KR20240019856A - 가족성 고콜레스테롤혈증을 지닌 환자를 치료하는 방법 - Google Patents

가족성 고콜레스테롤혈증을 지닌 환자를 치료하는 방법 Download PDF

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KR20240019856A
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로버트 씨. 포디
윌리엄 제이. 사시엘라
다니엘 에이. 스웨머-가이프
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리제너론 파아마슈티컬스, 인크.
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Abstract

본 발명은 HeFH 및 HoFH 둘 다를 포함하는 가족성 고콜레스테롤혈증을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 방법은, ANGPTL3에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 치료학적 유효량을 스타틴, 스타틴 이외의 제1 지질 저하제, 및 스타틴 이외의 제2 지질 저하제의 치료학적 유효량과 병용하여 투여함으로써 상기 환자에서의 적어도 하나의 지질 파라미터를 저하시키는 것을 제공한다. 제1 비-스타틴 지질 저하제는 콜레스테롤 흡수를 억제하는 제제(예를 들면, 에제티미브)이고, 제2 비-스타틴 지질 저하제는 마이크로솜 트리글리세라이드 운반 단백질(예를 들면, 로미타피드)이다. 병용 치료요법은 고트리글리세라이드혈증, 카일로미크론혈증을 포함하는 고지혈증, 고지단백혈증 및 이상지질혈증뿐만 아니라 고콜레스테롤혈증을 치료하는데 그리고 질환 또는 장애에 대해 비정상 지질 대사가 위험 인자인 질환 또는 장애, 예를 들면 심혈관계 질환을 예방하거나 치료하는데 유용하다.

Description

가족성 고콜레스테롤혈증을 지닌 환자를 치료하는 방법{METHODS FOR TREATING PATIENTS WITH FAMILIAL HYPERCHOLESTEROLEMIA}
서열 서술문
본 출원은 ASCII 형식으로 전자적으로 제출된 서열목록을 포함하고, 그 전문이 본원에 참조에 의해 포함된다. 2017년 4월 25일에 작성된 상기 ASCII 사본의 명칭은 SequenceList_26PCT.TXT이며 크기는 7킬로바이트이다.
본 발명의 분야
본 발명은 지질 및 지단백질의 상승된 수준과 관련된 질환 및 장애의 치료학적 치료 분야에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 최적의 혈청 지질 및 지단백질 수준을 달성하기 위해 가족성 고콜레스테롤혈증을 지닌 환자를 치료하기 위한 지질-저하성 치료요법과 함께 ANGPTL3 억제제를 사용하는 것에 관한 것이다.
배경
고지혈증은 혈중 지질 및/또는 지단백질의 상승된 수준을 특징으로 하거나 이와 관련된 질환 및 장애를 포괄하는 일반적인 용어이다. 고지혈증은 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세라이드혈증, 복합 고지혈증 및 상승된 지단백질 (Lp(a))를 포함한다. 다수의 집단에서 고지혈증의 특히 우세한 형태는 고콜레스테롤혈증이다.
고콜레스테롤혈증, 특히 저밀도 지단백질(LDL) 콜레스테롤(LDL-C) 수준의 증가는 죽상 동맥경화증 및 관상 심장 질환(CHD: coronary heart disease)의 발병에 대한 주요 위험 요소로 작용한다(Sharrett et al., 2001, Circulation 104:1108-1113). 저밀도 지단백질 콜레스테롤은 콜레스테롤 저하 치료요법의 주요 표적으로서 확인되어 있고 유효한 대용 치료학적 종점으로서 용인된다. 다수의 연구들이 LDL-C 수준을 감소시키는 것은 LDL-C 수준과 CHD 발병사건(event) 사이의 강한 직접적 관계를 갖는 CHD의 위험을 감소시킨다는 것을 입증하였다; 각각 1mmol/L(약 40mg/dL)의 LDL-C 감소에 대해 심혈관 질환(CVD: cardiovascular disease) 사망율(mortality) 및 이환율(morbidity)은 22% 저하된다. LDL-C가 더 크게 감소되면 발병사건이 더 크게 감소되고, 표준 스타틴 치료에 대한 집중적 치료의 비교 데이터는 LDL-C 수준이 낮을수록 심혈관(CV) 위험이 매우 높은 환자의 이점이 더 커짐을 시사한다.
가족성 고콜레스테롤혈증(FH)은 사람을 조기 중증 심혈관 질환(CVD)에 취약하게 만드는 지질 대사의 유전적 장애이다(Kolansky et al., (2008), Am J Cardiology,102(11):1438-1443). FH는 저밀도 지단백질 수용체(LDLR: low density lipoprotein receptor)에서의 또는 FH를 야기할 수 있는 간 청소율(hepatic clearance)에 관여하는 단백질을 암호화하는 적어도 3개의 상이한 유전자에서의 돌연변이로부터 초래되는 상염색체 우성 또는 상염색체 열성 질환 중 어느 하나일 수 있다. 이러한 결함의 예로는 순환으로부터 LDL-C를 제거하는 LDL 수용체(LDLR)를 암호화하는 유전자에서 그리고 LDL 입자의 주요 단백질인 아포지단백질(Apo) B에 관한 유전자에서의 돌연변이가 포함된다. 모든 경우에, FH는 출생시부터의 혈장 중의 LDL-C의 축적 및 힘줄 황색종, 황색판종, 죽종 및 CVD의 후속적 발병을 특징으로 한다. FH는 개체가 연루된 유전자의 카피(copy) 하나(이형접합성(heterozygous)) 또는 둘 다(동형접합성(homozygous))에 유전적 결함을 갖는지에 따라 이형접합성 FH(heFH) 또는 동형접합성 FH(hoFH)으로 분류될 수 있다.
현재 LDL-C-저하 의약으로는 스타틴, 콜레스테롤 흡수 억제제, 피브레이트, 니아신, 담즙산 격리제(sequestrant) 및 프로단백질 컨버타제 서브틸리신/켁신 유형 9(PCSK9: proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) 억제제가 포함된다. 스타틴은 LDL-C 저하에 일반적으로 처방되는 치료이다. 그러나, 이러한 지질-저하 치료요법의 이용가능성에도 불구하고, 많은 고위험 환자들은 이들의 지침적 표적 LDL-C 수준에 도달하지 못한다(Gitt et al., 2010, Clin Res Cardiol 99(11):723-733). 이용가능한 지질-변형 치료요법(LMT: lipid-modifying therapy)에도 불구하고 여전히 LDL-C에 대한 지침적 표적 수준을 달성할 수 없는 환자의 경우, 지단백질 분리반출술(apheresis)(예를 들면, LDL 분리반출술)에 의한 LDL-C의 기계적 제거가 때때로 처방된다.
그러나, 최적화된 LMT 용법을 받았음에도 불구하고 LDL-C 목표를 달성하지 못한 환자들은 대안의 LDL-C 저하 치료요법으로부터 또는 본원에 기술된 제제 및 용법과 같은 치료학적 제제의 병용을 통해 큰 이익을 얻을 것이다.
본 발명의 간략한 요약
이의 가장 광범위한 양상에서, 본 발명은 최적 수준의 혈청 지질 및 지단백질을 달성하기 위해 다른 지질 변형 치료요법과 함께 ANGPTL3 억제제를 투여함으로써 가족성 고콜레스테롤혈증을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.
한 실시형태에서, 상기 방법은 가족성 고콜레스테롤혈증을 앓고 있는 환자에게 (a) 스타틴; (b) 스타틴 이외의 하나의 지질 저하제; 및 (c) ANGPTL3의 억제제의 조합의 치료학적 유효량을 투여함을 포함한다.
한 실시형태에서, 상기 환자에게 (a) 스타틴; (b) 스타틴 이외의 하나의 지질 저하제; (c) ANGPTL3의 억제제; 및 (d) 스타틴 이외의 제2 지질-저하제를 투여한다.
한 실시형태에서, 상기 가족성 고콜레스테롤혈증은 이형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증(HeFH: heterozygous familial hypercholesterolemia) 및 동형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증(HoFH: homozygous familial hypercholesterolemia)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
한 실시형태에서, 상기 스타틴은 아토르바스타틴(LIPITOR®), 피타바스타틴(LIVALO®), 로바스타틴(MEVACOR®), 심바스타틴(ZOCOR®), 프라바스타틴(PRAVACHOL®), 플루바스타틴(LESCOL®) 및 로수바스타틴(CRESTOR®)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
한 실시형태에서, 상기 스타틴은 약 5mg 내지 약 40mg의 용량으로 1일 1회 경구 투여되는 로수바스타틴(CRESTOR®)이다. 다른 실시형태에서, 상기 스타틴은 5mg 내지 40mg의 용량으로 1일 1회 경구 투여되는 로수바스타틴(CRESTOR®)이다.
한 실시형태에서, 상기 스타틴은 약 10mg 내지 약 80mg의 용량으로 1일 1회 경구 투여되는 아토르바스타틴(LIPITOR®)이다. 다른 실시형태에서, 상기 스타틴은 10mg 내지 80mg의 용량으로 1일 1회 경구 투여되는 아토르바스타틴(LIPITOR®)이다.
한 실시형태에서, 상기 스타틴 이외의 하나의 지질 저하제는 콜레스테롤 흡수를 억제하는 제제이다.
한 실시형태에서, 상기 콜레스테롤 흡수를 억제하는 제제는 에제티미브(ZETIA®)이다.
한 실시형태에서, 상기 에제티미브(ZETIA®)는 약 10mg의 용량으로 1일 1회 경구 투여된다. 다른 실시형태에서, 상기 에제티미브(ZETIA®)는 10mg의 용량으로 1일 1회 경구 투여된다.
한 실시형태에서, 상기 스타틴 이외의 제2 지질 저하제는 마이크로솜 트리글리세라이드 운반 단백질(MTTP: microsomal triglyceride transfer protein)을 억제하는 제제이다.
한 실시형태에서, 상기 마이크로솜 트리글리세라이드 운반 단백질을 억제하는 제제는 로미타피드(JUXTAPID®)이다.
한 실시형태에서, 상기 로미타피드(JUXTAPID®)는 약 5mg 내지 약 60mg의 용량으로 1일 1회 경구 투여된다. 다른 실시형태에서, 상기 로미타피드(JUXTAPID®)는 5 내지 60mg의 용량으로 1일 1회 경구 투여된다.
한 실시형태에서, 상기 로미타피드(JUXTAPID®)는 약 20mg의 용량으로 1일 1회 경구 투여된다. 다른 실시형태에서, 상기 로미타피드(JUXTAPID®)는 20mg의 용량으로 1일 1회 경구 투여된다.
한 실시형태에서, 상기 스타틴 이외의 제2 지질 저하제는 PCSK9를 억제하는 제제이다. 한 실시형태에서, 상기 PCSK9 억제제는 알리로쿠맙(PRALUENT®)이다.
한 실시형태에서, 상기 스타틴 이외의 제2 지질 저하제는 ApoB-함유 지단백질의 생산을 감소시키는 제제이다. 한 실시형태에서, 상기 ApoB-함유 지단백질의 생산을 감소시키는 제제는 미포메르센이다.
또한, 지질을 저하시키는 작용을 하는 추가의 제제가 본원에 기술된 제1 및 제2 지질 저하제로 대체될 수 있거나, 또는 대안으로 상기 제1 및 제2 지질 저하제 + 에비나쿠맙을 병용하여 본원에 기술된 적어도 하나의 지질 파라미터의 표준화를 달성할 수 있음이 예상된다.
소정 실시형태들에서, 본원에 기술된 상기 지질 저하 치료요법을 분리반출술(aphresis)을 경험하고 있는 환자를 치료하는데 사용하기 위해 병용하여 본원에 기술된 지질 파라미터들 중 하나 이상의 수준을 표준화할 수 있다.
한 실시형태에서, 상기 ANGPTL3 억제제는 소분자 억제제, 핵산(예를 들면, siRNA), 및 ANTPTL3에 특이적으로 결합하는 항체로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
한 실시형태에서, 상기 ANGPTL3 항체는 에비나쿠맙이다.
한 실시형태에서, 에비나쿠맙은 스타틴, 에제티미브, 로미타피드, 미포메르센, PCSK9 억제제, 또는 본원에 기술된 적어도 하나의 지질 파라미터의 표준화를 달성하는데 유용한 것으로 확립된 임의의 다른 지질 저하제를 이용한 치료의 전에, 상기 치료 동안에 또는 상기 치료 후에 투여된다.
한 실시형태에서, 에비나쿠맙은 약 1mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg 체중 범위의 용량으로 정맥내 투여된다.
한 실시형태에서, 에비나쿠맙은 약 15mg/kg 체중의 용량으로 정맥내 투여된다. 다른 실시형태에서, 에비나쿠맙은 15mg/kg 체중의 용량으로 정맥내 투여된다.
한 실시형태에서, 에비나쿠맙은 약 50mg 체중 내지 약 70mg 체중 범위의 용량으로 피하 투여된다.
한 실시형태에서, 에비나쿠맙은 약 250mg 내지 약 450mg 범위의 용량으로 피하 투여된다.
한 실시형태에서, 에비나쿠맙은 매주, 2주마다, 3주마다, 4주마다, 2개월마다, 3개월마다 또는 4개월마다 투여된다.
제2 양상에서, 본 발명은, 가족성 고콜레스테롤혈증으로 진단된 환자에서 하나 이상의 지질 파라미터(들)를 개선시키는 방법으로서, 상기 방법은 ANGPTL3 억제제의 1회 이상의 치료학적 유효 용량을 스타틴, 콜레스테롤 흡수를 억제하는 제제 및 마이크로솜 트리글리세라이드 운반 단백질(MTTP)을 억제하는 제제, 또는 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 지질 저하제의 1회 이상의 치료학적 유효 용량과 병용하여 투여함을 포함하고, 여기서 하나 이상의 지질 파라미터(들)의 개선은 하기 중 하나 이상인, 가족성 고콜레스테롤혈증으로 진단된 환자에서 하나 이상의 지질 파라미터(들)를 개선시키는 방법을 제공한다:
(a) 저밀도 지단백질-C(LDL-C)의 기저선(0주째)으로부터의 감소;
(b) 아포지단백질 B(Apo B)의 기저선으로부터의 감소;
(c) 비-고밀도 지단백질-C(비-HDL-C)의 기저선으로부터의 감소;
(d) 총 콜레스테롤(총-C)의 기저선으로부터의 감소;
(e) 기저선 지단백질(a)(Lp(a))로부터의 감소; 및/또는
(f) 트리글리세라이드(TG)의 기저선으로부터의 감소.
한 실시형태에서, 상기 가족성 고콜레스테롤혈증은 이형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증(HeFH) 및 동형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증(HoFH)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
한 실시형태에서, 상기 ANGPTL3 억제제는 소분자 억제제, 핵산(예를 들면, siRNA), 및 ANGPTL3에 특이적으로 결합하는 항체로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
한 실시형태에서, 상기 ANGPTL3에 특이적으로 결합하는 항체는 에비나쿠맙이다.
한 실시형태에서, 상기 스타틴은 아토르바스타틴(LIPITOR®), 피타바스타틴(LIVALO®), 로바스타틴(MEVACOR®), 심바스타틴(ZOCOR®), 프라바스타틴(PRAVACHOL®), 플루바스타틴(LESCOL®) 및 로수바스타틴(CRESTOR®)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
한 실시형태에서, 상기 스타틴은 로수바스타틴(CRESTOR®)이고 약 5mg 내지 약 40mg의 용량으로 1일 1회 경구 투여된다. 다른 실시형태에서, 상기 스타틴은 로수바스타틴(CRESTOR®)이고 5 내지 40mg의 용량으로 1일 1회 경구 투여된다.
한 실시형태에서, 상기 스타틴은 아토르바스타틴(LIPITOR®)이고 약 10mg 내지 약 80mg의 용량으로 1일 1회 경구 투여된다. 다른 실시형태에서, 상기 스타틴은 아토르바스타틴(LIPITOR®)이고 10 내지 80mg의 용량으로 1일 1회 경구 투여된다.
한 실시형태에서, 상기 콜레스테롤 흡수를 억제하는 제제는 에제티미브(ZETIA®)이다.
한 실시형태에서, 상기 에제티미브(ZETIA®)는 약 10mg의 용량으로 1일 1회 경구 투여된다. 다른 실시형태에서, 상기 에제티미브(ZETIA®)는 10mg의 용량으로 1일 1회 경구 투여된다.
