CZ212494A3 - Inhibitors of microsomal trigliceride-transfer-protein and method - Google Patents

Inhibitors of microsomal trigliceride-transfer-protein and method Download PDF

Info

Publication number
CZ212494A3
CZ212494A3 CZ942124A CZ212494A CZ212494A3 CZ 212494 A3 CZ212494 A3 CZ 212494A3 CZ 942124 A CZ942124 A CZ 942124A CZ 212494 A CZ212494 A CZ 212494A CZ 212494 A3 CZ212494 A3 CZ 212494A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
aryl
piperidinyl
compound
mmol
Prior art date
Application number
CZ942124A
Other languages
English (en)
Inventor
Ii John R Wetterau
Daru Young Sharp
Richard E Gregg
Scott A Biller
John K Dickson
Michael R Lawrence
John E Lawson
Henry M Holava
Richard A Partyka
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of CZ212494A3 publication Critical patent/CZ212494A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/92—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving lipids, e.g. cholesterol, lipoproteins, or their receptors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/04—Endocrine or metabolic disorders
    • G01N2800/044—Hyperlipemia or hypolipemia, e.g. dyslipidaemia, obesity

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)

Description

Inhibitory mikrosomálního transferového triglyceridového proteinu a způsob nových sloučenin, které řid transfer protein a způčby atherosklerosy, vyOblast,techniky
Předložený vynález se týké inhibují' mikrosomální trigl.yce sobů snížení lipidů v séru a lé užívající takové sloučeniny.
Dosavadní stav,techniky tjransfer protein (MTP) ka(TS), cholesterylesteru ezi malými unilamelárními cles - SUV). Wetterau a , 205-22 (1985). Jestliže ko procenta donor lipidu TP' výraznou preferenci pro G a CE), vztaženo na transfer vepřů byl izolován a versmit, Chem.Phys .Lipids:; troforézou na polyakryloteinu postvrzuje, že; u podjednotek zjevných mu000, protože při elektrouračních podmínek, zatímco zjevné molekulové hmotní elektroforézy za pří(SDS). Tyto dva polypepako 58 kDa a 88 kDa nebo o podjednotka s nízkou moka MTP s. vysokou molekuMikrosomální triglycerid talyzuje transport triglycerid (CE) a fosfatidylcholinu (PO) vesikly (smáli unilamellar vesi Zilversmit, Ohem.Phys*Lipids 36 se rychlosti přenosu vyjádří j přeneseného za čas, vyjadřuje transport neutrálních lipidů (T posrt fosfolipidu. Protein z js c h a r'aktér i z o v á n. We 11 e r a u a Zil 38, 205-22 (1985)· Analýza elek amidovém gelu (PAGE) čistého pr transfer protein je komplex dvc lekulových hmotností 58000 a 88 forěze čištěného MTP za nedenat byly identifikovány dva pruhy nosti 58000 a 88000 při provedej tomnosti dodecylsulfátu sodného tidy jsou zde dále označovány 58 kDa a 88 kDa složka MTP, net lekulovou hmotností a podjednot lovou hmotností.
i.
P vepře o molekulové hmotve charakterizován mul'tiCharakterizace složky z MI nosti 58000 indikuje, že nejdří
-2funkční protein, protein disulfid isomerasa (PDI). Wette1rau a kol., J.Biol.Chem. 265', 9800-7 (1990). Přítomnost PDI v transfer proteinu je podpořena zjevně tím, že 1) aminoterminálních 25 aminokyselin hovězí ’ 58000 kDa složky MTP-je· identická s touže sekvencí hovězí PDI a 2) aktivita disulfid isomerasy byla vyjádřena exprimovárra hověím MTP' a následující disociací'. 58 kDa- 88 kDa proteinového komplexu). Dále zvýšené protilátky proti hovězímu PDI, proteinu, který sám nemá žádnou TG transfer aktivitu, byly schopny imunoprecipitovat hovězí TG transfer aktivitu z roztoku, obsahujícího čištěný hovězí MTP.
PDI normálně hraje roli při skládání a sestavování nově syntetizovaných disulfidicky navázaných proteinů v lumenu endoplasmického retikula. Bulleid a Freedman,
Nátuře 335, 64'9“51 (1988). Katalyzuje vhodné párování cysteinových zbytků do disulfidových vazeb a tím katalyzuje vhodné skládání disulficicky vázaných proteinů. Dále byla PDI označena jako identická s beta podjednotkou lidské prolyl-4-hydrolasy. Koivu a kol., J.Biol.Chem., 262,
6447-9 (1987). Úloha PDI v hovězin transfer proteinu není jasné. Jeví se jako podstatná složka transfer proteinu, i protože disociace PDI z 88 kDa složky hovězí MTP' buň při malých koncentracích denaturantu (guanidin HC1), chaotropního činidla (chloristan sodný), nebo nedenaturujícího detergentu (oktylglukosid) vede ke ztrátě transfer aktivity. Wetterau a kol., Biochemistry 30, 9728 -35 (1991)· Izolovaná hovězí PDI nemá zjevnou aktivitu lipid transferu, což potvrzuje, že bud 88 kDa polypeptió je transfer protein nebo že uděluje proteinovému komplexu transfer aktivitu.
Byla hodnocena tkáňová a subcelulární distribuce
MTP aktivity u krys. Wetterau a Zilversrait, Biochem.Biophys.Acta 875, 610-7 (1986). Lipid transfer aktivita byla
-3· 'ί· nalezena v játrech a intestinu byla nalezena v plasmě, mozku, játrech byl MTP rozpustný prot somální frakce. Přibližně stej zeny v hladkých a drsných mikr . Malá nebo žádná aktivita srdci nebo ledvinách. V sin zjištěn v lumenu mikro né koncentrace byly nalessomech.
Abetalipoproteinemia je a roba charakterizovaná domnělou itosomální recesivní chonepřítomnosti plasmových lipoproteinů, které obsahují aoolipoprotein B (apoB). Kane >f inherited Disease, Šesté a Havel v The Metabolic Basis vydání, 1139—64 (1989). Plasmo tak nízké jako několik málo mg/dL a přestávají stoupat po tukové ingesci. Hladiny plasmového cholesterolu jsou často pouze 20-45 mg/dL. Tyto abnormality jsou výsledkem genetického defktu v sestavě aJfnebo sekreci lipoproteinů o velmi nízké hustotě (VLDL) v v intestinu. Molekulová báze u stanovena. U zkoumaných subjek lipidová a cholesterolová syntéza jeví' normální. Při autopsii subjekty nemají atherosklerosu. Suhaefer a kol., Clin.Chem. 34, B0-12 (1988). Soojení mezi apoB genem' a abetalipoproteinemií bylo v ně
Talmuď a kol., J.Olin.Invest.
ré TG hladiny mohou být játrech a chylomikroneoh? tohoto defektu nebyla dříve tů se triglyceridová, fosfoa kol., Am.ď.Hum.Genet. 46:, 1141-8 (1990).
cterých: rodinách vyloučeno'. Í32, 1803-6 (1988) a Huang
Subjekty s abetalipoprote bami. Kane a Havel, supra. Sub a TG akumulaci ve svých, entero nepřítomnosti TG-bohatých plas tuje defekt v transportu vitam jako je vitamin E. Toto vede k spinocelebrální ataxiii s deg a gracilis, periferální neurop tační retinopatii a ceroidní m;
zahrn vitami
Lnemií trpěly mnoha chorojekty měly tukovou malbsorpci oytech a hepatocytěch. Díky nových lipoproteinů zde exisLnů rozpustných v tucích acantocytose erythrocytů, enerací fasciculus cuneatus atii, degenerativní pigmenfopathii. Léčba abetalipojje dietní omezení přísunu ny A, E a K.
proteinemických subjektů tuků a doplnění potravy
-4Do současnosti nebyla fyziologická role MTP demonstrována. In vitro katalyzuje transport lipidových molekul mezi fosfolipidovými membránami. Pravděpodobně hraje podobnou roli in vivo a tak stejně působí v lipidovém metabolismu; Subcelulérní (lumen mikrosomální frakce) a tkáňová distribuce (játra a intestinum) MTP vedly ke spekulaci, že hraje roli při sestavě plasmových lipoproteinů, neboí zde^ jsou místa sestavy plasmových lipoproteinů. Wetterau a Zilversmit, Biochem·. Biophys. Acta 875, 610-7 (1986). Schopnost MTP katalyzovat transport'. TG. mezi membránami je v souladu s hypotézou, která byla uvedena a potvrzuje, že MTP může katalyzovat transport TG z místa jeho syntézy v endoplasmatické. retikuláreží (DR) membráně k nascentním lipoproteinovým částicím v lumenu ER.
Olofsson a kolegové studovali lipoproteinovou sestavu v HepG2 buňkách. Bostrom a kol., J.Biol.Chem. 263, 443442 (1988). Jejich výsledky naznačují malé prekurzorové lipoproteiny, které se s časem zvětšují. Toto by mělo být v souladu nebo s trasferem lipidových molekul k nascentním lipoproteinům, jak jsou sestaveny. MTP může hrát roli v tomto procesu. Na potvrzení této hypotézy, Howell a Ralade, J.Cell Qiol. 92, 833-45 (1982) izolovali nasoentní lipoproteiny z hepatické Golgi frakce krysích jater. Hylo zde spektrum velikostí částic přítomných s měnícími, se složeními lipidu a proteinu. Byla nalezeny částice vysokohustotního lipoproteinů (HDL), ještě obsahující apoB. Higgins a Hutson, JILipids Res. 25, 1295-1305 (1984) uvádě· jí, že lipoproteiny izolované z Golgi byly konsistentně větší než ty, izolované z endoplasmického retikula, což opět potvrzuje, že sestava lipoproteinů dále postupuje. Nicméně zde není přímo ze známého stavu techniky zřejmé že MTP hraje roli v metabolismu lipidů nebo sestavě plasmového lipoproteinů.
Kanadská patentové přihláška č. 2091102 publikovaná
2. března 1994 (odpovídající dané 3«září 1993 (filé DC21b) odkaz, popisuje způsob identi
JS přihlášce č. 117362, pokterá je zde zahrnuta jako řikace MTP inhibitorů
O
která má název/ hydrochlorid piperidinyl/-2,3-dihydro-3-ox
-/1-(3,3-difenylpropyl)-4Φ-1H-isoindolu a
který má jméno 1-/3-(6-fluor-1 methoxyfenylpiperazin.
-tetralanyl)methyl/-4-0Podstata vynálezu
Podle předloženého vynálezu jsou poskytnuty nové sloučeniny, které jsou inhibitory MTP a mají obecný vzorec I
nebo o
(II) nebo
(III) kde X je CHR8 , -CH-CH - nebo -C=CR9 R10
R9R10 kde R8, R9 a R1 θ jsou nezávisle na sobě vodík, alkyl, alkenyl,. alkinyl, ar.yl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl,
Y je -(CHR) - nebo -Gd m t, kde m je 2 nebo 3,
R1 je alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl (kde alkyl má nejméně 2 uhlíky) diarylalkyl, arylalkenyl, diarylalkenyl, ar.ylalkinyl, diarylalkinyl, diarylalkylaryl, heteroarylalkyl (kde alkyl má alespoň 2 uhlíky), cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl (kde v ' 1 alkyl má alespoň 2 uhlíky) a všechny výše uvedené R skupiny jsou popřípadě substituovány na dostupných atomech uhlíku 1,2 nebo 3 skupinami vybranými z halogenu, halogenalkylu, alkylu, alkenylu, alkox.y,
-7, alkylmerkapto, cykloheteroarylu, fluorenylu nebo oxo, nebo aryloxy, arylu, arylalkýlu alkylu1, cykloalkylalkylu, heteroarylalkylu, hydroxy
R je skupina vzorce
je vazba, alkylen, alkenylen nebo alkinylen až do 6 atomů uhlíku, arylen (napí*·
nebo směsný arylen-alkyleÁ: (např.
(CH2)nkde n je 1 až 6, je vodík, alkyl, alkenyl, aryl, heteroaryl, halogenalkyl, arylalkyl, arylalkenyl, cykloalkyl, aryloxyr alkoxy, arylalkoxy, heterqarylalkyl nebo cyklo· alkylalkyl, je vazba, 0,S', N-alkyl, Ν'-ařyl, nebo alkylen nebo alke13 nylen od 1 do b atomů uhlíku, r1a jsou nezá\ isle vodík, alkyl, halogen, halogenalkyl, aryl, cykloalkyl, cykloheteroalkyl, alke sulfonyl, arylsulfonyl, alkylthio, ar.ylthio, karboxy, ami nokarbonyl, alkylkarbonyloxy, alkylkarbonylamino, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylqlkyl nebo aryloxy nebo nyl, alkinyl, hydroxy, alkoxy, nitro, amino, thio, alkyl-8
R17
-(CH2)p-<
Ria kde p je 1 až 8 a R1 ? a R18 jsou každý nezávisle H, alkyl, alkenyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cykloalkyl nebo cykloalkylalky1, alespoň jeden z R1 7 a R18 je, jiný než H-, nebo R1 je
R20 —— R19-<
R21 kde R je aryl nebo heteroaryl,
R je aryl nebo heteroaryl,
R21 je H, alkyl, aryl, alkylaryl, arylalkyl, aryloxy, arylalkoxy, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroarylalkoxy, cykloalkyl, cykloalkylalkyl nebo cykloalkylalkoxy,
2^4
R , R , R jsou nezávisle vodík, halogen, alkyl, haloy genalkyl, alkenyl, alkoxy, aryloxy, aryl, arylalkyl, alkylmerkapto'', ar.ylmerkapto, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, hjrdroxy nebo halogenalkyl,
R je alkyl s alespoň 2 uhlíky, alkenyl, alkinyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl, heteroarylalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, polycykloalkyl, polycykloalkylalkyl, cykloalkenyl, cykloalkenylalkyl, polycykloalkenyl, polycykloalkenylalkyli heteroarylkarbonyl, a všechny ze substituentů 6
R a R jsou popřípadě substituovány na dostupaných atomech uhlíku 1 ,2 nebo 3. skupinami vy brannými ze skupiny, zahrnující vodík, halogen, alkyl, halogenalkyl, alkoxy, halogenalkoxy, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloheteroalkyl, cykloheteroalkylalkyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl, arylcykloalkyl, arylalkinyl, aryloxy, aryloxyalkyl, arylalkoxy, arylazo, heteroaryloxo, heteroarylalkyl, heteroarylalkenyl, heteroaryloxy, hydroxy, nitro, kyano, amino-, substituovaná amino (kde amino obsahuje 1 nebo 2 substituenty, kterými jsou alkyl nebo aryl nebo jakékoliv jiné arylsloučeniny uvedené v definicích), thiol, alkylthio, arylthio, heteroarylthio, arylthicalkyl, alkylkarbonyl, ar.ylkarbonyl, arylaminokarbcjnyl, alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, alninylaminqkarbonyl, alkylaminokarbonyl, alkenylaminokarbonýl, alkylkarbonyloxy, arylkarbonyloxy, alkylkarbonylamino, ary lkar bony lamina·, arylsulfinyl, arylsulfipylalkyl, arylsulfonyl, alkyl s ulf onyl, arylsulf onvlacq 5 je CH^. nebo R
FT a když výhodně ortho hydrofobní halogenalkyl, aryl, aryl ino s podmínkou, že když R? 5 je R fenyl, zahrnuje fenyl substituént jako je alkyl, oxy nebo arylalkyl, r6 je alkyl, aryl nebo arylalk Část je popřípadě substi jejich farmaceuticky přijateln lických kovů jako je lithium, kovů alkalických zemin jako je soli zinku .neba hliníku a jiný nium, cholin, diethanolamin, e amin, terč.oktylamin, dehydroa ceuticky přijatelnými anionty jodid, vínan, octan, methansul glutarát a soli s přirozeně se linami jako je arginin, l.ysini, prodrug estery.
yl, kde alkyl nebo' alkylová tuována oxoskupinou a é soli jako jsou soli alkasodík nebo draslík, soli vápník nebo hořčík jako i 2h kationtů jako je amothylendiamin, terc.buřylsietylamin jakož i s farmajako je chlorid, bromid, fónát, maleát, sukcinát, vyskytujícími aminokysealanin a podobně a jejich''
Ve vzorci I sloučeniny, k<!Jle X je CH^ a R^ >· R^ a R^ jsou každý IT, bude R^ jiný než
Ve vzorci III sloučeniny, je 6-fluorr a ostatní jsou Ηφ R fenyl..
Sloučeniny obecného vzore
n.ují' sloučeniny vzorce Ia
3,3-difenylpropyl.
kde jeden z R2, R^ a R^ bude jiný' než 4-O-methoxyé I podle vynálezu tak zahr-10-b?
-c?
O-’ (la),
R4
N-R1
N—R1 (Ib) , (IG).
Sloučeniny obecného vzorce III podle vynálezu zahr• s H nugí cloučeniny obecného vzorce III , III
(IIIa) (IIIb)
Dále v souladu s předloženým vynálezem je poskytnut způsob prevence, inhibice nebo léčby atherosklerosls, pankreatitis nebo obezity/, při kterém se sloučenina vzorce I, II nebo III, jak je definována zde výše, kde R1 také zyhrnuje arylmethyl, heteroarylmethyl a cyklóalkylmethyl a Y také zahrnuje se podává v takovém množství', které
-11snižuje teinu.
aktivitu mikrosomálníh triglycerid transfer praDále je v souladu s předl metoda pro snížení' hladin lipi bo triglyceridů, nebo inhibice hyperlipidemie, hyperlipoprote a/nebo hypertriglyceridemie, k nebo III jak je definována zde arylmethyl, heteroarylmethyl a zahrnuje -CH^-, se podává v m, aktivitu transfer proteinu mik oženým vynálezem poskytnuta dů v séru, cholesterolu a/nea/nebo léčby hyperlipemie, inemie·, hypercholesterolemie de sloučenina vzorce I, II výše, kde také zahrnuje cykloalkylmethyl a Y také nožstvzí, které snižuje rosomálních triglyceridů.
děno jinak, jsou; v popise používaných výrazů.
Pokud není specificky uve používány následující definice peptidový nebo proteinový z organismu (např. dobytván z mikrosomální frakce uluje transport triglycefosfolipidů ze syntetických rán nebo lipoproteinů k ám nebo lipoproteinům a ter transfer proteinů 2-634 (1987)/, který může mít . Nicméně MTP ipolekuly musí nezbytně být katalybýt katalyticky neaktivní né při zvýšení protilátek
Výraz ”MTD” označuje póly komplex,, který 1) je-li získán ka, lidí atd’.), může být izolo honogenizQvané tkáně a 2) stim ridú, esterů cholesterolu nebo fosfolipidových vesikulů, memb syntetickým vesikulům, membrán který se liší od cholesteroles (Drayna a kol., Nátuře 327, 63 podobné katalytické vlastnosti podle předloženého vynálezu ne ticky aktivní. Například mohou MTP nebo jejich fragmenty vho<^ k proteinu.
-12Fréze stabilizace atherosklerosy jak je zde použita, označuje zpomalení vývoje a/nebo inhibici tvorby nových atherosklerotických lézí.
Fráze'· způsobení regrese atherosklerosy jak je zde používána se týká redukce a/nebo eliminace atherosklerotických lézí».
Pokud není uvedeno jinak, znamená výraz nižší alkyl, alkyl nebo alk jak je zde použit samotný nebo jako součást jiné skupiny, jak řetězce přímých tak rozvětvených; uhlovodíků, obsahující 1 až 40 uhlíků, výhodně' 1 až 20 uhlíků, výhodněji 1 až 12 uhlíků, v normálním řetězci, jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, terč.butyl,. isobutyl, pentyl, hexyl, isohexyl, heptyl, 4,4-dimethylfenyl, oktyl, 2,2,4-trimethylpentyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, jejich různé rozvětvené isomery a podobně jakož i skupiny, obsahující 1 až 4 substituenty jako je halogen, například F, Br, Cl nebo I nebo CF^, alkoxy, aryl, aryloxy, aryl(aryl) nebo diaryl, arylalkyl, arylalkylox-y, alkenyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkylalkyloxy, amino, hydroxy, acyl, heteroaryl, heteroaryloxy, heteroarylalkyl, heteroarylalkoxy, aryloxyalkyl, aryloxyaryl, alkylamido, alkanoylamino, arylkarbonylamino, nitro, kyano, thiol, halogenalkyl a /nebo alkylthio jako_ž jakékoliv jiné substituenty jak jsou definovány
5 6 pro R , a R\
Pokud není uvedeno jinakr, výraz cykloalkyl jak je zde použit samotný nebo jako část jiné skupiny, zahrnuje nasycené nebo částečně nenasycené (obsahující 1 nebo 2 dvojné vazby) cyklocké uhlovodíkové skupiny, obsahující 1 až 3 kruhy, zahrnující monocyklický alkyl, bicyklický alkyl a tricyklický alkyl, obsahující celkem 3 až 20 uhlí tvořících kruhy, výhodně 4 až 12 uhlíků, tvořících kruh a který může být fúzován k 1 aromatickému kruhu jak je popsáno pro aryl, který zahrnuje cyklopropyl, cyklobutyl, ků,
-13,cyklopentyl, cyklohexyl, cykl decyl a cyklododecyl, cyklohek oheptyl, cyklooktyl, cykloenyl, jakákoliv z těchto skupin můž vána 1 až 4 substituenty jako hydroxy, aryl, aryloxy, arylaJj do, alkanoylamino, oxo, acyl, nitro, kyano, thiol a/nebo alkj; další substituenty jak jsou definovány pro R', Ry nebo R6.
být popřípadě substituuje halogen, alkyl, alkoxy, kyl, cykloalkyl, alkylamiary lkar bony lamin©·, amino,.
ylthi©, jakož i jakékoliv >1
Výraz cykloalkenyl jak jako Část ji-né skupiny označuj hující 5 až 20 uhlíků, výhodně 2 dvojné vazby. Příklady cyklo nují cyklopentenyl, cyklohexen; oktenyl, cyklohexadienyl a cyk být popřípadě substituovány ta alkyl.
je zde použit: samotný neb© e cyklické uhlovodíky, obsa6 až 12 uhlíků a 1 nebo alkenylových skupin zahryl, cykloheptenyl, cykloloheptadienyl, které mohou k jak je uvedeno pro cykloVýraz polycykloalkyl ja nebo jako část jiné skupiny oz skupiny, obsahující 5 až 20 uh můstky, výhodně 6 až 12 uhlíků polycykloalkylskupin zahrnují mantanyl, /2.2.1/-bicyklohepta nyl a podobně a mohou být popř definováno pro cykloalkyl.
k je zde použit samotný oačuje můstkové multicyklické Líků a obsahující 0 až 3 a 1 nebo 2 můstky. Příklady /3*3.0/-bicyklooktanyl, adalyl, /2.2.2(-bicyklooktapadě substituovány jak je
-14Výraz polycykloalkenyl' jak je zde použit samotný nebo jako část jiné skupiny označuje můstkovou multicyklickou skupinu, obsahující 5 až 20 uhlíků a obsahující 0 až 3 můstky a obsahující 1 nebo 2 dvojné vazby, výhodně 6 až 12 uhlíků a obsahující 1 nebo 2 dvojné vazby, výhodně 6 až 12 uhlíků a 1 nebo 2 můstky. Příklady polycykloalkylskupin zahrnují /3«3.0/-bicyklooktenyl, /2.2.1(-bicykloheptenyl, /2.2.2/-bicyklooktenyl a podobně a mohou být popřípadě substituovány jak je definováno pro cykloalkyl .
Výraz aryl” nebo Ar jak je zde použit samotný nebo jako část jiné skupiny označuje monocyklická a bicyklické aromatické skupiny, obsahující 6 až 10 uhlíků v kruhové části (jako je? fenyl nebo naftyl) a mohou popřípadě obsahovat- jeden až tri další kruhy fúzované k Ar (jako je^ aryl, cykloalkyl, heteroaryl nebo cyklcrheteroalkylové kruhy) a mohou být popřípadě substituovány na dostupných atomech uhlíku 1,2 nebo 3, skupinami vybranými ze skupiny, zahrnující vodík, halogen, halogenalk.yl, alkyl halogenalkyl, alkoxy, halogenalkoxy, alkehyl, trifluormethyl, trifluormethoxy, alkinyl, cykloalkylalkyl, cykloheteroalkyl, c.ykloheteroalkylalkyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl, aryloxy, ar.yloxyalkyl, arylalkoxy, arylthio, arylazo, heteroarylalkyl, heteroarylalkenyl, heteroarylheteroaryl, heteroaryloxy, hydroxy, nitro, kyano, amino, substituovaná amino, kde aminoskupina obsahuje 1 nebo 2 substituenty (kterými jsou alkyl, aryl nebo jakákoliv jiná z arylových sloučenin uvedených v definicích), thiol alkylthio, arylthio, heteroarylthio, arylthioalkyl, alkox.yarylthio, alk.ylkarbonyl, arylkarbonyl, alkylaminokarbonvl, arylaminokarbonyl, alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, alkylkarbonyloxy, ar.ylkarbonyloxy, alkylkarbonylamino, arylkarbonylamino, arylsulfinyl, arylsulfinylalkyl, arylsulf onylamino nebo arylsulfonylaminokarbonyl.
-15Výraz aralk.yl, ar; jak je zde použit samotný čuje alkylové skupiny jak ary.lový substituent jako ; naf t.ylpropyl nebo aryl
1-alkyl nebo aryl-nižší alkyl’* nebo jako část jiné skupiny oznajsou diskutovány dříve, mající e benzyl nebo fenethyl, nebo je definován dříve.
Výraz nižší alkoxy, jak je zde použitt samotný čuje jakoukoliv z výše uve skupin připojených k atome alkoxy,aryloxy nebo aralkoxy nebo jako část jiné skupiny označených alkyl, aralk.yl nebo arylkyslíku.
Výraz amino jak je část jiné skupiny může být nebo dvěma substituenty ja zde použit samotný nebo jako popřípadě substituován jedním ko je alkyl a/nebo aryl.
'w ♦
Výraz nižší alkylthi aralkylthio jak je zde p jiné skupiny zahrnuje jako aralk.yl nebo ar.ylskupin př o’, alkylthio, arylthio( nebo oužit samotný nebo jako část ukoliw z dříve uvedených alkyl, ipojenou k atomu síry.
Výraz nižší alkylamí nebo (arylalkylamino jak Část jiné skupiny zahrnuje alkyl, aryl nebo arylalkyl siku.
no’, alkylamino, arylaminn je zde použit samotný nebo jako jakoukoliv z dříve uvedených skupin připojených k atomu dučást kyi,
Výraz acyl jak je z jiné skupiny označuje jak je zde definován, e použit samotný nebo jako alkyl, alkenyl, aryl nebo aralkde každý je připojen ke
O karbon.ylové (0: ) skupině.
-16Výraz alkanoyl jak je zde použit samotný nebo jako část jiné skupiny označuje alkyl připojený ke karbonylskupinč.
Pokud není uvedeno jinak výraz ''nižší alkenyl( nebo alkenyl jak je zde použit samotný nebo jako část jiné skupiny označuje radikály s přímým nebo rozvětveným řetězcem, mající 2 až 20 uhlíků, výhodně 3 až 12 uhlíků a výhodněji 1 až 8 uhlíků v normální řetězci, které obsahují jednu až šest dvojných vazeb v normálním řetězci, jako je vinyl,. 2-propenyl, 3-butenyl,. 2-butenyl, 4-pentenyl,
3- penten,yl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 2-heptenyl, 3-heptenyl,
4- heptenyl, 3-oktenyl, 3-nonenyl, 4-decen.yl, 3-undecenyl, 4-dodecenyl, 4,8,12-tetradekatrienyl a podobně a které mohou být popřípadě substituovány 1 až 4 substituenty, totižž halogenem, halogenalkylem, alkylem, alkoxy, alkenylem, alkinylem, arylem, arylalkylem, cykloalkylem, amino, hydroxy, heteroarylem, cykloheteroalkylem, alkanoylamino, alk.ylamido, arylkarbon.ylamino, nitro, kyano, thiolem a/nebo alk.ylthio, jakož i jakýmkoliv jiným ze substituentú jak jsou definovány pro R1, R^’ nebo R^.
Pokud není uvedeno jinak výraz nižší alkinyl nebo alkinyl jak je zde použit samotný nebo jako část jiné skupiny označuje radikály s přímým nebo rozvětveným řetězr cem se 2 až 20 uhlíky, výhodně 2 až 12 uhlíky a výhodněji 2 až 8 uhlíky v normální řetězci, který obsahuje jednu trojnou vazbu v normálním řetězci jako je 2-propinyl, 3-butinyl, 2-butinyl, 4-pentin.yl, 3-pentinyl, 2-hexinyl,
3.!-hexinyl, 2-heptinyl, 3-heptinyl, 4-heptinyl, 3-oktinyl, 3-nonin.yl, 4-decinyl, 3-undecinyl, 4-dodecinyl a podobně a které mohou být popřípadě substituovány 1 až 4 substituenty a to ze skupiny, zahrnující halogen, halogenalkyl, alkyl, alkoxy, alkenyl, alkinyl, aryl, arylalkyl, cyklo17alkyl, amino, heteroaryl, oyk| alkano.ylamino, alkylamido, ar, thiol a/nebo alkylthio jakož :
• · 1 1 jak jsou-definovány pro R , R' oheteroalkyl, hydroxy, ýlkarbonylamino, nitror kyano, jakékoliv jiné substituenty nebo r6.
Výraz alkylen jak je zde část jiné skupiny označuje alfy výše, mající jednoduché vazby pinám na dvou rozdílných atomq případě substituovány jak je
Výrazy alkenylen’ a alí^ samotné nebo jako část jiné s skupiny jak jsou definovány vý pro připojení na dvou rozdílný
Vhodné alkylenové, alkeny skupiny nebo ne novat. alkylenové, alkenylenové piny( jak jsou zde definovány, 1,2 nebo 3, alkyl, alkoxy, aryl alkyl, alkenyl, alkinyl, arylo substituenty jakož i použit., samotný nebo jako ylové skupiny definované pro připojení k jiným skuch uhlíku a mohou být poefinováno výše pro alkyl”·.
inylen jak jsou zde použity upiny označují alkrenylové še, mající jednoduché vazby eh atomech uhlíku.
váné pro R
Rjakékoliv nebo R^.
lenové nebo alkinylenové bo (CHO) (které; mohou zah. P nebo alkinylenové skumohou popřípadě obsahovat , heteroaryl, cykloheteroxy, hydroxy, halogenové jiné substituenty definoPříklady zahrnují
CH = Cil - CH9 - , -CH.CH = CH -, -C' = C - CH,
18•ch2c =cch2 ch3
I •C =CH —CH, •(CH2)2 —, —(CH2)3 — , —(CH2)
CK3
I (CH2)2 — c — ch2ch2 I ch3
-ch2ch —, —ch2chch2 —, l i
CH3 c2H5 —chch2—> —chch2ch2—, -chchch2-,
CH,
C2H5
CH,
CH,
CH3 F
I I •ch2—c—CH2 j (CH2)5 , (CH2)2 c ch2
I I
CH, F
Cl . CH, — CH — CH2 — , — (CH2)2 — CH
CH,
CH3
I
CH2 — C — ch2 , I ch2
CH2 —CH —CH —CH2 —, —CH2 —CH —CH2 —CH ,
CH3 ch3
CH, CH,
OH OCH3
I I
-CH —CH2CH2 —} CH-CH2CH2 , — CH2OCH5— ,
-OCH2CH2 ’ —CH2NHCH2— , —NHCH2CH2— >
CH3
I
-CH2 —N — CH2— — N-CH2CH2nebo Ch3
19Výraz “halogen1' nebo motný nebo jako část jiné fluor a jod jakož i CF^ s nebo fluor.
**h;
sk tí lo piny , že jak je zde použit saoznačuje chlor, brom preferován je chlor
Výraz iont kovu( označ jako je sodík, draslík nebo lických zemin jako je hořčík nik.
uje ionty alkalických kovů lithium a ionty kovů alkaa vápník jakož i zinek a hliVýraz cykloheteroalkyl nebo jako část jiné skupiny nasycený nebo částečně nenas; až 2 heteroatomy jako je dus: né přes atom uhlíku nebo het' přes linker (0¾) (který je ’ jak je zde použit samotný ^značuje 5-, 6- nebo 7-členný ycený kruh, který obsahuje 1 ík, kyslík a/nebo síra, spojeěroatom, a když je to možné, definován výše), jako je
O
a podobně. Výše uvedené skupi.ny mohou obsahovat 1 substituenty jako jsou jakék| jak jsou definovány dříve. N až 3 nebo; R uved ených . T-.1 ,->5 liv ze skupin R , R avíc.“ jakékoliv z výše
-20kruhů mohou být fúzovány k cykloalkylovému, arylovému, heteroarylovému nebo cykloheteroalk.ylovému kruhu,.
Výraz heteroar.yl jak je zde použit, samotný nebo jako část jiné skupiny označuje 5- nebo 6-členný' aromatický kruh, který obsahuje 1,2,3 nebo 4 heteroatomy jako^ je dusík, kyslík nebo síra a takové kruhy fúzované k aryl vému, cykloalkylovému, heteroarylovému nebo cykloheteroalk.ylovému kruhu (např. benzothiofenyl, indolyl), spojené přes atom uhlíku nebo heteroatom, kde je to možné, popřípadě přes linker (CH2)p (který je definován dříve), jako
a podobně. Heteroarylové skupiny obsahující výše uveden skupiny mohou být popřípadě substituovány 1 až 3’ substituenty jako jsou jakékoliv; z R1, R5 nebo R6 skupin definovaných výše. Dále mohou být jakékoliv z výše uvedených kruhů fúzovány k cykloalkylovému, arylovému, heteroarylovému nebo cykloheteroalkylovému kruhu.
Výraz cykloheteroalkyl motný nebo jako část jiné ski alkylové skupiny jak jsou deí C atom. nebo heteroatom k (CH
Ikyl jak je zde použit sapiny označuje cykloheteroinovány výše připojené přes ) řetězci.
Výraz heteroarylaiky1( je zde použit samotný nebo j čuje heteroarylovou skupinu jenou přes c atom nebo heter(| alkylenu nebo alkenylenu jak
Výhodné jsou sloučeniny arylalkyl, arylalkenyl, hete kenyl, nebo heteroarylalkenyl jak áko část jiné skupiny oznajak je definována výše připoatom k -(CH?) - řetězci, je definován výše.
vzorců I a ii, kde R^ je?· ioarylalkyl, heteroarylal-
(kde R11 je alkyien nebo alk^ nyl, aralkyl, aralkenyl, Z j
2 nylerr, R je H, alkyl, alke· O nebo vazba), nebo (ch2).
r17
R18
Ύ i P (kde R ' a R jsou každý nezávisle alkyl, alkenyl, aryl, arylalkyl, Heteroaryl, heter^arylalkyl, cykloalkyl nebo cykloalkylalkyi), nebo·
R20
kde R1 9 R20 je je aryl nebo heteroa aryl nebo heteroa ryl, ryl,
-22? 1
R je alkyl, aryl, alkylaryl, arylalkyl, aryloxy, arylalkoxy, heteroaryl, heteroarylalkyl, hetero arylalkoxy, cykloalkyl, cykloalk.ylalkyl nebo cykloalkylalkoxy.
Ve vzorci 1 je výhodné, když R^, a R^ jsou každý H a X je CH2, UH2CH2 nebo CH=CH.
5
Ve vzorci II je výhodné, když je R H a R je cykloalkyl nebo fenyl, mající ortho hydrofobnf substituent, kterým je alkyl, alkoxy,. halogenalkyl, aryl, aryloxy, arylalkyl nebo arylalkoxy.
Ve vzorci II je také výhodné, je-li id aryiaikyi nebo heteroarylalkyl, kde alkyl každého'· má alespoň 2 uhlíky a ld a ld mají dříve definovaný význam a mohou nebo nemusí to?· být dříve uvedené výhodné skupiny.
Ve vzorci III je výhodné, když Y je CH_, R^, R^ a, j/t *7
R4 jsou každý*· H nebo halogen· a R' je aryl.
Sloučeniny vzorců I, II, III a IV mohou být připraveny například postupy popsanými v následujících reakčních schématech. Příklady činidel a postupy pro tyto reakce jsou uvedeny dále a v příkladové části.
-24Sčhema III: ^avedenf R1 alkylací' nebo arylací'
hydrogeňolýza deprotekce R - R
alkylace nebo arylac aminu
Schéma IV: Způsob přípravy výchozích materiálů IVb a IVc o H>O
ÍVa
N-CH,Ph tvorba ftalimidu hydrogenolýza
N-R alkylace nebo arylace aminu (jako schéma ° . III)
C0o o Ylb
N-H hydrazinolýza 'BOC ANHYDRID.
H/í—\-R’ hydrazinolýza 0
IVU
N-BOC lVs
o yii
-26Schema VI: Obecný způsob přípravy II
XXIIa
27Schema VII: Obecný způsob příprf 0 Frisdel-Crafts ''o cyklizage zprac. F 0 Lew.kysel. (AJCI3)
Připraven známými postupy
co^ tvorba amidu;
ketalizace —«řCOjCH, s4
ijlah redukce 2) sulf onace
HN N-R7
XY1ÍI
/—\
HN N-R7)
XIX
XYI
Jjkylace ninu |lkylace aminu esteri- rj. fikace r=ÍCOjCHj
RJ
o.
R4 oxidace . v alkoholu
R7
Friedej-Crafts cyklizace
N
R7
XXI
-28Schéma VIII: Příprava sloučenin ΙΑ1, ΙΑ2
báze
R10CON(OMe)Me nebo DMF (R10jseH) acylace
nebo
-30^33 a r34 jsou nezávisle vybrány z jakýchkoliv R1 radikálů jakož i aryloxy, alkoxy, arylalkoxy, heteroarylalkoxy a heteroaryloxy, r35 může být jakýkoliv z R1 radikálů.
Schéma X: Příprava sloučeniny IA
-31Schéma XI: Příprava sloučeniny
II (roh.kopulace amidu)
HN— \ ''u-R1 ze volná bé
XXVI cPHoN®—< N- R
R°
XXVII
R — C-OH
O ti
C-N
N-R1
XXVII
XXVIII
Schema XII
COOH
alkylace R1S r16\/-U T ?
1; báze z / R11a- COOH
halcK R12
2) R12q (Q je
výhodně 9 nllz|=/
XXVIIIA R14 XXIX
LiAIH4 redukce (Υ^£Η2)
Wittig ova olefinace
XXX
XXXII Rl1a může být jakýkoliv z R11 radikálů.
-33r
CO2Et
DIBALr (YjeCH edukce =CHCH2) (Y :ch2)3)
halogenace nebo sulfonace
,16
N-Y-R
Z1 je halo“ nebo Osulfonót
-34Tvorba ftalimidu (reakční schéma I, IV) může být provedena zahřátím na asi 80 až 150 °G na olejové lázni popřípadě v inertním rozpouštědle nebo jinými postupy, které jsou známy v oboru. Viz např. přiklaď 13 zde dále.
Redukce (reakční schéma I) může být provedena cováním s takovými redukčními činidly jako je zinek přítomnosti kyseliny octové nebo cín za přítomnosti seliny chlorovodíkové pod inertní atmosférou /např. argonem).
zp za rakypod
Tvorba isoindolonu (reakční schéma I) může být pro vedena zahřátím v rozmezí' od asi 50 do 150 °C v organic? kém rozpouštědle (např’. toluenu, ethanolu, dimethylform amidu) popřípadě za přítomnosti soli (např. uhličitanu draselného) nebo terciární.....aminové báze (např. 2,6-diterc.butylpyridinu nebo triethylaminu).
Tvorba amidu (reakční schéma II, VI, VII, VIII, X,
XI) může být provedena mnoha metodami, které jsou v oboru známé. Například aminový substrát může být zpracován?s 1 ) halogenidem kyseliny R7C(0)halo nebo sloučeninou X nebo XA v aprotickém rozpouštědle, popřípadě za přítomnosti terciární aminové báze (např. triethylaminu), 2) halogenidem kyseliny za přítomnosti vodné báze za Schott^O!Saumannových podmínek', 3) volnou karboxylovou kyselinou (R^CC^H) za přítomnosti kopulačního činidla jako je dieyklo hexylkarbodiimid (DCC) nebo 1 -(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimid- hydrochlorid (WSC), popřípadě za pří-*· tomnosti 1-hydroxybenzotriazolu (HOBT), 4) volnou kyse-r linou za přítomnosti Ν,Ν-karbonyldÍimidazolu v aprotickém organickém rozpouštědle a dále aminovým substrátem, 5) trialkylaluminiem (např. Al(CHj)^ v aprotickém rozpouštědle, a potom s esterem (např. R^cC^alkyl nebo sloučenina VIII) nebo 6) tvorbou smíšeného anhydridu, reakcí kyšeliny s chloridem kyseliny (např1 nebo bis-(2-oxo-3-ox3zolidinyl) za přítomnosti terciární aminov aminu) s následujícím zpracováf isobutylchlorformiátem )fosfochloridem (Bop-^Cl)) é báze (např. triethylím s aminovým substrátem.
Tvorba mesylátu (reakční £ děna zpracováním substrátu anirj. chloridem a triethylaminem nebe tickém rozpouštědle jako je di chema II) může být prove-alkohol s methansulfonylpyridinem nebo v aproormethan.
Chl
Bázická cyklizace může být ma II, VIII) zpracováním s bázi draselným nebo h.ydridem sodným' (např. dimethylformamidu;, tetr nu nebo toluenu). Mtsonobuova II) může být provedena postupy
Viz např\ R.K.Olsen, J.Org-Cheip M.J.. a kol., J. Org. Chem., 58, 2' provedena (reakční sche(např. terč.butoxidem v inertním rozpouštědle Sfhydrofuranu, dimethoxymethacyklizace (reakční schéma obecně v oboru známými. .,49, 3527 (1984); Genin 334-7 (1993).
Alternativně může směs sl děna na sloučeninu Ia v jedné protickém rozpouštědle (např. nebo isopropanolu nebo jejich Viz např. evropská patentová p (1983).
oučenin IV a VIII být převerj.ádobě zahříváním směsi v Vodě, methanolu, ethanolu měších) na 100 až 200 °C. íihláška 81/26749, FR 254866
Zavedení a odstranění chr schémata III, IV, V) může být oboru známými. Viz např'·. T.W Organic Synthesis, 2.vydání, 1 čuje skupinu, chránící dusík, terč. butoxykarbonyl' (30C), ktef ného anhydridu jak je uvedeno né aminy mohou být typicky zbaý Gt ýnících skupin (reakční rovedeno: postupy obecně v/ eene, Protecting Groups in 1, PG ve schématu V oznafvláště vhodnou skupinou je ý může být odvozen z přísluš schématu IV. BOC-chráněeny chránících skupina zpraye
-36cováním s kyselinou (např. kyselinou trifluoroctovou nebo kyselinou chlorovodíkovou) v postupech dobře známých odborníkům v oboru.
Hýdrogenolýza (reakční schéma III, IV, V) může být provedena pomocí Hg θ balónkové aparatury nebo v Parrově třepačce za přítomnosti katalyzátoru (např. palladia na aktivním uhlí).
Alkylace a arylace aminu (reakční schéma III, IV, VII, IX, XII) může být provedena metodami, které jsou v oboru známé. Vhodné postupy jsou popsány v práci Cortiza L.,
J.Med.Chem. 34, 2242-2247 (1991). Například alkylace nebo arylace mohou být provedeny zpracováním aminového substrátu s halogenidem (např R1 -halo) nebo oxytosylátem: (např.
R1-O-tosylátem) v aprotickém rozpouštědle (např. dimethylformamidu), popřípadě za přítomnosti terciárního aminu (např. triethylaminu) nebo anorganické báze (např. uhličitanu draselného).
Alkylace isoindolonu (reakční schéma III, IV, VII,
IX, X) může být provedena zpracováním isoindolonu se silnou bází (tj. bis(trimethylsilyl)amidem sodným nebo diisoprop.ylamidem lithným) a potom s alkylhalogenidem (např.
O Q
R -halo) nebo alkylsulfonátem (např. R -tosylátem) v inertním rozpouštědle (např. tetrahydrofuranu nebo dimethoxyethanu). Alternativně jak je zřejmé ve schématu X, může být amin IVb zpracován za podmínek tvorby amidu s ketonem vzorce X3 za vzniku hydroxylaktamu XXV, který může být podroben redukčním podmínkám s; takovými redukčními činidla jako je zinek; v kyselině octové nebo triethylsilan v kyselině trifluoroctové' za vzniku IA .
Redukční aminace mohou být použity jako alternativa výše uvedené aminové alkylace a arylace, jestliže R , R nebo R7 je R9R10CH- a R9 a R10 jsou každý nezávisle vodík, alkyl, alkenyl, aryl, heteroar alkyl, cykloalkyl nebo cykloal společně jsou alkylen (tj R^R1 pinu). Taková redukční aminac cováníavaminu s (a) ketonem ne b) NaBH^, NaBH^CN' nebo NaB(ace pouštědlem (např. methanolem) kým rozpouštědlem (napr. acet kyselinou (např. kyselinou oct octovou, kyselinou chlorovodí titanu).
yl, arylalk.yl, heteroarylkylalkyl nebo R^ a R10 %Η- tvoří cykloalkylskue může být prováděna zprávo aldehydem· (R^-C(O)-R^θ), oxy)jH, c) protickým rozifiebo dipolárním aprotic-itrilem) a popřípadě d) ^vou, kyselinou trifluorvou nebo isopropoxidem oii kb
Itieteroaryi, mohou být počitadlům nebo soli mědi ýlační reakce.
Jestliže je R aryl nebo užity přechodové kovy (např. p nebo komplexy) pro navození ar;
Hydrazinolýza ftalimidů dardními způsoby známými v obo Protecting Groups in Organic 8 1991 .
může být prováděna stanu. Viz např. T.W.Greene, ýnthesis, druhé vydání,
N-Alkylace amidu1 (reakční vedena zpracováním s bází (napin schéma VI) může být proNaH, KH, KN/Si(CH3)3/2, butyllithium) v aproticijásledujícím ošetřením s užití P-fosfazanové báze5 D.Seebacha, Angew.Chem.
K2COj, P4-foafazanová báze? nebp kém organickém rozpouštědle s R^-halo nebo R^-O-tosylátem.. Ρφ je popsáno v; práci T.Pietzonka Int.Ed.Engl. 31, 1481, 1992.
Ve schématu VII může být provedena s napříklaď chlorid ritým nebo kyselinou polyfosfo tědlem jako je nitrobenzen, nit asi -20 až 80 °G. Esterifikace obvyklého esterifikačního činic iedel-Craftsova cyklizace hlinitým, fluoridem horečnou a aprotickým rozpouš romethani nebo- sirouhlík př může být prováděna pomocí la (např. kyseliny sírové
Tr em
-38v methanolu) zahříváním na tenlotu refluxu. Ketalizace může být provedena zpracováním s takovými činidly jako je ethylenglykol v organickém rozpouštědle (např. benzenu) za přítomnosti kyselého katalyzátoru (např. kyseliny p-toluensulf onové ). Redukce lithiumaluminiumhydridem (LAl) může být provedena v organickém rozpouštědle (např. tetrahydrofuranu) při teplotě od 0 do 70 °C. Oxidace alkoholů může být prováděna Oppenauerovou oxidací jako je zpracování s terč.butoxidem draselným a benzofenonem nebo jinými postupy známými v oboru. Sulfonace může být provedena pomocí RSO2C1, kde R je alkyl, halogenalkyl nebo aryl v organickém rozpouštědle (např. pyridinu, dichlormethanu) v inertní atmosféře (např. dusíku), popřípadě za přítoimnosti terciární aminové báze (např. triethylaminu).
Sloučeniny vzorce III mohou být také připraveny ze sloučenin vzorce XX jak je popsáno Cortizo-em L., J.Med. Chem. 34, 2242-2247 (1991).
Dehydratace (schéma VIII) může být provedena použitím silné kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová nebo kyselina trifluoroctová.
Hydrogenace (schéma VIII) může být provedena za přítomnosti obvyklého katalyzátoru jako je Pd/C nebo Pt nebo Rh pod atmosférou vodíku.
Adiční reakce uvedená ve schématu IX může být provedena zpracováním IA^ s organokovovým činidlem vzorce XXIV jako je organolithná nebo organohořečnatá sloučenina, kde organo je alkyl nebo aryl.
chema IX) je kyselina přítomnosti tris(triDeoxygenační nebo hydrogenační reakce (s se provádí za přítomnosti silní kyseliny jako trifluoroctová nebo bortrifluoridetherát, za zdroje hydridového jako je triethylsilan nebo
39methylsilyl)silan.
Alkylace ve schématu X báze jako je butyllithium n ný. Předpokládá se, že R1 skupin jak byly definovány
II se provádí za přítomnos ebo bis(trimethylsilylhmid 1 2 v R Q může být jakákoliv dříve.
ti sod; R12
Vzhledem k Swernova oxidace nace reakce jsou oboru.
reakčnímu s , Wittigova obvyklé re chematu; XII, PiAlH^ redukce, olefinace a halogenace/sulfoakce dobře známé odborníkům v
Sloučeniny podle vynál prevenci, stabilizaci nebo rozy u savčích druhů podání sloučeniny pro snížení množ ezu mohou být použity při vyvolání regrese atherosklen terapeuticky účinného množství ství nebo aktivity MTP.
Sloučeniny podle vynál inhibiční aktivitu použitím přihlášky č» 117362 podané ezu mohou být testovány· na postupů podle US patentové 3. září 1993'·
MTP
Sloučeniny podle vynál snižování hladin sérových 1 lesterolu nebo triglycerigú terapeuticky účinného množs množství nebo aktivity MTP.
ezu mohou být také použity při íoidů jako jsou hladiny cho(TG) u savčích druhů, podáním tví sloučeniny pro snížení
Sloučeniny podle vynálézu mohou být použity při léčbě různých jiných stavů nebo chorob použitím činidel, která snižují množs tví/a^^ivitj^ ΜΓΡ. Například sloučeniny podle vynálezu snižují množství n}?bo aktivitu MTP a tím snižují hladiny sérového cholesterolu a TG, a absorpci TG, mastných kyselin a cholesterolu a jspu proto vhodné při léčbě cholesterolemie, hypertriglyceridemie, hyperlipidemie,. pankreatitis, hyperglykemie a obezity.
-40Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou činidla, která snižují aktivitu nebo množství MTP a mohou být podávány různým druhům savců, jako jsou opice, psi, kočky, krysy, lidé atd. v případě potřeby takového ošetření, '^'ato činidla mohou být podávána systemicky jako orálně nebo parenterálně.
Činidla, která snižují aktivitu nebo množství MTP mohou být začleněna do vhodné dávkové systemické formy jako jsou tablety, kapsle, elixíry a injektovatelné přípravky. Uvedené dávkové formy mohou také obsahovat nezbytný fyziologicky přijatelný nosičový materiál, přísadu, lubrikant, pufr, antibakteriální činidlo, činidlo proti hrudkování (jako je mannitol), antioxidanty (kyselinu askorbovou nebo hydrogensiřičitan sodný) a podobně. Orální dávkové formy jsou preferovány i když parenterální formy jsou také dostačující.
Podávaná dávka musí být pečlibě upravena podle věku, hmotnosti a stavu pacienty jakož i podle způsobu podání, dávkové formy a režimu a požadovaného výsledku, ^becně se výše popsané dávkové formy podávajívv množstvích od asi 5 do asi 500 mg na den v jedné nebo rozdělených dávkách jednou až čtyřikrát denně.
Následující příklady představují výhodná provedení vynálezu. Všechny teploty jsou ve °'C pokud není uvedeno jinak.
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1 jflonohydrochlori.d ..N-/1 — (3 · 3-difénylp benzenamidu
A.
,1-Dimethylethylester kysel piperidinyl/karbamové iny /1 -(fenylmethyl )-4K roztoku 4-amino-1-benzyl mmol)..y d-ichlormethanu (150 ml) butyldikarbonátu (25,2 g, 116 n) ml) při O a'C.. Po přidání se rep nosti. Při této teploté se reaW ní směs se odpaří dosucha. Výsl z ethyletheru a získá se sloučeí bílá pevná látka (teplota tání piperidinů (20,0 g, 105 se přikape roztok di-terc.
mol) v dichlormethanu (50 kce ohřeje na teplotu místce udržuje po 2 hodiny. Reakč edný zbytek se rekrystaluje nina A (23,5· g, 76 %) jako 119 až 121 °C).
B.
, 1-Dimethylethylester kysel) iny
4-piperidinylkarbamové ol) sloučeniny A a 25,6 ml ml absolutního ethanolu pevných látek. Po ochlazení palladia na uhlí a smés se átečního tlaku vodíku 280 kPa
Suspenze 64,94 g (0,224 mn) (0,447 mol) kyseliny octové v se zahřívá pro rozpuštění všech se přidá 6,5 g (1 % hmotn.) 10^ třepe v Parrově zařízení za poČ)
-42po 23; hodin. Katalyzátor se odstraní filtrací a roztok se zahustí. Získá se čirý olej, který se rozpustí v 1,5 1 chloroformu. Organické ěásfi se promyjí 3N roztokem KOH nasyceným NaCl (2 x 75 ml). Vodná vrstva se opět extrahuje chlorof ormem-.(5 x 200 ml). Spojené organické podíly se suší (síran sodný) a zahuštěním se získá 65 g bílé pevné látky, která se znovu rozpustí v 1,5 1 chloroformu a promyje se solankou (2 x 200 ml) pro odstranění zbylého acetátu. Spojené vodné vrstvy se opět extrahují a spojené organické podíly se suší (síran sodný) a zahuštěním se získá 40,15 g (90 %) sloučeniny B jako bílé pevné látky (teplota tání 156 až 159 °C).
C. 4-Methylbenzensulfonátový ester í^-fenylbenzenpropanolu
K roztoku tosylchloridu (4,94 g, 25,9 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se přidá 3,3-difenyl-1-propanol (5,00 g,
23,6 mmol) a pyridin (2,86 ml, 35,4 mmol) při teplotě místnosti. Reakce se míchá přes ηοσ při teplotě místnosti. Pro zředění reakční směsi se přidá ethylether (200 ml) a organická vrstva se promyje 1N HCl (50 ml,x 2), nasyceným uhličitanem sodným (50 ml x 2), solankou (50 ml x 2) a suší se nad síranem hořečnátým. Čištění se provede rychlou chromatografií', za plnění a eluce 25% ethylacetátem v hexanu. Čisté frakce se spojí' a odpařením se získá sloučenina C (5,2 g, 60 %) jako bezbarvý olej.
D. 1 ,1-Dimethylethylester kyseliny /1 -(3,3-difenylpropyl)-4-piperidinyl)karbamové
K roztoku sloučeniny C (1,83 g, 5,00 mmol) a sloučeniny B (1 ,00 g, 5,00 mmol) v isopropanolu (25 ml) se přidá uhličitan draselný (1,1 g, 8,00 mmol) Reakční směs se přes noc refluxuje. Po ochlazení na teplotu místnosti a filtraci se filtrát dosucha odpaří. Čištění se provádí rychlou chro-43 matografií za nanášení a eluce methanu. Čisté frakce se spojí čenina D (1,5 g, 76 %) jako be
2,5 % methanolu v dichlora odpařením se získá sloubarvý olej.
E. Hydroohlcriď 1 - (3,3-difenylpropyl)-4-piperidinaminu
K míchanému roztoku; 9,21 v 60 ml dioxanu se přidá 58 ml toku dioxanu'. Směs se míchá 15 ním získá 8,45 g (100 %) slouč látky, obsahující 10 % hmotn. lota tání' 123 až 126 °’C. Vzore tý dioxarrw má teplotu tání' 192 ; (23,34 mmol) sloučeniny D (0,221 mol) 4,0M HCl v rozhodin a potom se zahuštěniny E jako bílé pevné ioxanu podle 1H NMR, tephydrochloridové soli prosaž 194 °C.
F.. N-/1 - (3,3-Difenylpropyl )-4-p iperidin.yl/benzamid
K roztoku sloučeniny E (1C ethylaminu (152 mg, 0,33 mmol) se přidá roztok benzoylchloridi dichlormethanu (0,5 ml) při 0 c směs míchá při 0 °C 10 minut, ř chlormethanem (50 ml), organick ceným roztokem hydrogenuhličita (10 ml) a suší se nad síranem s odpaří. Zbytek se krystaluje z sloučenina F (100 mg, 84 %) jak lota tání 151 až 155 QC).
mg, 0,30 mmol) a triv dichlormethanu (2 ml) .i (46,8 mg, 0,33 mmol) v C. Po přidání' se reakční ěakční směs se zředí diá vrstva se promyje nasynu sodného (10 ml), vodou odným. Roztok se dosucha isopropanolu a získá se o bílé pevná látka (tepG.
Monohydrochloriď
N-/1 - (3,3-d ifenylpropyl)-4-piperÍdinyl/benzamidu
Sloučenina F (100 mg, 0,25 nolu (2 ml) a přidá se 1 N! HCl V
Odpařením směsi se získá slouče mg, 100%) jako bílá pevná látk
249 °C.
mmol) se rozpustí v ethadiethyletheru (0,5 ml), nina podle příkladu 1 (100 a, teplota tání 246 až
-44Elementární analýza pro CIN^O.0,2ffg0 vypočteno 73,94 % C, 7,22 % H, 6,39 % Ν', 8,08 % Cl nalezeno 73,90 % C, 7,18 % ff, 6,40 % Ν', 8,11 % Cl.
Příklad 2
Monoh.ydrochloriď 2-/(3,3-difen.yl-2-propen,yl )-4-piperidinyl/-2,3-dihydro-1 H-isoindol-1-ona
HC!
A. 2-(4-Piperidinyl)-2,3-dihydro-1H-isoindol-1 - on
K roztoku sloučeniny B z příkladu 3. (8,5 g, 26,4 mmol) v ethanolu (65 ml) se přidá kyselina octová (3,5 ml, 52,8 mmol) a potom 10% palladium na aktivním uhlí (0,7 g) pod argonem. Kaše se profoukne dusíkem a míchá se pod tlakem 30Ό kPa plynného vodíku 48 hodin. Heakční R směs se filtruje přes Celite a promyje se ethanolem.. Filtrát se odpaří dosucha. Zbytek se rozpustí ve chloroformu (100 ml) a promyje se 11ST KOH nasyceným chloridem sodným (2 x 30 ml) a suší se nad síranem hořečnatým. Výsledný čirý roztok se odpaří dosucha a azeotropně destiluje s toluenem (2 x 30 ml) a získá se sloučenina A (5r0 g, 77 %) jako bílá pevná látka, teplota tání 137 až 140 °C.
« -45-
B. 3,3-Difen.yl-2-propen-1-ol
K roztoku j^-fenylcinnama Ldeh.ydu (5,0 g, 24,0
- mmol) v toluenu? (100 ml) se př Ldá 1M diisobutylaluminium
- hydriď (26,4 ml, 26,4 mmol) př L 0 °C. Reakční směs se
r míchá při 0 °0 15 minut a porna Lu se pro přerušení reakce
přidá methanol (5 ml). Přidá s 9 IM roztok vínanu sodno-
- -draselného? (150 ml) a směs se míchá při teplotě míst-
nosti přes noc. Reakční směs s s zředí' ethyletherem· (100
ml) a organická vrstva se prom /je solankou (30 ml) a suší
se nad síranem sodným. Odpařen £m se získá sloučenina B
- (3,95 g, 80 %) jako světležlut / olej.
&. 1-Chlor-3,3-difeny1-2-prop ew
K roztoku N-chlorsukcinim idu (1,52 g, 11,4 mmol) v/
dichlormethanu (40 ml) se přid á dimethylsulfiď (1,1 ml,
14,5 mmol) při -40 °C pod argo oem.. Reakční směs se míchá
při -40 °C 10 minut a potom se ohřeje na teplotu míst-
•t nosti na 30 minut. Bílý kalný roztok se znovu ochladí na
-40 °C a přikape se roztok sl oučeniny B (2,17’g, 10,3
mmol) v dichlormethanu (3 ml). Reakce se míchá při -40
- °0 2 hodiny a potom se zředí h exanem· (100 ml). Organická
vrstva se promyje vodou (50 ml ), solankou (50 ml x 2)
t a suší se nad síranem sodným. Odpařením se získá slouče-
• nina C (1,9 g, 81 %) jako bezb arvý olej.
** D. 2-/1-(3,3-Difenyl-2-propeny 1)-4-piperidinyl/-2,3-
dihydro-1K-isoindol-1 -on
* K roztoku sloučeniny A (1 ,63 g, 7,56 mmol) a slou-
čeniny C (1,90 g, 8,32 mmol) v dimethylf ormamidu· (35 ml)
se při teplotě místnosti přidá uhličitan draselný (1,10
g, 7,94 mmol). Reakce se mích^ při 50 °C přes noc·. Reakční
-46směs se odpaří dosucha. Zbytek se rozpustí v dichlormetha nu (150 ml) a promyje se vodou (50 ml x 2), solankou (50 ml x 2) a suší se nad síranem horečnatým. Odpařením se získá surová pevná látka. Čištění se provádí rychlou chro matografif, nanesení a eluce 3% methanolem v dichlormethanu. Čisté frakce se spojí' a odpařením se získá sloučenina D (1,95' g, 63 %) jako bílá pevná látka, teplota tání 164 až 167 °C.
Elementární analýza pro °28^28^2θ*θ’^2® vypočteno 81,24 % C, 6,96 % H, 6,77% N nalezeno^ 81,29 % O, 6,88 % H, 6,79 % NE. Monohydrochlorid) 2-/1 - (3,3-difenyl-2-propen,yl )-4piperidinyl/-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-onu
K roztoku sloučeniny D (200 mg, 0,49 mmol) v methanolu (2 ml) se přidá IN HC1 v ethyletheru (0,5· ml) při teplotě místnosti. Výsledná sál se odfiltruje a promyje se studeným methanolem (2 x 0,5 ml). Po sušení za vysokého vakua se získá sloučenina podle příkladu 2 (160 mg, 80 %) jako bílá pevná látka, teplota tání 231 až
235 °C
Elementární analýza pro> ^28^29^^^2^ »-0,9^0 vypočteno 72,92 % O, 6,73 % H, 7,69 % VI, 6,0?% Ν’ nalezeno 72,99 % 0, 6,91 % H, 7,36 % Cl, 6,06 % N.
Příklad 3Monohydrochlorid' 2,3-dihydro-2-/1-(fenylmethyl)-4-piperidin,yl/-1 H-isoindol-1-onu
• HCI
A. 2-/1 -(Fenylmethyl)-4-pi^eridinyl/-1H-isoindol-1,3(2H)dion
Směs ftalanhydridu (15,0 101 mmol) a 4-amino-1benzylpiperidinu (19,3 g, 101 i|mol) se zahřívá za míchání na olejové lázni až do roztáni směs se udržuje na této teplotě až do opětovného ztuhnutí směsi (asi 30 min). Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti. Čištění se provádí pychlou chromatografií na 1 kg silikagelu, nanášení a el0ce se provádí 30% ethylacetátem v hexanu. Čisté frakc| se spojí a odpařením se získá sloučenina A (25 g, 77'% teplota tání 151 až jako bílá pevná látka, °C.
3. 2,3-Dihydro-2-/1-(fenylmethyl)-4-piperidinyl/-1H-isoindol-1 -on
K roztoku sloučeniny A (20,0 g, 62,5 mmol) v kyselině octové (248 ml) se přidá zijkový prach (28,6· g, 438 mmol) pod argonem. Za mechanického míchání se reakční směs refluxuje přes noc. Reakční směs se zfiltruje přes ^elite, potom se odpaří dosuchj. Přidá se dichlormethan (500 ml) a organická vrstva se genuhličitanem sodným (2 x 100 suší se nad síranem hořečnatým promyje nasyceným hydroml), solankou (100 ml) a Odpařením se získá surový olej. Zbytek se azeotropně destiluje s toluenem (2 x átka. Produkt se rekrystasloučenina B (16 g, 80 %) tání 130 až 133 °C.
ml) a získá se bílá pevná 1 luje z isopropanolu a získá se jako bílá pevná látka (teplota
48C. Monohydrochloriď 2,3-dihydro-2-/1-(fenylmethyl)-4piperidinyl/-1H-isoindol-1-onu
Sloučenina 3 (200 mg, 0,62 mmol) se rozpustí v ethanolu-(3 ml) a přidá se 4N HCI v dioxanu (1 ml). Po 2 minutách při teplotě místnosti se vysráží bílá pevná látka. Pevná látka se odfiltruje a odčerpáním za vakua se získá sloučenina podle příkladu 3 (120 mg, 60 %) jako bílá pevná látka, teplota tání 271 až 274 Q'C.
Elementární analýza pro C20ff23N'2C1 * 0,8 ^28 vypočtena 67,22 % C, 6,94 % H, 7,84 % N nalezeno 66,99 % C, 7,05% H, 8,07% N.
Příklad 4
Monohydrochlorid 2,3-dihydro-2-/1-(3-fenylpropyl)-4piperidinyl/-1H-isoindol-1-onu
HCI
A. 2,3-Dihydro-2-/l-(3-fenylpropyl)-4-piperidinyl/-1 Hisoindol-1-on
K roztoku sloučeniny A z příkladu 2 (300 mg, 1,39 mmol) v dimethylformamidu (8 ml) se přidá 1-brom-3-fenylpropan (276 mg, 1,39 mmolj Aldrich) a uhličitan draselný (201 mg, 1,46 mmol) při teplotě místnosti. Reakční směs se při teplotě místnosti míchá 30 minut a potom se reakční směs zahřívá na 50 °C 4 hodiny. Reakční směs se ochladí ní reakční směsi se přidá cké vrstva se promyje ml x 2) a suší se nad íženého tlaku se získá rychlou chromatografii a eluuje 0,5% methanolem 1,2 % methanolu v dichlo e spojí a odpařením se £) jako bezbarvý olej.
na teplotu místností. Pro zředě dichlormethan (100 ml) a organi vodou (50 ml x 2), solankou (50 síranem sodným. Odpařením za sn surový olej. Čištění se provádí na silikagelu (50 g), nanáší se v dichlormethanu (1,5 1), potom methanu (1,0 1). Čisté frakce s získá sloučenina A (400 mg, 84
-2-/1 -(3-fenylpropyl)-4B. Monohydrochlorid 2,3-dihydrp piperidinyl/-1H-isoindol-1-dnu mmol) se rozpustí ve 20% Přidá se roztok 1M HCl v ysráží se HCl sůl a odfil . Výsledná pevná látka se C přes noc a získá se , 80 %) jako bílá pevná °C.
1N2O
7,55 % N, 9,56 % Cl 7,60 % N, 9,63. % Cl.
Sloučenina A (400 mg, 1,20 methanolu v ethyletheru (2 ml), ethyletheru (4 ml, 4,0 mmol). V truje se a promyje ethyletherem suší za vysokého vakua při 60 sloučenina z příkladu 4 (320 mg látka, teplota tání 229 až 231 Elementární analýza pro G22H2^C vypočteno 71,24 % C, 7,34 % H, naneseno 70,96 % C,. 7,42 % H,
Příklad 5
Monohydrochlorid 2-/1 - (5,5-difqnylpentyl)-4-piperidinyl/
2,3-dihydro-1H-isoindol-1 -onu
-50A. /?>-Fen,ylbenzenpropanal
K roztoku oxalylchloridu (2,0M v dichlormethanu:,
1,53 nil, 30» 7 mmol) v dichlormethanu (100 ml) se přidá po kapkách roztok dimethylsulfoxidu (4,35 ml, 61,4 mmol) v dichlormethanu (9 ml).při -70 °G. Po přídavku se reakční směs míchá při -70 °C 30 minut, potom se přikape roztok
3,3-difenyl-1-propanolu (5,0 g, 23,6 mmol) v dichlormethanu (10 ml). Reakční směs se míchá 1 hodinu při -70 °G. Přidá se triethylamin (27 mi, 141 mmol) a reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti. Pro zředění reakční' směsi se přidá ethylether (300 ml), organická vrstva se promyje vodou (2 x 100 ml), 1N HCI (2 x 100 ml) nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 100 ml), solankou (2 x 100 mol) a suší se nad síranem hořečnatým. Odpařením se získá sloučenina A (5,0 g, 100 %) jako nažlou lý olej.
3. Ethylesten- kyseliny (E)-5,5-difenyl-2-pentenové
K suspenzi hydridu sodného (1,14 g, 28,6 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml) se přikape roztok triethylfosfonacetátu (6,13 ml, 3θ,9 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) při 0 °C. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 20 minut (roztok je čirý), potom se znovu ochladl na -78 °C« Po kapkách se přidá roztok sloučeniny A (5,0 g, 23,8 mmol) v tetrahydrofuranu: (5 ml) .· Reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti a přeruší se reakce nasyceným roztokem chloridu amonného (5 ml). Pro zředění reakční směsi se přidá ethylether (200 ml) a organická vrstva se promyje vodou (2 x 50 ml), solankou (2 x 50 ml) a suší se nad síranem horečnatými. Odpařením se získá surový olej. Čištění se provede rychlou chromatografií na 250 g silikagelu, nanášení a eluce se provede 6 % ethylacetátu v hexanu. Čisté frakce se spojí a odpařením se získá sloučenina B (5,0 g, 75 %) jako bezbarvý olej.
-51C. (E)-5,5-Difenyl-2-penten-1K roztoku sloučeniny B (4, g, 17,8 mmol) v toluenu (30 ml) při 0 °C se přikape dilísobutylaluminium hydrid (1,OM v- toluenu) (39,1 ml, 39,1 mmol), Reakce se míchá při °C 1 hodinu. Reakce se přeruší methanolem (5 ml). Přidá o (1 M, 200 ml) a reakční se ethylether (200 ml) a se roztok vínanu sodnodraselnéh směs se míchá 3,5 hodiny. Přídě organická vrstva se promyje vo<jou (2 x 50 ml), solankou (2 x 50 ml) a suší se nad sírapem hořečnatým. Odpařením se získá surový olej. Čištění £ matografií na 300 g silikagelu ethylacetátem v hexanu. Čisté : ním se získá sloučenina 0 jako e provádí rychlou chronanášení a eluce 20% rakce se spojí a odpařebezbarvý olej' (3,6 g, 85 %).
D. (E)-1-Chlor-5,5-difenyl-2-ppnten
K roztoku N-chlorsukcinimidu (2,22 g, 16,6 mmol) v dichlormethanu (50 ml) při -40oC se po kapkách přidá methylsulfid (1,55 ml, 21,1 mmol). Reakční směs se míchá při -40 °C 10 minut a pak se ohřeje na teplotu místnosti na 30 minut ..Reakce se znovu ochladí na -40 °G a přikape se roztok sloučeniny C (3,6 g, 15,1 mmol) v dichlormethanu (5 ml).· Reakční směs se míchá při -40 °C 2 hodiny a pak se na 30 minut ohřeje na teplotu místnosti. Pro zředění reakční směsi se přidá hexan (300 ml) a organická vrstva se promyje vodou (2 x 5Í0 ml), solankou (2 x 50 ml) a suší se nad síranem hořečnatým. Odpařením se získá sloučenina D (3,4 g, 87%) jako bezbarvým olej;.
E.
(E)-2-/1 -(5,5-Difenyl-2-peritenyl)-4-piperidinyl/2,3~dihydro-1H-isoindol-1-Qn příkladu 2 (800 mg, 3,70 ml) se přidá sloučenina D zvoóý uhličitan draselný
K roztoku sloučeniny A z mmol) v dimethylformamidu (20 (952 mg, 3,70 mmol) a potom be (536
-52mg, 3,89 mmol)* Reakční směs se míchá při 50 °C 3 hodiny. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti. Pro zředění reakční směsi se přidá ethylacetát (1OU ml) a organická vrstva se promyje vodou (2 x 50 ml), solankou (2 x 50 ml) a suší se nad síranem sodným. Odpařením se získá surový olej·. Čištění se provádí rychlou chromatografií na 100 g silikagelu, nanesení a eluce 2 % methanolu v dichlormethanu. Čisté frakce se spojí a odpařením se získá sloučenina E (1,0 g, 62 %) jako bílá pevná látka (teplota tání 136 až 141 °O).
F* 2-/1 -(5,5-Difenylpentyl)-4-piperidinyl/-2,3-dihydro1H-isoindol-1-on
K roztoku sloučeniny E (500 mg, 1,36 mmol) v ethanolu (10 ml) se přidá 10% palladium na aktivním uhlí (50 mg) pod argonem·, při teplotě místnosti. K roztoku se připojí vodíkový balónek.. Hydrogenuje se přes noc. ^eakční směs se odfiltruje přes Celite a filtrát se odpaří dosucha Čištění se provádí rychlou chromatografií na 100 g silikagelu, nanesení a eluce 2,5 % methanolu v dichlormethanu. Čisté frakce se spojí a odpařením se získá sloučenina F (400 mg, 80 %) jako bílá pevná látka, teplota tání 121 až 124 °C.
G, Monohydrochlorid 2-/1 -(5,5-difenylpentyl)-4-piperidinyl/-2,3-dihydro-1 H-isoindol-1-onu
Sloučenina F (400 mg, 0,91 mmol) se rozpustí ve 20% methanolu v ethyletheru (2 ml). Přidá se roztok 1M HCl v ethyletheru: (4 ml, 4,0 mmol). HCl sůl se vysráží a odfiltruje a promyje se ethyletherem. Výsledná pevná látka se su ší za vysokého vakua při 60 °C přes noc a získá se sloučenina z příkladu 5 (320 mg, 80 %) jako bílá pevná látka (teplota tání 208 až 211 °C).
-53piN2O
7,90 % N, 7,46 % Cl j 7,82 % N, 7,56 % Cl.
Elementární analýza pro G30H35 vypočteno 75,θ5 % C, 7,43 % H, nalezeno 75 >54 % C, 7,54 % H,
Příklad. 6
Monohydrochlorid N-/1 -(3,3-difpnylpropyl)-4-piperidinyl/cyklohexankarboxamidu?
A..
N-/1-(3,3-Difenylpropyl)-4piperidinyl/-cyklohexankarboxamidv g (1,22 mmol) sloučeniny E 4-dimethylaminopyridinu v pod argonem se přidá 296 /ul (1,28 mmol) cyklohexylteplotu místnosti se směs ylenchloridem a vodou. Orná vrstva se zalkalizuje chloridem. Spojené orgadný) a zahuštěním se získá ší za vysokého vakua. Suroromatografií na silikalenchloridem/methanolem. čním se získá 438 mg (88 %) té pevné látky.
K míchanému roztoku 405 m z příkladu 1 a 7 mg (5 mol %) ml methylenchloridu při 0 °C /ul (3,67 mmol) pyridinu a 171 karbonylchloridu. Po ohřátí na míchá 1 hodinu a zředí se meth ganické podíly se oddělí a vod 1M KOPT a extrahuje se methylen; nické podíly se suší (síran so žlutá pevná látka, která se su vý produkt se čistí rychlou clj gelu (80 g) za eluce 9:1 methy Oisté frakce se spojí a zahušt sloučeniny A jako čiré, sklovi “543. Monohydrochlorid N-/1 - (3,3-dif enylprop.yl )-4-piperidinyl/cyklohexankarboxamidu
K roztoku 430 mg (1,06 mmol) sloučeniny A ve 4 ml methylenchloridu se přidá 2,12 ml (2,12 mmol) 1,0M roztoku chlorovodíku v diethyletheru. Zakalený bílý roztok se zahustí a suší se za vakua a získá se 375 mg (76 sloučeniny z příkladu 6 jako bílé pevné látky, teploty tá ní nad 250 °C.
Elementární analýza pro CgyH^^NgOCl vypočteno 73,53 % 0, 8,46 % H, 6,35 % Ν', 8,04 % 01 nalezeno 73,38 % C, 8,52 % H', 6,16 % N, 7,97 % Cl.
Příklad 7
Monohydrochlorid 2-/1-(3-butenyl)-4-piperidinyl/-2,3 dihydro-1H-isoindol-1-onu
A. Ethylester kyseliny 3-butyl-2-heptenové
K suspenzi hydridu sodného (60% v minerálním oleji) (1,01 g, 25,3 mmol) v tetrahydrofuranu (40 ml) se přikape roztok triethylfosfonoacetátu (5,44 ml, 27,4 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) při 0 °C. Reakční směs se ohřej na teplotu místnosti a v míchání se pokračuje doku roztok není Čirý. Reakční směs se znovu ochladí na -78 °C a přikape se roztok 5-nonanonu (3,0 g, 21,1 mmol) v tetrahydro
-55furanu (5 ml)* Reakční směs se míchá při -78 °C 1 hodinu.
Keakční směs se ohřeje na teplbtu místnosti' a rozruší (5 ml). Pro zředění reakční ml) a organická vrstva se se nasyceným chloridem amonným směsi se přidá ethylether (200 promyje vodou (2 x 50 ml), solfenkou (2 x 50 ml) a suší se nad síranem hořečnatým. čištění se provádí rychlou chromatografií na 400 g silikagelu, nanesení a eluce 15% ethylacetátem v hexanu. Či odpařením se získá sloučenina barvý olej.
sté frakce se spojí a 4 (1,63 g, 37%) jako bez3. 3-3utyl-2-hepten-1-ol
K roztoku sloučeniny A (1 (20 ml) při 0 °0 se přidá rozt ridu (IM roztok v toluenu, 16, směs se míchá při teplotě míst se methanolem (5 ml). Přidá se ného (1M, 100 ml) a směs se mí ethylether (100 ml) a organický (2 x 50 ml'), solankou (2 x 50 hořečnatým. Odpařením se získá jako bezbarvý'7 olej.
,63 gr, 7,69 mmol) v toluenu Dk diisobutylaluminiumhyd9 ml, 16,9 mmol). Reakční aosti 10 minut a přeruší roztok vínanu sodnodrasel^há přes noc. Přidá se vrstva se promyje vodou (ni) a suší se nad síranem sloučenina 3 (1,30 g, 99%)
C.3-3utyl-2-hepten-1-yl-chlori
K suspenzi N-chlorsukcini dichlormethanu (20 ml) při -40 methylsulfidu (0,79 ml, 10,7 m Po přídavku se reakce ohřeje n minut. Reakce se znovu ochladí 3 (1,3 g, 7,65 mmol) v dichlor! míchá při -40 °C 2 hodiny a oh nosti. Pro zředění reakční smě nidu (1,12 g, 8,42 mmol) v υ0 se přikape roztok mol) v dichlormethanu (1 ml), a teplotu místnosti na 30 na -40 °C a přidá se roztok methanu (2 ml). Reakce se řeje se na teplotu místsi se přidá hexan (150 ml)
-56a organická vrstva se promyje vodou (2 x 50 ml), solankou (2 x 50 ml) a suší se nad síranem sodným. Odpařením se získá sloučenina C (860 mg, 60 %) jako bezbarvý olej.
D. 2-/1 -(3-Qutyl-2-heptenyl)-4-piperidinyl/-2,3-dihydro1H-isoindol-í-on
K roztoku sloučeniny A z příkladu 2 (974 mg, 4,51 mmol) v dimet&ylformamidu (14 ml) se přidá roztok sloučeniny C (850 mg, 4,51 mmol) v dimethylformamidu (2 ml), potom bezvodý uhličitan draselný (653 mg, 4,74 mmol).
Reakce se míchá při 50 °C 3 hodiny. Reakce se ochladí na teplotu místnosti. Pro zředění reakční směsi se přidá ethylacetát (100 ml) a organická vrstva se promyje vodou (2 x 50 ml), solankou (2 x 50 ml) a suší se nad síranem hořečnatým. Odpařením se získá surový olej. Čištění se provede rychlou chromatografií na silikagelu a eluce se provede, stejně jako nanášení, 2% methanolem· v dichlormethanu. Čisté frakce se spojí a odpařením se získá sloučenina D (1,13 g, 68 %) jako bezbarvý olej'.
E. 2-/1 -(3-3utylheptyl )-4-piperidinyl/-2,3-dihydro-1Hisoindol-1-on
K roztoku sloučeniny D (500 mg, 1,36 mmol) v ethanolu (10 ml) se přidá 10% palladium na aktivním uhlí (50 mg) pod argonovou atmosférou při teplotě místhosti. Argon nad reakční směsí se nahradí' vodíkem. K roztoku se připojí vodíkový balónek. Hydrogenuje se přes noc. Reakční směs se odfiltruje přes Celite a filtrát se odpaří dosucha. Čištění se provede rychlou chromatografií na 100 g silikagelu, nanesení a eluce 2,5 % methanolu v dichlormethanu. Čisté frakce se spojí a odpaří. Získá se sloučenina F (480 mg, 95 %) jako voskovitá pevná látka.
F. Monohydrochlorid 2-/1-(3-bu
2,3-dihydro-1H-isoindol-1 -oň ylheptyl)-4-piperidinyl/Vy mmol) se rozpustí ve 20 % Přidá se roztok 1M HC1 v sráží se HC1 sůl a odfilVýsledná pevná látka
Sloučenina E (480 mg, 1,3Q methanolu v ethyletheru (2 ml) ethyletheru (4 ml, 4,0 mmol). truje se a promyje ethylethere se suší za vysokého vakua při sloučeniny z příkladu 7 (300 mg látka (teplota tání 185 - 187 Elementární analýza pro ^24^39 vypočteno 69,29 % C, 9,69 % H, nalezeno 69,17 % C, 9,75 % H,
Příklad 8
C přes noc a získá se , 62 %) jako bílá pevná Ό).
01N20 .0,5 H2O
6,73 % N, 8,52 % Cl 6,88 % Ν', 8,91 % Cl.
Monohydrochlorid N-/1 -(3,3-difbnylpropyl)-4-piperidinyl/pentanamidu;
A. N-/1 - (3,3-Eif enylpr opyl)-4-{i)ipe rid iny 1/pentanamid (1,16 mmol) sloučeniny E -dimethylaminopyridinu v pod argonem se přidá 282 /Ul <1,22 mol) valerylchlo nosti se směs jednu hodinu
K míchanému roztoku 3θ5 mg z příkladu 1a 7 mg (5 mol %) 4 ml methylenchlóridu při 0 °C;
/ul (3,49 mmol) pyridinu a 147 ridu. Po ohřátí na teplotu míst
-58míchá a zředí se methylenchloridem a vodou. Organické vrstvy se oddělí a vodná vrstva se zalkalizuje 1M KOH a extrahuje se methylenchloridem. Spojené organické vrstvy se suší (síran sodný) a zahuštěním se získá žlutá pevná látka, která se suší za vysokého vakua. Surový produkt se čistí rychlou chromatografií na silikagelu (75 g) za eluce 9515 methylenchloridem/methanolem. Čisté frakce se spojí a zahuštěním se získá 334 mg (76%) sloučeniny A jako čiré, skelné pevné látky, teplota tání 126 až 128 °C.
3. Monohydrochloriď N-/l-(3,3-difenylpropyl)-4-piperidinyl/pentamidu
K roztoku 319 mg (0,84 mmol) sloučeniny A ve 4 ml methylenchloridu se přidá 1,68 ml (1,68 mmol) 1 ,0M roztoku chlorovodíku v diethyletheru a heterogenní směs se: míchá 30 minut. Výsledná sraženina se odfiltruje, promyje se etherem a suší se za vakua a získá se 327 mg (72 %) sloučeniny podle příkladui 8 jako žluté pevná látky, teplota tání 189 až 191 °G:.
Elementární analýza pro 025^5^2001+0,3 vypočteno 71,41 % C, 8,54 % ÍT, 6,66 % N, 8,43 % Ol nalezeno 71,56 % C, 8,46 % ff, 6,51 % N, 8,66 % Cl.
Příklad 9
Monohydrochloriď (E)-2,3-dih.ydro-2-/1 -/3- (2-fenoxyfenyl)2-propenyl/-4-piperidin,yl/-1 H-isoindol-1 - onu
59A. 2-Fenoxybenzenmethanol
K roztoku kyseliny 2-fenox mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml /benzoové (5,0 g, 23,3 ) se přikape roztok lithiumaluminiumhydridu (1M v tetrahydrofuranu, 23,3 ml, 23,3 mmol) při 0 QC. Reakce se nechá nostii a v míchání se pokračuje? ruší methanolem (5 ml) a přidá draselného (100 ml),. Směs se mí ti přes noc. Přidá se ethylethe vrstva se promyje vodou (2 x 50 ml) a sudí se nad síranem? hořeč sloučenina A (4,65 g, 99 %) jak
B. 2-Fenoxybenzaldehyd ohřát na teplotu místB hodin. Reakce se přese 1M roztok vínanu sodnochá při teplotě místnos(200 ml) a organická ml), solankou (2 x 50 natým. Odpařením se získá o bezbarvý olej.
K roztoku oxalylchloridu
15,1 ml, 30,3 mmol) v dichlorm se přikape roztok dimethylsulf v dichlormethapu (5 ml) Po při -70 QČ 30 minut, potom se přik (4,65 g, 23,3 mmol) v dichlorm se míchá při -70 °'C 1 hodinu, ml) a reakční směs se nechá oh Pro zředění reakční směsi se p a organická vrstva se promyje (2 x 100 mlúí, nasyceným roztok ného (2 x 100 ml) a solankou ( síranem hořečnatým. Odpařením nažloutlý olej; (4,63 g, 100 %) (2,0 M v dichlormethanu, thanu (100 ml) při xidu (4,25 ml, 60,6. mmol) ánf se reakce míchá při pe? roztok sloučeniny A thanu (10 ml). Reakční směs 'řidá se triethylamin (27 át na teplotu místnosti, idá eth.ylether (300 ml) odou (2 x 100 ml), 1N HCl m hydrogenuhličitanu.' sodx 100 ml) a suší se nad e získá sloučenina B jako •70 °C
C. Ethylester kyseliny (E)-3-(2-fenoxyfenyl)-2-propenové (1,12 g, 28,1 mmol) v tetraroztok triethylfosfonaceK suspenzi hydridu sodného hydrofuranu (50 ml) se přikape
-60tátu (6,04 ml, 30,4 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) při 0 °C. Potom se reakční směs míchá při teplotě místnosti 20 minut (roztok byl čirý). Reakce se znovu ochladí na -78 a'c a přikape se roztok sloučeniny A (4,63 g, 23,4 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml). Reakce se ohřeje na teplotu místnosti a přeruší se nasyceným roztokem chloridu amonného (5 ml). Pro zředění reakce se přidá ethylether (200 ml) a organická vrstva se promyje?vodou (2 x 50 ml), solankou (2 x 50 ml) a suší se nad síranem hořečnatým. Odpařením se získá surový olej'. Čištění se provede rychlou chromatografií na 500 g silikagelu, nanesení a eluce se provádí 10% ethylacertátem v hexanu. Čisté frakce se spojí a odpařením se získá sloučenina C (6,0g, 96 %) jako bezbervý olej
D. (E)-3-(2-Fenoxyfenyl)-2-propenol
IC roztoku sloučeniny G (2,5 g, 9,33 mmol) v toluenu při 0 σΌ se přikape roztok diisobutylaluminiumhydridu (1 ,0M v toluenu)(20,5 ml, 20,5· mmol). Reakce se míchá při 0 °C 1 hodinu. Reakce se přeruší methanolem· (5 ml). Přidá se IM roztok vínanu sodnodraselného; (100 ml) a reakční směs se míchá 3,5 hodiny. Přidá se ethylether (200 ml) a organická vrstva se promyje vodou (2 x 50 ml), solankou (2 x 50 ml) a suší se nad síranem horečnatým. Odpařením se získá surový olej. Čištění se provede rychlou chromatografií na 300 g silikagelu, nanesení a eluce 20% ethylacetátem v hexanach. Čisté frakce se spojí a.Odpařením se získá sloučenina D (1,85 g, 88 %) jako bezbarvý olejh
-61E. (E)-1-(3-Chlor-l-propenyl)-2-fenoxybenzen
K roztoku N-chlorsukcinim]Ídu (1,11 g, 8,33 mmol) v dichlormethanu (20 ml) se přikape při -40 °C methylsulfid (0,78 ml, 10,6 mmol)* Reakce se míchá při -40 °C minut, potom se ohřeje na 3 nosti. Reakce se znovu ochladí roztok sloučeniny D (1,71 g, 7 Reakce se míchá při -40 °C 3 h teplotu místnosti na 30 minut xan (100 ml) a organická vrstv 50 ml), solankou (2 x 50 ml), natým. Odpařením se získá slou jako bezbarvý olej*,.
minut na teplotu místná -40 °C a přikape se 57 mmol) v dichlormethanu'. diny, potom se ohřeje na Pro zředění se přidá hese promyje vodou (2 x suší se nad síranem hořeč· enina E (1,72 g, 93 %)
F. (E)-2,3-Dihydro-2-/1 -/3-(2-fenoxyfenyl)-2-propenyl/4-piperidinyl/-1 H-ísoindol-!l-on
K roztoku sloučeniny A z příkladu 2 (0,88 g, 4,09 mmol) v dimethylformamidu (10 jnl) se přidá roztok slouiimethylformamidu (2 ml) mg, 4,29 mmol) Reakční 4n. Reakce se ochladí na (100 ml) se přidá pro zřese promyje vodou (2 x 50 ší se nad síranem hořečvý olej. Čištění se prove50 g silikagelu, nanesení a čeniny E (1,0 g, 4,09 mmol) v a potom uhličitan draselný (59 směs se míchá při 50 °C 14 hod teplotu místnosti. Etjylether dění reakce a organická vrstva ml), solankou (2 x 50 ml) a su natým. Odpařením se získá suro de rychlou chromatografií na 1 eluce se provede 2% methanolem^ v dichlormethanu. Čisté získá sloučenina F (1,1 frakce se spojí a odpařením se g, 63 %) jako bezbarvý olej.
-62G. Monohydrochlorid (E)-2,3-dihydro-2-/l-/3-(2-fenoxyfenyl)-2-propenyl/-4-piperidinyl/-1H-isoindol-1-onu
K roztoku sloučeniny F (500 mg, 1,15 mmol) v ethyletheruímethanolu (2 ml, 5:1) se přidá IM HCI v ethyletheru (1,5 ml, 1,5 mmol). Z roztoku se vysráží HCI sůl. Tato sůl se odfiltruje a suší se při 60 °C za vakua a získá se sloučenina z příkladu 9 (300 mg, 55 %) jako bílá pevná látka, teplota tání 215 až 218 °C.
Elementární analýza pro.. C28H2gClN202:
vypočteno 72,95% C, 6,34% H, 6,08% N, 7,69% Cl nalezeno 72,49 % C, 6,39 % íT, 6,04 % N, 7,37'% Cl.
Příklad 10
Monohydrochlorid 2,3-dihydro-2-/1-/3-(2-methoxyfenyl)propyl/-4-piperidinyl/-1 H-isoindol-1-onu
A. 2-Methoxybenzenpropanol
K roztoku kyseliny 3-(2-methoxyfenyl)propionové (2,0
11,1 mmol) v tetrahydrofuranu (25 ml) se přikape při 0 roztok lithiumaluminiumhydridu
11,1 ml, 11,1 mmol). Reakce se nosti a v míchání se pokračuje rusí methanol (5 ml), a roztok (100 ml).· Smě.s se míchá při te Přidá se ethylether (200 ml) a (1M v tetrahydrofuranu, ohřeje na teplotu místpřes noc. Reakce se pře1? vínanu sodnodraselného lotě místnosti přes. noc. organická vrstva se prou (2 x 50 ml) a suší se myje vodou (2 x 50 ml), solankc nad síranem hořečnatým. Odpařením se získá sloučenina A (1,5 g, 81 %) jako bezbarvý clej.
B. 1 -(3-Prompropyl)-2-methoxybi nzen
K roztoku sloučeniny A (62Ό mg, 3,73 mmol) a trifenylfosfinu (1,08 g, 4,11 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se přidá N-bromsukcinimid (731 mg, 4,11 mmol) při 0 ®C.. Reakce se míchá při 0 °C po 2 hodiny. Pro zředění se přidá dichlormethan (100 ml) a organická vrstva se promyje vodou (2 x 50 ml), solankou (2 x 50 ml) a suší se nad síranem hořečnatým. Čištění se provádí rychlou chromatografií na 100 g silikagelu, nanesení a eluce se provádí 10% dichlormethanem v hexanu. Čisté frakce se spojí a odpařením se získá sloučenina B (582 mg, 68 %) jako bezbarvý olej.
C. 2,3-Dihydro-2-/l-/3-(methox dinyl/-1H-isoindol-1-on ýfenyl)propyl/-4-piperioříkladu 2 (549 mg, 2,54 ml) se přidá roztok sloučemethylformamidu (1 ml) a mg, 2,80 mmol). Reakce .se <ční směs se ochladí na reakční směsi se přidá vrstva se promyje vodou kl) a suší se nad síranem horový olej. čištění se pro150 g silikagelu, nanesení dtL
K roztoku sloučeniny A z mmol) v dimethylformamidu (10 niny B (582 mg, 2,54 mmol) v potom uhličitan draselný (386 míchá při 50 °G 14 hodin. Rea teplotu místnosti. Pro zředění ethylether (100 ml) a organická (2 x 50 ml), solankou (2 x 50 řečnatý. Odpařením se získá su vede rychlou chromatografií na
-64a eluce se provede 2 % methanolu v dichlormethanu. Čisté frakce se spojí a odpařením se získá sloučenina C (560 mg, 61 %) jako bezbarvý olej'.
D. Monohydrochlorid 2,3-dihydro-2-/1-/3-(2-methoxyfenyl)propyl/-4-piperidinyl/-1H-isoindol-1 -onu
K roztoku sloučeniny C (500 mg, 1,37 mmol) v methanolu (2 ml) se přidá 1M HCl v ethyletheru (1,5 ml, 1,5 mmol). Směs se odpaří a suší při 70 °C za vakua. Získá se sloučenina z příkladu 10 (300 mg, 60 %) jako nažloutlá pevná látka, tající při 191 až 195 °C.
Analýza pro σ23^29θ^^2θ2+ θ’3 θ vypočteno 67,98 % C, 7,34 % H, 6,89 % N, 8,72 % Cl nalezeno 67,92 % C, 7,63 % H, 6,75 % Ν’, 8,54 % Cl.
Příklad 11
6-Fluor-3,4-dihydro-3-//4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl/-methyl/-1(2H)-naftalenon
A. Ethylesterr kyseliny /X -acetyl-3-fluorbenzenpropanové
K roztoku 500 ml 10% dimethylformamidu v benzenu se přidá 58,6% NaH (41 g, 1,0 mol) ochlazenému na ledové lázni, se přidá ethylacetoacetát (130 g, 1,0 mol). Reakce
-6530 minut a přidá se m-fluorReakce se zahřívá pod 1 sraženina, která se pak o vody, okyselí se koncerasí' etheru a benzenu.. Orgasolankou, suší se nad síkuu^ Surový produkt se se míchá při teplotě místnosti benzylchlorid (145 g, 1,0 ml), refluxem 3 hodiny a vznikne NaO odfiltruje. Filtrát se nalije d trovanou HCl a extrahuje se smě nická vrstva se promyje vodou, raném; sodným a zahustí se ve va čistí destilaci (112 až 119 °C/25 mm Hg) a získá se sloučenina A (133 g, 56 %).
Elementární analýza pro· vypočteno 65,53 % C, 6,35 % H nalezeno? 65,56 % C, 6,12 % H3.. Diethylester kyseliny 2-ace t^y 1-2-/( 3-f luorf enyl )methyl/~ butanové
Postupuje se jak je popsárí Použijí se následující množství 0,546 mol), ethylchloracetát (6 NaH’ (22,36 g, 0,546 mol) a 400 benzenu. Doba refluxu při této produkt se čistí destilací při získá se sloučenina 9 (119 g, o dříve pro sloučeninu A. látek: sloučenina A (130 g, g, 0,546 mol), 58,6 % ml 20% dimethylformamidu v reakci je 21 hodin a surový 135 až 158 °C/0,2 mmHg a %).
fluorfenyl)methyl/butanC. Diethylester kyseliny/ 2-/(3· diové
K roztoku sloučeniny B (1 ml vody se přidá NaOH (45 g, 1 refluxuje 23 hodin. Reakce se nosti a reakční směs se promyj v
umístí na ledovou lázeň, okyse a získá se sraženina. Surový p cí a rekrystaluje se z Jjorkého nina G (57,8 g, 69 %), teplota
9,3 g, 0,368 mol) v 550
JO mol) a reakční směs se chladí' na teplotu? místetherem. Vodná vrstva se í se koncentrovanou HCl odukfc se odstraní filtrabenzenu;. Získá se sloučetání 120,5 až 121 ,5 °C.
-66Elementární analýza prn C^H^FO^:
vypočteno: 58,41 % O, 4,90 % H nalezeno 58,91 % C, 5,10 % H.
D. 3-/(3-Fluorfenyl)methyl/-3,4-dihydro-2,5-furandion
K roztoku sloučeniny C (43,0 g, 0,19 mol) ve 100 ml acetanhydridu se přidá 8 ml kyseliny octové. Reakce se zahřívá na teplotu; refluxu 20 minut a zahustí se do sucha se suchým benzenem·. Surový produkt se rozpustí' v 10 ml benzenu, přidá se 70 ml sloučeniny B a chladí se přitom na ledové lázni, vytvoří se pevná krystalická látka. Krystaly se oddělí filtrací a rekrystalují se z isopropanolu/škála pro B. Krystaly se oddělí filtrací a získá se sloučenina D (24,0 g, 61 %), teplota tání 55 až 57 °C.
Elementární analýza pro C^H^FO^ vypočteno 63,46% C, 4,36 % H nalezeno 63,92 % C, 5,25% H.
E. Kyselina 7-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-2-naftalenkarboxylová
Ke 500 ml nitrobenzenu se pomalu přidá AlGl^ (30,66 g, 0,23 mol) a sloučenina D (23,g, 0,115 mol) při udír žování teploty mezi 20 až 25 °C. Reakce se míchá při teplotě místnosti 67 hodin a nalije se pak do směsi 360 g ledu’a 170 ml koncentrované HCl. Nitrobenzen se pak odstraní destilací. Surový produkti se krystaluje v ledové lázni a rekrystaluje z benzenu/podle B a získá se sloučeninu: E (20,0 g, 84 %), teplota tání 146 až 147 aC* Elementární analýza pro C^H^FO^í vypočteno 63,46 % C, 4,36 % H nalezeno 63,54 % C, 4,48 % H.
-67F. Methylesterr kyseliny 7-fluor oxo-2-naftalen-karboxylové
K roztoku sloučeniny E (5, methanolu se přidá 1 ml koncent Reakční směs se zahřívá na tep Reakční směs se zahustí za vaku acetát a 5% hydrogenuhličitan s|
-1 ,2,3,4-tetrahydro-40 g'» 0,024 mol) ve 25 ml rované kyseliny sírové, otu refluxu 40 hodin.· a a rozdělí se mezi ethylodný. Organická vrstva , suší se nad síranem se dále promyje vodou, solankou sodným a zahustí se ve vakuu, ^urový produkt se krystaluje ve směsi ethylacetátu a soustavy 3 a rekrystaluje se z horké soustavy 3 a získá s e sloučenina F (4,9 g,
%), teplota tání 90 až 92
FO.
Elementární analýza:pro vypočteno 64,86 % C, 4,99 % ΓΓ nalezeno 65,21 % 0, 5,21 % ΪΓ.
-3*,4z-dihydrospiro/1 , 3-3 '-karboxylové kyseliny
G. Methylester kyseliny 6-fluoř d.ioxolan>2,1 ' (2 *H)-naf talen/·
K roztoku sloučeniny F (103,4 g, 0,465 mol) v 700 ml suchého benzenu se přidá ethylenglykol (78,5 ml, 1,395 mol) a potom katalytické množství p-toluensulfonové kyseliny. Reakce se zahřívá na teplotu refluxu 66 hodin. Reakční směs se zahustí za vakha a krystaluje se z methanolu. Získá se sloučeninaG (82 g, 66 %), teplota tání 79 až 81 °G. <
Elementární analýza pro- G^íT^jíO^ vypočteno 63,15% G, 5,67 % Hj nalezeno 63,13 % C, 5,82 % H.
1,3-dioxolan-2,1 '(2 zHjumhydridu (11,25 g, 0,296 rofuranu se přidá roztok
1) ve 300 ml tetrahydroH’. 6-Fluor-3 ', 4 '-dihydrospiro/ naftalen/-3'-methanol
K suspenzi lithiumalumini mol) v 700 ml suchého tetrahyd sloučeninv G (78,8 g, 0,296 mo
-68furanu. Reakce se zahřívá na teplotu refluxu 17 hodin a za chlazení se přidá 22,5 ml vody a 18 ml 10% NaOfT. Reakc se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Reakční směs se filtruje a filtrát se zahusti za vakua a získá se sloučenina H (69,4 g, 78 %).
Elementární analýza pro C^H^FO^ vypočteno 65,53 % C, 6,35% H nalezeno 65,82 % C, 6,72 % H.
I. Methansulfonátový ester 6-fluor-3',4*-dihydrospiro/1 ,3 óioxolan-2,1 *(2 *H)-naftalen/-3'-methanolu
K roztoku sloučeniny H (61,1 g, 0,256 mol) ve 175 ml suchého pyridinu pod dusíkem se přidá methansulfonylchlorid (27,15 ml, 0,358 mol) při udržování teploty mezi 10 a 15 °C. Reakce se míchá mezi 5 až 10 °C 30 minut a při teplotě místnosti' 2,5 hodiny. Reakční směs se nalije do ledové vody a extrahuje se CHgClg. Organická vrstva se dále promyje vodou, solankou, suší se nad síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Surový produkt se dále odpaří s to luenem při 35; °C za tlaku vodní pumpy a získá se sloučenina I (83,7 g, kvant.).
J. 6-Fluor-3,4-dihydro-3-//4-(2-methoxyfenyl)-1-piperaziny.l/-methyl/-1 - (2H)-naf talenon
K roztoku sloučeniny I (10,0 g, 0,0316 mmol) ve 150 ml 25% methylisobutylketonu v absolutním ethanolu se přidá uhličitan sodný (2,7 g, 0,0316 mol) a 1 -(2-methoxyfenyl )piperazin a pak katalytické množství KI. Reakce se zahřívá pod refluxem 25 hodin a směs se odfiltruje. Filtrát se zahustí ve vakuu a rozpustí v CHgClg. Organická vrstva se promyje vodou, hydrogenuhličitanem sodným, solankou, suší se nad síranem sodným a zahustí se ve vakuu.
K surovému produktu se přidá 1 při teplotě místnosti 4 hodiny extrahuje se ethyletherem. Pot zuje a extrahuje se ethylethere vrstva se promyje vodou, solani sodným a zahustí se ve vakuu, taluje dvakrát z methanolu a z kladu 11 (6,57 g, 56 %), tajíc Elementární analýza pro- ^22^25 vypočteno 71,72 % C, 6,84 % H, naleženo 70,11 % C, 7,06 % H,
Příklad 12
Monohydrochlorid- 3,4-dihydro-3J· methyl/-1 -(2H)-naftalenonu
5% HCl (100 ml) a míchá se Roztok se odfiltruje a m se vodný roztok zalkalim. Finální ethyletherová :ou, suší se nad síranem
Jurovy produkt se rekrysjská se sloučenina z příí při 111 až 113 °C.
2°2F:
7,60 % N 7,83: % N.
/(4-fenyl-1-piperazinyl)-
HCl
A. Diethylester kyseliny 2-acetyl-2-(fenylmethyl)butandiové
Postupuje se podle pos B z příkladu 11. Reakční sous acetoacetát (180 g, 0,86. mol), 0,86 mol), 58,6 % NaH (35,2 g, methylformamidu v suchém benze tup u pro přípravu sloučeniny tčva je následující: benzylethylchloracetát (105 g,
0,86 mol) a 300 ml 10% dinu. Doba refluxu této reakce
-70je 3. hodiny a surový produkt se čistí destilací při 148 až 159 °C/0,3 mm Hg a získá se sloučenina A (164,7 g,
%)B. Kyselina 2-(fenylmethyl)butandiová
Postupuje se podle postupu pro přípravu sloučeniny C z příkladu 11. Reakční soustava je následující: sloučenina A (164,7 g, 6,54 mol) a 1,5 1 2N NaOH. Reakce se refluxuje po 20 hodin a získá se sloučenina 8 (95,8 g,
%), teplota tání 152 až 156' °C.
C. 3,4-Pih,ydro-3- (fenylmethyl)-2,5-f urandion
Postupuje se podle přípravy sloučeniny D v příkladu 11. 95,8 g sloučeniny S poskytne 72 g (82 %) sloučeniny
C. teplota varu 156 °C (0,4 mm) a výsledná pevná látka se rekrystaluje z horkého benzenw, teplota tání 94 až 96 °G.
D. Kyselina 1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-2-naftalenkarboxylová
Postupuje se podle postupu pro přípravu- sloučeniny E z příkladu 11. Reakční soustava se následující: sloučenina 0 (55,7 g, 0,29 mol), AlCÍ^ (80 g, 0,6 mol) a 280 ml nitrobenzenu. Nitrobenzen se odstraní destilací a krystalizací vodné fáze se získá sloučenina D (50,8 g, 91 %), teplota tání 145 až 148 °C.
E. Methylester kyseliny 1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-2-naftalenkarboxylové
K roztoku N-nitro-N-methylmočoviny v 500 ml etheru se přidá 135 ml 40% KOH a potom sloučenina D (50,8 g,
-γΐΟ,27 mol) za chlazení na ledové při teplotě místnosti 1 hodinu tová pro zreagování s přebytkeri rová vrstva se promyje 200 ml 5 kyseliny octové, 200 ml zředěné ného, solankou, suší se nad sír ve vakuu. Surový produkt se izc 0,15 mm Hg a získá se sloučenin lázni, ^eakce se míchá a přidá se kyselina ocdiazomethanu. EthyletheNaOH, 200 ml zředěné ho hydrogenuhličitanu sodanem sodným a zahustí se luje destilací při 124 °C/ a E (50,3 g, 91 %).
F. Methylester kyseliny 3*, 4*-d
2,1 '(2zH)-naftalen/-3-karboxylové ihydrospiro/1, 3-dioxolanPostupuje se postupem pop čeniny G v příkladu 11. Reakčn sloučenina E (5,0 g, 0,025 mol) 0,075 mol), 40 ml suchého benzen kyseliny p-toluensulfonové. Re^k a zahuštěním ve vakuu se získá aným pro přípravu slousoustava je následující:
, eth.ylenglykol (4,8 MI, u a katalytické množství ce se refluxuje 64 hodin sloučenina F (6,0 g, 95 '/O )
G. 3 ',4 '-Dihydrospiro/1, 3-dioxcjlan-2,1 ' (2 'H)-naf talen/3'-methanol ár.
Postupuje se jak je pops H: v příkladu 1 1 . Reakční soustá Čenina F (7,3 g, 0,028 mol) li 0,028 mol) a 50 ml suchého tet dukt se izoluje destilací při získá se sloučenina G' (4,0 g, Elementární analýza pro vypočteno 70,89 % 0, 7,32 % H nalezeno 70,73 %C, 7,33% H.
o pro přípravu sloučeniny va je následující: slouijhiumaluminiumhydrid (1,06 g, ^ahydrofuranu. Surový pro52 až 153 °C/0,15 mm Hg a 62 %).
3'
-72H. Methansulfonátový ester 3 ,4 -dihydrospiro/1,3-dioxolan-2,1'(2#)-naftalen/-3'-methanolu
Reakční produkt se získá jak je popsáno pro přípravu sloučeniny 1 z příkladu 11. jící: sloučenina G (3,16 g, chlorid (1,6 ml, 0,202 mol) míchá při teplotě místnosti vysráží nalitím na led. Zís 78 %), teplota tání 75 až 7
Reakční sestava je následu0,144 mol), methansulfonyla 30 ml pyridinu. Reakce se 2 hodiny a surový produkt se á se sloučenina ff (3,35 g, °C.
I. Monohydrochlorid 3,4-dihydro-3-/(4-fenyl-1-piperazinyl)methyl/-1 -(2H)-naftalenonu
K roztoku sloučeniny H (1,43 g, 0,048 mmol) v 50 ml směsi methylisobutylketonu a absolutního ethanolu se přidá uhličitan sodný (0,71 g, 0,048 mol) a 1-fenylpiperazin (1,77 g, 0,011 mol). Reakce se zahřívá pod refluxem po 20 hodin a částice se odfiltrují. Filtrát se zahustí ve vakuu „a rozpustí se v ethylacetátu. Organická vrstva se promyje vodou, 5% hydrogenuhličitanem sodným a zahustí se ve vakuu dosucha- K surové látce se přidá 100 ml 10% HCl a míchá se při teplotě místnosti 4 hodiny. Směs se extrahuje ethyletherem a vodný roztok se pak zalka lizuje koncentrovaným hydroxidem amonným na pH 9 a extrahuje se ethyletherem. Ethyletherové vrstvy se spojí, promyjí se vodou, solankou, suší se nad síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Surový produkt se znovu rozpustí ve 200 ml ethyletheru, nasytí se HCl a v.ysrážená pevná látka se rekrystaluje z horkého ethanolu, zíslá se sloučenina z příkladu 12 (0,43 g, 23 %), teplota tání 243 až 246 °C.
-73Elementární analýza pro C vypočteno 64,09 % C, 6,67 nalezeno IQ,77 % C, 7,10 H24N3 % H·, % H, >O.HC1
M3 % Ν', \69 % N,
9,95 % Cl 10,69 % Cl.
Příklad 13
Monohydrochloriď 3,4-dihydro-3-//4-(2-methoxyfenyl)-1 piperazin.yl/-kar bonyl/-1 (2H)-na/talenonu
A. Kyselina lová.
,2,3,4-tetrahydrol-oxo-2-naftalenkarboxy12 mol) v 60 ml vody se 2 (10,0 g, 0,049 mol), po 30 minut a potom se okyselí se 1N HC1. Surový se studenou vodou a suší na A (8,68 g, 93 %), tepK roztoku KOH (6,7 g, 0, přidá sloučenina E z příkladu 1 Reakční směs se šetrně zahřívá ochladí na teplotu místnosti a produkt se odfiltruje, promyje se nad P^O^ a získá se sloučeni lota tání 148 až 150 °C.
3.
Monohydrochlorid 3,4-dih.ydr¢-3-//4- (2-methoxyfenyl )1-piperazinyl/-karbonyl/-1(^H)-naftalenonu
K roztoku sloučeniny A (9, ethylaminu (8,38 ml, 0,05 mol) isobutylchlorformiát (6,58 ml, i g, 0,05 mmol) a trive 125 ml CHgClg se přidá
0,05 mol) při -10 °C.
-74Reakce se míchá při -5 až -10 °O 10 minut a přidá se 1 -(2-methoxyfenvl)piperazin (9,61 g, 0,05 mol) ve 25 ml CH2C12. Ledová lázeň se odstraní a reakce se míchá při teplotě místnosti 17 hodin. Reakční směs se prom.yje 5% NaHCO^, vodou, solankou, suší se nad síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Surový produkt se rozpustí v ethyletheru, probublá se HC1 a filtrací se získá sloučenina z příkladu 13 (15,45 g, 85 %), teplota tání 197 až 199 °C.
Elementární analýza pro C^FL^N^OyHCl vypočteno 65,89 % O, 6,28 % H, 6,99 % N, 8,85 % Cl nalezeno 66,27 % 0, 6,41 % H, 7,35% Ν', 9,58% Cl.
Příklad 14
Dihydrochlorid 3,4-dihydro-3-//4-(2-methoxyfenyl)-1 piperazinyl/methyl/-1(2H)-naftalenonu
A. 1,2,3,4-Ietrahydro-3-//4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl/methyl/-1-naftalenol
K roztoku volné báze sloučeniny B z příkladu 13 (11,74 g, 0,0322 mol) v 50 ml suchého tetrahydrofuranu se přidá lithiumaluminiumhydrid (2,45 g, 0,0644 mol) v 50 ml suchého tetrahydrofuranu. Reakce se zahřívá pod refluxem hodin. Reakční směs se smísí s 5 ml vody, 4 ml 10% NaOH
-75míchá se při teplotě místnosti 2 hodiny. Pevné látky se odfiltrují, promyjí tetrahydrofuranem a filtrát se zahustí ve vakuu. Získá se sloučenina A (10,1 g, 89 %).
Elementární analýza pro G22^2Q^2°2*^ vypočteno 59,59 % C, 7,27% H,
4,06% KF nalezeno 59,45 % C, 7,10 % H,
4,36 % KF.
h2o
6,32 % N, 15,99 % Cl,
6,50 % N„ 16,49 % Cl,
3. Dihydrochlorid 3 >4-dih,ydro-J-//4-(2-methoxyfenyl )-1 piperazinyl/methyl/-1(2H)-n|ftalenonu
K roztoku sloučeniny A (4 ml benzenu se přidá terc.butox mol) a benzofenon (11,8 g, 0,0$ refluxuje 16 hodin a promyje s se promyje dále solankou, suší zahustí ve vakuu dosucha. Suroy ethyletheru, probublá se HCl, methanolu/ethyletheru a získá 14 (5,2 g, 87 %), teplota tání
Analýza pro ^22^26^2^2^ vypočteno 62,41 % C, 6,67 % H, naiezeno 62,61 % C, 6,87 % H,
Příklad 15
Monohydrochlorid 5-chlor-2,3-d piperidinyl/~1H-isoindol-1-onu g, 0,014 mmol) ve 120 d draselný (3,93 g, θ,θ35 5 mol). Reakční směs se vodou. Organická vrstva se nad síranem sodným a ý produkt se rozpustí v ůl se rekrystaluje z $e sloučenina z příkladu 218 až 219 °C.
6,62 % N, 16,75 % Cl 6,37 % N.
hydro-2-/1-(fenylmethyl)-4
A. 5-Chlor-1,3-isobenzofurandion
Kyselina 4-chlorftalová (446,5 g, 2,23 mol) se zahřív vá ; tak dlouho, až se již neuvolnuje žádné voda a získá se sloučenina A (415,9 g, kvantitativně), teplota tání 138 až 140 °C.
3. 5-Chlor-1H-isoindol-1,3(2H)-dion
Roztok’ sloučeniny A (415,9 g, 2,28 mol) a 1000 ml 28% hydroxidu amonnéhcp se zahřívá na 300 °C až se již dále neuvolnuje voda a získá se sloučenina 3 (361,0 gt 89 %).
C. 5-Chlorr-2-/l- (fenylmethyl)-4-piperidinyl/-1 H-isoindol1,3(2H)-dion
K roztoku sloučeniny 3 (10,0 g, 55,2 mmol) ve 100 ml amylalkoholu se přidá 4-amino-1-benzylpiperidin (10,5 g,
55,2 mmol). Reakce se zahřívá pod refluxem 16 hodin. Reakční směs se zahustí ve vakuu a rozpustí ve 250 ml CHClj. CHCl^ vrstva se promyje vodou, suší se nad síranem hořečnátým a zahustí se ve vakuu. Surový produkt se rozpustí ve 400 ml isopropyletheru, zpracuje se s aktivním uhlím a filtruje. Filtrát se okyselí' 4N HCl v dioxanu a získá se slou4 čenina C: (19,0 g, 97 %) jako bílá pevná látka, teplota tání 233 až 234,5 °C.
Elementární analýza pro θ20^1 9^^^2θ2’^^^: vypočteno 61,40% C, 5,16% H,. 7,16% N nalezeno 62,04 % C, 5,64 % H1, 7,31 % N'..
-77D.
Monohydrochloriď 5-chlor-2, 4-piperidinyl/-1H-isoindol3-dihydro-2-/1-(fenylmethyl)1-onu ,5 g, 14,1 mmol) ve 40 ml entrované HCI se přidá cín zahřívá na 95 až 100 °C po OH na pH větší než 9 a vrstva se suší nad síranem uu dosucha se získá zbytek. 200 ml vody a zpracuje se čenina podle příkladu 15 69 až 271 °0.
G1N2O + 0,8 HCI + 0,1 H20 7,50 % Ν', 17,08 % Cl',
7,54 % Ν', 16,96 % Cl,
K roztoku sloučeniny C. (5 kyseliny octové a 8,25 ml konc (4,2 g, 35,3. mmol). Reakce se 16 hodin, zpracuje se s 5 % Na extrahuje se CHCl^. Organická hořečnatým a zahuštěním ve vak Surový produkt se rozpustí ve s HCI v dioxanu. Získá se slou (4,64 g, 87 %), teplota táni' 2 Elementární analýza pro; wy vypočteno 64,29 % C, 5,99 % H, 0,96 % H2O nalezeno 64,19 % C, 6,05 % IT, 0,95 % HgO
Příklad 16
Monohydrochloriď 2,3-dihydrop,yl'/-4-piperidinyl/-1 H-isoind
2-/1-/3-(2-fenoxyfenyl)proj»l-1 -onu
A.
2,3-Dihydro-2-/l-/3-(2dinyl/-1H-isoindol-1-on fen(:
xyfenyl)propyl/-4-piperiz příkladu 9 (450 mg, 1,06
K roztoku sloučeniny F mmol) v ethanolu (10 ml) se
P idá
10% palladium na aktivním
78uhlí (45 mg) pod argonem při teplotě místnosti. Argon se nad reakční směsí nahradí vodíkem. K roztoku se připojí balónek naplněný vodíkem. Hydrogenuje se přes noc. Reakce se filtruje přes Celite a filtrát se odpaří dosucha. Čištění se provede rychlou chromatografií na 100 g silikagelu, nanesení a eluce 1,5% methanolem v dichlormethanu. Čisté frakce se spojí a odpařením se získá sloučenina A (450 mg, 100%) jako bezbarvý olej.
B. Monohydrochlorid 2,3-dihydro-2-/1-/3-(2-fenoxyfenyl)propy l!/-4-piperidinyl/-1 H-isoindol-1 -pnu
Sloučenina A (450 mg, 1,06 mmol) se rozpustí ve 20% methanolu v ethyletheru (2 ml). Přidá se roztok 1M HCl v ethyletheru (2 ml, 2,0 mmol). Vysrážená HCl sůl se odfiltruje a promyje se ethyletherem. Pro rozpuštění pevné látky se přidá dichlormethan (80 ml) a organická vrstva se promyje nasyceným roztokem· hydrogenuhličitanu sodného (2 x 30 ml). Odpařením se získá bezbarvý olej. Čištění se provádí.· rychlou chromatografií!, nanesení a eluce 1,5% methanolem v dichlormethanu. Čisté frakce se spojí a odpařením dosucha se získá bezbarvý olej. Výsledný olej se rozpustí ve 20% methanolu v hexanu. Přidá se 1M HCl v ethyletheru (1 ml, 1,0 mmol). Vysrážená HCl sůl se odfiltruje a promyje se ethyletherem. Výsledná pevná látka se suší za vysokého vakua při 60 °G přes noc. Získá se sloučenina podle příkladu 16 (160 mg, 35 %) jako bílá pevná látka, teplota tání 199 až 202 °C.
Elementární analýza pro 02gH^^ C1N2O2.U,5 H2O:
vypočteno 71,25 % C, 6,83 % H, 5,93 % N nalezeno 71,13 % 0, 6,78 % H, 5,93 % N.
-79Příklad 17
Monohydrochlorid (Z)-2,3-d.ihydro-2-/1 - (5,5-dif eny 1-2pentenyl)-4-piperidinyl/-1 H-idoindol-1-onu
• HCl
A. A. Methylester kyseliny (Z
-5,5-difenyl-2-pentenové
K suspenzi bis(2,2,2-triíluorethyl)-(methoxykarbonylmmol) a 18-erown-6 (3,46 g, methyl)fosfonátu (4,16 g, 13,1 13,1 mmol) v tetrahydrofuranu (65 ml) při 0 °'C se přikape 0,5M bis (trimethylsilyl)e.miď draselný v toluenu (26,2 ml, 13,1 mmol). Beakoe se mícljiá při 0 °JC 15 minut, potom se roztok sloučeniny A z v tetrahydrofuranu (5 ml)..
se ochladí na -78 UC., Přikape příkladu 5 (5,0 g, 23,8 mmol) Aíeakce se míchá při -78 °G 1 hodinu, potom se ohřeje na teplotu místnosti aúpřeruší nasyceným roztokem chloridu; amonného (5 ml). Pro zředění reakce se přidá' ethylether (200 ml) a organická vrstva se promyje vodou (2 x 50 ml), solankou (2 x 50 ml) a suší se nad síranem hořečnatým. Odpařením se získá surový olej'. Čištění se provede rychlou chromatografií' na 250 g silikagelu, nanesení a eluce 6& ethylacetátem v hexanu. Si$té frakce se spojí a odpařením se získá sloučenina A barvý olej;.
(2,2 g, 70 %) jako bez-808.. (Z)-5,5-Dif enyl-2-penten-1 - ol
K roztoku sloučeniny A (2,2 g, 8,27 mmol) v toluenu (20 ml) při 0 °C se přikape diisobutylaluminiumhydrid (1,0M v toluenu, 18,2 ml, 18,2 mmol). Reakce se míchá při 0 °C 1 h. Reakce se přeruší methanolem (5 ml). Přidá se roztok vínanu sodnodraselného (1M, 200 ml) a reakční směs se 3,5 hodiny míchá. Přidá se ethylether (200 ml) a organická vrstva se promyje vodou (2 x 50 ml), solankou (2 x 50 ml) a suší se nad síranem hořečnatým. Odpařením se získá surový olej. Čištění se provede rychlou chromatografií na 300 g silikagelu, nanesení a eluce se provede 20% ethylacetátem v hexanu. Čisté frakce se spojí a odpařením se získá sloučenina B jako bezbarvý olej (1,9 g,
%).
0. (Z)-1-Chlor-5,5-difenyl-2-penten
K roztoku N-chlorsukcinimidu (0,56 g, 4,16 mmol) v di chlormethanu (12 ml) přii -40 °C se přikape methylsulfid (0,4 ml, 5,29 mmol). Reakce se míchá při -40 °G po 10 minut a potom se ohřeje na teplotu místnosti na 30 minut. Reakce se ochladí na -40 °G a přikape se roztok sloučeniny 3 (0,9 g, 3,78 mmol) v dichlormethanu (5 ml).. Reakce se míchá při -40 °C po 2 hodiny a pak se ohřeje na teplotu místnosti na 30 minut. Pro zředění reakční směsi se přidá hexan (300 ml) a organická vrstva se promyje vodou (2 x 50 ml), solankou (2 x 50 ml) a suší se nad síranem hořečnatým. Odpařením se získá sloučenina C (0,9 g, 93 %) jako bezbarvý olej.
D. (Z)-2,3-Dihydro-2-/1 - (5,5-difenyl-2-pentenyl)-4piperidinyl/-1H-isoindol-1-on
K roztoku sloučeniny A z příkladu 2 (756 mg, 3,50 mmol) v dimethylformamidu’ (12 ml) se přidá sloučenina G (900 mg, 3,50 mmol) a potom bezvodý uhličitan draselný (531 mg, 3,θ5 mmol). Reakce se se ochladí na teplotu místností míchá při 50 °G. Reakce Pro zředění reakce se přidá ethylether (100 ml) a organická vrstva se promyje x 50 ml) a suší se nad ská surový olej. Čištění ií na 100 g silikagelu, methanolem v dichlormethavodou (2 x 50 ml), solankou (2 síranem sodným. Odpařením se zí: se provede rychlou chromatograpJ nanesení a eluce se provádí 2% nu. Čisté frakce se spojí a odhařením se získá sloučenina D (950 mg, 62 %) jako bílá pevr.á látka, teplota tání 138 až 140 °C.
E. Monohydrochlorid (Z)-2,3-dih 2-pentenyl)-4-piperidinyl/,ydro-2-/1 - (5,5-difenylH-isoindolu
Výsledná bílá pevná látka 'ská se sloučeninci podle
K roztoku sloučeniny D (500 mg, 1,15 mmol) v methanolu (2 ml) se přidá 1M HCI v ethyletheru (i,5 ml, 1,5 mmol). Směs se odpaří dosucha.
se suší při 60 °'G za vakua a z:
příkladu 17 (300 mg, 80 %) jaki[> bílá pevná látka, teplota tání 174 až Ί 77 °C.
Elementární analýza pro G30H33|!
vypočteno 72,84 % 0, 7,21 % H, nalezeno 72,74 % 0, 6,88 % H, )1N2O + 1,2 H2O
5,66 % N, 7,17 % Cl 5,70 % N, 7,42 % Cl.
Příklad 18
Monohydrochlorid N-/1-(3,3-dif 2-methoxybenzamid enylpropyl)-4-piperidinyl/-
o • HCI
-82A. N-/1 -(3,3-Difen.ylpropyl)-4-piperidinyl/-2-methox.ybenzamid
K míchanému roztoku 503 mg (1,52 mmol) sloučeniny E z příkladu 1 v 8 ml methylenchlóridu při 0 C se přidá 370 /Ul (4,52 mmol) v pyridinu a 238 /Ul (1,59 mmol) o-anisoylchloridu. Do ohřátí na teplotu místnosti se směs míchá po 1 h a potom se zředí methylenchloridem a vodou. Organické podíly se oddělí a vodná vrstva se zalkalizuje 1N KOH a extrahuje se methylenchloridem. Spojené organické podíly se suší (síran sodný) a zahuštěním se získá žlutý olej’, který se suší za vysokého vakua. Rychlá chromatografie na silikagelu (180 g) za eluce 2% methanolem v ethylacetátu poskytne 33.6 mg (56 %) titulní sloučeniny A jako žluté pevné látky, teplota tání 96 až 98 °C.
3. Monohydrochlorid N-/1-(3,3-difenylpropyl)-4-piperidinyl/-2-methoxybenzamidu
K roztoku 364 mg (0,85 mmol) sloučeniny A ve 4 ml methylenchlóridu se přidá čerstvě připravený nasycený roztok chlorovodíku v diethyletheru* Opakní bílá směs se zahustí a sušením se získá 329 mg (83 %) sloučeniny podle příkladu 18 jako bílá pevná látka, teplota tání 170 až 172 °C.
Elementární analýza pro C20^01+1 ,1 1 H2O vypočteno 69,34 % C, 7,32 % H, 5,78 % N nalezeno 69,41 % C, 7,31 % H, 5,71 % N.
Příklad 19
Monohydrochlorid N-/1-(3,3-difenylpropyl)-4-piperidin.yl/2Tmethylbenzamiďui
-83A.
Ν-/1 - (3,3-Difen.ylpropyl )-4amid iperidinyl/-2-methylbenzSlouČenina A se připraví jak je popsáno pro sloučeninu A v příkladu 18 za použití 485 mg (1,46 mmol) sloučeniny E z příkladu 18, 336 ^pl (4,38 mmol) pyridinu a 200 /ul (1,54 mmol) o-toluoylchloridu. Surový produkt se silikagelu za eluce 98:2 (67 %) sloučistí rychlou chromatografií ná ethylacetátem/methanolem a získá se 345 mg čeniny A jako žluté pevné látký.
B.Monohydrochlorid N-/1-(3,3-dlfenylpropyl)-4-piperidinyl/2-methylbenzamidu
K roztoku 342 mg (0,83 mmol) sloučeniny A ve 2 ml methylenchloridu se přidá čerstvě připravený roztok chlorovodíku v diethyletheru. Opakčí bílá směs se zahustí, odpaří se z methylenchloridu pjo odstranění zbytkového etheru a suší se za vakua, získá se 348 mg (94 %) sloučeniny podle příkladu 19 jako ^±lé pevné látky, teplota tání 237 až 239 °C.
Elementární analýza pro ^28^33^2θ^^* 1 »1 5 ^2θ vypočteno 71,60 % C, 7,57 % Η, í 5,96 % N, 7,55 % Cl nalezeno 71,59 % C, 7,31 % H, [ 5,97 % N, 7,86 % Cl.
-84Příklad 20
Monohydrochlorid N-/1 - (3»3-d if enylprop.yl )-4-pi per idinyl/2-pyrid.inamid
A. N-/1-(3,3-Hifenylpropyl)-4-piperidinyl/-2-pyridinamid
K míchané suspenzi 199 mg (1,62 mmol) kyseliny pikolínové ve 2,5 ml methylenchloridu při 0 °'C se přidá 225 /U (1,62 mmol) triethylaminu. Po rozpuštění všech pevných látek se roztok zpracuje se 412 mg (1,62 mmol) bis(2-oxo3-oxazolidinyl)fosforitého chloridu a míchá se 30 minut Methylenchloridový roztok 535 mg (1,62 mmol) sloučeniny E z příkladu 1 se převede na volný amin promytím hydrogenuhličitanem sodným a zahuštěním organické vrstvy se získá hnědý olej;, který se rozpustí v 1 ml suchého methylenchloridu a přidá se k reakční směsi. Po míchání při teplotě místnosti po 16 hodin se reakce přeruší vodou a 4M HCl a zředí se methylenchloridem.. Vodná vrstva se zalkalizuje: IN KOH a dvakrát se extrahuje. Spojené organické podíly (síran sodný) se suší a zahuštěním se získá 554 mg hnědého oleje. Surový produkt se čistí rychlou chromatografií na silikagelu za eluce 98:2 ethylacetátem/methanol se získá 316 mg (58 %) sloučeniny A jako hnědé sklovité látky.
-858. Monohydrochlorid Ν-/ΐ-(3,3· nyl/-2-p.yridinamidu dif enylprop.yl )-4-piperidiHydrochloridová sůl slouč pem použitým pro sloučeninu 3 316 mg (0,83 mmol) sloučeniny sloučeniny podle příkladu 20 jako žluté pevné látky, teplota tání 109 až 116 °C.
Elementární analýza pro ^26^30 vypočteno 67,65% O, 7,17% H, nalezeno 67,53 % 0, 7,10 % H, eniny A se připraví postuz příkladu 18 za použití A a získá se 336 mg (83
Λ> )
N-^OCl+1,42 HgO
9,10 % N 9,22 % N.
Příklad 21
Monohydrochlorid N-/1-(3,3-dif N-methylbenzamidu enyipropyl )-4-piperidin.yl/-
• HCl
N-/1 - (3 »3-Dif enyipropyl )-4· amin
1, 1 ekv.) sloučeniny D furanu při 0 °C se přidá oztoku lithiumaluminiumeakce se nechá ohřát na ách se reakce zahřeje na
K roztoku 550 mg (1,4 mmc z příkladu 1 v 5 ml tetrahydrc
8,4 ml (8,4 mmol, 6 ekv.) 1M r hydridu v tetrahydrofuranu a r teplotu místnosti. Po 15 hodili
-86-'' °G na 4 hodiny, potom se přeruší pomalým přídavkem nasyceného vodného roztoku síranu sodného. K výsledné heterogenní směsi se přidá pevný síran sodný a směs se míc 30 minut. Pevné látky se odfiltrují' a promyjí se dobře ethylacetátem.. Zahuštění organického filtrátu poskytne 400 mg (93 %) sloučeniny A jako viskozní olej (světležlutý), který se použije bez dalšího čištění.
Β. N-/1 - (3., 3-difen,ylpropyl)-4-piperidinyl/-N-methylbenzamid
Sloučenina 3 se připraví ze 390 mg (1,3 mmol) sloučeniny A, 158 yul (1,4 mmol) pyridinu a 166 /ul (1,4 mmol) benzoylchloridu jak je popsáno pro sloučeninu A v příkladu 18. Rychlá chromatografie na silikagelu (75 g) za eluce 1,5% methanolu v terc.butylmethyletheru poskytne 472 mg (88 %) sloučeniny 3 jako světle žlutého oleje.
G·. MonOhydrochloridi N-/1 - (3,3-difenylpropyl)-4~piperidinyl/-N -methyl benzamidu?
K roztoku 460 mg (1,1 mmol, 1 ekv.) sloučeniny B v 5 ml etheru a 1 ml CH^Gl^ se přidá přebytek HCI jako nasyceného roztoku: v etheru a výsledná heterogenní směs se 20 min míchá. Pevná látka se izoluje filtrací', dobře se promyje etherem, zahustí se a zbylá rozpouštědla se odstraní ve vakuové sušárně při 52 °G a plném vakuu a získá se 540 mg (82 %) sloučeniny podle příkladu 21 ve formě bílé pevné látky, teplota tání 216 až 217 °C.
Elementární analýza pro °34H37Í vypočteno 74,90 % C, 7,41 % H, nalezeno 74,64 % C, 7,38 % H, 2OC1;
6,24 % N, 6,35 % N,
7,90 % 01 7,75 % Cl.
Příklady 22 až 204
Další sloučeniny spadajíc vynálezu jsou popsány následuj pro každý příklad jsou identif každou strukturu.
£ do rozsahu předloženého ícími vzorci. Substituenty ikovány v tabulce následující
-88Tabulka A
Př. č. Ra Rb Rc Rd R®
22 H H H F H
23 H H H H
24 H H F Cl H
25 H H cf3 H H
26 H och3 H H
27 H H H H
28 och,-Q H H H H
29 H H H Š-CH2-Q
30 F Cl H H H
31 H H H H
32 H H Cl H H
33 H H H H .N.
34 H H H H
35 H H H Cl H
36 H H ch3 H H
37 H CH3 H X/ H
-89^abulka A (ri okrač.)
Pr.
Č *. Ra Rb
Ry
Rd
Re
SCH3 H
Η H
Η H
Η H
H
H
H
H
O<
H
H
H
CH3 ^-ch2H
H
SCH3
H
-H
H butyl
H pentyl
H
Η H ^-ch2-<]
-90Příklady 45 až 63
příklady X
Tabulka 3 (pokr ač.)
-92Příklady 64 až 204 Tabulka C-
Tabulka C (pokrač.)
-94Příklad 205
A. Hydrochlorid 1-(3,3-difenylpropyl)-4-piperidinaminu
Titulní sloučenina se připraví jak je popsáno v příkladu 1, část E.
3. 1 -(3,3-Difenylpropyl)-4-piperidinamin
2,2 g vzorku z části A sloučeniny se suspenduje v CHgClg (25 ml) a promyje se 1N KOH (15 ml). Organický roztok se zfiltruje přes bavlnu a zahuštěním se získá
1,68 g (95 %) aminu z části 3 ve formě čirého oleje, který se dále použije bez dalšího čištění nebo charakterizace.
G.
Kopulace karboxylové kyseliny k aminu z části 3 se přo vede za použití standardní kopulace využívající kar^odi-95imid. Proces je automatizován zařízení pro provádění kopulac vzniklých aminových produktů,, dění Zymark Benchmate^ pracovn Benchmate postupů. Standardní z části B volného diaminu a kab následovný:
za použití Zymark Benchmate e aminokyselin a čištěni ESM PC se použije pro proveího programu a k zapsání protokol pro přípravu amidů boxylové kyseliny byl a naplní 47 mg· (0,24 mmol, zé a uzavře se do držáku p
natě' se pak provádí nésle0,092 mmol, 1,5 ekv.) 25 ptriazolu v DMF
0,092 mmol, 1,5 ekv.) 23 mg/ml midu v/ CH2C12
D61 mmol, 1 ekv.) 36 mg/ml 3 gh2ci2 ff2012 a vortexu při rychlosti mm x 100 mm zkumavka s 4 ekv.) kyseliny adamantanocto plastický uzávěr/kolona. Bench dující stupni na zkumavce:
1-) Přidá se 500 /ul (12,5 mg, mg/ml roztoku 1-hydroxybenz
2) Přidá se 500 /ul (11,5 mg, roztoku diisoprop.ylkarbodii
3) Přidá se 500 /ul (18 mg, 0, roztoku diaminu z části 3 v
4) Stříkačka se promyje 3 ml C
5) Obsah zkumavky se promísí n po 15 s.
kompletní (podle TLC -10 % ení přítomna žádná výchozí nin/= 0,13).
Po 19 hodinách je reakce MeOH+1 % NH^OFT v CH2C12, I2, n látka diarain z části B, Rf/dia iontovýměnnou ohromatopevnou fází za pomoci zaříledujícího protokolu: lony s pevnou fází Varian
MeOH při 0,25 ml/s olonu při rychlosti
OH při 0,1 ml/s oniaku v MeOH při 0,1
Reakční směs se pak čistí grafií na extrakční patroně s p
zení Benchmate za použití nás 1 ) Kondicionování extrakční ko (500 mg, SCX katex) s 10 ml
2) Nanesení reakční směsi na k 0,05 ml/s
3) Promytí kolony 2 x 10 ml Me
4) Promytí kolony 2 ml 0,1M amj ku v MeOH a odebrání do ml/s
5) Eluce kolony 2 ml 1M amonia zkumavky pro produkt při 0,1 ml/s.
Všechna doručení roztoku/rozpouštčdla byla následována 1,8 ml vzduchu a 10 s tlakové prodlévá byla použita po nanesení reakční směsi na iontovýměnnou kolonu.
Roztok produktu byl zahuštěn: na Savant Speed Vao (přibližně 2 mm Hg po 5 h) a zbylá rozpouštědla byla odstraněna dalším vystavením vysokému vakuu (0,015 mmllg, 14 h). Získá se 22 mg (77% výtěžek) titulní sloučeniny. Produkty byly charakterizovány HPLC a MS.
M.S. (elektrospray, pos.ionty) 471 (M+H).
Příklady 206 až 276
Postupem podle příkladu 205 byly připraveny následující sloučeniny podle vynálezu.
M.S.(elektrospray,
475 (M+H).
207pos.ionty)
M.S. (elektrospray, pos.ionty) 423 (M+H).
-97208.
M.S. (electrospray, pos. iorfcy)487 (Μ + H)
M.S. (electrospray, pos. ionty) 47f (Μ + H), 479 (Μ + H + 2).
M.S. (electrospray, pos. iontyr)43^i (Μ + K).
-98212.
Cl
M.S. (electrospray, pos. iorfey)467 (Μ + H), 469 (Μ + H + 2).
213.
N
H cr 'ci
M.S. (electrospray, pos. ion^)467 (Μ + H), 469 (Μ + H + 2).
214.
Cl
cí
M.S. (electrospray, pos. iontý467 (Μ + H), 469 (Μ + H + 2).
215.
M.S. (electrospray, pos. ionty) 467 (Μ + H).
-99216.
M.S. (electrospray, pos. ioný)489 (Μ + H).
217.
M.S. (electrospray, pos. ίοη^ )421 (Μ + H)
218.
M.S. (electrospray, pos. ionty)4747 (Μ + H), 479 (Μ + H + 2)
219.
M.S. (electrospray, pos. ionty X3^l (Μ + H)
-100220.
o
cf3
M.S. (electrospray, pos. ionfy)467 (Μ + H)
221.
M.S. (electrospray, pos. iorfy)449 (Μ + H)
222.
o
M.S. (electrospray, pos. ioni/)443 (Μ + H)
223.
M.S. (electrospray, pos. ionty)505 (Μ + H)
101224.
M.S. (electrospray, pos. iorty) 48(5 (Μ + H)
225.
M.S. (electrospray, pos. ionty )485 (Μ + H)
226.
F F
M.S. (electrospray, pos. ior^y X53 (Μ + H).
227.
M.S. (electrospray, pos. ioríty^· (Μ + H)
-102228.
M.S. (electrospray, pos. ionty)450 (Μ + H).
229.
o
M.S. (electrospray, pos. ion^457 (Μ + H).
230.
M.S. (electrospray, pos. ionty505 (Μ + H).
231.
N
H
M.S. (electrospray, pos. ionty)473 (Μ + H).
-104236.
M.S. (electrospray, pos. ionV Ηδδ (Μ + H).
M.S (electrospray, pos. ionty )537 (μ + H).
238.
o
směs. ' cis a: trans M.S. (eleictrospray, pos. ion^)419 (Μ + H).
239.
o
směs ~is a. trans
M.S. (electrospray, pos. ίοηφ?)435 (Μ + H).
105
240.
o
M.S. (electrospray, pos. iont) 4^3 (Μ + H)
241.
M.S
pos. ionty (electrospray (Μ + H)
242.
M.S z
N O
(electrospray, pos. ionty X4 (Μ + H).
243.
M.S (electrospray, pos. ionty· )49 (Μ + H).
-106244.
o
M.S. (electrospray, pos. iorty X27 (Μ + H).
245.
M.S. (electrospray, pos. ionty §>01 (Μ + H).
247.
M.S. (electrospray, pos. ionty)501 (Μ + H).
-108252.
M.S. (electrospray, pos. io%) 521 (Μ + H)
253.
M.S. (electrospray, pos. ion.V)483 (Μ + H)
M.S. (electrospray, pos. ion$r)566 (Μ + H)
255.
M.S. (electrospray, pos. iony)509 (Μ + H)
M.S
M.S
M.S
M.S
-110-
M.S. (electrospray, pos. ioný)537 (Μ + H).
M.S. (electrospray, pos. ionty)564 (Μ + H).
M.S. (electrospray, pos. ionty)557 (Μ + H).
263.
M.S. (electrospray, pos. ionty fe57 (Μ + H).
-111264.
M.S. (electrospray, pos. ionty)521 (Μ + H).
265.
M.S. (electrospray, pos. ionV^57 3 (Μ + H).
266.
M.S. (electrospray, pos. ionty )537 (Μ + H)
267.
ci
o o
NO,
M.S. (electrospray, pos. ionty )57ÍI (Μ + H)
-112268.
M.S. (electrospray, pos. ionty) 503 (Μ + H)
269.
M.S. (electrospray, pos. ionty)491 (Μ + H).
270.
M.S. (electrospray, pos. iorjy )415 (Μ + H).
271,
M.S. (electrospray, pos. ioný }133 (Μ + H).
-114276.
M.S. (elektrospray, pos.ionty) 491 (M+H).
Příklad 277
Monohydrochlorid (Z)-2,3-dih,ydro-2-/1 -/3- (2-f enoxyf en.yl )2-propenyl/-4-piperidin-yl/-1H-isoindol-1 - onu
A.
OH
K roztoku kyseliny 2-fenoxybenzoové (Aldrich)(2,5 g,
11,7 mmol) v THF (20 ml) při 0 °C se přikape roztok komplexu boran-tetrahydrofuran v THF (1,0M, 17,5 ml, 17,5 mmol). Reakce se míchá při teplotě místnosti 3 h. Reakce se přeruší vodou/THF (1:1,2 ml) a potom se přidá uhličitan draselný až do alkality roztoku. Přidá se ethylether (200 ml) a organická vrstva se promyje vodou (2 x 50 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 50 ml) solankou (2 x 50 ml) a suší se nad síranem hořečnátým. Odpařením se získá titulní sloučenina (2,3 g, 95 %) jako surový olej.
-1153.
CHO (2,0M, 4,23 ml, 8,45 ml) v -74 °C přikape roztok DMSO
K roztoku oxalylchloridu dichlormethanu (20 ml) se při (1 ,.2 ml, 16,9 mmol) v dichlormethanu (1 ml). Reakce se míchá při -74 °0 1 hodinu. Přikape se roztok sloučeniny části Λ (1,3 g, 6,50 mmol) v dichlormethanu (4 ml). Reakce se míchá při -74 °C 1,5 hodiný. Přidá se triethylamin (5,4 ml, 39 mmol) a reakce se ohřeje na teplotu místnosti během hodiny. Přidá se ethylether se promyje 1N HCI roztokem; (2 (100 ml) a organická vrstva x 30 ml), vodou (2 x 30 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 30 ml), solankou (2 x 30 ml) a suší se nad síranem hořečnatým. Odpařením se získá titulní sloučenina (1,29 g, 100 %) jako surový olej.
G.
cr·
COOCH3
K roztoku bis (2,2,2-trifLuorethyl)(methoxykarbonylmethyl )fosfonátu (3,04 g, 9,55 mmol), 18-crown-6 (2,53 9,56 mmol) v THF (60 ml) při ) °C se přidá roztok bis(trimethylsilyl)amidu draselného
9,56 mmol). Reakce se míchá p ochladí na -78 °C. Přidá se r (1,72 g, 8,79 mmol) v THF (2 1 h. Reakce se přeruší nasyce z toluenu (0,5 M, 19,1 ml,.
Iři 0 °C 30 minut a potom se bztok sloučeniny z části 3 ml). Reakce se míchá při -78 °C nvm roztokem chloridu amonného
-116(5 ml). K reakci se přidá ethylether (200 ml) a organická vrstva se promyje vodou (2 x 50 ml), solankou (2 x 50 ml) a suší se nad síranem hořečnatým. Čištění se provede rychlou chromatografií na silikagelu (200 ml), nanesení a eluce 5% ethylacetátem v hexanu. Čisté frakce se spojí a odpařením še získá titulní sloučenina (1,38 g,
%) jako bezbarvý olej'.
D.
K roztoku sloučeniny z části C (1,38 g, 5,15 mmol) v THF (20ml) při 0 °C se přikape roztok diisobutylaluminiumhydridu v hexanu (l,0M, 11,3. ml, 11,3 mmol). Ledov vá lázeň se odstraní' a reakce se míchá při teplotě místnosti 15· min. Reakce se přeruší methanolem (2 ml) a potom roztokem vínanu sodnodraselného (1M, 100 ml). Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Přidá se ethylether a organická vrstva se promyje vodou (2 x 50 ml), solankou (2 x 50 ml) a suší se nad síranem hořečnatým. Čištění se provádí rychlou chromatografií na silikagelu (150 g), nanesení a eluce 20% ethylacetátem v hexanu. Čisté frakce se spojí a odpařením se získá titulní sloučenina (1,24 g, 100 %) jako bezbarvý olej.
ci
K roztoku N-chlorsukeini dichlormethanu (15 ml) při -4 fidl (0,56' ml, 7,64 mmol). Rea min, potom se na 30 min ohřej se znovu ochladí na -40 °C a z části D (1,24 g, 5,46 mmol) Reakce se míchá při -40 °C 2 tu místnosti na 30 min. Pro z přidá hexan (300 ml) a organi (2 x 50 ml), solankou (2 x 50 hořečnatým. Odpařením se zisk g, 84 %) jako bezbarvý olej.
midu (802 mg, 6,01 mmol) v 0 °G se přikape methylsulkce se míchá při -40 °C 10 e na teplotu místnosti. Reakce přikape se roztok sloučeniny v dichlormethanu (2 ml), h, potom se ohřeje na teploředění reakční' směsi se cká vrstva se promyje vodou ml) a suší se nad síranem á titulní sloučenina (1,12
Monohydrochloriď1 (Z)-2,3-dihydro-2-/1-/3-(2-fenoxyf enyl )-2-propenyl/-4-piperjidinyl/~1 H-isoindol-1 -onu
K roztoku sloučeniny z č v DMF (20 ml) se přidá slouče (2-(4~piperidinyl)-2,3-dihydr 2,45 mmol) a potom bezvodý uh mmol).. Reakce se míchá při 55 se ochladí na teplotu místnos směsi se přidá ether (200 ml) myje vodou (2 x 50 ml), solan nad· síranem hořečnatým.. Odpař Čištění se provede rychlou ch kagelu, nanesení a eluce 2% m Čisté frakce se spojí a odpař olej. Výsledný olej se rozpus dá se HCl v ethyletheru (1,0 ží se HCl sůl z roztoku. lato při 60 °C za vakua a získá se 80 %) jako bílá pevná látka, t.t. 196 až 198 °C
Elementární analýza pro 02θΗ2 vypočteno 72,95 % G, 6,34 % H nalezeno 72,48 % C, 6,42 % H ésti E (600 mg, 2,45 mmol) cina z příkladu 2 část A o-1H-isoindol-1-on) (530 mg,, ličitan draselný (372 mg, 2,69 °C. přes noc. Reakční směs ti. Pro zředění reakční a organická vrstva se prokou (2 x 50 ml) a suší se ením se získá surový olej.
omatografií na 100 g siliethanolem v dichlormethanu. ením se získá bezbarvý tí v methanolu (2 ml) a při4, 3,0 ml, 3,0 mmol). Vysrásůl se odfiltruje a suší titulní sloučenina (490 mg, 3n2o2.hci , 6,08 % NT, 7,69 % Cl , 5,98 % N, 7,70 % Cl.
-118Príklaď 278
2,3-Dihydro-2-/1-/4-(hydroxyfenylmethyl)fenyl/-4-piperidinyl/-1H-isoindol-1-on
A.
Uhličitan draselný (10,6 g, 76,5 mmol) se přidá k roztoku sloučeniny z příkladu 2 část A (15,0 g, 65,6 mmol) a 4-fluorbenzaldehydu (Aldrich) (8,61 g, 69,6 mmol) v N,N-dimethylácetamidu (100 ml) a reakce se míchá při 125 °C 24 hodin, potom se ochladí na teplotu místnosti. Reakční směs se rozpustí' v (500 ml) a promyje se vodou (4 x 180 ml) a solankou (2 x 200 ml), potom se suší nad síranem hořečnatým·. Odpařením se získá pevná látka. Surový produkt, se trituruje s FtOAc (10 ml), potom se promyje EtOAc (10 ml) a filtrací se získá titulní sloučenina (17,8 g, 80 %) jako bílá pevná látka (t.t. 211 až 214 °C).
3. 2,3-Dihydro-2-/1 -/4-(hydroxyfenylmethyl)fenyl/-4piperidinyl/-1H-isoindol-1-on
K roztoku sloučeniny z části A (2,30 g, 7,19 mmol) v
THF (30 ml) při O °G se po kapk nesiumbromidu· (1,0M, 7,91 ml, 7 při teplotě místnosti 4 hodin a směs stane čirou. Přidá se nasy ného (5 ml) pro přerušení' reakc (200 ml) a organická vrstva se solankou (2 x 50 ml) a suší se Čištění se provede rychlou chro (200 g),nnanesení a eluce 10% a Čisté frakce se spojí a odpařen čenina (1,5 g, 52 %) jako bílá t.t. 164 až 166 °G.
Elementární analýza pro G26H26Ί vypočteno 77,66% G, 6,62% H, nalezeno 77,77 % C, 6,44 % H,
Příklad 279 ách přidá roztok fenylmag,91 mmol). Reakce se míchá během této doby se reakční cený roztok chloridu amone. Přidá se ethylether promyje vodou (2 x 50 ml), nad síranem hořečnatým. matografií na silikagelu cetonem v dichlormethanu. ím se získá titulní sloupevná látka.
gO^^O,2H2O
6,97 % N 6,94 % N
1)fenyl/-4-piperidinyl/2,3-Dihydro-2-/1-/4-(fenylmethy
H-isoindol-1 -on··
K roztoku sloučeniny z pří mmol) a triethylsilanu (0,24 ml methanu (5 ml) při 0 °G se přik etherátu (0,18 ml, 1,50 mmol). místnosti přes noc. Pro přeruše cený roztok chloridu amonného ( (100 ml) a organická vrstva se kladu 278 (300 mg, 0,75 , 1,50 mmol) v dichlorape roztok bortrifluoridReakce se míchá při teplotě ní reakce se přidá nasy2 ml). Přidá se ethylether promyje vodou (2 x 30 ml), — 120— solankou (2 x 30 ml) a suší se nad síranem horečnatým.
Čištění se provede rychlou chromatografií na silikagelu (50 g), nanesení a eluce 30% acetonem c hexanu. Čisté frakce se spojí a odpařením se získá titulní sloučenina (96 mg, 34 %) jako bílá pevná látka.
t.t.. 151 až 155 °C
Elementární analýza pro ·θ>5Η’2Ο vypočteno 79,76 % 0, 6,95 % H, 7,16 % N nalezeno 79,88 % 0, 6,78 % H', 7,12 % N
Příklad 280
2-/1-(4-3enzoylfenyl)-4-piperidinyl/-2,3-dihydro-1 H-isoindol-1-on
o
K roztoku 4-fluorbenzofenonu (Aldrich)(3,0 g, 15,0 mmol) a sloučeniny z příkladu 2, část A (3,24 g, 15,0 mmol) v N,N-dimethylacetamidu (30 ml) se přidá uhličitan draselný (2,28 g, 16,5- mmol). Reakční směs se refluxuje 15 h, potom se ochladí na teplotu místnosti. Přidá se ethylether (300 ml) a roztok se promyje vodou (2 x 70 ml), solankou (2 x 70 ml) a suší se nad síranem hořečnatým. Odpařením se získá surová pevná látka. Čištění se provede rychlou chromatografií na silikagelu (300 g), nanesení a eluce 4% acetonem v dichlormethanu. Čisté frakce se spojí a odpařením se získá titulní sloučenina (3,5 g, 59 %) jako žlutavá pevná látka.
-121 teplota tání 173 až 175 °0 Elementární analýza pro C26H2i vypočteno 78,76 % 0, 6,10 % I· nalezeno 78,34 % C, 6,12 4N202:
, 7,07 % N , 7,00 % N.
Příklad 281
2-/1 -(4-Difenylmethyl)fenyl/1H-isoindol-1 -on
4-piperidinyl/-2,3-dihydroA.
K roztoku sloučeniny z p mmol) v THF (40 ml) se při 0 siumbromidu (1,0M, 5,55 ®1, 5 míchá při teplotě místnosti 2 se přidá nasycený roztok chlo se ethylacetát a organická vr 50 ml), solankou 2 x 50 ml) a natým. Čištění se provede rye gelu (200 g), nanesení a eluo methanu, čistá frakce se spoj tulní sloučenina (400 mg, 17 (t.t. 163 až 166 °C).
říkladu? 280 (2,0 g, 5,05 °C přikape'· roztok fenylmag,55 mmol) v THF. Reakce se dny.. Fro přerušení reakce ridu amonného (2 ml). Přidá štva se promyje vodou (2 x suší se nad síranem hořečhlou chromatografií na silika e 2% methanolem v dichlorí a odpařením se získá ti%) jako bílá pevná látka
3. 2-/1 -(4-Difenylmethyl)fenýl/ dihydro-1H-isoindol-1-on
K roztoku sloučeniny z č
ás ti
A (150 mg,
0,32 mmol) v
-122TFA (1 tni) při O °C se přidá triethylsilan (0,06 ml,
0,35 mmol). Reakce se míchá při teplotě místnosti 30 min. Pro přerušení reakce se přidá nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (20 ml). Přidá se ethylether (50 ml) a organická vrstva se promyje,· vodou (2 x 20 ml), solankou (2 x 20 ml) a suší se nad síranem hořečnatým. Čištění se provede rychlou chromatografií na silikagelu (50 g), nanesení a eluce 10% acetonem· v dichlormethanu. Čisté frakce se spojí a odpařením se získá titulní sloučenina jako bílá pevná látka (120 mg, 77%)·
t.t. 162 až 165 °C
Elementární analýza pro vypočteno 83,81 % Cř 6,59 % H, 6,11 % N nalezeno 83,65 % C, 6,69 % H, 5,97 % N*
Příklad 282 (Z)-N-/1-(5,5-Difenyl-2-pentenyl)-4-piperidinyl/-2fenoxybenzamid
A.
h2n
-123A(1 ).
,1-Dimeth.yleth.ylester k. fenyl-2-pentenyl)-4-pipe yseliny (Z)-/1-(5,5-ďiridinyl/-karbamové
Míchaná suspenze 1,16 g (5 esteru kyseliny 4-piperidinkarb 1,35 g (5,26 mmol) (Z)-1-chlor799 mg (5,78' mmol) uhličitanu d dimethylformamidu se zahřívá na ochladí se, filtruje a zahustí chromatografuje na silikagelu ( lenchloridem/methanolem a získá sloučeniny, jako špinavě bílé p ,78 mmol) 1,1-dimethylethylamové (příklad 1 část B),
5,5-difenyl-2-pentenu a caselného v 15 ml N,N60 °C jedenást hodin, na tmavý olej, který se 150 g) za eluce 95:5 methyse 1,82 g (82 %) titulní evné látky.
t.t. 105 až 108 °C
Elementární analýza pra °27H36N vypočteno 75,97'% G‘, 8,66·% H, nalezeno 75,81 % C, 8,79 % H, 2O2.0,35 H2O
5,56 % N 5,72 % N
A(2).
1,44 g (34,31 mmol) se
4M HCl v dioxanu. Surový hylenchloridu a suší se
Sloučenina z části A( 1 ) zpracuje s 8,5 ml (34,31 mmol) produkt se dvakrát odpaří z met — 124— za vysokého vakua. Získá se 1,42 mg (100 %) di-HCl soli titulní sloučeniny A., jako špinavě bílé pevné látky.
Volný amin se získá suspendováním/rozpuátěním di-HCl soli ,v G^C^ a promytím 1N KOH. CHgClg roztok se odfiltruje přes bavlnu a zahuštěním se získá diamin, který se bez charakterizace použije dále.
B. (Z)-N-/1-(5,5-Difenyl-2-pentenyl)-4-piperidinyl/-2fenoxybenzamid
K roztoku 197'mg (0,9 mmol, 1,5 ekv.) kyseliny ortho-fenoxybenzoové (Aldrich,) a 124 mg (0,9 mmol, 1,5 ekv.)
1-hydroxybenzotriazolu (HOBt) v 10 ml C^C^ a 0,5 ml DMF se přidá 144 /ul (0,9 mmol, 1,5 ekv.) diisopropylkarbodiimidw (DIC) a potom roztok 196 mg (0,6 mmol, 1 ekv.) sloučeniny z části A ve 2,5 ml C^Clg. Po 17 h se reakce zředí CHgC^ a promyje se 1N KOH. Organický roztok se zfiltruje přes bavlnu; a zahuštěním se získá viskozní heterogenní směs, která se chromatografuje na silikagelu, (75 g) za eluce 4% methanolem v C^Clg. Materiál získaný z této kolony je kontaminován významným množstvím močovinového vedlejšího produktu. Směs se rozpustí v EtOAc, vysráží se tak většina močoviny. Po filtraci vyloučené močoviny a zahuštění EtOAc roztoku se výsledný olej chromatografuje na silikagelu (75 g), eluuje EtOAc a získá se 192 mg titulní sloučeniny jako světležluté voskovité látky, která se rekrystaluje z etheru/hexanů a získá se 138 mg (44 %) titulní sloučeniny jako bílé krystalické pevné látky, t.t. 91 až 94 °C.
Elementární analýza pru ^35^35^2.0,4 HgO vypočteno 80,24% 0, 7,08% H, 5,35% N nalezeno 79,85 % C., 6,87'% H, 5,13 % N.
-125Příklad 283 /1)-4-piperidinyl/-3(Z)-N-/1-(5,5-Difenyl-2-penten fenoxybenzamid
K roztoka 197 mg (0,9 mrrvo meta-fenoxybenzoové (Aldrich) ekv.) 1-hydroxybenzotriazolu ( ml DMF se přidá 144 /ul (0,9 m karbodiimidu (DIC) a potom roz ekv.) sloučeniny z příkladu 28 Po 1 7 h se reakce zředf CHgClg Organický roztok se filtruje p se viskozní heterogenní směs, Výsledná v.ysrážená močovina se trát se zahustí. Získá se olej na silikagelu (70 g) za eluce dukt obsahující frakce stále j vínovým vedlejším produktem se rechromatografuje na silikagel Získá se 226 mg jako slabě žlu etheru a· zpracuje se s přebytk HCl sůl se izoluje filtrací a zahřátím ve vakuavé sušárně na 13. h. Získá se 231 mg (70 %) t navě bílé pevné látky, t.t. 18
L, 1,5 ekv.) kyseliny a 124 mg (0,9 mmol, 1,5 HOBt) v 10 ml CHgClg a 0,5 nol, 1,5 ekv.) diisopropyltok 196 mg (0,6 mmol, 1 2 část A ve 2,5 ml CHgC^» a promyje se 1N KOH. res bavlnu a zahustí. Získá cterá se vyjme do EtOAc. odstraní filtrací' a fil, který se chromatografuje \% methanolu v CHgClg. Proaště kontaminované' močozahustí a výsledný olej se a (50 g) za eluce EtOAc. tý olej- Olej se rozpustí v srn H01 v etheru. Výsledná rozpouštědlo se odstraní' °C pod plným vakuem: po Ltulní sloučeniny jako špiI až 184 °C.
Elementární analýza pro vypočteno 76,00 % C, 6,74 % H, nalezeno 75,68 % C, 6,81 % H,
Příklad 284
5,06 % Ν', 6,41 % Cl 5,03 % N, 6,11 % Cl.
2,3-Dihydro-2-/l -(3-oxo-3-feny Lpropyl)-4-piperidinyl/-1H-126isoindol-1-on (meziprodukt)
A.
K roztoku benzaldehydu (Aldrich) (4,0 g, 37,7 mmol) v THF (100 ml) při 0 °C se přikape roztok vinylmagnesiumbromidU' (1,0M, 41,5 ml, 41,5 mmol) v THF (100 ml). Reakce se míchá při 0 °0 1 hodinu, potom se ohřeje na teplotu místnosti, na 2 h. Pro přerušení reakce se přidá' nasycený roztok chloridu amonného (10 ml). Přidá se ethylether (200 mlOí a organická vrstva se promyje: vodou (2 x 50 ml), solankou (2 x 50 ml) a suší se nad síranem hořečnatým. Čištč ní se provede rychlou chromatografií na silikagelu (200 g), nanesení a eluce 10% ethylacetátem v hexanu. Čisté frakce se spojí a odpařením se získá titulní sloučenina (1,3 δ, 23 %) jako bezbarvý olej.
B.
-127K roztoku oxalylchloridur chlormethanu (40 ml) při 60 °0
20,8 mmol). Reakce se míchá př roztok sloučeniny z části A (1 methanu (3 ml.). V míchání se p Přidá se triethylamin (6,7 ml, se ohřeje na 1 h na teplotu njí ether (200 ml) a organická vrs 50 ml), solankou (2 x 50 ml) a natý, Odpařením se získá titul %) jako surový olej.
(5,2 ml, 10,4 mmol) w dise přikape DMSO (1,5 ml, ί -60 °C 1 h. Přikape se ,2 g, 8,0 mmol) v dichlorjkračuje při -60 °C 1 h.
mmol) a reakční směs stnosti. Přidá se ethyltva se promyje vodou (2 x suší se nad síranem horeční sloučenina (1,1 g, 100
C.
,3-Dihydro-2-/1-(3-oxo-3H-isoindol-1-on
K roztoku sloučeniny z př 8,92 mmol) v suchém ethanolu ( ti se přidá roztok sloučeniny mmol) v suchém ethanolu (2 ml) při teplotě místnosti 4 hodiny Přidá se ethylether (150 ml) a (2 x 30 ml), solankou (2 x 30 nem hořečnatým. Čištění se pro fií na silikagelu (150 g), nan lem v dichlormethanu. Čisté fr sez získá titulní sloučenina ( lá pevná látka.
n.ylpropyl )-4-piperidinyl/(kladu 2 část A (1,93 g, ml) při teplotě místnoss části B (1,1 g, 7,43
Reakční směs se míchá Reakce se odpaří dosucha.
roztok se promyje vodou nl) a suší se nad sírawádí rychlou chromatograsseni a eluce 4% methanoakce se spojí a odpařením 1,0 g, 37%) jako nažloutt.t. 87 až 90 °C
8,04 % N 7,96 % N.
Elementární analýza pro C22824 vypočteno 75,83 % C, 6,94 % H, nalezeno 75,40 % C, 6,97 % H',
-128Příklad 285
Monohydrochlorid 2,3-dihydro-2-/1-/3-fenyl-3-(4-propylf enyl )prop,yl/-4-piperidinyl/-1 H-isoindol-1 -onu
A.
BrMg
K suspenzi hořčíkových hoblin (1,0 g, 41,2 mmol) v THF (8,2 ml) se přidá roztok 1-brom-4-propylbenzenu (Al· drich) (1,64 g, 8,20 mmol) v THF (8,2 ml). Reakce se refluxuje 1,5 hodiny, potom se ochladí na teplotu místnosti. Grignardlv roztok se kanyluje a potom se titruje proti 1 ,0M isopropanolu v toluenu za použití 2,2-bichinolinu jako indikátoru a získá se titulní sloučenina (0,35M, 70 %) jako černý roztok.
K roztoku sloučeniny z příkladu 284 (500 mg, 1,37 mmol) v THF (8 ml) se přikape při 0 °C roztok sloučeniny z části A (4,3 ml, 1,51 mmol). Reakce se míchá při 0 °C 3 h a potom se ohřeje na 3 h na teplotu, místnosti. Reakč se přeruší nasyceným roztokem chloridu amonného (3 ml). Přidá se ethylether (200 ml) a organický podíl se promyj vodou (2 x 50 ml), solankou (2 x 50 ml) a suší se nad sí raném hořečnatým. Odpařením se získá titulní sloučenina
-129(400 mg, 63 %) jako surový olea.
C. Monohydrochlorid 2,3-dihydro propylfenyl)propyl/-4-piperi
-2-/l-/3-fenyl-3-(4din.yl/-1 H-isoindol-1-onu
Triethylsilan (0,15 ml, 0194 mmol) se přikape při °C k roztoku sloučeniny z čá v kyselině trif luoroctové (4 m. směs míchá 1 h a potom se odpa [ti B (360 mg, 0,78 mmol) .).. Po přidání se reakční ?í dosucha. Výsledný zbytek se čerpá pod vakuem 2 h. Čištění se provede rychlou chromatografií na silikagelu ('00 g), nanesení a eluce se provede 2,5% methanolem v dj.chlormethanu. Čisté frakce se spojí a odpařením se zís^á bezbarvý olej, obsahující směs požadovaného deoxyge^ovaného produktu a produktů eliminace olefinů.
Zbytek se rozpustí’ v EtOAc (3 ml) a pod dusíkem se přidá palladium (10%) na aktivpím uhlí (40 mg). Kaše se profoukne dvakrát dusíkem. K r balónek naplněný vodíkem. Hydr směs se zfiltruje přes Celite'' získá surový olej. Čištění se grafií na silikagelu (50 g), n nolem v dichlormethanu. Čisté ním se získá bezbarvý olej. Vý v methanolu (1 ml) a při teplo v ethyletheru (1M roztok, 1 ml a získá se titulní sloučenina pevná látka.
t.t. 125 až 130 °C akční směsi se připojí genuje se přes noc. Reakční a odpařením filtrátu se provádí rychlou chromatoanesení a eluce 5% methafrakce se spojí a odpaře(sledný olej se rozpustí tě místnosti se přidá' HC1 , 1 mmol). Směs se odpaří (85 mg, 22 %) jako bílá * H,
CÍNJO . 1,4 H2O
5,45 % N
5,22 % N.
Elementární analýza pro C^H^a vypočteno 72,39 % C, 7,80 % H, nalezeno 72,11 % C, 7,26
-130
Příklad 286
A. N-/1-(3,3-Difenylpropyl)-4-piperidiny1/-2-methy1benzamid
K míchanému roztoku 485 mg (1,46. mmol) sloučeniny z příkladu 1 část E v 8 ml methylenchloridu při 0 °G podi argonem se přidá 336 ^ul (4,38 mmol) pyridinu a 200 ^ul (1,54 mmol) o-toluoylchloridu. Po ohřátí na teplotu místnosti se směs míchá jednu hodinu a zředí se methylenchloridem a vodou. Organické podíly se oddělí a vodná vrstva se zalkalizuje 1M KOH a extrahuje se methylenchloridem. Spojené organické podíly se suší (síran sodný) a zahuštěním se získá žlutý olej, který se suší za vysokého vakua. Surový produkt se čistí rychlou chromatografií na silikagelu (80 g) za eluce 98:2 ethylacetátem/ methanolem·. Frakce čistého produktu se spojí a zahuštěním poskytnou 345 mg (67 %) titulní sloučeniny jako žluté pevné látky.
B.
Roztok sloučeniny z části A (865 mg, 2,1 mmol) v 8,6
-131-
> τ ml suchého tetrahydrofuranu se c chladí na -22 °C' pod
atmosférou argonu a přidá se 2 e kv. 1,6Mn-butyllithia
(2,63 ml) v hexanech při udržovč ní teploty pod -20 °C.
1 •Reakce se míchá při -20 °G 30 mi nut a potom se přidá
dimethylformamid (0,186 ml, 2,4 mmol) při udržování tep-
loty pod -15 °G. Po ukončení pří davku DMF se reakční
Z směs míchá při -20 °C 30 minut a potom se přeruší 6N HGl
(1,66 ml). Po 30 minutách míchán i se reakce zalkalizuje
- přidáním 1N NaOH a extrahuje se etherem (3 x 15 ml).
Etherové extrakty se spojí, prorr yjí se vodou (30 ml),
- solankou (30 ml) a suší se nad s Íránem sodným. Rozpouš-
, tědla se odpaří a surový produkt se čistí ba sloupci
silikagelu Merck za eluce 5 až 1 0% MeOH/EtOAc. Získá se
293 mg (36 %) volné báze jako bezbarvé pevné látky.
Čištěný produkt se rozpustí v 8 ml etheru a přidá se 0ř5
ml IN HGl roztoku v etheru. 3ezt arvá vysrážená HCl sůl
se oddělí, promyje se dalším eth erem a suší se za vakua
při 80 °C. Získá se 320 mg (36 % ) titulní sloučeniny jako
bezbarvé pevné látky, t.t. 188 a ž 194 °C (rozkl.).
* Elementární analýza pro; ClO2.0,25 H2O
vypočteno 75,15 % C, 6,85 % H, 6 ,04 % N, 7,65 % Cl
- nalezeno 74,98 % C, 7,07% H, 6 ,21 % N, 7,91 % Cl.
a Příklad 287
» Monohydrochlorid' 2-/1 - (3,3-Difen ylpropyl)-4-piperidinyl/-
3,4-dih.ydro-1 (2H)-isochinolinonu
- 0Ó‘O· I
• HCl u
-132Sloučenina z příkladu 286 (95 mg, 0,225 mmol) se rozpustí ve 3 ml absolutního ethanolu, obsahujícího 0,5 ml 0,1N HCl. 50 mg 10% Pd/C se suspenduje v reakční směsi a směs se míchá pod atmosférou vodíku (balónek). Po 6 dnech míchání ještě zbývá výchozí materiál. Reakce se odfiltruje, přidá se čerstvý katalyzátor (50 mg) a směs se dále míchá 24 hodin při 350 kPa. TLC, silikagel 5% MeOH/CH2Cl2 ukazuje přítomnost výchozího materiálu1, ^eakční směs se odfiltruje a rozpouštědla se odpaří, získá se surový produkt jako bezbarvý olej'. Čištěním rychlou chromatografií' na silikagelu za eluce 1 až 3 % CH2C12 se získá 22 mg čisté volné báze jako bezbarvého oleje. Olejová volná báze se rozpustí v etheru a přidá se 0,5 ml 1N HCl v etheru za tvorby produktu jako bílé sraženiny, která se oddělí, promyje1 etherem a suší za vakua. Získá se 22 mg (24 %) titulní sloučeniny jako bezbarvé pevné látky, t.t* 180 až 184 °C*
MeOH/
Elementární analýza pro C^H^N^CIO + 0,75 H2O vypočteno 73,40 % C, 7,32 % H, 5,43 % N, 7,47 % Cl nalezeno 73,69 % C, 7,67% H, 5,13 % N, 7,35 % Cl.
Příklad 288
2-/1-/2-(9H-Eluoren-9-yl)ethyl/-4-piperidinyl/-2,3dihydro-1H-isoindol-1-on
N
A.
K roztoku kyseliny 9-flvorenoctové (Aldrich) (2,0 e přidá při 0 C roztok mplexu; (1 ,0M v THF) (1 3,4 há při 0 °C 4 hodiny. Pro ycený roztok chloridu amonher (200 ml) a organická 50 ml), nasyceným roztokem x 50 ml), solankou g, 8,92 mmol) v THF (20 ml) a boran-tetrahydrofuranového k ml, 13,4 mmol). Reakce se mí přerušení reakce se přidá' na ného (5 ml). Přidá se ethyle vrstva se promyje: vodou (2 x hydrogenuhličitanu sodného ( (2 x 50 ml) a suší se nad síranem horečnatým. Odpařením se získá surový olej. čištěný se provede rychlou chromatografií na silikagelu: (200 A), nanesení a eluce 20% ethylacetátu v hexanu. Čisté se získá titulní sloučenina olej..
B.
frakce se spojí a odpařením (1,82 g, 90 %) jako bezbarvý
K roztoku alkoholu z části A (800 mg, 3,81 mmol) a trifenylfosfinu (1,1 g, 4,19 mmol) v dichlormethanu (10 ml) při 0 °C se přidá N-bromjSukcinimid (746 mg, 4,19 mmol). Reakce se míchá při O) °C 4 h. Pro zředění se přidá hexan (150 ml) a organická vřstva se promyje 10% roztovede rychlou chromatografií ,ia silikagelu (100 g), io (2 x 30 ml), solankou (2 x hořečnatým. Čištění se prokem hydrogensiřičitanu sodné ml) a suší se nad síranem
-134nanesení a eluce 10% dichlormethanem v hexanu. Čisté frakce se spojí a odpařením se získá titulní sloučenina (1,02 g, 98%) jako bezbarvý olej.
K roztoku sloučeniny z části 3 (680 mg, 2,50 mmol) a sloučeniny z příkladu 2 část A (540 mg, 2,50 mmol) v DMF (10 ml) se přidá uhličitan draselný (380 mg, 2,75 mmol) při teplotě místnosti. Reakce se míchá při 70 °C přes noc. Pro přerušení reakce se přidá nasycený roztok chloridu amonného (5 ml). Přidá se ethylether (150 ml) a organická vrstva se promyje vodou (2 x 30 ml), solankou (2 x 30 ml) a suší se nad síranem hořečnatýqi. Čištění se rpovede rychlou chromatografií na silikagelu (100 g), nanesení a eluce 10% ethylacetátem v hexanu. Čisté frakce se spojí a odpařením se získá titulní sloučenina (450 mg, 94 %) jako bílá pevná látka (t..t. 65 až 68 °Cú.
D. 2-/1-/2-(9H-Fluoren-9-yl)ethyl/-4-piperldinyl/2,3-dihydro-1H-isoindol-1-on
Směs sloučeniny z části 0 (650 mg, 3,29 mmol) a sloučeniny z příkladu 2 část A (750 mg, 3,47 mmol) se zahřívá až do roztavení směsi (155 °C) Reakce se udržuje na 155 °0 4,5 h,potom se ochladí na teplotu místnosti.
Čištění se provede rychlou chromatografií na silikagelu (100 g), nanesení a eluce 1% methanolem v dichlormethanu.
-135Čisté frakce se spojí a odpařen nina (220 mg, 16 %) jako bílá p t*t. 159 až 162 °C.
Cm se svná získá látka.
titulní SlouČeElementární analýza vypočteno 80,20 % C, nalezeno 80,35 % 0, pro 02θΗ2θ.Ν 20 .0,6 H2
7,02 % H, 6,83. % H,
6,68 % N 6,57% N.
Příklad 289 nylpropyl)-4-piperidinyl/isoindol-1-onu
Monohydrochlorid 2-/1 -(3., 3-dife
2,3-dihydro-3-(fenylmethyl)-1 H-
• HCI
A. 2-/1 - (3,3-Difenylpropyl )-4-jj)iperidinyl/-2,3-dihydro1H-isoindol-1-on
K roztoku sloučeniny A z příkladu 2 (2,0 g, 9,26 mmol) a sloučeniny C z příkladu 1 (3,40 g, 9,26 mmol) v isopropanolu (25 ml) se přidá Uhličitan draselný (2,05 g
14,8 mmol). Reakce se refluxuje přes noc. Ochladí se na teplotu místnosti a filtruje, filtrát se odpaří dosucha. Čištění se provede rychlou chr eluce 2,5% methanolem v dichloj se spojí a zahuštěním se získá jako bezbarvý olej.
omatografií, nanesení a rmethanu. Čisté frakce sloučenina A (2,82 g, 74
-1363. Monohydrochlorid1 2-/1 -(3,3-difenylpropyl)-4-piperidinyl/-2,3-dih.ydro-3- (fenylmethyl)-1 H-isoindol-1 - onu
Bis(trimethylsilyl)amid sodný (775 /Ul, 1,OM v THF, 0,775 mmol) se přikape k roztoku sloučeniny z části A (265 mg, 0,646 mmol) v THF (4 ml) při -78 °0 pod argonem.
Po přídavku přejde barva reakce ze žluté na oranžovou. Reakce se míchá při -78 °C 20 min, potom se přikape benzyl bromid (92 ^ul, 0,775 mmol). Tmavě žlutá reakční směs se míchá při -78 °C 30 min, potom se přeruší nasyceným NH^Cl (1 ml). Přidá se voda (1 ml) a reakční směs se extrahuje Et2O (2x10 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou (4 ml) a solankou (4 ml). Potom se suší nad síranem horečnatým.. Odpařením se získá žlutý olej', který se čistí rychlou chromatografii na silikagelu (50 g) za eluce 50:50 EtOAc/hexanem, získá se 205 mg žlutého oleje.
Výše připravený volný amin se rozpustí v Et2O (3 ml) a zpracuje se s 1N HCl v Et20 (1 ml, 1 mmol). Výsledná bílá sraženina se odfiltruje, promyje se Et20 (3 x 3 ml) a suší se za vysokého vakua (0,4 torr) při 65 °C 48 h, získá se titulní sloučenina (169 mg, 49 %) jako bílá pevná látka.
t.t. 130 až 131 °C.
Elementární analýza pro C^H^gl^O . HCl vypočteno 78,26 % C, 6,94 % H, 5,22 % N, 6,60 % Cl nalezeno 78,05 % C, 6,92 % H, 5,18% N, 6,77% Cl.
Příklad 290
Monohydrochlorid 2-/1 - (3,3-dif enylpropyl)-4-piperidin.yl/-1372,3-dihydro-3-methyl-1 H-isoindo
1-1-onu
ikladu 289, se nechá reačást A (27'6 mg, 0,673 0,808 mmol) místo benzy1imatografii ve 3:97 iPrOH/ enina (91 mg, 29%) jako
Použitím postupu přípravy z př govat sloučenina z příkladu 28$ mmol) s methyljodidem (50 /ul, bromidu a potom se podrobí chrč hexanu a získá se titulní slouí bílá pevná látka.
t.t. 129 až 131 o>
N2O .HCl
6,08 % N, 7,69 % Cl 6,06 % H, 7,49 % Cl.
Elementární analýza pro· ^29^32' vypočteno 75,55 % C, 7,21 % ET, nalezeno 75,10% C, 7,22% H,
Příklad 291
2,3-Dihydro-2-/1 -/2-/9- (2-%prop; ethyl/-4-piperidinyl/~ 1 H-isoin ýlenyl )-9H-fluoren-9-,yl/dol-1-on
A.
-138K roztoku kyseliny 9-fluorenoctové (Aldrich)(500 mg, 2,23 mmol) v THF (8 ml) se při'. -78 °C přikape roztok- butyllithia v hexanu; (2,5M, 1,78 ml, 4,46 mmol) a potom roztok allyl bromidu’ (0,21 ml, 2,45 ml) v THF (1 ml) Reakce se míchá při -78 °0 1 h. Reakce se přeruší nasyceným roztokem chloridu; amonného (2 ml) a ohřeje na teplotu místnosti. Přidá se ethylether (200 ml) a organická vrstva se promyje vodou (2 x 50 ml), solabkou (2 x 50 ml) a suší se nad síranem hořečnátým. Čištění se provede rychlou chromatografií' na silikagelu (100 g), nanesení a eluce 15% acetonem v hexanu; (4 1), potom 25% acetonem v hexanu 4 1). Čisté frakce se spojí a odpařením se získá titulní sloučenina (420 mg, 71 %) jako bílá pevná látka (t.t. 121 až 124 °C).
B.
K roztoku sloučeniny z části A (420 mg, 1,59 mmol) v THF (10 ml) při 0 °C· se přikape roztok lithiumaluminiumhydridU' (1,0M v THF)(1,59 ml, 1,59 mmol) neakční směs se míchá při 0 °2 4 h. Přidá se methanol (2 ml) pro přerušení reakce. Déle se přidá roztok vínanu sodnodraselného (1M, 100 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 4 h. Přidá se ethylether (200 ml) a organická vrstva se promyje vodou (2 x 50 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 50 ml), solankou (2 x 50 ml) a suší se nad síranem horečnatým. Odpařením se získá titulní sloučenina (350 mg, 88 %) jako bílá pevná látka (t.t. 89 až 92 °C).
139C.
oni zř
K roztoku sloučeniny z čás a trifenylfosfinu (403 mg, 1,54 (10 ml) při 0 °C se přidá N-br mmol). Reakce se míchá při 0 °C teplotu místnosti na 2 h. Pro přidá hexan (150 ml) a organický roztokem hydrogensiřičitanu sod (2 x 50 ml) a suší se nad šíraný provede rychlou chromatografií nesení a eluce 10% dichlormethaá se spojí a odpařením se získá ti 65 %) jako bezbarvý olej.
i B (350 mg, 1,40 mmol) mmol) v dichlormethanu sukcinimid (274 mg, 1,54 1 h, potom se ohřeje na edění reakční směsi se vrstva se promyje 10% r|ého (2 x 30 ml), solankou m hořečnatýtp'. Čištění se a silikagelu (100 g), naem v hexanu. Čisté frakce tulní sloučenina (270 mg,
D. 2,3-dihydro-2-/l-/2-/9-(2-pr yl/ethyl/-4-piperidinyl/-1H-i ppylenyl)-9H-fluoren-9soindol-1-on
K roztoku sloučeniny z čá a sloučeniny z příkladu 2 část (5 ml) se přidá uhličitan draseJ teplotě místnosti. Reakce se mí Pro přerušení reakce se přidá ηε amonného (2 ml). Přidá se ethyl ká vrstva se promyje vodou (2 x ml) a suší se nad síranem hořeč rychlou chromatografií na silik eluce 2% methanolem v dichlorme spojí a odpařením se získá titu 65 %) jako bílá pevná látka..
i C (270 mg, 0,86 mmol) (224 mg, 1,04 mmol) v DMF ný (144 mg, 1,04 mmol) při při 60 °C přes noc.
sycený roztok chloridu cetát (200 ml) a organic50 ml),, solankou (2 x 50 atým. Čištění se provede gelu (30 g), nanesení a ijhanu. Čisté frakce se sloučenina (250 mg, ti r|.
lni
-140t.t. 117 až. 1 20 °C
Elementární analýza pro 831^32^^2^ ,0>5 H2° vypočteno 81,37 % C, 7,27 % H, 6,12 % N nalezeno 81,25% C, 7,31 % H, 6,02% N..
Příklad 292
2-/1 - (3,3-Dif enylpropyl )-4-piperidinyl/-2,3-dih.ydro-3fentyX-1 H-isoindol-1-on
A. 2-/1 -(3,3-Bifenylpropyl)-4-piperidinyl/-2,3-dihydro3-hyóroxy-3-fenyl-1H-isoindol-1-on
K míchanému roztoku 1,06 g (2,88 mmol) sloučeniny z příkladu' 1 část Ε , 977 mg (4,30 mmol) kyseliny 2-benzo.yl benzoové, 1,8 ml (12,9 mmol) triethylaminu v 1,8 ml (12,9 mmol) methylenchloridu! při 0 °C pod argonem se přidá 1,01
-141lidinyl)fosforchloridu. Pona teplotu místnosti, míchá ou a 4M HCl a zředí se se zalkalizuje a extrahuorganické vrstvy se suší produkt se čistí rychza eluce 97:3 meth.ylen,15 mg (88 %) bílé pevné mg z další reakce dále u/hexanu a získá se titulní sloutát mg (4,30 mmol) bis (2-oxo-3-oxazb tom se reakční směs nechá ohřát se 15 hodin, potom se přeruší v methylenchloridem. Vodná vrstva je se methylenchloridem. Spojený (síran sodný) a zahustí. Surový lou chromatografií na silikagelu. chloridem/methanolem. Získá se 1 látky, která se po spojení s 261 čistí rekrystalizací z ethylace
700 mg (spojené výtěžky z obou ť čeniny jako:· žluté pevné látky.
t.t. 150 až 153 °C
Elementární analýza pro CjjH^N vypočteno 80,78% C, 6,86% H, nalezeno 80,80 % C, 6,87'% H,. 5
3. 2-/1 03,3-Difenylpropyl )-4-pi fenyl-1H-isoindol-1-on
K míchanému roztoku 475 mg části A v 6 ml (přebytek) kyselí gonem se přidá 386 ml (1,07' mmol minutách, se jasně žlutá barva rc za vakua. Zbytek se rozpustí v π je se nasyceným hydrogenuhličit sodný) a zahuštěním se získá 40C mg žluté polopevné látky eakcí 47 70
O2 ,.0,.1 C2H5O2CCff5 ,48 % N ,53 % IV..
peridinyl/-2,3-dihydro-3(0,94 mmol) sloučeniny z ny trifluoroctová pod ar) triethylsilanu. Po 15 zptýlf a reakce se zahustí ethylenchloridu· a promynem sodným, suší se (síran
Surový produkt se čistí rychlou chromatografií na silikagelu (125 g) za eluce 7:2:1 hexainem/ethylacetátem/methanolem a získá se 343 mg (75 %) ti pevné látky.
t.t. 65 až 69 °C ulní sloučeniny jako bílé
142—
Elementární analýza pro .0,43 H2O vypočteno- 82,58 % C, 7,1 1 % H, 5,67 % N nalezeno 82,69 % C, 7,05 % H, 5,56· % N.
Příklad. 293.
2,3-dihydro-2-/1-/4-Zfenyl(fenylmethoxy)methyl/fenyl/-4piperidinyl/-1H-isoindol-1-on
A.
K roztoku sloučeniny z příkladu 280 (500 mg, 1,26 mmol) v MeOH/THF (1:1)(30 ml) při 0 °C se přidá boroh.ydrid sodný (48 mg, 1,26 mmol). Reakce se míchá při 0 °C 2 hodiny, potom se ohřeje na teplotu místnosti a ponechá se tak přes noc. Přidá se kyselina octová pro přerušení reakce až do pH reakční směsi 6 podle PH-papírku. Výsledná směs se odpaří dosucha. Ke zbytku se přidá ethylether (200
-143ml) a organická vrstva se promy ceným roztokem hydrogenuhliči laňkou (2 x 50 ml) a suší se n řením se získá titulní sloučen:, surový oleji tai ád je vodou (2 x 50 ml), nas.y· nu sodného (2 x 50 ml), sosíranem hořečnatým. Odpana (355 mg, 71 %) jako
-on
B„ 2,3-Dih,ydro-2-/1 -/4-/fenyl (jfenylme thoxy )meth,yl/fenyl/4-piperidinyl/-1H-isoindolK suspenzi hydridu draselného (153 mg, 0,89 mmol) v DMP (5 ml) při 0 °C se přidá B (355 mg, 0,89 mmol) v DMF (1 roztok: sloučeniny z části ml). Reakce se míchá při °G 30 min. Při 0 °C se k reakci přidá, benz.ylbromid (0,13 ml, 1,07 mmol). Reakce se míchá při 0 °C po 2 h a potom se na 3 h ohřeje na teplotu: místnpsti. Reakce se přeruší nasyceným roztokem chloridu ampnného (2 ml). K reakci se přidá ethylether (200 ml) a organická vrstva se promyje vodou (2 x 50 ml), solankou (2 x 50 ml) a suší se nad síranem hořečnatým. Čištění se provede rychlou chromatografií na silikagelu (100 g), nanesení a eluce 25% ethylacetátem v hexanu. Čisté frakce se spojí a odpařením se získá titulní sloučenina <110 hg, 31 %) jako bílá pevná látka.
tit. 112 až 115 °C.
Elementární analýza pro vypočteno 79,94 % G, 6,67% H> nalezeno 80,11 % C, 6,74% H,
Příklad 294
2-/1 -(3,3-Difenylpropyl)-4-pip hydroxy-1H-isoindol-1-on
2Ο2 .0,4H2O 5,65 % N 5,54 % N.
3ridin.yl/-2,3-d .ihyd ro-4-144-
K suspenzi sloučeniny z příkladu 1 část E (4,48 g,
12,2 mmol) a anhydridu kyseliny 3-h,ydroxyf talové (Aldrich) (2,0 g, 12,2 mmol) v toluenu (10 ml) pod argonem se přidá N,N-diisopropylethylamin (4,7 ml, 26,8 mmol). Jasně žlutá směs se udržuje pod refluxem za azeotropického odstraňování vody pomocí Dean-Starkova nástavce po 18 h. Dvojfázová reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, zředí se CH2C12 (150 ml) a promyje se 1M uhličitanem sodným. pH vodné vrstvy se upraví na 7’ ledovou kyselinou octovou a organická vrstva se suší nad síranem sodným. Odpařením se získá žlutá pěnovitá pevná látka, která se čistí rychlou chromatografií na silikagelu (300 g) za eluce stupňovitým gradientem?. 3:97 MeOH/CH2Cl2 až 5:95 MeOH/CÍT Cl . Získá se titulní sloučenina (4r21 g, 78 %) jako žlutá pevná látka (t.t. 114 až 118 °C).
B. 2-/1 -(3,3-DifenyIpropyl)-4-piperidinyl/-2,3-dihydro4-hydroxy-1 H-isoindol-1-on
Zinkový prach (654 mg, 10 mmol) se přidá k teplému
-145(z.40 mg, 1 mmol) v ledové se refluxuje pod argonem u místnosti. Reakční smčs promyje ledovou kyselinou ústí ve vakuu a zbytek se (10 ml). Zbytek se pak yje se nasyceným hydrogenjankou (5 ml), potom se ním se získá 426 mg bezbarvé rychlou chromatografií na |tulní sloučenina (128 mg, -hydΓOxyisomeE', (156 mg, 37’%
C»t roztoku sloučeniny z části A kyselině octové (3 ml). Reakce 24 h, potom se ochladí na tepl se odfiltruje a pevná látka se octovou (10 ml). Filtrát se zah azeotropnč destiluje s toluene^ rozpustí v EtOAc (20 ml) a pronj uhličitanem sodným (5 ml) a so suší nad síranem sodným. Odpaře sklovité látky, která se čistí silikagelu; (40 g) a získá se t 30 %) jako bílá pevná látka a jako bezbarvá sklovitá látka.
t.t. 223 až 25 °C...
Elementární analýza pro) (^28^30^ vypočteno 78,84 % C, 7,09 % H, nalezeno 78,53 % C, 7,16 % H,
Příklad 295 · (Z)-2-/1-/4-(9H-Fluoren-9-yl)2,3-dihydro-1H-isoindol-1-on
2°2:
6,57 % N 6,95 % N
-butenyl/-4-piperidinyl/-
A.
-146K roztoku oxalylchloridu (2,0M, 1,37 ml, 2,73 mmol) v dichlormethanu (30 ml) pri -74 °0 se přikape roztok DMSO (0,4 ml, 5,46 mmol) v dichlormethanu (1 ml). Reakce se míchá při -74 °C 1 h. Přikape se roztok sloučeniny z příkladu 288 část A (440 mg, 5,46 mmol) v dichlormethanu (4 ml). Reakce se míchá při -74 °C 1,5 h. Přidá se triethylamin (1,5 g, 14,7 mmol) a reakce se na 1 hodinu ohřeje na teplotu místnosti. Přidá se ethylether (100 ml.) a organická vrstva se promyje 1N HCI roztokem (2 x 30 ml), vodou (2 x 30 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 30 ml), solankou (2 x 30 ml) a suší se nad síranem hořečnatým1. Odpařením se získá titulní sloučenina (400 mg, 92 %) jako surový olej.
B.
K roztoku bis (2,2,2-trifluorethyl) (methox.ykarbon.ylmethyl)fosfonátu (672 mg, 2,11 mol) a 18-crown-6 (557 mg,
2,11 mmol) v THF (10 ml) při 0 °C se přidá roztok bis(trimethylsilylamidu) draselného v toluenu (0,5M, 4,22 ml,
2,11 mmol). Reakce se míchá při 0 °C 30 min, potom se ochladí na -78 °C. Přidá se roztok sloučeniny z části A (400 mg, 1,92 mmol) v THF (1 ml). Reakce se míchá při -78 1 hodinu. Reakce se přeruší nasyceným roztokem chloridu^ amonného. (5 ml). K reakci se přidá ethylether (200 ml) a organická vrstva se promyje vodou (2 x 30 ml), solankou (2 x 30 ml) a suší se nad síranem hořečnatým. Čištční se provádí rychlou chromatografií na silikagelu (200 g) nanesení a eluce 20% dichlormetjhanem· v hexanu. Čisté frakce se spojí a odpařením se jzíská titulní sloučenina (390 mg, 77%) jako bezbarvý olej.
C.
K roztoku sloučeniny z čáj ti 3 (390 mg, 1,48 mmol) v
THF (20 ml) při 0 °C se přikapé roztok diisobutylalumi26 ml, 3,26 mmol). Ledová íchá při teplotě místnosnium hydridu v hexanu (l,0Mr 3/ lázeň se odstraní a reakce se ni,:
ti 15 min. Reakce se přeruší methanolem (2 ml) a potom roztokem vínanu sodno draselného (1M, 100 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti př^s noc. Přidá se ethylether (150 mil a organická vrstva se solankou (2 x 30 ml) a suší se
Čištění se provede rychlou chromatografií na silikagelu (100 g), nanesení a eluce 20% ethylacetátem· v hexanu. Čisté frakce se spojí a zahuštěním se získá titulní sloučenina (240 mg, 69 %) jako bezbarvý plej.
promyje? vodou (2 x 30 ml), nad síranem hořečnatým.
D.
K roztoku N-chlorsukcinim .du (155 mg, 1,17 mmol) v
-148dichlormethanu (5 ml) při -40 °C se přikape methylsulfid (0,11 ml, 1,52 mmol). Reakce se míchá při -40 °C 10 min a pak se ohřeje na teplotu místnosti na 30 min. Reakce se znovu ochladí na -40 °C a přikape se roztok sloučeniny z části O (230 mg,· 0,97' mmol) v? dichlormethanu (2 ml). Reakce se míchá při -40 °C po 2 h, potom se ohřeje na teplotu místnosti na 30 min. Pro zředění reakční směsi se přidá ethylether (120 ml) a organická vrstva se promyje vodou (2 x 30 ml), solankou (2 x 30 ml) a suší se nad síranem hořečnatým. Odpařením se získá titulní sloučenina (210 mg, 85 %) jako bezbarvý olej.
E. (Z)-2-/1-/4-(9H-Fluoren-9-yl)-2-butenyl/-4-piperidinyl/~
2,3-dihydro-1H-isoindol-1-on
K roztoku sloučeniny z části D (216 mg, 0,85^ mmol) v DMF (10 ml) se přidá sloučenina z příkladu 2 část A (183 mg, 0,85 mmol) a potom bezvodý uhličitan draselný (129 mg, 0,94 mmol). Reakce se míchá při teplotě místnosti přes noc. Pro· zředění reakční směsi se přidá ethylether (100 ml) a roztok se promyje vodou (2 x 30 ml), solankou (30 ml x 2) a suší se nad síranem hořečnatým. Odpařením se získá surový olej’. Čištění se provádí rychlou chromatografií na 100 g silikagelu, nanesení a eluce 2% methanolem v dichlormethanu. Čisté frakce se spojí a odpařením se získá titulní sloučenina (221 mg, 60 %) jako bílá pevná látka.
t.t. 112 až 116 °C.
Elementární analýza pro .0,2 F^O vypočteno 82,23 % 0, 6,99 % H, 6,39 % N nalezeno 81,92 % C, 7,00 % H, 6,59 % N.
Příklad 296
2-/1 -(3,3-Difenylpropyl)-4-pi oeridin,yl/-2,3-dihydro-7h.ydroxy-1 H-isoindol-1 - on
příkladu 294 část A (2,80 g, -70 °0 (vnitřní teplota) pod lborohydrid lithný (L-SeK roztoku sloučeniny z
6,36 mmol) v THF (30 ml) při argonem: se přidá tri-sek-buty R lectride )(14,0 ml, 1,0M v THF, 14,00 mmol) po kapkách během 45 min pomocí stříkačky7. Reakce se míchá při -70 σΟ 10 min a pak se nechá ohřát na -40 QC na 1,5 h. V této na žlutý koláč- Reakce se ml) a ohřeje se na teplotu ve vakuu a zbvtek se rozdělí době reakční směs želatinuje přeruší kyselinou octovou (1 místnosti. Reakce se zahustí mezi CHgO^ (75 ml) a 1M fosforečnan sodný (pufr) (pH 7,25 ml). Organická vrstva se protf.yje solankou (30 ml) a potom se suší nad síranem sodným. Odpařením se získá 3,3 g světležluté pevné látkyK suspenzi výše uvedenéh o produktu v toluenu (50 ml) se přidá dihydrát trimethylamin-N-oxidu (5·,65 g, 50r9 mmol). Reakce se refluxuje φσ<3 argonem· 3 h, potom se ochladí na teplotu místnosti. Reakce se zředí CHgC^ (200 ml) a promyje se solankou (50 mlJ a suší se nad síranem sodným. Odpařením se získá 2,45 g světlehnědé pevné látky.
lině ml, > surového produktu v kyse:e přidá triethylsilan (1,5 ;enzivně míchá pod argonem
K roztoku výše uvedenéhi trifluoroctové (30 ml) :
9,54 mmol).· neakce se in
-150 (je slabě exothermní) po 10 min, potom se zahustí ve vakuu:. Zbytek se rozpustí v CH2C12 (100 ml) a promyje se nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (2 x 30 ml) a solankou (30 ml), potom se suší nad síranem sodným. Odpařením se získá 2,6 g hnědé pěny, která se čistí rychlou chromatografií na silikagelu (150 g) za eluce 15 *-85 isopropanolem/hexanenr a získá se titulní sloučenina (890 mg, 33 %) jako světležlutá pevná látky. Další čistý produkt se získá (990 mg, 36 %) po promytí rychlé kolony 10:90 MeOH/ CH2C12 (1 1).
t..t. 118 až 122 °C
Elementární analýza pro’ C28^30N2°2 vypočteno 78,84 % C, 7,09 % H, 6,57’% N nalezeno 78,57 % C, 7,23 % H, 6,46% 14.
Příklad 297
2-/1 - (3,3,-Dif enylpropyl )-4-piperidin,yl/-2, J-dih.ydro-7fenyl-1H-isoindol-1-on
A.
OTf
N
> -151-
• Anhydrid kyseliny trifluo rmethansulfobové (463 /ul,
2,76 mmol) se po kapkách přidá k roztoku sloučeniny z
příkladu 296 (980 mg, 2,30 mmo 1) v CH^Clp (l0 ml) při
- -20 0 pod argonem·. Reakce se míchá při -20 °C 15 min, po-
tom se promyje nasyceným hydro genuhlič i taném· sodným
k (5 ml). Vodná vrstva se extrah uje 0Η2012 (10 ml) a spojené
organické vrstvy se suší naď s Íránem sodným. Odpařením
se získá titulní sloučenina (1 ,38 g, 100%) jako surová
- hnědá pěna.
3. 2-/1 - (3 > 3-Dif en.ylpropyl )-4- piperidin.yl/-2,3-dih.ydro-
7-fenyl-1H-isoindol-1 - on
Směs sloučeniny z Části A (439 mg, 0,787 mmol),
kyseliny fen.ylborité (192 mg, 1,5 7 mmol) a bezvodého.
uhličitanu draselného' (163 mg, 1,18 mmol) v toluenu (8
ml) při teplotě místnosti se odplyní pro bubláním argo-
nem reakční směsí. Přidá se te trakis(trifenylfosfin)palla-
dium (45 mg, 0,039 mmol) a rea kce se refluxuje 1,5 h.
ueakce se ochladí na teplota m ístnosti, zředí se EtOAc.·
(20 ml) a promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhliči-
1» tanu sodného, vodou a solankou (vždy 5 ml). Organická
vrstva se suší nad síranem sod ným· a odpařením se získá
460 mg- hnědé pěny, která se ch romatografuje na silikage-
lu (50 g) za eluce 10:90 aceto nem/C^C^ a získá se 250
- mg hnědé pěny, obsahující poža dováný produkt a neidenti-
fikovanou sloučeninu·. Znečiště ný produkt (209 mg) se
rozpustí v toluenu (4 ml) a př idá se N-oxid trimethylami-
- nu (244 mg, 2,2 mmol) Reakční směs se refluxuje pod argo-
- nem 3,5 h, ochladí se na teplo tu místnosti. Reakční
směs se zředí EtOAc (10 ml) a promyje se nasyceným ftyd-
rogenuhličitanem sodným (3 ml) a solankou (3 ml), po-
tom se suší nad síranem sodným . Odpařením se získá 200
mg hnědého oleje, který se čis tí rychlou chromatografií
na silikagelu (50 g) za eluce 1:99 MeOH/EtOAc a získá
se titulní' sloučenina (111 mg, 35 %) jako bílá pěna.
-152Elementární analýza pro C^H^I^O .0,4 H20 vypočteno 82,69 % C, 7,10 % H, 5,67 % N nalezeno 82,97 % C, 7,11 % H, 5,47% N.
Příklad 298 (Z)-2,3-Dihydro-2-/1 -/4-/9- (2-propen,yl )-9H-fluoren-9yl/-2-butenyl/-4-piperidinyl-1 H-isoindol-1-on
K roztoku sloučeniny z příkladu 291 část A (650 mg, 2,46 mmol) v dichlormethanu (10 ml) při teplotě místnosti se přidá po kapkách roztok oxalylchloridu v.· dichlormethanu (2,0M, 1,85 ml, 3,70 mmol), potom DMF (3,69 /ul, 0,05 mmol). Reakce se míchá při teplotě místnosti 1 h. Reakční směs se odpaří a získá se titulní sloučenina (650 mg, 100 %) jako žlutavý olej.
-153
Β.
CHO ti A (650 mg, 2,46 mmol) V7 po kapkách tri-terč-butoxy,60 ml, 2,60 mmol) v THF °C míchá přes noc. Reakce amonným (5 ml) a ohřeje se ethylether (150 ml) a orgaΚ roztoku sloučeniny z čás THF (10 ml) při -78 °C se přidá aluminiumhydriď lithný (l,0M, $ během 2,5 h. Reakce se při -78 se přeruší nasyceným chloridem na teplotu místnosti. Přidá se nická vrstva se promyje 1N roztokem hydrogensíranu draselného (30 ml), vodou (2 χ 30 ml?, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 30 ψΐ), solankou (2 x 30 ml) a suší se nad síranem: hořečnatým. Odpařením se získá titulní sloučenina (400 mg, 65 %p jako surový olej.
C.
C00CH3
K roztoku bis(2,2,2-triflu methyl)fosfonátu (560 mg, 1,76 1,76 mmol) v THF (10 ml) při 0 methylsilyl)amidu draselného v 1,76 mmol). Reakce se míchá př dí ®a -78 °C. Přidá se roztok mg, 1,60 mmol) v THF (1 ml). Rfe
h. Reakce se přeruší nasycen;
ného (5 ml). K reakci se přidá orethyl) (methox.ykarbonylmmol), 1-crown-6 (465 mg, °C se přidá roztok bis(tritoluenu (0,5 M, 3,52 ml, °C 30 min, potom se ochla· loučeniny z části B (400 akce se míchá při -78 °C m roztokem chloridu amonethylether (120 ml) a orga-154nická vrstva se promyje vodou (2 x 50 ml), solankou (2 x 50 ml) a suší se nad síranem hořečnátým. Čištění se provede rychlou chromatografií na silikagelu (100g), nanesení a eluce 5% ethylacetátem v hexanu. Čisté frakce se spojí a odpařením se získá titulní sloučenina (280 mg, 58%) jako bezbarvý olej.
K roztoku sloučeniny z části C (280 mg, 0,92 mmol) v THF' (8 ml) při 0 °0 se přikape roztok diisobutylaluminiumhydriduv toluenu (1,0M, 2,03 ml, 3,26 mmol). Ledová v
lázeň se odstraní a reakce se míchá při teplotě místnosti 15 min. iXeakce se přeruší methanolem (2 ml) a potom se při dá roztok vínanu sodnodraselného (1M, 100 ml). Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Přidá se ethylether (150 ml) a organická vrstva se promyje vodou (2 x 30 ml), solankou (2 x 30 ml) a suší se nad síranem hořečnátým. Čiš tění se provede rychlou chromatografií na silikagelu (100 g), nanesení a eluce 20% ethylacetátem v hexanu. Čisté frakce se spojí a odpařením se získá titulní sloučenina (240 mg, 69 %) jako bezbarvý olej).
Ε.
du (122 mg, 0,91 mmol) v C se po kapkách přidá methyl· akce se míchá při -40 °C 10 na teplotu místnosti. Keakce kapkách se přidá roztok ,76 mmol) v dichlormethanu °C po 2 h, potom se na 30 . Pro zředění reakce se tok se promyje vodou (2 x suší se nad síranem hořečΚ roztoku N-chlorsukcinimi dichlormethanu (5 ml) při -40 0 sulfid (0,08 ml, 1,14 mmol). Re min, potom se na 30 min ohřeje se znovu ochladí na -40 °C' a pc sloučeniny z části D (210 mg, 0 (2 ml). Reakce se míchá při -4C min ohřeje na teplotu místnost^ přidá ethylether (120 ml) a roz ml), solankou (2 x 30 ml) a natým. Odpařením se získá titulní sloučenina (210 mg,
%) jako bezbarvý olej.
F. (Z)-2,3-Dihydro-2-/1-/4-/9-|2-propenyl)-9H-fluoren-9yl/-2-butenyl/-4-piperidiny
K roztoku sloučeniny z čá v DMF (8 ml) se přidá sloučeni mg, 0,71 mmol) a potom bezvodý mg, 0,78 mmol). Reakce se mích noc. Pro zředění reakční směsi ml) a roztok se promyje vodou ./—1H-isoindol-1-on ti E (210 mg, 0,71 mmol) a z příkladu 2 části A (154 uhličitan draselný (108 při teplotě místnosti přes se přidá ethylether (100 (2 x 30 ml), solankou (2 x 30 ml) a suší.se nad sírahem hořečnatým. Odpařením se získá surový olej. Čištění se provádí rychlou chromatografií na 100 g silikagelu, najiesení a eluce 1% methanolem v dichlormethanu. Čisté frakceí se spojí a odpařením se získá titulní sloučenina (219 mg, 65 %) jako bílá pevná látka.
-156t.t. 117 až 120 °0
Elementární analýza pro .0,6 H2O vypočteno 81,65 % C, 7,31 % H, 5,77% N nalezeno 81,69 % C,'7,31 % H, 5,64 % N.
Příklad 299
2,3-Dihydro-2-/1-/4-/fenyl(3-fenylpropoxy)methyl/fenyl/4-piperidinyl/-1H-isoindol-1-on
K suspenzi hydridu sodného (44 mg, 1,1 mmol) v DMF (5 ml) při 0 °0 se přikape soztok sloučeniny z příkladu 293 část A (400 mg, 1,0 mmol) v DMF (1 ml). Reakční směs se míchá při 0 °C 30 min. K rekci se při 0 °0 přikape 1-brom-3-fenylpropan (219 mg, 1,1 mmol). Reakce se míchá při 0 °C 1 ha potom se ohřeje na teplotu místnosti přes noc. Heakce se přeruší nasyceným roztokem chloridu amonného (2 ml). K reakci se přidá ethylacetát (100 ml) a orga nická vrstva se promyje vodou (2 x 30 ml), solankou (2 x 30 ml) a suší se nad síranem hořečnatým. Čištění se provede rychlou chromatografií na silikagelu (100 g), nanesen a eluce 50% ethylacetátem v hexanu. Čisté frakce se spojí a odpařením se získá titulní sloučenina (335 mg, 65 %) jako bílá pevná látka.
-157-t.t. 117 až 120 UC.
Elementární analýza pro °35H36N^°2·0’3 H2° vypočteno 80,52 % C, 7,07% H', nalezeno 80,64 % 0, 7,01 % H, ,37 % N ,11 % N.
Příklad 300
2,3-Dihydro-2-/1 -/4-/(4-pyridiný f en,yl/-4-piperidinyl/-1 H-isoind
lmethoxy)f enylmethy 1/ol-1-on
K roztoku hydrochloridu 4-pikolylchloridu (226 mg,
1,38 mmol) ve vodě (4 ml) se přidá roztok hydroxidu sodného (1N, 1,5· ml, 1,50 mmol). Výsledný roztok se extrahuje ethyletherem (3x5 ml). Organické vrstvy se spojí a odpařením se získá 4-pikolylchlořid (175 mg, 100 %).
K suspenzi hydridu sodnéh (5 ml) při 0 °G se přikape roz >93 část: A (500 mg, 1,26 mmol) lichá při 0 °C 30 min. K reakci |.-pikolylchloridu (175 mg, 1,38 >e míchá při 0 °C 1 hodinu, po (55,3 mg, 1,38 mmol) v DMF ok sloučeniny z příkladu v DMF (8 ml). Reakce se se při 0 °C přikape roztok mmol) v DMF (1 ml). Reakce tom se ohřeje na teplotu
-158místnosti přes noc. Reakce se přeruší nasyceným roztokem chloridu amonného (2 ml). K reakci se přidá ethylacetát (200 ml) a organická vrstva se promyje vodou (2 x 100 ml), solankou (2 x '4.00 ml) a suší se nad síranem hořečnatým. Čištění se provádí rychlou chromatografií na silikagelu (100 g), nanesení a eluce 70% EtOAc v hexanu. Čisté frakce se spojí a odpařením se získá titulní sloučenina (320 mg, 52 %) jako bílá pevná látka.
t.t. 77 až 81 °C.
Elementární analýza pro C^gH^N^Og-O^ HgO vypočteno 77,93 % C-, 6,42 % H, 8,52 % N nalezeno 77,69 % C, 6,21 % FF, 8,71 % N.
Příklad 301
2,3-Dihydro-2-/l -/4-/(2-pyridinylmethoxy)fen.ylmethyl/fen,yl./-4-piperidinyl/-1 H-isoindol-1-on
Postupem pro přípravu sloučeniny z příkladu 300, posky ne reakce sloučeniny z příkladu 293 část A (500 mg, 1,26 mmol) a 2-pikoylchloridu-hydrochloridu (316 mg, 1,89 mmol) titulní sloučeninu (350 mg, 56 %) jako bílou pevnou látku.
-159t.t. 149-151°C.
El.analýza C32H31N3O2 :
vypočt.
nalez.
C, 78.50; H, 6.38; N, 8. C, 78.19; H, 6.32; N, 8.
78.
Příklady 302 až 308
Postupy podle příkladů 2^9 až 314 se získají následující sloučeniny:
302.
o
HCl
t.t.: 260-264°C.
El.analýza pro ' ^22^25: vypočt. C, 70.59; H, 6.89; N, 7. nalez. C, 70.77; H, 6.96; N, 7.
OIN20‘ 0.3 H2O: 48; Cl, 9.47 47; Cl, 9.49.
303.
HCl
t.t; 199-201 °c.
El.analýza pro C24H3 vypoč t. C, 71.60; H, 7.86; N, 6. nalez. C, 71.60; H, 7.95; N, 6.
1CIN2O · 0.2 H2O: 96; Cl, 8.81 93; Cl, 8.89.
304.
— 1 60—
El.analýza pro C22H25CIN2O: vypočt.0-71 ·63;H-6·83;N- 7·59=°·> 9·θ1 nalez. C- 71·61! H- 6·84Ι N> 7·50! °h 9·78·
t.t^ 212-215°C.
El.analýza pro C29H33CIN2O · 0.4 H2O: vypočt.C, 74.39; H, 7.28; N, 5.98; Cl, 7.57 nalez. c- 74·27= H- 7·28: N- 8·22: 7.66.
306.
t. 1221-225°C.
El.analýza pro ' C30H31CIN2O · 1.5 H2O: vypočtC, 72.35; H, 6.88; N, 5.62; Cl, 7.12 nalez.0’ 72'35; H' 7’02: N’ 5-51; Ol- 6·79·
-162Příklad 309 (Z )-2,3-Dihydro-2-/l -/4-/9-(3-fenylpropyl' )-9H-fluoren-9,yl/-2-butenyl/-4-piperidinyl/-1 H-isoindol-1 -on
A.
OH
K roztoku alkoholu připraveného v příkladu 295 část G (330 mg, 1,40 mmol) v THF (8 ml) se při -78 °G přikape roztok n-butyllithia v hexanu (1,6M, 1,84 ml, 2,94 mmol) a potom roztok 1-bromfenylpropanu (0,26 ml, 1,68 mmol) v THF (1 ml). Reakce se míchá při -78 °G 30 min, potom se ohřeje na 30 min na 25 °G. Reakce se přeruší nasyceným roztokem chloridu amonného (2 ml) a ohřeje se na teplotu místnosti. Přidá se ethylether (100 ml) a organická vrstva se promyje? vodou (2 x 50 ml), solankou (2 x 50 ml) a suší se nad síranem horečnatým. Čištění se provede rychlou chromatografií na silikagelu (200 g), nanesení a eluce 20% ethylacetátem v hexanu. Čisté frakce se spojí a odpařením se získá titulní sloučenina (410 mg, 81 %) jako bezbarvý olej.
-163B.
Podle postupu z příkladu 290, část D reaguje výše uvedená sloučenina z Části A (400 mg, 1,13 mmol) a získá se titulní sloučenina (36Ο mg, 80 %) jako bezbarvý olej.
C. (Z)-2,3-Dih.ydro-2-/1-/4-/9-(3 9-yl/-2-buten.yl/-4-piperidiny
K roztoku sloučeniny z část v DMF (100 ml) se přidá sloučeni (209 mg, 0,97 mmol) a potom bezv (160 mg, 1,16 mmol). Reakce se m Pro zředění směsi se přidá ethyl promyje vodou (2 x 50 ml), solaný se nad síranem hořečnatýqj. Odpař Čištění se provede rychlou chrom kagelu, nanesení a eluce 2,5% me nu. Čisté frakce se spojí a odpa fenylpropyl)-9H-fluoren/-1H-isoindol-1-on
Β (36Ο mg, 0,87 mmol) .jjia z příkladu 2 část A >dý; uhličitan draselný úchá při 50 °C přes noc. ther (70 ml) a roztok se ou (2 x 50 ml) a suší ;ním se získá surový olej. atografií na 100 g silihanolem v dichlormethařením se získá titulní lá pevná látka, t.t.
sloučenina (310 mg, 58 %) jako b|C 118 až 122 °C.
MS (Cl,+ iont): 553 (M+H)
0.1,2 H2O ,88 % N , 78 % N.
Elementární analýza pro ^39^40^2 vypočteno 81,55 % C, 7,44 % H, 4 nalezeno 81,63 % O, 7,51 % H, 4

Claims (2)

  1. -1 78-
    -179-
    -180-
    -181směs cis a trans směs cis a trans //
    -182-
    -183
    -184-
    N
    Η
    Ν
    Η
    Ν
    -186- o
    -187-
    -188-
    I *
    nebo jejich farmaceuticky přijs telná sůl.
    15. Sloučenina vzorce n-r1
    R4
    -190-C = C - ,
    R9 R10 kde X he CHR8, -OH - CH - nebo
    R10
    - 9 10 R , R a R jsou nezávisle vod aryl, arylalkyl, heteraryl, het nebo: cykloalkylalkyl, ík, alkyl, alkenyl, alkinyl, eroarylalkyl,' cykloalkyl je alkyl, alkenyl, alkinyl, kyl, kde alkyl má alespoň aryl, heteroaryl, arylal2 uhlíky, diarylalkyl, arylalkenyl, diarylalkenyl, arylalkinyl, diarylalkinyl, diarylalkylaryl, het má alespoň 2 uhlíky, cykl kde alkyl má alespoň 2 uh na dostupných atomech uhl nebo 3 skupinami, vybranýtr eroarylalkyl, kde alkyl oalkyl nebo cykloalkylalkyl, lík.y, všechny popřípadě íku substituované 1,2 i ze skupiny, zahrnující halogen, alkyl, halogenalkyl, alkenyl, alkoxy, aryloxy, aryl, arylalkyl, alkylmerkapto, arylmerkapto, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heteroaryl, fluorenyl, heteroarylalkyl, hydroxy nebo oxo, nebo r1 je skupina vzorce n, nebo alkinylen s až 6 o směsný srylen^-alkylen, ryl, heteroaryl, halogen· kenyT, cykloalkyl, arylheteroarylalkyl nebo je vazba, alkylen, alkenylr atomy uhlíku, arylen neb je vodík, alkyl, alkenyl, a alkyl, arylalkyl, arylal oxy, alkoxy, arylalkoxy.
    cykloalkylalkyl,
    -191Z je vazba, 0,S, N-alkyl, N-aryl, nebo alkylen nebo alkenylem s 1 až 5 atomy uhlíku, R
    3 r14 nezávisle vodík, alkyl, halogen halogenalkyl, aryl, cykloalkyl, cykloheteroalkyl, alkenyl, alkinyl, hydroxy, alkoxy·.
    nitro, amino;, thio, alkylsulfo. thio- arylthio, karboxy, amino) oxy, alkylkarbonylamino, aryla. arylalkyl nebo aryloxy nebo R1 je skupina vzorce yl, arylsulfonyl, alkylarbonyl, alkylkarbonylkyl, heteroaryl, heteroj17
    -,18 kde p je 1 až 8 a R^ a js alkyl, alkenyl, aryl, arylalky alkyl, cykloalkyl nebo cykloall u každý nezávisle H, , heteroaryl, heteroarylylalkyl, a alespoň jeden ,18 z r!7 a R'° je jiný než vodík, nebo je R1 skupina vzorce
    519.
    kde R R
    20 21 je aryl nebo heteroaryl je aryl nebo heteroaryL je H, alkyl, aryl, alk oxy, arylalkoxy, he heteroarylalkoxy, c nebo cykloalkylalkojx laryl, arylalkyl, arylteroaryl, heteroarylalk.yl, ykloalkyl, cykloalkylaiky1 y, — 192— jsou nezávisle voč genalkyl, alkenyl, alkyl, alkylmerkaf cykloalkylalkyl, l· hydroxy.,nebo halog
    R£
    R< R' ík, halogen, alkyl, haloalkoxy, aryloxy, aryl, arylta, arylmerkapto, cykloalkyl, eteroaryl, heteroarylalkyl, enalkyl, nebo její farmaceuticky přijt její prodrug estery, s tou p R2, R^ a R4 jsou každý H, pot fenyipropyl.
    telné sole, nebo prodrug cjdmínkou, že když X je CH9 a 1 om R bude jiná než 3,3-di—
    17.·
    Sloučenina mající vzorec o
    kde R1
    -ío elkvl. alkenvl alK i nvl arvl. heteroaryl.
    -193arylalkyl, kde alkyl má alespo arylalkenyl, diarylalkenyl, ar díarylalkylaryl, heteroarylal 2 uhlíky, cykloalkyl, nebo c.yk má alespoň 2 uhlíky, všechny dostupných atomech uhlíku 1,2 ze skupiny, zahrnující halogep kenyl, alkoxy, aryloxy, aryl, cykloalkyl, cykloalkylalkyi, ty heteroarylalkyl, hydroxy nebo nebo je R1 skupina vzorce i 2 uhlíky, diarylalkyl, ylalkinyl, diarylalkinyl, k/1, kde alkyl má alespoň loalkylalkyl, kde alkyl popřípadě substituované na nebo 3 skupinami vybranými alkyl, halogenalkyl, alarylalkyl, alkylmerkapto, eteroaryl, fluorenyl, oxo,
    R11 je vazba, alkyien, alkenyl! atomů uhlíku, ar.ylen nebo směs vodík, alkyl, alkenyl, aryl, h arylalkyl, arylalkenyl, cykloa alkoxy, heteroarylalkyl nebo c vazba, 0,S, N-alkyl, N-aryl ne od 1 do 5’ atomů uhlíku, R^, R vodík, alkyl, halogen, halogena cykloheteroalkyl, alkenyl, alkjL nitro,, amino?, thio, alkylsulfo thio, arylthio, karboxy, amino alkylkarbonylamino, arylalkyl, alkyl nebo aryloxy, nebo je R^ skupina vzorce en. nebo alkinylen až do 6 1 2 lý arylen-alkylen, R je eteroaryl, halogenalkyl, lkyl, aryloxy, alkoxy, ar.ylykloalkylalkyl, Z je bo alkyien nebo alkenylen 14 >
    R^ a R^6 jsou nezávisle lkyl, aryl, cykloalkyl, nyl, hydroxy, alkoxy, íyl, arylsulfonyl, alkylcarbonyl, alkylkarbonyloxy, heteroaryl, heteroaryl07 (CH2),
    R
    -194kde p je 1 až 8 a a R^8 jsd alkyl, alkenyl, aryl, arylalkyl alkyl, cykloalkyl nebo cykloalk R1? a R? 8 je jiný než H, nebo je R^ skupina vzorce u každý nezávisle H, , heteroaryl, heteroarylv ylalkyl, alespoň jeden z >20 ?19.
    >21
    20 21 je aryl nebo heteroaryl , je aryl nebo heteroaryl, je H, alkyl, aryl, alkj kde R R
    R' laryl, arylalkyl, aryloxy, arylalkoxy, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroarylalkoxy, cykloalkyl, cykloalkylalkyl nebo cykloalkylalkory, je alkyl s alespoň 2 uhlíky, alkenyl, alkinyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl, heteroarylalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, polycykloalkyl, polycykloalkylalkyl, cykloalkenyl, cykkoalkenylalkyl, polycykloalkenyl, polycykloalkeny'.alkyl, heteroarylkarbonyl, všechny popřípadě substituované na dostupných atomech uhlíku 1,2 nebo 3, skupinami vybranými ze skupiny, zahrnující vodík, halogen, alkyl, halogenalkyl, alkoxy, halogeualkoxy, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloheteroalkyl, eykloheteroalkylalkyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl, arylcykloalkyl, arylalkinyl, aryloxy, aryloxyalkyl, arylalkoxy, arylazo, het‘roaryloxo, heteroarylalkylř heteroarylalkenyl, heter>aryloxy, hydroxy, nitro, kyano, amino, thiol, alk;rlthio„ arylthio, heteroaryl thio, arylthioalkyl, bonyl, arylaminokarbonyl karbonyl, alkinylaminoka alkenylaminokarbonyl, al oxy, alkylkarbonylamino, alkylkarbonyl, arylkaralkoxykarbonyl, amino?bonyl, alkylaminokarbonyl, cylkarbonyloxy, arylkarbonylarylkarbonylamino, arylsulfinyl, arylsulfinylal cyl, arylsulfonyl, alkylsulf ony 1, arylsulf onylam|lno,
    -195R6 je vodík, C^alkyl nebo Cj ^alkenyl, siné sole nebo její prodrug nebo její farmaceuticky přijat estery.
    18.
    Sloučenina vzorce kde
    Y je -(CHO) - nebo -CZ UA *1’
    O kde m je 2 nebo 3;,
    -1 7212. Monoh.ydrochloridová sůl nebo dihydrochloridová sůl sloučenin podle nároku 1 .
    13. Sloučenina podle nároku 1, kterou je (Z)—2,3— dihydro-2-/1-/3-(2-fenoxyfenyl)-2-propenyl/-4-piperidinyl/-1H-isoindol-1-on nebo jeho soli,
    2.3- dihydro-2-/1-/4-(hydroxyfenylmethy1)fenyl/-4piperidinyl/-1H-isoindol-1-on nebo jeho soli,
    2.3- čih,ydro-2-/1 -/4- (fenylmethyl )fenyl/-4-piperidinyl/1H-isoindol-1-on nebo jeho soli,
    2-/1 -(4-benzoylfenyl )-4-piperidinyl/-2,3-dihydro-1Hisoindol-1-on nebo jeho soli,
    2-/1 -/4-(difenylmethyl)fenyl/-4-piperidinyl/-2,3-dihydro1H-isoindol-1-on nebo jeho: sóli, (Z)-N-/1 - (5,5-dif enyl-2-pentenyl )-4-piperidin,yl/-2fenoxybenzamid nebo jeho soli, (Z)-N-/1-(5,5-difenyl-2-pentenyl)-4-piperidinyl/-3fenoxybenzamid nebo jeho soli,
    2.3- dihydro-2-/1-/3-fenyl-3-(4-propylfenyl)propyl/-4piperidinyl-1H-isoindol-1-on nebo jeho soli,
    2-/1-/3,3-difenylpropyl/-4-piperidinyl/-1 ,2-dihydro-1isochinolinon nebo jeho soli,
    2-/1-(3,3-difenylpropyl )-4-piperidinyl/-3,4-dihydro1(2H)-isoohinolinon nebo jeho soli,
    -173Jj/-4-piperidinyl/-2,3jeho soli, eridinyl/-2,3-dih,ydroon nebo jeho soli,
    2-/1-/2- (9H-f luoren-9-yl )eth,y. dihydro-1H-isoindol-1-on nebo
    2- /1 -(3,3-difehylpropyl)-4-pip
    3- (f enylmeth.yl)-1 H-isoindol-1 jjeridinyl/-2,3-dihydro-3eho soli,
    2-/1-(3,3-difenylpropyl)-4-pi methyl-lH-isoindol-1-on nebo j
    2.3- dihydro-2-/1 -/9-(2-propylényl)-9H-fluoren-9-yl/ethyl/4-piperidinyl/-1H-isoindol-1-on nebo jeho soli,
    2-/1 -(3,3-difenylpropy1)-4-piperidinyl/-2,3-dihydro-3fenyl-1H-isoindol-1-on nebo jeho soli,
    2.3- dihydro-2-/l-/4-/fenyl.(fehylmethoxy)methyl/fenyl/4-piperidinyl/-1H-isoindol-1—ón nebo jeho soli,
    2-/1 -(3,3-difenylpropyl)-4-pi; hydroxy-1H-isoindol-1-on nebo (Z)-2-/1-/4-(9H-fluoren-9-yl)
    2,3-dihydro-1H-isoindol-1-on
    2-/1 -(3,3-difenylpropyl )-4-pi hydroxy-1H-isoindol-1-on nebo
    2-/1- (3,3-difenylpropyl)-4-pi fenyl-1H-isoindol-1-on nebo j eridin.yl/-2,3-dihydro-4jeho soli,
    2-buten,yl/-4-piperidinyl/ebo jeho soli, ieridinyl/-2,3-dih,ydro-7jeho soli, eridinyl/-2,3-dihydro-7ho soli.,
    -174(Z)-2,3-dihydro-2-/l -/4-/9-(2-propenyl)-9H-fluoren-9yl/-2-butenyl/-4-piperidin.yl/-1 H-isoindol-1-on nebo jeho soli,
    2.3- dihydro-2-/1 -/4-f enyl (3-f enylpropoxy )meth,yl/fenyl/-4-piperidinyl/-1 H-isoindol-1-on nebo jeho soli,
    2.3- dih,ydro-2-/1 -/4-/(4-pyridin.ylme thoxy )f en.ylmethyl/fenyl/-4-piperidin,yl/-1 H-isoindol-1-on nebo jeho soli,
    2.3- dihydro-2-/1-/4-/(2-pyridinylmethoxy)fenylmethyl/fenyl/-4-piperidin,yl/-1 H-isoindol-1-on neba jeho soli.
    14. Sloučenina podle /nároku 1, mající vzorec
    -175-
    -176-
    -1 702 3 4
    8. Sloučenina podle nároku 1, kde R , R a R jsou každý Η, X je 0¾, CH=CH nebo (3¾ 0¾.
    9. Sloučenina podle nároku 4, kde R je H a R'’ je fenyl, mající ortho hydrofobní substituent.
    10. Sloučenina podle nároku 5, kde Y je CH9, R2, R^
    4 . 7 a R osou každý H nebo halo a R je aryl.
    11. Sloučenina definovaná v nároku 1, kterou je
    N-/1 - (3,3-difenylpropyl )-4-piperidinyl/benzamid,
    2-/1 - (3,3-dif enyl-2-propenyl )-4-piperidin,yl/-2,3-dihydro 1H-isoindol-1-on,
    2,3-dihydro-2-/1-(3-fenylpropyl)-4-piperidinyl/-1Hisoindol-1-on,
    2-/1 -(5,5-difenylpentyl )-4-piperidinyl/-2,3-dihydro1H-isoindol-1-on,
    N-/1 - (3,3-difenylpropyl )-4-piperidin.yl/cyklohexankarboxamid,
    2-/1 - (3-butylheptyl )-4-piperidin.yl/-2,3-dih,ydro-1 H-isoindol-1-on,
    N-/1-(3,3-difenylpropyl )-4-piperidinyl/pentamid, (E)-2,3-dihydr0-2-/1-/3-(2-fenoxyfenyl)-2-propeny1/-4piperidinyl/-1 H-isoindol-1-on,
    2,3-dihydro-2-/1 -/3- (2-methoxyfenyl)propyl/-4-piperidinyl/-!H-isoindol-1-on,
    3,4-dihydro-3-//4-fenyl-1-piperazinyl/methyl/-1(2H)-1713,4-dihydro-3-//4-(2-methoxyf 1(2H)-naftalenon, myl)-1-piperazinyl/karbonyl/3,4-dihydro-3-//4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl/methy1/1(2H)-naftalenon, dihydrochloeid,
    N-/1 - (fenylmethyl )-4-piperidii(iyl/-1H-indol-3-acetamid,
    4-methoxy-^ - (4-methox.yfenyl )|N-/1-(2-fenylethyl)-4piperidinyl/benzenacetamid,
    2,3-dihydro-2-/1-/3-(2-fenoxy 1H-isoindol-1-on, ’enyl )prop.yl/-4-piperidinyl/(Z)-2,3-dihydro-2-/1 -(5,5-dif^nyl-2-pentenyl)-4-piperidinyl/-1H-isoindol-1-on,
    N-/1 -(3,3-difenylpropyl)-4-piperidinyl/-2-methoxybenzamid,
    N-/1 - (3,3-difenylpropyl )-4-pi^eridinyl/-2-meth,ylbenzamid,
    N-/1 - (3,3-difenylprop.yl )-4-piperidinyl/-2-pyridinamid
    N-/1 - (3,3-dif enylpropyl )-4-pif>eridinyl/-N-methylbenzamid, jiná farmaceuticky prijanebo hydrochloridová sůl, nebp telná sůl těchto sloučenin.
    I
    1 2 .en, R ae H, kde R‘ ‘ je alk.ylen nebo alkenyL< nyl, aralkyl, aralkenyl, a Z je O nebo vazba alkyl, alkenebo R1 je — (CH2)pé17 ' 418 kde (CH2) představuje alkenylen s až 6 uhlíky, alkyleíový řetězec: nebo cis
    17 1 fi
    R ' a R jsou každý nezávisle arylalkyl, heteroaryl, heteroa alkylalkyl nebo R^ je alkyl, alkenyl, aryl, pylalkyl, cykloalkyl, c.ykloR20 je je „20 aryl, nebo heteroaryl, S H', alkyl, aryl, alkylaryl, heteroaryl, heteroaryla.Lk.yl alkyl, cykloalkylalkyl nebo je aryl nebo heteroaryl, aryloxy, arylalkoxy, , heteroarylalkoxy, cyklo cykloalkylalkoxy.
    1, kde R je arylalkyl tieteroarylalkenyl,
    1,2 nebo 3 skupinami vybranými ze skupiny, zahrnující vodík, halogen, alkyl, halogenalkyl, alkoxy, halogenalkoxy, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloheteroalk.yl, cykloheteroalkylalk.yl, aryl, heteroaryl, arylalkyl, arylcykioalkyl, arylalkenyl, aryloxy, aryloxyalkyl, arylazo, heteroaryloxo, heteroarylalkyl,heteroarylalkenyl, heteroaryloxy, hydroxy/, nitro, kyano amino, thiol, alkylthio, arylthio, heteroarylthio, arylthioalkyl, alkylkarbonyl, ar.ylkarbonyl,
    -167~ rbonyl, aminokarbonyl, aminokarbonyl, alkenylamiy, arylkarbonyloxy, alkylamino, arylsulfinyl, aryl, alkylsulfonyl, arylarylaminokarbonylr alkoxyka alkinylaminokarbonyl, alkyl nokarbonyl, alkylkarbonylox karbonylamino, arylkarbonyl su.lfin.ylal kyl, arylsulf onyl sulfonylamino,
    R° je vodík, nebo C^^alkyl ne bo
    C^alkenyl,
    R? je alkyl, aryl nebo arylalkyl, kde alkyl jako takový nebo jako část arylalkylu je popřípadě substituován oxo
    O ( ), nebo její farmaceuticky přijatelné sc le, jejich prrodrug nebo.
    2 1 je-li jeden z R ,, R a 7 estery, s tou podmínkou, že v; prjvnám vzorci je X CPL, a R^, r3; a R^ jsou každým potom R1 bude jiné než 3,3-difenylpropyl a ve třetím· vzorci,
    R^ 6-fluor- a ostatní jsou- H, bučje R jiné než 4-0-methoxyfenyl.
    2.
    Sloučenina podle nároku 1 , mající vzorec nebo
    N— nebo
    -168- vzorec
    4. Sloučenina podle nároku 1, mající vzorec o
    R6
    5. Sloučenina podle nároku 1, mající vzorec o
    -169>
    6'
    Sloučenina podle nároku
    5, kde Y je -CH,,-.
    7Ύ Sloučenina podle nároku arylalkenyl, héteroarylalkyl,
    1 R2, R^, R4 jsou nezávisle vodík, halogen, alkyl,, halogenalkyl, alkenyl, alkoxy, aryloxy, aryl, arylalkyl, alkylmerkapto, arylmerkapto, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, hydroxy nebo halogenalkyl,
    R je nezávisle alkyl s alespoň 2 uhlíky, alkenyl, alkinyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl, heteroarylalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, polycykloalkyl, polycykloalkylalkyl, cykloalken.yl, cykloalkenylalkyl,, polycykloalkenyl, polycykloalkenylalkyl, heteroarylkarbonyl, všechny popřípadě substituované ha dostupných atomech uhlíku
    1 9 kde R je aryl nebo heteroaryl,
    R je aryl nebo heteroaryl,
    R je H, alkyl, aryl, alkylaryl, arylalkyl, aryloxy, arylalkoxy, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroarylalkoxy, cykloalkyl, cykloalk.ylalkyl nebo cy kl oalk.y lalkoxy,
    1 7 1 8 alespoň jedním R nebo R
    -166jiným než H, nebo je R1 skupina vzorce
    R20
    -1 65ze skupiny, zahrnující halogen, nyl, alkoxy, aryloxy, aryl, aryl arylmerkaptp, cykloalkyl, cykloaJ fluorenyl,. heteroarylalkyl, hydro nebo je R1 skupina vzorce halogenalkyl, alkyl, alkeálkyl, alkylmerkapto, kylalkyl, heteroaryl, xy nebo oxo, nebo alkinylen až do 6 směsný arylen-alk.ylen, je vazba, alkylen, alkenylen atomů uhlíku, arylen nebo je vodík, alkyl, alkenyl, arýl, heteroaryl, halogenalkyl, arylalkyl, arylalkpnyl, cykloalkyl, aryloxy, alkoxy, arylalkoxy, heteroarylalkyl nebo cykloalkylalkyl,
    Z je vazbar O,S., N-alkyl, N-aryl,
    13 „14 len , mající 1 až 5 atomů nebo alkylen nebo alkenyuhlíku,
    4 fZ 4 j
    R 7 a R jsou nezávisle na sobě vodík, alkyl, halogen, halogenalkyl, aryl, cykloalkyl, cykloheteroalkyl, alkenyl, alkinyl, amino, thio, alkylsulfony arylthio, karboxy, aminok^rbonyl, alkylkarbonyloxy, lydroxy, alkoxy, nitro, + , arylsulfonyl, alkylthio?, alkylkarbonylaraino, aryla arylalkyl nebo aryloxy, nebo je R1 skupina vzorce (CH2) kyl, heteroaryl, hetero,18 kde p je 1 až 8 a R12 a R18 jsou alkenyl, aryl, arylalkyl, heteroa cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl každý nezávisle H, alkyl, ryl, heteroarylalkyl,
    -1 64PATENTOVÉ
    N A'R OKY
    Sloučenina, nebo o
    kde X je CHR8, -CH-CHR9 R10 nebo -C=CR9R10 kde R8, R9 a. B1θ jsou nezávisle vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cykloalkyl nebo cykloalk.ylalkyl,
    Y je -(CHO) - nebo -C2 m ,«
    O kde m je 2 nebo 3,, r1 je alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl, kde alkyl má alespoň 2 uhlíky, diarylalkyl, arylalkenyl, diarylalken.yl, arylalkinyl, diarylalkinyl, diarylalk.ylaryl, heteroarylalkyl, kde alkyl má alespoň 2 uhlíky, cykloalkyl, nebo cykloalkylalkyl, kde alkyl má alespoň 2 uhlíky, všechny popřípadě substituované na dostupných uhlících 1,2 nebo 3 skupinami vybranými
  2. 2 3 4.
    R , R , R jsou nezávisle vodí k, halogen, alkyl, halooxy, aryl, arylalkyl, cýkloalkyl, cykloalk.ylalkyl, ydroxy nebo halogenalkyl, genalkyl, alkenyl, alkoxy, ary|l alkylmerkapto·, arylmerkapto, heteroaryl, heteroarylalkyl, h;
    >7
    R' je alkyl, aryl nebo arylalk jako část arylalkylu je popřípfa nebo její farmaceuticky přijatelné s tou podmínkou, že jestliže j yl, kde alkyl samotný neb© dě substituován oxo, solen bevo její prodrug estery, den z R^, R^ a R^ je 6-fluor, než 4-0-methoxyfenyl.
    íce^jxeOO léčby atherobezity u savčích druhů, í m, že zahrnuje podání pacien7 a ostatní jsou H, bude R jiný
    J^í Způsob prevence, inhib sklerosy, pankreatiti^y-Hrrřhóo v y z n a ču-ýi c í s e t 'vpřípačě potřeby
    -196terapeuticky účinného množství sloučeniny definované v nároku 1, kde ve sloučenině také zahrnuje arylmethyl, heteroarylmethyl a cykloalkylmethyl, a Y také zahrnuje
    -ch2-..
    JJBk Způsob snižování sérových hladin lipidů.^cholesterolu a/nebo triglyceridů, nebo inhibice^a/nebo léčby hyperlipemie, hyperlipidemie, hyper%ip6proteinwmie, hypercholesterolemie a/nebo hypcf^triglycerideraie, vyznačující t í m, že zahrnuje podání pacientovi v příp^ďě^potřeby terapeuticky účinného množstv sloučeniny uoďíe nároku 1, kde R1 ve sloučenině také zahrnuj^arylmethyl, heteroarylmethyl a cykloalkylmethyl a^Ytaké zahrnuje -CH2«.
CZ942124A 1993-09-03 1994-09-02 Inhibitors of microsomal trigliceride-transfer-protein and method CZ212494A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/117,362 US5595872A (en) 1992-03-06 1993-09-03 Nucleic acids encoding microsomal trigyceride transfer protein

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ212494A3 true CZ212494A3 (en) 1995-08-16

Family

ID=22372489

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ942124A CZ212494A3 (en) 1993-09-03 1994-09-02 Inhibitors of microsomal trigliceride-transfer-protein and method

Country Status (16)

Country Link
US (4) US5595872A (cs)
EP (1) EP0643057A1 (cs)
JP (1) JPH07165712A (cs)
KR (1) KR950008505A (cs)
CN (1) CN1106003A (cs)
AU (1) AU690125B2 (cs)
CA (1) CA2131430A1 (cs)
CZ (1) CZ212494A3 (cs)
FI (1) FI944048A (cs)
HU (1) HUT70613A (cs)
IL (1) IL110803A0 (cs)
NO (1) NO943260L (cs)
NZ (1) NZ264372A (cs)
PL (1) PL304883A1 (cs)
RU (1) RU94031747A (cs)
ZA (1) ZA946772B (cs)

Families Citing this family (175)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5739135A (en) * 1993-09-03 1998-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5567718A (en) * 1994-08-11 1996-10-22 Hoechst Marion Roussel Inc. 2,3-dihydro-1h-isoindole derivatives and their use as serotonin reuptake inhibitors
ES2191706T3 (es) * 1995-06-07 2003-09-16 Pfizer Derivados de tetrahidro-isoquinolinil-6-il amida del acido bifenil-2-carboxilico, su preparacion y su uso como inhibidores de la proteina de transferencia de trigliceridos microsomal y/o secrecion de apolipoproteina b (apo b).
SK283408B6 (sk) * 1995-06-07 2003-07-01 Pfizer Inc. Amidy a farmaceutické prostriedky na ich báze
WO1996040640A1 (en) * 1995-06-07 1996-12-19 Pfizer Inc. BIPHENYL-2-CARBOXYLIC ACID-TETRAHYDRO-ISOQUINOLIN-6-YL AMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS INHIBITORS OF MICROSOMAL TRIGLYCERIDE TRANSFER PROTEIN AND/OR APOLIPOPROTEIN B (Apo B) SECRETION
US5919795A (en) * 1995-06-07 1999-07-06 Pfizer Inc. Biphenyl-2-carboxylic acid-tetrahydro-isoquinolin-6-yl amide derivatives, their preparation and their use as inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and/or apolipoprotein B (Apo B) secretion
ATE264833T1 (de) * 1996-01-16 2004-05-15 Bristol Myers Squibb Co Konformationseingeschränkte aromatische inhibitoren des microsomalen triglyceridtransferproteins und verfahren
DK0902785T3 (da) * 1996-04-30 2002-10-07 Pfizer Fremgangsmåder og mellemprodukter til fremstilling af 4'-trifluormethylbiphenyl-2-carboxylsyre-[2-(2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl]amid
US5827875A (en) * 1996-05-10 1998-10-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5885983A (en) * 1996-05-10 1999-03-23 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5883109A (en) * 1996-07-24 1999-03-16 Bristol-Myers Squibb Company Method for lowering serum lipid levels employing an MTP inhibitor in combination with another cholesterol lowering drug
CA2261162A1 (en) * 1996-07-24 1998-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Method for treating tumors having high ldl requirements employing mtp inhibitors
US5989873A (en) * 1996-09-24 1999-11-23 Vinayagamoorthy; Thuraiayah Method of detecting gene expression and/or of preventing such expression in cells
AU716151B2 (en) * 1996-11-27 2000-02-17 Pfizer Inc. Apo B-secretion/MTP inhibitory amides
US5760246A (en) * 1996-12-17 1998-06-02 Biller; Scott A. Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
WO1998027979A1 (en) * 1996-12-20 1998-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
EP0989852A4 (en) * 1997-01-17 2002-11-13 Bristol Myers Squibb Co METHODS FOR TREATING ATHEROSCLEROSE THROUGH AN MPT INHIBITOR AND CHOLESTEROL LEVELS LOWERING MEDICINES
US6066653A (en) * 1997-01-17 2000-05-23 Bristol-Myers Squibb Co. Method of treating acid lipase deficiency diseases with an MTP inhibitor and cholesterol lowering drugs
US5929091A (en) * 1997-03-12 1999-07-27 Warner-Lambert Company Method of lowering plasma levels of lipoprotein(a)
WO1998054135A1 (fr) 1997-05-30 1998-12-03 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Composes heterocycliques azotes et medicament contre l'hyperlipemie en contenant
US5968950A (en) * 1997-06-23 1999-10-19 Pfizer Inc Apo B-secretion/MTP inhibitor hydrochloride salt
US6767739B2 (en) * 2001-07-30 2004-07-27 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense modulation of microsomal triglyceride transfer protein expression
US6218524B1 (en) * 1997-09-16 2001-04-17 Eurona Medical Ab Genetic polymorphisms in the microsomal triglyceride transfer protein promoter and uses thereof
JP2959765B2 (ja) * 1997-12-12 1999-10-06 日本たばこ産業株式会社 ３−ピペリジル−４−オキソキナゾリン誘導体及びそれを含有してなる医薬組成物
WO1999063929A2 (en) 1998-06-08 1999-12-16 Advanced Medicine, Inc. Multibinding inhibitors of microsomal triglyceride transferase protein
US6780883B2 (en) 1998-11-05 2004-08-24 Warner-Lambert Company Amide inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein
US6548529B1 (en) 1999-04-05 2003-04-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic containing biphenyl aP2 inhibitors and method
US6777414B1 (en) 1999-04-09 2004-08-17 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic compounds and benamide compounds and drugs containing the same
SE9902987D0 (sv) * 1999-08-24 1999-08-24 Astra Pharma Prod Novel compounds
IL151164A0 (en) 2000-03-06 2003-04-10 Acadia Pharm Inc Azacyclic compounds for use in the treatment of serotonin related diseases
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
WO2001077077A1 (en) * 2000-04-10 2001-10-18 Novartis Ag Substituted (hetero)aryl carboxamide derivatives as microsomal triglyceride transfer protein (mtp) and apolipoprotein b (apo b) secretion
GB0011838D0 (en) * 2000-05-17 2000-07-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0013383D0 (en) * 2000-06-01 2000-07-26 Glaxo Group Ltd Therapeutic benzamide derivatives
DE10030375A1 (de) * 2000-06-21 2002-01-03 Bayer Ag Verwendung von MTP-Inhibitoren zur Senkung von ppTRL
JO2654B1 (en) 2000-09-04 2012-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents
JO2409B1 (en) 2000-11-21 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Second-phenyl carboxy amides are useful as lipid-lowering agents
FR2816940A1 (fr) * 2000-11-23 2002-05-24 Lipha Derives de 4-(biphenylcarbonylamino)-piperidine, compositions les contenant et leur utilisation
CA2431953A1 (en) 2000-12-22 2002-07-04 Schering Corporation Piperidine mch antagonists and their use in the treatment of obesity
GB0104050D0 (en) 2001-02-19 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0107228D0 (en) 2001-03-22 2001-05-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DK1385856T3 (da) 2001-04-11 2006-05-15 Bristol Myers Squibb Co Aminosyrekomplekser af C-aryl-glucosider til behandling af diabetes og fremgangsmåder
EP1404653B1 (en) 2001-06-28 2008-08-20 Pfizer Products Inc. Triamide-substituted indoles, benzofuranes and benzothiophenes as inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein (mtp) and/or apolipoprotein b (apo b) secretion
EP1572892A4 (en) * 2001-10-18 2007-08-22 Bristol Myers Squibb Co HUMAN GLUCAGON-LIKE-PEPTIDE-1 MIMICS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF DIABETES AND RELATED CONDITIONS
US7238671B2 (en) * 2001-10-18 2007-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions
US6806381B2 (en) * 2001-11-02 2004-10-19 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of aniline-derived thyroid receptor ligands
SE0103818D0 (sv) 2001-11-15 2001-11-15 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU2002348276A1 (en) 2001-11-16 2003-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Dual inhibitors of adipocyte fatty acid binding protein and keratinocyte fatty acid binding protein
US6831102B2 (en) * 2001-12-07 2004-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Phenyl naphthol ligands for thyroid hormone receptor
AU2002360561A1 (en) * 2001-12-11 2003-06-23 Sepracor, Inc. 4-substituted piperidines, and methods of use thereof
KR100974901B1 (ko) * 2001-12-28 2010-08-10 아카디아 파마슈티칼스 인코포레이티드 모노아민 수용체 조정자로서의 스피로아자사이클릭 화합물
WO2003094845A2 (en) 2002-05-08 2003-11-20 Bristol-Myers Squibb Company Pyridine-based thyroid receptor ligands
JP4478563B2 (ja) * 2002-05-14 2010-06-09 プレゼント インヴェストメンツ エルエルシー 送信信号の形成方法
US7057046B2 (en) * 2002-05-20 2006-06-06 Bristol-Myers Squibb Company Lactam glycogen phosphorylase inhibitors and method of use
JP2005533813A (ja) * 2002-06-24 2005-11-10 アカディア ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド セロトニン受容体作用物質としてのｎ−置換ピペリジン誘導体
US7253186B2 (en) * 2002-06-24 2007-08-07 Carl-Magnus Andersson N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
US7538222B2 (en) * 2002-06-24 2009-05-26 Acadia Pharmaceuticals, Inc. N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
TW200409637A (en) 2002-06-26 2004-06-16 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2004037181A2 (en) * 2002-10-23 2004-05-06 Bristol-Myers Squibb Company Glycinenitrile-based inhibitors of dipeptidyl peptidase iv and methods
US7098235B2 (en) 2002-11-14 2006-08-29 Bristol-Myers Squibb Co. Triglyceride and triglyceride-like prodrugs of glycogen phosphorylase inhibiting compounds
CN101780080B (zh) 2003-01-16 2014-06-04 阿卡蒂亚药品公司 用于神经退行性疾病的治疗的选择性五羟色胺2a/2c受体反向激动剂
EP1587783A4 (en) * 2003-01-24 2006-11-08 Bristol Myers Squibb Co CYCLOALKYL-CONTAINING ANILID LIGANDS FOR THE THYROID RECEPTOR
TW200504021A (en) * 2003-01-24 2005-02-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted anilide ligands for the thyroid receptor
US7557143B2 (en) * 2003-04-18 2009-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Thyroid receptor ligands
SE0301369D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7459474B2 (en) 2003-06-11 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor and method
US6995183B2 (en) 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7371759B2 (en) * 2003-09-25 2008-05-13 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US7767828B2 (en) 2003-11-12 2010-08-03 Phenomix Corporation Methyl and ethyl substituted pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7576121B2 (en) * 2003-11-12 2009-08-18 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
PL1689757T3 (pl) * 2003-11-12 2015-05-29 Sino Med Int Alliance Inc Heterocykliczne związki kwasu boronowego
US7317109B2 (en) * 2003-11-12 2008-01-08 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7420059B2 (en) * 2003-11-20 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US7273881B2 (en) 2004-01-16 2007-09-25 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US7253283B2 (en) 2004-01-16 2007-08-07 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
KR100799802B1 (ko) 2004-02-04 2008-01-31 화이자 프로덕츠 인크. 치환된 퀴놀린 화합물
SI1725234T2 (sl) * 2004-03-05 2016-05-31 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Postopki zdravljenja nepravilnosti ali bolezni povezanih s hiperlipidemijo in hiperholesterolemijo z minimiziranjem stranskih učinkov
EP1737460A2 (en) * 2004-04-09 2007-01-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Intermittent dosing regimen for the treatment of overweight with mtp-inhibitors
TWI396686B (zh) * 2004-05-21 2013-05-21 Takeda Pharmaceutical 環狀醯胺衍生物、以及其製品和用法
US7820695B2 (en) * 2004-05-21 2010-10-26 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Selective serotonin receptor inverse agonists as therapeutics for disease
US20050261278A1 (en) * 2004-05-21 2005-11-24 Weiner David M Selective serotonin receptor inverse agonists as therapeutics for disease
EP1781806A4 (en) * 2004-06-25 2008-02-20 Univ New York State Res Found FLUORESCENCE BIOLOGICAL TESTING FOR MTP ACTIVITY
TW200611704A (en) * 2004-07-02 2006-04-16 Bristol Myers Squibb Co Human glucagon-like-peptide-1 modulators and their use in the treatment of diabetes and related conditions
US7534763B2 (en) 2004-07-02 2009-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Sustained release GLP-1 receptor modulators
US7145040B2 (en) * 2004-07-02 2006-12-05 Bristol-Myers Squibb Co. Process for the preparation of amino acids useful in the preparation of peptide receptor modulators
EP1778220A1 (en) * 2004-07-12 2007-05-02 Phenomix Corporation Constrained cyano compounds
KR101389246B1 (ko) 2004-07-15 2014-04-24 브리스톨-마이어스스퀴브컴파니 아릴- 및 헤테로아릴-치환된 테트라히드로이소퀴놀린, 및 이것의 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를 차단하기 위한 용도
AR051446A1 (es) * 2004-09-23 2007-01-17 Bristol Myers Squibb Co Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2)
US7790899B2 (en) * 2004-09-27 2010-09-07 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of N-(4-fluorobenzyl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N′-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)carbamide and its tartrate salt and crystalline forms
WO2006036874A1 (en) * 2004-09-27 2006-04-06 Acadia Pharmaceuticals Inc. Salts of n-(4-fluorobenzyl)-n-(1-methylpiperidin-4-yl)-n'-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)carbamide and their preparation
SE0403117D0 (sv) * 2004-12-21 2004-12-21 Astrazeneca Ab New compounds 1
US7589088B2 (en) * 2004-12-29 2009-09-15 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7635699B2 (en) * 2004-12-29 2009-12-22 Bristol-Myers Squibb Company Azolopyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7317024B2 (en) 2005-01-13 2008-01-08 Bristol-Myers Squibb Co. Heterocyclic modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US20060235028A1 (en) 2005-04-14 2006-10-19 Li James J Inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I
FR2884831B1 (fr) * 2005-04-22 2007-08-10 Merck Sante Soc Par Actions Si Methode de criblage de composes inhibiteurs de la mtp
US7521557B2 (en) 2005-05-20 2009-04-21 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolopyridine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7825139B2 (en) 2005-05-25 2010-11-02 Forest Laboratories Holdings Limited (BM) Compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
TW200716679A (en) * 2005-05-26 2007-05-01 Bristol Myers Squibb Co N-terminally modified GLP-1 receptor modulators
EP1890767A2 (en) * 2005-05-27 2008-02-27 Pfizer Products Inc. Combination of a cannabinoid-1- receptor-antagonist and a microsomal triglyceride transfer protein inhibitor for treating obesity or mainataining weight loss
US7888381B2 (en) 2005-06-14 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity, and use thereof
US20070093468A1 (en) * 2005-10-18 2007-04-26 Wisler Gerald L Methods for treating disorders associated with hyperlipidemia in a mammal
WO2007053819A2 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolidinyl beta-amino amide-based inhibitors of dipeptidyl peptidase iv and methods
JP2007169627A (ja) * 2005-11-28 2007-07-05 Konica Minolta Medical & Graphic Inc 光硬化性組成物、活性光線硬化型インク組成物及び画像形成方法
US7592461B2 (en) 2005-12-21 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
EP1976873A2 (en) * 2006-01-11 2008-10-08 Brystol-Myers Squibb Company Human glucagon-like-peptide-1 modulators and their use in the treatment of diabetes and related conditions
US8110681B2 (en) 2006-03-17 2012-02-07 The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Compounds for the treatment of spinal muscular atrophy and other uses
US20070238770A1 (en) * 2006-04-05 2007-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing novel crystalline forms of peliglitazar, novel stable forms produced therein and formulations
EP2574624A1 (en) 2006-04-20 2013-04-03 Amgen Inc. GLP-1 compounds
EP2019679B1 (en) 2006-05-23 2018-06-20 Theracos, Inc. Glucose transport inhibitors and methods of use
US20100022457A1 (en) * 2006-05-26 2010-01-28 Bristol-Myers Squibb Company Sustained release glp-1 receptor modulators
US7919598B2 (en) 2006-06-28 2011-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same
US20080044326A1 (en) * 2006-07-04 2008-02-21 Esencia Co., Ltd. Sterilizer for baby products
EP2046753A2 (en) 2006-07-06 2009-04-15 Brystol-Myers Squibb Company Pyridone/hydroxypyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type i inhibitors
US7795291B2 (en) 2006-07-07 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as anti-atherosclerotic, anti-dyslipidemic, anti-diabetic and anti-obesity agents and method
US7727978B2 (en) 2006-08-24 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
AU2007310927B2 (en) * 2006-10-24 2012-01-12 Janssen Pharmaceutica Nv MTP inhibiting tetrahydro-naphthalene-1-carboxylic acid derivatives
JO2653B1 (en) 2006-10-24 2012-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Tetrahydroflavin 1-carboxylic acid substituted with pyridine or pyrazine inhibit MTB
US8067447B2 (en) 2006-11-01 2011-11-29 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US8198311B2 (en) 2006-11-01 2012-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US7994190B2 (en) 2006-11-01 2011-08-09 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
EP2089355A2 (en) 2006-11-01 2009-08-19 Brystol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, ap-1, and/or nf- kappa b activity and use thereof
US20080161279A1 (en) * 2006-12-21 2008-07-03 Wisler Gerald L Methods of Treating Obesity
UY30892A1 (es) * 2007-02-07 2008-09-02 Smithkline Beckman Corp Inhibidores de la actividad akt
PL2134330T3 (pl) 2007-03-19 2013-10-31 Acadia Pharm Inc Kombinacje odwrotnych agonistów i antagonistów 5-HT2A z antypsychotykami
TW200904405A (en) 2007-03-22 2009-02-01 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical formulations containing an SGLT2 inhibitor
JP2010524953A (ja) 2007-04-17 2010-07-22 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 縮合ヘテロ環１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼＩ型阻害剤
PE20090696A1 (es) * 2007-04-20 2009-06-20 Bristol Myers Squibb Co Formas cristalinas de saxagliptina y procesos para preparar las mismas
US20080287529A1 (en) * 2007-05-18 2008-11-20 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of sglt2 inhibitors and processes for preparing same
US20090011994A1 (en) * 2007-07-06 2009-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Non-basic melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists and methods
JP2010534722A (ja) * 2007-07-27 2010-11-11 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 新規グルコキナーゼ活性化薬およびその使用方法
CA2697349C (en) 2007-08-23 2012-04-24 Theracos, Inc. Benzylbenzene derivatives and methods of use
TW200918062A (en) * 2007-09-12 2009-05-01 Wyeth Corp Azacyclylisoquinolinone and-isoindolinone derivatives as histamine-3 antagonists
NO2200610T3 (cs) * 2007-09-21 2018-06-09
WO2009042907A1 (en) * 2007-09-27 2009-04-02 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Isoindoline compounds for the treatment of spinal muscular atrophy and other uses
ES2448839T3 (es) 2007-11-01 2014-03-17 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos no esteroideos útiles como moderadores de la actividad del receptor de glucocorticoides AP-1 y/o NF-kappa b y uso de los mismos
US20090197947A1 (en) * 2008-02-01 2009-08-06 The Research Foundation Of State University Of New York Medicaments and methods for lowering plasma lipid levels and screening drugs
CN101990541A (zh) 2008-02-07 2011-03-23 百时美施贵宝公司 糖皮质激素受体、AP-1和/或NF-κB活性的稠合杂芳基调节剂及其用途
WO2009133834A1 (ja) * 2008-04-28 2009-11-05 塩野義製薬株式会社 血管内皮リパーゼ阻害活性を有するケトアミド誘導体
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
JP2011525537A (ja) 2008-06-24 2011-09-22 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー グルココルチコイド受容体、ＡＰ−１、および／またはＮＦ−κＢ活性のシクロペンタチオフェン調節剤およびその使用
WO2009158375A1 (en) * 2008-06-25 2009-12-30 Abbott Laboratories Aza-cylic indole- 2 -carboxamides and methods of use thereof
EP2312944B1 (en) * 2008-07-15 2018-09-05 Theracos, Inc. Deuterated benzylbenzene derivatives and methods of use
UA106740C2 (uk) * 2009-01-30 2014-10-10 Глаксосмітклайн Ллс Кристалічний гідрохлорид n-{(1s)-2-аміно-1-[(3-фторфеніл)метил]етил}-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1h-піразол-5-іл)-2-тіофенкарбоксаміду
AU2010241567B2 (en) 2009-04-29 2013-10-31 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising EPA and a cardiovascular agent and methods of using the same
WO2010132437A1 (en) * 2009-05-12 2010-11-18 Albany Molecular Research, Inc. Aryl, heteroaryl, and heterocycle substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
JP5739415B2 (ja) * 2009-05-12 2015-06-24 ブリストル−マイヤーズ スクウィブ カンパニー （Ｓ）−７−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの結晶形態およびその使用
SG175420A1 (en) * 2009-05-12 2011-12-29 Albany Molecular Res Inc 7-([1,2,4,]triazolo[1,5,-a]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline and use thereof
US8871264B2 (en) 2009-11-13 2014-10-28 Astrazeneca Ab Immediate release tablet formulations
AU2010319438B2 (en) 2009-11-13 2015-05-21 Astrazeneca Uk Limited Reduced mass metformin formulations
US8535715B2 (en) 2009-11-13 2013-09-17 Bristol-Myers Squibb Company Bilayer tablet formulations
TWI562775B (en) 2010-03-02 2016-12-21 Lexicon Pharmaceuticals Inc Methods of using inhibitors of sodium-glucose cotransporters 1 and 2
CN102971313A (zh) 2010-04-14 2013-03-13 百时美施贵宝公司 新颖的葡糖激酶激活剂及其使用方法
EP2571869B1 (en) * 2010-05-19 2015-09-23 Sandoz AG Purification of posaconazole and posaconazole intermediates
WO2011144655A1 (en) 2010-05-19 2011-11-24 Sandoz Ag Process for the preparation of chiral hydrazides
EP2571868B1 (en) 2010-05-19 2016-05-04 Sandoz AG Preparation of posaconazole intermediates
WO2011153712A1 (en) 2010-06-12 2011-12-15 Theracos, Inc. Crystalline form of benzylbenzene sglt2 inhibitor
JP6042330B2 (ja) 2010-07-09 2016-12-14 ビーエイチヴィ ファーマ、インコーポレイテッド レモグリフロジンを含めた半減期が短い医薬品のための組合せ即時／遅延放出送達システム
WO2012018950A1 (en) 2010-08-03 2012-02-09 Beth Israel Deaconess Medical Center Methods and compositions for treatment of metabolic disorders
TWI631963B (zh) 2011-01-05 2018-08-11 雷西肯製藥股份有限公司 包含鈉－葡萄糖共同輸送體１與２之抑制劑的組合物與應用方法
CN108329303A (zh) 2011-06-16 2018-07-27 桑多斯股份公司 制备手性化合物的方法
US9200025B2 (en) 2012-11-20 2015-12-01 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of sodium glucose cotransporter 1
WO2015027021A1 (en) 2013-08-22 2015-02-26 Bristol-Myers Squibb Company Imide and acylurea derivatives as modulators of the glucocorticoid receptor
US10118890B2 (en) 2014-10-10 2018-11-06 The Research Foundation For The State University Of New York Trifluoromethoxylation of arenes via intramolecular trifluoromethoxy group migration
CA2992728A1 (en) 2015-07-20 2017-01-26 Acadia Pharmaceuticals Inc. Methods for preparing n-(4-fluorobenzyl)-n-(1-methylpiperidin-4-yl)-n'-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)carbamide and its tartrate salt and polymorphic form c
US10953000B2 (en) 2016-03-25 2021-03-23 Acadia Pharmaceuticals Inc. Combination of pimavanserin and cytochrome P450 modulators
WO2017165635A1 (en) 2016-03-25 2017-09-28 Acadia Pharmaceuticals Inc. Combination of pimavanserin and cytochrome p450 modulators
US11464768B2 (en) 2016-12-20 2022-10-11 Acadia Pharmaceuticals Inc. Pimavanserin alone or in combination for use in the treatment of Alzheimer's disease psychosis
US11135211B2 (en) 2017-04-28 2021-10-05 Acadia Pharmaceuticals Inc. Pimavanserin for treating impulse control disorder
EP3675827A1 (en) 2017-08-30 2020-07-08 Acadia Pharmaceuticals Inc. Formulations of pimavanserin
CN107935854A (zh) * 2017-10-30 2018-04-20 广东莱佛士制药技术有限公司 一种γ位二烷基溴丙烷的合成方法
TW201938171A (zh) 2017-12-15 2019-10-01 匈牙利商羅特格登公司 作為血管升壓素Ｖ１ａ受體拮抗劑之三環化合物
WO2020068661A1 (en) 2018-09-26 2020-04-02 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of n-(1 -((2-(dimethylamino)ethyl)amino)-2-m ethyl-1 -oopropan-2-yl)-4-(4-(2-methyl-5- (2s,3r,4r,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(methylthio)tetrahydro-2h-pyran-2-yl)benzyl) phenl)butanamide and methods of their synthesis
CN116322682A (zh) 2020-07-29 2023-06-23 艾米琳制药有限责任公司 在治疗儿科患者的高脂血症和高胆固醇血症的方法中使用的洛美他派
AU2022231007A1 (en) 2021-03-03 2023-08-17 Amryt Pharmaceuticals Inc. Methods for treating familial chylomicronemia syndrome

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1404868A (en) * 1972-12-21 1975-09-03 Wyeth John & Brother Ltd Pyridine tetrahydropyridine and piperidine derivatives
US4772549A (en) * 1986-05-30 1988-09-20 Biotechnology Research Partners, Ltd. Polymorphisms related to lipid metabolism: ApoB, ApoCII, ApoE, ApoAIV
DE3600390A1 (de) * 1986-01-09 1987-07-16 Hoechst Ag Diarylalkyl-substituierte alkylamine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie sie enthaltende arzneimittel
US4758569A (en) * 1987-08-26 1988-07-19 Pfizer Inc. Doxazosin as an anti-atherosclerosis agent
DK386089A (da) * 1988-08-12 1990-02-13 Japan Tobacco Inc Katekolderivater
GB9005014D0 (en) * 1990-03-06 1990-05-02 Janssen Pharmaceutica Nv N.(4.piperidinyl)(dihydrobenzofuran or dihydro.2h.benzopyran)carboxamide derivatives
US5302613A (en) * 1990-06-29 1994-04-12 The Upjohn Company Antiatheroscleroic and antithrombotic 2-amino-6-phenyl-4H-pyran-4-ones
JP2618195B2 (ja) * 1991-09-24 1997-06-11 大日本製薬株式会社 血中脂質代謝改善剤
ZA931601B (en) * 1992-03-06 1993-10-05 Squibb & Sons Inc Microsomal triglyceride transfer protein
US5321031A (en) * 1992-09-23 1994-06-14 Schering Corporation 1,2-disubstituted ethyl amides as inhibitors of ACAT

Also Published As

Publication number Publication date
US5789197A (en) 1998-08-04
NO943260D0 (no) 1994-09-02
HU9402542D0 (en) 1994-10-28
KR950008505A (ko) 1995-04-17
CN1106003A (zh) 1995-08-02
AU7164294A (en) 1995-03-16
EP0643057A1 (en) 1995-03-15
FI944048A0 (fi) 1994-09-02
FI944048A (fi) 1995-03-04
HUT70613A (en) 1995-10-30
NO943260L (no) 1995-03-06
AU690125B2 (en) 1998-04-23
CA2131430A1 (en) 1995-03-04
JPH07165712A (ja) 1995-06-27
RU94031747A (ru) 1996-07-20
US5595872A (en) 1997-01-21
PL304883A1 (en) 1995-03-06
ZA946772B (en) 1995-04-03
US20030166590A1 (en) 2003-09-04
US6492365B1 (en) 2002-12-10
NZ264372A (en) 1996-12-20
IL110803A0 (en) 1994-11-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ212494A3 (en) Inhibitors of microsomal trigliceride-transfer-protein and method
DE69633983T2 (de) Inhibitoren von mikrosomalem triglycerid-transfer-protein und verfahren
EP3328843B1 (en) 1,3,4-oxadiazole sulfonamide derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same
DE69728762T2 (de) Konformationseingeschränkte aromatische inhibitoren des microsomalen triglyceridtransferproteins und verfahren
AU2002357333B2 (en) Alpha-(N-sulphonamido)acetamide derivatives as Beta-amyloid inhibitors
TWI535712B (zh) 化合物
JP6142919B2 (ja) 血栓塞栓症の治療のための第ＸＩａ因子阻害剤としての置換ピロリジン
CN108290871A (zh) 具有抗癌活性的mdm2-p53相互作用的异吲哚啉酮抑制剂
CZ203698A3 (cs) Antagonista vitronektinového receptoru, farmaceutický přípravek s jeho obsahem, způsob a použití
JPWO2018181847A1 (ja) 芳香環化合物
US20140309192A1 (en) Modulators of the g protein-coupled mas receptor and the treatment of disorders related thereto
TW201938556A (zh) 化合物及它們在治療癌症中之用途
KR20180074705A (ko) 이온 통로 억제 화합물, 제제 및 용도
CA2871237A1 (en) Benzamide derivative
JPH04234857A (ja) ３，５−ジ置換２−イソキサゾリンおよびイソキサゾール、それらの製法およびそれらを含有する薬学的組成物
JP2015120685A (ja) 化合物
JP2023525951A (ja) グルタルイミド骨格に基づく化合物及びその使用
JP2007516172A (ja) 抗菌活性を有する新規リンコマイシン誘導体
TW202222770A (zh) 苄胺或苄醇衍生物及其用途
JP2024517678A (ja) ソルチリン活性の修飾物質
TWI770841B (zh) 作為組蛋白脫乙醯基酶６抑制劑之1,3,4-㗁二唑衍生物化合物及包含其的醫藥組合物
CN102131802A (zh) 用作凝血酶抑制剂的新型杂环甲酰胺
JPH04312528A (ja) ４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−　テトラヒドロピリジン誘導体のフリ−ラジカル捕獲剤としての使用
WO2000023437A1 (fr) Composes azotes hererocycliques condenses; procede de fabrication et agents les renfermant
KR20220121254A (ko) Pd-l1 길항제 화합물

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic