TWI404717B - 氟化胺基三唑衍生物 - Google Patents

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TWI404717B
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Description

氟化胺基三唑衍生物
本發明係關於式(I)氟化胺基三唑衍生物，及其作為醫藥之用途。本發明亦關於一些相關方面，包括製備該化合物之方法，含有一或多種式(I)化合物之醫藥組合物，及尤其是其作為ALX受體催動劑之用途。
ALXR(別名脂氧素A4受體，FPRL1、FPR2；以核苷酸順序識別碼：1與胺基酸順序識別碼：2揭示於WO2003/082314中)為G-蛋白質偶合受體族群之一員。已發現ALXR會媒介鈣移動，以回應高濃度之甲醯基-甲硫胺酸-白胺醯基-苯丙胺酸肽。再者，已發現脂質新陳代謝產物，脂氧素A4(LXA4)，及其類似物，會以高親和力結合ALXR，且增加ALXR轉染細胞中之花生四烯酸生產與G-蛋白質活化作用(Chiang等人，Pharmacol. Rev.,2006,58,463-487)。LXA4之作用已在多種動物疾病模式中被評估，且LXA4係被証實具有有效消炎與預消退活性。疾病模式，其中LXA4或衍生物或安定類似物會展現活體內活性，係為例如真皮發炎、背側氣囊、絕血/再灌注損傷、腹膜炎、結腸炎、血管間增生性腎炎、胸膜炎、氣喘、膽囊纖維變性、敗血病、角膜損傷、血管生成、齒周膜炎、角叉菜膠引致之痛覺過敏及移植物-對-宿主疾病(GvHD)(Schwab與Serhan,在藥理學上之現行見解,2006,414-420)。ALXR亦經確認為不同數目肽之功能性受體，包括朊病毒蛋白質之片段、衍生自人類免疫不全病毒(HIV)-1LAI 菌種之gp120之肽及澱粉狀蛋白-β1-42(Ab42)(關於回顧，Le等人,Protein Pept Lett.,2007,14,846-853)，且已被指出會以數種決定性方式參與阿耳滋海默氏病(AD)之發病(Yazawa等人,FASEB J.,2001,15,2454-2462)。ALXR對於巨噬細胞與微神經膠質細胞之活化作用會引發G蛋白質所媒介之發出訊息級聯反應，其會增加方向性細胞潛移、吞噬作用及介體釋出。此等事件可說明在AD腦部之患病區域中單核細胞之添補至老人斑附近，於該區域中Ab42係被過度產生與蓄積。雖然白血球在組織傷害位置上之蓄積可被認為是針對有害劑清除之天生宿主回應，但經活化之單核吞噬細胞亦會釋出多種物質，譬如超氧化物陰離子，其對於神經元可為有毒的。因此，ALXR可在AD腦部中媒介藉由Ab42所誘出之預發炎回應，並使疾病進展更為惡化。亦報告人類素(HN)，一種具有神經保護能力之肽，會與單核吞噬細胞與神經元細胞系上之Ab42共用人類ALXR，且已有人指出HN之神經保護活性可歸因於其ALXR之競爭性佔據(Ying等人,J. Immunol.,2004,172,7078-7085)。
ALXR催動劑之生物學性質包括但不限於單細胞/巨噬細胞/微神經膠質/樹突細胞潛移/活化作用、嗜中性白血球潛移/活化作用、淋巴細胞活化作用之調節、發炎之增生與分化調節、細胞活素生產及/或釋出之調節、預發炎介體生產及/或釋出之調節、免疫反應之調節。
本發明係提供氟化胺基三唑衍生物，其係為人類ALX受體之非肽催動劑。該化合物可用於預防或治療對ALX受體調制有回應之疾病，譬如炎性疾病、阻塞氣道疾病、過敏性症狀、HIV所媒介之反轉錄酶病毒感染、心血管病症、神經發炎、神經病症、疼痛、朊病毒所媒介之疾病及澱粉狀蛋白所媒介之病症(尤其是阿耳滋海默氏病)；此外，其可用於預防或治療自身免疫疾病與調制免疫回應(尤其是藉由接種疫苗所誘出者)。
與WO 2009/077990中所揭示之胺基三唑衍生物比較，其亦為ALX受體催動劑，本申請案之化合物當在共價結合檢測中測試時，係展現經顯著改良之作用形態，預期其係與經改良之安全作用形態有關聯(Evans等人Chem. Res. Toxicol .,2004,17,3-16)。
本發明之不同具體實施例係於後文提出：
1)本發明係關於式(I)氟化胺基三唑衍生物，
其中A 表示雜芳基，其中該雜芳基之兩個連接點係呈1,3-排列；R 1 表示苯基，其係為未經取代、經單-或二取代(值得注意的是未經取代或經單取代)，其中取代基係獨立選自下列組成之組群：鹵素、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基及二甲胺基；且R 2 表示氫、甲基、乙基或環丙基(值得注意的是氫或甲基)；及此種化合物之鹽(特別是藥學上可接受之鹽)。
下文段落係提供關於根據本發明化合物之各種化學部份基團之定義，且係意欲一致地適用於整個本專利說明書與請求項中，除非另有明確地陳述之定義提供較寬廣或較狹窄定義。
鹵素一詞係意謂氟基、氯基、溴基或碘基，較佳為氟基、氯基或溴基，而最佳為氟基或氯基。
"雜芳基"一詞，單獨或合併使用，係意謂5-員單環狀芳族環，含有1,2或3(較佳為1或2)個獨立選自氧、氮及硫之雜原子。此種雜芳基之實例為呋喃基、唑基、異唑基、二唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基及三唑基。較佳實例為呋喃基(值得注意的是呋喃-2,5-二基)、唑基(值得注意的是唑-2,4-二基)及噻唑基(值得注意的是噻唑-2,4-二基)。最佳實例為呋喃-2,5-二基，唑-2,4-二基，其中1,1-二氟乙基係被連接至4-位置，及噻唑-2,4-二基，其中1,1-二氟乙基係被連接至4-位置(且尤其是唑-2,4-二基，其中1,1-二氟乙基係被連接至4-位置)。更佳實例為唑-2,4-二基，其中1,1-二氟乙基係被連接至2-位置。
"1,3-排列"一詞，當被使用於"A "之詳細說明中時，係意謂被連接至三唑-甲基部份基團與1,1-二氟乙基部份基團之雜芳基之兩個原子，係彼此分隔達一個原子；例如，若"A "表示呋喃-2,5-二基，則取代基之排列係如下文圖中所示
2)本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例1)之氟化胺基三唑衍生物，其中A 表示選自呋喃基(值得注意的是呋喃-2,5-二基)、唑基(值得注意的是唑-2,4-二基)及噻唑基(值得注意的是噻唑-2,4-二基)之基團，其中該基團之兩個連接點係呈1,3-排列；R 1 表示苯基，其係為未經取代、經單-或二取代(值得注意的是未經取代或經單取代)，其中取代基係獨立選自下列組成之組群：氟基、氯基、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基及二甲胺基；且R 2 表示氫、甲基或乙基(值得注意的是氫或甲基)；及此種化合物之鹽(特別是藥學上可接受之鹽)。
3)本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例1)或2)中任一項之氟化胺基三唑衍生物，其中A 表示呋喃-2,5-二基(其中1,1-二氟乙基較佳係被連接至5-位置)、唑-2,4-二基(其中1,1-二氟乙基較佳係被連接至4-位置)或噻唑-2,4-二基(其中1,1-二氟乙基較佳係被連接至4-位置)；R 1 表示苯基，其係為未經取代或經單取代，其中取代基係選自下列組成之組群：氟基、氯基、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基及二甲胺基；且R 2 表示氫或甲基；及此種化合物之鹽(特別是藥學上可接受之鹽)。
4)本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例1)或2)中任一項之氟化胺基三唑衍生物，其中A 表示選自呋喃基(值得注意的是呋喃-2,5-二基)、唑基(值得注意的是唑-2,4-二基)及噻唑基(值得注意的是噻唑-2,4-二基)之基團，其中該基團之兩個連接點係呈1,3-排列；及此種化合物之鹽(特別是藥學上可接受之鹽)。
5)本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例1)至4)中任一項之氟化胺基三唑衍生物，其中A 表示呋喃-2,5-二基(其中1,1-二氟乙基較佳係被連接至5-位置)、唑-2,4-二基(其中1,1-二氟乙基較佳係被連接至4-位置)或噻唑-2,4-二基(其中1,1-二氟乙基較佳係被連接至4-位置)；及此種化合物之鹽(特別是藥學上可接受之鹽)。
6)本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例1)至4)中任一項之氟化胺基三唑衍生物，其中A 表示呋喃基(值得注意的是呋喃-2,5-二基)，其中該基團之兩個連接點係呈1,3-排列；及此種化合物之鹽(特別是藥學上可接受之鹽)。
7)本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例1)至5)中任一項之氟化胺基三唑衍生物，其中A 表示呋喃-2,5-二基；及此種化合物之鹽(特別是藥學上可接受之鹽)。
8)本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例1)至4)中任一項之氟化胺基三唑衍生物，其中A 表示唑基(值得注意的是唑-2,4-二基)，其中該基團之兩個連接點係呈1,3-排列；及此種化合物之鹽(特別是藥學上可接受之鹽)。
9)本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例1)至5)中任一項之氟化胺基三唑衍生物，其中A 表示唑-2,4-二基(其中1,1-二氟乙基較佳係被連接至4-位置)；及此種化合物之鹽(特別是藥學上可接受之鹽)。
10)本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例1)至4)中任一項之氟化胺基三唑衍生物，其中A 表示噻唑基(值得注意的是噻唑-2,4-二基)，其中該基團之兩個連接點係呈1,3-排列；及此種化合物之鹽(特別是藥學上可接受之鹽)。
11)本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例1)至5)中任一項之氟化胺基三唑衍生物，其中A 表示噻唑-2,4-二基(其中1,1-二氟乙基較佳係被連接至4-位置)；及此種化合物之鹽(特別是藥學上可接受之鹽)。
12)本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例1)至11)中任一項之氟化胺基三唑衍生物，其中R 1 表示苯基，其係為未經取代、經單-或二取代(值得注意的是未經取代或經單取代)，其中取代基係獨立選自下列組成之組群：氟基、氯基、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基及二甲胺基；及此種化合物之鹽(特別是藥學上可接受之鹽)。
13)本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例1)至11)中任一項之氟化胺基三唑衍生物，其中R 1 表示未經取代之苯基；及此種化合物之鹽(特別是藥學上可接受之鹽)。
14)本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例1)至11)中任一項之氟化胺基三唑衍生物，其中R 1 表示苯基，其係經單-或二取代(值得注意的是經單取代)，其中取代基係獨立選自下列組成之組群：鹵素、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基及二甲胺基；及此種化合物之鹽(特別是藥學上可接受之鹽)。
15)本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例1)至11)中任一項之氟化胺基三唑衍生物，其中R 1 表示苯基，其係被氟基、氯基、甲基或三氟甲基單取代(且值得注意的是在3-位置上被氟基、氯基、甲基或三氟甲基單取代之苯基)；及此種化合物之鹽(特別是藥學上可接受之鹽)。
16)本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例1)至11)中任一項之氟化胺基三唑衍生物，其中R 1 表示苯基，其係被氟基或氯基單取代(且值得注意的是3-氟苯基或3-氯苯基)；及此種化合物之鹽(特別是藥學上可接受之鹽)。
17)本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例1)至11)中任一項之氟化胺基三唑衍生物，其中R 1 表示苯基，其係被甲基單取代(且值得注意的是3-甲基-苯基)；及此種化合物之鹽(特別是藥學上可接受之鹽)。
18)本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例1)至11)中任一項之氟化胺基三唑衍生物，其中R 1 表示苯基，其係被甲氧基單取代(且值得注意的是3-甲氧基-苯基)；及此種化合物之鹽(特別是藥學上可接受之鹽)。
19)本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例1)至11)中任一項之氟化胺基三唑衍生物，其中R 1 表示苯基，其係被三氟甲基單取代(且值得注意的是3-三氟甲基-苯基)；及此種化合物之鹽(特別是藥學上可接受之鹽)。
20)本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例1)至11)中任一項之氟化胺基三唑衍生物，其中R 1 表示苯基，其係被三氟甲氧基單取代(且值得注意的是3-三氟甲氧基-苯基)；及此種化合物之鹽(特別是藥學上可接受之鹽)。
21)本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例1)至11)中任一項之氟化胺基三唑衍生物，其中R 1 表示苯基，其係被二甲胺基單取代(且值得注意的是3-二甲胺基-苯基)；及此種化合物之鹽(特別是藥學上可接受之鹽)。
22)本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例1)、2)或4)至21)中任一項之氟化胺基三唑衍生物，其中R 2 表示氫、甲基或乙基；及此種化合物之鹽(特別是藥學上可接受之鹽)。
23)本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例1)至21)中任一項之氟化胺基三唑衍生物，其中R 2 表示氫或甲基；及此種化合物之鹽(特別是藥學上可接受之鹽)。
24)本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例1)至21)中任一項之氟化胺基三唑衍生物，其中R 2 表示氫；及此種化合物之鹽(特別是藥學上可接受之鹽)。
25)本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例1)至21)中任一項之氟化胺基三唑衍生物，其中R 2 表示甲基或乙基(值得注意的是甲基)；及此種化合物之鹽(特別是藥學上可接受之鹽)。
26)本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例1)之氟化胺基三唑衍生物，其中A 表示唑-2,4-二基(其中1,1-二氟乙基較佳係被連接至4-位置)；R 1 表示苯基，其係為未經取代、經單-或二取代，其中取代基係獨立選自下列組成之組群：氟基、甲基及二甲胺基；且R 2 表示氫或甲基；及此種化合物之鹽(特別是藥學上可接受之鹽)。
27)本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例1)至5)、8)或12)至26)中任一項之氟化胺基三唑衍生物，其中A 表示唑-2,4-二基，其中1,1-二氟乙基係被連接至2-位置；及此種化合物之鹽(特別是藥學上可接受之鹽)。
28)本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例1)、2)、4)至12)、14)或22)至27)中任一項之氟化胺基三唑衍生物，其中R 1 表示3-二甲胺基-4-氟苯基；及此種化合物之鹽(特別是藥學上可接受之鹽)。
29)如具體實施例1)中所定義之較佳式(I)化合物係選自下列組成之組群：2-甲基-5-間-甲苯基-唑-4-羧酸{2-[5-(1,1-二氟-乙基)-呋喃-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-醯胺；5-苯基-唑-4-羧酸{2-[4-(1,1-二氟-乙基)-噻唑-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-醯胺；2-甲基-5-間-甲苯基-唑-4-羧酸{2-[4-(1,1-二氟-乙基)-噻唑-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-醯胺；2-甲基-5-苯基-唑-4-羧酸{2-[5-(1,1-二氟-乙基)-呋喃-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-醯胺；5-(3,5-二氟-苯基)-2-甲基-唑-4-羧酸{2-[4-(1,1-二氟-乙基)-噻唑-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-醯胺；2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-唑-4-羧酸{2-[4-(1,1-二氟-乙基)-噻唑-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-醯胺；5-(3-氯苯基)-唑-4-羧酸{2-[5-(1,1-二氟-乙基)-呋喃-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-醯胺；5-(3-甲氧基-苯基)-唑-4-羧酸{2-[4-(1,1-二氟-乙基)-噻唑-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-醯胺；2-環丙基-5-苯基-唑-4-羧酸{2-[4-(1,1-二氟-乙基)-噻唑-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-醯胺；2-甲基-5-苯基-唑-4-羧酸{2-[4-(1,1-二氟-乙基)-噻唑-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-醯胺；5-(3-氟苯基)-唑-4-羧酸{2-[5-(1,1-二氟-乙基)-呋喃-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-醯胺；5-(3-氯苯基)-唑-4-羧酸{2-[4-(1,1-二氟-乙基)-噻唑-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-醯胺；5-(3-氟基-5-甲基-苯基)-2-甲基-唑-4-羧酸{2-[4-(1,1-二氟-乙基)-噻唑-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-醯胺；2-甲基-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-唑-4-羧酸{2-[4-(1,1-二氟-乙基)-噻唑-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-醯胺；5-(3-氯苯基)-2-甲基-唑-4-羧酸{2-[5-(1,1-二氟-乙基)-呋喃-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-醯胺；5-(4-氟苯基)-唑-4-羧酸{2-[5-(1,1-二氟-乙基)-呋喃-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-醯胺；5-間-甲苯基-唑-4-羧酸{2-[4-(1,1-二氟-乙基)-噻唑-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-醯胺；5-(3,5-二氟-苯基)-2-甲基-唑-4-羧酸{2-[5-(1,1-二氟-乙基)-呋喃-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-醯胺；5-(3-二甲胺基-苯基)-唑-4-羧酸{2-[5-(1,1-二氟-乙基)-呋喃-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-醯胺；5-(3-氟苯基)-唑-4-羧酸{2-[4-(1,1-二氟-乙基)-噻唑-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-醯胺；5-(3-甲氧基-苯基)-唑-4-羧酸{2-[5-(1,1-二氟-乙基)-呋喃-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-醯胺；5-(3-二甲胺基-苯基)-唑-4-羧酸{2-[4-(1,1-二氟-乙基)-噻唑-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-醯胺；5-間-甲苯基-唑-4-羧酸{2-[5-(1,1-二氟-乙基)-呋喃-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-醯胺；2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-唑-4-羧酸{2-[5-(1,1-二氟-乙基)-呋喃-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-醯胺；5-(4-氟苯基)-唑-4-羧酸{2-[4-(1,1-二氟-乙基)-噻唑-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-醯胺；5-(3-氟基-5-甲基-苯基)-2-甲基-唑-4-羧酸{2-[5-(1,1-二氟-乙基)-呋喃-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-醯胺；2-甲基-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-唑-4-羧酸{2-[5-(1,1-二氟-乙基)-呋喃-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-醯胺；5-苯基-唑-4-羧酸{2-[5-(1,1-二氟-乙基)-呋喃-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-醯胺；5-(3-氯苯基)-2-甲基-唑-4-羧酸{2-[4-(1,1-二氟-乙基)-噻唑-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-醯胺；2-乙基-5-苯基-唑-4-羧酸{2-[4-(1,1-二氟-乙基)-噻唑-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-醯胺；及2-甲基-5-間-甲苯基-唑-4-羧酸{2-[4-(1,1-二氟-乙基)-唑-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-醯胺；或此種化合物之鹽(特別是藥學上可接受之鹽)。