한 실시형태에서, 상기 마이크로솜 트리글리세라이드 운반 단백질은 로미타피드(JUXTAPID®)이다.
한 실시형태에서, 상기 로미타피드(JUXTAPID®)는 약 5mg 내지 약 60mg의 용량으로 1일 1회 경구 투여된다. 다른 실시형태에서, 상기 로미타피드(JUXTAPID®)는 5 내지 60mg의 용량으로 1일 1회 경구 투여된다.
한 실시형태에서, 상기 로미타피드(JUXTAPID®)는 약 20mg의 용량으로 1일 1회 경구 투여된다. 다른 실시형태에서, 상기 로미타피드(JUXTAPID®)는 20mg의 용량으로 1일 1회 경구 투여된다.
한 실시형태에서, 다른 지질 저하제는 상기 기술된 지질 파라미터들 중 적어도 하나의 허용가능한 수준을 달성하기 위해 상기 언급된 제제와 병용될 수 있다. 다른 제제로는 PCSK9 억제제가 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 한 실시형태에서, 상기 PCSK9 억제제는 PCSK9에 특이적으로 결합하는 항체이다. 한 실시형태에서, 상기 PCSK9에 특이적으로 결합하는 항체는 알리로쿠맙(PRALUENT®)이다.
한 실시형태에서, 상기 기술된 치료요법과 병용될 수 있는 추가의 지질 저하제로는 ApoB-함유 지단백질의 생산을 감소시키는 제제가 포함된다. 한 실시형태에서, 상기 ApoB 함유 지단백질의 생산을 감소시키는 제제는 미포메르센이다.
또한, 지질을 저하시키는 작용을 하는 추가의 제제가 본원에 기술된 제1 및 제2 지질 저하제로 대체될 수 있거나, 또는 대안으로 상기 제1 및 제2 지질 저하제 + 에비나쿠맙을 병용하여 본원에 기술된 적어도 하나의 지질 파라미터의 정상 수준을 달성할 수 있음이 예상된다.
소정 실시형태들에서, 본원에 기술된 상기 지질 저하 치료요법은 분리반출술을 경험하고 있는 환자들을 치료하는데 사용하기 위해 병용될 수 있고, 상기 목적은 상기 기술된 지질 파라미터들 중 하나 이상의 수준을 허용가능한 범위로 저하시키는 것이다. 한 관련 실시형태에서, 본원에 기술된 치료요법의 조합의 사용은 분리반출술에 대한 필요성을 제거할 수 있거나, 또는 분리반출술 절차 사이의 시간 간격을 증가시키는 것을 도울 수 있다.
한 실시형태에서, 상기 치료는 적어도 하나의 지질 파라미터에서 기저선으로부터 적어도 40%의 감소를 초래한다.
한 실시형태에서, 상기 치료는 적어도 하나의 지질 파라미터에서 기저선으로부터 적어도 75%의 감소를 초래한다.
한 실시형태에서, 상기 치료는 LDL-C 수준에서 기저선으로부터 적어도 40%의 감소를 초래한다.
한 실시형태에서, 상기 ANGPTL3에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역(HCVR)의 상보성 결정 영역(CDR) 및 서열번호 5의 경쇄 가변 영역(LCVR)의 CDR을 포함한다.
한 실시형태에서, 상기 ANGPTL3에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 2의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1(HCDR1), 서열번호 3의 아미노산을 갖는 HCDR2, 서열번호 4의 아미노산 서열을 갖는 HCDR3, 서열번호 6의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1(LCDR1), 서열번호 7의 아미노산 서열을 갖는 LCDR2, 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 갖는 LCDR3을 포함한다.
한 실시형태에서, 상기 ANGPTL3에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 HCVR 및 서열번호 5의 아미노산 서열을 갖는 LCVR을 포함한다.
추가의 양상에서, 본 발명은 가족성 고콜레스테롤혈증을 앓고 있는 환자의 치료시, 스타틴, 스타틴 이외의 적어도 하나의 지질 저하제, 및 안지오포이에틴-유사 단백질 3(ANGPTL3)의 조합을 포함하는 약제학적 조성물 및 상기 약제학적 조성물의 용도를 제공한다. 또한 추가의 양상에서, 본 발명은 가족성 고콜레스테롤혈증으로 진단된 환자에서의 하나 이상의 지질 파라미터(들)의 개선시, 스타틴, 콜레스테롤 흡수를 억제하는 제제 및 마이크로솜 트리글리세라이드 운반 단백질(MTTP)을 억제하는 제제, 또는 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 지질 저하제와 병용하는 안지오포이에틴-유사 단백질 3(ANGPTL3)의 억제제를 포함하는 약제학적 조성물 및 상기 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 실시형태들은 후속하는 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용의 검토로부터 명백해질 것이다.
본 발명을 기술하기 전에, 본 발명의 방법 및 조건은 다양할 수 있기 때문에 본 발명은 기술된 특정 방법 및 실험 조건에 한정되는 것은 아님을 이해해야만 한다. 또한, 본원에서 사용되는 용어는 본 발명의 범위가 첨부된 청구범위에 의해서만 한정될 것이기 때문에 특정 실시형태들만을 기술할 목적을 위한 것이고 제한되는 것으로 의도되지 않음을 이해해야만 한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 당해 분야 숙련가에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에서 사용되는 용어 "약(about)"이란 특정 인용된 수적 값과 관련하여 사용될 때, 상기 값은 인용된 값으로부터 1% 이하만큼 다를 수 있음을 의미한다. 예를 들면, 본원에서 사용되는 표현 "약 100"은 99 및 101, 그리고 이들 사이의 모든 값(예를 들면, 99.1, 99.2, 99.3, 99.4 등)을 포함한다.
본원에 기술된 방법 및 재료와 유사하거나 동일한 임의의 방법 및 재료가 본 발명의 실시에 사용될 수 있지만, 선호되는 방법 및 재료를 하기에 기술한다. 본원에 언급된 모든 출판물은 이들의 전문이 인용에 의해 본원에 포함된다.
고지혈증을 치료하기 위한 방법
본 발명은 일반적으로 (a) 스타틴; (b) 스타틴 이외의 제1 지질 저하 치료요법; 및 (c) ANGPTL3의 억제제의 조합을 투여함으로써, 가족성 고콜레스테롤혈증을 앓고 있는 환자에서의 지단백질 수준을 감소시키기 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다. 소정 실시형태들에서, 상기 조합은 스타틴 이외의 제2 지질 저하제를 포함한다. 소정 실시형태들에서, 스타틴이 아닌 상기 제1 지질 저하제는 콜레스테롤 흡수를 억제하는 제제, 예를 들면 에제티미브(ZETIA®)이다. 소정 실시형태에서, 스타틴이 아닌 제2 지질 저하제는 마이크로솜 트리글리세라이드 운반 단백질을 억제하는 제제, 예를 들면 로미타피드(JUSTAPID®)이다. 한 실시형태에서, 상기 ANGPTL3 억제제는 ANGPTL3에 특이적으로 결합하는 항체, 예를 들면 에비나쿠맙이다. 본 발명의 소정 실시형태들에서, 상기 언급된 다른 치료요법들(스타틴, 에제티미브 및 로미타피드)과 ANGPTL3 억제제(예를 들면, 에비나쿠맙)의 조합을 이용한 치료는 이들 환자에서의 지단백질의 수준을 허용가능한 범위로 저하시킴으로써 죽상 동맥경화증, 뇌졸중 및 기타 심혈관 질환의 발병에 대한 이들의 위험을 저하시키도록 작용할 수 있다. 소정 실시형태들에서, 상기 기술된 방법은 이형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증(heFH) 및/또는 동형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증(hoFH)을 포함하는 가족성 고콜레스테롤혈증을 앓고 있는 환자를 치료하는데 사용할 수 있다. 소정 실시형태들에서, PCSK9 억제제는 또한 본원에 기술된 적어도 하나의 지질 파라미터들의 수준을 더 저하시키기 위해 상기 기술된 병용 치료요법에 부가될 수 있다. 한 관련 실시형태에서, 상기 기술된 치료요법의 조합은 또한 기술된 지질 파라미터들 중 적어도 하나의 표준화를 달성하기 위해 분리반출술을 경험하고 있는 환자에서 사용될 수 있다. 기술된 치료요법의 조합은 분리반출술에 대한 필요성을 제거할 수 있거나, 또는 분리반출술 절차에 대한 필요 사이의 시간 간격을 증가시킬 수 있다. 기술된 치료요법의 조합은, 단독으로 사용하거나 또는 분리반출술과 병용하는 경우 이들 환자에서 죽상 동맥경화증 및 관상 심장 질환(CHD: coronary heart disease)의 발병에 대한 위험을 저하시키도록 작용할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "지단백질"은 단백질 및 지질 둘 다를 함유하는 생체분자성 입자를 의미한다. 지단백질의 예로는 예를 들면, 저밀도 지단백질(LDL), 고밀도 지단백질(HDL), 초저밀도 지단백질(VLDL), 중간 밀도 지단백질(IDL), 및 지단백질 (a)(Lp(a))가 포함된다.
본 발명은, 소정 실시형태들에 따르면, 본원에 기술된 것들 및 본원에 기술된 조합에 포함된 것들 이외의 지질 변형 치료요법들에 비-반응성이거나, 이러한 치료요법들에 의해 부적절하게 제어되거나 또는 이러한 치료요법들에 대해 불내성인 환자를 치료하기 위한 방법을 포함한다. 본원에서 사용되는 "지질 변형 치료요법에 비-반응성이거나, 이러한 치료요법에 의해 부적절하게 제어되거나 또는 이러한 치료요법에 대해 불내성"인 특정 환자는 지질 변형제를 이용한 치료 후 환자의 혈청에서 측정되거나 그렇지 않으면 검출되는 하나 이상의 지단백질(예를 들면, LDL-C 및/또는 비-HDL-C)의 수준에 기초하여 의사, 의사의 보조, 진단의 또는 다른 의학적 전문가에 의해 결정된다. 의사, 의사의 보조, 진단의 및 다른 의학적 전문가는 또한 근육 통증, 압통 또는 쇠약(근육통), 두통, 피부 홍조, 수면 장애, 복부 경련, 팽창, 설사, 변비, 발진, 구역 또는 구토를 포함하지만 이들에 한정되는 것은 아닌 환자가 경험할 수 있는 지질 변형 치료요법의 부작용 프로파일에 기초하여 환자가 소정 지질 변형 치료요법에 불내성인지를 결정할 수 있다. 소정 지질 변형 치료요법에 비-반응성이거나, 이러한 치료요법에 의해 부적절하게 제어되거나 또는 이러한 치료요법에 대해 불내성인 환자는 또한 환자의 가족력, 의학적 배경, 현재 치료학적 치료 상태, 국가 의학 협회 및 의사 그룹이 채택한 일반적으로 허용되는 또는 우세한 지단백질 표적과 같은 다른 인자들에 의해 결정되거나 영향을 받을 수 있다. 예를 들면, 소정 상황에서, 환자가 소정 지질 변형제를 이용한 치료요법을 경험하고 약 70mg/dL 이상의 LDL-C 수준을 나타내는 경우, 이는 상기 환자가 "해당 지질 변형 치료요법에 비-반응성이거나, 이러한 치료요법에 의해 부적절하게 제어되거나 또는 이러한 치료요법에 대해 불내성"임을 나타내고, 본원에 기술된 치료요법을 이용한 치료에 의해 이익을 얻을 수 있다. 다른 상황에서, 환자가 소정 지질 변형제를 이용한 치료요법을 경험하고 약 100mg/dL 이상의 LDL-C 수준을 나타내는 경우, 이는 상기 환자가 "해당 지질 변형 치료요법에 비-반응성이거나, 이러한 치료요법에 의해 부적절하게 제어되거나 또는 이러한 치료요법에 대해 불내성"임을 나타내고, 본원에 기술된 치료요법을 이용한 치료에 의해 이익을 얻을 수 있다. 소정 상황에서, 환자가 소정 지질 변형제를 이용한 치료요법을 경험하고 약 150mg/dL, 200mg/dL, 250mg/dL, 300mg/dL, 400mg/dL 이상 또는 그 이상의 LDL-C 수준을 나타내는 경우, 이는 상기 환자가 "소정 지질 변형 치료요법에 비-반응성이거나, 이러한 치료요법에 의해 부적절하게 제어되거나 또는 이러한 치료요법에 대해 불내성"임을 나타내고, 본원에 기술된 치료요법을 이용한 치료에 의해 이익을 얻을 수 있다. 또 다른 상황에서, 특정 시작점("기저선")에서의 환자의 LDL-C 또는 비-HDL-C 수준에 비하여 LDL-C 또는 비-HDL-C 수준의 특정 감소율(%)이 충족되는지의 여부를 이용하여 환자가 지질 변형 치료요법에 반응하였는지의 여부 또는 환자가 본 발명의 방법 및 제제를 이용하는 추가의 치료를 필요로 하는지의 여부를 결정할 수 있다. 예를 들면, 기저선으로부터 50% 미만(예를 들면, 40% 미만, 35% 미만, 30% 미만, 25% 미만 등)의 LDL-C 또는 비-HDL-C의 감소는 본 발명의 방법 및 제제를 이용한 치료요법에 대한 필요성을 의미할 수 있다.
따라서, 본 발명은, 다른 유형의 지질 변형 치료요법(예를 들면, 담즙산 격리제, 니아신, 페노피브레이트)을 경험하고 있지만 이러한 치료요법에 비-반응성이거나 또는 이러한 치료요법에 대해 불내성인 환자에게 ANGPTL3 억제제(예를 들면, 에비나쿠맙)의 1히 이상의 용량 및 스타틴, 에제티미브, PCSK9 억제제, 미포메르센 및/또는 로미타피드의 조합의 1회 이상의 용량을 투여함을 포함하는 치료 방법을 포함하고, 여기서 본원에 기술된 병용 치료요법의 1회 이상의 용량을 투여받은 후, 상기 환자는 총 콜레스테롤, LDL-C 또는 비-HDL-C의 정상 수준을 달성할 수 있다. 소정 예에서, 상기 환자는 다른 지질 변형 치료요법에서 벗어날 수 있거나, 또는 상기 다른 지질 변형 치료요법이 지속될 수 있지만, 저용량으로 투여될 수 있으며, ANGPTL3 억제제 및 스타틴 + 에제티미브 및 로미타피드, 및 임의로 PCSK9 억제제 및/또는 미포메르센과 병용하여 특정 표적 지단백질 수준을 달성하고/하거나 유지할 수 있다. 대안으로, 상기 환자에게 정상 처방 용량으로 다른 지질 변형 치료요법을 투여할 수 있지만, 다른 지질 변형 치료요법의 투여 빈도는 다른 지질 변형 치료요법이 본원에 기술된 조합과 함께 투여되는 경우에 감소될 수 있다. 몇몇의 예에서, 특정 표적 지단백질 수준을 달성하고/하거나 유지하기 위한 환자에 의한 다른 지질 변형 치료요법을 이용한 치료에 대한 필요성은 본원에 기술된 병용 치료요법의 1회 이상의 용량을 투여한 후에 모두 제거될 수 있다.
소정 실시형태들에 따르면, 본 발명은 소정 지질 변형 치료요법에 대한 필요성을 감소시키거나 제거하는 방법을 포함하고, 여기서 상기 방법은 지난달, 최근 2개월, 최근 3개월, 최근 4개월, 최근 5개월, 최근 6개월 내에 또는 보다 더 긴 기간 동안 소정 지질 변형 치료요법으로 치료된 고지혈증(예를 들면, 고콜레스테롤혈증)을 갖는 환자를 선택하는 단계 및 상기 환자에게 ANGPTL3 억제제의 1회 이상의 용량을 본원에 기술된 제제(에제티미브, 로미타피드 및 스타틴)와 병용하여 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명의 이러한 양상에 따른 방법은 환자의 혈청 중의 적어도 하나의 지질 또는 지단백질의 수준을 저하시키고, 결과적으로 다른 지질 변형 치료요법에 대해 환자가 반응하지 않았거나 또는 다른 지질 변형 치료요법에 대해 환자가 불내성을 나타낸 다른 지질 변형 치료요법(예를 들면, 담즙산 격리제, 니아신 또는 페노피브레이트)을 이용한 치료에 대한 필요성의 감소 또는 제거를 가능하게 한다. 본원에 기술된 방법은 또한 분리반출술을 경험하고 있는 환자에서 사용될 수 있고, 이러한 환자 집단에서 사용된 지질 저하제의 조합은 분리반출술에 대한 필요성의 제거를 초래할 수 있거나, 또는 분리반출술 절차 사이의 시간 간격을 증가시킬 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 소정 실시형태들에서 스타틴, 에제티미브 및/또는 로미타피드와 병용한 ANGPTL3 억제제의 1회 이상의 용량의 투여 후에, 환자의 혈청 LDL-C 수준이 정의된 수준 미만(예를 들면, 100mg/dL 미만 또는 70mg/dL 미만)으로 감소되거나, 또는 총 콜레스테롤이 정의된 수준(예를 들면, 200mg/dL 미만 또는 150mg/dL 미만)으로 저하되거나, 또는 LDL-C의 혈청 수준은 본원에 기술된 조합을 이용한 치료 전의 기저선 수준과 비교하여 적어도 40%의 감소를 보여준다.
