KR20180074705A - 이온 통로 억제 화합물, 제제 및 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 주로 인간 T-형 칼슘 통로를 억제하고 세포 흥분성, 및 지속적이거나 만성적인 통증의 발생 및 유지에 특히 관여하는 비정상적인 신경 활성을 조절하기 위해 다른 주요 이온 통로를 구별하여 조절하는 새로운 화학 물질에 관한 것이다. 이들 신규한 화합물은 신경 및 정신 질환 및 이들 이온 통로가 관련된 질병의 치료 및 예방에 유용하다. 본 발명은 또한 이들 화합물을 포함하는 약제 제제 및 이들 화합물의 용도에 관한 것이다.
Description
[0001] 본 출원발명은 전체 내용이 다용도로 참조로서 본 명세서에 포함된, 2015년 11월 12일에 출원된 미국 가특허출원번호 제62/254,564호의 우선권을 주장한다.
[0002] 본 발명은 미국 국립신경질환뇌졸중연구소, 미국 국립보건원에 의해 수여된 연구장려금(Grant) 1 R44 NS086343-01 하에 정부 지원으로 만들어졌다. 정부는 본 발명에 특정 권리를 가진다.
[0003] 본 발명의 분야는 이온 통로 조정자(한 유형의 이온 통로의 억제제 또는 대항제 및/또는 복수의 이온 통로의 억제의 조합), 이온 통로 조정자를 포함하는 조합물, 및 화합물 및 조합물을 사용하여 증세 및 질환을 치료하는 방법과 관련된다. 더 특정한 분야는 신경성 및/또는 염증성 통증을 완화시키기 위한 선택적 T형 Cav3 통로 억제 효과를 가지는 화합물, 그러한 화합물을 포함하는 제제, 및 신경성 및 염증성 통증, 간질, 본태떨림, 편두통 및 파킨슨병과 같은 그 외 신경 질환, 및 예를 들어 불안증, 우울증 및 정신분열병과 같은 정신 질환의 선택적 치료를 위한 방법과 관련된다.
[0004] 전압작동(voltage-gated) 칼슘(Ca2+) 통로(VGCC)는 막 이온 전도도, 세포 흥분성, 및 신경전달물질 분비의 조절에 중요한 역할을 한다. VGCC는 통로 발현 및 기능을 조정하는 기공형성(pore-forming) α1 서브유닛 및 보조 α2δ ppm 및 β 서브유닛으로 구성된다. 저전압 활성 통로 중에는 Cav3 통로 아형이 있고, 이는 간질, 특히 소아기 결신발작 및 만성통증의 치료를 위해 표적될 수 있는 T형 칼슘 전류를 매개한다(Huguenard, 1998, Cribbs et al., 2000, Perez-Reyes et al., 2009, Perez-Reyes, 2010).
[0005] T형 또는 "저전압 활성(low voltage-activated)" 칼슘 통로는 그가 L형(L=지속적(long lasting)) 칼슘 통로보다 더 짧은 기간(T=일시적(transient)) 동안 열려있기 때문에 그렇게 불려진다. T형 통로는 상대적으로 음성인 막 전위(~ -60mV)에서 활성화된다. 많은 유형의 신경세포에서, T 통로를 통한 Ca2+ 유입은 저역치(low-threshold) Ca2+ 스파이크(spikes)를 유발하고, 이는 결과적으로 전압작동 나트륨(Na+) 통로에 의해 매개되는 활동전위의 방출을 이끌어낸다. 단기 방출 발화(brief burst firing)는 생리학적 조건 하에 시상 및 신경세포 발동기(pacemaker)의 동기성 활성에 중요한 역할을 하는 것으로 여겨지는데, 이는 또한 신경성 동통 또는 발작과 같은 병리 조건 하에 광범위한 시상피질의 율동 부정(thalamocortical dysrhythmias)의 기저가 되고, T 통로는 세포막의 약한 탈분극에 의해 활성화될 수 있다(Talley et al., 1999, Perez-Reyes, 2003, Perez-Reyes, 2010, Pexton et al., 2011, Todorovic and Jevtovic-Todorovic, 2011).
[0006] 분자 클로닝은 Cav3.1, Cav3.2 and Cav3.3으로 지정된 세 개의 뚜렷한 T 통로 단백질을 드러냈다. Cav3.1 및 Cav3.3 통로는 대부분 중추신경계에서 발현되지만 오로지 중추신경계에서만 발현되지는 않는다. 그에 반해서 Cav3.2 통로는 중추신경계에 있을 뿐만 아니라, 말초 신경 세포체 및 들신경 섬유의 신경 종말에서도 발현된다(Huguenard, 1998, Cribbs et al., 2000, Perez-Reyes et al., 2009, Perez-Reyes, 2010). Cav3.2 통로는 후근신경절(DRG) 신경세포에서 높게 발현되는 반면, 소량의 Cav3.1 및 사실상 없는 Cav3.3이 소직경(small diameter) DRG 신경세포에 발현된다(Nelson et al., 1992). Cav3.2 통로 또한 심장, 간, 신장, 및 뇌하수체를 포함하는 여러 비-신경세포 조직에서 저수준으로 발현된다. 쥐에서의 당뇨신경병증 및 만성 수축 손상(chronic constriction injury) 모델 모두 Cav3.2 통로 및 T 전류 밀도의 DRG 신경세포-특이 상향조절로 이어진다. 이 병리적 적응은 결과적으로 감각 신경세포의 강화된 흥분성을 낳고, 그리고 통각과민 및 이질통증을 야기한다(Jagodic et al., 2007, Jagodic et al., 2008, Latham et al., 2009, Messinger et al., 2009, Yue et al., 2013). 역으로 Cav3.2 아이소형의 넉아웃(knockout) 또는 안티셋스 넉아웃은 진통제 효과를 생산한다(Messinger et al., 2009).
[0007] T형 통로 억제제는 병원에서 두 가지 용도를 가진다. 에토삭시미드 및 라모트리진의 항-결신발작 효과는 시상에서 T 통로 활성의 억제에 의해 매개되는 것으로 생각된다(Gomora et al., 2001, Huguenard, 2002). 그러나 상기 약물 모두 약하고 T 통로에 대해 특이적이지 않다(Xie et al., 1995, Zhang et al., 1996). 미베프라딜의 항고혈압 효과는 통상적으로 그의 T 통로의 억제에 기인하는 것으로 여겨진다. 그러나 미베프라딜은 L형 Ca2+ 전류 또는 전압작동 Na+ 전류의 3-10배 더 강한 억제를 가진 약한 선택성(poor selectivity)을 가진다(Avdonin et al., 2000). 선택적인 T 통로 차단제가 없기 때문에, 치료적으로 적절한 농도에서 T 통로 활성의 억제가 진통제, 항간질제, 신경보호제(neuroprotectant), 항정신병약, 항우울제, 항부정맥제, 및 항고혈압제와 같은 광범위한 약의 치료적 유용함에 기여를 하는지 그리고 얼만큼 기여하는지 분명하지 않다.
[0008] T 통로를, 특히 Cav3.2 아이소형을 표적하는 것은, 예를 들어 당뇨신경병증과 같은 병리 조건 하에 열적 통각과민증 및 기계적 이질통증의 감소에 굉장히 유용할 것이다. 하기에 예를 든바와 같이 강하고 선택적인 T형 Ca2+ 통로를 발견하기 위한 여러 노력이 문헌에 기술되어 있다.
[0009] 1,4-치환된 피페리딘, 예를 들어, "화합물 30"(3, 5-디클로로-N-{[1-(3,3-디메틸부틸)-3-플루오로피페리딘-4-일]메틸}벤즈아미드) 및 "TTA-P2"(3,5-디클로로-N-((1-((2,2-디메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-4-플루오로피페리딘-4-일)메틸)벤즈아미드)가 머크(Merck)에 의해 합성되었고 그리고 T형 Cav3.2 통로를 강하게 차단하는 것으로 발견되었다[J. Med. Chem. 51, 3692, (2008); J. Med. Chem. 51, 6471, (2008); US 2010/0222387; US 2013/8501773]. TTA-A2는 활성 각성(active wake)을 억제하고, 서파수면을 촉진하고(Kraus et al., 2010), 그리고 고지방식을 섭취하는 생쥐(mice)에서 체중 증가를 방지한다(Uebele et al., 2009).
[0010] 스캐폴드 호핑(scaffold hopping) 접근법은 선택적인 T형 Ca2+ 억제제인 ML218(3,5-디클로로-N-[[(1α,5α,6-엑소,6α)-3-(3,3-디메틸부틸)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥스-6-일]메틸]벤즈아미드, CID 45115620)을 제공하였다. ML218은 허용가능한 체내 쥐(rat) PK를 가지고 그리고 임상전 파킨슨 모델에서 효과적이었다. 따라서 ML218은 시험관 내 그리고 체내 T형 Ca2+ 기능을 연구하기 위한 유용한 새로운 생물학적 탐식자(probe)이다(Xie et al., 2010, Xiang et al., 2011).
[0011] 특정 락탐 아세트아미드는 Abbott 등에 의해서 Cav2.2 및 Cav3.2 칼슘 통로 차단제로 기술되었고, 그리고 ABT-639는 혈액 뇌관문을 침투하지 않는 것으로 간주되기 때문에 말초작용(peripheral action)을 통한 당뇨병 신경성 동통의 치료를 위한 Cav3.2 칼슘 통로 차단제로서 보고되었다(Jarvis et al., 2014).
[0012] N-피페리디닐 아세트아미드 유도체는 칼슘 통로 차단제로서 Zalicus Pharmaceuticals, Ltd.에 의해 기술되었다[US8569344 (2013); US8377968 (2013)]. 피페리딘-기반 화합물, Z944는 전압-의존(voltage-dependent) 방식으로 Cav3 통로를 억제하고 그리고 쥐에서 시상의 방출 발화를 약화시키고 그리고 결신발작을 억제할 수 있다(Tringham et al., 2012). Z944는 인간에서 통증의 임상 제1상 연구에서 유망한 결과를 보였다(Lee, 2014).
[0013] 많은 T형 Ca2+ 통로 억제제가 발견되고 그리고 상이한 개발단계로 진전하였다는 사실에도 불구하고, 임상 적용에 사용 가능한 FDA 승인을 받은 선택적인 T형 통로 억제 화합물은 없다.
[0014] 본 발명은 신경성 및 정신 질환 및 질병, 특히 신경성 동통 및 염증성 통증의 치료 및 예방에 유용한 화합물, 제제 및 방법을 제공하고, 이는 주요 이온 통로, 특히 T형 Ca2+ 통로를 수반한다. 상기 화합물 및 방법은 인체 의학 및 수의학 모두에서 사용될 수 있다.
[0015] 본 명세서에 기술된 일부 구체예는 그의 다양한 요소에 대해 "포함하는" 것으로 인용되었다. 대안적인 구체예에서, 그러한 요소들은 그 요소에 적용되는 대로 연결구 "필수적으로 이루어지는"으로 인용될 수 있다. 또 다른 대안적인 구체예에서, 그러한 요소들은 그 요소에 적용되는 대로 연결구 "이루어지는"으로 인용될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 만약 하나의 화합물, 제제 또는 방법이 본 명세서에서 A 및 B를 포함하는 것으로 기재되었다면, "A 및 B를 필수적으로 포함하는" 그 화합물, 제제 또는 방법의 대안적인 구체예 및 "A 및 B로 이루어지는" 그 화합물, 제제 또는 방법의 대안적인 구체예 또한 본 명세서에 기재된 것으로 여긴다. 마찬가지로, 그의 다양한 요소들에 대해 "필수적으로 이루어지는" 또는 "이루어지는"으로 인용된 구체예들은 그러한 요소들에 적용되는 "포함하는"으로도 인용될 수 있다. 마지막으로, 그의 다양한 요소들에 대해 "필수적으로 이루어지는"으로 인용된 구체예들은 그러한 요소들에 적용되는 "이루어지는"으로도 인용될 수 있고, 그리고 그의 다양한 요소들에 대해 "이루어지는"으로 인용된 구체예들은 그러한 요소들에 적용되는 "필수적으로 이루어지는"으로도 인용될 수 있다.
[0016] 화합물 또는 제제가 열거된 구성요소로 "필수적으로 이루어진" 것으로 기술될 때, 상기 화합물 또는 제제는 명확히 열거된 구성요소를 함유하고, 그리고 치료되고 있는 증세에 실질적으로 영향을 미치지 않는 기타 구성요소를 포함할 수 있다. 즉, 상기 화합물 또는 제제는 명확하게 열거된 구성요소 외에 치료되고 있는 증세에 실질적으로 영향을 미치는 어느 다른 구성요소를 함유하지 않거나, 또는 만약 상기 화합물 또는 제제가 나열된 것 외에 치료되고 있는 증세에 실질적으로 영향을 미치는 추가적인 구성요소를 함유한다면, 상기 화합물 또는 제제는 그 추가적인 구성요소를 치료되고 있는 증세에 실질적으로 영향을 미치기에 충분한 농도 또는 양 만큼 함유하지 않는다. 하나의 방법이 열거된 단계로 "필수적으로 이루어지는" 것으로 기술된다면, 상기 방법은 열거된 단계를 포함하고, 그리고 치료되고 있는 증세에 실질적으로 영향을 미치지 않는 기타 단계를 포함할 수 있지만, 상기 방법은 명확하게 열거된 단계 외에 치료되고 있는 증세에 실질적으로 영향을 미치는 기타 단계를 포함하지 않는다.
[0017] 도 1A. 생쥐에서 신경 분지 결찰 손상(Spared Nerve Injury: SNI)에 의해 유발된 신경성 동통을 완화시키는 화합물의 예시. 열 자극(하그리브스 시험)에 반응하여 생쥐의 왼쪽 뒷발(손상 부위)의 움추림 잠복기(withdrawal latencies). 각각의 SNI 생쥐는 EXAMPLE(EX)-11, -14, -38, -62, 또는 113, 또는 가바펜틴(gabapentin)을 기준(benchmark)으로서(각각 30mg/kg, 0.2mL I.P.), 또는 매개체(0.5% 하이드록시 프로필 셀룰로오스(HPC) 내의 2% DMSO 0.2 mL I.P.)를 투여받았다. EXAMPLE-11, -14, -38, -62, 또는 113(또는 가바펜틴)의 적용은 통각과민증을 감소시킨 반면, SNI-매개체 군은 통각과민 상태로 남아있었다. 조직 손상을 방지하기 위해 40초에서 중단되었다(n = 8/군).
[0018] 도 1B. 동일한 집단의 SNI 생쥐의 왼쪽 뒷발의 기계적 통증 역치 평가(본 프레이 모노필라멘트 검사 사용). EXAMPLE-11, -14, -38, -62, 또는 113(또는 가바펜틴)의 적용은 SNI-매개체 대조군에 비해 이질통증을 감소시켰다.
[0019] 도 2A. 다른 생쥐의 집단에서 SNI에 의해 유발된 신경성 동통을 완화시키는 화합물의 다른 예시. 열 자극(하그리브스 시험)에 반응하여 생쥐의 왼쪽 뒷발(손상 부위)의 움추림 잠복기(withdrawal latencies). 각각의 SNI 생쥐는 EXAMPLE-12, -16, -19, -39, 또는 -44(각각 30mg/kg, 0.2mL I.P.), 또는 매개체(0.5% HPC 내의 2% DMSO 0.2 mL I.P.)를 투여받았다. EXAMPLE-12, -16, -19, -39, 또는 -44의 적용은 통각과민증을 감소시킨 반면, SNI-매개체 군은 통각과민 상태로 남아있었다. 조직 손상을 방지하기 위해 40초에서 중단되었다(n = 8/군).
[0020] 도 2B. 동일한 집단의 SNI 생쥐의 왼쪽 뒷발의 기계적 통증 역치 평가(본 프레이 모노필라멘트 검사 사용). EXAMPLE-12, -16, -19, -39, 또는 -44의 적용은 SNI-매개체 대조군에 비해 이질통증을 감소시켰다.
[0021] 도 3A. 열 자극(하그리브스 시험)에 반응하여 신경 분지 결찰 손상(SNI) 생쥐의 왼쪽 뒷발 움추림 잠복기. 각각의 SNI 생쥐는 EXAMPLE-106, 107, 또는 115(각각 30mg/kg, 1mL I.P.), 또는 매개체(0.5% HPC 내의 2% DMSO)를 투여받았다. 허위 생쥐(sham rats) 또한 매개체를 I.P. 주사 받았다. EXAMPLE-106, -107, 또는 -115의 적용은 통각과민증을 감소시킨 반면, SNI-매개체 군은 통각과민 상태로 남아있었다. 조직 손상을 방지하기 위해 40초에서 중단되었다. 허위-매개체는 양성 대조의 역할을 한다(n = 8/치료군).
[0022] 도 3B. SNI 생쥐의 왼쪽 뒷발의 기계적 통증 역치 평가(본 프레이 모노필라멘트 검사 사용). 각각의 SNI 생쥐는 EXAMPLE-106, 107, 또는 115(각각 30mg/kg, 1mL I.P.), 또는 매개체(0.5% HPC 내의 2% DMSO 1mL I.P.)를 투여받았다. 허위 생쥐 또한 매개체를 I.P. 주사 받았다. EXAMPLE-106, -107 또는 -115의 적용은 SNI-매개체 군에 비해 이질통증을 감소시켰다. 허위-매개체는 양성 대조의 역할을 한다. 열 및 기계적 통증 반응은 I.P. 치료 후 연 8시간 동안 한 시간마다 측정되었다(n = 8/치료군).
[0023] 도 4. 다른 SNI 생쥐의 집단에서 왼쪽 뒷발의 기계적 통증 역치 평가(본 프레이 모노필라멘트 검사 사용). 각각의 SNI 생쥐는 EXAMPLE-128, -130, -132, 또는 Z944(참조 화합물로서, 각각 10mg/kg, 2mL 경구 섭식, P.O.)를 투여받았다. EXAMPLE-128, -130, -132, 또는 Z944의 적용은 SNI-매개체 군에 비해 이질통증을 감소시켰다. 기계적 통증 반응은 본 프레이 모노필라멘트 검사를 사용하여 투여 전, 치료로부터 1, 2, 4, 및 6시간 후에 측정되었다(n = 8/군).
[0024] 도 5A. 척추 신경 결찰(SNL) 생쥐의 왼쪽 뒷발의 기계적 통증 역치 평가(본 프레이 모노필라멘트 검사 사용). 각각의 SNL 생쥐는 3, 10 또는 30mg/kg의 EXAMPLE-128(2mL 경구 섭식, P.O.), 또는 매개체(0.5% HPC 내의 2% DMSO 2mL P.O.)를 투여받았다. EXAMPLE-128의 적용은 SNI-매개체 군에 비해 투여량-관련(dose-related) 방식으로 이질통증을 감소시켰다. 기계적 통증 반응은 치료로부터 1, 2, 4, 및 6시간 후에 측정되었다(n = 8/치료군).
[0025] 도 5B. SNL 생쥐의 왼쪽 뒷발의 기계적 통증 역치 평가(본 프레이 모노필라멘트 검사 사용). 동일한 동물의 집단에서, 각각의 SNL 생쥐는 EXAMPLE-128, -130, 또는 Z944(참조 화합물로서, 각각 30mg/kg, 2mL 경구 섭식, P.O.), 또는 매개체(0.5% HPC 내의 2% DMSO 2mL P.O.)를 투여받았다. EXAMPLE-128 > Z944 > EXAMPLE-130 순서의 SNI-매개체 군에 비해 이질통증에 대응하는 진통의 정도. 기계적 통증 반응은 치료로부터 1, 2, 4, 및 6시간 후에 측정되었다(n = 8/치료군).
[0026] 도 6A. EXAMPLE-115가 생쥐에서의 택솔(4mg/kg, I.P.)-유발 신경성 동통 모델에 미치는 영향. 왼쪽 뒷발의 기계적 통증 역치는 본 프레이 모노필라멘트 검사를 사용하여 평가되었다. 각각의 생쥐는 EXAMPLE-115(3, 10 또는 30mg/kg, I.P.) 또는 매개체(0.5% HPC 내의 2% DMSO, I.P.; n = 8/군)를 주사받았다. 택솔의 주사는 기계적 통증 역치를 낮췄다. EXAMPLE-115의 적용은 투여량-의존(dose-dependent) 방식으로 택솔-유발 신경성 동통을 역전시켰다.
[0027] 도 6B. 별개의 생쥐의 집단에서 EXAMPLE-123이 택솔(4mg/kg, I.P.)-유발 신경성 동통 모델에 미치는 영향. 왼쪽 뒷발의 기계적 통증 역치는 본 프레이 모노필라멘트 검사를 사용하여 평가되었다. 각각의 생쥐는 EXAMPLE-123(30mg/kg, I.P., n = 8) 또는 매개체(0.5% HPC 내의 2% DMSO, I.P.)를 주사받았다. EXAMPLE-123의 적용은 대조군에 비해 최소 5시간 동안 지속적으로 택솔-유발 신경성 동통을 감소시켰다(n = 8/군).
[0028] 도 7. EXAMPLE-96, 107 또는 115(각각 30mg/kg, I.P.) 또는 가바펜틴(기준으로서, 100mg/kg, I.P)이 수컷 생쥐(C57BL/6, ~2개월 된 생쥐; n = 8마리/군)에서 완전 프로인트 항원보강제(CFA)-유발 염증에 미치는 영향. CFA 생쥐의 왼쪽 뒷발의 기계적 통증 역치 평가는 본 프레이 모노필라멘트 검사를 사용하여 치료로부터 0.5, 1, 2, 4, 및 6시간 후에 측정되었다.
[0029] 도 8. EXAMPLE-128(30mg/kg, I.P.) 또는 매개체가 수컷 생쥐(C57BL/6, ~3개월 된 생쥐; n = 8마리/군)에서 포르말린-유발 염증에 미치는 영향. 시험 화합물은 왼쪽 뒷발에 10% 포르말린의 국소 주사 30분 전에 I.P. 투여되었다(10μl). 손상 뒷발을 손질하고, 핥거나 또는 깨무는데 소요된 시간은 포르말린 주사 직후 수동적으로 45분 동안 5분 시간 빈(time bin)으로 기록되었다.
[0030] 도 9. EXAMPLE-116, -118 또는 ML218(참조 화합물)이 생쥐(C57BL/6, 수컷, ~2개월 된 생쥐; n = 8마리/치료군)에서 절개-유발 급성 통증에 미치는 영향. 생쥐의 왼쪽 뒷발 절개의 기계적 통증 역치 평가(본 프레이 모노필라멘트 검사). 각각의 생쥐는 EXAMPLE-116, -118, 또는 ML218(참조 화합물로서, 각각 30mg/kg, I.P.) 또는 매개체(0.5% HPC 내의 2% DMSO, I.P.)를 주사받았다. 기계적 통증 반응은 치료로부터 0.5, 1, 2, 4, 및 5시간 후에 측정되었다.
[0031] 도 10. 대표적 화합물 EXAMPLE-17, -28, -57, -128, -129, -130, -132, -141, -144, - 145, -146, -147(12 예), 및 ML218 및 Z944(참조 화합물로서, 각각 30mg/kg, I.P.)가 생쥐(C57BL/6, 암수 모두, 3-5개월 된 생쥐; n = 6-8마리/군)에서 펜틸렌테트라졸(PTZ)-유발 발작에 의해 야기된 치사율에 미치는 영향. PTZ(40mg/kg, I.P.)를 받기 60분(min) 전에, 각각의 생쥐는 예시 화합물, ML218, Z944 또는 매개체(0.5% HPC 내의 2% DMSO)로 전처리되었다. 각각의 군에서 20분의 관측 기간 내에 사망한 생쥐의 치사율(%)이 계산되었다. 치사율 및 사망까지의 잠복기(데이터가 도시되지 않음) 모두 PTZ-유발 발작이 원인인 사망을 방지하는 예시 화합물의 능력을 평가하기 위해 사용되었다. 관찰 및 통계 분석 목적을 위해 20분 후 중단되는 것으로 설정되었다.
[0032] 도 11. EXAMPLE-128이 생쥐에서 바클로펜-유발 결신발작에 미치는 영향. R-바클로펜(5mg/kg, I.P.)이 생쥐(C57BL/6, 수컷, 2개월 된 생쥐)에 투여되었고, 뇌전도(EEG, 화살표로 표시)로 밝혀진, 결신발작처럼 보이는 "극파 방전(spike wave discharges)"(SWD)이라 불리는 이상 뇌 발작 활동을 야기했다. 바클로펜 주사 30분 전에 투여된 EXAMPLE-128(30mg/kg, I.P.)은 매개체 대조군에 비교하여 SWD 발생 빈도를 상당히 감소시켰다(n = 6/군).
[0033] 도 12. EXAMPLE-128이 생쥐에서 하르말린-유발 본태떨림 모델에 미치는 영향. 하르말린은 식염수에 용해되었고 그리고 생쥐(C57BL/6, 수컷, 3-5개월된 생쥐)에 10mg/kg(S.C.)으로 투여되었다. 떨림이 발생하고 10분 후, 생쥐는 EXAMPLE-128(30mg/kg, I.P.) 또는 매개체(0.5% HPC 내의 2% DMSO)로 치료되었다. 떨림 삽화 횟수 및 각각 삽화의 지속 시간은 오프라인에서 사람이 기록했다; EXAMPLE-128은 I.P. 약물 치료 이후 60분 동안 총 떨림 발생 시간을 상당히 감소시켰다.
[0018] 도 1B. 동일한 집단의 SNI 생쥐의 왼쪽 뒷발의 기계적 통증 역치 평가(본 프레이 모노필라멘트 검사 사용). EXAMPLE-11, -14, -38, -62, 또는 113(또는 가바펜틴)의 적용은 SNI-매개체 대조군에 비해 이질통증을 감소시켰다.
[0019] 도 2A. 다른 생쥐의 집단에서 SNI에 의해 유발된 신경성 동통을 완화시키는 화합물의 다른 예시. 열 자극(하그리브스 시험)에 반응하여 생쥐의 왼쪽 뒷발(손상 부위)의 움추림 잠복기(withdrawal latencies). 각각의 SNI 생쥐는 EXAMPLE-12, -16, -19, -39, 또는 -44(각각 30mg/kg, 0.2mL I.P.), 또는 매개체(0.5% HPC 내의 2% DMSO 0.2 mL I.P.)를 투여받았다. EXAMPLE-12, -16, -19, -39, 또는 -44의 적용은 통각과민증을 감소시킨 반면, SNI-매개체 군은 통각과민 상태로 남아있었다. 조직 손상을 방지하기 위해 40초에서 중단되었다(n = 8/군).
[0020] 도 2B. 동일한 집단의 SNI 생쥐의 왼쪽 뒷발의 기계적 통증 역치 평가(본 프레이 모노필라멘트 검사 사용). EXAMPLE-12, -16, -19, -39, 또는 -44의 적용은 SNI-매개체 대조군에 비해 이질통증을 감소시켰다.
[0021] 도 3A. 열 자극(하그리브스 시험)에 반응하여 신경 분지 결찰 손상(SNI) 생쥐의 왼쪽 뒷발 움추림 잠복기. 각각의 SNI 생쥐는 EXAMPLE-106, 107, 또는 115(각각 30mg/kg, 1mL I.P.), 또는 매개체(0.5% HPC 내의 2% DMSO)를 투여받았다. 허위 생쥐(sham rats) 또한 매개체를 I.P. 주사 받았다. EXAMPLE-106, -107, 또는 -115의 적용은 통각과민증을 감소시킨 반면, SNI-매개체 군은 통각과민 상태로 남아있었다. 조직 손상을 방지하기 위해 40초에서 중단되었다. 허위-매개체는 양성 대조의 역할을 한다(n = 8/치료군).
[0022] 도 3B. SNI 생쥐의 왼쪽 뒷발의 기계적 통증 역치 평가(본 프레이 모노필라멘트 검사 사용). 각각의 SNI 생쥐는 EXAMPLE-106, 107, 또는 115(각각 30mg/kg, 1mL I.P.), 또는 매개체(0.5% HPC 내의 2% DMSO 1mL I.P.)를 투여받았다. 허위 생쥐 또한 매개체를 I.P. 주사 받았다. EXAMPLE-106, -107 또는 -115의 적용은 SNI-매개체 군에 비해 이질통증을 감소시켰다. 허위-매개체는 양성 대조의 역할을 한다. 열 및 기계적 통증 반응은 I.P. 치료 후 연 8시간 동안 한 시간마다 측정되었다(n = 8/치료군).
[0023] 도 4. 다른 SNI 생쥐의 집단에서 왼쪽 뒷발의 기계적 통증 역치 평가(본 프레이 모노필라멘트 검사 사용). 각각의 SNI 생쥐는 EXAMPLE-128, -130, -132, 또는 Z944(참조 화합물로서, 각각 10mg/kg, 2mL 경구 섭식, P.O.)를 투여받았다. EXAMPLE-128, -130, -132, 또는 Z944의 적용은 SNI-매개체 군에 비해 이질통증을 감소시켰다. 기계적 통증 반응은 본 프레이 모노필라멘트 검사를 사용하여 투여 전, 치료로부터 1, 2, 4, 및 6시간 후에 측정되었다(n = 8/군).
[0024] 도 5A. 척추 신경 결찰(SNL) 생쥐의 왼쪽 뒷발의 기계적 통증 역치 평가(본 프레이 모노필라멘트 검사 사용). 각각의 SNL 생쥐는 3, 10 또는 30mg/kg의 EXAMPLE-128(2mL 경구 섭식, P.O.), 또는 매개체(0.5% HPC 내의 2% DMSO 2mL P.O.)를 투여받았다. EXAMPLE-128의 적용은 SNI-매개체 군에 비해 투여량-관련(dose-related) 방식으로 이질통증을 감소시켰다. 기계적 통증 반응은 치료로부터 1, 2, 4, 및 6시간 후에 측정되었다(n = 8/치료군).
[0025] 도 5B. SNL 생쥐의 왼쪽 뒷발의 기계적 통증 역치 평가(본 프레이 모노필라멘트 검사 사용). 동일한 동물의 집단에서, 각각의 SNL 생쥐는 EXAMPLE-128, -130, 또는 Z944(참조 화합물로서, 각각 30mg/kg, 2mL 경구 섭식, P.O.), 또는 매개체(0.5% HPC 내의 2% DMSO 2mL P.O.)를 투여받았다. EXAMPLE-128 > Z944 > EXAMPLE-130 순서의 SNI-매개체 군에 비해 이질통증에 대응하는 진통의 정도. 기계적 통증 반응은 치료로부터 1, 2, 4, 및 6시간 후에 측정되었다(n = 8/치료군).
[0026] 도 6A. EXAMPLE-115가 생쥐에서의 택솔(4mg/kg, I.P.)-유발 신경성 동통 모델에 미치는 영향. 왼쪽 뒷발의 기계적 통증 역치는 본 프레이 모노필라멘트 검사를 사용하여 평가되었다. 각각의 생쥐는 EXAMPLE-115(3, 10 또는 30mg/kg, I.P.) 또는 매개체(0.5% HPC 내의 2% DMSO, I.P.; n = 8/군)를 주사받았다. 택솔의 주사는 기계적 통증 역치를 낮췄다. EXAMPLE-115의 적용은 투여량-의존(dose-dependent) 방식으로 택솔-유발 신경성 동통을 역전시켰다.
[0027] 도 6B. 별개의 생쥐의 집단에서 EXAMPLE-123이 택솔(4mg/kg, I.P.)-유발 신경성 동통 모델에 미치는 영향. 왼쪽 뒷발의 기계적 통증 역치는 본 프레이 모노필라멘트 검사를 사용하여 평가되었다. 각각의 생쥐는 EXAMPLE-123(30mg/kg, I.P., n = 8) 또는 매개체(0.5% HPC 내의 2% DMSO, I.P.)를 주사받았다. EXAMPLE-123의 적용은 대조군에 비해 최소 5시간 동안 지속적으로 택솔-유발 신경성 동통을 감소시켰다(n = 8/군).
[0028] 도 7. EXAMPLE-96, 107 또는 115(각각 30mg/kg, I.P.) 또는 가바펜틴(기준으로서, 100mg/kg, I.P)이 수컷 생쥐(C57BL/6, ~2개월 된 생쥐; n = 8마리/군)에서 완전 프로인트 항원보강제(CFA)-유발 염증에 미치는 영향. CFA 생쥐의 왼쪽 뒷발의 기계적 통증 역치 평가는 본 프레이 모노필라멘트 검사를 사용하여 치료로부터 0.5, 1, 2, 4, 및 6시간 후에 측정되었다.
[0029] 도 8. EXAMPLE-128(30mg/kg, I.P.) 또는 매개체가 수컷 생쥐(C57BL/6, ~3개월 된 생쥐; n = 8마리/군)에서 포르말린-유발 염증에 미치는 영향. 시험 화합물은 왼쪽 뒷발에 10% 포르말린의 국소 주사 30분 전에 I.P. 투여되었다(10μl). 손상 뒷발을 손질하고, 핥거나 또는 깨무는데 소요된 시간은 포르말린 주사 직후 수동적으로 45분 동안 5분 시간 빈(time bin)으로 기록되었다.
[0030] 도 9. EXAMPLE-116, -118 또는 ML218(참조 화합물)이 생쥐(C57BL/6, 수컷, ~2개월 된 생쥐; n = 8마리/치료군)에서 절개-유발 급성 통증에 미치는 영향. 생쥐의 왼쪽 뒷발 절개의 기계적 통증 역치 평가(본 프레이 모노필라멘트 검사). 각각의 생쥐는 EXAMPLE-116, -118, 또는 ML218(참조 화합물로서, 각각 30mg/kg, I.P.) 또는 매개체(0.5% HPC 내의 2% DMSO, I.P.)를 주사받았다. 기계적 통증 반응은 치료로부터 0.5, 1, 2, 4, 및 5시간 후에 측정되었다.
[0031] 도 10. 대표적 화합물 EXAMPLE-17, -28, -57, -128, -129, -130, -132, -141, -144, - 145, -146, -147(12 예), 및 ML218 및 Z944(참조 화합물로서, 각각 30mg/kg, I.P.)가 생쥐(C57BL/6, 암수 모두, 3-5개월 된 생쥐; n = 6-8마리/군)에서 펜틸렌테트라졸(PTZ)-유발 발작에 의해 야기된 치사율에 미치는 영향. PTZ(40mg/kg, I.P.)를 받기 60분(min) 전에, 각각의 생쥐는 예시 화합물, ML218, Z944 또는 매개체(0.5% HPC 내의 2% DMSO)로 전처리되었다. 각각의 군에서 20분의 관측 기간 내에 사망한 생쥐의 치사율(%)이 계산되었다. 치사율 및 사망까지의 잠복기(데이터가 도시되지 않음) 모두 PTZ-유발 발작이 원인인 사망을 방지하는 예시 화합물의 능력을 평가하기 위해 사용되었다. 관찰 및 통계 분석 목적을 위해 20분 후 중단되는 것으로 설정되었다.
[0032] 도 11. EXAMPLE-128이 생쥐에서 바클로펜-유발 결신발작에 미치는 영향. R-바클로펜(5mg/kg, I.P.)이 생쥐(C57BL/6, 수컷, 2개월 된 생쥐)에 투여되었고, 뇌전도(EEG, 화살표로 표시)로 밝혀진, 결신발작처럼 보이는 "극파 방전(spike wave discharges)"(SWD)이라 불리는 이상 뇌 발작 활동을 야기했다. 바클로펜 주사 30분 전에 투여된 EXAMPLE-128(30mg/kg, I.P.)은 매개체 대조군에 비교하여 SWD 발생 빈도를 상당히 감소시켰다(n = 6/군).
[0033] 도 12. EXAMPLE-128이 생쥐에서 하르말린-유발 본태떨림 모델에 미치는 영향. 하르말린은 식염수에 용해되었고 그리고 생쥐(C57BL/6, 수컷, 3-5개월된 생쥐)에 10mg/kg(S.C.)으로 투여되었다. 떨림이 발생하고 10분 후, 생쥐는 EXAMPLE-128(30mg/kg, I.P.) 또는 매개체(0.5% HPC 내의 2% DMSO)로 치료되었다. 떨림 삽화 횟수 및 각각 삽화의 지속 시간은 오프라인에서 사람이 기록했다; EXAMPLE-128은 I.P. 약물 치료 이후 60분 동안 총 떨림 발생 시간을 상당히 감소시켰다.
[0034] 본 명세서에서 사용된 "본 발명의 화합물"은 본 명세서에 기술된 화합물 및 이러한 화합물의 염(예: 약학적으로 허용가능한 염)을 뜻한다.
[0035] "알킬"은 명시된 수의 탄소 원자, 또는 만약 수가 명시되지 않았다면 1 내지 8개의 탄소 원자를 가진 일가 포화 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 포괄적으로 의미한다. "알킬렌"은 유사하지만 이가(divalent)인 기(group)를 의미한다. "선택적으로 치환된" 알킬은 치환되지 않은 알킬기, 또는 다음의 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체(예를 들어 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체)로 치환된 알킬기를 의미한다: -OH, -(C1-C4 알킬)-OH, 할로(halo), 플루오로(fluoro), 클로로(chloro), 브로모(bromo), 이오도(iodo), -(C1-C4 알킬), -(C1-C4) 할로알킬, -(C1-C4) 퍼할로알킬, -O-(C1-C4 알킬), -O-(C1-C4 할로알킬), -O-(C1-C4 퍼할로알킬), -(C1-C4) 퍼플루오로알킬, -(C=O)-(C1-C4) 알킬, -(C=O)-(C1-C4) 할로알킬, -(C=O)-(C1-C4) 퍼할로알킬, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬)(각각의 C1-C4 알킬이 서로와는 별도로 선택됨), -NO2, -CN, 이소시아노 (NC-), 옥소 (=O), -C(=O)H, -C(=O)-(C1-C4 알킬), -COOH, -C(=O)-O-(C1-C4 알킬), -C(=O)NH2, -C(=)ONH(C1-C4 알킬), -C(=O)N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬)(각각의 C1-C4 알킬이 서로와는 별도로 선택됨), -SH, -(C1-C4 알킬)-SH, -S-(C1-C4 알킬), -S(=O)-(C1-C4 알킬), -SO2-(C1-C4 알킬), 및 -SO2-(C1-C4 퍼플루오로알킬). 그러한 치환체의 예는 -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2CF3, -CF2CF3, -OCH3, -NH(CH3), -N(CH3)2,-SCH3, 및 SO2CH3이다. "선택적으로 치환된 알킬렌" 기는 치환되지 않았거나, 또는 치환된 알킬기와 동일한 방식으로 치환되었을 수 있다.
[0036] "시클로알킬"은 명시된 수의 탄소 원자, 또는 만약 수가 명시되지 않았다면 3 내지 10개의 탄소 원자, 또는 3 내지 8개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자를 가진 일가 포화 고리형 탄화수소 사슬을 포괄적으로 의미한다. "시클로알킬렌"은 유사하지만 이가인 기를 의미한다. 시클로알킬 및 시클로알킬렌기는 치환되지 않았거나, 또는 치환된 알킬기와 동일한 방식으로 치환되었을 수 있다.
[0037] "알케닐"은 최소 하나의 탄소-탄소 이중결합을 가지고, 그리고 명시된 수의 탄소 원자, 또는 만약 수가 명시되지 않았다면 2 내지 8개의 탄소 원자를 가진 일가 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 포괄적으로 의미한다. "알케닐렌"은 유사하지만 이가인 기를 의미한다. 알케닐 및 알케닐렌기는 치환되지 않았거나, 또는 화학적으로 가능할 때는 치환된 알킬기와 동일한 방식으로 치환되었을 수 있다.
[0038] "시클로알케닐"은 최소 하나의 탄소-탄소 이중결합을 가지고, 그리고 명시된 수의 탄소 원자, 또는 만약 수가 명시되지 않았다면 4 내지 10개의 탄소 원자, 또는 4 내지 8개의 탄소 원자, 또는 4 내지 6개의 탄소 원자를 가진 일가 고리형 탄화수소 사슬을 포괄적으로 의미한다. "시클로알케닐렌"은 유사하지만 이가인 기를 의미한다. 시클로알케닐 및 시클로알케닐렌기는 치환되지 않았거나, 또는 화학적으로 가능할 때는 치환된 알킬기와 동일한 방식으로 치환되었을 수 있다.
[0039] "알키닐"은 최소 하나의 탄소-탄소 삼중결합을 가지고, 그리고 명시된 수의 탄소 원자, 또는 만약 수가 명시되지 않았다면 2 내지 8개의 탄소 원자를 가진 일가 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 포괄적으로 의미한다. "알키닐렌"은 유사하지만 이가인 기를 의미한다. 알키닐 및 알키닐렌은 치환되지 않았거나, 또는 화학적으로 가능할 때는 치환된 알킬기와 동일한 방식으로 치환되었을 수 있다.
[0040] "아릴"은 일가 방향족 고리계로 정의된다. 아릴기는 명시된 수의 탄소 원자를 함유하는, 또는 만약 수가 명시되지 않았다면 6 내지 20개의 탄소 원자를 함유하는 단환(monocyclic) 방향족 고리 및 다환(polycyclic) 방향족 고리계를 포함한다. 다른 구체예에서, 아릴기는 6 내지 10 탄소 원자를 함유할 수 있다. 아릴 및 헤테로아릴기의 비제한적인 예는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 1-피롤일, 2-피롤일, 3-피롤일, 3-피라졸일, 2-이미다졸일, 4-이미다졸일, 피라진일, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 3-이소옥사졸릴, 4-이소옥사졸릴, 5-이소옥사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-퓨릴, 3-퓨릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 5-벤조티아졸릴, 퓨리닐, 2-벤지미다졸일, 5-인돌릴, 1-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 2-퀴녹살린일, 5-퀴녹살린일, 3-퀴놀릴, 및 6-퀴놀릴을 포함한다.
[0041] 일부 구체예에서, 아릴기는 치환되지 않았을 수 있다. 다른 구체예에서는, 아릴기는, 예를 들어 다음으로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택된 1, 2, 3 또는 그 이상의 치환체로 치환될 수 있다: -OH, -(C1-C4 알킬)-OH, 할로, 플루오로, 클로로, 브로모, 이오도, -(C1-C4 알킬), -(C1-C4) 할로알킬, -(C1-C4) 퍼할로알킬, -O-(C1-C4 알킬), -O-(C1-C4 할로알킬), -O-(C1-C4 퍼할로알킬), -(C1-C4) 퍼플루오로알킬, -(C=O)-(C1-C4) 알킬, -(C=O)-(C1-C4) 할로알킬, -(C=O)-(C1-C4) 퍼할로알킬, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬)(각각의 C1-C4 알킬이 서로와는 별도로 선택됨), -NO2, -CN, (NC-), -C(=O)H, -C(=O)-(C1-C4 알킬), -COOH, -C(=O)-O-(C1-C4 알킬), -C(=O)NH2, -C(=)ONH(C1-C4 알킬), -C(=O)N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬)(각각의 C1-C4 알킬이 서로와는 별도로 선택됨), -SH, -(C1-C4 알킬)-SH, 및 -S-(C1-C4 알킬). 일부 구체예에서, 어느 아릴 및 헤테로아릴기라도, 예를 들어, 본 명세서에서 "아릴기 치환체"라 불리는 하나 이상의 군으로 선택적으로 치환될 수 있다. "아릴렌"은 유사하지만 이가인 기를 의미한다.
[0042] "헤테로아릴"이란 용어는 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 아릴기(또는 고리)를 의미하고, 상기 질소 및 황 원자는 선택적으로 산화되었고, 그리고 질소 원자(들)는 선택적으로 4차화(quaternarized)되었다. 헤테로아릴기는 헤테로원자를 통해 남은 분자에 부착될 수 있다.
[0043] "하이드로카빌(hydrocarbyl)"은 일가 탄화수소기, 즉 지방족이거나 방향족, 비고리형이거나 고리형, 또는 지방족, 방향족, 비고리형 및 고리형의 어느 조합, 또는 그 모두의 수소 및 탄소로 구성된 기로 정의된다. 하이드로카빌기는 명시된 수의 탄소 원자, 또는 만약 수가 명시되지 않았다면 1 내지 10개의 탄소 원자를 가진다. "하이드로카빌렌(hydrocarbylene)"은 유사하지만 이가인 기를 의미한다. 하이드로카빌 및 하이드로카빌렌기는 치환되지 않았거나, 또는 화학적으로 가능할 때는 치환된 알킬기와 동일한 방식으로 치환되었을 수 있다.
[0044] "헤테로고리" 또는 "헤테로고리기(heterocyclic group)"는 명시된 수의 탄소 원자 및 하나 이상의 헤테로원자(예를 들어 6개의 헤테로원자, 또는 1 내지 3개의 헤테로원자, 또는 하나의 헤테로원자)를 함유하는 고리계로 정의되고, 헤테로원자는 산소, 질소, 황, 및 인을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. "헤테로아릴"은 명시된 수의 탄소 원자 및 하나 이상의 헤테로원자(예를 들어 6개의 헤테로원자, 또는 1 내지 3개의 헤테로원자, 또는 하나의 헤테로원자)를 함유하는 고리계로 정의되고, 헤테로원자는 산소, 질소, 황, 및 인을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 헤테로아릴기는 헤테로고리기의 아집단(subset)이다. 일부 구체예에서, 헤테로시클일(heterocyclyl) 및 헤테로아릴기를 위한 헤테로원자는 산소 및 질소로 이루어진 군으로부터 선택된다. 여러 구체예에서, 헤테로고리기는 2 내지 20개의 탄소 원자 및 1 내지 6개의 헤테로원자, 2 내지 12개의 탄소 원자 및 1 내지 4개의 헤테로원자, 2 내지 12개의 탄소 원자 및 1 내지 3개의 헤테로원자, 2 내지 10개의 탄소 원자 및 1 내지 3개의 헤테로원자, 2 내지 6개의 탄소 원자 및 1 내지 3개의 헤테로원자, 또는 2 내지 6개의 탄소 원자 및 2 내지 4개의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 일부 구체예에서, 헤테로고리기는 치환되지 않았을 수 있다. 다른 구체예에서는, 헤테로고리기는 어느 화학적으로 가능한 원자가에서, 예를 들어 다음으로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있다: -OH, -(C1-C4 알킬)-OH, 할로, 플루오로, 클로로, 브로모, 이오도, -(C1-C4 알킬), -(C1-C4) 할로알킬, -(C1-C4) 퍼할로알킬, -O-(C1-C4 알킬), -O-(C1-C4 할로알킬), -O-(C1-C4 퍼할로알킬), -(C1-C4) 퍼플루오로알킬, -(C=O)-(C1-C4) 알킬, -(C=O)-(C1-C4) 할로알킬, -(C=O)-(C1-C4) 퍼할로알킬, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬)(각각의 C1-C4 알킬이 서로와는 별도로 선택됨), -NO2, -CN, (NC-), -C(=O)H, -C(=O)-(C1-C4 알킬), -COOH, -C(=O)-O-(C1-C4 알킬), -C(=O)NH2, -C(=)ONH(C1-C4 알킬), -C(=O)N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬)(각각의 C1-C4 알킬이 서로와는 별도로 선택됨), -SH, -(C1-C4 알킬)-SH, 및 -S-(C1-C4 알킬). 헤테로고리의 예는 아지리딘, 옥시란, 옥세테인(oxetane), 아제티딘, 피롤리딘, 피롤, 테트라하이드로퓨란, 퓨란, 티올레인(thiolane), 티오펜, 이미다졸리딘, 이미다졸, 피라졸리딘, 피라졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 피페리딘, 피리딘, 피란, 피페라진, 및 모르폴린을 포함한다.
[0045] "헤테로알킬" 기는 하나 이상의 탄소 원자가 어느 화학적으로 가능한 위치에서 개별적으로 대체된 일가 하이드로카빌기로 정의되고, 헤테로원자는 산소, 질조, 황, 및 인을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 헤테로알킬기는 명시된 수의 탄소 원자, 또는 만약 수가 명시되지 않았다면 1 내지 10개의 탄소 원자 및 최소 하나의 헤테로원자, 예를 들어 1 내지 5개의 헤테로원자, 1 내지 4개의 헤테로원자, 1 내지 3개의 헤테로원자, 1 내지 2개의 헤테로원자, 또는 하나의 헤테로원자를 가진다. "헤테로알킬렌"은 유사하지만 이가인 기를 의미한다. 헤테로알킬 및 헤테로알킬렌기는 치환되지 않았거나, 또는 화학적으로 가능할 때는 치환된 알킬기와 동일한 방식으로 치환되었을 수 있다. 헤테로알킬 및 헤테로알킬렌기의 예는 n이 1부터 12까지의 정수인 (-CH2CH2-O)n-H(일가 헤테로알킬기) 및 (-CH2CH2-O-)n(이가 헤테로알킬렌기)과 같은 에틸렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜 모이어티, 및 n이 1부터 12까지의 정수인 (-CH2CH(CH3)-O-)n-H(일가 헤테로알킬기) 및 (-CH2CH(CH3)-O-)n-(이가 헤테로알킬렌기)과 같은 프로필렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜 모이어티를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 헤테로원자(들) O, N 및 S 및 Si는 헤테로아릴기의 어느 내부 위치 또는 알킬기가 남은 분자에 부착된 위치에 배치될 수 있다. 예는 -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2,-S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, 및 -CH=CH-N(CH3)-CH3을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 예를 들어 -CH2-NH-OCH3 및 -CH2-O-Si(CH3)3과 같이, 2개까지의 헤테로원자가 연속적일 수 있다. 유사하게, "헤테로알킬렌"이란 용어는 그 자체로 또는 또 다른 치환체의 일부로서, -CH2-CH2-S-CH2-CH2- 및 -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-로 예를 든것과 같이, 하지만 이에 제한되지 않고, 헤테로알킬로부터 유도된 이가 라디칼(radical)을 의미한다. 헤테로알킬렌기에 있어서, 헤테로원자는 사슬 말단(chain termini)의 한쪽 또는 양쪽 다 점유할 수 있다(예: 알킬렌옥시, 알킬렌디옥시, 알킬렌아미노, 알킬렌디아미노, 등). 그에 더하여, 알킬렌 및 헤테로알킬렌 연결기(linking group)에 있어서, 연결기의 어느 배향(oreientation)도 연결기의 화학식이 쓰인 방향이 암시하지 않는다. 예를 들어, 화학식 -CO2R'-은 -C(O)OR' 및 -OC(O)R' 모두 나타낸다.
[0046] 상기에서 기술된 다양한 기는 기가 치환될 때 치환체를 통한 부착을 포함하여, 단편에 어느 화학적으로 가능한 위치에서도 남은 분자에 부착될 수 있다. 구조를 도시하기 위해, 기는 일반적으로 적절한 단편을 생성하기 위해 "완전한" 분자에 있는 수소기, 수산기, 메틸기, 또는 메톡시기의 대체에 의해 부착되고, 그리고 결합은 남은 분자에 대한 단편에 열린 원자가(open valence)로부터 끌어 내진다. 예를 들어, 헤테로알킬기 -CH2-O-CH3의 부착은 헤테로알킬 단편 -CH2-O-CH3을 생성하기 위해 CH3-O-CH3의 메틸기 중 하나로부터 수소를 제거하는 것으로 진행되고, 이로부터 남은 분자에 대해 열린 원자가로부터 결합이 끌어 내진다.
[0047] 본 명세서의 값 또는 파라미터에 대해 "약(about)"이란 그 자체로 그 값 또는 파라미터에 대한 변화를 포함(및 기술)한다. 예를 들어, "약 X"를 언급하는 서술은 "X"의 서술을 포함한다.
[0048] 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "a" 또는 "an"이라는 용어는 문맥이 명확하게 다르게 지시하지 않는 한 단수 및 복수를 의미한다.
[0049] "대상", "개인", 또는 "환자"는 하나의 유기체, 바람직하게는 척추동물, 더 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 의미한다.
[0050] 서술은 본 명세서에 기술된 화합물의 모든 염에 더하여 그러한 화합물의 염을 사용하는 방법을 포괄적으로 의미한다. 한 구체예에서, 화합물의 염은 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 염은 인간 및/또는 동물에 약 또는 제약으로서 투여될 수 있고, 그리고 투여됐을 때 유리(free) 화합물(중성 화합물 또는 비-염 화합물)의 생물학적 활성을 최소 부분적이라도 유지하는 염이다. 염기성 화합물의 원하는 염은 상기 화합물을 산으로 처리하는 것으로 당업계의 기술자에게 공지된 방법으로 준비될 수 있다. 무기산의 예는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 및 인산을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 유기산의 예는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 구연산, 벤조산, 계피산, 만델산, 술폰산, 및 살리실산을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 아스파르트산염 및 글루타민산염과 같은, 아미노산을 가진 염기성 화합물의 염 또한 준비될 수 있다. 산성 화합물의 원하는 염은 상기 화합물을 염기로 처리하는 것으로 당업계의 기술자에게 공지된 방법으로 준비될 수 있다. 산성 화합물의 무기산의 예는 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염, 및 칼슘염과 같은 알카리 금속 및 알칼리토류 염; 암모늄염; 및 알루미늄염을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 산성 화합물의 유기산의 예는 프로카인, 디벤질아민, N-에틸피페리딘, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 및 트리에틸아민염을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 리신염과 같은, 아미노산을 가진 산성 화합물의 염 또한 준비될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염의 목록은, 예를 들어, P. H. Stahl and C. G. Wermuth (eds.) "Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection and Use" Wiley-VCH, 2011 (ISBN: 978-3-90639-051-2) 참조. Berge, J. Pharm. Sci. 66:1 (1977)에도 여러 약학적으로 허용가능한 염이 개시되어 있다.
[0051] 본 명세서에서 사용된 "치료적으로 효과적인 양"이란 표현은 동물의 세포의 최소 부분 모집단(sub-population)에서의 T 통로 억제에 의한 원하는 치료 효과를 생산하는데 효과적이고, 그럼으로써 어느 의학적 치료에도 적용가능한 합리적인 유익/유해 비율로 치료된 세포의 통로의 생물학적 결과를 차단 또는 감소시키는 본 발명의 화합물을 포함하는 화합물, 물질, 또는 제제의 양을 의미한다.
[0052] 하기는 화합물, 약제 및 방법를 치료하는데 사용할 수 있는 통증 및 신경 질환의 대표 유형의 정의이다.
[0053] "신경 질환"이란 용어는 포유동물의 중추 또는 말초 신경계의 어느 질환을 의미한다. "신경 질환"이란 용어는 신경변성질환(예: 알츠하이머병, 파킨슨병, 및 근위축성 측색 경화증), 신경정신병(예: 조현병, 및 일반 불안 장애와 같은 불안증). 모범적인 신경 질환은 MLS(소뇌실조), 헌팅턴병, 다운증후군, 다발경색치매, 간질지속증, 좌상성 손상(consutive injuries)(예: 척추 손상 및 두부외상), 바이러스 감염 유발 신경변성, (예: AIDS, 뇌병증), 간질, 양성 건망증(benign forgetfulness), 폐쇠성 두부외상, 수면장애, 우울증(예: 양극성 장애), 치매, 운동장애, 정신병, 알코올 중독, 외상 후 스트레스 장애 등을 포함한다. "신경 질환"은 상기 질환과 관련된 어느 증세도 포함한다. 예를 들어, 신경변성질환을 치료하는 방법은 신경변성질환과 관련된 기억 상실 및/또는 인지 상실(loss of cognition)을 포함한다. 그러한 방법은 신경변성질환의 신경 기능 특징의 상실을 치료 또는 예방하는 것도 포함할 것이다.
[0054] "통증"은 불쾌한 감각 및 정서 경험이다. 통증 분류는 지속시간, 병인 또는 병리 생리학, 메커니즘, 강도, 및 증상에 근거를 두었다. 본 명세서에서 사용된 "통증"이란 용어는, 예를 들어 체성통(유해 자극에 대한 정상 신경 반응) 및 신경성 동통(흔히 명확한 유해한 자극(input) 없이, 손상되거나 또는 변경된 감각 경로의 비정상 만응)과 같은 자극 또는 신경 반응 면에서 기술된 통증; 예를 들어 만성통증 및 급성통증과 같이 시간으로 분류된 통증; 예를 들어 경도(mild), 중등도(moderate), 또는 중증(severe)과 같이 그의 경중도 면에서 분류된 통증; 및 예를 들어 염증성 통증, 암성동통, AIDS 통증, 관절증, 편두통, 삼차 신경통, 심장 국소빈혈(cardiac ischaemia), 및 당뇨 말초신경성 동통과 같이, 실병 상태 또는 증후군의 증상 또는 결과인 통증을 포함하여 통증의 모든 범주를 의미한다(예를 들어, 전체 내용이 참조로서 본 명세서에 포함된 Harrison's Principles of Internal Medicine, pp. 93-98 (Wilson et al., eds., 12th ed. 1991); Williams et al., J. of Med. Chem. 42: 1481-1485 (1999) 참조). "통증"은 혼합된 병인 통증(mixed etiology pain), 이중 메커니즘 통증, 이질통증, 작열통, 중추통증, 지각과민증, 통각과민(hyperpathia), 감각장애(dysesthesia), 및 통각과민증도 포함하는 것으로 여겨진다.
[0055] 상기에 기술된 대로, "체성통"은, 예를 들어 외상, 화상, 감염, 염증, 또는 암과 같은 질병 경과와 같은 부상 또는 병과 같은 유해 자극에 대한 정상 신경 반응을 의미하고, 그리고 피부 통증(cutaneous pain)(예: 피부, 근육 또는 관절 유래) 및 내장통증(예: 장기 유래) 모두 포함한다.
[0056] "신경성 동통"은 신경계에 손상이 원인인 신경학적 증세의 이질집단(heterogeneous group)이다. 상기에 기술된 대로, "신경성" 동통은 말초 및/또는 중추 감각 경로의 손상 또는 기능 장애, 및 신경계의 기능 장애가 원인이고, 통증이 자주 분명한 유해 자극 없이 발생하거나 또는 지속되는 통증을 의미한다. 이는 말초신경증에 더하여 중추 신경성 동통에 관련된 통증을 포함한다. 말초 신경성 동통의 흔한 유형은 당뇨신경병(당뇨 말초 신경성 동통, 또는 DN, DPN, 또는 DPNP로도 불림), 대상포진후신경통(PHN), 및 삼차신경통을 포함한다. 뇌 또는 척추 손상을 수반하는 중추 신경성 동통은 뇌졸중, 척추손상 뒤에, 그리고 다발성 경화증의 결과로서 발생할 수 있다. 신경성 동통의 정의에 포함되는 것으로 여겨지는 다른 유형의 통증은 척추손상이 원인인 통증, 신경성 암성 통증, HIV/AIDS 유발 통증, 환지통, 및 복합부위 통증 증후군이다. 바람직한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 신경성 동통의 치료를 위해 사용된다. 이 구체예에서 사용되는 모범적인 화합물은 R1-R3가 수소이고, 그리고 R4가 화합물이 유리산이거나 또는 그의 염이도록 선택된 화학식 I에 따른 화합물이다.
[0057] 신경성 동통의 흔한 임상적 특징은 감각 상실, 이질통증(비-유해 자극이 통증 생산), 통각과민증 및 통각과민(지연 지각, 가중, 및 통증 잔류 감각)을 포함한다. 통증은 흔히, 예를 들어 기계적 척추 통증 및 신경근병증 또는 척수증과 같이, 침해수용성(nociceptive) 및 신경성 유형의 조합이다.
[0058] "급성 통증"은 일반적으로 침습 시술, 외상, 및 질병과 관련된 유해 화학, 열 또는 기계 자극에 대한 정상적인(normal), 예측된 생리적인 반응이다. 이는 일반적으로 한시적이고, 그리고 조직 손상의 조짐을 보이거나 그리고/또는 조직 손상을 생산하는 자극에 대한 적절한 반응으로 간주할 수 있다. 상기에 기술된 대로, "급성 통증"은 짧은 지속시간 또는 돌발성 발현으로 특징지어지는 통증을 의미한다.
[0059] "만성통증"은, 예를 들어 외상, 악성 종양, 및 류마티스 관절염과 같은 만성 염증성 질환과 같은, 광범위한 질환에서 발생한다. 만성통증은 보통 약 6개월 이상 지속된다. 그에 더하여, 만성통증의 강도는 유해 자극 또는 내재된 진행(underlying process)과 불균형할 수 있다. 상기에서 기술된 대로, "만성통증"은 만성 질환과 관련되거나, 또는 내재된 질환의 소실 또는 손상의 치유 뒤에도 지속되며, 흔히 내재된 진행으로부터 예측되는 것보다 더 격렬한 통증을 의미한다. 이는 빈번히 재발할 수 있다.
[0060] "염증성 통증"은 조직 손상 및 그 결과로 초래된 염증이 진행되는데에 반응하는 통증이다. 염증성 통증은 그가 치유를 촉진하는 생리적 반응을 유발한단 점에서 적응성이다. 그러나 염증은 신경 기능에도 영향을 미칠 수 있다. COX2 효소로 유발된 PGE2, 브래디키닌, 및 기타 물질을 포함하는 염증 염증매개체는 통증-전달 신경세포의 수용체에 결합하고 그리고 그의 기능을 변경하여 그의 흥분성을 증가시키고, 따라서 통증 감각을 증가시킨다. 많은 만성통증은 염증성 요소를 가진다. 상기에서 설명된 대로, "염증성 통증"은 염증 또는 면역계 질환의 증상 또는 그의 결과로서 생산되는 통증을 의미한다.
[0061] 상기에서 기술된 대로, "내장통증"은 장기에 위치한 통증을 의미한다.
[0062] 상기에서 기술된 대로, "혼합된 병인 통증"은 염증성 및 신경성 요소를 둘 다 함유하는 통증을 의미한다.
[0063] 상기에서 기술된 대로, "이중 메커니즘 통증"은 말초 및 중추 민감화(sensitization) 모두에 의해 증폭 및 유지되는 통증을 의미한다.
[0064] 상기에서 기술된 대로, "작열통"은 외상 신경 병터(traumatic nerve lesion) 이후 지속 작열(sustained burning), 이질통증, 및 통각과민의 증후군을 의미하고, 이는 흔히 혈관운동 및 한선운동 기능장애 및 후기 영양 변화(later trophic changes)와 결합된다.
[0065] 상기에서 기술된 대로, "중추통증"은 중추신경계에서의 일차병터 또는 기능장애에 의해 개시된 통증을 의미한다.
[0066] 상기에서 기술된 대로, "지각과민증"은 특수 감각을 제외한, 자극에 대한 증가된 민감도를 의미한다.
[0067] 상기에서 기술된 대로, "통각과민"은 자극, 특히 반복자극에 비정상적으로 고통스러운 반응뿐만 아니라 증가된 역치를 특징으로 하는 동통성 증후군이다. 이는 이질통증, 지각과민증, 통각과민증, 또는 감작장애와 함께 발생할 수 있다.
[0068] 상기에서 기술된 대로, "감각장애"는 자연발생이든 유발된 것이든 불쾌한 비정상 감각을 의미한다. 감각장애의 특수한 경우는 통각과민증 및 이질통증을 포함한다.
[0069] 상기에서 기술된 대로, "통각과민증"은 정상적으로 고통스러운 자극에 대해 증가된 반응을 의미한다. 이는 역치상(suprathreshold) 자극에 증가된 통증을 나타낸다.
[0070] 상기에서 기술된 대로, "이질통증"은 정상적으로 통증을 일으키지 않는 자극에 의한 통증을 의미한다.
[0071] "통증"이란 용어는 신경계의 기능장애가 원인인 통증을 포함한다: 신경성 동통 및 가능한 흔한 장기의 통증 상태 병리생리학 메커니즘의 임상적 특징을 공유하지만, 신경계의 어느 부분의 식별가능한 병터에 의해 개시되지 않은 장기의 통증 상태(organic pain states).
[0072] "당뇨병성 신경병증"(DPNP; 당뇨신경병, DN 또는 당뇨병성 말초 신경병증으로도 불림)은 당뇨병과 관련된 신경병에 의해 야기된 만성통증을 의미한다. DPNP의 전형적인 제시는 "작열감" 또는 "전격(shooting)"뿐만 아니라 심하게 쑤시는(aching) 통증으로도 설명될 수 있는 발에서의 통증 또는 저림이다. 덜 흔하게는, 환자는 상기 통증을 가려운, 찢어지는(tearing), 또는 치통과 같은 통증으로 설명할 수 있다. 상기 통증은 이질통증 및 통각과민증, 그리고 무감각(numbness)과 같은 증상의 결여를 동반할 수 있다.
[0073] "대상포진후신경통"(PNH)으로 불리는 "대상포진-후 신경통"은 신경섬유 및 피부에 영향을 미치는 고통스러운 증세이다. 이는 처음에 수두를 야기하는 수두 대상 포진 바이러스(VZV)의 제2 발발(outbreak)인 대상포진의 합병증이다.
[0074] "신경성 암성 통증"이랑 용어는 암이 원인인 말초 신경성 동통을 의미하고, 이는 종양에 의한 신경의 침윤 또는 압박으로 직접적으로, 또는 방사선 치료 및 화학요법과 같은 암치료에 의해 간접적으로 야기될 수 있다(화학요법-유발 신경병).
[0075] "HIV/AIDS 말초 신경병" 또는 "HIV/AIDS-관련 신경병"은 급성 또는 만성 염증성 탈수초 신경병(각자 AIDP 및 CIDP)와 같이 HIV/AIDS에 의해 야기된 말초 신경병뿐만 아니라, HIV/AIDS를 치료하는데 사용되는 약의 부작용의 결과인 말초 신경병도 의미한다.
[0076] "환지통(Phantom Limb Pain)"이란 용어는 절단된 사지(limb)가 있었던 곳으로부터 나타나는 통증을 의미한다. 환지통은 마비 이후 사지에서도 발생할 수 있다. 이는 보통 본질적으로 만성이다. 이는 척추 손상 이후 마비를 가진 환자들이 경험하는 사지 통증과 본질적으로 유사하다.
[0077] "삼차신경통"(TN)이란 용어는 신경의 분지가 분포된 얼굴 부위(입술, 눈, 코, 두피, 이마, 위턱, 및 아래턱)에서 강한, 찌르는 듯한, 전기 충격같은 통증의 삽화를 야기하는 제5 두개(fifth cranial)(삼차) 신경의 질환을 의미한다. 이는 "자살 질병(suicide disease)"으로도 알려져 있다.
[0078] 이전에는 반사 교감 신경이상증(RSD)으로 알려졌던 "복합부위 통증 증후군(CRPS)"이란 용어는 만성 통증 증세이다. CRPS의 주요 증상은 시간이 갈 수록 나아지는 대신 악화되는, 부상의 중증도에 비해 심한 지속적인 강한 통증이다. CRPS는 말초 신경 외의 조직 손상으로 야기된 증세를 포함하는 1형, 그리고 심각한 신경 손상으로 인해 야기된 증후군이며 때때로 작열통이라 불리는 2형으로 나누어진다.
[0079] "섬유근육통"이란 용어는 피로 및 다양한 기타 증상과 함께, 광범위한 또는 특정한 근육, 관절, 또는 뼈 통증을 특징으로 하는 만성 질환을 의미한다. 이전에는 섬유근육통이 결합조직염, 만성 근육통 증후군, 심인성 류마티즘 및 긴장 근육통(tension myalgias)과 같은 다른 이름들로 알려져 있었다.
[0080] "경련"이란 용어는 CNS 질환을 의미하고, 그리고 일부는 경련보다 미세한 또는 가벼운 증상을 가지는 발작이 여려 유형이 있긴 하지만 "발작"과 교대해서 사용된다. 모든 유형의 발작은 뇌에서의 혼란스럽고(disorganized) 갑작스러운 전기활성에 의해 야기될 수 있다. 경련은 빠르고 제어할 수 없는 떨림이다. 경련 도중 근육은 반복적으로 수축되고 이완된다.
[0081] 하기는 본 발명의 화합물 및 제제를 사용할 수 있는 대표적인 방법의 정의이다.
[0082] "통증을 치료하는 방법"이란 용어는 증상의 경감, 또는 본 명세서에 제공된 통증의 서술을 포함하는 통증의 예방을 뜻한다. 추가적인 예는 편두통, 만성 요통, 환지통, 당뇨신경병과 같은 신경성 동통, 및 대상포진후신경통을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
[0083] 본 명세서에서 사용된 "불안 장애를 치료하는 방법"은 광장 공포증을 수반하거나 수반하지 않은 공황 장애, 공황 장애의 병력이 없는 광장 고포증, 동물 또는 사회공포증을 포함하는 기타 공포증, 강박 장애, 외상 후 및 급성 스트레스 장애를 포함하는 스트레스 장애, 상황에 따른 불안증(situational anxiety), 범불안장애 및 물질-유발(substance-induced) 불안장애를 포함하지만 이에 제한되지 않는 불안 장애의 증상의 경감 또는 예방을 뜻한다.
[0084] 본 명세서에서 사용된 "정신병을 치료하는 방법"은 정신분열병, 정신분열형장애, 분열정동장애, 망상장애, 단기 정신병적 장애, 공유정신병, 일반적인 의학적 상태에 의한 정신병, 물질-유발 정신병, 또는 그 외 명시되지 않은 정신병(Diagnostic and Stastistical Manual of Mental Disorders, (Ed. 4th) American Psychiatric Association, Washington, D.C. (1994))을 포함하지만 이에 제한되지 않는 정신병의 증상의 경감 또는 예방을 뜻한다.
[0085] "경련성 장애를 치료하는 방법"은 의식장애, 변화된 운동 활동(altered motor activity), 자율 반응(autonomic response), 팔다리의 긴장 또는 간대 격동(jerking), 정서적 스트레스, 공포감, 불안감, 신경질, 두통, 피로, 환청, 공격적인 폭발, 급성 골격근 경련, 및 강직을 포함하지만 이에 제한되지 않는 간질의 증상의 경감 또는 예방을 뜻한다.
[0086] 본 명세서에서 사용된 "우울증 또는 양극성 장애를 치료하는 방법"은 단일-삽화성 또는 재발성 주요 우울증, 계절성 정서 장애(SAD), 기분저하장애, I형 및 II형 양극성 조증 장애(bipolar I and bipolar II manic disorders), 및 순환기분장애를 포함하지만 이에 제한되지 않는 우울증의 증상의 경감 또는 예방을 뜻한다.
[0087] "인지장애를 치료하기 위한 방법"은 섬망, 치매, 기억상실 장애(amnesic disorders), 및 나이-관련 기억 결함, 외상, 뇌졸중, 파킨슨병, 주의력 결핍 장애 및 다운증후군에 의한 것을 포함하는 인지 결손을 포함하지만 이에 제한되지 않는 인지장애의 증상의 경감 또는 예방을 뜻한다. 이러한 증세 중 어느 것이라도 약물 남용 또는 금단에 기인할 수 있다. 치매의 예는 조기 또는 후기 발현을 가진 알츠하이머 유형의 치매, 및 혈관치매를 포함하고, 이중 어느 것이라도 단순하거나(uncomplicated) 또는 섬망, 망상 또는 우울한 기분을 수반할 수 있으며; 그리고 HIV 바이러스, 두부외상, 파킨슨병 또는 크로이츠펠트-야곱병에 의한 치매를 포함한다.
[0088] 본 명세서에서 사용된 "수면장애를 치료하는 방법"은 불면증, 수면무호흡, REM 수면 중단(interruptions), 사건수면, 제트래그 증후군(jet-lag syndrome), 과다수면, 교대제 수면 장애(shift workers' sleep disturbances), 수면이상, 야경증, 기면증, 수면 양상 방해(disturbed sleep pattern), 생체 또는 하루주기 리듬 방해, 신경병, 신경성 동통 또는 하지불안증후군과 같은 질환과 관련된 수면 장애, 또는 외과 수술 전에 또는 정신적으로 불안정한(disturbed) 또는 불안한 상태에서 수면 유도를 제공하는 것을 포함하지만 이에 제한되지 않는 수면장애 또는 대상의 잠드는 능력에 영향을 미치는 상태의 증상의 경감 또는 예방을 뜻한다.
[0089] 본 명세서에서 사용된 "신경변성의 안질환을 치료하는 방법"은 망막층간분리증, 망막의 혈관병, 정맥 및/또는 동맥관(arterial vascular) 폐색에 의해 야기된 질환, 황반변성, 눈 타박상, 관통 눈 손상, 철침착증/헤미도시스(hemidosis), 동증(chalcosis), 범(bums), 외상성 망막병(retinopathia traumatica) 및/또는 빛에 의한 망막 손상과 같은 외상성 망막 변화, 맥락막의 질환, 시신경의 질환, 전 허혈성 시신경병(anterior ischemic optic neuropathy), 시신경위축, 녹내장, 단순성 녹내장, 속발녹내장 및/또는 고안압을 포함하지만 이에 제한되지 않는 신경변성의 안질환의 증상의 경감 또는 예방을 뜻한다.
[0090] "구토(emesis)를 치료하는 방법"은 급성, 지연 및 예기 구토, 화학요법 또는 방사선에 의해 유발된 구토에 더하여, 멀미, 및 수술 후 구역(post-operative nausea) 및 구토를 포함하지만 이에 제한되지 않는 구토성의 증상의 경감 또는 예방을 뜻한다.
[0091] "식이 장애를 치료하는 방법"은 신경성 식욕부진, 신경성 폭식증, 비만증, 금연 뒤 체중 증가, 간식 섭취(snacking) 및 폭식을 포함하지만 이에 제한되지 않는 식이 장애의 증상의 경감 또는 예방을 뜻한다.
[0092] 본 명세서에서 사용된 "벤조디아제핀 수용체"라는 용어는 벤조디아제핀 수용체/GABA 수용체/염화물 통로 복합체(벤조디아제핀 수용체 복합체) 및 수용체 복합체에 또는 그 근처에 벤조디아제핀 수용체-작용제 결합부위를 포함한다. 중추신경계("중추") 및 말초 벤조디아제핀 수용체("말초") 모두 이 용어의 사용에 포함된다.
[0093] 모범적인 구체예에서, 본 발명은 포유동물에서 본 명세서에 기술된 증세를 치료하기 위한 방법을 제공하고, 상기 방법은 포유동물에 상기 증세를 치료하기 충분한 본 명세서에 기술된 화합물, 또는 본 명세서에 기술된 화학식에 따른 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 치료적으로 효과적인 양만큼 투여하는 것으로 증세를 치료하는 것을 포함한다. 모범적인 구체예에서, 본 명세서에 기술된 어느 방법에 따라, 포유동물은 상기 화합물에 의한 치료를 필요로 한다. 모범적인 구체예에서, 본 명세서에 기술된 어느 방법에 따라, 포유동물은 그 외에 상기 화합물에 의한 치료를 필요로 하지 않는다. 모범적인 구체예에서, 본 명세서에 기술된 어느 방법에 따라, 포유동물은 생쥐(mouse) 또는 쥐(rat)이다. 모범적인 구체예에서, 본 명세서에 기술된 어느 방법에 따라, 포유동물은 인간이다.
[0094] 모범적인 구체예에서, 본 발명은 포유동물에서 본 명세서에 기술된 증세를 치료하기 위한 방법을 제공하고, 상기 방법은 포유동물에 상기 증세를 치료하기 충분한 본 명세서에 기술된 제제를 치료적으로 효과적인 양만큼 투여하는 것으로 증세를 치료하는 것을 포함한다. 모범적인 구체예에서, 본 명세서에 기술된 어느 방법에 따라, 포유동물은 상기 제제에 의한 치료를 필요로 한다. 모범적인 구체예에서, 본 명세서에 기술된 어느 방법에 따라, 포유동물은 그 외에 상기 제제에 의한 치료를 필요로 하지 않는다. 모범적인 구체예에서, 본 명세서에 기술된 어느 방법에 따라, 포유동물은 생쥐 또는 쥐이다. 모범적인 구체예에서, 본 명세서에 기술된 어느 방법에 따라, 포유동물은 인간이다.
[0095] 통증 모범적인 구체예에서, 본 발명은 포유동물에서 통증을 치료하기 위한 방법을 제공하고, 상기 방법은 포유동물에 통증을 치료하기 충분한 본 명세서에 기술된 화합물을 치료적으로 효과적인 양만큼 투여하는 것으로 통증을 치료하는 것을 포함한다. 모범적인 구체예에서, 본 명세서에 기술된 어느 방법에 따라, 포유동물은 상기 화합물에 의한 치료를 필요로 한다. 모범적인 구체예에서, 본 명세서에 기술된 어느 방법에 따라, 포유동물은 그 외에 상기 화합물에 의한 치료를 필요로 하지 않는다. 모범적인 구체예에서, 포유동물은 생쥐 또는 쥐이다. 모범적인 구체예에서, 포유동물은 인간이다.
[0096] 모범적인 구체예에서, 본 발명은 포유동물에서 통증을 치료하기 위한 방법을 제공하고, 상기 방법은 포유동물에 통증을 치료하기 충분한 본 명세서에 기술된 제제를 치료적으로 효과적인 양만큼 투여하는 것으로 통증을 치료하는 것을 포함한다. 모범적인 구체예에서, 본 명세서에 기술된 어느 방법에 따라, 포유동물은 상기 제제에 의한 치료를 필요로 한다. 모범적인 구체예에서, 본 명세서에 기술된 어느 방법에 따라, 포유동물은 그 외에 상기 제제에 의한 치료를 필요로 하지 않는다. 모범적인 구체예에서, 포유동물은 생쥐 또는 쥐이다. 모범적인 구체예에서, 포유동물은 인간이다.
[0097] 간질 모범적인 구체예에서, 본 발명은 포유동물에서 간질을 치료하기 위한 방법을 제공하고, 상기 방법은 포유동물에 간질을 치료하기 충분한 본 명세서에 기술된 화합물, 또는 본 명세서에 기술된 화학식에 따른 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 치료적으로 효과적인 양만큼 투여하는 것으로 간질을 치료하는 것을 포함한다. 모범적인 구체예에서, 본 명세서에 기술된 어느 방법에 따라, 포유동물은 상기 화합물에 의한 치료를 필요로 한다. 모범적인 구체예에서, 본 명세서에 기술된 어느 방법에 따라, 포유동물은 그 외에 상기 화합물에 의한 치료를 필요로 하지 않는다. 모범적인 구체예에서, 상기 간질은 소아기 결신발작이다. 모범적인 구체예에서, 포유동물은 생쥐 또는 쥐이다. 모범적인 구체예에서, 포유동물은 인간이다.
[0098] 모범적인 구체예에서, 본 발명은 포유동물에서 간질을 치료하기 위한 방법을 제공하고, 상기 방법은 포유동물에 간질을 치료하기 충분한 본 명세서에 기술된 제제를 치료적으로 효과적인 양만큼 투여하는 것으로 간질을 치료하는 것을 포함한다. 모범적인 구체예에서, 본 명세서에 기술된 어느 방법에 따라, 포유동물은 상기 제제에 의한 치료를 필요로 한다. 모범적인 구체예에서, 본 명세서에 기술된 어느 방법에 따라, 포유동물은 그 외에 상기 제제에 의한 치료를 필요로 하지 않는다. 모범적인 구체예에서, 상기 간질은 소아기 결신발작이다. 모범적인 구체예에서, 포유동물은 생쥐 또는 쥐이다. 모범적인 구체예에서, 포유동물은 인간이다.
[0099] 본태떨림 모범적인 구체예에서, 본 발명은 포유동물에서 본태떨림을 치료하기 위한 방법을 제공하고, 상기 방법은 포유동물에 본태떨림을 치료하기 충분한 본 명세서에 기술된 화합물, 또는 본 명세서에 기술된 화학식에 따른 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 치료적으로 효과적인 양만큼 투여하는 것으로 본태떨림을 치료하는 것을 포함한다. 모범적인 구체예에서, 본 명세서에 기술된 어느 방법에 따라, 포유동물은 상기 화합물에 의한 치료를 필요로 한다. 모범적인 구체예에서, 본 명세서에 기술된 어느 방법에 따라, 포유동물은 그 외에 상기 화합물에 의한 치료를 필요로 하지 않는다. 모범적인 구체예에서, 포유동물은 생쥐 또는 쥐이다. 모범적인 구체예에서, 포유동물은 인간이다.
[00100] 모범적인 구체예에서, 본 발명은 포유동물에서 본태떨림을 치료하기 위한 방법을 제공하고, 상기 방법은 포유동물에 본태떨림을 치료하기 충분한 본 명세서에 기술된 제제를 치료적으로 효과적인 양만큼 투여하는 것으로 본태떨림을 치료하는 것을 포함한다. 모범적인 구체예에서, 본 명세서에 기술된 어느 방법에 따라, 포유동물은 상기 제제에 의한 치료를 필요로 한다. 모범적인 구체예에서, 본 명세서에 기술된 어느 방법에 따라, 포유동물은 그 외에 상기 제제에 의한 치료를 필요로 하지 않는다. 모범적인 구체예에서, 포유동물은 생쥐 또는 쥐이다. 모범적인 구체예에서, 포유동물은 인간이다.
[00101] "IC50"이란 용어는 대조 물질의 특정 결합의 50% 억제를 야기하는 농도를 의미한다.
[00102] 본 명세서에서는 다음의 축약형이 사용될 수 있다:
~ 약
+성 이온 양이온
Δ 열
Ac 아세틸
ACN 아세토니트릴
Ac2O 무수 아세트산
aq 수성(aqueous)
AcOH 아세트산
Bn 벤질
Boc 테르트-뷰틸옥시카보닐
BOP-Cl 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스피닉 클로라이드
BSA 소혈청 알부민
Bu 부틸
Bz 벤조일
Calcd 또는 Calc’d 계산됨
Cbz 카복시벤질옥시, 벤질카르밤산
Conc.
농축
δ NMR, 화학적이동 백만분율로 기록(ppm)
D 일(day) 또는 이중 (NMR)
DBU 1,8-디아자비시클로[5.4.0]언덱-7-엔
DCE 디클로로에탄
DCM 디클로로메탄
DDQ 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논
DEA 디에틸아민
DIEA 또는 DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DME 1,2-디메톡시에탄
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMP 데스마틴 퍼이오디난(Dess-Martin periodinane);
1,1,1-트리아세톡시-1,1-디하이드로-1,2-벤지오독솔-3(1H)-온
DMSO 디메틸 술폭시드
DPPA 디페닐포스포릴 아지드
DRG 후근신경절
EDC 또는 EDCI N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드
EGTA 에틸렌 글리콜 사초산
eq 균등
ESI 또는 ES 전기분무 이온화(electrospray ionization)
Et 에틸
Et2O 디에틸 에테르
Et3N 트리에틸아민
EtOAc 초산 에틸
EtOH 에틸 알콜
g 그램
h 시간(hour)
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HBTU O-벤조트라이졸-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄-헥사플루오로포스페이트
HEPES 4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산
Hex 헥산
HMPA 헥사메틸포스포아미드
HOAt 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸
HOBT 하이드록시벤조트리아졸
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
IPA 또는 iPrOH 이소프로필 알콜
KOAc 초산 칼륨
LCMS, LC-MS 또는 LC/MS 액체 크로마토그래피 질량분광법
LDA 리튬 디이소프로필아미드
LHMDS 또는 LiHMDS 리튬 헥사메틸디실아지드
M 몰(molar)(mol L-1)
Me 메틸
MeCN 아세토니트릴
MeI 이오도메탄
MeOH 메틸 알콜
mg 밀리그램
min 분
mL 밀리리터
M 몰(mole)
MS 질량 분석법
MsCl 염화메탄술포닐
MTBE 또는 MtBE 메틸 테르트-부틸 에테르
m/z 전하 대 질량비
NaHMDS 나트륨 헥사메틸디실아지드
NaOtBu 나트륨 테르트-부톡시드
NBS N-브로모숙신이미드
nBuLi n-부틸 리튬
NMO N-메틸모르폴린-N-옥시드
NMP 1-메틸-2-피롤리디논
NMR 핵자기 공명
PBS 인산염 완충 식염수
PMB 파라메톡시벤질
Pr 프로필
Prep-HPLC 제조용 고압 액체 크로마토그래피
ppm 백만분율
p-tol 파라-톨루오일
PTZ 펜틸렌테트라졸
rac 라세미(racemic)
RP-HPLC 또는 RPHPLC 역상 고압 액체 크로마토그래피
RT 또는 rt 또는 r.t. 실온
sat 또는 sat'd 또는 satd 포화(saturated)
SNI 신경 분지 결찰 손상
SNL 척추 신경 결찰
TBAF 플루오르화 테트라부틸암모늄
TBDMS 테르트-부틸디메틸실일
TBDMS-Cl 테르트-부틸디메틸실일 클로라이드
TBDPS 테르트-부틸디페닐실일
TEMPO (2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-일)옥시다닐
tert 또는 t 삼차
TFA 또는 TFAA 트리플루오로초산
THF 테트라하이드로퓨란
TLC 박층 크로마토그래피
TMS 트리메틸실일 또는 트리메틸실란
tR 정체시간
tBuOH 테르트-부틸 알콜
v/v 용량/용량
[00103] 한 측면에서 본 발명은 본 발명의 화합물을 제공한다. 한 모범적인 구체예에서, 본 발명은 본 명세서에 기술된 화합물, 또는 그의 염을 제공한다. 한 모범적인 구체예에서, 본 명세서에 기술된 화합물의 염은 약학적으로 허용가능한 염이다. 한 모범적인 구체예에서, 본 발명은 본 명세서에 기술된 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 한 모범적인 구체예에서, 본 발명은 본 명세서에서 제공되는 화학식으로 기술되는 화합물을 제공한다. 한 모범적인 구체예에서, 본 발명은 본 명세서에 기술되는 화합물을 제공한다.
[00104] 본 발명의 한 목적은 일반 구조:
의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이고, 상기 R1은 치환된 또는 치환되지 않은 알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 아릴 또는 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로아릴이고; X는 -N(R14)-C(=O)-, 또는 -N(R14)-S(=O)k-, 또는 -CH2-N(R14)-C(=O)-, 또는 -CH2-N(R14)-S(=O)k-, 또는 C(=O)-N(R14), 및 -CH2-C(=O)-N(R14), 또는 CH2-N(R14)로부터 선택되고; k는 1 및 2로부터 선택되고; 그리고 R14는 H 또는 치환된 또는 치환되지 않은 C1-C6 알킬 또는 치환된 또는 치환되지 않은 시클로알킬, 또는 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로알킬이고; R2는 치환된 또는 치환되지 않은 알킬 및 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로알킬로부터 선택되고; R3, R4, R5, R6은 각각 독립적으로 수소, 치환된 또는 치환되지 않은 -C1-6 알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 -C1-6 할로알킬, 3-, 4-, 5- 또는 6-원자의 치환된 또는 치환되지 않은 시클로알킬 또는 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로시클로알킬기이고, 상기 R3 및 R4와 그가 부착된 탄소는 선택적으로 3- 또는 6-원자의 치환된 또는 치환되지 않은 시클로알킬 또는 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로시클로알킬기를 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬기는 선택적으로 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 헤테로원자를 함유하고, 그리고 상기 치환된 시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬기는 선택적으로 F, -C1-6 알킬, 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 치환된다. R5 및 R6은 그가 부착된 탄소와 함께 선택적으로 3-, 4-, 5- 또는 6-원자의 치환된 또는 치환되지 않은 시클로알킬 또는 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로시클로알킬기를 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬기는 선택적으로 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 헤테로원자를 함유하고, 그리고 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬기는 선택적으로 F, -C1-6 알킬, 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 치환된다. R7, R8, R9, 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 불소, 치환된 또는 치환되지 않은 -C1-6 알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 -C1-6 할로알킬, 3-, 4-, 5- 또는 6-원자의 치환된 또는 치환되지 않은 시클로알킬 또는 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로시클로알킬기이고, 상기 R7 및 R8은 그가 부착된 탄소와 함께 선택적으로 3-, 4-, 5- 또는 6-원자의 치환된 또는 치환되지 않은 시클로알킬 또는 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로시클로알킬기를 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬기는 선택적으로 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 헤테로원자를 함유하고, 그리고 상기 치환된 시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬기는 선택적으로 F, -C1-6 알킬, 또는 -CF3으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 치환되고; R9 및 R10은 그가 부착된 탄소와 함께 선택적으로 3-, 4-, 5- 또는 6-원자의 치환된 또는 치환되지 않은 시클로알킬 또는 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로시클로알킬기를 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬기는 선택적으로 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 헤테로원자를 함유하고, 그리고 상기 치환된 시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬기는 선택적으로 F, -C1-6 알킬, 또는 -CF3으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 치환되고; R11, R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, 불소, 치환된 또는 치환되지 않은 -C1-6 알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 -C1-6 할로알킬, 3-, 4-, 5- 또는 6-원자의 치환된 또는 치환되지 않은 시클로알킬 또는 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로시클로알킬기이고, 상기 R11 및 R12 또는 R13은 그가 부착된 탄소와 함께 선택적으로 3-, 4-, 5- 또는 6-원자의 치환된 또는 치환되지 않은 시클로알킬 또는 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로시클로알킬기를 형성한다.
[00105] 한 모범적인 구체예에서, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, 및 X는 본 명세서에서 기술된 대로이고, R1은 치환된 또는 치환되지 않은 벤질 또는 치환된 또는 치환되지 않은 다환 시클로알킬 고리, 예를 들어 아다만틸이다. 한 모범적인 구체예에서, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, 및 X는 본 명세서에서 기술된 대로이고, R1은 치환된 아다만틸이다. 한 모범적인 구체예에서, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, 및 X는 본 명세서에서 기술된 대로이고, R1은 치환된 아다만트-1-일이다. 한 모범적인 구체예에서, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, 및 X는 본 명세서에서 기술된 대로이고, R1은 치환되지 않은 아다만틸이다. 한 모범적인 구체예에서, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, 및 X는 본 명세서에서 기술된 대로이고, R1은 치환되지 않은 아다만트-1-일이다.
[00106] 한 모범적인 구체예에서, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, 및 X는 본 명세서에서 기술된 대로이고, R1은 할로, 할로알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 알콕시, 및 시아노로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 비-수소 치환체에 의해 치환된다.
[00107] 한 모범적인 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 I에 따른 구조를 가지고, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, 및 X는 본 명세서에서 기술된 대로이고, R1은
의 화학식이고, 상기 A, B, C 및 D는 독립적으로 "아릴기 치환체"로부터 선택되고; 그리고 첨수 a, b, c, 및 d는 독립적으로 0 및 1로부터 선택된다.
[00108] 한 모범적인 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 I에 따른 구조를 가지고, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, 및 X는 본 명세서에서 기술된 대로이고, A, B, C 및 D는 독립적으로 CN, Cl, Br, F, 치환된 또는 치환되지 않은 C1-C6 알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 C1-C6 헤테로알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 C1-C6 할로알킬, 및 치환된 또는 치환되지 않은 C1-C6 알콕시로부터 선택된다.
[00109] 한 모범적인 구체예에서, R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, 및 X는 본 명세서에서 기술된 대로이고, R2는 C1-C10 직쇄 또는 분지형 치환된 또는 치환되지 않은 C1-C6 알킬, 및 C1-C10 치환된 또는 치환되지 않은 알킬 헤테로알킬로부터 선택된다. 한 모범적인 구체예에서, R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, 및 X는 본 명세서에서 기술된 대로이고, R2는 치환된 알킬 또는 치환된 헤테로알킬기를 포함하고, 이는 아미드, 옥소, 치환된 또는 치환되지 않은 아릴 또는 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로시클로알킬로 치환되었다. 모범적인 치환된 아릴기는 치환된 또는 치환되지 않은 페닐을 포함하고, 그리고 모범적인 헤테로시클로알킬 모이어티는 산소-함유 헤테로고리이다.
[00110] 한 모범적인 구체예에서, 본 발명의 화합물은
의 화학식을 가지고, 상기 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11a, R11b, 및 X는 본 명세서에서 기술된 대로이고, 상기 q는 1, 2, 3, 4 및 5로부터 선택된 정수이다. 한 모범적인 구체예에서, 상기 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, 및 X는 본 명세서에서 기술된 대로이고, R11a 및 R11b는 각각 독립적으로 H, 메틸, 및 불소로부터 선택된 구성원이다. 한 모범적인 구체예에서, 상기 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, 및 X는 본 명세서에서 기술된 대로이고, q는 1이고, R11a는 H이고 그리고 R11b는 F이다. 한 모범적인 구체예에서, 상기 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, 및 X는 본 명세서에서 기술된 대로이고, q는 1이고, R11a는 F이고 그리고 R11b는 F이다.
[00111] 한 모범적인 구체예에서, 본 발명의 화합물은
의 화학식을 가지고, 상기 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, 및 X는 본 명세서에서 기술된 대로이고, q는 1, 2, 3, 4 및 5로부터 선택된 정수이다.
[00112] 한 모범적인 구체예에서, 본 발명의 화합물은
의 화학식을 가지고, 상기 X, R1, 및 R2는 본 명세서에서 기술된 대로이고, 그리고 q는 1 또는 2이다.
[00113] 한 모범적인 구체예에서, 본 발명의 화합물은
의 화학식을 가지고, 상기 X, R1, 및 R2는 본 명세서에서 기술된 대로이고, 그리고 q는 1 또는 2이다.
[00114] 한 모범적인 구체예에서, 본 발명의 화합물은
의 화학식을 가지고, 상기 X, R1, 및 R2는 본 명세서에서 기술된 대로이고, 그리고 q는 1 또는 2이다.
[00115] 한 모범적인 구체예에서, 본 발명의 화합물은
의 화학식을 가지고, 상기 X, R1, 및 R2는 본 명세서에서 기술된 대로이고, 그리고 q는 1 또는 2이다.
[00116] 한 모범적인 구체예에서, 본 발명의 화합물은
의 화학식을 가지고, 상기 X, R1, 및 R2는 본 명세서에서 기술된 대로이고, 그리고 q는 1 또는 2이다.
[00117] 한 모범적인 구체예에서, q, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, 및 X는 본 명세서에서 기술된 대로이고, R1은 치환된 또는 치환되지 않은 벤질 또는 치환된 또는 치환되지 않은 아다만틸이다. 한 모범적인 구체예에서, q, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, 및 X는 본 명세서에서 기술된 대로이고, R1은 치환된 페닐이다. 한 모범적인 구체예에서, q, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, 및 X는 본 명세서에서 기술된 대로이고, R1은 치환되지 않은 페닐이다. 한 모범적인 구체예에서, q, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, 및 X는 본 명세서에서 기술된 대로이고, R1은 치환된 또는 치환되지 않은 아다만틸이다. 한 모범적인 구체예에서, q, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, 및 X는 본 명세서에서 기술된 대로이고, R1은 
또는 
또는 
이고, 상기 
은 R1 및 X 사이의 공유 연결을 나타내고; 그리고 R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 할로, 할로알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 알콕시, 및 시아노로부터 선택된 구성원이다. 한 모범적인 구체예에서, q, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, 및 X는 본 명세서에서 기술된 대로이고, R1은 
또는 
또는 
이고, 상기 
은 R1 및 X 사이의 공유 연결을 나타내고; 그리고 R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 F, Cl, Br, CF3, 메톡시, 메틸, 및 CN으로부터 선택된 구성원이다. 한 모범적인 구체예에서, q, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, 및 X는 본 명세서에서 기술된 대로이고, R1은 
또는 
또는 
이고, 상기 
은 R1 및 X 사이의 공유 연결을 나타내고; 그리고 R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 F, Cl, 및 CF3으로부터 선택된 구성원이다.
[00118] 한 모범적인 구체예에서, q, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, 및 X는 본 명세서에서 기술된 대로이고, R2는 치환된 또는 치환되지 않은 알킬이다. 한 모범적인 구체예에서, q, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, 및 X는 본 명세서에서 기술된 대로이고, R2는 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로알킬이다. 한 모범적인 구체예에서, q, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, 및 X는 본 명세서에서 기술된 대로이고, R2는 
또는 
또는 
또는 
또는 
또는 
또는 
또는 
또는 
또는 
또는 
또는 
또는 
또는
또는 
또는 
또는 
또는 
이고, 상기 
은 R2 및 피페리딘 질소 사이의 공유 연결을 나타낸다.
[00119] 한 모범적인 구체예에서, 화합물은
의 화학식을 가지고, 상기 X, R2, 및 R1은 본 명세서에서 기술된다.
[00120] 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
의 화학식을 가지고, 상기 X, R2, 및 R1은 본 명세서에서 기술된다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 본 명세서에 기술된 화학식을 따르고, 그리고 R1은 각각 F, Cl, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원인 1 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 본 명세서에 기술된 화학식을 따르고, 그리고 R1은 F, Cl, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원인 하나의 치환체로 치환된 페닐이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 본 명세서에 기술된 화학식을 따르고, 그리고 R1은 각각 독립적으로 F, Cl, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원인 2개의 치환체로 치환된 페닐이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 본 명세서에 기술된 화학식을 따르고, 그리고 R1은 각각 독립적으로 F, Cl, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원인 3개의 치환체로 치환된 페닐이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
의 화학식을 따르고, 상기 X, R2, 및 R1은 본 명세서에서 기술된다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
의 화학식을 따르고, 상기 X, R2, 및 R1은 본 명세서에서 기술된다.
[00121] 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 X, 및 R1은 본 명세서에서 기술된다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 X, 및 R1은 본 명세서에서 기술된다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 X, 및 R1은 본 명세서에서 기술된다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 X, 및 R1은 본 명세서에서 기술된다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 X, 및 R1은 본 명세서에서 기술된다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 X, 및 R1은 본 명세서에서 기술된다.
[00122] 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 R1 및 R2는 본 명세서에서 기술된다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 R1 및 R2는 본 명세서에서 기술된다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 R1 및 R2는 본 명세서에서 기술된다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 R1 및 R2는 본 명세서에서 기술된다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 R1 및 R2는 본 명세서에서 기술된다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 R1 및 R2는 본 명세서에서 기술된다.
[00123] 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 X 및 R2는 본 명세서에서 기술된 대로이고, R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 F, Cl, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이다.
[00124] 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 X 및 R2는 본 명세서에서 기술된 대로이고, R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 F, Cl, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이다.
[00125] 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 X 및 R2는 본 명세서에서 기술된 대로이고, R1은 본 명세서에서 기술된 대로이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 X 및 R2는 본 명세서에서 기술된 대로이고, R1은 치환되지 않은 아다만틸이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 X 및 R2는 본 명세서에서 기술된 대로이고, R1은 치환되지 않은 아다만트-1-일이다.
[00126] 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 R2, R1a 및 R1b는 본 명세서에서 기술된 대로이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 R1a 및 R1b를 함유하는 본 명세서에 기술된 화학식을 따르고, 상기 R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 F, Cl, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 R1a 및 R1b를 함유하는 본 명세서에 기술된 화학식을 따르고, 상기 R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 F, Cl, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 R1a 및 R1b를 함유하는 본 명세서에 기술된 화학식을 따르고, 상기 R1a는 본 명세서에서 기술된 대로이고, 그리고 R1b는 F이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 R1a 및 R1b를 함유하는 본 명세서에 기술된 화학식을 따르고, 상기 R1a는 본 명세서에서 기술된 대로이고, 그리고 R1b는 Cl이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 R1a 및 R1b를 함유하는 본 명세서에 기술된 화학식을 따르고, 상기 R1a는 본 명세서에서 기술된 대로이고, 그리고 R1b는 CF3이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 R1a 및 R1b를 함유하는 본 명세서에 기술된 화학식을 따르고, 상기 R1b는 본 명세서에서 기술된 대로이고, 그리고 R1a는 F이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 R1a 및 R1b를 함유하는 본 명세서에 기술된 화학식을 따르고, 상기 R1b는 본 명세서에서 기술된 대로이고, 그리고 R1a는 Cl이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 R1a 및 R1b를 함유하는 본 명세서에 기술된 화학식을 따르고, 상기 R1b는 본 명세서에서 기술된 대로이고, 그리고 R1a는 CF3이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 R2, R1a 및 R1b는 본 명세서에서 기술된 대로이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 R2, R1a 및 R1b는 본 명세서에서 기술된 대로이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 R2, R1a 및 R1b는 본 명세서에서 기술된 대로이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 R2, R1a 및 R1b는 본 명세서에서 기술된 대로이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 R2, R1a 및 R1b는 본 명세서에서 기술된 대로이다.
[00127] 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 R2, R1a 및 R1b는 본 명세서에서 기술된 대로이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 R1a 및 R1b를 함유하는 본 명세서에 기술된 화학식을 따르고, 상기 R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 F, Cl, and CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 R1a 및 R1b를 함유하는 본 명세서에 기술된 화학식을 따르고, 상기 R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 F, Cl, and CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 R1a 및 R1b를 함유하는 본 명세서에 기술된 화학식을 따르고, 상기 R1a는 본 명세서에서 기술된 대로이고, 그리고 R1b는 F이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 R1a 및 R1b를 함유하는 본 명세서에 기술된 화학식을 따르고, 상기 R1a는 본 명세서에서 기술된 대로이고, 그리고 R1b는 Cl이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 R1a 및 R1b를 함유하는 본 명세서에 기술된 화학식을 따르고, 상기 R1a는 본 명세서에서 기술된 대로이고, 그리고 R1b는 CF3이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 R1a 및 R1b를 함유하는 본 명세서에 기술된 화학식을 따르고, 상기 R1b는 본 명세서에서 기술된 대로이고, 그리고 R1a는 F이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 R1a 및 R1b를 함유하는 본 명세서에 기술된 화학식을 따르고, 상기 R1b는 본 명세서에서 기술된 대로이고, 그리고 R1a는 Cl이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 R1a 및 R1b를 함유하는 본 명세서에 기술된 화학식을 따르고, 상기 R1b는 본 명세서에서 기술된 대로이고, 그리고 R1a는 CF3이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 R2, R1a 및 R1b는 본 명세서에서 기술된 대로이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 R2, R1a 및 R1b는 본 명세서에서 기술된 대로이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 R2, R1a 및 R1b는 본 명세서에서 기술된 대로이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 R2, R1a 및 R1b는 본 명세서에서 기술된 대로이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 R2, R1a 및 R1b는 본 명세서에서 기술된 대로이다.
[00128] 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 R2는 본 명세서에서 기술된 대로이고, 그리고 R1은 치환되지 않은 아다만틸이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 R2는 본 명세서에서 기술된 대로이고, 그리고 R1은 치환되지 않은 아다만트-1-일이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 R2는 본 명세서에서 기술된 대로이고, 그리고 R1은 치환되지 않은 아다만틸이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 R2는 본 명세서에서 기술된 대로이고, 그리고 R1은 치환되지 않은 아다만트-1-일이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 R2는 본 명세서에서 기술된 대로이고, 그리고 R1은 치환되지 않은 아다만틸이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 R2는 본 명세서에서 기술된 대로이고, 그리고 R1은 치환되지 않은 아다만트-1-일이다.
[00129] 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 R1은 본 명세서에서 기술된 대로이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 R1은 본 명세서에서 기술된 대로이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 R1은 본 명세서에서 기술된 대로이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 R1은 본 명세서에서 기술된 대로이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 R1은 본 명세서에서 기술된 대로이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 R1은 본 명세서에서 기술된 대로이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 R1은 본 명세서에서 기술된 대로이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 R1은 본 명세서에서 기술된 대로이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 R1은 본 명세서에서 기술된 대로이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 R1은 본 명세서에서 기술된 대로이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 R1은 본 명세서에서 기술된 대로이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 R1은 본 명세서에서 기술된 대로이다.
[00130] 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 X, R1a 및 R1b는 본 명세서에서 기술된 대로이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 X, R1a 및 R1b는 본 명세서에서 기술된 대로이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 X, R1a 및 R1b는 본 명세서에서 기술된 대로이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 X, R1a 및 R1b는 본 명세서에서 기술된 대로이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 X, R1a 및 R1b는 본 명세서에서 기술된 대로이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 X, R1a 및 R1b는 본 명세서에서 기술된 대로이다.
[00131] 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 X는 본 명세서에서 기술된 대로이고, 그리고 R1은 치환되지 않은 아다만틸이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 X는 본 명세서에서 기술된 대로이고, 그리고 R1은 치환되지 않은 아다만트-1-일이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 X는 본 명세서에서 기술된 대로이고, 그리고 R1은 치환되지 않은 아다만틸이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 X는 본 명세서에서 기술된 대로이고, 그리고 R1은 치환되지 않은 아다만트-1-일이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 X는 본 명세서에서 기술된 대로이고, 그리고 R1은 치환되지 않은 아다만틸이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 X는 본 명세서에서 기술된 대로이고, 그리고 R1은 치환되지 않은 아다만트-1-일이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 X는 본 명세서에서 기술된 대로이고, 그리고 R1은 치환되지 않은 아다만틸이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 X는 본 명세서에서 기술된 대로이고, 그리고 R1은 치환되지 않은 아다만트-1-일이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 X는 본 명세서에서 기술된 대로이고, 그리고 R1은 치환되지 않은 아다만틸이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 X는 본 명세서에서 기술된 대로이고, 그리고 R1은 치환되지 않은 아다만트-1-일이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 X는 본 명세서에서 기술된 대로이고, 그리고 R1은 치환되지 않은 아다만틸이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 X는 본 명세서에서 기술된 대로이고, 그리고 R1은 치환되지 않은 아다만트-1-일이다.
[00132] 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 F, Cl, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 F, Cl, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 F, Cl, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 F, Cl, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 F, Cl, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 F, Cl, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 F, Cl, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 F, Cl, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 F, Cl, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 F, Cl, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 F, Cl, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 F, Cl, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이다.
[00133] 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 F, Cl, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 F, Cl, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 F, Cl, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 F, Cl, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 F, Cl, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 F, Cl, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 F, Cl, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 F, Cl, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 F, Cl, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 F, Cl, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 F, Cl, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 F, Cl, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이다.
[00134] 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 R1은 치환되지 않은 아다만틸이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 R1은 치환되지 않은 아다만트-1-일이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 R1은 치환되지 않은 아다만틸이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 R1은 치환되지 않은 아다만트-1-일이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 R1은 치환되지 않은 아다만틸이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 R1은 치환되지 않은 아다만트-1-일이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 R1은 치환되지 않은 아다만틸이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 R1은 치환되지 않은 아다만트-1-일이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 R1은 치환되지 않은 아다만틸이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 R1은 치환되지 않은 아다만트-1-일이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 R1은 치환되지 않은 아다만틸이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 R1은 치환되지 않은 아다만트-1-일이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 R1은 치환되지 않은 아다만틸이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 R1은 치환되지 않은 아다만트-1-일이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 R1은 치환되지 않은 아다만틸이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 R1은 치환되지 않은 아다만트-1-일이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 R1은 치환되지 않은 아다만틸이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 R1은 치환되지 않은 아다만트-1-일이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 R1은 치환되지 않은 아다만틸이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 R1은 치환되지 않은 아다만트-1-일이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 R1은 치환되지 않은 아다만틸이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 R1은 치환되지 않은 아다만트-1-일이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 R1은 치환되지 않은 아다만틸이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
이고, 상기 R1은 치환되지 않은 아다만트-1-일이다.
[00135] 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
[00136] 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
[00137] 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
그의 약학적으로 허용가능한 염이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
[00138] 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
그의 약학적으로 허용가능한 염이다. 한 모범적인 구체예에서, 화합물은 
그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
[00139]
모범적인 구체예에서 화합물은
[00140]
모범적인 구체예에서 화합물은
[00141]
모범적인 구체예에서 화합물은 
또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다. 모범적인 구체예에서 화합물은 
또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다. 모범적인 구체예에서 화합물은 
또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
[00142]
모범적인 구체예에서 화합물은 
또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다. 모범적인 구체예에서 화합물은 
또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다. 모범적인 구체예에서 화합물은 
또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
[00143]
모범적인 구체예에서 화합물은 
또는 이의 약학적으로 허용되는 염인데, 이 때 R1 은 비치환된 아다만트-1-일이다. 모범적인 구체예에서 화합물은 
또는 이의 약학적으로 허용되는 염인데, 이 때 R1 은 비치환된 아다만트-1-일이다. 모범적인 구체예에서 화합물은 
또는 이의 약학적으로 허용되는 염인데, 이 때 R1 은 비치환된 아다만트-1-일이다.
[00144]
모범적인 구체예에서 화합물은 
또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다. 모범적인 구체예에서 화합물은 
또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다. 모범적인 구체예에서 화합물은 
또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
[00145]
본 발명은 화학식 I(Formula I)에 의해 커버되는지 여부에 관계없이 본원에 개시된 임의의 화합물을 포함하는 범위의 것이다.
[00146]
본 발명은 또한 화학식 I에 따른 화합물 또는 본 명세서에 개별적으로 개시된 화합물의 치료적 유효량을 포함하는 약학적 제제를 제공한다. 제제는 약학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함한다.
[00147]
본 발명은 또한 포유 동물에게 치료적 유효량의 화학식 I에 따른 화합물 또는 본원에 개별적으로 개시된 화합물을 투여하는 것을 포함하는, Cav3.2 통로로서 공지된 T 통로의 선택적 억제에 반응하는 통증을 치료하는 방법을 제공한다.
[00148]
본 발명은 신경병증성 및/또는 염증성 통증 및 간질의 경감에 유용한 선택적 T-통로 억제 화합물인 화합물을 제공한다.
[00149]
본 발명은 또한 화학적으로 가능한 경우 부분 입체 이성질체, 거울상 이성질체 및 시스/트랜스(E/Z) 이성질체를 포함하여 화합물의 모든 입체 이성질체 및 기하 이성질체를 포함한다. 본 발명은 또한 임의의 비율의 입체 이성질체 및/또는 기하 이성질체의 혼합물을 포함하며, 이에 한정되는 것은 아니지만 라세미 혼합물을 포함한다. 입체 화학이 구조에 명시적으로 표시되지 않는 한, 구조는 묘사된 화합물의 모든 가능한 입체 이성질체를 포함하는 것으로 의도된다. 입체 화학이 분자의 한 부분 또는 일부(portions)에 대해 명시적으로 표시되지만 분자의 다른 부분 또는 일부에 대해서는 명시되지 않는 경우, 구조는 입체 화학이 명시적으로 표시되지 않은 부분 또는 일부에 대한 모든 가능한 입체 이성질체를 포함하는 것으로 의도된다.
[00150]
본 발명의 화합물은 또한 그러한 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서 비자연적인 비율의 원자 동위 원소를 함유할 수 있다. 예를 들어, 화합물은 예를 들어 삼중 수소 (3H), 요오드-125 (125I) 또는 탄소-14 (14C)와 같은 방사성 동위 원소로 방사성 표지될 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 동위 원소 변형은, 방사성이든 아니든, 본 발명의 범위 내에 포괄되는 것으로 의도된다. 특정 동위 원소가 지시되지 않는 한, 본 발명은 예를 들어 화합물의 중수소화 유도체 (여기서 H는 2H, 즉 D 일 수 있음)와 같이 본원에 개시된 화합물의 모든 동위 이성질체(isotopologue)를 포함한다.
[00151]
본 발명과 관련하여, T- 통로 억제제로서 활성을 갖는 것으로 고려되는 화합물은 약 100μM 이하, 바람직하게는 약 10μM 이하의 농도에서, 더욱 바람직하게는 약 1μM 이하의 농도에서, 가장 바람직하게는 100 nM 이하의 농도에서 Ca++ 전압의 50 % 억제 (IC50)를 나타내는 화합물이다
화학적 합성
[00152]
"보호(protecting)", "보호 해제(deprotecting)" 및 "보호된(protected)" 기능과 관련된 용어는 본원 전체에서 나타난다. 이러한 용어는 당업자에게 잘 알려져 있으며, 일련의 시약에 의한 순차적인 처리를 포함하는 공정과 관련하여 사용된다. 이러한 맥락에서, 보호 그룹은 달리 반응할 것이지만 반응이 바람직하지 않은 공정 단계 동안 기능을 마스킹하기 위해 사용되는 그룹을 의미한다. 보호 그룹은 그 단계에서 반응을 방지하지만, 원래의 기능(functionality)을 노출시키기 위해 후속 적으로 제거될 수 있다. 제거 또는 "보호 해제"는 기능이 방해할 반응 또는 반응들의 완료 후에 일어난다. 따라서, 시약의 시퀀스가 특정될 때, 본 발명의 공정에 있어서와 같이, 당업자는 "보호 그룹"로서 적합한 그룹들을 쉽게 구상할 수 있다. 이러한 목적에 적합한 그룹은 Greene's Protective Groups in Organic Synthesis: Fifth Edition" by Peter G. M. Wuts, ([John Wiley & Sons, New York, 2014], DOI: 10.1002/9781118905074)와 같은 화학 분야의 표준 교과서에 논의되어 있으며 본원에 참고문헌으로 포함된다.
[00153]
유기 화학자가 사용하는 약어의 포괄적인 목록은 Journal of Organic Chemistry의 각 호의 첫번째 호에 실려 있다. "약어의 표준 목록 (Standard List of Abbreviations)"이라는 제목의 표에 전형적으로 제시되는 목록은 본원에 참고문헌으로 포함된다.
[00154]
일반적으로, 본 발명의 화합물은 용이하게 입수할 수 있는 출발 물질, 시약 및 통상적인 합성 절차를 사용하여, 예를 들어 하기에 기재된 바와 같은 일반적인 반응 도식(scheme)에 예시된 방법 또는 이의 변형에 의해 제조될 수 있다. 이 반응들에서, 그 자체로 알려진 변종들을 사용할 수도 있지만, 여기서 언급되지는 않았다. 출발 물질, 예를 들어 적절하게 치환된 벤즈이미다졸(benzimidazole) 고리 화합물의 경우, 상업적으로 입수 가능하거나, 실시예에 기재된 바와 같이 합성되거나, 또는 당업자에게 공지된 방법에 의해 수득될 수 있다.
제약 제제(Pharmaceutical Formulations)
[00155]
본 발명은 또한 활성제(active agent)로서 본원에 기재된 화합물을 포함하는 약학 제제를 제공한다.
[00156]
모범적인 구체예에서, 본 발명은 치료 유효량(therapeutically effective amount )의 본원에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 제제이다. 모범적인 구체예에서, 본 발명은 치료 유효량의 본 명세서에 기재된 화학식의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 제제이다.
[00157]
모범적인 구체예에서, 본 발명은 치료 유효량의 본원에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 제제이다. 모범적인 구체예에서, 본 발명은 치료 유효량의 본 명세서에 기재된 화학식의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 제제이다.
[00158]
모범적인 구체예에서, 본 발명은 본원에 기술된 약학 제제이며, 제제는 단위 투여형이다.
[00159]
본원에 사 된 "약학 제제"는 생리학적으로 적합한 담체 및 부형제와 같은 다른 화학 성분과 함께, 본원에 기재된 하나 이상의 제조된 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 (수화물 포함)을 가리킨다.
[00160]
화학식 I의 화합물을 함유하는 약제학적 제제 및 본원에 기재된 임의의 화합물은 단위 투여형으로 편리하게 제공될 수 있고 약학 분야에서 잘 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 바람직한 단위 투약 제제는 활성 성분 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량 또는 그의 적절한 분획을 함유하는 것들이다. 예방적 또는 치료적 투여량의 크기는 전형적으로 치료할 상태의 성질 및 중증도 및 투여 경로에 따라 다양하다. 투여량 및 투여 빈도는 또한 개별 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 달라질 수 있다. 일반적으로, 투여량은 단일 또는 분할 투여량으로 약 0.1 내지 약 7000 mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 100 mg, 보다 바람직하게는 약 25 내지 약 50 mg의 범위이다. 일부 구체예에서, 투여량은 약 50 mg 내지 약 500 mg, 바람직하게는 약 100 mg 내지 약 500 mg 범위일 수 있다. 그러한 투여량은 하루에 1, 2, 3, 4, 5, 6 회 이상 투여될 수 있다. 어린이, 65세 이상의 환자 및 신장 기능이나 간 기능이 손상된 환자는 초기에는 낮은 용량을 투여 받고 용량은 개별 반응 및/또는 혈액 레벨(blood level)를 기준으로 적정하는 것이 좋다. 당 업계의 기술자에게 명백한 바와 같이, 경우에 따라서는 이들 범위를 벗어나는 투여 량을 사용하는 것이 필요할 수 있다. 또한, 임상의 또는 치료 의사는 개별 환자의 반응과 함께 치료를 중단하고, 조정하거나 종료하는 방법 및 시기를 알고 있음을 주지해야 한다.
[00161]
따라서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 약학적 제제는 약학적으로 사용될 수 있는 활성 화합물을 가공하는 것을 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 포함하는 하나 이상의 생리학적으로 허용 가능한 담체를 사용하여 통상적인 방식으로 제제화될 수 있다. 담체는 제형의 다른 성분과 양립할 수 있고 수용자에게 유해하지 않다는 의미에서 허용 가능해야 한다. 적절한 제형은 선택된 투여 경로에 의존한다.
[00162]
T- 통로를 억제하는 화합물은 약학 제제로서 제제화될 수 있고 선택된 투여 경로, 즉 경구, 직장, 국소 (피부, 협측, 설하, 및 안구내(intraocular) 포함), 비경구 등에 적합화된 다양한 형태로서 정맥내, 근육내, 국소, 경피, 피내, 관절내 또는 피하 경로에 의해 인간 환자와 같은 포유 동물 환자에게 투여될 수 있다.
[00163]
경구 투여를 위해, 화합물은 당해 분야에 잘 공지된 약학적으로 허용 가능한 담체와 활성 화합물을 조합하여 용이하게 제제화될 수 있다. 그러한 담체는 본 발명의 화합물이 환자에 의한 경구 섭취를위한 정제, 환제, 당의정, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로 제형화될 수 있게 한다. 경구용 약학 제제는 고체 부형제를 사용하여, 선택적으로 생성된 혼합물을 분쇄하고, 원한다면 적합한 보조제를 첨가 한 후에 과립의 혼합물을 가공하여 정제 또는 당의정 코어를 수득할 수 있다. 적합한 부형제들는 특히, 락토오스, 수크로즈, 만니톨 또는 소르비톨을 포함하는 당과 같은 충전제; 예를 들어 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트 검, 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸-셀룰로오스, 나트륨 카르보닐셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 제제; 및/또는 폴리비닐피롤리돈(PVP)과 같은 생리학적으로 허용 가능한 중합체 등이다. 원한다면, 가교 결합된 폴리비닐 피롤리돈, 한천 또는 알긴산 또는 알긴산 나트륨과 같은 그것의 염과 같은 붕해제를 첨가할 수 있다.
[00164]
또한, 본 발명의 화합물이 위장 환경에 노출되는 것을 방지하는 것이 바람직할 수 있으므로 장용 코팅(enteric coating)이 유용할 수 있다.
[00165]
경구로 사용될 수 있는 제약 제제는 젤라틴으로 제조 된 푸쉬-핏(push-fit) 캡슐뿐만 아니라 젤라틴 및 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 가소제로 제조된 연질, 밀봉 캡슐을 포함한다. 푸쉬-핏(push-fit) 캡슐은 활성 성분을 락토스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제, 활석 또는 마그네슘 스테아레이트(magnesium stearate )와 같은 윤활제 및 선택적으로 안정화제(stabilizer)와 혼합하여 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 지방성 오일, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 액체에 용해되거나 현탁될 수 있다. 또한, 안정화제가 첨가될 수 있다.
[00166]
구강 내 국소 투여, 예를 들어 협측 또는 설하 투여를 위한 위한 제제는 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트(tragacanth )와 같은 향미제를 기본으로하는 활성 성분을 포함하는 로젠지(lozenge) 및 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로오스 및 아카시아와 같은 기초에서 활성 성분을 포함하는파스텔(pastille)을 포함한다. 경구 투여를 위한 모든 제제는 선택된 투여 경로에 적합한 투여량이어야한다.
[00167]
주사를 위해서, 본 발명의 화합물은 수용액, 바람직하게는 행크 또는 링거 용약과 같은 생리학적으로 호환 가능한 완충액 또는 생리 식염수 완충액(physiological saline buffer) 중에 제제화될 수 있다. 경점막(transmucosal) 및 경피(transdermal) 투여를 위해, 침투되는 장벽에 적합한 침투제가 제제에 사용될 수 있다. 이러한 침투제는 예를 들어 DMSO 또는 폴리에틸렌 글리콜을 포함하여 당 업계에 공지되어있다.
[00168]
흡입에 의한 투여의 경우, 본 발명에 따른 화합물은 적합한 추진체(propellant), 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로-테트라 플루오로에탄 또는 이산화탄소를 사용하여 가압팩 또는 분무기로부터의 에어로졸 스프레이 형태로 편리하게 전달된다. 가압 에어로졸의 경우, 투여량 단위는 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 흡입기 또는 주입기(insufflator)에서 사용하기 위한, 예를 들어 젤라틴의 캡슐 및 카트리지는 화합물의 파우더 믹스 또는 락토오스 또는 전분과 같은 적합한 파우더 베이스를 함유하여 제형화될 수 있다.
[00169]
비경구 투여용 약학 제제는 수성 및 비수성 멸균 주사액을 포함하는데, 이는 항산화 제, 완충액, 정균제(bacteriostats) 및 용질을 함유할 수 있으며, 그것은 제제를 의도된 수혜자의 혈액과 등장성으로 만든다. 제제는 또한 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함한다. 수용액에서의 비경구 투여를 위한 제약 제제는 수용성 형태의 활성 성분을 함유한다. 또한, 활성 화합물의 현탁액은 적절한 유성 주사 현탁액으로서 제조될 수 있다. 적합한 친유성 용매 또는 비히클은 참기름과 같은 지방성 오일 또는 에틸 올레에이트, 트리글리세라이드 또는 리포좀과 같은 합성 지방산 에스테르를 포함한다. 수성 주사 현탁액은 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨 또는 덱스트란과 같은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질을 함유할 수 있다. 선택적으로, 현탁액은 또한 고농축 용액의 제조를 허용하기 위해 화합물의 용해도를 증가시키는 적합한 안정화제 또는 제제를 함유할 수 있다.
[00170]
제제는 다중 용량 용기, 예를 들어 밀폐된 앰플 및 바이알의 단위 투여량으로 제공될 수 있으며, 사용하기 직전에 예를 들어 식염수, 인산염 완충 식염수 (PBS)와 같은 멸균 액체 담체의 첨가만을 필요로 하는 동결건조된(lyophilized) 상태로 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 전술한 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로 제조할 수 있다.
[00171]
본 발명의 화합물은 또한, 예를 들어, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 다른 글리세리드와 같은 통상적인 좌약 기재를 사용하여 좌약 또는 정체 관장과 같은 직장 제형으로 제제화될 수 있다.
[00172]
치료될 상태의 중증도 및 반응성에 따라, 투약은 치료의 과정이 며칠에서 수주 동안 지속되거나 완치가 이루어지거나 질환 상태의 감소가 달성될 때까지 서방형 제제의 단일 투여일 수도 있다. 투여되는 제형의 양은 물론 치료되는 대상, 고통의 중증도, 투여 방식, 처방 의사의 판단을 포함하는 많은 인자에 의존할 것이다. 본 발명의 화합물은 1 일 0.001 내지 250 mg/kg의 용량으로 경구 또는 주사를 통해 투여될 수 있다. 성인 인간의 용량 범위는 일반적으로 0.5 mg~10 g/일이다. 이산 단위로 제공되는 정제 또는 다른 형태의 제시는 편리하게는 그러한 용량 또는 그의 배수로서 유효한, 예를 들어 5 mg내지 500 mg, 보통은 10 mg 내지200 mg의 본 발명의 화합물을 포함할 수 있다. 환자에게 투여되는 화합물의 정확한 양은 담당 의사의 책임이다. 그러나 채택된 복용량은 환자의 나이와 성별, 치료되는 정확한 장애 및 그 심각성을 포함하는 여러 요인에 의존할 것이다. 또한, 투여 경로는 상태 및 중증도에 따라 다를 수 있다.
[00173]
본원에서 사용된 것와 같이, 및 당업자에게 이해되는 바와 같이, "화합물"이라는 기재는 그 화합물의 염, 용매화물 및 내포 복합체를 포함하는 것으로 의도된다. 용어 "용매화물(solvate)"은 고체 상태의 본원에 기재된 화합물 및/또는 화학식 I의 화합물을 지칭하며, 적합한 용매의 분자는 결정 격자 내에 혼입된다. 치료 학적 투여를위한 적합한 용매는 투여되는 투여 량에서 생리학적으로 허용 가능하다. 치료학적 투여를위한 적합한 용매의 예는 에탄올 및 물이다. 물이 용매일 때, 용매화물은 수화물이라고한다. 일반적으로, 용매화물은 화합물을 적절한 용매에 용해시키고 냉각하거나 반용매를 사용하여 용매화물을 단리시킴으로써 형성된다.
용매화물은 전형적으로 주위 조건 하에서 건조되거나 공비화된다. 내포 복합체는 "Remington: The Science and Practice of Pharmacy 19th Ed. (1995) volume 1, page 176-177"에 기재되어 있으며 본원에 참고로서 포함된다. 가장 일반적으로 사용되는 내포 복합체는 사이클로덱스트린을 갖는 것들이며, 천연 및 합성의 모든 사이클로덱스트린 복합체는 청구범위에 구체적으로 포함된다.
[00174]
"약학적으로 허용되는 염"이란 용어는 약학적으로 허용 가능한 무독성 산 또는 염기 (무기산 및 염기 및 유기산 및 염기를 포함)로부터 제조된 염을 지칭한다.
본 발명의 화합물이 염기성인 경우, 무기 및 유기산을 비롯한 약학적으로 허용 가능한 무독성 산으로부터 염을 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물에 적합한 약학적으로 허용 가능한 산 부가 염은 아세트산, 벤젠 술폰산(베실산염), 벤조산, 캄파술폰산, 시트르산, 에텐술폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브롬산염, 염산염, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 뮤식, 니트릭, 파모익, 판토테닉, 인산, 숙신산, 황산, 타르타르산, p- 톨루엔 설 폰산 등과 같은 것을 포함한다. 화합물이 산성 측쇄를 포함하는 경우, 본 발명의 화합물에 적합한 약학적으로 허용 가능한 염기 부가 염은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연으로부터 제조된 금속염 또는 리신, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 마그네슘(N-메틸글루카민), 및 프로카인 등으로부터의 유기염을 포함한다.
[00175]
본원에서 사용된 "예방하는"이란 용어는 약제를 투여하여 공격을 사전에 방지하거나 완충시키는 것을 의미한다. (본 방법 청구항들이 지시되는) 의료 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자는 "예방"이라는 용어가 절대적인 용어가 아니라는 것을 인식할 것이다. 의학 분야에서, 이는 상태의 가능성 또는 심각성을 실질적으로 감소시키는 약물의 예방적 투여를 의미하는 것으로 이해되며, 이는 본원에서 의도된 의미이다.
[00176]
상기에 구체적으로 언급된 성분 이외에, 본 발명의 제제는 문제의 제제의 유형을 고려하여 당업계에서 통상적인 다른 제제를 포함할 수 있음을 이해해야 한다. 예를 들어, 경구 투여에 적합한 제제는 향미제를 포함할 수 있다.
[00177]
제제는 활성 성분을 함유하는 하나 이상의 단위 투여 형태를 포함할 수있는 포장 기구 또는 디스펜서에 제공될 수 있다. 포장 기구의 예로는 블리스터 팩 및 흡입용 분무기와 같은 금속 또는 플라스틱 호일을 포함한다. 포장 기구 또는 디스펜서에는 투여를 위한 지침이 첨부될 수 있다. 부합되는 약제학적 담체 중에 제형화 된 본 발명의 화합물을 포함하는 제제는 또한 적절한 용기에 넣고 지시된 상태의 치료를 위해 표지할 수 있다.
[00178]
하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위해 제공되나, 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
실시예
합성 사례
실시예 01
N- (6-이소 부틸-6-아자 스피로 [2.5] 옥탄-1-일) 벤즈아미드
[00179]
단계 A. -78 ℃에서 THF (50 mL) 중 에틸 2- (디에톡시포스포릴) 아세테이트 (4.68 mL, 23.58 mmol)에 n-BuLi (헥산 중 2.5 M, 9.43 mL, 23.58 mmol)를 첨가하고, 반응혼합물을 10 분간 교반하였다. 이 혼합물에 벤질 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (5.00 g, 21.44 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 30 분 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 생성된 고체를 100 mL 헥산으로 분쇄하였다. 혼합물을 Celite® (J.T. Baker, Phillipsburg, NJ, 규조토)로 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시키고, 생성된 오일을 고진공하에 건조시켜 벤질 4-(2-에톡시-2- 옥소에틸리덴) 피페리딘-1-카르복실레이트(5.52g, 85% 수율)를 맑은 오일로서 수득하고, 추가 정제 없이이월되었다. 매스 스펙트럼 (ESI) m/z =326 (M+23). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.28 (t, J=6.95 Hz, 3H) 2.30 (t, J=5.27 Hz, 2H) 2.96 (t, J=5.69 Hz, 2H) 3.57 (q, J=6.32 Hz, 4H) 4.15 (q, J=7.17 Hz, 2 H) 5.15 (s, 2H) 5.72 (s, 1H) 7.28-7.47 (m, 5H).
[00180]
단계 B. DMSO(100 mL) 중의 트리메틸술폭소늄 요오다이드(17.5 g, 79.5 mmol)의 용액에 칼륨 tert- 부톡시드(8.43 g, 75.1 mmol)를 한번에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, DMSO (50 mL) 중의 벤질 4-(2-에톡시-2- 옥소에틸리덴) 피페리딘-1-카르복실레이트(13.4 g, 44.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 천천히 sat. aq. NH4Cl 용액을 0 ℃에서 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 에테르로 추출하였다. 합한 유기층을 sat. aq. NaHCO3 용액으로 세척하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물이 EtOAc (100 mL)에 수용되었다. 수성 KMnO4 (200 mL H2O 중 2.0 g) 및 NaHCO3 (1.5 g)을 첨가하고 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 Celite® (J.T. Baker, Phillipsburg, NJ, 규조토)로 여과하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시켰다. 조잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : EtOAc 5 : 1 내지 4 : 1)로 정제하여 6- 벤질 1-에틸-6-아자스피로 [2.5] 옥탄-1,6- 디카르복실레이트를 수득하였다 (10.52 g, 75 % 수율 ). 매스 스펙트럼 (ESI) m/z = 340 (M+23). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 0.93 (1H, dd, J=8.0, 4.6 Hz), 1.17 (1H, t, J=5.0 Hz), 1.26 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.40-1.46 (2H, m), 1.56 (1H, dd, J=8.0, 5.4 Hz), 1.69-1.74 (2H, m), 3.31-3.39 (1H, m), 3.46- 3.61 (3H, m), 4.13 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.13 (2H, s), 7.30-7.36 (5H, m).
[00181]
단계 C. 6-벤질 1-에틸 6-아자스피로[2.5]옥탄-1,6-디카르복실레이트 (4.06 mmol, 1.29 g)을 MeOH (8 mL), THF (8 mL), 및 H2O (8 mL)에 용해시켰다. LiOH (8.13 mmol, 0.33 g)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 1N HCl로 pH 1로 산성화시키고 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기물을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켜 6- (벤질옥시 카르보닐) -6 아자 스피로 [2.5] 옥탄 -1- 카르복실산을 백색 고체로서 수득하였다 (1.10 g, 수율 94 %). 매스 스펙트럼 (ESI) m/z = 290 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 0.83-0.94 (m, 1H), 1.09-1.15 (m, 1H), 1.30-1.40 (m, 2H), 1.46-1.52 (m, 1H), 1.61-1.70 (m, 2H), 3.23-3.54 (m, 4H), 5.06 (s, 2H), 7.20-7.28 (m, 5H).
[00182]
단계 D. t-BuOH (19 mL) 중 6- (벤질옥시카르보닐) -6-아자스피로 [2.5] 옥탄-1- 카르복실산 (1.9 g, 6.6 mmol)의 용액에 DPPA (2.7 g, 9.8 mmol) 및 트리에틸아민(2g, 19.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 6 시간 동안 교반한 다음, 감압하에 농축시켰다. 조잔류 물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산: EtOAc 10 : 1 내지 5 : 1)로 정제하여 6- 벤질옥시카르보닐-1- (tert-부톡시 카르보 닐) 아미노-6-아자스피로 [2.5] 옥탄 (1.0 g, 44 % 수율)을 수득하였다. 매스 스펙트럼 (ESI) m/z = 383 (M+23).
[00183]
단계 E. 디옥산(4M, 10mL) 중의 HCl 중 6-벤질옥시카르보닐-1- (tert- 부톡시카르보닐) 아미노-6- 아자스피로 [2.5] 옥탄 (1g, 2.8 밀리몰)의 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 진공하에 농축시켜 6-벤질옥시카르 보닐 -1- 아미노 -6- 아자 스피로 [2.5] 옥탄 하이드로클로라이드 (0.8 g, 44 % 수율)를 수득하였다. 매스 스펙트럼 (ESI) m/z = 261 (M+1).
[00184]
단계 F. DCM 중 6-벤질옥시카르보닐 -1- 아미노 -6-아자스피로 [2.5] 옥탄 하이드로 클로라이드 (0.8 g, 2.7 mmol)의 용액에 EDCI (0.78 g, 4.05 mmol), HOBT (0.55 g, 4.05 mmol), DIPEA (1.04 g, 8.1 mmol) 및 벤조일 클로라이드(0.57 g, 4.05 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반한 후, DCM으로 희석하고, 포화 NH4Cl 용액, 포화 NaHCO3 용액, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 감압하에 농축시키고, 조잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : EtOAc 3 : 1 내지 1 : 1)에 의해 정제하여 N-(6-벤질옥시카르보닐 -6-아자 스피로 [2.5] 옥탄-1-일) 벤즈아미드(0.82 g, 84% 수율)를 수득하였다. 매스 스펙트럼 (ESI) m/z = 365 (M+1).
[00185] 단계 G. MeOH 중 N-(6-벤질옥시카르보닐-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)벤즈아미드 (1g, 2.7 mmol) 용액에 Pd/C를 첨가히였다. 플라스크를 퍼지(purge)하고 H2로 3 회 다시 충전한 다음, H2 대기하에 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 Celite® (JT Baker, Phillipsberg, NJ, 규조토) 패드를 통해 여과하고, 여액을 농축시켜 조생성물 N-(6-아자스피로 [2.5] 옥탄 -1-일) 벤즈아미드를 수득 하였고(0.6 g, 95 % 수율), 이를 다음 단계에서 정제하지 않고 사용하였다.
[00186]
대안적으로, 다음 절차를 적용할 수 있다.
[00187]
AcOH (10 mL) 중 N-(6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)벤즈아미드 (1g, 2.7 mmol) 용액에 AcOH (33%, 3 mL) HBr을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물(10 mL)에 붓고, NaHCO3 (포화 수성)의 첨가에 의해 pH 12로 조정한 후, 에틸 아세테이트(2 Х 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조생성물 N-(6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)벤즈아미드 (0.6 g, 95% 수율)를 수득하고 이를 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
[00188]
단계 H. DMF/CH3CN (1:1, 3mL) 중 N-(6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)벤즈아미드 (76 mg, 0.33 mmol), 1-브로모-2-메틸프로판(55 mg, 0.44 mmol) 및 K2CO3 (91 mg, 0.66 mmol) 용액을 60 oC 에서16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 10 mL의 물을 첨가하고, 용액을 EtOAc (20 mL Х 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 5 % DCM/MeOH로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 N-(6-이소부틸-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일) 벤즈아미드를 황색 고체(50 mg, 53%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.82 - 7.80 (m, 2H), 7.55 - 7.53 (m, 1H), 7.49-7.45 (m, 2H), 2.79-2.76 (m, 1H), 2.68 - 2.66 (m, 1H), 2.53-2.46 (m, 3H), 2.21-2.20 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.91-1.84 (m, 1H), 1.60-1.59 (m, 4H), 0.95-0.94 (dd, J = 6.6, 0.8 Hz, 6H), 0.84 (m, 1H), 0.74 - 0.66 (m, 1H). 매스 스펙트럼(ESI) m/z = 287 (M+1).
[00189]
실시예 02 내지 18은 또한 단계 F의 벤조일 클로라이드 및/또는 단계 H의 1-브로모-2-메틸프로판을 지정된 시약으로 대체하여, 실시 예 01에 기재된 것과 유사한 절차로 제조하였다.
실시예 02
N-(6-(3,3-디메틸부틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)벤즈아미드
[00190]
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.83-7.81 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.56-7.54 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.50-7.48 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.88 (s, 1H), 2.80-2.79 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 2.71 (m, 1H), 2.62 (m, 3H), 1.70 (m, 2H), 1.54-1.50 (m, 4H), 0.96 (s, 9H), 0.92-0.90 (m, 1H), 0.76 (m, 1H). 매스 스펙트럼 (ESI) m/z = 315 (M+1).
실시예 03
N-(6-펜에틸-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)벤즈아미드
[00191]
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.83-7.81 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.57-7.46 (m, 3H), 7.31 - 7.18 (m, 5H), 2.85 - 2.66 (m, 9H), 1.68-1.64 (m, 4H), 0.90 - 0.87 (m, 1H), 0.75-0.74 (m, 1H). 매스 스펙트럼 (ESI) m/z = 335 (M+1).
실시예 04
N-(6-(2-(tert-부틸아미노)-2-옥소에틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)벤즈아미드
[00192]
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.82 - 7.80 (m, 2H), 7.55 - 7.46 (m, 3H), 2.93 (s, 2H), 2.77 - 2.75 (m, 2H), 2.56-2.49 (m, 3H), 1.62 - 1.53 (m, 4H), 1.37 (s, 9H), 0.84 (m, 1H), 0.72 (m, 1H). 매스 스펙트럼 (ESI) m/z = 344 (M+1).
실시예 05
N-(6-벤질-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)벤즈아미드
[00193]
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.91 - 7.80 (m, 2H), 7.53 - 7.44 (m, 8H), 4.39 (s, 2H), 3.55 - 3.35 (m, 3H), 3.20 - 3.15 (m, 1H), 3.05-2.99 (m, 1H), 2.89 - 2.81 (m, 1H), 2.25 - 2.01 (m, 2H), 1.68 - 1.25 (m, 2H), 1.06 - 1.02 (m, 1H), 0.92-0.91 (m, 1H). 매스 스펙트럼 (ESI) m/z = 321 (M+1).
실시예 06
3,4-디클로로-N-(6-이소부틸-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)벤즈아미드
[00194]
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.06-8.02 (m, 1H), 7.92 - 7.73 (m, 1H), 7.69-7.66 (m, 1H), 3.68 - 3.38 (m, 3H), 3.15 - 2.96 (m, 3H), 2.86 - 2.80 (m, 1H), 2.34 - 1.97 (m, 3H), 1.63 - 1.48 (m, 2H), 1.06 (s, 6H), 1.04-1.03 (m, 1H), 0.92 - 0.86 (m, 1H). 매스 스펙트럼 (ESI) m/z = 355 (M+1).
실시예 07
3,4-디클로로-N-(6-(3,3-디메틸부틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)벤즈아미드
[00195]
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.06 (s, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.69-7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.62-3.34 (m, 3H), 3.32-3.19 (m, 2H), 2.83-2.68 (m, 2H), 2.25 - 2.03 (m, 2H), 1.70 - 1.66 (m, 2H), 1.52-1.42 (m, 2H), 1.08 (m, 1H), 1.02 (s, 9H), 0.90-0.86 (m, 1H). 매스 스펙트럼 (ESI) m/z = 383 (M+1).
실시예 08
3,4-디클로로-N-(6-펜에틸-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)벤즈아미드
[00196]
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.07-8.02 (m, 1H), 7.82-7.77 (m, 1H), 7.69-7.66 (m, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 5H), 3.74-3.67 (m, 1H), 3.40 - 3.37 (m, 3H), 3.23 - 3.17 (m, 1H), 3.17-3.13 (m, 2H), 3.04-2.99 (m, 1H), 2.87-2.82 (m, 1H), 2.32- 2.01 (m, 2H), 1.61 - 1.38 (m, 2H), 1.08-1.05 (m, 1H), 0.93 - 0.87 (m, 1H). 매스 스펙트럼 (ESI) m/z = 403 (M+1).
실시예 09
N-(6-(2-(tert-부틸아미노)-2-옥소에틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-3,4-디클로로벤즈아미드
[00197]
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.03-8.02 (m, 1H), 7.79-7.77 (m, 1H), 7.69-7.66 (m, 1H), 3.74-3.35 (m, 2H), 3.30 - 3.15 (m, 3H), 2.87-2.82 (m, 2H), 1.64 - 1.38 (m, 4H), 1.31 (s, 9H), 0.98 (m, 1H), 0.82 (m, 1H). 매스 스펙트럼 (ESI) m/z = 412 (M+1).
실시예 10
N-(6-벤질-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-3,4-디클로로벤즈아미드
[00198]
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.07-8.02 (m, 1H), 7.82 - 7.77 (m, 1H), 7.69 -7.66 (m, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 5H), 4.41- 4.36(m, 2H), 3.54-3.33 (m, 2H), 3.17 - 3.15 (m, 1H), 3.00 - 2.95 (m, 1H), 2.85-2.80 (m, 1H), 2.19 - 2.01 (m, 2H), 1.51 - 1.37 (m, 2H), 1.08 - 1.05 (m, 1H), 0.93 - 0.87 (m, 1H). 매스 스펙트럼 (ESI) m/z = 389 (M+1).
실시예 11
3,5-디클로로-N-(6-이소부틸-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)벤즈아미드
[00199]
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.86-7.85 (s, 2H), 7.85 - 7.82 (s, 1H), 7.69-7.68 (s, 1H), 3.33 - 2.95 (m, 2H), 3.15 - 2.96 (m, 3H), 2.86 - 2.80 (m, 2H), 2.34 - 1.97 (m, 3H), 1.51 - 1.38 (m, 2H), 1.09 (s, 6H), 1.04-1.03 (m, 1H), 0.92 - 0.88 (m, 1H). 매스 스펙트럼 (ESI) m/z = 355 (M+1).
실시예 12
3,5-디클로로-N-(6-(3,3-디메틸부틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)벤즈아미드
[00200]
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.86 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.69-7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.62-3.34 (m, 3H), 3.32-3.19 (m, 2H), 2.83-2.68 (m, 2H), 2.25 - 2.03 (m, 2H), 1.70 - 1.66 (m, 2H), 1.52-1.42 (m, 2H), 1.08 (m, 1H), 1.02 (s, 9H), 0.90-0.86 (m, 1H). 매스 스펙트럼 (ESI) m/z = 383 (M+1).
실시예 13
3,5-디클로로-N-(6-펜에틸-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)벤즈아미드
[00201]
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.87-7.82 (m, 2H), 7.70-7.68 (m, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 5H), 3.74-3.67 (m, 1H), 3.40 - 3.37 (m, 3H), 3.23 - 3.17 (m, 1H), 3.17-3.13 (m, 2H), 3.04-2.99 (m, 1H), 2.87-2.82 (m, 1H), 2.32- 2.01 (m, 2H), 1.61 - 1.38 (m, 2H), 1.08-1.05 (m, 1H), 0.93 - 0.87 (m, 1H). 매스 스펙트럼 (ESI) m/z = 403 (M+1).
실시예 14
N-(6-(2-(tert-부틸아미노)-2-옥소에틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-3,5-디클로로벤즈아미드
[00202]
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.86-7.82 (m, 2H), 7.69-7.66 (m, 1H), 3.74-3.35 (m, 2H), 3.30 - 3.15 (m, 3H), 2.87-2.82 (m, 2H), 1.64 - 1.38 (m, 4H), 1.31 (s, 9H), 0.98 (m, 1H), 0.82 (m, 1H). 매스 스펙트럼 (ESI) m/z = 412 (M+1).
실시예 15
N-(6-벤질-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-3,5-디클로로벤즈아미드
[00203]
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.85-7.80 (m, 2H), 7.70-7.68 (m, 1H), 7.55 - 7.51 (m, 5H), 4.41-4.35 (m, 2H), 3.34 - 3.31 (m, 3H), 3.23 - 3.17 (m, 1H), 3.17-3.13 (m, 1H), 2.99-2.81 (m, 1H), 2.24 - 1.99 (m, 2H), 1.61 - 1.38 (m, 2H), 1.08-1.05 (m, 1H), 0.93 - 0.87 (m, 1H). 매스 스펙트럼 (ESI) m/z = 389 (M+1).
실시예 16
N-(6-(2-(tert-부틸아미노)-2-옥소에틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드
[00204]
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.50 (s, 2H), 8.22 (s, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.54 (d, J = 49.4 Hz, 3H), 3.02 (s, 1H), 2.88 (s, 1H), 2.24 (s, 2H), 1.54-1.42 (m, 2H), 1.40 (d, J = 14.4 Hz, 9H), 1.17 - 1.03 (m, 1H), 0.94 (s, 1H). 매스 스펙트럼 (ESI) m/z = 480 (M+1).
실시예 17
N-(6-(2-(tert-부틸아미노)-2-옥소에틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-3-클로로-5-플루오로벤즈아미드
[00205]
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.70 (dd, J = 2.3, 1.0 Hz, 1H), 7.54 (ddd, J = 9.1, 2.4, 1.4 Hz, 1H), 7.42 (dt, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 2.94 (s, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.62 - 2.37 (m, 3H), 1.73 - 1.41 (m, 4H), 1.43 - 1.29 (s, 9H), 0.86 (dd, J = 8.0, 5.7 Hz, 1H), 0.80 - 0.63 (m, 1H). 매스 스펙트럼 (ESI) m/z = 396 (M+1).
실시예 18
N-{6-[(tert-부틸카르보닐)메틸]-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일}-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
[00206]
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.01 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 9.0, 1.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.99 (s, 2H), 2.83 - 2.71 (m, 2H), 2.55 (m, 3H), 1.78 - 1.45 (m, 4H), 1.34 (s, 9H), 0.88 (dd, J = 8.0, 5.7 Hz, 1H), 0.81 - 0.60 (m, 1H). 매스 스펙트럼 (ESI) m/z = 430 (M+H).
[00207]
실시 예 19 내지 36은 또한 단계 F에서 벤조일클로라이드를 적절한 아실 클로라이드로 대체하여, 실시 예 01에 기재된 것과 유사한 절차로 제조할 수 있다.
실시예 19
N-(6-(3,3-디메틸부틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드
[00208]
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.52 (s, 2H), 8.23 (s, 1H), 3.63 (s, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.19 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 2.92 (d, J = 28.2 Hz, 2H), 2.22 (d, J = 36.4 Hz, 2H), 1.79 - 1.61 (m, 1H), 1.47 (dd, J = 45.5, 14.6 Hz, 2H), 1.09 (dd, J = 7.9, 6.3 Hz, 1H), 1.02 (s, 9H), 0.94 (s, 1H). 매스 스펙트럼 (ESI) m/z = 451 (M+1).
실시예 20
2-클로로-N-(6-(3,3-디메틸부틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)벤즈아미드
[00209]
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.59 - 7.36 (m, 4H), 3.46 (s, 3H), 3.26 - 3.07 (m, 2H), 2.84 (dd, J = 8.2, 4.7 Hz, 1H), 2.04 (d, J = 37.2 Hz, 2H), 1.70 (dd, J = 11.2, 4.8 Hz, 3H), 1.10 - 0.96 (m, 10H), 0.79 (dd, J = 7.5, 3.2 Hz, 1H). 매스 스펙트럼 (ESI) m/z = 349 (M+1).
실시예 21
3-클로로-N-(6-(3,3-디메틸부틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)벤즈아미드
[00210]
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.88 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.83 - 3.38 (m, 3H), 3.26 - 3.10 (m, 2H), 3.00 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 8.1, 4.7 Hz, 1H), 2.37 - 1.98 (m, 2H), 1.80 - 1.65 (m, 2H), 1.49 (d, J = 47.6 Hz, 2H), 1.12 - 0.97 (m, 10H), 0.89 (dd, J = 14.0, 8.4 Hz, 1H). 매스 스펙트럼 (ESI) m/z = 349 (M+1).
실시예 22
4-클로로-N-(6-(3,3-디메틸부틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)벤즈아미드
[00211]
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.85 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.61 - 7.42 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.24 - 3.00 (m, 3H), 2.83 (dd, J = 8.1, 4.7 Hz, 1H), 2.44 - 1.89 (m, 2H), 1.81 - 1.59 (m, 2H), 1.55 (s, 2H), 1.12 - 0.96 (m, 10H), 0.88 (dd, J = 12.7, 7.3 Hz, 1H). 매스 스펙트럼 (ESI) m/z = 349 (M+1).
실시예 23
2,4-디클로로-N-(6-(3,3-디메틸부틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)벤즈아미드
[00212]
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.60 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 1H), 3.73 - 3.53 (m, 2H), 3.40 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.19 (ddd, J = 31.3, 19.8, 8.6 Hz, 3H), 2.90 - 2.81 (m, 1H), 2.33 - 2.15 (m, 2H), 1.76 - 1.59 (m, 3H), 1.39 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 1.12 - 0.94 (m, 10H), 0.82 - 0.73 (m, 1H). 매스 스펙트럼 (ESI) m/z = 383 (M+1).
실시예 24
N-(6-(3,3-디메틸부틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
[00213]
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.06 (s, 1H), 7.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.77 - 3.36 (m, 3H), 3.19 (dd, J = 11.2, 6.1 Hz, 2H), 2.86 (dd, J = 8.1, 4.7 Hz, 2H), 2.24 (s, 2H), 1.67 (dt, J = 60.5, 25.6 Hz, 4H), 1.14 - 0.94 (m, 10H), 0.92 (s, 1H). 매스 스펙트럼 (ESI) m/z = 401 (M+1).
실시예 25
3,5-디브로모-N-(6-(3,3-디메틸부틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)벤즈아미드
[00214]
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.02 (dd, J = 19.1, 1.7 Hz, 2H), 7.99 - 7.95 (m, 1H), 3.62 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 24.0, 12.1 Hz, 2H), 3.25 - 3.09 (m, 3H), 2.96 - 2.80 (m, 1H), 2.33 - 1.97 (m, 2H), 1.75 - 1.65 (m, 2H), 1.44 (dd, J = 40.0, 16.9 Hz, 2H), 1.10 - 0.99 (m, 10H), 0.88 (dd, J = 13.8, 4.9 Hz, 1H). 매스 스펙트럼 (ESI) m/z = 471 (M+1).
실시예 26
N-(6-(3,3-디메틸부틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-5-(트리플루오로메틸)니코틴 아미드
[00215]
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 9.32 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 9.12 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 3.64 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 27.7, 13.5 Hz, 2H), 3.26 - 3.07 (m, 2H), 3.03 - 2.85 (m, 2H), 2.17 (dd, J = 65.8, 24.0 Hz, 2H), 1.70 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 1.57 (t, J = 14.6 Hz, 1H), 1.43 (t, J = 17.6 Hz, 1H), 1.09 (dd, J = 8.0, 6.3 Hz, 1H), 1.02 (s, 9H), 0.93 (d, J = 4.8 Hz, 1H). 매스 스펙트럼 (ESI) m/z = 384 (M+1).
실시예 27
5-클로로-N-(6-(3,3-디메틸부틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)티오펜-2-카르복스아미드
[00216]
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.54 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.87 - 2.57 (m, 7H), 1.72 - 1.47 (m, 6H), 1.31 (s, 1H), 0.96 (s, 9H), 0.73 (t, J = 5.0 Hz, 1H). 매스 스펙트럼 (ESI) m/z = 355 (M+1).
실시예 28
3-클로로-N-(6-(3,3-디메틸부틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-5-플루오로벤즈아미드
[00217]
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.75 (s, 1H), 7.59 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 27.1 Hz, 3H), 3.24 - 3.01 (m, 3H), 2.88 - 2.79 (m, 1H), 2.31 - 1.94 (m, 2H), 1.71 - 1.63 (m, 2H), 1.47 (d, J = 41.2 Hz, 2H), 1.13 - 0.97 (m, 10H), 0.89 (t, J = 9.8 Hz, 1H). 매스 스펙트럼 (ESI) m/z = 367 (M+1).
실시예 29
N-(6-(3,3-디메틸부틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
[00218]
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.29 - 8.08 (m, 2H), 7.90 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.25 - 2.93 (m, 3H), 2.86 (dd, J = 8.1, 4.7 Hz, 1H), 2.40 - 1.98 (m, 2H), 1.73 - 1.64 (m, 2H), 1.58 - 1.19 (m, 2H), 1.13 - 0.97 (m, 10H), 0.94 (d, J = 15.4 Hz, 1H). 매스 스펙트럼 (ESI) m/z = 383 (M+1).
실시예 30
N-[6-(3,3-디메틸부틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일]아다만탄-1-카르복스아미드
[00219]
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 2.66 (s, 2H), 2.55 (s, 1H), 2.50 - 2.37 (m, 4H), 1.92 (s, 3H), 1.76 (s, 5H), 1.65 (t, J = 10.1 Hz, 6H), 1.51 (s, 2H), 1.41 - 1.30 (m, 4H), 1.19 (s, 1H), 0.84 (s, 9H), 0.70 - 0.62 (m, 1H), 0.53 (t, J = 5.0 Hz, 1H). 매스 스펙트럼 (ESI) m/z = 373 (M+1).
실시예 31
2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-N-(6-(3,3-디메틸부틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)아세트아미드
[00220]
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.98 - 7.88 (m, 3H), 3.77 (d, J = 14.8 Hz, 2H), 3.67 - 3.49 (m, 1H), 3.28 - 3.02 (m, 4H), 2.67 (ddd, J = 12.7, 8.4, 4.4 Hz, 2H), 2.15 (dd, J = 23.6, 14.1 Hz, 2H), 1.70 - 1.55 (m, 2H), 1.48 - 1.26 (m, 2H), 1.01 (dd, J = 17.3, 13.6 Hz, 10H), 0.72 (s, 1H). 매스 스펙트럼 (ESI) m/z = 465 (M+1).
실시예 32
N-(6-(3,3-디메틸부틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-3,5-디메틸벤즈아미드
[00221]
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.35 (s, 2H), 7.11 (s, 1H), 3.39 (m, 3H), 3.07 (dd, J = 11.4, 6.0 Hz, 2H), 2.84 (s, 1H), 2.69 (dd, J = 8.1, 4.7 Hz, 1H), 2.26 (s, 6H), 2.11 (s, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.40 (s, 2H), 0.91 (m, 10H), 0.78 (s, 1H). 매스 스펙트럼 (ESI) m/z = 343 (M+1).
실시예 33
N-(6-(3,3-디메틸부틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-3,5-디메톡시벤즈아미드
[00222]
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.01 (dd, J = 14.5, 1.9 Hz, 2H), 6.69 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.82 (m, 6H), 3.64 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.16 (m, 3H), 2.94 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.17 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 1.03 (m, 10H), 0.91 (m, 1H). 매스 스펙트럼 (ESI) m/z = 375 (M+1).
실시예 34
3-시아노-N-(6-(3,3-디메틸부틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)벤즈아미드
[00223]
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.18 (m, 2H), 7.95 (m, 1H), 7.70 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.53 (m, 3H), 3.19 (m, 6.0 Hz, 3H), 2.85 (dd, J = 8.1, 4.7 Hz, 1H), 2.17 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.37 (m, 2H), 1.08 (m, 1H), 1.04 (s, 9H), 0.91 (m, 1H). 매스 스펙트럼 (ESI) m/z = 340 (M+1).
실시예 35
N-(6-(3,3-디메틸부틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카르복스아미드
[00224]
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.13 (s, 1H), 7.85 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.59 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.53 (m, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.87 (m, 1H), 2.27 (s, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 1.20 (m, 1H), 1.05 (s, 9H), 0.94 (m, 1H). 매스 스펙트럼 (ESI) m/z = 391 (M+1).
실시예 36
2-(3,5-디클로로페닐)-N-(6-(3,3-디메틸부틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)아세트아미드
[00225]
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.41 - 7.29 (m, 3H), 3.60-3.51 (m, 3H), 3.26 - 3.06 (m, 3H), 2.70 - 2.59 (m, 2H), 2.29 - 2.02 (m, 2H), 1.70 - 1.58 (m, 2H), 1.45 - 1.23 (m, 2H), 1.05 - 0.92 (m, 11H), 0.73-0.71 (m, 1H). 매스 스펙트럼 (ESI) m/z = 397 (M+1).
[00226]
실시예 37 내지 50은 또한 단계 H에서 1-브로모-2-메틸프로판을 적절한 알킬 할라이드로 대체하여 실시예 01에 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
실시예 37
3,5-디클로로-N-(6-(2-(이소프로필아미노)-2-옥소에틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)벤즈아미드
[00227]
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.80 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.66 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 4.08 - 3.98 (m, 1H), 3.14 (s, 2H), 2.84 (s, 1H), 2.77 (dd, J = 8.0, 4.5 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.61 (s, 4H), 1.18 (dd, J = 6.6, 1.4 Hz, 6H), 0.89 (dd, J = 8.0, 5.8 Hz, 1H), 0.81 - 0.68 (m, 1H). 매스 스펙트럼 (ESI) m/z = 398 (M+1).
실시예 38
N-(6-(2-(tert-부톡시)에틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-3,5-디클로로벤즈아미드
[00228]
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.54 (s, 0.3H), 7.83 (d, J = 1.9 Hz, 1.7H), 7.68 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 3.73 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.82 (dd, J = 8.1, 4.7 Hz, 1H), 2.68 (s, 1H), 1.93 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 1.26 (s, 9H), 1.02 (dd, J = 8.0, 6.0 Hz, 1H), 0.88 - 0.83 (m, 1H). 매스 스펙트럼 (ESI) m/z = 399 (M+1).
실시예 39
3,5-디클로로-N-(6-(2,2-디페닐에틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)벤즈아미드
[00229]
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.81 (d, J = 22.3 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.50 - 7.34 (m, 8H), 7.30 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.61 (s, 1H), 4.01 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.65 - 3.50 (m, 2H), 3.19 (d, J = 26.5 Hz, 1H), 3.04 - 2.92 (m, 1H), 2.80 (dd, J = 8.1, 4.7 Hz, 1H), 2.25 - 2.02 (m, 2H), 1.65 - 1.25 (m, 3H), 1.02 (dd, J = 8.0, 6.2 Hz, 1H), 0.86 (s, 1H). 매스 스펙트럼 (ESI) m/z = 479 (M+1).
실시예 40
3,5-디클로로-N-(6-(4-플루오로펜에틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)벤즈아미드
[00230]
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.85 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 7.72 - 7.66 (m, 1H), 7.35 (dd, J = 8.0, 5.6 Hz, 2H), 7.10 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.66 - 3.27 (m, 5H), 3.19 - 3.02 (m, 2H), 2.84 (dd, J = 8.1, 4.7 Hz, 1H), 2.00 (s, 2H), 1.67 (s, 2H), 1.07 (dd, J = 8.1, 6.1 Hz, 1H), 0.98 - 0.87 (m, 1H). 매스 스펙트럼 (ESI) m/z = 421 (M+1).
실시예 41
3,5-디클로로-N-(6-(4-클로로펜에틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)벤즈아미드
[00231]
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.85 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 7.69 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.35 (q, J = 8.5 Hz, 4H), 3.51 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.36 (dd, J = 10.6, 6.3 Hz, 4H), 3.14 - 3.06 (m, 2H), 2.84 (dd, J = 8.1, 4.7 Hz, 1H), 2.03 (s, 2H), 1.67 (s, 2H), 1.06 (dd, J = 7.9, 6.2 Hz, 1H), 0.90 (t, J = 5.3 Hz, 1H). 매스 스펙트럼 (ESI) m/z = 437 (M+1).
실시예 42
3,5-디클로로-N-(6-(2,4-디클로로펜에틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)벤즈아미드
[00232]
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.84 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.69 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.27 - 3.15 (m, 5H), 2.84 (dd, J = 8.1, 4.7 Hz, 1H), 2.02 (s, 2H), 1.69 (s, 2H), 1.06 (dd, J = 8.1, 6.1 Hz, 1H), 0.93 - 0.87 (m, 1H). 매스 스펙트럼 (ESI) m/z = 471 (M+1).
실시예 43
3,5-디클로로-N-(6-(4-(트리플루오로메틸)펜에틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)벤즈아미드
[00233]
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.84 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.69 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.27 - 3.15 (m, 5H), 2.84 (dd, J = 8.1, 4.7 Hz, 1H), 2.02 (s, 2H), 1.69 (s, 2H), 1.06 (dd, J = 8.1, 6.1 Hz, 1H), 0.93 - 0.87 (m, 1H). 매스 스펙트럼 (ESI) m/z = 471 (M+1).
실시예 44
3,5-디클로로-N-(6-(4-메톡시펜에틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)벤즈아미드
[00234]
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.85 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.69 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.95 - 6.88 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.51 (dd, J = 14.1, 7.0 Hz, 2H), 3.42 - 3.33 (m, 4H), 3.04 (dd, J = 9.9, 6.9 Hz, 2H), 2.84 (dd, J = 8.1, 4.7 Hz, 1H), 2.02 (s, 2H), 1.65 (s, 2H), 1.06 (dd, J = 8.1, 6.1 Hz, 1H), 0.94 - 0.86 (m, 1H). 매스 스펙트럼 (ESI) m/z = 433 (M+1).
실시예 45
3,5-디클로로-N-(6-(3-페닐프로필)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)벤즈아미드
[00235]
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.83 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 7.69 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.17 (m, 5H), 3.59 - 3.34 (m, 4H), 3.21 - 3.06 (m, 3H), 2.86 - 2.64 (m, 4H), 2.21 - 1.99 (m, 3H), 1.20 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 1.04 (dd, J = 8.0, 6.2 Hz, 1H), 0.93 - 0.82 (m, 1H). 매스 스펙트럼 (ESI) m/z = 417 (M+1).
실시예 46
3,5-디클로로-N-(6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)벤즈아미드
[00236]
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.79 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.66 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 11.3, 3.9 Hz, 2H), 3.44 (td, J = 11.9, 1.8 Hz, 2H), 2.90 - 2.71 (m, 3H), 2.62 (s, 2H), 2.45 (s, 2H), 1.97 - 1.86 (m, 1H), 1.78 - 1.50 (m, 6H), 1.41 - 1.22 (m, 2H), 0.94 - 0.84 (m, 1H), 0.79 - 0.71 (m, 1H). 매스 스펙트럼 (ESI) m/z = 397 (M+1).
실시예 47
3,5-디클로로-N-(6-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)벤즈아미드
[00237]
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.86/7.82 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.69/7.67 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 11.2, 4.1 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 3.51 - 3.37 (m, 3H), 3.29 - 3.05 (m, 3H), 2.92 (td, J = 12.9, 3.4 Hz, 1H), 2.86 - 2.78 (m, 1H), 2.31 - 2.25 (m, 1H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 1.79 - 1.60 (m, 5H), 1.55 - 1.29 (m, 4H), 1.06 (dd, J = 8.2, 6.2 Hz, 1H), 0.96 - 0.84 (m, 1H). 매스 스펙트럼 (ESI) m/z = 411 (M+1).
실시예 48
3,5-디클로로-N-(6-(3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로필)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)벤즈아미드
[00238]
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.85/7.82 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.69 (dd, J = 4.2, 2.4 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 11.1, 4.3 Hz, 2H), 3.68 - 3.55 (m, 1H), 3.42 (dd, J = 16.7, 6.8 Hz, 3H), 3.20 - 3.06 (m, 2H), 3.01 - 2.89 (m, 1H), 2.88 - 2.77 (m, 1H), 2.18 (dd, J = 40.2, 17.6 Hz, 2H), 2.06 - 1.93 (m, 1H), 1.80 (dd, J = 18.9, 13.1 Hz, 2H), 1.68 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.69- 1.59 (m, 2H), 1.49 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 1.44 - 1.22 (m, 4H), 1.06 (dt, J = 11.4, 5.7 Hz, 1H), 0.93 - 0.82 (m, 1H). 매스 스펙트럼 (ESI) m/z = 425 (M+1).
실시예 49
3,5-디클로로-N-(6-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)벤즈아미드
[00239]
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.84 (dd, J = 15.5, 1.9 Hz, 2H), 7.69 (dt, J = 6.2, 1.9 Hz, 1H), 4.57-4.45 (m, 2H), 3.58-3.32 (m, 3H), 3.17 (dd, J = 24.2, 11.8 Hz, 1H), 3.02-2.98 (m, 1H), 2.87-2.84 (m, 1H), 2.36-2.19 (m, 2H), 2.06-2.01 (m, 1H), 1.63-1.47 (m, 2H), 1.24 (s, 9H), 1.09-1.04 (m, 1H), 0.93-0.86 (m, 1H). 매스 스펙트럼 (ESI) m/z = 397 (M+1).
실시예 50
3,5-디클로로-N-(6-(2-옥소-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)벤즈아미드
[00240]
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.25 (d, J = 8.2 Hz, H), 7.94 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.86 (s, 2H), 7.69 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.57 (m, 3H), 2.87 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 2H), 2.31 (s, 2H), 1.55 (s, 2H), 1.11-1.08 (m, 1H), 0.93 (s, 1H). 매스 스펙트럼 (ESI) m/z = 485 (M+1).
[00241]
실시예 51 내지 53은 또한 실시 예 01에 기재된 것과 유사한 절차로 단계 F의 벤조일 클로라이드를 3,5-디클로로벤젠술포닐 클로라이드(CAS # 705-21-5)로 대체하고 단계 H의 1-브로모-2-메틸프로판을 지정된 시약으로 대체하여 제조하였다.
실시예 51
3,5-디클로로-N-(6-(3,3-디메틸부틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)벤젠술폰아미드
[00242]
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.84 - 7.62 (m, 3H), 3.50 - 3.26 (m, 2H), 3.14 - 2.91 (m, 4H), 2.06 (dd, J = 7.9, 4.0 Hz, 1H), 1.86 (s, 3H), 1.66 - 1.48 (m, 3H), 0.90 (s, 9H), 0.77 (dd, J = 7.8, 6.0 Hz, 1H), 0.64 (dd, J = 5.6, 4.2 Hz, 1H). 매스 스펙트럼 (ESI) m/z = 419 (M+1).
실시예 52
3,5-디클로로-N-(6-펜에틸-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)벤젠술폰아미드
[00243]
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.94 - 7.69 (m, 3H), 7.42 - 7.15 (m, 5H), 3.51 (dd, J = 14.1, 7.1 Hz, 2H), 3.35 - 3.16 (m, 3H), 3.07 (dd, J = 10.3, 6.5 Hz, 2H), 2.18 (dd, J = 7.8, 4.0 Hz, 1H), 1.97 (d, J = 16.5 Hz, 2H), 1.66 (s, 2H), 1.20 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 0.88 (dd, J = 7.7, 6.0 Hz, 1H), 0.80 - 0.61 (m, 1H). 매스 스펙트럼 (ESI) m/z = 439 (M+1).
실시예 53
N-(tert-부틸)-2-(1-((3,5-디클로로페닐)술폰아미드)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)아세트아미드
[00244]
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.83 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.81 - 7.77 (m, 1H), 2.99 (d, J = 20.0 Hz, 2H), 2.65 (d, J = 29.7 Hz, 2H), 2.47 (s, 2H), 2.15 - 2.04 (m, 1H), 1.70 - 1.47 (m, 4H), 1.43 - 1.33 (m, 9H), 0.71 (dd, J = 7.5, 5.7 Hz, 1H), 0.68 - 0.56 (m, 1H). 매스 스펙트럼 (ESI) m/z = 448 (M+1).
실시예 54
3,5-디클로로-N-(6-(3,3-디메틸부틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-N-메틸벤즈아미드
[00245]
단계 A. 실시 예 1, 단계 F에 기재된 것과 유사한 절차로 제조된 벤질 1-(3,5-디클로로벤즈아미도)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카르복실레이트를 NaH와 같은 염기의 존재하에 DMF 중 MeI로 알킬화시켜서 벤질 1-(3,5-디클로로-N-메틸벤즈아미도)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카르복실레이트를 수득한다.
[00246]
단계 B. AcOH (10 mL) 중 단계 A로부터의 벤질 1-(3,5-디클로로-N-메틸벤즈아미도)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카르복실레이트 용액에 AcOH (33%, 3 mL) 중 HBr을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석시키고 포화된 수성 NaHCO3로 세척하고 에틸 아세테이트(2 Х 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 생성물을 수득하고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
[00247]
단계 C. 단계 B에서 획득된 3,5-디클로로-N-메틸-N-(6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)벤즈아미드로부터 실시예 1 단계 H.에 기술된 것과 유사한 절차에 의하여 3,5-디클로로-N-(6-(3,3-디메틸부틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-N-메틸벤즈아미드를 제조하였다.
[00248]
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.75 - 7.38 (m, 3H), 3.80 - 3.45 (m, 3H), 3.26 - 2.88 (m, 7H), 2.45 - 1.98 (m, 2H), 1.98 - 1.28 (m, 5H), 0.99 (s, 10H). 매스 스펙트럼 (ESI) m/z = 397 (M+1).
실시예 55
3,5-디클로로-N-(사이클로프로필메틸)-N-(6-(3,3-디메틸부틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)벤즈아미드
[00249]
단계 A의 메틸 요오다이드를 (브로모메틸) 사이클로프로판으로 대체하여 화합물을 실시 예 54에 기재된 절차와 유사한 절차로 제조하였다.
[00250]
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.33 - 7.72 (m, 3H), 3.78 - 3.39 (m, 3H), 2.70 - 2.30 (m, 6H), 2.49 - 1.90 (m, 2H), 1.84 - 1.34 (m, 4H), 1.29 - 0.72 (m, 11H), 0.69 - 0.09 (m, 4H). 매스 스펙트럼 (ESI) m/z = 437 (M+1).
[00251]
본 발명의 실시예 1 내지 55는 키랄 컬럼, 예컨대 CHIRALPAK® (Chiral Technologies, Inc., West Chester, PA, USA)과 같은 것을 HPLC에 의해 라세미 혼합물을 분리함으로써 단일 거울상 이성질체로서 제조될 수 있다. 대안적으로, 거울상 이성질체적으로 순수한 또는 농축된 화합물을 실시예 56에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
실시예 56
(S)-N-(6-(2-(tert-부틸아미노)-2-옥소에틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-3,5-디클로로벤즈아미드 or (R)-N-(6-(2-(tert-부틸아미노)-2-옥소에틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-3,5-디클로로벤즈아미드
[00252]
단계 A. MeOH (8 mL), THF (8 mL) 및 H2O (8 mL)의 혼합물 중의 6-벤질 1-에틸6-아자스피로[2.5]옥탄-1,6-디카르복실레이트 (4.06 mmol, 1.29 g; 실시예 1, 단계 B)의 용액에 LiOH (8.13 mmol, 0.33 g)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 1N HCl로 pH ~1로 산성화시키고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 여액을 진공 농축시켜 6-(벤질옥시카르보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-카르복실 산을 백색 고체(1.10 g, 94% 수율)로서 수득하였다. 매스 스펙트럼 (ESI) m/z =290 (M+1).
[00253]
단계 B. 디클로로메탄 (5 mL) 중 6-(벤질옥시카르보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-카르복실산 (289 mg, 1 mmol)의 현탁액에 옥살릴 클로라이드(152 mg, 1.2 mmol ) 을 첨가하고 이어서 한 방울의 DMF를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시켜 6-(벤질옥시카르보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-카르복실산 크로라이드를 황색 오일로서 수득하고,이를 추가 정제없이 사용하였다.
[00254]
단계 C. THF(12 mL) 중 (4R, 5S)-4-메틸-5-페닐옥사졸리딘-2-온 (2.4 g, 13.56 mmol; CAS # 77943-39-6)의 용액에 n-BuLi (8.2 mL, 2M in hexane, 1.2 eq)를 -78 ℃에서 적가하였다. 첨가 후, 반응물을 실온으로 가온시키고 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 -78 ℃로 냉각시키고, THF (3 mL) 중의 6-(벤질옥시카르보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-카르복실산 클로라이드( 5.5 g, 17.86mmol, 1.3eq)을 적가하였다. 냉각욕을 제거하고, 반응물을 실온에서 추가로 16 시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NH4Cl (30 mL)의 용액으로 켄칭시키고 EA (50 mL x 3)로 추출하였다.
합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공 농축시켜 벤질 (S)-1-((4R, 5S)-4-메틸-2-옥소-5-페닐옥사졸리딘-3-카르보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카르복실레이트 및 벤질 (R)-1-((4R, 5S)-4-메틸-2-옥소-5-페닐옥사졸리딘-3-카르보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카르복실레이트 (4.9g, 80%)의 부분 입체 이성질체 혼합물(diastereomeric mixture)을 수득하였다. 매스 스펙트럼 (ESI) m/z = 449 (M+1).
[00255]
단계 D. 벤질 (S)-1-((4R,5S)-4-메틸-2-옥소-5-페닐옥사졸리딘-3-카르보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카르복실레이트 및 벤질 (R)-1-((4R,5S)-4-메틸-2-옥소-5-페닐옥사졸리딘-3-카르보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카르복실레이트의 부분입체이성질체를 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EA=5/1)로 정제하여 엔안티오퓨어 벤질 (S)-1-((4R, 5S)-4-메틸-2-옥소-5-페닐옥사졸리딘-3-카르보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카르복실레이트 또는 벤질 (R)-1-((4R,5S)-4-메틸-2-옥소-5-페닐옥사졸리딘-3-카르보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카르복실레이트 생성물을 더 빠른 용출/극성 부분입체이성질체로서 수득하였다. 추가적 용출은 벤질 (R)-1-((4R, 5S)-4-메틸-2-옥소-5-페닐옥사졸리딘-3-카르보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카르복실레이트 또는 벤질 (S)-1-((4R, 5S)-4-메틸-2-옥소-5-페닐옥사졸리딘-3-카르보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카르복실레이트를 더 느린 용출/덜 극성인 부분입체이성질체로서 제공하였다.
[00256]
단계 E. THF (8 mL) 및 물(2 mL) 중의 벤질 (R)-1-((4R, 5S)-4-메틸-2-옥소-5-페닐옥사졸리딘-3-카르보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카르복실레이트 or 벤질 (S)-1-((4R, 5S)-4-메틸-2-옥소-5-페닐옥사졸리딘-3-카르보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카르복실레이트 (1.5g, 3.4mmol, 더 느린 용출/ 덜 극성인 부분입체이성질체) 용액에 LiOH (408 mg, 17 mmol, 5eq), H2O2 (1.93g, 17mmol, 5eq, 물 중 30%)를 첨가하였다.
혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 15 mL의 물을 첨가하고 혼합물을 EA (20 mL Х 3)로 추출하였다. 수성상을 1 N HCl로 pH = 1로 산성화시키고 EA (30 mL Х 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 여액을 농축시켜 (S)-6-((벤질oxy)카르보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-카르복실산 or (R)-6-((벤질옥시)카르보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-카르복실산을 백색 고체로서 수득하였다(850 mg, 87% 수율). 매스 스펙트럼 (ESI) m/z = 290 (M+1).
[00257]
단계 F. t-BuOH (20 mL) 중 (S)-6-((벤질옥시)카르보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-카르복실산 또는 (R)-6-((벤질옥시)카르보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-카르복실산 (850 mg, 2.94 mmol) 용액에 DPPA (1.21 g, 4.4 mmol) 및 테트라에틸암모늄 클로라이드 (TEA-Cl) (600mg, 5.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 6 시간 동안 환류시킨 후, 농축하여 조잔류 물을 수득하고 실리카 겔 크로마토 그래피 (헥산: EtOAc 10 : 1 내지 5 : 1)로 정제하여 벤질 (S)-1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카르복실레이트 또는 벤질 (R)-1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카르복실레이트 (440 mg, 42% 수율)를 수득하였다. 매스 스펙트럼 (ESI) m/z = 383 (M+23).
[00258]
단계 G. 디옥산(4M, 10mL) 중 HCl 중 벤질 (S)-1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카르복실레이트 또는 벤질 (R)-1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카르복실레이트 (440mg, 1.2 mmol) 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물(420 mg, 미정제)을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. 매스 스펙트럼 (ESI) m/z = 261 (M+1).
[00259]
단계 H. DCM (10 mL) 중의 단계 G로부터의 조생성물 (420 mg, 1.4 mmol) 용액에 EDCI (403 mg, 2.1 mmol), HOBT (284 mg, 2.1 mmol), DIPEA (542 mg, 4.2 mmol) 및 3,5- 디클로로 벤조산 (401mg, 2.1mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반한 후, DCM (20 mL)으로 희석하고, 포화 수성NH4Cl 용액, 포화 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토 그래피(헥산/EtOAc 3:1 내지 1:1)로 정제하여 생성물 벤질 (S)-1-(3,5-디클로로벤즈아미도)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카르복실레이트 또는 벤질 (R)-1-(3,5-디클로로벤즈아미도)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카르복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다(562 mg, 93% 수율). 매스 스펙트럼 (ESI) m/z =433 (M+1).
[00260]
단계 I. AcOH (10 mL) 중 단계 H로부터의 화합물 (1g, 2.7 mmol)의 용액에 실온에서 AcOH (33 %, 3 mL) 중의 HBr을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔 물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석시키고 포화 수성 NaHCO3(20 mL)로 세척하고 에틸 아세테이트 (2 Х 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 생성물 (0.6 g, 95% 수율)을 얻었으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. 매스 스펙트럼 (ESI) m/z =231 (M+1).
(S)-N-(6-(2-(tert-부틸아미노)-2-옥소에틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-3,5-디클로로벤즈아미드 or (R)-N-(6-(2-(tert-부틸아미노)-2-옥소에틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-3,5-디클로로벤즈아미드
[00261]
단계 J. DMF/MeCN (1/1, 3mL) 중 단계 I (60 mg, 0.2 mmol)로부터의 생성물, 2-브로모-N-tert-부틸아세트아미드 (35 mg, 0.18 mmol) 및K2CO3 (83 mg, 0.6 mmol)의 용액을 60 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 10 mL의 물을 첨가하고 혼합물을 EA(20 mL Х 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 5 % DCM/MeOH로 용출시키는 실리카 겔 크로마토 그래피로 정제하여(S)-N-(6-(2-(tert-부틸아미노)-2-옥소에틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-3,5-디클로로벤즈아미드 또는 (R)-N-(6-(2-(tert-부틸아미노)-2-옥소에틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-3,5-디클로로벤즈아미드를 황색 고체로서 수득하였다(60 mg, 70%).
[00262]
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.85 (d, J = 1.9 Hz, 1.5H), 7.82 (d, J = 1.9 Hz, 0.5H), 7.72 - 7.66 (m, 1H), 3.89 (s, 0.5H), 3.88 - 3.74 (m, 1.5H), 3.63 (dd, J = 19.4, 12.0 Hz, 1H), 3.54 - 3.39 (m, 1H), 3.19 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.03 - 2.92 (m, 1H), 2.90 - 2.76 (m, 1H), 2.27 (dddd, J = 37.0, 15.3, 13.0, 4.2 Hz, 2H), 2.07 - 1.92 (m, 0.5H), 1.62 - 1.44 (m, 1.5H), 1.40 (dd, J = 10.8, 2.1 Hz, 9H), 1.06 (dt, J = 12.5, 6.2 Hz, 1H), 0.96 - 0.84 (m, 1H). 매스 스펙트럼 (ESI) m/z = 412 (M+1).
실시예 57
(R)-N-(6-(2-(tert-부틸아미노)-2-옥소에틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-3,5-디클로로벤즈아미드 or (S)-N-(6-(2-(tert-부틸아미노)-2-옥소에틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-3,5-디클로로벤즈아미드
[00263]
표제 화합물은 엔안티오퓨어(S)-1-((4R, 5S)-4-메틸-2-옥소-5-페닐옥사졸리딘-3-카르보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카르복실레이트 or 벤질 (R)-1-((4R,5S)-4-메틸-2-옥소-5-페닐옥사졸리딘-3-카르보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카르복실레이트 (실시예 56, 단계 D 로부터의 더 빠른 용출 / 더 극성인 부분입체이성질체)로부터 실시예 56 단계 E-J를 따라 제조되었다.
[00264]
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.85/7.82 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.68 (dt, J = 5.2, 1.9 Hz, 1H), 3.96 - 3.75 (m, 2H), 3.69 - 3.55 (m, 1H), 3.51 - 3.40 (m, 1H), 3.25 - 3.12 (m, 1H), 2.97 (td, J = 12.7, 3.4 Hz, 1H), 2.89 - 2.77 (m, 1H), 2.36 - 2.24 (m, 1H), 2.24 - 2.16 (m, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 1H), 1.65 - 1.44 (m, 2H), 1.44 - 1.33 (m, 8H), 1.06 (dt, J = 12.8, 6.4 Hz, 1H), 0.95 - 0.84 (m, 1H). 매스 스펙트럼 (ESI) m/z = 412 (M+1).
실시예 58
3,5-디클로로-N-(6-(2-히드록시-3,3-디메틸부틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)벤즈아미드
[00265]
MeOH 중의 실시예 49의 용액에 0 ℃에서 NaBH4를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석시키고 (30 mL)로 세척하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조생성물을 DCM/MeOH에 의한 prep-TLC로 정제하여 목적하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
[00266]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.74 (s, 1H), 7.69 (s, 2H), 7.50 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.80 (s, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.34 (s, 1H), 3.04 (s, 2.5H), 2.92 (s, 1.5H), 2.73 (s, 2H), 1.30 (m, 1H), 1.16 (s, 1H), 1.06 (s, 1H), 0.93 (s, 9H), 0.84 (s, 1H). 매스 스펙트럼 (ESI) m/z = 399 (M+1).
실시예 59
3,5-디클로로-N-(6-(2-hydroxy-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)벤즈아미드
[00267]
실시예 59는 실시예 58에서 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 실시예 50으로부터 제조될 수 있다.
[00268]
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.61 (m, 7H), 4.98 (s, 1H), 2.83 (m, 7H), 1.62 (m, 4H), 0.84 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 0.70 (s, 1H). 매스 스펙트럼 (ESI) m/z = 487 (M+1).
실시예 60
N-(7-이소부틸-7-아자스피로[3.5]노난-1-일)벤즈아미드
[00269]
tert-부틸 1-옥소-7-아자스피로[3,5]-노난-7-카르복실레이트의 합성은 문헌에 기술되어 있다(a: Trost, B. M.; Bogdanowicz, M. J.; J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 5298-5307. b: Finke, P. E.; Loebach, J. L.; Parker, K. A.; Plummer, C. W.; Mills, S. G.; U.S. Pat. Appl. US 2005070609, 2005). tert-부틸 1-옥소-7-아자스피로[3,5]-노난-7-카르복실레이트로부터의 tert-부틸 1,8-디아자스피로[5.6]데칸-8-카르복실레이트의 합성은 문헌에 보고되어 있다(J. Org. Chem. 2009, 74, 1304-1313).
[00270]
단계 A. 니트로메탄(15 mL) 중 디페닐설파이드 (7.44 g, 40 mmol) 및1-클로로-3-요오도프로판 (24.5 g, 120 mmol)의 용액에 실온에서 테트라플루오로보레이트 (7.37 g, 38 mmol)을 한 부분 첨가하였다. 황색 침전물이 형성되었고 반응 온도는 초기에 약 40-50 oC로 상승한 다음 서서히 실온으로 떨어졌다. 반응 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반한 후 디클로로 메탄 (15 mL)으로 희석하고 Celite® (J.T. Baker, Phillipsberg, NJ, 규조토)로 채워진 소결 깔때기를 통해 여과하여 모든 은 화합물을 제거하였다.
깔때기 중 황색 고체를 디클로로메탄(3 x 12 mL)으로 세척하였다. 침전물이 나타날 때까지 여액을 감압하에 농축시켰다. 생성물을 디에틸 에테르 (100 mL)로 2 시간 동안 분쇄한 다음 여과하여 백색 고체를 수득하였다. 고체를 디에틸에테르 (3 x 12 mL)로 세척하고, 5 분 동안 흡입하에 건조시킨 후, 용기로 옮겨 감압하에 밤새 건조시켜 12 g의 백색 고체를 수득하였다.
[00271]
매스 스펙트럼 (ESI) m/z = 264.2 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.97 (d, J = 7.4 Hz, 4H), 7.81 - 7.66 (m, 6H), 4.36 - 4.27 (m, 2H), 3.76 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.27 (dt, J = 12.9, 6.3 Hz, 2H).
[00272]
단계 B. 테트라히드로퓨란 (150 mL) 중 3- 클로로프로필디페닐술포늄 플루오로보레이트 (13 g, 37.2 mmol)의 슬러리에 디메틸 술폭 시드 (29 mL) 중 칼륨 tert- 부톡시드 (37.2 mol, 4.2 g)의 용액을 실온에서 1 시간에 걸쳐서 첨가하였다. 반응 혼합물은 염기가 첨가될 때 깊은 황색을 띠게된다. [각 첨가 후에 색깔이 빨리 사라지지만, 첨가가 끝나면 색깔은 호박색으로 남았다]. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (80 mL)으로 희석하고, 10 분 동안 교반한 다음 디클로로 메탄/물 (1 : 1, 100 mL)의 혼합물에 부었다. 상을 분리시키고 디클로로메탄상을 수집하고 증발 건조시켰다. 잔류물을 디에틸에테르(1L) 중에서 1 시간 동안 교반한 후 경사분리하였다. 유성 잔류 물을 에탄올/ 디에틸 에테르를 사용하여 결정화시켜 생성물 (4.1g, 13.1mmol, 35 %)을 백색 고체로서 수득하였다.
[00273]
매스 스펙트럼 (ESI) m/z = 315.1 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.99 (d, J = 7.6 Hz, 4H), 7.79 - 7.63 (m, 6H), 4.11 - 3.86 (m, 1H), 1.71 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.44 (d, J = 3.8 Hz, 2H).
[00274]
단계 C. -40 ℃에서 테트라하이드로퓨란 (80 mL) 중 사이클로프로필디페닐술포늄 테트라플루오로보레이트(4 g, 12.74 mmol)의 용액에 칼륨 비스 (트리메틸 실릴) 아미드 (14 mmol, THF 중 1 M, 14 mL)를 첨가하였다. 생성된 황색 용액을 -40 ℃에서 추가 10 분 동안 교반한 후, 4-Boc-피페리돈(12.54 mmol, 2.54 g)을 한 부분으로 첨가하였다. 생성된 용액을 -40 ℃에서 30 분 동안 교반하고, 2 시간에 걸쳐 실온으로 가온시킨 다음, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(60 mL)로 켄칭시킨 다음, 디에틸에테르(100 mL Х 2)로 추출하였다. 합한 에테르 추출물을 건조시키고 감압하에 농축시켜 조생성물 (6.2 g, 26 mmol)을 무색의 액체로서 수득하였다. 디페닐설파이드를 함유하는 조생성물을 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. 매스 스펙트럼 (ESI) m/z = 262 (M+Na).
[00275]
단계 D. 건조된 미정제 t-부틸 10- 옥사-7- 아자스피로 [2.0.5.1] 데칸 -7-카르복실레이트 (6.2 g, 26 mmol)를 무수톨루엔 (60 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 리튬 테트라 플루오로보레이트(122 mg)를 1 로트에 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 80 ℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 약 50 mL의 톨루엔을 감압하에 제거하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 (40 mL)로 켄칭시켰다. 생성물을 디에틸에테르 (3 x 50 mL)로 추출하고, 염수 (2 x 60 mL)로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 증발 건조시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트/헥산 (20:80)으로 실리카겔상에서 플래시 칼럼 크로마토 그래피로 정제하여 tert- 부틸 1- 옥소 -7- 아자 스피로 [3,5] - 노난 -7- 카르 복실 레이트 (2.96 g , 12.4 mmol)을 백색 고체로서 수득하였다.
[00276]
매스 스펙트럼 (ESI) m/z = 262 (M+Na). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.62 - 3.50 (m, 2H), 3.46 - 3.34 (m, 2H), 3.03 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 1.95 - 1.75 (m, 4H), 1.68 - 1.54 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
[00277]
단계 E. 무수 1,2- 디클로로 에탄 (35 mL) 중의 tert-부틸 1-옥소-7-아자스피로[3,5]-노난-7-카르복실레이트 (2.96 g, 12.4 mmol)의 용액에 벤질아민을, 이어서 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(5.3 g, 24.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 다음 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭시키고 생성물을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물(2 x 40 mL) 및 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 생성물을 2 % MeOH/DCM으로 용출시키는 실리카 겔 크로마토 그래피로 정제하여 tert- 부틸 1- (벤질아미노) -7- 아자스피로 [3.5] 노난 -7- 카르복실레이트 (3.48 g, 85 %)를 수득하였다. 매스 스펙트럼 (ESI) m/z = 331.2 (M+H).
[00278]
단계 F. 메탄올(60 mL) 중 tert-부틸 1-(벤질아미노)-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 (2.63 g, 7.96 mmol) 용액에 Pd/C (260 mg)를 한 부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 수소 분위기(풍선)하에 16 시간 동안 교반한 후, 촉매를 Celite® (J.T. Baker, Phillipsberg, NJ, 규조토) - 충진 깔때기를 통해 여과하였다. Celite® 층을 메탄올(3 Х 20 mL)로 세척하였다. 조합된 여액 및 세척액을 농축 건조시켜 황색 오일 (1.9g, 99 %)로서 tert-부틸 1,8-디아자스피로[5.6]데칸-8-카르복실레이트를 수득하였다.
[00279]
매스 스펙트럼 (ESI) m/z = 241 (M+H).
[00280]
단계 G. DMF/DCM (2 mL/8 mL) 중 tert-부틸 1,8-di아자스피로[5.6]데칸-8-카르복실레이트 (600 mg, 2.5 mmol), 벤조산 (458 mg, 3.75 mmol), HOBT (675 mg, 5 mmol), EDCI (955 mg, 5 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(968 g, 7.5 mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서 20 mL의 물을 첨가하고 용액을 DCM (30 mL Х 3)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 NH4Cl 및 염수로 순차 세정하고, Na2SO4상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토 그래피 (40 % PE / EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 1-(벤질아미노)-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 (700 mg, 80%)를 수득하였다.
[00281]
매스 스펙트럼 (ESI) m/z = 367 (M+Na). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.74 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.47 (dt, J = 14.9, 7.2 Hz, 3H), 6.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 16.8, 8.5 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.02 - 2.82 (m, 2H), 2.41 (dd, J = 17.8, 8.7 Hz, 1H), 1.98 - 1.73 (m, 4H), 1.62 (d, J = 20.0 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H).
[00282]
단계 H. MeOH (8 mL) 중 tert-부틸 1-(벤질아미노)-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 (500 mg, 1.45 mmol)의 용액에 HCl / 1,4- 디옥산 4N, 3 mL)을 첨가한 다음, 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시켜 N-(7-아자스피로[3.5]노난-1-일)벤즈아미드를 백색 고체 (340 mg, 95 %)로 수득하였다. 매스 스펙트럼 (ESI) m/z = 245.2 (M+H).
[00283]
단계 I. DMF/CH3CN (1/1 3mL) 중 N-(7-아자스피로[3.5]노난-1-일)벤즈아미드 (80 mg, 0.33 mmol), 1-브로모-2-메틸프로판 (55 mg, 0.44 mmol) 및 K2CO3 (91 mg, 0.66 mmol)의 용액을 60 oC 에서 16 시간 동안 교반하였다. 그리고 10 mL의 물을 첨가하고 그 용액을 EA (20 mL X 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 5 % DCM/MeOH로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(42 mg, 42 %).
[00284]
매스 스펙트럼 (ESI) m/z = 301.3 (M+H). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.95 - 7.80 (m, 2H), 7.65 - 7.43 (m, 3H), 4.36 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.58 - 3.44 (m, 2H), 3.13 - 2.85 (m, 3.5H), 2.78 - 2.68 (m, 0.5H), 2.43 - 2.09 (m, 4H), 2.06 - 1.91 (m, 2H), 1.86 - 1.71 (m, 2H), 1.31 (s, 0.5H), 1.20 (t, J = 7.0 Hz, 0.5H), 1.04 (dd, J = 6.5, 4.6 Hz, 6H).
[00285]
실시예 61 내지 71은 또한 단계 G의 벤조산 및/또는 단계 1의 1-브로모-2-메틸프로판을 지정된 시약으로 대체하여, 실시예 60에 기술된 것과 유사한 절차로 제조하였다.
실시예 61
N-(6-(3,3-디메틸부틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)벤즈아미드
[00286]
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.60 - 7.43 (m, 3H), 4.35 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.85 (s, 2H), 2.55 - 2.28 (m, 5H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.74 - 1.89 (m, 4H), 1.67 - 1.60 (m, 1H), 1.51 - 1.41 (m, 2H), 0.93 (s, 9H). 매스 스펙트럼 (ESI) m/z = 329.3 (M+H).
실시예 62
N-(6-펜에틸-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)벤즈아미드
[00287]
11H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.53 - 7.40 (m, 3H), 7.33 - 7.18 (m, 5H), 6.19 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.53 - 4.33 (m, 1H), 2.81 (s, 4H), 2.62 (d, J = 25.7 Hz, 2H), 2.45 - 1.95 (m, 4H), 1.97 - 1.71 (m, 4H), 1.62 - 1.53 (m, 1H), 1.26 (s, 1H). 매스 스펙트럼 (ESI) m/z = 349.3 (M+H).
실시예 63
N-(7-(2-(tert-부틸아미노)-2-옥소에틸)-7-아자스피로[3.5]노난-1-일)벤즈아미드
[00288]
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.89 - 7.82 (m, 2H), 7.60 - 7.54 (m, 1H), 7.49 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 4.34 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.16 - 2.69 (m, 5H), 2.41 - 2.06 (m, 4H), 1.95 - 1.77 (m, 4H), 1.76 - 1.66 (m, 1H), 1.35 (s, 9H). 매스 스펙트럼 (ESI) m/z = 358.3 (M+H).
실시예 64
3,4-디클로로-N-(7-이소부틸-7-아자스피로[3.5]노난-1-일)벤즈아미드
[00289]
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.10 (d, J = 2.0 Hz, 0.2H), 8.04 (d, J = 2.0 Hz, 0.7H), 7.88 - 7.77 (m, 1H), 7.73 - 7.65 (m, 1H), 4.38 - 4.30 (m, 1H), 3.55 - 3.41 (m, 2H), 3.08 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 3.01 - 2.85 (m, 3H), 2.75 - 2.67 (m, 0.3H), 2.50 - 2.12 (m, 4.7H), 2.01 - 1.92 (m, 2H), 1.86 - 1.74 (m, 2H), 1.09 - 1.00 (m, 6H). 매스 스펙트럼 (ESI) m/z = 369.2 (M+H).
실시예 65
3,4-디클로로-N-(7-(3,3-디메틸부틸)-7-아자스피로[3.5]노난-1-일)벤즈아미드
[00290]
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.01 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.85 (s, 2H), 2.55 - 2.23 (m, 5H), 2.21 - 2.12 (m, 1H), 2.03 - 1.95 (m, 1H), 1.89 - 1.66 (m, 4H), 1.67 - 1.59 (m, 1H), 1.50 - 1.45 (m, 2H), 0.93 (s, 9H). 매스 스펙트럼 (ESI) m/z = 397.2 (M+H).
실시예 66
3,4-디클로로-N-(7-펜에틸-7-아자스피로[3.5]노난-1-일)벤즈아미드
[00291]
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.01 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.33 - 7.14 (m, 5H), 4.32 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.95 - 2.78 (m, 4H), 2.67 - 2.58 (m, 2H), 2.41 (s, 1H), 2.29 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 2.21 - 2.12 (m, 1H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.87 - 1.76 (m, 3H), 1.67 - 1.56 (m, 1H), 1.31 (s, 1H). 매스 스펙트럼 (ESI) m/z = 417.2 (M+H).
실시예 67
N-(7-(2-(tert-부틸아미노)-2-옥소에틸)-7-아자스피로[3.5]노난-1-일)-3,4-디클로로벤즈아미드
[00292]
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.83 - 8.61 (m, 1H), 8.10 - 7.75 (m, 3H), 7.68 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.43 - 4.30 (m, 1H), 3.95 - 3.53 (m, 4H), 3.30 - 2.85 (m, 3H), 2.37 - 2.12 (m, 3H), 2.03 - 1.93 (m, 2H), 1.86 - 1.70 (m, 2H), 1.40 - 1.33 (m, 9H). 매스 스펙트럼 (ESI) m/z = 426.2 (M+H).
실시예 68
3,5-디클로로-N-(7-이소부틸-7-아자스피로[3.5]노난-1-일)벤즈아미드
[00293]
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.81 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.66 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.76 (s, 2H), 2.35 - 2.10 (m, 6H), 1.98 (s, 1H), 1.90 - 1.69 (m, 5H), 1.65 - 1.57 (m, 1H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 6H). 매스 스펙트럼 (ESI) m/z = 369.2 (M+H).
실시예 69
3,5-디클로로-N-(7-(3,3-디메틸부틸)-7-아자스피로[3.5]노난-1-일)벤즈아미드
[00294]
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.81 (s, 2H), 7.66 (s, 1H), 4.31 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.91 (s, 2H), 2.61 - 2.28 (m, 5H), 2.22 - 2.12 (m, 1H), 2.01 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 1.87 - 1.70 (m, 4H), 1.68 - 1.60 (m, 1H), 1.47 (dd, J = 10.2, 6.7 Hz, 2H), 0.94 (s, 9H). 매스 스펙트럼 (ESI) m/z = 397.2 (M+H).
실시예 70
3,5-디클로로-N-(7-펜에틸-7-아자스피로[3.5]노난-1-일)벤즈아미드
[00295]
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.81 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.31 - 7.17 (m, 5H), 4.32 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.94 - 2.80 (m, 4H), 2.70 - 2.60 (m, 2H), 2.42 (s, 1H), 2.37 - 2.26 (m, 2H), 2.18 (dd, J = 20.3, 10.5 Hz, 1H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.81 (dd, J = 21.6, 11.8 Hz, 3H), 1.90 - 1.75 (m, 1H), 1.31 (s, 1H). 매스 스펙트럼 (ESI) m/z = 417.2 (M+H).
실시예 71
N-(7-(2-(tert-부틸아미노)-2-옥소에틸)-7-아자스피로[3.5]노난-1-일)-3,5-디클로로벤즈아미드
[00296]
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.90 - 8.62 (m, 1H), 8.10 - 7.80 (m, 3H), 7.68 (s, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.83 - 3.49 (m, 4H), 2.95 (d, J = 53.1 Hz, 3H), 2.45 - 2.12 (m, 3H), 2.02 - 1.89 (m, 2H), 1.79 (s, 2H), 1.37 (s, 9H). 매스 스펙트럼 (ESI) m/z = 426.2 (M+H).
실시예 72
N-(8-이소부틸-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)벤즈아미드
[00297]
단계 A. 8-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (CAS No. 198133-82-3) 은 시판 중이거나 WO9737992에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 8-아자스피로[4.5]데칸-1-온은 염기의 존재하에 (Boc)2O 로 처리하여 tert-부틸 1-옥소-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트를 수득할 수 있다.
[00298]
단계 B. tert-부틸 1-옥소-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트는 실시예 58 단계 E에 기술된 것과 유사한 절차에 의해 tert-부틸 1-(벤질아미노)-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트로 변환될 수 있다.
[00299]
단계 C. tert-부틸 1-(벤질아미노)-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트는 실시예 58 단계 F에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 tert-부틸 1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트로 변환될 수 있다.
[00300]
단계 D. tert-부틸 1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트는 실시예 58 단계 G에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 tert-부틸 1-벤즈아미도-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트로 변환될 수 있다.
[00301]
단계 E. tert-부틸 1-벤즈아미도-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트는 실시예 58 단계 H에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 N-(8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)벤즈아미드로 변환될 수 있다.
[00302]
단계 F. N-(8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)벤즈아미드는 실시예 16 단계 I에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 N-(8-이소부틸-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)벤즈아미드로 변환될 수 있다.
[00303]
실시예 73 내지 86은 또한 단계 D의 벤조일클로라이드 및/또는 단계 F의 1-브로모-2-메틸프로판을 지정된 시약으로 대체하여 실시예 70에 기재된 것과 유사한 절차로 제조할 수 있다.
실시예 87
N-((6-(2-(tert-부틸아미노)-2-옥소에틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)메틸)-3,5-디클로로벤즈아미드
[00304]
단계 A. THF (20 mL) 중의 6-벤질 1-에틸 6-아자스피로[2.5]옥탄-1,6-디카르복실레이트 (1.5 g , 4.8 mmol; 실시예 1, 단계 B) 용액에 LiBH4 (1.1 g, 48 mmol)를 0 °C에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 1N HCl을 첨가하여 0 ℃에서 반응을 켄칭시켰다. 유기층을 분리하고, 수성층을 EA (30 mL Х 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 건조시키고 농축시켜 조생성물을 황색 오일로서 수득하고,이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. 매스 스펙트럼 (ESI) m/z = 276 (M+H).
[00305]
단계 B. DCM (20 mL) 중 단계 A로부터의 생성물 (1.5 g, 5.5 mmol)의 용액에 0 ℃에서 DMP (2.8 g, 6.6 mmol)를 첨가한 후, 실온으로 가온시키고 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (80 mL)으로 희석하고, 1M 수성 Na2S2O3 용액(30 mL), 포화 수성 NaHCO3 용액 (30 m) 및 염수(30 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켜 조생성물 벤질 1-formyl-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카르복실레이트 (1.5g)을 황색 오일로서 수득하였다. 매스 스펙트럼 (ESI) m/z = 274 (M+H).
[00306]
단계 C. THF (25 mL) 중 단계 B로부터의 생성물 (1.6 g, 5.9 mmol) 및 2-메틸프로판-2-술핀 아미드(860 mg, 7.1 mmol)의 용액에 Ti(OEt)4 (2g, 8.9 mmol)을 0 ℃에서 적가하였다. 혼합물을 16 시간 동안 환류시켰다. 이어서, 용매를 제거하여 조생성물 벤질 1-(((tert-부틸술피닐)-l4-아자닐리덴)메틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카르복실레이트를 수득하고 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. 매스 스펙트럼 (ESI) m/z = 377.
[00307]
단계 D. THF (10 mL) 중 벤질 1-(((tert-부틸술피닐)-l4-아자닐리덴)메틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카르복실레이트 (1.1g, 3 mmol) 용액에 NaBH4 (2.2 g, 5.9 mmol)를 0 °C에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, EA (50 mL)로 희석시키고, 포화 수성 NH4Cl 용액(20 mL), 포화 수성 NaHCO3 용액(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피 (헥산: EtOAc 3:1 내지 1:1)로 정제하여 벤질 1-(((tert-부틸술피닐)아미노)메틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카르복실레이트 (2g, 88% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. 매스 스펙트럼 (ESI) m/z =379 (M+H).
[00308]
단계 E. DCM (20 mL) 중 벤질 1-(((tert-부틸술피닐)아미노)메틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카르복실레이트 (2 g, 5.3 mmol)의 교반된 용액에 3M HCl (10mL)을 0 oC에서 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시켜 벤질 1-(아미노메틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카르복실레이트 (1.4 g, 96%)를 백색 고체로서 수득하였다. 매스 스펙트럼 (ESI) m/z = 275 (M+H).
[00309]
단계 F. DCM (15 mL) 중 벤질 1-(아미노메틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카르복실레이트 (930mg, 3 mmol)의 교반된 용액에 EDCI (864 mg, 1.5 mmol) , HOBT (486 mg, 3.6 mmol), DIPEA (1.2 g, 9 mmol) 및 3,5-디클로로벤조산 (688mg, 3.6 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반한 후, DCM (30 mL)으로 희석시키고, 염수 (30 mL)로 세척하고 DCM (30 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 추출물을 감압하에 농축시켰다. 조잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (헥산: EtOAc 3:1 내지 1:1)로 정제하여 벤질 1-((3,5-디클로로벤즈아미도)메틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카르복실레이트 (1g, 73% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. 매스 스펙트럼 (ESI) m/z = 447 (M+H).
[00310]
단계 G. AcOH (10 mL) 중 벤질 1-((3,5-디클로로벤즈아미도)메틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카르복실레이트 (900mg, 3 mmol)의 교반된 용액에 AcOH 중 HBr (33 %, 4 mL)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석하고 포화 수성 NaHCO3용액(30 mL)으로 세척하고, 에틸 아세테이트(2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조생성물 N-((6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)메틸)-3,5-디클로로벤즈아미드 (0.45g, 48% 수율)를 수득하고 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. 매스 스펙트럼 (ESI) m/z =313 (M+H).
[00311]
단계 H. DMF/MeCN (1/1, 3mL) 중 N-((6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)메틸)-3,5-디클로로벤즈아미드 (120mg, 0.39mmol), 2-브로모-N-tert-부틸아세트아미드 (67 mg, 0.34 mmol) 및 K2CO3 (210mg, 1.54mmol)의 용액을 60 oC에서 16시간 동안 교반하였다. 10 mL의 물을 첨가하고 용액을 EA (20 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 5% DCM/MeOH로 용출하면서 실리카 겔 크로마토그레피로 정제하여 N-((6-(2-(tert-부틸아미노)-2-옥소에틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)메틸)-3,5-디클로로벤즈아미드를 백색 고체로서 수득하였다.
[00312]
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.81 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.65 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 14.0, 7.7 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 2.91 (s, 2H), 2.61 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.51 (s, 2H), 1.82 - 1.75 (m, 1H), 1.63 (s, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.05 (td, J = 13.0, 7.7 Hz, 1H), 0.59 (dd, J = 8.5, 4.6 Hz, 1H), 0.30 (t, J = 4.9 Hz, 1H). 매스 스펙트럼 (ESI) m/z = 426 (M+H).
[00313]
실시예 88 및 89는 또한 단계 H의 2-브로모-N-tert-부틸아세트아미드를 지정된 시약으로 대체하여, 실시예 87에 기술된 것과 유사한 절차로 제조할 수 있다.
실시예 88
3,5-디클로로-N-((6-(3,3-디메틸부틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)메틸)벤즈아미드
[00314]
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.81 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.66 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 14.1, 8.0 Hz, 1H), 3.41 - 3.34 (m, 1H), 2.86 (s, 2H), 2.76 (s, 2H), 2.73 - 2.62 (m, 2H), 1.86 (s, 1H), 1.68 (s, 2H), 1.58 - 1.48 (m, 2H), 1.41 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 1.22 - 1.05 (m, 1H), 0.96 (s, 9H), 0.66 (dd, J = 8.6, 4.7 Hz, 1H), 0.36 (t, J = 5.0 Hz, 1H). 매스 스펙트럼 (ESI) m/z = 397 (M+1).
실시예 89
3,5-디클로로-N-((6-펜에틸-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)메틸)벤즈아미드
[00315]
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.81 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 7.25 - 7.18 (m, 3H), 3.48 (dd, J = 14.1, 7.9 Hz, 2H), 2.86 - 2.66 (m, 8H), 1.85 (s, 1H), 1.66 (s, 2H), 1.50 - 1.35 (m, 1H), 1.17 - 1.06 (m, 1H), 0.65 (dd, J = 8.6, 4.7 Hz, 1H), 0.35 (t, J = 4.9 Hz, 1H). 매스 스펙트럼 (ESI) m/z = 417 (M+1).
실시예 90
N-((6-(2-(tert-부틸아미노)-2-옥소에틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)메틸)-3,5-디클로로벤즈아미드
[00316]
단계 A. DCM/DMF (12 mL / 3 mL ) 중 6-(벤질옥시카르보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-카르복실산 (1 g, 3.46 mmol; 실시예 1, 단계 C), 3,5-디클로로벤젠아민(1.1 g, 6.92 mmol), HATU (2.6 g, 6.92 mmol), 및 DIEA (1.8 g, 13.8 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 20 mL의 물을 첨가하고 용액을 DCM (30 mL x 3)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 10:1)로 정제하여 벤질 1-((3,5-디클로로페닐)카르바모일)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카르복실레이트 (1.4 g, 93%)를 황색 오일로서 수득하였다. 매스 스펙트럼 (ESI) m/z = 434 (M+H).
[00317]
단계 B. AcOH (10 mL) 중 벤질 1-((3,5-디클로로페닐)카르보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카르복실레이트 (700 mg, 1.62 mmol) 용액에 AcOH (33%, 4 mL) 중 HBr을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 용매를 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3 용액 (30 mL)으로 세척하고, 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 조생성물 N-(3,5-디클로로페닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드 (400 mg, 80% 수율)을 수득하고 이를 어떠한 정제도 없이 다음 단계에서 사용하였다. 매스 스펙트럼 (ESI) m/z = 299 (M+H).
[00318]
단계 C. DMF/MeCN (1/1, 3mL) 중 N-(3,5-디클로로페닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드 (100 mg, 0.2 mmol), 2-브로모-N-tert-부틸아세트아미드 (80 mg, 0.41 mmol) 및 K2CO3 (188 mg, 1.36 mmol) 용액을 60 oC에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고 용액을 EA (30 mL Х 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 5 % DCM/MeOH로 용출하면서 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 6-(2-(tert-부틸아미노)-2-옥소에틸)-N-(3,5-디클로로페닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드를 백색 고체(20 mg, 12%)로서 수득하였다.
[00319]
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.66 (s, 2H), 7.15 (s, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.71 - 3.49 (m, 2H), 3.28 - 3.15 (m, 1H), 3.12 - 2.75 (m, 1H), 2.47 - 2.28 (m, 1H), 2.21 - 2.05 (m, 2H), 1.89 (s, 1H), 1.45 - 1.30 (m, 11H), 1.13 (s, 1H). 매스 스펙트럼 (ESI) m/z = 412 (M+H).
[00320]
실시예 91 및 92는 또한 단계 C의2-브로모-N-tert-부틸아세트아미드를 지정된 시약으로 대체하여, 실시예 90에 기술된 것과 유사한 절차로 제조할 수 있다.
실시예 91
N-(3,5-디클로로페닐)-6-(3,3-디메틸부틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드
[00321]
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.65 (s, 2H), 7.17 - 7.13 (m, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.18 - 3.09 (m, 2H), 2.95 - 2.63 (m, 1H), 2.40 - 2.05 (m, 3H), 1.95 - 1.89 (m, 1H), 1.75 - 1.62 (m, 2H), 1.51 - 1.28 (m, 2H), 1.13 (dd, J = 7.7, 4.6 Hz, 1H), 1.01 (s, 10H). 매스 스펙트럼 (ESI) m/z = 383 (M+1).
실시예 92
N-(3,5-디클로로페닐)-6-펜에틸-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드
[00322]
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.66 (s, 2H), 7.38 - 7.26 (m, 5H), 7.15 (dd, J = 2.2, 1.4 Hz, 1H), 3.77 - 3.37 (m, 5H), 3.28 - 2.93 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 1.89 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 1.34 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 1.14 (dd, J = 8.0, 4.6 Hz, 1H). 매스 스펙트럼 (ESI) m/z = 403 (M+1).
실시예 93
6-(2-(tert-부틸아미노)-2-옥소에틸)-N-(3,5-디클로로페닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드
[00323]
단계 A. 무수 THF (10 mL) 중 벤질 1-((3,5-디클로로페닐)카르보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카르복실레이트 (500 mg, 1.23 mmol; 실시예 90, 단계 A)의 교반된 용액에 0 ℃에서 BH3-THF 복합체의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 가스 발생이 멈출 때까지 포화 수성 NH4Cl 용액(20 mL)을 첨가하여 켄칭시키고, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축시켜 벤질 1-(((3,5-디클로로페닐)아미노)메틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카르복실레이트를 무색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. 매스 스펙트럼 (ESI) m/z = 419 (M+H).
[00324]
단계 B. 실시예 90, 단계 B에 기술된 것과 같이 벤질 1-(((3,5-디클로로페닐)아미노)메틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카르복실레이트로부터 N-((6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)메틸)-3,5-디클로로아닐린을 제조하고 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. 매스 스펙트럼 (ESI) m/z =285 (M+H).
[00325]
단계 C. 실시예 90, 단계 C에 기술된 것과 같이 N-((6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)메틸)-3,5-디클로로아닐린을 2-브로모-N-tert-부틸아세트아미드로 알킬화하였다. 생성물을 5% DCM/MeOH로 용출하면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 6-(2-(tert-부틸아미노)-2-옥소에틸)-N-(3,5-디클로로페닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드를 황색 고체(30 mg, 22%)로서 수득하였다.
[00326]
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.01 (d, J = 20.8 Hz, 3H), 3.87 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 3.69 - 3.50 (m, 2H), 3.32 - 3.26 (m, 3H), 3.17 (dd, J = 12.6, 9.9 Hz, 2H), 2.39 - 2.09 (m, 2H), 1.75 (d, J = 14.7 Hz, 0.5H), 1.60 - 1.51 (m, 0.5H), 1.47 - 1.32 (m, 8.5H), 1.22 (dd, J = 15.2, 9.2 Hz, 1.2H), 0.85 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 0.60 - 0.50 (m, 1H). 매스 스펙트럼 (ESI) m/z = 398 (M+H).
[00327]
실시예 94 및 95는 또한 실시예 93에 기술된 것과 유사한 절차로 단계 C의 2-브로모-N-tert-부틸아세트아미드를 지정된 시약으로 대체하여 제조할 수 있다.
실시예 94
N-(3,5-디클로로페닐)-6-(3,3-디메틸부틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드
[00328]
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.44 - 7.13 (m, 3H), 3.70 - 3.55 (m, 2H), 3.44 - 3.35 (m, 1H), 3.23 - 3.17 (m, 2H), 3.14 - 3.03 (m, 1.5H), 2.69 (s, 2.5H), 2.34 - 2.08 (m, 2H), 1.71 - 1.66 (m, 1.5H), 1.54 (dd, J = 14.5, 2.5 Hz, 0.5H), 1.37 - 1.30 (m, 0.5H), 1.28 - 1.17 (m, 1.5H), 1.08 - 0.95 (m, 9H), 0.93 - 0.84 (m, 1H), 0.59 (dt, J = 8.6, 5.0 Hz, 1H). 매스 스펙트럼 (ESI) m/z = 369 (M+1).
실시예 95
N-(3,5-디클로로페닐)-6-펜에틸-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드
[00329]
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.43 - 7.24 (m, 5H), 6.93 - 6.76 (m, 3H), 3.67 (dt, J = 11.1, 10.0 Hz, 2H), 3.40 (ddd, J = 13.1, 8.4, 4.3 Hz, 2H), 3.31 - 3.08 (m, 6H), 2.37 - 2.13 (m, 2H), 1.75 (dd, J = 15.4, 2.2 Hz, 0.5H), 1.58 (dd, J = 14.5, 2.4 Hz, 0.5H), 1.40 - 1.30 (m, 0.5H), 1.28 - 1.15 (m, 1.5H), 0.88 - 0.79 (m, 1H), 0.56 - 0.50 (m, 1H). 매스 스펙트럼 (ESI) m/z = 389 (M+1).
실시예 96
N-((1-(2-(tert-부틸아미노)-2-옥소에틸)피페리딘-4-일)메틸)벤즈아미드
[00330]
단계 A. 아세토니트릴(30 mL) 중 4-시아노피페리딘 (1 g, 9.1 mmol), N-tert-부틸-2-클로로아세트아미드(1.35 g, 9.1 mmol), 및 탄산 칼륨(2.5 g, 18.2 mmol)의 혼합물을 아르곤하에 9 시간 동안 가열 환류시켰다. 생성된 혼합물을 냉각시키고 탄산 칼륨 층을 통해 여과시켰다. 여액을 농축시키고 에틸에테르로부터 결정화시켜 N-tert-부틸-2-(4-시아노피페리딘-1-일)아세트아미드 (1.82 g, 90 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
[00331]
단계 B. N-tert-부틸-2-(4-시아노피페리딘-1-일)아세트아미드 (실시예 43, 단계 A) (0.7 g, 3.1 mmol) 및MeOH (20 mL)의 냉각된 용액에, 코발트(II) 클로라이드 헥사하이드레이트(0.37 g, 1.6 mmol)을 첨가한 후 나트륨 보로하이드라이드(0.53 g, 14.1 mmol)을 첨가하였다. 25 ℃에서 15시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 5 % 수성 수산화 암모늄 25 mL로 희석하고, 디클로로 메탄으로 3 회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4- 상에서 건조시키고, 농축시켜 2-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-N-(tert-부틸)아세트아미드 (0.65 g, 90% 수율)을 조생성물로 수득하고 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
[00332]
단계 C. 아르곤 하의 새로 증류된 디클로로 메탄 중 2-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-N-(tert-부틸)아세트아미드의 0.20 g (0.88 mmol)의 냉각된 용액에 피리딘(1.3 mmol)을 첨가한 후 0.12 g (0.88 mmol) 의 벤조일 클로라이드를 첨가하였다. 반응물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하고, 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 20 mL의 중탄산 나트륨 수용액으로 희석시키고, DCM으로 3 회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (무수 Na2SO4), 농축시키고, 용리액으로서 디클로로 메탄 및 MeOH (10 : 1)의 혼합물을 사용하여 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 N-((1-(2-(tert-부틸아미노)-2-옥소에틸)피페리딘-4-일)메틸)벤즈아미드 (0.15g, 51% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
[00333]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) = 7.77 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.49 (t, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.1 (s, 1H), 6.38 (br. s., 1H), 3.37 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.79 - 2.90 (m, 6H), 2.12 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 1.77 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.55-1.67 (m, 1H), 1.36 (s, 9H). MS (ESI) m/z = 354 (M+Na) +.
[00334]
실시예 97 내지 106은 또한 단계 A의 N-tert-부틸-2-클로로아세트아미드 및/또는 단계 C의 벤조일 클로라이드를 지정된 시약으로 대체하여 실시예 96에 기술된 것과 유사한 절차로 제조할 수 있다.
실시예 97
5-클로로-N-((1-(2-시클로프로필에틸)피페리딘-4-일)메틸)티오펜-2-카복사마이드
[00335] 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ=7.15(d, J=3.9Hz, 1H), 7.07(d, J=3.9Hz, 1H), 3.54-3.66(m, 2H), 3.29-3.66(m, 2H), 2.84-3.03(m, 2H), 1.46-1.85(m, 9H), 0.81-0.93(m, 1H), 0.44-0.53(m, 2H), 0.04-0.10(m, 2H). MS(ESI)m/z=327.1.
실시예 98
N-((1-(2-(tert-부틸아미노)-2-옥소에틸)피페리딘-4-일)메틸)-5-클로로티오펜-2-카복사마이드
[00336] 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ=7.26(d, J=3.5Hz, 1H), 7.05(br.s., 1H), 6.91(d, J=3.9Hz, 1H), 5.94(br.s., 1H), 3.34(t, J=6.4Hz, 2H), 2.88(s, 2H), 2.84(s, 2H), 2.14(m, 2H), 1.76(m, 2H), 1.6(m, 3H), 1.36(s, 9H). MS(ESI)m/z=393.9(M+Na)+.
실시예 99
N-((1-(2-(tert-부틸아미노)-2-옥소에틸)피페리딘-4-일)메틸)-3-(3-클로로페닐)프로판아마이드
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.15-7.23(m, 3H), 7.05-7.14(m, 1H), 5.55(s, 1H), 3.25(s, 1H), 3.1(t, 2H), 2.95(t, 2H), 2.85(s, 2H), 2.8(s, 2H), 2.46(t, J=7.4Hz, 2H), 2.05-2.12(m, 3H), 1.5-1.6(m, 4H), 1.36(s, 9H). MS(ESI)m/z=416.1(M+Na)+.
실시예 100
N-((1-(2-(시클로헥실아미노)-2-옥소에틸)피페리딘-4-일)메틸)벤즈아마이드
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.77(d, J=7.4Hz, 2H), 7.49(t, 1H), 7.45(t, 2H), 6.19(br.s., 1H), 3.8(br.s., 1H), 3.41(t, J=6.4Hz, 2H), 2.98(br.s., 2H), 2.89(br.s., 2H), 1.77-1.97(m, 4H), 1.53-1.75(m, 6H), 1.16-1.48(m, 8H). MS(ESI)m/z=380.4(M+Na)+.
실시예 101
N-((1-(2-옥소-2-(페닐아미노)에틸)피페리딘-4-일)메틸)벤즈아마이드
[00339] 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.76-7.81(m, 2H), 7.59(d, J=7.4Hz, 2H), 7.50-7.55(m, 1H), 7.43-7.48(m, 2H), 7.32-7.37(m, 2H), 7.12(t, J=7.4Hz, 1H), 6.24(br.s., 1H), 3.43(t, J=6.4Hz, 2H), 3.15(br.s., 2H), 2.98(br.s., 2H), 2.30(br.s., 2H), 1.85(d, J=12.9Hz, 2H), 1.71(br.s., 1H), 1.45(d, J=8.2Hz, 2H). MS(ESI)m/z=373.9(M+Na)+.
실시예 102
4-하이드록시-N-((1-(2-옥소-2-(페닐아미노)에틸)피페리딘-4-일)메틸)벤즈아마이드
[00340] 1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 9.17(br.s., 1H), δppm 7.68(d, J=8.59Hz, 2H), 7.57(d, J=7.42Hz, 2H), 7.35(d, J=7.42Hz, 2H), 7.09-7.15(m, 1H), 6.88(d, J=8.59Hz, 2H), 6.17(d, J=5.86Hz, 1H), 3.39(t, J=6.44Hz, 1H), 3.11(s, 2H), δppm 2.93(d, J=11.33Hz, 2H), 2.25(t, J=10.74Hz, 2H), 1.81(d, J=11.33Hz, 2H), 1.67(d, J=7.03Hz, 2H), 1.37-1.43(m, 2H); MS(ESI)m/z=368.4(M+H)+.
실시예 103
N-((1-(2-(tert-부틸아미노)-2-옥소에틸)피페리딘-4-일)메틸)-2-플루오로벤즈아마이드
[00341] 1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 8.02(dt, J=1.95, 7.62Hz, 2H), 7.52-7.59(m, 2H), 7.23(t, J=7.42Hz, 2H), 7.16(dd, J=8.98, 10.54Hz, 2H), 7.03-7.09(m, 1H), 3.06(s, 2H), 2.82(d, J=3.91Hz, 2H), 2.64-2.72(m, 1H), 2.52(br.s., 2H), 1.99-2.07(m, 3H), 1.93(dt, J=4.10, 8.69Hz, 3H), 1.36(s, 9H). 13C NMR(100MHz, CDCl3)δppm ppm 168.83, 163.84, 161.25, 135.16, 135.07, 132.81, 124.19, 121.28, 117.28, 117.06, 61.94, 51.61, 51.07, 28.79, 28.74, 25.60; MS(ESI)m/z=350.2(M+H)+.
실시예 104
N-((1-(2-(tert-부틸아미노)-2-옥소에틸)피페리딘-4-일)메틸)-3,5-다이메톡시벤즈아마이드
[00342] 1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 7.24(d, J=1.95Hz, 1H), 6.92(d, J=2.34Hz, 1H), 6.58-6.69(m, 1H), 3.81-3.87(m, 2H), 3.75(s, 1H), 2.93(s, 1H), 2.74(d, J=4.30Hz, 1H), 2.63(d, J=10.15Hz, 1H), 2.53(s, 1H), 2.40(br.s., 1H), 1.94-2.02(m, 1H), 1.78-1.94(m, 1H), 1.25-1.40(m, 9H); MS(ESI)m/z=393.6(M+2H)+.
실시예 105
N-((1-(2-옥소-2-(페닐아미노)에틸)피페리딘-4-일)메틸)피라진-2-카복사마이드
[00343] 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ9.42(s, 1H), 9.15(br.s., 1H), 8.77(d, J=2.34Hz, 1H), 8.53(s, 1H), 7.87-7.98(m, 1H), 7.56(d, J=7.81Hz, 2H), 7.33(t, J=7.81Hz, 2H), 7.11(t, J=7.42Hz, 1H), 3.44(t, J=6.64Hz, 1H), 3.11(s, 2H), 2.95(d, J=11.33Hz, 2H), 2.17-2.33(m, 2H), 1.84(d, J=12.50Hz, 2H), 1.69(ddd, J=3.91, 7.42, 14.84Hz, 2H), 1.38-1.48(m, 2H). 13C NMR(100MHz, CDCl3)δppm ppm 168.74, 163.26, 147.50, 144.62, 142.63, 137.71, 129.17, 124.31, 119.55, 62.44, 53.95, 44.85, 35.92, 30.47, 29.84. MS(ESI), m/z=354.3(M+H)+.
실시예 106
2-(4-(((2-옥소-2-(1H-피롤-2-일)에틸)아미노)메틸)피페리딘-1-일)-N-페닐아세트아마이드
[00344] 1H-NMR(400MHz, CDCl3)δppm 1.13-1.47(m, 2H), 1.62(br.s, 1H, NH), 1.84(d, J=11.72Hz, 2H), 2.23(t, J=10.74Hz, 2H), 2.38(s, 1H), 2.64(d, J=6.64Hz, 2H), 2.90(d, J=11.33Hz, 2H), 3.18(s, 2H), 3.89(s, 2H), 6.27(dd, J=1.00Hz, 1H), 6.93(d, J=3.51Hz, 1H), 7.06(br.s., 1H) 7.10(t, J=7.42Hz, 1H), 7.33(t, J=1.00Hz, 2H), 7.53(d, J=1.00Hz, 2H), 9.19(br.s., 1H, NH), 9.96(br.s., 1H, NH). 13C-NMR(100MHz, CDCl3)δppm ppm 31.04(2C), 35.98, 54.31(2C), 55.00, 55.88, 62.59, 111.03, 116.03, 119.61(2C), 124.31, 124.89, 129.21(2C), 130.62, 137.85, 169.07, 188.59. MS(ESI)m/z=355.4(M+H)+, 377.5(M+Na)+.
실시예 107
N-((1-(2-(tet-부틸아미노)-2-옥소에틸)-4-메틸피페리딘-4-일)메틸)벤즈아마이드
[00345] 단계 A. 4-시아노피페리딘 0.5g(4.54mmol)의 용액을 25mL의 무수 THF에 용해시키고 -78℃로 냉각시켰다. LDA(20mL에서 0.227M, 4.54mmol)를 아르곤하에 -78℃에서 30분에 걸쳐 상기 용액에 천천히 첨가하였다. 담갈색 용액이 수득되었다. -78℃에서 2시간 동안 교반을 계속하고 온도를 -78℃로 유지하면서 요오도메탄(0.64g, 4.54mmol)을 반응물에 적상 첨가하였다. 용액을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고, -78℃에서 5mL의 포화 NH4Cl 용액으로 희석시키고 실온으로 가온시켰다. 유기층을 제거하고 수성층을 다이클로로메탄으로 3회(각각 100mL) 추출하였다. 결합된 유기층을 염수(100mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시키고 용리제로서 CH2Cl2 및 MeOH의 구배 혼합물을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-메틸피페리딘-4-카보니트릴, 352mg을 백색 고체로서 수득하였다(62% 수율).
[00346] 단계 B. 무수 CH3CN(8mL) 중의 4-메틸피페리딘-4-카보나이트릴(0.19g, 1.50mmol)의 용액에, 2-클로로-N-(1,1-다이메틸에틸)아세트아마이드(0.22g, 1.50mmol) 및 무수 K2CO3(0.41g, 3.0mmol)를 첨가하고 85℃에서 8시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 여과하고 증발시켜 황색 오일을 수득하고, 이를 용리제로서 EtOAc 및 헥세인(5:1)의 혼합물을 사용하여 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-(tert-부틸)-2-(4-시아노-4-메틸피페리딘-1-일)아세트아마이드, 0.35g을 수득하였다(97% 수율).
[00347] 단계 C. 메탄올 8mL 중의 N-(tert-부틸)-2-(4-시아노-4-메틸피페리딘-1-일)아세트아마이드(0.23g, 1.06mmol)의 용액에, CoCl2.6H2O(0.13g, 0.53mmol)를 첨가하고 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 수소화붕소 나트륨(0.18g, 4.77mmol)을 30분에 걸쳐 여러 번 나누어 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 15mL의 저온 포화 NH4Cl 및 15mL의 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 결합된 유기층을 염수(10mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켜, 2-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-N-(tert-부틸)아세트아마이드 0.19g을, 밝은 황색 오일로서, 수득하였다(74% 수율).
[00348] 단계 D. 새롭게 증류된 다이클로로메탄(7.5mL) 중의 2-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-N-(tert-부틸)아세트아마이드(0.15g, 0.625mmol) 용액에 무수 피리딘(81μL, 0.625mmol)을 첨가하고 생성된 용액을 0℃에서 교반하였다. 이 혼합물에 벤조일 클로라이드(88mg, 0.625mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄과 물 사이에서 분배시키고 NaHCO3를 사용하여 pH 8로 염기화시켰다. 유기층을 제거하고 수성층을 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 결합된 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시키고, 그리고 용리액으로서 CH2Cl2 및 MeOH의 구배 혼합물을 사용하여 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 0.15g(70% 수율)의 N-(1-(2-(tert-부틸아미노)-2-옥소에틸)-4-메틸피페리딘-4-일)메틸)벤즈아마이드를, 백색 고체로서, 수득하였다.
[00349] 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.77(d, J=7.4Hz, 2H), 7.5(t, 1H), 7.45(t, 2H), 6.98-7.12(br.s., 1H) 6.19(br.s., 1H), 3.39(d, J=6.3Hz, 2H), 2.9(s, 2H), 2.61(m, 2H), 2.43(m, 2H), 1.58(m, 2H), 1.39-1.48(m, 3H), 1.28-1.37(s, 11H). MS(ESI)m/z=368(M+Na)+.
실시예 108
N-((1-(2-(tert-부틸아미노)-2-옥소에틸)-4-메틸피페리딘-4-일)메틸)-3-메톡시벤즈아마이드
[00350] 증류된 다이클로로메탄(10mL) 중 2-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-N-(tert-부틸)아세트아마이드(실시예 54, 단계 C; 0.19g, 0.78mmol)의 용액에 무수 피리딘(130㎕, 1.558mmol)을 첨가하고 0℃에서 교반하였다. 여기에 3-메톡시벤조일 클로라이드(0.13g, 0.78mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄과 물 사이에 분배시키고 NaHCO3를 사용하여 pH 8로 염기화시켰다. 유기층을 제거하고 수성층을 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 결합된 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시키고, 용리제로서 CH2Cl2 및 MeOH의 구배 혼합물을 사용하여 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.23g을 백색 고체로서, 수득하였다(78% 수율).
[00351] 1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 1.01(s, 3H), 1.29-1.37(m, 10H), 1.52-1.63(m, 4H), 2.40(t, J=10.54Hz, 2H) 2.61(m, 2H), 2.89(s, 2H), 3.37(d, J=6.64Hz, 2H) 3.86(s, 3H), 6.15(br.s., 1NH), 7.01-7.07(m, 2H), 7.30-7.39(m, 2H). MS(ESI)m/z=376.3(M+H)+.
실시예 109
(4-((2-플루오로벤즈아미도)메틸)-1-(2-옥소-2-(페닐아미노)에틸)피페리딘-4-일)메틸벤조에이트
[00352] 단계 A. 아르곤하에 25mL의 증류된 다이클로로메탄 중 피페리딘-4-카보나이트릴(0.5g, 4.54mmol)의 용액에, 증류된 트라이에틸아민(1.3mL, 9.08mmol)을 첨가하였다. 교반하면서, 용액을 0℃로 냉각시키고 다이-tert-부틸 다이카보네이트(1.19g, 5.4mmol)를 15분에 걸쳐 여러 번 첨가하였다(버블링이 관찰됨). 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시키고 잔류물을 용리제로서 CH2Cl2 및 MeOH(30:1)의 혼합물을 사용하여 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 4-시아노피페리딘-카복실레이트, 0.95g을 무색의 걸쭉한 오일로서 수득하였고(100% 수율), 이는 정체시에 고형화된다.
[00353] 단계 B. tert-부틸 4-시아노피페리딘-1-카복실레이트 0.95g(4.54mmol)의 용액을 25mL의 무수 THF에 용해시키고 -78℃로 냉각시켰다. 아르곤하에 -78℃에서 LDA(20mL에서 0.23M, 4.54mmol)를 30분에 걸쳐 천천히 반응물에 첨가하였다. 담갈색 용액이 수득되었다. -78℃에서 2시간 동안 교반하고, 새롭게 증류된 THF 25mL 중의 파라포름알데히드(0.16g, 5.4mmol)의 용액을 온도를 -78℃로 유지하면서 반응 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에서 15시간 동안 교반하면서 실온에 도달시켰다. 반응 혼합물을 100mL의 물로 희석하고, 포화 NaCl(50mL)을 첨가하고, 그리고 DCM으로 3회(각각 250 mL) 추출하였다. 결합된 유기층을 염수(100mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시키고, 용리제로서 핵세인 및 에틸 아세테이트의 구배 혼합물을 사용하여 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피시켜 tert-부틸 4-시아노-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트, 0.78g을 백색 고체로서 수득하였다(72% 수율).
[00354] 단계 C. DCM(8mL) 중 tert-부틸 4-시아노-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트(0.49g, 2.0mmol)의 용액에, 피리딘(0.24mL, 3.03mmol)을 첨가하고 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 이 혼합물에, 벤조일 클로라이드(0.25mL, 2.0mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄과 물 사이에 분배시키고, NaHCO3를 사용하여 pH 8로 염기화시켰다. 유기층을 분리하고, 그리고 수성층을 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 결합된 유기층을 염수(10mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시키고, 그리고 CH2Cl2 및 MeOH(30:1)의 혼합물을 사용하여 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 0.21g의 tert-부틸 4-((벤조일옥시)메틸)-4-시아노피페리딘-1-카복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다(86% 수율).
[00355] 단계 D. 10% 트라이플루오로아세트산(TFA)을 함유하는 2mL 다이클로로메탄 중 4-((벤조일옥시)메틸)-4-시아노피페리딘-1-카복실레이트(1.12mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류 고형분을 고진공하에 유지시켜 0.27g의 (4-시아노피페리딘-4-일)메틸 벤조에이트를 황색 고체로서 수득하였다(> 95% 수율).
[00356] 단계 E. 무수 CH3CN의 (4-시아노피페리딘-4-일)메틸 벤조에이트(0.10g, 0.41mmol) 용액에, N-(클로로메틸)-벤즈아마이드(57mg, 0.41mmol) 및 무수 K2CO3(0.17g, 1.23mmol)을 첨가하고 85℃에서 12시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 여과하고 증발시켜 황색 오일을 수득하고 이를 용리액으로서 CH2Cl2 및 MeOH(30:1)의 혼합물을 사용하여 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (4-시아노-1-(2-옥소-2-(페닐아미노)에틸)피페리딘-4-일)메틸 벤조에이트, 0.15g을 수득하였다(97% 수율).
[00357] 단계 F. 메탄올 5mL 중의 (4-시아노-1-(2-옥소-2-(페닐아미노)에틸)피페리딘-4-일)메틸 벤조에이트(0.16g, 0.42mmol) 용액에, CoCl2.6H2O(51mg, 0.21mmol)를 첨가하고 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 수소화 붕소나트륨(86mg, 2.27mmol)을 30분에 걸쳐 여러 번 나누어 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 15mL의 저온 포화 NH4Cl, 15mL의 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 결합한 유기층을 염수(10mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 그리고 농축시켜 0.13g(78% 수율)의 (4-(아미노메틸)-1-(2-옥소-2-(페닐아미노)에틸)피페리딘-4-일)메틸 벤조에이트를, 백색 고체로서, 수득하였다.
[00358] 단계 G. 다이클로로메탄(5㎖) 중 (4-(아미노메틸)-1-(2-옥소-2-(페닐아미노)에틸)피페리딘-4-일)메틸벤조에이트(50mg, 0.13mmol)의 용액에 무수 피리딘(19μL, 0.17mmol)을 첨가하고 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 반응 용액에, 2-플루오로벤조일 클로라이드(27mg, 017mmol)를 가하고 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄과 물 사이에 분배시키고, 그리고 NaHCO3를 사용하여 pH 8로 염기화시켰다. 유기층을 분리하고, 그리고 수성층을 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 결합된 유기층을 염수(10mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시키고, 용리액으로서 CH2Cl2 및 MeOH(30:1)의 혼합물을 사용하여 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 48mg의 (4-((2-플루오로벤즈아미도)메틸)-1-(2-옥소-2-(페닐아미노)에틸)피페리딘-4-일)메틸 벤조에이트를, 백색 고체로서 수득하였다(69% 수율).
[00359] 1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 9.67(br.s., 1H), δppm 7.99(d, J=4.69Hz, 2H), 7.82(d, J=7.42Hz, 2H), 7.41-7.61(m, 6H), 7.29-7.34(m, 1H), 7.21(d, J=7.81Hz, 1H), 7.10-7.16(m, 3H) 6.09(br.s., 1H), 4.25-4.53(m, 2H), 3.61(d, J=6.25Hz, 2H), 3.47(br.s., 2H), 2.86-3.11(m, 4H), 1.84(br.s., 4H); 13C NMR(100MHz, CDCl3)δppm ppm 168.10, 166.80, 165.15, 161.15, 137.72, 135.31, 134.76, 132.72, 132.51, 131.84, 129.10, 128.77, 127.15, 124.52, 124.11, 119.91, 117.17, 76.84, 69.37, 61.68, 49.40, 42.44, 36.71, 29.89; MS(ESI)m/z=504.2(M+H)+.
실시예 110
2-플루오로-N-((4-(하이드록시메틸)-1-(2-옥소-2-(페닐아미노)에틸)피페리딘-4-일)메틸)벤즈아마이드
[00360] 메탄올의 4-((2-플루오로벤즈아미도)메틸)-1-(2-옥소-2-(페닐아미노)에틸)피페리딘-4-일)메틸 벤조에이트(실시예 56; 30mg, 0.06mmol)의 용액에, K2CO3를 첨가하고 슬러리를 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 용리제로서 DCM 및 MeOH(30:1)의 혼합물을 사용하여 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 13mg의 표제 화합물을, 백색 고체로서 수득하였다(55% 수율).
[00361] 1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 9.11(br.s., 1H), δppm 7.78(d, J=7.42Hz, 2H), 7.56(d, J=7.81Hz, 2H), 7.42-7.50(m, 2H), 7.30-7.40(m, 2H), 7.07-7.22(m, 1H), 6.78(d, J=5.47Hz, 1H), 3.40-3.64(m, 4H), 3.14(s, 2H), 2.60-2.66(m, 2H), 1.62-1.74(m, 4H); 13C NMR(100MHz, CDCl3) δppm ppm 169.27, 168.63, 137.66, 133.89, 132.09, 129.20, 128.88, 127.12, 124.43, 119.66, 65.99, 62.47, 49.90, 37.16, 31.07. MS(ESI)m/z=400.0(M+H)+.
[00362] 본 발명의 실시예 60-71은 예를 들어, CHIRALPAK®(Chiral Technologies, Inc., West Chester, PA, USA)와 같은, 키랄 컬럼을 사용하여 HPLC에 의해 라세미 혼합물을 분리함으로써 단일 거울상이성질체로서 제조될 수 있다. 또는, 거울상이성질체적으로 순수한 또는 농축된 화합물을 실시예 111에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다.
실시예 111
(R)-N-(7-펜에틸-7-아자스피로[3.5]노난-1-일)벤즈아마이드
[00363] 실시예 60에 기재된 바와 같이 tert-부틸 1-옥소-7-아자스피로[3,5]-노난-7-카복실레이트를 제조하였다.
[00364] 단계 A. 실시예 60, 단계 H에 기술된 바와 같이 tert-부틸 1-옥소-7-아자스피로[3,5]-노난-7-카복실레이트의 Boc 그룹을 제거하여 7-아자스피로[3.5]노난-1-온을 수득하였다.
[00365] 단계 B. 실시예 60, 단계 I에 기술된 것과 유사한 절차로 7-아자스피로[3.5]노난-1-온을 펜에틸브로마이드로 알킬화시켜 7-펜에틸-7-아자스피로[3.5]노난-1-온을 수득하였다.
[00366] 단계 C. 7-펜에틸-7-아자스피로[3.5]노난-1-온을 예를 들어 Liu, G.; Cogan, D. A.; Owens, T. D.; Tang, T. P.; Ellman, J. A., J. Org. Chem., 64, 1278-1284, (1999)에 의해 기술된 것과 유사한 절차에 의해 시판되는 (S)-2-메틸-2-프로판설핀아마이드(Sigma-Aldrich, Milwaukee, Order No.: 513210)를 사용하여 (S)-2-메틸-N-(7-펜에틸-7-아자스피로[3.5]노난-1-일리덴)프로판-2-설핀아마이드로 전환시켰다.
[00367] 단계 D. (S)-2-메틸-N-(7-펜에틸-7-아자스피로[3.5]노난-1-일리덴)프로판-2-설핀아미드를 THF 중의 NaBH4로 환원시켜 (S)-2-메틸-N-((R)-7-펜에틸-7-아자스피로[3.5]노난-1-일)프로판-2-설핀아마이드 및 실리카겔상에서 크로마토그래피로 분별하여 주요 이성질체로의 (S)-2-메틸-N-((R)-7-펜에틸-7-아자스피로[3.5]노난-1-일)프로판-2-설핀아마이드를 수득할 수 있는 (S)-2-메틸-N-((S)-7-페네틸-7-아자스피로[3.5]노난-1-일)프로판-2-설핀아마이드의 혼합물을 수득하였다.
[00368] 단계 E. (S)-2-메틸-N-((R)-7-펜에틸-7-아자스피로[3.5]노난-1-일)프로판-2-설핀아마이드를 HCl로 처리하여 (R)-7-펜에틸-7-아자스피로[3.5]노난-1-아민을 수득하였다.
[00369] 단계 F. 실시예 60, 단계 G에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 (R)-7-펜에틸-7-아자스피로[3.5]노난-1-아민을 벤조산으로 아실화시켜 (R)-N-(7-펜에틸-7-아자스피로[3.5]노난-1-일)벤즈아마이드를 수득하였다.
실시예 112
(S)-N-(7-펜에틸-7-아자스피로[3.5]노난-1-일)벤즈아마이드
[00370] 단계 C에서 시판되는 (R)-2-메틸-2-프로판설핀아마이드(Sigma-Aldrich, Milwaukee, Order No.: 497401)를 사용하여, 실시예 103에 기술된 것과 유사한 절차로 화합물을 제조하였다.
실시예 113
(R)-N-(7-(2-(tert-부틸아미노)-2-옥소에틸)-7-아자스피로[3.5]노난-1-일)-3,5-다이클로로벤즈아마이드
[00371] 단계 B에서 2-브로모-N-(tert-부틸) 아세트아마이드 및 단계 F에서 3,5-다이클로로벤조산을 사용하여, 실시예 111에 기재된 것과 유사한 과정으로 화합물을 제조하였다.
실시예 114
(R)-N-(7-(2-(tert-부틸아미노)-2-옥소에틸)-7-아자스피로[3.5]노난-1-일)-3,5-다이클로로벤즈아마이드
[00372] 단계 B에서 2-브로모-N-(tert-부틸) 아세트아마이드 및 단계 F에서 3,5-다이클로로벤조산을 사용하여, 실시예 112에 기재된 것과 유사한 과정으로 화합물을 제조하였다.
실시예 115(옥사디아졸의 합성)
[00373] 5-아릴-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-카복사마이드 또는 5-헤테로아릴-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-카복사마이드는 당업자에게 널리 알려진 공지된 다양한 방법을 사용하여 합성될 수 있다. 예를 들어, 아릴아세트산 또는 헤테로아릴아세트산은 SOCl2, POCl3, (COCl)2 등을 사용하여 산 클로라이드로 전환될 수 있다(단계 A). 산 클로라이드는 하이드라진 카르보티오아미드와의 반응에 의해 아실티오세미카바자이드로 전환될 수 있다(단계 B). 아실티오세미카바자이드는 고리화되어 5-아릴-1,3,4-옥사디아졸-2-아민 또는 5-헤테로아릴-1,3,4-옥사디아졸-2-아민이 당업자에게 널리 공지된 다양한 방법에 의해 수득될 수 있다(단계 C). 예를 들어, 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸하이단토인이 고리화 반응에 효과적인 약제이다(Rivera, N.R.; Balsells, J.; Hansen, K.B., Tetrahedron Lett., 47, 4889, (2006)). 피리딘 또는 트라이에틸아민과 같은, 염기의 존재하에 5-아릴-1,3,4-옥사디아졸-2-아민 또는 5-헤테로아릴-1,3,4-옥사디아졸-2-아민을 산 클로라이드와 축합시켜, 5-아릴-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-카복사마이드 또는 5-헤테로아릴-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-카복사마이드를 제공할 것이다.
5-클로로-N-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)티오펜-2-카복사마이드
[00374] 5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-아민(CAS No. 1612-76-6)은 상업적으로 이용가능하다(예: Sigma-Aldrich, Milwaukee, US; Catalog No. 663395).
[00375] 25℃에서 2mL의 DCM 중 5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-아민 0.20g(1.24mmol)의 용액에, 피리딘(1.86mmol) 및 0.22g(1.24 mmol)의 5-클로로티오펜-2-카보닐 클로라이드를 첨가하였다. 반응 용액을 25℃에서 4시간 동안 교반하고, 20mL의 수성 중탄산 나트륨으로 희석하고, DCM으로 3회 추출하였다. 결합된 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조시키고, 농축시킨 후, 잔류물을 용리제로서 에틸아세테이트 및 헥세인(1:1)의 혼합물을 사용하여 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 0.20g의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(53% 수율).
[00376] 1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 12.3(d, J=3.9Hz, 1H), 8.00(d, J=7.4Hz, 2H), 7.60-7.66(m, 1H), 7.52-7.59(m, 2H), 7.08(d, J=4.3Hz, 1H). MS(ESI)m/z=327.8(M+Na)+.
실시예 116
5,6-다이클로로-N-(5-(5-클로로티오펜-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1,3-다이옥소아이소인돌린-2-카복사마이드
[00377] 5-(5-클로로티오펜-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민(CAS No. 1105193-79-0)을 4,5-다이클로로프탈로일 클로라이드와 실온에서 DCM 중 피리딘의 존재하에 반응시킴으로써 표제 화합물을 제조하였다. MS(ESI)m/z=464.9(M+Na)+.
[00378] 실시예 117 내지 130은 또한 하기 표에 제시된 시약을 사용하여 실시예 115에 기술된 것과 유사한 절차로 제조될 수 있다.
실시예 117
N-(5-(5-클로로티오펜-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤즈아마이드
[00379] 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ7.27-7.39(m, 1H), 7.47-7.59(m, 2H), 7.59-7.73(m, 3H), 7.98-8.10(m, 2H). MS(ESI)m/z=327.8(M+Na)+.
실시예 118
3-(3-클로로페닐)-N-(5-(5-클로로티오펜-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로판아마이드
[00380] 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.55(d, J=3.9Hz, 1H), 7.31(s, 1H), 7.16-7.25(m, 3H), 7.01(d, J=3.9Hz, 1H), 2.90-3.16(m, 4H). MS(ESI)m/z=389.8(M+Na)+.
실시예 119
3-(3-클로로페닐)-N-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로판아마이드
[00381] 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.89-7.95(m, 2H), 7.48-7.55(m, 2H), 7.29(s, 1H), 7.13-7.26(m, 4H), 3.17-3.23(m, 2H), 3.04-3.10(m, 2H). MS(ESI)m/z=349.7(M+Na)+.
실시예 120
N-(5-(5-클로로티오펜-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-3-(3,4-다이클로로페닐)프로판아마이드
[00382] 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.55(d, J=3.91Hz, 1H), 7.34-7.42(m, 2H), 7.11(d, J=8.20Hz, 1H), 7.00(d, J=3.51Hz, 1H), 2.98-3.17(m, 4H). MS(ESI)m/z=403.9(M+H)+.
실시예 121
2-(3-클로로페닐)-N-(5-(5-클로로티오펜-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아세트아마이드
[00383] 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.45(br.s., 1H), 7.38(d, J=3.91Hz, 1H), 7.31(s, 2H), 6.99(d, J=3.91Hz, 1H), 6.96(d, J=3.91Hz, 1H), 3.92(s, 2H). MS(ESI)m/z=375.8(M+Na)+.
실시예 122
5-메틸-N-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)이소옥사졸-3-카복사마이드
[00384] 1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 9.01(br.s., 1H), 7.89(br.s., 1H), 7.47(br.s., 1H), 6.65(br.s., 1H), 6.43 (br.s., 1H), 2.49(br.s., 3H). MS(ESI)m/z=293.2(M+H)+.
실시예 123
N-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-(페닐아미노)아세트아마이드
[00385] 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 10.21-10.32(m, 1H), 7.87-7.94(m, 2H), 7.75-7.85(m, 2H), 7.42-7.55(m, 3H), 7.31-7.40(m, 2H), 6.99-7.11(m, 1H), 4.43-4.56(m, 2H); MS(ESI)m/z=295.4(M+H+).
실시예 124
N-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-카복사마이드
[00386] 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 7.35-7.58(m, 1H), 7.77-8.03(m, 2H), 8.13-8.42(m, 2H), 8.66-8.78(m, 1H), 8.80-8.91(m, 1H), 9.15-9.21(m, 1H). MS(ESI)m/z=268.1(M+H)+.
실시예 125
5-클로로-N-(5-(2-플루오로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)티오펜-2-카복사마이드
[00387] 1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 8.23(br.s., 1H), 8.17(d, J=4.30Hz, 1H), 7.90-7.96(m, 1H), 7.58-7.65(m, 1H), 7.31-7.38(m, 1H), 7.27-7.31(m, 1H), 7.07(d, J=4.30Hz, 1H); MS(ESI)m/z, 295.4(M+H)+; MS, m/z=346.3(M+Na)+.
실시예 126
N-(5-(2-플루오로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-메틸이소옥사졸-3-카복사마이드
[00388] 1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 9.46-9.59(m, 1H), 8.07(t, J=6.64Hz, 1H), 7.55(dd, J=6.83, 12.69Hz, 2H), 7.30(d, J=7.81Hz, 1H), 6.60(s, 1H), 2.55(s, 3H).
실시예 127
N-(5-(2-플루오로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-카복사마이드
[00389] 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm ppm 7.32-7.50(m, 1H), 7.51-7.65(m, 1H), 7.80-7.95(m, 1H), 8.21-8.37(m, 1H), 8.67-8.76(m, 1H), 8.86(d, J=1.56Hz, 1H) 9.18(s, 1H).
실시예 128
(S)-N-(6-(2-(tert-부틸아미노)-2-옥소에틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-3-클로로-5-플루오로벤즈아마이드 또는 (R)-N-(6-(2-(tert-부틸아미노)-2-옥소에틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-3-클로로-5-플루오로벤즈아마이드.
[00390] 단계 A. 다이클로로메탄(250mL) 중의 6-(벤질옥시카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-카복실산(실시예 56, 단계 A; 14.5g, 50mmol)의 현탁액에 옥살릴 클로라이드(16g, 125mmol)를 첨가한 후 DMF 1mL를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시켜 추가 정제없이 사용된 6-(벤질옥시카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-카복실산 클로라이드를 황색 오일로서 수득하였다.
[00391] 단계 B. THF(200mL) 중의 (4S, 5R)-4-메틸-5-페닐옥사졸리딘-2-온(5.9g, 33mmol; CAS # 16251-45-9)의 용액에 n-BuLi(20mL, 헥산 중 2M, 1.2 eq)를 -78℃에서 적상 첨가하였다. 첨가 후, 반응물을 실온으로 가온시키고 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각시키고 THF(50mL) 중 6-(벤질옥시카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-카복실산 클로라이드(15.3g, 50mmol)를 적상 첨가하였다. 냉각 중탕을 제거하고 반응물을 실온에서 추가로 16시간 동안 교반한 다음, 포화 수용액 NH4Cl(100mL)로 냉각시키고 EA(200mL×3)로 추출하였다. 결합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 여액을 진공에서 농축시켜 벤질(R)-1-((4S, 5R)-4-메틸-2-옥소-5-페닐옥사졸리딘-3-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복실레이트 및 벤질(S)-1-((4S, 5R)-4-메틸-2-옥소-5-페닐옥사졸리딘-3-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복실레이트의 다이어스테레오머(diastereomeric) 혼합물을 수득하였다. 질량 스펙트럼(ESI)m/z = 449(M+1).
[00392] 단계 C. 실리카겔 크로마토크래피(PE/EA = 3/1)에 의해 벤질(R)-1-((4S, 5R)-4-메틸-2-옥소-5-페닐옥사졸리딘-3-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복실레이트와 벤질(S)-1-((4S, 5R)-4-메틸-2-옥소-5-페닐옥사졸리딘-3-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복실레이트의 다이어스테레오머 혼합물을 정제하여 메이저(major)/빠른 용출/보다 극성인 다이어스테레오머로서 광학활성 벤질(R)-1-((4S, 5R)-4-메틸-2-옥소-5-페닐옥사졸리딘-3-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복실레이트 또는 벤질(S)-1-((4S, 5R)-4-메틸-2-옥소-5-페닐옥사졸리딘-3-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복실레이트)를 수득하였다.
추가 용리는 마이너(minor)/느린 용출/덜 극성인 다이어스테레오머를 제공하였다.
[00393] 단계 D. THF(8mL) 및 물(2mL) 중의 벤질(R)-1-((4S, 5R)-4-메틸-2-옥소-5-페닐옥사졸리딘-3-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복실레이트 또는 벤질(S)-1-((4S, 5R)-4-메틸-2-옥소-5-페닐옥사졸리딘-3-카르보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복실레이트(3g, 6.7mmol, 메이저 다이어스테레오머)의 용액에 LiOH(804mg, 33.5mmol, 5eq), H2O2(3.8g, 33.5mmol, 5eq, 물 중 30%)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 100mL의 물을 첨가하고 혼합물을 EA(100mL×3)로 추출하였다. 수상(water phase)을 1N HCl로 pH=1로 산화시키고 EA(100mL×3)로 추출하였다. 결합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 여액을 농축시켜 백색 고체로서 (S)-6-((벤질옥시)카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-카복실산 또는 (R)-6-((벤질옥시)카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-카복실산을 수득하였다(1.5g, 수율 78%). 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 290(M+1).
[00394] 단계 E. t-BuOH(30mL) 중의 (S)-6-((벤질옥시)카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-카복실산 또는 (R)-6-((벤질옥시)카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-카복실산(1.5g, 5.2mmol)의 용액에 DPPA(2.1g, 7.8mmol) 및 TEA(1.1g, 10.4mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 환류시킨 후, 농축하여 실리카겔 크로마토그래피(헥산: EtOAc 10:1 내지 5:1)에 의해 정제하여 벤질(S)-1-((tert-부톡시카보닐)아미노)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복실레이트 또는 벤질(R)-1-((tert-부톡시카보닐)아미노)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복실레이트을 수득한 원료 잔여물을 수득하였다(650mg, 35% 수율). 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 383(M+23).
[00395] 단계 F. 다이옥산(4M, 10mL) 중의 HCl 중의 (벤질(S)-1-((tert-부톡시카보닐)아미노)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복실레이트 또는 벤질(R)-1-((tert-부톡시카보닐)아미노)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복실레이트(650mg, 1.8mm의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물(500㎎, 정제하지 않은)을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 261(M+1).
[00396] 단계 G. DCM(15mL) 중 단계 F로부터의 미정제 생성물의 용액(500mg)에 EDCI(522mg, 2.7mmol), HOBT(366mg, 2.7mmol), DIPEA(464mg, 3.6mmol) 및 3-클로로-5-플루오로벤조산(470mg, 2.7mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한 후, DCM(100mL)으로 희석하고, 포화 수용액 NH4Cl, 포화 수용액 NaHCO3, 물 및 염수로 연속적으로 세척하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산/EtOAc = 2:1)로 정제하여 생성물인 벤질(R)-1-(3-클로로-5-플루오로벤즈아미도)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복실레이트 또는 벤질(S)-1-(3-클로로-5-플루오로벤즈아미도)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다(600mg, 80% 수율). 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 417(M+1).
[00397] 단계 H. AcOH(10mL) 중 단계 G로부터의 화합물의 용액(600mg, 1.4mmol)에 실온에서 AcOH(33%, 3mL) 중의 HBr을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(20mL)로 희석하고 포화 수용액 NaHCO3(100mL)로 세척하고 에틸 아세테이트(3x100mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 다음 단계에서 추가 정제없이 사용된 생성물을 얻었다(0.4g, 98% 수율). 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 283(M+1).
[00398] 단계 I. (S)-N-(6-(2-(tert-부틸아미노)-2-옥소에틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-3-클로로-5-플루오로벤즈아마이드 또는 (R)-N-(6-(2-(tert-부틸아미노)-2-옥소에틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-3-클로로-5-플루오로벤즈아마이드
[00399] DMF/MeCN(1/1, 6mL) 중의 단계 H로부터의 생성물(400mg, 1.4mmol), 2-브로모-N-tert-부틸아세트아마이드(231mg, 1.2mmol), KI(232mg, 1.4mmol), 및 K2CO3(386mg, 2.8mmol)의 용액을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 10mL의 물을 첨가하고 혼합물을 EA(20mL×3)로 추출하였다. 결합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 5% DCM/MeOH로 용리하면서 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 (S)-N-(6-(2-(tert-부틸아미노)-2-옥소에틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)3-클로로-5-플루오로벤즈아마이드 또는 (R)-N-(6-(2-(tert-부틸아미노)-2-옥소에틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-3-클로로-5-플루오로벤즈아마이드를 백색 고체로서 수득하였다(300mg, 38%). 1H NMR(400MHz, MeOD)δppm 7.70(dd, J=2.3, 1.0Hz, 1H), 7.54(ddd, J=9.1, 2.4, 1.4Hz, 1H), 7.42(dt, J=8.4, 2.1Hz, 1H), 2.94(s, 2H), 2.74(m, 2H), 2.62-2.37(m, 3H), 1.73-1.41(m, 4H), 1.43-1.29(s, 9H), 0.86(dd, J=8.0, 5.7Hz, 1H), 0.80-0.63(m, 1H). 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 396(M+1).
실시예 129
(R)-N-(6-(2-(tert-부틸아미노)-2-옥소에틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-3-클로로-5-플루오로벤즈 아미드 또는 (S)-N-(6-(2-(tert-부틸아미노)-2-옥소에틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-3-클로로-5-플루오로벤즈아마이드
[00400] 표제 화합물은 실시예 128 단계 D-I에 따라, 실시예 128, 단계 c로부터의 광학활성 벤질(S)-1-((4S, 5R)-4-메틸-2-옥소-5-페닐옥사졸리딘-3-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복실레이트 또는 벤질(R)-1-((4S, 5R)-4-메틸-2-옥소-5-페닐옥사졸리딘-3-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복실레이트(마이너/느린 용리/덜 극성인 다이어스테레오머)로부터 제조되었다.
[00401] 1H NMR(400MHz, MeOD)δppm 7.70(dd, J=2.3, 1.0Hz, 1H), 7.54(ddd, J=9.1, 2.4, 1.4Hz, 1H), 7.42(dt, J=8.4, 2.1Hz, 1H), 2.94(s, 2H), 2.74(m, 2H), 2.62-2.37(m, 3H), 1.73-1.41(m, 4H), 1.43-1.29(s, 9H), 0.86(dd, J=8.0, 5.7Hz, 1H), 0.80-0.63(m, 1H). 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 396(M+1).
실시예 130
(R)-N-(6-(2-(tert-부틸아미노)-2-옥소에틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드 또는 (S)-N-(6-(2-(tert-부틸아미노)-2-옥소에틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드
[00402] 실시예 130은 단계 G의 3-클로로-5-플루오로벤조산을 3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤조산으로 대체하여, 실시예 128에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 430(M+H). 1H NMR(400MHz, MeOD)δ 8.01(s, 1H), 7.88(dd, J=9.0, 1.8Hz, 1H), 7.68(d, J=8.3Hz, 1H), 2.99(s, 2H), 2.83-2.71(m, 2H), 2.55(m, 3H), 1.78-1.45(m, 4H), 1.34(s, 9H), 0.88(dd, J=8.0, 5.7Hz, 1H), 0.81-0.60(m, 1H).
실시예 131
(3S,5S,7S)-N-((R)-6-(2-(tert-부틸아미노)-2-옥소에틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-3,5,7-트라이플루오로아다만테인-1-카복사마이드 또는 (3S,5S,7S)-N-((S)-6-(2-(tert-부틸아미노)-2-옥소에틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-3,5,7-트라이플루오로아다만테인-1-카복사마이드
[00403] 실시예 131은 단계 G의 3-클로로-5-플루오로벤조산을 (3S,5S,7S)-3,5,7-트라이플루오로아다만테인-1-카복실산으로 대체하여, 실시예 128에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
[00404] 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 456(M+H). 1H NMR(400MHz, MeOD)δ 3.96-3.74(m, 2H), 3.64-3.37(m, 2H), 3.17(dd, J=14.0, 5.9Hz, 1H), 2.99-2.79(m, 1H), 2.63(m, 1H), 2.32-2.03(m, 8H), 2.02-1.85(m, 6H), 1.57-1.27(m, 11H), 0.97(dt, J=10.3, 5.2Hz, 1H), 0.81(dd, J=11.8, 6.4Hz, 1H).
실시예 132
(R)-N-(3,5-bis(트라이플루오로메틸)페닐)-6-(2-(tert-부틸아미노)-2-옥소에틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-카복사마이드 또는 (S)-N-(3,5-bis(트라이플루오로메틸)페닐)-6-(2-(tert-부틸아미노)-2-옥소에틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-카복사마이드
[00405] 단계 A. DCM(30mL) 중의 (R)-6-((벤질옥시)카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-카복실산 또는 (S)-6-((벤질옥시)카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-카복실산(실시예 128, 단계 D; 800mg, 4.2mmol)에 DMAP(340㎎, 2.77mmol), EDCI(556㎎, 4.16mmol), 및 3,5-bis(트라이플루오로메틸)아닐린(600mg, 4.16mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(100mL)으로 희석하고 물(30mL×2)로 세척하였다. 유기층을 농축하여 미정제 잔류물을 수득하고 이를 실리카겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 2/1)로 정제하여 벤질(R)-1-((3,5-bis(트라이플루오로메틸)페닐)카르바모일)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복실레이트 또는 벤질(S)-1-((3,5-bis(트라이플루오로메틸)페닐)카르바모일)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다(1.0, 수율 72%). 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 501(M+H).
[00406] 단계 B. AcOH(30mL) 중 벤질(R)-1-((3,5-bis(트라이플루오로메틸)페닐)카르바모일)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복실레이트 또는 벤질(S)-1-((3,5-bis(트라이플루오로메틸)페닐)카르바모일)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복실레이트(1.0g, 2.0mmol)의 용액에 AcOH(33%, 10mL) 중 HBr을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(100mL)로 희석하고 포화된 NaHCO3 용액(50mL×2)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고(600mg, 82% 수율) 이를 어떠한 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 367(M+H).
단계 C. (R)-N-(3,5-bis(트라이플루오로메틸)페닐)-6-(2-(tert-부틸아미노)-2-옥소에틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-카복사마이드 또는 (S)-N-(3,5-bis(트라이플루오로메틸)페닐)-6-(2-(tert-부틸아미노)-2-옥소에틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-카복사마이드
[00407] DMF/CH3CN(1/1, 10mL) 중 단계 B로부터의 생성물(600mg, 1.64mmol), 2-브로모-N-tert-부틸아세트아마이드(286mg, 1.48mmol), KI(272mg, 1.64mmol), 및 K2CO3(453mg, 3.28mmol)의 용액을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(50mL)로 희석하고 EA(100mL*3)로 추출하였다. 결합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다(400mg, 51%). 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 480(M+H). 1H NMR(400MHz, MeOD)δ 8.23(s, 2H), 7.62(s, 1H), 2.95(s, 2H), 2.75-2.48(m, 3H), 2.43(s, 1H), 1.84(t, J=5.4Hz, 2H), 1.79-1.43(m, 3H), 1.39-1.31(m, 9H), 1.32-1.24(m, 1H), 0.99(dd, J=7.9, 4.4Hz, 1H).
실시예 133
(R)-6-(2-(tert-부틸아미노)-2-옥소에틸)-N-(3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-카복사마이드 또는 (S)-6-(2-(tert-부틸아미노)-2-옥소에틸)-N-(3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-카복사마이드
[00408] 실시예 133은 단계 A의 3,5-bis(트라이플루오로메틸)아닐린을 3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)아닐린으로 대체하여, 실시예 132에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 430(M+H). 1H NMR(400MHz, MeOD)δ 7.89-7.56(m, 2H), 7.13(d, J=8.4Hz, 1H), 2.93(s, 2H), 2.73-2.31(m, 4H), 1.90-1.42(m, 5H), 1.33(s, 9H), 1.23(dd, J=12.6, 7.6Hz, 1H), 0.97(dd, J=7.9, 4.4Hz, 1H).
실시예 134
(R)-3-클로로-N-(6-(3,3-다이메틸-2-옥소부틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-5-플루오로벤즈아마이드 또는 (S)-3-클로로-N-(6-(3,3-다이메틸-2-옥소부틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-5-플루오로벤즈아마이드
[00409] CH3CN(5mL) 중 (R)-3-클로로-5-플루오로-N-(6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)벤즈아마이드 또는 (S)-3-클로로-5-플루오로-N-(6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)벤즈아마이드(실시예 128, 단계 H; 70mg, 0.25mmol) 및 K2CO3(69mg, 0.50mmol)의 용액에 1-브로모-3,3-다이메틸부탄-2-온(45mg, 0.25mmol)을 실온에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트(50mL)로 희석시키고 물(30mL)로 세척하였다. 결합된 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 이를 DCM/MeOH(20/1)로 예비-TLC로 정제하여 백색 고체로 목적하는 생성물을 수득하였다(60mg, 63% 수율). 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 381(M+H). 1H NMR(400MHz, MeOD)δ 7.70(s, 1H), 7.55-7.52(m, 1H), 7.44-7.41(m, 1H), 3.53(m, 2H), 2.77-2.45(m, 5H), 1.75-1.48(m, 4H), 1.13 (s, 9H), 0.85(m, 1H), 0.71-0.68(m, 1H).
실시예 135
3-클로로-5-플루오로-N-((1R)-6-(2-하이드록시-3,3-다이메틸부틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)벤즈아마이드 또는 3-클로로-5-플루오로-N-((1S)-6-(2-하이드록시-3,3-다이메틸부틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)벤즈아마이드
[00410] MeOH(5mL) 중 (R)-3-클로로-N-(6-(3,3-다이메틸-2-옥소부틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-5-플루오로벤즈아마이드 또는 (S)-3-클로로-N-(6-(3,3-다이메틸-2-옥소부틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-5-플루오로벤즈아마이드(실시예 133; 40mg, 0.1mmol)의 용액에 0℃에서 NaBH4(11mg, 0.3mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트(30mL)로 희석시키고 물(30mL)로 세척하였다. 결합된 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 미정제 생성물을 수득하고 이를 DCM/MeOH(10/1)로 예비-TLC로 정제하여 목적하는 생성물을 백색 고체로 수득하였다(17mg, 45% 수율). 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 383(M+H). 1H NMR(400MHz, MeOD)δ 7.61(s, 1H), 7.46(d, J=9.1Hz, 1H), 7.33(dd, J=6.4, 1.9Hz, 1H), 3.57-3.38, 3.16-2.62(m, 6H), 1.74-1.2(m, 4H), 0.88-0.59(m, 12H).
실시예 136
(R)-3-클로로-5-플루오로-N-(6-(2-옥소-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)벤즈아마이드 또는 (S)-3-클로로-5-플루오로-N-(6-(2-옥소-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)벤즈아마이드
[00411] CH3CN(10mL) 중 (R)-3-클로로-5-플루오로-N-(6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)벤즈아마이드 또는 (S)-3-클로로-5-플루오로-N-(6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)벤즈아마이드(실시예 128, 단계 H; 100mg, 0.35mmol) 및 K2CO3(70mg, 0.53mmol)의 용액에 2-브로모-1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)에탄-1-온(75mg, 0.28mmol)을 실온에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트(50mL)로 희석시키고 물(30mL)로 세척하였다. 결합된 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 이를 DCM/MeOH(20/1)로 예비-TLC로 정제하여 백색 고체로 목적하는 생성물을 수득하였다(60mg, 37% 수율). 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 469(M+H). 1H NMR(400MHz, MeOD)δ 8.22(d, J=8.1Hz, 2H), 7.85(d, J=8.3Hz, 2H), 7.71(d, J=1.4Hz, 1H), 7.55(m, 1H), 7.43(dt, J=8.4, 2.1Hz, 1H), 3.02-2.48(m, 5H), 1.67(m, 4H), 0.91(dd, J=8.0, 5.8Hz, 1H), 0.77(t, J=5.1Hz, 1H).
실시예 137
3-클로로-5-플루오로-N-((1R)-6-(2-하이드록시-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)벤즈아마이드 또는 3-클로로-5-플루오로-N-((1S)-6-(2-하이드록시-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)벤즈아마이드
[00412] MeOH(5mL) 중 실시예 136의 용액(40mg, 0.09mmol)에 0℃에서 NaBH4(10mg, 0.26mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트(30mL)로 희석시키고 물(30mL)로 세척하였다. 결합된 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 미정제 생성물을 수득하고 이를 DCM/MeOH(10/1)로 예비-TLC로 정제하여 백색 고체로 목적 생성물을 수득하였다(17mg, 43% 수율). 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 471(M+H). 1H NMR(400MHz, MeOD)δ 7.80-7.48(m, 6H), 7.43(dd, J=6.3, 2.1Hz, 1H), 5.06(s, 1H), 3.26-2.49(m, 6H), 2.0-1.5(m, 5H), 0.93(m, 1H), 0.78(m, 1H).
실시예 138
(R)-3-클로로-5-플루오로-N-(6-(2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)벤즈아마이드 또는 (S)-3-클로로-5-플루오로-N-(6-(2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)벤즈아마이드
[00413] CH3CN(10mL) 중 (R)-3-클로로-5-플루오로-N-(6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)벤즈아마이드 또는 (S)-3-클로로-5-플루오로-N-(6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)벤즈아마이드(실시예 128, 단계 H; 150mg, 0.53mmol) 및 K2CO3(74mg, 1.06mmol)의 용액에 2-브로모-1-(4-플루오로페닐)에탄-1-온(114mg, 0.53mmol)을 실온에서 첨가한 후, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트(50mL)로 희석시키고 물(30mL)로 세척하였다. 결합된 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 이를 예비-HPLC로 정제하여 백색 고체로 목적하는 생성물을 수득하였다(120mg, 55% 수율). 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 419(M+H). 1H NMR(400MHz, MeOD)δ 8.27-7.95(m, 2H), 7.70(t, J=1.4Hz, 1H), 7.54(ddd, J=9.1, 2.4, 1.4Hz, 1H), 7.47-7.35(m, 1H), 7.30-7.09(m, 2H), 4.02-3.83(m, 1H), 2.71-2.45(m, 5H), 1.74-1.44(m, 4H), 0.87(dd, J=8.0, 5.7Hz, 1H), 0.81-0.66(m, 1H).
실시예 139
3-클로로-5-플루오로-N-((1R)-6-(2-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시에틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)벤즈아마이드 또는 3-클로로-5-플루오로-N-((1S)-6-(2-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시에틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)벤즈아마이드
[00414] MeOH(5mL) 중 실시예 138의 용액(90mg, 0.22mmol)에 0℃에서 NaBH4(25mg, 0.65mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트(30mL)로 희석시키고 물(30mL)로 세척하였다. 결합된 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 이를 DCM/MeOH(10/1)로 예비-TLC로 정제하여 백색 고체로 목적 생성물을 수득하였다(40mg, 43% 수율). 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 421(M+H). 1H NMR(400MHz, DMSO)δ 8.54(s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.71-7.55(m, 2H), 7.46-7.27(m, 2H), 7.13(t, J=8.8Hz, 2H), 5.16(s, 1H), 4.74(s, 1H), 2.71-2.51(m, 7H), 1.34(s, 4H), 0.77-0.57(m, 2H).
실시예 140
(R)-3-클로로-5-플루오로-N-(6-(2-(이소프로필아미노)-2-옥소에틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)벤즈아마이드 또는 (S)-3-클로로-5-플루오로-N-(6-(2-(이소프로필아미노)-2-옥소에틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)벤즈아마이드
[00415] ACN/DMF(5㎖/5㎖) 중 (R)-3-클로로-5-플루오로-N-(6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)벤즈아마이드 또는 (S)-3-클로로-5-플루오로-N-(6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)벤즈아마이드(실시예 128, 단계 H; 80mg, 0.28mmol), KI(50mg, 0.28mmol) 및 K2CO3(80mg, 0.56mmol)의 용액에 실온에서 2-브로모-N-이소프로필아세트아마이드(45mg, 0.26mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트(50mL)로 희석시키고 물(30mL)로 세척하였다. 합쳐진 유기 층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 이를 예비-HPLC로 정제하여 백색 고체로서의 목적 생성물을 수득하였다(15mg, 14% 수율). 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 382(M+H). 1H NMR(400MHz, MeOD)δ 7.71(s, 1H), 7.55(d, J=9.1Hz, 1H), 7.43(dt, J=8.4, 2.2Hz, 1H), 4.03(dt, J=13.2, 6.6Hz, 1H), 3.20-2.21(m, 6H), 1.63-1.50(m, 5H), 1.18(dd, J=6.6, 2.0Hz, 6H), 0.92(t, J=6.9Hz, 1H), 0.77(m, 1H).
실시예 141
6-(2-(tert-부틸아미노)-2-옥소에틸)-N-(3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-카복사마이드
[00416] 단계 A에서 3,5-다이클로로벤젠아민을 3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)아닐린으로 대체하여, 실시예 90에 기술된 것과 유사한 절차로 화합물을 제조할 수 있다.
[00417] 1H NMR(400MHz, MeOD)δ 7.82-7.76(m, 1H), 7.64(d, J=8.9Hz, 1H), 7.03(d, J=8.3Hz, 1H), 3.80-3.72(m, 2H), 3.50-3.41(m, 2H), 3.31-3.22(m, 0.5H), 3.12(t, J=10.6Hz, 1H), 2.72-2.63(m, 0.5H), 2.30-2.22(m, 1H), 2.19-2.08(m, 1H), 2.06-1.96(m, 1H), 1.82-1.81(m, 1H), 1.43-1.20(m, 11H), 1.11-1.00(m, 1H). 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 430(M+1).
실시예 142
2-클로로-N-(6-(3,3-다이메틸부틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드
[00418] 단계 F에서 벤조일 클로라이드를 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)벤조일클로라이드로 대체하여, 실시예 01에 기재된 것과 유사한 절차로 화합물을 제조할 수 있다.
[00419] 1H NMR(400MHz, MeOD)δ 7.80(d, J=8.4Hz, 2H), 7.74(d, J=8.2Hz, 1H), 3.53(m, 3H), 3.21-3.01(m, 3H), 2.87(dd, J=7.9, 4.5Hz, 1H), 2.20(m, 2H), 1.70(m, 2H), 1.31(s, 2H), 1.07(m, 1H), 1.02(s, 9H), 0.80(m, 1H). 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 417(M+1).
실시예 143
N-(6-(2-(tert-부틸아미노)-2-옥소에틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)아다만테인-1-카복사마이드
[00420] 단계 F에서 벤조일 클로라이드를 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)벤조일 클로라이드로 대체하고, 실시예 01에 기재된 것과 유사한 절차로 화합물을 제조할 수 있다.
[00421] 1H NMR(400MHz, MeOD)δ 2.92(d, J=0.7Hz, 2H), 2.69-2.67(m, 1H), 2.54-2.45(m, 4H), 2.03(s, 3H), 1.87(m, 5H), 1.79-1.74(m, 5H), 1.48(m, 4H), 1.42-1.47(m, 11H), 0.73(dd, J=8.0, 5.6Hz, 1H), 0.62-0.60(m, 1H). 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 402(M+1).
실시예 144
((R)-N-(6-(2-(tert-부틸아미노)-2-옥소에틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-3,5-bis(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드 또는 (S)-N-(6-(2-(tert-부틸아미노)-2-옥소에틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-3,5-bis(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드
[00422] 실시예 143은 단계 G의 3-클로로-5-플루오로벤조산을 3,5-bis(트라이플루오로메틸)벤조산으로 대체하고, 실시예 128에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 1H NMR(400MHz, MeOD)δppm 8.50(s, 2H), 8.22(s, 1H), 3.84(s, 2H), 3.54(d, J=49.4Hz, 3H), 3.02(s, 1H), 2.88(s, 1H), 2.24(s, 2H), 1.54-1.42(m, 2H), 1.40(d, J=14.4Hz, 9H), 1.17-1.03(m, 1H), 0.94(s, 1H). 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 480(M+1).
실시예 145
N-((R)-6-(2-(tert-부틸아미노)-2-옥소에틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)아다만테인-1-카복사마이드 또는 N-((S)-6-(2-(tert-부틸아미노)-2-옥소에틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)아다만테인-1-카복사마이드
[00423] 실시예 145는 단계 G에서 3-클로로-5-플루오로벤조산을 3-아다만테인-1-카복실산으로 대체하여, 실시예 128에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 402(M+1).
실시예 146
(R)-N-(6-(3,3-다이메틸부틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-3,5-bis(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드 또는 (S)-N-(6-(3,3-다이메틸부틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-3,5-bis(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드
[00424] 실시예 146은 단계 G에서 3-클로로-5-플루오로벤조산을 3,5-bis(트라이플루오로메틸)벤조산으로 그리고 단계 I에서 2-브로모-N-tert-부틸아세트아미드를 1-요오도-3,3-다이메틸부탄으로 대체하여, 실시예 128에서 기술한 바와 같이 제조할 수 있다. 1H NMR(400MHz, MeOD)δppm 8.52(s, 2H), 8.23(s, 1H), 3.63(s, 1H), 3.45(s, 2H), 3.19(d, J=5.5Hz, 3H), 2.92(d, J=28.2Hz, 2H), 2.22(d, J=36.4Hz, 2H), 1.79-1.61(m, 1H), 1.47(dd, J=45.5, 14.6Hz, 2H), 1.09(dd, J=7.9, 6.3Hz, 1H), 1.02(s, 9H), 0.94(s, 1H). 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 451(M+1).
실시예 147
(R)-2-클로로-N-(6-(3,3-다이메틸부틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드 또는 (S)-2-클로로-N-(6-(3,3-다이메틸부틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드
[00425] 실시예 147은 또한 단계 G에서 3-클로로-5-플루오로벤조산을 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)벤조산으로 그리고 단계 I에서 2-브로모-N-tert-부틸아세트아마이드를 1-요오도-3,3-다이메틸부탄으로 대체하고, 실시예 128에서 기술한 바와 같이 제조할 수 있다. 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 417(M+H).
[00426] 실시예 148 내지 158은 또한 단계 A의 벤질 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트를 적절한 시약으로 대체하여, 실시예-1에 기재된 것과 유사한 절차로 제조할 수 있다.
임상 및 스크리닝 실시예
실시예 A
Ca
v3.1
, Ca
v3.2
또는 Ca
v3.3
통로를 발현하는 HEK293 세포의 제조
[00427] 테트라사이클린 유도성 발현 시스템(인바이트로젠(Invitrogen))을 사용하여 인간 배아 신장(HEK)-293 세포에서 Cav3.1, Cav3.2 또는 Cav3.3 통로를 발현시켰다. 세포를 소태아혈청(fetal bovine serum)(FBS, 10% v/v), 나트륨 피루베이트(sodium pyruvate)(0.5mM, Gibco), 페니실린-스트렙토마이신(penicillin-streptomycin)(100U/mL, 100μg/mL) 및 제네티신(Geneticin)® 선택적 항생제(G418; 0.5mg/mL)가 첨가된 D-MEM/F12(Dulbecco's Modified Eagle Medium/Nutrient Mixture F-12; Gibco)에서 세포를 25cm2 조직 배양 플라스크에서 37℃, 5% CO2, 및 100% 상대 습도로 유지시켰다. 비-효소 세포 해리 용액(Cellstripper, Corning)을 사용하여 플라스크 기저로부터 세포를 분리하고, 제거하고 35mm 접시의 폴리-D-라이신 코팅된 유리 커버슬립에 다시 시딩하였다(re-seeded). 접시의 세포는 G418을 1mg/mL의 최종 농도로 추가로 보충하고 24시간 후에, 1μg/mL의 테트라사이클린으로 Cav3.2의 발현을 유도했다. HEK-293 세포의 배지는 D-MEM/F-12(Dulbecco's Modified Eagle Medium/Nutrient Mixture F-12; Gibco, # 11330-032)와 L-글루타민과 피리독신 하이드로클로라이드와 함께, 15mM HEPES 완충액으로 구성되었다. 이는 FBS(소태아혈청), P/S(페니실린/스트렙토마이신)(Gibco, # 15140-122), 및 나트륨 피루베이트 100mM(Gibco, # 11360-070)로 보충했다. 분석 전 적어도 24시간 전에, 칼슘 통로의 알파-2-델타-1 및 베타2a 서브유닛의 발현을 1㎍/mL 테트라사이클린으로 유도하였다.
DRG 뉴런의 제조
[00428] 쥐 후근신경절(DRG) 뉴런을 1-2개월 된 C57/BC6 쥐로부터 제조하였다. 동물 취급과 관련된 모든 절차는 NIH 지침 및 IACUC 승인 프로토콜을 엄격히 준수한다. 간단히 말하면, 참수에 의해 쥐를 희생시킨 후 척추를 꺼내 중간 선에서 두 반쪽으로 나눈다. 요추 DRG 뉴런은 1.5mL 관에서 변형된 크레브스(Krebs) 용액(130mM NaCl, 10mM HEPES-Na, 5mM KCl, 1mM CaCl2, 10MM 글루코스, 2mM MgCl2, pH를 1N HCl로 7.35로 조정)으로 모아졌다. 침지를 위해, DRG 뉴런은 콜라게나제 1mg/mL 및 트립신 0.5mg/mL를 첨가한 행크스의 평형염액(HBSS) 0.5mL로 제거되었다. DRG 뉴런을 미세 가위로 세밀하게 썬 다음 35°C에서 50분 동안 배양했다. HBSS 용액을 제거한 후, DRG 뉴런을 변형된 크레브스 용액에 분산시키고 덩어리가 보이지 않을 때까지 열처리 유리 피펫으로 분쇄했다. 마지막으로 세포를 폴리-1-오르니틴으로 코팅된 커버 슬립에 분산시키고 21℃에서 스트렙토마이신 설페이트(0.2mM), 페니실린 G 나트륨(0.3mM), 및 젠타마이신(0.1mM)으로 변형된 크레브스 용액에서 유지시켰다.
패치 클램프 기록
[00429] 급속 해리 후 2일 이내에 또는 T-형 통로(Cav3.1, Cav3.2 또는 Cav3.3 통로에 의해 암호화됨)를 발현하는 배양된 HEK293 세포 내에서 생쥐 또는 쥐 DRG 뉴런에서 전세포 전압 클램프 기록을 수행하였다 모든 실험은 상온(약 21°C)에서 수행되었다. 전세포 전류는 멀티클램프(MultiClamp) 700B 증폭기를 사용하여 기록하고 pCLAMP10.4 소프트웨어(Molecular Devices, LLC, Sunnyvale CA, USA)를 사용하여 오프라인으로 분석했다. DRG 및 HEK293 세포에 칼슘 전류를 기록하기 위해, 외부 용액은 115 콜린-Cl, 30 TEA-Cl, 2 CaCl2, 10 글루코스 및 10 HEPES(TEA-OH로 조정된 pH 7.3-7.4, 삼투압 295mOsm/kg으로 확인됨)로 구성되었다. 내부 용액은 125 CsCl, 10 HEPES(산성), 10 EGTA(에틸렌 글리콜 테트라아세트산), 1 CaCl2, 1 MgCl2, 4 MgATP 및 0.3 MgGTP(CsOH로 조정된 pH 7.3-7.4; 295mOsm/kg로 확인된 삼투압)로 구성되었다. 나트륨 이온이 외부 용액에 없었기 때문에, 테트로독톡신(tetrodoctoxin)은 필요하지 않았다. 칼슘 전류를 -100mV의 유지 전위에서 기록한 다음 100ms 동안 -30mV로 탈분극시켜 HEK 세포에서 발현된 Cav3.1, Cav3.2, 또는 Cav3.3을 활성화시켰다. 10초의 인터펄스 간격으로 인해 통로가 불활성화되지 않고, 안정된 전류 기록이 가능했다. DRG 뉴런의 나트륨(Na+) 전류를 기록하기 위해, 외부 용액은 위에 명시된 변형된 크레브스 용액을 사용했다. 내부 용액은 120 CsF, 10 HEPES, 11 EGTA, 1 CaCl2, 1 MgCl2, 10 TEA-Cl, 4 MgATP 및 0.3 MgGTP(CsOH로 조정된 pH 7.3-7.4)로 구성되었다. 이러한 기록 조건 하에서, 대부분의 세포에서 명백한 칼슘 전류 성분이 관찰되지 않았다. 때때로, 일부 L-형 칼슘 통로 전류 구성요소가 DRG 뉴런에서 관찰되었지만 빠르게 부패되었다. DRG 뉴런의 칼륨 전류를 기록하기 위해, 외부 용액은 위에 명시된 변형된 크레브스 용액을 사용했다. 내부 용액은 65 KCl, 80 KF, 5 KOH, 10 EGTA, 2 MgATP(KOH로 조정된 pH 7.3-7.4)로 구성되었다(mM에서). 전극을 기록하는 것은 P-87 풀러(puller)(Sutter Instrument Co., Novato, CA, USA)를 사용하여 조작되었다. 저항의 끝은 용액에서 3-4MΩ이었고 전세포 배열 후에 직렬 저항은 10MΩ 미만이었다. 모든 시약은 달리 명시하지 않는 한 시그마(Sigma)에서 구입하였다. 시험 화합물은 대개 평행한 홀더에 접착되고 기록된 세포에 가깝게 위치한 8개의 미세 폴리플라스틱 관(100μm, OD)이 있는 신속한 용액 교환 시스템을 통해 적용되었다. 전류 반응을 대조군에 대해 표준화하고, 억제율을 계산하고 XLFit(IDBS, Surrey, UK) 또는 Prism(GraphPad Software, La Jolla, CA, US)을 사용하여 다음 방정식 Y = Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogEC50-X)-HillSlope))을 사용하여 IC50 값 및 힐(Hill) 기울기를 계산하는 S자형 용량-반응 곡선을 생성했습니다. T-형 Cav3.2 통로 억제에 대한 대표적인 결과는 하기 표 1에 제공된다. IC50 값은 마이크로몰 단위 또는 1μM에서 시험된 억제 백분율(%)로 표시된다.
| 실시예 | 1μM*에서의 억제율% |
IC50(μM) | 실시예 | 1μM*에서의 억제율% |
IC50(μM) |
| 1 | 15.3 at 3νM | 2 | 55.3 at 3 νM | ||
| 3 | 47.7 at 3 νM | 4 | 24.7 at 3νM | ||
| 5 | 44 at 3 νM | 6 | 29.1 at 3νM | ||
| 7 | 0.12 | 8 | 0.12 | ||
| 9 | 0.08 | 10 | 0.8 | ||
| 11 | 0.42 | 12 | 0.05 | ||
| 13 | 0.03 | 14 | 0.03 | ||
| 15 | 0.08 | 16 | 0.12 | ||
| 17 | 0.24 | 18 | 0.25 | ||
| 19 | 0.03 | 20 | 37 | ||
| 21 | 67 | 22 | 50 | ||
| 23 | 69 | 24 | 0.02 | ||
| 25 | 0.06 | 26 | 64 | ||
| 27 | 0.55 | 28 | 0.07 | ||
| 29 | 69 | 30 | 0.09 | ||
| 31 | 0.08 | 32 | 0.29 | ||
| 33 | 63 | 34 | 1.4 | ||
| 37 | 0.05 | 38 | 0.04 | ||
| 39 | 0.06 | 40 | 0.16 | ||
| 41 | 0.16 | 43 | 0.12 | ||
| 44 | 0.10 | 45 | 0.04 | ||
| 46 | 0.15 | 47 | 0.16 | ||
| 48 | 0.26 | 49 | 0.16 | ||
| 50 | 0.08 | 51 | 47 | ||
| 52 | 29 | 53 | 25 | ||
| 54 | 0.23 | 55 | 0.07 | ||
| 56 | 0.19 | 57 | 0.06 | ||
| 58 | 0.22 | 59 | 0.07 | ||
| 62 | 68 | 69 | 0.28 | ||
| 71 | 0.20 | 87 | 0.69 | ||
| 88 | 0.09 | 89 | 0.09 | ||
| 90 | 0.13 | 91 | 0.06 | ||
| 92 | 35 | 93 | 0.10 | ||
| 94 | 0.13 | 95 | 67 | ||
| 96 | 40 | 97 | 33 | ||
| 99 | 75 | 100 | 26 | ||
| 101 | 44 | 102 | 47 | ||
| 107 | 21 | 108 | 53 | ||
| 110 | 44 | 111 | 30 | 1.5 | |
| 112 | 24 | 113 | 0.64 | ||
| 114 | 0.23 | 115 | 0.93 | ||
| 116 | 10 | 117 | 24 | ||
| 118 | 20 | 119(17) | 3μM에서 5 | ||
| 120 | 9.2 | 121 | 75 | ||
| 122 | 14.9 | 123 | 5.1 | ||
| 124 | 7.1 | 125 | 20 | ||
| 126 | 5.9 | 127 | 8.5 | ||
| 128 | 0.11 | 129 | 0.87 | ||
| 130 | 0.18 | 131 | 0.62 | ||
| 132 | 0.14 | 133 | 0.20 | ||
| 134 | 0.12 | 135 | 0.21 | ||
| 136 | 0.26 | 137 | 0.07 | ||
| 138 | 0.18 | 139 | 0.09 | ||
| 140 | 0.52 | 141 | 0.18 | ||
| 142 | 0.09 | 143 | 0.29 | ||
| 144 | 0.08 | 145 | 0.14 | ||
| 146 | 0.07 | 147 | 0.13 |
* 다르게 표시되지 않는 한
[00430] Cav3 T-형 통로의 3가지 서브타입들 중 선택성, 및 대표적인 실시예 화합물의 다른 주요 이온 통로에 대한 오프-타겟 효과를 표 2에 나타내었다. 설치류 DRG 뉴런의 나트륨 및 칼륨 통로를 위에 기술된대로 기록하고 시험하였다. hERG(human ether-a-go-go-related gene)는 신속하게 활성화되는 칼륨 통로(IKr)를 암호화하여 심근 활동 전위의 재분극에 기여한다. hERG의 차단은 QT 연장 증후군(Sanguinetti, et al., 1995)으로 알려진대로 심전도에서 QT 연장을 초래할 수 있다. 따라서 표 2의 대표적인 예시 화합물을 hERG 통로에 대해 시험하였다.
[00431] hERG-발현 CHO 세포주는 선택제로서 10% 태아소혈청, 4mM L-글루타민, 1% 페니실린-스트렙토마이신, 및 250μg/mL G-418(제네티신)을 보충한, EX-CELL 302 Media(Sigma)에서 빠르게 성장한다.
전세포 패치 클램프 전기생리학은 화합물 및 양성 대조 화합물을 시험하는 데 사용된다. 세포 외 링거 용액은 NaCl(130), KCl(5), CaCl2(1), Glucose(10), HEPES-Na(10)(HCl로 조절된 pH 7.4)를 함유한다(mM). 내부 피펫 용액은 KF(120), CaCl2(1), MgCl2(1), KCl(10), EGTA(11), HEPES(10), KOH(11)(KOH로 조절된 pH 7.2)를 함유한다. hERG 칼륨 전류는 -80mV의 유지 전위에서 기록된 다음 hERG 통로를 활성화하기 위해 2.5초 동안 40mV로 탈분극한다. 최대 꼬리 전류는 4초 동안 -50mV까지 재분극 펄스에 의해 유도된다. -50mV까지 250 밀리초 프리펄스(prepulse)가 누전 빼기에 적용된다. 이 전압-클램프 펄스 프로토콜은 20초 마다 실험 도중 연속적으로 수행되어 불활성화에서 복구가 가능하다. IC50 측정을 위해, 각 농도는 2분 동안 적용되어 다음에 시험되는 높은 농도 이전에 정상-상태 억제 수준에 도달한다. 각 농도는 2-3회(n=2-3) 시험된다.
[00432] 심장 나트륨 통로는 심장 수축에 결정적인 역할을 한다. 이러한 나트륨 통로의 억제는 잠재적으로 심각한 원치않는 부작용을 일으킬 수 있다. 따라서 표 2의 대표적인 예시 화합물을 심장 나트륨 통로에서 시험하였다. 인간 유도-만능 줄기 세포(iPSC-CM)에서 유래된 심근세포는 Axol Bioscience Ltd(영국, 케임브리지)에서 입수했다. 세포를 완화시켜 심근세포 유지 배지(Cardiomyocyte Maintenance Medium)(Axol Bioscience)의 매트리겔(matrigel) 코팅된 유리 커버슬립에서 성장시켰다. 나트륨 전류의 전기생리학적 기록을 위해, 외부 용액은 35 NaCl, 72.5 ChCl, 5 KCl, 30 TEA-Cl, 1 CaCl2, 10 Glucose 및 10 HEPES(NaOH로 조정된 pH 7.2)로 구성되었다(mM). 내부 용액은 120 KF, 10 HEPES, 11 EGTA, 1 CaCl2, 1 MgCl2, 10 TEA-Cl(KOH로 조정된 pH 7.2)로 구성되었다(mM). 나트륨 전류는 -100mV의 유지 전위에서 기록되었고 -20mV로 탈분극되었다. 전류가 정상-상태 수준에 도달할 때까지 세포를 예시 화합물과 함께 배양하였다. IC50 값을 측정하기 위해, 예시 화합물을 저농도에서 고농도로 점진적으로 적용하였다. 전류의 반응을 대조군에 대해 표준화하고, 억제율을 계산하고 전술한 바와 같이 IC50 값을 결정하기 위해 S자형 용량 반응 곡선을 플로팅하였다.
[00433] ML218의 구조는 
이다.
[00434] Z944의 구조는 
이다.
[00435] 본 발명의 명세서에서의 결과는 Z944 및 ML218에 비해 본 발명의 화합물의 우수성을 입증한다.
| 화합물 | Cav 3.1 | Cav 3.2 | Cav 3.3 | Cav 2.2 | DRG ion channels | hERG | Cardiac Na + | |
| IC 50 (μM) | IC 50 (μM) | IC 50 (μM) | IC 50 (μM) | Na + IC 50 (μM) |
K
+
IC 50 (μM) |
IC
50
(μM)
or (%) inh. at 1μM |
IC
50
(μM)
or (%) inh. at 3μM |
|
| ML218 | 0.14 | 0.31 | 0.27 | 20.7 | 55.6 | 79.7 | 2.1 | 39.8 |
| Z944 | 0.11 | 0.19 | 0.57 | >30 | >30 | >30 | 9.5 | 21.4 |
| EX-128 | 0.06 | 0.09 | 0.75 | >10 | >100 | >100 | 7 | 83.5 |
| EX-130 | 0.11 | 0.18 | 0.28 | >30 | >100 | >100 | 8 | 31.4 |
| EX-132 | 0.12 | 0.14 | 7.61 | 3.1 | 14.3 | >100 | 9.2 | 51.6 |
| EX-57 | 0.13 | 0.06 | 0.098 | >30 | 37.2 | >100 | 2.4 | 50.9 |
| EX-28 | 0.28 | 0.07 | 0.21 | 9.4 | 23.4 | ~100 | 3.6 | 37.2 |
| EX-141 | 0.34 | 0.18 | 0.23 | 5.1 | >30 | >30 | 17.4 | (28%) |
| EX-146 | 0.12 | 0.07 | 0.11 | 2.5 | 8.7 | >100 | 1.2 | 27.8 |
| EX-144 | 0.04 | 0.08 | 0.25 | 12.3 | 34.4 | >30 | 4.6 | 19.2 |
| EX-145 | 0.07 | 0.14 | 0.31 | 15.6 | >30 | >30 | >30 | (0%) |
| EX-147 | 2.41 | 0.13 | 1.58 | 5.6 | 14.3 | >100 | 1.8 | 43.0 |
| EX-17 | 0.29 | 0.24 | 0.29 | >30 | >100 | >100 | 10.7 | NT |
| EX-129 | 1.04 | 0.87 | 1.63 | >30 | >100 | >100 | 16 | NT |
Cav3.1, Cav3.2, 및 Cav3.3은 T-형 Ca 통로의 3가지 서브타입을 암호화하는 인간 cDNA이고; Cav2.2는 N-형 Ca 통로를 암호화하는 인간 cDNA이고; 심장 Na+ 통로는 인간 iPSC에서 기록되었다. 약어: Use-dep = Use-dependent(사용-의존); inh. = inhibition(억제); NT = not tested(시험되지 않음).
실시예 B
대표적인 통증 모델에서 체내 진통 효과
[00436] 고 활성 화합물의 치료 효과 및 안전성을 평가하기 위해, 설치류에서의 다양한 만성 통증 모델이 생성되었고 대표적인 실시예 화합물의 효과가 이들 통증 모델에 대해 조사되었다. T-통로 특이 억제제는 신경병증성 통증의 임상적 치료에 아직 이용가능하지 않다. 쥐와 생쥐에서 신뢰할 수 있는 신경병증성 통증 모델 중 하나인 예비 신경 손상(SNI) 모델(Decosterd and Woolf, 2000)을 사용하여 대표적인 화합물의 효과를 평가했다.
[00437] 좌골 신경의 세 가지 지점 중, 쥐의 경골 및 일반적인 비골 신경(C57BL/6, 수컷, 25-30g, Harlan)을 절단하고 결찰하여, 비복 신경을 그대로 남겼다. 하그리브즈 열 자극기(Hargreaves 외, 1988)와 기계적 자극 모노필라멘트(von Frey hair monofilament)(up-down method, Chaplan 외)를 각각 이용하여 동측성 뒷발의 열적 및 기계적 통증 역치의 수술-전 기준치(100%)를 측정하였다. 쥐는 왼쪽 뒷다리에 SNI 수술을 받았다. 수술-후 2주, 각 쥐의 열적 역치가 재평가되었다. SNI 쥐는 열 통증 역치를 약 70% 감소시키고 기계 통증을 약 90% 감소시켜, SNI 쥐에서 통각과민 및 기계적 이질통의 존재를 확인했다.
[00438] 실시예-11, 14, 38, 62, 또는 113(도 1A 및 B) 및 실시예-12, 16, 19, 39, 또는 44(도 2A 및 B)를 비히클 중 30mg/kg(0.2mL I.P.)에서 투여하였다(순수한 DMSO로 분말을 먼저 녹인 후 주사 용액에 2% DMSO를 함유하도록, 0.5% 하이드록실 프로필 셀룰로스, HPC를 첨가). 별도로 명시하지 않는 한, 모든 약물 용액은 동일한 비히클을 사용했다. 이들 시험 화합물은 열 통증 및 기계 통증 역치 모두에 대해 진통 효과를 나타내었다(도 1 및 2).
[00439] 본 발명의 명세서에 나타낸 추가적인 예에서, 진통 효과는 또다른 생쥐 종에서 추가로 평가되었다. 수컷 생쥐(Sprague-Dawley 생쥐, 275g-325g, Harlan)의 열 및 기계적 역치 기준치를 수술 전에 취했고; 기준 역치값은 생쥐의 왼쪽 뒷발에서 측정되었다. 32마리의 생쥐가 왼쪽 뒷다리에 SNI 수술을 받았고; 8마리의 생쥐가 모의 그룹으로 신경의 부상없이 수술을 받았다. 수술-후 2주, 각 생쥐의 열 역치값은 재평가되었다. SNI 생쥐는 열 통증 역치의 약 55% 감소 및 기계 통증 역치의 약 75-80% 감소를 나타내어, SNI 생쥐에서 통각과민 및 기계적 이질통의 존재를 확인했다. 각각의 생쥐는 실시예-106, -107, -115(각각 30mg/kg, 1mL I.P.), 또는 비히클(0.5% HPC 중 2% DMSO)을 투여받았다. 치료/투여-후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 및 8시간에 열 및 기계적 역치를 측정했다. 시험 화합물은 비히클에 비해 열 및 기계적 역치 모두를 상승시켰다. 약물 작용은 주사-후 약 1시간에서 시작하여 2 내지 3시간 사이에 최고조에 달했고, 약물 효과는 6-7시간에 걸쳐 전-처리 수준으로 점차 감소했다(도 3A 및 B).
[00440] SNI 생쥐의 또다른 집단(그룹당 n=8)에서, 기계적 역치값은 폰 프라이(phon Frey) 모노필라멘트 테스트를 사용하여 투여-전, 치료-후 1, 2, 4, 및 6시간에 측정하였다. 시험된 화합물 실시예-128, -130, -132 및 Z944(각각 10mg/kg, 3mL 구강 위관영양법, P.O.)는 비히클(2% DMSO in 0.5% HPC; 3mL P.O.)에 비해 약 4시간까지 기계적 역치값을 상승시켰다(도 4).
[00441] 생쥐의 척수 신경 결찰(SNL)은 또다른 일반적으로 사용되는 신경병증성 통증 모델이다(Kim & Chung, 1992). 선택된 실시예-128의 진통 효과를 이 모델에서 시험하였다. 수컷 생쥐(Sprague-Dawley rats, 300g-350g, Harlan)의 왼쪽 뒷다리의 기준 기계적 역치는 수술 전에 기계적 자극 모노필라멘트(von Frey hair monofilament)를 사용하여 측정하였다. 왼쪽 마취하에 L5 말초 신경의 결찰이 이루어졌다. 총 32마리의 생쥐가 수술을 받았다(치료 그룹당 n=8의 생쥐). 수술-후 10일, 기계적 통증의 약 75-85(%) 감소가 관찰되었고, SNL 생쥐에서 기계적 이질통의 존재를 확인하였다. 각각의 생쥐는 실시예-128(3mL에서의 각 투여량, 3, 10 및 30mg/kg, P.O.), 또는 비히클(0.5% HPC 중 2% DMSO, 3mL, P.O.)을 투여받았다. 기계적 역치는 치료/투여-후 1, 2, 4, 및 6시간에 측정되었다. 실시예-128은 투여량-연관 방식으로 기계적 역치를 상승시켰다. 약물 작용은 주사-후 약 1시간에서 시작하여 1시간에서 2시간 사이에 최고조에 달했고, 약물 효과는 6시간 만에 전-처리 수준으로 점차 감소했다(도 5A). 약물이 제거되고, 역치가 초기의 기계적 이질통으로 되돌아 간 후에, Z944에 대한 실시예-128 및 -130의 비교 시험(각각 30mg/kg, P.O.)이 SNL 생쥐의 동일한 집단에서 수행되었다. 진통 효능은 실시예-128 > Z944 > 실시예-130(도 5B)의 순이다.
[00442] 화학요법으로 유발된 고통스러운 신경병증은 탁솔(파클리탁셀) 또는 세포독성에 기초한 다른 항암제의 만성 치료와 관련된 일반적인 부작용이다. 탁솔 또는 파클리탁셀은 다양한 암의 치료에 가장 많이 사용되는 약물 중 하나이다(Chaudhry 외 1994). 화학요법으로 유발된 말초 신경병증은 만성 통각과민 및 다른 감각 이상으로 나타난다. 탁솔(Sigma, 4.0mg/kg, I.P.)을 5% DMSO(비히클)를 함유한 식염수에 용해시키고 쥐에 주사하였다(주사 전에 새로 제조). 실시예-115(3, 10 및 30mg/kg, I.P.)는 용량-의존적 방식으로 비히클에 비해 탁솔-유발 통증에 유의한 효과를 나타냈다(도 6A). 또다른 실시예-123은 또한 비히클과 비교하여 탁솔-유발 통증에 상당한 영향을 미치고, 대표적인 실시예 화합물이 이질통을 감소시킬 수 있음을 나타낸다(도 6B).
[00443] Cav3.2 아형의 녹아웃 또는 안티센스 녹다운은 쥐에서 신경병증성 통증뿐만 아니라 염증성 통증에서 진통 효과를 생성하기 때문에(Choi 외, 2007), 우리는 약물 효과를 조사하기 위해 생쥐의 완전한 프로인드 보조제(CFA)-염증성 통증을 활용했다. 왼쪽 뒷발에 CFA-유발된 염증을 갖는 쥐에 실시예-96, -115, 및 -107(각각 30mg/kg, I.P.) 및 기준 가바펜틴(100mg/kg, I.P.)을 개별적으로 투여하였다. 모든 약물 치료 그룹은 비히클-치료 그룹과 비교하여 기계적 통증에서 진통 효과를 나타내었다(도 7).
[00444] 포르말린-유발성 2상 반응, 통각 및 쥐 뒷발에서의 염증성 통증은, 급성 통증 및 화학-유발성 염증성 통증 모델이다. 실시예-128은 이 모델에서 시험되었다. 쥐(C57BL/6, 수컷, ~2개월령; 처리 그룹당 n=8의 쥐)는 왼쪽 뒷발로 식염수 중 10% 포르말린이 10㎕ 발바닥 내 주사되었다. 통증 반응 스코어링은 주사된 발의 핥기, 경련, 들어올리기 또는 흔들림에 의해 나타난 바와 같이 통증 자극에 대한 반응 시간의 에피소드 당 카운트를 포함한다. 도 8은 실시예-128(30mg/kg, I.P.)이 비히클(0.5% HPC 중 2% DMSO, I.P.)과 비교하여 두 단계, 특히 제2 단계 염증성 통증의 억제를 발생시킨다는 것을 보여준다.
[00445] 급성 통증 및 신경 염증성 통증에 대한 Cav3 조절제 효과를 추가로 확인하기 위해, 쥐의 절개-통증 모드를 사용하였다. 뒷발 깊은 절개에 의해 유도된 수술후 통증 모델은 강력한 기계적 이질통을 유발한다(Pogatzki 외 2003). 절개된 왼쪽 뒷발의 기계적 자극 모노필라멘트 시험을 이용하여 기계적 통증 역치를 평가하였다. 각각의 쥐는 실시예-116, -118, ML218(기준 화합물로서, 각각 30㎎/㎏, I.P.) 또는 비히클(0.5% HPC 중 2% DMSO, I.P., 처리 그룹 당 n=8 쥐)을 투여받았다. 기계적 통증 반응은 치료 후 0.5, 1, 2, 4, 및 5시간에 측정되었다. 도 9는 실시예-116, -118 및 ML218이 비히클 치료에 비해 절개-유발된 염증성 통증을 억제한다는 것을 보여준다.
[00446] 항간질약, 예를 들어 카르바마제핀(carbamazepine), 라모트리진(lamotrigine) 및 가바펜틴(gabapentin)이 신경병증성 통증의 치료에 사용된다는 것은 널리 알려져있다(Xie 외 1995, Caviedes and Herranz, 2001). T-통로 과활성화는 발작 활성의 발생과 관련이 있다(Huguenard, 1998, Cribbs 외, 2000, Perez-Reyes 외, 2009, Perez-Reyes, 2010). 대표적인 화합물 실시예-17, -28, -57, -128, -129, -130, -132, -141, -144, -145, -146, -147(12 실시예), 및 ML218 또는 Z944(기준 화합물로서, 각각 30mg/kg, I.P. 그룹당 n=6-8)는 발작에 대한 잠복을 상당히 지연시키고 비히클(0.5% HPC 중 2% DMSO)과 비교하여 쥐의 펜틸렌테트라졸(PTZ)-유발된 발작 모델에서 치사율을 감소시켰다(즉, 생존율을 증가시켰다). 관찰 주기의 20분 컷오프 내에 사망한 각 치료 그룹에서의 쥐의 사망 잠복 및 비율-퍼센테이지(%)를 기록하고 계산하였다. 각 치료 그룹의 평균 사망 잠복 및 비율을 사용하여 PTZ-유발된 발작 및 사망의 발병을 예방하거나 지연시키는 실시예 화합물의 능력을 평가하였다. 도 10은 대표적인 화합물 실시예-17, -28, -57, -128, -129, -130, -132, -141, -144, -145, -146, -147, 및 ML218 및 Z944가 특이하게 치사율을 감소시키고 치사율 잠복기를 연장한 것을 도시한다(치사율과 관련이 있는 플롯은 표시되지 않음).
[00447] 결여 발작, 특히 유아기 결여 간질은, 일차적인 징후로서 의식 및 근육 긴장의 잠시 동안의 손실로 특징지워진다. 약하고 비-선택적 T-타입 칼슘 통로 억제제인, 에토석시마이드(Ethosuximide)는 결여 발작만을 치료하는 데 효과적인 반면(Huguenard JR, 2002); GABAB 바클로펜은 형질전환 결여 발작 모델을 악화시키고 단독으로 야생형 동물에서 결여 발작을 유도한다(Han 외, 2012). 쥐(C57BL/6, 수컷, 6개월)에 투여된 바클로펜(5-10mg/kg, I.P.)은 비정상적인 뇌파, 즉 소위 "극파 방출"(SWD) 및 "전기감소 반응"을 일으켰고, 이는 뇌전도에 의해 밝혀졌다(EEG). 바클로펜-유발 뇌 발작 활동은 결여 발작과 유사하다. 바클로펜 주사 30분 전에 투여한 실시예-128(30mg/kg, I.P.)는 비히클 대조군에 비하여 SWD 발생 빈도를 유의적으로 감소시켰다(그룹당 n=6, 도 11).
[00448] 하르말린(Harmaline)은 자세 및 활동 떨림으로 나타난 인간의 필수적인 떨림을 모델링하는 떨림을 유도할 수 있다(Nahab 외, 2012). 하르말린을 식염수에 녹여 쥐(C57BL/6, 수컷, 3개월)에 10mg/kg(s.c.) 투여하고 쥐는 SmartCageTM에 의해 작동되는 압전 센서로 홈케이지(homecage) 모니터로 즉시 복귀시켜 60분간 계속 기록했다. 하르말린은 급격한 자세 및 활동 떨림으로 나타나는 인간의 필수적 떨림을 모델링하는 떨림을 빠르게 유도했다. 떨림이 시작된 지 10분 후부터, 실시예-128(3, 10 또는 30mg/kg, I.P.) 또는 비히클(0.5% HPC 중 2% DMSO)로 처리하기 위해 쥐에 무작위로 할당하였고, 떨림 에피소드 횟수 및 각 에피소드의 지속시간은 인간이 오프라인으로 기록했다. 실시예-128은 떨림에 소요된 총 시간을 용량-의존적 방식으로 유의하게 감소시켰다(도 12).
[00449] 또한, 치료학적 제제에 유용한 화합물은 예를 들어, SafetyScreen 44 및 Ames 마이크로솜돌연변이원성 분석(Eurofins-Cerep, US and France)과 같은 대형 보조 약리 패널 스크린을 이용하여 바람직하지 않은 부작용 활성에 대해 추가로 스크리닝될 수 있다. 그러한 추가적인 시험은 현저한 오프-타겟 활성이 존재하지 않고 바람직한 화합물, 예를 들어 실시예-128에 대한, 돌연변이유발성의 결여가 있음을 입증하기 위해 수행되었다.
실시예 C
약물동역학적 데이터
[00450] 본 발명의 화합물에 대한 대사 안정성 및 단백질 결합 및 체내 약물동역학 데이터의 시험관 내 데이터는 예를 들어, Obach, R.S.외, J. Pharmacol. Exp. Ther. 283(1): 46-58(1997)에 기재된 기술을 사용하여 생성되었고, 이는 본 명세서에 전체로서 참조로서 인용된다. 간 마이크로솜 안정성, 대사산물 결정, 혈장 단백질 결합과 같은 단백질 결합, 및 단일-용량 및 다중-용량 약물동역학 연구를 포함한, 체내 연구를 포함하는, 화합물의 다양한 생물학적, 약동학 및 기타 특성은 상기 간행물 및 그 안에 인용된 간행물에 기재된 프로토콜을 사용하여 결정될 수 있다. 본 발명의 다른 양태 및 이점은 본 발명의 원리의 예로서 도시된 바와 같이, 상기 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다. 본 발명의 범위는 첨부된 청구범위 및 그 등가물에 의해 정의된다. 생쥐의 시험관 내 및 체내에서 선택된 약동학 시험을 바람직한 화합물, 예를 들어 실시예 -128에 대해 수행하였고 2개의 표준 화합물 ML218 및 Z944와 임상시험수탁기관(BioDuro, Inc., San Diego, US)에 의해 비교하였다. 표 3A 및 3B는 시험관 내 및 생체 약력학 및 약동학 파라미터의 일부를 각각 요약한다. 표 2 및 표 3은 대표적인 실시예 화합물, 특히 실시예-128이, T-형 칼슘 통로 억제제/길항제, 특히 ML218 및 Z944와 구조적으로 상이할뿐만 아니라, 표적 효능, 선택성, 및 약리 작용이 우수하다는 것을 보여준다.
[표 3A]
시험관 내 및 체내 약역학에서의 ML218 및 Z944 및 EX128의 비교 연구.
Cav3.2는 T-형 Ca 통로를 암호화하는 인간 cDNA이고; Use- Dep. = 사용-의존적 약물 활성(Use-dependent drug action); PTZ = 펜틸렌테트라졸(pentylenetetrazole), SNI = 생쥐의 예비 신경 손상 신경병증성 통증 모델, SNL = 쥐의 척수 신경 결찰 신경병증성 통증 모델; Nd = 측정되지 않음
[표 3B]
시험관 내 및 체내 약동학 파라미터에서의 ML218 및 Z944 및 EX128의 비교 연구
Comp. = 화합물(Compound), Clint = Clearance infinitive, PPB = 혈장 단백질 결합(plasma protein binding), AUC = 곡선 아래 면적, F = 생체이용률, ND = 측정되지 않음
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Claims (29)
- 하기 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염:
(I)
상기에서,
R1이 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고;
X가 -N(R14)-C(=O)-, 또는 -N(R14)-S(=O)k-, 또는 -CH2-N(R14)-C(=O)-, 또는 -CH2-N(R14)-S(=O)k-, 또는 C(=O)-N(R14), 및 -CH2-C(=O)-N(R14), 또는 CH2-N(R14)로부터 선택되고, 여기서 k는 1 및 2로부터 선택되고, R14는 H 또는 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬이고;
R2가 치환 또는 비치환 알킬 및 치환 또는 비치환 헤테로알킬로부터 선택되고;
R3, R4, R5, R6이 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환 -C1-6 알킬, 치환 또는 비치환 -C1-6 할로알킬, 3-, 4-, 5- 또는 6-원 치환 또는 비치환 시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬기이고, 여기서 R3 및 R4는 이들에 부착된 탄소와 함께 3- 내지 6-원 치환 또는 비치환 시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬기를 선택적으로 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬기는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 함유하고, 그리고 상기 치환 시클로알킬 또는 치환 헤테로시클로알킬기는 F, -C1-6 알킬, 및 -CF3로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고; R5 및 R6는 이들에 부착된 탄소와 함께, 선택적으로 3-, 4-, 5- 또는 6-원 치환 또는 비치환 시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬기를 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬기는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 그리고 상기 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬기는 F, -C1-6 알킬, 및 -CF3로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R7, R8, R9, 및 R10이 각각 독립적으로 수소, 불소, 치환 또는 비치환-C1-6 알킬, 치환 또는 비치환 -C1-6 할로알킬, 3-, 4-, 5- 또는 6-원 치환 또는 비치환 시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬기이고, 여기서 R7 및 R8는, 이들에 부착된 탄소와 함께, 선택적으로 3-, 4-, 5-, 또는 6-원 치환 또는 비치환 시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬기를 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬기는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 그리고 상기 치환 시클로알킬 또는 치환 헤테로시클로알킬기는 F, -C1-6 알킬, 또는 -CF3로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고; R9 및 R10은, 이들에 부착된 탄소와 함께, 선택적으로 3-, 4-, 5-, 또는 6-원 치환 또는 비치환 시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬기를 형성하고; 상기 헤테로시클로알킬기는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 그리고 상기 치환 시클로알킬 또는 치환 헤테로시클로알킬기는 F, -C1-6 알킬, 또는 -CF3로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R11, R12 및 R13이 각각 독립적으로 수소, 플루오르, 치환 또는 비치환-C1-6 알킬, 치환 또는 비치환-C1-6 할로알킬, 3-, 4-, 5- 또는 6-원 치환 또는 비치환 시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬기이고, 여기서 R11 및 R12 또는 R13은, 이들에 부착된 탄소와 함께, 선택적으로 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 치환 또는 비치환 시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬기를 형성함.
- 제1항에 있어서, R1이 할로, 할로알킬, 치환 또는 비치환, 치환 또는 비치환 알콕시, 및 시아노로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 비-수소 치환기로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
- 전 청구항의 어느 한 항에 있어서, R1이 화학식인 것을 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
상기에서,
A, B, C 및 D는 각각 독립적으로 아릴기 치환기로부터 선택되는 구성원이고; 그리고
상기 지수 a, b, c, 및 d는 0 및 1로부터 독립적으로 선택됨.
- 전 청구항의 어느 한 항에 있어서, A, B, C 및 D가 CN, Cl, Br, F, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 할로알킬, 및 치환 또는 비치환 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
- 전 청구항의 어느 한 항에 있어서, R2가 C1-C10 직쇄 또는 분지 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 및 C1-C10 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬 헤테로알킬로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
- 전 청구항의 어느 한 항항에 있어서, R2의 치환 알킬 또는 치환 헤테로알킬이 아마이드, 옥소, 치환 또는 비치환 아릴 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
- 전 청구항의 어느 한 항에 있어서, 상기 치환된 아릴은 치환 또는 비치환 페닐이고, 상기 헤테로시클로알킬은 산소-함유 헤테로사이클인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
- 전 청구항의 어느 한 항에 있어서, 하기 구조식에 따른 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
상기에서,
R11a 및 R11b가 H, 비치환 C1-C3 알킬, 및 할로젠으로부터 각각 독립적으로 선택되는 구성원이고;
q가 1, 2, 3, 4 및 5 로부터 선택되는 정수임.
- 제8항에 있어서, R11a 및 R11b가 H, 메틸, 및 플루오르로부터 각각 독립적으로 선택된 구성원인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
- 전 청구항의 어느 한 항에 있어서, 하기 구조식에 따른 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
상기에서,
q가 1, 2, 3, 4 및 5로부터 선택되는 정수임.
- 전 청구항의 어느 한 항에 있어서, R1이 치환 또는 비치환 벤질 또는 치환 또는 비치환 아다만틸인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
- 전 청구항의 어느 한 항에 있어서, 하기 구조식을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
.
- 제8항 또는 제9항 또는 제10항 또는 제11항 또는 제12항에 있어서, q가 1 또는 2인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
- 전 청구항의 어느 한 항에 있어서, 하기 구조식을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
또는
또는
또는
.
- 전 청구항의 어느 한 항에 있어서, 하기 구조식을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
또는
또는
또는
.
- 전 청구항의 어느 한 항에 있어서, 하기 구조식을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
또는
또는
또는
또는
또는
또는
또는
.
- 전 청구항의 어느 한 항에 있어서, R1이 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐이고, 각각의 치환기는 F, Cl, 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
- 전 청구항의 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기 구조식인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
또는
또는
또는
또는
또는
또는
또는
이고
상기에서, R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 F, Cl, 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원임.
- 제1항에 있어서, 화합물이 하기 구조식인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
또는
또는
또는
또는
또는
또는
또는
또는
또는
또는
또는
또는
또는
또는
또는
또는
(R1은 비치환 아다만트-1-일임), 또는
(R1은 비치환 아다만트-1-일임), 또는
또는
.
- 하기 구조식의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
또는
.
- 본 발명의 명세서에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
- 전 청구항의 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 제제.
- 제1항 내지 제21항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 제제.
- 제22항 또는 제23항에 있어서, 상기 제제가 단위 투여 형태인 것을 특징으로 하는 약학 제제.
- 제1항 내지 제21항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 Cav3.2 통로로 알려진 T 통로의 선택적 억제에 반응하는 통증을 치료하는 방법.
- 신경병증성 및/또는 염증성 통증, 및 간질의 경감에 유용한 선택적 T-형 통로 억제 화합물인 것을 특징으로 하는 제1항 내지 제21항에 따른 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제21항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을, 통증 치료를 필요로 하는 인간에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 인간의 통증을 치료하는 방법.
- 제1항 내지 제21항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을, 간질 치료를 필요로 하는 인간에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 인간의 간질을 치료하는 방법.
- 제1항 내지 제21항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을, 본태성 진전증 치료를 필요로 하는 인간에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 인간의 본태성 진전증을 치료하는 방법.
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