CN116322682A

CN116322682A - 在治疗儿科患者的高脂血症和高胆固醇血症的方法中使用的洛美他派

Info

Publication number: CN116322682A
Application number: CN202180065006.5A
Authority: CN
Inventors: R·纳伦; T·坎宁安; M·萨姆瑞
Original assignee: Amylin Pharmaceuticals LLC
Current assignee: Amylin Pharmaceuticals LLC
Priority date: 2020-07-29
Filing date: 2021-07-29
Publication date: 2023-06-23
Also published as: CA3186856A1; KR20230047381A; BR112023000808A2; JP2023536855A; EP4188372A1; WO2022026684A1; US20230285376A1; AU2021316011A1; US20240058317A1; MX2023001202A

Abstract

本文提供了用洛美他派或其药学上可接受的盐治疗儿科患者的高脂血症或高胆固醇血症的方法。

Description

在治疗儿科患者的高脂血症和高胆固醇血症的方法中使用的洛美他派

相关申请的交叉引用

本申请要求2020年7月29日提交的美国申请序列号63/058,211的优先权权益，出于所有目的，将所述申请的内容通过引用以其整体并入本文。

背景技术

纯合子家族性高胆固醇血症(HoFH)是一种罕见且危及生命的遗传性脂质代谢障碍，在欧洲人群中估计患病率为160,000至300,000分之一。欧洲动脉粥样硬化学会(EAS)家族性高胆固醇血症(FH)共识小组建议以以下标准诊断HoFH：

i)LDL受体(LDLR)，载脂蛋白B(apo B)，蛋白质原转换酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型(PCSK9)或LDL受体衔接蛋白1(LDLRAP1)基因座的2个突变等位基因的遗传确认或

ii)未经治疗的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)>500mg/dL(13mmol/L)和经治疗的LDL-C≥300mg/dL(8mmol/L)，分别与10岁之前的皮肤或肌腱黄瘤一起，或未经治疗的LDL-C水平与父母双方的杂合FH一致。

显著升高的LDL-C水平导致过早、严重和进行性动脉粥样硬化和早期心血管疾病(CVD)的发展。如果不治疗，平均死亡年龄为18岁，并且有效的降脂疗法(LLT)大大改进HoFH的存活。根据治疗可以延迟CVD发作的证据，建议尽早开始一级预防，主要由以下组成：将儿科HoFH患者的LDL-C水平降低至<135mg/dL(<3.5mmol/L)，将成人的LDL-C水平降低至<100mg/dL(<2.5mmol/L)。二级预防包括将患有CVD的成人中的LDL-C水平降低至<70mg/dL(<1.8mmol/L)，如EAS所推荐的。

目前有许多降低血清胆固醇和甘油三酯的治疗方法。然而，在功效、副作用和合格患者群体方面，每种方法都有其自身的缺点和局限性。

因此，需要对儿科HoFH患者的安全、早期和有效的治疗。

附图说明

图1示出了基于PBPK建模和异速生长缩放的平均洛美他派儿科起始剂量(mg)。

图2示出了实施例2中的临床研究的设计。

发明内容

在实施方案中，本公开文本提供了向儿科患者安全施用洛美他派或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括：

(a)向5至15岁的患者施用约0.5mg至约2.5mg的第一每日剂量的洛美他派或其药学上可接受的盐；以及

(b)向16至17岁的患者施用约2.5mg至约7.5mg的第一每日剂量的洛美他派或其药学上可接受的盐，

其中将所述第一每日剂量向所述患者施用约1至4周。

在实施方案中，本公开文本提供了治疗儿科患者的高脂血症或高胆固醇血症的方法，所述方法包括：

(a)向年龄为5至15岁的患者施用约0.5mg至约2.5mg的第一每日剂量的洛美他派或其药学上可接受的盐；

(b)向年龄为16至17岁的患者施用约2.5mg至约7.5mg的第一每日剂量的洛美他派或其药学上可接受的盐，

其中将所述第一每日剂量向所述患者施用约1至4周。

在实施方案中，本文提供了治疗高脂血症或高胆固醇血症的方法，所述方法包括：

向5至10岁的儿科患者施用约0.5mg至约2.5mg的第一每日剂量的洛美他派或其药学上可接受的盐，其中将所述第一每日剂量向所述患者施用约1至4周。

向11至15岁的儿科患者施用约0.5mg至约2.5mg的第一每日剂量的洛美他派或其药学上可接受的盐，其中将所述第一每日剂量向所述患者施用约1至4周。

在实施方案中，本公开文本提供了治疗高脂血症或高胆固醇血症的方法，所述方法包括：

向16至17岁的儿科患者施用约2.5mg至约7.5mg的第一每日剂量的洛美他派或其药学上可接受的盐，其中将所述第一每日剂量向所述患者施用约1至4周。

定义

术语“约”当紧接在数值之前时意指范围(例如，加或减该值的10％)。例如，“约50”可以意指45至55，“约25,000”可以意指22,500至27,500等，除非本公开文本的上下文另外指示，或者上下文与这种解释不一致。例如，在如“约49、约50、约55、……”的数值列表中，“约50”意指扩展至前一值与后一值之间的一个或多个区间的小于一半的范围，例如大于49.5至小于50.5。此外，短语“小于约”值或“大于约”值应当鉴于本文提供的术语“约”的定义来理解。类似地，术语“约”当在一系列数值或值的范围之前(例如，“约10、20、30”或“约10-30”)时分别是指所述系列中的所有值或所述范围的端点。

贯穿本公开文本，引用了各种专利、专利申请和出版物。将这些专利、专利申请和出版物的披露内容出于所有目的通过引用以其整体并入本公开文本，以更全面地描述本领域技术人员截至本公开文本之日已知的现有技术。在所引用的专利、专利申请和出版物与本公开文本之间存在任何不一致的情况下，将以本公开文本为准。

为方便起见，在此收集了在说明书、实施例和权利要求中采用的某些术语。除非另外定义，否则本公开文本所用的所有技术和科学术语都具有与本公开文本所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。

如本文所用的术语“施用(administer)”、“施用(administering)”或“施用(administration)”是指直接向患者施用化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或酯，或者包含所述化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或酯的组合物。

术语“有效量”和“治疗有效量”在本公开文本中可互换使用，并且是指化合物或者其盐、溶剂化物或酯在施用于患者时能够表现出预期结果的量。例如，洛美他派的有效量是减少患者的HoFH的至少一种症状所需的量，例如减少所述患者的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)所需的量。包含“有效量”或“治疗有效量”的实际量将基于多种条件而变化，包括但不限于障碍的严重程度、患者的大小和健康以及施用途径。熟练的医生可以使用医学领域中已知的方法容易地确定合适的量。

如本文所用的短语“儿科患者”是指小于18岁的患者。

如本文所用的短语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内适合用于与人和动物的组织接触而没有过多毒性、刺激、过敏反应或者其他问题或并发症，与合理的益处/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。

