, rychlostí 0,1 ml/s.
·· ···· ·· ·*··
- 190
5) Kolona se eluuje 4 ml 2-molárního amoniaku v methanolu a eluát jímá do tárované zachycovací zkumavky rychlostí 0,1 ml/s.
6) Kolona se eluuje 1 ml 2-molárního amoniaku v methanolu a eluát jímá do tárované zachycovací zkumavky rychlostí 0,1 ml/s.
7) Pomocí injekční stříkačky se provede propláchnutí 5 ml methanolu.
Za všemi přiváděnými roztoky a rozpouštědly následuje zavedení 1,8 ml vzduchu a používá se tlakové prodlevy 10 sekund po vnesení reakčního obsahu na sloupec naplněný ionoměničem.
Roztok získané sloučeniny se odpařuje na zařízení Savant Speed Vac (po dobu 5 hodin za tlaku přibližně 266 Pa) a konečné zbytky rozpouštědla se odstraní dalším vystavením látky vysokému vakuu (po dobu 14 hodin za tlaku 2 Pa), aby se dostala sloučenina Y, která se charakterizuje vysoko účinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) a hmotnostním spektrem (MS).
MS (ES, + iony) m/z = 619 (M+H).
C. Preparativní čištění vysoko účinnou kapalinovou chromatografií
V případě, že se kondenzační reakce provádí s karboxylovými kyselinami obsahujícími bázické substituenty (například pyridyl nebo aminoskupinu), sloučenina Y, izolovaná jako v části B, je znečištěna výchozí kyselinou. Tato sloučenina ·· ···· • · · ·· ··*»
- 191 ·· se dále čistí preparativní vysoko účinnou kapalinovou chromatografií.
Vzorky získané po eluování z SCX kolony a Speed Vac koncentrace se rekonstituují v methanolu a do každého z nich se přidá malé množství (1 kapka) kyseliny trifluoroctové. Sloučeniny Y se čistí preparativní chromatografií za použití těchto podmínek:
Rozpouštědlo A: 10 % methanolu, 90 % vody, 0,1 % kyseliny trifluoroctové
Rozpouštědlo B: 90 % methanolu, 10 % vody, 0,1 % kyseliny trifluoroctové
Kolona: YMC ODS-A, SH-363-5, 30 x 250 mm vnitřní průměr, S-5 μπι, 120 A, No. 3025356A.
Výchozí obsah B (%): 0 konečný obsah B (%): 100
Doba trvání gradientu: 30 min
Rychlost toku: 25 ml/min
Vlnová délka: 220 nm
Zeslabení (attenuation): 9 (1,28 AUFS)
Čisté frakce se spojí a odpaří, aby se dostala vyčištěná sloučenina Y, která se charakterizuje vysoko účinnou kapalinovou chromatografií a hmotnostním spektrem.
Je vyjádřena prosba, aby se vzalo v úvahu, že v příkladech 51 až 167 pro struktury nesoucí pouze dva jednoduše vázané substituenty k dusíku je třetím substituentem vždy vodík, ale není explicitně znázorněn ve struktuře. Dále se vyjadřuje prosba, aby se uvažovalo s tím, že v příkladech 51 až 167 pro struktury obsahující atomy kyslíku • · • · · · « ·
- 192 a síry s pouze jedním dalším jednoduše vázaným substituentem, druhým substituentem je vždy atom vodíku, ale není explicitně znázorněn ve strukturách.
Příklad č. Struktura molekuly
Analytické hodnoty
a m/z 585 (M+H)
o * ý m/z 585 (M+H)
- 193
Příklad
č. Struktura molekuly
Analytické hodnoty m/z 585 (M+H) m/z 619 (M+H) m/z 619 (M+H) • 9
- 194
Příklad č. Struktura molekuly o
99 9 • 9 9 * · ·
9 9 « • 9 4
9 9 ««·«
9 9 9 9
9 9 9
9 9 9 9 β
9 «
999 99 9
Analytické hodnoty
m/z 580 (M+H) m/z 580 (M+H)
m/z 580 (M+H) • · ··· ·
- 199
Příklad
č. Struktura molekuly «>· • ί* *
• · · ♦ · · · • · · · fb • » » · « φ · · · · • 9 9 • · * · · ·»
Analytické hodnoty
m/z 540 (M+H)
m/z 556 (M+H)
m/z 539 (M+H)
,0 !/ m/z 554 (M+H)
* · · · · · •9 9 999
- 200
Příklad č. Struktura molekuly
9 9
9 9
99 9 9 • 9
9 «
Analytické hodnoty m/z 590 (M+H) m/z 570 (M+H) m/z 591 (M+H) m/z 569 (M+H) • · • · · ·
- 201
<
Příklad č. Struktura molekuly
Analytické hodnoty
m/z 631 (M+H) m/z 684 (M+H)
m/z 567 (M+H)
F • · * • · · • · · • 9 · «
- 202
Příklad
č. Struktura molekuly
Analytické hodnoty
m/z 619 (M+H)
m/z 629 (M+H) m/z 568 (M+H) o
• · · · · · • · · • » · • » · • » · • · · · · «
- 203
Příklad č. Struktura molekuly
Analytické hodnoty
m/z 540 (M+H)
m/z 583 (M+H) °v~
m/z 567 (M+H) m/z 601 (M+H) • · · · • · * • 9 ·
- 204
Příklad č. Struktura molekuly
Analytické hodnoty
m/z 586 (M+H)
m/z 603 (M+H)
m/z 643 (M+H) m/z 625 (M+H) o
9 9
- 205
Příklad č. Struktura molekuly
m/z 610 (M+H)
100
101
• ♦ · • 99 • · 9 9 '9
9 9
Analytické hodnoty m/z 587 (M+H) m/z 581 (M+H) m/z 591 (M+H)
- 206
Příklad č. Struktura molekuly
Analytické hodnoty
102
m/z 621 (M+H)
103
m/z 617 (M+H)
104
m/z 676 (M+H) m/z 649 (M+H)
105 • · • · · ·
- 207
Příklad č. Struktura molekuly
Analytické hodnoty
m/z 594 (M+H) m/z 641 (M+H) m/z 626 (M+H) m/z 640 (M+H) • a • · · · ·· ··· · • · ·
- 208
Příklad č. Struktura molekuly
Analytické hodnoty
110
111
112
m/z G55 (M+H) m/z 656 (M+H) m/z 528 (M+H)
N-
113 m/z 556 (M+H) • · • · · ·
- 209
Příklad č. Struktura molekuly
Analytické hodnoty
114
m/z 570 (M+H)
115
116
m/z 544 (M+H) m/z 544 (M+H)
m/z 594 (M+H)
117
• · · ·· · • · ·
- 210 Příklad č. Struktura molekuly
Analytické hodnoty
118
m/z 578 (M+H)
119
120
m/z 544 (M+H) m/z 600 (M+H)
m/z 600 (M+H)
121
·· 9999 • · · • 9 9
9 9
- 211 • ·· · ··
9 9 • 9 · • 99 9 9 • 9 • 9 9
Příklad č. Struktura molekuly
Analytické hodnoty
122
m/z 530 (M+H)
N—
123
124
125
m/z 640 (M+H) m/z 580 (M+H) m/z 518 (M+H) o
• Φ ···· • · • φφ φφφφ ·· ΦΦΦ φ ΦΦΦ φ φ ΦΦΦ φ φ φ φ
ΦΦΦ φφ φ
- 212
Příklad č. Struktura molekuly
126
127
128
• ·
ΦΦΦ • φ φ • Φ φ
ΦΦΦ
Analytické hodnoty m/z 532 (M+H) m/z 564 (M+H) m/z 592 (M+H) m/z 530 (M+H)
129 • · ···9 ·
• · · 9 • · • Φ * · * ·»
- 213
9 ·
Příklad č. Struktura molekuly
Analytické hodnoty
130
m/z 606 (M+H)
131
m/z 544 (M+H)
132
m/z 654 (M+H)
m/z 545 (M+H)
133 o
• · · · ·· ·
- 214
Příklad č. Struktura molekuly
Analytické hodnoty ··· ···
134
135
N—f m/z 615 (M+H) m/z 544 (M+H)
136
\\ // m/z 656 (M+H)
o.
N
137 m/z 656 (M+H)
* · · • ·
- 215
Příklad č. Struktura molekuly Analytické hodnoty
o
Příklady 139 až 167
V dále zařazených příkladech se připravené sloučeniny čistí preparativní vysoko účinnou kapalinovou chromatografií (metoda C) a izolují jako soli kyseliny trifluoroctové.
Příklad č. Struktura molekuly Analytické hodnoty
m/z 565 (M+H) m/z 593 (M+H)
I ···· • « · « · · · <
- 216
Příklad č.
Struktura molekuly
Analytické hodnoty
141
m/z 551 (M+H)
142
m/z 551 (M+H)
143
m/z 567 (M+H)
o
144 m/z 566 (M+H) • 9 • ··· • * 9 · · · : i .
- 217
Příklad č. Struktura molekuly
9»
9 fc 9
9 ·
9 » 9 9 9 9
Analytické hodnoty
145
146
m/z 609 (M+H) m/z 597 (M+H)
147
m/z 565 (M+H)
148 m/z 616 (M+H) ·«> ··· · • · » * · ·
- 218
Příklad č. Struktura molekuly
Analytické hodnoty
149
150
m/z 601 (M+H)
151
m/z 601 (M+H)
♦ « · * · · • » · ft · t • 9 * m/z 611 (M+H) m/z 552 (M+H) \\ // • · · · · ·
219
Příklad č. Struktura molekuly ······ φ 9 φ φ · ♦ · «« φ » « · · • » φ · * * • φ φ · φ • Φ Φ »»· Φ Φ · »» ·
Analytické hodnoty
153
Ν'/0 m/z 552 A (M+H)
154
bk/^0
m/z 567 (M+H)
155
m/z 602 (M+H)
ΝγΟ
156 m/z 592 (M+H) • » • ·· · • · · ·
9
- 220
Příklad č. Struktura molekuly
Analytické hodnoty
157
158
m/z 589 (M+H)
159
Y
♦ · · « » · » « 9 • · Φ
9 * m/z 555 (M+H) m/z 613 (M+H)
99 9 »
m/z 670 (M+NH4)
160 «* · · · · • 9 • · · · ♦ 9
- 221
Příklad č. Struktura molekuly ·· *· · ♦ · • » · · · • 9 k · · · · ♦ · · β ··· · · » * » Φ
Analytické hodnoty
161
162
163
F
m/z 634 (M+H) m/z 654 (M+H) m/z 650 (M+H)
N
164 m/z 636 (M+H) · a·« » ♦ · » · · * · · · ♦ • A * ♦· ·
- 222
Příklad č. Struktura molekuly ·· · · · · • ♦ · • ♦ * • » · φ • · » •» ·
Analytické hodnoty
165
m/z 684 (M+H)
166
m/z 596 (M+H)
,F
F
Chiral m/z 557 (M+H)
N—
167
9999 • · « · · ·
- 223 »« * · » · · • · · · · • 9 * 9999
9 9 9
9 999 9 9 ♦
Příklad 168
Způsob přípravy 9-[4-[4-/(fenoxykarbonyl)amino/-l-piperidyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid-monohydrochloridu
K roztoku 500 mg (0,96 mmol) aminu z části D příkladu 36 a 0,33 ml (2,4 mmol) triethylaminu v 5 ml dichlormethanu se za teploty 0 °C přikape 0,14 ml (1,06 mmol) fenylchlorformiátu. Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti a v míchání se pokračuje po dobu 1 hodiny. Ke směsi se přidá 100 ml dichlormethanu a roztok se promyje dvakrát vždy 30 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, dvakrát vždy 30 ml vody a dvakrát vždy 30 ml roztoku chloridu sodného a dále se vysuší síranem hořečnatým. Odpařením se dostane žlutý olej. Čištění se provádí velmi rychlou chromatografií na 100 g silikagelu, při vnesení a eluování 5% methanolem v dichlormethanu. Čisté frakce se spojí a odpaří, aby se dostal bezbarvý olej. Výsledná sloučenina se rozpustí v 1 ml methanolu a ke vzniklému roztoku se přidá 1,1 ml 1,1-molárního roztoku chlorovodíku v diethyletheru. Reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 10 minut a potom se odpaří dosucha. Látka se suší ve vakuové sušárně za teploty 50 °C po dobu 24 hodin. Tak se dostane 300 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé látky. Výtěžek odpovídá 53 %.
Sloučenina má teplotu tání 197 až 200 °C.
MS (ES, + ion): 566 (M+H).
Analýza pro C32H35C1F3N303.0,6H20 (%):
vypočteno: C, 62,71, H, 5,95, N, 6,86, F, 9,30, • · ♦ · · » • » · · · · .
♦ · · 9 4 44 44 4
4 4 « · A · 9
9 4 4 9 4 9 4 9 4 4
9 9 4 4 9 9
9 · 4 4 4 4 9 9 4 9 4
- 224 nalezeno: C, 62,79, H, 5,88, N, 6,50, F, 9,10.
Příklad 169
Způsob přípravy 9-[4-[4-[/(fenylamino)karbonyl/amino]-1-piperidyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid-monohydrochloridu
K roztoku 500 mg (0,96 mmol) aminu z části D příkladu 36 a 0,33 ml (2,4 mmol) triethylaminu v 5 ml dichlormethanu se za teploty 0 °C přikape 0,10 ml (1,06 mmol) fenylisokyanátu. Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti a v míchání se pokračuje po dobu 1 hodiny. Ke směsi se přidá 100 ml dichlormethanu a roztok se promyje dvakrát vždy 30 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, dvakrát vždy 30 ml vody a dvakrát vždy 30 ml roztoku chloridu sodného a potom se vysuší síranem hořečnatým. Odpařením se dostane žlutý olej. Čištění se provádí velmi rychlou chromatografií na 100 g silikagelu, při vnesení a eluování 5% methanolem v dichlormethanu. Čisté frakce se spojí a odpaří, aby se dostal bezbarvý olej. Výsledná sloučenina se rozpustí ve 2 ml methanolu a ke vzniklému roztoku se přidá 1,1 ml 1,1-molárního roztoku chlorovodíku v diethyletheru. Reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 10 minut a potom se odpaří dosucha. Látka se suší ve vakuové sušárně za teploty 55 °C po dobu 24 hodin. Tak se dostane 200 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé látky. Výtěžek odpovídá 40 %.
Sloučenina má teplotu tání 145 až 150 °C.
MS (Cl, + ion): 565 (M+H).
Analýza pro C32H36C1F3N4O2.0,6H2O (%):
·· ···· » · ·· · · · · • 9 9 · · ♦ » « · 9 «·· · · · 9 · • » · · » 4 * « · · · · » · · 9 9 • * · ··««·» «· 9
- 225 vypočteno: C, 62,81, H, 6,13, N, 9,16, F, 9,31, nalezeno: C, 62,83, H, 6,05, N, 9,20, F, 9,27.
Příklad 170
Způsob přípravy 9-[4-[4-/(fenylsulfonyl)amino/-l-piperidyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid-monohydrochloridu
K roztoku 500 mg (0,96 mmol) aminu z části D příkladu 36 a 0,46 ml (3,36 mmol) triethylaminu v 5 ml dichlormethanu se za teploty 0 °C přikape 0,13 ml (1,06 mmol) benzensulfonylchloridu. Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti a v míchání se pokračuje po dobu 1 hodiny. Ke směsi se přidá 100 ml dichlormethanu a roztok se promyje dvakrát vždy 30 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, dvakrát vždy 30 ml vody a dvakrát vždy 30 ml roztoku chloridu sodného a dále se vysuší síranem hořečnatým. Odpařením se dostane žlutý olej. Čištění se provádí velmi rychlou chromatografií na 100 g silikagelu, při vnesení a eluování 5% methanolem v dichlormethanu. Čisté frakce se spojí a odpaří, aby se dostal bezbarvý olej. Výsledná sloučenina se rozpustí ve 2 ml methanolu a ke vzniklému roztoku se přidá 1,1 ml 1,1-molárního roztoku chlorovodíku v diethyletheru. Reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 10 minut a potom se odpaří dosucha. Látka se suší ve vakuové sušárně za teploty 55 °C po dobu 24 hodin. Tak se dostane 400 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé látky. Výtěžek odpovídá 71 %.
Sloučenina má teplotu tání 130 až 134 °C.
MS (ES, + ion): 586 (M+H).
• 9 9999
- 226 • 9 999999 ♦· · ♦ ·
9 9 *9
9 · 9999
9 9 9
999 999 ·· 9
Analýza pro C31H35C1F3N3SO3.0,8H2O (%):
vypočteno: C, 58,59, H, 5,65, N, 6,61, Cl, 5,58, F, 8,97, nalezeno: C, 58,77, H, 5,66, N, 6,40, Cl, 5,95, F, 9,03.
Příklad 171
A.
K roztoku 1,05 g (5,00 mmol) kyseliny 9-fluorenkarboxylové v 15 ml tetrahydrofuranu se pod argonovou atmosférou (trojnásobné evakuování a propláchnutí argonem) za teploty -10 °C přidají 4,0 ml 2,5-molárního roztoku (10,0 mmol) n-butyllithia v hexanech během 10 minut. Na počátku vzniklá hustá suspenze přejde ve žlutý roztok. Po 30 minutách se přidá 0,75 ml (7,0 mmol) ethyl-brombutyrátu. Reakční směs »9 9999
- 227
9 · 9 9 ·
9 9 • 99
9 9 • •9 • 9 · se nechá ohřát na teplotu místnosti. Po 24 hodinách se reakce přeruší přidáním 10% roztoku kyseliny citrónové a reakční směs se dvakrát extrahuje ethylacetátem. Organický extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří. Odparek se rozpustí v 15 ml dichlormethanu a míchá za teploty místnosti pod argonovou atmosférou, přičemž se přidá 7,5 ml 2-molárního roztoku (15 mmol) oxalylchloridu v dichlormethanu a poté 100 μΐ dimethylformamidu. Po 1 hodině se výsledný roztok odpaří za teploty nižší než 30 °C a odparek se potom znovu rozpustí v 15 ml tetrahydrofuranu. Tento roztok se přidá k roztoku 1,1 g (11 mmol) 2,2,2-trifluorethylaminu v 10 ml tetrahydrofuranu za teploty 0 °C pod argonovou atmosférou. Po 1 hodině se reakce přeruší přidáním 10% roztoku kyseliny citrónové a dvakrát extrahuje ethylacetátem. Extrakty se spojí, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Čištěním velmi rychlou chromatografii na sloupci silikagelu (5 x 15 cm), při použití směsi etheru a dichlormethanu v poměru 3:97 jako elučního činidla, se dostane 956 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu, ve formě bílé tuhé látky, která má teplotu tání 108 až 110 °C. Výtěžek odpovídá 47 %.
B.
K roztoku 580 mg (1,43 mmol) sloučeniny z části A v 5 ml methanolu se za teploty místnosti pod argonovou atmosférou přidá roztok 130 mg (3,0 mmol) hydrátu hydroxidu lithného v 5 ml vody. Reakční směs se míchá po dobu 14 hodin aa a aa ·
- 228 • a a a a a a aa a a a a a a a a a a a a a a a a a a·a «a a a potom se částečně odpaří k odstranění methanolu. Reakce se přeruší přidáním 10% roztoku kyseliny citrónové a dvakrát extrahuje ethylacetátem. Extrakty se spojí, vysuší síranem horečnatým a odpaří. Tak se dostane 540 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé látky, která se použije v následujícím stupni bez dalšího čištění.
C.
K roztoku 530 mg (1,41 mmol) sloučeniny z části B,
280 mg (1,41 mmol) aminu z části B příkladu 10 a 210 mg (1,5 mmol) HOAt v 5 ml tetrahydrofuranu se za teploty místnosti pod argonovou atmosférou přidá 295 mg (1,43 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu. Po 15 hodinách se reakce přeruší přidáním 10% roztoku kyseliny citrónové a reakční směs se dvakrát extrahuje ethylacetátem. Extrakty se spojí, promyjí jednou vodou a jednou nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a poté se vysuší síranem sodným a odpaří. Čištění velmi rychlou chromatografií na sloupci silikagelu (5 x 15 cm), při použití směsi ethylacetátu a dichlormethanu v poměru 1:2 jako elučního činidla, skýtá 625 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu, ve formě bílé tuhé látky, která má teplotu tání 90 až 92 °C. Výtěžek odpovídá 79 %.
Analýza pro C30H36F3N3°4,H2° • * φφφφ • φ φφ φφφφ • φ φ
229 vypočteno: C, 62,38, Η, 6,63, F, 9,87, Ν 7,27, nalezeno: C, 62,41, Η, 6,24, F, 9,78, Ν 7,14.
MS (postřik v elektrickém poli, - iony) m/e 558 (M-H).
Příklad 172
Způsob přípravy cis-9-[4-[4-/(2-fenoxybenzoyl)amino/-l-piperidyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid-N-oxidu
K roztoku 290 mg (0,452 mmol) volného aminu z příkladu 32 v 5 ml dichlormethanu se za teploty 0 °C pod argonovou atmosférou pomalu přidá roztok 82 mg (80 až 85%, 0,407 mmol) kyseliny 3-chlorperbenzoové v 1,5 ml dichlormethanu, během 5 minut. Reakční směs se míchá za teploty 0 °C po dobu 10 minut a poté se přidá 1 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Reakční směs se intenzivně míchá za teploty 0 °C po dobu 1 hodiny, zředí 10 ml dichlormethanu, promyje 5 ml roztoku chloridu sodného a poté vysuší síranem sodným. Odpařením se dostane 320 mg bílé pěny, která se čistí velmi rychlou chromatografií na 50 g silikagelu, při gradientovém eluování 3 až 5% methanolem v dichlormethanu. Tak se dostane 74 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé látky charakteru pěny. Výtěžek odpovídá 25 %.
MS (ES, + iony) m/z 658 (M+H).
Analýza pro C38H38F3N3°4·Η2° vypočteno: C, 67,54, H, 5,97, N, 6,22, F, 8,43, nalezeno: C, 67,61, H, 5,65, N, 6,18, F, 8,21.
Příklad 173 • ·* ···· • · · · 9
- 230 ·· ···· ♦ · · φ
Způsob přípravy 9-[4-/4-[(2-fenoxybenzoyl)amino/-l-piperidyl]-4-oxobutyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren- '
-9-karboxamidu
Roztok 2,00 g (3,59 mmol) sloučeniny z příkladu 171 v 10 ml 4-normálního chlorovodíku v dioxanu se míchá po dobu 3 hodin, pod ochranou sušicí trubice naplněné chloridem vápenatým. Roztok se odpaří za teploty 30 °C a výsledná látka se znovu rozpustí v 10 ml dichlormethanu. K hmotnostně jedné polovině tohoto roztoku, ochlazeného na teplotu -10 °C pod argonovou atmosférou, se během 10 minut přidá 0,75 ml (5,4 mmol) triethylaminu a potom 500 mg (2,15 mmol) 2-fenoxybenzoylchloridu. Po 1 hodině se reakce přeruší přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a reakční směs se dvakrát extrahuje ethylacetátem. Organický extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří. Čištění velmi rychlou chromatografií na sloupci silikagelu (5 x 15 cm), při použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 1:9 jako elučního činidla, poskytne, po rekrystalizací ze směsi ethylacetátu a hexanů, 745 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé látky, která má teplotu tání 96 až 98 °C. Výtěžek odpovídá 63 %.
Analýza pro C38H36F3N3°4,H2° (%):
vypočteno: C, 67,74, H, 5,69, F, 8,46, N, 6,24, nalezeno: C, 67,84, H, 5,61, F, 8,63, N, 6,00.
MS (postřik v elektrickém poli, + iony) m/z 656,3 (M+H), 673,3 (M + NH4).
Příklad 174 • · · · · ·
- 231 -
z příkladu 171 se míchá do dobu
Roztok 2,00 g (3,59 mmol) sloučeniny v 10 ml 4-normálního chlorovodíku v dioxanu 3 hodin, pod ochranou sušicí trubice naplněné chloridem vápenatým. Roztok se odpaří za teploty 30 °C a výsledná tuhá látka se znovu rozpustí v 10 ml dichlormethanu. K hmotnostně jedné polovině tohoto roztoku, ochlazenému na teplotu -10 °C pod argonovou atmosférou, se během 10 minut přidá 0,75 ml (5,4 mmol) triethylaminu a potom 0,25 ml (2,2 mmol) benzoylchloridu. Po 1 hodině se reakce přeruší přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhliČitanu sodného a reakční směs se dvakrát extrahuje ethylacetátem. Organický extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří. Čištění velmi rychlou chromatografií na sloupci silikagelu (5 x 15 cm), při použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 1:9 jako elučního činidla, poskytne, po rekrystalizaci ze směsi ethylacetátu a hexanů, 725 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé látky, která má teplotu tání 204 až 206 °C. Výtěžek odpovídá 71 %.
Analýza pro C32H32F3N3°3 (%): vypočteno: C, 68,19, H, 5,72, F, 10,11, N, 7,46, nalezeno: C, 68,14, H, 5,73, F, 10,33, N, 7,40.
MS (postřik v elektrickém poli, - iony) m/z 437
232
(M-CF3CH2NHCO), 562 (M-H).
Příklad 175
Způsob přípravy 9-[4-[4-[/(l,l-dimethylethoxy)karbonyl/amino]-1-piperidyl]pentyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamidu
COjH
K roztoku 2,50 g (11,6 mmol) kyseliny 9-fluorenkarboxylové v 25 ml tetrahydrofuranu se pod argonovou atmosférou (trojnásobné evakuování a propláchnutí argonem) za teploty -10 °C přidá 10,0 ml 2,5-molárního roztoku (25,0 mmol) n-butyllithia v hexanech během 10 minut. Na počátku vzniklá hustá suspenze přejde ve žlutý roztok. Po 40 minutách se přidá 2,05 ml (15,0 mmol) 1,4-dibrompentanu. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Po 60 hodinách se reakce přeruší přidáním 10% roztoku kyseliny citrónové a reakční směs se dvakrát extrahuje ethylacetátem. Organický extrakt se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Triturací odparku se směsí ethylacetátu a hexanů se dostane 3,72 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé látky. Výtěžek odpovídá
%.
·· ··· · • ·
233 i
CONHCHgCFs
Κ míchanému roztoku 1,80 mg (asi 5,0 mmol) sloučeniny z části A v 10 ml methanolu se za teploty místnosti pod argonovou atmosférou přidá 0,65 ml (7,5 mmol) oxalylchloridu a potom 100 μΐ dimethylformamidu. Po 1 hodině se výsledný roztok odpaří za teploty nižší než 30 °C a odparek se znovu rozpustí v 15 ml díchlormethanu. Tento roztok se přidá k roztoku 820 mg (6,0 mmol) trifluorethylamin-hydrochloridu a 2,1 ml (15 mmol) triethylaminu ve 20 ml díchlormethanu za teploty 0 °C pod argonovou atmosférou. Po 1 hodině se reakce přeruší přidáním 10% roztoku kyseliny citrónové a reakční směs se dvakrát extrahuje ethylacetátem. Extrakty se spojí, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Surová sloučenina se rozpustí v 25 ml 2-butanonu a přidá se 7,7 g (52 mmol) jodidu sodného. Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 48 hodin pod argonovou atmosférou. Roztok se ochladí, odpaří a odparek se rozdělí mezi ethylacetát a 10% roztok hydrogensiřičitanu sodného. Organický extrakt se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Čištění velmi rychlou chromatografií na sloupci silikagelu (5 x 15 cm), při použití směsi hexanů a díchlormethanu v poměru 3:7 jako elučního činidla, poskytne 1,42 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé látky, která má teplotu tání 102 až 106 °C. Výtěžek odpovídá
9999 •9 9999
- 234
c.
9 · • 99
999 9
Roztok 1,27 g (2,60 mmol) sloučeniny z části B, 680 mg (3,38 mmol) aminu z části B příkladu 10 a 420 mg (3,0 mmol) uhličitanu draselného v 5 ml dimethylformamidu se za teploty místnosti pod argonovou atmosférou zahřeje na teplotu 50 °C. Po 15 hodinách se reakce přeruší přidáním vody, reakční směs se dekantuje a olejovitý zbytek se dvakrát extrahuje ethylacetátem. Extrakty se spojí, promyjí jednou vodou a jednou nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří. Čištěním velmi rychlou chromatografií na sloupci silikagelu (5 x 15 cm), při použití směsi methanolu a ethylacetátu v poměru 1:99 jako elučního činidla, se dostane 1,20 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, ve formě bílé tuhé látky, která má teplotu tání 58 až 60 °C. Výtěžek odpovídá 82 %.
Analýza pro C31H4qF3N3O3.0,25H2O (%):
vypočteno: C, 66,00, H, 7,24, F, 10,18, N, 7,45, nalezeno: C, 66,00, H, 7,14, F, 10,39, N, 7,60.
