KR20230047381A

KR20230047381A - 소아 환자에서 고지혈증 및 고콜레스테롤혈증의 치료 방법에서 사용하기 위한 로미타피드

Info

Publication number: KR20230047381A
Application number: KR1020237004273A
Authority: KR
Inventors: 루스 날렌; 트레이시 컨닝함; 마크 수메레이
Original assignee: 앰릿 파마수티컬즈, 인크.
Priority date: 2020-07-29
Filing date: 2021-07-29
Publication date: 2023-04-07
Also published as: JP2023536855A; WO2022026684A1; CA3186856A1; US20240058317A1; MX2023001202A; US20230285376A1; CN116322682A; EP4188372A1; AU2021316011A1; BR112023000808A2

Abstract

로미타피드 또는 이의 제약상 허용되는 염을 사용하여 소아 환자에서 고지혈증 또는 고콜레스테롤혈증을 치료하는 방법이 본원에서 제공된다.

Description

소아 환자에서 고지혈증 및 고콜레스테롤혈증의 치료 방법에서 사용하기 위한 로미타피드

관련 출원에 대한 상호-참조

본 출원은 2020년 7월 29일에 출원된 미국 출원 일련 번호 63/058,211에 대한 우선권을 주장하며, 상기 출원의 내용은 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

동형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증(Homozygous familial hypercholesterolaemia) (HoFH)은 유럽 인구에서 160,000명 내지 300,000명당 1명의 추정 유병률을 가진 희귀하고 생명을 위협하는 유전성(inherited) 지질 대사의 장애(disorder)이다. 유럽 죽상동맥경화증 학회(European Atherosclerosis Society) (EAS)의 가족성 고콜레스테롤혈증 (FH)에 관한 합의 패널(Consensus Panel)은 HoFH 진단을 위해 다음 기준을 권장한다:

i) LDL 수용체 (LDLR), 아포지질단백질(apolipoprotein) B (apo B), 프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 타입(proprotein convertase subtilisin/kexin type) 9 (PCSK9), 또는 LDL-수용체 어댑터 단백질 1 (LDLRAP1) 유전자좌에서 2개의 돌연변이 대립유전자(mutant allele)의 유전적 확인 또는

ii) 각각 10세 이전 피부 황색종(cutaneous xanthoma) 또는 힘줄 황색종(tendon xanthoma) 또는 양쪽 부모 둘 다에서 이형접합성(heterozygous) FH와 일치하는 비치료된 LDL-C 수준과 함께, 비치료된 저밀도 지질단백질 콜레스테롤 (LDL-C) >500 mg/dL (13 mmol/L) 및 치료받은 LDL-C ≥300 mg/dL (8 mmol/L).

유의하게 상승된 LDL-C 수준은 조기, 중증, 및 진행성 죽상동맥경화증(progressive atherosclerosis) 및 조기 심혈관 질환(early cardiovascular disease) (CVD)의 발달을 야기한다. 비치료되고 효과적인 지질-저하 요법(lipid-lowering therapy) (LLT)이 HoFH에서 생존을 크게 개선시키는 경우 평균 사망 연령은 18세이다. 치료가 CVD 발병을 지연시킬 수 있다는 증거를 기준으로 하여, 일차 예방은 가능한 한 빨리 시작하는 것으로 제안되며 주로 소아 HoFH 환자에서 LDL-C 수준을 <135 mg/dL (<3.5 mmol/L)로 그리고 성인에서 <100 mg/dL (<2.5 mmol/L)로 저하시키는 것으로 이루어진다. 2차 예방은 EAS에 의해 권장된 바와 같이 CVD를 가진 성인에서 LDL-C 수준을 <70 mg/dL (<1.8 mmol/L)로 감소시키는 것을 포함한다.

혈청 콜레스테롤 및 트리글리세리드를 저하시키기 위한 다수의 치료가 현재 이용가능하다. 그러나, 각각은 효능, 부작용 및 적격 환자 집단의 면에서 그 자체의 단점 및 한계를 갖고 있다.

따라서, HoFH를 가진 소아 환자의 안전하고 조기에 그리고 효과적인 치료가 필요하다.

[도면의 간단한 설명]

도 1은 PBPK 모델링 및 상대성장 척도화(allometric scaling)를 기준으로 한 평균 로미타피드(lomitapide) 소아 시작 용량 (mg)을 나타낸다.

도 2는 실시예 2의 임상 연구 설계를 나타낸다.

실시양태에서, 본 개시내용은 로미타피드, 또는 이의 제약상 허용되는 염을 소아 환자에게 안전하게 투여하는 방법으로서,

(a) 약 0.5 mg 내지 약 2.5 mg의 로미타피드, 또는 이의 제약상 허용되는 염의 제1 일일 용량(first daily dose)을 5세 내지 15세의 환자에게 투여하는 단계; 및

(b) 약 2.5 mg 내지 약 7.5 mg의 로미타피드, 또는 이의 제약상 허용되는 염의 제1 일일 용량을 16세 내지 17세의 환자에게 투여하는 단계

를 포함하며,

여기서 제1 일일 용량이 환자에게 약 1주 내지 4주 동안 투여되는, 방법을 제공한다.

실시양태에서, 본 개시내용은 소아 환자에서 고지혈증(hyperlipidemia) 또는 고콜레스테롤혈증(hypercholesterolemia)을 치료하는 방법으로서,

(a) 약 0.5 mg 내지 약 2.5 mg의 로미타피드, 또는 이의 제약상 허용되는 염의 제1 일일 용량을 5세 내지 15세의 환자에게 투여하는 단계;

를 포함하며,

실시양태에서, 고지혈증 또는 고콜레스테롤혈증을 치료하는 방법으로서,

약 0.5 mg 내지 약 2.5 mg의 로미타피드, 또는 이의 제약상 허용되는 염의 제1 일일 용량을 5세 내지 10세 소아 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 제1 일일 용량이 환자에게 약 1주 내지 4주 동안 투여되는, 방법이 본원에 제공된다.

약 0.5 mg 내지 약 2.5 mg의 로미타피드, 또는 이의 제약상 허용되는 염의 제1 일일 용량을 11세 내지 15세 소아 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 제1 일일 용량이 환자에게 약 1주 내지 4주 동안 투여되는, 방법이 본원에 제공된다.

실시양태에서, 본 개시내용은 고지혈증 또는 고콜레스테롤혈증을 치료하는 방법으로서,

약 2.5 mg 내지 약 7.5 mg의 로미타피드, 또는 이의 제약상 허용되는 염의 제1 일일 용량을 16세 내지 제17세 소아 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 제1 일일 용량이 환자에게 약 1주 내지 4주 동안 투여되는, 방법을 제공한다.

정의

수치 바로 앞에 오는 경우 용어 "약"은 범위 (예를 들어, 그 값의 ±10%)를 의미한다. 예를 들어, 개시내용의 문맥이 달리 나타내지 않는 한, 또는 이러한 해석과 일치하지 않는 한, "약 50"은 45 내지 55를 의미할 수 있고, "약 25,000"은 22,500 내지 27,500 등을 의미할 수 있다. 예를 들어 "약 49, 약 50, 약 55, ..."과 같은 수치 목록에서 "약 50"은 선행 값과 후속 값 사이의 간격(들)의 절반 미만으로 연장되는 범위, 예를 들어, 49.5 초과 내지 50.5 미만을 의미한다. 더욱이, 어구 값 "약 미만" 또는 값 "약 초과"는 본원에 제공된 용어 "약"의 정의를 고려하여 이해되어야 한다. 유사하게는, 용어 "약"은 일련의 수치 또는 값의 범위 (예를 들어, "약 10, 20, 30" 또는 "약 10-30") 앞에 올 때 각각 일련의 모든 값, 또는 범위의 종점을 지칭한다.

본 명세서 전반에 걸쳐, 다양한 특허, 특허 출원 및 간행물이 참조된다. 이들 특허, 특허 출원 및 공보의 개시내용은 그 전문이 본 개시일 현재 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같은 관련 기술분야의 기술을 보다 완전하게 기재하기 위해 모든 목적을 위해 참조로 본 개시내용에 포함된다. 이 개시내용은 인용된 특허, 특허 출원 및 간행물과 본 개시내용 사이에 불일치가 있는 경우에 적용될 것이다.

편의를 위해, 명세서, 실시예 및 청구범위에 이용된 특정 용어가 여기에 수집된다. 달리 정의되지 않는 한, 본 기술내용에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 기술내용이 속하는 기술분야의 통상의 기술자가 통상적으로 이해하는 바와 동일한 의미를 갖는다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "투여하다", "투여하는" 또는 "투여"는 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르, 또는 상기 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르를 포함하는 조성물을 환자에게 직접 투여하는 것을 지칭한다.

용어 "유효량" 및 "치료 유효량"은 본 개시내용에서 상호교환적으로 사용되며, 환자에게 투여될 때, 의도한 결과를 수행할 수 있는, 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 에스테르의 양을 지칭한다. 예를 들어, 로미타피드의 유효량은 환자에서 HoFH의 적어도 하나의 증상을 감소시키는데 필요한 양, 예를 들어 환자의 저밀도 지질단백질 콜레스테롤 (LDL-C)을 감소시키는 데 필요한 양이다. "유효량" 또는 "치료 유효량"을 포함하는 실제 양은 장애의 중증도, 환자의 크기 및 건강, 및 투여 경로를 포함하나 이에 제한되지는 않는 다수의 조건에 따라 달라질 것이다. 숙련된 의사는 의학 분야에 공지된 방법을 사용하여 적절한 양을 쉽게 결정할 수 있다.

