JP7404471B2 - 家族性高コレステロール血症を有する患者を処置するための方法 - Google Patents
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Description
本出願には配列表があり、これは、ASCIIフォーマットで電子的に提出され、その全体が、参照によって本明細書に組み入れられている。前記ASCIIのコピーは、2017年4月25日に作成され、SequenceList_26PCT.TXTと呼ばれ、そのサイズは7キロバイトである。
型(PCSK9)阻害剤が挙げられる。スタチンは、LDL-Cを低下させるために通常処方される処置である。しかし、そのような脂質低下治療を利用することが可能であるにもかかわらず、多くの高リスク患者において、そのような治療のガイドラインが標的とするLDL-Cレベルを達成することができない(非特許文献3)。利用可能な脂質修飾治療(LMT)にもかかわらず、LDL-Cについてガイドラインが標的とするレベルを得るのが依然として不可能である患者には、時には、LDL-Cを、リポタンパク質アフェレーシス(例えば、LDLアフェレーシス)により機械的に除去することが処方される。
(a)低密度リポタンパク質-C(LDL-C)のベースライン(第0週)からの減少;(b)アポリポタンパク質B(ApoB)のベースラインからの減少;
(c)非高密度リポタンパク質-C(非HDL-C)のベースラインからの減少;
(d)総コレステロール(総-C)のベースラインからの減少;
(e)リポタンパク質(a)(Lp(a))のベースラインからの減少;および/または(f)トリグリセリド(TG)のベースラインからの減少
である前記方法を提供する。
))、ピタバスタチン(LIVALO(登録商標))、ロバスタチン(MEVACOR(登録商標))、シンバスタチン(ZOCOR(登録商標))、プラバスタチン(PRAVACHOL(登録商標))、フルバスタチン(LESCOL(登録商標))およびロスバスタチン(Crestor(登録商標))からなる群から選択される。
本発明は一般に、家族性高コレステロール血症に罹患している患者において、リポタンパク質レベルを、(a)スタチンと;(b)スタチン以外の第1の脂質低下治療と;(c)ANGPTL3の阻害剤との組合せを投与することによって低減させるための方法および組成物に関する。特定の実施形態において、組合せは、スタチン以外の第2の脂質低下剤を含む。特定の実施形態において、スタチンではない第1の脂質低下剤は、エゼチミブ(ZETIA(登録商標))などの、コレステロール吸収を阻害する薬剤である。特定の実施形態において、スタチンではない第2の脂質低下剤は、ロミタピド(JUSTAPID(登録商標))などの、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質を阻害する薬剤である。1つの実施形態において、ANGPTL3阻害剤は、エビナクマブなどの、ANGPTL3に特異的に結合する抗体である。本発明の特定の実施形態において、ANGPTL3阻害剤(例えば、エビナクマブ)の、上記で注目した他の治療(スタチン、エゼチミブおよびロミタピド)との組合せを用いる処置は、該患者において、リポタンパク質レベルを許容される範囲まで低下させるのに役立ち、それによって、アテローム性動脈硬化症、脳卒中および他の心血管疾患を発症する該患者のリスクを低下させることができる。特定の実施形態において、記載の方法を使用して、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症(HeFH)および/またはホモ接合性家族性高コレステロール血症(HoFH)を含む、家族性高コレステロール血症に罹患している患者を処置することができる。特定の実施形態においてはまた、PCSK9阻害剤も、上記に記載の組み合わせた治療に追加して、本明細書に記載する少なくとも1つの脂質パラメータのレベルをさらに低下させることができる。関連の実施形態においてはまた、上記に記載した、治療の組合せを、アフェレーシスを受けている患者において使用して、記載する脂質パラメータのうちの少なくとも1つの正常化を得ることもできる。記載する治療の組合せは、アフェレーシスに対する必要性を消失させる場合があり、または必要なアフェレーシス手順間の時間間隔を延長させる場合がある。記載する治療の組合せは、単独でまたはアフェレーシスと組み合わせて使用した場合に、これらの患者において、アテローム性動脈硬化症および冠動脈心疾患(CHD)を発症するリスクを低下させるのに役立ち得る。
であるか、または脂質修飾治療に不耐性である」特定の患者は、脂質修飾剤での処置後に患者の血清中で測定したまたは別の方法により検出した1つまたはそれ以上のリポタンパク質(例えば、LDL-Cおよび/または非HDL-C)のレベルに基づいて、医師、フィジシャンアシスタント(physician’s assistant)、診断医または他の医療専門家により判定される。医師、フィジシャンアシスタント、診断医または他の医療専門家はまた、これらに限定されないが、筋肉の痛み、圧痛もしくは衰弱(筋痛症)、頭痛、皮膚潮紅、睡眠困難、腹部筋痙攣、腹部膨満、下痢、便秘、発疹、悪心または嘔吐を含む、患者が経験し得る脂質修飾治療の副作用プロファイルに基づいて、患者が特定の脂質修飾治療に不耐性であるかどうかを判定することもできる。