MS (postřik v elektrickém poli, + iony) m/e 560,3 (M+H).
·· ···· • · · · · ·
··· ·
235
Příklad 176
Způsob přípravy 9-[4-[4-[/(2-fenoxyfenyl)sulfonyl/amino]-l-piperidyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid-monohydrochloridu
K roztoku 5,0 g (27,0 mmol) 2-fenoxyanilinu ve 20 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 6 ml ledové kyseliny octové se za teploty -10 °C přikape roztok 2,01 g (29,2 mmol) dusitanu sodného ve 3,5 ml vody takovou rychlostí, že reakční teplota nepřekročí -5 °C. Reakční směs se míchá za teploty -5 °C po dobu 1 hodiny. Jakmile je diazotace ukončena, skrz 15 ml ledové kyseliny octové se probublává oxid siřičitý až do nasycení. Poté se přidá 0,75 g chloridu měďného a v zavádění oxidu siřičitého se pokračuje, až žluto zelená suspenze během 30 minut přejde na modro zelenou. Směs se potom ochladí na teplotu 10 °C a přikape se k ní během 15 minut roztok obsahující diazoniovou sůl. Zelená reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti a míchá dalších 30 minut a poté se vylije na 300 ml ledové vody. K reakční směs se přidá 200 ml diethyletheru a organická vrstva se promyje dvakrát vždy 100 ml vody, šestkrát vždy 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát vždy 100 ml roztoku chloridu sodného a nato se vysuší síranem hořečnatým. Odpařením se dostane směs obsahující sloučeninu vzorce
S-CI
·· »···
- 236 Podle způsobu popsaného v příkladu 480 se 2,5 g (9,3 mmol) výše uvedeného sulfonylchloridu nechá reagovat s 0,62 .... g (1,2 mmol) aminu z části D příkladu 36 a potom se zpracuje s kyselinou chlorovodíkovou. Tak se dostane 210 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé látky. Výtěžek odpovídá 26 %.
Sloučenina má teplotu tání 142 až 146 °C.
MS (ES, + iony ): 678 (M+H).
Analýza pro C37H3gClF3N3SO4.0,4H2O (%):
vypočteno: C, 61,60, H, 5,56, N, 5,82, ci, 4,91, S, 4,44,
F, 7,90,
nalezeno: C, 61,67, H, 5,55, N, 5,62, Cl, 4,66, S, 4,31,
F, 7,95.
Příklad 177
Způsob přípravy 1,1-dimethylethylesteru kyseliny [1—[[[2-[9-[/(2,2,2-trifluorethyl)amino/karbonyl]-9H-fluoren-9-yl]ethyl]amino]karbonyl]-4-piperidyl]karbamové ·· ···· ···· • · · • · · • ··· 4 • · ·· ·
- 237
··
A.
K roztoku 10,5 g (50 mmol) kyseliny 9-fluorenylkarboxylové v 500 ml tětrahydrofuranu se za teploty 0 °C během 15 minut pod argonovou atmosférou přikape 44 ml 2,5-molárního roztoku (110 mmol) n-butyllithia v hexanech. Tmavě žlutý roztok se míchá za teploty 0 °C po dobu 30 minut a poté se během 3 minut přikape 3,8 ml (60 mmol) chloracetonitrilu. Tmavě oranžová reakční směs se míchá za teploty 0 °C po dobu 10 minut, ohřeje na teplotu místnosti a míchá další 3 hodiny. Reakční směs se zředí 250 ml vody a 250 ml diethyletheru a poté odpaří za sníženého tlaku na objem 300 ml. K odpařené reakční směs se přidá 200 ml vody a 500 ml dichlormethanu. Směs se okyselí na hodnotu pH 1,85 pomocí 1-normální kyseliny chlorovodíkové a šestkrát extrahuje vždy 250 ml dichlormethanu. Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým, filtrují a odpaří za sníženého tlaku. Tak se dostane 10,45 g surové sloučeniny pojmenované v nadpisu, ve formě tuhé látky. Výtěžek odpovídá 76,7 %.
φ φ · β
«· !
- 238
Β.
Κ roztoku 6,7 g (26,9 mmol) sloučeniny z části A (vysušené odpařením s tetrahydrofuranem a toluenem) a 102 μΐ (1,36 mmol) dimethylformamidu v 80 ml dichlormethanu se pod dusíkovou atmosférou přidá 20,5 ml 2,0-molárního roztoku (40,6 mmol) oxalylchloridu v dichlormethanu. Reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 90 minut a poté odpaří za sníženého tlaku a vysuší za vysokého vakua. Tak se dostane surový chlorid kyseliny. K suspenzi 4,38 g (32,4 mmol)
2,2,2-trifluorethylamin-hydrochloridu v 50 ml dichlormethanu se za teploty 0 °C pod dusíkovou atmosférou přidá 11,3 ml (81,0 mmol) triethylaminu. Výsledná viskózní suspenze se míchá za teploty 0 °C po dobu 5 minut a potom se během 5 minut přikape roztok surového chloridu kyseliny ve 30 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá za teploty 0 °C po dobu 10 minut. K reakční směs se přidá 100 ml dichlormethanu a roztok se promyje dvakrát vždy 80 ml 1-normální kyseliny chlorovodíkové a 80 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem sodným, filtruje a odpaří za sníženého tlaku. Tak se dostane 8,3 g pěnovité tuhé látky. Tato látka se spojí s jinou šarží 4,4 g surové tuhé látky a spojená směs se čistí velmi rychlou chromatografií na 1200 ml silikagelu, při eluování dichlormethanem. Tím se dostane 10,5 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako tuhé látky.
239
Výtěžek odpovídá 83,3 %.
c.
Roztok 4,5 g (13,6 mmol) sloučeniny z části B ve 400 ml absolutního ethanolu a 7 ml chloroformu se hydrogenuje za tlaku 344 kPa na 2,1 g 10% palladia na uhlí po dobu 3 dnů. Katalyzátor se odfiltruje přes filtr z nylonu 66 a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Tak se dostane jako surová tuhá látka, kterou tvoří 4,8 g sloučeniny pojmenované v nadpisu.
D.
O
K roztoku 4,0 g surové sloučeniny z části C v 80 ml tetrahydrofuranu a 3,5 ml (43,4 mmol) pyridinu se za teploty místnosti přidá roztok 1,46 g (7,22 mmol) 4-nitrofenyl-chlorformiátu v 25 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá za teploty místnosti přes noc, odpaří za sníženého tlaku, k odstranění tetrahydrofuranu, a zředí 700 ml ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se promyje čtyřikrát vždy 50 ml 5% φ φ ·Φ φ· φφ ·φφφ
«
S
240 roztoku hydrogenuhličitanu sodného, čtyřikrát vždy 50 ml vody, pětkrát vždy 50 ml 0,2-normální kyseliny chlorovodíkové, dvakrát vždy 40 ml vody a jednou 40 ml roztoku chloridu sodného a potom se vysuší síranem sodným. Odpařením se dostane 3,1 g pěny, která se čistí velmi rychlou chromátografií na 500 ml silikagelu, při eluování směsí ethylacetátu a hexanu v poměru 20:80 až 35:75. Tak se dostane 1,59 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako světle žluté tuhé látky, která má teplotu tání 138 až 140 °C. Výtěžek odpovídá
41,6 %.
E. Způsob přípravy 1,1-dimethylethylesteru kyseliny [l-[[[2-[9-[/(2,2,2-trifluorethyl)amino/karbonyl]-9H-fluoren-9-yl]ethyl]amino]karbonyl]-4-piperidyl]karbamové
K roztoku 1,59 g (3,18 mmol) sloučeniny z části D ve 30 ml dichlormethanu se pod dusíkovou atmosférou přidá roztok 1,27 g (6,36 mmol) esteru z části B příkladu 10 ve 20 ml dichlormethanu a potom 56 mg (0,46 mmol) 4-dimethylaminopyridinu. Vše se míchá za teploty místnosti přes noc a potom se reakční směs zředí 50 ml dichlormethanu, promyje třikrát vždy 40 ml 0,1-normálního roztoku hydroxidu sodného, dvakrát vždy 40 ml vody, dvakrát vždy 40 ml 1% roztoku hydrogensíranu draselného, jednou 40 ml vody, dvakrát vždy 40 ml 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného, jednou 40 ml vody a jednou 40 ml roztoku chloridu sodného a potom se vysuší síranem sodným. Odpařením dichlormethanu se dostane 1,8 g pěny, která se čistí velmi rychlou chromatografií na 100 ml silikagelu, při eluování směsí ethylacetátu a hexanu v poměru 60:40 až 100:0. Dostane se 1,43 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé látky, která má teplotu tání 77 až 80 °C. Výtěžek odpovídá 80,1 %.
• · • · · Φ
..· I
- 241 • · β · « φ φ f Φ « · ί * • · ί • 9 Φ
MS (ESI, + iony) m/z 561 (M+H), 1121 (2M + Η), (- ion) 559 (Μ - Η).
Analýza pro ^29^35^4θ4^3 · 0,15CH2C12 · 0,4CH3CO2C2Hg (*5 ) : vypočteno: C, 60,69, H, 6,38, N, 9,21, F, 9,36, nalezeno C, 60,83, H, 6,36, N, 9,29, F, 9,61.
Příklad 178
Způsob přípravy 9-(2-[[/4-(benzoylamino)-l-piperidyl/karbonyl]amino]ethyl]-N-(2,2,2-trifIuoréthyl)-9H-fluoren-9-karboxamidu
A.
O
K roztoku 1,1 g (1,97 mmol) sloučeniny z příkladu 177 ve 4 ml tetrahydrofuranu se přidá 9 ml (36,4 mmol) 4-normálního chlorovodíku v dioxanu. Reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 3 hodin a odpaří za sníženého tlaku a potom třikrát vždy z 10 ml dioxanu. Dostane se 1,46 g surové sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé pěnovité tuhé látky.
B. Způsob přípravy 9-[2-[[/4-(benzoylamino)-l-piperidyl/karbonyllamino]ethyl]-N-(2,2,2-trifIuoréthyl)-9H-fluoren-999 9 9 9 9
99 9
- 242
I» 9
9 • »9 9
-karboxamidu
Κ roztoku 730 mg (0,98 mmol) surové sloučeniny z části A a 615 μΐ (4,41 mmol) triethylaminu v 10 ml dichlormethanu se za teploty 0 °C přikape 172 μΐ (1,47 mmol) benzoylchloridu. Reakční směs se míchá za teploty 0 °C po dobu 30 minut a potom se zředí 30 ml dichlormethanu. Roztok se promyje dvakrát vždy 40 ml 0,1-normálního roztoku hydroxidu sodného, jednou 40 ml vody a dvakrát vždy 40 ml 0,2-normální kyselinou chlorovodíkovou, jednou 40 ml vody a jednou 40 ml roztoku chloridu sodného a potom se vysuší síranem hořečnatým. Odpařením se dostane 1,6 g bílé tuhé látky. Čištění této tuhé látky se provádí chromatografií na 100 ml silikagelu, při eluování 5% methanolem v dichlormethanu. Dostane se 427 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé látky. Výtěžek odpovídá 77,2 %.
Sloučenina má teplotu tání 220 až 222 °C.
MS (ESI, + iony) m/z 565 (M+H), 582 (M+NH4), (- ion) 563 (M-H).
Analýza pro C31H31N4O3F3 (%):
vypočteno: C, 65,95, H, 5,53, N, 9,92, F, 10,09, nalezeno: C, 65,80, H, 5,41, N, 9,84, F, 9,98.
Příklad 179
Způsob přípravy 2-[9-[/(2,2,2-trifluorethyl)amino/karbonyl]-9H-fluoren-9-yl]ethylesteru kyseliny 4-[/(l,l-diraethylethoxy)karbonyl/amino]-l-piperidinkarboxylové ·· ···· • * • ·
- 243 ·· Φ
A.
Κ míchanému roztoku 8,41 g (40 mmol) kyseliny 9-fluorenkarboxylové v 400 ml suchého tetrahydrofuranu se za teploty 0 °C během 15 minut pod argonovou atmosférou přidá 35,2 ml 2,5-molárního roztoku (88 mmol) n-butyllithia v hexanu. Reakční směs se míchá za teploty 0 °C po dobu 30 minut a poté se během 15 minut přidá 4,2 ml (48,5 mmol) allylbromidu. Reakční směs se míchá za teploty 0 °C po dobu 15 minut a za teploty místnosti další 1 hodinu. Reakce se přeruší přidáním 80 ml vody. Tetrahydrofuran se odpaří za sníženého tlaku a vodná směs se dvakrát extrahuje vždy 100 ml etheru. Vodná vrstva se převrství 150 ml dichlormethanu a potom okyselí 1-normální kyselinou chlorovodíkovou (na hodnotu pH menší než 2). Po extrakci se vodná vrstva znovu extrahuje dvakrát vždy dalšími 100 ml dichlormethanu. Spojené dichlormethanové extrakty se promyjí vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Tak se dostane 9,41 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě amorfní tuhé látky. Výtěžek odpovídá 94 %.
»e > ······ · · ·
- 244 B.
9,30 g sloučeniny z části A se vysuší dvakrát odpařením za sníženého tlaku ze směsi suchého tetrahydrofuranu a suchého toluenu. K míchanému roztoku této kyseliny ve 100 ml suchého dichlormethanu a 143 ml dimethylformamidu se pod dusíkovou atmosférou opatrně přidá 28 ml 2,0-molárního roztoku (55,8 mmol) oxalylchloridu v dichlormethanu. Reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 90 minut, odpaří za sníženého tlaku a potom suší za tlaku 67 kPa po dobu 1 hodiny. Tak se dostane surový chlorid kyseliny, uvedené v části A. K míchané suspenzi 6,04 g (44,6 mmol) 2,2,2-trifluorethylamin-hydrochloridu v 75 ml suchého dichlormethanu se za teploty 0 °C pod argonovou atmosférou přidá 15,6 ml (112 mmol) triethylaminu. Suspenze se míchá za teploty 0 °C po dobu 10 minut a potom se během 10 minut přidá roztok surového chloridu kyseliny v 35 ml dichlormethanu, přičemž se udržuje vnitřní teplota nižší než 12 °C. Reakční směs se míchá za teploty 0 °C po dobu 15 minut a za teploty místnosti po dobu 1 hodiny a poté se zředí 150 ml dichlormethanu. Dichlormethanová vrstva se promyje dvakrát vždy 75 ml 1-normální kyseliny chlorovodíkové, jednou 180 ml vody, jednou 120 ml 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát vždy 180 ml vody, potom se vysuší síranem sodným a odpaří na 12,67 g odparku. Chromatografií tohoto odparku na 500 g silikagelu se dostane 10,74 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako amorfní tuhé látky, která má /teplotu tání 84
4444 4 · 44 4444
4 4 · *4 44 4
494 « 4 444
44 9 4 444444
4 4 4 4 9 4
9 444444 4 4 9
- 245 až 86 °C. Výtěžek odpovídá 87 %.
C.
Ozon (v kyslíku) se zavádí do míchaného roztoku 5,30 g sloučeniny z části B v 80 ml suchého methanolu za teploty -55 °C po dobu 1 hodiny. Reakční směsí se potom probublává dusík za teploty -55 °C po dobu 10 minut a poté se reakční směs ohřeje na teplotu -30 °C. K reakční směsi se přidá roztok 908 mg (24 mmol) natriumborhydridu ve 20 ml 50% vodného methanolu, který je ochlazen na teplotu 0 °C a reakční směs se míchá za teploty -30 °C během 70 minut. Chladicí lázeň se odstraní, hodnota pH se upraví na méně než 2 pomocí 3-normální kyseliny chlorovodíkové a reakční směs se odpaří, k odstranění methanolu. Odparek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu, ethylacetátová vrstva se promyje čtyřikrát vodou, vysuší síranem sodným a odpaří na odparek o hmotnosti 6,67 g. Chromatografií tohoto odparku na 475 g silikagelu, při použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 6:4 a potom hexanu a ethylacetátu v poměru 1:1 jako elučního činidla, se dostane 2,77 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, která má formu amorfní tuhé látky. Výtěžek odpovídá 49 %. Dřívej i eluované frakce poskytnou 1,97 g sloučeniny vzorce ···· • · · · · ·
- 246 -
1,2 g (6 mmol) 4-nitrofenyl-chlorformiátu se přidá k míchanému roztoku 1,34 g (4 mmol) sloučeniny z části C a 0,97 ml (12 mmol) suchého pyridinu v 15 ml suchého díchlormethanu za teploty místnosti pod argonovou atmosférou. Reakční směs se míchá za teploty místnosti během 20 minut a potom se zředí dichlormethanem. Dichlormethanový roztok se promyje čtyřikrát 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou, dvakrát zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a třikrát vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří. Dostane se 2,30 g surové sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě odparku charakteru pěny.
E. Způsob přípravy 2-[9-[/(2,2,2-trifluorethyl)amino/karbonyl]-9H-fluoren-9-yl]ethylesteřu kyseliny 4-[/(l,l-dimethylethoxy)karbonyl/amino]-1-piperidinkarboxylové
1,58 g (7,90 mmol) 4-Boc-aminopiperidinu se přidá k míchanému roztoku 2,29 g sloučeniny z části. D, připravené • · · · · · • · · · ♦ *
- 247
» a a
• a a • a a výše, ve 30 ml suchého dichlormethanu za teploty místnosti pod argonovou atmosférou. Reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 2 hodin a potom se zředí dichlormethanem. Dichlormethanový roztok se promyje dvakrát zředěným roztokem hydroxidu sodného, dvakrát vodou, dvakrát zředěným roztokem hydrogensíranu draselného a třikrát vodou, poté se vysuší síranem sodným a odpaří. Tak se dostane 2,63 g olejovitého odparku. Chromatografií tohoto odparku na 230 g silikagelu, za použití směsi hexanu a ethylacetát v poměru 6:4 jako elučního činidla, a následující krystalizaci ze směsi ethylacetátu a hexanu, se dostane 2,07 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé látky, která má teplotu tání 120 až 122 °C. Výtěžek odpovídá 94 %.
Analýza pro C29H34F3N3O5.0,5CH3CO2C2H5 (%):
vypočteno: C, 61,48, H, 6,32, N, 6,94, F, 9,41, nalezeno: C, 61,25, H, 6,39, N, 6,85, F, 9,42.
MS (ESI-NH3, + íony) 562 (M+H), 579 (M+NH4), (- íony)
560.
Příklad 180
Způsob přípravy 2-[9-[/(2,2,2-trifluorethyl)amino/karbonyl]-9H-fluoren-9-yl]ethylesteru kyseliny 4-[(2-fenoxybenzoyl)amino]-1-piperidinkarboxylové > · • · • · · · • · · · · ·
- 248 ·· «
A.
K roztoku 898 mg (1,6 mmol) sloučeniny z příkladu 179 ve 3 ml suchého tetrahydrofuranu se za teploty místnosti pod argonovou atmosférou přidá 6 ml 4-normálního (24 mmol) chlorovodíku v dioxanu. Reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 2 hodin a potom uloží při teplotě 5 °C přes noc. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku a potom dvakrát odpaří vždy s 5 ml suchého dioxanu a nato suší za tlaku 67 kPa po dobu 2 hodin. Dostane se surová sloučenina pojmenovaná v nadpisu, jako amorfní odparek.
B.
K 428 mg (2,0 mmol) kyseliny 2-fenoxybenzoové a 10 μΐ dimethylformamidu ve 4 ml suchého dichlormethanu se za teploty 0 °C pod dusíkovou atmosférou přidá 1,5 ml 2,0-molárního roztoku (3,0 mmol) oxalylchloridu v dichlormethanu. Reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 90 minut, odpaří za sníženého tlaku a suší za tlaku 67 kPa po dobu 1 hodiny. Dostane se surová sloučenina pojmenovaná v nadpisu, chlorid kyseliny, který je ve formě světle žlutého • · · 9 9· • · • «
- 249 oleje. Tento olej se rozpustí ve 3,2 ml dichlormethanu.
C. Způsob přípravy 2-[9-[/(2,2,2-trifluorethyl)amino/karbonyl]-9H-fluoren-9-yl]ethylesteru kyseliny 4-[(2-fenoxybenzoyl)amino]-1-piperidinkarboxylové
K míchanému roztoku jedné poloviny (asi 0,8 mmol) surové sloučeniny připravené v části A ve 4 ml suchého dichlormethanu se za teploty 0 °C pod argonovou atmosférou přidá 0,46 ml (4 mmol) triethylaminu. Roztok se míchá za teploty 0 °C po dobu 5 minut a potom se přidá 2,0-ml alikvot (přibližně 1,2 mmol surové sloučeniny z části B) výše uvedeného roztoku sloučeniny z části B ve 3,2 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá za teploty 0 °C po dobu 2,5 hodiny a potom se zředí dichlormethanem. Dichlormethanové vrstva se promyje dvakrát zředěným roztokem hydroxidu sodného, dvakrát vodou, dvakrát zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a třikrát vodou, vysuší síranem sodným a odpaří na 577 mg viskózního oleje. Chromatografií tohoto oleje na 45 g silikagelu, při eluování směsí hexanu a ethylacetátu v poměru 1:1, se dostane 414 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu jako pěny, která má teplotu tání 68 až 73 °C. Výtěžek odpovídá 79 %.
Analýza pro C3*^H34F3N3O^.0,2CH3CO2jC2H^ () :
vypočteno: C, 67,23, H, 5,31, N, 6,22, F, 8,44, nalezeno: C, 67,04, H, 5,20, N, 6,18, F, 8,70.
MS (ESI-NH3, + íony) 658 (M+H), 675 (M+NH4).
Příklad 181
Způsob přípravy 9-[4-[4-/(2-fenoxybenzoyl)amino/-lφφ ···· φφ φφφφ
- 250
Φ Φ φ φφφ φφφ φφ φ • φ φ φ φ φ • φ · φ φ φ • · *
-piperidyl]pentyl]-Ν-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid-monohydrochloridu
Roztok 1,25 g (2,23 mmol) sloučeniny z příkladu 175 v 10 ml 4-normálního chlorovodíku v dioxanu se míchá po dobu 3 hodin, při ochraně sušicí trubicí naplněnou chloridem vápenatým. Roztok se odpaří za teploty 30 °C a výsledná tuhá látka se znovu rozpustí na celkový objem 20,0 ml v dichlormethanu. K 10,0 ml (asi 1,12 mmol) tohoto míchaného roztoku, ochlazeného na teplotu -10 °C pod argonovou atmosférou, se během 10 minut přidá 0,4 ml (2,9 mmol) triethylaminu a potom roztok 320 mg (1,38 mmol) 2-fenoxybenzoylchloridu v 10 ml dichlormethanu. Po 1 hodině se reakce přeruší přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a reakční směs se dvakrát extrahuje ethylacetátem. Organický extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří. Čištěním velmi rychlou chromatografií na sloupci silikagelu (5 x 20 cm), při použití ethylacetátu jako elučního činidla, se dostane 603 mg bezbarvého oleje. Výtěžek odpovídá 77 %. Olej se rozpustí v 5 ml ethylacetátu a potom se k vzniklému roztoku přidá 0,25 ml 4-normálního chlorovodíku v dioxanu. K reakční směs se poté přidává ether, až se vytvoří sraženina charakteru gumy. Dekantací a vysušením za sníženého tlaku se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu o hmotnosti 650 mg, jako bílá tuhá látka, která má teplotu tání 136 až 138 °C.
Analýza pro C39H40F3N3°3,HC1·Η2° : vypočteno: C, 65,95, H, 6,10, Cl, 4,99, F, 8,02, N, 5,92, nalezeno: C, 65,87, H, 6,08, Cl, 5,13, F, 7,96, N, 5,92.
MS (postřik v elektrickém poli, + iony) m/e 654 (M+H).
Příklady 182 až 187 φφφφ φ
> φ » φ • φ φ
- 251
Podle postupu uvedeného zde výše a v příkladech, které popisují způsob přípravy, se připraví dále uvedené sloučeniny.
Příklad 182
9-[2-[[[4-/(2-Fenoxybenzoyl)amino/-l-piperidyl]karbonyl]amino]ethyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid
MS (ESI, + ion): 657 (M+H).
Anály za pro C3*yH3pjN4O4F3 · 0,2CH2C12 · 0 ,1CH3CO2C2H^ () : vypočteno: C, 66,17, H, 5,35, N, 8,21, F, 8,35, nalezeno: C, 66,14, H, 5,29, N, 8,13, F, 8,47.
Sloučenina má teplotu tání 84 až 87 °C.
Příklad 183
2-[9-[/(2,2,2-Trifluorethyl)amino/karbonyl]-9H-fluoren-9-yl]ethylesteru kyseliny 4-(benzoylamino)-1-piperidinkarboxylové
MS (ESI-NH3, + iony) 566 (M+H).
Analýza pro C31H30F3N3O4.0,2 CH3C02C2H5.0,25H2O (%):
vypočteno: C, 64,99, H, 5,51, N, 7,04, F, 9,70, nalezeno: C, 64,77, H, 5,45, N, 7,15, F, 10,10.
Sloučenina má teplotu tání 75 až 85 °C.
Příklad 184 •· ·*·· • « ·· ····
- 252
9-[4-/4-(Benzoylamino)-1-piperidyl/pentyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid-monohydrochlorid
MS (postřik v elektrickém poli, + iony) m/z 564 (M+H).
Analýza pro C33H36F3N3°2-HC1-H2° Wvypočteno: C, 64,12, H, 6,36, Cl, 5,74, F, 9,22, N, 6,80, nalezeno: C, 64,17, H, 6,27, Cl, 5,65, F, 9,65, N, 6,60.
Sloučenina má teplotu tání 130 až 132 °C.
Příklad 185
9_ [ 4_[4_[/(1,i-Dimethylethoxy)karbonyl/amino]-1-piperidyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-thioxanthen-9-karboxamid
Sloučenina má teplotu tání 76 až 79 °C.
MS (ES, + iony, NH3) m/z 578 (M+H).
Příklad 186
9-[4-/4-(Benzoylamino)-1-piperidyl/butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-thioxanthen-9-karboxamid
Sloučenina má teplotu tání 167 až 169 °C.
MS (ES, + iony, NH3) m/z 582 (M+H).
Příklad 187
9-[4-[4-[/(2-Fenoxyfenyl)karbonyl/amino]-1-piperidyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-thioxanthen-9-karboxamid ·· 4444 • 4 4444
- 253 • · 4
4 4 • 44 · • 4
4 4
Sloučenina má teplotu tání 164 až 166 °C.
MS (ES, + iony, NH3) m/z 674 (M+H).
V souladu s tímto vynálezem se získává jiná skupina výhodných sloučenin, které jsou inhibitory proteinu mikrosomního přenosu triglyceridů (MTP), a které mají strukturu obecného vzorce I
ve kterém
Z znamená vazbu, atom kyslíku nebo atom síry,
X1 a X2 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo halogenu, výhodně atom fluoru, x představuje celé číslo od 2 do 6, výhodně od 3 do 5, (ΟΗ2)χ je popřípadě substituováno 1, 2 nebo 3 substituenty, které jsou stejné nebo rozdílné, a jsou vybrány z alkylové skupiny a atomu halogenu, a
R5* znamená heteroaryl, aryl, heterocykloalkyl nebo cykloalkyl, přičemž každá skupina R5*-je popřípadě • · · · • · « • · · ·· · · • · • β ·
- 254
substituována 1, 2, 3 nebo 4 substituenty, které jsou stejné nebo rozdílné a jsou zde definovány dále, a zahrnující piperidin-N-oxidy sloučenin obecného vzorce I, to znamená sloučeniny se skupinou vzorce
o
R1 a zahrnující jejich farmaceuticky přijatelné soli, jako soli alkalických kovů, jako například lithnou, sodnou nebo draselnou sůl, soli alkalických zemin, jako například vápenatou nebo hořečnatou, stejně jako zinečnatou nebo hlinitou sůl, a soli jiných kationů, jako je amonium a jako tvoří cholin, diethanolamin, ethylendiamin, terč.-butylamin, terč.-oktylamin, dehydroabietylamin, stejně jako soli odvozené od farmaceuticky přijatelných anionů, jako je chlorid, bromid, jodid, tartrát, acetát, methansulfonát, maleát, sukcinát, glutarát, a soli v přírodě se vyskytujících aminokyselin, jako je například arginin, lysin, alanin a podobně, a jejich estery jako prekurzory léčiva.