본원에 사용된 바와 같은 어구 "소아과 환자"는 18세 미만의 환자를 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같은 어구 "제약상 허용되는"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 기타 문제나 합병증 없이, 합당한 이익/위험 비에 상응하는, 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 그러한 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투여 형태를 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "염"은 유리 산의 알칼리 금속 염을 형성하고 유리 염기의 부가 염을 형성하기 위해 통상적으로 사용되는 제약상 허용되는 염을 포함한다. 염의 성질은 제약상 허용되는 한, 중대하지 않다. 용어 "염"은 또한 부가 염의 용매화물, 예컨대 수화물, 뿐만 아니라 부가 염의 다형체를 포함한다. 적합한 제약상 허용되는 산 부가 염은 무기 산 또는 유기 산으로부터 제조될 수 있다. 이러한 무기 산의 예는 염산, 브로민화수소산, 아이오딘화수소산, 질산, 탄산, 황산, 및 인산이다. 적절한 유기 산은 지방족, 지환족, 방향족, 아릴지방족, 및 헤테로시클릴 함유 카르복실산 및 술폰산, 예를 들어 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 글루쿠론산, 말레산, 푸마르산, 피루브산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 메실산, 스테아르산, 살리실산, p-히드록시벤조산, 페닐아세트산, 만델산, 엠보닉 (파모산), 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 판토텐산, 톨루엔술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 술파닐산, 시클로헥실아미노술폰산, 알겐(algenic)산, 3-히드록시부티르산, 갈락타르산 및 갈락투론산으로부터 선택될 수 있다.

환자와 관련하여 본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료하는"은 환자 장애의 적어도 하나의 증상을 개선하는 것을 지칭한다. 치료는 장애를 개선하거나, 적어도 부분적으로 좋아지게 하는 것일 수 있다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료 효과"는 방법 및/또는 조성물에 의해 제공되는 원하는 또는 유익한 효과를 지칭한다. 예를 들어, HoFH를 치료하는 방법은 방법이 환자에서 HoFH의 적어도 하나의 증상을 감소시킬 때, 예를 들어 저밀도 지질단백질 콜레스테롤 (LDL-C)을 감소시킬 때 치료 효과를 제공한다.

로미타피드

로미타피드는 소포체의 내강(lumen)에서 발견되고 막 사이에서 개별 지질 분자의 결합 및 셔틀링(shuttling)의 원인이 되는 세포내 지질-전달 단백질(lipid-transfer protein)인 미세소체 전달 단백질(microsomal transfer protein) (MTP)의 클래스 최초의 경구, 선택적 억제제이다. MTP는 간과 장에서 지질단백질을 함유하는 apo B의 어셈블리에 핵심 역할을 한다. MTP의 억제는 지질단백질 분비와 콜레스테롤 및 트리글리세리드를 포함한 지질단백질-매개의(borne) 지질의 순환 농도를 감소시킨다.

로미타피드의 화학명은 N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9-[4-[4-[[[4'(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]카르보닐]아미노]-1-피페리디닐]부틸]-9H-플루오렌-9-카르복스아미드이다. 이의 구조식은 다음과 같다:

로미타피드 및 MTP-매개 중성 지질 전달 활성의 다른 억제제는 예를 들어, 미국 특허 번호 5,789,197, 5,883,109, 6,066,653, 및 6,492,365에 기재되어 있으며, 상기 특허들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. MTP 억제제는 미국 특허 번호 6,066,653 도처에, 특히 칼럼 3-28에 기재되어 있다. 로미타피드 및 이의 사용 방법은, 예를 들어, 미국 특허 번호 7,932,268; 8,618,135; 9,265,758; 9,364,470; 9,433,617; 9,861,622, 10,016,404, 및 10,555,938에 기재되어 있으며, 상기 특허들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 또한, 미국 특허 번호 10,213,419를 참조하며, 상기 특허의 전문이 본원에 참조로 포함된다.

유럽 위원회(European Commission) (EC)는 2013년 7월에 상표명 '로적스타(Lojuxta)^®'로 로미타피드에 대한 승인을 부여하였다. 로미타피드는 해부 치료 화학적(Anatomical Therapeutic Chemical) (ATC) 분류 시스템 (ATC 코드 C10AX12)에 따른 "지질 변형제"이다. 그것은 HoFH를 가진 성인 환자에서 LA를 포함하거나 포함하지 않는 저지방 식이 및 기타 지질-저하 의약품(medicinal product)의 부가물(adjunct)로서 표시된다. HoFH의 유전적 확인은 가능할 때마다 수득하여야 한다. 원발성 고지질단백혈증(hyperlipoproteinaemia)의 기타 형태 및 고콜레스테롤혈증의 속발성(secondary) 원인 (예를 들어, 신증후군(nephrotic syndrome), 갑상선기능저하증(hypothyroidism))을 배제하여야 한다.

그러나, 로적스타는 소아 환자 (즉, 18세 미만의 환자)에서 승인되지 않았는데, 그 이유는 이 민감한 집단에서 로미타피드의 안전성 및 효능이 확립되지 않았기 때문이다.

조성물을 제제화함에 있어서, 본원에 기재된 양의 로미타피드 또는 이의 제약상 허용되는 염은 생리학상 허용되는 비히클, 담체, 부형제, 결합제, 방부제, 안정제, 향미제 등과 함께 허용된 제약 관행에 따라 특정한 유형의 단위 투여 형태로 배합될 수 있다. 이러한 투여 형태는 환자에게 하루에 1회 내지 4회 용량의 레지멘(regimen)으로 투여될 수 있다.

한 측면에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 바와 같은 로미타피드 조성물을 함유하는 정제를 제공한다. 정제는 임의로 하나 이상의 보조 성분(accessory ingredient)과 함께 압축(compression) 또는 성형(molding)에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 결합제 (예를 들어, 젤라틴, 미세결정질 셀룰로스, 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로스), 윤활제, 불활성 희석제, 방부제, 붕해제 (예를 들어, 소듐 스타치 글리콜레이트 또는 가교(cross-linked) 소듐 카르복시메틸 셀룰로스), 표면-활성 또는 분산제를 사용하여 제조할 수 있다. 성형 정제(Molded tablet)는 불활성 액체 희석제로 적신 대상 조성물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 만들 수 있다. 정제, 및 기타 고체 투여 형태, 예컨대 당의정(dragee), 캡슐, 환제 및 과립은 임의로 코팅 및 외피(shell), 예컨대 장용 코팅 및 제약-제제 분야에 널리 공지된 기타 코팅으로 스코어링(scoring)되거나 제조될 수 있다. 개시된 부형제는 하나 초과의 기능을 제공할 수 있다. 예를 들어, 충전제 또는 결합제는 또한 붕해제, 활택제(glidant), 부착-방지제(anti-adherent), 윤활제, 감미제 등일 수 있다

액체 제제는 또한 제약 투여에 허용되는 통상적인 액체 비히클에 활성 물질의 하나 또는 조합을 용해 또는 현탁시켜 원하는 투여량을 1 내지 4개의 찻숟가락 가득한 분량으로 제공하도록 함으로써 제조될 수 있다.

다양한 크기의 정제, 캡슐 및 캐플렛(caplet)을 포함하며, 예를 들어 총 중량이 약 2 내지 10000 mg이고, 상기에 기재된 범위의 활성 물질 중 하나 또는 둘 다를 함유하고, 나머지는 허용되는 제약 관행에 따라 기타 물질의 생리학상 허용되는 담체인, 투여 단위를 제조할 수 있다. 이들 정제는, 물론, 분획 용량(fractional dose)을 제공하기 위해 스코링될 수 있다. 젤라틴 캡슐이 유사하게 제제화될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서 스코어링된 정제는 투여 단위를 제공할 수 있다. 의사 또는 기타 의료 전문가의 지시 하에, 대상체는 투여 단위의 한 분량을 복용하도록 지시받을 수 있으며, 여기서 한 분량은 주어진 간격 동안 원하는 투여 수준을 제공할 것이다. 다음 간격에서, 환자는 투여 단위의 2개 이상의 분량을 복용하도록 지시받을 수 있으며 여기서 2개 이상의 분량은 그 간격 동안 원하는 투여 수준을 제공할 것이다.

로미타피드의 제제는 예를 들어 적스타피드(Juxtapid) 캡슐로서 상업적으로 입수가능하다. 각각의 적스타피드 캡슐은 5, 10, 20, 또는 30 mg 로미타피드 유리 염기에 상당하는 로미타피드 메실레이트 및 다음 불활성 성분: 전젤라틴화(pregelatinized) 전분, 소듐 스타치 글리콜레이트, 미세결정질 셀룰로스, 락토스 일수화물, 이산화규소 및 스테아르산마그네슘을 함유한다. 모든 강도의 캡슐 외피는 젤라틴 및 이산화티타늄을 함유하며: 5 mg, 10 mg 및 30 mg 캡슐은 또한 적산화철을 함유하며; 30 mg 캡슐은 또한 황색 산화철을 함유한다. 각인 잉크(imprinting ink)는 셸락(shellac), 흑색 산화철, 및 프로필렌 글리콜을 함유한다. 그러나, 본 개시내용의 범위는 현재 상업적으로 입수가능한 적스타피드의 투여량 강도에 제한되지는 않으며, 5, 10, 20, 30, 40, 또는 60 mg 로미타피드 유리 염기에 상당하는 로미타피드 메실레이트 (또는 로미타피드의 기타 제약상 허용되는 염)를 함유하는 캡슐을 포함한다.

본 개시내용의 방법

본 개시내용은 로미타피드를 소아 HoFH 환자에게 안전하게 투여하는 방법을 제공한다. 본원에 제공된 방법의 실시양태에서, 환자는 인간임을 이해할 것이다.

본 개시내용은 유효하고 내약성(tolerable) 양의 로미타피드 또는 이의 제약상 허용되는 염을 고지혈증 또는 고콜레스테롤혈증 (예를 들어, 동형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증 (HoFH))의 치료를 필요로 하는 소아 환자에게 투여함으로써 고지혈증 또는 고콜레스테롤혈증 (예를 들어, 동형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증 (HoFH))을 치료하는 방법을 제공한다. 유효량은 고지혈증 또는 고콜레스테롤혈증 (예를 들어, HoFH) 증상을 유의하게 감소시키거나 그러한 증상을 완화시키기에 충분한 양이다. 본 발명의 방법에 이용되는 제제는 로미타피드 또는 이의 제약상 허용되는 염을 제제에 혼입하여 제제가 고지혈증 또는 고콜레스테롤혈증 (예를 들어, HoFH)의 치료를 위한 로미타피드 또는 이의 제약상 허용되는 염의 치료 유효 혈장 수준을 제공하도록 할 수 있다.

일부 실시양태에서, 치료 유효 용량은 초기 일일 용량으로 환자를 시작하고 효과적이고 내약(tolerated)인 용량이 달성될 때까지 로미타피드 또는 이의 제약상 허용되는 염의 일일 투여량을 점진적으로 변형시킴 (예를 들어, 증가시키거나 감소시킴)으로써 유효 및 내약 용량으로 적정함으로써 달성된다 (예를 들어, 고지혈증 또는 고콜레스테롤혈증 (동형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증 (HoFH),)을 가진 환자가 치료받는다). 일부 실시양태에서, 효과적인 용량은 환자의 동형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증 (HoFH), 또는 고지혈증 또는 고콜레스테롤혈증의 적어도 하나의 증상을 개선하는 용량이다. 일부 실시양태에서, 효과적인 용량은 환자의 LDL-C를 <135 mg/dL (3.5 mmol/L)로 감소시키는 용량이다.

일부 실시양태에서, 로미타피드 또는 이의 제약상 허용되는 염은 증량 용량(escalating dose)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 증량 용량은 적어도 제1 용량 수준 및 제2 용량 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 증량 용량은 적어도 제1 용량 수준, 제2 용량 수준, 및 제3 용량 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 증량 용량은 제4 용량 수준을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 증량 용량은 제5 용량 수준을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 증량 용량은 제1 용량 수준, 제2 용량 수준, 제3 용량 수준, 제4 용량 수준 및 제5 용량 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 6, 7, 8, 9 및 10 용량 수준이 고려된다.

일부 실시양태에서, 각각의 용량 수준은 바로 다음 용량 수준의 60% 이하이다. 실시양태에서, 각각의 용량 수준은 바로 다음 용량 수준의 50% 이하이다. 실시양태에서, 각각의 용량 수준은 바로 다음 용량 수준의 40% 이하이다. 일부 실시양태에서, 각각의 용량 수준은 바로 다음 용량 수준의 33% 이하이다. 일부 실시양태에서, 각각의 용량 수준은 바로 다음 용량 수준의 20% 이하이다. 일부 실시양태에서, 용량 수준은 ½ 로그 단위에 의해 분리된다. 일부 실시양태에서, 용량 수준은 1 로그 단위에 의해 분리된다.

한 측면에서, 본 개시내용은 로미타피드, 또는 이의 제약상 허용되는 염을 소아 환자에게 안전하게 투여하는 방법으로서,

(a) 약 0.5 mg 내지 약 2.5 mg의 로미타피드, 또는 이의 제약상 허용되는 염의 제1 일일 용량을 5세 내지 15세의 환자에게 투여하는 단계; 및

를 포함하며,

일부 실시양태에서, 로미타피드, 또는 이의 제약상 허용되는 염을 소아 환자에게 안전하게 투여하는 방법은 약 2 mg의 로미타피드, 또는 이의 제약상 허용되는 염의 제1 일일 용량을 5세 내지 15세의 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

일부 실시양태에서, 로미타피드, 또는 이의 제약상 허용되는 염을 소아 환자에게 안전하게 투여하는 방법은 약 5 mg의 로미타피드, 또는 이의 제약상 허용되는 염의 제1 일일 용량을 16세 내지 17세의 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

한 측면에서, 본 개시내용은 소아 환자에서 고지혈증 또는 고콜레스테롤혈증을 치료하는 방법으로서,

를 포함하며,

일부 실시양태에서, 소아 환자에서 고지혈증 또는 고콜레스테롤혈증을 치료하는 방법은 약 2 mg의 로미타피드, 또는 이의 제약상 허용되는 염의 제1 일일 용량을 5세 내지 15세의 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

일부 실시양태에서, 소아 환자에서 고지혈증 또는 고콜레스테롤혈증을 치료하는 방법은 약 5 mg의 로미타피드, 또는 이의 제약상 허용되는 염의 제1 일일 용량을 16세 내지 17세의 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

한 측면에서, 본 개시내용은 고지혈증 또는 고콜레스테롤혈증을 치료하는 방법으로서,

약 0.5 mg 내지 약 2.5 mg의 로미타피드, 또는 이의 제약상 허용되는 염의 제1 일일 용량을 5세 내지 10세 소아 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 제1 일일 용량이 환자에게 약 1주 내지 4주 동안 투여되는, 방법을 제공한다.

약 0.5 mg 내지 약 2.5 mg의 로미타피드, 또는 이의 제약상 허용되는 염의 제1 일일 용량을 11세 내지 15세 소아 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 제1 일일 용량이 환자에게 약 1주 내지 4주 동안 투여되는, 방법을 제공한다.

일부 실시양태에서, 제1 일일 용량은 환자에게 약 4주 동안 투여된다. 실시양태에서, 제1 일일 용량은, 그 사이의 모든 값과 하위범위를 포함하여, 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 또는 약 6주를 포함하여, 약 1주 내지 약 6주 동안 투여된다.

일부 실시양태에서, 로미타피드 또는 이의 제약상 허용되는 염의 각각의 용량 수준은 2일 내지 30주, 또는 그 초과 동안 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서 각각의 용량 수준은 약 1주 내지 약 12주 동안 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 각각의 용량 수준은 약 1주 내지 약 5주 동안 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서 각각의 용량 수준은 약 1주 내지 약 4주 동안 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서 각각의 용량 수준은 약 1주 내지 약 3주 동안 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서 각각의 용량 수준은 약 1주 내지 약 2주 동안 대상체에게 투여된다.

일부 실시양태에서, 로미타피드 또는 제약상 허용되는 염이 투여된다. 일부 실시양태에서, 로미타피드 메실레이트가 투여된다. 일부 실시양태에서, 로미타피드 또는 이의 제약상 허용되는 염이 경구 투여된다.

일부 실시양태에서, 로미타피드 또는 이의 제약상 허용되는 염은 고지혈증 또는 고콜레스테롤혈증 (동형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증 (HoFH))의 치료를 필요로 하는 고지혈증 또는 고콜레스테롤혈증 (동형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증 (HoFH))을 가진 소아 환자에게, 약 0.1 mg 내지 약 100 mg의 일일 용량으로, 그 사이의 모든 값과 하위범위를 포함하여, 약 0.1 mg, 약 0.2 mg, 약 0.3 mg, 약 0.4 mg, 약 0.5 mg, 약 1 mg, 약 2 mg, 약 2.5 mg, 약 5 mg, 약 7.5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg 내지 약 100 mg을 포함하여 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 2 mg 내지 약 60 mg의 로미타피드 또는 이의 제약상 허용되는 염이 매일 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 2 mg 내지 약 20 mg의 로미타피드 또는 이의 제약상 허용되는 염이 매일 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 2 mg 내지 약 40 mg의 로미타피드 또는 이의 제약상 허용되는 염이 매일 투여된다.

일부 실시양태에서, 고지혈증 또는 고콜레스테롤혈증 (예를 들어, 동형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증 (HoFH))의 치료를 필요로 하는 소아 환자는 제1 투약(dosing) 기간에 2 mg의 로미타피드 또는 이의 제약상 허용되는 염의 일일 용량, 제2 투약 기간에 2 mg의 로미타피드 또는 이의 제약상 허용되는 염의 일일 용량, 및 제3 투약 기간에 5 mg의 로미타피드 또는 이의 제약상 허용되는 염의 일일 용량, 제4 투약 기간에 10 mg의 로미타피드 또는 이의 제약상 허용되는 염의 일일 용량, 및 제5 투약 기간에 20 mg의 로미타피드 또는 이의 제약상 허용되는 염의 일일 용량을 투여받는다.

일부 실시양태에서, 고지혈증 또는 고콜레스테롤혈증 (예를 들어, 동형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증 (HoFH))의 치료를 필요로 하는 소아 환자는 제1 투약 기간에 2 mg의 로미타피드 또는 이의 제약상 허용되는 염의 일일 용량, 제2 투약 기간에 5 mg의 로미타피드 또는 이의 제약상 허용되는 염의 일일 용량, 및 제3 투약 기간에 10 mg의 로미타피드 또는 이의 제약상 허용되는 염의 일일 용량, 제4 투약 기간에 20 mg의 로미타피드 또는 이의 제약상 허용되는 염의 일일 용량, 및 제5 투약 기간에 40 mg의 로미타피드 또는 이의 제약상 허용되는 염의 일일 용량을 투여받는다.

일부 실시양태에서, 고지혈증 또는 고콜레스테롤혈증 (예를 들어, 동형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증 (HoFH))의 치료를 필요로 하는 소아 환자는 제1 투약 기간에 5 mg의 로미타피드 또는 이의 제약상 허용되는 염의 일일 용량, 제2 투약 기간에 10 mg의 로미타피드 또는 이의 제약상 허용되는 염의 일일 용량, 및 제3 투약 기간에 20 mg의 로미타피드 또는 이의 제약상 허용되는 염의 일일 용량, 제4 투약 기간에 40 mg의 로미타피드 또는 이의 제약상 허용되는 염의 일일 용량, 및 제5 투약 기간에 60 mg의 로미타피드 또는 이의 제약상 허용되는 염의 일일 용량을 투여받는다.

일부 실시양태에서, 제1 투약 기간, 제2 투약 기간, 또는 제3 투약 기간은 그 사이의 모든 하위범위 및 값을 포함하여, 약 또는 적어도 약 1주, 약 또는 적어도 약 2주, 약 또는 적어도 약 3주, 약 또는 적어도 약 4주, 약 또는 적어도 약 5주, 약 또는 적어도 약 6주, 약 또는 적어도 약 7주, 또는 약 또는 적어도 약 8주를 포함하여, 약 또는 적어도 약 1-8주이다.

일부 실시양태에서, 환자의 연령은 5세 내지 10세, 11세 내지 15세, 또는 16세 내지 17세이다.

본원에 개시된 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 로미타피드는 저지방 식이 및 LDL 성분채집술을 포함한 기타 지질-저하 치료에 대한 부가물로서 환자에게 제공된다. 일부 실시양태에서, 수반되는 지질-저하 치료는 다음 중 하나 이상을 포함한다: 스타틴, 에제티미베, 니코틴산, 담즙산 격리제(bile acid sequestrant), 피브레이트, 및 성분채집술.

일부 실시양태에서, 저지방 식이는 환자의 총 칼로리의 약 30% 미만이 지방으로부터이거나, 환자의 총 칼로리의 약 20% 미만이 지방으로부터이거나, 환자의 총 칼로리의 약 15% 미만이 지방으로부터이거나, 환자의 총 칼로리의 약 10% 미만이 지방으로부터의 것인 식이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 저지방 식이는 환자의 총 칼로리의 약 20% 미만이 지방으로부터의 것인 식이를 포함한다.

일부 실시양태에서, 로미타피드로 치료하는 동안 지질 저하 요법을 받는 환자는 하루에 대략 400 국제 단위 비타민 E, 210 mg 알파-리놀렌산 (ALA), 200 mg 리놀레산, 110 mg 에이코사펜타엔산 (EPA), 및 80 mg 도코사헥사엔산 (DHA)을 제공한 식이 보충제를 투여받는다.

본원에 개시된 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 소아 환자에 대한 로미타피드의 투여는 동형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증 (HoFH)을 가진 환자에서 다음 중 하나 이상을 감소시킨다: 저밀도 지질단백질 콜레스테롤 (LDL-C), 총 콜레스테롤 (TC), 아포지질단백질 B (apo B), 및 비-고밀도 지질단백질 콜레스테롤 (비-HDL-C). 일부 실시양태에서, 로미타피드는 저지방 식이 및 LDL 성분채집술을 포함한 기타 지질-저하 치료에 대한 부가물로서 환자에게 제공된다.

일부 실시양태에서, 소아 환자에 대한 로미타피드의 투여는 동형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증 (HoFH)을 가진 환자에서 다음 중 하나 이상을 감소시킨다: 저밀도 지질단백질 콜레스테롤 (LDL-C), 총 콜레스테롤 (TC), 아포지질단백질 B (apo B), 및 비-고밀도 지질단백질 콜레스테롤 (비-HDL-C).

일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법 중 임의의 것에 따라 저지방 식이 및 기타 지질-저하 치료 (예를 들어, 본원에 개시된 바와 같음)에 대한 부가물로서 소아 환자에게 로미타피드의 투여는 다음 중 하나 이상을, 그 사이의 모든 값과 하위범위를 포함하여, 약 또는 적어도 약 10%, 약 또는 적어도 약 20%, 약 또는 적어도 약 30%, 약 또는 적어도 약 40%, 약 또는 적어도 약 50%, 약 또는 적어도 약 60%, 약 또는 적어도 약 70%, 약 또는 적어도 약 80%, 약 또는 적어도 약 90%, 또는 그 초과를 포함하여, 약 또는 적어도 약 10% 내지 약 또는 적어도 약 90% 또는 그 초과 만큼 감소시킨다: 저밀도 지질단백질 콜레스테롤 (LDL-C), 총 콜레스테롤 (TC), 아포지질단백질 B (apo B), 및 비-고밀도 지질단백질 콜레스테롤 (비-HDL-C).

본원에 개시된 방법 중 임의의 것의 실시양태에서, 5세 내지 10세의 차일드-퍼(Child-Pugh) A를 가진 소아 환자에서의 최대 용량은 10 mg이다.

본원에 개시된 방법 중 임의의 것의 실시양태에서, 11세 내지 15세의 차일드-퍼 A를 가진 소아 환자에서의 최대 용량은 20 mg이다.

본원에 개시된 방법 중 임의의 것의 실시양태에서, 11세 내지 15세의 차일드-퍼 A를 가진 소아 환자에서의 최대 용량은 40 mg이다.

일부 실시양태에서, 환자의 연령은 5세 내지 10세이고 제1 투약 기간에 로미타피드의 일일 용량은 2 mg이고, 제2 투약 기간에 로미타피드의 일일 용량은 2 mg이고, 제3 투약 기간에 로미타피드의 일일 용량은 5 mg이고, 제4 투약 기간에 로미타피드의 일일 용량은 10 mg이다. 일부 실시양태에서, 제1 투약 기간은 약 또는 적어도 약 4주이고, 제2 투약 기간은 약 또는 적어도 약 4주이고, 제3 투약 기간은 약 또는 적어도 약 4주이고, 제4 투약 기간은 약 또는 적어도 약 4주이고, 제5 투약 기간은 약 또는 적어도 약 4주이다. 일부 실시양태에서, 제1, 제2, 제3, 제4, 및 제5 투약 기간은 각각 약 4주 ± 3일이다.

일부 실시양태에서, 환자의 연령은 11 내지 15세이고 제1 투약 기간에 로미타피드의 일일 용량은 2 mg이고, 제2 투약 기간에 로미타피드의 일일 용량은 5 mg이고, 로미타피드의 일일 용량은 제3 투여 기간에 10 mg이고, 로미타피드의 일일 용량은 제4 투여 기간에 약 20 mg이고, 일일 용량은 제5 투여 기간에 약 40 mg이다. 일부 실시양태에서, 제1 투약 기간은 약 또는 적어도 약 4주이고, 제2 투약 기간은 약 또는 적어도 약 4주이고, 제3 투약 기간은 약 또는 적어도 약 4주이고, 제4 투약 기간은 약 또는 적어도 약 4주이고, 제5 투약 기간은 약 및 적어도 약 4주이다. 일부 실시양태에서, 제1, 제2, 제3, 제4, 및 제5 투약 기간은 각각 약 4주 ± 3일이다.

일부 실시양태에서, 환자의 연령은 16세 내지 17세이고 제1 투약 기간에 로미타피드의 일일 용량은 약 5 mg이고, 제2 투약 기간에 로미타피드의 일일 용량은 약 10 mg이고, 제3 투약 기간에 로미타피드의 일일 용량은 약 20 mg이고, 제4 투약 기간에 로미타피드 일일 용량은 약 40 mg이고, 제5 투약 기간에 로미타피드 일일 용량은 약 60 mg이다. 일부 실시양태에서, 제1 투약 기간은 약 또는 적어도 약 4주이고, 제2 투약 기간은 약 또는 적어도 약 4주이고, 제3 투약 기간은 약 또는 적어도 약 4주이고, 제4 투약 기간은 약 또는 적어도 약 4주이고, 제5 투약 기간은 약 또는 적어도 약 4주이다. 일부 실시양태에서, 제1, 제2, 제3, 제4, 및 제5 투약 기간은 각각 약 4주 ± 3일이다.

일부 실시양태에서, 일일 용량은 단일 용량으로서 투여되거나 2 또는 3개의 동일하거나 동일하지 않은 용량으로 나누어진다. 일부 실시양태에서, 로미타피드는 취침 시간에 1일 1회 투여된다.

일부 실시양태에서, 약 2-60 mg의 로미타피드 유리 염기에 상당하는 양의 로미타피드 메실레이트가 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 2 mg의 로미타피드 유리 염기에 상당하는 양의 로미타피드 메실레이트가 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 2.5 mg의 로미타피드 유리 염기에 상당하는 양의 로미타피드 메실레이트가 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 5 mg의 로미타피드 유리 염기에 상당하는 양의 로미타피드 메실레이트가 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 10 mg의 로미타피드 유리 염기에 상당하는 양의 로미타피드 메실레이트가 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 30 mg의 로미타피드 유리 염기에 상당하는 양의 로미타피드 메실레이트가 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 40 mg의 로미타피드 유리 염기에 상당하는 양의 로미타피드 메실레이트가 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 60 mg의 로미타피드 유리 염기에 상당하는 양의 로미타피드 메실레이트가 투여된다.

일부 실시양태에서, 환자는 동형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증을 갖는다.

키트

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 고지혈증 또는 고콜레스테롤혈증 (예를 들어, 동형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증 (HoFH))의 치료를 필요로 하는 환자에서 고지혈증 또는 고콜레스테롤혈증 (예를 들어, 동형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증 (HoFH))을 치료하는데 사용하기 위한 키트를 제공한다. 이러한 키트는 로미타피드 또는 이의 제약상 염을 포함한다. 본 개시내용의 키트는 로미타피드 또는 이의 제약상 허용되는 염을 상이한 투여 간격으로 투여하기 위해, 또는 본원에 기재된 방법에 따라 로미타피드 또는 이의 제약상 허용되는 염의 용량을 적정하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 개시내용은 적어도 세 세트의 제약 투여 단위; 및 사용 설명서를 포함하는, 소아 대상체에서 고지혈증 또는 고콜레스테롤혈증 (예를 들어, 동형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증 (HoFH))을 치료하기 위한 키트를 제공한다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용의 키트는 투여 지침서를 포함할 수 있다. 예를 들어, 키트는 로미타피드 또는 이의 제약상 허용되는 염을 본원에 기재된 방법을 수행하기에 적합한 방식으로, 예를 들어, 적합한 용량, 투여 형태, 투약 간격 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같음)으로 투여하기 위한 설명서를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 정보 자료는 고지혈증 또는 고콜레스테롤혈증 (예를 들어, 동형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증 (HoFH))을 가진 소아 환자에게 로미타피드 또는 이의 제약상 허용되는 염을 투여하기 위한 설명서를 포함할 수 있다.

키트는 본원에 기재된 바와 같은 로미타피드 또는 이의 제약상 염을 위한 하나 이상의 용기를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 키트는 조성물 및 정보 자료를 위한 개별 용기, 디바이더(divider) 또는 구획을 함유한다. 예를 들어, 조성물은 병, 바이알, 또는 주사기에 함유될 수 있다. 일부 실시양태에서, 키트의 개별 요소는 분할되지 않은 단일 용기 내에 함유된다. 예를 들어, 조성물은 표지 형태의 정보 자료가 부착된 병, 바이알 또는 주사기에 함유된다. 일부 실시양태에서, 키트는 각각이 본원에 기재된 조성물의 하나 이상의 단위 투여 형태 (예를 들어, 본원에 기재된 투여 형태)를 함유하는, 복수개 (예를 들어, 팩)의 개별 용기를 포함한다. 예를 들어, 키트는 각각이 본원에 기재된 조성물의 단일 단위 용량을 함유하는 복수개의 주사기, 앰플, 또는 호일 패킷(foil packet)을 포함할 수 있다. 이러한 키트의 예는 정제, 캡슐 등의 포장에 전형적으로 사용되는 바와 같은, 블리스터 팩(blister pack)이다. 키트의 용기는 기밀(air tight), 방수 (예를 들어, 수분 또는 증발 변화에 대한 불투과성(impermeability)), 및/또는 차광성(light-tight)일 수 있다.

일부 실시양태에서, 약 0.5 mg 내지 약 2.5 mg의 로미타피드, 또는 이의 제약상 허용되는 염의 제1 일일 용량을 포함하는, 로미타피드, 또는 이의 제약상 허용되는 염을 5세 내지 15세의 소아 환자에게 안전하게 투여하기 위한 키트가 본원에 제공된다.

일부 실시양태에서, 약 2.5 mg 내지 약 7.5 mg의 로미타피드, 또는 이의 제약상 허용되는 염의 제1 일일 용량을 포함하는, 로미타피드, 또는 이의 제약상 허용되는 염을 16세 내지 17세의 소아 환자에게 안전하게 투여하기 위한 키트가 본원에 제공된다.

일부 실시양태에서, 약 0.5 mg 내지 약 2.5 mg의 로미타피드, 또는 이의 제약상 허용되는 염의 제1 일일 용량을 포함하는, 5세 내지 15세의 소아 환자에서 고지혈증 또는 고콜레스테롤혈증 (예를 들어, 동형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증)을 치료하기 위한 키트가 본원에 제공된다.

일부 실시양태에서, 약 2.5 mg 내지 약 7.5 mg의 로미타피드, 또는 이의 제약상 허용되는 염의 제1 일일 용량을 포함하는, 16세 내지 17세의 소아 환자에서 고지혈증 또는 고콜레스테롤혈증 (예를 들어, 동형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증)을 치료하기 위한 키트가 본원에 제공된다.

일부 실시양태에서, 약 0.5 mg 내지 약 2.5 mg의 로미타피드, 또는 이의 제약상 허용되는 염의 제1 일일 용량을 포함하는, 5세 내지 10세의 소아 환자에서 고지혈증 또는 고콜레스테롤혈증 (예를 들어, 동형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증)을 치료하기 위한 키트가 본원에 제공된다.

일부 실시양태에서, 약 0.5 mg 내지 약 2.5 mg의 로미타피드, 또는 이의 제약상 허용되는 염의 제1 일일 용량을 포함하는, 11세 내지 15세의 소아 환자에서 고지혈증 또는 고콜레스테롤혈증 (예를 들어, 동형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증)을 치료하기 위한 키트가 본원에 제공된다.

일부 실시양태에서, 약 2.5 mg 내지 약 7.5 mg의 로미타피드, 또는 이의 제약상 허용되는 염의 제1 일일 용량을 포함하는, 16세 내지 17세의 소아 환자에서 고지혈증 또는 고콜레스테롤혈증을 치료하기 위한 키트가 본원에 제공된다.

본원에 제공된 키트의 일부 실시양태에서, 키트는 약 1주, 약 2주, 약 3주 및 약 4주를 포함한, 약 1주 내지 4주 동안 소아 환자에게 투여될 제1 일일 용량을 함유한다. 일부 실시양태에서, 키트는 약 4주 동안 소아 환자에게 투여될 제1 일일 용량을 함유한다.

소아 환자에서 고지혈증 또는 고콜레스테롤혈증 (예를 들어, 동형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증 (HoFH))을 치료하기 위한 본원에 제공된 키트의 일부 실시양태에서, 키트는 제1 투약 기간에 투여될 2 mg의 로미타피드 또는 이의 제약상 허용되는 염의 일일 용량, 제2 투약 기간에 투여될 2 mg의 로미타피드 또는 이의 제약상 허용되는 염의 일일 용량, 제3 투약 기간에 투여될 5 mg의 로미타피드 또는 이의 제약상 허용되는 염의 일일 용량, 제4 투약 기간에 투여될 10 mg의 로미타피드 또는 이의 제약상 허용되는 염의 일일 용량, 및 제5 투약 기간에 투여될 20 mg의 로미타피드 또는 이의 제약상 허용되는 염의 일일 용량을 함유한다.

소아 환자에서 고지혈증 또는 고콜레스테롤혈증 (예를 들어, 동형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증 (HoFH))을 치료하기 위한 본원에 제공된 키트의 일부 실시양태에서, 키트는 제1 투약 기간에 투여될 2 mg의 로미타피드 또는 이의 제약상 허용되는 염의 일일 용량, 제2 투약 기간에 투여될 5 mg의 로미타피드 또는 이의 제약상 허용되는 염의 일일 용량, 제3 투약 기간에 투여될 10 mg의 로미타피드 또는 이의 제약상 허용되는 염의 일일 용량, 제4 투약 기간에 투여될 20 mg의 로미타피드 또는 이의 제약상 허용되는 염의 일일 용량, 및 제5 투약 기간에 투여될 40 mg의 로미타피드 또는 이의 제약상 허용되는 염의 일일 용량을 함유한다.

소아 환자에서 고지혈증 또는 고콜레스테롤혈증 (예를 들어, 동형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증 (HoFH))을 치료하기 위한 본원에 제공된 키트의 일부 실시양태에서, 키트는 제1 투약 기간에 투여될 5 mg의 로미타피드 또는 이의 제약상 허용되는 염의 일일 용량, 제2 투약 기간에 투여될 10 mg의 로미타피드 또는 이의 제약상 허용되는 염의 일일 용량, 제3 투약 기간에 투여될 20 mg의 로미타피드 또는 이의 제약상 허용되는 염의 일일 용량, 제4 투약 기간에 투여될 40 mg의 로미타피드 또는 이의 제약상 허용되는 염의 일일 용량, 및 제5 투약 기간에 투여될 60 mg의 로미타피드 또는 이의 제약상 허용되는 염의 일일 용량을 함유한다.

본원에 개시된 키트 중 임의의 것의 실시양태에서, 키트는 약 5세-10세, 또는 약 11세-15세, 또는 약 16세 내지 ≤17세의 소아 환자에게 투여하기 위한 로미타피드 투여 단위를 포함할 수 있다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 약 5세-10세의 소아 환자에게 투여될 다음 표에 나타낸 로미타피드 투여 단위를 포함하는, 본원에 개시된 방법 중 어느 하나에 사용하기 위한 키트를 제공한다. 일부 실시양태에서, 약 5세-10세의 소아 환자가 차일드-퍼 A로 분류될 때, 그러면 최대 용량은 10 mg이다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 약 5세-10세의 소아 환자에게 투여될 다음 표에 나타낸 로미타피드 투여 단위를 포함하는, 본원에 개시된 방법 중 어느 하나에 사용하기 위한 키트를 제공한다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 약 11세-15세의 소아 환자에게 투여될 다음 표에 나타낸 로미타피드 투여 단위를 포함하는, 본원에 개시된 방법 중 어느 하나에 사용하기 위한 키트를 제공한다. 일부 실시양태에서, 약 11세-15세의 소아 환자가 차일드-퍼 A로 분류될 때, 그러면 최대 용량은 20 mg이다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 약 11세-15세의 소아 환자에게 투여될 다음 표에 나타낸 로미타피드 투여 단위를 포함하는, 본원에 개시된 방법 중 어느 하나에 사용하기 위한 키트를 제공한다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 약 16세 내지 ≤17세의 소아 환자에게 투여될 다음 표에 나타낸 로미타피드 투여 단위를 포함하는, 본원에 개시된 방법 중 어느 하나에 사용하기 위한 키트를 제공한다. 일부 실시양태에서, 약 16세 내지 ≤17세의 소아 환자가 차일드-퍼 A로 분류될 때, 그러면 최대 용량은 40 mg이다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 약 16세 내지 ≤17세의 소아 환자에게 투여될 다음 표에 나타낸 로미타피드 투여 단위를 포함하는, 본원에 개시된 방법 중 어느 하나에 사용하기 위한 키트를 제공한다.

하기 비제한적 실시예는 본 발명의 다양한 측면을 설명한다.

실시예

실시예 1

이 연구의 목적은 상대성장 척도화 및 생리학상-기반(physiologically-based) (PBPK) 모델링 및 시뮬레이션 접근법을 사용한 5 mg 경구 용량 후에 18세 내지 55세의 성인에서 달성된 것들과 유사한 전신 노출을 산출하는 상이한 연령 범위에 대한 소아 시작 용량을 결정하는데 사용하는 것이었다.

상대성장 척도화 접근법의 방법

소아과에서 구강 청소율(oral clearance)을 위한 제1 상대성장 척도화 접근법은 PK 관계를 기준으로 한다:

AUC_{정상 상태}= 일일 용량/(CL/F).

따라서, AUC_{정상 상태}, 성인 = 일일 용량_성인/(CL/F)_성인이다. AUC_{정상 상태}, 소아= 일일 용량_소아/(CL/F)_소아이다. AUC_{정상 상태, 성인} = AUC_{정상 상태, 소아}를 가능하게 하기 위해, 일일 용량_성인/(CL/F)_성인= 일일 용량_소아/(CL/F) _소아이다. 그러면 일일 용량 _소아= 일일 용량_성인*[(CL/F) _소아 /(CL/F)_성인]이다. 이 방정식에서, 소아과에서 필요한 일일 용량은 성인 용량, 성인 구강 청소율 및 소아 구강 청소율와 함수 관계임을 알 수 있다.

구강 청소율 (CL/F)에 대한 상대성장 척도화 접근법은 다음 방정식을 사용하여 결정되었다.

PBPK 모델링 방법

PBPK 모델링 접근법의 경우, Simcyp 집단-기반 시뮬레이터 (버전 12.2)를 사용하여 5 mg 경구 투약 후 성인 (18세-55세, 50% 남성)의 평균 AUC 및 Cmax와 비교하여 소아 대상체 (2세-18세, 50% 남성)에서 80-125% AUC _{기하 평균} 및 Cmax _{기하 평균}을 달성할 소아 연령 군에 대한 용량을 선택하였다. 각각의 시험에서 20명의 가상 건강한 대상체 (성인 또는 소아)로 10건의 시험을 시뮬레이션하였다. AUC _{기하 평균} 및 Cmax _{기하 평균} 주변의 점 추정치(point estimate) 및 95% 신뢰 구간을 상이한 용량 간에 비교하였다. 다음 통계가 분석에 채택되었다. 1) 귀무 가설(Null hypothesis): 소아와 성인 간의 AUC 및 Cmax에 대한 기하 평균의 점 추정치는 20% 초과 상이하며, 즉, 이들은 동등하지 않다 (대안적 가설은 소아와 성인에서 AUC와 Cmax에 대한 기하 평균의 추정치가 동등하다는 점에 유의한다; 2) 통계 검정: 양측 t 검정(two-tailed t-test), P=0.05; 3) 분산 기준: AUC기하 평균 및 Cmax,기하 평균 주변의 95% 신뢰 구간, 0.8-1.25 한계. 로미타피드 물리화학적 특성 (Peff,man = 9.55*10-4 cm/s)을 기준으로 한 Simcyp 추정 인간 공장 투과성(permeability)을 사용하여, 연령-의존 심박출량을 반영하는 장 융모의 연령-의존 혈류를 설명하는 각각의 연령 군에 대한 Qgut 추정을 허용한다. 성인 군에서, 추정 Qgut (15.6L/hr)는 이전에 사용된 고정 Qgut 입력 (17.9 L/hr)과 유사하다. 시뮬레이션에 사용된 모델에서 이루어진 주요 가정은 다음과 같았다: 1) 장세포에 흡수된 용량의 분율 (F(a))은 성인과 소아 간에 동일하다; 2) CYP3A4는 소아와 성인 둘 다에서 로미타피드 대사 (제거)의 100%를 설명한다.

결과

생리학상-기반 약동학 (PBPK) 모델링 및 상대척도 척도화 접근법 둘 다를 사용하여 계산된 용량을 비교함으로써 (도 2), 다음 표에 나타낸 5세 초과의 소아 최초 용량(first-in-pediatric dose)이 제안되었다.

실시예 2

이 임상 연구는 안정적인 지질-저하 요법에 대한 동형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증 (HoFH)을 가진 소아 환자에서 로미타피드의 효능 및 안전성을 평가하기 위한 단일-아암(single-arm), 개방-표지(open-label), 국제, 다기관(multi-center) 연구이다.

로미타피드의 효능은 HoFH를 가진 소아 환자 (5세 내지 ≤17세)에서 안정적인 지질-저하 요법 (LLT, 적용가능한 경우 지질단백질 성분채집술 [LA] 포함)에 추가될 때, 기준선과 비교하여 24주차±3일에 최대 내약 용량(maximum tolerated dose) (MTD)에서 저밀도 지질단백질 콜레스테롤 (LDL-C)의 퍼센트 변화에 의해 측정된다.

소아 HoFH 환자에서 로미타피드의 효능은 또한 다음에 의해 평가된다:

총 콜레스테롤 (TC), 비 고밀도 지질단백질 콜레스테롤(non high-density lipoprotein cholesterol) (비-HDL-C), 초저밀도 지질단백질 콜레스테롤(very low-density lipoprotein cholesterol) (VLDL-C), 트리글리세리드 (TG), 지질단백질(a) [Lp(a)], 및 아포지질단백질 B (apo B)를 포함한, 지질 파라미터에서 24주차±3일에 기준선으로부터의 퍼센트 변화;

104주차±1주까지의 모든 다른 시점에서 TC, 비-HDL-C, LDL-C, TG, VLDL-C, Lp(a), 및 apo B의 기준선으로부터의 퍼센트 변화;

24주차±3일부터 104주차±1주까지 LLT 및 LA의 변화; 및

24주차±3일 및 연구 중 임의의 시간에 <135 mg/dL (3.5 mmol/L)의 유럽 죽상동맥경화증 학회(European Atherosclerosis Society) (EAS)가 권장한 표적 LDL-C를 달성한 소아 HoFH 환자의 수 (퍼센트).

약어:

포함 기준:

참여할 자격이 있는 환자는 다음 기준을 모두 포함한다:

1. EAS의 가족성 고콜레스테롤혈증에 관한 합의 패널 (Cuchel, Bruckert et al. 2014)에서 권장하는 다음 기준 중 임의의 것에 의해 정의된 바와 같은 HoFH를 가진 5세 내지 ≤17세의 남성 및 여성 환자:

· LDLR, apo B, PCSK9, 또는 LDLRAP1 유전자좌에서 2개의 돌연변이 대립유전자의 유전적 확인 또는

· 비치료된 LDL-C >500 mg/dL (13 mmol/L) 또는 치료받은 LDL-C ≥300 mg/dL (8 mmol/L)을 다음과 함께

· 10세 이전의 피부 황색종 또는 힘줄 황색종 또는

· 양쪽 부모 둘 다에서 이형접합성 FH와 일치하는 비치료된 LDL-C 수준

2. LLT에 대한 기준선 LDL-C (적용가능한 경우, LA 직전 LDL-C의 C_max)

· >160 mg/dL (4.1 mmol/L, 어떤 문서화된 CVD도 없음) 또는

· >130 mg/dL (3.4 mmol/L, 대동맥 판막 질환(aortic valve disease) 및/또는 관상동맥 죽상동맥경화증(atherosclerosis)으로 정의되는 확립된 CVD)

3. 5세 내지 19세 소년 및 소녀를 위한 WHO 성장 차트(Growth Charts)에 따른 체중 ≥15 kg 또는 BMI 및 키 둘 다 >10번째 백분위수 (WHO 성장 차트(WHO Growth Charts) 참조)

4. 환자 및/또는 그의/그녀의 법정 대리인은 정보가 제공되며, 환자 정보/고지에 입각한 동의서 양식(informed consent form)을 읽고 이해하였으며, 고지에 입각한 서면 승인/동의를 제공하였다

5. 환자 및/또는 그의/그녀의 법정 대리인은 특히 다음과 같은 연구 절차 및 지침을 따른다

· LLT (적용가능한 경우 LA 포함)는 기준선 이전 적어도 6주 (도입 기간(Run-in Period)) 동안 안정적이며 24주차±3일 (효능 단계의 종료(end of Efficacy Phase))까지 안정적으로 유지된다.

· 환자는 도입 기간 초기에 시작하여 지방으로부터의 에너지 (칼로리)의 <20% 또는 <30 g의 지방 중 어느 쪽이든 더 적은 양을 공급하는 저지방 식이 및 도입 기간의 -2주차에 시작하는 식이 보충제 레지멘을 준수하며, 둘 다 연구 (및 적용가능한 경우, 이 연구의 LTE)가 완료될 때까지 계속된다.

6. 초경 후 여성 청소년이 연구에 참여하는 동안 (및 그 후 적어도 4주) 실패율이 연간 <1%인 효과적인 형태의 피임법 (예를 들어, 임플란트, 주사제, 복합 경구 피임약, 자궁내 피임 장치, 금욕, 정관절제술 또는 정관정제술을 받은 파트너)을 사용한다. 에스트로겐-기반 경구 피임약을 복용하는 환자는 설사 및/또는 구토로 인한 유효상 상실 가능성에 대해 조언을 받는다. 증상이 해소된 후 7일 동안 추가 피임법을 사용한다.

7. 환자는 스크리닝시 안정적인 신체적 및 정신적 건강 상태에 있어야 함

제외 기준:

다음 기준 중 임의의 것이 적용되는 경우 환자는 포함되지 않는다:

1. 원발성 고지질단백질혈증의 기타 형태 및 고콜레스테롤혈증의 속발성 원인 (예를 들어, 신증후군, 갑상선기능저하증)

2. EMA 제품 특성 요약 (SmPC)의 섹션 4.3에 따른 로미타피드 사용에 대한 금기, 예컨대 활성 물질에 대한 또는 SmPC의 섹션 6.1에 열거된 부형제의 임의의 것에 대한 과민증, 공지된 유의한 또는 만성 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease) 또는 흡수장애(malabsorption)

3. 스크리닝시 중등도 (차일드-퍼 B) 또는 중증 간 장애(severe hepatic impairment) (차일드-퍼 C), 활동성 간 질환(active liver disease) 및/또는 비정상적인 간 기능 검사 (AST 또는 ALT >1.5 x ULN 및/또는 총 빌리루빈 >1.5 x ULN (길버트 증후군(Gilbert's syndrome)의 부재하에) 또는 AP >1.5 x ULN [적절한 연령 및 성별 정상 값을 기준으로 함])

4. 혈청 CK >2 x ULN

5. 슈바르츠(Schwartz) 공식을 사용하여 계산된 사구체 여과율 (GFR) <70 mL/min/1.73 m²를 가진 만성 신부전증(Chronic renal insufficiency)

6. 약물 요법에도 불구하고 제어되지 않는 고혈압 (평균 수축기 및/또는 확장기 혈압이 연령 및 성별에 대해 정상의 ≥95%로 정의됨)

7. 뉴욕 심장 협회 (NYHA) 클래스 III 또는 IV 울혈성 심부전(congestive heart failure)

8. 성장에 영향을 미치는 조숙/지연 사춘기 또는 내분비 장애 (예를 들어, 갑상선기능저하증, 조기 성증발생(premature adrenarche))

9. 지난 3년 이내에 약물 남용 또는 습관성 알콜 소비 (>1 온스 [28 g]의 술(liquor) 또는 4-온스 유리 [113 g]의 와인, 또는 그에 상당하는 양, 1주에 ≥3회로 정의됨)의 이력

10. <5년 미만으로 예상되는 기대 수명

11. 등록 전 3년 이내에 비-피부 악성종양(non-skin malignancy) (계내 자궁경부암(cervical cancer) 제외)의 이력

12. 스크리닝 방문 전, 6개월 또는 상응하는 연구 의약품(Investigational Medicinal Product) (IMP)의 말기 반감기의 5배 중 어느 쪽이든 더 긴 기간 이내에 임의의 IMP를 사용한 치료

13. 환자가 후원자, 임상시험 팀 또는 그의/그녀의 직계 가족의 피부양자임

14. 임산부 또는 수유부

결과

1차 효능 종점은 다음과 같다:

기준선과 비교하여 24주차±3일에 LDL-C의 퍼센트 변화

2차 종점

이 연구의 2차 효능 종점은 다음과 같다:

· 다음 지질 파라미터에 대한 24주차±3일에 기준선으로부터의 퍼센트 변화: TC, 비-HDL-C, VLDL-C, TG, Lp(a), 및 apo B

· 다음 지질 파라미터에 대해 104주차±1주까지의 다른 모든 시점에서 기준선으로부터의 퍼센트 변화: LDL-C, TC, 비-HDL-C, VLDL-C, TG, Lp(a), 및 apo B

· 24주차±3일부터 104주차±1주까지 LLT 및 LA의 변화

· 소아 HoFH 환자에서 24주차±3일 및 연구 중 임의의 시간에 <135 mg/dL (3.5 mmol/L)의 EAS 권장 목표 LDL-C를 달성한 환자의 총 수 및 퍼센트

통계적 방법

핵심 효능 및 안전성 분석은 소아 적응증(pediatric indication)에서 로적스타^®의 규제 승인 신청서를 조기 제출할 수 있도록 일단 모든 환자가 방문 10을 포함한 모든 데이터를 입력하고 정리한 직후 24주차±3일 (효능 단계의 종료)에 방문 10 이전에 완료 또는 철회하면 수행한다. 효능 파라미터의 모든 기술 통계 및 안전성 단계 동안 수집된 안전성 데이터의 모든 분석은 FU 방문 23 (108주차)까지의 모든 데이터가 입력되고 정리된 후 수행된다 (FU 방문까지 발병 날짜가 [108주차]인 AE 및 수반되는 약물 데이터 포함)

연구 의약

제제, 포장 및 표지화

연구 제품은 폴리에스테르, 알루미늄 호일, 및 카드보드 유도 밀봉 및 소아-보호 폴리프로필렌 스크류 캡이 있는 고밀도 폴리에틸렌 병으로 공급된다. 이는 적용가능한 규정 요건에 따라 포장 및 표지화된다.

로미타피드는 결정질 메탄술포네이트 염으로서 제조된다. 연구 제품은 불투명한 경질 젤라틴 캡슐로 경구 투여된다. 4가지 병 유형은 각각 2 mg, 5 mg, 10 mg, 및 20 mg 강도로 28개의 캡슐을 함유한다. 각각의 경질 캡슐은 로미타피드의 유리-염기 형태의 표지 내용물에 상당하는 로미타피드 메실레이트, 및 다음 불활성 부형제를 함유한다: 전젤라틴화 전분 (옥수수), 소듐 스타치 글리콜레이트 (A형), 미세결정질 셀룰로스, 락토스 일수화물, 콜로이드, 무수 실리카, 및 스테아르산마그네슘을 함유한다.

약물 및 식이 보충제 책임(accountability)

충분한 수의 로미타피드 병이 연구 단계 및 환자 증가에 따라 적절한 간격으로 현장(site)에 대량으로 제공된다. 식이 보충제는 가능한 경우 국부적으로 공급된다. 조사자, 또는 조사자가 지정한 사람은 각각의 연구 방문 시 적절한 병 또는 병 조합을 환자에게 분배할 책임이 있다. 각각의 현장에서, 조사자, 또는 조사자가 지정한 사람은 연구 기간 내내 사용된 모든 연구 의약과 부분적으로 미사용 연구 의약의 수령, 분배, 및 반환을 포함하는 연구 의약 책임에 대한 정확한 기록을 보관할 책임이 있다. 약물 책임 양식은 최신 상태로 유지되며 연구 모니터에 의해 주기적으로 검토될 것이다. 환자는 연구 의약의 모든 사용된 병 및 부분적으로 미사용 병을 모두 보관하고 예정된 방문 중에 현장에 이들을 반환하도록 요청받는다. 약물 책임을 위해, 사용된 병과 부분적으로 미사용 병과 미사용 캡슐의 수를 계산한다. 식이 보충제의 순응도(Compliance)는 방문할 때마다 환자와 논의하고 전자 증례 기록서 (eCRF)에 문서화한다. 이는 또한 환자의 식이 기록을 검토함으로써 확인된다. 약물 책임이 완료된 후, 미사용 또는 부분적으로 사용된 모든 연구 의약은 후원자에게 반환되거나 연구 기관에서 폐기된다. 연구 모니터는 모든 연구 의약의 반환에 대해 현장에 지시한다. 사용 및 반환된 양에 대한 각각의 연구 현장의 연구 의약 및 식이 보충제의 총량의 최종 재고가 기록된다. 재고 기록은 연구 모니터 및/또는 감사관(auditor)에 의한 검사에 용이하게 이용가능하며, 언제든지 정부 검사에 개방된다.

식이 보충제

환자는 비타민 E (5세 내지 8세 환자의 경우 200 IU, 9세 내지 ≤17세 환자의 경우 400 IU) 및 대략 200 mg 리놀레산, 210 mg ALA, 110 mg EPA, 및 80 mg DHA를 함유하는 EFA 보충제로 매일 경구로 보충 투여받는다. 식이 보충제는 -3주차 내지 -2주차 (도입 순응도(Run-in Compliance)의 방문 3 동안, D0 (기준선, 효능 단계)의 방문 4 동안, 및 그 후 92주차±1주의 방문 21까지 모든 방문에서 분배된다.

식이 지침 및 식이 기록

로미타피드의 사용과 연관된 GI AE의 발생 및 중증도는 저지방 식이의 존재 하에 감소한다. 환자는 도입 기간의 시작인 방문 2에서 지방으로부터의 에너지의 <20% 또는 <30 g 지방 중 어느 쪽이든 더 적은 양을 공급하는 식이를 따르기 시작하고 EoT (및 적용가능한 경우, 이 연구의 LTE)까지 이 식이를 계속한다.

영양사는 방문 2 (도입 기간의 시작)부터 방문 5까지 4주차±3일에 환자 및 그들의 부모/법적 보호자에게 식이 상담을 제공한다. 환자 및 부모/법적 보호자는 지방으로부터의 에너지의 <20% 또는 <30 g 지방 중 어느 쪽이든 더 적은 양을 소비하는 방법에 대해 지시받는다. 지침은 식이 지방의 역할 및 GI-관련 증상에 관한 상세한 정보를 포함하며 환자는 이들 증상을 경험할 때/경험할 경우 먹는 음식에 특별한 주의를 기울일 것을 권장받는다. 영양사는 유해 사례(adverse event)를 최소화하고 잠재적인 준수(adherence) 문제를 해결하기 위해 현재 식습관을 검토한다. 영양사는 또한 건강한 체중과 정상적인 성장이 유지되도록 각각의 환자의 칼로리 요구량에 맞게 조정한다.

영양사는 또한 식이 순응도를 검토하고 환자 및 그의/그녀의 부모/법적 보호자가 방문 3 (-3주차 내지 -2주차)에 식이에 대해 가질 수 있는 임의의 문제 또는 우려를 논의한다. 영양사는 환자 및 그들의 부모/법적 보호자에게 연구 동안 임의의 시간에 전화로 논의하거나 임의의 식이-관련 질문 또는 우려를 해결하기 위한 회의 일정을 잡도록 정보를 준다. 식이 요법과 관련된 추가 자원은 영양사와 환자 및 그의/그녀의 부모/법적 보호자가 사용할 수 있다.

스크리닝 시 및 도입 기간 후 각각의 방문 시 일관된 접근법을 사용하여 체중을 측정한다 (즉, 소아/청소년은 속옷, 병원 가운을 입고 있거나 옷의 무게를 빼서 항상 동일한 양의 옷을 입고 체중을 측정하였다). 마지막 방문 이래 체중이 >3% 감소한 정상 또는 정상 체중 미만의 환자는 개인의 필요를 기준으로 하여 칼로리 섭취량을 증가시키는 방법에 대해 영양사가 지시한다. >2세 소아를 위한 표준 권장 지방 섭취량은 지방으로부터의 에너지가 <30%인 식이를 따르는 것이므로, 따라서 식이 지방 섭취량을 <20% 또는 <30 g 지방 중 어느 쪽이든 더 적은 양으로 감소시키는 것이 이 연구에 등록할 수 있는 임의의 연령의 환자에게 어떤 위험도 끼치지 않을 수 있다.

조사자는 임상적으로 지시된 바와 같이 추가 식이 상담을 요청한다. 동일한 방문에서, 환자 및 그들의 부모/법적 보호자에게 2-일 식이 기록을 제공한다.

식이 순응도를 평가하고 가능한 GI AE를 해석하기 위한 정보를 제공하기 위해, 환자는 식이 기록을 사용하여 연구 내내 주기적으로 소비된 모든 음식 및 음료를 문서화하도록 지시받는다. 2-일 식이 기록을 분배하고 방문 2 (도입 기간의 시작)부터 92주차±1주차에 방문 21까지 반환한다.

연구 동안 식이-관련 문제, 예를 들어, 체중 감소 또는 설사와 같은 GI-관련 불만이 지적되는 경우, 환자는 추가 식이 기록을 작성하도록 요청받는다. 도입 기간 동안 수집된 식이 기록은 분석되지 않으나, 로미타피드 치료를 시작하기 전에 현장의 영양사가 순응도를 평가하는데 사용된다는 점에 유의한다.

로미타피드로 치료받은 환자 및 그들의 부모/법적 보호자는 GI AE와 관련하여 탈수의 잠재적 위험에 대해 조언을 받고 체액 고갈을 피하기 위해 예방조치를 취한다.

연구 설계

이는 안정적인 LLT (적용가능한 경우, LA 포함)를 받는 HoFH를 가진 소아 환자에서 로미타피드의 효능 및 장기 안전성을 평가하기 위한 단일-아암, 개방-표지, 다기관 III상 연구이다. 각각의 환자는 최대 120주 (약 2.5년) 동안 연구에 참여한다 (도 2 참조).

본 연구는 5개의 기간으로 이루어진다 (도 2 참조):

1. 스크리닝 기간 (-12주차, 즉 기준선 ≤12주 전에 시작하여 최대 6주 동안)

2. 계층화 등록(Stratified Enrolment) 및 도입 기간의 시작 (최소 -6주차, 즉 기준선 6주 전에 시작하여 최소 6주 동안):

· 등록은 다음 연령 군에서 대략 동일한 수의 환자를 보장하기 위해 계층화된다: 5세 내지 10세, 11세 내지 15세, 및 16세 내지 ≤17세 (임의의 개별 연령 군에서 ≥8명의 환자 포함).

· 환자는 현재 LLT (적용가능한 경우, LA 포함)에서 안정화되고 지방으로부터의 에너지 (칼로리)의 <20% 또는 <30 g 중 어느 쪽이든 더 적은 양을 공급하는 식이를 확립한다.

· 비타민 E (5세 내지 8세 환자의 경우 200 국제 단위 [IU], 9세 내지 ≤17세 환자의 경우 400 IU) 및 대략 200 mg 리놀레산, 210 mg ALA, 110 mg EPA, 및 80 mg DHA를 함유하는 EFA 보충제로 -2주차부터 시작하여 매일 보충

3. 효능 단계 (기준선, 즉 0일 [D]차에서 시작하여, 24주차±3일 동안)

· HoFH를 가진 대략 45명의 소아 환자가 도입 기간 동안 확립된 이의 현재의 안정적인 LLT (적용가능한 경우, LA 포함)에 경구로 제공되는 로미타피드로 치료를 받는다

· 24주차±3일까지 대략 33%의 철회율을 가정하면, 이는 24주차±3일에 30명의 평가가능한 환자를 발생시킨다 (임의의 개별 연령 군에서 ≥8명의 환자 포함).

· 6-주 도입 기간 동안 LLT (적용가능한 경우, LA 포함)의 그의/그녀의 현재 MTD에서 환자의 안정화 후, 효능 단계의 D0에 추가 요법으로서 로미타피드 치료를 시작한다.

· 투약은 권장 시작 용량에서 개시되고 LDL-C 값에 더하여 안전성 및 내약성을 기준으로 하여 연령 군에 적용할 수 있는 최대 용량까지 증량한다.

· 연구 의약의 첫 번째 용량은 D0에 연구 현장에서 투여된다.

· 24-주 효능 단계 동안, 환자는 6-주 도입 기간 동안 확립된 안정적인 LLT 레지멘 (적용가능한 경우, LA 포함)을 유지하도록 요구된다.

4. 안전성 단계 (24주차±3일에 시작하여 80±1주 동안)

· 환자는 24주차±3일 평가가 완료된 후 80-주 안전성 단계에 진입한다. 각각의 환자는 안전성 단계에서 추가 80±1주 동안 효능 단계 동안 (용량 감소 기준이 충족되지 않는 한) 그/그녀가 달성한 로미타피드의 MTD를 계속 받는다.

· 24주차±3일, 환자가 그 다음 연령 범주로 넘어간 후, 연구 의약이 새로운 연령 범주에 적용가능한 최대 용량으로 증량된다. 환자가 ≥4주 동안 이 새로운 용량을 견딜 때, 그러면 이것이 새로운 MTD로 간주된다.

· 80-주 안전성 단계 동안 필요에 따라, 내약성 또는 안전성 문제로 인해 MTD로부터 로미타피드 용량이 감소되고, 환자는 일단 이들 문제가 해결되면, 용량 감소 후 최소 4주의 기간 후에 더 높은 용량의 로미타피드로 재-시도(re-challenged)되나, 안전 단계 동안의 용량은 효능 단계 동안 확립된 MTD를 초과하지 않는다.

· 배경 LLT (적용가능한 경우, LA 포함)에 대한 조정은 조사자의 재량에 따라 허용된다.

5. 후속 조치 (4주 동안 104주차±1주차에서 시작) 또는 이 연구의 LTE에 참여

· 104주차±1주에, 프로토콜에 따라 연구를 완료한 적격 환자는 이 연구의 LTE에 진입할 수 있으며, 적절한 윤리 위원회 및 규제 당국에 의해 승인이 계류 중임. LTE에 대해 상세히 설명하는 별도의 프로토콜 수정안(Protocol Amendment)이 준비된다.

· 이 연구의 LTE에 참여하지 않기로 선택했거나 자격이 없는 환자의 경우, 연구 의약을 중단하고 환자가 수반되는 LLT (적용가능한 경우, LA 포함)를 유지하는 4-주 후속 조치 기간이 있다.

개입

이것은 개방-표지 연구이며, 치료의 맹검은 적용할 수 없다.

· 6-주 도입 기간 동안 LLT (적용가능한 경우 LA 포함)의 그의/그녀의 현재 MTD에서 환자의 안정화 후, 로미타피드를 사용한 치료는 효능 단계의 D0에 추가 요법으로 시작된다.

· 로미타피드 캡슐은 2 mg, 5 mg, 10 mg, 및 20 mg의 4가지 용량 강도로 제공된다. 투약은 권장 시작 용량에서 개시되어 LDL-C 값에 더하여 안전성 및 내약성을 기준으로 하여 연령 군에 적용가능한 최대 용량으로 증량한다 (표 1 및 도 2 참조).

<표 1>

연령 군에 의한 로미타피드 시작 용량 및 용량 증량

각각의 환자는 적정 계획(titration scheme)에 명시된 용량을 달성하기 위해 1일 1회 1개 내지 3개의 캡슐(들)을 복용한다. 연구 의약의 첫 번째 용량은 D0에 연구 현장에서 투여된다.

D1부터, 환자는 매일 대략 동일한 시간에, 로미타피드를 1일 1회 경구로 자기-투여한다 (또는 환자의 부모/법적 보호자가 환자에게 투여한다). 이상적으로는, 최근 식사의 지방 함량이 GI 내약성에 부정적인 영향을 미칠 수 있기 때문에 로미타피드는 저녁 식사 후 적어도 2시간 (예를 들어, 취침 시간)에 공복에 물 한 컵과 함께 투여된다. 무손상 캡슐(들)을 삼킬 수 없는 환자는 캡슐(들)을 열고 무지방인 사과 소스 또는 으깬 바나나 1개의 테이블스푼에 캡슐 내용물을 간간이 섞는다.

누락된 용량의 경우에, 환자는 환자가 그 다음 예정된 용량 적어도 12시간 전에 복용할 수 있는 경우에만 누락된 용량의 로미타피드를 복용하도록 지시된다. 식이 보충제는 이상적으로는 아침에 복용한다. 담즙산 격리제를 복용하는 환자는 이 부류의 의약 복용 전 4시간 또는 복용 후 4시간에 로미타피드를 복용해야 함을 상기하여야 한다. 아토르바스타틴을 수반하여 제공하는 경우, 로미타피드를 12시간 간격으로 투여한다.

Claims

로미타피드(lomitapide), 또는 이의 제약상 허용되는 염을 소아 환자에게 안전하게 투여하는 방법으로서,
(a) 약 0.5 mg 내지 약 2.5 mg의 로미타피드, 또는 이의 제약상 허용되는 염의 제1 일일 용량(first daily dose)을 5세 내지 15세의 환자에게 투여하는 단계; 및
(b) 약 2.5 mg 내지 약 7.5 mg의 로미타피드, 또는 이의 제약상 허용되는 염의 제1 일일 용량을 16세 내지 17세의 환자에게 투여하는 단계
를 포함하며,
여기서 제1 일일 용량이 환자에게 약 1주 내지 4주 동안 투여되는, 방법.
소아 환자에서 고지혈증(hyperlipidemia) 또는 고콜레스테롤혈증(hypercholesterolemia)을 치료하는 방법으로서,
(a) 약 0.5 mg 내지 약 2.5 mg의 로미타피드, 또는 이의 제약상 허용되는 염의 제1 일일 용량을 5세 내지 15세의 환자에게 투여하는 단계;
(b) 약 2.5 mg 내지 약 7.5 mg의 로미타피드, 또는 이의 제약상 허용되는 염의 제1 일일 용량을 16세 내지 17세의 환자에게 투여하는 단계
를 포함하며,
여기서 제1 일일 용량이 환자에게 약 1주 내지 4주 동안 투여되는, 방법.
고지혈증 또는 고콜레스테롤혈증을 치료하는 방법으로서,
약 0.5 mg 내지 약 2.5 mg의 로미타피드, 또는 이의 제약상 허용되는 염의 제1 일일 용량을 5세 내지 10세 소아 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 제1 일일 용량이 환자에게 약 1주 내지 4주 동안 투여되는, 방법.
고지혈증 또는 고콜레스테롤혈증을 치료하는 방법으로서,
약 0.5 mg 내지 약 2.5 mg의 로미타피드, 또는 이의 제약상 허용되는 염의 제1 일일 용량을 11세 내지 15세 소아 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 제1 일일 용량이 환자에게 약 1주 내지 4주 동안 투여되는, 방법.
고지혈증 또는 고콜레스테롤혈증을 치료하는 방법으로서,
약 2.5 mg 내지 약 7.5 mg의 로미타피드, 또는 이의 제약상 허용되는 염의 제1 일일 용량을 16세 내지 제17세 소아 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 제1 일일 용량이 환자에게 약 1주 내지 4주 동안 투여되는, 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 일일 용량이 환자에게 약 4주 동안 투여되는, 방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 동형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증(homozygous familial hypercholesterolemia)을 갖고 있는, 방법.