如本文所用的术语“盐”包括通常用于形成游离酸的碱金属盐和形成游离碱的加成盐的药学上可接受的盐。盐的性质不是关键，前提是它是药学上可接受的。术语“盐”还包括加成盐的溶剂化物(如水合物)以及加成盐的多晶型物。合适的药学上可接受的酸加成盐可以由无机酸或由有机酸制备。此类无机酸的例子是盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。适当的有机酸可以选自脂肪酸、脂环酸、芳香酸、芳基脂肪酸以及含杂环基的羧酸和磺酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、甲磺酸、硬脂酸、水杨酸、对羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、扑酸(embonic/pamoic)、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、泛酸、甲苯磺酸、2-羟基乙烷磺酸、磺胺酸、环己基氨基磺酸、海藻酸、3-羟基丁酸、半乳糖二酸和半乳糖醛酸。

如本文关于患者使用的术语“治疗”是指改进患者障碍的至少一种症状。治疗可以改善或至少部分改善障碍。

如本文所用的术语“治疗效果”是指通过所述方法和/或所述组合物提供的所需或有益的效果。例如，用于治疗HoFH的方法在降低HoFH的至少一种症状时(例如降低患者的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C))提供治疗效果。

具体实施方式

洛美他派

洛美他派是微粒体转移蛋白(MTP)的口服选择性抑制剂首创新药，MTP是一种在内质网内腔中发现的细胞内脂质转移蛋白，负责单独脂质分子在膜之间的结合和穿梭。MTP在含有apo B的脂蛋白在肝脏和肠中的组装中起关键作用。抑制MTP会减少脂蛋白分泌和脂蛋白携带的脂质(包括胆固醇和甘油三酯)的循环浓度。

洛美他派的化学名称为N-(2,2,2-三氟乙基)-9-[4-[4-[[[4'(三氟甲基)[1,1'-联苯]-2-基]羰基]氨基]-1-哌啶基]丁基]-9H-芴-9-甲酰胺。其结构式为：

例如，洛美他派和MTP介导的中性脂质转移活性的其他抑制剂描述于美国专利号5,789,197、5,883,109、6,066,653和6,492,365中，将所述文献各自通过引用以其整体并入本文。MTP抑制剂描述于美国专利号6,066,653通篇中，特别是在第3-28栏中。例如，洛美他派及其使用方法描述于美国专利号7,932,268、8,618,135、9,265,758、9,364,470、9,433,617、9,861,622、10,016,404和10,555,938中，将所述文献各自通过引用以其整体并入本文。还参见美国专利号10,213,419，将其全部内容通过引用并入本文。

欧盟委员会(EC)在2013年7月以商标

授予了洛美他派的授权。根据解剖学治疗学及化学(ATC)分类系统，洛美他派是一种“脂质调节剂”(ATC代码C10AX12)。在成年HoFH患者中，它被认为是低脂饮食和其他降脂医学产品(有或没有LA)的辅助药物。只要可能，应获得HoFH的遗传确认。必须排除其他形式的原发性高脂蛋白血症和高胆固醇血症的继发性病因(例如肾病综合征，甲状腺功能减退)。

然而，Lojuxta在儿科患者(即小于18岁的患者)中未被批准，因为洛美他派在这一敏感人群中的安全性和功效尚未确定。

在配制组合物时，可以根据所接受的药物实践，用生理上可接受的媒介物、载体、赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、调味剂等，以特定类型的单位剂型，以本文所述量对洛美他派或其药学上可接受的盐进行调剂。可以将此类剂型以每天一至四剂的方案向所述患者施用。

在一方面，本公开文本提供了含有如本文所述洛美他派组合物的片剂。片剂可以通过压缩或模制(任选与一种或多种辅助成分一起)来制造。压缩片剂可以使用粘合剂(例如，明胶、微晶纤维素或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，羧甲淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂来制备。模制片剂可以通过在合适的机器中将用惰性液体稀释剂润湿的主题组合物的混合物模制来制备。片剂和其他固体剂型，例如糖衣、胶囊、丸剂和颗粒，可以任选地用包衣和壳(例如肠溶包衣和药物配制领域中众所周知的其他包衣)刻痕或制备。所公开的赋形剂可以具有超过一种功能。例如，填料或粘合剂也可以是崩解剂、助流剂、抗粘物、润滑剂、甜味剂等。

也可以通过将一种活性物质或者活性物质的组合溶解或悬浮在可接受用于药物施用的常规液体载体中来制备液体配制品，以提供一至四茶匙的所需剂量。

可以制备各种尺寸(例如，总重量约2至10000mg)的剂量单位，包括片剂、胶囊和囊片，其含有上述范围内的一种或两种活性物质，其余部分是根据公认的药物实践的其他材料的生理学上可接受的载体。当然，可以对这些片剂进行刻痕以提供分数剂量。明胶胶囊可以类似地配制。例如，在一些实施方案中，刻痕片剂可以提供剂量单位。在医师或其他医学专业人员的引导下，可以引导受试者服用剂量单位的一部分，其中所述一部分将提供所需剂量水平持续给定间隔。在接下来的间隔，可以指导患者服用剂量单位的两个或更多个部分，其中所述两个或更多个部分将提供所需剂量水平持续该时间间隔。

洛美他派的配制品可商购获得，例如，作为Juxtapid胶囊。每个Juxtapid胶囊含有相当于5、10、20或30mg洛美他派游离碱的甲磺酸洛美他派和以下无活性成分：预胶化淀粉、羧甲淀粉钠、微晶纤维素、乳糖一水合物、二氧化硅和硬脂酸镁。所有强度的胶囊壳都含有明胶和二氧化钛；5mg、10mg和30mg的胶囊也含有红色的氧化铁；30mg的胶囊也含有黄色的氧化铁。药用印刷油墨(imprinting ink)含有虫胶、黑色氧化铁和丙二醇。然而，本公开文本的范围不限于目前可商购获取的Juxtapid的剂量强度，并且包括含有相当于5、10、20、30、40或60mg的洛美他派游离碱的甲磺酸洛美他派(或洛美他派的其他药学上可接受的盐)的胶囊。

本公开文本的方法

本公开文本提供了向儿科HoFH患者安全施用洛美他派的方法。应当理解，在本文提供的方法的实施方案中，所述患者是人。

本公开文本提供了用于通过向有需要的儿科患者施用有效且可耐受量的洛美他派或其药学上可接受的盐来治疗高脂血症或高胆固醇血症(例如，纯合子家族性高胆固醇血症(HoFH))的方法。有效量是指足以显著降低高脂血症或高胆固醇血症(例如，HoFH)症状或缓解这些症状的量。本发明方法中使用的配制品可以将洛美他派或其药学上可接受的盐掺入配制品中，使得所述配制品提供治疗有效的血浆水平的洛美他派或其药学上可接受的盐，用于治疗高脂血症或高胆固醇血症(例如HoFH)。