Skupina R5* může být substituována 1, 2, 3 nebo 4 substituenty, mezi které se zahrnuje
1) atom halogenu, jako je chlor, fluor, trifluomethyl a jod,
2) heteroarylová skupina, včetně monocyklických nebo bicyklických kruhových systémů, které obsahují 1, 2 nebo 3 heteroatomy, kterými je atom síry, dusíku a/nebo kyslíku a které obsahují od 2 do 10 atomů uhlíku v kruhu nebo • φ · φ φ · • · ·· ···· φ · φ
- 255 -
3) heteroarylalkylová je skupina vzorce skupina, ve které heteroarylem
definovaná výše, jako taková,
4) cykloheteroarylová skupina, která obsahuje 1, 2 nebo 3 heteroatomy, kterými je atom dusíku, síry a/nebo kyslíku v mnocyklickém nebo bicyklickém kruhovém systému, jako je systém vzorce
- 256
ch3
5) alkylová skupina,
6) arylová skupina, jako je fenyl, fenyl substituovaný
a) atomem halogenu, b) alkylovou skupinou, c) skupinou vzorce CF3O, d) alkoxyskupinou, e) skupinou vzorce
cf3 cp3
f) trifluormethylem nebo g) fenylem,
7) alkylaminoskupina, jako je skupina vzorce — n—(ch2)pcp3— t
8) alkyl(áryl)aminoskupina, jako je skupina vzorce
-n(ch3)c6h5,
9) alkylthioskupina, jako je skupina vzorce cf3
-S-(CH2) pCF3 , _s—-S-alkyl, o II
S-(CH2)p-S-C6H5
CP3
10) alkoxyskupina, jako je skupina vzorce ·· ···· φ φ φ • φ · ··· φ φ φ
- 257 φφ ···· φ φ · · ,CF3 θ~ (CH2 ) p~CF3 ζ —ο—ι -0CH3 ' cf3 ζ
11) cykloalkylová skupina, jako je cyklohexyl,
12) aryloxyskupina, jako je skupina vzorce
13) aminoskupina,
14) arylaminoskupina, jako je skupina vzorce
16) acylová skupina, jako je
a) alkanoýlová skupina, jako je skupina vzorce o
II — cch3 •4 4444
4 4
4 4
- 258
b) alkoxykarbonylová skupina, jako je skupina vzorce o
II — C-0-CF3
c) aroylová skupina, jako je skupina vzorce
d) heteroarylaminokarbonylová skupina, jako je skupina vzorce o II c-nh-ch2 z°^ 11 H
-O , ch3
e) arylalkoxykarbonylová skupina, jako je skupina vzorce o
— c— o-ch2cshs
17) arylthioalkylová skupina, jako je skupina vzorce
-ch2-s-c6h5,
18) heteroarylaminoskupina, jako je skupina vzorce
19) arylalkoxyskupina, jako je skupina vzorce
Β Φ
I Φ
ΦΦΦ
- 259 φ · · · · · · • · φ ·· · • φ · ·
ΦΦΦ · ·
ΦΦΦ φ • · φ · · · ·
20) heteroarylthioskupina, jako je skupina vzorce
21) heteroaryloxyskupina, jako je skupina vzorce
22) arylsulfinylová skupina, jako je skupina vzorce
Sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny struktury obecného vzorce ia*
- 260 xb*
Ie* ·· ···· • · · · 9 9 9
9 9 9
9 9
9 · • ·· ···· ·· · · 9 • · 9 · • · ··· · • · · »·· ·· 9
Kromě toho v souladu s tímto vynálezem je poskytnut způsob prevence, inhibice nebo ošetřování aterosklerózy, pankreatitidy nebo obezity, při kterém se sloučenina obecného vzorce I*, jak je definována zde výše, podává v množství, které snižuje aktivitu proteinu přenášejícího mikrosomální triglycerid.
Ještě kromě toho v souladu s tímto vynálezem je poskytnut způsob snižování hladiny lipidů, cholesterolu a/nebo triglyceridů v seru, nebo inhibice a/nebo ošetřování hyperlipémie, hyperlipidémie, hyperlipoproteinémie, hypercholesterolémie a/nebo hypertriglyceridémie, při které se podává sloučenina obecného vzorce I*, jak je definována zde výše, v množství, které snižuje aktivitu proteinu přenášejícího mikrosomální triglycerid.
·· ···· • · · » 9 · ··· 9
9
9 ·· ···· • · · • · ·
- 261 Vhodné skupiny vzorce (CH2)X, kde x znamená číslo 2 až 6, výhodně 3 až 5 (které mohou zahrnovat alkylenově, alkenylenové nebo alkinylenové skupiny), jak jsou zde definovány, mohou popřípadě obsahovat 1, 2 nebo 3 alkylové skupiny nebo atomy halogenu a popřípadě mohou mít jeden atom uhlíku v řetězci nahrazen atomem kyslíku, skupinou N-H, N-alkyl nebo N-aryl.
Mezi příklady skupin vzorce (CH2)X se zahrnují skupiny —CH =CH —CH2 •CH2CH =CH —C HC —CH, ch2— fio —ch2c ==cch2 — ch2— ch2— ch2— c— o ch3 —c =CH — CH2—>
(CH2)2 , —(CH2)3 —, —(CH2)4 —, ch3
I (CH2)2 —c —ch2ch2 —> —ch2ch —, —ch2chch2 ,
I ch3 —chch2 —’ -chch2ch2 —,
I I ch3 C2Hs o o
II li
- ch2ch2o- c— , - ch2ch2n- c— H ch3 —CH2—c— CH2— , —(CH^sI ch3
I I
CH3 CsHg —chchch2 —,
I CH3 ch3 o
i — ch2ch2— n— c— ,
Čh3
F
I > ~(CH2)2 — C —CH2 — j I
F • 9
- 262 Cl — CH2 — CH — CH2- ’ — (CH2>2 — CHCH, ch3 ch3 I I
CH, -CH-C—
CH, —CH2 —CH —CH — CH2 , —CH2 — CH — CH2— CH
I I ch3 ch3
CH,
I ch3 ··♦ ft 9
OH
I
-ch —ch2ch2 och3
I
-ch-ch2ch2
-CH2OCH;í— —och2ch2— , —ch2nhch2— , —NHCH2CH2— ’
-(CH2)3-—cf2CH3
I —-ch2-n—ch2•n-ch2ch2- ) ch3 (ch2)2—c— ch2— B ch3 (CH2)2—c— ch2B ch3
I , — (CH2)2—c— ch2- > ch3 ch3 , nebo ch3 ch3
I (CH2)3-cI
E
Výraz heteroarylová skupina, jak se zde používá samotný nebo jako část jiné skupiny, je definován výše. Dalšími příklady heteroarylových skupin jsou tyto skupiny:
a podobné skupiny a zahrnují všechny možné N-oxidové derivá• · • s
- 263 • · • · • · • « ty.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I*, ve kterém
Z znamená vazbu,
X1 a X2 představují atom vodíku,
R5* znamená arylovou skupinu, jako je fenylová skupina substituovaná
1) arylem, jako je fenyl, ch3
2) heteroarylovou skupinou, jako je
3) atom halogenu, jako je atom chloru,
R5* znamená heteroarylovou skupinu, jako je skupina vzorce
« · · · · ·
- 264 která je substituována
1) aroylem, jako je skupina vzorce o
2) arylthioskupina, jako je skupina vzorce
kde substituent R5* s atomem uhlíku vázaným ke je výhodně v poloze sousedící skupině vzorce C=0.
Skupina vzorce (CH2)X znamená -(CH2)4 nebo v
— ch2— ch2— c— ch2— f
Dále uvedené příklady představují další výhodná provedení tohoto vynálezu. Všechny teploty se uvádějí ve stupních celsia (°C), pokud není uvedeno jinak.
Poznamenává se, že výraz velmi rychlá chromatografíe se používá v dále zařazených příkladech v souvislosti s chromatografií prováděnou na silikagelu EM Industries Silica Gel 60, o rozměru částice od 0,038 do 0,066 mm, za tlaku dusíku od 69 do 137 kPa.
Příklad 1*
Způsob přípravy 9-[4-[4-[/(l,l-bifenyl)-4-ylkarbonyl/amino]-1-piperidyl]-3,3-difluorbutyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H• · · · · ·
I · ·
- 265 -
Směs 5,18 g (33,6 mmol) sloučeniny vzorce
OH v 5,2 ml acetylchloridu a 5,2 ml anhydridu kyseliny octové se zahřívá na teplotu 50 °C pod argonovou atmosférou po dobu 1 hodiny. Reakční směs se ochladí a odpaří. Odparek se rozpustí ve 20 ml ethanolu a míchá za teploty místnosti pod argonovou atmosférou. Po 16 hodinách se roztok odpaří a odparek se znovu rozpustí v diethyletheru, roztok se vysuší síranem sodným a dostane se sloučenina pojmenovaná v nadpisu, jako • ♦ · · · · • · · • · 0 • » · ·
- 266 bezbarvý olej o hmotnosti 5,91 g. Látková bilance ukazuje na výtěžek 97 %. Sloučenina se použije bez dalšího čištění.
B.
OEt
OH
K míchanému roztoku 1,82 g (10,0 mmol) sloučeniny z části A v 10 ml tetrahydrofuranu se za teploty místnosti pod argonovou atmosférou přidá roztok 1,25 ml (13,2 mmol) boran-methylsulfidového komplexu ve 14 ml dichlormethanu. Reakční směs se uvede do varu pod zpětným chladičem. Po 24 hodinách se reakční směs ochladí, přidá se 20 ml methanolu a reakční směs se znovu uvede do varu pod zpětným chladičem. Po další 1 hodině se přebytek rozpouštědla oddestiluje za atmosférického tlaku. Odparek se destiluje z baňky do baňky za sníženého tlaku, aby se dostalo 1,45 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, kterou tvoří bezbarvý olej. Výtěžek odpovídá 86 %.
C.
OEt
OSiPhatBu
K míchanému roztoku 1,40 g (8,33 mmol) sloučeniny z části B v 10 ml dimethylformamidu se za teploty místnosti pod argonovou atmosférou přidá 2,6 ml (9,2 mmol) sloučeniny
- 267 • · · · · I » · 4 k · Λ • · · · ί
vzorce Ph2tBuSiCl a 1,4 g (21 numol) imidazolu. Po 2 hodinách se reakce přeruší přidáním vody a reakční směs se třikrát extrahuje etherem. Organické extrakty se spojí, vysuší síranem sodným a odpaří, aby se získal hnědý olej. Čištění velmi rychlou chromatografií na sloupci silikagelu (5 x 20 cm), při eluování směsí dichlormethanu a hexanů v poměru 2:7, poskytne 1,83 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bezbarvého oleje. Výtěžek odpovídá 54 %.
D.
OSiPhjtBu
K míchanému roztoku 1,73 g (4,26 mmol) sloučeniny z části C v 5 ml tetrahydrofuranu se za teploty místnosti pod argonovou atmosférou přidá 1,2 ml 2-molárního roztoku (2,4 mmol) 1ithiumborhydridů v tetrahydrofuranu. Po 16 hodinách se reakce přeruší přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a reakční směs se třikrát extrahuje ethylacetátem. Organické extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří. Tak se dostane 1,51 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bezbarvého oleje. Výtěžek odpovídá 97 %. Sloučenina se použije při následujících reakcích bez dalšího čištění.
K míchanému roztoku 1,50 g (4,12 mmol) sloučeniny z části D v 5 ml diisopropylethylaminu se za teploty 10 °C pod argonovou atmosférou najednou přidá 0,7 ml (4,9 mmol) benzyloxymethylchloridu (BomCl). Během 10 minut se začne tvořit sraženina. Po 1 hodině se k reakční směsi přidá hexan a výsledná suspenze se promyje 20 ml 10% kyseliny chlorovodíkové a vodou. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Tak se dostane světle žlutý olej. Čištění velmi rychlou chromatografií na sloupci silikagelu (5 x 20 cm), při eluování směsí dichlormethanu a hexanu v poměru 2:3, poskytne 1,77 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bezbarvého oleje. Výtěžek odpovídá 89 %.
OBom
OH
K míchanému roztoku 1,72 g (3,55 mmol) sloučeniny z části E v 5 ml tetrahydrofuranu se za teploty místnosti pod argonovou atmosférou přidá 7,5 ml 1-molárního roztoku (7,5 mmol) tetrabutylamoniumfluoridu (TBAF) v tetrahydrofuranu. Po 1 hodině se reakce ukončí přidáním roztoku chloridu sodného • ·
269 a reakční směs se dvakrát extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří. Čištění velmi rychlou chromatografií na sloupci silikagelu (5 x 12 cm), při eluování směsí ethylacetátu s dichlormethanem v poměru 1:9, poskytne 774 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bezbarvého oleje. Výtěžek odpovídá 89 %.
OBom
K míchanému roztoku 770 mg (3,13 mmol) sloučeniny z části F, 826 mg (3,15 mmol) trifenylfosfinu a 470 mg (6,9 mmol) imidazolu v 10 ml tetrahydrofuranu se za teploty místnosti pod argonovou atmosférou přikape roztok 800 mg (3,15 mmol) jodu v 5 ml tetrahydrofuranu během 10 minut. Reakční směs se zředí etherem a jednou promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, který obsahuje 5 % hydrogensiřičitanu sodného. Organický extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří. Čištění velmi rychlou chromatografii na sloupci silikagelu (5 x 10 cm), při eluování dichlormethanem, poskytne 935 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bezbarvého oleje. Výtěžek odpovídá 84 %.
OBom • · · · • · ·
270
K roztoku 631 mg (3,0 mmol) kyseliny 9-fluorenkarboxylové v 5 ml tetrahydrofuranu se za teploty -10 °C pod argonovou atmosférou přidá 6,2 ml 1-molárního roztoku (6,2 mmol) natrium-bis(trimethylsilyl)amidu v tetrahydrofuranu. Výsledná suspenze se míchá po dobu 60 minut a potom se přidá 930 mg (2,61 mmol) sloučeniny z části G v 5 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá. Po 48 hodinách se reakce přeruší přidáním 10% roztoku kyseliny citrónové a reakční směs se dvakrát extrahuje ethylacetátem. Organické extrakty se spojí, vysuší síranem hořečňatým a odpaří. Olejovitý odparek se rozpustí v 10 ml dichlormethanu a vzniklý roztok se za teploty místnosti zpracuje s 0,52 ml (6,0 mmol) oxalylchloridu a 0,1 ml dimethylformamidu. Po 1 hodině se reakční směs odpaří a odparek se potom znovu rozpustí v 5 ml dichlormethanu. Vzniklý roztok se přikape během 10 minut k míchané suspenzi 502 mg (3,70 mmol) trifluorethylamin-hydrochloridu a 1,12 ml (8 mmol) triethylaminu v 10 ml dichlormethanu za teploty 0 °C pod argonovou atmosférou. Po 1 hodině se reakce přeruší přidáním 10% roztoku kyseliny citrónové a reakční směs se dvakrát extrahuje ethylacetátem. Organické extrakty se spojí, vysuší síranem hořečňatým a odpaří. Čištění velmi rychlou chromatografií na sloupci silikagelu (5 x 20 cm), při eluování 1 litrem dichlormethanu a potom směsí etheru s dichlormethanem v poměru 5:95, poskytne 375 mg sloučeniny vzorce
OBom (výtěžek odpovídá 47 %) a potom 120 mg sloučeniny pojmenované
« « · · · · • · ·· « · · « · · · • · · · · ·
- 271
I.
Míchaná suspenze 108 mg (0,208 mmol) sloučeniny z části H a 200 mg 20% hydroxidu palladnatého na uhlí ve 2 ml cyklohexenu a 5 ml ethanolu se vaří pod zpětným chladičem pod argonovou atmosférou po dobu 2 hodin. Reakční směs se ochladí, odpaří, zředí ethylacetátem, vysuší síranem hořečnatým a filtruje před 0,75 μπι filtr z nylonu. Odpařením se dostane 53 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bezbarvého oleje. Výtěžek odpovídá 64 %.
J.
K roztoku 50,9 mg (0,128 mmol) sloučeniny z části I a 68 ml (0,8 mmol) pyridinu v 1 ml dichlormethanu se za teploty 0 °C pod argonovou atmosférou přidá 40 ml (0,15 mmol) anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové během 2 minut. Po 1 hodině se reakce ukončí přidáním 1-molární kyseliny chlorovodíkové a reakční směs se dvakrát extrahuje ethylacetátem. Organické extrakty se spojí, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Dostane se sloučenina pojmenovaná v nadpisu o hmotnosti 68 mg, jako oranžová krystalická tuhá a · φφφφ φ φ ♦ * φ φ φφφ
- 272
Φ Φ *· • φ φ · φ φ φφφ φφφ látka. Výtěžek odpovídá 100 %.
Κ.
K(l)
Κ roztoku 31,2 g (160 mmol) kyseliny 2-bifenylkarboxylové ve 300 ml dichlormethanu se přidá 21 ml (280 mmol) oxalylchloridu a potom několik kapek dimethylformamidu. Reakční směsí se intenzivně probublává za míchání při teplotě místnosti argon po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku při teplotě nižší než 25 °C a odparek se rozpustí ve 250 ml dichlormethanu. Tento roztok se přikape k roztoku 25,0 g (130 mmol) 4-aminobenzylpiperidinu (Aldrich) a 46 ml (330 mmol) triethylaminu ve 200 ml methylenchloridu za teploty -5 °C. Reakční směs se míchá po dobu 30 minut za této teploty poté, co je přidávání ukončeno. Reakční směs se promyje dvakrát vodou a jednou roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Tak se dostane 56,6 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako světle žluté tuhé látky. Výtěžek odpovídá 95,4 %.
• · · · <
273 ··
K(2)
Κ roztoku 55,5 g (150 mmol) sloučeniny z části K(l) v 500 ml ethanolu se přidá 167 ml (1,6 mol) cyklohexenu a 11,1 g 20% hydroxidu palladnatého na uhlí. Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem a míchá při této teplotě během 2,75 hodiny. Horká reakční směs se filtruje přes rozsivkovou zeminu (Celite^R^) a propláchne ethanolem a methanolem. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a poskytne světle žlutý olej. Tento olej se dvakrát trituruje etherem a dostane se 30,1 g světle žluté tuhé látky.
K míchanému roztoku 68 mg (0,126 mmol) sloučeniny z části J ve 2 ml toluenu se za teploty místnosti pod argonovou atmosférou přidá 84 mg (0,3 mmol) sloučeniny z části K v 0,5 ml dimethylformamidu. Roztok se zahřeje na teplotu 50 °C a po 14 hodinách se roztok ochladí, zředí etherem a jednou promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným •4 4444
- 274 a odpaří. Čištění velmi rychlou chromatografií na sloupci silikagelu (1 x 10 cm), při eluování ethylacetátem, poskytne jako volnou bázi 57 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě bílé pěny. Výtěžek odpovídá 68 %. Pěna se zředí dichlormethanem a 0,1 ml 4-normální kyseliny chlorovodíkové. Odpařením se dostane hydrochloridové sůl sloučeniny pojmenované v nadpisu o hmotnosti 59 mg, která má teplotu tání 115 až 118 °C.
TLC: Rf = 0,20 (volná báze, ethylacetát, silikagel
60).
Hmotnostní spektrometrie: (postřik v elektrickém poli, + iony) m/z 662 (M+H).
Příklad 2*
Způsob přípravy 9-[4-[4-[[/4'-chlor-(1,1'-bifenyl)-2-yl/karbonyl]amino]-l-piperidyl]butyl]—N—(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid-monohydrochloridu
hydrochloridové sůl
- 275
A.
•· 9 99 9
9 ·
9 9 • · · ·
Φ ·
9 9
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví Meyersovou metodou tím, že se aduje Grignardovou metodou p-chlorfenylmagnesiumbromid na o-methoxyfenyl-1,1-dimethylisoxazol a získaná sloučenina se hydrolýzuje 6-normální kyselinou chlorovodíkovou.
B. Způsob přípravy 9-[4-[4-[[/4'-chlor-(1,1'-bifenyl)-2-yl/karbonyl]amino]-1-piperidyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid-monohydrochloridu
K roztoku 2,0 g (8,6 mmol) kyseliny z části A v 35 ml dichlormethanu se přidá 6,0 ml 2-molárního roztoku (12 mmol) oxalylchloridu v dichlormethanu a poté 2 kapky dimethylformamidu. Reakční směs se intenzivně probublává a míchá za teploty místnosti pod argonovou atmosférou po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku při teplotě nižší než 25 °C a odparek se rozpustí v 50 ml tetrahydrofuranu. Tento roztok se přikape k roztoku 4,45 g (8,6 mmol) diaminu z části C příkladu 11* a 3,54 g (35 mmol) triethylaminu ve 150 ml tetrahydrofuranu za teploty 0 °C. Reakční směs se míchá v lázni z roztátého ledu po dobu 1 hodiny a poté ohřeje na teplotu místnosti a míchá po dobu 48 hodin. Reakční směs se zředí 200 ml ethylacetátu a jednou promyje vodou. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo ·· «*·· ···· • # · · ♦ ♦· ♦ · · · · 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 999 9
9 9 9 9 9 9
9 999 999 99 9
- 276 se odpaří za sníženého tlaku. Dostane se bělavá tuhá pěna, která se čistí triturací ethylacetátem. Tak se získá bílá tuhá látka.
Tuhá látka se zředí 100 ml etheru a zpracuje s 10 ml 1-molárního (10 mmol) chlorovodíku v etheru. Dostane se bílý prášek, který se odfiltruje. Tuhá látka se zachytí a suší za teploty 55 °C při tlaku 2660 kPa přes noc. Tím se dostane 3,95 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě bílého prášku. Výtěžek odpovídá 67 %.
Sloučenina má teplotu tání 140 až 150 °C.
MS (ES, + iony) m/z 660 (M+H), charakteristické rysy monochlorového isotopu.
Analýza pro C38H37N3°2F3C1,HC1 vypočteno: C, 63,07, H, 5,71, N, 5,81, nalezeno: C, 62,79, H, 5,62, N, 6,05.
Příklad 3*
Způsob přípravy 9-[4-[4-[[/1-(fenyImethyl)-2-piperidyl/karbonyl]amino]-1-piperidyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid-dihydrochloridu
•2HCI ·· ···· • · • · • · • · ··
- 277 -
^N^COOEt
700 ml (5,7 mmol) benzylbromidu se přikape k suspenzi 1,0 g (5,2 mmol) ethyl-pipekolinát-hydrochloridu a 1,5 g (11,4 mmol) uhličitanu draselného v 10 ml dimethylformamidu pod argonovou atmosférou. Reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 2,5 hodiny a potom se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozdělí mezi 10 ml dichlormethanu a 10 ml vody. Vodná vrstva se třikrát extrahuje dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným a potom odpaří za sníženého tlaku na zakalený olej, který se chromatografuje na 60 g silikagelu, při eluování 10% ethylacetátem v hexanu. Čisté frakce se spojí a odpaří, aby se dostalo 1,24 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bezbarvého oleje. Výtěžek odpovídá 97 %.
B.
Ph r
hL.COOH II · HCI
Dvojfázová směs 600 mg (2,4 mmol) sloučeniny z části A a 7,2 ml 1-normálního roztoku hydroxidu draselného v dioxanu se míchá za teploty místnosti přes noc a potom se reakční směs zahřívá na teplotu 50 °C po dobu 2 dnů. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a poté,se upraví na ····
- 278 hodnotu pH 2 pomocí l-normální kyseliny chlorovodíkové. Zakalená směs se odpaří za sníženého tlaku a potom se vystaví působení vývěvy za vysokého vakua přes noc. Tuhá látka se míchá s 10 ml chloroformu během 15 minut a potom filtruje. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a dostane se 411 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako žluté pěny. Výtěžek odpovídá 67 %.
C.
164 mg (0,86 mmol) ethyl-[3-(3-dimethylamino)propylkarbodiimidu] se vnese do směsi 404 mg (0,78 mmol) sloučeniny z části C příkladu 11*, 200 mg (0,78 mmol) sloučeniny z části B, 105 mg (0,78 mmol) hydroxybenzotriazolu a 300 ml (2,7 mmol) 4-methylmorfolinu ve 3 ml dichlormethanu pod argonovou atmosférou. Reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 24 hodin, zředí 20 ml dichlormethanu a promyje 5 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se dvakrát promyje vždy 5 ml vody a potom vysuší síranem sodným. Odpařením se dostane žlutá látka charakteru gumy. Čištění se provádí velmi rychlou chromatografií na 50 g silikagelu, při eluování 4% methanolem v dichlormethanu. Čisté frakce se spojí a odpaří, aby se dostal bezbarvý olej. Výsledná sloučenina se rozpustí v 1 ml methanolu a ke vzniklému roztoku se přidá 1,1 ml 1,1-molárního chlorovodíku • · · • ·
- 279 v diethyletheru. Reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 10 minut a potom odpaří dosucha. Získaná sloučenina se vysuší ve vakuové sušárně za teploty 55 °C během 24 hodin, aby se dostalo 302 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé látky. Výtěžek odpovídá 54 %.
Sloučenina má teplotu tání 161 až 165 °C.
MS (ESI, + ion): 647 (M+H).
Analýza pro C38 H47C12F3N4O2·1,5H2O (%):
vypočteno: C, 61,12, H, 6,75, N, 7,50, Cl, 9,50, F, 7,63,
nalezeno: C, 60,97, H, 6,77, N, 7,40, Cl, 9,18, F, 7,34.
Příklad 4*
Způsob přípravy N-(2,2,2-trifluorethyl)-9-[4-[4-[[/4-(trifluormethyl)(1,1-bifenyl)-2-yl/karbonyl]amino]-1-piperidyl]butyl]-9H-fluoren-9-karboxamid-monohydrochloridu
K míchanému roztoku 3,08 g (19,0 mmol) sloučeniny vzorce
- 280 OH
CF3 ve 20 ml tetrahydrofuranu se za teploty místnosti pod argonovou atmosférou přidá 2,80 g (20,0 mmol) triethylaminu, 2,50 ml (19,5 mmol) diethylkarbamoylchloridu a 100 mg dimethylaminopyridinu. Reakční směs se zahřívá na teplotu 50 °C po dobu 18 hodin. Reakční směs se ochladí, zředí etherem, promyje 10% roztokem kyseliny citrónové, roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem hořečnatým. Čištěním velmi rychlou chromatografií na sloupci silikagelu (5 x 15 cm), při eluování směsí hexanu a dichlormethanu v poměru 55:45, se dostane 4,35 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bezbarvého oleje. Výtěžek odpovídá 89 %.
B.
F3C—OCONEt2
COjH
Do trojhrdlé baňky vysušené plamenem, vybavené přikapávací nálevkou a teploměrem, se pod argonovou atmosférou vnese 100 ml tetrahydrofuranu a 4,4 ml (29,2 mmol) Ν,Ν,Ν,Ν-tetramethylethylendiaminu (TMEDA). Výsledný roztok se ochladí na teplotu -73 °C a během 1 minuty se přikape 22,0 ml 1,25-molárního roztoku (27,5 mmol) sek.-butyllithia v hexanu. Po 30 minutách se během 20 minut přidá roztok 5,90 g (22,6 mmol) sloučeniny z části A ve 20 ml tetrahydrofuranu. Po další 1 hodině se roztokem po dobu 30 minut probublává plyn uvolňovaný ze suchého ledu (oxidu uhličitého v tuhé fázi).
- 281 • · ··· ·
Chladicí lázeň se odstraní a reakční směs se nechá ohřát na teplotu 0 °C. Zakalený roztok se hned uvede do styku s 10% roztokem kyseliny citrónové, dvakrát extrahuje ethylacetátem, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Tak se dostane 5,88 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé látky, která má teplotu tání 124 až 126 °C. Výtěžek odpovídá 85 %.
C.
co2h
Suspenze 2,28 g (7,47 mmol) sloučeniny z části B ve 25 ml 6-molární kyseliny chlorovodíkové se pod argonovou atmosférou vaří pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Reakční směs se ochladí, zředí vodou, promyje a filtruje. Vlhký filtrační koláč se rozpustí v ethylacetátu, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Tak se dostane 1,52 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé látky, která má teplotu tání 148 až 149 °C. Výtěžek odpovídá 99 %.
D.
co2h
K míchanému roztoku 1,50 g (7,28 mmol) sloučeniny z části C ve 20 ml dimethylformamidu se za teploty místnosti pod argonovou atmosférou přidá 2,8 g (20 mmol) uhličitanu draselného. Suspenze se zahřeje na teplotu 50 °C a poté se přidá 1,9 ml (20 mmol) dimethylsulfátu. Po 1· hodině se reakce ·· ···· • · 9 99 9
9 9 99 ·· 9 9 9
999 9 9 999
99 9 9 99 9999
9 9 9 9 9 9
9 999999 99 9
- 282 přeruší přidáním 20 ml 10% roztoku kyseliny citrónové a dvakrát extrahuje etherem. Spojené extrakty se promyjí vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Dostane se 1,71 g methylesteru sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bezbarvého olej. Výtěžek odpovídá 100 %.