30)如具體實施例1)中所定義之進一步較佳式(I)化合物係選自下列組成之組群：N-(2-((2-(1,1-二氟乙基)唑-4-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基-5-(間-甲苯基)唑-4-羧醯胺；2-甲基-5-苯基-唑-4-羧酸{2-[4-(1,1-二氟-乙基)-唑-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-醯胺；5-(3-二甲胺基-苯基)-唑-4-羧酸{2-[4-(1,1-二氟-乙基)-唑-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-醯胺；5-(3-二甲胺基-4-氟苯基)-唑-4-羧酸{2-[4-(1,1-二氟-乙基)-唑-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-醯胺；及5-(3-二甲胺基-4-氟苯基)-2-甲基-唑-4-羧酸{2-[4-(1,1-二氟-乙基)-唑-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-醯胺；或此種化合物之鹽(特別是藥學上可接受之鹽)。
31)如具體實施例1)中所定義之最佳式(I)化合物為：2-甲基-5-間-甲苯基-唑-4-羧酸{2-[4-(1,1-二氟-乙基)-唑-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-醯胺；或其鹽(特別是藥學上可接受之鹽)。
本發明亦包括以同位素方式標識，尤其是經2 H(氘)標識之式(I)化合物，該化合物係與式(I)化合物相同，惟一或多個原子各被具有相同原子序，但原子質量與通常在天然上所發現之原子質量不同之原子置換。以同位素方式標識，尤其是經2 H(氘)標識之式(I)化合物及其鹽，係在本發明之範圍內。氫以較重質同位素2 H(氘)之取代，可能會導致較大代謝安定性，而造成例如增加之活體內半生期或降低之劑量需要量，或可能會導致細胞色素P450酵素之降低抑制，而造成例如經改良之安全作用形態。於本發明之一項具體實施例中，式(I)化合物未以同位素方式標識，或其係僅以一或多個氘原子標識。在一項次具體實施例中，式(I)化合物完全未以同位素方式標識。以同位素方式標識之式(I)化合物可以類似後文所述之方法製成，但使用適當試劑或起始物質之適當同位素變型。
"藥學上可接受之鹽"一詞，係指無毒性、無機或有機酸及/或鹼加成鹽，文獻例如"鹼性藥物之鹽選擇",Int. J. Pharm. (1986),33 ,201-217。
在對化合物、鹽、醫藥組合物、疾病等使用複數形式之情況下，其亦意謂單一化合物、鹽或其類似物。
根據具體實施例1)至31)中任一項之式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽係適合作為藥劑使用。特定言之，式(I)化合物會調制ALX受體，意即其係充作ALX受體催動劑，且可用於預防或治療對ALX受體之活化作用有回應之疾病，譬如炎性疾病、阻塞氣道疾病、過敏性症狀、HIV所媒介之反轉錄酶病毒感染、心血管病症、神經發炎、神經病症、疼痛、朊病毒所媒介之疾病及澱粉狀蛋白所媒介之病症(尤其是阿耳滋海默氏病)；此外，其可用於調制免疫回應(尤其是因接種疫苗所誘出者)。式(I)化合物尤其是可用於預防或治療以下疾病，譬如炎性疾病、阻塞氣道疾病、過敏性症狀、心血管病症、神經發炎、神經病症、疼痛、朊病毒所媒介之疾病及澱粉狀蛋白所媒介之病症(尤其是阿耳滋海默氏病)。
特定言之，根據具體實施例1)至31)中任一項之式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽係適用於預防或治療選自炎性疾病、阻塞氣道疾病及過敏性症狀之疾病。
炎性疾病、阻塞氣道疾病及過敏性症狀包括但不限於一種、數種或所有下列組群之疾病與病症：
1)急性肺臟損傷(ALI)；成人/急性呼吸困難徵候簇(ARDS)；慢性阻塞肺、氣道或肺病(COPD、COAD或COLD)，包括慢性枝氣管炎或與其有關聯之呼吸困難；氣腫；以及因其他藥物療法所造成之氣道反應過敏性之惡化，特別是其他吸入藥物療法。炎性疾病、阻塞氣道疾病及過敏性症狀尤其是包括COPD、COAD及COLD。
2)其他炎性疾病、阻塞氣道疾病及過敏性症狀包括無論何種類型或起源之枝氣管炎。
3)其他炎性疾病、阻塞氣道疾病及過敏性症狀包括無論何種類型或起源之枝氣管擴張與肺塵埃沉著病。
4)其他炎性疾病、阻塞氣道疾病及過敏性症狀包括無論何種類型或起源之氣喘，包括內因性(非過敏性)氣喘與外因性(過敏性)氣喘、溫和氣喘、中等氣喘、嚴重氣喘、枝氣管炎氣喘、運動所引致之氣喘、職業性氣喘及在細菌感染後所引致之氣喘。
5)於進一步具體實施例中，根據具體實施例1)至31)中任一項之式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽係特別適用於預防或治療炎性疾病。炎性疾病包括一種、數種或所有下列組群之疾病與病症：
5a)特定言之，炎性疾病係指嗜中性白血球相關病症，尤其是氣道之嗜中性白血球相關病症，包括高嗜中性白血球增多症，因其會影響氣道及/或肺臟。其他嗜中性白血球相關病症亦包括齒周膜炎、絲球體性腎炎及膽囊纖維變性。
5b)其他炎性疾病包括皮膚病，譬如牛皮癬、接觸性皮膚炎、異位性皮炎、疱疹性皮炎、硬皮病、過敏性血管炎、蕁麻疹、紅斑性狼瘡及表皮鬆懈。
5c)其他炎性疾病亦關於具有炎性成份之疾病或症狀。具有炎性成份之疾病或症狀包括但不限於影響眼睛之疾病與症狀，譬如葡萄膜炎(前面、中間及後面)、Behcet徵候簇葡萄膜炎、結合膜炎、乾性角膜結膜炎、Sjgren徵候簇乾性角膜結膜炎及春季結合膜炎(且尤其是結合膜炎、乾性角膜結膜炎及春季結合膜炎)；影響鼻子之疾病，包括鼻炎與過敏性鼻炎(且尤其是過敏性鼻炎)；及炎性疾病，其中係牽連自身免疫反應，或其具有自身免疫成份或病原學，譬如系統性紅斑狼瘡、關節黏連脊椎炎、Behet徵候簇、Sjgren徵候簇、多軟骨炎、硬皮病、Wegener肉芽腫病、皮肌炎、慢性活性肝炎、重症肌無力、Stevens-Johnson徵候簇、原發性熱帶口瘡、自身免疫炎性腸疾病(例如潰瘍性結腸炎與克隆氏病)、內分泌眼病、慢性過敏性肺炎、原發性膽硬化、乾性角膜結膜炎與春季角膜結膜炎、組織間隙肺纖維變性、牛皮癬關節炎及絲球體性腎炎(且尤其是系統性紅斑狼瘡、多軟骨炎、硬皮病、Wegener肉芽腫病、皮肌炎、慢性活性肝炎、重症肌無力、Stevens-Johnson徵候簇、原發性熱帶口瘡、自身免疫炎性腸疾病(例如潰瘍性結腸炎與克隆氏病)、內分泌眼病、慢性過敏性肺炎、原發性膽硬化、乾性角膜結膜炎與春季角膜結膜炎、組織間隙肺纖維變性、牛皮癬關節炎及絲球體性腎炎)。
5d)其他炎性疾病，其中係牽連自身免疫反應，或其具有自身免疫成份或病原學，包括風濕性關節炎、橋本氏甲狀腺炎及第I或II型糖尿病。
再者，根據具體實施例1)至31)中任一項之式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽係適用於預防或治療器官或組織移植排斥，例如治療心臟、肺臟、合併之心肺、肝臟、腎臟、胰、皮膚或角膜移植物之接受者，及預防移植物-對-宿主疾病，譬如有時係在骨髓移植之後發生，特別是治療急性或慢性同種-與異種移植排斥，或產生胰島素之細胞例如胰島細胞之移植。
再者，根據具體實施例1)至31)中任一項之式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽係適用於預防或治療HIV所媒介之反轉錄酶病毒感染。
HIV所媒介之反轉錄酶病毒感染包括但不限於一種、數種或所有組群之因HIV-1與HIV-2菌種所造成之疾病與病症，該菌種譬如GUN-4v、GUN-7wt、AG204、AG206、AG208、HCM305、HCM308、HCM342、mSTD104及HCM309。
再者，根據具體實施例1)至31)中任一項之式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽係適用於預防或治療心血管病症。
心血管病症係指心血管樹(包括心臟)之一或多種疾病狀態，與從屬器官之疾病。心血管樹之疾病狀態與從屬器官之疾病包括但不限於心肌之病症(心肌病或心肌炎)，譬如原發性心肌病，代謝心肌病，其包括糖尿病患者之心肌病、酒精性心肌病、藥物所引致之心肌病、絕血性心肌病及高血壓心肌病；主要血管之粥瘤病症(巨血管疾病)，譬如主動脈、冠狀動脈、頸動脈、腦血管動脈、腎動脈、骼動脈、股動脈及膕動脈；小血管之毒性、藥物所引致及代謝(包括高血壓及/或糖尿病)病症(微血管疾病)，譬如視網膜小動脈、腎小球小動脈、神經血管、心臟小動脈，以及眼睛、腎臟、心臟及中樞與末梢神經系統之有關聯微血管床；及主要血管之粥瘤損傷之斑點破裂，譬如主動脈、冠狀動脈、頸動脈、腦血管動脈、腎動脈、骼動脈、股動脈及膕動脈。
再者，根據具體實施例1)至31)中任一項之式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽係適用於預防或治療神經發炎。神經發炎係指細胞發出訊息分子生產、神經膠質之活化作用或神經膠質活化作用途徑與回應、預發炎細胞活素或化學細胞活素、星形細胞之活化作用或星形細胞活化作用途徑與回應、微神經膠質之活化作用或微神經膠質活化作用途徑與回應，氧化性壓力相關之回應，譬如氧化氮合成酶生產與氧化氮蓄積，急性期蛋白質、突觸體素與突觸後密度-95蛋白質(PSD-95)(互補階式反應之成份)之損失、胞突接合功能之損失或降低、蛋白質激酶活性(例如死亡有關聯之蛋白質激酶活性)、行為短缺、細胞傷害(例如神經元細胞傷害)、細胞死亡(例如神經元細胞死亡)及/或澱粉狀蛋白斑之澱粉狀蛋白β沉積。
再者，根據具體實施例1)至31)中任一項之式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽係適用於預防或治療神經病症。
特定言之，神經病症包括但不限於癲癇、中風、大腦絕血、大腦麻痺、復發緩和多發性硬化、進行性多發性硬化、視神經脊髓炎、臨床單一徵候簇、Alper氏疾病、肌萎縮性側索硬化(ALS)、老年癡呆症、具有Lewy氏體之癡呆症、Rett徵候簇、脊髓損傷、外傷性腦部傷害、三叉神經痛、慢性炎性髓鞘脫失多神經病、Guillain-Barr徵候簇、舌與咽神經痛、Bell氏麻痺、重症肌無力、肌肉營養不良、進行性肌肉萎縮、進行性延髓遺傳肌肉萎縮，脫出、斷裂或脫垂之椎盤徵候簇，頸椎關節病、神經叢病症、胸廓出口破壞徵候簇、末梢神經病、溫和認知力衰退、認知力衰退、阿耳滋海默氏病、巴金生氏病及亨丁頓氏舞蹈症(且尤其是癲癇、中風、大腦絕血、大腦麻痺、復發緩和多發性硬化、進行性多發性硬化、Alper氏疾病、肌萎縮性側索硬化(ALS)、老年癡呆症、具有Lewy氏體之癡呆症、Rett徵候簇、脊髓損傷、外傷性腦部傷害、三叉神經痛、舌與咽神經痛、Bell氏麻痺、重症肌無力、肌肉營養不良、進行性肌肉萎縮、進行性延髓遺傳肌肉萎縮，脫出、斷裂或脫垂之椎盤徵候簇，頸椎關節病、神經叢病症、胸廓出口破壞徵候簇、末梢神經病、溫和認知力衰退、認知力衰退、阿耳滋海默氏病、巴金生氏病及亨丁頓氏舞蹈症)。
再者，根據具體實施例1)至31)中任一項之式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽係適用於預防或治療疼痛。疼痛包括但不限於神經病原性疼痛，以一些症狀為例，譬如糖尿病患者之神經病、疱疹後神經痛、三叉神經痛、疼痛性糖尿病多神經病、中風後疼痛、截肢後疼痛、脊髓病或神經根病疼痛、非常型面部疼痛及似灼狀神經痛徵候簇。
再者，根據具體實施例1)至31)中任一項之式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽係適用於預防或治療朊病毒所媒介之疾病。朊病毒所媒介之疾病，亦稱為可傳送海綿狀腦病(TSE)，包括但不限於庫魯病、Gerstmann-Strussler-Scheinker徵候簇(GSS)、致死家族性失眠症(FFI)及Creutzfeldt-Jakob疾病(CJD)。
再者，根據具體實施例1)至31)中任一項之式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽係適用於治療澱粉狀蛋白所媒介之病症。澱粉狀蛋白所媒介之病症係被定義為因澱粉狀蛋白或似澱粉狀蛋白蛋白質所造成或與其有關聯之疾病與病症。因澱粉狀蛋白或似澱粉狀蛋白蛋白質所造成或與其有關聯之疾病與病症包括但不限於阿耳滋海默氏病(AD)，包括其特徵為認知記憶能力喪失之疾病或症狀，例如溫和認知力減弱(MCI)；具有Lewy氏體之癡呆症；Down氏徵候簇；具有澱粉樣變性病之大腦出血。於另一項具體實施例中，因澱粉狀蛋白或似澱粉狀蛋白蛋白質所造成或與其有關聯之疾病與病症包括進行性核上麻痺、澱粉狀蛋白輕鏈澱粉樣變性病、家族性澱粉狀蛋白神經病、多發性硬化、Creutzfeld Jakob疾病、巴金生氏病、HIV-相關之癡呆症、肌萎縮性側索硬化(ALS)、包涵體肌炎(IBM)、成年開始型糖尿病及老年心臟澱粉樣變性病(且尤其是進行性核上麻痺、多發性硬化、Creutzfeld Jakob疾病、巴金生氏病、HIV-相關之癡呆症、肌萎縮性側索硬化(ALS)、包涵體肌炎(IBM)、成年開始型糖尿病及老年心臟澱粉樣變性病)。
再者，根據具體實施例1)至31)中任一項之式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽係適用於調制免疫回應。
免疫回應之調制包括但不限於以對病患投予至少一種抗原與至少一種根據具體實施例1)至31)中任一項之式(I)化合物或其藥學上可接受鹽之組合物為基礎之方法。在一些情況中，含抗原之組合物係首先被投予，接著投予至少一種根據具體實施例1)至31)中任一項之式(I)化合物或其藥學上可接受鹽之組合物。在其他情況中，含抗原之組合物係最後被投予。不同組合物可同時、在順序上緊密地或於時間上分開投予。提供此等方法與組合物，用於治療與預防免疫法(意即適應及/或天生免疫回應之有計劃刺激、提高、增強或調制)。特定優點可包括下列之一或多種：
1)在投予至少一種根據具體實施例1)至31)中任一項之式(I)化合物或其藥學上可接受鹽與抗原後之加速免疫回應，當與僅僅投予抗原比較時；
2)對少量不會習慣地引致強免疫回應之一或多種抗原(例如毒素或病原)之較大敏感性；及
3)更有效抗腫瘤療法。
再者，根據具體實施例1)至31)中任一項之式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽係適用於預防或治療膽囊纖維變性、肺纖維變性、肺高血壓、傷口癒合、糖尿病患者之腎病、在移植組織中之發炎之降低、因致病生物體所造成之炎性疾病。
根據具體實施例1)至31)中任一項之式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽係尤其適用於預防或治療疾病，選自一種、數種或所有下列組群之疾病與病症：
1)炎性疾病、阻塞氣道疾病及過敏性症狀，譬如急性肺臟損傷(ALI)；成人/急性呼吸困難徵候簇(ARDS)；慢性阻塞肺、氣道或肺病(COPD、COAD或COLD)，包括慢性枝氣管炎或與其有關聯之呼吸困難；及無論何種類型或起源之氣喘，包括內因性(非過敏性)氣喘與外因性(過敏性)氣喘、溫和氣喘、中等氣喘、嚴重氣喘、枝氣管炎氣喘、運動所引致之氣喘、職業性氣喘及在細菌感染後所引致之氣喘(且尤其是急性肺臟損傷(ALI)；成人/急性呼吸困難徵候簇(ARDS)；及無論何種類型或起源之氣喘，包括內因性(非過敏性)氣喘與外因性(過敏性)氣喘、溫和氣喘、中等氣喘、嚴重氣喘、枝氣管炎氣喘、運動所引致之氣喘、職業性氣喘及在細菌感染後所引致之氣喘)；
2)炎性疾病，譬如嗜中性白血球相關病症，尤其是氣道之嗜中性白血球相關病症，包括高嗜中性白血球增多症，因其會影響氣道及/或肺臟；齒周膜炎；絲球體性腎炎；膽囊纖維變性；及皮膚病，譬如牛皮癬、接觸性皮膚炎、異位性皮炎、疱疹性皮炎、硬皮病、過敏性血管炎、蕁麻疹、紅斑性狼瘡及表皮鬆懈；
3)具有炎性成份之疾病，譬如影響眼睛之疾病與症狀，譬如結合膜炎、乾性角膜結膜炎及春季結合膜炎；炎性疾病，其中係牽連自身免疫反應，或其具有自身免疫成份或病原學；及自身免疫炎性腸疾病(例如潰瘍性結腸炎與克隆氏病)；
4) HIV所媒介之反轉錄酶病毒感染，譬如因HIV-1與HIV-2菌種所造成之疾病與病症，該菌種譬如GUN-4v、GUN-7wt、AG204、AG206、AG208、HCM305、HCM308、HCM342、mSTD104及HCM309；
5)神經發炎，其係指細胞發出訊息分子生產、神經膠質之活化作用或神經膠質活化作用途徑與回應、預發炎細胞活素或化學細胞活素、星形細胞之活化作用或星形細胞活化作用途徑與回應、微神經膠質之活化作用或微神經膠質活化作用途徑與回應，氧化性壓力相關之回應，譬如澱粉狀蛋白斑之澱粉狀蛋白β沉積；
6)神經病症，譬如中風、大腦絕血、阿耳滋海默氏病及巴金生氏病；
7)朊病毒所媒介之疾病，亦稱為可傳送海綿狀腦病(TSE)，譬如庫魯病、Gerstmann-Strussler-Scheinker徵候簇(GSS)、致死家族性失眠症(FFI)及Creutzfeldt-Jakob疾病(CJD)；
8)澱粉狀蛋白所媒介之病症；
9)膽囊纖維變性、傷口癒合及因致病生物體所造成之炎性疾病。
本發明亦關於根據具體實施例1)至31)中任一項之式(I)化合物於製備醫藥組合物上之用途，該醫藥組合物係用於治療及/或預防上文所提及之疾病。
本發明亦關於根據具體實施例1)至31)中任一項之式(I)化合物之藥學上可接受鹽，及醫藥組合物與配方。
根據本發明之醫藥組合物含有至少一種根據具體實施例1)至31)中任一項之式(I)化合物(或其藥學上可接受之鹽)作為活性劑，及視情況選用之載劑及/或稀釋劑及/或佐劑。
根據具體實施例1)至31)中任一項之式(I)化合物及其藥學上可接受之鹽可作為藥劑使用，例如呈醫藥組合物之形式，供經腸或非經腸投藥用。
醫藥組合物之製造可以任何熟諳此藝者所熟悉之方式達成(參閱，例如Remington,製藥科學與實務 ，第21版(2005),第5部份,"醫藥製造"[由Lippincott Williams ＆ Wilkins出版])，其方式是致使所述之式(I)化合物及其藥學上可接受之鹽，視情況併用其他治療上有價值之物質，成為蓋倫投藥形式，伴隨著適當無毒性惰性治療上可相容固體或液體載劑物質，及若需要則包含常用醫藥佐劑。
本發明亦關於一種預防或治療本文中所提及疾病或病症之方法，其包括對病患投予醫藥活性量之根據具體實施例1)至31)中任一項之式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽。
應明瞭在本文中對式(I)化合物之任何指稱亦指稱此種化合物之鹽(且尤其是藥學上可接受之鹽)，按適當與權宜方式。關於式(I)化合物所指示之優先性，當然係適用於(加以必要之更改)式(I)化合物之鹽與藥學上可接受之鹽。相同情況係適用於作為藥劑之此等化合物，含有此等化合物作為活性主要成份之醫藥組合物，或此等化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療根據本發明之疾病。
除非關於溫度使用，否則置於數值"X"前之術語"約"(或者"大約")，在本申請案中係指自X減去10%X延伸至X加上10%X之間隔，且較佳係指自X減去5%X延伸至X加上5%X之間隔。於溫度之特定情況中，置於溫度"Y"前之術語"約"(或者"大約")，在本申請案中係指自溫度Y減去10℃延伸至Y加上10℃之間隔，且較佳係指自Y減去5℃延伸至Y加上5℃之間隔。此外，於本文中使用之"室溫"(rt)一詞係指約25℃之溫度。
式(I)化合物可藉由下文所予之方法，藉由實例中所予之方法，或藉由類似方法製造。最適宜反應條件可隨著所使用之特定反應物或溶劑而改變，但此種條件可由熟諳此藝者，藉由例行最佳化程序測定。
若未另外指明，則一般性基團A,R1 及R2 均如關於式(I)之定義。所使用之其他縮寫係在實驗段落中定義。一般性基團Ru ，當被使用於下文結構6中時，係表示氫或甲基。一般性基團Rx ，當被使用於下文結構4中時，係表示甲基或乙基，或兩個Rx 一起形成乙烷-1,2-二基橋基。一般性羧基保護基R，當被使用於例如下文結構5中，於圖式中，及於實驗部份之一般程序中時，係表示甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、第二-丁基或第三-丁基，且較佳為甲基或乙基。一般性基團SiPG ，當被使用於下文結構6中時，係表示適當矽烷基保護基，譬如TMS、TIPS、TBDMS或TBDPS，較佳為TBDMS。
醇類與氯化甲烷磺醯之反應可造成個別氯化物或個別甲烷磺酸鹽衍生物之形成，依所使用之反應條件而定；此項技藝中習知，在此種反應條件上之已經小改變對於該反應之結果可具有影響；應明瞭的是，兩種試劑，氯化物與甲烷磺酸鹽，於正常情況下可作為親電子劑使用於下文所討論之反應中。
於一些情況中，一般性基團A,R1 及R2 可能與下文圖式中所示之組裝不相容，且因此將需要利用保護基(PG)。保護基之利用係為此項技藝中所習知(參閱，例如"有機合成上之保護基",T.W. Greene,P.G.M. Wuts,Wiley-Interscience,1999)。對此討論之目的而言，將假定此種保護基係按需要在適當位置上。