소정 실시형태들에 따르면, 본 발명의 방법에 의해 치료가능한 환자는 고콜레스테롤혈증(예를 들면, 70mg/dL 이상의 혈청 LDL-C 농도(예를 들면, 환자가 심혈관성 사건의 병력을 갖는 경우) 또는 100mg/dL 이상의 혈청 LDL-C 농도(예를 들면, 환자가 심혈관성 사건의 병력을 갖지 않는 경우))을 갖는다. 소정 실시형태들에서, 환자의 고콜레스테롤혈증은 소정의 표준 지질 변형 치료요법, 예를 들면, 담즙산 격리제, 니아신 또는 페노피브레이트에 의해 부적절하게 제어된다. 또한, 본 발명은 HeFH 및 HoFH를 포함하는 가족성 고콜레스테롤혈증을 갖는 환자에서의 총 콜레스테롤, LDL-C, 비-LDL-C, 트리글리세라이드(TG), ApoB, ApoCIII ald Lp(a)를 감소시키는 방법을 포함한다.
치료에 적합한 환자
본 발명은 저-밀도 지단백질 수용체(LDLR) 내의 돌연변이, 상염색체 우성 고콜레스테롤혈증(ADH: Autosomal Dominant Hypercholesterolemia, 예를 들면 PCSK9 유전자 내의 하나 이상의 기능획득(gain-on-function) 돌연변이와 관련된 ADH), Apo B 유전자 내의 동형접합성 또는 복합 이형접합성 돌연변이의 문서기록된(documented) 존재, 상염색체 열성 고콜레스테롤혈증(ARH: autosomal recessive hypercholesterolemia, 예를 들면 LDLRA1 내의 돌연변이와 관련된 ARH), 및 가족성 고콜레스테롤혈증과 별개인 고콜레스테롤혈증(비(non) FH)의 발병으로부터 초래되는 고콜레스테롤혈증 병태, 예를 들면, 이형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증(HeFH) 또는 동형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증(HoFH)으로 진단되거나 이러한 고콜레스테롤혈증 병태를 발병할 위험이 있는 것으로 진단된 환자를 치료하는데 유용한 방법 및 조성물을 포함한다. 본 발명의 방법을 이용한 치료에 적합한 환자로는 또한 하기 클래스들 중 임의의 것 내에 속하는 LDLR 돌연변이를 나타내는 환자가 포함될 수 있다: 클래스 I: 수용체 비기능(null) 돌연변이, 이에 의해 LDLR은 전부 합성되지 않음; 클래스 II: 수송 결손 대립유전자(Transport defective allele), 이에 의해 LDLR은 세포 표면 상의 발현을 위해 세포질 세망(endoplasmic reticulum)으로부터 골지체(Golgi apparatus)로 적절하게 수송되지 않음(클래스 IIA(수용체 수송되지 않음) 및 클래스 IIB(감소된 수용체 수송)); 클래스 III: 결합 결손 대립유전자, 이에 의해 아포지단백질 B100(R3500Q) 또는 LDL-R 내의 결손 때문에 LDLR은 세포 표면 상의 LDL에 적절하게 결합하지 않음; 클래스 IV: 내재화(internalization) 결손 대립유전자, 이에 의해 LDL에 결합된 LDLR은 수용체-매개된 엔도사이토시스를 위한 클라트린-피복 소공(clathrin-coated pit)에 적절하게 군집(cluster)하지 않음; 클래스 V: 재순환 결손 대립유전자, 이에 의해 LDLR은 세포 표면으로 다시 재순환되지 않음.
가족성 고콜레스테롤혈증(예를 들면, heFH 또는 hoFH)의 진단은 유전형질 분석(genotyping) 및/또는 임상학적 기준에 의해 이루어질 수 있다. 유전형질 분석되지 않은 환자들의 경우, 임상학적 진단은 명확한 FH에 대한 기준과 사이먼 브룸(Simon Broome) 기준 또는 WHO/네덜란드 지질 네트워크(Dutch Lipid Network) 기준에 기초하여 8점 초과의 점수일 수 있다.
소정 실시형태들에 따르면, 환자는 관상 심장 질환(CHD)의 병력을 갖는 것에 기초한 치료에 적합할 수 있다. 본원에서 사용되는 "CHD의 병력"(또는 "CHD의 문서기록된 병력")으로는 (i) 급성 심근 경색(MI: myocardial infarction); (ii) 무증상(silent) MI; (iii) 불안정 협심증; (iv) 관상 혈관재형성(revascularization) 절차(예를 들면, 경피 관상동맥 중재술[PCI: percutaneous coronary intervention] 또는 관상 동맥 우회로 이식 수술[CABG: coronary artery bypass graft surgery]; 및/또는 (v) 침습성 또는 비-침습성 시험에 의해 진단된 임상학적으로 유의한 CHD(예를 들면, 관상 혈관조영술, 트레드밀(treadmill)을 이용한 스트레스 테스트, 스트레스 심장초음파 또는 핵 영상화) 중 하나 이상이 포함된다.
소정 실시형태들에 따르면, 환자는 비-관상 심장 질환 심혈관 질환("비-CHD CVD")을 갖는 것에 기초한 치료에 적합할 수 있다. 본원에서 사용되는 "비-CHD CVD"로는 (i) 죽상 혈전증 기원인 것으로 간주되는 24시간 초과로 지속되는 국소 허혈성 신경학적 결손을 갖는 문서기록된 이전의 허혈성 뇌졸중; (ii) 말초 동맥 질환; (iii) 복부 대동맥 동맥류; (iv) 죽상 경화성 신장 동맥 협착증; 및/또는 (v) 경동맥 질환(일시적 허혈성 발작 또는 경동맥의 50% 초과의 폐색) 중 하나 이상이 포함된다.
소정 실시형태들에 따르면, 환자는 하나 이상의 추가의 위험 인자들, 예를 들면 (i) 3개월 이상 동안 30 ≤ eGFR < 60mL/min/1.73m2로 정의된 문서기록된 중간 정도의 만성 신장 질환(CKD); (ii) 표적 장기 손상(예를 들면, 망막병증, 신장병증, 미세알부민뇨증)의 존재 또는 부재 하의 1형 또는 2형 진성 당뇨병; (iii) 5% 이상의 계산된 10년 치명적 CVD 위험 점수(ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidemias, Conroy et al., 2003, Eur. Heart J. 24:987-1003)를 갖는 것에 기초한 치료에 적합할 수 있다.
소정 실시형태들에 따르면, 환자는 연령(예를 들면, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 또는 80세 초과), 인종, 국가적 기원, 성별(남성 또는 여성), 운동 습관(예를 들면, 규칙적인 운동자, 비-운동자), 기타 기존 의학적 병태(예를 들면, II형 당뇨병, 고혈압 등) 및 현재 투약 상태(예를 들면, 현재 복용 중인 베타 차단제, 니아신, 에제티미브, 피브레이트, 오메가-3-지방산, 담즙산 수지 등)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 위험 인자들을 갖는 것에 기초한 치료에 적합할 수 있다.
본 발명의 소정 실시형태들에 따르면, 본 발명의 방법에 의해 치료가능한 대상체는 하나 이상의 염증성 마커의 상승된 수준을 나타낼 수 있다. 전신적 염증의 임의의 마커는 본 발명의 목적에 활용될 수 있다. 적합한 염증성 마커로는 C-반응성 단백질, 사이토카인(예를 들면, Il-6, IL-8 및/또는 IL-17) 및 세포 부착 분자(예를 들면, ICAM-1, ICAM-3, BL-CAM, LFA-2, VCAM-1, NCAM 및 PECAM)가 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따르면, 환자는 상기 선택 기준들 또는 치료학적 특성들 중 하나 이상의 조합에 기초하여 선택될 수 있다. 예를 들면, 소정 실시형태들에 따르면, 본 발명의 방법을 이용한 치료에 적합한 환자는 추가로 (i) 문서기록된 CHD의 병력, (ii) 비-CHD CVD, 및/또는 (iii) 표적 기관 손상을 갖는 진성 당뇨병과 조합하여 HeFH 또는 비-FH를 갖는 것에 기초하여 선택될 수 있고; 이러한 환자들은 또한 70mg/dL 이상의 혈청 LDL-C 농도를 갖는 것에 기초한 치료에 적합할 수 있다.
소정의 다른 실시형태들에 따르면, 매일 중간-용량 치료학적 스타틴 용법에 의해 적절하게 제어되지 않는 고콜레스테롤혈증을 갖는 것 이외에 본 발명의 방법을 이용한 치료에 적합한 환자는 추가로 CHD 또는 비-CHD CVD 부재 하의 HeFH 또는 비-FH를 갖지만 (i) 5% 이상의 계산된 10년 치명적 CVD 위험 스코어; 또는 (ii) 표적 기관 손상 부재 하의 진성 당뇨병 중 어느 하나를 갖는 것에 기초하여 선택될 수 있고; 이러한 환자는 또한 100mg/dL 이상의 혈청 LDL-C 농도를 갖는 것에 기초하여 선택될 수 있다.
본 발명의 소정 실시형태들에 따르면, 본 발명의 방법에 의해 치료가능한 대상체는 가족성 킬로미크론혈증 증후군(FCS: familial chylomicronemia syndrome; w지단백질 리파제 결핍증으로서도 알려져 있음)을 갖는 대상체이다.
본 발명의 소정 실시형태들에 따르면, 본 발명의 방법에 의해 치료가능한 대상체는 지단백질 분리반출술(lipoprotein aphresis)을 경험하고 있거나 최근(예를 들면, 최근 6개월 이내, 최근 12주 이내, 최근 8주 이내, 최근 6주 이내, 최근 4주 이내, 최근 2주 이내 등)에 경험한 대상체이다.
부가적(Add-On) 치료요법으로서의 ANGPTL3 억제제의 투여
본 발명은, 표준 지질 변형 치료요법(예를 들면, 스타틴)을 경험하고 있거나 최근에 경험한 환자에게 특정 투약량 및 빈도에 따라 ANGPTL3 억제제를 투여하고, ANGPTL3 억제제가 환자의 기존 지질 변형 치료요법에 대한 부가적 치료요법(적용가능한 경우), 예를 들면, 환자의 기존의 매일 치료학적 스타틴 용법, 또는 기타 용법, 예를 들면 니아신에 대한 부가적 치료요법으로서 투여되는, 치료 방법을 포함한다. 상기 방법은 또한 최대 지질 저하 효과를 달성하기 위해 에제티미브 및 로미타피드와의 사용을 포함하는 스타틴 이외의 지질 변형 치료요법과 부가 치료요법으로서의 ANGPTL3 억제제(예를 들면, 에비나쿠맙)의 사용을 포함한다. 본 발명의 방법에 사용되는 추가의 지질 저하제로는 PCSK9 억제제 또는 미포메르센이 포함된다. 제제들의 조합은 또한 분리반출술을 경험하고 있는 환자에서 허용가능한 지질 수준을 달성하기 위해 사용될 수 있다.
예를 들면, 본 발명의 방법은 환자가 ANGPTL3 억제제를 투여받기 전에 받고 있었던 동일한 안정한 매일 치료학적 스타틴 용법(즉, 동일한 투약량의 스타틴)에 대한 부가적 치료요법으로서 ANGPTL3 억제제가 투여되는 부가적 치료학적 용법을 포함한다. 스타틴 + ANGPTL3 항체 치료요법 이외에, 에제티미브 단독의 또는 로미타피드와의 병용으로의 부가는 상기 조합이 투여되는 경우에 혈청 지질 또는 지단백질의 유의하게 낮은 수준을 초래한다. 다른 실시형태들에서, ANGPTL3 억제제는 환자가 ANGPTL3 억제제 또는 본원에 기술된 병용 치료요법을 투여받기 전에 받고 있었던 스타틴의 용량 초과 또는 상기 용량 미만인 양으로 스타틴을 포함하는 치료학적 스타틴 용법에 대한 부가적 치료요법으로서 투여된다. 예를 들면, 특정 투약 빈도 및 양으로 투여된 ANGPTL3 억제제를 포함하는 치료학적 용법을 시작한 후, 에제티미브 및 로미타피드 이외에, 환자에게 투여되거나 처방된 스타틴의 1일 용량은 환자의 치료학적 요구에 따라, 환자가 ANGPTL3 억제제, 에제티미브 및/또는 로미타피드 치료학적 용법을 시작하기 전에 복용하고 있었던 1일 스타틴 용량과 비교하여 (a) 동일하게 유지하거나, (b) 증가시키거나, 또는 (c) 감소(예를 들면, 상향-적정(up-titrate) 또는 하향-적정(down-titrate))시킬 수 있다.
치료학적 효능
본 발명의 방법은 총 콜레스테롤, LDL-C, IDL, 비-HDL-C, ApoB 100, ApoB 48, Apo A-1, Apo CIII, VLDL-C, 트리글리세라이드, Lp(a), 카일로미크론(chylomicron), 카일로미크론 잔류물(remnant) 및 잔류 콜레스테롤로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 지질 구성성분의 혈청 수준에 있어서의 감소를 초래할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 소정 실시형태들에 따르면, 적합한 대상체에게 ANGPTL3 억제제를 스타틴, 에제티미브 및/또는 로미타피드와 병용하여 투여하는 것은 적어도 약 25%, 30%, 40%, 50%, 60% 또는 그 이상의 혈청 저밀도 지단백질 콜레스테롤(LDL-C)의 기저선으로부터의 평균 감소율(%); 적어도 약 25%, 30%, 40%, 50%, 60% 또는 그 이상의 ApoB의 기저선으로부터의 평균 감소율(%); 적어도 약 25%, 30%, 40%, 50%, 60% 또는 그 이상의 비 HDL-C의 기저선으로부터의 평균 감소율(%); 적어도 약 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35% 또는 그 이상의 총 콜레스테롤의 기저선으로부터의 평균 감소율(%); 적어도 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30% 또는 그 이상의 VLDL-C의 기저선으로부터의 평균 감소율(%); 적어도 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35% 또는 그 이상의 트리글리세라이드의 기저선으로부터의 평균 감소율(%); 및/또는 적어도 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25% 또는 그 이상의 Lp(a)의 기준선으로부터의 평균 감소율(%)을 초래할 것이다.
ANGPTL3 억제제
본 발명의 방법은 환자에게 ANGPTL3 억제제(예를 들면, 에비나쿠맙과 같은 ANGPTL3)를 스타틴, 콜레스테롤 흡수 억제제(예를 들면, 에제티미브) 및 마이크로솜 트리글리세라이드 운반 단백질을 억제하는 제제(예를 들면, 로미타피드)와 병용하여 포함하는 치료학적 조성물을 투여함을 포함한다.
본원에 사용되는 "ANGPTL3 억제제"는 사람 ANGPTL3에 결합하거나 사람 ANGPTL3과 상호작용하여 시험관내에서 또는 생체내에서 PCSK9의 보통의 생물학적 기능을 억제하는 임의의 제제이다. ANGPTL3 억제제의 카테고리의 비-제한적 예로는 소분자 ANGPTL3 길항제, ANGPTL3 발현 또는 활성의 핵산-기반 억제제(예를 들면, siRNA 또는 안티센스), ANGPTL3과 특이적으로 상호작용하는 펩타이드-기반 분자(예를 들면, 펩티바디), ANGPTL3과 특이적으로 상호작용하는 수용체 분자, ANGPTL3-결합 스캐폴드 분자(예를 들면, DARPin, HEAT 반복 단백질, ARM 반복 단백질, 테트라트리코펩타이드 반복 단백질, 피브로넥틴-기반 스캐폴드 작제물, 및 천연 발생 반복 단백질에 기초한 기타 스캐폴드 등[예를 들면, 문헌(Boersma and Pluckthun, 2011, Curr. Opin. Biotechnol. 22:849-857) 및 이에 인용된 참조문헌을 참조한다], 및 항-ANGPTL3 압타머 또는 이의 부분이 포함된다. 소정 실시형태들에 따르면, 본 발명의 맥락에서 사용될 수 있는 ANGPTL3 억제제는 항-ANGPTL3 항체 또는 사람 ANGPTL3 항체에 특이적으로 결합하는 항체의 항원-결합 단편이다.
본원에서 사용되는 용어 "사람 안지오포이에틴-유사 단백질-3" 또는 "hANGPTL3"은 서열번호 9의 아미노산 서열을 갖는 ANGPTL3(또한 NCBI 수탁번호 NP_055310을 참조한다) 또는 이의 생물학적 활성 단편을 말한다.
본원에서 사용되는 용어 "항체"는 디설파이드 결합에 의해 상호-연결된 2개의 중(H)쇄 및 2개의 경(L)쇄인 4개의 폴리펩타이드 쇄들을 포함하는 면역글로불린 분자 및 이들의 다량체(예를 들면, IgM)를 나타내도록 의도된다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역(본원에서 HCVR 또는 VH로서 약기됨) 및 중쇄 불변 영역을 포함한다. 중쇄 불변 영역은 3개의 도메인, CH1, CH2 및 CH3을 포함한다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역(LCVR 또는 VL로서 약기됨) 및 경쇄 불변 영역을 포함한다. 경쇄 불변 영역은 1개의 도메인(CL1)을 포함한다. VH 및 VL 영역은 프레임워크 영역(FR: framework region)이라고 칭하는 보다 보존적인 영역들 사이에 간삽된(interspersed) 상보성 결정 영역(CDR)이라고 칭하는 초가변성 영역으로 추가로 세분될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 아미노-말단으로부터 카복시-말단으로 하기 순서로 배열된 3개의 CDR들 및 4개의 FR들로 이루어진다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 본 발명의 상이한 실시형태들에서, 항-ANGPTL3 항체(또는 이의 항원-결합부)의 FR들은 사람 생식선 서열과 동일할 수 있거나, 자연적으로 또는 인공적으로 변형될 수 있다. 아미노산 컨센서스 서열은 2개 이상의 CDR들의 사이드-바이-사이드(side-by-side) 분석에 기초하여 정의될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "항체"는 또한 전장 항체 분자의 항원-결합 단편을 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 항체의 "항원-결합부", 및 항체의 "항원-결합 단편" 등은 임의의 천연 발생, 효소적으로 수득가능한, 합성의 또는 유전적으로 조작된, 항원에 특이적으로 결합하여 복합체를 형성하는 폴리펩타이드 또는 당단백질을 포함한다. 항체의 항원-결합 단편은 임의의 적합한 표준 기술, 예를 들면, 단백질 가수분해적 소화 또는 항체 가변 및 임의로 불변 도메인을 암호화하는 DNA의 조작 및 발현에 연루된 재조합 유전자 조작 기술을 이용하여 예를 들면, 전장 항체 분자로부터 유도될 수 있다. 이러한 DNA는 공지되어 있고/있거나, 예를 들면 상업적 공급원, DNA 라이브러리(예를 들면, 파지-항체 라이브러리를 포함함)로부터 용이하게 입수가능하거나 또는 합성될 수 있다. DNA는 서열분석되고 화학적으로 또는 분자 생물학 기술을 이용하여 조작되어, 예를 들면, 하나 이상의 가변 및/또는 불변 도메인을 적합한 입체배치(configuration)로 배열하거나, 코돈을 도입하거나, 시스테인 잔기를 생성하거나, 아미노산 등을 변형, 부가 또는 결실시킬 수 있다.
항원-결합 단편의 비-제한적 예로는 (i) Fab 단편; (ii) F(ab')2 단편; (iii) Fd 단편; (iv) Fv 단편; (v) 단일-쇄 Fv(scFv) 분자; (vi) dAb 단편; 및 (vii) 항체의 초가변성 영역(예를 들면, 단리된 상보성 결정 영역(CDR), 예를 들면, CDR3 펩타이드)을 모방하는 아미노산 잔기들로 이루어진 최소 인식 단위, 또는 제한된(constrained) FR3-CDR3-FR4 펩타이드가 포함된다. 다른 조작된 분자, 예를 들면, 도메인-특이적 항체, 단일 도메인 항체, 도메인-결실된 항체, 키메라 항체, CDR-절편이식된 항체, 디아바디, 트리아바디, 테트라바디, 미니바디, 나노바디(예를 들면, 1가의 나노바디, 2가의 나노바디 등), 소형 모듈 면역약제(SMIP) 및 상어 가변 IgNAR 도메인은 또한 본원에 사용되는 표현 "항원-결합 단편" 내에 포함된다.
항체의 항원-결합 단편은 전형적으로 적어도 1개의 가변 도메인을 포함할 것이다. 가변 도메인은 임의의 크기 또는 아미노산 조성으로 이루어질 수 있고, 일반적으로 하나 이상의 프레임워크 서열과 인접하거나 하나 이상의 프레임워크 서열과 프레임 내에 존재하는 적어도 1개의 CDR을 포함할 것이다. VL 도메인과 관련된 VH 도메인을 갖는 항원-결합 단편에서, VH 및 VL 도메인은 임의의 적합한 배열로 서로에 대해 위치할 수 있다. 예를 들면, 가변 영역은 이량체성일 수 있고, VH-VH, VH-VL 또는 VL-VL 이량체를 함유할 수 있다. 대안으로, 항체의 항원-결합 단편은 단량체성 VH 또는 VL 도메인을 함유할 수 있다.
소정 실시형태들에서, 항체의 항원-결합 단편은 적어도 1개의 불변 도메인에 공유결합적으로 링크된 적어도 1개의 가변 도메인을 함유할 수 있다. 본 발명의 항체의 항원-결합 단편 내에서 발견될 수 있는 가변 및 불변 도메인의 비-제한적 예시의 입체배치로는 (i) VH-CH1; (ii) VH-CH2; (iii) VH-CH3; (iv) VH-CH1-CH2; (v) VH-CH1-CH2-CH3; (vi) VH-CH2-CH3; (vii) VH-CL; (viii) VL-CH1; (ix) VL-CH2; (x) VL-CH3; (xi) VL-CH1-CH2; (xii) VL-CH1-CH2-CH3; (xiii) VL-CH2-CH3; 및 (xiv) VL-CL이 포함된다. 상기 열거된 예시의 입체배치 중 임의의 것을 포함하는 가변 및 불변 도메인의 임의의 입체배치에서, 가변 및 불변 도메인은 서로에 대해 직접적으로 링크될 수 있거나 전장 또는 부분적 힌지 또는 링커 영역에 의해 링크될 수 있다. 힌지 영역은 단일 폴리펩타이드 분자에서 인접한 가변 및/또는 불변 도메인 사이에 가요성(flexible) 또는 반-가요성 링크를 초래하는 적어도 2개(예를 들면, 5, 10, 15, 20, 40, 60개 또는 그 이상)의 아미노산으로 이루어질 수 있다. 또한, 본 발명의 항체의 항원-결합 단편은 서로와의 그리고/또는 (예를 들면, 디설파이드 결합(들)에 의한) 하나 이상의 단량체성 VH 또는 VL 도메인과의 비-공유결합적 회합에서 상기 열거된 가변 및 불변 도메인 입체배치 중 임의의 것의 동종-이량체 또는 이종-이량체(또는 기타 다량체)를 포함할 수 있다.
전장 항체 분자에 관해서, 항원-결합 단편은 단일특이적 또는 다중특이적(예를 들면, 이특이적)일 수 있다. 항체의 다중특이적 항원-결합 단편은 전형적으로 적어도 2개의 상이한 가변 도메인들을 포함할 것이고, 여기서 각각의 가변 도메인은 별도의 항원에 또는 동일한 항원의 상이한 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있다. 본원에 개시된 예시의 이특이적 항체 포맷을 포함하는 임의의 다중특이적 항체 포맷은 당해 분야에서 이용가능한 일상적 기술을 이용하여 본 발명의 항체의 항원-결합 단편과 관련하여 사용하기 위해 개작될(adapted) 수 있다.
항체의 불변 영역은 보체를 고착시키고 세포-의존적 세포독성을 매개하는 항체의 능력에 있어서 중요하다. 따라서, 항체의 이소타입은 항체가 세포독성을 매개하는 것이 바람직한지의 여부에 기초하여 선택될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "사람 항체"는 사람 생식선 면역글로불린 서열로부터 유도된 가변 및 불변 영역을 갖는 항체를 포함하는 것으로 의도된다. 그럼에도 불구하고, 본 발명의 사람 항체는 예를 들면, CDR에 그리고 특히 CDR3에 사람 생식선 면역글로불린 서열에 의해 암호화되지 않은 아미노산 잔기들(예를 들면, 시험관내 무작위 또는 부위-특이적 돌연변이 유발(mutagenesis)에 의해 또는 생체내 체세포 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이)을 포함할 수 있다. 그러나, 본원에서 사용되는 용어 "사람 항체"는 마우스와 같은 다른 포유동물 종의 생식선으로부터 유도된 CDR 서열들이 사람 프레임워크 서열에 절편이식된 항체를 포함하는 것으로 의도되는 것은 아니다. 상기 용어는 비-사람 포유동물에서 또는 비-사람 포유동물의 세포에서 재조합적으로 생산된 항체를 포함한다. 상기 용어는 사람 대상체로부터 단리된 또는 사람 대상체에서 생성된 항체를 포함하는 것으로 의도되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 용어 "재조합 사람 항체"는 숙주 세포 내로 형질감염된 재조합 발현 벡터를 이용하여 발현된 항체와 같은 재조합 수단에 의해 제조되거나, 발현되거나, 생성되거나 또는 단리된 모든 사람 항체(하기에 추가로 기술됨), 재조합 조합적(combinatorial) 사람 항체 라이브러리로부터 단리된 항체(하기에 추가로 기술됨), 사람 면역글로불린 유전자에 대해 유전자이식된 동물(예를 들면, 마우스)로부터 단리된 항체(예를 들면, 문헌[Taylor et al. (1992) Nucl. Acids Res. 20:6287-6295]을 참조한다) 또는 다른 DNA 서열에의 사람 면역글로불린 유전자 서열의 스플라이싱을 포함하는 임의의 다른 수단에 의해 제조되거나, 발현되거나, 생성되거나 또는 단리된 항체를 포함하는 것으로 의도된다. 이러한 재조합 사람 항체는 사람 생식선 면역글로불린 서열로부터 유도된 가변 및 불변 영역을 갖는다. 그러나, 소정 실시형태들에서, 이러한 재조합 사람 항체는 시험관내 돌연변이 유발(또는 사람 Ig 서열에 대해 유전자이식된 동물이 사용되는 경우, 생체내 체세포 돌연변이)시키고, 따라서 재조합 항체의 VH 및 VL 영역의 아미노산 서열은, 사람 생식선 VH 및 VL 서열로부터 유도되고 이러한 서열과 관련되었지만 생체내 사람 생식선 레퍼토리 내에 자연적으로 존재하지 않을 수 있는 서열이다.
사람 항체는 힌지 이질성(heterogeneity)과 관련된 2개의 형태로 존재할 수 있다. 하나의 형태에서, 면역글로불린 분자는 대략 150 내지 160kDa의 안정한 4개 쇄 작제물을 포함하고, 여기서 이량체는 쇄간 중쇄 디설파이드 결합에 의해 함께 고정된다. 제2 형태에서, 이량체는 쇄간 디설파이드 결합을 통해 링크되지 않고, 공유결합적으로 커플링된 경쇄 및 중쇄(반(half)-항체)로 이루어진 약 75 내지 80kDa의 분자가 형성된다. 이들 형태는 친화성 정제 후에도 분리하기가 극히 어려웠다.
각종 온전한(intact) IgG 이소타입에서의 제2 형태의 출현 빈도는 항체의 힌지 영역 이소타입과 관련된 구조적 차이로 인한 것이지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 사람 IgG4 힌지의 힌지 영역에서의 단일 아미노산 치환은 사람 IgG1 힌지를 이용하여 제2 형태(Angal et al. (1993) Molecular Immunology 30:105)의 출현을 통상적으로 관찰되는 수준으로 유의하게 감소시킬 수 있다. 본 발명은 힌지, CH2 또는 CH3 영역에 하나 이상의 돌연변이를 갖는 항체를 포함하고, 이는 원하는 항체 형태의 수율을 향상시키기 위해, 예를 들면, 생산시에 바람직할 수 있다.
본원에서 사용되는 "단리된 항체"는 이의 자연 환경의 적어도 하나의 구성성분으로부터 확인되어 분리되고/되거나 회수된 항체를 의미한다. 예를 들면, 유기체의 적어도 하나의 구성성분으로부터, 또는 항체가 자연적으로 존재하거나 자연적으로 생성되는 조직 또는 세포로부터 분리되거나 제거된 항체는 본 발명의 목적을 위한 "단리된 항체"이다. 단리된 항체는 또한 재조합 세포 내의 동일반응계내(in situ) 항체도 포함한다. 단리된 항체는 적어도 하나의 정제 또는 단리 단계를 행한 항체이다. 소정 실시형태들에 따르면, 단리된 항체는 실질적으로 다른 세포성 재료 및/또는 화학물질을 포함하지 않을 수 있다.
용어 "특이적으로 결합한다" 등은 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 생리학적 조건 하에 상대적으로 안정한 항원과 복합체를 형성함을 의미한다. 항체가 항원에 특이적으로 결합하는지를 결정하는 방법은 당해 분야에 익히 공지되어 있고, 이들로는 예를 들면, 평형 투석, 및 표면 플라스몬 공명 등이 포함된다. 예를 들면, 본 발명의 맥락에서 사용되는 ANGPTL3에 "특이적으로 결합하는" 항체로는 표면 플라스몬 공명 검정에 의한 측정시 약 1000nM 미만, 약 500nM 미만, 약 300nM 미만, 약 200nM 미만, 약 100nM 미만, 약 90nM 미만, 약 80nM 미만, 약 70nM 미만, 약 60nM 미만, 약 50nM 미만, 약 40nM 미만, 약 30nM 미만, 약 20nM 미만, 약 10nM 미만, 약 5nM 미만, 약 4nM 미만, 약 3nM 미만, 약 2nM 미만, 약 1nM 미만 또는 약 0.5nM 미만의 KD로 ANGPTL3 또는 이의 부분에 결합하는 항체가 포함된다. 그러나, 사람 ANGPTL3에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 다른 항원, 예를 들면, 다른 (비-사람) 종 유래의 ANGPTL3 분자에 대한 교차-반응성을 갖는다.
본 발명의 방법에 유용한 항-ANGPTL3 항체는 이로부터 항체가 유도된 상응하는 생식선 서열과 비교하여 중쇄 및 경쇄 가변 도메인의 프레임워크 및/또는 CDR 영역에 하나 이상의 아미노산 치환, 삽입 및/또는 결실을 포함할 수 있다. 이러한 돌연변이는 본원에 개시된 아미노산 서열을, 예를 들면, 공공의 항체 서열 데이터베이스로부터 입수가능한 생식선 서열과 비교함으로써 용이하게 확인할 수 있다. 본 발명은 본원에 개시된 아미노산 서열들 중 임의의 것으로부터 유도된 항체 및 이의 항원-결합 단편의 사용과 관련된 방법을 포함하고, 여기서, 하나 이상의 프레임워크 및/또는 CDR 영역 내의 하나 이상의 아미노산은 이로부터 항체가 유도된 생식선 서열의 상응하는 잔기(들) 또는 다른 사람 생식선 서열의 상응하는 잔기(들), 또는 상응하는 생식선 잔기(들)의 보존적 아미노산 치환(이러한 서열 변화는 본원에서 총체적으로 "생식선 돌연변이"로서 나타냄)으로 돌연변이된다. 당해 분야 숙련가는 본원에 개시된 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열로 시작하여, 하나 이상의 각각의 생식선 돌연변이 또는 이들의 조합을 포함하는 다수의 항체 및 항원-결합 단편을 용이하게 생산할 수 있다. 소정 실시형태들에서, VH 및/또는 VL 도메인 내의 프레임워크 및/또는 CDR 잔기의 전부는 이로부터 항체가 유도된 본래의 생식선 서열에서 발견된 잔기들로 역 돌연변이된다. 다른 실시형태들에서, 소정 잔기들만이, 예를 들면 FR1의 처음 8개의 아미노산들 내에서 또는 FR4의 마지막 8개의 아미노산들 내에서 발견된 돌연변이된 잔기들만이 또는 CDR1, CDR2 또는 CDR3 내에서 발견된 돌연변이된 잔기들만이 본래 생식선 서열로 역 돌연변이된다. 다른 실시형태들에서, 프레임워크 및/또는 CDR 잔기(들) 중 하나 이상은 상이한 생식선 서열(즉, 이로부터 항체가 본래 유도된 생식선 서열과 상이한 생식선 서열)의 상응하는 잔기(들)로 돌연변이된다. 또한, 본 발명의 항체는 프레임워크 및/또는 CDR 영역 내에 2개 이상의 생식선 돌연변이의 임의의 조합을 함유할 수 있고, 예를 들면, 여기서 소정의 각각의 잔기들은 특정 생식선 서열의 상응하는 잔기들로 돌연변이되고, 한편 본래 생식선 서열과 상이한 소정의 다른 잔기들은 유지되거나 상이한 생식선 서열의 상응하는 잔기로 돌연변이된다. 일단 수득되면, 하나 이상의 생식선 돌연변이를 함유하는 항체 및 항원-결합 단편은 하나 이상의 바람직한 특성, 예를 들면 개선된 결합 특이성, 증가된 결합 친화도, 개선되거나 향상된 길항작용적(antagonistic) 또는 효능작용적(agonistic) 생물학적 특성(경우에 따라), 감소된 면역원성 등에 대해 용이하게 시험될 수 있다. 이러한 일반적 방식으로 수득된 항체 및 항원-결합 단편의 사용은 본 발명 내에 포함된다.
본 발명은 또한 하나 이상의 보존적 치환을 갖는 본원에 개시된 HCVR, LCVR, 및/또는 CDR 아미노산 서열 중 임의의 것의 변이체를 포함하는 항-ANGPTL3 항체의 사용과 관련된 방법을 포함한다. 예를 들면, 본 발명은 본원에 개시된 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열 중 임의의 것에 비하여, 예를 들면 10개 이하, 8개 이하, 6개 이하, 4개 이하 등의 보존적 아미노산 치환을 갖는 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열을 갖는 항-ANGPTL3 항체의 용도를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "표면 플라스몬 공명"은 예를 들면 BIAcore™ 시스템(Biacore Life Sciences division of GE Healthcare, Piscataway, NJ)을 이용하여 바이오센서 매트릭스 내에서의 단백질 농도의 변화를 검출함으로써 실시간 상호작용의 분석을 가능하게 하는 광학적 현상을 말한다.
본원에서 사용되는 용어 "KD"는 특정 항체-항원 상호작용의 평형 해리 상수를 나타내는 것으로 의도된다.
용어 "에피토프"는 파라토프로서 공지되어 있는 항체 분자의 가변 영역에서 특정 항원 결합 부위와 상호작용하는 항원성 결정인자를 말한다. 단일 항원은 1개 초과의 에피토프를 가질 수 있다. 따라서, 상이한 항체들은 항원 상의 상이한 부위들에 결합할 수 있고, 상이한 생물학적 효과를 가질 수 있다. 에피토프는 입체구조적이거나 선형일 수 있다. 입체구조적 에피토프는 선형 폴리펩티드 쇄의 상이한 절편들로부터 공간적으로 병치된 아미노산들에 의해 생성된다. 선형 에피토프는 폴리펩티드 쇄에서 인접한 아미노산 잔기들에 의해 생성된 것이다. 소정 상황에서, 에피토프는 항원 상의 사카라이드, 포스포릴 그룹 또는 설포닐 그룹의 모이어티(moiety)를 포함할 수 있다.
소정 실시형태들에 따르면, 본 발명의 방법에서 사용된 항-ANGPTL3 항체는 pH-의존적 결합 특성을 갖는 항체이다. 본원에서 사용되는 표현 "pH-의존적 결합"은 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 "중성 pH에 비하여 산성 pH에서 ANGPTL3에 대해 감소된 결합"을 나타냄(본 개시의 목적을 위해 상기 표현 둘 다는 상호교환적으로 사용될 수 있다)을 의미한다. 예를 들면, "pH-의존적 결합 특성을 갖는" 항체로는 산성 pH에서보다 중성 pH에서 보다 높은 친화도로 ANGPTL3에 결합하는 항체 및 이의 항원-결합 단편이 포함된다. 소정 실시형태들에서, 본 발명의 항체 및 항원-결합 단편은 산성 pH에서보다 중성 pH에서 적어도 3, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100배 또는 그 이상 더 높은 친화도로 ANGPTL3에 결합한다.
본 발명의 이러한 양상에 따르면, pH-의존적 결합 특성을 갖는 ANGPTL3 항체는 모(parental) 항-ANGPTL3 항체에 비하여 하나 이상의 아미노산 변이를 가질 수 있다. 예를 들면, pH-의존적 결합 특성을 갖는 항-ANGPTL3 항체는 예를 들면 모 항-ANGPTL3 항체의 하나 이상의 CDR들에 하나 이상의 히스티딘 치환 또는 삽입을 함유할 수 있다. 따라서, 본 발명의 소정 실시형태들에 따르면, 히스티딘 잔기를 갖는 모 항체의 하나 이상의 CDR들의 하나 이상의 아미노산의 치환을 제외하고는 모 ANGPTL3 항체의 CDR 아미노산 서열과 동일한 CDR 아미노산 서열(예를 들면, 중쇄 및 경쇄 CDR)을 포함하는 항-ANGPTL3 항체를 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. pH-의존적 결합을 갖는 항-ANGPTL3 항체는 모 항체의 단일 CDR 내에, 또는 모 항-ANGPTL3 항체의 다중(예를 들면, 2, 3, 4, 5 또는 6개)의 CDR들에 걸쳐 분포되는 예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9개 또는 그 이상의 히스티딘 치환을 가질 수 있다. 예를 들면, 본 발명은 모 항-ANGPTL3 항체의, HCDR1에 하나 이상의 히스티딘 치환, HCDR2에 하나 이상의 히스티딘 치환, HCDR3에 하나 이상의 히스티딘 치환, LCDR1에 하나 이상의 히스티딘 치환, LCDR2에 하나 이상의 히스티딘 치환 및/또는 LCDR3에 하나 이상의 히스티딘 치환을 포함하는 pH-의존적 결합을 갖는 항-ANGPTL3 항체의 사용을 포함한다.
본원에서 사용되는 표현 "산성 pH"는 6.0 이하(예를 들면, 약 6.0 미만, 약 5.5 미만, 약 5.0 미만 등)의 pH를 의미한다. 표현 "산성 pH"는 약 6.0, 5.95, 5.90, 5.85, 5.8, 5.75, 5.7, 5.65, 5.6, 5.55, 5.5, 5.45, 5.4, 5.35, 5.3, 5.25, 5.2, 5.15, 5.1, 5.05, 5.0 또는 그 이하의 pH 값을 포함한다. 본원에서 사용되는 표현 "중성 pH"는 약 7.0 내지 약 7.4의 pH를 의미한다. 표현 "중성 pH"는 약 7.0, 7.05, 7.1, 7.15, 7.2, 7.25, 7.3, 7.35, 및 7.4의 pH 값을 포함한다.
본 발명의 맥락에서 사용될 수 있는 항-ANGPTL3 항체의 비-제한적 예로는 에비나쿠맙이 포함된다.
사람 항체의 조제
항-ANGPTL3 항체는 당해 분야에 공지되어 있는 항체 생산/단리의 임의의 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 방법에서 사용하기 위한 항체는 하이브리도마 기술에 의해, 파지 디스플레이에 의해, 효모 디스플레이 등에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 방법에서 사용하기 위한 항체는 예를 들면, 키메라 항체, 사람화된 항체 또는 완전 사람 항체일 수 있다.
유전자이식 마우스에서 사람 항체를 생성시키기 위한 방법은 당해 분야에 공지되어 있다. 임의의 이러한 공지의 방법은 ANGPTL3에 특이적으로 결합하는 사람 항체를 제조하기 위해 본 발명의 맥락에서 사용될 수 있다.
예를 들면, VELOCIMMUNE™ 기술(예를 들면, US 6,596,541을 참조한다, Regeneron Pharmaceuticals) 또는 모노클로날 항체를 생성하기 위한 임의의 다른 공지의 방법을 이용하여, 사람 가변 영역 및 마우스 불변 영역을 갖는, ANGPTL3에 대한 고 친화성 키메라 항체를 처음으로 단리한다. VELOCIMMUNE® 기술은 내인성 마우스 불변 영역 유전자좌에 작동가능하게 링크된 사람 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 게놈을 갖는 유전자이식 마우스의 생성을 포함하여, 상기 마우스가 항원성 자극에 반응하여 사람 가변 영역 및 마우스 불변 영역을 포함하는 항체를 생성시키도록 한다. 항체의 중쇄 및 경쇄의 가변 영역을 암호화하는 DNA는 단리되고 사람 중쇄 및 경쇄 불변 영역을 암호화하는 DNA에 작동가능하게 링크된다. 이어서, DNA는 완전 사람 항체를 발현할 수 있는 세포에서 발현된다.
일반적으로, VELOCIMMUNE® 마우스에 목적하는 항원을 이용하여 챌린징하고(challenged), 항체를 발현하는 마우스로부터 림프 세포(예를 들면, B-세포)를 회수한다. 불멸의 하이브리도마 세포주를 제조하기 위해 상기 림프 세포를 골수종 세포주와 융합하고, 이러한 하이브리도마 세포주를 스크리닝하고 선택하여 목적하는 항원에 대해 특이적인 항체를 생산하는 하이브리도마 세포주를 동정할 수 있다. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역을 암호화하는 DNA를 단리하여 중쇄 및 경쇄의 바람직한 이소타입 불변 영역에 링크시킬 수 있다. 이러한 항체 단백질은 세포, 예를 들면, CHO 세포에서 생성될 수 있다. 대안으로, 항원-특이적 키메라 항체 또는 경쇄 및 중쇄의 가변 도메인을 암호화하는 DNA는 항원-특이적 림프구로부터 직접 단리될 수 있다.
처음으로, 사람 가변 영역 및 마우스 불변 영역을 갖는 고 친화성 키메라 항체가 단리된다. 항체를 특성확인하고, 당해 분야 숙련가들에게 공지되어 있는 표준 절차를 이용하여 친화도, 선택성, 에피토프 등을 포함하는 바람직한 특성들에 대해 선택한다. 마우스 불변 영역을 원하는 사람 불변 영역으로 대체하여 본 발명의 완전한 사람 항체, 예를 들면 야생형 또는 변형된 IgG1 또는 IgG4를 생성시킨다. 선택된 불변 영역은 특정 용도에 따라 다를 수 있지만, 고 친화성 항원-결합 및 표적 특이성 특성은 가변 영역에 존재한다.
일반적으로, 본 발명의 방법에서 사용될 수 있는 항체는 고체상에 고정화되거나 용액상 중의 항원에의 결합에 의한 측정시 상기 기술된 바와 같이 높은 친화도를 갖는다. 마우스 불변 영역을 원하는 사람 불변 영역으로 대체하여 본 발명의 완전한 사람 항체를 생성시킨다. 선택된 불변 영역은 특정 용도에 따라 다를 수 있지만, 고 친화성 항원-결합 및 표적 특이성 특성은 가변 영역에 존재한다.
본 발명의 방법과 관련하여 사용될 수 있는 ANGPTL3에 특이적으로 결합하는 사람 항체 또는 항체의 항원-결합 단편의 구체적인 예로는 서열번호 1/5를 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역(HCVR/LCVR) 아미노산 서열 유래의 6개의 CDR들(HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함하는 항체 또는 항원-결합 단백질이 포함된다.
본 발명의 소정 실시형태들에서, 본 발명의 방법에서 사용될 수 있는 항-ANGPTL3 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 2, 3, 4, 6, 7 및 8의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 상보성 결정 영역(HCDR1-HCDR2-HCDR3/LCDR1-LCDR2-LCDR3)을 포함한다.
본 발명의 소정 실시형태들에서, 본 발명의 방법에서 사용될 수 있는 항-ANGPTL3 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 HCVR 및 서열번호 5의 아미노산 서열을 갖는 LCVR을 포함한다.
약제학적 조성물 및 투여 방법
본 발명은 환자에게 ANGPTL3 억제제를 스타틴, 콜레스테롤 흡수 억제제 및 마이크로솜 트리글리세라이드 운반 단백질의 억제제와 병용하여 투여함을 포함하는 방법을 포함하고, 여기서 상기 ANGPTL3 억제제 및 상기 추가의 제제는 동일한 약제학적 조성물들 내에 또는 상이한 약제학적 조성물에 함유된다. 본 발명의 약제학적 조성물은 적합한 담체, 부형제 및 적합한 이동, 전달, 및 내성 등을 제공하는 기타 제제와 함께 제형화된다. 모든 약제학 화학자들에게 공지되어 있는 처방집: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA에서 여러 가지 적절한 제형을 찾을 수 있다. 이들 제형으로는 예를 들면, 분말, 페이스트, 연고, 젤리, 왁스, 오일, 지질, 소포체를 함유하는 지질(양이온성 또는 음이온성)(예를 들면, LIPOFECTIN™), DNA 접합체, 무수 흡수 페이스트, 수-중-유(oil-in-water) 및 유-중-수 에멀젼(water-in-oil emulsion), 에멀젼 카보왁스(carbowax)(다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜), 반고체 겔 및 카보 왁스를 함유하는 반고체 혼합물이 포함된다. 또한, 문헌[Powell et al. "Compendium of excipients for parenteral formulations" PDA (1998) J Pharm Sci Technol 52:238-311]을 참조한다.
본 발명과 관련하여 사용될 수 있는 항-ANGPTL3 항체를 포함하는 예시의 약제학적 제형으로는 US 8,795,669(특히 알리로쿠맙을 포함하는 예시의 제형을 기술함)에 또는 WO2013/166448, 또는 WO2012/168491에 제시되어 있는 제형들 중 임의의 것이 포함된다.
각종 전달 시스템, 예를 들면, 리포솜 내의 캡슐화(encapsulation), 미세입자, 미세캡슐, 돌연변이체 바이러스를 발현할 수 있는 재조합 세포, 수용체 매개된 엔도사이토시스(endocytosis)(예를 들면, 문헌[Wu et al., 1987, J. Biol. Chem. 262:4429-4432]을 참조한다)가 공지되어 있고, 본 발명의 약제학적 조성물을 투여하는데 사용할 수 있다. 투여 방법으로는 피부내, 근육내, 복강내, 정맥내, 피하, 비강내, 경막외, 및 경구 경로가 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 상기 조성물은 임의의 편리한 경로에 의해, 예를 들면, 주입 또는 볼루스(bolus) 주사에 의해, 상피 또는 점막 피부 라이닝(예를 들면, 구강 점막, 직장 및 장 점막 등)을 통한 흡수에 의해 투여될 수 있고, 다른 생물학적 활성제와 함께 투여될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 표준 니들(needle) 및 시린지(syringe)를 이용하여 피하 또는 정맥내 전달될 수 있다. 또한, 피하 전달과 관련하여, 펜 전달 장치는 본 발명의 약제학적 조성물을 전달하는데 용이하게 적용될 수 있다. 이러한 펜 전달 장치는 재사용가능하거나 일회용일 수 있다. 재사용가능한 펜 전달 장치는 일반적으로 약제학적 조성물을 함유하는 대체가능한 카트리지를 이용한다. 일단 카트리지 내의 약제학적 조성물이 전부 투여되어 카트리지가 비워지면, 빈 카트리지는 용이하게 폐기되고 약제학적 조성물을 함유하는 새로운 카트리지로 대체될 수 있다. 이어서, 펜 전달 장치를 재사용할 수 있다. 일회용 펜 전달 장치에서는 대체가능한 카트리지가 존재하지 않는다. 오히려, 일회용 펜 전달 장치는 장치 내의 저장소에 보유된 약제학적 조성물로 미리 채워진다. 일단 저장소에 약제학적 조성물이 비워지면, 전체 장치를 폐기한다.