Olej se rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu, k roztoku se přidá 10 ml 3-molárního roztoku hydroxidu sodného a směs se vaří pod zpětným chladičem v argonové atmosféře po dobu 1 hodiny. Roztok se ochladí, vylije do studené 1-molární kyseliny chlorovodíkové a dvakrát extrahuje dichlormethanem. Extrakty se spojí, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Tak se dostane 1,45 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé látky, která má teplotu tání 105 až 107 °C. Výtěžek odpovídá 91 %.
E.
K míchanému roztoku 1,40 g (6,36 mmol) sloučeniny z části D v 10 ml dichlormethanu, chráněnému trubicí naplněnou drieritem, se za teploty místnQsti přidá 1,00 ml (11,5 mmol) oxalylchloridu a 50 ml dimethylformamidu. Po 2 hodinách se roztok odpaří a odparek se znovu rozpustí ve 20 ml dichlormethanu. K tomuto roztoku se za teploty místnosti pod argonovou atmosférou přidá 1,02 ml (7,33 mmol) triethylaminu a potom 0,70 ml (7,33 mmol) 2-amino-2-methyl-l-propanolu. Exotermní reakce má za výsledek vznik oranžového roztoku. Po 13 hodinách se reakční směs zředí dichlormetha·· «···
- 283 ·· ···· • ·· ·
9
9 9
9
99 9 9
9 ·
9 9
999 9
9
9 nem, dvakrát promyje 10% roztokem kyseliny citrónové, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Dostane se 2,08 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé pěny. Materiálová bilance ukazuje na výtěžek vyšší než 100 %.
F.
K roztoku 2,08 g sloučeniny z části E ve 20 ml díchlormethanu, chráněnému trubicí naplněnou drieritem, se za teploty místnosti přidá 1,9 ml (23,6 mmol) thionylchloridu. Roztok se míchá po dobu 2 hodin, potom zředí dichlormethanem a vylije na směs ledu a nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného v poměru 1:1. Vodná vrstva se upraví na hodnotu pH 8 pomocí 1-molárního roztoku hydroxidu draselného a dvakrát extrahuje dichlormethanem. Organické extrakty se spojí, vysuší síranem sodným a odpaří. Čištěním velmi rychlou chromatograf ií na sloupci silikagelu (5 x 10 cm), při eluování směsí ethylacetátu a díchlormethanu v poměru 1:9, se dostane 1,56 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé látky, která má teplotu tání 55 až 57 °C. Výtěžek odpovídá 90 %, vztaženo na výchozí sloučeninu z části D.
G.
F,C
284
• · 9 · · · 9 9 9 9 9 9 9 9
• 9 9 9 9 9 9 9
• 9 0 9 9 9 9 9 9 9 9
• • • 9 • 9 9
9 » e 9 9 9 9 9 9 • 9 1
K míchanému roztoku 1,17 g (4,28 mmol) sloučeniny z části F v 10 ml tetrahydrofuranu se za teploty 0 °C pod argonovou atmosférou přidá 1,7 ml 3-molárního roztok (5,1 mmol) fenylmagnesiumbromidu v etheru během 5 minut. Po dalším míchání v průběhu 10 minut se odstraní ledová lázeň a reakční směs se nechá míchat za teploty místnosti. Po 2 hodinách se reakce přeruší přidáním nasyceného roztoku chloridu amonného a reakční směs se dvakrát extrahuje ethylacetátem. Extrakty se spojí, vysuší síranem sodným a odpaří, aby se dostal hnědý olej. Čištěním velmi rychlou chromatografii na sloupci silikagelu (5 x 15 cm), při eluování 500 ml hexanu a potom dichlormethanem, se dostane 1,36 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě bezbarvého oleje. Výtěžek odpovídá 100 %.
H.
F3C co2h
Suspenze 1,25 g (3,91 mmol) sloučeniny z části G ve 25 ml 6-molární kyseliny chlorovodíkové se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 13 hodin. Reakční směs se ochladí a dvakrát extrahuje dichlormethanem. Extrakty se spojí, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Čištěním velmi rychlou chromatografii na sloupci silikagelu (5 x 15 cm), při eluování ethylacetátem, se dostane 395 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě bílé tuhé látky, která má teplotu tání 120 až 122 °C. Výtěžek odpovídá 38 %.
- 285
I.
ff
Sk
Roztok 380 mg (1,46 mmol) sloučeniny z části H ve 3 ml thionylchloridu se míchá za teploty místnosti, při chránění trubicí naplněnou drieritem. Po 2 hodinách se reakční směs odpaří a potom znovu odpaří s dichlormethanem. Polotuhý odparek se rozpustí v 5 ml dichlormethanu a přikape k roztoku 816 mg (1,57 mmol) sloučeniny z části C příkladu 11*, 0,7 ml (5 mmol) triethylaminu a 50 mg (0,4 mmol) DMAP v 10 ml dichlormethanu za teploty 0 °C pod argonovou atmosférou. Poté co je přidávání ukončeno, reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti a míchá po dobu 3 hodin. Reakční směs se zředí ethylacetátem, jednou promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Čištění velmi rychlou chromatografií na sloupci silikagelu (5 x 15 cm), při eluování směsí hexanů a ethylacetátu v poměru 3:17, poskytne 640 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu (jako volné báze), ve formě bílé pěny. Výtěžek odpovídá 65 %. Získaná pěna se rozpustí v 5 ml dichlormethanu a zpracuje s 0,3 ml 4-molárního chlorovodíku v dioxanu. Odpaření skýtá 670 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu ve formě hydrochloridové soli, která má teplotu tání 129 až 134 °C.
Hmotnostní spektrometrie: (postřik v elektrickém poli,
- 286 φ φ φφφφ φφ φ φ φ φ φφφ · φ φ φφφφ + iony) m/z 694 (M+H).
Příklad 5*
Způsob přípravy 9-[4-[4-[/2-chlor-5-(trifluormethyl)benzoyl/amino]-1-piperidyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid-N-oxidu
K roztoku 8,50 g (13,0 mmol) volného aminu, báze sloučeniny z příkladu 111*, ve 35 ml dichlormethanu se přidá 3,7 ml (15 mmol) 35% roztoku kyseliny peroctové v kyselině octové. Po 1 hodině se přidá dalších 3,7 ml (15 mmol) roztoku kyseliny peroctové. Reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 16 hodin, poté se zředí 200 ml toluenu a obsah roztoku se stripuje. Odparek se vystaví působení vývěvy až do dosažení konstantní hmotnosti. Bezbarvý zbytek se zředí 100 ml směsi chloroformu a methanolu v poměru 9:1 a odpaří. Tak se dostane bělavá tuhá pěna, která se rekrystaluje z 10 ml roztoku dichlormethanu v methanolu, v poměru 10:1. Výtěžek připravované sloučeniny činí 2,3 g. Matečné louhy se čistí velmi rychlou chromatografií na silikagelu, při eluování směsí methanolu a dichlormethanu v poměru 7:93. Dostane se 4,2 g čisté sloučeniny. Tuhé látky se spojí a tím se získá 6,5 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé látky.
• · ·
287
Výtěžek odpovídá 75 %.
Sloučenina má teplotu tání 131 až 136 °C. Látka potom znovu ztuhne a má teplotu tání 198 až 200 °C (za rozkladu).
MS (ES, + iony) m/z 668 (M+H), charakteristické rysy monochlorového isotopu.
Analýza pro C33H32N3°3F6C-1· ,H2° vypočteno: C, 57,77, H, 5,00, N, 5,78, Cl, 5,06, nalezeno: C, 57,44, H, 5,11, N, 5,78, Cl, 5,06.
Příklad 6A*
Způsob přípravy N-(2,2,2-trifluorethyl)-9-[4—[4—[[/4'-(trifluormethyl )(1,1-bifenyl)-2-yl]karbonyl]amino]-1-piperidyl]butyl]-9H-fluoren-9-karboxamid-N-oxidu
Roztok 200 mg (0,274 mmol) sloučeniny z příkladu 10A* v 5 ml dichlormethanu se přidá k 5 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného za teploty 0 °C a po několika minutách se dále přidá roztok 63 mg (0,292 mmol) 80% kyseliny m-chlorperbenzoové ve 2 ml dichlormethanu. Během následující 1 hodiny se přidá ve třech podílech dalších 23 mg (0,107 mmol) 80% kyseliny m-chlorperbenzoové, přičemž reakce se ♦«···· * · ······ ·« · · 4 ♦ · 4« · • · » 9 9 9 9 9
9 9 O 9 9 9 999 9
9 9 9 9 9 {
9 · ······ · · 4
- 288 nechá probíhat za teploty místnosti. Po 105 minutách se reakční směs rozdělí mezi dichlormethan a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva se dvakrát extrahuje dichlormethanem, organické extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Tak se dostane 200 mg bezbarvé pěny. Odparek se čistí velmi rychlou chromatografií na 50 ml silikagelu, při eluování 5% methanolem v dichlormethanu a potom 10% methanolem v dichlormethanu s 1 % hydroxidu amonného. Dostane se 151 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bezbarvé tuhé látky, která má teplotu tání 136 až 142 °C a která jihne (shrink) při 115 °C. Výtěžek odpovídá 77,6 %.
Rf = 0,38 (10% methanol v dichlormethanu).
MS: (postřik v elektrickém poli, + íony) m/z 710+ (M+H).
Příklad 6B*
Způsob přípravy N-(2,2,2-trifluorethyl)-9-[4-[4-[[/4'-(trifluormethyl)(1,1-bifenyl)-2-yl]karbony1]amino]-1-piperidyl]butyl]-9H-fluoren-9-karboxamid-N-oxidu (alternativní způsob přípravy)
K roztoku 5,3 g (7,64 mmol) sloučeniny z příkladu • · · · · I
289 « · · «»
10A* ve 20 ml dichlormethanu se přidá na vodné lázni za adiabatických podmínek 1,7 ml (8,08 mmol) 32% kyseliny peroctové v kyselině octové. Během následujících 90 minut se přidá ve třech podílech dalších 0,9 ml (4,28 mmol, celkem 12,3 mmol) 32% kyseliny peroctové v kyselině octové. Reakční směs rozdělí mezi dichlormethan a 1-normální roztok hydroxidu draselného. Vodná vrstva se dvakrát extrahuje dichlormethanem, spojené organické extrakty se promyjí vodou, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Tak se dostane 4,95 g pěny. Odparek se krystaluje z horkého vodného ethanolu a dostane se bezbarvé tuhá látka, která stále obsahuje tuhé nečistoty. 5,5 g surové sloučeniny (spojeno s identickou sloučeninou z reakce vycházející z 0,93 mmol sloučeniny z příkladu 10A*) se může čistit velmi rychlou chromátografií na 200 ml silikagelu, při eluování 10% methanolem v dichlormethanu. Dostane se 3,5 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě bezbarvé tuhé látky. Výtěžek odpovídá 57 %.
Příklad 7*
Způsob přípravy 9-[4-[4-[/2-(2-benzothiazolyl)benzoyl/amino]-1-piperidyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid-N-oxidu
O
• · ·
I» ·
- 290 Roztok 14,589 g (21,3 mmol) sloučeniny z příkladu 9 (volné báze) ve zhruba 300 ml dichlormethanu se za teploty místnosti zpracuje se 4,40 ml 32% kyseliny peroctové ve zředěné kyselině octové. Po 2 hodinách se přidá dalších 1,2 ml roztoku kyseliny peroctové a v míchání se pokračuje po dobu 1 hodiny. Reakce směsi se přeruší přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom se dichlormethanová vrstva oddělí. Organický extrakt se promyje polonasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a filtruje. Roztok se zředí asi 200 ml ethylacetátu a ponechá stát. Dostane se bílá sraženina, která se odfiltruje, promyje ethylacetátem a diethyletherem a poté se vysuší za sníženého tlaku. Tak se získá 8,582 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, která má teplotu tání 189 až 191 °C. Výtěžek odpovídá 55 % (korigováno na rozpouštědlo).
MS: ESI (M+H)+ 699, (M-H) 697
Příklad 8
Způsob přípravy 9-[4-[4-/(5-chlor-2-methylbenzoyl)amino/-l-piperidyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid-N'-oxidu
K míchané suspenzi 2,05 g (12,0 mmol) sloučeniny co2h
6,22 g (12,0 mmol) sloučeniny z části C příkladu 11*, 3,30 ml (30,0 mmol) N-methylmorfolinu a 1,80 g (12,0 mmol) HOBt.H2O ve 100 ml dichlormethanu se za teploty místnosti pod argonovou atmosférou přidá 2,61 g (13,7 mmol) EDAC. Během 1 hodiny se vytvoří čirý žlutý roztok. Po 3 hodinách se reakční směs rozdělí mezi ethylacetát a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organický extrakt se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Výsledný tuhý odparek se rekrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanů a poskytne 6,56 g volné báze sloučeniny pojmenované v nadpisu, která má teplotu tání 201 až 202 °C. Výtěžek odpovídá 91 %. Volná báze se rozpustí v 25 ml dichlormethanu a zpracuje se 3 ml 4-molárního chlorovodíku v dioxanu. Odpařením se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu, jako hydrochloridová sůl o hmotnosti 7,15 g, tvořená amorfní tuhou látkou. Výtěžek odpovídá 100 %.
·· · ·· ·
9 9 9
- 292
• 9
9 9 9
9 9 9 9 9 · « * 9 9 9 · « · · · » • · · · « » » ··· ·9 9
Mikroanalýza pro C33H35C1F3N3O2.HC1.0,4H2O.0,22dioxan (%): vypočteno: C, 61,55, H, 5,88, N, 6,36, Cl, 10,72, nalezeno: C, 61,56, H, 5,86, N, 6,28, Cl, 10,95.
B.
Cl
K rychle míchané suspenzi 635 mg (1,00 mmol) sloučeniny z části A a 100 mg (1,2 mmol) hydrogenuhličitanu sodného ve 20 ml dichlormethanu a 5 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného se za teploty místnosti pod argonovou atmosférou přidá po částech 220 mg (1,05 mmol) 80% kyseliny m-chlorperbenzoové (mCPBA) v průběhu 20 minut. Po 1 hodině se reakční směs zředí dichlormethanem a dvakrát promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Čištěním velmi rychlou chromatografií na sloupci silikagelu (5 x 15 cm), při eluování směsí methanolu a ethylacetátu v poměru 3:17, s následujícím opětovným rozpuštěním odparku v dichlormethanu a filtrací přes filtr z 2mm nylonu se dostane 450 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé látky, která má teplotu tání 124 až 127 °C. Výtěžek odpovídá 73 %.
• · • *
293
Mikroanalýza pro C33H35ClF3N3O3.l,5H2O.0,6ethylacetát (%): vypočteno: C, 61,27, H, 6,22, N, 6,22, Cl, 5,11, F, 8,21, nalezeno: C, 61,33, H, 6,38, N, 6,09, Cl, 5,19, F, 8,21.
Hmotnostní spektrometrie: (postřik v elektrickém poli, + iony) m/z 614 (M+H).
Příklad 9*
Způsob přípravy 9-[4-[4-[/2-(2-benzothiazolyl)benzoyl/amino]-1-piperidyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid-monohydrochloridu
A.
Suspenze 7,1 g (47,9 mmol) anhydridu kyseliny ftalové a 7,0 ml (8,2 g, 65,4 mmol) 2-aminothiofenolu v 50 ml ledové kyseliny octové se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Ochlazená reakční směs se vylije asi na 400 ml
- 294
ledové vody a dostane se sraženina charakteru gumy. Směs se extrahuje ethylacetátem a ethylacetátový extrakt se promyje 1-normální kyselinou chlorovodíkovou a vodou. Organická vrstva se třikrát extrahuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a spojené hydrogenuhličitanové extrakty se okyselí 6-normální kyselinou chlorovodíkovou, aby se dostala sraženina, která se odfiltruje, promyje vodou a vysuší za sníženého tlaku. Dostane se 11,27 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé látky, která má teplotu tání 188 až 192 °C. Výtěžek odpovídá 92 %.
B.
Suspenze 2,048 g (8,0 mmol) kyseliny z části A a 3,960 g (7,64 mmol) diaminu z části C příkladu 11* v 80 ml dichlormethanu se zpracuje s 2,1 ml (1,93 g, 19,1 mmol) N-methylmorfolinu a 6 ml dimethylformamidu. Suspenze se potom zpracuje postupně s 1,12 g (8,3 mmol) HOBt.H2O a 1,630 g (8,5 mmol) EDAC. Směs se stane homogenní během 3 hodin. Po 4 hodinách se roztok rozdělí mezi směs ethylacetátu s diethyletherem a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí, dvakrát promyje vodou a roztokem chloridu sodného, potom vysuší síranem sodným, filtruje a odpaří. Velmi rychlou chromatografií na silikagelu Merck, při eluování směsí methanolu a dichlormethanu v poměru 8:92, ·· • Λ · ·
999·
- 295
• · · 9 9 ·
9 9 9 9
9
9 9 9 se dostane 5,369 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé pěny. Výtěžek odpovídá 103 % teorie, to jest 96 %, při korekci na rozpouštědlo.
c.
5,254 g (7,16 mmol, korigováno na rozpouštědlo) sloučeniny z části B se rozpustí v asi 25 ml 1,4-dioxanu a zpracuje s 2,2 ml 4-normálního chlorovodíku v 1,4-dioxanu za teploty místnosti. Výsledná homogenní směs se přidá zaváděcí trubicí k přibližně 350 ml diethyletheru za intenzivního míchání. Sraženina se odfiltruje, promyje diethyletherem a vysuší při teplotě 45 °C za sníženého tlaku. Tak se dostane 5,113 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé látky. Výtěžek odpovídá 95 %, korigováno na rozpouštědlo.
MS (ESI): (M+H)+ 683, (M-H)- 681.
Příklad 10A*
Způsob přípravy 9-[4—[4—[/2—(2,2,2-trifluorethoxy)benzoyl/amino]-1-piperidylbutyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid-monohydrochloridu • φ φφφφ
- 296
φφφ φ φφφ φ • φ φ · φ
Κ roztoku 3,2 g (12 mmol) kyseliny vzorce
v 35 ml dichlormethanu se přidá 1,8 ml (21 mmol) oxalylchloridu a potom několik kapek dimethylformamidu. Reakční směs se intenzivně probublává a míchá pod argonovou atmosférou za teploty místnosti po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo se odpaří při teplotě nižší než 25 °C za sníženého tlaku a odparek se rozpustí v 50 ml dichlormethanu. Tento roztok se přikape k roztoku 5,0 g (9,6 mmol) diaminu z části C příkladu 11* a 6,7 ml (48 mmol) triethylaminu v 50 ml dichlormethanu za teploty -5 °C. Reakční směs se míchá na lázni tvořené roztátým ledem po dobu 1 hodiny. Potom se reakční směs zředí dichlormethanem a jednou promyje vodou. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Dostane se bělavá tuhá pěna, která se čistí velmi rychlou chromatografií na 800 g silikagelu, při eluování 5% methanolem a 0,5% hydroxidem amonným v dichlormethanu, aby se dostalo 5,23 g čirého oleje o čistotě 91,5 %. Tento olej se čistí znovu velmi rychlou chromatografií na 500 g silikagelu, při eluování 3% methanolem v dichlormethanu. Tak se získá
- 297 ····
4,11 g čirého oleje. Výtěžek odpovídá 61,4 %. 4,07 g tohoto oleje se rozpustí v 25 ml methanolu a k vzniklému roztoku se přidá 8,0 ml 1,1-normální etherické kyseliny chlorovodíkové. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získá se 4,17 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé pěny.
Sloučenina má teplotu tání 129 až 142 °C.
MS (ESI, + iony) m/z 694 (M+H).
Analýza pro C39H37F6N3°2-HC1-1H2° vypočteno: C, 62,61, H, 5,39, N, 5,62, nalezeno: C, 62,48, H, 5,19, N, 5,60.
Příklad 10B*
Způsob přípravy 9-[4-[4-/2-(2,2,2-trifluorethoxy)benzoyl/amino]-1-piperidyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid-monohydrochloridu
298
• ·
A.
CF3
K suspenzi 50,0 g (190 mmol) kyseliny 4'-(trifluormethyl )-2-bifenylkarboxylové v 500 ml methylenchloridu se přidá 28,7 ml (330 mmol) oxalylchloridu a potom 5 kapek dimethylformamidu. Reakční směs se intenzivně probublává a míchá za teploty místnosti pod argonovou atmosférou po dobu 2 hodin. Všechny tuhé látky se rozpustí a odezní vývoj plynu. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se rozpustí ve 400 ml dichlormethanu. Tento roztok se přikape k roztoku sloučeniny vzorce
36,4 ml (180 mmol) 4-amino-l-benzylpiperidinu a 65,4 ml (470 mmol) triethylaminu ve 300 ml dichlormethanu, který je ochlazen na lázni sestávající z ledu a roztoku chloridu sodného. Poté co je přidávání ukončeno, z roztoku se vysráží nalé množství tuhé látky. K roztoku se přidá dalších 200 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá za teploty místnosti pod argonovou atmosférou po dobu 18 hodin. Reakční směs se potom zředí 600 ml dichlormethanu a promyje dvakrát nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, jednou roztokem chloridu sodného a jednou 1-normálním roztokem hydroxidu draselného.
·· ···· • · · ·
- 299 Organická vrstva se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Tak se dostane bílá tuhá látka. Tato tuhá látka se rekrystaluje z 1 litru horkého ethanolu a promyje heptanem, aby se dostalo 59,1 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé látky. Výtěžek odpovídá
75.6 %. Matečné louhy se odpaří dosucha, rekrystalují z 300 ml horkého ethanolu a poté promyjí heptanem. Tak se dostane druhý podíl sloučeniny pojmenované v nadpisu o hmotnosti
12.7 g, jako bílé tuhé látky. Výtěžek odpovídá 16,2 %.
B.
K roztoku 59,0 g (130 mmol) sloučeniny z části A ve 300 ml methanolu a 300 ml ethanolu se přidá 150 ml (1,5 mol) cyklohexenu a 11,8 g 20% hydroxidu palladnatého na uhlí. Reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem v argonové atmosféře (při teplotě 80 °C) a míchá při této teplotě po dobu 2,5 hodiny. Horká směs se filtruje přes rozsivkovou zeminu (Celite^R^), promyje methanolem a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Tak se dostane 46,7 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé látky. Výtěžek odpovídá 99,6 %.
• ·· · ·· ··· ·
K míchanému roztoku 18,0 g (49 mmol) sloučeniny z části B ve 100 ml dimethylformamidu se za teploty místnosti pod argonovou atmosférou přidá 12,6 g (49 mmol) uhličitanu draselného a potom 21,0 g (49 mmol) sloučeniny vzorce
* “ÍC (připravené jak je popsáno v části C(2) příkladu 11 ). Reakční směs se zahřeje na teplotu 50 °C a míchá při této teplotě pod argonovou atmosférou po dobu 24 hodin. Po ochlazení se reakční směs filtruje k odstranění uhličitanu draselného a filtrační koláč se propláchne ethylacetátem. Filtrát se rozdělí mezi 20% heptan v ethylacetátu a vodu. Organická vrstva se pětkrát promyje vodou a jednou roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Tak se dostane 30 g béžové tuhé látky. Tato tuhá látka se rekrystaluje z 300 ml 25% ethylacetátu v heptanu. Získá se
Φ φ φ φ
ΦΦΦ
- 301 • ΦΦΦ
27,0 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bělavé tuhé látky, která má teplotu tání 164 až 168 °C. Výtěžek odpovídá 78,9 %.
Příklad 11*
Způsob přípravy 9-[4-[4-/(2-pyridylbenzoyl)amino/-l-piperidyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9karboxamid-dihydrochloridu
A.
K odplyněnému roztoku 1,9 ml (20 mmol) 2-brompyridinu a 60 ml dimethyletheru ethylenglykolu pod argonovou atmosférou se přidá 700 mg (0,6 mmol) tetrakis(trifenylfosfan) palladia 0. Vše se míchá po dobu 10 minut a potom se k reakční směsi přidá 2,9 g (22 mmol) kyseliny 2-methylfenylborité a nato 5,04 g (60 mmol) roztoku hydrogenuhličitanu sodného v 60 ml vody. Směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem (za teploty přibližně 85 °C) a míchá při této teplotě přes ·· ····
- 302
noc. Po ochlazení na teplotu místnosti se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a odparek se rozdělí mezi vodu a ether. Vodná vrstva se dvakrát extrahuje etherem. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, aby se dostal černý olej. Tento olej se destiluje za vysokého vakua při teplotě přibližně 95 °C a poskytne 2,75 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, ve formě čirého oleje. Výtěžek odpovídá 81,6 %.
B.
Roztok 850 mg (5,0 mmol) sloučeniny z části A a 1,9 g (12,0 mmol) manganistanu draselného v 25 ml vody se zahřívá k varu pod zpětným chladičem (za teploty asi 100 °C) a míchá při této teplotě po dobu 1 hodiny. Horká reakční směs se filtruje a filtrát se odpaří do sucha. Tuhý odparek se rozpustí v 5 ml vody a okyselí na hodnotu pH 4 až 5 kyselinou octovou. Výsledná sraženina se izoluje filtrací, propláchne vodou a dostane se 800 mg bílé tuhé látky, která se rekrystaluje z 12 ml horkého ethanolu. Získá se 453 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé látky. Výtěžek odpovídá 45,3 %.
• · · ···· · · · • · · · · ··· • · · · · ······ • · · · · · · · ·· · ······ ·· ·
C(l) .
K roztoku 50 g (240 mmol) kyseliny 9-fluorenkarboxylové v 1200 ml tetrahydrofuranu se za teploty 0 °C přikape 211 ml 2,5-molárního roztoku (530 mmol) n-butyllithia v tetrahydrofuranu. Žlutá reakční směs se míchá za teploty 0 °C po dobu 1 hodiny a poté se během 30 minut přikape 31,3 ml (260 mmol) 1,4-dibrombutanu. Reakční směs se míchá za teploty 0 °C po dobu 30 minut a poté se reakční směs ohřívá na teplotu místnosti po dobu 30 hodin. Reakční směs se třikrát extrahuje vždy 750 ml vody. Spojené organické vrstvy se extrahují 800 ml diethyletheru. Vodná vrstva se okyselí 500 ml 1-normální kyseliny chlorovodíkové a potom třikrát extrahuje vždy 750 ml dichlormethanu. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým. Odpařením se dostane 71 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé látky. Výtěžek odpovídá 85 %.
- 304 -
C(2).
K roztoku 60 g (173 mmol) kyseliny z části C(l) a 100 μΐ dimethylformamidu v 600 ml dichlormethanu se za teploty 0 °C pod argonovou atmosférou přikape 104 ml 2,0-molárního roztoku (208 mmol) oxalylchloridu v dichlormethanu. Reakční směs se míchá za teploty 0 °C po dobu 10 minut, potom se ohřeje na teplotu místnosti a míchá po dobu 90 minut. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku a odstáné se surový chlorid kyseliny, který tvoří žlutý olej. K suspenzi 25,9 g (191 mmol) 2,2,2-trifluorethylamin-hydrochloridu v 500 ml dichlormethanu se za teploty 0 °C pod argonovou atmosférou přidá 73 ml (521 mmol) triethylaminu a potom se přikape roztok surového chloridu kyseliny v 15 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá za teploty 0 °C po dobu 1 hodiny, zředí 500 ml dichlormethanu, promyje dvakrát vždy 300 ml vody, dvakrát vždy 300 ml 1-normální kyseliny chlorovodíkové, dvakrát vždy 300 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát vždy 300 ml roztoku chloridu sodného a potom se vysuší síranem hořečnatým. Odpařením se dostane 80 g oleje, který se čistí velmi rychlou chromatografii na 2,5 kg silikagelu. Surová látka se vnese ve směsi dichlormethanu a hexanu a eluuje gradientově 4 litry 10% ethylacetátu v hexanu, 2 litry 15% ethylaeetátu v hexanu a 4 litry 20% ethylaeetátu v hexanu. Čisté frakce se spojí a odpaří, čímž se dostane 52,5 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé
99 9999
9 9 · • · · · • · ··· 9
9 9
999 99 9 ·· ···· • · · · 9 9 9
9 9
9 9
9
305 tuhé látky, která má teplotu tání 88 až 92 °C. Výtěžek odpovídá 71 %.
C(3).