A.最後產物之合成
後文段落A)係描述製備式(I)化合物之一般方法。
A)式(I)化合物可製自結構1之胺類，其方式是與適當羧酸氯化物，於約室溫之溫度下，在適當溶劑譬如CH2 Cl2 中，於鹼譬如Et3 N或DIPEA存在下反應。適當羧酸氯化物可在約室溫之溫度下製自其相應之結構7羧酸，其方式是與試劑，譬如氯化草醯，於DMF存在下，在適當溶劑譬如甲苯中反應。或者，結構1之胺類可與適當結構7之羧酸，使用標準醯胺偶合條件，譬如EDC/HOBt/DMAP、TBTU、HBTU或PyBOP，於鹼譬如DIPEA或Et3 N存在下，在約室溫之溫度下，於適當溶劑譬如CH2 Cl2 中偶合，而得式(I)化合物。
結構1之化合物可經由硝基之還原作用而得自結構2之化合物，其方式是氫化作用，於金屬觸媒存在下，譬如Pd/C、Pt/C或PtO2 ，在約室溫之溫度下，於適當溶劑譬如MeOH或EtOH中，或藉由以金屬，譬如鐵，在溶劑混合物譬如H2 O/EtOH中，於氯化銨存在下，在室溫至95℃範圍溫度下之還原作用。
B.中間物之合成
結構2之化合物可製自結構3之化合物，其方式是使用氟化劑，譬如(二乙胺基)三氟化硫或(雙(2-甲氧基乙基)胺基)三氟化硫，於催化量之醇譬如EtOH存在下，在溶劑譬如甲苯中，於約60℃溫度下之氟化作用。
或者，結構2之化合物可經由使Ms-O-CH2 -A-CF2 -CH3 或Cl-CH2 -A-CF2 -CH3 與4-硝基-2H-[1,2,3]三唑(T. E. Eagles等人　有機製劑與程序 2(2),117-119,1970 ；P. N. NeumanJ. Heterocycl. Chem. 8,51-56,1971 )，於鹼譬如K2 CO3 或Cs2 CO3 存在下，在溶劑譬如丙酮或AcCN中，於約室溫或80℃之溫度下反應而製成(添加或未添加四丁基溴化銨)，若A表示唑-2,4-二基，則使用唑衍生物，譬如甲烷磺酸(2-(1,1-二氟乙基)唑-4-基)甲酯，或式Ms-O-CH2 -A-CF2 -CH3 或Cl-CH2 -A-CF2 -CH3 之另一種適當試劑。或者，反應可於鹼譬如DIPEA存在下，在溶劑譬如DMF、丙酮或兩者之混合物中，於約室溫或50℃之溫度下進行。
結構3之化合物可經由使Ms-O-CH2 -A-C(O)-CH3 或Cl-CH2 -A-C(O)-CH3 與4-硝基-2H-[1,2,3]三唑(T. E. Eagles等人　有機製劑與程序 2(2),117-119,1970 ；P. N. NeumanJ. Heterocycl. Chem. 8,51-56,1971 )，於鹼譬如K2 CO3 或Cs2 CO3 存在下，在溶劑譬如丙酮或AcCN中，於約室溫或80℃之溫度下反應而製成(添加或未添加四丁基溴化銨)，若A表示呋喃-2,5-二基，則使用呋喃衍生物，譬如1-(5-氯基甲基-呋喃-2-基)-乙酮，或若A表示唑-2,4-二基，則使用唑衍生物，譬如甲烷磺酸4-乙醯基-唑-2-基甲酯，或若A表示異唑-2,4-二基，則使用異唑衍生物，譬如1-(5-氯基甲基-異唑-3-基)-乙酮，或式Ms-O-CH2 -A-C(O)-CH3 或Cl-CH2 -A-C(O)-CH3 之另一種適當試劑。或者，反應可於鹼譬如DIPEA存在下，在溶劑譬如DMF、丙酮或兩者之混合物中，於約室溫或50℃之溫度下進行。
或者，結構3之化合物可經由使結構4之縮酮去除保護，使用標準條件而製成，例如：
■　使用酸，譬如稀HCl水溶液，於溶劑譬如THF中，在約室溫之溫度下；或
■　使用SCX矽膠，於溶劑譬如MeOH中；或
■　使用矽膠結合之酸，譬如甲苯磺酸，於溶劑譬如MeOH中；或
■　使用酸，譬如甲酸，於溶劑譬如水中，在約0℃至約50℃範圍之溫度下。
或者，結構3之化合物可藉由下列順序，自結構5之個別化合物開始而製成：
■　結構5之酯還原成其相應之醇，在標準還原條件下，使用試劑，譬如NaBH4 ，於溶劑譬如MeOH中，在約室溫之溫度下，或者，使用試劑，譬如DiBAL，於溶劑譬如THF中，在約-78℃至室溫範圍之溫度下；
■　醇之氧化成其相應之醛，在標準氧化條件下，使用試劑，譬如MnO2 、氯鉻酸吡錠或NMO/TPAP，於溶劑譬如AcCN或CH2 Cl2 中，在約室溫之溫度下；
■　添加烷基Grignard試劑，在低於室溫之溫度下(較佳為約-78℃)，於溶劑譬如THF中，或者，添加三烷基鋁試劑，在約0℃之溫度下，於溶劑譬如CH2 Cl2 中，提供其相應之二級醇；及
■　醇之氧化作用，在標準氧化條件下，使用試劑，譬如TPAP/NMO或MnO2 ，於溶劑譬如CH2 Cl2 或AcCN中，在約室溫之溫度下，以提供結構3之化合物。
或者，結構3之化合物可藉由下列順序，自結構6(Ru 表示甲基)之個別化合物開始而製成
■　矽烷基醚衍生物之去除保護，使用氟化劑，譬如TBAF，於溶劑譬如THF中，在約室溫之溫度下；與
■　醇之氧化成其相應之酮，在標準氧化條件下，使用試劑，譬如MnO2 、氯鉻酸吡錠或NMO/TPAP，於溶劑譬如AcCN或CH2 Cl2 中，在約室溫之溫度下；
或者，結構3之化合物可藉由下列順序，自結構6(Ru 表示氫)之個別化合物開始而製成：
■　矽烷基醚衍生物之去除保護，使用氟化劑，譬如TBAF，於溶劑譬如THF中，在約室溫之溫度下；
■　醇之氧化成其相應之醛，在標準氧化條件下，使用試劑，譬如MnO2 、氯鉻酸吡錠或NMO/TPAP，於溶劑譬如AcCN或CH2 Cl2 中，在約室溫之溫度下；
■添加烷基Grignard試劑，在低於室溫之溫度下(較佳為約-78℃)，於溶劑譬如THF中，或者，添加三烷基鋁試劑，在約0℃之溫度下，於溶劑譬如CH2 Cl2 中，提供其相應之二級醇；及
■醇之氧化作用，在標準氧化條件下，使用試劑，譬如TPAP/NMO或MnO2 ，於溶劑譬如CH2 Cl2 或AcCN中，在約室溫之溫度下，以提供結構3之化合物。
結構4之化合物可經由使Ms-O-CH2 -A-C(ORx )2 -CH3 或Cl-CH2 -A-C(ORx )2 -CH3 與4-硝基-2H-[1,2,3]三唑，於鹼譬如K2 CO3 或Cs2 CO3 存在下，在溶劑譬如丙酮或AcCN中，於約室溫或80℃之溫度下反應而製成(添加或未添加四丁基溴化銨)，若A表示呋喃-2,5-二基，則使用經適當保護之呋喃衍生物，譬如2-(5-氯基甲基-呋喃-2-基)-2-甲基-[1,3]二氧伍圜，或若A表示噻吩-2,5-二基，則使用經適當保護之噻吩衍生物，譬如2-(5-氯基甲基-噻吩-2-基)-2-甲基-[1,3]二氧伍圜，或若A表示噻唑-2,4-二基，則使用經適當保護之噻唑衍生物，譬如甲烷磺酸4-(2-甲基-[1,3]二氧伍圜-2-基)-噻唑-2-基甲酯或4-氯基甲基-2-(2-甲基-[1,3]二氧伍圜-2-基)-噻唑，或若A表示噻吩-2,4-二基，則使用經適當保護之噻吩衍生物，譬如2-(4-氯基甲基-噻吩-2-基)-2-甲基-[1,3]二氧伍圜或2-(5-氯基甲基-噻吩-3-基)-2-甲基-[1,3]二氧伍圜，或若A表示噻唑-2,5-二基，則使用經適當保護之噻唑衍生物，譬如甲烷磺酸5-(2-甲基-[1,3]二氧伍圜-2-基)-噻唑-2-基甲酯或5-氯基甲基-2-(2-甲基-[1,3]二氧伍圜-2-基)-噻唑，或若A表示唑-2,5-二基，則使用經適當保護之唑衍生物，譬如2-氯基甲基-5-(2-甲基-[1,3]二氧伍圜-2-基)-唑或式Ms-O-CH2 -A-C(ORx )2 -CH3 或Cl-CH2 -A-C(ORx )2 -CH3 之另一種適當試劑。或者，反應可於鹼譬如DIPEA存在下，在溶劑譬如DMF、丙酮或兩者之混合物中，於約室溫或50℃之溫度下進行。
結構5之化合物可以類似結構4之方式，經由使Ms-O-CH2 -A-C(O)-O-R或Cl-CH2 -A-C(O)-O-R與4-硝基-2H-[1,2,3]三唑反應而製成，使用例如市購可得之5-氯基甲基-呋喃-2-羧酸甲酯(A表示呋喃-2,5-二基)或4-氯基甲基-噻唑-2-羧酸乙酯(A表示噻唑-2,4-二基)。
結構6之化合物可以類似結構4之方式，經由使Ms-O-CH2 -A-CH(OSiPG )-Ru 或Cl-CH2 -A-CH(OSiPG )-Ru 與市購可得之4-硝基-2H-[1,2,3]三唑反應而製成，若A表示唑-2,5-二基，則使用唑衍生物，譬如2-[1-(第三-丁基-二甲基-矽烷基氧基)-乙基]-5-氯基甲基-唑，或若A表示唑-2,4-二基，則使用經適當保護之唑衍生物，譬如甲烷磺酸2-(第三-丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-唑-4-基甲酯或式Ms-O-CH2 -A-CH(OSiPG )-Ru 或Cl-CH2 -A-CH(OSiPG )-Ru 之另一種適當試劑。
1-(5-氯基甲基-呋喃-2-基)-乙酮可使用下列順序製成：a)市購可得之5-羥甲基-2-呋喃醛使用3,4-二氫-2H-哌喃，於甲苯-4-磺酸吡錠存在下，在溶劑譬如CH2 Cl2 中之保護；b)醛使用例如氯化甲基鎂，於溶劑譬如THF中，在約0℃溫度下之甲基化作用；c)所形成之二級醇使用氧化劑，譬如MnO2 ，於溶劑譬如CH2 Cl2 中，在約45℃溫度下之氧化作用；d)保護基使用酸，譬如Amberlyst 15，於適當溶劑譬如MeOH中，在約35℃溫度下之移除；及e)醇使用例如Ms-Cl，於鹼譬如Et3 N與DMAP存在下，在溶劑譬如CH2 Cl2 中，於範圍從0℃至室溫之溫度下之氯化作用。
2-(5-氯基甲基-呋喃-2-基)-2-甲基-[1,3]二氧伍圜可使用下列順序製成：a)市購可得之1-呋喃-2-基-乙酮於原甲酸三甲酯與觸媒譬如LiBF4 存在下，在溶劑譬如乙二醇中，於約95℃溫度下之保護；b)以有機鋰試劑，譬如正-丁基鋰，於溶劑譬如THF中，在約-78℃溫度下之鋰化作用，與DMF之後續添加；c)以還原劑，譬如NaBH4 ，於溶劑譬如MeOH中，在約0℃溫度下之還原作用；及d)醇使用例如氯化甲烷磺醯，於鹼譬如Et3 N與DMAP存在下，在溶劑譬如CH2 Cl2 中，於約0℃溫度下之氯化作用。
1-(5-氯基甲基-異唑-3-基)-乙酮可使用下列順序製成：a) 5-羥甲基-異唑-3-羧酸乙酯使用例如氯化第三-丁基二甲基矽烷，於鹼譬如咪唑存在下，在溶劑譬如THF中之保護；b)以還原劑，譬如DiBAL，於溶劑譬如THF中，在低於室溫之溫度下之還原作用；c)醇在標準氧化條件下，使用試劑，譬如MnO2 ，於溶劑譬如AcCN中，在約室溫之溫度下之氧化作用；d)添加三甲基鋁，在約0℃之溫度下，於溶劑譬如CH2 Cl2 中；e)醇在標準氧化條件下，使用試劑，譬如MnO2 ，於溶劑譬如AcCN中，在約室溫之溫度下之氧化作用；f)矽烷基醚衍生物使用氟化劑，譬如TBAF，於溶劑譬如THF中，在約室溫之溫度下之去除保護；及g)醇使用例如氯化甲烷磺醯，於鹼譬如Et3 N與DMAP存在下，在溶劑譬如CH2 Cl2 中，於約0℃溫度下之氯化作用。
2-(5-氯基甲基-噻吩-2-基)-2-甲基-[1,3]二氧伍圜可使用下列順序製成：a)市購可得之2-甲基-2-噻吩-2-基-[1,3]二氧伍圜以有機鋰試劑，譬如正-丁基鋰，於N,N,N',N'-四甲基-乙二胺存在下，在溶劑譬如THF中，於約-78℃溫度下之鋰化作用，與DMF之後續添加；b)以還原劑，譬如NaBH4 ，於溶劑譬如MeOH中，在約0℃溫度下之還原作用；及c)醇使用例如氯化甲烷磺醯，於鹼譬如Et3 N與DMAP存在下，在溶劑譬如CH2 Cl2 中，於約0℃溫度下之氯化作用。
甲烷磺酸4-(2-甲基-[1,3]二氧伍圜-2-基)-噻唑-2-基甲酯可藉由下列順序製成：a)市購可得之2,4-二溴-噻唑與有機鋰試劑，譬如正-丁基鋰，於溶劑譬如醚中，在約-78℃溫度下之反應，及以N,N-二甲基-甲醯胺，在-78℃至室溫範圍溫度下之後續甲醯基化作用；b)以還原劑，譬如NaBH4 ，於溶劑譬如MeOH中，在約室溫之溫度下之還原作用；c)醇使用氯化第三-丁基二甲基矽烷，於鹼譬如咪唑存在下，在溶劑譬如二氯甲烷中之保護；d)經保護之醇與有機鋰試劑，譬如正-丁基鋰，於溶劑譬如醚中，在約-78℃溫度下之反應，及以N,N-二甲基乙醯胺，在-78℃至室溫範圍溫度-下之後續乙醯化作用；e)於原甲酸三甲酯與觸媒譬如LiBF4 存在下，在溶劑譬如乙二醇中，於約95℃溫度下之縮酮形成；f)矽烷基保護基在標準條件下，譬如TBAF，於溶劑譬如THF中，在約室溫或0℃溫度下之去除保護；及g)使用試劑，譬如氯化甲烷磺醯，在溶劑譬如CH2 Cl2 中，於鹼譬如Et3 N與DMAP存在下，在約0℃溫度下之甲磺醯化作用。
2-(4-氯基甲基-噻吩-2-基)-2-甲基-[1,3]二氧伍圜可按關於2-(5-氯基甲基-呋喃-2-基)-2-甲基-[1,3]二氧伍圜所述製成，但以市購可得之1-(4-溴基-2-噻吩基)-乙-1-酮開始。
4-氯基甲基-噻唑-2-羧酸乙酯可藉由下列順序製成：a)市購可得之醯胺草酸乙酯與Lawesson氏試劑，於溶劑譬如甲苯中，在約80℃溫度下之反應；與b)以1,3-二氯丙酮，於溶劑譬如甲苯中，在約110℃溫度下之環化作用。
4-氯基甲基-2-(2-甲基-[1,3]二氧伍圜-2-基)-噻唑可藉由關於自結構5化合物合成結構3化合物所述之順序，接著於原甲酸三甲酯與觸媒譬如LiBF4 存在下，在溶劑譬如乙二醇中，於約90℃溫度下之縮酮形成，而製自4-氯-甲基-噻唑-2-羧酸乙酯。
甲烷磺酸5-(2-甲基-[1,3]二氧伍圜-2-基)-噻唑-2-基甲酯可藉由下列順序製成：a)市購可得之2-溴-噻唑-5-羧甲醛與三甲基鋁，於溶劑譬如二氯甲烷中，在約0℃溫度下之反應；b)以氧化劑，譬如MnO2 ，於溶劑譬如乙腈中，在約室溫之溫度下之氧化作用；c)於原甲酸三甲酯與觸媒譬如LiBF4 存在下，在溶劑譬如乙二醇中，於約95℃溫度下之縮酮形成；d)以有機鋰試劑，譬如正-丁基鋰，於溶劑譬如醚中，在約-78℃溫度下之鋰化作用，及以N,N-二甲基甲醯胺之後續甲醯基化作用；e)以還原劑，譬如NaBH4 ，於溶劑譬如MeOH中，在約室溫之溫度下之還原作用；及f)使用試劑，譬如氯化甲烷磺醯，在溶劑譬如CH2 Cl2 中，於鹼譬如Et3 N與DMAP存在下，在約0℃溫度下之甲磺醯化作用。
5-氯基甲基-2-(2-甲基-[1,3]二氧伍圜-2-基)-噻唑可藉由下列順序製成：a)市購可得之2-溴-噻唑-5-羧甲醛以還原劑，譬如NaBH4 ，於溶劑譬如MeOH中，在約室溫之溫度下之還原作用；b)醇使用氯化第三-丁基二甲基矽烷，在溶劑譬如CH2 Cl2 中，於鹼譬如咪唑存在下之保護；c)以有機鋰試劑，譬如正-丁基鋰，於溶劑譬如醚中，在約-78℃溫度下之鋰化作用，及以N,N-二甲基乙醯胺之後續乙醯化作用；d)於原甲酸三甲酯與觸媒譬如LiBF4 存在下，在溶劑譬如乙二醇中，於約95℃溫度下之縮酮形成；e)矽烷基醚衍生物使用氟化劑，譬如TBAF，於溶劑譬如THF中，在約室溫之溫度下之去除保護；及f)使用試劑，譬如氯化甲烷磺醯，在溶劑譬如CH2 Cl2 中，於鹼譬如Et3 N與DMAP存在下，在約0℃溫度下之氯化作用。
2-(5-氯基甲基-噻吩-3-基)-2-甲基-[1,3]二氧伍圜可按關於5-氯基甲基-2-(2-甲基-[1,3]二氧伍圜-2-基)-噻唑所述製成，但以市購可得之4-溴-噻吩-2-羧甲醛開始。
甲烷磺酸4-乙醯基-唑-2-基甲酯可藉由下列順序製成：a)唑形成，使市購可得之3-苯基-丙烯醯胺與3-溴基-2-酮基-丙酸乙酯，於鹼譬如NaHCO3 存在下，在溶劑譬如THF中，於大約60℃之溫度下反應；b)使用例如矽膠所承載之NaIO4 與金屬錯合物，譬如RuCl3 水合物，於溶劑譬如二氯甲烷中，在約室溫之溫度下之氧化性分裂；c)以還原劑，譬如NaBH4 ，於溶劑譬如EtOH中，在約0℃溫度下之還原作用；d)醇使用氯化第三-丁基二甲基矽烷，在溶劑譬如CH2 Cl2 中，於鹼譬如咪唑存在下之保護；e)以還原劑，譬如DiBAL，於溶劑譬如CH2 Cl2 中，在約-78℃溫度下之還原戊醛；f)與三甲基鋁，於溶劑譬如二氯甲烷中，在約0℃溫度下之反應；g)以氧化劑，譬如MnO2 ，於溶劑譬如乙腈中，在約室溫之溫度下之氧化作用；h)矽烷基醚衍生物使用氟化劑，譬如TBAF，於溶劑譬如THF中，在約室溫之溫度下之去除保護；及i)使用試劑，譬如氯化甲烷磺醯，在溶劑譬如CH2 Cl2 中，於鹼譬如Et3 N與DMAP存在下，在約0℃溫度下之甲磺醯化作用。
甲烷磺酸2-(第三-丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-唑-4-基甲酯可藉由下列順序製成：a)唑形成，使市購可得之3-苯基-丙烯醯胺與3-溴基-2-酮基-丙酸乙酯，於鹼譬如NaHCO3 存在下，在溶劑譬如THF中，於大約60℃之溫度下反應；b)使用例如矽膠所承載之NaIO4 與金屬錯合物，譬如RuCl3 水合物，於溶劑譬如CH2 Cl2 中，在約室溫之溫度下之氧化性分裂；c)以還原劑，譬如NaBH4 ，於溶劑譬如EtOH中，在約0℃溫度下之還原作用；d)醇使用氯化第三-丁基二甲基矽烷，在溶劑譬如CH2 Cl2 中，於鹼譬如咪唑存在下之保護；e)以還原劑，譬如DiBAL，於溶劑譬如THF中，在約0℃溫度下之還原成醇；及f)使用試劑，譬如氯化甲烷磺醯，在溶劑譬如CH2 Cl2 中，於鹼譬如Et3 N與DMAP存在下，在約0℃溫度下之甲磺醯化作用。
2-[1-(第三-丁基-二甲基-矽烷基氧基)-乙基]-5-氯基甲基-唑可使用下列順序製成：a)市購可得之唑與有機鎂試劑，譬如異丙基氯化鎂，於溶劑譬如THF中，在約-15℃之溫度下反應，及以N-甲氧基-N-甲基乙醯胺，在-15℃至室溫範圍溫度下之後續乙醯化作用；b)以還原劑，譬如NaBH4 ，於溶劑譬如MeOH中，在約室溫之溫度下之還原作用；c)醇使用氯化第三-丁基二甲基矽烷，於鹼譬如咪唑存在下，在溶劑譬如THF中之保護；d)經保護之醇與有機鋰試劑，譬如第三-丁基鋰，於溶劑譬如THF中，在-78℃至-4O℃範圍溫度下之反應，及以N,N-二甲基-甲醯胺，在-78℃至室溫範圍溫度下之後續甲醯基化作用；e)以還原劑，譬如NaBH4 ，於溶劑譬如MeOH中，在約室溫之溫度下之還原作用；及f)使用試劑，譬如氯化甲烷磺醯，在溶劑譬如CH2 Cl2 中，於鹼譬如Et3 N與DMAP存在下，在約0℃溫度下之氯化作用。
2-氯基甲基-5-(2-甲基-[1,3]二氧伍圜-2-基)-唑可使用下列順序製成：a)市購可得之唑以有機鋰試劑，譬如正-丁基鋰，於溶劑譬如THF中，在約-78℃溫度下之鋰化作用，與DMF之後續添加；b)以還原劑，譬如NaBH4 ，於溶劑譬如MeOH中，在約0℃溫度下之還原作用；c)醇使用氯化第三-丁基二甲基矽烷，於鹼譬如咪唑存在下，在溶劑譬如THF中之保護；d)以有機鋰試劑，譬如第三-丁基鋰，於溶劑譬如THF中，在-78℃至-40℃範圍溫度下之鋰化作用，及以DMF，在-78℃至室溫範圍溫度下之後續甲醯基化作用；e)與三甲基鋁，於溶劑譬如二氯甲烷中，在約0℃溫度下之反應；f)以氧化劑，譬如MnO2 ，於溶劑譬如乙腈中，在約室溫之溫度下之氧化作用；g)矽烷基保護基於原甲酸三甲酯與觸媒譬如LiBF4 存在下，在溶劑譬如乙二醇中，於約95℃溫度下之縮酮形成與去除保護；及h)醇使用例如氯化甲烷磺醯，於鹼譬如Et3 N與DMAP存在下，在溶劑譬如CH2 Cl2 中，於約0℃溫度下之氯化作用。
甲烷磺酸(2-(1,1-二氟乙基)唑-4-基)甲酯可使用實驗部份中所述之順序製成。
結構7之酸類係為市購可得，此項技藝中所習知，或根據下文所述之方法製成。
結構7之化合物，其中R2 表示Me，可按圖式1中所述製成，其方式是使3-酮基-丙酸酯衍生物與亞硝酸鈉之水溶液，於酸譬如冰醋酸存在下反應。肟以醋酸酐，於酸譬如冰醋酸與催化量之金屬氯化物譬如氯化汞或氯化鋅及鋅粉存在下之後續轉變，接著為在脫水條件下之環化作用，譬如二氯化亞硫醯，於氯仿中，接著為酯官能基使用此項技藝中已知方法之皂化作用，譬如以鹼，譬如NaOH，於溶劑或溶劑混合物譬如乙醇/水或THF中處理，獲得所要之酸衍生物。個別3-酮基-丙酸酯衍生物係為市購可得或此項技藝中所習知。
或者，結構7之化合物可按圖式2中所述製成，其方式是使3-酮基-丙酸酯衍生物與疊氮化4-乙醯胺基-苯磺醯之溶液及鹼譬如Et3 N反應。以羧醯胺衍生物與觸媒譬如肆(醋酸基)二銠(II)二水合物之後續處理，接著為使用三苯膦與碘，於鹼譬如Et3 N存在下之環化作用，獲得個別酯衍生物。酯官能基使用此項技藝中已知方法之皂化作用，譬如以鹼，譬如NaOH，於溶劑或溶劑混合物譬如乙醇/水或THF中處理，獲得所要之酸衍生物。個別3-酮基-丙酸酯衍生物係為市購可得或此項技藝中所習知。
或者，結構7之化合物，其中R2 表示氫，可按圖式2b中所述製成，其方式是使式R1 COOH酸衍生物之溶液與異氰基醋酸甲酯，於鹼譬如碳酸鉀倍半水合物或DIPEA與DPPA存在下，在溶劑譬如DMF中反應。酯官能基使用此項技藝中已知方法之皂化作用，譬如以鹼，譬如NaOH，於溶劑或溶劑混合物譬如乙醇/水或THF中處理，獲得個別酸衍生物。個別酸類R1 COOH係為市購可得或此項技藝中所習知。
或者，結構7之化合物可按圖式3中所述製成，其方式是3-苯基絲胺酸衍生物使用試劑，譬如二氯化亞硫醯，於溶劑譬如MeOH中，在約0℃溫度下之酯化作用，接著為與羧酸衍生物R2 -COOH，使用標準條件，譬如HOBt、DCC、N-甲基嗎福啉，於溶劑譬如CH2 Cl2 中，在約0℃之溫度下偶合。醇以氧化試劑，譬如Dess-Martin過碘烷，於溶劑譬如CH2 Cl2 中之氧化作用，接著使用三苯膦與碘，於鹼譬如Et3 N存在下之環化作用，獲得個別唑衍生物。所要之酸衍生物可藉由酯官能基使用此項技藝中已知方法之皂化作用而獲得，譬如以鹼，譬如LiOH水溶液，於溶劑譬如二氧陸圜中處理。
或者，結構7之化合物可按圖式4中所述，使用下列順序製成：a)氯化醯藉由適當式R1 COOH酸以氯化草醯與催化用DMF，於溶劑譬如1,2-二氯乙烷中，在大約室溫之溫度下處理之形成；b)所形成之氯化醯在溶劑譬如THF中，使用異氰基醋酸乙酯，於鹼譬如Et3 N與DMAP存在下，在約75℃溫度下之環化作用；c)所形成之唑使用氯化乙醯，於溶劑譬如EtOH中，在10與85℃間溫度下之開環；d)胺與式R2 C(O)-O-C(O)R2 酐，於鹼譬如醋酸鈉存在下，在溶劑譬如水中之反應。或者，胺可與適當式R2 C(O)Cl氯化醯，於鹼譬如三乙胺存在下反應；e)於添加酸譬如濃硫酸時，在大約室溫之溫度下之環化作用；及f)酯官能基使用此項技藝中已知方法之皂化作用，譬如以鹼，譬如NaOH水溶液，於溶劑譬如THF中處理。
 實驗部份
縮寫 (當於本文中及於上文說明文中使用時)
Ac　乙醯基
AcCl　氯化乙醯
AcCN　乙腈
AcOH　醋酸
AlMe3 　三甲基鋁
aq.　水溶液
atm　大氣壓
Boc　第三-丁氧羰基
bp　沸點
BSA　牛血清白蛋白
Bu　丁基
BuLi　正-丁基鋰
ca.　約
cat.　觸媒
Cbz　苄氧羰基
COAD　慢性阻塞氣道疾病
COLD　慢性阻塞肺病
COPD　慢性阻塞肺病
DAD　二極體陣列偵測器
DC　樹突細胞
DCC　N,N'-二環己基碳化二亞胺
PL-DCC　聚合體所承載之N,N'-二環己基碳化二亞胺
DCE　1,2-二氯乙烷
DIPEA　二異丙基乙胺
DiBAL　二-異丁基氫化鋁
DMAP　4-N,N-二甲胺基吡啶
DMEM　dulbecco氏變性eagle培養基
DMF　二甲基甲醯胺
DMSO　二甲亞碸
DPPA　疊氮化二苯基磷醯
EA　醋酸乙酯
EC50 　一半最高有效濃度
EIA　酶免疫檢測
EDC　N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基-碳化二亞胺鹽酸鹽
ELSD　蒸發性光散射偵測
eq.　當量
ES+　電噴霧正離子化作用
Et　乙基
Ether或Et2 O　乙醚
Et3 N　三乙胺
EtOH　乙醇
FA　甲酸
FAD　家族性常染色體顯性
FC　於矽膠上急驟式管柱層析
FLIPR　螢光成像板讀取器
FPRL1　似甲醯基肽受體-1
FPRL2　似甲醯基肽受體-2
GSH　谷胱甘肽
h　小時
HATU　六氟磷酸2-(7-氮-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基
HBTU　六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基
HBSS　hank氏平衡鹽溶液
hept　庚烷
HIV　人類免疫不全病毒
HLM　人類肝臟微粒體
HOBt　羥基苯并三唑
HOAt　7-氮-1-羥基苯并三唑
HPLC　高性能液相層析法
IU　國際單位
LC-MS　液相層析法-質量光譜法
lem　發射波長
lex　激發波長
LPS　脂多糖
m-CPBA　間-氯過苯甲酸
Me　甲基
MeOH　甲醇
min　分鐘
mM　毫莫耳濃度
μM　微莫耳濃度
mRNA　信使核糖核酸
MPLC　中壓液相層析法
MS　質量光譜法
Ms　甲烷磺醯基
NADPH　菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸鹽
nm　毫微米
nM　毫微莫耳濃度
NMO　N-甲基-嗎福啉-N-氧化物
NMR　核磁共振
OAc　醋酸鹽
org.　有機
p　對位
p-TsOH　對-甲苯磺酸
PG　保護基
PL-Deta　聚苯乙烯所承載之二乙三胺
PL-HCO3　聚苯乙烯所承載之碳酸氫鹽，變型MP(巨孔性)
PTFE　聚四氟乙烯
PyBOP　六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-參-四氫吡咯并-鏻
Rochelle氏鹽　酒石酸鉀鈉
RCP　放射化學純度
rf　滯留因數
rpm　每分鐘之旋轉
rt　室溫
sat.　飽和
SCX　強陽離子交換劑
SDS　十二基硫酸鈉
Si-DCC　得自silicycle之矽膠結合之DCC
sol.　溶液
TBA　四-正-丁基銨
TBAF　氟化四-正-丁基銨
TBME　第三-丁基甲酯
TBDMS　第三-丁基-二甲基-矽烷基
TBDPS　第三-丁基-二苯基-矽烷基
TBTU　四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基
tBu　第三-丁基，第三丁基
TFA　三氟醋酸
THF　四氫呋喃
TIPS　三-異丙基-矽烷基
TLC　薄層層析法
TMS　三甲基-矽烷基
TPAP　過釕酸四丙基銨
tR 　滯留時間
TsOH　對-甲苯磺酸單水合物
UV　紫外光
Vis　可見
I化學
一般 .所有溫度均以攝氏度數(℃)陳述。除非另有指出，否則反應係在室溫下進行。
作為SCX材料，係使用得自Silicycle之SCX。
作為聚合體所承載之DCC，係使用得自Polymer Laboratories之PL-DCC。
分析薄層層析法(TLC)係以0.2毫米板進行：Merck，矽膠60 F254 。預備薄層層析(TLC)係以0.2或0.5毫米板進行：Merck，矽膠60 F254 。偵測係以UV或以KMnO4 (3克)、K2 CO3 (20克)、NaOH 5%(3毫升)及H2 O(300毫升)之溶液進行，且接著加熱。
急驟式管柱層析(FC)與過濾係使用矽膠60 Merck (0.063-0.200毫米)或Macherey-Nagel 矽膠(0.063-0.200毫米)進行；以EA、庚烷、CH2 Cl2 、CHCl3 、MeOH或其混合物溶離。
MPLC係使用得自國際吸著劑技術之SPE急驟式SI II管柱進行，以EA、Et2 O、庚烷、己烷、CH2 Cl2 、CHCl3 、MeOH、NH4 OH或其混合物溶離。
LC-MS-條件01(若未另外指明時)：分析：具有Agilent 1100二元泵與DAD之Thermo Finnigan MSQ Surveyor MS。管柱：得自Agilent技術之Zorbax SB-AQ5微米，4.6x50毫米內徑。溶離劑：A：H2 O+0.04% TFA；B：AcCN；梯度液：5% B→95% B，歷經1分鐘。流量：4.50毫升/分鐘。偵測：UV/Vis及/或ELSD以及MS，tR 係以分鐘表示。
LC-MS-條件02(若未另外指明時)：分析：具有Agilent 1100二元泵與DAD之Thermo Finnigan MSQ Plus MS。管柱：得自Agilent技術之Zorbax SB-AQ 5微米，4.6x50毫米內徑。溶離劑：A：H2 O+0.04% TFA；B：AcCN；梯度液：5% B→95% B，歷經1分鐘。流量：4.50毫升/分鐘。偵測：UV/Vis及/或ELSD以及MS，tR 係以分鐘表示。
LC-MS-條件05c(若未另外指明時)：分析：Dionex GHP 3200二元泵，MS：Thermo MSQ Plus，DAD：Dionex PDA 3000，ELSD：Sedere Sedex 85。管柱：在Dionex TCC-3200隔室中經調溫之得自Agilent技術之Zorbax SB-AQ 1.8微米，4.6x20毫米內徑。溶離劑：A：H2 O+0.04% TFA；B：AcCN。方法：梯度液：5% B→95% B，歷經1分鐘。流量：4.5毫升/分鐘。偵測：UV/Vis及/或ELSD以及MS，tR 係以分鐘表示。
LC-MS-條件06(若未另外指明時)：分析：Dionex HPG-3000二元泵，MS：Thermo MSQ MS，DAD：Dionex PDA 3000，ELSD：PolymerLab ELS 2100。管柱：在Dionex TCC-3000隔室中經調溫之得自Sigma-Aldrich之Ascentis C18 2.7微米，3x30毫米內徑。溶離劑：A：H2 O+0.05% TFA；B：AcCN。方法：梯度液：5% B →95% B，歷經2.40分鐘。流量：3.0毫升/分鐘。偵測：UV/Vis及/或ELSD以及MS，tR 係以分鐘表示。
LC-MS-條件07(若未另外指明時)：分析：Dionex HGP-3200RS二元泵，MS：Thermo MSQ Plus，DAD：Dionex DAD-3000RS，ELSD：Sedere Sedex 85。管柱：在Dionex TCC-3200隔室中經調溫(40℃)之得自Agilent技術之Zorbax SB-AQ 3.5微米，4.6x50毫米內徑。溶離劑：A：H2 O+0.04% TFA；B：AcCN。方法：梯度液：5%B→95% B，歷經1分鐘。流量：4.5毫升/分鐘。偵測：UV/Vis及/或ELSD以及MS，tR 係以分鐘表示。
LC-MS-條件08(若未另外指明時)：分析：Dionex HPG-3000二元泵，MS：Thermo MSQ MS，DAD：Dionex PDA 3000，ELSD：PolymerLab ELS 2100。管柱：在Dionex TCC-3000隔室中經調溫(50℃)之XBridge C18 2.5微米，2.1x20毫米。溶離劑：A：H2 O+0.05% TFA；B：AcCN。方法：梯度液：5% B→95% B，歷經2.00分鐘。流量：1.4毫升/分鐘。偵測：UV/Vis及/或ELSD以及MS，tR 係以分鐘表示。
製備型HPLC：得自Waters之X-Bridge C18 5微米，50x19毫米內徑。溶離劑：A：H2 O+0.5% NH4 OH；B：AcCN；梯度液：10% B→90% B，歷經5分鐘。流量：40.0毫升/分鐘。偵測：UV/Vis及/或ELSD以及MS，tR 係以分鐘表示。
NMR：Bruker Avance 400 (400 MHz)；Varian Mercury 300(300 MHz)；化學位移係以相對於所使用溶劑之ppm表示；多重性：s=單重峰，d=二重峰，t=三重峰，q=四重峰，p=五重峰，hex=六重峰，hept=七重峰，m=多重峰，br=寬廣，偶合常數係以Hz表示。
下述實例係說明本發明，但完全不限制其範圍。
一般程序 一 般程序A：醯胺偶合：
於裝有磁攪拌棒之經火焰乾燥圓底燒瓶中，及在惰性大氣(N2 )下，將酸(1.0當量)在CH2 Cl2 中之0.2M溶液以DMAP(0.25當量)、HOBt(1.2當量)、EDC(2.5或1.0當量)及DIPEA(4.0當量)處理，並將所形成之混合物於室溫下攪拌30分鐘。添加胺基三唑衍生物(1.0當量)在CH2 C12 中之0.2M溶液，且將所形成之反應混合物於室溫下攪拌過夜。添加CH2 Cl2 ，並將有機相以水及鹽水洗滌。使有機相以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下移除溶劑。殘留物藉由FC或HPLC之純化，獲得所要之化合物。
一般程序E：酯水解作用：
將個別羧酸酯(1.0當量)在THF及其相應之烷基醇例如MeOH或EtOH之3:1混合物中之0.5M溶液以1M NaOH水溶液(2.0當量)處理。於攪拌3小時後，形成白色懸浮液，並在減壓下移除有機揮發性物質。將其餘混合物以水(THF與MeOH之3:1混合物量之一半)稀釋，以冰浴冷卻，且藉由添加1M HCl水溶液酸化(pH=3-4)。過濾此懸浮液，並將殘留物以冷水洗滌，在乾燥後，獲得所要之羧酸衍生物。
一般程序F：2-乙醯胺基-3-酮基-丙酸酯衍生物之合成：
於裝有磁攪拌棒之經火焰乾燥圓底燒瓶中，及在惰性大氣(N2 )下，使個別3-酮基-丙酸酯衍生物(1.0當量)在冰醋酸中之2.5M溶液冷卻至10℃，並在此溫度下，添加NaNO2 (1.16當量)在水中之8.2M溶液。於添加完成(15分鐘)後，使溶液溫熱至室溫，並攪拌2小時。然後，將溶液倒入水(冰醋酸體積之5.3倍)中，且在數分鐘後，結晶開始出現。使此懸浮液以冰浴冷卻，並藉過濾收集結晶。將濾餅以冷水洗滌數次，且於減壓下藉由與甲苯共沸蒸餾而移除水，獲得個別2-羥亞胺基-3-酮基-丙酸酯衍生物，使其溶於醋酸酐與冰醋酸之1:1.3混合物中(對於1.0毫莫耳之個別3-酮基-丙酸酯衍生物為0.66毫升)。於此溶液中，添加醋酸鈉(0.06當量)與HgCl2 (0.002當量)。使混合物回流1小時，然後冷卻至室溫，及過濾。將固體以醚沖洗，回收有機濾液，以水洗滌3次，並以1M K2 CO3 水溶液洗滌一次。使有機層以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下移除溶劑。使粗產物藉FC純化，而得所要之2-乙醯胺基-3-酮基-丙酸酯衍生物。
一般程序G：環化作用(1)：
於裝有磁攪拌棒之經火焰乾燥圓底燒瓶中，及在惰性大氣(N2 )下，使個別2-乙醯胺基-3-酮基-丙酸酯衍生物(1.0當量)在氯仿中之1.6M溶液於冰/NaCl浴中冷卻至約0℃。將SOCl2 (1.4當量)添加至經攪拌溶液中，並使溫度保持在約0℃下，歷經30分鐘。然後，將溶液於回流下攪拌一小時。添加另外0.25當量SOCl2 ，且使反應混合物再回流一小時。以1MK2 CO3 水溶液使過量SOCl2 淬滅。將水層以醚萃取兩次。將合併之有機相以水洗滌一次，並以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下移除溶劑，而得所要之唑衍生物，其可藉FC純化。
一般程序H：環化作用(2)：
於裝有磁攪拌棒之經火焰乾燥圓底燒瓶中，及在惰性大氣(N2 )下，將Et3 N(4.1當量)，接著為個別2-(羰基-胺基)-3-酮基-丙酸酯衍生物(1.0當量)在CH2 Cl2 中之0.1M溶液添加至三苯膦(2.0當量)與碘(2.0當量)在CH2 Cl2 中之0.2M溶液內。將反應混合物於室溫下攪拌1.5小時。在減壓下移除溶劑，並使殘留物藉FC純化，而得所要之唑衍生物。
一般程序I：N-插入：
於裝有磁攪拌棒之經火焰乾燥圓底燒瓶中，及在惰性大氣(N2 )下，將重氮基衍生物(1.0當量)在1,2-二氯乙烷中之0.5M溶液添加至羧醯胺衍生物(1.0當量)與醋酸銠(II)(肆(醋酸基)二銠(II)二水合物，0.05當量)在1,2-二氯乙烷(每毫莫耳之羧醯胺衍生物3毫升)中之回流溶液內，歷經1.5小時。然後，將反應混合物於回流下攪拌1.5小時。在減壓下移除溶劑，並使殘留物藉FC純化，而得所要之2-(羰基-胺基)-3-酮基-丙酸酯衍生物。
一般程序J：重氮化作用：
於裝有磁攪拌棒之經火焰乾燥圓底燒瓶中，及在惰性大氣(N2 )下，將3-酮基-丙酸酯衍生物(1.0當量)在AcCN中之0.17M溶液，於0℃下，以疊氮化4-乙醯胺基苯磺醯(1.0當量)，接著以Et3 N(3.0當量)處理。將反應混合物於室溫下攪拌1小時。在減壓下移除溶劑，將殘留物於醚-石油醚中研製，及過濾。在減壓下移除溶劑，並使殘留物藉FC純化，而得所要之重氮基衍生物。
一般程序K：Claisen縮合：
A)於裝有磁攪拌棒之經火焰乾燥圓底燒瓶中，及在惰性大氣(N2 )下，將酸衍生物(1.0當量)在1,2-二氯乙烷中之1.3M溶液，於室溫下，以數滴DMF，接著以氯化草醯(1.3當量)處理。將反應混合物在室溫下攪拌3小時，接著於80℃下20分鐘。在減壓下移除溶劑。
B)於裝有磁攪拌棒之經火焰乾燥圓底燒瓶中，及在惰性大氣(N2 )下，將鉀丙二酸單乙酯(2當量)在乙腈中之0.83M溶液，於10℃下，以氯化鎂(2.5當量)處理，並將此懸浮液於10℃下攪拌30分鐘，及在室溫下3小時。使反應混合物冷卻至0℃，並以在A下所製成之氯化醯溶液，接著以Et3 N(2當量)逐滴處理，歷經15分鐘。將所形成之懸浮液在室溫下攪拌20小時。於減壓下移除溶劑，並使殘留物以甲苯汽提。使殘留物溶於甲苯(每毫莫耳之鉀丙二酸單乙酯1.5毫升)中，並在10℃下，以與甲苯相同量之4M HCl處理。將有機層以4M HCl、水洗滌兩次，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下移除溶劑。使殘留物藉FC純化，而得所要之衍生物。
一般程序M：環化作用(3)：
於裝有磁攪拌棒之經火焰乾燥圓底燒瓶中，及在惰性大氣(N2 )下，將酸(1.0當量)在DMF中之0.5M溶液，於室溫下，以碳酸鉀倍半水合物，或者DIPEA(自1.2當量至1.5當量)，接著以異氰基醋酸甲酯(自1.5當量至3.2當量)在DMF中之2.0M溶液處理，並將混合物於室溫下攪拌5分鐘。使反應混合物冷卻至0℃，且以DPPA(1.1當量)在DMF中之0.67M溶液處理。將所形成之懸浮液於0℃下攪拌2小時，及在室溫下15小時。然後，將其傾倒在EA與甲苯之1:1混合物中，並將有機層以水、10%檸檬酸、水及飽和NaHCO3 水溶液洗滌。使有機層以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下移除溶劑。使殘留物藉FC純化，而得所要之衍生物。
一般程序N：環化作用(4)：
A)於裝有磁攪拌棒之經火焰乾燥圓底燒瓶中，及在惰性大氣(N2 )下，將酸衍生物(1.0當量)在1,2-二氯乙烷中之1.0M溶液，於室溫下，以數滴DMF，接著以氯化草醯(1.3當量)處理。將反應混合物在室溫下攪拌3小時，接著於80℃下20分鐘。在減壓下移除溶劑。
B)於裝有磁攪拌棒之經火焰乾燥圓底燒瓶中，及在惰性大氣(N2 )下，將異氰基醋酸乙酯(1當量)在THF中之0.7M溶液以DMAP(0.1當量)與Et3 N(2.2當量)處理，並將反應混合物加熱至60℃，然後逐滴添加在A下所製成之氯化醯之THF溶液(對於異氰基醋酸乙酯溶液所使用體積之1/5)，接著將混合物於75℃下攪拌1.5小時。添加25% HCl，接著為TBDME。將有機層以飽和NaHCO3 水溶液洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下移除溶劑。使殘留物藉FC純化，而得所要之衍生物。
一般程序O： 唑開環與N-乙醯化作用：
於裝有磁攪拌棒之經火焰乾燥圓底燒瓶中，及在惰性大氣(N2 )下，將唑衍生物(1.0當量)在EtOH中之0.43M溶液，於0℃下，以乙醯基氯(9當量)處理，同時保持溫度低於10℃。然後，將反應混合物在50℃下攪拌過夜。於減壓下移除溶劑，並將殘留物在0℃下，以醋酸鈉(2當量)在水中之1.3M溶液處理。接著，逐滴添加酐(2當量)。於30分鐘後，添加TBDME，並將有機相以水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下移除溶劑。使殘留物藉FC純化，而得所要之衍生物。
一般程序P：環化作用(5)：
於裝有磁攪拌棒之經火焰乾燥圓底燒瓶中，及在惰性大氣(N2 )下，將醯胺在濃硫酸中之0.65M溶液於室溫下攪拌過夜。然後，將反應混合物傾倒至冰上，並以4-甲基-3-戊酮萃取數次。使合併之有機相以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下移除溶劑。可使殘留物藉FC純化，而得所要之衍生物。
一般程序Q：2-乙醯胺基-3-酮基-丙酸酯衍生物之合成：
於裝有磁攪拌棒之經火焰乾燥圓底燒瓶中，及在惰性大氣(N2 )下，使個別3-酮基-丙酸酯衍生物(1.0當量)在冰醋酸中之2.5M溶液冷卻至10℃，並在此溫度下添加NaNO2 (1.16當量)在水中之8.2M溶液。於添加完成(15分鐘)後，使溶液溫熱至室溫，並攪拌2小時。然後，將溶液倒入水(冰醋酸體積之5.3倍)中，且在數分鐘後，結晶開始出現。使此懸浮液以冰浴冷卻，並藉過濾收集結晶。將濾餅以冷水洗滌數次，且於減壓下藉由與甲苯共沸蒸餾而移除水，獲得個別2-羥亞胺基-3-酮基-丙酸酯衍生物，使其溶於醋酸酐(3.0當量)與醋酸(每克個別2-羥亞胺基-3-酮基-丙酸酯衍生物1毫升)中。於此溶液中，添加醋酸鈉(0.06當量)與ZnCl2 (0.002當量)。然後，將混合物以Zn粉末(3.0當量)分次處理，歷經15分鐘。使反應混合物回流0.5小時，然後冷卻至室溫，及過濾。將固體以醚沖洗，回收有機濾液，以水洗滌3次，並以1MK2 CO3 水溶液洗滌一次。使有機層以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下移除溶劑，而得所要之2-乙醯胺基-3-酮基-丙酸酯衍生物。
一般程序Z2：醯胺偶合：
在含有已溶於DMF/DCM l/l(500微升)中之酸(0.15毫莫耳)之小玻瓶中，置入0.5當量之在DMF中之1M HOAT(50微升；0.05毫莫耳)與2當量Si-碳化二亞胺(Si-DCC)1.08毫莫耳/克。然後，添加已溶於DMF/DCM 1/1(200微升)中之胺類(1當量)。將混合物在室溫下攪拌一夜。添加PL-DETA樹脂2當量於各小玻瓶中，並將混合物在室溫下攪拌22小時。將2毫升DCM/DMF1/1添加至反應混合物中，並將其放置在預調理之注射器(1克PL-HCO3 與1毫升DCM)上，將其以2毫升DCM/MeOH(1/1)、3毫升MeOH及2毫升DC M/MeOH(1/1)洗滌。於減壓下移除溶劑。殘留物藉HPLC之純化，獲得所要之化合物。
中間物之合成 4-溴-噻唑-2-羧甲醛：
於裝有磁攪拌棒之經火焰乾燥圓底燒瓶中，及在惰性大氣(N2 )下，將市購可得之2,4-二溴-噻唑(3.50克，14.41毫莫耳)在無水Et2 O(120毫升)中之溶液，於-78℃下，以n-BuLi(5.9毫升，在己烷中之2.5M溶液，14.72毫莫耳)處理。將反應混合物在此溫度下攪拌30分鐘。然後，添加N,N-二甲基甲醯胺(1.35毫升，14.47毫莫耳)，並使混合物溫熱至室溫，歷經1小時期間。藉由添加飽和NH4 Cl水溶液(50毫升)使反應淬滅。分離液層，並將水層以Et2 O(3 x 50毫升)萃取。使合併之有機萃液以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下移除溶劑。殘留物藉FC之純化(10:1->3:1庚烷-EA)，獲得標題化合物，為淡黃色固體。TLC：rf(1:1庚烷-EA)=0.21。LC-MS-條件02：tR =0.81分鐘。
(4-溴-噻唑-2-基)-甲醇：
於裝有磁攪拌棒之經火焰乾燥圓底燒瓶中，及在惰性大氣(N2 )下，使4-溴-噻唑-2-羧甲醛(1.68克，8.75毫莫耳)溶於MeOH(10毫升)中。在0℃下，分次添加NaBH4 (428毫克，10.86毫莫耳)，並將反應混合物於室溫下攪拌1小時。添加水(10毫升)，並將混合物以EA(3 x 20毫升)萃取。使合併之有機萃液以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下移除溶劑。殘留物藉FC之純化(6:1->2:1庚烷-EA)，獲得標題化合物，為淡黃色固體。TLC：rf(1:1庚烷-EA)=0.31。LC-MS-條件02：tR =0.62分鐘[M+H]+ =194.31。
4-溴基-2-(第三-丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-噻唑：
於裝有磁攪拌棒之經火焰乾燥圓底燒瓶中，及在惰性大氣(N2 )下，使(4-溴-噻唑-2-基)-甲醇(1.37克，7.06毫莫耳)溶於無水CH2 Cl2 (21毫升)中。在0℃下，添加氯化第三-丁基二甲基矽烷(1.17克，7.77毫莫耳)，接著為咪唑(985毫克，14.47毫莫耳)。將反應混合物於室溫下攪拌2小時。添加10%K2 CO3 水溶液(10毫升)，分離液層，並將水層以CH2 Cl2 (2 x 20毫升)萃取。使合併之有機萃液以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下移除溶劑，而得標題化合物，為無色油。TLC：rf(1:1庚烷-EA)=0.80。
1-[2-(第三-丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-噻唑-4-基]-乙酮：
於裝有磁攪拌棒之經火焰乾燥圓底燒瓶中，及在惰性大氣(N2 )下，於4-溴基-2-(第三-丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-噻唑(1.94克，6.29毫莫耳)在無水Et2 O(50毫升)中之溶液內，在-78℃下添加n-BuLi(2.76毫升，在己烷中之2.5M溶液，6.92毫莫耳)。然後，將反應混合物於-78℃下攪拌30分鐘，接著逐滴添加N,N-二甲基乙醯胺(1.17毫升，12.58毫莫耳)。使反應混合物溫熱至室溫，歷經1小時期間，並於此溫度下攪拌20分鐘。添加飽和NH4 Cl水溶液(20毫升)，分離液層，並將水層以Et2 O(3 x 30毫升)萃取。使合併之有機萃液以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下移除溶劑。殘留物藉FC之純化(20:1->5:1庚烷-EA)，獲得標題化合物，為黃色固體。TLC：rf(1:1庚烷-EA)=0.51。LC-MS-條件02：tR =1.11分鐘；[M+H]+ =272.39。
2-(第三-丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-4-(2-甲基-[1,3]二氧伍圜-2-基)-噻唑：
於裝有磁攪拌棒之經火焰乾燥圓底燒瓶中，及在惰性大氣(N2 )下，將1-[2-(第三-丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-噻唑-4-基]-乙酮(1.77克，6.52毫莫耳)在乙二醇(7毫升)中之溶液以原甲酸三甲酯(1.46毫升，13.29毫莫耳)，接著以LiBF4 (125毫克，1.30毫莫耳)處理。將反應混合物在95℃下加熱4小時。添加飽和Na2 CO3 水溶液(5毫升)，並將混合物以Et2 O(2x20毫升)萃取。使有機萃液以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下移除溶劑。殘留物藉FC之純化(20:1->3:1烷庚-EA)，獲得標題化合物，為褐色油。TLC：rf(1:1庚烷-EA)=0.56。LC-MS-條件02：tR =1.11分鐘；[M+H]+ =316.36。
[4-(2-甲基-[1,3]二氧伍圜-2-基)-噻唑-2-基]-甲醇：
於裝有磁攪拌棒之經火焰乾燥圓底燒瓶中，及在惰性大氣(N2 )下，將2-(第三-丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-4-(2-甲基-[1,3]二氧伍圜-2-基)-噻唑(1.30克，4.12毫莫耳)在無水THF(10毫升)中之溶液，於0℃下，以TBAF(6.2毫升，在THF中之1M溶液，6.20毫莫耳)處理。將反應混合物於0℃下攪拌5分鐘，及在室溫下1小時30分鐘。然後，將混合物以EA(10毫升)稀釋，以鹽水(3 x 10毫升)洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。殘留物藉FC之純化(5:1->1:3庚烷-EA)，獲得標題化合物，為黃色油。TLC：rf(1:2庚烷-EA)=0.20。LC-MS-條件02：tR =0.59分鐘；[M+H]+ =202.48。
2-[4-(2-甲基-[1,3]二氧伍圜-2-基)-噻唑-2-基甲基]-4-硝基-2H-[1,2,3]三唑：
於裝有磁攪拌棒之經火焰乾燥圓底燒瓶中，及在惰性大氣(N2 )下，將[4-(2-甲基-[1,3]二氧伍圜-2-基)-噻唑-2-基]-甲醇(18.460克，91.73毫莫耳)在無水CH2 Cl2 (300毫升)中之溶液，於0℃下，以Et3 N(16.59毫升，118.62毫莫耳)，接著以DMAP(1.132克，9.17毫莫耳)與Ms-Cl(9.17毫升，115.83毫莫耳)處理。於0℃下攪拌1小時後，以水(80毫升)使反應淬滅。分離液層，並將水層以CH2 Cl2 (3x)萃取。使有機層以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下移除溶劑，而得粗甲烷磺酸4-(2-甲基-[1,3]二氧伍圜-2-基)-噻唑-2-基甲酯，為褐色油。將DMF(20毫升)中之部份此粗製物質(2.756克，9.87毫莫耳)添加至經DIPEA(3.18毫升，18.59毫莫耳)預處理30分鐘之4-硝基-2H-[1,2,3]三唑(10.60克，在丙酮中之10%溶液，9.29毫莫耳)在DMF(20毫升)中之溶液內，並將反應混合物於50℃下攪拌過夜。添加水(25毫升)，接著為EA(50毫升)。將水層以EA(50毫升)萃取，並使合併之有機萃液以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下移除溶劑。殘留物藉FC之純化(1:2庚烷-EA)，獲得標題化合物，為黃色固體：TLC：rf(1:2庚烷-EA)=0.52。LC-MS-條件02：tR =0.88分鐘,[M+H]+ =297.84。
1-[2-(4-硝基-[1,2,3]三唑-2-基甲基)-噻唑-4-基]-乙酮：
於裝有磁攪拌棒之經火焰乾燥圓底燒瓶中，及在惰性大氣(N2 )下，將2-[4-(2-甲基-[1,3]二氧伍圜-2-基)-噻唑-2-基甲基]-4-硝基-2H-[1,2,3]三唑(2.360克，7.94毫莫耳)在THF(40.0毫升)中之溶液以1N HCl(21.4毫升，21.4毫莫耳)處理，並將反應混合物於室溫下攪拌過夜。以1N NaOH使反應混合物中和。將水層以EA(20毫升)萃取兩次，並使合併之有機萃液以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下移除溶劑。殘留物藉FC之純化(6:4庚烷-EA)，獲得標題化合物，為黃色固體：TLC：rf(6:4庚烷-EA)=0.29。LC-MS-條件02：tR =0.81分鐘,[M+H]+ =254.35。
2-[4-(1,1-二氟-乙基)-噻唑-2-基甲基]-4-硝基-2H-[1,2,3]三唑：
於裝有磁攪拌棒之經火焰乾燥圓底燒瓶中，及在惰性大氣(N2 )下，將1-[2-(4-硝基-[1,2,3]三唑-2-基甲基)-噻唑-4-基]-乙酮(1.000克，3.95毫莫耳)以Deoxo-Fluor(17.47克，在甲苯中之50%溶液，39.49毫莫耳)，接著以EtOH(0.2毫升)處理。將反應混合物於60℃下攪拌過夜。將反應混合物傾倒在飽和Na2 CO3 水溶液(60毫升)上。將水層以EA(60毫升)萃取兩次，並將合併之有機萃液以飽和Na2 CO3 水溶液(60毫升)、水(60毫升)洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下移除溶劑。殘留物藉FC之純化(7:3庚烷-EA)，獲得標題化合物，為橘色固體：TLC：rf(7:3庚烷-EA)=0.32。LC-MS-條件02：tR =0.96分鐘。
2-[4-(1,1-二氟-乙基)-噻唑-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基胺：
於裝有磁攪拌棒之經火焰乾燥圓底燒瓶中，及在惰性大氣(N2 )下，將2-[4-(1,1-二氟-乙基)-噻唑-2-基甲基]-4-硝基-2H-[1,2,3]三唑(491毫克，1.78毫莫耳)、鐵粉(302毫克，5.35毫莫耳)及NH4 Cl(482毫克，8.92毫莫耳)在EtOH(8.0毫升)與水(4.0毫升)之混合物中之混合物於85℃下攪拌20分鐘。趁熱過濾反應混合物，及在減壓下濃縮。添加CH2 Cl2 (20毫升)，接著為水(20毫升)。將水層以CH2 Cl2 (2 x 10毫升)萃取，並使合併之有機萃液以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下移除溶劑，而得標題化合物，為黃色油。LC-MS-條件02：tR =0.76分鐘；[M+H]+ =246.16。
(E)-2-苯乙烯基- 唑-4-羧酸乙酯：
於裝有磁攪拌棒之經火焰乾燥圓底燒瓶中，及在惰性大氣(N2 )下，將3-苯基-丙烯醯胺(10.31克，67.95毫莫耳)與NaHCO3 (28.47克，339.73毫莫耳)在THF(260毫升)中之懸浮液以3-溴基-2-酮基-丙酸乙酯(13.04毫升，88.33毫莫耳)處理，並將反應混合物於回流下加熱15小時。再一次添加3-溴基-2-酮基-丙酸乙酯(13.04毫升，88.33毫莫耳)，並將反應混合物於回流下攪拌15小時。然後，將反應混合物於矽藻土上過濾，並在減壓下蒸發溶劑。使殘留物溶於THF(30毫升)中，並在0℃下以三氟醋酸酐(30.0毫升，215.83毫莫耳)逐滴處理。接著，將反應混合物於室溫下攪拌過夜。添加飽和Na2 CO3 水溶液，並將混合物以EA(3 x 150毫升)萃取，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下移除溶劑。殘留物藉FC之純化(1:9 EA-庚烷)，獲得標題化合物，為黃色固體。TLC：rf(1:9 EA-庚烷)=0.1。LC-MS-條件02：tR =1.01分鐘；[M+H]+ =244.48。
2-甲醯基 唑-4-羧酸乙酯：
於裝有磁攪拌棒之經火焰乾燥圓底燒瓶中，及在惰性大氣(N2 )下，將NaIO4 (3.21克，15.00毫莫耳)在水(26.0)毫升中之溶液慢慢添加至矽膠(15.0克)在丙酮(60.0毫升)中之經激烈攪拌懸浮液內。然後，使混合物於減壓下濃縮，並將塊狀固體在CH2 Cl2 中配成漿液，及在減壓下蒸發溶劑。添加CH2 Cl2 (40.0毫升)，並將反應混合物於室溫下以(E)-2-苯乙烯基-唑-4-羧酸乙酯(1.22克，5.00毫莫耳)與RuCl3 水合物(82毫克，0.15毫莫耳)處理。將反應混合物在室溫下，於黑暗中攪拌30分鐘，過濾，及在減壓下濃縮。殘留物藉FC之純化(1:9至1:2 EA-庚烷)，獲得標題化合物，為黃色固體。TLC：rf(3:2 EA-庚烷)=0.21。LC-MS-條件02：tR =0.51分鐘；[M+H2 O+H]+ =188.50。
2-羥甲基 - 唑-4-羧酸乙酯：
於裝有磁攪拌棒之經火焰乾燥圓底燒瓶中，及在惰性大氣(N2 )下，使2-甲醯基唑-4-羧酸乙酯(272毫克，1.61毫莫耳)溶於EtOH(5.0毫升)中。在0℃下，分次添加NaBH4 (112毫克，2.84毫莫耳)，並將反應混合物於0℃下攪拌1小時。添加飽和NH4 Cl水溶液，並將混合物以EA(5 x 10毫升)萃取。使合併之有機萃液以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下移除溶劑，而得標題化合物，為黃色油。TLC：rf(EA)=0.50。LC-MS-條件02：tR =0.58分鐘；[M+H]+ =172.03。
2-(第三-丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基) - 唑-4-羧酸乙酯：
於裝有磁攪拌棒之經火焰乾燥圓底燒瓶中，及在惰性大氣(N2 )下，使2-羥甲基-唑-4-羧酸乙酯(275毫克，1.61毫莫耳)溶於無水CH2 Cl2 (5.0毫升)中。在室溫下，添加氯化第三-丁基二甲基矽烷(510毫克，3.22毫莫耳)，接著為咪唑(221毫克，3.22毫莫耳)。將反應混合物於室溫下攪拌30分鐘。添加水，分離液層，並使有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下移除溶劑。殘留物藉FC之純化(1:20至1:9EA-庚烷)，獲得標題化合物，為無色油。TLC：rf(9:1庚烷-EA)=0.15。LC-MS-條件02：tR =1.10分鐘；[M+H]+ =286.38。
2-(第三-丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)- 唑-4-羧甲醛：
於裝有磁攪拌棒之經火焰乾燥圓底燒瓶中，及在惰性大氣(N2)下，將2-(第三-丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-唑-4-羧酸乙酯(283毫克，0.99毫莫耳)在CH2 Cl2 (5.0毫升)中之溶液，於-78℃下，以DiBAL(1.85毫升，在甲苯中之1M溶液，1.85毫莫耳)處理，並將反應混合物在-78℃下攪拌1小時。添加MeOH(70微升)與H2 O(100微升)，並使反應混合物溫熱至室溫。過濾反應混合物，及在減壓下移除溶劑，而得標題化合物，為無色油。TLC：rf(1:1庚烷-EA)=0.61。LC-MS-條件02：tR =1.03分鐘；[M+H2 O+H]+ =260.50。
1-[2-(第三-丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)- 唑-4-基]-乙醇：
於裝有磁攪拌棒之經火焰乾燥圓底燒瓶中，及在惰性大氣(N2 )下，將2-(第三-丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-唑-4-羧甲醛(223毫克，0.92毫莫耳)在CH2 Cl2 (8.0毫升)中之溶液，於0℃下，以三甲基鋁(2.50毫升，在甲苯中之2M溶液，5.00毫莫耳)處理。然後，將反應混合物在0℃下攪拌45分鐘。接著，添加飽和NH4 Cl水溶液，並將水層以CH2 Cl2 萃取兩次，及以EA兩次。使合併之有機萃液以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下移除溶劑，而得標題化合物，為無色油。TLC：rf(1:1庚烷-EA)=0.32。LC-MS-條件02：tR =0.97分鐘,[M+H]+ =258.30。
1-[2-(第三-丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)- 唑-4-基]-乙酮：
於裝有磁攪拌棒之經火焰乾燥圓底燒瓶中，及在惰性大氣(N2 )下，將1-[2-(第三-丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-唑-4-基]-乙醇(193毫克，0.75毫莫耳)在AcCN(5.0毫升)中之溶液，於室溫下，以MnO2 (362毫克，3.75毫莫耳)處理。將反應混合物在室溫下攪拌16小時，然後經過矽藻土過濾。於減壓下移除溶劑，而得標題化合物，為白色固體。TLC：rf(1:1庚烷-EA)=0.69。LC-MS-條件02：tR =1.04分鐘,[M+H]+ =255.84。
1-(2-羥甲基- 唑-4-基)-乙酮：
於裝有磁攪拌棒之經火焰乾燥圓底燒瓶中，及在惰性大氣(N2 )下，將1-[2-(第三-丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-唑-4-基]-乙酮(192毫克，0.75毫莫耳)在無水THF(5.0毫升)中之溶液，於室溫下，以TBAF(1.1毫升，在THF中之1M溶液，1.10毫莫耳)處理。將反應混合物於室溫下攪拌1.5小時。然後，將混合物以EA(10毫升)稀釋，以鹽水(3 x 10毫升)洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。殘留物藉FC之純化(1:1至2:1EA-庚烷)，獲得標題化合物，為淡黃色固體。TLC：rf(EA)=0.37。LC-MS-條件02：tR =0.34分鐘,[M+H]+ =142.46。
甲烷磺酸4-乙醯基- 唑-2-基甲酯：
於裝有磁攪拌棒之經火焰乾燥圓底燒瓶中，及在惰性大氣(N2 )下，將1-(2-羥甲基-唑-4-基)-乙酮(75毫克，0.53毫莫耳)在無水CH2 Cl2 (5.0毫升)中之溶液，於0℃下，以Et3 N(0.10毫升，0.71毫莫耳)，接著以DMAP(6毫克，0.05毫莫耳)與Ms-Cl(0.05毫升，0.66毫莫耳)處理。在0℃下攪拌30分鐘後，以水(10毫升)使反應混合物淬滅，以CH2 Cl2 (10毫升)萃取，並使合併之有機萃液以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下移除溶劑，而得標題化合物，為黃色油。TLC：rf(EA)=0.63。LC-MS-條件02：tR =0.64分鐘；[M+H]+ =220.22。
1-[2-(4-硝基-[1,2,3]三唑-2-基甲基)- 唑-4-基]-乙酮：
於裝有磁攪拌棒之經火焰乾燥圓底燒瓶中，及在惰性大氣(N2 )下，將甲烷磺酸4-乙醯基-唑-2-基甲酯(116毫克，0.53毫莫耳)在DMF(3.0毫升)中之溶液添加至經DIPEA(0.20毫升，1.17毫莫耳)預處理30分鐘之4-硝基-2H-[1,2,3]三唑(62毫克，0.53毫莫耳)在DMF(2.0毫升)中之溶液內，並將反應混合物於50℃下攪拌20小時。添加水(10毫升)，接著為EA(10毫升)。將水層以EA(10毫升)萃取，並使合併之有機萃液以NaSO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下移除溶劑。殘留物藉FC之純化(3:1至1:1庚烷-EA)，獲得標題化合物，為黃色固體。TLC：rf(1:2庚烷-EA)=0.49。LC-MS-條件01：tR =0.76分鐘。
2-[4-(1,1-二氟-乙基)- 唑-2-基甲基]-4-硝基-2H-[1,2,3]三唑：
於裝有磁攪拌棒之經火焰乾燥圓底燒瓶中，及在惰性大氣(N2 )下，將1-[2-(4-硝基-[1,2,3]三唑-2-基甲基)-唑-4-基]-乙酮(170毫克，0.72毫莫耳)以Deoxo-Fluor(3.17克，在甲苯中之50%溶液，7.17毫莫耳)，接著以EtOH(0.2毫升)處理。將反應混合物攪拌16小時。將反應混合物傾倒在飽和Na2 CO3 水溶液(5毫升)上。將水層以二氯甲烷(6毫升)萃取兩次，並將合併之有機萃液以飽和Na2 CO3 水溶液(6毫升)、水(6毫升)洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下移除溶劑。殘留物藉FC之純化(1000:12.2:1至1000:100:8 CH2 Cl2 -MeOH-NH4 OH)，獲得標題化合物，為黃色油：TLC：rf(1:2庚烷-EA)=0.58。LC-MS-條件05c：tR =0.45分鐘。
2-[4-(1,1-二氟-乙基)- 唑-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基胺：
於裝有磁攪拌棒之經火焰乾燥圓底燒瓶中，及在惰性大氣(N2 )下，將2-[4-(1,1-二氟-乙基)-唑-2-基甲基]-4-硝基-2H-[1,2,3]三唑(130毫克，0.50毫莫耳)、鐵粉(85毫克，1.41毫莫耳)及NH4 Cl(136毫克，2.51毫莫耳)在EtOH(2.0毫升)與水(1.0毫升)之混合物中之混合物於70℃下攪拌60分鐘。趁熱過濾反應混合物，及在減壓下濃縮。添加CH2 Cl2 (10毫升)，接著為水(10毫升)。將水層以CH2 Cl2 (2 x 10毫升)萃取，並使合併之有機萃液以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下移除溶劑，而得標題化合物，為黃色油。LC-MS-條件05c：tR =0.47分鐘。
1-(5-羥甲基-呋喃-2-基)-乙酮：
於經火焰乾燥之圓底燒瓶中，在惰性大氣(N2 )下，於5-羥甲基-2-呋喃醛(100克，0.79莫耳)與甲苯-4-磺酸吡錠(10克，0.04莫耳)在CH2 Cl2 (1升)中之混合物內，添加3,4-二氫-2H-哌喃(150毫升，1.62莫耳)，同時保持內部溫度低於28℃(水浴)。將反應混合物於室溫下攪拌5小時。添加水(1升)，分離液層，並將有機層以水(500毫升)洗滌，且蒸發至乾涸，而得粗製5-(四氫-哌喃-2-基氧基甲基)-呋喃-2-羧甲醛，為黃色油(171克，定量)。
使粗製5-(四氫-哌喃-2-基氧基甲基)-呋喃-2-羧甲醛(171克)溶於THF(1升)中，並冷卻至1℃。然後，添加氯化甲基鎂(3M，在THF中，325毫升，0.97莫耳)，同時保持內部溫度低於5℃。於添加後，將反應混合物在室溫下攪拌1小時。添加水(1升)、TBME(1升)及40%檸檬酸水溶液(200毫升)，分離液層，並將有機層以水(500毫升)洗滌，且蒸發至乾涸，獲得174克粗製1-[5-(四氫-哌喃-2-基氧基甲基)-呋喃-2-基]-乙醇(95%產率)。使部份粗製物質(96克，0.43莫耳)溶於CH2 Cl2 (1升)中，並在室溫下以MnO2 (371克，4.26莫耳)處理。將反應混合物加熱至45℃，並於此溫度下攪拌24小時。接著，將混合物於矽藻土上過濾，並將濾餅以CH2 Cl2 洗滌。蒸發濾液至乾涸，而得粗製1-[5-(四氫-哌喃-2-基氧基甲基)-呋喃-2-基]-乙酮(89克，93%)，為黃色油。
使粗製1-[5-(四氫-哌喃-2-基氧基甲基)-呋喃-2-基]-乙酮(89克，0.40莫耳)溶於MeOH(500毫升)中，並在室溫下以Amberlyst 15(15克)處理。將反應混合物在35℃下攪拌1小時，冷卻至室溫，並於矽藻土上過濾。添加Et3 N(1毫升)，並使混合物蒸發至乾涸。使殘留物以甲基環己烷汽提，並獲得1-(5-羥甲基-呋喃-2-基)-乙酮(55克，99%)，為黃色油，其係於靜置時固化。
1-[5-(4-硝基-[1,2,3]三唑-2-基甲基)-呋喃-2-基]-乙酮：