また、特定の脂質修飾治療に非応答性であるか、特定の脂質修飾治療による制御が不十分であるか、または特定の脂質修飾治療に不耐性である患者は、患者の家族歴、医学的背景、現行の治療処置状況、ならびに国の医学会および医師のグループにより採用されている一般に認められているまたは広く使われているリポタンパク質標的などの他の因子により判定することもでき、またはそうした因子の影響を受ける可能性もある。例えば、特定の状況では、患者が、特定の脂質修飾剤を用いて治療を受けており、約70mg/dL以上のLDL-Cレベルを示す場合には、このことから、患者は、「その脂質修飾治療に非応答性であるか、またはその脂質修飾治療による制御が不十分であるか、またはその脂質修飾治療に不耐性であり」、本明細書に記載する治療を使用する処置により便益を得ることができることが示される。他の状況では、患者が、特定の脂質修飾剤を用いて治療を受けており、約100mg/dL以上のLDL-Cレベルを示す場合には、このことから、患者は、「その脂質修飾治療に非応答性であるか、その脂質修飾治療による制御が不十分であるか、またはその脂質修飾治療に不耐性であり」、本明細書に記載する治療を使用する処置により便益を得ることができることが示される。特定の状況では、患者が、特定の脂質修飾剤を用いて治療を受けており、約150mg/dL、200mg/dL、250mg/dL、300mg/dL、400mg/dLまたはそれより大きな値以上のLDL-Cレベルを示す場合には、このことから、患者は、「特定の脂質修飾治療に非応答性であるか、特定の脂質修飾治療による制御が不十分であるか、または特定の脂質修飾治療に不耐性であり」、本明細書に記載する治療を使用する処置により便益を得ることができることが示される。さらなる他の状況では、特定の開始点における患者のLDL-Cまたは非HDL-Cのレベル(「ベースライン」)と比較して、LDL-Cまたは非HDL-Cのレベルの、百分率で示す特定の低減が満たされているか否かを使用して、患者が、脂質修飾治療に応答しているかどうか、またはその患者が、本発明の方法および薬剤を使用するさらなる処置を必要としているかどうかを判定することができる。例えば、ベースラインからの50%未満(例えば、40%未満、35%未満、30%未満、25%未満など)のLDL-Cまたは非HDL-Cの低減は、本発明の方法および薬剤を使用する治療の必要性を意味し得る。
療の投与頻度を低減させることができる。いくつかの事例では、本明細書に記載する併用治療の1用量またはそれ以上を投与した後には、標的とする特定のリポタンパク質レベルを得るおよび/または維持するための、他の脂質修飾治療での処置に対する患者の必要性を完全に消失させることができる。
本発明は、高コレステロール血症状態、例えば、低密度リポタンパク質受容体(LDLR)中の突然変異によりもたらされるヘテロ接合性家族性高コレステロール血症(HeFH)もしくはホモ接合性家族性高コレステロール血症(HoFH)、常染色体優性高コレステロール血症(ADH、例えば、PCSK9遺伝子中の1つもしくはそれ以上の機能獲得型突然変異に関連するADH)、常染色体劣性高コレステロール血症(ARH、例えば、LDLRAP1中の突然変異に関連するARH)などを発症していると診断されている、もしくは高コレステロール血症状態を発症するリスクを有すると識別されている患者、および家族性高コレステロール血症とは異なる高コレステロール血症(非FH)を発症していると診断されている、もしくは非FHを発症するリスクを有すると識別されている患者、またはApoB遺伝子中のホモ接合性もしくは複合ヘテロ接合性の突然変異の存在が記録されている患者を処置するのに有用な方法および組成物を含む。また、本発明の方法を使用する処置に好適な患者は、次のクラスのうちのいずれかに属するLDLR突然変異を示す患者も含むことができる:クラスI:受容体のヌル突然変異、すなわち、それによ
って、LDLRが、全く合成されない;クラスII:輸送に欠陥のある対立遺伝子、すなわち、それによって、LDLRが、小胞体からゴルジ体へ適切には輸送されず、細胞表面上での発現が生じない(クラスIIA(受容体の輸送がない場合)およびクラスIIB(受容体の輸送が低減する場合));クラスIII:結合に欠陥のある対立遺伝子、すなわち、それによって、アポリポタンパク質B100(R3500Q)またはLDL-Rのいずれかにおける欠陥に起因して、LDLRが、細胞表面上のLDLに適切には結合しない;クラスIV:内部移行に欠陥のある対立遺伝子、すなわち、それによって、LDLに結合しているLDLRが、クラスリンで被覆されている窪み中に適切にはクラスター化せず、受容体媒介エンドサイトーシが生じない;クラスV:再利用に欠陥のある対立遺伝子、すなわち、それによって、LDLRが、再利用されず、細胞表面に戻らない。
Guidelines for the management of dyslipidemias、Conroyら、2003年、Eur.Heart J.、24:987~1003頁)。
あってよい。
本発明は、処置方法であって、標準的な脂質修飾治療(例えば、スタチン)を受けているまたは最近受けたことがある患者にANGPTL3阻害剤を、特定の投薬量および頻度に従って投与し、該ANGPTL3阻害剤を、(該当する場合には)該患者の既存の毎日の治療スタチンレジメンまたは例えばナイアシンなど他のレジメンへのアドオンなどの該患者の既存の脂質修飾治療へのアドオンとして投与する前記方法を含む。方法はまた、最大の脂質低下効果を得るために、スタチンに追加して、エゼチミブおよびロミタピドを使用することを含む脂質修飾治療と共に、ANGPTL3阻害剤(例えば、エビナクマブ)をアドオン治療として使用することも含む。本発明の方法において使用しようとする追加の脂質低下剤は、PCSK9阻害剤またはミポメルセンを含む。また、薬剤の組合せを、アフェレーシスを受けている患者において使用して、許容される脂質レベルを得ることもできる。