NHBOC
K roztoku 20 g (105 mmol) 4-aminobenzylpiperidinu ve 200 ml dichlormethanu se za teploty 0 °C přikape, během asi 30 minut, roztok 25,2 g (115 mmol) di-terc.-butyldikarbonátu v 50 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 2 hodin a potom se odpaří na bělavou tuhou látku. Sloučenina se dvakrát trituruje vždy 20 ml diethyletheru, aby se dostalo 26,5 g bílé tuhé látky. Výtěžek odpovídá 90 %. Získaná sloučenina se rozpustí ve 200 ml ethanolu. K výslednému roztoku se za teploty místnosti přidá 10 ml (171 mmol) ledové kyseliny octové a 2,6 g 10% palladia na aktivním uhlí. Hydrogenace na Parrově přístroji (při počátečním tlaku 275 kPa) se udržuje v chodu po dobu 19 hodin. Reakční směs se filtruje přes rozsivkovou zeminu (Celite(R)) a filtrát se odpaří dosucha. Odparek se rozpustí v 500 ml chloroformu a poté třikrát promyje vždy 100 ml 1-normálního roztoku hydroxidu draselného, který je nasycen roztokem chloridu sodného. Vodné vrstvy se spojí a třikrát extrahují vždy 80 ml chloroformu. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří. Tak se dostane 16 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé látky, která má teplotu tání 157 až 159 °C. Výtěžek odpovídá 90 %.
- 306 ·· ····
C(4),
Směs 29,5 g (69,2 mmol) sloučeniny z části C(2), 14,5 g (72,7 mmol) sloučeniny z části C(3) a 11,5 g (83,0 mmol) bezvodého uhličitanu draselného ve 100 ml dimethylformamidu se míchá za teploty 50 °C po dobu 48 hodin, odpaří dosucha a vyjme 500 ml dichlormethanu. Získaný roztok se promyje třikrát vždy 80 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát vždy 80 ml roztoku chloridu sodného a potom vysuší síranem hořečnatým. Odpařením se dostane žlutý olej, který se čistí velmi rychlou chromatografií na 600 g silikagelu, při vnesení v dichlormethanu a gradientovém eluování 3 litry 2% methanolu v dichlormethanu a 4 litry 3% methanolu v dichlormethanu. Čisté frakce se spojí a odpaří, čímž se dostane 30 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé pěnovité látky charakteru gumy. Výtěžek odpovídá 86 %.
307
C(5) .
K roztoku 30,5 g (60,4 nunol) sloučeniny z části C(4) ve 120 ml dioxanu se přidá 121 ml (483 mmol) 4-normálního chlorovodíku v dioxanu. Reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 4 hodin, potom se odpaří za sníženého tlaku a poskytne 30 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé látky charakteru pěny, která obsahuje zbytkové množství dioxanu.
D. Způsob přípravy 9-[4-[4-/(2-pyridylbenzoyl)amino/-l-piperidy1]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid-dihydrochloridu
K roztoku 145 mg (0,7 mmol) kyseliny z části B ve 2 ml dichlormethanu se přidá 110 μΐ (1,3 mmol) oxalylchloridu a několik kapek dimethylformamidu. Reakční směs, která se intenzivně probublává, přejde na žlutou barvu a míchá se za teploty místnosti pod argonovou atmosférou po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku za teploty nižší než 25 °C a odparek se rozpustí v 5 ml dichlormethanu.
Vzniklý roztok se přikape k roztoku 300 mg (0,6 mmol) diarainu z části C a 400 μΐ (2,9 mmol) triethylaminu v 5 ml dichlormethanu za teploty -5 °C. Reakční směs se míchá v lázni • · · · · ·
- 308 -
tvořené rozehřátým ledem přes noc. Reakční směs se zředí dichlormethanem a jednou promyje vodou. Organická vrstva se dvakrát extrahuje 1-normální kyselinou chlorovodíkovou. Spojené kyselé extrakty se zalkalizují 1-normálním roztokem hydroxidu sodného a dvakrát extrahují ethylacetátem. Spojené ethylacetátové vrstvy se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Tak se dostane hnědý olej, který se čistí velmi rychlou chromatografií na 90 g silikagelu, při eluování 5%methanolem a 0,5% hydroxidem amonným v dichlormethanu. Dostane se 170 mg čirého oleje. Výtěžek odpovídá 46,8 %. 160 mg tohoto oleje se rozpustí ve 2 ml methanolu a uvede do styku s 800 μΐ l,1-normální etherické kyseliny chlorovodíkové. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a dostane se 173 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako světle žluté tuhé látky.
Sloučenina má teplotu tání 146 až 150 °C (za rozkladu).
MS (ESI,+ iony) m/z 627 (M+H).
Analýza pro C37H37F3N4O2.2HC1.2H2O (%):
vypočteno: C, 60,41, H, 5,89, N, 7,62, nalezeno: C, 60,38, H, 5,86, N, 7,50.
Dále zařazené další sloučeniny se připravují za použití postupů, které zde již byly popsány.
Příklad 11A*
1:1 HC1 sůl
9-[4-/4-(Benzoylamino)-l-piperidyl/butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl) -9H-thioxanthen-9-karboxamid-monohydrochlorid
Sloučenina má teplotu tání 145 až 150 °C.
MS (ES, + iony) m/z 582 (M+H).
Elementární vypočteno: nalezeno:
analýza pro c32H34N3°2F3s,1/0HC1-0'75H20 (%): C, 60,94, H, 5,67, N, 6,66, F, 9,04,
C, 60,97, H, 6,00, N, 6,26, F, 9,15.
Příklad 12*
1:1 HC1 sůl
- 310
9-[4-[4-/(2-Fenoxybenzoyl)amino/-l-piperidyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethýl)-9H-thioxanthen-9-karboxamid-monohydrochlorid
Sloučenina má teplotu tání 204 až 208 °C.
MS (ES, + iony) m/z 578 (M+H).
Elementární analýza pro C38H38O3SF3N3.1HC1.0,5H2O (%): vypočteno: C, 63,46, H, 5,61, N, 5,84, S, 4,46, nalezeno: C, 63,45, H, 5,51, N, 5,72, S, 4,15.
Příklad 13*
9-[4-[4-[/(1,1-Bifenyl)-4-ylkarbonyl/amino]-1-piperidyl]-3,3-dimethylbutyl]-N-(2,2,2-trifluorethýl)-9H-fluoren-9-karboxamid-monohydrochlorid
Sloučenina má teplotu tání 95 až 101 °C.
MS (postřik v elektrickém poli, - iony) m/z 654 (M+H).
311
Příklad 14*
dihydrochloridová sůl
9-[4-[4-[/(3-Fenyl-2-pyridyl)karbonyl/amino]-1-piperidyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid-dihydrochlorid
MS (ESI, + iony) m/z 627 (M+H)+, (ESI, - iony) m/z 625 (M-H)“.
Příklad 15*
N-[1-[4-[9-[/(2,2,2-Trifluorethyl)amino/karbonyl]-9H-fluoren-9-yl]but-l-yl]piperid-l-yl]-2-[N-(2,2,2-trifluorethyl)amino]pyridin-3-karboxamid-hydrochlorid
MS (ESI, + iony) m/z 648 (M+H), (ESI, - iony) m/z 646 (M-H).
obsahuje 0,1 mol diethyletheru
N-[1-[4-[9-[/(2,2,2-Trifluorethyl)amino/karbonyl]-9H-fluoren-9-yl]but-l-yl)piperid-4-yl]-2-fenylpyridin-3-karboxamid-hydrochlorid
MS (ESI-NH3, + iony) 627 (M+H).
Příklad 17*
9—[4—[4—[/(1,1-Bifenyl)-4-ykarbonyl/amino]-1-piperidyl] - 3-hydroxybutyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karbox• ·
- 313 ·· ···· • ·· · ·· · • · amid-monohydrochlorid
Sloučenina má teplotu tání 163 až 165 °C.
MS (postřik v elektrickém poli, + iony) m/z 642 (M+H).
Příklad 18*
dihydrochloridová sůl
9-[4-[4-[[/3-(4-Fluor-3-methylfenyl)-2-pyridyl/karbonyl]amino]-1-piperidyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid-dihydrochlorid
MS (ESI, + iony) m/z 659 (M+H)+, (ESI, - iony) m/z 657 (M-H).
Elementární analýza pro C38H38F4N4O2.2HC1.1,5H2O.0,2Et20. .0,2dioxan (%):
vypočteno: C, 60,12, H, 5,94, N, 7,08, F, 9,61, Cl, 8,96, nalezeno: C, 60,17, H, 5,89, N, 7,24, F, 10,48, Cl, 8,91.
Příklad 19*
- 314 -
dihydrochloridová sůl
9-[4-[4-[[/3-(2-Thienyl)-2-pyridyl/karbonyl]amino]-1-piperidyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid-dihydrochlorid
MS (ESI, + iony) m/z 633 (M+H)+, (ESI, - iony) m/z 631 (M-H).
Příklad 20*
obsahuje 0,15 mol diethyletheru
N-(2,2,2-Trifluorethyl)-9-[4-[4-[[[2-/(2,2,2-trifluorethyl)thio/-3-pyridy1]karbony1]amino]-1-piperidyl]butyl] -9H-fluoren-9-karboxamid-dihydrochlorid
MS (ESI-NHg, + iony) 665 (M+H), 663 (M-H).
315
Příklad 21*
9-[4-[4-[/2-(2,2,2-Trifluorethoxy)benzoyl/amino]-l-piperidyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid-monohydrochlorid
MS (postřik v elektrickém poli, + iony) m/z 648 (M+H).
Příklad 22* dihydrochloridová sůl
9-[4-[4-[/(3-Cyklohexyl-2-pyridyl)karbonyl/amino]-l-piperidy1]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid-dihydrochlorid
MS (ESI, + iony) m/z 633 (M+H)+, (ESI, - iony) m/z 631 (M-H).
9· ···· ·· ···· ·· ·· · • · · · • · · ··· • · · ··· ··· ··
- 316
Elementární vypočteno: nalezeno:
analýza pro C37H42F3N4O2.2HC1.1,5H2O.0,25Et2O (%)
C,
C,
60,69, H, 60,89, H,
6,60, N, 7,45, F, 7,58, Cl, 9,43, 6,98, N, 7,51, F, 7,25, Cl, 9,83.
Příklad 23*
9-[4-[4-[/2-(4-Morfolinyl)benzoyl/amino]-1-piperidyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid-monohydrochlorid
MS (postřik v elektrickém poli, + iony) m/z 635 (M+H).
Příklad 24*
9-[4-[4-/(4-Chlor-3-pyridyl)karbonyl/amino]-1-piperidyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid-di• ·
- 317
hydrochlorid
Sloučenina má teplotu tání 165 až
173 °C.
MS (ESI, + íony) m/z 585 (M+H).
9-[4-[4-]/2-(4-Methyl-l-piperazinyl)benzoyl/amino]-l-piperidyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid-dihydrochlorid
MS (postřik v elektrickém poli, + íony) m/z 648 (M+H).
Příklad 26*
trans-9-[4-[4-[/(l-Fenyl-3-cyklohexen-l-yl)karbonyl/amino]-1-piperidyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid-monohydrochlorid • · · ·· · ·· ···· β · · • · ·
- 318 • · <* · ·
Sloučenina má teplotu tání 160 až 163 °C.
MS (postřik v elektrickém poli, + iony) m/z 630 (M+H).
Příklad 27*
trans-9-[4—[4—[/(2-Fenylcyklohexyl)karbonyl/amino]-1-piperidyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid-monohydrochlorid
Sloučenina má teplotu tání 156 až 159 °C.
MS (postřik v elektrickém poli, + iony) m/z 632 (M+H)
Příklad 28
9-[4-[4-[/(2-Fenyl-3-thienyl)karbonyl/amino]-1-piperidyljbutyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid-mono- 319 • · · · · · φ ·· v · · • · · · • · · · · « • · · ··· ·· · hydrochlorid
MS (ES, + iony) m/z 632 (M+H).
Příklad 29*
9-[4-[4-/(4-Fenyl-3-pyridyl)karbony1/amino]-1-piperidyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid-dihydrochlorid
Sloučenina má teplotu tání 144 až 150 °C.
MS (ESI, + iony) m/z 627 (M+H).
Elementární analýza C-jyH-^Fgí^C^ . 2HC1.1,2H2O (%):
vypočteno: C, 61,62, H, 5,79, N, 7,77, nalezeno: C, 61,64, H, 5,80, N, 7,32.
Příklad 30* φ φ φ • · • · · · · «
- 320
9-[4-[4-[/2-(1-Piperidyl)benzoyl/amino]-1-piperidyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid-monohydrochlorid
MS (postřik v elektrickém poli, + iony) m/z 633 (M+H).
Příklad 31*
•TFA
MS (ESI, + iony) m/z 618 (M+H).
Příklad 32*
- 321 ··♦··· · « ······ • · · · · 4 « « « · • · « · · Φ Φ 4 • ♦ · · · ·«···« ♦ · · Φ Φ Φ Φ • · * ΦΦΦΦΦ» · · ·
9-[4-[4-[/2-(2,4-Dichlorfenyl)benzoyl/amino]-1-piperidyl)butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid-monohydrochlorid
Sloučenina má teplotu tání 123 až 128 °C.
MS (postřik v elektrickém poli, - iony) m/z 694 (M+H).
Příklad 34* • · · · · · • · ··· ·
9-[4-[4-[/(6-Fenyl-l-cyklohexen-l-yl)karbonyl/amino]-1-piperidyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid-monohydrochlorid
Sloučenina má teplotu tání 110 až 114 °C.
MS (postřik v elektrickém poli, - iony) m/z 630 (M+H).
Příklad 35*
F
9-[4-[4-/(2,5-Difluorbenzoyl)amino/-l-piperidylJbutyl]-N-(2,2,2 trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid-monohydrochlorid
Sloučenina má teplotu tání 80 až 84 °C.
MS (ESI, + iony) m/z 586 (M+H).
9 9 9 ·
- 323 Elementární vypočteno: nalezeno:
analýza pro C3 2H3 2R5N3°2·*1'2H2° (%): C, 59,71, H, 5,54, N, 6,53,
C, 59,68, H, 5,53, N, 6,44.
9-[4-[4-[[[2-/2,2,2-Trifluor-1-(2,2,2-trifluormethyl)ethoxy/-3-pyridyl]karbonyl]amino]-l-piperidyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid-dihydrochlorid
MS (ESI, + iony) 717 (M+H), (- iony) 715 (M-H).
Příklad 37*
dihydrochloridová sůl
9-[4-[4-[/(4-Fenyl-2-pyridyl)karbonyl/amino]-1-piperidyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid-di- 324 hydróchlorid
MS (ESI, + iony) m/z 627 (M+H)+, (ESI, - iony) m/z 625 (M-H).
Elementární analýza pro C37H37F3N4O2.2HC1.0,44Et2O.3,0H2O (%): vypočteno: C, 59,21, H, 6,33, N, 7,13, F, 7,25, Cl, 9,02, nalezeno: C, 59,59, H, 6,01, N, 6,97, F, 7,10, Cl, 9,17.
Příklad 38*
9-[4-[4-[/2,6-Bis(trifluormethyl)benzoyl/amino]-1-piperidyl]butyl]-N-(2,2,2-trifIuoréthyl)-9H-fluoren-9-karboxamid-monohydrochlorid
Sloučenina má teplotu tání 145 až 150 °C.
MS (postřik v elektrickém poli, - iony) m/z 686 (M+H).
Příklad 39*
obsahuje 0,05 mol diethyletheru
9-[4-[4-[[/2-(4-Chlorfenyl)-3-pyridyl/karbonyl]amino]-1-piperidyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid-dihydrochlorid
MS (ESI-NH3, + iony) (M+H) 661.
Příklad 40*
obsahuje
0,12 mol diethyletheru
N-(2,2,2-Trifluorethyl)-9-[4-[4-[[[2-/(3,3,3-trifluorpropyl)thio]-3-pyridyl]karbonyl]amino]-1-piperidyl]butyl]-9H-fluoren-9-karboxamid-monohydrochlorid
MS (ESI-NH3, + iony) (M+H) 679.
- 326
·· ·
Příklad 41*
•2HCI
9-[4-[4-[ /2- (4-Pyridyl)benzoyl/amino ] -1-piperidyl ] butyl ] -N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid-dihydrochlorid
Sloučenina má teplotu tání 140 až 150 °C (jihnutí přichází při 115 °C).
MS (postřik v elektrickém poli, - iony) m/z 627 (M+H)+.
Elementární vypočteno: nalezeno:
analýza pro C37H37F3N4O2.2HC1.2,14H2O (%):
C, 60,21, H, 5,91, N, 7,59, Cl, 9,60, F, 7,72, C, 60,21, H, 6,08, N, 8,01, Cl, 9,23, F, 7,37.
Příklad 42*
F ·· ··· ·
- 327 • · · ·· · • · · 9
9-[4-[4-[[/4,4'-Difluor-(1,1'-bifenyl-2-yl/karbonyl]amino]-1-piperidyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid-monohydrochlorid
Sloučenina má teplotu tání 131 až 134 °C.
MS (ESI, + iony) m/z 662 (M+H).
Elementární analýza pro ¢38^6^302-1^1^7¾0 = vypočteno: C, 62,63, H, 5,59, N, 5,77, nalezeno: C, 62,59, H, 5,29, N, 5,82.
Příklad 43*
9-[4-[4-[/2-(2-Oxo-l-pyrrolidinyl)benzoyl/amino] -1-piperidyl)butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid-monohydrochlorid
MS (postřik v elektrickém poli, + iony) m/z 633 (M+H).
Příklad 44*
- 328
• · · ··»·«· · · ·
obsahuje 1,25 H20 a 0,12 H5C20C2Hcj
N-(2,2,2-Trifluorethyl)-9-[4-[4-[[/2-(3,3,3-trifluorpropoxy)-3-pyridyl/karbonyl]amino]-l-piperidyl]butyl]-9H-fluoren-9-karboxamid-monohydrochlorid
MS (ESI, + ion) m/z 663 (M+H), (- ion) 661 (M-H).
Elementární analýza pro c34H36n4o3f6.hci.:l,25h2ó.
.0,12H5C2OC2H5 (%):
vypočteno: C, 56,69, H, 5,62, N, 7,67, Cl, 4,85, F, 15,60, nalezeno: C, 56,98, H, 5,52, N, 7,63, Cl, 4,74, F, 15,31.
Příklad 45*
9-[4-[4-[[/4-Chlor-(1,1-bifenyl)-2-yl/karbonyl]amino]-1-piperidyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid-monohydrochlorid
- 329
Sloučenina má teplotu tání 123 až 128 °C.
MS (postřik v elektrickém poli, - iony) m/z 661 (M+H).
Příklad 46*
obsahuje 0,8 H2O
9-[4-[4-[[/2-(1-Methylethoxy)-3-pyridyl/karbonyl]amino] -1-piperidyl)butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid-monohydrochlorid
MS (ESI, + ion) m/z 609 (M+H), (- ion) 607 (M-H).
Elementární analýza pro C34H39N4O3F3.HCl.0,8H2O (%): vypočteno: C, 61,91, H, 6,36, N, 8,49, Cl, 5,38, F, 8,64, nalezeno: C, 61,63, H, 6,45, N, 8,31, Cl, 5,80, F, 8,50.
Příklad 47* • · • ·· · • · ·
330
obsahuje 1,5 H2O
9-[4-(4-[[[2—/(1-Methylethyl)thio/-3-pyridyllkarbonyl]amino]-1-piperidyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid-dihydrochlorid
MS (ESI, + ion) m/z 625 (M+H), (- ion) 623 (M-H).
Elementární analýza pro C34H39N4O2SF3.1,65HC1.1,5H2O (%): vypočteno: C, 57,36, H, 6,18, N, 7,87, Cl, 8,22, F, 8,01,
S, 4,50, nalezeno: C, 57,56, H, 6,37, N, 7,74, Cl, 8,12, F, 8,06,
S, 4,47.
Příklad 48* •2HCI obsahuje 2,14 mol vody účinná molekulová hmotnost: 738,105
- 331
4 4 44 4 4
4 444
4 4 4
4 4 4 4
4 4 4
4 444 4
9-[4-[4-[/2-(3-Pyridyl)benzoyl/amino]-1-piperidyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid-dihydrochlorid
Sloučenina má teplotu tání 120 až 130 °C (jihnutí nastává při 110 °C).
MS (postřik v elektrickém poli, - iony) m/z (M+H)+ =
627.
Elementární analýza pro C37H37F3N4O2·2HC1.2,14H2O (%): vypočteno: C, 60,21, H, 5,91, N, 7,59, Cl, 9,60, F, 7,72, nalezeno: C, 60,26, H, 6,26, N, 7,04, Cl, 9,09, F, 7,15.
Příklad 49*
O
9-(4-(4-(/(1,1-Bifenyl)-4-ykarbonyl/amino]-1-piperidyl]-3,3-difluorbutyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid-N-oxid
Sloučenina má teplotu tání 185 až 188 °C.
MS (postřik v elektrickém poli) (M+H)+ 642, (M-H)
640.
Příklad 50*
9999
9 9
9 9
999 9
9
9
- 332 ·· ···· 9 • · * ·· · 9 9 9 9
9 9 9 9
9 9 9
9 999 9
9-[4-[4-[/2,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl/amino]-1-piperidyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid-monohydrochlorid
MS (postřik v elektrickém poli, + iony) m/z 686 (M+H).
Příklad 51*
ci
9-[4-[4-/(5-Chlor-2-methylbenzoyl)amino/-l-piperidyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid-monohydrochlorid
MS (postřik v elektrickém poli, + iony) m/z 598 (M+H).
Příklad 52* • · · · * · ♦ A
• · ♦ ♦
- 333 ··· · w*
9-[4-[4-[/(3,6-Dichlor-2-pyridyl)karbonyl/amino]-l-piperidyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid-monohydrochlorid
MS (postřik v elektrickém poli, + iony) m/z 619 (M+H) (charakteristické rysy dichlorového isotopu).
Příklad 53*
9-[4-[4-[/2-(Tetrahydro-2-oxo-2H-l,3-oxazin-3-yl)benzoyl/amino]-1-piperidyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid-monohydrochlorid
Příklad 54*
- 334 -
obsahuje 0,6 H20 a 0,2 H5C2OC2H5
9-[4-[4-[[(5-Chlor-2-thienyl)karbonyl/amino]-1-piperidyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid-monohydrochlorid
MS (ESI, + ion) m/z 590 (M+H) (charakteristické rysy monochlorového isotopu).
Elementární analýza pro C30H31N3O2Cl5F3.HC1.0,6H2O.
.0,2H5C20C2H5 (%):
vypočteno: C, 56,72, H, 5,44, N, 6,44, Cl, 10,87, F, 8,74,
S, 4,92, nalezeno: C, 56,43, H, 5,37, N, 6,38, Cl, 10,70, F, 8,73,
S, 5,36.
Příklad 55*
- 335 • · · β ·
..· ί
9-[4-[4-[/2-Fluor-5-(trifluormethyl)benzoyl/amino]-1-piperidyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid-monohydrochlorid (M+H)+ 636, (M-H)“ 634.
Příklad 56
och3
9-[4-[4-/(5-Chlor-2-methoxybenzoyl)amino/-l-piperidyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid-monohydrochlorid
Sloučenina má teplotu tání 108 až 113 °C.
• · · ·
- 336
MS (postřik v elektrickém poli, - iony) m/z 615 (M+H).
Příklad 57*
obsahuje 1 H20 a 0,15 H5C2OC2H5
9-[4-[4-[/(2:2'-Bithiofen-5-yl)karbonyl/amino]-1-piperidyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid-monohydrochlorid
MS (ESI, + ion) m/z 638 (M+H).
Elementární analýza pro C34H34N3O2S2F3.HCl.H20.0,15H5C2OC2H5 (%):
vypočteno: C, 59,08, H, 5,52, N, 5,97, Cl, 5,04, F, 8,10,
S, 9,12, nalezeno: C, 58,88, H, 5,41, N, 5,90, Cl, 4,97, F, 8,24
S, 9,22.
Příklad 58*
- 337
• * < A
9
9
9-[4-[4-[/2-(Fenylmethylamino)benzoyl/amino]-1-piperidyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid-monohydrochlorid
ESI (M+H)+ 655.
Příklad 59*
9-[4-[4-[/(3-Chlorbenzo[b]thiofen-2-yl)karbonyl/amino] -1-piperidyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid-monohydrochlorid
MS (ESI, + iony) m/z 640 (M+H) (charakteristické rysy monochlorového isotopu).
Příklad 60*
9-[4-[4-[/(3,4-Dichlor-2-thienyl)karbonyl/amino]-l-piperidyl]butyl]-N-(2,2,2-trifIuoréthyl)-9H-fluoren-9-karboxamid-monohydrochlorid
Sloučenina má teplotu tání 110 až 120 °C (jihnutí nastává při 95 °C).
MS (postřik v elektrickém poli, - iony) m/z (M+H) 624, (charakteristické rysy dichlorového isotopu).
Příklad 61*
trans-9-[4-[4-[/(2-Fenylcyklopropyl)karbonyl/amino]-l-piperidyl]butyl]-N-(2,2,2-trifIuoréthyl)-9H-fluoren-9-karboxamid-monohydrochlorid
Sloučenina má teplotu tání 118 až 126 °C.
- 339
MS (postřik v elektrickém poli, - iony) m/z 590 (M+H).
Elementární analýza pro C35H38F3N3O2.HC1.0,82H2O.0,36dioxan (%):
vypočteno: C, 65,07, H, 6,52, N, 6,25, Cl, 5,27, F, 8,47, nalezeno: C, 65,07, H, 6,50, N, 6,12, Cl, 5,36, F, 8,25.
Příklad 62*
9—[4—[4—[[/4-Chlor-4'-(trifluormethyl)(l,l-bifenyl)-2-yl/karbonyl]amino]-1-piperidyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid-monohydrochlorid
Sloučenina má teplotu tání 123 až 128 °C.
MS (postřik v elektrickém poli, - iony) m/z 728 (M+H).
Elementární analýza pro C39H36C1F6N3O2.HCI.0,5H2O (%):
vypočteno: C, 60,55, H, 4,95, N, 5,43, Cl, 9,17, nalezeno: C, 60,54, H, 4,84, N, 5,22, Cl, 8,91.
Příklad 63*
9-[4-[4-[[/4-Chlor-4'-(trifluormethyl)(1,1'-bifenyl)-2-yl/karbonyl]amino]-l-piperidyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid-N-oxid
Sloučenina má teplotu tání 142 až 144 °C.
MS (postřik v elektrickém poli, - iony) m/z 743 (M-H).
Elementární analýza pro C39H36C1F6N3°3-0'88H2O vypočteno: C, 61,63, H, 5,01, N, 5,53, Cl, 4,66, nalezeno: C, 61,64, H, 5,05, N, 5,42, Cl, 5,02.
Příklad 64*
9-[4-[4-/(2-Pyridinylbenzoyl)amino]-1-piperidyljbutyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid-N-oxid-dihydrochlorid
- 341
»· · * • ·
9 9
MS (M+H)+ 643, (M-H)“ 641.
Elementární vypočteno: nalezeno:
analýza pro C37H37F3N4O3.2HC1.1,94H2O (%) C, 59,21, H, 5,76, N, 7,46, F, 7,59, Cl, C, 59,61, H, 5,81, N, 7,25, F, 7,19, Cl,
9,45,
9,05.
Příklad 65*
N-(2,2,2-Trifluorethyl)-9-[4-[4-[[[l-[/4-(trifluormethyl)f eny1/methy1]-2-piperidy1]karbony1]amino]-1-piperidyl]butyl]-9H-fluoren-9-karboxamid-dihydrochlorid
MS (ES, + iony) m/z 715 (M+H).
Elementární analýza pro C3gH44FgN4O2.2H2O.2HC1 (%):
vypočteno: C, 56,87, H, 6,12, N, 6,80, nalezeno: C, 57,01, H, 6,01, N, 6,74.
Příklad 66*
N-[1-[4-[9-[/(2,2,2-Trifluorethyl)amino/karbonyl]-9H-fluoren-9-yl]butyl]-4-piperidyl]-2-pyridinkarboxamid-N-oxid-dihydrochlorid
MS (M+H)+ @ 567, (M-H) @ 565, (2M+H)+ @ 1133.
Elementární analýza pro C31H33F3N4O3+2HC1+1,7H2O (%): vypočteno: C, 55,56, H, 5,78, N, 8,36, F, 8,50, Cl, 10,58, nalezeno: C, 55,89, H, 5,81, N, 8,18, F, 8,66, Cl, 10,18.
Příklad 67*
trans-9-[4-[4-[/2-(2-Benzothiazolyl)benzoyl/amino] -1-piperidyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid-N-oxid
- 343
MS (M+H)+ @ 699, (M-H)~ @ 697.
Elementární vypočteno: nalezeno:
analýza pro C39H37F3N4O3S.l,5H2O.0,3C 6H14 C, 65,19, H, 5,93, N, 7,45, F, 7,58, Cl, C, 65,12, H, 5,85, N, 7,29, F, 7,23, Cl, (%):
4,27,
4,29.