다수의 재사용가능한 펜 및 오토인젝터(autoinjector) 전달 장치가 본 발명의 약제학적 조성물의 피하 전달에 적용된다. 예로는 몇몇을 언급하자면 AUTOPEN™(Owen Mumford, Inc., Woodstock, UK), DISETRONIC™ 펜(Disetronic Medical Systems, Bergdorf, Switzerland), HUMALOG MIX 75/25™ 펜, HUMALOG™ 펜, HUMALIN 70/30™ 펜(Eli Lilly and Co., Indianapolis, IN), NOVOPEN™ I, II 및 III(Novo Nordisk, Copenhagen, Denmark), NOVOPEN JUNIOR™(Novo Nordisk, Copenhagen, Denmark), BD™ 펜(Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ), OPTIPEN™, OPTIPEN PRO™, OPTIPEN STARLET™, 및 OPTICLIK™(sanofi-aventis, Frankfurt, Germany)이 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약제학적 조성물의 피하 전달에 적용되는 일회용 펜 전달 장치의 예로는 몇몇을 언급하자면 SOLOSTAR™ 펜(sanofi-aventis), FLEXPEN™(Novo Nordisk), 및 KWIKPEN™ (Eli Lilly), SURECLICK™ 오토인젝터(Amgen, Thousand Oaks, CA), PENLET™(Haselmeier, Stuttgart, Germany), EPIPEN(Dey, L.P.), 및 HUMIRA™ 펜(Abbott Labs, Abbott Park IL)이 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
소정 상황에서, 상기 약제학적 조성물은 제어된 방출 시스템으로 전달될 수 있다. 한 실시형태에서, 펌프가 사용될 수 있다(문헌[Langer, supra; Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201]을 참조한다). 다른 실시형태에서, 중합체성 재료가 사용될 수 있고; 문헌[Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), 1974, CRC Pres., Boca Raton, Florida]을 참조한다. 또 다른 실시형태에서, 제어된 방출 시스템을 상기 조성물의 표적 부근에 위치시킴으로써 전신 용량의 분획만을 필요로 할 수 있다(예를 들면, 문헌[Goodson, 1984, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138]을 참조한다). 기타 제어된 방출 시스템은 문헌[Langer, 1990, Science 249:1527-1533]에 의해 논의된다.
주사가능한 제제는 정맥내, 피하, 피내 및 근육내 주사, 드립 주입 등을 위한 투여형(dosage form)을 포함할 수 있다. 이들 주사가능한 제제는 공지의 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 주사가능한 제제는 상기 기술된 항체 또는 이의 염을 종래 주사용으로 사용되는 멸균 수성 매체 또는 유성 매체에 용해시키거나, 현탁시키거나 또는 유화시킴으로써 조제할 수 있다. 주사용 수성 매체로서, 예를 들면 생리학적 염수, 글루코스, 및 알코올(예를 들면, 에탄올), 다가 알코올(예를 들면, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜), 비이온 계면활성제[예를 들면, 폴리소르베이트 80, HCO-50(수소첨가된 피마자유의 폴리옥시에틸렌(50mol) 부가물)] 등과 같은 적절한 가용화제와 병용하여 사용할 수 있는 기타 보조제 등을 함유하는 등장성 용액이 있다. 유성 매체로서, 예를 들면 벤질 벤조에이트, 벤질 알코올 등과 같은 가용화제와 병용하여 사용할 수 있는 참깨 오일, 대두 오일 등이 사용된다. 이렇게 조제된 주사제는 적절한 앰플(ampoule)에 충진하는 것이 바람직하다.
유리하게는, 상기에 기술된 경구적 또는 비경구적 사용을 위한 약제학적 조성물은 활성 성분의 용량에 맞춘 단위 용량의 투약형(dosage form)으로 조제된다. 이러한 단위 용량의 투약형으로는 예를 들면, 정제, 환제, 캡슐제, 주사제(앰플), 좌제 등이 포함된다.
용량
본 발명의 방법에 따라 대상체에게 투여되는 ANGPTL3 억제제(예를 들면, 항-ANGPTL3 항체)의 양은 일반적으로 치료학적 유효량이다. 본원에서 사용되는 어구 "ANGPTL3 억제제의 치료학적 유효량"은 스타틴, 에제티미브 및 로미타피드와 병용하여 투여되는 경우, 총 콜레스테롤, LDL-C, ApoB, AopA-1, Aop CIII, 비-HDL-C, VLDL-C, 트리글리세라이드 및 Lp(a)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 파라미터에서 검출가능한 감소(기저선으로부터 적어도 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 또는 그 이상)를 초래하는 ANGPTL3 억제제의 용량, 또는 예를 들면, 지단백질 분리반출술과 같은 다른 치료학적 제제 또는 개재에 대한 환자의 필요성을 감소시키거나 제거하는 양을 의미한다.
본 발명의 방법에 따라 대상체에게 투여되는 ANGPTL3 억제제(예를 들면, 항-ANGPTL3 항체)의 양은 일반적으로 치료학적 유효량이다. 본원에서 사용되는 어구 "ANGPTL3 억제제의 치료학적 유효량"은 본원에 기술된 치료학적 제제와 병용하여 투여되는 경우, 총 콜레스테롤, LDL-C, ApoB, AopA-1, Aop CIII, 비-HDL-C, VLDL-C, 트리글리세라이드 및 Lp(a)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 파라미터에서 검출가능한 감소(기저선으로부터 적어도 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 또는 그 이상)를 초래하는 ANGPTL3 억제제의 용량을 의미한다.
항-ANGPTL3 항체의 경우, 치료학적 유효량은 약 0.05mg 내지 약 600mg, 예를 들면 약 0.05mg, 약 0.1mg, 약 1.0mg, 약 1.5mg, 약 2.0mg, 약 10mg, 약 20mg, 약 30mg, 약 40mg, 약 50mg, 약 60mg, 약 70mg, 약 80mg, 약 90mg, 약 100mg, 약 110mg, 약 120mg, 약 130mg, 약 140mg, 약 160mg, 약 170mg, 약 180mg, 약 190mg, 약 200mg, 약 210mg, 약 220mg, 약 230mg, 약 240mg, 약 250mg, 약 260mg, 약 270mg, 약 280mg, 약 290mg, 약 300mg, 약 310mg, 약 320mg, 약 330mg, 약 340mg, 약 350mg, 약 360mg, 약 370mg, 약 380mg, 약 390mg, 약 400mg, 약 410mg, 약 420mg, 약 430mg, 약 440mg, 약 450mg, 약 460mg, 약 470mg, 약 480mg, 약 490mg, 약 500mg, 약 510mg, 약 520mg, 약 530mg, 약 540mg, 약 550mg, 약 560mg, 약 570mg, 약 580mg, 약 590mg, 또는 약 600mg의 항-ANGPTL3 항체일 수 있다. ANGPTL3 억제제의 다른 투약량은 당해 분야 숙련가에게 명백할 것이고, 본 발명의 범위 내인 것으로 간주된다.
개별 용량 내에 함유된 항-ANGPTL3 항체의 양은 환자 체중 킬로그램당 항체의 밀리그램 단위(즉, mg/kg)로 표현될 수 있다. 예를 들면, 항-ANGPTL3 항체는 환자 체중의 kg당 약 0.0001 내지 약 20mg의 용량으로 환자에게 투여될 수 있다.
병용 치료요법
본 발명의 방법은 또한 다른 표준 지질 저하 치료요법에 비-반응성이거나, 이러한 치료요법에 의해 부적절하게 제어되거나 또는 이러한 치료요법에 대해 불내성인 환자에게 ANGPTL3 억제제를 스타틴 에제티미브 및 로미타피드와 병용하여 투여함을 포함할 수 있다. 소정 실시형태들에서, 표준 지질 저하 치료요법의 추가 투여에 대한 필요성은 함께 제거될 수 있다. 소정 실시형태들에서, ANGPTL3 억제제와 본원에 기술된 다른 제제들과의 병용은 환자의 이전에 처방된 지질 저하 치료요법과 병용하여("의 외에(on top of)") 사용할 수 있다. 예를 들면, 고지혈증(예를 들면, 고콜레스테롤혈증)을 앓고 있는 환자에서 적어도 하나의 지질/지단백질 파라미터를 저하시키는 것과 관련하여, 상기 환자는 표준 지질 저하 치료요법에 비-반응성이거나, 이러한 치료요법에 의해 부적절하게 제어되거나 또는 이러한 치료요법에 대해 불내성이고, ANGPTL3 억제제와 에제티미브 및 로미타피드와의 병용은 안정한 매일 치료학적 스타틴 용법과 병용하여 환자에게 투여할 수 있다. 본 발명과 관련하여 사용될 수 있는 예시의 매일 치료학적 스타틴 용법으로는 예를 들면, 아토르바스타틴(매일 10, 20, 40 또는 80mg), (매일 아토르바스타틴/에제티미브 10/10 또는 40/10mg), 로수바스타틴(매일 5, 10 또는 20mg), 세리바스타틴(매일 0.4 또는 0.8mg), 피타바스타틴(매일 1, 2 또는 4mg), 플루바스타틴(매일 20, 40 또는 80mg), 심바스타틴(매일, 5, 10, 20, 40 또는 80mg), 심바스타틴/에제티미브(매일 10/10, 20/10, 40/10 또는 80/10mg), 로바스타틴(매일 10, 20, 40 또는 80mg), 프라바스타틴(매일 10, 20, 40 또는 80mg) 및 이들의 조합이 포함된다. ANGPTL3 억제제가 본 발명의 맥락에서 병용하여 투여될 수 있는 다른 지질 변형 치료요법으로는 예를 들면, (1) 지단백질 대사를 증가시키는 제제(예를 들면, 니아신); 및/또는 (2) 22-하이드록시콜레스테롤과 같은 콜레스테롤 제거시 역할을 행하는 LXR 전사 인자의 활성화제가 포함된다.
본 발명의 맥락에서 사용될 ANGPTL3 항체의 비-제한적 예로는 에비나쿠맙이 포함된다.
투여 용법
본 발명의 소정 실시형태들에 따르면, 다중 용량의 ANGPTL3 억제제(즉, ANGPTL3 억제제를 포함하는 약제학적 조성물)는 (예를 들면, 매일 치료학적 스타틴 용법 또는 기타 배경(background) 지질 변형 치료요법 외에), 에제티미브 및 로미타피드의 투여 이외에 정의된 시간 과정에 걸쳐 대상체에게 투여될 수 있다. 본 발명의 이러한 양상에 따른 방법은 대상체에게 다중 용량의 ANGPTL3 억제제를 순차적으로 투여함을 포함한다. 본원에서 사용되는 "순차적으로 투여함"은 ANGPTL3 억제제의 각각의 용량이 상이한 시점, 예를 들면, 사전 결정된 시간 간격(예를 들면, 시간, 일, 주 또는 개월)만큼 분리된 상이한 일자에 대상체에게 투여됨을 의미한다. 본 발명은 환자에게 ANGPTL3 억제제의 단일 최초 용량을, 이어서 ANGPTL3 억제제의 1회 이상의 2차 용량을, 그리고 임의로 ANGPTL3 억제제의 1회 이상의 3차 용량을 순차적으로 투여하는 것을 포함하는 방법을 포함한다.
용어 "최초 용량", "2차 용량" 및 "3차 용량"이란 ANGPTL3 억제제를 포함하는 약제학적 조성물의 개별 용량의 투여의 임시적 순서를 말한다. 따라서, "최초 용량"은 치료 용법의 시작시에 투여되는 용량("기저선 용량"으로서도 나타냄)이고; "2차 용량"은 상기 최초 용량 후에 투여되는 용량이고; 그리고 "3차 용량"은 상기 2차 용량 후에 투여되는 용량이다. 상기의 최초, 2차 및 3차 용량은 모두 동일한 양의 ANGPTL3 억제제를 함유할 수 있지만, 일반적으로 투여 빈도에 따라 서로 다를 수 있다. 그러나, 소정 실시형태들에서, 최초, 2차 및/또는 3차 용량에 함유된 ANGPTL3 억제제의 양은 치료 과정 동안에 서로 다를 수 있다(예를 들면, 필요에 따라 상향 또는 하향 조정된다). 소정 실시형태들에서, 2회 이상(예를 들면, 2, 3, 4 또는 5회)의 용량이 "부하(loading) 용량"으로서 치료 용법의 시작시에 투여되고, 이어서 더 적은 빈도 기준으로 투여되는 후속적 용량(예를 들면, "유지 용량")이 투여된다.
본 발명의 예시의 실시형태들에 따르면, 각각의 2차 및/또는 3차 용량은 직전 용량의 1 내지 26주(예를 들면, 1, 1½, 2, 2½, 3, 3½, 4, 4½, 5, 5½, 6, 6½, 7, 7½, 8, 8½, 9, 9½, 10, 10½, 11, 11½, 12, 12½, 13, 13½, 14, 14½, 15, 15½, 16, 16½, 17, 17½, 18, 18½, 19, 19½, 20, 20½, 21, 21½, 22, 22½, 23, 23½, 24, 24½, 25, 25½, 26, 26½주, 또는 그 이상) 후에 투여된다. 본원에 사용되는 어구 "직전 용량"은 다중 투여의 순차에서 개재하는(intervening) 용량 없이 순차에서 바로 다음 용량의 투여 전에 환자에게 투여되는 항원-결합 분자의 용량을 의미한다.
본 발명의 이러한 양상에 따른 방법은 환자에게 ANGPTL3 억제제의 임의의 횟수의 2차 및/또는 3차 용량을 투여하는 것을 포함한다. 예를 들면, 소정 실시형태들에서 단일 2차 용량만이 환자에게 투여된다. 다른 실시형태들에서, 2회 이상(예를 들면, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8회, 또는 그 이상)의 2차 용량이 환자에게 투여된다. 유사하게, 소정 실시형태들에서 단일 3차 용량만이 환자에게 투여된다. 다른 실시형태에서, 2회 이상(예를 들면, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8회, 또는 그 이상)의 3차 용량이 환자에게 투여된다.
다중 2차 용량과 관련된 실시형태들에 있어서, 각각의 2차 용량은 다른 2차 용량과 동일한 빈도로 투여될 수 있다. 예를 들면, 각각의 2차 용량은 직전 용량의 1 내지 2, 4, 6, 8주 또는 그 이상 후에 환자에게 투여될 수 있다. 유사하게, 다중 3차 용량과 관련된 실시형태들에서, 각각의 3차 용량은 다른 3차 용량과 동일한 빈도로 투여될 수 있다. 예를 들면, 각각의 3차 용량은 직전 용량의 1 내지 2, 4, 6, 8주 또는 그 이상 후에 환자에게 투여될 수 있다. 대안으로, 2차 및/또는 3차 용량이 환자에게 투여되는 빈도는 치료 용법의 과정에 걸쳐서 다를 수 있다. 또한 투여 빈도는 치료 과정 동안 임상 검사 후 개별 환자의 필요에 따라 의사에 의해 조정될 수 있다. 유사하게, 수반되는 치료요법, 예를 들면 스타틴, 에제티미브 및 로미타피드의 용량은 치료 과정 동안 관찰된 지질 수준의 표준화에 따라 의사에 의해 치료 과정 동안 조정될 수 있다.
실시예
하기 실시예는 당해 분야 숙련가에게 본 발명의 방법과 조성물의 제조법과 사용 방법에 대한 완전한 개시와 설명을 제공하기 위해 제안되고, 본 발명자들이 이들의 발명으로서 간주하는 것의 범위를 제한하도록 의도되는 것은 아니다. 사용된 수치(예를 들면, 양, 온도 등)와 관련하여 정확성을 확보하기 위한 노력이 이루어져 왔지만, 약간의 실험적 오류와 편차가 고려되어야만 한다. 달리 나타내지 않는 한, 부(part)는 중량부이고, 분자량은 평균 분자량이며, 온도는 섭씨 도이고, 압력은 대기압 또는 대기압 부근이다.
실시예 1. 사람 ANGPTL3에 대한 사람 항체의 생성
하기 실시예에서 사용된 예시의 ANGPTL3 억제제는 "에비나쿠맙"으로서 공지되어 있는 사람 항-ANGPTL3 항체이다. 에비나쿠맙은 하기 아미노산 서열 특성을 갖는다: 서열번호 1을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR) 및 서열번호 5를 포함하는 경쇄 가변 도메인(LCVR); 서열번호 2를 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역 1(HCDR1), 서열번호 3을 포함하는 HCDR2; 서열번호 4를 포함하는 HCDR3, 서열번호 6을 포함하는 경쇄 상보성 결정 영역 1(LCDR1), 서열번호 7을 포함하는 LCDR2 및 서열번호 8을 포함하는 LCDR3.
실시예 2. 수반되는 지질-저하 치료요법을 투여받는 동형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증을 지닌 환자에서의 ANGPTL3에 대한 모노클로날 항체인 에비나쿠맙의 안전성 및 효능
동형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증(HoFH)은 저밀도 지단백질(LDL) 수용체 경로의 극심한 유전적 결손을 포함하고, 이는 치명적으로 상승된 LDL-콜레스테롤(LDL-C) 및 중증의 조기 죽상 동맥경화증을 유발하며; 스타틴 및 PCSK9 항체에 대한 반응은 제한적이다. 전임상학적 연구 및 사람 유전자 분석은 안지오포이에틴-유사 단백질(ANGPTL3)의 억제가 LDL-C를 저하시키고 LDL 수용체와는 독립적으로 심혈관계 이점을 제공함을 시사한다. 사람 ANGPTL3 항체인 에비나쿠맙은 이미 최대-내약성의 종래 치료요법 중인 9명의 HoFH 성인(3명의 비기능(null) 동형접합체)에게 투여되었다. LDL-C는 4주째(1차 종점)에 49%(범위 -25% 내지 -90%) 감소했다. LDL-C의 전반적인 평균 피크 감소는 4주째 내지 12주째에 -58 ± 18%(-90% 내지 -33%)였고, 이는 HoFH 환자에서 에비나쿠맙에 의한 ANGPTL3 억제가 LDL-C를 실질적으로 감소시킴을 보여준다.
저밀도 지단백질(LDL)은 죽상 동맥경화증의 개시 및 진행 및 심혈관계 질환의 위험에 중요한 역할을 한다. 가족성 고콜레스테롤혈증(FH)은 전형적으로 LDL의 소거(clearance)를 조절하는 단백질을 암호화하는 유전자의 돌연변이를 통해 발생하는 장애이다. 이들로는 저밀도 지단백질 수용체(LDLR), 아포지단백질 B(APOB), 프로단백질 컨버타제 서브틸리신/켁신 유형 9(PCSK9) 및 저밀도 지단백질 수용체 어댑터 단백질 1(LDLRAP1)에 대한 유전자가 포함된다(Cuchel, et al. 2014 Eur Heart J 35:2146-57). 이형접합성 FH 환자는 통상 350 내지 550mg/dL 범위의 치료되지 않은 혈장 LDL-콜레스테롤(LDL-C) 수준을 갖고 일반적으로 중용량 내지 고용량의 고-효력 스타틴, 에제티미브 및 PCSK9 항체를 포함하는 지질-저하 치료요법에 반응한다(Goldberg, et al. 2011 J Clin Lipidol 2011;5:S1-8; Kastelein, et al. 2014 Cardiovasc Drugs Ther 28:281-9). 동형접합성 FH(HoFH)는 160,000명 내지 300,000명의 사람들 중 1명에게 영향을 미치는 드문 질환이다. HoFH를 지닌 환자는 2개의 FH-야기 돌연변이(동형접합성 또는 복합 이형접합성)를 지니고, 일반적으로 500 내지 1000mg/dL 범위의 훨씬 더 높은 치료되지 않은 LDL-C 수준을 갖고(Kolansky, et al. 2008 The American journal of cardiology 102:1438-43), 표준 지질-저하 치료요법에 대해 유의하게 적은 반응성이거나 또는 비반응성이다. HoFH를 지닌 대부분의 개체들은 이른 연령에 중증의 황색종증, 관상 심장 질환 및 말초 죽상 동맥경화증을 발병하고, 치료를 받지 않으면 30세 전에 사망할 수 있다(Nordestgaard, et al. 2013 Eur Heart J 34:3478-90a).
HoFH의 유전적 및 표현형 이질성(heterogeneity)은 심혈관계 질환 발현 및 지질-저하 치료요법에 대한 반응의 광범위한 가변성으로 해석될 수 있다. 일부 FH-야기 돌연변이는 잔여 활성을 갖는 결손 LDL 수용체를 초래하고, 반면 다른 것들은 활성이 없으므로 주로 LDL-수용체 발현의 프로세스를 표적으로 하는 스타틴 및 PCSK9 항체와 같은 종래의 지질-저하 의약에 반응하지 않는다(Santos PC, Pereira AC. 2015 Pharmacogenomics 16:1743-50; Rader DJ, Kastelein JJ. 2014 Circulation 129:1022-32). 로미타피드와 미포메르센과 같은 LDL 수용체와 무관한 작용 메커니즘을 갖는 약물은 최근 HoFH 치료에 대해 승인되었지만 이들의 사용은 내약성과 안전성 문제로 인해 제약이 있을 수 있다.
안지오포이에틴-유사 단백질 3(ANGPTL3)은 간에서 발현되는 분비형 단백질이다. 이는 지단백질 리파제 및 내피 리파제의 활성을 억제함으로써 또는 LDL 생산 업스트림의 트리글리세라이드-풍부 지단백질의 소거를 조정함으로써 트리글리세라이드, LDL-C 및 고-밀도 지단백질 콜레스테롤(HDL-C)의 혈장 수준을 증가시키는 작용을 한다(Wang, et al. 2015 J Lipid Res 56:1296-307; Musunuru, et al. 2010 N Engl J Med 363:2220-7). 전임상학적 연구는 ANGPTL3의 녹아웃 또는 항체에 의한 차단이 LDL-R과는 독립적으로 트리글리세라이드와 LDL-C를 저하시킬 수 있고 죽상 동맥경화증의 모델에서 이점을 가질 수 있음을 보여준다(Ando, et al. 2003 J Lipid Res 44:1216-23; Dewey, et al. 2017 New Engl J Med; in press). 이와 일관되게, 사람에서의 대규모 유전적 연구는 ANGPTL3의 기능-상실 돌연변이가 트리글리세라이드, LDL-C 및 HDL-C의 혈장 수준을 감소시킴을 보여주며 (Robciuc, et al. 2013 Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology 33:1706-13; Pisciotta, et al. 2012 Circ Cardiovasc Genet 5:42-50; Minicocci, et al. 2013 J Lipid Res 54:3481-90; Wang, et al. 2015 Proc Natl Acad Sci U S A 112:11630-5; Noto, et al. 2012 Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology 32:805-9; Martin-Campos, et al. 2012 Clinica chimica acta; international journal of clinical chemistry 413:552-5), 보다 더 중요하게는 ANGPTL3 돌연변이와 관련된 이들 지질 변화 또한 심혈관계 질환으로부터의 보호와 관련이 있음을 보여준다(Stitziel, et al. 2017 Journal of the American College of Cardiology). 전체적으로, 전임상학적 연구와 사람 유전학적 분석은 ANGPTL3-억제 치료요법이 LDL-C를 감소시키고 극심한 동형접합성 질환을 앓고 있는 환자를 포함하는 FH를 지닌 환자에게 이점을 제공할 수 있음을 시사한다. 에비나쿠맙은 ANGPTL3를 특이적으로 차단하는 완전 사람 모노클로날 항체이다(Gusarova, et al. 2015 J Lipid Res 56:1308-17). 정상의 건강한 지원자에서, 에비나쿠맙은 내약성이 우수하였고 3개의 주요 지질 분획을 감소시켰다. LDLR 활성이 완전히 결여되어 있는 비기능 돌연변이에 대해 동형접합성인 환자를 포함하는 유전적으로 및 표현형적으로 확인된 HoFH를 지닌 9명의 환자에서 에비나쿠맙이 LDL-C 수준을 감소시키는지 여부를 결정하기 위해 페이즈 2 연구가 수행되었다.
방법
환자: 9명의 환자들(남성 5명, 여성 4명)은 이들의 유전자형과 표현형에 기초하여 선택되었다. 모두 문맥대정맥 션트(portacaval shunt), 조기 죽상 동맥경화증(심혈관계 사건의 이전 병력을 가진 9명 중 8명) 및 중증의 황색종증 후 500mg/dL 초과 또는 400mg/dL 초과의 LDL-C 병력을 나타냈고, 공지의 FH-야기 LDLR 돌연변이에 대해 동형접합체 또는 복합 이형접합체였다(Hobbs, et al. 1992 Hum Mutat 1:445-66). 3명의 환자는 비기능 동형접합체였다. 모든 환자들은 최대 내약성의 지질-저하 치료요법 중이었다.
연구 치료: 환자들은 본 연구에 걸쳐 이들의 보통의 배경(background) 지질-저하 치료요법과 식이 및 운동 용법을 유지하도록 요구되었다. 모든 환자들은 기저선 방문 동안 에비나쿠맙 250mg의 단일 개방-표지 용량을 복부 부위에 피하 투여받았고, 2주 후에 에비나쿠맙 15mg/kg의 단일 정맥내 투약을 투여받았다. 멸균의 동결건조된 에비나쿠맙 약물 제품을 피하 투약용 100mg/ml의 농도 및 정맥내 투약용 50mg/ml의 농도로 재구성하기 위해 5ml 단일-사용 유리 바이알에 공급하였다. 환자들은 정맥내 투약 후 24주까지의 기간 동안 에비나쿠맙의 세척(washout)을 가능하게 하도록 하였고, 확장 연구의 등록을 제안하였다.
약력학적 평가: LDL-C, 비-HDL-C, 총 콜레스테롤, HDL-C, 아포지단백질 B, 지단백질(a), 트리글리세라이드, 아포지단백질 A-1 및 다른 파라미터들의 측정을 위해, 연구 약물을 투여하기 전에, 기저선에서, 그리고 개방-표지 치료 기간 동안 및 안전성 추적(follow-up) 기간 동안 규칙적인 간격으로 공복(fasting) 혈액 샘플을 수집하였다. 1차 종점은 기저선으로부터 4주째까지 LDL-C의 평균 ± 표준 편차(SD) 변화 백분율이었다.
결과
대부분의 환자가 최대 내약성 치료요법 중이었고, 평균 ± SD 기저선 LDL-C는 376.0 ± 240.9mg/dL였지만; 스타틴 치료요법에 실패하였고 매주 분리반출술로부터 제거된 1명의 환자는 756mg/dL의 기저선 LDL-C를 가졌다. 모든 9명의 환자는 적어도 하나의 유해 사건의 발생을 보고했지만, 아무도 치료를 중단하지 않았다. 1건의 사건(기저 질환으로 인한 관상 동맥 질환)은 중증이었지만 연구 의약과 관련되어 있는 것으로 간주되지 않았다. 6건의 사건은 연구 의약과 관련된 것으로 간주되었고, 이들 중 2건은 경미한 중증도의 주사 부위 반응이었고, 1건은 중간 중등도의 근육통이었고, 1건은 중증의 중증도의 비혈이었다.
약물 반응: 에비나쿠맙 투여 후 기저선으로부터 4주(사전-명시된 1차 종점)까지의 LDL-C의 평균 ± SD 변화 백분율은 -49 ± 23%(범위: -90% 내지 -25%)였고, 기저선으로부터의 절대 변화는 -157 ± 90(범위: -323 내지 -71)mg/dl(하기 표 1)였다. 4주째에 달성된 평균 ± SD LDL-C 값은 219 ± 191mg/dl였다. 동일한 기간에 걸쳐, 아포지단백질 B의 변화 백분율은 46 ± 18%(하기 표 2), 비-HDL-C는 49 ± 22%(하기 표 3), 트리글리세라이드는 47%(중간값, 사분위 범위 -57% 내지 -38%), HDL-C는 36 ± 16% 감소하였다. 4주 내지 12주에 발생한 LDL-C의 전체 평균 ± SD 피크 감소는 -58 ± 18%(범위 -90% 내지 -33%)였고, LDL-C의 절대 피크 감소는 202mg/dL였다. 4주째(정맥내 투약 후 2주째)에 1명의 환자는 80% 초과의 LDL-C의 감소를 달성하였다. 3명의 동형접합성 비기능 환자에서, 12주에 걸쳐 LDL-C의 평균 ± SD 피크 감소는 -48 ± 13%(범위 -60% 내지 -33% 범위)였다.
3개의 비기능 동형접합체를 포함하는, HoFH를 지닌 9명의 성인에서의 완전 사람 모노클로날 ANGPTL3 차단 항체 에비나쿠맙의 투여는 LDL-C에 있어서 유의미한 반응을 초래하였다. 중요하게도, 이들 감소는 로미타피드, PCSK9 모노클로날 항체 또는 문맥대정맥 션트의 존재 또는 부재 하에 안정한 최대-내약성의 지질-저하 치료요법에 대해 이미 달성된 기저선 수준의 위에 있었다. 이들 결과는 매우 높은 LDL-C 수준을 나타내는 일부 환자에서 LDL-C 표준화에 대한 잠재력과 함께, HoFH의 치료시 치료 기준(standard of care)을 능가하는 에비나쿠맙에 의한 LDL-C의 실질적인 추가의 감소의 개념 증명(proof-of-concept)을 제공한다. 기저선에서 250mg 피하 주사로서 그리고 2주째에 15mg/kg 정맥내 주입으로서 제공된 에비나쿠맙은 내약성이 우수하였다. 최근 보고된 건강한 사람 지원자의 최초 사람 연구(first-in-human study)에서, 에비나쿠맙은 또한 LDL-C를 감소시키고 또한 다수의 환자에서 내약성이 우수하였던 것으로 밝혀졌다(Dewey, et al. 2017 New Engl J Med; in press). LDLR 활성이 결여된 3명의 동형접합성 비기능 환자를 포함하여 9명의 환자 모두는 기저선으로부터 임상학적으로 유의미한 LDL-C의 감소를 입증하였다. 상기 결과는, 최근의 전임상학적 연구 및 사람 유전자 분석과 함께, Angptl3 억제가 LDL-C 및 트리글리세라이드를 저하시킬뿐만 아니라 심혈관계 질환으로부터의 보호를 제공할 수도 있음을 시사한다. 이들 연구는 극심한 가족성 고콜레스테롤혈증을 앓고 있는 환자들을 위한 내약성이 우수하고 영향력있는 치료에 대한 진정한 희망을 제공한다. 문헌[Cholesterol Treatment Trialists' Collaboration (CTTC) analyses (Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaboration 2010 Lancet 376:1670-81)]에 기초하여, LDL-C의 39mg/dL의 절대 감소는 4 내지 5년의 스타틴 치료에 걸쳐 22%의 상대적 위험 감소에 상응하고; PCSK9 항체를 사용한 최근 결과 데이터는 보다 짧은 치료 지속기간을 고려할 때 단위 LDL-C 감소당 유사한 위험 감소를 시사한다(Sabatine, et al. 2017 N Engl J Med 3-17-2017 e-publication; in press). 심혈관계 위험에 대한 ANGPTL3 돌연변이의 보호 효과에 대한 유전자 데이터(Stitziel, et al. 2017 Journal of the American College of Cardiology 69(16):2054-2063)와 함께, HoFH 환자에서 에비나쿠맙을 이용하여 달성된 150 내지 200mg/dL의 절대 감소는 이들 매우 위험한 환자에 대한 전례 없는 이점을 가질 것이다.
LDL-C의 이러한 큰 감소를 유도하는 메커니즘은 현재 조사중이다. 에비나쿠맙은 지단백질 리파제(트리글리세라이드의 주요 조절인자) 및 내피 리파제(HDL-C의 조절인자) 둘 다의 ANGPTL3에 의해 정상 억제를 완화시키고(Shimamura, et al. 2007 Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology 27:366-72); 따라서 에비나쿠맙에 의해 트리글리세라이드 및 HDL-C 둘 다 저하된다. 본 결과는 최근 생체내 연구의 결과(Wang, et al. 2015 J Lipid Res 56:1296-307)와 조합하여, LDL-C에 대한 에비나쿠맙의 영향은 LDL-입자 형성의 업스트림에 작용하는 정규(canonical) 및 비정규 메커니즘의 병용을 포함함을 시사한다. 마우스 모델에서, 에비나쿠맙을 이용한 ANGPTL3의 불활성화는 간에 의해 분비된 VLDL의 수에 영향을 미치지 않았지만, 제조된 VLDL 입자를 양적으로 변경하였다. 분비 후, VLDL은 신속하게 가수분해되어 지단백질 리파제의 에비나쿠맙-유도된 상향-조절로 인하여 보다 열악한 트리글리세라이드가 더 부족한(poorer) VLDL 잔류물을 형성하고, 이는 LDL 수용체 이외의 수용체들을 통한 이들의 소거를 증가시킬 수 있다. HDL-C에서 보여지는 보통의 감소의 관점에서, 내피 리파제를 포함하는 광범위한 이전의 유전적 분석(Voight, et al. 2012 Lancet 380:572-80) 및 ANGPTL3 보호(Dewey 2017, Stitziel 2017)를 이용한 최근의 유전적 발견은 HDL-C의 수준이 심혈관계 위험에 직접적인 영향을 미치지 않는다는 새로운 시각과 일치한다(Ko, et al. 2016 Journal of the American College of Cardiology 68:2073-83).
환자 C 및 환자 G는 연구 동안 로미타피드 - 마이크로솜 트리글리세라이드 운반 단백질 억제제를 동시에 투여받았다. 이 환자들은 에비나쿠맙 정맥내 투여 후 2주째에 각각 90% 및 44% 감소를 보였고, 이는 로미타피드(VLDL 생산에 영향을 미침)와 에비나쿠맙(분비된 VLDL의 특성에 영향을 미침) 사이의 증가하는 상승작용의 가설을 제기하였다. 그러나, 환자 D는 로미타피드를 투여받지 않았고 4주째에 -77%의 감소를 보여주었다.
본원에 보고된 결과는 에비나쿠맙을 이용한 ANGPTL3 억제가 비기능/비기능(null/null) 돌연변이를 갖는 환자들을 포함하는 안정한 지질-저하 치료요법 중인 HoFH를 지닌 환자들에서 LDL-C의 실질적인 추가의 감소를 유도한다는 개념 증명을 제공한다. 에비나쿠맙 부가 치료요법은 본 연구에서 4명의 HoFH 참여자들에서의 LDL-C 농도의 표준화를 가능하게 하였다. 예를 들면, 47세 여성인 환자 C는 26세에 800mg/dL 초과의 LDL-C 값을 나타냈다. 그녀의 지질 프로파일은 고-용량 스타틴, 에제티미브 및 로미타피드의 연속적 도입으로 점진적으로 향상되었다(150 내지 170mg/dL에 도달함). LDL-C는 에비나쿠맙 정맥내 투여 후 2주인 4주째에 15mg/dL에 도달했다.
실시예 3. 에비나쿠맙에 의한 ANGPTL3의 억제는 트리글리세라이드(TG) 및/또는 LDL-C의 보통의 상승을 나타내는 대상체에서 TG 및 LDL-C를 감소시켰다
LDL-C와 TG의 상승은 CHD의 증가된 위험과 관련되어 있다. 최근의 발견은 지질 대사에서 안지오포이에틴 유사-3(ANGPTL3)에 대한 핵심적인 역할을 입증하였다. 사람에서의 ANGPTL3의 기능 상실(LoF)은 TG, LDL-C 및 HDL-C의 감소와 관련되어 있다. 에비나쿠맙은 고트리글리세라이드혈증 및 고콜레스테롤혈증을 포함하는 이상지질혈증의 치료를 위해 개발중인 ANGPTL3에 특이적인 사람 모노클로날 항체이다.
방법: 본 연구는 TG(150≤TG≤450mg/dL) 및/또는 LDL-C(≥100mg/dL)가 상승된 대상체에서의 피하(SC) 또는 정맥내(IV) 투여된 에비나쿠맙의 페이즈 1, 최초 사람, 상승 단일-용량 위약(PBO)-대조군 이중-맹검 연구로 이루어졌다. 83명의 대상체들을 본 연구에 무작위배정하였다(PBO SC에 9명; PBO IV에 12명; 75mg SC에 11명; 150mg SC에 12명, 250mg SC에 9명, 5mg/kg IV에 10명, 10mg/kg IV에 9명, 그리고 20mg/kg IV에 11명).
결과: 본 시험에서 에비나쿠맙은 내약성이 우수한 것으로 밝혀졌다. 41명의 대상체들은 적어도 하나의 치료 창발성 유해 사건(TEAE)를 보고하였다: 에비나쿠맙 그룹에서 32명[±51.6%] 대 위약 그룹에서 9명[±42.9%]. 심각한 대상체는 없었고, TEAE로 인하여 연구를 중단한 대상체도 없었다. 가장 빈번한 TEAE는 두통(7명[11.3%] 대 0명[0%]) 및 ALT/AST의 증가[>2X ULN](5명의 치료된 대상체 대 1명의 PBO 대상체)였다. 용량-관련 안전성 경향은 없었다. 최대 TG 감소는 에비나쿠맙 투약에 대해 -1.0% 내지 -75.0% 및 PBO에 대해 +25.3%의 기저선으로부터의 중간값 변화 %로 4일째에 관찰되었다. 11일째의 기저선으로부터의 LDL-C의 평균 변화 %는 에비나쿠맙 투약에 대해 -3.4% 내지 -25.5% 그리고 PBO에 대해 +10.2였다. TG 감소 및 LDL 감소의 지속기간은 용량-의존적이었고, 20mg/kg IV 에비나쿠맙 투여 후 각각 64 및 43일로 연장되었다. HDL-C, VLDL-C, 총 콜레스테롤, 비-HDL-C, ApoA1 및 ApoB의 용량-의존적 감소가 관찰되었지만, Lp(a)에 대한 명백한 영향은 없었다.
중간정도로 상승된 TG 및/또는 LDL-C를 이용한 건강한 대상체에서의 에비나쿠맙의 투여는 일반적으로 내약성이 우수하였다. 또한, 에비나쿠맙은 신속하고 실질적인 TG의 감소 및 LDL-C 및 HDL-C의 감소를 유도하였고, 이는 ANGPTL3 LOF 돌연변이에 대해 동형접합성인 개체에서 관찰된 저지단백질혈증을 재현한다.
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Claims (45)

  1. 가족성 고콜레스테롤혈증을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 환자에게 (a) 스타틴; (b) 스타틴 이외의 하나의 지질 저하제; 및 (c) 안지오포이에틴-유사 단백질 3(ANGPTL3)의 억제제의 조합의 치료학적 유효량을 투여함을 포함하는, 가족성 고콜레스테롤혈증을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 스타틴 이외의 제2 지질-저하제의 치료학적 유효량을 투여함을 추가로 포함하는, 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 가족성 고콜레스테롤혈증이 이형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증(HeFH: heterozygous FH) 및 동형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증(HoFH: homozygous FH)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 스타틴이 아토르바스타틴(LIPITOR®), 피타바스타틴(LIVALO®), 로바스타틴(MEVACOR®), 심바스타틴(ZOCOR®), 프라바스타틴(PRAVACHOL®), 플루바스타틴(LESCOL®) 및 로수바스타틴(CRESTOR®)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 스타틴이 약 5mg 내지 약 40mg의 용량으로 1일 1회 경구 투여되는 로수바스타틴(CRESTOR®)인, 방법.
  6. 제4항에 있어서, 상기 스타틴이 약 10mg 내지 약 80mg의 용량으로 1일 1회 경구 투여되는 아토르바스타틴(LIPITOR®)인, 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 스타틴 이외의 하나의 지질 저하제가 콜레스테롤 흡수를 억제하는 제제인, 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 콜레스테롤 흡수를 억제하는 제제가 에제티미브(ZETIA®)인, 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 에제티미브(ZETIA®)가 약 10mg의 용량으로 1일 1회 경구 투여되는, 방법.
  10. 제2항에 있어서, 상기 스타틴 이외의 제2 지질 저하제가 마이크로솜 트리글리세라이드 운반 단백질(MTTP: microsomal triglyceride transfer protein)을 억제하는 제제인, 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 MTTP를 억제하는 제제가 로미타피드(JUXTAPID®)인, 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 로미타피드(JUXTAPID®)가 약 5mg 내지 약 60mg의 용량으로 1일 1회 경구 투여되는, 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 로미타피드(JUXTAPID®)가 약 20mg의 용량으로 1일 1회 경구 투여되는, 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ANGPTL3 억제제가 소분자 억제제, 핵산(예를 들면, siRNA), 및 ANGPTL3에 특이적으로 결합하는 항체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 ANGPTL3 항체가 에비나쿠맙인, 방법.
  16. 제15항에 있어서, 에비나쿠맙이 스타틴, 에제티미브 또는 로미타피드를 이용한 치료의 전에, 상기 치료 동안에 또는 상기 치료 후에 투여되는, 방법.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서, 에비나쿠맙이 약 1mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg 체중 범위의 용량으로 정맥내 투여되는, 방법.
  18. 제17항에 있어서, 에비나쿠맙이 약 15mg/kg 체중의 용량으로 정맥내 투여되는, 방법.
  19. 제15항 또는 제16항에 있어서, 에비나쿠맙이 약 50mg 내지 약 750mg 범위의 용량으로 피하 투여되는, 방법.
  20. 제19항에 있어서, 에비나쿠맙이 약 250mg 내지 약 450mg 범위의 용량으로 피하 투여되는, 방법.
  21. 제15항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 에비나쿠맙이 매주, 2주마다, 3주마다, 4주마다, 2개월마다, 3개월마다 또는 4개월마다 투여되는, 방법.
  22. 가족성 고콜레스테롤혈증으로 진단된 환자에서 하나 이상의 지질 파라미터(들)를 개선시키는 방법으로서, 상기 방법은 안지오포이에틴-유사 단백질 3(ANGPTL3) 억제제의 1회 이상의 치료학적 유효 용량을 스타틴, 콜레스테롤 흡수를 억제하는 제제 및 마이크로솜 트리글리세라이드 운반 단백질(MTTP)을 억제하는 제제, 또는 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 지질 저하제의 1회 이상의 치료학적 유효 용량과 병용하여 투여함을 포함하고, 여기서 하나 이상의 지질 파라미터(들)의 개선은 하기 중 하나 이상인, 가족성 고콜레스테롤혈증으로 진단된 환자에서 하나 이상의 지질 파라미터(들)를 개선시키는 방법:
    (a) 저밀도 지단백질-C(LDL-C)의 기저선(0주째)으로부터의 감소;
    (b) 아포지단백질 B(Apo B)의 기저선으로부터의 감소;
    (c) 비-고밀도 지단백질-C(비-HDL-C)의 기저선으로부터의 감소;
    (d) 총 콜레스테롤(총-C)의 기저선으로부터의 감소;
    (e) 기저선 지단백질(a)(Lp(a))로부터의 감소; 및/또는
    (f) 트리글리세라이드(TG)의 기저선으로부터의 감소.
  23. 제22항에 있어서, 상기 가족성 고콜레스테롤혈증이 이형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증(HeFH) 및 동형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증(HoFH)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  24. 제22항 또는 제23항에 있어서, 상기 ANGPTL3 억제제가 소분자 억제제, 핵산(예를 들면, siRNA), 및 ANGPTL3에 특이적으로 결합하는 항체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 ANGPTL3에 특이적으로 결합하는 항체가 에비나쿠맙인, 방법.
  26. 제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 스타틴이 아토르바스타틴(LIPITOR®), 피타바스타틴(LIVALO®), 로바스타틴(MEVACOR®), 심바스타틴(ZOCOR®), 프라바스타틴(PRAVACHOL®), 플루바스타틴(LESCOL®) 및 로수바스타틴(CRESTOR®)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 스타틴이 약 5mg 내지 약 40mg의 용량으로 1일 1회 경구 투여되는 로수바스타틴(CRESTOR®)인, 방법.
  28. 제26항에 있어서, 상기 스타틴이 약 10mg 내지 약 80mg의 용량으로 1일 1회 경구 투여되는 아토르바스타틴(LIPITOR®)인, 방법.
  29. 제22항에 있어서, 상기 콜레스테롤 흡수를 억제하는 제제가 에제티미브(ZETIA®)인, 방법.
  30. 제29항에 있어서, 상기 에제티미브(ZETIA®)가 약 10mg의 용량으로 1일 1회 경구 투여되는, 방법.
  31. 제22항에 있어서, 상기 MTTP를 억제하는 제제가 로미타피드(JUXTAPID®)인, 방법.
  32. 제31항에 있어서, 상기 로미타피드(JUXTAPID®)가 약 5mg 내지 약 60mg의 용량으로 1일 1회 경구 투여되는, 방법.
  33. 제32항에 있어서, 상기 로미타피드(JUXTAPID®)가 약 20mg의 용량으로 1일 1회 경구 투여되는, 방법.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여가 적어도 하나의 지질 파라미터의 기저선으로부터 적어도 40%의 감소를 초래하는, 방법.
  35. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여가 적어도 하나의 지질 파라미터의 기저선으로부터 적어도 75%의 감소를 초래하는, 방법.
  36. 제34항 또는 제35항에 있어서, 상기 투여가 LDL-C 수준의 기저선으로부터 적어도 40%의 감소를 초래하는, 방법.
  37. 제14항 또는 제24항에 있어서, 상기 ANGPTL3에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역(HCVR)의 상보성 결정 영역(CDR) 및 서열번호 5의 경쇄 가변 영역(LCVR)의 CDR을 포함하는, 방법.
  38. 제14항, 제24항 및 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ANGPTL3에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 서열번호 2의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1(HCDR1), 서열번호 3의 아미노산 서열을 갖는 HCDR2, 서열번호 4의 아미노산 서열을 갖는 HCDR3, 서열번호 6의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1(LCDR1), 서열번호 7의 아미노산 서열을 갖는 LCDR2, 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 갖는 LCDR3을 포함하는, 방법.
  39. 제14항, 제24항, 제37항 및 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ANGPTL3에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 HCVR 및 서열번호 5의 아미노산 서열을 갖는 LCVR을 포함하는, 방법.
  40. 가족성 고콜레스테롤혈증을 앓고 있는 환자의 치료시의 스타틴, 스타틴 이외의 하나의 지질 저하제, 및 안지오포이에틴-유사 단백질 3(ANGPTL3)의 억제제의 조합의 용도.
  41. 가족성 고콜레스테롤혈증을 앓고 있는 환자의 치료를 위한 의약의 조제시의 스타틴, 스타틴 이외의 하나의 지질 저하제, 및 안지오포이에틴-유사 단백질 3(ANGPTL3)의 억제제의 조합의 용도.
  42. 가족성 고콜레스테롤혈증을 앓고 있는 환자를 치료하기 위한 약제학적 조성물로서, 상기 조성물은 스타틴, 스타틴 이외의 하나의 지질 저하제, 및 안지오포이에틴-유사 단백질 3(ANGPTL3)의 억제제의 조합의 치료학적 유효량을 포함하는, 가족성 고콜레스테롤혈증을 앓고 있는 환자를 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  43. 가족성 고콜레스테롤혈증으로 진단된 환자에서의 하나 이상의 지질 파라미터(들)의 개선시, 스타틴, 콜레스테롤 흡수를 억제하는 제제 및 마이크로솜 트리글리세라이드 운반 단백질(MTTP)을 억제하는 제제, 또는 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 지질 저하제와 병용하는 안지오포이에틴-유사 단백질 3(ANGPTL3)의 억제제의 용도.
  44. 가족성 고콜레스테롤혈증으로 진단된 환자에서의 하나 이상의 지질 파라미터(들)를 개선하기 위한 의약의 조제시, 스타틴, 콜레스테롤 흡수를 억제하는 제제 및 마이크로솜 트리글리세라이드 운반 단백질(MTTP)을 억제하는 제제, 또는 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 지질 저하제와 병용하는 안지오포이에틴-유사 단백질 3(ANGPTL3)의 억제제의 용도.
  45. 가족성 고콜레스테롤혈증으로 진단된 환자에서 하나 이상의 지질 파라미터(들)를 개선하기 위한 약제학적 조성물로서, 상기 조성물은 안지오포이에틴-유사 단백질 3(ANGPTL3)의 억제제의 치료학적 유효량을 스타틴, 콜레스테롤 흡수를 억제하는 제제 및 마이크로솜 트리글리세라이드 운반 단백질(MTTP)을 억제하는 제제, 또는 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 지질 저하제와 병용하여 포함하는, 가족성 고콜레스테롤혈증으로 진단된 환자에서 하나 이상의 지질 파라미터(들)를 개선하기 위한 약제학적 조성물.
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