する。組合せを投与する場合には、ANGPTL3抗体治療に加えたスタチンに追加して、エゼチミブ単独またはロミタピドと組み合わせたエゼチミブのいずれかを追加することによって、組合せが投与されるときに、脂質またはリポタンパク質の顕著により低い血清レベルがもたらされる。その他の実施形態において、ANGPTL3の阻害剤または本明細書に記載する併用治療を与えるまで患者に投与していたスタチンの用量を上回る量、またはANGPTL3の阻害剤または本明細書に記載する併用治療を与えるまで患者に投与していたスタチンの用量を下回る量のスタチンを含む治療スタチンレジメンへのアドオン治療として、ANGPTL3の阻害剤を投与する。例えば、特定の投薬頻度および量で投与するANGPTL3阻害剤を含む治療レジメンの開始後、エゼチミブおよびロミタピドに加え、患者の治療必要性に依存して、患者に投与または処方するスタチンの1日用量は、ANGPTL3の阻害剤、エゼチミブおよび/またはロミタピドによる治療レジメンを開始する前に患者が服用していた毎日のスタチンの用量と比較して、(a)同じに留めても、(b)増加させても、または(c)減少させてもよい(例えば、アップタイトレーションしても、またはダウンタイトレーションしてもよい)。
本発明の方法は、総コレステロール、LDL-C、IDL、非HDL-C、アポB100、アポB48、アポA-1、アポCIII、VLDL-C、トリグリセリド、Lp(a)、カイロミクロン、カイロミクロンレムナントおよびレムナントコレステロールからなる群から選択される1つまたはそれ以上の脂質成分の血清レベルの低減をもたらすことができる。例えば、本発明の特定の実施形態によると、好適な被験者への、スタチン、エゼチミブおよび/またはロミタピドと組み合わせたANGPTL3阻害剤の投与は、ベースラインからの少なくとも約25%、30%、40%、50%、60%もしくはそれ以上の血清低密度リポタンパク質コレステロール(LDL-C)の平均低減率;ベースラインからの少なくとも約25%、30%、40%、50%、60%もしくはそれ以上のアポB100の平均低減率;ベースラインからの少なくとも約25%、30%、40%、50%、60%もしくはそれ以上の非HDL-Cの平均低減率;ベースラインからの少なくとも約10%、15%、20%、25%、30%、35%もしくはそれ以上の総コレステロールの平均低減率;ベースラインからの少なくとも約5%、10%、15%、20%、25%、30%もしくはそれ以上のVLDL-Cの平均低減率;ベースラインからの少なくとも約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%もしくはそれ以上のトリグリセリドの平均低減率;および/またはベースラインからの少なくとも約5%、10%、15%、20%、25%もしくはそれ以上のLp(a)の平均低減率をもたらすことになる。
本発明の方法は、スタチン、コレステロール吸収の阻害剤(例えば、エゼチミブ)およびミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質を阻害する薬剤(例えば、ロミタピド)と組み合わせたANGPTL3阻害剤(例えば、エビナクマブなどのANGPTL3抗体)を含む治療用組成物を患者に投与することを含む。
びに足場に基づく天然に存在する他のリピートタンパク質など[例えば、BoersmaおよびPluckthun、2011年、Curr.Opin.Biotechnol.、22:849~857頁、およびそこに引用されている参考文献を参照されたい])、ならびに抗ANGPTL3アプタマーまたはそれらの部分が挙げられる。特定の実施形態によると、本発明に関連して使用することができるANGPTL3阻害剤は、ヒトANGPTL3に特異的に結合する抗ANGPTL3抗体または抗体の抗原結合断片である。
可変IgNARドメインも、本明細書において用いる場合の「抗原結合断片」という表現に包含される。
場合、マウスなどの別の哺乳動物種の生殖細胞系に由来するCDR配列がヒトフレームワーク配列にグラフトされた抗体を含むことを意図したものではない。この用語は、非ヒト哺乳動物または非ヒト哺乳動物細胞において組換えにより生産された抗体を含む。この用語は、ヒト被験者から単離された抗体、およびヒト被験者において産生された抗体を含むことを意図したものではない。
離することが極めて難しかった。
原と特異的に結合するかどうかを判定する方法は、当技術分野において周知であり、例えば、平衡透析、表面プラズモン共鳴などを含む。例えば、ANGPTL3「に特異的に結合する」抗体は、本発明に関連して用いる場合、表面プラズモン共鳴アッセイで測定して、約1000nM未満、約500nM未満、約300nM未満、約200nM未満、約100nM未満、約90nM未満、約80nM未満、約70nM未満、約60nM未満、約50nM未満、約40nM未満、約30nM未満、約20nM未満、約10nM未満、約5nM未満、約4nM未満、約3nM未満、約2nM未満、約1nM未満、または約0.5nM未満のKDで、ANGPTL3、またはその一部に結合する抗体を含む。しかし、ヒトANGPTL3に特異的に結合する単離された抗体は、他の(非ヒト)種からのANGPTL3分子などの、他の抗原への交差反応性を有する。