於裝有磁攪拌棒之經火焰乾燥圓底燒瓶中，及在惰性大氣(N2 )下，將1-(5-羥甲基-呋喃-2-基)-乙酮(2.00克，14.27毫莫耳)在無水CH2 Cl2 (29毫升)中之溶液，於0℃下，以Et3 N(2.58毫升，18.55毫莫耳)，接著以DMAP(178毫克，1.43毫莫耳)與Ms-Cl(1.33毫升，17.13毫莫耳)處理。在室溫下攪拌3小時後，以水使反應淬滅。分離液層，並將水層以CH2 Cl2 (3x)萃取。使有機層以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下移除溶劑，而得3.93克(定量)粗製1-(5-氯基甲基-呋喃-2-基)-乙酮，為褐色油。將DMF(10.3毫升)中之部份此粗製物質(1.718克，10.83毫莫耳)添加至經DIPEA(3.09毫升，18.06毫莫耳)預處理30分鐘之4-硝基-2H-[1,2,3]三唑(10.30克，在丙酮中之10%溶液，9.03毫莫耳)在DMF(10.3毫升)中之溶液內，並將反應混合物於50℃下攪拌過夜。添加水(32毫升)，接著為EA(65毫升)。將水層以EA(65毫升)萃取，並使合併之有機萃液以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下移除溶劑。殘留物藉FC之純化(2:1庚烷-EA)，獲得標題化合物，為黃色固體：TLC：rf(2:1庚烷-EA)=0.20。LC-MS-條件02：tR =0.85分鐘,[M+H]+ =237.46。
2-[5-(1,1-二氟-乙基) -呋喃-2-基甲基]-4-硝基-2H-[1,2,3]三唑：
於裝有磁攪拌棒之經火焰乾燥圓底燒瓶中，及在惰性大氣(N2 )下，將1-[5-(4-硝基-[1,2,3]三唑-2-基甲基)-呋喃-2-基]-乙酮(1.000克，4.23毫莫耳)以Deoxo-Fluor(18.73克，在甲苯中之50%溶液，42.34毫莫耳)，接著以EtOH(0.2毫升)處理。將反應混合物攪拌2天。將反應混合物傾倒在飽和Na2 CO3 水溶液(50毫升)上。將水層以二氯甲烷(60毫升)萃取兩次，並將合併之有機萃液以飽和Na2 CO3 水溶液(60毫升)、水(60毫升)洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下移除溶劑。殘留物藉FC之純化(7:3庚烷-EA)，獲得標題化合物，為橘色固體：TLC：rf(7:3庚烷-EA)=0.42. LC-MS-條件02：tR =1.00分鐘。
2-[5-(1,1-二氟-乙基)-呋喃-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基胺：
於裝有磁攪拌棒之經火焰乾燥圓底燒瓶中，及在惰性大氣(N2 )下，將2-[5-(1,1-二氟-乙基)-呋喃-2-基甲基]-4-硝基-2H-[1,2,3]三唑(471毫克，1.82毫莫耳)、鐵粉(309毫克，5.47毫莫耳)及NH4 Cl(493毫克，9.12毫莫耳)在EtOH(7.0毫升)與水(3.5毫升)之混合物中之混合物於85℃下攪拌20分鐘。趁熱過濾反應混合物，及在減壓下濃縮。添加CH2 Cl2 (10毫升)，接著為水(10毫升)。將水層以CH2 Cl2 (2 x 10毫升)萃取，並使合併之有機萃液以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下移除溶劑，而得標題化合物，為黃色油。LC-MS-條件02：tR =0.82分鐘；[M+H+AcCN]+ =270.24。
(E)-2-甲基-3-苯基丙烯醯胺：
於裝有磁攪拌棒之經火焰乾燥圓底燒瓶中，及在惰性大氣(N2 )下，將(E)-2-甲基-3-苯基丙烯酸(19.0克，116毫莫耳)與Et3 N(17.1毫升，122毫莫耳)在THF(500毫升)中之溶液，於0℃下，以氯甲酸乙酯(11.4毫升，117毫莫耳)處理，並將反應混合物在0℃下攪拌15分鐘。然後，添加NH4 OH(250毫升25%水溶液)在THF(150毫升)中之溶液，並將反應混合物於室溫下攪拌90分鐘。將水層以CH2 Cl2 萃取兩次，並將合併之有機萃液以水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下移除溶劑，而得標題化合物，為白色固體。TLC：rf(1000:50:4CH2 Cl2 -MeOH-NH4 OH)=0.25。
(E)-2-(1-苯基丙-1-烯-2-基 ) 唑-4-羧酸乙酯 ：
於裝有磁攪拌棒之經火焰乾燥圓底燒瓶中，及在惰性大氣(N2 )下，將(E)-2-甲基-3-苯基丙烯醯胺(29.4克，182毫莫耳)與NaHCO3 (68.72克，820毫莫耳)在THF(500毫升)中之懸浮液以3-溴基-2-酮基-丙酸乙酯(45.74毫升，309毫莫耳)處理，並將反應混合物於回流下加熱20小時。再一次添加3-溴基-2-酮基-丙酸乙酯(10.0毫升，68毫莫耳)，並將反應混合物於回流下攪拌10小時。然後，將反應混合物於矽藻土上過濾，並在減壓下蒸發溶劑。使殘留物溶於THF(500毫升)中，並在0℃下，以三氟醋酸酐(78.0毫升，555毫莫耳)逐滴處理。接著，將反應混合物於室溫下攪拌過夜。添加飽和Na2 CO3 水溶液(250毫升)，並將混合物以EA(4 x 250毫升)萃取，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下移除溶劑。殘留物藉FC之純化(0:1→1:9 EA-庚烷)，獲得標題化合物，為褐色油。TLC：rf(1:9EA-庚烷)=0.13。
2-乙醯基 唑-4-羧酸乙酯：
於裝有磁攪拌棒之經火焰乾燥圓底燒瓶中，及在惰性大氣(N2 )下，將NaIO4 (23克，108毫莫耳)在水(150)毫升中之溶液慢慢添加至矽膠(110克)在丙酮(500毫升)中之經激烈攪拌懸浮液內。然後，使混合物於減壓下濃縮，並將塊狀固體在CH2 Cl2 中配成漿液，及在減壓下蒸發溶劑。添加CH2 Cl2 (500毫升)，並將反應混合物於室溫下以(E)-2-(1-苯基丙-1-烯-2-基)唑-4-羧酸乙酯(8.3克，32.5毫莫耳)與RuCl3 水合物(550毫克，1.0毫莫耳)處理。將反應混合物在室溫下於黑暗中攪拌60分鐘，過濾，及在減壓下濃縮。殘留物藉FC之純化(1:0→1:5石油醚：Et2 O)，獲得標題化合物，為黃色固體。TLC：rf(1:1 EA-庚烷)=0.52。
2-(1,1-二氟乙基) 唑-4-羧酸乙酯：
於裝有磁攪拌棒之經火焰乾燥圓底燒瓶中，及在惰性大氣(N2 )下，將2-乙醯基唑-4-羧酸乙酯(1.15克，6.28毫莫耳)以雙(2-甲氧基乙基)胺基三氟化硫(7.31克，31.39毫莫耳)，接著以EtOH(0.2毫升)處理。將反應混合物於60℃下攪拌過夜。將反應混合物傾倒在飽和Na2 CO3 水溶液(25毫升)上。將水層以EA萃取兩次，並將合併之有機萃液以飽和Na2 CO3 水溶液(25毫升)、水(25毫升)洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下移除溶劑。殘留物藉FC之純化(5:1→1:1庚烷-EA)，獲得標題化合物，為黃色固體：TLC：rf(1:2庚烷-EA)=0.8。LC-MS-條件01：tR =0.85分鐘；[M+H]+ =205.98。
(2-(1,1-二氟乙基) 唑-4-基)甲醇：
於裝有磁攪拌棒之經火焰乾燥圓底燒瓶中，及在惰性大氣(N2 )下，將2-(1,1-二氟乙基)唑-4-羧酸乙酯(1.23克，6.00毫莫耳)在THF(15.0毫升)中之溶液，於0℃下，逐滴添加至氫化鋰鋁(6.7毫升，在THF中之1M溶液，6.70毫莫耳)在THF(5.0毫升)中之溶液內，並將反應混合物於0℃下攪拌1小時。添加水(2.0毫升)，接著為1M NaOH(2.0毫升)與水(2.0毫升)，並使反應混合物溫熱至室溫。於減壓下移除溶劑，而得標題化合物，為無色油。TLC：rf(EA)=0.18。LC-MS-條件01：tR =0.57分鐘；[M+H]+ =164.04。
2-(1,1-二氟乙基)-4-((4-硝基-2H-1,2,3-三唑-2-基)甲基) 唑 ：
於裝有磁攪拌棒之經火焰乾燥圓底燒瓶中，及在惰性大氣(N2 )下，將(2-(1,1-二氟乙基)唑-4-基)甲醇(505毫克，3.10毫莫耳)在無水CH2 Cl2 (15毫升)中之溶液，於0℃下，以Et3 N(0.56毫升，4.03毫莫耳)，接著以DMAP(38毫克，0.31毫莫耳)與Ms-Cl(0.31毫升，3.91毫莫耳)處理。在0℃下攪拌1.5小時後，以水使反應淬滅。分離液層，並將水層以CH2 Cl2 (3x)萃取。使有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下移除溶劑，而得695毫克粗製甲烷磺酸(2-(1,1-二氟乙基)唑-4-基)甲酯，為黃色固體。將此粗製物質在DMF(8毫升)中之溶液添加至經DIPEA(0.9毫升，5.39毫莫耳)預處理30分鐘之4-硝基-2H-[1,2,3]三唑(3.08克，在丙酮中之10%溶液，2.70毫莫耳)在DMF(10毫升)中之溶液內，並將反應混合物於50℃下攪拌過夜。添加水(30毫升)，接著為EA(50毫升)。將水層以EA(50毫升)萃取，並使合併之有機萃液以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下移除溶劑。殘留物藉FC之純化(5:1→2:1庚烷-EA)，獲得標題化合物，為黃色固體：TLC：rf(1:2庚烷-EA)=0.4。LC-MS-條件01：tR =0.89分鐘,[M]+ =259.11。
2-((2-(1,1-二氟乙基) 唑-4-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-胺：
於裝有磁攪拌棒之經火焰乾燥圓底燒瓶中，及在惰性大氣(N2 )下，將2-(1,1-二氟乙基)-4-((4-硝基-2H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)唑(130毫克，0.50毫莫耳)、鐵粉(85毫克，1.51毫莫耳)及NH4 Cl(136毫克，2.51毫莫耳)在EtOH(2.0毫升)與水(1.0毫升)之混合物中之混合物於70℃下攪拌60分鐘。趁熱過濾反應混合物，及在減壓下濃縮。添加CH2 Cl2 (10毫升)，接著為1N NaOH(10毫升)。將水層以CH2 Cl2 (2 x 10毫升)萃取，並使合併之有機萃液以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下移除溶劑，而得標題化合物，為黃色油。LC-MS-條件01：tR =0.66分鐘；[M+H]+ =230.03。
1-(2-((4-硝基-2H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)噻唑-4-基)乙酮：
於裝有磁攪拌棒之經火焰乾燥圓底燒瓶中，及在惰性大氣(N2 )下，將4-(2-甲基-1,3-二氧伍圜-2-基)-2-((4-硝基-2H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)噻唑(WO2009077990A1)(5610毫克，18.87毫莫耳)在THF(190毫升)中之溶液以1N HCl(51.0毫升)處理，並將反應混合物於室溫下攪拌過夜。添加1N NaOH，以達到中性pH，並將產物以EA(2 x 100毫升)萃取。數合併之有機萃液以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下移除溶劑。殘留物藉FC之純化(6:4庚烷-EA)，獲得標題化合物，為黃色固體：TLC：rf(6:4庚烷-EA)=0.29。LC-MS-條件02：tR =0.82分鐘。
1-(2-((4-胺基-2H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)噻唑-4-基)乙酮：
於裝有磁攪拌棒之經火焰乾燥圓底燒瓶中，及在惰性大氣(N2 )下，將1-(2-((4-硝基-2H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)噻唑-4-基)乙酮(343毫克，1.35毫莫耳)、鐵粉(229毫克，4.06毫莫耳)及NH4 Cl(366毫克，6.77毫莫耳)在EtOH(6.0毫升)與水(3.0毫升)之混合物中之混合物於85℃下攪拌20分鐘。趁熱過濾反應混合物，及在減壓下濃縮。添加CH2 Cl2 (20毫升)，接著為水(20毫升)。將水層以CH2 Cl2 (2 x 20毫升)萃取，並使合併之有機萃液以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下移除溶劑，而得標題化合物，為黃色油。LC-MS-條件02：tR =0.62分鐘；[M+H]+ =224.36。
1-(5-((4-胺基-2H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)呋喃-2-基)乙酮
於裝有磁攪拌棒之經火焰乾燥圓底燒瓶中，及在惰性大氣(N2 )下，將1-(5-((4-硝基-2H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)呋喃-2-基)乙酮(WO2009077990A1)(500毫克，2.12毫莫耳)、鐵粉(358毫克，6.35毫莫耳)及NH4 Cl(572毫克，10.59毫莫耳)在EtOH(8.0毫升)與水(4.0毫升)之混合物中之混合物於85℃下攪拌30分鐘。趁熱過濾反應混合物，及在減壓下濃縮。添加CH2 Cl2 (15毫升)，接著為1N NaOH(15毫升)。將水層以CH2 Cl2 (2 x 15毫升)萃取，並使合併之有機萃液以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下移除溶劑，而得標題化合物，為黃色油。LC-MS-條件02：tR =0.64分鐘；[M+H]+ =207.49。
N-(2-((4-(1,1-二氟乙基) 唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)-5-(4-碘基-3-甲基苯基)-2-甲基 唑-4-羧醯胺：
按照一般程序A，自2-((4-(1,1-二氟乙基)唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-胺與5-(4-碘基-3-甲基苯基)-2-甲基唑-4-羧酸開始。LC-MS-條件07：tR=1.03分鐘；[M+H]+ =555.03。
N-(2-((4-(1,1-二氟乙基) 唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)-5-(4-氚-3-甲基苯基)-2-甲基 唑-4-羧醯胺：
於裝有磁攪拌棒之經火焰乾燥圓底燒瓶中，及在惰性大氣(N2)下，使N-(2-((4-(1,1-二氟乙基)唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)-5-(4-碘基-3-甲基苯基)-2-甲基唑-4-羧醯胺(6.0毫克，10.8微莫耳)、Et3 N(3.0微升，22微莫耳)及Pd(2.35毫克，10%，在炭上)在DMF(0.6毫升)中之懸浮液脫氣三次，並於23℃下，在氚大氣(11 Ci)下攪拌6小時。於減壓下移除溶劑，並藉由添加0.7毫升MeOH交換不安定氚，攪拌溶液，及在減壓下移除溶劑。重複此方法三次。最後，將經良好乾燥之固體以EtOH(10毫升)萃取，並使此懸浮液經過0.2微米尼龍薄膜過濾，獲得黃色溶液。粗產物之活性為261 mCi。RCP係使用下列HPLC系統測得為93%：Macherey+Nagel Nucleodur C18 Gravity(5微米，4.6 x 150毫米)；溶劑：A.水，0.05% TFA；B：乙腈，0.05% TFA；0-4.5分鐘65% B；5-9.5分鐘95% B；10分鐘65% B；254毫微米；流量1.4毫升/分鐘。
使用下列HPLC條件，使74 mCi粗產物純化：Macherey+Nagel Nucleodur C18 Gravity(5微米，8 x 150毫米)；溶劑：A：水，0.1% TFA；B：乙腈，0.1% TFA；0-5.5分鐘65% B；6-9.5分鐘95% B；10分鐘65% B；254毫微米，流量4.0毫升/分鐘。
將產物溶離份以水稀釋，並添加NaHCO3，然後將其裝填在SPE藥筒(Phenomenex StrataX，3毫升，100毫克)上，將其以水洗滌兩次，並以EtOH(10毫升)溶離。產物顯示放射化學純度為>97%，與專一活性為23Ci/毫莫耳。
N-(2-((4-乙醯基噻唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)-5-(4-碘基-3-甲基苯基)-2-甲基 唑-4-羧醯胺：
按照一般程序A，自1-(2-((4-胺基-2H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)噻唑-4-基)乙酮與5-(4-碘基-3-甲基苯基)-2-甲基唑-4-羧酸開始。LC-MS-條件02：tR=1.12分鐘；[M+H]+=549.20。
N-(2-((4-乙醯基噻唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)-5-(4-氚-3-甲基苯基)-2-甲基 唑-4-羧醯胺：
於裝有磁攪拌棒之經火焰乾燥圓底燒瓶中，及在惰性大氣(N2)下，使N-(2-((4-乙醯基噻唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)-5-(4-碘基-3-甲基苯基)-2-甲基唑-4-羧醯胺(3.2毫克，5.8微莫耳)、Et3 N(1.6微升，11.6微莫耳)及Pd(1.55毫克，10%，在炭上)在EtOH(0.46毫升)與二氧陸圜(0.24毫升)中之懸浮液脫氣三次，並於21℃下，在氚大氣(12 Ci)下攪拌5.5小時。於減壓下移除溶劑，藉由添加1.0毫升MeOH交換不安定氚，攪拌溶液，並在減壓下移除溶劑。重複此方法三次。最後，將經良好乾燥之固體以EtOH(5毫升)萃取，並使此懸浮液經過0.2微米尼龍薄膜過濾，獲得無色溶液。粗產物之活性為111 mCi。RCP係使用下列HPLC系統測得為90%：Macherey+Nagel Nucleodur C8 Gravity(5微米，4.6 x 150毫米)；溶劑：A.水，0.05% TFA；B：乙腈，0.05% TFA；0分鐘30% B；10-14.5分鐘95% B；15分鐘30% B；290毫微米；流量1.0毫升/分鐘。
使用下列HPCL條件，使60 mCi粗產物純化：Macherey+Nagel Nucleodur C18 Gravity(5微米，8 x 150毫米)；溶劑：A：水，0.1% TFA；B：乙腈，0.1% TFA；53% B；254毫微米，流量3.1毫升/分鐘。
使產物溶離份濃縮，添加NaHCO3 ，然後將其裝填在SPE藥筒(Phenomenex StrataX，3毫升，100毫克)上，將其以水洗滌兩次，並以EtOH溶離。產物顯示放射化學純度為>98%，與專一活性為19 Ci/毫莫耳。
N-(2-((5-乙醯呋喃-2-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)-5-(4-碘基-3-甲基苯基)-2-甲基 唑-4-羧醯胺：
按照一般程序A，自1-(5-((4-胺基-2H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)呋喃-2-基)乙酮與5-(4-碘基-3-甲基苯基)-2-甲基唑-4-羧酸開始。LC-MS-條件02：tR =1.12分鐘；[M+H]+ =549.20。
N-(2-((5-乙醯呋喃-2-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)-5-(4-氚-3-甲基苯基)-2-甲基 唑-4-羧醯胺：
於裝有磁攪拌棒之經火焰乾燥圓底燒瓶中，及在惰性大氣(N2)下，使N-(2-((5-乙醯呋喃-2-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)-5-(4-碘基-3-甲基苯基)-2-甲基唑-4-羧醯胺(3.0毫克，5.6微莫耳)、DIPEA(0.05毫升)及Pd(10毫克，10%，在炭上)在EtOH(3.0毫升)與DMF(1.0毫升)中之懸浮液脫氣三次，並於室溫下，在氚大氣(5 Ci)下攪拌2.0小時。藉過濾移除觸媒，並藉由重複蒸發至乾涸而自EtOH移除不安定氚。使用下列HPCL條件純化：Hypersil BDS C18(5微米，4.6 x 250毫米)；溶劑：A：水，0.1% TFA；B：乙腈，0.1% TFA；梯度液100% A→100% B，歷經30分鐘，流量1.0毫升/分鐘。
3-(二甲胺基)-4-氟基苯甲酸甲酯：
於裝有磁攪拌棒之經火焰乾燥圓底燒瓶中，及在惰性大氣(N2 )下，將3-胺基-4-氟基苯甲酸甲酯(1.55克，9.16毫莫耳)、聚甲醛(8.25克，91.63毫莫耳)及NaBH3 CN(1.73克，27.49毫莫耳)之混合物以醋酸(90毫升)處理，並將所形成之混合物於室溫下攪拌4小時。將飽和Na2 CO3 水溶液添加至反應混合物中，並將pH值調整至7-8。將混合物以CH2 Cl2 (3 x 55毫升)萃取，並使合併之有機萃液以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下移除溶劑，而得標題化合物，為橘色油。LC-MS-條件05c，使用Waters Atlantis T3，5微米，4.6X30毫米管柱：tR =0.76分鐘；[M+H]+ =198.38。
2-甲基-5-間-甲苯基- 唑-4-羧酸：
相繼地按照一般程序F、G 及E ，自3-酮基-3-間-甲苯基-丙酸乙酯開始而製成。LC-MS-條件02：tR =0.85分鐘；[M+H]+ =218.46。
5-(3-氯苯基)-2-甲基- 唑-4-羧酸：
相繼地按照一般程序K、F、G 及E ，自3-氯-苯甲酸開始而製成。LC-MS-條件02：tR =0.87分鐘；[M+H]+ =238.06。
2-甲基-5-苯基- 唑-4-羧酸：
相繼地按照一般程序F、G 及E ，自3-酮基-3-苯基-丙酸乙酯開始而製成。LC-MS-條件02：tR =0.76分鐘；[M+H]+ =204.03。
2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基) - 唑-4-羧酸：
相繼地按照一般程序K、F、G 及E ，自開始3-三氟甲基-苯甲酸而製成。LC-MS-條件02：tR =0.91分鐘；[M+H]+ =272.05。
2-甲基-5-(3-三氟甲氧基-苯基)- 唑-4-羧酸：
相繼地按照一般程序K、F、G 及E ，自3-三氟甲氧基-苯甲酸開始而製成。LC-MS-條件02：tR =0.93分鐘；[M+H]+ =288.06。
5-(4-氟苯基)- 唑-4-羧酸：
相繼地按照一般程序K、J、I、H 及E ，自4-氟-苯甲酸開始而製成。LC-MS-條件02：tR =0.80分鐘；[M+AcCN+H]+ =249.04。
5-間-甲苯基 - 唑-4-羧酸：
相繼地按照一般程序J、I、H 及E ，自3-酮基-3-間-甲苯基-丙酸乙酯開始而製成。LC-MS-條件02：tR =0.83分鐘；[M+H]+ =204.17。
5-(3-甲氧基-苯基)- 唑-4-羧酸：
相繼地按照一般程序J、I、H 及E ，自3-(3-甲氧基-苯基)-3-酮基-丙酸乙酯開始而製成。LC-MS-條件02：tR =0.80分鐘；[M+H]+ =220.13。
2-乙基-5-苯基- 唑-4-羧酸：
相繼地按照一般程序J、I、H 及E ，自3-酮基-3-苯基-丙酸乙酯開始而製成。LC-MS-條件02：tR =0.85分鐘；[M+H]+ =218.19。
2-環丙基-5-苯基- 唑-4-羧酸：
相繼地按照一般程序J、I、H 及E ，自3-酮基-3-苯基-丙酸乙酯開始而製成。LC-MS-條件02：tR =0.87分鐘；[M+H]+ =230.17。
5-(3-氟苯基)- 唑-4-羧酸：
相繼地按照一般程序K、J、I、H 及E ，自3-氟-苯甲酸開始而製成。LC-MS-條件02：tR =0.80分鐘；[M+AcCN+H]+ =249.09。
5-(3-氯苯基)- 唑-4-羧酸：
相繼地按照一般程序K、J、I、H 及E ，自3-氯-苯甲酸開始而製成。LC-MS-條件02：tR =0.85分鐘；[M+AcCN+H]+ =265.23。
5-(3-二甲胺基-苯基)- 唑-4-羧酸：
相繼地按照一般程序M 與E ，自3-二甲胺基-苯甲酸開始而製成。LC-MS-條件02：tR =0.60分鐘；[M+H]+ =233.36。
5-(3-氟基-5-甲基-苯基)-2-甲基- 唑-4-羧酸：
相繼地按照一般程序N、O、P 及E ，自3-氟基-5-甲基苯甲酸開始而製成。LC-MS-條件02：tR =0.88分鐘；[M+H]+ =277.28。
5-(3,5-二氟-苯基)-2-甲基- 唑-4-羧酸：
相繼地按照一般程序N、O、P 及E ，自3,5-二氟-苯甲酸開始而製成。LC-MS-條件02：tR =0.86分鐘；[M+AcCN+H]+ =281.19。
5-(4-碘基-3-甲基苯基)-2-甲基 唑-4-羧酸：
相繼地按照一般程序K、Q、G 及E ，自4-碘基-3-甲基苯甲酸開始而製成。LC-MS-條件02：tR =0.94分鐘；[M+H]+ =344.24。
5-(3-(二甲胺基)-4-氟苯基) 唑-4-羧酸：
相繼地按照一般程序E、M及E，自3-(二甲胺基)-4-氟基苯甲酸甲酯開始而製成。LC-MS-條件02：tR =0.94分鐘；[M+H]+ =344.24。
5-(3-(二甲胺基)-4-氟苯基)-2-甲基 唑-4-羧酸
相繼地按照一般程序E、M、O、H、E ，自3-(二甲胺基)-4-氟基苯甲酸甲酯開始而製成。LC-MS-條件05c，使用Waters Atlantis T3，5微米，4.6X30毫米管柱：tR =0.59分鐘；[M+H]+ =265.25。
實例之製備 實例1： 2-甲基-5-間-甲苯基 - 唑-4-羧酸{2-[5-(1,1-二氟-乙基)-呋喃-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-醯胺：
按照一般程序A ，自2-[5-(1,1-二氟-乙基)-呋喃-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基胺與2-甲基-5-間-甲苯基-唑-4-羧酸開始。
LC-MS-條件02：tR =1.12分鐘；[M+H]+ =427.83。
實例2： 5-苯基- 唑-4-羧酸{2-[4-(1,1-二氟-乙基)-噻唑-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-醯胺：
按照一般程序A ，自2-[4-(1,1-二氟-乙基)-噻唑-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基胺與5-苯基-唑-4-羧酸開始。
LC-MS-條件01：tR =1.01分鐘；[M+H]+ =416.90。
實例3： 2-甲基-5-間-甲苯基- 唑-4-羧酸{2-[4-(1,1-二氟-乙基)-噻唑-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-醯胺：
按照一般程序A ，自2-[4-(1,1-二氟-乙基)-噻唑-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基胺與2-甲基-5-間-甲苯基-唑-4-羧酸開始。
LC-MS-條件02：tR =1.10分鐘；[M+H]+ =445.09。
實例4： 2-甲基-5-苯基- 唑-4-羧酸{2-[5-(1,1-二氟-乙基)-呋喃-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-醯胺：
按照一般程序Z2 ，自2-[5-(1,1-二氟-乙基)-呋喃-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基胺與2-甲基-5-苯基-唑-4-羧酸開始。
LC-MS-條件06：tR =1.08分鐘；[M+H]+ =413.79。
實例5： 5-(3,5-二氟-苯基)-2-甲基- 唑-4-羧酸{2-[4-(1,1-二氟-乙基)-噻唑-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-醯胺：
按照一般程序Z2 ，自2-[4-(1,1-二氟-乙基)-噻唑-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基胺與5-(3,5-二氟-苯基)-2-甲基-唑-4-羧酸開始。
LC-MS-條件06：tR =1.62分鐘；[M+H]+ =466.70。
實例6： 2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)- 唑-4-羧酸{2-[4-(1,1-二氟-乙基)-噻唑-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-醯胺：
按照一般程序Z2 ，自2-[4-(1,1-二氟-乙基)-噻唑-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基胺與2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-唑-4-羧酸開始。
LC-MS-條件06：tR =1.68分鐘；[M+H]+ =498.74。
實例7： 5-(3-氯苯基)- 唑-4-羧酸{2-[5-(1,1-二氟-乙基)-呋喃-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-醯胺：
按照一般程序Z2 ，自2-[5-(1,1-二氟-乙基)-呋喃-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基胺與5-(3-氯苯基)-唑-4-羧酸開始。
LC-MS-條件06：tR =1.58分鐘；[M+H]+ =433.72。
實例8： 5-(3-甲氧基-苯基)- 唑-4-羧酸{2-[4-(1,1-二氟-乙基)-噻唑-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-醯胺：
按照一般程序Z2 ，自2-[4-(1,1-二氟-乙基)-噻唑-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基胺與5-(3-甲氧基-苯基)-唑-4-羧酸開始。
LC-MS-條件06：tR =1.40分鐘；[M+H]+ =446.75。
實例9： 2-環丙基-5-苯基- 唑-4-羧酸{2-[4-(1,1-二氟-乙基)-噻唑-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-醯胺：
按照一般程序Z2 ，自2-[4-(1,1-二氟-乙基)-噻唑-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基胺與2-環丙基-5-苯基-唑-4-羧酸開始。
LC-MS-條件06：tR =1.68分鐘；[M+H]+ =456.74。
實例10： 2-甲基-5-苯基- 唑-4-羧酸{2-[4-(1,1-二氟-乙基)-噻唑-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-醯胺：
按照一般程序Z2 ，自2-[4-(1,1-二氟-乙基)-噻唑-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基胺與2-甲基-5-苯基-唑-4-羧酸開始。
LC-MS-條件06：tR =1.49分鐘；[M+H]+ =430.72。
實例11： 5-(3-氟苯基)- 唑-4-羧酸{2-[5-(1,1-二氟-乙基)-呋喃-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-醯胺：
按照一般程序Z2 ，自2-[5-(1,1-二氟-乙基)-呋喃-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基胺與5-(3-氟苯基)-唑-4-羧酸開始。
LC-MS-條件06：tR =1.48分鐘；[M+H]+ =417.76。
實例12： 5-(3-氯苯基)- 唑-4-羧酸{2-[4-(1,1-二氟-乙基)噻唑-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-醯胺：
按照一般程序Z2 ，自2-[4-(1,1-二氟-乙基)-噻唑-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基胺與5-(3-氯苯基)-唑-4-羧酸開始。
LC-MS-條件06：tR =1.53分鐘；[M+H]+ =450.67。
實例13： 5-(3-氟基-5-甲基-苯基)-2-甲基- 唑-4-羧酸{2-[4-(1,1-二氟-乙基)-噻唑-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-醯胺：
按照一般程序Z2 ，自2-[4-(1,1-二氟-乙基)-噻唑-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基胺與5-(3-氟基-5-甲基-苯基)-2-甲基-唑-4-羧酸開始。
LC-MS-條件06：tR =1.65分鐘；[M+H]+ =462.74。
實例14： 2-甲基-5-(3-三氟甲氧基-苯基)- 唑-4-羧酸{2-[4-(1,1-二氟-乙基)-噻唑-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-醯胺：
按照一般程序Z2 ，自2-[4-(1,1-二氟-乙基)-噻唑-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基胺與2-甲基-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-唑-4-羧酸開始。
LC-MS-條件06：tR =1.72分鐘；[M+H]+ =514.74。
實例15： 5-(3-氯苯基)-2-甲基- 唑-4-羧酸{2-[5-(1,1-二氟-乙基)呋喃-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-醯胺：
按照一般程序Z2 ，自2-[5-(1,1-二氟-乙基)-呋喃-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基胺與5-(3-氯苯基)-2-甲基-唑-4-羧酸開始。
LC-MS-條件06：tR =1.70分鐘；[M+H]+ =447.75。
實例16： 5-(4-氟苯基)-唑-4-羧酸{2-[5-(1,1-二氟-乙基)-呋喃-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-醯胺：
按照一般程序Z2 ，自2-[5-(1,1-二氟-乙基)-呋喃-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基胺與5-(4-氟苯基)-唑-4-羧酸開始。
LC-MS-條件06：tR =1.47分鐘；[M+H]+ =417.76。
實例17： 5-間-甲苯基- 唑-4-羧酸{2-[4-(1,1-二氟-乙基)-噻唑-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-醯胺：
按照一般程序Z2 ，自2-[4-(1,1-二氟-乙基)-噻唑-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基胺與5-間-甲苯基-唑-4-羧酸開始。
LC-MS-條件06：tR =1.49分鐘；[M+H]+ =430.73。
實例18： 5-(3,5-二氟-苯基)-2-甲基-咢唑-4-羧酸{2-[5-(1,1-二氟-乙基)-呋喃-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-醯胺：
按照一般程序Z2 ，自2-[5-(1,1-二氟-乙基)-呋喃-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑4-基胺與5-(3,5-二氟-苯基)-2-甲基-唑-4-羧酸開始。
LC-MS-條件06：tR =1.66分鐘；[M+H]+ =449.74。
實例19： 5-(3-二甲胺基-苯基)- 唑-4-羧酸{2-[5-(1,1-二氟-乙基)-呋喃-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-醯胺：
按照一般程序Z2 ，自2-[5-(1,1-二氟-乙基)-呋喃-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基胺與5-(3-二甲胺基-苯基)-唑-4-羧酸開始。
LC-MS-條件06：tR =1.55分鐘；[M+H]+ =442.5。
實例20： 5-(3-氟苯基) - 唑-4-羧酸{2-[4-(1,1-二氟-乙基)-噻唑-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-醯胺：
按照一般程序Z2 ，自2-[4-(1,1-二氟-乙基)-噻唑-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基胺與5-(3-氟苯基)-唑-4-羧酸開始。
LC-MS-條件06：tR =1.42分鐘；[M+H]+ =434.74。
實例21： 5-(3-甲氧基-苯基)- 唑-4-羧酸{2-[5-(1,1-二氟-乙基)-呋喃-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-醯胺：
按照一般程序Z2 ，自2-[5-(1,1-二氟-乙基)-呋喃-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基胺與5-(3-甲氧基-苯基)-唑-4-羧酸開始。
LC-MS-條件06：tR =1.46分鐘；[M+H]+ =429.79。
實例22： 5-(3-二甲胺基-苯基)- 唑-4-羧酸{2-[4-(1,1-二氟-乙基)-噻唑-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-醯胺：
按照一般程序Z2 ，自2-[4-(1,1-二氟-乙基)-噻唑-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基胺與5-(3-二甲胺基-苯基)-唑-4-羧酸開始。
LC-MS-條件06：tR =1.50分鐘；[M+H]+ =459.89。
實例23： 5-間-甲苯基- 唑-4-羧酸{2-[5-(1,1-二氟-乙基)-呋喃-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-醯胺：
按照一般程序Z2 ，自2-[5-(1,1-二氟-乙基)-呋喃-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基胺與5-間-甲苯基-唑-4-羧酸開始。
LC-MS-條件06：tR =1.54分鐘；[M+H]+ =413.79。
實例24： 2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)- 唑-4-羧酸{2-[5-(1,1-二氟-乙基)-呋喃-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-醯胺：
按照一般程序Z2 ，自2-[5-(1,1-二氟-乙基)-呋喃-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基胺與2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-唑-4-羧酸開始。
LC-MS-條件06：tR =1.72分鐘；[M+H]+ =481.8。
實例25： 5-(4-氟苯基)- 唑-4-羧酸{2-[4-(1,1-二氟-乙基)-噻唑-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-醯胺：
按照一般程序Z2 ，自2-[4-(1,1-二氟-乙基)-噻唑-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基胺與5-(4-氟苯基)-唑-4-羧酸開始。
LC-MS-條件06：tR =1.42分鐘；[M+H]+ =434.74。
實例26： 5-(3-氟基-5-甲基-苯基)-2-甲基- 唑-4-羧酸{2-[5-(1,1-二氟-乙基)-呋喃-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-醯胺：
按照一般程序Z2 ，自2-[5-(1,1-二氟-乙基)-呋喃-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基胺與5-(3-氟基-5-甲基-苯基)-2-甲基-唑-4-羧酸開始。
LC-MS-條件06：tR =1.70分鐘；[M+H]+ =445.79。
實例27： 2-甲基-5-(3-三氟甲氧基-苯基)- 唑-4-羧酸{2-[5-(1,1-二氟-乙基)-呋喃-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-醯胺：
按照一般程序Z2 ，自2-[5-(1,1-二氟-乙基)-呋喃-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基胺與2-甲基-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-唑-4-羧酸開始。
LC-MS-條件06：tR =1.76分鐘；[M+H]+ =497.74。
實例28： 5-苯基- 唑-4-羧酸{2-[5-(1,1-二氟-乙基)-呋喃-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-醯胺：
按照一般程序Z2 ，自2-[5-(1,1-二氟-乙基)-呋喃-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基胺與5-苯基-唑-4-羧酸開始。
LC-MS-條件06：tR =1.49分鐘；[M+H]+ =399.78。
實例29： 5-(3-氯苯基)-2-甲基- 唑-4-羧酸{2-[4-(1,1-二氟-乙基)-噻唑-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-醯胺：
按照一般程序Z2 ，自2-[4-(1,1-二氟-乙基)-噻唑-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基胺與5-(3-氯苯基)-2-甲基-唑-4-羧酸開始。
LC-MS-條件06：tR =1.71分鐘；[M+H]+ =464.70。
實例30： 2-乙基-5-苯基- 唑-4-羧酸{2-[4-(1,1-二氟-乙基)-噻唑-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-醯胺：
按照一般程序Z2 ，自2-[4-(1,1-二氟-乙基)-噻唑-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基胺與2-乙基-5-苯基-唑-4-羧酸開始。
LC-MS-條件06：tR =1.69分鐘；[M+H]+ =444.72。
實例31： 2-甲基-5-間-甲苯基- 唑-4-羧酸{2-[4-(1,1-二氟-乙基)- 唑-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-醯胺：
按照一般程序A ，自2-[4-(1,1-二氟-乙基)-唑-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基胺與2-甲基-5-間-甲苯基-唑-4-羧酸開始。
LC-MS-條件01：tR =1.05分鐘；[M+H]+ =429.06。
實例32： N-(2-((2-(1,1-二氟乙基) 唑-4-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基-5-(間-甲苯基) 唑-4-羧醯胺：
按照一般程序A ，自2-((2-(1,1-二氟乙基)唑-4-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-胺與2-甲基-5-間-甲苯基-唑-4-羧酸開始。
LC-MS-條件01：tR =1.05分鐘；[M+H]+ =429.06。
實例33： 2-甲基-5-苯基- 唑-4-羧酸{2-[4-(1,1-二氟-乙基)- 唑-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-醯胺：
按照一般程序A ，自2-[4-(1,1-二氟-乙基)-唑-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基胺與2-甲基-5-苯基唑-4-羧酸開始。
LC-MS-條件08：tR =1.28分鐘；[M+H]+ =415.00。
實例34： 5-(3-二甲胺基-苯基)- 唑-4-羧酸{2-[4-(1,1-二氟-乙基)- 唑-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-醯胺：
按照一般程序A ，自2-[4-(1,1-二氟-乙基)-唑-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基胺與5-(3-(二甲胺基)苯基)唑-4-羧酸開始。
LC-MS-條件08：tR =1.29分鐘；[M+H]+ =444.04。
實例35： 5-(3-二甲胺基-4-氟苯基)- 唑-4-羧酸{2-[4-(1,1-二氟-乙基)- 唑-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-醯胺：
按照一般程序A ，自2-[4-(1,1-二氟-乙基)-唑-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基胺與5-(3-(二甲胺基)-4-氟苯基)唑-4-羧酸開始。
LC-MS-條件05c，使用Waters Atlantis T3，5微米，4.6X30毫米管柱：tR =0.91分鐘；[M+H]+ =462.14。
實例36： 5-(3-二甲胺基-4-氟苯基)-2-甲基- 唑-4-羧酸{2-[4-(1,1-二氟-乙基)- 唑-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-醯胺：
按照一般程序A ，自2-[4-(1,1-二氟-乙基)-唑-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基胺與5-(3-(二甲胺基)-4-氟苯基)-2-甲基唑-4-羧酸開始。
LC-MS-條件05c，使用Waters Atlantis T3，5微米，4.6X30毫米管柱：tR =0.95分鐘；[M+H]+ =476.18。
II.生物學檢測 活體外檢測
式(I)化合物之ALX受體催動劑活性係根據下述實驗方法測定。
實驗方法： 胞內鈣度量：
使表現重組人類ALX受體與G-蛋白質Gα16(HEK293-hALXR-Gα16)之細胞在生長培養基(GM)中生長至80%匯合。以細胞解離緩衝劑(Invitrogen，13151-014)使細胞脫離培養皿，並於室溫下，在1,000 rpm下，藉由離心5分鐘，被收集於檢測緩衝液(AB)(相等樣份之Hank氏BSS(Gibco，14065-049)與未具有酚紅之DMEM(Gibco，11880-028))中。於37℃下，在5% CO2 下，於經補充1 μM Fluo-4(AM)(Invitrogen，F14202)與20 mM HEPES(Gibco，15630-056)之AB中60分鐘培養後，將細胞洗滌，並再懸浮於AB中。然後，將其在50,000個細胞下，以每井70微升，接種至384-井FLIPR檢測板(Greiner，781091)上，並藉由在1,000 rpm下離心1分鐘而被沉降。待測化合物之儲備溶液係在10 mM之濃度下於DMSO中構成，並在AB中連續性地稀釋至活化作用劑量回應曲線所需要之濃度。WKYMVm(Phoenix肽)係作為參考催動劑使用。FLIPR Tetra儀器(分子裝置公司)係根據製造者之標準說明書操作，添加4微升已在10 mM下溶於DMSO中之待測化合物，並在實驗之前於檢測緩衝液中稀釋，以獲得所要之最後濃度。於螢光上之改變係在lex=488毫微米與lem=540毫微米下，於添加待測化合物之前與之後監測。在化合物添加後之高於基本含量之發射峰值係於基線扣除後輸出。將數值對基線值(AB添加)扣除後之高含量對照組(WKYMVm化合物，10 nM最後濃度)進行正規化。
關於舉例化合物之ALX受體之催動劑活性(EC50 值)係顯示於表1 中。
關於使用人類肝臟微粒體，在反應性新陳代謝產物與蛋白質間之共價結合之檢測
所述共價結合檢測之目的係為測定於NADPH再生系統存在下培養之後，每小時在人類肝臟微粒體(HLM)之反應性新陳代謝產物與蛋白質間之共價結合量。所度量之共價結合速率係以微微莫耳結合藥物當量/毫克蛋白質/小時表示。若化合物具有以共價方式結合至蛋白質之低傾向，則其係為習知之優點。
培養
將經放射性標識之化合物(3 H或14 C)在10 μM之濃度下，於0.1M磷酸鹽緩衝劑(pH7.4)中，在具有1.0毫克/毫升人類肝臟微粒體之單一96井板中培養。為達此目的，係添加在個別溶劑(乙醇)中所製成之體積為2.5微升之1 mM儲備溶液達最後體積為250微升。培養係於具有葡萄糖-6-磷酸脫氫酶之NADPH-再生系統(20 IU/毫升脫氫酶,25微升具有11 mM NADP鈉鹽,100 mM葡萄糖-6-磷酸二鈉鹽，在0.1M三羥甲基胺基甲烷(Tris)緩衝液中之100 mM MgCl2 ,pH 7.4)之不存在或存在下，且另外於5 mM GSH之不存在或存在下進行，以捕獲反應性中間物。亦測得無NADPH，未培養之最初空白試驗值，以測定非專一快速結合。反應係在含有260微升冰冷乙腈之multiscreen深井solvinert 96疏水性PTFE濾板(Millipore,Zug,Switzerland)上，藉由添加25微升NADPH-再生系統起始，並於一小時後，藉由添加200微升培養混合物終止。微粒體蛋白質之沉澱作用係在15℃之溫度下，於600 rpm下，經由使板振盪15分鐘而完成。最後，將已沉澱之培養物於電冰箱中，在4℃下儲存15分鐘。
蛋白質與濾液係於10℃下，在1800克下藉由離心20分鐘而分離。藉由在1500克、10℃及2分鐘下之離心，將蛋白質丸粒以800微升甲醇/0.1%硫酸(v/v)洗滌，以移除非專一結合。重複洗滌步驟六次。已洗滌之蛋白質丸粒係藉由添加500微升0.1%(w/v)NaOH/1%(w/v)SDS水溶液而再溶解。使濾板於60℃下，在400 rpm下振盪45分鐘，並於35℃下，在2000克下離心20分鐘。重複此步驟一次，並合併蛋白質溶液。
關於總放射活性之測定，係將一液份之400微升蛋白質溶液與4毫升液體閃爍藥液(Irga Safe plus,Perkin Elmer,Zrich,Switzerland)混合，並使用具有發光校正與線上淬滅校正之Tricarb 2300 TR液體閃爍分析器(Perkin Elmer)，藉由外標準物(133 Ba)分析。關於總蛋白質含量之測定，一液份之20微升蛋白質溶液係使用BCA蛋白質檢測套件(Perbio Science Switzerland SA,Lausanne,Switzerland)分析。共價結合至微粒體蛋白質之量係按下述計算：將具有NADPH之所測得結合藥物當量之量(減去未具有NADPH之所結合藥物當量之量背景)除以各井中經再溶解洗滌蛋白質丸粒之所計算蛋白質之量，獲得結合藥物當量之量，以每小時微微莫耳/毫克蛋白質表示。
與WO 2009/077990之實例18及75比較，下列結果証實本申請案實例31之優越共價結合作用形態，這顯示關於不利副作用之較低危險；經氚化之化合物之製備係描述於實驗部份中。

Claims (27)

  1. 一種式(I)化合物， 其中A 表示雜芳基，其中該雜芳基之兩個連接點係呈1,3-排列；R 1 表示苯基，其係為未經取代、經單-或二取代，其中取代基係獨立選自下列組成之組群：鹵素、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基及二甲胺基；且R 2 表示氫、甲基、乙基或環丙基；或此種化合物之藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之式(I)化合物，其中A 表示選自呋喃基、唑基及噻唑基之基團，其中該基團之兩個連接點係呈1,3-排列；R 1 表示苯基，其係為未經取代、經單-或二取代，其中取代基係獨立選自下列組成之組群：氟基、氯基、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基及二甲胺基；且R 2 表示氫、甲基或乙基；或此種化合物之藥學上可接受之鹽。
  3. 如請求項1或2中任一項之式(I)化合物，其中A 表示呋喃-2,5-二基、唑-2,4-二基或噻唑-2,4-二基；或此種化合物之藥學上可接受之鹽。
  4. 如請求項1或2中任一項之式(I)化合物，其中A 表示呋喃-2,5-二基；或此種化合物之藥學上可接受之鹽。
  5. 如請求項1或2中任一項之式(I)化合物，其中A 表示唑-2,4-二基；或此種化合物之藥學上可接受之鹽。
  6. 如請求項1或2中任一項之式(I)化合物，其中A 表示噻唑-2,4-二基；或此種化合物之藥學上可接受之鹽。
  7. 如請求項1或2中任一項之式(I)化合物，其中R 1 表示未經取代之苯基；或此種化合物之藥學上可接受之鹽。
  8. 如請求項1或2中任一項之式(I)化合物，其中R 1 表示苯基，其係被氟基、氯基、甲基或三氟甲基單取代；或此種化合物之藥學上可接受之鹽。
  9. 如請求項4之式(I)化合物，其中R 1 表示表示苯基，其係被氟基、氯基、甲基或三氟甲基單取代；或此種化合物之藥學上可接受之鹽。
  10. 如請求項5之式(I)化合物，其中R 1 表示表示苯基，其係被氟基、氯基、甲基或三氟甲基單取代；或此種化合物之藥學上可接受之鹽。
  11. 如請求項6之式(I)化合物，其中 R 1 表示表示苯基，其係被氟基、氯基、甲基或三氟甲基單取代；或此種化合物之藥學上可接受之鹽。
  12. 如請求項8之式(I)化合物，其中R 2 表示氫；或此種化合物之藥學上可接受之鹽。
  13. 如請求項8之式(I)化合物，其中R 2 表示甲基或乙基；或此種化合物之藥學上可接受之鹽。
  14. 如請求項9之式(I)化合物，其中R 2 表示甲基或乙基；或此種化合物之藥學上可接受之鹽。
  15. 如請求項10之式(I)化合物，其中R 2 表示甲基或乙基；或此種化合物之藥學上可接受之鹽。
  16. 如請求項11之式(I)化合物，其中R 2 表示甲基或乙基；或此種化合物之藥學上可接受之鹽。
  17. 如請求項1之式(I)化合物，其係選自下列組成之組群：2-甲基-5-間-甲苯基-唑-4-羧酸{2-[5-(1,1-二氟-乙基)-呋喃-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-醯胺；5-苯基-唑-4-羧酸{2-[4-(1,1-二氟-乙基)-噻唑-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-醯胺；2-甲基-5-間-甲苯基-唑-4-羧酸{2-[4-(1,1-二氟-乙基)-噻唑 -2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-醯胺；2-甲基-5-苯基-唑-4-羧酸{2-[5-(1,1-二氟-乙基)-呋喃-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-醯胺；5-(3,5-二氟-苯基)-2-甲基-唑-4-羧酸{2-[4-(1,1-二氟-乙基)-噻唑-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-醯胺；2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-唑-4-羧酸{2-[4-(1,1-二氟-乙基)-噻唑-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-醯胺；5-(3-氯苯基)-唑-4-羧酸{2-[5-(1,1-二氟-乙基)-呋喃-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-醯胺；5-(3-甲氧基-苯基)-唑-4-羧酸{2-[4-(1,1-二氟-乙基)-噻唑-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-醯胺；2-環丙基-5-苯基-唑-4-羧酸{2-[4-(1,1-二氟-乙基)-噻唑-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-醯胺；2-甲基-5-苯基-唑-4-羧酸{2-[4-(1,1-二氟-乙基)-噻唑-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-醯胺；5-(3-氟苯基)-唑-4-羧酸{2-[5-(1,1-二氟-乙基)-呋喃-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-醯胺；5-(3-氯苯基)-唑-4-羧酸{2-[4-(1,1-二氟-乙基)-噻唑-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-醯胺；5-(3-氟基-5-甲基-苯基)-2-甲基-唑-4-羧酸{2-[4-(1,1-二氟-乙基)-噻唑-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-醯胺；2-甲基-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-唑-4-羧酸{2-[4-(1,1-二氟-乙基)-噻唑-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-醯胺；5-(3-氯苯基)-2-甲基-唑-4-羧酸{2-[5-(1,1-二氟-乙基)-呋喃 -2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-醯胺；5-(4-氟苯基)-唑-4-羧酸{2-[5-(1,1-二氟-乙基)-呋喃-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-醯胺；5-間-甲苯基-唑-4-羧酸{2-[4-(1,1-二氟-乙基)-噻唑-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-醯胺；5-(3,5-二氟-苯基)-2-甲基-唑-4-羧酸{2-[5-(1,1-二氟-乙基)-呋喃-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-醯胺；5-(3-二甲胺基-苯基)-唑-4-羧酸{2-[5-(1,1-二氟-乙基)-呋喃-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-醯胺；5-(3-氟苯基)-唑-4-羧酸{2-[4-(1,1-二氟-乙基)-噻唑-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-醯胺；5-(3-甲氧基-苯基)-唑-4-羧酸{2-[5-(1,1-二氟-乙基)-呋喃-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-醯胺；5-(3-二甲胺基-苯基)-唑-4-羧酸{2-[4-(1,1-二氟-乙基)-噻唑-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-醯胺；5-間-甲苯基-唑-4-羧酸{2-[5-(1,1-二氟-乙基)-呋喃-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-醯胺；2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-唑-4-羧酸{2-[5-(1,1-二氟-乙基)-呋喃-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-醯胺；5-(4-氟苯基)-唑-4-羧酸{2-[4-(1,1-二氟-乙基)-噻唑-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-醯胺；5-(3-氟基-5-甲基-苯基)-2-甲基-唑-4-羧酸{2-[5-(1,1-二氟-乙基)-呋喃-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-醯胺；2-甲基-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-唑-4-羧酸{2-[5-(1,1-二氟- 乙基)-呋喃-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-醯胺；5-苯基-唑-4-羧酸{2-[5-(1,1-二氟-乙基)-呋喃-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-醯胺；5-(3-氯苯基)-2-甲基-唑-4-羧酸{2-[4-(1,1-二氟-乙基)-噻唑-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-醯胺；2-乙基-5-苯基-唑-4-羧酸{2-[4-(1,1-二氟-乙基)-噻唑-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-醯胺；及2-甲基-5-間-甲苯基-唑-4-羧酸{2-[4-(1,1-二氟-乙基)-唑-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-醯胺；或此種化合物之藥學上可接受之鹽。
  18. 如請求項1之式(I)化合物，其係選自下列組成之組群：N-(2-((2-(1,1-二氟乙基)唑-4-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基-5-(間-甲苯基)唑-4-羧醯胺；2-甲基-5-苯基-唑-4-羧酸{2-[4-(1,1-二氟-乙基)-唑-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-醯胺；5-(3-二甲胺基-苯基)-唑-4-羧酸{2-[4-(1,1-二氟-乙基)-唑-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-醯胺；5-(3-二甲胺基-4-氟苯基)-唑-4-羧酸{2-[4-(1,1-二氟-乙基)-唑-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-醯胺；及5-(3-二甲胺基-4-氟苯基)-2-甲基-唑-4-羧酸{2-[4-(1,1-二氟-乙基)-唑-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-醯胺；或此種化合物之藥學上可接受之鹽。
  19. 如請求項1之式(I)化合物，其中該化合物為：2-甲基-5-苯基-唑-4-羧酸{2-[5-(1,1-二氟-乙基)-呋喃-2-基 甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-醯胺；或此種化合物之藥學上可接受之鹽。
  20. 如請求項1之式(I)化合物，其中該化合物為：2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-唑-4-羧酸{2-[5-(1,1-二氟-乙基)-呋喃-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-醯胺；或此種化合物之藥學上可接受之鹽。
  21. 如請求項1之式(I)化合物，其中該化合物為：2-甲基-5-間-甲苯基-唑-4-羧酸{2-[4-(1,1-二氟-乙基)-唑-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-醯胺；或此種化合物之藥學上可接受之鹽。
  22. 如請求項1之式(I)化合物，其中該化合物為：2-甲基-5-苯基-唑-4-羧酸{2-[4-(1,1-二氟-乙基)-唑-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-醯胺；或此種化合物之藥學上可接受之鹽。
  23. 如請求項1之式(I)化合物，其中該化合物為：5-(3-氯苯基)-2-甲基-唑-4-羧酸{2-[4-(1,1-二氟-乙基)-噻唑-2-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-醯胺；或此種化合物之藥學上可接受之鹽。
  24. 如請求項1之式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽，其係作為藥劑。
  25. 一種醫藥組合物，其含有如請求項1之式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽作為活性成份，及至少一種治療上惰性賦形劑。
  26. 一種如請求項1之式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽於藥 劑製造上之用途，該藥劑係用於治療選自下列之疾病：炎性疾病、阻塞氣道疾病、過敏性症狀、HIV所媒介之反轉錄酶病毒感染、心血管病症、神經發炎、神經病症、疼痛、朊病毒所媒介之疾病及澱粉狀蛋白所媒介之病症；及用於調制免疫回應。
  27. 如請求項1之式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽，其係用於治療選自下列之疾病：炎性疾病、阻塞氣道疾病、過敏性症狀、HIV所媒介之反轉錄酶病毒感染、心血管病症、神經發炎、神經病症、疼痛、朊病毒所媒介之疾病及澱粉狀蛋白所媒介之病症；及用於調制免疫回應。
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