9- [ 4-[4-[[/1-(Cyklohexylmethyl)-2-piperidyl/karbonyl]amino]-1-piperidyl]butýl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid-dihydrochlorid
MS (ES, + iony) m/z 653 (M+H).
Elementární analýza pro C38H53C12F3N4°2’1,5H2° vypočteno: C, 60,63, H, 7,50, N, 7,44, F, 7,57, Cl, 9,42, nalezeno: C, 60,73, H, 7,74, N, 7,65, F, 7,22, Cl, 9,85.
Příklad 69*
Μ ···· '·
344
cf3
Ν-(2,2,2-Trifluorethyl)-9-[4-[4-[[/1-(3,3,3-trifluorpropyl)-2-piperidyl/karbonyl]amino]-1-piperidyl]butyl]-9H-fluoren-9-karboxamid-dihydrochlorid
MS (ES, + iony) m/z 653 (M+H).
Elementární analýza pro C34H44C12F6N4°2*1/5H2° vypočteno: C, 54,26, H, 6,29, N, 7,44, F, 15,14, nalezeno: C, 54,40, H, 6,21, N, 7,38, F, 15,53.
Příklad 70*
MS (ESI, + iony) m/z 551 (M+H).
Příklad 71 ·· «♦··
I
N-(2,2,2-Trifluorethýl)-9-[4-[4-/(2,3,5-trijodbenzoyl)amino/-1-piperidyl]butyl]-9H-fluoren-9-karboxamid-monohydrochlorid
Sloučenina má teplotu tání 178 až 182 °C.
MS (ES, + iony) m/z 928 (M+H).
Elementární analýza pro C32H32C1F3I3N302.0,5H20 vypočteno: C, 39,51, H, 3,42, N, 4,32, Cl, 3,64, nalezeno: C, 39,40, H, 3,25, N, 4,27, Cl, 3,61.
Příklad 72*
1:1 HCI sůl
- 346
99 9
9- [4-/4-(Benzoylamino)-l-piperidyl/butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl )-9H-thioxanthen-9-karboxamid-monohydrochlorid
Sloučenina má teplotu tání nebo teplotu varu 145 až
150 °C.
MS (ES, + iony) m/z 582 (M+H).
Elementární analýza pro c32H34N3°2F3s,1,0HC1*0,75H2° (%): vypočteno: C, 60,94, H, 5,67, N, 6,66, F, 9,04, nalezeno: C, 60,97, H, 6,00, N, 6,26, F, 9,15.
Příklad 73* až 159*
Dále uvedené sloučeniny se připraví robotickými postupy, jak je popsáno v následující části.
Robotické postupy
Robotický způsob přípravy amidů
A. Vodný KOH a chloroform
B. R5CO2H, DIC, HOBT, DMF
C. Popřípadě čištění HPLC
X (příklad 11, část C) «φ φφφφ φφφ
Je vyjádřena prosba, aby se vzalo v úvahu, že v příkladech 73 až 159 pro struktury nesoucí pouze dva jednoduše vázané substituenty k dusíku je třetím substituentem vždy vodík, ale není explicitně znázorněn ve struktuře. Dále se vyjadřuje prosba, aby se uvažovalo s tím, že v příkladech 73* až 159* pro struktury obsahující atomy kyslíku a síry s pouze jedním dalším jednoduše vázaným substituentem, druhým substituentem je vždy atom vodíku, ale není explicitně znázorněn ve strukturách.
- 348 Příklad 73*
m/z 694 (M+H)
Příklad 74*
m/z 672 (M+H)
m/z 659 (M+H) ·· ···· » · · »· ···· ··· · • · • · ·
m/z 595 (M+H) Příklad 77*
m/z 654 (M+H)
Příklad 78*
m/z 586 (M+H)
- 350
Příklad 79*
m/z 610
Příklad m/z 619
Příklad
m/z 579 (M+H)
- 351
Příklad 82* ·· ···· • · · • · • · · * · »· · · ···« m/z 609
Příklad m/z 565
Příklad (M+H)
83* (M+H)
84*
m/z 611 (M+H) ·· ···· ····
- 352 Příklad 85*
m/z 556 (M+H) ·· ·«·· ·· ···· »· ·· · · • · · · • · · ··· ··· ··· »·
- 353
Příklad 88* m/z 598 (M+H)
Příklad 89*
m/z 618 (M+H)
9 9
9 9
9 9 9··
m/z 675 (M+H) Příklad 92*
• ·· · m/z 570 (M+H)
4 4
4 4
4 4 4
- 355
Příklad 94*
4 4444
4 4 ·
4 4
4 4 4
4 4 · 4 4
4 4«
m/z 677 (M+H) Příklad 96*
m/z 643 (M+H)
- 356 Příklad 97’
9 9 9 9 9 9 φ 9 9 9 9 9
9 9 9
9 9 9 • · ? · «9 9 999 9
9 4
9 9
9 9 9
9
9 9' m/z 644 (M+H)
Φ φ
- 357
Příklad 100* ···· » φφφφ φ φ • φ m/z 592 Příklad
m/z 675 (M+H)
m/z 688 (M+H)
- 358
Příklad 103* « · · · · · • · • 4 • · · · • 9
9 ft m/z 660 (M+H) Příklad 104*
m/z 709 (M+H) Příklad 105*
m/z 634 (M+H)
Příklad 106* φ φ φ Φ Φ Φ · Ί ΦΦ Φ Φ Φ Φ φ φ Φ 99 99 9 9 9
9 9 9 9 φ β * * » · Φ ΦΦΦΦ • Φ Φ · Β Φ ♦ • Φ Φ 999 999 9 9 9
- 359 m/z 683 (Μ+Η) Příklad 107*
m/z 688 (Μ+Η)
Příklad 108*
m/z 709 (M+H) · · 9 • 9 9
9«
9 9 9 9
9
9 9 9
Příklad 109* m/z 619 (M+H) Příklad 110* m/z 663 (M+H) Příklad 111*
Br
m/z 653 (M+H) • · · ·
- 361 Příklad 112* m/z 678 (M+H
m/z 686 (M+H)
F • ·
9 • 9
9
9 • 9
- 362 9 9 9 9 9
Příklad 114*
I
CH3 m/z 610 (M+H)
Příklad 115* m/z 610 (M+H) Příklad 116*
m/z 610 (M+H) «
- 363 Příklad 117* m/z 638 (M+H) Příklad 118* m/z 723
Příklad
(M+H)
119
m/z 589 (M+H)
- 364
Příklad 120*
m/z 638 (M+H) Příklad 121* m/z 638 (M+H) Příklad 122*
m/z 565 (M+H) • · · · ···· • φ « φ φ φφφ
- 365 Příklad 123* ♦ φ 1 • · · • φ · • φ ·
Příklad
m/z 653 (M+H) • · · ·
- 366 Příklad 126* ·· 9999
m/z 751 (M+H) Příklad 127*
• 9
9 ·
m/z 694 (M+H) φφ φ φφ φφ φφ φ
ΦΦ· · φ · φ · • ΦΦ φ φ φ · φ φ φ φ φφφ φ · φ ·
9 · ·····♦ · · Φ
- 367 Příklad 129* φ φφ ·
m/z 680 (M+H) • · ··· · • · • · • · ·
m/z 699 (M+H) Příklad 134*
• · • · ·♦· ·
Φ · • · · m/z 733 (M+H)
9 9
9 9 • 9 9 9 9 • 9 • 9 9 9
- 370 Příklad 1385 m/z 668
Příklad 139’ ·· 9999 • · 9 9 • 99 · · 9 • 99
m/z 634 (M+H) Příklad 140*
m/z 634 (M+H) • · · · · · ·· ··· · • · · • · · ··· · • · • · ·
m/z 635 (M+H) Příklad 142* m/z 655
Příklad
m/z 617 (M+H) ·· ····
- 372 Příklad 144*
m/z 572 (M+H) Příklad 145* m/z 558
Příklad
m/z 672 (M+H)
- 373 Příklad 147*
m/z 698 (M+H) ·· ···· ·· ··· ·
Příklad 151*
m/z 709 (M+H) Příklad 152*
m/z 674 (M+H)
4 4 4
4 4 4
4 4444
4 4
444 44 4
- 375 Příklad 153’ •4 44·· ·
4«
4 4
4 4
4 4
m/z 675 (M+H) Příklad 155*
4444 m/z 695 (M+H)
9· «··· • Φ
Φ Φ
Φ Φ
Φ Φ
ΦΦ ·· ·ΦΦΦ
Φ Φ φ φ φ φ φφφ * φ φ φφ φ
m/z 679 (Μ+Η) Příklad 157*
m/z 609 (Μ+Η) Příklad 158*
m/z 657 (Μ+Η)
m/z 657 (M+H)
·* »
JUDr. Petr KALENSKY advokát
společná advokátní kancelář VŠETEČKA ZELfcNÝ ŠVORČÍK KALENSKÝ A PARTNEŘI
120 00 Praha 2, Hálkova 2 Česká republika (náhradní strana)
• · 9 • ·. · ·· 9 9
9 9
- 378

Claims (6)

1. Sloučenina, která má strukturu vyjádřenou obecným vzorcem nebo
R1
I v kterýchžto vzorcích o 2
Q znamená skupinu vzorce — c— nebo —θ— ’ o
CHR® — -CH“-CH- *CzC·,
X znamená skupinu vzorce ’ ’ | i nebo ' i ’
O R9 R10 RS R10
R8, R9 a R10 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkyl, aíkenyl, alkinyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl, • · · · · 9
9 4 9
R1 je skupina fluorenylového typu struktury vyjádřené vzorcem (náhradní strana) · · ·* ·
4 4 4
- 379 - nebo
Z1 a Z2 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají nezávisle na sobě vazbu, atom kyslíku nebo atom síry,
NH-C— , — N-C— , — C—
II I II
O alkyl 0 ii nebo o
H — cOH
1 ?
za předpokladu, že s ohledem na B, alespoň jeden ze Zx a Z je odlišný od vazby,
R11 znamená vazbu, alkylen, alkenylen nebo alkinylen, které obsahují až 10 atomů uhlíku, arylen, nebo smíšenou arylenalkylenovou skupinu,
R12 znamená atom vodíku, alkyl, alkenyl, aryl, halogenalkyl, trihalogenalkyl, trihalogenalkylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, aralkyl, arylalkenyl, cykloalkyl, aryloxyskupinu, alkoxyskupinu, arylalkoxyskupinu nebo cykloalkylalkýl, s podmínkou, že (1) pokud R12 znamená atom vodíku, aryloxyskupinu, alkoxyskupinu nebo arylalkoxyskupinu, potom Z2 představuje skupinu vzorce (náhradní strana)
- 380 — NH-C— N <?- -cq alkyl O ’ O nebo vazbu, a (2) pokud Z2 představuje vazbu, R12 nemůže být heteroaryl nebo heteroarylalkyl,
Z představuje vazbu, atom kyslíku, atom síry, N-alkyl,
N-aryl, alkylen nebo alkenylen obsahující od 1 do 5 atomů uhlíku, r13, r14, a znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkyl, atom halogenu, halogenalkyl, aryl, cykloalkyl, cykloheteroalkyl, alkenyl, alkinyl, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, thioskupinu, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, alkylthioskupinu, arylthioskupinu, aminokarbonyl, alkylkarbonyloxyskupinu, arylkarbonylaminoskupinu, alkylkarbonylaminoskupinu, aralkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl nebo aryloxyskupinu,
9 7 Λ x
R , R , R znamenají nezávisle na sobe atom vodíku, atom halogenu, alkyl, alkenyl, alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, aryl, aralkyl, alkylmerkaptoskupinu, arylmerkaptoskupinu, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, hydroxyskupinu nebo halogenalkyl,
R5 znamená alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, arylalkoxyskupinu, heteroaryl, aralkyl, heteroarylalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, polycykloalkyl, polycykloalkylalkyl, cykloalkenyl, cykloheteroalkyl, heteroaryloxyskupinu, cykloalkenylalkyl, (náhradní strana) • 9 «· · • 9 9
9 9 9 9
9 · 9 • 9 9 9 9
- 381 polycykloalkenyl, polycykloalkenylalkyl, heteroarylkarbonyl, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, arylaminoskupinu, heteroarylaminoskupinu, cykloalkyloxyskupinu, cykloalkylaminoskupinu, přičemž všechny jsou popřípadě substituovány na dostupných atomech uhlíku 1, 2, 3 nebo 4 skupinami, které jsou zvoleny z atomu vodíku, atomu halogenu, alkylu, halogenalkylu, alkoxyskupiny, halogenalkoxyskupiny, alkenylu, alkinylu, cykloalkylu, cykloalkylalkylu, cykloheteroalkylu, cykloheteroalkylalkylu, arylu, heteroarylu, aralkylu, arylcykloalkylu, arylalkenylu, arylalkinylu, aryloxyskupiny, aryloxyalkylu, arylalkoxyskupiny, arylazoskupiny, heteroaryloxoskupiny, heteroarylalkylu, heteroarylalkenylu, heteroaryloxyskupiny, hydroxyskupiny, nitroskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, substituované aminoskupiny, thiolu, alkylthioskupiny, arylthioskupiny, heteroarylthioskupiny, arylthioalkylu, alkylkarbonylu, arylkarbonylu, arylaminokarbonylu, alkoxykarbonylu, aminokarbonylu, alkinylaminokarbonylu, alkylaminokarbonylu, alkenylaminokarbonylu, alkylkarbonyloxyskupiny, arylkarbonyloxyskupiny, alkylkarbonylaminoskupiny, arylkarbonylaminoskupiny, arylsulfinylu, arylsulfinylalkylu, arylsulfonylu, alkylsulfonylu, arylsulfonylaminoskupiny, heteroarylkarbonylaminoskupiny, heteroarylsulfinylu, heteroarylthioskupiny, heteroarylsulfonylu nebo alkylsulfinylu,
R6 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž všechny jsou popřípadě substituovány 1, 2, 3 nebo 4 skupinami, kterými mohou být jakékoli ze substituentů zapsaných do seznamu při definování substituentu R5 uvedeného výše, (náhradní strana)
- 382 - jsou stejné nebo rozdílné a nezávisle na sobě jsou vybrány z heteroarylových skupin obsahujících 5 nebo 6 členů v kruhu, včetně jejich N-oxidů obsahujících fragment obecného vzorce a jejich farmaceuticky přijatelných solí.
2. Sloučenina podle nároku
1, která má obecný vzorec • · · · · · (náhradní strana)
- 383 nebo její N-oxidy obsahujících fragment obecného «····· · Φ • · · · · · · • » * · · • · · ♦ · · • · · · · • · · ··· · · · vzorce • · • · · · • · • · · a její farmaceuticky přijatelné soli.
(náhradní strana)
- 384 Sloučenina podle nároku 1, která má obecný vzorec o
4. Sloučenina podle nároku 1, která má obecný vzorec o
R®
N— R1
5. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 znamená skupinu vzorce
Z znamená vazbu, atom kyslíku nebo atom síry, r13, r!4z a znamenají každý atom vodíku nebo jeden ze substituentů R15 a R16 a jeden ze substituentů R13 a R14 představuje atom halogenu, • · • · · · •· φφ·· (náhradní strana)
- 385 φ φ φ • φ · ·· · ·
Φ * • Φ Φ *1
Z znamena vazbu nebo skupinu vzorce C=0,
R11 znamená alkylenovou nebo alkenylenovou skupinu, o o
T O *3 II ” r±z-Zz představuje skupinu vzorce R12a-NH-c— nebo R c— , R12a znamená alkylovou skupinu, fluorovanou nižší alkylovou skupinu nebo polyfluorovanou nižší alkylovou skupinu.
6. Sloučenina podle nároku 1, která má strukturu vyjádřenou obecným vzorcem ve kterém o
tl
Q znamená skupinu vzorce — c o
II nebo — s— ,
II o
znamená vazbu, atom kyslíku nebo atom síry,
R5 představuje cykloalkyl, fenyl, aryl, heteroaryl nebo cykloalkyl, fenyl, aryl nebo heteroaryl, které jsou nezávisle substitovány v poloze ortho alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, halogenalkylovou skupinou, popřípadě substituovanou až 5 atomy halogenu, tri(náhradní strana)
- 386 -
fluormethylem, arylovou skupinou, aryloxyskupinou, halogenalkoxyskupinou, popřípadě substituovanou až 5 atomy halogenu, aralkylovou skupinou nebo arylalkoxy- skupinou, R6 znamená atom vodíku nebo methyl, R13 a : R15 představují nezávisle na sobě atom fluoru, vodíku nebo atom Z1 znamená vazbu, R11 představuje alkylenovou skupinu, r12-z2 0 II představuje skupinu vzorce alkyl-nh-c— 0 II nebo CF3alkylNHC / nebo Z2 R12 znamená vazbu a představuje alkylovou skupinu. vzorce 7. Sloučenina podle nároku 6, kde R11 znamená skupinu -(CH2)4-, Z1 znamená vazbu a R12-Z2 představuje o 0
ti II skupinu vzorce ch3(ch2)2 - n-c— nebo cf3ch2-n-c— Η π
8. Sloučenina podle nároku 6, která má strukturu vyjádřenou obecným vzorcem (náhradní strana)
- 387 • · ·
35^ ··
1 o a R představuje trifluormethylalkylovou nebo alkylovou skupinu.
9. Sloučenina podle nároku 1, která má strukturu vyjádřenou obecným vzorcem ve kterém o o , . . II ' , li
Q znamena skupinu vzorce — c— 1 nebo —s— , o
Z znamená vazbu, atom kyslíku nebo atom síry,
R5 představuje cykloalkyl, fenyl, aryl, heteroaryl nebo cykloalkyl, fenyl, aryl nebo heteroaryl, které jsou nezávisle substitovány v poloze ortho alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, halogenalkylovou skupinou, popřípadě substituovanou až 5 atomy halogenu, trifluorme thy lem, arylovou skupinou, aryloxyskupinou, (náhradní strana) · · ·* • · · • · ·
- 388 halogenalkoxyskupinou, popřípadě substituovanou až 5 atomy halogenu, aralkylovou skupinou nebo arylalkoxyskupinou, znamená atom vodíku nebo methyl,
R10 * * 13 * a R15 představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo atom fluoru, znamená vazbu,
1 1
R představuje alkylenovou skupinu,
12 2
R-^-Z představuje skupinu vzorce alkyl—S— o o
r12*-so alkyl—Cnebo R12a— c—
R12a znamená alkylovou skupinu, fluorovanou nižší alkylovou skupinu nebo polyfluorovanou nižší alkylovou skupinu, nebo
Zz znamená vazbu a představuje alkylovou skupinu.
10. Sloučenina podle nároku 1, kterou je
9 - [3-/4-(2,3-dihydro-l-oxo-lH-isoindol-2-yl)-l-piperidyl/propyl]-N-propyl-9H-fluoren-9-karboxamid,
2,3-dihydro-2-[l-/4-oxo-4-(9-propyl-9H-fluoren-9-yl) · butyl/-4-piperidyl]-lH-isoindol-l-on nebo jeho monohydrochloridová sůl, (E)-9-[4-/4-(1,3-dihydro-l-oxo-2H-isoindol-2-yl)-1• · (náhradní strana)
- 389 -piperidyl/-2-butenyl] -2,7-difluor-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid,
9-[4-/4-(1,3-dihydro-l-oxo-2H-isoindol-2-yl)-1-piperidyl/butyl]-2,7-difluor-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid, (Z)-9-[4-/4-(2,3-dihydro-l-oxo-lH-isoindol-2-yl)-1-piperidyl/-2-butenyl]-N-propyl-9H-fluoren-9-karboxamid,
2,3-dihydro-2-[1-/2-OXO-2-(9-propyl-9H-fluoren-9-yl)ethyl/-4-piperidyl]-lH-isoindol-l-on, (E)-9-[4-/4-(2,3-dihydro-l-oxo-lH-isoindol-2-yl)-1-piperidyl/-2-butenyl]-N-propyl-9H-fluoren-9-karboxarnid,
9-[3-/4-(2,3-dihydro-l-oxo-lH-isoindol-2-yl)-1-piperidyl/propyl]-N-propyl-9H-fluoren-9-karboxamid,
9-[4-[4-[ / (1,1-dimethylethoxy)karbonyl/amino]-1-piperidyl]butyl]-N-propyl-9H-fluoren-9-karboxamid,
N-[2-/4-(1,3-dihydro-l-oxo-2H-isoindol-2-yl)-1-piperidyl/ethyl]-9-propyl-9H-fluoren-9-karboxamid,
9-[4-[4-[/2-(fenoxyfenyl)karbonyl/amino]-1-piperidyl]butyl]-N-propyl-9H-fluoren-9-karboxamid,
9-[5-/4-(1,3-dihydro-l-oxo-2H-isoindol-2-yl)-1-piperidyl/pentyl]-N-propyl-9H-fluoren-9-karboxamid,
9-[4-/4-(benzoylamino)-1-piperidyl/butyl]-N-propyl-9H-fluoren-9-karboxamid,
9-[4-/4-(2,3-dihydro-l-oxo-lH-isoindol-2-yl)-1(náhradní strana)
- 390
-piperidyl/butyl]—N—(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid,
9-[2-/4-(2,3-dihydro-l-oxo-lH-isoindol-2-yl)-1-piperidyl/ethyl]-N-propyl-9H-fluoren-9-karboxamid,
9-[4-/4-(acetylamino)-1-piperidyl/butyl]-N-propyl-9H-fluoren-9-karboxamid,
N-ethyl-9-[4-[/4-(2,3-dihydro-l-oxo-lH-isoindol-2-yl)-1-piperidyl/butyl]-9H-fluoren-9-karboxamid,
9-[4-/4-(2,3-dihydro-l-oxo-lH-isoindol-2-yl)-l-piperidyl/butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-xanthen-9-karboxamid,
9-[4-/4-(2,3-dihydro-l-oxo-lH-isoindol-2-yl)-1-piperidyl/butyl]-N-propyl-9H-xanthen-9-karboxamid,
9-[4-/4-(2,3-dihydro-l,3-dioxo-lH-isoindol-2-yl)-1-piperidyl/butyl]-N-propyl-9H-fluoren-9-karboxamid,
2.3- dihydro-2-[l-/4-hydroxy-4-(9-propyl-9H-fluoren-9-yl)butyl/-4-piperidyl]-lH-isoindol-l-on,
2.3- dihydro-2-[l-[3-/(9-propyl-9H-fluoren-9-yl)thio/propyl]-4-piperidyl]-lH-isoindol-l-on,
2.3- dihydro-2-[l-[3-/(9-propyl-9H-fluoren-9-yl)sulfonyl/propyl]-4-piperidyl]-lH-isoindol-l-on, cis-9-[4-/4-(2,3-dihydro-lH-isoindol-2-yl)-1-piperidyl/butyl]-N-propyl-9H-fluoren-9-karboxamid,
2-[1-[4-/9-(butylsulfonyl)-9H-fluoren-9-yl/butyl]-4-piperidyl]-2,3-dihydro-lH-isoindol-l-on,
9—[4—[[4-/(1,1-dimethylethoxy)karbonyl/amino] -1-piperidyl]butyl]-2,7-difluor-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid,
9-[4-[4-/(2-fenoxybenzoyl)amino/-1-piperidyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid,
9-[4-[/4-(benzoylamino)-1-piperidyl/butyl]-2,7-difluor-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid,
9-[4-[/4-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-1(náhradní strana)
- 391 -piperidyl/butyl]-2,7-difluor-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid,
2,7-difluor-9-[4-[4-/(2-fenoxybenzolyl)amino/-l-piperidyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid,
9-[4-/4-(benzoylamino)-1-piperidyl/butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid,
2,3-dihydro-2-[1-[4-/9-(1-oxopentyl)-9H-fluoren-9-yl/butyl]-4-piperidyl]-lH-isoindol-l-on, fenylmethylester kyseliny [1-(4-(9-/(propylamino)karbonyl/-9H-fluoren-9-yl]butyl]-3-piperidyl]karbamové,
9-[4-/4-(2,3-dihydro-l-oxo-lH-isoindol-2-yl)-1-piperidyl/butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid,
9-[4-/4-(2,3-dihydro-l-oxo-lH-isoindol-2-yl)-1-piperidyl/butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid,
9-[4-/3-(benzoylamino)-1-piperidyl/butyl]-N-propyl-9H-fluoren-9-karboxamid,
9-[4-/3-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-1-piperidyl/butyl]-N-propyl-9H-fluoren-9-karboxamid,
9-(4-/4-(2,3-dihydro-l-oxo-lH-isoindol-2-yl)-l-piperidyl/butyl]-N-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluorbutyl)-9H-fluoren-9-karboxamid,
9-[4-[[4-/(1,l-dimethylethoxy)karbonyl/amino]-l-piperidyl]butyl]-3,6-difluor-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid,
9-(4-/4-(1,3-dihydro-l-oxo-2H-isoindol-2-yl)-l-piperidyl/butyl]-N-(2,2,3,3,3-pentafluorpropyl)-9H-fluoren-9-karboxamid,
9-[4-/4-(benzoylamino)-1-piperidyl/butyl]-3,6-difluor-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid,
3,6-difluor-9-[4-(4-/(2-fenoxybenzoyl)amino/-l9 9 9
99 9999 (náhradní strana)
- 392 -piperidyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid,
Cl • ·· ···· • · · · · ·· ··· · • · · (náhradní strana)
- 393 - o
φφ φφφφ φ φ φ φφφ • φφφ φ φ φ φ φ φ φφ ΦΦΦ· φ · φ φφφ • φ φ (náhradní strana)
- 394 - ·· ···*
N ·· ···· • · • · ···I • · · · · · (náhradní strana)
- 396 • φ « φ φφφ · • φ φ · · ο
(náhradní strana) o
(náhradní strana) - 399 - ,o (náhradní strana)
- 400 • · · · · · * φ · φφφ • · · φ φφφ φ φ φ ο
φ♦ φφφφ » φ φ
I Φ Φ φφφ φ
4 4 4444 (náhradní strana)
O o
(náhradní strana)
- 402 - o
(náhradní strana) (náhradní strana)
N. ^0 • · · · 9 9 (náhradní strana)
- 405 99 9999
99 9 9
9 9
Λ’ o,
N. -O o
·· ···· (náhradní strana)
- 407
9-[4-[4-/(fenoxykarbonyl)amino/-l-piperidyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid,
9-[4-[4-[/(fenylamino)karbonyl/amino]-1-piperidyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid,
9-[4-[4-/(fenylsulfonyl)amino/-l-piperidyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid, ·· ··· · • · · · · · (náhradní strana) cis-9-[4-[4-/(2-fenoxybenzoyl)amino/-1-piperidyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid-N-oxid,
9-[4-[4-/(2-fenoxybenzoyl)amino/-l-piperidyl]-4-oxobutyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid,
9-[4-[4-[/(1,1-dimethylethoxy)karbonyl/amino] -1-piperidyl)pentyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid,
9-[4-[4-[/(2-fenoxyfenyl)sulfonyl/amino]-1-piperidyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid,
9-[2-[[/4-(benzoylamino)-1-piperidyl/karbonyl]amino]ethyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid,
1,1-dimethylethylester kyseliny [l-[[[2-[9-/(2,2,2-trifluorethyl)amino/karbonyl]-9H-fluoren-9-yl]ethyl]amino]• · · »« ·· • · · · · • · · · · · • · · * · · *·· ··· (náhradní strana)
- 409 ·· ···· ·· karbonyl]-4-piperidyl]karbamové,
2-[9-[/(2,2,2-trifluorethyl)amino/karbonyl]-9H-fluoren-9-yl]ethylester kyseliny 4-[(2-fenoxybenzoyl)amino]-1-piperidinkarboxylové,
2-[9-[/(2,2 ,2-trifluorethyl)amino/karbonyl]-9H-fluoren-9-yljethylester kyseliny 4-[/(1,1-dimethylethoxy)karbonyl/amino]-1-piperidinkarboxylové,
9-[4-[4-/(2-fenoxybenzoyl)amino/-1-piperidyljpentyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid,
9—[2—[[[4-/(2-fenoxybenzoyl)amino/-l-piperidyl]karbonyl]amino]ethyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid,
2-[9-[/(2,2,2-trifluorethyl)amino/karbonyl]-9H-fluoren-9-yljethylester kyseliny 4-(benzoylamino)-l-piperidinkarboxylové,
9-[4-/4-(benzoylamino)-1-piperidyl/pentyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid,
9-[4-[4-[/(l,1-dimethylethoxy)karbonyl/amino]-1-piperidyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-thioxanthen-9-karboxamid,
9-[4-/4-(benzoylamino)-1-piperidyl/butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-thioxanthen-9-karboxamid,
9-[4-[4-[/(2-fenoxyfenyl)karbonyl/amino]-1-piperidyl]butylj-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-thioxanthen-9-karboxamid, a farmaceuticky přijatelná sůl libovolné z výše uvedených sloučenin a N-oxid libovolné z výše uvedených sloučenin.