」という表現は、約6.0、5.95、5.90、5.85、5.8、5.75、5.7、5.65、5.6、5.55、5.5、5.45、5.4、5.35、5.3、5.25、5.2、5.15、5.1、5.05、5.0またはそれ以下のpH値を含む。本明細書において用いる場合、「中性pH」という表現は、約7.0~約7.4のpHを意味する。「中性pH」という表現は、約7.0、7.05、7.1、7.15、7.2、7.25、7.3、7.35および7.4のpH値を含む。
当技術分野で公知の抗体産生/単離の任意の方法に従って、抗ANGPTL3抗体を作製することができる。例えば、本発明の方法において使用するための抗体は、ハイブリドーマ技術、ファージディスプレイ、酵母ディスプレイなどにより作製することができる。本発明の方法において使用するための抗体は、例えば、キメラ抗体、ヒト化抗体または完全ヒト抗体であり得る。
液相中の抗原と結合させることによって測定したとき、上で説明したような高い親和性を有する。マウス定常領域を所望のヒト定常領域で置換して、本発明の完全ヒト抗体を産生させる。選択される定常領域は具体的な用途によって変わることがあるが、高親和性抗原結合特性および標的特異性が可変領域にある。
本発明は、スタチン、コレステロール吸収の阻害剤およびミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質の阻害剤と組み合わせて、ANGPTL3阻害剤を患者に投与することを含む方法を含み、ここで、ANGPTL3阻害剤と追加の薬剤とは、同じ医薬組成物または異なる医薬組成物に含有されている。本発明の医薬組成物は、好適な担体、賦形剤、および好適な転移、送達、耐性などをもたらす他の薬剤を用いて製剤化される。多くの適切な製剤を全ての薬剤師に公知の処方集:Remington’s Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Company、Easton、PAにおいて見つけることができる。これらの製剤としては、例えば、粉末、ペースト、軟膏、ゼリー、ワックス、油、脂質、(カチオン性またはアニオン性)脂質含有ビヒクル(例えば、LIPOFECTIN(商標))、DNAコンジュゲート、無水吸収ペースト、水中油型および油中水型エマルジョン、エマルジョンカルボワックス(様々な分子量のポリエチレングリコール)、半固体ゲル、ならびにカルボワックスを含有する半固体混合物が挙げられる。Powellら、「Compendium of excipients for parenteral formulations」、PDA(1998)J Pharm Sci Technol 52:238~311も参照されたい。
口粘膜、直腸および腸粘膜など)による吸収によって投与することができ、他の生物活性薬剤と一緒に投与することができる。
Labs、Abbott Park IL)が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の方法に従って被験者に投与されるANGPTL3阻害剤(例えば、抗ANGPTL3抗体)の量は、一般に治療有効量である。本明細書において用いる場合、「ANGPTL3阻害剤の治療有効量」という句は、スタチン、エゼチミブ、およびロミタピドと組み合わせて投与する場合に、総コレステロール、LDL-C、アポB、アポA-1、アポCIII、非HDL-C、VLDL-C、トリグリセリドおよびLp(a)からなる群から選択される1つもしくはそれ以上のパラメータの(ベースラインから少なくとも約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%もしくはそれ以上の)検出可能な低減をもたらすANGPTL3阻害剤の用量、または例えばリポタンパク質アフェレーシスなどの他の治療薬剤または介入に対する患者の必要性を低減もしくは消失させる量を意味する。
約480mg、約490mg、約500mg、約510mg、約520mg、約530mg、約540mg、約550mg、約560mg、約570mg、約580mg、約590mgまたは約600mgであることができる。ANGPTL3阻害剤の他の投薬量は当業者には明らかであり、それらの量は本発明の範囲に属することが企図される。
本発明の方法はまた、ANGPTL3阻害剤を、スタチン、エゼチミブおよびロミタピドと組み合わせて、他の標準的な脂質低下治療に非応答性であるか、他の標準的な脂質低下治療による制御が不十分であるか、または他の標準的な脂質低下治療に不耐性である患者に投与することを含むことができる。特定の実施形態においては、標準的な脂質低下治療のさらなる投与に対する必要性を完全に消失させることができる。特定の実施形態においては、ANGPTL3阻害剤を本明細書に記載する他の薬剤と組み合わせた使用は、患者の以前から処方されている脂質低下治療に組み合わせて(「足して」)使用することができる。例えば、高脂血症(例えば、高コレステロール血症)に罹患している患者であって、標準的な脂質低下治療に非応答性であるか、標準的な脂質低下治療による制御が不十分であるか、または標準的な脂質低下治療に不耐性である該患者における脂質/リポタンパク質の少なくとも1つのパラメータの低下に関連して、安定した毎日の治療スタチンレジメンと組み合わせて、ANGPTL3阻害剤のエゼチミブおよびロミタピドとの組合せを患者に投与することができる。本発明に関連して使用することができる例示的な毎日の治療スタチンレジメンとして、例えば、アトルバスタチン(1日当たり10、20、40または80mg)、(アトルバスタチン/エゼチミブ、1日当たり10/10または40/10mg)、ロスバスタチン(1日当たり5、10または20mg)、セリバスタチン(1日当たり0.4または0.8mg)、ピタバスタチン(1日当たり1、2または4mg)、フルバスタチン(1日当たり20、40または80mg)、シンバスタチン(1日当たり5、10、20、40または80mg)、シンバスタチン/エゼチミブ(1日当たり10/10、20/10、40/10または80/10mg)、ロバスタチン(1日当たり10、20、40または80mg)、プラバスタチン(1日当たり10、20、40または80mg)、およびそれらの組合せが挙げられる。本発明に関連してANGPTL3阻害剤と組み合わせて投与することができる他の脂質修飾治療として、例えば、(1)リポタンパク質の異化作用を増加させる薬剤(ナイアシンなど);および/または(2)22-ヒドロキシコレステロールなどのコレステロールの排出に関与するLXR転写因子の活性化剤が挙げられる。
本発明の特定の実施形態によると、ANGPTL3阻害剤(すなわち、ANGPTL3阻害剤を含む医薬組成物)の複数の用量を、エゼチミブおよびロミタピドの投与に加え、被定義時間にわたって(例えば、毎日の治療スタチンレジメンまたは他のバックグラウンド脂質修飾治療に足して)被験者に投与することができる。本発明のこの態様による方法は、ANGPTL3阻害剤の複数の用量を患者に逐次的に投与することを含む。本明細書において用いる場合、「逐次的に投与すること」は、ANGPTL3阻害剤の各用量を被験者に異なる時点で、例えば、所定の間隔(例えば、数時間、数日、数週間または数カ月)隔てた異なる日に投与することを意味する。本発明は、患者のANGPTL3阻害剤の
単一初回用量、その後、ANGPTL3阻害剤の1用量またはそれ以上の第2の用量、場合によりその後、ANGPTL3阻害剤の1用量またはそれ以上の第3の用量を逐次的に投与することを含む方法を含む。
て正確を期すように努めたが、多少の実験的誤差および偏差を考慮すべきである。別段の指示がない限り、部は重量部であり、分子量は平均分子量であり、温度は摂氏度であり、圧力は大気圧またはほぼ大気圧である。
以下の実施例で使用する例示的なANGPTL3抗体は、「エビナクマブ」として公知のヒト抗ANGPTL3抗体である。エビナクマブは、次のアミノ酸配列特性を有する:配列番号1を含む重鎖可変領域(HCVR)および配列番号5を含む軽鎖可変領域(LCVR);配列番号2を含む重鎖相補性決定領域1(HCDR1)、配列番号3を含むHCDR2、配列番号4を含むHCDR3、配列番号6を含む軽鎖相補性決定領域1(LCDR1)、KASを含むLCDR2、および配列番号8を含むLCDR3。
ホモ接合性家族性高コレステロール血症(HoFH)には、低密度リポタンパク質(LDL)受容体経路における遺伝子の深刻な欠損が関与し、LDL-コレステロール(LDL-C)の破滅的な上昇および重度の早発性アテローム性動脈硬化症をもたらす;スタチンおよびPCSK9抗体に対する応答は限定的である。前臨床研究およびヒトの遺伝子解析から、アンジオポエチン様タンパク質(ANGPTL3)の阻害は、LDL受容体には依存せずに、LDL-Cを低下させ、心血管に対する便益をもたらすことが示唆されている。ヒトANGPTL3抗体であるエビナクマブを、最大限耐容される従来治療をすでに受けているHoFH成人9人(ヌルホモ接合性の者3人)に投与した。第4週に、LDL-Cは、49%(範囲-25%~-90%)減少した(主要エンドポイント)。LDL-Cのピーク時の低減の全体平均は、第4週と第12週との間の-58±18%(-90%~-33%)であり、このことは、HoFH患者において、エビナクマブによるANGPTL3の阻害は、LDL-Cを実質的に低下させることを示した。
齢で、重度の黄色腫症、冠動脈心疾患および末梢性アテローム性動脈硬化症を発症し、未処置で放置するならば、30歳になる前に死亡する恐れがある(Nordestgaardら、2013年、Eur Heart J、34:3478~90a頁)。
ブがLDL-Cレベルを低減させるかどうかを判定した。
患者:患者の遺伝子型および表現型に基づいて、9人の患者(男性5人、女性4人)を選択した。全ての患者に、門脈大静脈シャント術後の、1デシリットル当たり>500mgまたは1デシリットル当たり>400mgのLDL-C、早発性アテローム性動脈硬化症(心血管事象の病歴を過去に有する9人のうち8人)および重度の黄色腫症の病歴が存在し、これらの患者は、FHを引き起こす公知のLDLR突然変異についてホモ接合性または複合ヘテロ接合性であった(Hobbsら、1992年、Hum Mutat、1:445~66頁)。3人の患者は、ヌルホモ接合性であった。全ての患者は、最大限耐容される脂質低下治療を受けていた。
ほとんどの患者が、最大限耐容される治療を受けていたにもかかわらず、ベースラインのLDL-Cの平均±SDは、1デシリットル当たり376.0±240.9ミリグラム(mg/dL)であった;スタチン治療に失敗しており、週1回のアフェレーシスから除外された1人の患者は、756mg/dLのベースラインのLDL-Cを示した。9人の患者全てが、少なくとも1つの有害事象の発生を報告したが、処置の中断に至った患者はいなかった。1つの事象(基礎疾患に起因する冠状動脈疾患)は、重大であったが、研究医薬品に関連するとは考えられなかった。6つの事象が、研究医薬品に関連すると考えられ、これらのうち、2つは、軽度の重症度の注射部位の反応であり、1つは、中等度の重症度の筋痛症であり、1つは、重度の重症度の鼻血であった。
の絶対的な低減は、202mg/dLであった。第4週(静脈内投与の2週間後)に、1人の患者において、80%超のLDL-Cの低減が得られた。3人のヌルホモ接合性患者において、第12週までの、LDL-Cのピーク時の低減の平均±SDは、-48±13%(範囲-60%~-33%)であった。
益をもたらすことができるであろう。
LDL-CおよびTGの上昇は、CHDのリスクの増加と関連付けられている。最近の発見により、脂質代謝におけるアンジオポエチン様-3(ANGPTL3)の中心的役割が実証されるに至った。ヒトにおけるANGPTL3の機能の欠失(LoF)と、TG、LDL-CおよびHDL-Cの低減との関連が報告されている。エビナクマブは、高トリグリセリド血症および高コレステロール血症を含む、脂質異常症の処置のために開発が進
められている、ANGPTL3に特異的なヒトモノクローナル抗体である。
Claims (25)
- 家族性高コレステロール血症に罹患している患者を処置する方法で使用するための医薬組成物であって、
(a)スタチンと;
(b)スタチン以外の1つの脂質低下剤と;
(c)アンジオポエチン様タンパク質3(ANGPTL3)の阻害剤と
の組合せの治療有効量を含み、該スタチンがピタバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、およびフルバスタチンからなる群から選択され、該スタチン以外の1つの脂質低下剤がコレステロール吸収を阻害する薬剤であり、該ANGPTL3の阻害剤がANGPTL3に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片であり、該ANGPTL3に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片が、配列番号2のアミノ酸配列を有する重鎖CDR1(HCDR1)、配列番号3のアミノ酸配列を有するHCDR2、配列番号4のアミノ酸配列を有するHCDR3、配列番号6のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR1(LCDR1)、配列番号7のアミノ酸配列を有するLCDR2、および配列番号8のアミノ酸配列を有するLCDR3を含み、該コレステロール吸収を阻害する薬剤がエゼチミブ(ZETIA(登録商標))である、前記医薬組成物。 - ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質(MTTP)を阻害する薬剤の治療有効量を投与することをさらに含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 家族性高コレステロール血症は、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症(HeFH)およびホモ接合性家族性高コレステロール血症(HoFH)からなる群から選択される、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- エゼチミブ(ZETIA(登録商標))は、約10mgの用量で1日1回経口投与される、請求項1~3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- MTTPを阻害する薬剤は、ロミタピド(JUXTAPID(登録商標))である、請
求項2に記載の医薬組成物。 - ロミタピド(JUXTAPID(登録商標))は、約5mg~約60mgの用量で1日1回経口投与される、請求項5に記載の医薬組成物。
- ロミタピド(JUXTAPID(登録商標))は、約20mgの用量で1日1回経口投与される、請求項6に記載の医薬組成物。
- 前記組成物は、ロミタピドが存在する場合、ロミタピドでの処置の前、間または後に投与される、請求項2~7のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記ANGPTL3に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、約1mg/kg体重~約20mg/kg体重の範囲に及ぶ用量で静脈内投与される、請求項1~8のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記ANGPTL3に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、約15mg/kg体重の用量で静脈内投与される、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記ANGPTL3に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、約50mg~約750mgの範囲に及ぶ用量で皮下投与される、請求項1~8のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記ANGPTL3に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、約250mg~約450mgの範囲に及ぶ用量で皮下投与される、請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記ANGPTL3に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、週に1回、2週間に1回、3週間に1回、4週間に1回、2ヵ月に1回、3ヵ月に1回、または4ヵ月に1回投与される、請求項1~12のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 家族性高コレステロール血症を有すると診断されている患者において1つまたはそれ以上の脂質パラメータを改善するための方法で使用するための医薬組成物であって、スタチン、コレステロール吸収を阻害する薬剤およびミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質(MTTP)を阻害する薬剤からなる群から選択される脂質低下剤またはそれらの組合せの1またはそれ以上の治療有効用量と組み合わせて、アンジオポエチン様タンパク質3(ANGPTL3)阻害剤の1またはそれ以上の治療有効用量を含み、ここで、該ANGPTL3の阻害剤がANGPTL3に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片であり、該ANGPTL3に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片が、配列番号2のアミノ酸配列を有する重鎖CDR1(HCDR1)、配列番号3のアミノ酸配列を有するHCDR2、配列番号4のアミノ酸配列を有するHCDR3、配列番号6のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR1(LCDR1)、配列番号7のアミノ酸配列を有するLCDR2、および配列番号8のアミノ酸配列を有するLCDR3を含み、該コレステロール吸収を阻害する薬剤がエゼチミブ(ZETIA(登録商標))であり、該スタチンがピタバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、およびフルバスタチンからなる群から選択され、該MTTPを阻害する薬剤がロミタピド(JUXTAPID(登録商標))であり、1つまたはそれ以上の脂質パラメータの改善は、次のうちの1つまたはそれ以上:
(a)低密度リポタンパク質-C(LDL-C)のベースライン(第0週)からの減少;(b)アポリポタンパク質B(ApoB)のベースラインからの減少;
(c)非高密度リポタンパク質-C(非HDL-C)のベースラインからの減少;
(d)総コレステロール(総-C)のベースラインからの減少;
(e)リポタンパク質(a)(Lp(a))のベースラインからの減少;および/または(f)トリグリセリド(TG)のベースラインからの減少
である、前記医薬組成物。 - 家族性高コレステロール血症は、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症(HeFH)およびホモ接合性家族性高コレステロール血症(HoFH)からなる群から選択される、請求項14に記載の医薬組成物。
- エゼチミブ(ZETIA(登録商標))は、約10mgの用量で1日1回経口投与される、請求項14または15に記載の医薬組成物。
- ロミタピド(JUXTAPID(登録商標))は、約5mg~約60mgの用量で1日1回経口投与される、請求項14~16のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- ロミタピド(JUXTAPID(登録商標))は、約20mgの用量で1日1回経口投与される、請求項17に記載の医薬組成物。
- 投与の結果、少なくとも1つの脂質パラメータのベースラインからの少なくとも40%の低減が生じる、請求項1~18のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 投与の結果、少なくとも1つの脂質パラメータのベースラインからの少なくとも75%の低減が生じる、請求項1~18のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 投与の結果、LDL-Cレベルのベースラインからの少なくとも40%の低減が生じる、請求項19または20に記載の医薬組成物。
- ANGPTL3に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、配列番号1のアミノ酸配列を有するHCVRおよび配列番号5のアミノ酸配列を有するLCVRを含む、請求項1~21のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 家族性高コレステロール血症に罹患している患者を処置するための医薬の製造における、スタチンと、スタチン以外の1つの脂質低下剤と、アンジオポエチン様タンパク質3(ANGPTL3)の阻害剤との組合せの使用であって、該スタチンがピタバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、およびフルバスタチンからなる群から選択され、該スタチン以外の1つの脂質低下剤がコレステロール吸収を阻害する薬剤であり、該ANGPTL3の阻害剤がANGPTL3に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片であり、該ANGPTL3に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片が、配列番号2のアミノ酸配列を有する重鎖CDR1(HCDR1)、配列番号3のアミノ酸配列を有するHCDR2、配列番号4のアミノ酸配列を有するHCDR3、配列番号6のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR1(LCDR1)、配列番号7のアミノ酸配列を有するLCDR2、および配列番号8のアミノ酸配列を有するLCDR3を含み、該コレステロール吸収を阻害する薬剤がエゼチミブ(ZETIA(登録商標))である、前記使用。
- 家族性高コレステロール血症を有すると診断されている患者において1つまたはそれ以上の脂質パラメータを改善するための医薬の製造における、スタチン、コレステロール吸収を阻害する薬剤およびミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質(MTTP)を阻害する薬剤からなる群から選択される脂質低下剤またはそれらの組合せと組み合わせた、アンジオポエチン様タンパク質3(ANGPTL3)の阻害剤の使用であって、該ANGPTL3の阻害剤がANGPTL3に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片であり、該スタチンがピタバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、およ
びフルバスタチンからなる群から選択され、該MTTPを阻害する薬剤がロミタピド(JUXTAPID(登録商標))であり、該ANGPTL3に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片が、配列番号2のアミノ酸配列を有する重鎖CDR1(HCDR1)、配列番号3のアミノ酸配列を有するHCDR2、配列番号4のアミノ酸配列を有するHCDR3、配列番号6のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR1(LCDR1)、配列番号7のアミノ酸配列を有するLCDR2、および配列番号8のアミノ酸配列を有するLCDR3を含み、該コレステロール吸収を阻害する薬剤がエゼチミブ(ZETIA(登録商標))である、前記使用。 - 家族性高コレステロール血症を有すると診断されている患者において1つまたはそれ以上の脂質パラメータを改善するための医薬組成物であって、スタチン、コレステロール吸収を阻害する薬剤およびミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質(MTTP)を阻害する薬剤からなる群から選択される脂質低下剤またはそれらの組合せと組み合わせた、アンジオポエチン様タンパク質3(ANGPTL3)の阻害剤の治療有効量を含み、該ANGPTL3の阻害剤がANGPTL3に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片であり、該スタチンがピタバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、およびフルバスタチンからなる群から選択され、該MTTPを阻害する薬剤がロミタピド(JUXTAPID(登録商標))であり、該ANGPTL3に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片が、配列番号2のアミノ酸配列を有する重鎖CDR1(HCDR1)、配列番号3のアミノ酸配列を有するHCDR2、配列番号4のアミノ酸配列を有するHCDR3、配列番号6のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR1(LCDR1)、配列番号7のアミノ酸配列を有するLCDR2、および配列番号8のアミノ酸配列を有するLCDR3を含み、該コレステロール吸収を阻害する薬剤がエゼチミブ(ZETIA(登録商標))である、前記医薬組成物。
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Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013516489A (ja) | 2010-01-08 | 2013-05-13 | アイシス ファーマシューティカルズ, インコーポレーテッド | アンジオポエチン様3発現の調節 |
JP2014523739A (ja) | 2011-06-17 | 2014-09-18 | リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 抗angptl3抗体及びその使用 |
WO2015077154A1 (en) | 2013-11-20 | 2015-05-28 | Cymabay Therapeutics, Inc. | Treatment of homozygous familial hypercholesterolemia |
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Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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US730654A (en) * | 1902-04-17 | 1903-06-09 | John W Hornsey | Hot-air furnace. |
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US20130064834A1 (en) * | 2008-12-15 | 2013-03-14 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating hypercholesterolemia using antibodies to pcsk9 |
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