在一些实施方案中，治疗有效剂量通过以下方式来实现：以初始每日剂量开始向患者施用，并通过逐渐改变(例如，增加或减少)洛美他派或其药学上可接受的盐的每日施用量直至实现有效且耐受的剂量来逐步调整到有效且耐受的剂量(例如，治疗患有高脂血症或高胆固醇血症(纯合子家族性高胆固醇血症(HoFH))的患者)。在一些实施方案中，所述有效剂量是改善患者的纯合子家族性高胆固醇血症(HoFH)或高脂血症或高胆固醇血症的至少一种症状的剂量。在一些实施方案中，所述有效剂量是将患者的LDL-C降低至<135mg/dL(3.5mmol/L)的剂量。

在一些实施方案中，所述洛美他派或其药学上可接受的盐以逐增剂量施用。在一些实施方案中，所述逐增剂量至少包括第一剂量水平和第二剂量水平。在一些实施方案中，所述逐增剂量至少包括第一剂量水平、第二剂量水平和第三剂量水平。在一些实施方案中，所述逐增剂量还包括第四剂量水平。在一些实施方案中，所述逐增剂量还包括第五剂量水平。在一些实施方案中，所述逐增剂量包括第一剂量水平、第二剂量水平、第三剂量水平、第四剂量水平和第五剂量水平。在一些实施方案中，考虑了六个、七个、八个、九个和十个剂量水平。

在一些实施方案中，每个剂量水平不超过紧随其后的剂量水平的60％。在实施方案中，每个剂量水平不超过紧随其后的剂量水平的50％。在实施方案中，每个剂量水平不超过紧随其后的剂量水平的40％。在一些实施方案中，每个剂量水平不超过紧随其后的剂量水平的33％。在一些实施方案中，每个剂量水平不超过紧随其后的剂量水平的20％。在一些实施方案中，剂量水平由1/2对数单位分开。在一些实施方案中，剂量水平由1对数单位分开。

在一方面，本公开文本提供了向儿科患者安全施用洛美他派或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括：

其中将所述第一每日剂量向所述患者施用约1至4周。

在一些实施方案中，向儿科患者安全施用洛美他派或其药学上可接受的盐的方法包括向5至15岁的患者施用约2mg的第一每日剂量的洛美他派或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，向儿科患者安全施用洛美他派或其药学上可接受的盐的方法包括向16至17岁的患者施用约5mg的第一每日剂量的洛美他派或其药学上可接受的盐。

在一方面，本公开文本提供了治疗儿科患者的高脂血症或高胆固醇血症的方法，所述方法包括：

其中将所述第一每日剂量向所述患者施用约1至4周。

在一些实施方案中，治疗儿科患者的高脂血症或高胆固醇血症的方法包括向5至15岁的患者施用约2mg的第一每日剂量的洛美他派或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，治疗儿科患者的高脂血症或高胆固醇血症的方法包括向16至17岁的患者施用约5mg的第一每日剂量的洛美他派或其药学上可接受的盐。

在一方面，本公开文本提供了治疗高脂血症或高胆固醇血症的方法，所述方法包括：

在一些实施方案中，将所述第一每日剂量向患者施用约4周。在实施方案中，将所述第一每日剂量施用约1周至约6周，包括约1周、约2周、约3周、约4周、约5周或约6周，包括它们之间的所有值和子范围。

在一些实施方案中，将每个剂量水平的洛美他派或其药学上可接受的盐向所述受试者施用2天至30周或更长时间。在一些实施方案中，将每个剂量水平向所述受试者施用约1周至约12周。在一些实施方案中，将每个剂量水平向受试者施用约1周至约5周。在一些实施方案中，将每个剂量水平向所述受试者施用约1周至约4周。在一些实施方案中，将每个剂量水平向所述受试者施用约1周至约3周。在一些实施方案中，将每个剂量水平向所述受试者施用约1周至约2周。

在一些实施方案中，施用洛美他派或药学上可接受的盐。在一些实施方案中，施用甲磺酸洛美他派。在一些实施方案中，口服施用洛美他派或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，将洛美他派或其药学上可接受的盐以约0.1mg至约100mg的每日剂量向有需要的患有高脂血症或高胆固醇血症(纯合子家族性高胆固醇血症(HoFH))的儿科患者施用，包括约0.1mg、约0.2mg、约0.3mg、约0.4mg，约0.5mg，约1mg，约2mg，约2.5mg，约5mg，约7.5mg，约10mg，约15mg，约20mg，约25mg，约30mg，约35mg，约40mg，约45mg，约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg至约100mg，包括其间的任何子范围或值。在一些实施方案中，每日施用约2mg至约60mg的洛美他派或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，每日施用约2mg至约20mg的洛美他派或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，每日施用约2mg至约40mg的洛美他派或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，在第一给药期内向需要高脂血症或高胆固醇血症(例如，纯合子家族性高胆固醇血症(HoFH))治疗的儿科患者施用2mg的每日剂量的洛美他派或其药学上可接受的盐，在第二给药期内施用2mg的每日剂量的洛美他派或其药学上可接受的盐，在第三给药期内施用5mg的每日剂量的洛美他派或其药学上可接受的盐，在第四给药期内施用10mg的每日剂量的洛美他派或其药学上可接受的盐，并且在第五给药期内施用20mg的每日剂量的洛美他派或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，在第一给药期内向需要高脂血症或高胆固醇血症(例如，纯合子家族性高胆固醇血症(HoFH))治疗的儿科患者施用2mg的每日剂量的洛美他派或其药学上可接受的盐，在第二给药期内施用5mg的每日剂量的洛美他派或其药学上可接受的盐，在第三给药期内施用10mg的每日剂量的洛美他派或其药学上可接受的盐，在第四给药期内施用20mg的每日剂量的洛美他派或其药学上可接受的盐，并且在第五给药期内施用40mg的每日剂量的洛美他派或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，在第一给药期内向需要高脂血症或高胆固醇血症(例如，纯合子家族性高胆固醇血症(HoFH))治疗的儿科患者施用5mg的每日剂量的洛美他派或其药学上可接受的盐，在第二给药期内施用10mg的每日剂量的洛美他派或其药学上可接受的盐，在第三给药期内施用20mg的每日剂量的洛美他派或其药学上可接受的盐，在第四给药期内施用40mg的每日剂量的洛美他派或其药学上可接受的盐，并且在第五给药期内施用60mg的每日剂量的洛美他派或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，第一给药期、第二给药期或第三给药期为约或至少约1-8周，包括约或至少约1周、约或至少约2周、约或至少约3周、约或至少约4周、约或至少约5周、约或至少约6周、约或至少约7周或约或至少约8周，包括其间的所有子范围和值。

在一些实施方案中，所述患者的年龄为5至10岁、11至15岁或16至17岁。

在本文公开的任何方法的一些实施方案中，向所述患者提供洛美他派作为低脂饮食和其他降脂治疗(包括LDL单采)的辅助药物。在一些实施方案中，伴随的降脂治疗包括以下中的一种或多种：他汀类药物、依折麦布、烟酸、胆汁酸螯合剂、贝特类和单采。

在一些实施方案中，低脂饮食包括这样的饮食，其中少于约30％的患者总卡路里来自脂肪，少于约20％的患者总卡路里来自脂肪，少于约15％的患者总卡路里来自脂肪，或少于约10％的患者总卡路里来自脂肪。在一些实施方案中，低脂饮食包括这样的饮食，其中少于约20％的患者总卡路里来自脂肪。

在一些实施方案中，向在用洛美他派治疗期间接受降脂疗法的患者施用膳食补充剂，所述膳食补充剂每天提供约400国际单位的维生素E、210mgα-亚麻酸(ALA)、200mg亚油酸、110mg二十碳五烯酸(EPA)和80mg二十二碳六烯酸(DHA)。

在本文公开的任何方法的一些实施方案中，向儿科患者施用洛美他派降低纯合子家族性高胆固醇血症(HoFH)患者的以下中的一种或多种：低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、总胆固醇(TC)、载脂蛋白B(apo B)和非高密度脂蛋白胆固醇(非HDL-C)。在一些实施方案中，将洛美他派作为低脂饮食和其他降脂治疗(包括LDL单采)的辅助药物提供给所述患者。

在一些实施方案中，向儿科患者施用洛美他派降低纯合子家族性高胆固醇血症(HoFH)患者的以下中的一种或多种：低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、总胆固醇(TC)、载脂蛋白B(apo B)和非高密度脂蛋白胆固醇(非HDL-C)。

在一些实施方案中，根据本文公开的任何方法向儿科患者施用洛美他派作为低脂饮食和其他降脂治疗(例如，如本文公开的)的辅助药物降低以下中的一种或多种：低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、总胆固醇(TC)、载脂蛋白B(apo B)和非高密度脂蛋白胆固醇(非HDL-C)，所述降低为约或至少约10％至约或至少约90％或更多，包括约或至少约10％、约或至少约20％、约或至少约30％、约或至少约40％、约或至少约50％、约或至少约60％、约或至少约70％、约或至少约80％、约或至少约90％或更多，包括它们之间的所有值和子范围。

在本文公开的任何方法的实施方案中，5至10岁的Child-Pugh A儿科患者的最大剂量为10mg。

在本文公开的任何方法的实施方案中，11至15岁的Child-Pugh A儿科患者的最大剂量为20mg。

在本文公开的任何方法的实施方案中，11至15岁的Child-Pugh A儿科患者的最大剂量为40mg。

在一些实施方案中，所述患者的年龄为5至10岁，并且第一给药期内洛美他派的每日剂量为2mg，第二给药期内的洛美他派的每日剂量为2mg，第三给药期内的洛美他派的每日剂量为5mg，第四次给药期内洛美他派的每日剂量为10mg。在一些实施方案中，第一给药期为约或至少约4周，第二给药期为约或至少约4周，并且第三给药期为约或至少约4周，第四给药期为约或至少约4周，并且第五次给药期为约或至少约4周。在一些实施方案中，第一、第二、第三、第四和第五给药期各自为约4周±3天。

在一些实施方案中，所述患者的年龄为11至15岁，并且第一给药期内的洛美他派的每日剂量为2mg，第二给药期内的洛美他派的每日剂量为5mg，第三给药期内的洛美他派的每日剂量为10mg，第四给药期内的洛美他派的每日剂量为约20mg，第五给药期内的每日剂量为约40mg。在一些实施方案中，第一给药期为约或至少约4周，第二给药期为约或至少约4周，并且第三给药期为约或至少约4周，第四给药期为约或至少约4周并且第五给药期为约或至少约4周。在一些实施方案中，第一、第二、第三、第四和第五给药期各自为约4周±3天。

在一些实施方案中，所述患者的年龄为16至17岁并且第一给药期内的洛美他派的每日剂量为约5mg，第二给药期内的洛美他派的每日剂量为约10mg，第三给药期内的洛美他派的每日剂量为约20mg，第四给药期内的洛美他派的每日剂量为约40mg，并且第五给药期内的洛美他派的每日剂量为约60mg。在一些实施方案中，第一给药期为约或至少约4周，第二给药期为约或至少约4周，并且第三给药期为约或至少约4周，第四给药期为约或至少约4周，并且第五给药期为约或至少约4周。在一些实施方案中，第一、第二、第三、第四和第五给药期各自为约4周±3天。

在一些实施方案中，所述每日剂量作为单剂量施用或分成2个或3个相等或不相等的剂量施用。在一些实施方案中，每天在就寝前施用一次洛美他派。

在一些实施方案中，施用相当于约2-60mg的洛美他派游离碱的量的甲磺酸洛美他派。在一些实施方案中，施用相当于约2mg的洛美他派游离碱的量的甲磺酸洛美他派。在一些实施方案中，施用相当于约2.5mg的洛美他派游离碱的量的甲磺酸洛美他派。在一些实施方案中，施用相当于约5mg的洛美他派游离碱的量的甲磺酸洛美他派。在一些实施方案中，施用相当于约10mg的洛美他派游离碱的量的甲磺酸洛美他派。在一些实施方案中，施用相当于约30mg的洛美他派游离碱的量的甲磺酸洛美他派。在一些实施方案中，施用相当于约40mg的洛美他派游离碱的量的甲磺酸洛美他派。在一些实施方案中，施用相当于约60mg的洛美他派游离碱的量的甲磺酸洛美他派。

在一些实施方案中，所述患者患有纯合子家族性高胆固醇血症。

试剂盒

在一些实施方案中，本公开文本提供了用于在治疗有需要的患者的高脂血症或高胆固醇血症(例如，纯合子家族性高胆固醇血症(HoFH))中使用的试剂盒。此类试剂盒包含洛美他派或其药学上的盐。本公开文本的试剂盒可用于以不同的剂量间隔施用洛美他派或其药学上可接受的盐，或用于根据本文所述方法逐步调整洛美他派或其药学上可接受的盐的剂量。例如，本公开文本提供了用于治疗儿科受试者的高脂血症或高胆固醇血症(例如，纯合子家族性高胆固醇血症(HoFH))的试剂盒，所述试剂盒包含至少三组药物剂量单位；以及使用说明书。

在一些实施方案中，本公开文本的试剂盒可包含施用指导。例如，所述试剂盒可以包括以合适的方式施用洛美他派或其药学上可接受的盐以进行本文所述方法(例如，以合适的剂量、剂型、给药间隔(例如，如本文所述))的说明书。在一些实施方案中，信息材料可包括向高脂血症或高胆固醇血症(例如，纯合子家族性高胆固醇血症(HoFH))儿科患者施用洛美他派或其药学上可接受的盐的说明书。

所述试剂盒可包括用于如本文所述的洛美他派或其药学上的盐的一个或多个容器。在一些实施方案中，所述试剂盒含有用于组合物和信息材料的单独的容器、分隔器或隔室。例如，组合物可以包含在瓶子、小瓶或注射器中。在一些实施方案中，所述试剂盒的单独元件包含在单个未隔开的容器中。例如，组合物包含在附着有呈标签形式的信息材料的瓶子、小瓶或注射器中。在一些实施方案中，所述试剂盒包括多个(例如，一包)单独的容器，每个容器含有本文所述的组合物的一种或多种单位剂型(例如，本文所述的剂型)。例如，所述试剂盒可以包括多个注射器、安瓿或箔包，每个注射器、安瓿或箔含有单个单位剂量的本文所述的组合物。这种试剂盒的例子是泡罩包装，如通常用于片剂、胶囊等的包装。所述试剂盒的容器可以是气密的、防水的(例如不透水而不会发生湿度变化或蒸发)和/或不透光的。

在一些实施方案中，本文提供了用于向5至15岁的儿科患者安全施用洛美他派或其药学上可接受的盐的试剂盒，所述试剂盒包含：约0.5mg至约2.5mg的第一每日剂量的洛美他派或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，本文提供了用于向16至17岁的儿科患者安全施用洛美他派或其药学上可接受的盐的试剂盒，所述试剂盒包含约2.5mg至约7.5mg的第一每日剂量的洛美他派或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，本文提供了用于治疗5至15岁儿科患者的高脂血症或高胆固醇血症(例如，纯合子家族性高胆固醇血症)的试剂盒，所述试剂盒包含：约0.5mg至约2.5mg的第一每日剂量的洛美他派或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，本文提供了用于治疗16至17岁儿科患者的高脂血症或高胆固醇血症(例如，纯合子家族性高胆固醇血症)的试剂盒，所述试剂盒包含约2.5mg至约7.5mg的第一每日剂量的洛美他派或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，本文提供了用于治疗5至10岁儿科患者的高脂血症或高胆固醇血症(例如，纯合子家族性高胆固醇血症)的试剂盒，所述试剂盒包含：约0.5mg至约2.5mg的第一每日剂量的洛美他派或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，本文提供了用于治疗11至15岁儿科患者的高脂血症或高胆固醇血症(例如，纯合子家族性高胆固醇血症)的试剂盒，所述试剂盒包含：约0.5mg至约2.5mg的第一每日剂量的洛美他派或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，本文提供了用于治疗16至17岁儿科患者的高脂血症或高胆固醇血症的试剂盒，所述试剂盒包含约2.5mg至约7.5mg的第一每日剂量的洛美他派或其药学上可接受的盐。

在本文提供的试剂盒的一些实施方案中，所述试剂盒含有待向儿科患者施用约1至4周(包括约1周、约2周、约3周和约4周)的第一每日剂量。在一些实施方案中，所述试剂盒含有待向儿科患者施用约4周的第一每日剂量。

在本文提供的用于治疗儿科患者的高脂血症或高胆固醇血症(例如，纯合子家族性高胆固醇血症(HoFH))的试剂盒的一些实施方案中，所述试剂盒包含待在第一给药期内施用的洛美他派或其药学上可接受的盐的2mg的每日剂量，待在第二给药期内施用的洛美他派或其药学上可接受的盐的2mg的每日剂量，待在第三给药期内施用的洛美他派或其药学上可接受的盐的5mg的每日剂量，待在第四给药期内施用的洛美他派或其药学上可接受的盐的10mg的每日剂量，以及待在第五给药期内施用的洛美他派或其药学上可接受的盐的20mg的每日剂量。

在本文提供的用于治疗儿科患者的高脂血症或高胆固醇血症(例如，纯合子家族性高胆固醇血症(HoFH))的试剂盒的一些实施方案中，所述试剂盒包含待在第一给药期内施用的洛美他派或其药学上可接受的盐的2mg的每日剂量，待在第二给药期内施用的洛美他派或其药学上可接受的盐的5mg的每日剂量，待在第三给药期内施用的洛美他派或其药学上可接受的盐的10mg的每日剂量，待在第四给药期内施用的洛美他派或其药学上可接受的盐的20mg的每日剂量，以及待在第五给药期内施用的洛美他派或其药学上可接受的盐的40mg的每日剂量。

在本文提供的用于治疗儿科患者的高脂血症或高胆固醇血症(例如，纯合子家族性高胆固醇血症(HoFH))的试剂盒的一些实施方案中，所述试剂盒包含待在第一给药期内施用的洛美他派或其药学上可接受的盐的5mg的每日剂量，待在第二给药期内施用的洛美他派或其药学上可接受的盐的10mg的每日剂量，待在第三给药期内施用的洛美他派或其药学上可接受的盐的20mg的每日剂量，待在第四给药期内施用的洛美他派或其药学上可接受的盐的40mg的每日剂量，以及待在第五给药期内施用的洛美他派或其药学上可接受的盐的60mg的每日剂量。

在本文公开的任何试剂盒的实施方案中，所述试剂盒可包含用于向年龄约5-10岁、或约11-15岁、或约16至≤17岁的儿科患者施用的洛美他派剂量单位。

在一些实施方案中，本公开文本提供了用于本文公开的方法中的任一种的试剂盒，所述试剂盒包含待施用于年龄约5-10岁的儿科患者的洛美他派剂量单位，其中所述剂量单位在下表中示出。在一些实施方案中，当年龄约5-10岁的儿科患者被分类为Child-Pugh A时，则最大剂量为10mg。

在一些实施方案中，本公开文本提供了用于本文公开的方法中的任一种的试剂盒，所述试剂盒包含待施用于年龄约5-10岁的儿科患者的洛美他派剂量单位，其中所述剂量单位在下表中示出。

在一些实施方案中，本公开文本提供了用于本文公开的方法中的任一种的试剂盒，所述试剂盒包含待施用于年龄约11-15岁的儿科患者的洛美他派剂量单位，其中所述剂量单位在下表中示出。在一些实施方案中，当年龄约11-15岁的儿科患者被分类为Child-Pugh A时，则最大剂量为20mg。

在一些实施方案中，本公开文本提供了用于本文公开的方法中的任一种的试剂盒，所述试剂盒包含待施用于年龄约11-15岁的儿科患者的洛美他派剂量单位，其中所述剂量单位在下表中示出。

在一些实施方案中，本公开文本提供了用于本文公开的方法中的任一种的试剂盒，所述试剂盒包含待施用于年龄约16至≤17岁的儿科患者的洛美他派剂量单位，其中所述剂量单位在下表中示出。在一些实施方案中，当年龄约16至≤17岁的儿科患者被分类为Child-Pugh A时，则最大剂量为40mg。

在一些实施方案中，本公开文本提供了用于本文公开的方法中的任一种的试剂盒，所述试剂盒包含待施用于年龄约16至≤17岁的儿科患者的洛美他派剂量单位，其中所述剂量单位在下表中示出。

以下非限制性实施例展示了本发明的各个方面。

实施例

实施例1

这项研究的目的是使用异速生长缩放和基于生理(PBPK)的建模和模拟方法确定用于不同年龄范围的儿科起始剂量，这些剂量产生的全身暴露类似于5mg口服剂量后在18-55岁成年人中实现的全身暴露。

用于异速生长缩放方法的方法

用于儿科口腔清除率的第一种异速生长缩放方法是基于PK关系：

AUC稳态＝每日剂量/(CL/F)。

因此，AUC_稳态，成人＝每日剂量_成人/(CL/F)_成人。AUC_稳态，儿科＝每日剂量_儿科/(CL/F)_儿科。为了使得能够AUC_{稳态，成人}＝AUC_{稳态，儿科}，每日剂量_成人/(CL/F)_成人＝每日剂量_儿科/(CL/F)_儿科。则每日剂量_儿科＝每日剂量_成人*[(CL/F)_儿科/(CL/F)_成人]。从该方程式可以看出，儿科所需的每日剂量是成人剂量、成人口腔清除率和儿科口腔清除率的函数。

使用以下方程式确定用于口服清除率(CL/F)的异速生长缩放方法。

PBPK建模方法

对于PBPK建模方法，使用基于Simcyp人群的模拟器(12.2版)来选择用于儿科年龄组的剂量，相比于5mg口服剂量后成人(18-55岁，50％男性)中的平均AUC和Cmax，所述剂量将在儿科受试者(2-18岁，50％男性)中实现80-125％的AUC_{几何平均值}和Cmax_{几何平均值}。模拟了10项试验，每项试验中有20名虚拟健康受试者(成人或儿童)。在不同剂量之间比较接近AUC_{几何平均值}和Cmax_{几何平均值}的点估计和95％置信区间。在分析中采用了以下统计学：1)零假设：儿童和成人之间AUC和Cmax的几何平均值的点估计差异超过20％，即，它们不相等(请注意，替代假设是儿童和成人的AUC和Cmax的几何平均值的点估计是相等；2)统计检验:双尾t检验，P＝0.05；3)方差标准：接近AUC几何平均值和Cmax几何平均值的95％置信区间，0.8-1.25限值。使用了基于洛美他派的理化性质的Simcyp估计的人空肠通透性(Peff,man＝9.55*10-4cm/s)，这允许对每个年龄组进行Qgut估计，所述Qgut估计解释了肠绒毛中反映年龄依赖性心输出量的年龄依赖性血流量(14)。在成人组中，估计的Qgut(15.6L/hr)类似于先前使用的固定Qgut输入(17.9L/hr)。用于模拟的模型中进行的主要假设是：1)在成人与儿科之间，吸收到肠上皮细胞中的剂量的分数(F(a))是相同的；2)在儿童和成人二者中，CYP3A4占洛美他派代谢(消除)的100％。

结果

通过使用基于生理的药代动力学(PBPK)建模和异速生长缩放方法二者(图2)比较计算剂量，提出了下表中显示的5岁以上的首创儿科剂量。

年龄组	建议起始剂量(mg)
		5-10	2
11-15	2
		16-18	5

实施例2

这项临床研究是一项单臂、开放标签、国际多中心研究，旨在评价洛美他派在进行稳定降脂疗法的纯合子家族性高胆固醇血症(HoFH)儿科患者中的功效和安全性。

洛美他派的功效是通过当添加到HoFH儿科患者(5至≤17岁)的稳定的降脂疗法(LLT，适用时包括脂蛋白单采[LA])中时，与基线相比，在第24周±3天在最大耐受剂量(MTD)下低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的变化百分比来测量的。

还通过以下方式评估了洛美他派在儿科HoFH患者中的功效：

在第24周±3天，包括总胆固醇(TC)、非高密度脂蛋白胆固醇(非HDL-C)、极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)、甘油三酯(TG)、脂蛋白(a)[Lp(a)]和载脂蛋白B(apo B)在内的脂质参数自基线的变化百分比；

在至第104周±1周的所有其他时间点，TC、非HDL-C、LDL-C、TG、VLDL-C、Lp(a)和apo B自基线的变化百分比；

LLT和LA从第24周±3天到第104周±1周的变化；以及

在第24周±3天以及在研究中的任何时间，达到欧洲动脉粥样硬化学会(EAS)推荐的<135mg/dL(3.5mmol/L)的目标LDL-C的儿科HoFH患者的数量(百分比)。

缩写：

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纳入标准：

有资格参加的患者包括以下所有标准：

1.根据EAS家族性高胆固醇血症共识小组推荐的以下任何标准定义，5至≤17岁的HoFH男性和女性患者(Cuchel，Bruckert等人2014)：

·在LDLR、apo B、PCSK9或LDLRAP1基因座的2个突变等位基因的遗传确认或

·未经治疗的LDL-C>500mg/dL(13mmol/L)或经治疗的LDL-C≥300mg/dL(8mmol/L)，与以下中的任一项一起

·10岁前皮肤或肌腱黄瘤或

·未经治疗的LDL-C水平与父母双方的杂合FH一致

2.LLT中的基线LDL-C(如果适用，紧接LA之前的LDL-C的Cmax)

·>160mg/dL(4.1mmol/L，无CVD记录)或

·>130mg/dL(3.4mmol/L，确定的CVD，定义为主动脉瓣疾病和/或冠状动脉粥样硬化)

3.体重≥15kg或者根据WHO 5至19岁男孩和女孩的生长图表，BMI和身高均>第10百分位数(参见WHO生长图表)

4.患者和/或其法定代表人已被告知、已阅读并理解患者信息/知情同意书，并已给予书面知情同意(assent/consent)

5.患者和/或其法定代表人遵循研究程序和指示，特别是

·LLT(在适用时包括LA)在基线前(导入期)稳定至少6周，并保持稳定至第24周±3天(功效阶段结束)

·患者依从在导入期开始时开始的<20％能量(卡路里)来自脂肪或供应<30g脂肪(以较低量为准)的低脂饮食，以及在导入期的第-2周开始的膳食补充方案，两者都持续到研究(以及本研究的LTE，如果适用)完成

6.初潮后的女性青少年在参与研究期间(以及之后至少4周)使用每年失败率<1％的有效形式的节育措施(例如，植入物、注射药、复方口服避孕药、宫内节育器、性禁欲、输精管结扎或输精管切除的伴侣)。告知服用基于雌激素的口服避孕药的患者关于因腹泻和/或呕吐所致的可能的有效性丧失。症状消退后连续7天使用其他避孕措施。

7.患者在筛查时必须处于稳定的身体和精神健康状态

排除标准：

如果符合以下任一标准，则不包括患者：

1.其他形式的原发性高脂蛋白血症和高胆固醇血症的继发性病因(例如，肾病综合征，甲状腺功能减退)

2.根据EMA产品特性摘要(SmPC)第4.3节使用洛美他派的禁忌证，如对活性物质或SmPC第6.1节中列出的任何赋形剂的超敏反应，已知的显著或慢性炎性肠病或吸收不良

3.筛查时的中度(Child-Pugh B)或重度肝损害(Child-Pugh C)、活动性肝病和/或肝功能异常测试(在不存在吉尔伯特综合征的情况下AST或ALT>1.5x ULN和/或总胆红素>1.5x ULN，或AP>1.5x ULN[基于适当的年龄和性别正常值])

4.血清CK>2x ULN

5.慢性肾功能不全，使用Schwartz公式计算的肾小球滤过率(GFR)<70ml/min/1.73m²

6.未控制的高血压(定义为平均收缩压和/或舒张压≥年龄和性别正常值的95％)，尽管进行药物治疗

7.纽约心脏协会(NYHA)III级或IV级充血性心力衰竭

8.性早熟/延迟青春期或影响生长的内分泌紊乱(例如甲状腺功能减退、肾上腺功能早现)

9.最近3年内的药物滥用史或习惯性饮酒史(定义为>1盎司[28g]的露酒或4盎司杯[113g]的葡萄酒，或等同物，每周≥3次)

10.预计预期寿命<5年

11.入组前3年内有非皮肤恶性肿瘤(原位宫颈癌除外)病史

12.在筛查访视之前6个月内或任何试验用药品(IMP)终末半衰期的5倍时间(以较长者为准)内，使用相应IMP治疗

13.患者是申办者、研究团队或其直系亲属的受养人

14.孕妇或哺乳妇女

结局

主要功效终点是：

与基线相比，第24周±3天时LDL-C的变化百分比

次要终点

本研究的次要功效终点为：

·在第24周±3天，以下脂质参数自基线的变化百分比：TC、非HDL-C、VLDL-C、TG、Lp(a)和apo B

·在至第104周±1周的所有其他时间点，以下脂质参数自基线的变化百分比：LDL-C、TC、非HDL-C、VLDL-C、TG、Lp(a)和apo B

●LLT和LA从第24周±3天到第104周±1周的变化

·儿科HoFH患者中在第24周±3天以及研究中的任何时间达到EAS推荐的<135mg/dL(3.5mmol/L)的目标LDL-C的患者总数和百分比

统计学方法

一旦所有患者在第24周±3天(功效阶段结束)完成访视10或在访视10之前退出，在输入和清洗包括访视10在内的所有数据后，进行关键的功效和安全性分析，以便尽早提交在儿科适应症中使用

的注册审批的申请。在安全阶段收集的功效参数的所有描述性统计和安全性数据的所有分析都是在直至FU访视23(第108周)的所有数据被输入和清洗(包括直至FU访视[第108周]的AE和伴随用药数据以及发作日期)后进行的。

研究药物

配制、包装和标记

试验用药品在高密度聚乙烯瓶中提供，所述瓶配有聚酯、铝箔和纸板感应密封以及防儿童开启聚丙烯螺帽。根据适用的法规要求对其进行包装和标记。

将洛美他派制备为结晶甲磺酸盐。试验用药品以不透明的硬明胶胶囊口服施用。四种瓶类型含有28个胶囊，每个胶囊的强度为2mg、5mg、10mg和20mg。每个硬胶囊含有与洛美他派的游离碱形式的标记含量相当的甲磺酸洛美他派，以及以下无活性赋形剂：预胶化淀粉(玉蜀黍)、羧甲淀粉钠(A型)、微晶纤维素、乳糖一水合物、胶体、无水二氧化硅和硬脂酸镁。

药物和膳食补充剂管理职责

根据研究阶段和患者累积，以适当间隔将足够数量的洛美他派瓶散装提供至现场。在可能的情况下，膳食补充剂来自当地。研究者或研究者指定的人员负责在每次研究访视时向患者分配适当的瓶子或瓶子组合。在每个现场，研究者或研究者指定的人员负责保存研究药物管理职责的准确记录，包括在整个研究过程中所有已使用和部分未使用的研究药物的签收、分配和返还。药物问责表保持最新，并将由研究监督员定期审查。要求患者保留所有用过的和部分未使用的研究药物瓶，并在预定的访视期间将其返还到现场。对于药物管理职责，计数已使用和部分未使用的瓶子和未使用的胶囊的数量。每次访视时都会与患者讨论对膳食补充剂的依从性，并记录在电子病例报告表(eCRF)中。还通过查看患者的饮食记录来验证。完成药物管理职责后，将所有未使用或部分使用的研究药物返还给申办者或由研究现场处置。研究监督员指示现场返还所有研究药物。根据使用和返还量，记录每个研究现场的研究药物和膳食补充剂总量的最终库存。库存记录随时可供研究监督员和/或审核员检查，并随时开放给政府检查。

膳食补充剂

每天向患者施用含有维生素E(5至8岁患者200IU，9至≤17岁患者400IU)和EFA补充剂的口服补充剂，所述EFA补充剂含有大约200mg亚油酸、210mg ALA、110mg EPA和80mgDHA。在第-3周至第-2周(导入依从性)的访视3期间、在在D0(基线，功效阶段)的访视4期间，以及在此后直至第92周±1周的访视21的每次访视时，分配膳食补充剂。

饮食指导和饮食记录

在低脂饮食的存在下，与使用洛美他派相关的GI AE的发生率和严重程度降低。患者在导入期开始时在访视2开始遵循<20％能量来自脂肪或供应<30g脂肪(以较少量为准)的饮食，并继续该饮食直到EoT(以及本研究的LTE，如果适用)。

从访视2(导入期的开始)到第4周±3天的访视5，营养师为患者及其父母/法定监护人提供饮食咨询。营养师指导患者和父母/法定监护人如何从脂肪摄入<20％的能量或摄入<30g的脂肪(以较少量为准)。指导包括有关膳食脂肪的作用和GI相关症状的详细信息，并鼓励患者在经历这些症状时/如果经历这些症状则特别注意他们食用的食物。营养师检查了当前的饮食习惯，以最大程度地减少不良事件并解决潜在的依从性问题。营养师还根据每位患者的热量需求进行调整，以确保维持健康的体重和正常的生长。

在访视3(第-3周至第-2周)，营养师还检查对饮食的依从性，并讨论患者及其父母/法定监护人可能产生的关于饮食的任何问题或担忧。营养师告知患者及其父母/法定监护人可在研究期间的任何时间给营养师打电话以通过电话讨论或安排会面以解决任何饮食相关的问题或担忧。营养师和患者及其父母/法定监护人可以获得与饮食有关的其他资源。

在筛查时和导入期后的每次访视时，使用一致的方法来测量体重(即，儿童/青少年总是以等量衣服称重，无论是内衣、病号服还是减去衣服的重量)。营养师指导自上次访视以来体重减轻>3％的体重正常或低于正常的患者如何根据个人需求增加热量摄入。>2岁的儿童的标准推荐脂肪摄入应遵循<30％能量来自脂肪的饮食，因此，将膳食脂肪摄入降低至<20％或<30g脂肪(以较少量为准)不应对本研究中可以入组的任何年龄的患者构成任何风险。

研究者根据临床指示要求提供额外的饮食咨询。在相同访视中，将给予患者及其父母/法定监护人2日饮食记录。

为了评估饮食依从性并提供信息以解释可能的GI AE，指导患者在整个研究过程中使用饮食记录定期记载食用的所有食物和饮料。分配2日饮食记录，并从访视2(导入期的开始)到访视21(第92周±1周)返还。

当在研究过程中发现饮食相关问题(例如体重减轻或GI相关不适(如腹泻))时，要求患者填写另外的饮食记录。请注意，在导入期期间收集的饮食记录不作分析，而是由营养师在开始洛美他派治疗之前用于现场评估依从性。

告知用洛美他派治疗的患者及其父母/法定监护人与GI AE相关的潜在脱水风险，并采取预防措施避免液脱。

研究设计

这是一项单臂、开放标签、多中心的III期研究，旨在评价洛美他派在接受稳定LLT(包括LA，如果适用)的HoFH儿科患者中的功效和长期安全性。每个患者参与研究长达120周(约2.5年)(参见图2)。

研究由5个时期组成(参见图2)：

1.筛查期(从第-12周(即基线前≤12周)开始，持续最多6周)

2.分层入组和开始导入期(最少从第-6周(即基线前6周)开始，持续最少6周)：

·入组是分层的，以确保以下年龄组的患者数量大致相等：5至10岁、11至15岁以及16至≤17岁(任何单独年龄组中≥8名患者)。

●使患者稳定于当前LLT(包括LA，如果适用)，并确立<20％能量(卡路里)来自脂肪或供应<30g脂肪(以较低量为准)的饮食。

●从第-2周开始每日补充维生素E(5至8岁患者200国际单位[IU]，9至≤17岁患者400IU)和含有约200mg亚油酸、210mg ALA、110mg EPA和80mg DHA的EFA补充剂。

3.功效阶段(从基线(即第[D]0天)开始，持续24周±3天)

●大约45名HoFH儿科患者用口服给予的洛美他派治疗，所述洛美他派添加至其在导入期期间确定的目前稳定的LLT(包括LA，如果适用)。

●假设到第24周±3天退出率为大约33％，这导致在第24周±3天有30名可评价患者(在任何单独年龄组中≥8名患者)。

●在6周的导入期期间使患者稳定于其当前MTD的LLT(包括LA，如果适用)后，在功效阶段的D0开始使用洛美他派的治疗作为附加疗法。

·以推荐的起始剂量开始给药，并根据安全性和耐受性以及LDL-C值逐增至适用于年龄组的最大剂量。

●在D0在研究现场施用第一剂量的研究药物。

·在24周的功效阶段期间，要求患者保持在6周的导入期期间确定的稳定LLT方案(包括LA，如果适用)。

4.安全性阶段(从第24周±3天开始，持续80±1周)

·患者在完成第24周±3天的评估后进入80周的安全性阶段。在安全性阶段，每位患者继续接受其在功效阶段实现的MTD的洛美他派(除非符合减少剂量的标准)，持续另外的80±1周。

·当在第24周±3天后，患者跨入下一个年龄类别时，将研究药物逐增到适用于新年龄类别的最大剂量。当患者耐受此新剂量≥4周时，将此视作新的MTD。

·在80周的安全阶段期间必要时，由于耐受性或安全性问题，将洛美他派的剂量从MTD减少，一旦这些问题解决，在剂量减少后至少4周后，用更高剂量的洛美他派再次激发患者，但安全性阶段的剂量不超过功效阶段期间确定的MTD。

·研究者可以酌情决定调整至背景LLT(包括LA，如果适用)。

5.随访(从第104周±1周开始，持续4周)或参与本研究的LTE

·在第104周±1周时，在按照方案完成研究后，符合条件的患者可以进入本研究的LTE，等待适当的伦理委员会和监管机构的批准。准备了详细描述LTE的单独方案补正。

对于选择不参加本研究的LTE或不符合条件的患者，有4周的随访期，在此期间停止研究药物，患者继续接受伴随的LLT(包括LA，如果适用)。

干预措施

这是一项开放标签研究，不适用治疗设盲。

在6周的导入期期间使患者稳定于其当前MTD的LLT(包括LA，如适用)后，在功效阶段的D0开始使用洛美他派治疗作为附加疗法。

以2mg、5mg、10mg和20mg的4种剂量强度提供洛美他派胶囊。以推荐的起始剂量开始给药，并根据安全性和耐受性以及LDL-C值逐增至适用于年龄组的最大剂量(参见表1和图2)。

表1按年龄组的洛美他派起始剂量和剂量逐增

每位患者每天一次服用1至3个胶囊，以达到逐步调整方案中指定的剂量。在D0在研究现场施用第一剂量的研究药物。

从D1开始，患者每天自己口服施用(或患者的父母/法定监护人向患者施用)一次洛美他派，每天在大致相同的时间施用。理想情况下，在晚餐后至少2小时(例如就寝前)用一杯水空腹施用洛美他派，因为最近一餐的脂肪内容物可能会对GI耐受性产生不利影响。无法吞咽一个或多个完整胶囊的患者打开所述一个或多个胶囊，并将胶囊内容物撒在1汤匙无脂的苹果酱或香蕉泥上。

在错过剂量的情况下，只有在可以在下一个计划剂量之前至少12小时服用错过的剂量的情况下，才指导患者服用错过的洛美他派的剂量。膳食补充剂最好在早上服用。提醒服用胆汁酸螯合剂的患者，应在服用此类药物之前4小时或之后4小时服用洛美他派。如果同时给予阿托伐他汀，则间隔12小时施用洛美他派。

Claims

1.一种向儿科患者安全施用洛美他派或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括：

其中将所述第一每日剂量向所述患者施用约1至4周。

2.一种治疗儿科患者的高脂血症或高胆固醇血症的方法，所述方法包括：

其中将所述第一每日剂量向所述患者施用约1至4周。

3.一种治疗高脂血症或高胆固醇血症的方法，所述方法包括：

4.一种治疗高脂血症或高胆固醇血症的方法，所述方法包括：

5.一种治疗高脂血症或高胆固醇血症的方法，所述方法包括：

6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中将所述第一每日剂量向所述患者施用约4周。

7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述患者患有纯合子家族性高胆固醇血症。