11. Způsob prevence, inhibice nebo ošetřování aterosklerózy, pankreatitidy hyperglykémie nebo obezity u savčích druhů, vyznačující se tím, že se podává pacientovi, který potřebuje ošetření, terapeuticky (náhradní strana)
- 410 99 9999 • · 4 • · A
9 · « • · ·
99 · '99 9 · • 9 • 99 9
9999 účinné množství sloučeniny podle nároku 1 nebo 13.
12. Způsob snižování hladin lipidů, cholesterolu a/nebo triglyceridů v seru, nebo inhibice a/nebo ošetřování hyperlipémie, hyperlipidémie, hyperlipoproteinémie, hypercholesterolémie a/nebo hypertriglyceridémie, vyznačující se tím, že se podává pacientovi, který potřebuje ošetření, terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1 nebo 13.
13. Sloučenina struktury obecného vzorce
II
N-C- R5* H ve kterém
Z znamená vazbu, atom kyslíku nebo atom síry,
X1 a X2 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo atom halogenu, x představuje celé číslo od 2 do 6,
R5* znamená heteroaryl, aryl, heterocykloalkyl nebo cykloalkyl, přičemž každá skupina R5* je popřípadě substituována 1, 2, 3 nebo 4 substituenty, které jsou stejné nebo rozdílné, • · · · (náhradní strana) • · · · ·· ·
- 411 včetně jejího piperidin-N-oxidu nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
14. Sloučenina podle nároku 13, kde Z znamená vazbu a každý ze substituentů X1 a X2 znamená atom vodíku.
15. Sloučenina podle nároku 13, kterou je piperidin-N-oxid.
16. Sloučenina podle nároku 13, ve které substituent na R5* sousedí s atomem uhlíku vázaným ke skupině vzorce C=0.
17. Sloučenina podle nároku 13, kde R5* je substituován 1, 2, 3 nebo 4 substituenty, které jsou stejné nebo rozdílné a znamenají atom halogenu, monocyklickou heteroarylovou skupinu, bicyklickou heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou, cykloheteroalkylovou nebo alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aryloxyskupinu, substituovanou arylovou skupinu, arylalkyloxyskupinu, heteroaryloxyskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, alkyl(aryl)aminoskupinu, heteroarylaminoskupinu, arylaminoskupinu, alkylthioskupinu, arylthioskupinu, arylthioalkylovou skupinu, heteroarylthioskupinu, arylsulfinylovou skupinu nebo acylovou skupinu.
18. Sloučenina podle nároku 17, kde R5* je substituován 1, 2, 3 nebo 4 substituenty, které jsou vybrány z alespoň jedné z těchto skupin:
atom jodu, chloru nebo fluoru nebo trifluormethyl, (náhradní strana)
- 412 - ve kterém x znamená číslo 1 až 5, ch3 alkyl, fenyl, fenyl substituovaný atomem halogenu, alkylem, skupinou vzorce CF3O, alkoxyskupinou, skupinou vzorce trifluormethylem nebo fenylem, skupinou vzorce • · · · · · (náhradní strana) · · .·* ·· 9
- 413 -N— (CH2)pCP3ve kterém p představuje číslo od 1 do 5, skupinu vzorce
-N(CH3)C6H5, -s-(CH2)pCF3 z ve kterém p představuje číslo od 1 do 5, skupinu vzorce cf3 cp3 , -s-alkyl,
H /Cř3
-S-(CH2)p-S-C6H5 —o-<
, -0- (CH2) p-CF3, c?3 , OCH3;
II o
-°-®> . -Ηρλ aminoskupinu, c?3 '—' t “ S —0CH3 —S \O/>
cyclohexyl, cb3o
OCH3 alkanoylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, aroylovou skupinu, heteroarylaminokarbonylovou skupinu, arylalkoxykarbonylovou skupinu, skupinu vzorce (náhradní strana)
- 414 -
19. Sloučenina podle nároku 18, kde
F
I (CH2)x znamená skupinu vzorce -(CH2)4 nebo — ch2ch2-c-ch2p
Z znamená vazbu,
X1 a X2 znamenají atom vodíku a
R5* představuje arylovou skupinu, která je substituována trifluormethylfenylem, heteroarylem, atomem halogenu a/nebo arylem, nebo
R 5* znamená heteroaryl, přičemž R5* zahrnuje substituent sousedící s atomem uhlíku vázaným k uhlíku skupiny vzorce C=0.
20. Sloučenina podle nároku 13, kterou je (náhradní strana)
J/ (náhradní strana)
- 416 • · • · · ·
HN.
//
O • · · · • 9 9 9 9 9 • · • · 9 ♦ · 9 (náhradní strana) 99 9
- 417 -
Η (náhradní strana)
- 419 -
Cl (náhradní strana)
- 420 - • · · ·· · • · · · · · (náhradní strana)
- 423 ·· ···· ·· * • ··· ··
Cl
4444 (náhradní strana)
- 424 ·· • 4 · • 4 • 4 4 • ·
4 4 • 4 4
44 4
44 4444 • ' 4
4 4
444 (náhradní strana)
- 425 -
H •9 9999
99 9999 (náhradní strana)
- 427 -
9 9 «
9 9 9 9 9
9 9
9 9 9
I (náhradní strana)
- 426 (náhradní strana) ; · .· - 428 » · · · · · • · · • · 9 • · · ·
O (náhradní strana) - 429 - (náhradní strana) • · ·
- 430 - • · • · · · (náhradní strana)
- 431 - • ·· · (náhradní strana) • ·
- 432 -
N • · (náhradní strana)
- 433 • · · (náhradní strana) • · ···· · * · · · ·· · • · · ···· ·· 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 999999
9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • · · · · · (náhradní strana)
- 435 9 9 ··· ·
Br
9 9
9 9
9 9 9 9
9 ·
9 9 9 (náhradní strana)
- 436 -
P • · · ·· · (náhradní strana) ·· ···· ···· ··· · · ······ • · · · · · · *· · ···*·· · · · (náhradní strana)
- 440 -
Cl • · · · · · « · · • · * » · · · t ♦ • ♦ · (náhradní strana)
- 441 - i» • · A · *
• A
1 o N^/ • A A A A A A • A A A A
A V A 9 • 9 A A A A • O A
A A A ·« 4 « · · · · ·
Φ Φ · · · · (náhradní strana)
- 443
·.· • β ·· · φ « Φ
Φ-Φ Φ
Ν • · · · · · (náhradní strana)
Ν'
4 · * · · · • · · · (náhradní strana)
- 445 =» (náhradní strana) její monohydrochlorid, její dihydrochlorid nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
21. Sloučenina podle nároku 13, kterou je (náhradní strana)
- 448 - * 9 « 9 · 9
9 9 9 9 (náhradní strana)
- 449 « 9 * · · 9 9 · · 9 9 · * 9 · 9 9 · .»«
999 « 9 «····· * « · 9 9 9 9
9* « «9« 99· «9 9 ♦ * • · • · · · (náhradní strana)
- 450 -
Cl (náhradní strana)
- 451 • ·
4 4
4 *
4 4
44 4444 • 4 4
4 4 4
4 4 4 4
4 ·
44 4
N • · · · ·· ···· (náhradní strana)
- 452 - s
• · ···· » · ··· · (náhradní strana)
- 453 ··« · • ♦ •» * její monohydrochlorid, její dihydrochlorid nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
22. Sloučenina struktury obecného vzorce fř ve kterém
5* znamená heteroaryl, aryl, heterocykloalkyl nebo cykloalkyl, přičemž každá skupina R je popřípadě substituována 1, 2, 3 nebo 4 substituenty, které jsou stejné nebo rozdílné, včetně jejího piperidin-N-oxidu nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
23. Sloučenina podle nároku 22, ve které substituent na R5* sousedí s atomem uhlíku vázaným ke skupině vzorce C=O.
24. Sloučenina podle nároku 22, kde R je fenyl substituovaný halogenalkylfenylovou nebo heteroarylovou skupinou.
pr
25. Sloučenina podle nároku 24, kde R znamená skupinu vzorce
9 · ··· · (náhradní strana)
- 454
S./N
26. Sloučenina podle nároku 22, kterou je
27. Sloučenina, která má strukturu vyjádřenou obecným vzorcem
R4 (náhradní strana)
- 455 ·· ····
44 4444 nebo v kterýchžto vzorcích o o
H
Q znamena skupinu vzorce — c— nebo — s— ’ •C“ CX znamená skupinu CHR8, ~,'?H—?H' nebo Ί”ι’ 0 r10 r9 r1°
R8, R9 a R10 znamenají nezávisle násobě atom vodíku, alkyl, aíkenyl, alkinyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl,
R1 je skupina indenylového vzorcem kde a = 2, 3 nebo 4 typu struktury vyjádřené nebo
Z1 a Z2 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají nezávisle na (náhradní strana)
- 456 - sobě vazbu, atom kyslíku nebo atom síry,
- A , -NH-C- ,-N
O loj, o
- c— , - cii ii alkyl O O nebo
H — C— OH za předpokladu, že s ohledem na B, alespoň jeden ze Z1 a Z2 je odlišný od vazby,
R11 znamená vazbu, alkylen, alkenylen nebo alkinylen, které obsahují až 10 atomů uhlíku, arylen, nebo smíšenou arylenalkylenovou skupinu,
R12 znamená atom vodíku, alkyl, alkenyl, aryl, halogenalkyl, trihalogenalkyl, trihalogenalkylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, aralkyl, arylalkenyl, cykloalkyl, aryloxyskupinu, alkoxyskupinu, arylalkoxyskupinu nebo cykloalkylalkýl, s podmínkou, že (1) pokud R12 znamená atom vodíku, aryloxyskupinu, alkoxyskupinu nebo arylalkoxyskupinu, potom Z2 představuje skupinu vzorce
-NH-C— I —N-c— — C—
O alkyl O ’ O nebo vazbu, a (2) pokud Z2 představuje vazbu, R12 nemůže být heteroaryl nebo heteroarylalkyl, (3) ve třetím a čtvrtém vzorci, kde R1 je indanyl E,
1 12 2 pokud Z je vazba, potom R-Z ma jiný vyznám než alkylová skupina nebo atom vodíku,
9 9 9 99 9 (náhradní strana)
- 457 o
II — N-c— L. .
(4) ve třetím a čtvrtém vzorci, kde R1 je indenyl F, pokud Z2 je skupina vzorce s ° •i , —n-c— » ° H potom Z2 má jiný význam než alkoxyskupina nebo S=(0)2, kde R12 má jiný význam než alkylová skupina,
Z představuje vazbu, atom kyslíku, atom síry, N-alkyl,
N-aryl, alkylen nebo alkenylen obsahující od 1 do 5 atomů uhlíku,
R13 a R14 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkyl, atom halogenu, halogenalkyl, aryl, cykloalkyl, cykloheteroalkyl, alkenyi, alkinyl, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, thioskupinu, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, alkylthioskupinu, arylthioskupinu, aminokarbonyl, alkylkarbonyloxyskupinu, arylkarbonylaminoskupinu, alkylkarbonylaminoskupinu, aralkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl nebo aryloxyskupinu,
R15a a R16a znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkyl, atom halogenu, halogenalkyl, aryl, cykloalkyl, cykloheteroalkyl, alkenyi, alkinyl, alkoxyskupinu, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, alkylthioskupinu, arylthioskupinu, aminokarbonyl, alkylkarbonyloxyskupinu, arylkarbonylaminoskupinu, alkylkarbonylaminoskupinu, aralkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl nebo aryloxyskupinu,
R2, R3, R4 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu, alkyl, alkenyi, alkoxyskupinu, aryloxyskupi• · · · · · • · φ (náhradní strana) ί ϊ ' ' · · · • · *
- 458 nu, aryl, aralkyl, alkylmerkaptoskupinu, arylmerkaptoskupinu, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, hydroxyskupinu nebo halogenalkyl,
R5 znamená alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, arylalkoxyskupinu, heteroaryl, aralkyl, heteroarylalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, polycykloalkyl, polycykloalkylalkyl, cykloalkenyl, cykloheteroalkyl, heteroaryloxyskupinu, cykloalkenylalkyl, polycykloalkenyl, polycykloalkenylalkyl, heteroarylkarbonyl, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, arylaminoskupinu, heteroarylaminoskupinu, cykloalkyloxyskupinu, cykloalkylaminoskupinu, přičemž všechny jsou popřípadě substituovány na dostupných atomech uhlíku 1, 2, 3 nebo 4 skupinami, které jsou zvoleny z atomu vodíku, atomu halogenu, alkylu, halogenalkylu, alkoxyskupiny, halogenalkoxyskupiny, alkenylu, alkinylu, cykloalkylu, cykloalkylalkylu, cykloheteroalkylu, cykloheteroalkylalkylu, arylu, heteroarylu, aralkylu, arylcykloalkylu, arylalkenylu, arylalkinylu, aryloxyskupiny, aryloxyalkylu, arylalkoxyskupiny, arylazoskupiny, heteroaryloxoskupiny, heteroarylalkylu, heteroarylalkenylu, heteroaryloxyskupiny, hydroxyskupiny, nitroskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, substituované aminoskupiny, thiolu, alkylthioskupiny, arylthioskupiny, heteroarylthioskupiny, arylthioalkylu, alkylkarbonylu, arylkarbonylu, arylaminokarbonylu, alkoxykarbonylu, aminokarbonylu, alkinylaminokarbonylu, alkylaminokarbonylu, alkenylaminokarbonylu, alkylkarbonyloxyskupiny, arylkarbonyloxyskupiny, alkylkarbonylaminoskupiny, arylkarbonylaminoskupiny, arylsulfinylu, arylsulfinylalkylu, arylsulfonylu, alkýlsulfonylu, arylsulfonylaminoskupiny, heteroarylkarbonylamino·· ·*·· (náhradní strana)
- 459 ·· • ·
I · » · • · · • · skupiny, heteroarylsulfinylu, heteroarylthioskupiny, heteroarylsulfonylu nebo alkylsulfinylu, r6 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž všechny jsou popřípadě substituovány 1, 2, 3 nebo 4 skupinami, kterými mohou být jakékoli ze substituentů shrnutých při definování substituentu R5 uvedeného výše, jsou stejné nebo rozdílné a nezávisle na sobě jsou vybrány z heteroarylových skupin obsahujících 5 nebo 6 členů v kruhu, včetně jejich N-oxidů obsahujících fragment obecného vzorce
O' a jejich farmaceuticky přijatelných solí.
28.
Sloučenina podle nároku 27, která má obecný vzorec
R3
R4
NR8
N— R1 • · »·· · (náhradní strana)
- 460 - o
·· ···· • · · (náhradní strana) · · ;* ·· ·
- 461 - nebo její N-oxidy obsahujících fragment obecného vzorce
R1 a její farmaceuticky přijatelné soli.
Sloučenina podle nároku
27, která má obecný vzorec
Sloučenina podle nároku
27, která má obecný vzorec o
N—R1
R6
31. Sloučenina podle nároku 1, kterou je
99 ···· • 9 9
99 9999 (náhradní strana)
- 462 9
99·
9 9
999 9
9 9
9· 9
9-[4-/4-(2,3-dihydro-l-oxo-lH-isoindol-2-yl)-1-piperidyl/butyl]-N-propyl-9H-indeno[2,l-b]pyridin-9-karboxamid,
2,3-dihydro-l-[4-/4-(2,3-dihydro-l-oxo-lH-isoindol-2-yl)-1-piperidyl/butyl]-N-propyl-lH-inden-l-karboxamid, trans-2,3-dihydro-l-[4-/4-(2,3-dihydro-l-oxo-lH-isoindol-2-yl)-1-piperidyl/butyl]-2-fenyl-N-propyl-lH-inden-1-karboxamid,
1-[4-/4-(2,3-dihydro-l-oxo-lH-isoindol-2-yl)-1piperidyl/butyl]-2-fenyl-N-propyl-lH-inden-l-karboxamid,
1-[ 4-/4-(1,3-dihydro-l-oxo-2H-isoindol-2-yl)-1-piperidyl/butyl]-2-methyl-N-(2,2,2-trifluorethyl)-lH-inden-1-karboxamid nebo
1-[4-/4-(1,3-dihydro-l-oxo-2H-isoindol-2-yl)-1-piperidyl/butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-lH-inden-l-karboxamid.
32. Způsob prevence, inhibice nebo ošetřování aterosklerózy, pankreatitidy, hyperglykémie nebo obezity u savčích druhů, vyznačující se tím, že se podává pacientovi, který potřebuje ošetření, terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 27.
33. Způsob snižování hladin lipidů, cholesterolu a/nebo triglyceridů v seru, nebo inhibice a/nebo ošetřování hyperlipémie, hyperlipidémie, hyperlipoproteinémie, hypercholesterolémie a/nebo hypertriglyceridémie, vyznačující se tím, že se podává pacientovi, který potřebuje ošetření, terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 27.
CZ972617A 1995-02-21 1996-02-01 Inhibitor přenosu mikrosomatického triglyceridu a způsob CZ261797A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US39190195A 1995-02-21 1995-02-21
US08/472,067 US5739135A (en) 1993-09-03 1995-06-06 Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ261797A3 true CZ261797A3 (cs) 1998-01-14

Family

ID=27013673

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ972617A CZ261797A3 (cs) 1995-02-21 1996-02-01 Inhibitor přenosu mikrosomatického triglyceridu a způsob

Country Status (27)

Country Link
US (5) US5739135A (cs)
EP (1) EP0886637B9 (cs)
JP (1) JP4036244B2 (cs)
KR (1) KR19980703598A (cs)
CN (1) CN1108301C (cs)
AR (1) AR001795A1 (cs)
AT (1) ATE283851T1 (cs)
AU (1) AU699865B2 (cs)
BG (1) BG101717A (cs)
CA (1) CA2213466C (cs)
CZ (1) CZ261797A3 (cs)
DE (1) DE69633983T2 (cs)
EE (1) EE9700182A (cs)
ES (1) ES2233961T3 (cs)
FI (1) FI973416A7 (cs)
GE (1) GEP20001916B (cs)
HU (1) HUP9801278A3 (cs)
IL (1) IL116917A (cs)
LV (1) LV11951B (cs)
MX (1) MX9705005A (cs)
NO (1) NO973821D0 (cs)
NZ (1) NZ302055A (cs)
PL (1) PL185443B1 (cs)
SK (1) SK113597A3 (cs)
TW (1) TW486469B (cs)
UY (1) UY24165A1 (cs)
WO (1) WO1996026205A1 (cs)

Families Citing this family (207)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6214994B1 (en) * 1997-04-21 2001-04-10 Molecular Geriatrics Corporation Certain substituted 1-aryl-3-piperazin-1′-yl propanones
AU716729B2 (en) * 1996-01-16 2000-03-02 Bristol-Myers Squibb Company Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5948917A (en) * 1996-03-26 1999-09-07 Nippon Soda Co., Ltd. 3-(isoxazol-5-yl)-substituted benzoic acid derivative and method for production thereof
US6057339A (en) * 1996-05-09 2000-05-02 Bristol-Myers Squibb Company Method of inhibiting or treating phytosterolemia with an MTP inhibitor
DE19631244A1 (de) * 1996-08-02 1998-02-12 Clariant Gmbh Neue Lichtstabilisatoren auf Basis von sterisch gehinderten Aminen
EP0944602A1 (en) * 1996-11-27 1999-09-29 Pfizer Inc. Apo b-secretion/mtp inhibitory amides
US5760246A (en) 1996-12-17 1998-06-02 Biller; Scott A. Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
AU5513298A (en) * 1996-12-20 1998-07-17 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US6066653A (en) * 1997-01-17 2000-05-23 Bristol-Myers Squibb Co. Method of treating acid lipase deficiency diseases with an MTP inhibitor and cholesterol lowering drugs
WO1998031225A1 (en) * 1997-01-17 1998-07-23 Bristol-Myers Squibb Company A method of inhibiting or treating phytosterolemia with an mtp inhibitor
WO1998050028A1 (en) * 1997-05-01 1998-11-12 Bristol-Myers Squibb Company Mtp inhibitors and fat soluble vitamin therapeutic combinations to lower serum lipid levels
US5968950A (en) * 1997-06-23 1999-10-19 Pfizer Inc Apo B-secretion/MTP inhibitor hydrochloride salt
US5990110A (en) * 1997-07-15 1999-11-23 Bristol-Meyers Squibb Company Method for treating tumors having high LDL requirements employing MTP inhibitors
AU751139B2 (en) * 1997-10-13 2002-08-08 Astellas Pharma Inc. Amide derivative
JP2959765B2 (ja) 1997-12-12 1999-10-06 日本たばこ産業株式会社 ３−ピペリジル−４−オキソキナゾリン誘導体及びそれを含有してなる医薬組成物
CA2319495A1 (en) * 1998-06-08 1999-12-16 Advanced Medicine, Inc. Multibinding inhibitors of microsomal triglyceride transferase protein
EP1113801A4 (en) 1998-09-17 2002-10-02 Bristol Myers Squibb Co METHOD FOR TREATING ATHEROSCLEROSIS WITH AN AP2 INHIBITOR OR COMBINATION
US6780883B2 (en) 1998-11-05 2004-08-24 Warner-Lambert Company Amide inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein
FR2788270B1 (fr) * 1999-01-08 2001-03-16 Atochem Elf Sa Procede de preparation de radicaux nitroxyde beta-phosphores
US6548529B1 (en) 1999-04-05 2003-04-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic containing biphenyl aP2 inhibitors and method
MXPA01010176A (es) * 1999-04-09 2002-03-27 Meiji Seika Kaisha Compuestos heterociclicos que contienen nitrogeno y compuestos de benzamida y farmacos que los contienen.
WO2000076973A1 (en) 1999-06-11 2000-12-21 Merck & Co., Inc. N-cyclopentyl modulators of chemokine receptor activity
WO2000076512A1 (en) * 1999-06-11 2000-12-21 Merck & Co., Inc. Cyclopentyl modulators of chemokine receptor activity
US6432981B1 (en) 1999-06-11 2002-08-13 Merck & Co., Inc. Cyclopentyl modulators of chemokine receptor activity
US6358979B1 (en) 1999-06-11 2002-03-19 Merck & Co., Inc. N-cyclopentyl modulators of chemokine receptor activity
AU5473800A (en) 1999-06-11 2001-01-02 Merck & Co., Inc. Cyclopentyl modulators of chemokine receptor activity
WO2000076511A1 (en) 1999-06-11 2000-12-21 Merck & Co., Inc. Cyclopentyl modulators of chemokine receptor activity
SE9902987D0 (sv) 1999-08-24 1999-08-24 Astra Pharma Prod Novel compounds
DE19945594A1 (de) * 1999-09-23 2001-03-29 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte Piperazinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19963234A1 (de) * 1999-12-27 2002-01-24 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte Piperazinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19963235A1 (de) * 1999-12-27 2001-07-05 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte Piperazinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
GB0013383D0 (en) * 2000-06-01 2000-07-26 Glaxo Group Ltd Therapeutic benzamide derivatives
GB0013346D0 (en) * 2000-06-01 2000-07-26 Glaxo Group Ltd Therapeutic benzamide derivatives
DE10030375A1 (de) * 2000-06-21 2002-01-03 Bayer Ag Verwendung von MTP-Inhibitoren zur Senkung von ppTRL
WO2002009707A1 (en) * 2000-07-31 2002-02-07 Nycomed Danmark A/S Fentanyl composition for nasal administration
DE10040051A1 (de) * 2000-08-11 2002-02-21 Basf Ag Derivate des 4-(Trifluormethyl)-phenols sowie Derivate des 4-(Trifluormethylphenyl)-2-(tetrahydropyranyl)ethers und Verfahren zu ihre Herstellung
JO2654B1 (en) 2000-09-04 2012-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents
JO2409B1 (en) 2000-11-21 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Second-phenyl carboxy amides are useful as lipid-lowering agents
GB0104050D0 (en) 2001-02-19 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0107228D0 (en) 2001-03-22 2001-05-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JO2390B1 (en) 2001-04-06 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Diphenylcarboxamides act as lipid-lowering agents
DE60209343T2 (de) 2001-04-11 2006-10-26 Bristol-Myers Squibb Co. Aminosäurekomplexe von c-arylglycosiden zur behandlung von diabetes und verfahren
US20020193403A1 (en) * 2001-05-03 2002-12-19 Allergan Sales, Inc. Methods of treating hyperlipidemia
JP4366081B2 (ja) 2001-05-22 2009-11-18 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 高度に精製されたアンチエンドトキシン化合物
DE60228447D1 (de) 2001-06-28 2008-10-02 Pfizer Prod Inc Triamidsubstituierte indole, benzofurane und benzothiophene als inhibitoren des mikrosomalen triglyceridtransferproteins (mtp) und/oder der sekretion von apolipoprotein b (apo b)
GEP20063908B (en) * 2001-10-18 2006-08-25 Bristol Myers Squibb Co Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions
US7238671B2 (en) * 2001-10-18 2007-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions
US6806381B2 (en) * 2001-11-02 2004-10-19 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of aniline-derived thyroid receptor ligands
SE0103818D0 (sv) 2001-11-15 2001-11-15 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU2002348276A1 (en) * 2001-11-16 2003-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Dual inhibitors of adipocyte fatty acid binding protein and keratinocyte fatty acid binding protein
US6831102B2 (en) * 2001-12-07 2004-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Phenyl naphthol ligands for thyroid hormone receptor
WO2003094845A2 (en) 2002-05-08 2003-11-20 Bristol-Myers Squibb Company Pyridine-based thyroid receptor ligands
KR101069781B1 (ko) * 2002-05-14 2011-10-05 프라샌트 인베스트먼츠, 엘엘씨 전송 신호를 생성하는 방법
US7057046B2 (en) * 2002-05-20 2006-06-06 Bristol-Myers Squibb Company Lactam glycogen phosphorylase inhibitors and method of use
AU2003276648A1 (en) * 2002-06-17 2003-12-31 Bristol-Myers Squibb Company Benzodiazepine inhibitors of mitochondial f¿1?f¿0? atp hydrolase and methods of inhibiting f¿1?f¿0? atp hydrolase
AR040336A1 (es) 2002-06-26 2005-03-30 Glaxo Group Ltd Compuesto de piperidina, uso del mismo para la fabricacion de un medicamento, composicion farmaceutica que lo comprende y procedimiento para preparar dicho compuesto
AU2003282983A1 (en) * 2002-10-23 2004-05-13 Bristol-Myers Squibb Company Glycinenitrile-based inhibitors of dipeptidyl peptidase iv and methods
US7098235B2 (en) 2002-11-14 2006-08-29 Bristol-Myers Squibb Co. Triglyceride and triglyceride-like prodrugs of glycogen phosphorylase inhibiting compounds
JP2006514032A (ja) * 2002-12-20 2006-04-27 ファイザー・プロダクツ・インク ミクロソームトリグリセリド転送タンパク質阻害剤
CA2510815A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Pfizer Products Inc. Microsomal triglyceride transfer protein inhibitors
TW200504021A (en) * 2003-01-24 2005-02-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted anilide ligands for the thyroid receptor
WO2004066929A2 (en) * 2003-01-24 2004-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Cycloalkyl containing anilide ligands for the thyroid receptor
EP1594854B1 (en) 2003-02-06 2010-09-01 Bristol-Myers Squibb Company Thiazolyl-based compounds useful as kinase inhibitors
US20050090426A1 (en) * 2003-03-24 2005-04-28 Blumberg Richard S. Methods of inhibiting inflammation
US6846836B2 (en) * 2003-04-18 2005-01-25 Bristol-Myers Squibb Company N-substituted phenylurea inhibitors of mitochondrial F1F0 ATP hydrolase
US7557143B2 (en) * 2003-04-18 2009-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Thyroid receptor ligands
EP1618092B1 (en) 2003-05-01 2010-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Aryl-substituted pyrazole-amide compounds useful as kinase inhibitors
SE0301369D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7459474B2 (en) 2003-06-11 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor and method
US7129252B2 (en) * 2003-06-16 2006-10-31 Guoqing P Chen Six membered amino-amide derivatives an angiogenisis inhibitors
US6995183B2 (en) 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
TW200526626A (en) * 2003-09-13 2005-08-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7371759B2 (en) * 2003-09-25 2008-05-13 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US7767828B2 (en) 2003-11-12 2010-08-03 Phenomix Corporation Methyl and ethyl substituted pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7317109B2 (en) * 2003-11-12 2008-01-08 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
SI1689757T1 (sl) * 2003-11-12 2015-01-30 Sino-Med International Alliance, Inc. Heterociklične spojine boronske kisline
US7576121B2 (en) * 2003-11-12 2009-08-18 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7420059B2 (en) * 2003-11-20 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US7253283B2 (en) 2004-01-16 2007-08-07 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US7273881B2 (en) 2004-01-16 2007-09-25 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
DE102004005172A1 (de) * 2004-02-02 2005-08-18 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Indazolderivate als Inhibitoren der Hormon Sensitiven Lipase
WO2005080373A1 (en) * 2004-02-04 2005-09-01 Pfizer Products Inc. Substituted quinoline compounds
KR20060129082A (ko) * 2004-03-05 2006-12-14 더 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 펜실바니아 부작용을 최소화하면서 과지질혈증 및 과콜레스테롤혈증과연관된 질환 또는 질병의 치료 방법
EP1737460A2 (en) * 2004-04-09 2007-01-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Intermittent dosing regimen for the treatment of overweight with mtp-inhibitors
US7314875B2 (en) 2004-04-13 2008-01-01 Cephalon, Inc. Tricyclic aromatic and bis-phenyl sulfinyl derivatives
CA2566196A1 (en) * 2004-05-05 2005-11-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Arylsulfonyl benzodioxanes useful for modulating the 5-ht6 receptor, the 5-ht2a receptor or both
US7253167B2 (en) * 2004-06-30 2007-08-07 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic-heteroaryl compounds useful as kinase inhibitors
TW200611704A (en) * 2004-07-02 2006-04-16 Bristol Myers Squibb Co Human glucagon-like-peptide-1 modulators and their use in the treatment of diabetes and related conditions
US7145040B2 (en) * 2004-07-02 2006-12-05 Bristol-Myers Squibb Co. Process for the preparation of amino acids useful in the preparation of peptide receptor modulators
US7534763B2 (en) 2004-07-02 2009-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Sustained release GLP-1 receptor modulators
CA2573848A1 (en) * 2004-07-12 2006-02-16 Phenomix Corporation Constrained cyano compounds
AR051446A1 (es) * 2004-09-23 2007-01-17 Bristol Myers Squibb Co Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2)
US7429611B2 (en) * 2004-09-23 2008-09-30 Bristol-Myers Squibb Company Indole inhibitors of 15-lipoxygenase
US7754755B2 (en) * 2004-09-23 2010-07-13 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of 15-lipoxygenase
TW200630337A (en) 2004-10-14 2006-09-01 Euro Celtique Sa Piperidinyl compounds and the use thereof
WO2006050999A2 (en) * 2004-11-15 2006-05-18 Obe Therapy Biotechnology S.A.S Methods of reducing body fat
SA05260357B1 (ar) * 2004-11-19 2008-09-08 ارينا فارماسيتو تيكالز ، أنك مشتقات 3_فينيل_بيرازول كمعدلات لمستقبل سيروتينين 5_ht2a مفيدة في علاج الاضطرابات المتعلقه به
WO2006066790A1 (en) * 2004-12-21 2006-06-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Tetralin and indane derivatives and uses thereof
RU2389723C2 (ru) * 2004-12-21 2010-05-20 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Производные тетралина и индана и их применения
JP4738418B2 (ja) 2004-12-21 2011-08-03 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー クロマン誘導体及びｃｎｓ障害の処置におけるその使用
BRPI0516381A (pt) * 2004-12-21 2008-09-02 Hoffmann La Roche derivados de cromano e seu uso como ligandos de receptor de 5-ht
BRPI0519709A2 (pt) * 2004-12-21 2009-03-10 Hoffmann La Roche derivados de tetralina e indano e usos dos mesmos como antagonistas de 5-ht
US7589088B2 (en) * 2004-12-29 2009-09-15 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7635699B2 (en) * 2004-12-29 2009-12-22 Bristol-Myers Squibb Company Azolopyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7317024B2 (en) 2005-01-13 2008-01-08 Bristol-Myers Squibb Co. Heterocyclic modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
TW200637869A (en) 2005-01-28 2006-11-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd The spiroketal derivatives and the use as therapeutical agent for diabetes of the same
US20060178388A1 (en) * 2005-02-04 2006-08-10 Wrobleski Stephen T Phenyl-substituted pyrimidine compounds useful as kinase inhibitors
CN101163674A (zh) * 2005-02-18 2008-04-16 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为dna促旋酶和拓扑异构酶抑制剂的吡咯衍生物
CA2598423C (en) * 2005-02-18 2014-05-27 Astrazeneca Ab Antibacterial piperidine derivatives
JP2008531671A (ja) * 2005-03-04 2008-08-14 アストラゼネカ アクチボラグ 化合物
US20090253671A1 (en) * 2005-03-04 2009-10-08 Astrazeneca Ab Tricyclic derivatives of azetidine and pyrrole with antibacterial activity
US20130082232A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Unity Semiconductor Corporation Multi Layered Conductive Metal Oxide Structures And Methods For Facilitating Enhanced Performance Characteristics Of Two Terminal Memory Cells
WO2006113261A2 (en) 2005-04-14 2006-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type i
KR20080015792A (ko) 2005-04-19 2008-02-20 서피스 로직스, 인크. 미소체 트리글리세리드 전달 단백질 및 ａｐｏ－ｂ 분비의저해
US7521557B2 (en) 2005-05-20 2009-04-21 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolopyridine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7825139B2 (en) 2005-05-25 2010-11-02 Forest Laboratories Holdings Limited (BM) Compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
AU2006249869A1 (en) * 2005-05-26 2006-11-30 Bristol-Myers Squibb Company N-terminally modified GLP-1 receptor modulators
EP1890767A2 (en) * 2005-05-27 2008-02-27 Pfizer Products Inc. Combination of a cannabinoid-1- receptor-antagonist and a microsomal triglyceride transfer protein inhibitor for treating obesity or mainataining weight loss
US7888381B2 (en) 2005-06-14 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity, and use thereof
US7473784B2 (en) * 2005-08-01 2009-01-06 Bristol-Myers Squibb Company Benzothiazole and azabenzothiazole compounds useful as kinase inhibitors
US7534804B2 (en) * 2005-08-24 2009-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Benzoxazole inhibitors of 15-lipoxygenase
WO2007047724A2 (en) * 2005-10-18 2007-04-26 Aegerion Pharmaceuticals Compositions for lowering serum cholesterol and/or triglycerides
WO2007053819A2 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolidinyl beta-amino amide-based inhibitors of dipeptidyl peptidase iv and methods
WO2007051735A1 (en) * 2005-11-03 2007-05-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Arylsulfonylchromans as 5-ht6 inhibitors indolylmaleimide derivatives as protein kinase inhibitors
US7592461B2 (en) 2005-12-21 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
WO2007082264A2 (en) * 2006-01-11 2007-07-19 Bristol-Myers Squibb Company Human glucagon-like-peptide-1 modulators and their use in the treatment of diabetes and related conditions
US8110681B2 (en) 2006-03-17 2012-02-07 The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Compounds for the treatment of spinal muscular atrophy and other uses
US8247442B2 (en) * 2006-03-29 2012-08-21 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and their use
US20070238770A1 (en) * 2006-04-05 2007-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing novel crystalline forms of peliglitazar, novel stable forms produced therein and formulations
WO2007118854A1 (en) * 2006-04-13 2007-10-25 Euro-Celtique S.A. Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
WO2007118853A1 (en) * 2006-04-13 2007-10-25 Euro-Celtique S.A. Benzenesulfonamide compounds and their use as blockers of calcium channels
EP2027119A2 (en) 2006-05-18 2009-02-25 Arena Pharmaceuticals, Inc. Ethers, secondary amines and derivatives thereof as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
US8148417B2 (en) * 2006-05-18 2012-04-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. Primary amines and derivatives thereof as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
NZ594353A (en) 2006-05-18 2013-02-22 Arena Pharm Inc Crystalline forms and processes for the preparation of phenyl-pyrazoles useful as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor
JP5230613B2 (ja) 2006-05-23 2013-07-10 テラコス・インコーポレイテッド グルコース輸送体阻害剤およびその使用方法
US20100022457A1 (en) * 2006-05-26 2010-01-28 Bristol-Myers Squibb Company Sustained release glp-1 receptor modulators
JP2009541252A (ja) * 2006-06-20 2009-11-26 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー テトラリン及びインダン誘導体ならびにそれらの使用
CA2654822A1 (en) * 2006-06-20 2007-12-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Arylsulfonyl naphthalene derivatives and uses thereof
KR101064001B1 (ko) * 2006-06-20 2011-09-08 에프. 호프만-라 로슈 아게 아릴설폰아미딜 테트랄린 유도체 및 이의 용도
US7919598B2 (en) 2006-06-28 2011-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same
US20080044326A1 (en) * 2006-07-04 2008-02-21 Esencia Co., Ltd. Sterilizer for baby products
US8318941B2 (en) 2006-07-06 2012-11-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyridone/hydroxypyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
US7795291B2 (en) 2006-07-07 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as anti-atherosclerotic, anti-dyslipidemic, anti-diabetic and anti-obesity agents and method
TWI403516B (zh) 2006-07-27 2013-08-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd To replace spirocyclic alcohol derivatives, and its use as a therapeutic agent for diabetes
TWI432446B (zh) 2006-07-27 2014-04-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd 稠環螺酮縮醇衍生物、及其做為糖尿病治療藥之使用
US7727978B2 (en) 2006-08-24 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
MX2009003927A (es) 2006-10-13 2009-04-23 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Derivado espirocetal de tioglucosa y uso del mismo como un agente terapeutico para la diabetes.
CN101528671B (zh) * 2006-10-24 2013-03-13 詹森药业有限公司 抑制mtp的四氢-萘-1-羧酸衍生物
JO2653B1 (en) * 2006-10-24 2012-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Tetrahydroflavin 1-carboxylic acid substituted with pyridine or pyrazine inhibit MTB
JP2010508358A (ja) 2006-11-01 2010-03-18 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー グルココルチコイド受容体、ＡＰ−１、および／またはＮＦ−κＢ活性の調節剤、並びにその使用
US8067447B2 (en) 2006-11-01 2011-11-29 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
EP2089389A2 (en) 2006-11-01 2009-08-19 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic compounds as modulators of glucocorticoid receptor, ap-1, and/or nf-kappa-b activity
WO2008057862A2 (en) 2006-11-01 2008-05-15 Bristol-Myers Squibb Company MODULATORS OF GLUCOCORTICOID RECEPTOR, AP-1, AND/OR NF-&kappav;B ACTIVITY AND USE THEREOF
EP2120927A1 (en) * 2006-12-21 2009-11-25 Aegerion Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating obesity with a combination comprising a mtp inhibitor and a cholesterol absorption inhibitor
WO2008090198A1 (en) * 2007-01-25 2008-07-31 Janssen Pharmaceutica Nv Use of mtp inhibitors for increasing levels of satiety hormones
UY30892A1 (es) * 2007-02-07 2008-09-02 Smithkline Beckman Corp Inhibidores de la actividad akt
AR065809A1 (es) 2007-03-22 2009-07-01 Bristol Myers Squibb Co Formulaciones farmaceuticas que contienen un inhibidor sglt2
WO2008124384A2 (en) * 2007-04-03 2008-10-16 Aegerion Pharmaceuticals, Inc. Combinations of mtp inhibitors with cholesterol absorption inhibitors or interferon for treating hepatitis c
US8399486B2 (en) * 2007-04-09 2013-03-19 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonyl compounds and the use thereof
CN101687873A (zh) 2007-04-17 2010-03-31 百时美施贵宝公司 具有稠合杂环的11β-羟基类固醇Ⅰ型脱氢酶抑制剂
PE20090696A1 (es) 2007-04-20 2009-06-20 Bristol Myers Squibb Co Formas cristalinas de saxagliptina y procesos para preparar las mismas
EP2147008A2 (en) * 2007-05-18 2010-01-27 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of sglt2 inhibitors and processes for preparing same
TW200906412A (en) * 2007-06-12 2009-02-16 Astrazeneca Ab Piperidine compounds and uses thereof
JP2010534722A (ja) * 2007-07-27 2010-11-11 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 新規グルコキナーゼ活性化薬およびその使用方法
PL2187742T3 (pl) 2007-08-23 2018-06-29 Theracos Sub, Llc Pochodne (2s,3r,4r,5s,6r)-2-(4-chloro-3-benzylofenylo)-6-(hydroksymetylo) tetrahydro-2h-pirano-3,4,5-triolu do stosowania w leczeniu cukrzycy
TW200918062A (en) * 2007-09-12 2009-05-01 Wyeth Corp Azacyclylisoquinolinone and-isoindolinone derivatives as histamine-3 antagonists
CA2700841A1 (en) * 2007-09-27 2009-04-02 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Departmen T Of Health And Human Services Isoindoline compounds for the treatment of spinal muscular atrophy and other uses
WO2009040659A2 (en) * 2007-09-28 2009-04-02 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
EP2209780B1 (en) 2007-11-01 2014-01-01 Bristol-Myers Squibb Company Nonsteroidal compounds useful as modulators of glucocorticoid receptor ap-1 and/or nf- kappa b activity and use thereof
SI2225261T1 (sl) 2007-12-03 2016-07-29 Obe Therapy Biotechnology Boropeptidni inhibitorji enteropeptidaze in njihove uporabe pri zdravljenju debelosti, prekomerne teže in/ali bolezni, povezanih z nenormalno presnovo maščob
US8304539B2 (en) 2008-02-07 2012-11-06 Bristol-Myers Squibb Company Fused heteroaryl modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
EP2334671A1 (en) 2008-06-24 2011-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopentathiophene modulators of the glucocorticoid receptor, ap-1, and/or nf-kappa b activity and use thereof
RU2509773C2 (ru) 2008-07-15 2014-03-20 Теракос, Инк. Дейтерированные бензилбензольные производные и способы применения
US20100215635A1 (en) * 2009-02-23 2010-08-26 Zoltan Kiss Small molecules to induce weight loss or to reduce weight gain
CN104042617A (zh) 2009-04-29 2014-09-17 阿马里纳药物爱尔兰有限公司 含有epa和心血管剂的药物组合物以及使用其的方法
ES2856888T3 (es) 2009-11-13 2021-09-28 Astrazeneca Ab Formulaciones de tabletas bicapa
CA2780938A1 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Reduced mass metformin formulations
HRP20181755T1 (hr) 2009-11-13 2018-12-28 Astrazeneca Ab Formulacije tableta s trenutnim oslobađanjem
US8980891B2 (en) 2009-12-18 2015-03-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of certain 3-phenyl-pyrazole derivatives as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
TWI562775B (en) 2010-03-02 2016-12-21 Lexicon Pharmaceuticals Inc Methods of using inhibitors of sodium-glucose cotransporters 1 and 2
WO2011130459A1 (en) 2010-04-14 2011-10-20 Bristol-Myers Squibb Company Novel glucokinase activators and methods of using same
WO2011153712A1 (en) 2010-06-12 2011-12-15 Theracos, Inc. Crystalline form of benzylbenzene sglt2 inhibitor
KR101942590B1 (ko) 2010-07-09 2019-01-25 비에이치브이 파르마, 인크. 레모글리플로진을 포함하는 짧은 반감기 약제용의 즉시/지연 조합 방출 전달 시스템
EP2600716A4 (en) 2010-08-03 2014-02-19 Beth Israel Hospital METHOD AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF METABOLISM DISEASES
TWI631963B (zh) 2011-01-05 2018-08-11 雷西肯製藥股份有限公司 包含鈉－葡萄糖共同輸送體１與２之抑制劑的組合物與應用方法
PL395470A1 (pl) 2011-06-29 2013-01-07 Adamed Spólka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia Sulfonamidowe pochodne amin alicyklicznych do leczenia chorób osrodkowego ukladu nerwowego
PL2925735T3 (pl) 2012-11-20 2019-08-30 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego 1
US9593113B2 (en) 2013-08-22 2017-03-14 Bristol-Myers Squibb Company Imide and acylurea derivatives as modulators of the glucocorticoid receptor
WO2015077154A1 (en) 2013-11-20 2015-05-28 Cymabay Therapeutics, Inc. Treatment of homozygous familial hypercholesterolemia
WO2015120062A2 (en) 2014-02-07 2015-08-13 eXIthera Pharmaceuticals Inc. Therapeutic compounds and compositions
US9624172B2 (en) 2014-02-17 2017-04-18 Hetero Research Foundation Polymorphs of lomitapide and its salts
US10272058B2 (en) 2014-03-20 2019-04-30 Cymabay Therapeutics, Inc. Treatment of intrahepatic cholestatic diseases
CN106102734B (zh) 2014-03-20 2019-05-14 西玛贝医药公司 肝内胆汁淤积性疾病的治疗
US9381181B2 (en) 2014-04-11 2016-07-05 Cymabay Therapeutics, Inc. Treatment of NAFLD and NASH
TW201623321A (zh) 2014-05-13 2016-07-01 韓美藥品股份有限公司 雙環衍生物及包含其之藥學組成物
WO2016012934A1 (en) 2014-07-21 2016-01-28 Mylan Laboratories Ltd Process for making lomitapide mesylate
US20160083345A1 (en) * 2014-09-19 2016-03-24 Cadila Healthcare Limited Polymorphic forms of lomitapide and its salts and processes for their preparation
US10023526B2 (en) 2014-11-05 2018-07-17 Hetero Research Foundation Process for the preparation of lomitapide
CN106146385A (zh) * 2015-04-03 2016-11-23 天津药物研究院有限公司 一种甘油三脂转移蛋白酶抑制剂的合成方法
BR102015025502B1 (pt) * 2015-04-30 2022-06-21 Aegerion Pharmaceuticals, Inc Composição de lomitapida, tablete, produto de lomitapida, métodos para analisar uma composição de amostra de lomitapida e para determinar uma quantidade de uma impureza em uma amostra da composição
WO2017098522A1 (en) * 2015-12-08 2017-06-15 Msn Laboratories Private Limited Crystalline polymorph of n-(2,2,2-trifluoroethyl-9-[4-[r4-r[[[i4'- (trifluoromethyl) [ 1,1 ' -biphenyl] -2-yl] carbonyl] amino] -1 -piperidinyl] butyl] -9h- fluorene-9-carboxamide methanesulfonate and process for preparation thereof
CN105481758A (zh) * 2016-01-13 2016-04-13 天津药物研究院有限公司 一种洛美他派晶型ⅰ及其制备方法和用途
SG11202102498UA (en) 2018-09-26 2021-04-29 Lexicon Pharmaceuticals Inc Crystalline forms of n-(1 -((2-(dimethylamino)ethyl)amino)-2-m ethyl-1 -oopropan-2-yl)-4-(4-(2-methyl-5- (2s,3r,4r,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(methylthio)tetrahydro-2h-pyran-2-yl)benzyl) phenl)butanamide and methods of their synthesis
CA3117549A1 (en) 2018-10-30 2020-05-07 eXIthera Pharmaceuticals Inc. Therapeutic compounds and compositions
CN111187200A (zh) * 2020-04-09 2020-05-22 南京昊绿生物科技有限公司 一种洛美他派-d8的合成方法
US20230285376A1 (en) 2020-07-29 2023-09-14 Amryt Pharmaceuticals Inc. Lomitapide for use in methods of treating hyperlipidemia and hypercholesterolemia in pediatric patients

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3910931A (en) * 1970-09-03 1975-10-07 Wyeth John & Brother Ltd 1-(Naphthylalkyl- or indenylalkyl)-piperidines
GB1404868A (en) * 1972-12-21 1975-09-03 Wyeth John & Brother Ltd Pyridine tetrahydropyridine and piperidine derivatives
US4053615A (en) * 1972-10-21 1977-10-11 John Wyeth & Brother Limited Phthalimidopiperidines and anti-convulsant compositions thereof
GB1425578A (en) * 1972-10-21 1976-02-18 Wyeth John & Brother Ltd Piperidine derivatives
CH605914A5 (cs) * 1974-07-31 1978-10-13 Ciba Geigy Ag
US4000287A (en) * 1974-12-16 1976-12-28 Ciba-Geigy Corporation Isoindolinopiperidines
GB1586468A (en) * 1976-10-29 1981-03-18 Anphar Sa Piperidine derivatives
GB1574418A (en) * 1976-11-16 1980-09-03 Anphar Sa Piperidine derivatives
US4291042A (en) * 1979-01-26 1981-09-22 John Wyeth & Brother Limited Antidepressant piperidine derivatives
MA18763A1 (fr) * 1979-03-12 1980-10-01 Lilly Co Eli Procede de preparation de 9-aminoalkylfluorenes
SE7907121L (sv) * 1979-08-27 1981-02-28 Astra Laekemedel Ab Ftalimidinderivat
GB2061932B (en) * 1979-11-01 1983-07-13 Wyeth John & Brother Ltd Piperidine derivatives
PL135545B1 (en) * 1980-03-01 1985-11-30 Wyeth John & Brother Ltd Process for preparing novel derivatives of piperidine
JPS6084281A (ja) * 1983-09-14 1985-05-13 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ３−インド−ルカルボキサミド類
JPS60142981A (ja) * 1983-12-28 1985-07-29 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ３−インド−ルカルボキサミド誘導体
GB8406089D0 (en) * 1984-03-08 1984-04-11 Wyeth John & Brother Ltd Treatment/prevention of atherosclerotic disorders &c
GB8615560D0 (en) * 1986-06-25 1986-07-30 Maggioni Farma Aminoalcohols
DE3600390A1 (de) * 1986-01-09 1987-07-16 Hoechst Ag Diarylalkyl-substituierte alkylamine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie sie enthaltende arzneimittel
US5028616A (en) * 1989-09-05 1991-07-02 G. D. Searle & Co. N-benzylpiperidine amides
US5053413A (en) * 1989-09-05 1991-10-01 G. D. Searle & Co. N-benzylpiperidineisoindolinones
US5098915A (en) * 1989-09-05 1992-03-24 G. D. Searle & Co. Substituted N-benzylpiperidine amides
US5356906A (en) * 1989-10-27 1994-10-18 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company (N-phthalimidoalkyl) piperidines useful as treatments for psychosis
US5032598A (en) * 1989-12-08 1991-07-16 Merck & Co., Inc. Nitrogens containing heterocyclic compounds as class III antiarrhythmic agents
US5215989A (en) * 1989-12-08 1993-06-01 Merck & Co., Inc. Nitrogen-containing heterocyclic compounds as class III antiarrhythmic agents
GB9005014D0 (en) * 1990-03-06 1990-05-02 Janssen Pharmaceutica Nv N.(4.piperidinyl)(dihydrobenzofuran or dihydro.2h.benzopyran)carboxamide derivatives
FR2662162B1 (fr) * 1990-05-18 1995-01-20 Adir Nouveaux derives de l'amino piperidine, de l'amino pyrrolidine et de l'amino perhydroazepine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5229517A (en) * 1990-09-27 1993-07-20 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 2-(4-Piperindinyl)-1H-pyrido[4,3-B]indol-1-ones and related compounds
US5212182A (en) * 1990-10-03 1993-05-18 American Home Products Corpooration Substituted quinolinyl- and naphthalenylbenzamides or benzylamines and related compounds useful as analgesics
US5130333A (en) * 1990-10-19 1992-07-14 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for treating type II diabetes employing a cholesterol lowering drug
FR2679906B1 (fr) * 1991-07-31 1995-01-20 Adir Nouvelles (isoquinolein-5 yl) sulfonamides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
AU655843B2 (en) * 1991-09-24 1995-01-12 Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd. Blood lipid metabolism ameliorant
CA2091102C (en) * 1992-03-06 2009-05-26 John R. Ii Wetterau Microsomal triglyceride transfer protein
US5595872A (en) * 1992-03-06 1997-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Nucleic acids encoding microsomal trigyceride transfer protein
US5578611A (en) * 1992-11-13 1996-11-26 Synaptic Pharmaceutical Corporation Use of α-1C specific compounds to treat benign prostatic hyperplasia
US5571832A (en) * 1992-11-13 1996-11-05 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Nitrogen-containing cyclohetero alkylamino aryl derivatives for CNS disorders
PT650476E (pt) * 1993-04-07 2002-11-29 Otsuka Pharma Co Ltd Agente vasodilatador periferico que contem derivados n-acilados de 4-amino-piperidina como ingredientes activos
WO1996040640A1 (en) * 1995-06-07 1996-12-19 Pfizer Inc. BIPHENYL-2-CARBOXYLIC ACID-TETRAHYDRO-ISOQUINOLIN-6-YL AMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS INHIBITORS OF MICROSOMAL TRIGLYCERIDE TRANSFER PROTEIN AND/OR APOLIPOPROTEIN B (Apo B) SECRETION

Also Published As

Publication number Publication date
US6034098A (en) 2000-03-07
PL322003A1 (en) 1998-01-05
JPH11500442A (ja) 1999-01-12
TW486469B (en) 2002-05-11
FI973416L (fi) 1997-08-20
EP0886637B1 (en) 2004-12-01
CN1176640A (zh) 1998-03-18
SK113597A3 (en) 1998-09-09
US6066650A (en) 2000-05-23
FI973416A0 (fi) 1997-08-20
DE69633983T2 (de) 2005-12-22
CN1108301C (zh) 2003-05-14
EP0886637A4 (cs) 1998-12-30
ES2233961T3 (es) 2005-06-16
HUP9801278A2 (hu) 1999-06-28
NO973821L (no) 1997-08-20
CA2213466C (en) 2009-09-08
AR001795A1 (es) 1997-12-10
AU699865B2 (en) 1998-12-17
IL116917A0 (en) 1996-05-14
HUP9801278A3 (en) 2001-12-28
GEP20001916B (en) 2000-01-05
EP0886637B9 (en) 2005-05-04
FI973416A7 (fi) 1997-08-20
CA2213466A1 (en) 1996-08-29
US5712279A (en) 1998-01-27
UY24165A1 (es) 2001-07-31
EP0886637A1 (en) 1998-12-30
NZ302055A (en) 2000-02-28
PL185443B1 (pl) 2003-05-30
US5883099A (en) 1999-03-16
BG101717A (bg) 1998-02-27
LV11951A (lv) 1998-01-20
EE9700182A (et) 1998-02-16
DE69633983D1 (de) 2005-01-05
WO1996026205A1 (en) 1996-08-29
AU4763196A (en) 1996-09-11
IL116917A (en) 2000-08-31
MX9705005A (es) 1998-07-31
ATE283851T1 (de) 2004-12-15
KR19980703598A (ko) 1998-12-05
NO973821D0 (no) 1997-08-20
US5739135A (en) 1998-04-14
JP4036244B2 (ja) 2008-01-23
LV11951B (en) 1998-11-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ261797A3 (cs) Inhibitor přenosu mikrosomatického triglyceridu a způsob
JP2515019B2 (ja) アミノ酸誘導体
WO1997043257A1 (en) Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
CZ286926B6 (en) Sulfonamidocarboxamides, their use, intermediates for their preparation and pharmaceutical preparation based thereon
WO1997043255A1 (en) Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
KR20180125521A (ko) 작동자 t 세포 기능 개선을 위한 세레브론에 대한 소분자
AU645704B2 (en) New 5-isoquinolinesulfonamides process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
BR9811730B1 (pt) Derivados de n-aroilfenilalanina, uso dos mesmos, medicamentos contendo os mesmos.
NZ264372A (en) N-(piperidin-4-yl)isoindolone and-1-oxoquinoline, n-(piperdin-4-yl)carboxamide and n-(piperazinyl)(alkyl or carbonyl)-1-oxo-tetrahydronaphthalene derivatives; pharmaceutical compositions
JPH10506122A (ja) 抗血栓剤あるいは抗凝血剤としてのアミノヘテロ環誘導体
CN1235597A (zh) 抑制因子Xa的杂环衍生物
CN1133634C (zh) 抑制因子Xa的杂环衍生物
TWI342775B (en) N-aryl piperidine substituted biphenylcarboxamides
HUP0202049A2 (hu) Egyebek mellett osteoporosis kezelésére alkalmazható indolszármazékok
TWI770841B (zh) 作為組蛋白脫乙醯基酶６抑制劑之1,3,4-㗁二唑衍生物化合物及包含其的醫藥組合物
CN1175254A (zh) 用作纤维蛋白原拮抗剂的哌啶乙酸衍生物
EP2760839B1 (en) Pyridinedione carboxamide inhibitors of endothelial lipase
CN101107231A (zh) 用作组胺h3拮抗剂的咪唑和苯并咪唑衍生物
JP2024097099A (ja) Ｍｍｐ７阻害作用を有するペプチドコンジュゲート
WO1997049698A1 (en) Piperidine acetic acid derivatives and their use in the treatment of thrombotic disorders
JP5815874B2 (ja) Ｈｄｌコレステロール上昇剤としての３−ピリジンカルボン酸ヒドラジド

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic