KR20120089380A - 불화 아미노트리아졸 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 A, R1 및 R2 가 명세서에 기재된 바와 같이 정의된 화학식 (I) 의 불화 아미노트리아졸 유도체, 그의 제조 및 약제학적 활성 화합물로서의 그의 용도에 관한 것이다:

Description

불화 아미노트리아졸 유도체{FLUORINATED AMINOTRIAZOLE DERIVATIVES}
본 발명은 화학식 (I) 의 불화 아미노트리아졸 유도체 및 이의 약제물로서의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물 제조 방법, 화학식 (I) 의 화합물 하나 이상을 함유하는 약학적 조성물, 및 특히 이의 ALX 수용체 작용제 (agonist) 로서의 용도를 포함하는 면에도 관련 있다.
ALXR (리폭신 A4 수용체, FPRL1, FPRL2 로도 지칭됨; WO2003/082314 에 뉴클레오티드 서열 SEQ ID No: 1 및 아미노산 서열 SEQ ID No: 2 로 기재됨) 은 G-단백질 커플링된 수용체 패밀리의 구성원이다. ALXR 는 포르밀-메티오닌-류실-페닐알라닌 펩티드의 고 농도에 반응해, 칼슘 유통을 매개하는 것으로 밝혀졌다. 게다가, 지질 대사 산물인 리폭신 A4 (LXA4) 및 이의 유사체가 고 친화도로 ALXR 과 결합하여, ALXR 트랜스펙션된 세포 내에서 G-단백질 활성화 및 아라키돈산 (arachidonic acid) 생산을 증가시킨다는 점이 밝혀져 있다 (Chiang et al ., Pharmacol. Rev., 2006, 58, 463-487). LXA4 의 효과는 질병을 앓고 있는 각종 동물 모델에서 평가되어 왔고, LXA4 가 강력한 항-염증 및 친-분해 (pro-resolution) 활성을 갖는 것이 입증되었다. LXA4 또는 유도체, 또는 안정한 유사체가 생체 내 활성을 보여준 질병 모델로는 예를 들어 피부 염증, 등 공기 주머니 (dorsal air pouch), 허혈/재관류 손상, 복막염, 결장염, 사구체간질증식 신염 (mesangioproliferative nephritis), 흉막염, 천식, 낭성 섬유증, 패혈증, 각막 손상, 혈관형성, 치주염, 카라기난-유도 통각과민, 및 이식대숙주병 (GvHD) (Serhan 및 Chiang, Br. J. Pharmacol., 2007, 1-16) 을 들 수 있다. ALXR 는 또한 프리온 단백질의 단편, 사람 면역결핍 바이러스 (HIV)-1LAI 균주의 gp120 로부터 유도된 펩티드, 및 아밀로이드-베타 1-42 (Ab42) (검토를 위해, Le et al ., Protein Pept Lett., 2007,14, 846-853) 를 비롯해, 각종 펩티드의 작용성 수용체로서 동정되었으며, 여러 중요한 방식으로 알츠하이머병 (AD) 의 발병기전에 참여하는 것으로 시사되어 왔다 (Yazawa et al., FASEB J., 2001, 15, 2454-2462). 대식세포 및 미세아교 세포 상 ALXR 의 활성화는 지향적 세포 이동, 포식작용 및 매개체 방출을 증가시키는 G-단백질 매개 신호전달 연속단계를 개시한다. 이들 사건은 Ab42 가 과생성되어 축적된 AD 뇌의 질병 구역에서 노인성 플라크 근처로 단핵 세포의 동원을 설명할 수 있다. 조직 손상 부위에서 백혈구가 축적되는 것은 유해 제제의 제거를 목표로 하는 숙주 본성의 반응으로 여길 수 있으나, 활성화 단핵 포식세포는 또한 신경세포에 독성일 수 있는 과산화물 음이온 등의 각종 물질을 방출한다. 따라서, ALXR 은 AD 뇌 내 Ab42 에 의해 유도된 친-염증 반응을 매개하여, 질병 진행을 악화할 수 있다. 또한, 신경보호능이 있는 펩티드인 Humanin (HN) 은 단핵 포식 세포 및 신경 세포주 상에서 인간 ALXR 과 Ab42 를 공유한다는 것도 보고되어 있으며, HN 의 신경보호 활성은 ALXR 의 경쟁에 의한 이의 점유 덕분일 수 있다고 제시되어 있다 (Ying et al ., J. Immunol., 2004, 172, 7078-7085).
ALXR 작용제의 생물학적 특성은 이에 제한되는 것은 아니나, 단핵구/대식세포/미세아교세포 이동/활성화, 중성구 이동/활성화, 림프구 활성화, 증식 및 분화의 조절, 염증 조절, 사이토카인 생성 및/또는 방출 조절, 친염증 매개체 생성 및/또는 방출 조절, 면역 반응 조절이 포함된다.
본 발명은 인간 ALX 수용체의 비(非)펩티드 작용제인 불화 아미노트리아졸 유도체를 제공한다. 이 화합물은 염증 질환, 폐쇄성 기도 질환, 알레르기 병태, HIV-매개 레트로바이러스성 감염, 심장혈관 장애, 신경염증 (neuroinflammation), 신경계 장애, 통증, 프리온-매개 질병 및 아밀로이드-매개 장애 (특히, 알츠하이머병) 와 같은 ALX 수용체의 조절에 반응하는 질병의 예방 또는 치료에 유용하고; 나아가 이들은 자가면역 질환의 예방 또는 치료, 및 면역 반응 (특히 예방 접종으로 유도되는 것) 의 조절에 유용하다.
역시나 ALX 수용체 작용제인 WO 2009/077990 에 개시된 아미노트리아졸 유도체에 비해, 본 출원의 화합물은 공유 결합 검정에서 시험시, 개선된 안전성 프로파일과 연관될 것으로 예상되는 현저히 개선된 프로파일을 나타냈다 (Evans et al. Chem. Res. Toxicol., 2004, 17, 3-16).
본 발명의 다양한 구현예가 하기에 제시된다:
1) 본 발명은 화학식 (I) 의 불화 아미노 트리아졸 유도체, 또는 상기 화합물의 염 (특히 약제학적으로 허용되는 염) 에 관한 것이다:
Figure pct00001
식 중,
A 는 헤테로아릴-기를 나타내고, 여기서 상기 헤테로아릴기의 2 개의 결합 지점은 1,3-배열로 있고;
R 1 은 비치환, 모노- 또는 디-치환된 (특히, 비치환 또는 모노-치환된) 페닐을 나타내고, 여기서 치환기들은 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 디메틸아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R 2 는 수소, 메틸, 에틸 또는 시클로프로필 (특히 수소 또는 메틸) 을 나타냄.
하기의 문단들은 본 발명에 따른 화합물을 위한 다양한 화학물 부분의 정의를 제공하고, 달리 표현되어 설정되는 정의가 더 넓거나 또는 더 좁은 정의를 제공하지 않는 한, 명세서 및 특허청구범위를 통들어 적용하고자 하는 의도의 것이다.
용어 할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도, 바람직하게는 플루오로, 클로로 또는 브로모, 가장 바람직하게는 플루오로 또는 클로로를 의미한다.
용어 "헤테로아릴" 은, 단독으로 또는 조합되어 사용되어, 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개 (바람직하게는 1 또는 2 개) 의 헤테로원자를 포함하는 5-원 방향족 고리를 의미한다. 상기 헤테로아릴기의 예시는 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴 및 트리아졸릴이다. 바람직한 예시는 푸라닐 (특히, 푸란-2,5-디일), 옥사졸릴 (특히, 옥사졸-2,4-디일) 및 티아졸릴 (특히, 티아졸-2,4-디일) 이다. 가장 바람직한 예시는 푸란-2,5-디일, 옥사졸-2,4-디일로서, 1,1-디플루오로에틸이 4-위치에 결합된 것 및 티아졸-2,4-디일로서, 1,1-디플루오로에틸이 4-위치에 결합된 것 (특히, 옥사졸-2,4-디일로서, 1,1-디플루오로에틸이 4-위치에 결합된 것) 이다. 더욱더 가장 바람직한 예시는 옥사졸-2,4-디일로서, 1,1-디플루오로에틸이 2-위치에 결합된 것이다.
"A" 의 세부설명에 사용된 용어 "1,3-배열" 은 트리아졸-메틸 부분에 그리고 1,1-디플루오로에틸 부분에 결합되어 있는 헤테로아릴기의 2 개의 원자가 1 개의 원자에 의해 서로 분리됨을 의미하고; 예를 들어 "A" 가 푸란-2,5-디일을 나타내는 경우, 치환기의 배열은 하기 화학식에 제시된 바와 같다:
Figure pct00002
2) 본 발명의 추가 구현예는:
A 가 푸라닐 (특히, 푸란-2,5-디일), 옥사졸릴 (특히, 옥사졸-2,4-디일) 및 티아졸릴 (특히, 티아졸-2,4-디일) 로부터 선택되는 기를 나타내고, 여기서 상기 기의 2 개의 결합 지점은 1,3-배열로 있고;
R 1 이 비치환, 모노- 또는 디-치환 페닐을 나타내고, 여기서 치환기는 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 디메틸아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R 2 는 수소, 메틸 또는 에틸 (특히, 수소 또는 메틸) 을 나타내는 화학식 (I) 의 불화 아미노트리아졸 유도체, 및 상기 화합물의 염 (특히 약제학적으로 허용되는 염) 에 관한 것이다.
3) 본 발명의 추가 구현예는,
A 가 푸란-2,5-디일 (여기서, 1,1-디플루오로에틸은 바람직하게는 5-위치에 결합), 옥사졸-2,4-디일 (여기서, 1,1-디플루오로에틸은 바람직하게는 4-위치에 결합) 또는 티아졸-2,4-디일 (여기서, 1,1-디플루오로에틸은 바람직하게는 4-위치에 결합) 을 나타내고;
R 1 은 비치환, 모노- 또는 디-치환된 페닐을 나타내고, 여기서 치환기들은 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 디메틸아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R 2 는 수소 또는 메틸을 나타내는, 구현예 1) 또는 2) 중 임의의 하나에 따른 불화 아미노트리아졸 유도체, 및 상기 화합물의 염 (특히 약제학적으로 허용되는 염) 에 관한 것이다.
4) 본 발명의 추가 구현예는,
A 가 푸라닐 (특히, 푸란-2,5-디일), 옥사졸릴 (특히, 옥사졸-2,4-디일) 및 티아졸릴 (특히, 티아졸-2,4-디일) 로부터 선택되는 기를 나타내고, 상기 기의 2 개의 결합-지점이 1,3-배열로 있는, 구현예 1) 또는 2) 중 임의의 하나에 따른 불화 아미노트리아졸 유도체, 및 상기 화합물의 염 (특히 약제학적으로 허용되는 염) 에 관한 것이다.
5) 본 발명의 추가 구현예는,
A 가 푸란-2,5-디일 (여기서, 1,1-디플루오로에틸은 바람직하게는 5-위치에 결합), 옥사졸-2,4-디일 (여기서, 1,1-디플루오로에틸은 바람직하게는 4-위치에 결합) 또는 티아졸-2,4-디일 (여기서, 1,1-디플루오로에틸은 바람직하게는 4-위치에 결합) 를 나타내는, 구현예 1) 내지 4) 중 임의의 하나에 따른 불화 아미노트리아졸 유도체 및 상기 화합물의 염 (특히 약제학적으로 허용되는 염) 에 관한 것이다.
6) 본 발명의 추가 구현예는,
A 가 푸라닐-기 (특히, 푸란-2,5-디일) 를 나타내고, 상기 기의 2 개의 결합-지점이 1,3-배열로 있는, 구현예 1) 내지 4) 중 임의의 하나에 따른 불화 아미노트리아졸 유도체, 및 상기 화합물의 염 (특히 약제학적으로 허용되는 염) 에 관한 것이다.
7) 본 발명의 추가 구현예는,
A 가 푸란-2,5-디일을 나타내는, 구현예 1) 내지 5) 중 임의의 하나에 따른 불화 아미노트리아졸 유도체, 및; 및 상기 화합물의 염 (특히 약제학적으로 허용되는 염) 에 관한 것이다.
8) 본 발명의 추가 구현예는,
A 가 옥사졸릴-기 (특히, 옥사졸-2,4-디일) 를 나타내고, 여기서 상기 기의 2 개의 결합-지점이 1,3-배열로 있는, 구현예 1) 내지 4) 중 임의의 하나에 따른 불화 아미노트리아졸 유도체, 및 상기 화합물의 염 (특히 약제학적으로 허용되는 염) 에 관한 것이다.
9) 본 발명의 추가 구현예는,
A 가 옥사졸-2,4-디일 (여기서, 1,1-디플루오로에틸은 바람직하게는 4-위치에 결합) 을 나타내는, 구현예 1) 내지 5) 중 임의의 하나에 따른 불화 아미노트리아졸 유도체, 및; 및 상기 화합물의 염 (특히 약제학적으로 허용되는 염) 에 관한 것이다.
10) 본 발명의 추가 구현예는,
A 가 티아졸릴-기 (특히, 티아졸-2,4-디일) 를 나타내고, 상기 기의 2 개의 결합 지점이 1,3-배열로 있는, 구현예 1) 내지 4) 중 임의의 하나에 따른 불화 아미노트리아졸 유도체, 및 상기 화합물의 염 (특히 약제학적으로 허용되는 염) 에 관한 것이다.
11) 본 발명의 추가 구현예는,
A 가 티아졸-2,4-디일 (여기서, 1,1-디플루오로에틸은 바람직하게는 4-위치에 결합) 을 나타내는 구현예 1) 내지 5) 중 임의의 하나에 따른 불화 아미노트리아졸 유도체 및 상기 화합물의 염 (특히 약제학적으로 허용되는 염) 에 관한 것이다.
12) 본 발명의 추가 구현예는,
R 1 이 비치환, 모노- 또는 디-치환 (특히, 비치환 또는 모노-치환) 된 페닐을 나타내고, 치환기가 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 디메틸아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 구현예 1) 내지 11) 중 임의의 하나에 따른 불화 아미노트리아졸 유도체 및 상기 화합물의 염 (특히 약제학적으로 허용되는 염) 에 관한 것이다.
13) 본 발명의 추가 구현예는,
R 1 이 비치환 페닐을 나타내는, 구현예 1) 내지 11) 중 임의의 하나에 따른 불화 아미노트리아졸 유도체, 및 상기 화합물의 염 (특히 약제학적으로 허용되는 염) 에 관한 것이다.
14) 본 발명의 추가 구현예는,
R 1 이 모노- 또는 디-치환 (특히, 모노-치환) 페닐을 나타내고, 치환기가 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 디메틸아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 구현예 1) 내지 11) 중 임의의 하나에 따른 불화 아미노트리아졸 유도체, 및 상기 화합물의 염 (특히 약제학적으로 허용되는 염) 에 관한 것이다.
15) 본 발명의 추가 구현예는,
R 1 이 플루오로, 클로로, 메틸 또는 트리플루오로메틸로 모노-치환된 페닐 (및 특히, 플루오로, 클로로, 메틸 트리플루오로메틸로 3-위치에서 모노-치환된 페닐) 을 나타내는, 구현예 1) 내지 11) 중 임의의 하나에 따른 불화 아미노트리아졸 유도체, 및 상기 화합물의 염 (특히 약제학적으로 허용되는 염) 에 관한 것이다.
16) 본 발명의 추가 구현예는,
R 1 이 플루오로 또는 클로로로 모노-치환된 페닐 (및 특히 3-플루오로-페닐 또는 3-클로로-페닐) 을 나타내는, 구현예 1) 내지 11) 중 임의의 하나에 따른 불화 아미노트리아졸 유도체, 및 상기 화합물의 염 (특히 약제학적으로 허용되는 염) 에 관한 것이다.
17) 본 발명의 추가 구현예는,
R 1 이 메틸로 모노-치환된 페닐 (및 특히 3-메틸-페닐) 을 나타내는, 구현예 1) 내지 11) 중 임의의 하나에 따른 불화 아미노트리아졸 유도체, 및 상기 화합물의 염 (특히 약제학적으로 허용되는 염) 에 관한 것이다.
18) 본 발명의 추가 구현예는,
R 1 이 메톡시로 모노-치환된 페닐 (및 특히 3-메톡시-페닐) 을 나타내는, 구현예 1) 내지 11) 중 임의의 하나에 따른 불화 아미노트리아졸 유도체, 및 상기 화합물의 염 (특히 약제학적으로 허용되는 염) 에 관한 것이다.
19) 본 발명의 추가 구현예는,
R 1 이 트리플루오로메틸 (및 특히 3-트리플루오로메틸-페닐) 을 나타내는, 구현예 1) 내지 11) 중 임의의 하나에 따른 불화 아미노트리아졸 유도체, 및 상기 화합물의 염 (특히 약제학적으로 허용되는 염) 에 관한 것이다.
20) 본 발명의 추가 구현예는,
R 1 이 트리플루오로메톡시로 모노-치환된 페닐 (및 특히 3-트리플루오로메톡시-페닐) 을 나타내는, 구현예 1) 내지 11) 중 임의의 하나에 따른 불화 아미노트리아졸 유도체, 및 상기 화합물의 염 (특히 약제학적으로 허용되는 염) 에 관한 것이다.
21) 본 발명의 추가 구현예는,
R 1 이 디메틸아미노로 모노-치환된 페닐 (및 특히 3-디메틸아미노-페닐) 을 나타내는, 구현예 1) 내지 11) 중 임의의 하나에 따른 불화 아미노트리아졸 유도체, 및 상기 화합물의 염 (특히 약제학적으로 허용되는 염) 에 관한 것이다.
22) 본 발명의 추가 구현예는,
R 2 이 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내는, 구현예 1), 2) 또는 4) 내지 21) 중 임의의 하나에 따른 불화 아미노트리아졸 유도체 및 상기 화합물의 염 (특히 약제학적으로 허용되는 염) 에 관한 것이다.
23) 본 발명의 추가 구현예는,
R 2 이 수소 또는 메틸을 나타내는, 구현예 1) 내지 21) 중 임의의 하나에 따른 불화 아미노트리아졸 유도체 및 상기 화합물의 염 (특히 약제학적으로 허용되는 염) 에 관한 것이다.
24) 본 발명의 추가 구현예는,
R 2 이 수소를 나타내는, 구현예 1) 내지 21) 중 임의의 하나에 따른 불화 아미노트리아졸 유도체 및 상기 화합물의 염 (특히 약제학적으로 허용되는 염) 에 관한 것이다.
25) 본 발명의 추가 구현예는,
R 2 이 메틸 또는 에틸 (특히, 메틸) 을 나타내는, 구현예 1) 내지 21) 중 임의의 하나에 따른 불화 아미노트리아졸 유도체 및 상기 화합물의 염 (특히 약제학적으로 허용되는 염) 에 관한 것이다.
26) 본 발명의 추가 구현예는,
A 가 옥사졸-2,4-디일 (여기서, 1,1-디플루오로에틸은 바람직하게는 4-위치에 결합) 을 나타내고;
R 1 이 비치환, 모노- 또는 디-치환 페닐을 나타내고, 여기서 치환기는 플루오로, 메틸 및 디메틸아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R 2 가 수소 또는 메틸을 나타내는,
구현예 1) 에 따른 불화 아미노트리아졸 유도체 및 상기 화합물의 염 (특히 약제학적으로 허용되는 염) 에 관한 것이다.
27) 본 발명의 추가 구현예는,
A 가 옥사졸-2,4-디일 (여기서, 1,1-디플루오로에틸은 2-위치에 결합) 을 나타내는, 구현예 1) 내지 5), 8) 또는 12) 내지 26) 중 임의의 하나에 따른 불화 아미노트리아졸 유도체, 및 상기 화합물의 염 (특히 약제학적으로 허용되는 염) 에 관한 것이다.
28) 본 발명의 추가 구현예는, R1 가 3-디메틸아미노-4-플루오로-페닐을 나타내는, 구현예 1), 2), 4) 내지 12), 14) 또는 22) 내지 27) 중 임의의 하나에 따른 불화 아미노트리아졸 유도체, 및 상기 화합물의 염 (특히 약제학적으로 허용되는 염) 에 관한 것이다.
29) 구현예 1) 에 정의된 화학식 (I) 의 바람직한 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
2-메틸-5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {2-[5-(1,1-디플루오로-에틸)-푸란-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일}-아미드;
5-페닐-옥사졸-4-카르복실산 {2-[4-(1,1-디플루오로-에틸)-티아졸-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일}-아미드;
2-메틸-5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {2-[4-(1,1-디플루오로-에틸)-티아졸-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일}-아미드;
2-메틸-5-페닐-옥사졸-4-카르복실산 {2-[5-(1,1-디플루오로-에틸)-푸란-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일}-아미드;
5-(3,5-디플루오로-페닐)-2-메틸-옥사졸-4-카르복실산 {2-[4-(1,1-디플루오로-에틸)-티아졸-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일}-아미드;
2-메틸-5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 {2-[4-(1,1-디플루오로-에틸)-티아졸-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일}-아미드;
5-(3-클로로-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 {2-[5-(1,1-디플루오로-에틸)-푸란-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일}-아미드;
5-(3-메톡시-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 {2-[4-(1,1-디플루오로-에틸)-티아졸-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일}-아미드;
2-시클로프로필-5-페닐-옥사졸-4-카르복실산 {2-[4-(1,1-디플루오로-에틸)-티아졸-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일}-아미드;
2-메틸-5-페닐-옥사졸-4-카르복실산 {2-[4-(1,1-디플루오로-에틸)-티아졸-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일}-아미드;
5-(3-플루오로-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 {2-[5-(1,1-디플루오로-에틸)-푸란-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일}-아미드;
5-(3-클로로-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 {2-[4-(1,1-디플루오로-에틸)-티아졸-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일}-아미드;
5-(3-플루오로-5-메틸-페닐)-2-메틸-옥사졸-4-카르복실산 {2-[4-(1,1-디플루오로-에틸)-티아졸-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일}-아미드;
2-메틸-5-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 {2-[4-(1,1-디플루오로-에틸)-티아졸-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일}-아미드;
5-(3-클로로-페닐)-2-메틸-옥사졸-4-카르복실산 {2-[5-(1,1-디플루오로-에틸)-푸란-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일}-아미드;
5-(4-플루오로-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 {2-[5-(1,1-디플루오로-에틸)-푸란-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일}-아미드;
5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {2-[4-(1,1-디플루오로-에틸)-티아졸-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일}-아미드;
5-(3,5-디플루오로-페닐)-2-메틸-옥사졸-4-카르복실산 {2-[5-(1,1-디플루오로-에틸)-푸란-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일}-아미드;
5-(3-디메틸아미노-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 {2-[5-(1,1-디플루오로-에틸)-푸란-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일}-아미드;
5-(3-플루오로-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 {2-[4-(1,1-디플루오로-에틸)-티아졸-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일}-아미드;
5-(3-메톡시-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 {2-[5-(1,1-디플루오로-에틸)-푸란-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일}-아미드;
5-(3-디메틸아미노-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 {2-[4-(1,1-디플루오로-에틸)-티아졸-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일}-아미드;
5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {2-[5-(1,1-디플루오로-에틸)-푸란-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일}-아미드;
2-메틸-5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 {2-[5-(1,1-디플루오로-에틸)-푸란-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일}-아미드;
5-(4-플루오로-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 {2-[4-(1,1-디플루오로-에틸)-티아졸-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일}-아미드;
5-(3-플루오로-5-메틸-페닐)-2-메틸-옥사졸-4-카르복실산 {2-[5-(1,1-디플루오로-에틸)-푸란-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일}-아미드;
2-메틸-5-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 {2-[5-(1,1-디플루오로-에틸)-푸란-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일}-아미드;
5-페닐-옥사졸-4-카르복실산 {2-[5-(1,1-디플루오로-에틸)-푸란-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일}-아미드;
5-(3-클로로-페닐)-2-메틸-옥사졸-4-카르복실산 {2-[4-(1,1-디플루오로-에틸)-티아졸-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일}-아미드;
2-에틸-5-페닐-옥사졸-4-카르복실산 {2-[4-(1,1-디플루오로-에틸)-티아졸-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일}-아미드; 및
2-메틸-5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {2-[4-(1,1-디플루오로-에틸)-옥사졸-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일}-아미드; 또는 상기 화합물의 염 (특히 약제학적으로 허용되는 염).
30) 구현예 1) 에 정의된 화학식 (I) 의 더욱 바람직한 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
N-(2-((2-(1,1-디플루오로에틸)옥사졸-4-일)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸-5-(m-톨릴)옥사졸-4-카르복사미드;
2-메틸-5-페닐-옥사졸-4-카르복실산 {2-[4-(1,1-디플루오로-에틸)-옥사졸-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일}-아미드;
5-(3-디메틸아미노-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 {2-[4-(1,1-디플루오로-에틸)-옥사졸-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일}-아미드;
5-(3-디메틸아미노-4-플루오로-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 {2-[4-(1,1-디플루오로-에틸)-옥사졸-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일}-아미드; 및
5-(3-디메틸아미노-4-플루오로-페닐)-2-메틸-옥사졸-4-카르복실산 {2-[4-(1,1-디플루오로-에틸)-옥사졸-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일}-아미드;
또는 상기 화합물들의 염 (특히 약제학적으로 허용되는 염).
31) 구현예 1) 에 정의된 화학식 (I) 의 가장 바람직한 화합물은 하기의 것이다:
2-메틸-5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {2-[4-(1,1-디플루오로-에틸)-옥사졸-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일}-아미드;
또는 그의 염 (특히, 약제학적으로 허용되는 염).
본 발명은 또한 동위원소로 표지된, 특히 2H (중수소) 표지된 화학식 (I) 의 화합물로서, 하나 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만, 자연에서 일반적으로 발견되는 원자량과는 상이한 원자량을 가진 원자로 각각 치환된 화합물을 포함한다. 동위원소로 표지된, 특히 2H (중수소) 표지된 화학식 (I) 의 화합물 및 그의 염은 본 발명의 범위에 속한다. 수소의 더 무거운 동위원소 2H (중수소) 로의 치환은 더욱더 큰 대사 안정성을 유도하여, 예를 들어 증가되는 생체내 반감기 또는 감소하는 투여량 요구량을 결과로서 제공할 수 있거나, 또는 싸이토크롬 P450 효소의 감소된 억제를 유도하여, 예를 들어 개선된 안전성 프로파일을 결과로서 제공할 수 있다. 본 발명의 한 구현예에서, 화학식 (I) 의 화합물은 동위원소로 표지되지 않거나, 또는 이들이 오직 하나 이상의 중수소 원자로만 표지된다. 하위 구현예에서, 화학식 (I) 의 화합물은 전혀 동위원소로 표지되지 않는다. 동위원소로 표지된 화학식 (I) 의 화합물은 이후 기재되는 방법과 유사하게, 그러나 적합한 시약 또는 출발 물질의 적절한 동위원소 변형을 이용하여 제조될 수 있다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염" 은 무독성, 무기 또는 유기 산 및/또는 염기 부가염을 지칭한다. 예를 들어 문헌 ["Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm . (1986), 33, 201-217].
화합물, 염, 약학적 조성물, 질병 등에 있어서 복수형이 사용된 경우, 이는 단일 화합물, 염 등도 의미하는 것으로 의도된다. 구현예 1) 내지 31) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약제로서 이용하기에 적합하다. 특히, 화학식 (I) 의 화합물은 ALX 수용체를 조절하고, 즉 이들은 ALX 수용체 작용제로서 작용하고, ALX 수용체의 활성화에 반응하는 질병, 예컨대 염증 질환, 폐쇄성 기도 질환, 알레르기 병태, HIV-매개 레트로바이러스성 감염, 심장혈관 장애, 신경염증, 신경계 장애, 통증, 프리온-매개 질병 및 아밀로이드-매개 장애 (특히 알츠하이머병) 의 예방 또는 치료에 유용하며; 나아가 이들은 면역 반응 (특히 예방 접종에 의해 유도됨) 의 조절에 유용하다. 특히, 화학식 (I) 의 화합물은 염증 질환, 폐쇄성 기도 질환, 알레기 병태, 자가면역 질환, 심장혈관 장애, 신경염증, 신경계 장애, 통증, 프리온-매개 질병 및 아밀로이드-매개 장애 (특히 알츠하이머병) 등의 질병의 예방 또는 치료에 유용하다.
특히, 구현예 1) 내지 31) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 염증 질환, 폐쇄성 기도 질환 및 알레르기 병태로부터 선택되는 질병의 예방 또는 치료에 적합하다.
염증 질환, 폐쇄성 기도 질환 및 알레르기 병태에는 하기의 질병 및 장애 군 중 하나, 몇몇 또는 전부가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다:
1) 급성 폐 손상 (ALI); 성인/급성 호흡곤란 증후군 (ARDS); 만성폐쇄폐병, 기도 또는 폐병 (COPD, COAD 또는 COLD), 이와 함께 연관되는 만성 기관지염 또는 호흡곤란 포함; 폐공기증; 뿐 아니라 기타 약물 치료, 특히 기타 들숨 약물 치료의 결과로 일어나는 기도 반응항진의 악화. 특히, 염증 질환, 폐쇄성 기도 질환 및 알레르기 병태는 COPD, COAD 및 COLD 를 포함한다.
2) 추가 염증 질환, 폐쇄성 기도 질환 및 알레르기 병태에는 어떠한 유형 또는 기원이든지 간에 기관지염이 포함된다.
3) 추가 염증 질환, 폐쇄성 기도 질환 및 알레르기 병태에는 어떠한 유형 또는 기원이든지 간에 기관지확장증 및 허파먼지증이 포함된다.
4) 추가 염증 질환, 폐쇄성 기도 질환 및 알레르기 병태에는 내적 (비알레르기성) 천식 및 외적 (알레르기성) 천식, 가벼운 천식, 보통의 천식, 중증 천식, 기관지염성 천식, 운동-유도 천식, 직업성 천식 및 세균감염 후 유도된 천식을 포함해 어떠한 유형 또는 기원이든지 간에 천식이 포함된다.
5) 추가 구현예에서 구현예 1) 내지 31) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 염증 질환의 예방 또는 치료에 특히 적합하다. 염증 질환에는 하기의 질병 및 장애 군 중 하나, 몇몇 또는 전부가 포함된다:
5a) 특히, 염증 질환은 중성구와 연관된 장애를 일컫는데 이는 기도 및/또는 폐에 영향을 끼치기 때문이며, 특히 고-중성구를 포함하는 기도의 중성구 관련 장애와 관련있다. 추가 중성구 관련 장애에는 또한 치주염, 사구체신염, 및 낭성 섬유증이 포함된다.
5b) 추가 염증 질환에는 피부 질환, 예컨대 건선, 접촉 피부염, 아토피 피부염, 포진성 피부염, 공피증, 과민성 혈관염, 두드러기, 홍반 루푸스, 및 표피박리증이 포함된다.
5c) 추가 염증 질환은 또한 염증 성분을 갖는 질병 또는 병태에 관한 것이다. 염증 성분을 갖는 질병 또는 병태에는, 이에 제한되는 것은 아니나, 안구에 영향을 미치는 질병 및 병태, 예컨대 포도막염 (앞쪽, 중간쪽 및 뒷쪽), 베체트 증후군 포도막염, 결막염, 건성각결막염, 쇼렌 증후군 건성각결막염, 및 봄철 결막염 (및 특히 결막염, 건성각결막염, 및 봄철 결막염); 비염 및 알레르기 비염 (및 특히 알레르기 비염) 을 포함해 코에 영향을 미치는 질병; 및 자가면역 반응이 포함되어 있거나, 또는 자가면역 성분 또는 병인을 갖는 염증 질환, 예컨대 전신 홍반 루푸스, 강직성 척추염, 베체트 증후군, 쇼렌 증후군, 다발성연골염, 공피증, 웨그너 육아종증, 피부근염, 만성 활동 간염, 중증근육무력증, 스티븐스-존슨 증후군, 특발성 스프루우, 자가면역 염증성 창자병 (예를 들어, 궤양 결장염 및 크론병), 내분비 안구병증, 만성 과민성 폐렴, 원발쓸개관간경화, 건조각막결막염 및 봄철 각막결막염, 간질 폐 섬유증, 건선 관절염 및 사구체신염 (및 특히 전신 홍반 루푸스, 다발성연골염, 공피증, 웨그너 육아종증, 피부근염, 만성 활동 간염, 중증근육무력증, 스티븐스-존슨 증후군, 특발성 스프루우, 자가면역 염증성 창자병 (예를 들어, 궤양 결장염 및 크론병), 내분비 안구병증, 만성 과민성 폐렴, 원발쓸개관간경화, 건조각막결막염 및 봄철 각막결막염, 간질 폐 섬유증, 건선 관절염 및 사구체신염) 이 포함된다.
5d) 자가면역 반응이 포함되어 있거나 또는 자가면역 성분 또는 병인을 갖는 추가 염증 질환에는 류마티스 관절염, 히시모토 갑상샘 및 당뇨 제 I 형 또는 제 II 형이 포함된다.
추가로, 구현예 1) 내지 31) 중 임의의 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염은 장기 또는 조직 이식 거부의 예방 또는 치료, 예를 들어 심장, 폐, 조합된 심장-폐, 간, 신장, 췌장, 피부 또는 각막 이식의 수혜자의 치료, 및 이식편-대-숙주 질환, 예컨대 골수 이식 후 종종 일어나는 질환의 예방, 특히 급성 또는 만성 동종- 및 이종이식 거부 치료 또는 인슐린 제조 세포, 예를 들어 췌도 세포의 이식에서 적합하다.
추가로, 구현예 1) 내지 31) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염은 HIV-매개 레트로바이러스성 감염의 예방 또는 치료에 적합하다.
HIV-매개 레트로바이러스성 감염은, 이에 제한되는 것은 아니나, GUN-4v, GUN-7wt, AG204, AG206, AG208, HCM305, HCM308, HCM342, mSTD104, 및 HCM309 등의 HIV-1 및 HIV-2 균주로 야기된 질병 및 장애 군 중 하나, 몇몇 또는 전부가 포함된다.
추가로, 구현예 1) 내지 31) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 심장혈관 장애의 예방 또는 치료에 적합하다.
심장혈관 장애는 심장혈관 계통 (심장 포함) 의 하나 이상의 질병 상태 및 의존 기관의 질병을 지칭한다. 심장혈관 계통의 질병 상태 및 의존 기관의 질병에는 이에 제한되는 것은 아니나, 하기가 포함된다: 심장 근육의 장애 (심근병증 또는 심근염), 예컨대 당뇨병 심근병증, 알콜성 심근병증, 약물-유도 심근병증, 허혈성 심근병증, 및 고혈압 심근병증을 포함하는 특발성 심근병증, 대사 심근병증; 대동맥, 관상동맥, 경동맥, 대뇌동맥, 콩팥동맥, 엉덩동맥, 넙다리동맥, 및 오금동맥 등의 주요 혈관의 죽상 장애 (대혈관 질환; macrovascular disease); 망막 세동맥, 사구체 세동맥, 신경속 혈관 (vasa nervorum), 심장 세동맥, 및 안구, 신장, 심장, 및 중추 및 말초 신경계의 연관 모세 혈관계 등의 소혈관의, 독성, 약물-유도, 및 대사 (고혈압 및/또는 당뇨병 포함) 장애 (미세혈관 질환); 및 대동맥, 관상동맥, 경동맥, 대뇌동맥, 콩팥동맥, 엉덩동맥, 넙다리동맥 및 오금동맥 등의 주요 혈관의 죽상 병변의 판 파열.
추가로, 구현예 1) 내지 31) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 신경염증의 예방 또는 치료에 적합하다. 신경염증이란 하기를 일컫는다: 세포 신호전달 분자 생산, 아교세포의 활성화 또는 신경교세포의 활성화 경로 및 반응, 친염증성 사이토카인 또는 케모카인, 별아교세포의 활성화 또는 별아교세포 활성화 경로 및 반응, 미세아교세포의 활성화 또는 미세아교세포 활성화 경로 및 반응, 산화 스트레스-관련 반응, 예컨대 산화질소 합성효소 생성 및 산화질소 축적, 급성 상 단백질, Post Synaptic Density-95 Protein (PSD-95) 및 시납토피신 (synaptophysin) 의 상실, 보체 연속반응의 성분, 시냅스 기능의 상실 또는 감소, 단백질 키나아제 활성 (예를 들어, 단백질 키나아제 활성과 연관된 치사), 행동 결핍, 세포 손상 (예를 들어 신경세포 손상), 세포사 (예를 들어 신경세포사), 및/또는 아밀로이드 판의 아밀로이드 β 침착.
추가로, 구현예 1) 내지 31) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 신경계 장애의 예방 또는 치료에 적합하다.
특히, 신경계 장애는 이에 제한되는 것은 아니나, 간질, 뇌졸중, 뇌경색, 뇌성 마비, 재발 다발경화증, 진행성 다발경화증, 시신경척수염, 임상적 독립 증후군 (clinically isolated syndrome), 알퍼 (Alper) 질병, 루게릭병 (ALS), 노인치매, 루이체 (Lew bodies) 동반 치매, 레트 (Rhett) 증후군, 척수 외상, 외상성 뇌손상, 삼차신경통, 탈수초성 다발성 신경병증, 길랑 바레 증후군, 혀인두신경통, 벨 (Bell) 마비, 중증근육무력증, 근육퇴행위축, 진행성 근육 위축, 진행성 연수 유전 근육 위축 (progressive bulbar inherited muscular atrophy), 탈출, 파열 또는 탈 척추 디스크 증후군, 경추증, 얼기 장애, 흉각 출구 파괴 증후군, 말초 신경병증, 경 (mild) 인지 저하, 인지 저하, 알츠하이머병, 파킨슨병, 및 헌팅턴 무도병 (및 특히 간질, 뇌졸중, 뇌경색, 뇌성 마비, 재발 다발경화증, 진행성 다발경화증, 알퍼 (Alper) 질병, 루게릭병 (ALS), 노인치매, 루이체 (Lew bodies) 동반 치매, 레트 (Rhett) 증후군, 척수 외상, 외상성 뇌손상, 삼차신경통, 혀인두신경통, 벨 (Bell) 마비, 중증근육무력증, 근육퇴행위축, 진행성 근육 위축, 진행성 연수 유전 근육 위축 (progressive bulbar inherited muscular atrophy), 탈출, 파열 또는 탈 척추 디스크 증후군, 경추증, 얼기 장애, 흉각 출구 파괴 증후군, 말초 신경병증, 경 (mild) 인지 저하, 인지 저하, 알츠하이머병, 파킨슨병, 및 헌팅턴 무도병)이 포함된다.
추가로, 구현예 1) 내지 31) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 통증의 예방 또는 치료에 적합하다. 통증에는, 이에 제한되는 것은 아니나, 당뇨병 신경병증, 포진후신경통, 삼차신경통, 고통스러운 당뇨병 다발신경병증, 뇌졸중 후 통증, 절단 후 통증, 척수증성 또는 신경근병증 통증, 비정형적인 얼굴 통증 및 작열통-유사 증후군 등과 같은 병태로 예시되는 신경병증성 통증이 포함된다.
추가로, 구현예 1) 내지 31) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 프리온-매개 질병의 예방 또는 치료에 적합하다. 프리온-매개 질병은 전염성 해면상뇌증 (TSE) 으로도 공지되어 있으며, 이에는 이에 제한되는 것은 아니나 하기가 포함된다: 쿠루, Gerstmann-Straeussler-Scheinker 증후군 (GSS), 치명성 가계 불면증 (FFI) 및 크루이츠펠트 야콥병 (CJD).
추가로, 구현예 1) 내지 31) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 아밀로이드-매개 장애의 치료에 적합하다. 아밀로이드-매개 장애는 아밀로이드 또는 아밀로이드-유사 단백질과 연관되거나 또는 이로 인해 야기되는 질병 및 장애로서 정의된다. 아밀로이드 또는 아밀로이드-유사 단백질과 연관되거나 또는 이로 인해 야기된 질병 및 장애에는 이에 제한되는 것은 아니나, 인지 기억능의 손실을 특징으로 하는 질병 또는 병태, 예컨대 경 인지 손상 (MCI) 를 포함하는 알츠하이머병 (AD); 루이체 동반 치매; 다운증후군; 아밀로이드증 수반 뇌출혈 등이 포함된다. 또 다른 구현예에서, 아밀로이드 또는 아밀로이드 유사 단백질에 의해 야기되는 질병 및 장애에는 진행성 핵상 마비, 아밀로이드 경쇄 아밀로이드증, 가족성 아밀로이드 신경병증, 다발 경화증, 크루이츠펠트 야콥병, 파킨슨병, HIV-관련 치매, 루게릭병 (ALS), 봉입체 근염 (IBM), 성인발병형 당뇨병, 및 노인성 심아밀로이드증 (특히, 진행성 핵상 마비, 다발 경화증, 크루이츠펠트 야콥병, 파킨슨병, HIV-관련 치매, 근위축성 측색 경화증 (ALS), 봉입체 근염 (IBM), 성인발병형 당뇨병, 및 노인성 심아밀로이드증)이 포함된다.
추가로, 구현예 1) 내지 31) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 면역 반응의 조절에 적합하다.
면역 반응의 조절에는, 이에 제한되는 것은 아니나, 구현예 1) 내지 31) 중 어느 하나에 따른 하나 이상의 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 적어도 하나의 항원의 조성물을 대상체에 투여하는 것을 기초로 하는 방법이 포함된다. 일부 경우에서는, 항원-함유 조성물이 먼저 투여된 후, 적어도 하나의 구현예 1) 내지 31) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 조성물이 투여된다. 기타 경우에, 항원-함유 조성물이 마지막에 투여된다. 상이한 조성물들이 동시에, 근접하여 순서대로 또는 시간을 두고 분리해서 투여될 수 있다. 이러한 방법 및 조성물은 치료 및 예방용 면역화를 위해 제공된다 (즉, 조정된 및/또는 선천적 면역 반응의, 신중한 자극, 강화, 증대 또는 조절). 특정 장점으로는 하기 목록 중 하나 이상을 들 수 있다:
1) 적어도 하나의 구현예 1) 내지 31) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 항원의 투여 후의, 항원의 단독 투여와 비교했을 때 촉진된 면역 반응;
2) 소량의 항원 (예를 들어, 독소 또는 병원체) 또는 습관적으로 강한 면역 반응을 유도하지 않는 항원에 대한 매우 큰 민감성; 및
3) 더욱 효과적인 항-종양 치료법.
또한, 구현예 1) 내지 31) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 낭성 섬유증, 폐 섬유증, 폐동맥 고혈압, 상처 치유, 당뇨병 콩팥병증, 이식 조직의 염증 감소, 병원성 유기체로 인한 염증 질환의 치료 또는 예방에 적합하다.
특히, 구현예 1) 내지 31) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 하기의 질병 및 장애 군 중 하나, 몇몇 또는 전부로부터 선택되는 질병의 예방 또는 치료에 적합하다:
1) 염증 질환, 폐쇄성 기도 질환 및 알레르기 병태, 예컨대 급성 폐 손상 (ALI); 성인/급성 호흡곤란 증후군 (ARDS); 및 어떠한 유형 또는 기원이든지 간에 천식, 내재성 (비알레르기성) 천식 및 외재성 (알레르기성) 천식, 경증 천식, 중간정도의 천식, 중증 천식, 기관지염성 천식, 운동-유도 천식, 직업성 천식 및 세균 감염 후 유도된 천식을 포함함;
2) 염증 질환, 예컨대 중성구 관련 장애, 특히 고-중성구는 기도 및/또는 폐에 영향을 미치기 때문에 이를 포함하는 기도의 중성구 관련 장애; 치주염; 사구체신염; 낭성 섬유증; 및 피부병, 예컨대 건선, 접촉 피부염, 아토피 피부염, 포진성 피부염, 공피증, 과민성 혈관염, 두드러기, 홍반 루푸스, 및 표피박리증;
3) 안구에 영향을 미치는 질병 및 병태와 같은 염증 성분을 갖는 질병, 예컨대 결막염, 건조각막결막염, 및 봄철결막염; 자가면역 반응이 포함되거나 또는 자가면역 성분 또는 병인을 갖는 염증 질환; 및 자가면역 염증성 창자병 (예를 들어, 궤양 결장염 및 크론병);
4) HIV-매개 레트로바이러스성 감염, 예컨대 GUN-4v, GUN-7wt, AG204, AG206, AG208, HCM305, HCM308, HCM342, mSTD104, 및 HCM309 와 같은 HIV-1 및 HIV-2 균주에 의해 야기된 질병 및 장애;
5) 세포 신호전달 분자 생성, 아교세포의 활성화 또는 신경교세포 활성화 경로 및 반응, 친염증성 사이토카인 또는 케모카인, 별아교세포의 활성화 또는 별아교세포 활성화 경로 및 반응, 미세아교세포의 활성화 또는 미세아교세포 활성화 경로 및 반응, 산화 스트레스-관련 반응, 예컨대 아밀로이드 판의 아밀로이드 β 침착을 지칭하는 신경염증;
6) 신경계 장애, 예컨대 뇌졸중, 뇌경색, 알츠하이머병, 및 파킨슨병;
7) 전염성 해면상뇌증 (TSE) 으로도 공지되어 있는 프리온-매개 질병, 예컨대 쿠루, Gerstmann-Straeussler-Scheinker 증후군 (GSS), 치명성 가계 불면증 (FFI) 및 크로이츠펠트-야콥병 (CJD);
8) 아밀로이드-매개 장애;
9) 낭성 섬유증, 상처 치유 및 병원성 유기체에 의한 염증 질환.
본 발명은 또한 구현예 1) 내지 31) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물의, 상술한 질병의 치료 및/또는 예방용 약학적 조성물의 제조를 위한 용도에 관한 것이기도 하다.
본 발명은 또한 구현예 1) 내지 31) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적 조성물 및 제형물에 관한 것이기도 하다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 활성제로서 적어도 하나의 구현예 1) 내지 31) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 (또는 이의 약학적으로 허용가능한 염) 및 임의로는 담체 및/또는 희석제 및/또는 보조제를 함유한다.
구현예 1) 내지 31) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약제, 예를 들어 소화관내 또는 비경구적 투여용 약학적 조성물의 형태로 사용될 수 있다.
약학적 조성물의 생산은 당업자에게 익숙한 방식으로 (예를 들어 문헌 [Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, Pharmaceutical Manufacturing"[published by Lippincott Williams & Wilkins] 참고), 기술된 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 임의로는 기타 치료학적으로 가치 있는 물질과 조합해, 적합하고 무독성이며 불활성인 치료학적으로 상용가능한 고체 또는 액체 담체 물질 및 요구된다면 통상의 약학적 보조제와 함께 생약 투여 형태로 제공함으로써, 달성될 수 있다.
본 발명은 또한 구현예 1) 내지 31) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 약학적으로 활성인 양을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기술된 질병 또는 장애의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이기도 하다.
본 텍스트에서의 화학식 (I) 의 화합물의 임의의 언급은 적당하고 방편이 된다면 상기 화합물의 염 (및 특히 약제학적으로 허용되는 염) 도 또한 언급하는 것으로 이해된다. 화학식 (I) 의 화합물의 바람직한 것들은 당연히 필요한 부분만 약간 수정하여 화학식 (I) 의 화합물의 염 및 약제학적으로 허용되는 염에 적용된다. 동일한 점이 의약으로서의 상기 화합물, 활성 본체로서 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 또는 본 발명에 따라 질환 치료용 의약 제조를 위한 상기 화합물의 용도에 적용된다.
온도에 관하여서 사용되지 않는다면, 수치 "X" 앞에 놓인 용어 "약" 은, 본 출원에서 (X) - (X 의 10%) 내지 (X) + (X 의 10%) 의 간격, 바람직하게는 (X) - (X 의 5%) 내지 (X) + (X 의 5%) 의 간격을 지칭한다. 온도의 특정한 경우에서는, 온도 "Y" 앞에 놓인 용어 "약" 은, 현 출원에서 온도 Y - 10℃ 내지 Y + 10℃ 의, 바람직하게는 Y - 5℃ 내지 Y + 5℃ 의 간격을 지칭한다. 또한, 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "실온" (rt) 은 약 25℃ 의 온도를 지칭한다.
화학식 (I) 의 화합물은 하기에 주어진 방법으로, 실시예에 주어진 방법으로, 또는 유사한 방법으로 제조할 수 있다. 최적의 반응 조건은 사용되는 특정한 반응물 또는 용매에 따라 다양할 수 있으나, 이러한 조건은 통상의 최적 절차에 의해 당업자가 결정할 수 있다.
달리 언급되지 않으면, 총칭적인 기 A, R 1 및 R 2 는 화학식 (I) 에 대해 정의된다. 사용되는 여타 약어들은 실험부에서 정의된다. 하기 구조 6 에서 사용된 바와 같은 총칭적인 기 Ru 는 수소 또는 메틸을 나타낸다. 하기 구조 4 에서 사용된 바와 같은 총칭적인 기 Rx 는 메틸 또는 에틸을 나타내거나, 또는 두 Rx 가 함께 에탄-1,2-디일 가교를 형성한다. 예를 들어 하기 반응식에서의 구조 5 및 실험부의 일반적인 과정에 사용된 바와 같은 총칭적인 카르복실 보호기 R 은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 및 바람직하게는 메틸 또는 에틸을 나타낸다. 상기 구조 6 에 사용된 바와 같은 총칭적인 기 SiPG 는 적당한 실릴 보호기, 예컨대 TMS, TIPS, TBDMS 또는 TBDPS, 바람직하게는 TBDMS 를 나타낸다.
알콜의 메탄술포닐 클로라이드와의 반응으로, 사용된 반응 조건에 따라 각각의 클로라이드 또는 각각의 메실레이트 유도체가 형성될 수 있다; 이러한 반응 조건에서 사전에 약간 변화시킨 것은 상기 반응의 결과에 영향을 미칠 수 있음이 당업계에 익히 공지되어 있다; 통상적으로 클로라이드 및 메실레이트의 두 시약이 하기에 논의된 반응에서 친전자체로서 유용할 수 있음은 자명하다.
일부 예에서, 일반기 A, R1 및 R2 는 하기의 반응식에서 예시된 모음과 상용불가능할 수 있고, 그리하여 보호기 (PG) 의 사용이 요구될 것이다. 보호기의 사용은 당업계에 익히 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999] 참고). 상기 논의의 목적을 위해, 이러한 보호기가 곳곳에 필요한 대로 존재한다는 것을 추측할 수 있을 것이다.
A. 최종 생성물의 합성
이하 섹션 A) 는 화학식 (I) 의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 방법을 기술한다.
A) 화학식 (I) 의 화합물은 Et3N 또는 DIPEA 와 같은 염기의 존재 하에 CH2Cl2 와 같은 적합한 용매에서 rt 부근의 온도에서 적당한 카르복실산 클로라이드와의 반응에 의해 구조 1 의 아민으로부터 제조될 수 있다. 적당한 카르복실산 클로라이드는 톨루엔과 같은 적합한 용매에서 DMF 의 존재 하에 옥살릴 클로라이드와 같은 시약과의 반응에 의해 구조 7 의 상응하는 카르복실산으로부터 rt 부근의 온도에서 제조될 수 있다. 대안적으로, 구조 1 의 아민은 CH2Cl2 과 같은 적합한 용매에서 rt 부근의 온도에서 DIPEA 또는 Et3N 과 같은 염기의 존재 하에 EDC / HOBt / DMAP, TBTU, HBTU 또는 PyBOP 와 같은 표준 아미드 커플링 조건을 이용해 구조 7 의 적당한 카르복실산과 커플링되어 화학식 (I) 의 화합물을 제공할 수 있다.
Figure pct00003
구조 1 의 화합물은 MeOH 또는 EtOH 와 같은 적합한 용매에서 rt 부근의 온도에서 Pd/C, Pt/C 또는 PtO2 와 같은 금속 촉매의 존재 하의 수소첨가에 의해, 또는 rt 내지 95℃ 범위의 온도에서 암모늄 클로라이드의 존재 하에 H2O / EtOH 와 같은 용매 혼합물에서 철과 같은 금속을 이용한 환원에 의해 니트로기를 환원시킴으로써 구조 2 의 화합물로부터 수득될 수 있다.
B. 중간체의 합성
구조 2 의 화합물은 약 60℃ 의 온도에서 톨루엔과 같은 용매에서 촉매량의 EtOH 와 같은 알콜의 존재 하에 (디에틸아미노)설퍼 트리플루오라이드 또는 (비스(2-메톡시에틸)아미노)설퍼 트리플루오라이드와 같은 불화제를 이용한 불화에 의해 구조 3 의 화합물로부터 제조될 수 있다.
Figure pct00004
대안적으로, 구조 2 의 화합물은, A 가 옥사졸-2,4-디일을 나타내는 경우에는 (2-(1,1-디플루오로에틸)옥사졸-4-일)메틸 메탄술포네이트와 같은 옥사졸 유도체를, 또는 화학식 Ms-O-CH2-A-CF2-CH3 또는 Cl-CH2-A-CF2-CH3 의 또다른 적당한 시약을 이용하여, rt 부근 또는 80℃ 의 온도에서 (테트라부틸암모늄 브로마이드의 존재 또는 부재 하에) 아세톤 또는 AcCN 과 같은 용매에서 K2CO3 또는 Cs2CO3 과 같은 염기의 존재 하에 Ms-O-CH2-A-CF2-CH3 또는 Cl-CH2-A-CF2-CH3 를 4-니트로-2H-[1,2,3]트리아졸과 반응시켜 제조될 수 있다 (T. E. Eagles et al. Organic preparations and procedures 2 (2), 117-119, 1970; P. N. Neuman J. Heterocycl. Chem. 8, 51-56, 1971). 대안적으로, rt 부근 또는 50℃ 의 온도에서 DMF, 아세톤 또는 이들의 혼합물과 같은 용매에서 DIPEA 와 같은 염기의 존재 하에 반응이 수행될 수 있다.
구조 3 의 화합물은, A 가 푸란-2,5-디일을 나타내는 경우에서는 푸란 유도체, 예컨대 1-(5-클로로메틸-푸란-2-일)-에타논을, 또는 A 가 옥사졸-2,4-디일을 나타내는 경우에는 옥사졸 유도체, 예컨대 메탄술폰산 4-아세틸-옥사졸-2-일메틸 에스테르를, 또는 A 가 이속사졸-2,4-디일을 나타내는 경우에는 이속사졸 유도체, 예컨대 1-(5-클로로메틸-이속사졸-3-일)-에탄올을, 또는 화학식 Ms-O-CH2-A-C(O)-CH3 또는 Cl-CH2-A-C(O)-CH3 의 또다른 적당한 시약을 이용하여, rt 부근 또는 80℃ 의 온도에서 (테트라부틸암모늄 브로마이드 첨가의 존재 또는 부재 하에) 아세톤 또는 AcCN 과 같은 용매에서 K2CO3 또는 Cs2CO3 과 같은 염기의 존재 하에 Ms-O-CH2-A-C(O)-CH3 또는 Cl-CH2-A-C(O)-CH3 를 4-니트로-2H-[1,2,3]트리아졸과 반응시켜 제조될 수 있다 (T. E. Eagles et al. Organic preparations and procedures 2 (2), 117-119, 1970; P. N. Neuman J. Heterocycl. Chem. 8, 51-56, 1971). 대안적으로, 반응은 rt 부근 또는 50℃ 의 온도에서 DMF, 아세톤 또는 이들 두가지의 혼합물과 같은 용매에서 DIPEA 와 같은 염기의 존재 하에 수행될 수 있다.
대안적으로, 구조 3 의 화합물은 다음과 같은 표준 조건을 이용하여 구조 4 의 케탈을 탈보호시켜 제조될 수 있다:
Figure pct00005
rt 부근의 온도에서 THF 와 같은 용매에서 묽은 수성 HCl 과 같은 산을 이용함; 또는
Figure pct00006
MeOH 과 같은 용매에서 SCX 실리카 겔을 이용함; 또는
Figure pct00007
MeOH 와 같은 용매에서 토스산과 같은 실리카 겔 결합 산을 이용함; 또는
Figure pct00008
약 0℃ 내지 약 50℃ 범위의 온도에서 물과 같은 용매에서 포름산과 같은 산을 이용함.
Figure pct00009
대안적으로, 구조 3 의 화합물은 하기의 순서에 따라 구조 5 의 각 화합물로부터 출발하여 제조될 수 있다:
Figure pct00010
rt 부근의 온도에서 MeOH 와 같은 용매에서 NaBH4 와 같은 시약을 이용하여, 또는 대안적으로는 약 -78℃ 내지 rt 범위의 온도에서 THF 와 같은 용매에서 DiBAL 과 같은 시약을 이용하여 표준 환원 조건 하에 구조 5 의 에스테르를 상응하는 알콜로 환원시킴; 또는
Figure pct00011
rt 부근의 온도에서 AcCN 또는 CH2Cl2 와 같은 용매에서 MnO2, 피리디늄 클로로크로메이트 또는 NMO / TPAP 와 같은 시약을 이용하여 표준 산화 조건 하에 알콜을 상응하는 알데히드로 산화시킴;
Figure pct00012
THF 와 같은 용매에서 rt 미만의 온도 (바람직하게는 약 -78℃) 의 온도에서, 또는 대안적으로 CH2Cl2 와 같은 용매에서 약 0℃ 의 온도에서 트리알킬알루미늄 시약을 첨가하여, 알킬 그리냐드 시약을 첨가해, 상응하는 2 차 알콜을 제공함; 및
Figure pct00013
rt 부근의 온도에서 CH2Cl2 또는 AcCN 와 같은 용매에서 TPAP / NMO 또는 MnO2 와 같은 시약을 이용하여 표준 산화 조건 하에 알콜을 산화시켜 구조 3 의 화합물을 제공함.
Figure pct00014
대안적으로, 구조 3 의 화합물은 구조 6 (Ru 는 메틸을 나타냄) 의 각각의 화합물로부터 출발하여 하기 순서로 제조될 수 있다:
Figure pct00015
rt 부근의 온도에서 THF 와 같은 용매에서 TBAF 와 같은 불화제를 이용하여 실릴 에테르 유도체를 탈보호함; 및
Figure pct00016
rt 부근의 온도에서 AcCN 또는 CH2Cl2 와 같은 용매에서 AcCN 또는 CH2Cl2 와 같은 용매에서 MnO2, 피리디늄 클로로크로메이트 또는 NMO/TPAP 와 같은 시약을 이용하여 표준 산화 조건 하에 알콜을 상응하는 케톤으로 산화시킴;
대안적으로, 구조 3 의 화합물은 구조 6 (Ru 은 수소를 나타냄) 의 각 화합물로부터 출발하여 하기 순서에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00017
rt 부근의 온도에서 THF 와 같은 용매에서 TBAF 와 같은 불화제를 이용하여 실릴 에테르 유도체를 탈보호함;
Figure pct00018
rt 부근의 온도에서 AcCN 또는 CH2Cl2 와 같은 용매에서 MnO2, 피리디늄 클로로크로메이트 또는 NMO/TPAP 와 같은 시약을 이용하여 표준 산화 조건 하에 알콜을 상응하는 알데히드로 산화시킴;
Figure pct00019
CH2Cl2 와 같은 용매에서 대략 0℃ 의 온도에서, THF 와 같은 용매에서의 rt 미만 (바람직하게는 약 -78℃) 의 온도에서 알킬 그리냐드 시약의 첨가 또는 대안적으로 트리알킬알루미늄 시약의 첨가에 의해 상응하는 2 차 알콜을 제공함; 및
rt 부근의 온도에서 CH2Cl2 또는 AcCN 와 같은 용매에서 TPAP/NMO 또는 MnO2 와 같은 시약을 이용해 표준 산화 조건 하에 알콜을 산화시켜, 구조 3 의 화합물을 제공한다.
Figure pct00020
구조 4 의 화합물은, A 가 푸란-2,5-디일을 나타내는 경우, 적당한 보호된 푸란 유도체, 예컨대 2-(5-클로로메틸-푸란-2-일)-2-메틸-[1,3]디옥솔란을 이용하거나, 또는 A 가 티오펜-2,5-디일을 나타내는 경우, 적당한 보호된 티오펜 유도체, 예컨대 2-(5-클로로메틸-티오펜-2-일)-2-메틸-[1,3]디옥솔란을 이용하거나, 또는 A 가 티아졸-2,4-디일을 나타내는 경우, 적당한 보호된 티아졸 유도체, 예컨대 메탄술폰산 4-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티아졸-2-일메틸 에스테르 또는 4-클로로메틸-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티아졸을 이용하거나, 또는 A 가 티오펜-2,4-디일을 나타내는 경우, 적당한 보호된 티오펜 유도체, 예컨대 2-(4-클로로메틸-티오펜-2-일)-2-메틸-[1,3]디옥솔란 또는 2-(5-클로로메틸-티오펜-3-일)-2-메틸-[1,3]디옥솔란을 이용하거나, 또는 A 가 티아졸-2,5-디일을 나타내는 경우, 적당한 보호된 티아졸 유도체, 예컨대 메탄술폰산 5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티아졸-2-일메틸 에스테르 또는 5-클로로메틸-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티아졸을 이용하거나, 또는 A 가 옥사졸-2,5-디일을 나타내는 경우, 적당한 보호된 옥사졸 유도체, 예컨대 2-클로로메틸-5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-옥사졸, 또는 화학식 Ms-O-CH2-A-C(ORX)CH3 또는 Cl-CH2-A-C(ORX)2-CH3 의 또다른 적당한 시약을 이용하여, rt 부근 또는 80℃ 의 온도에서 아세톤 또는 AcCN 과 같은 용매에서 K2CO3 또는 Cs2CO3 과 같은 염기의 존재 하에 (테트라부틸암모늄 브로마이드 첨가의 존재 또는 부재 하에), Ms-O-CH2-A-C(ORX)2-CH3 또는 Cl-CH2-A-C(ORX)2-CH3 를 4-니트로-2H-[1,2,3]트리아졸과 반응시켜 제조될 수 있다. 대안적으로, 상기 반응은 rt 부근 또는 50℃ 의 온도에서 DMF, 아세톤 또는 이들의 혼합물과 같은 용매에서 DIPEA 와 같은 염기의 존재 하에 수행될 수 있다.
구조 5 의 화합물은 구조 4 의 경우와 유사하게, 예를 들어 5-클로로메틸-푸란-2-카르복실산 메틸 에스테르 (A 는 푸란-2,5-디일을 나타냄), 또는 4-클로로메틸-티아졸-2-카르복실산 에틸 에스테르 (A 는 티아졸-2,4-디일을 나타냄) 을 이용하여 Ms-O-CH2-A-C(O)-O-R 또는 Cl-CH2-A-C(O)-O-R 를 4-니트로-2H-[1,2,3]트리아졸과 반응시켜 제조될 수 있다.
구조 6 의 화합물은 A 가 옥사졸-2,5-디일인 경우, 옥사졸 유도체, 예컨대 2-[1-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-5-클로로메틸-옥사졸을, 또는 A 가 옥사졸-2,4-디일을 나타내는 경우, 적당한 보호된 옥사졸 유도체, 예컨대 메탄술폰산 2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-옥사졸-4-일메틸 에스테르를, 또는 화학식 Ms-O-CH2-A-CH(OSiPG)-Ru 또는 Cl-CH2-A-CH(OSiPG)-Ru 의 또다른 적당한 시약을 이용하여, Ms-0-CH2-A-CH(0SiPG)-Ru 또는 Cl-CH2-A-CH(OSiPG)-Ru 를 시판하여 입수가능한 4-니트로-2H-[1,2,3]트리아졸과 반응시켜 구조 4 의 경우와 유사하게 제조될 수 있다.
1-(5-클로로메틸-푸란-2-일)-에타논은 하기 순서를 이용하여 제조될 수 있다: a) CH2Cl2 와 같은 용매에서 피리디늄 톨루엔-4-술포네이트의 존재 하에 3,4-디히드로-2H-피란을 이용하여 시판하여 이용가능한 5-히드록시메틸-2-푸르알데히드를 보호함; b) 약 0℃ 의 온도에서 THF 와 같은 용매에서 예를 들어 메틸마그네슘 클로라이드를 이용해 알데히드를 메틸화함; c) 결과로서 수득한 2 차 알콜을 약 45℃ 의 온도에서 CH2Cl2 와 같은 용매에서 MnO2 와 같은 산화제를 이용하여 산화시킴; d) 약 35℃ 의 온도에서 MeOH 와 같은 적합한 용매에서 Amberlyst 15 과 같은 산을 이용해 보호기를 제거함; 및 e) 0℃ 내지 rt 범위의 온도에서 CH2Cl2 과 같은 용매에서 Et3N 및 DMAP 와 같은 염기의 존재 하에, 예를 들어 Ms-Cl 를 이용하여 알콜을 염화시킴.
2-(5-클로로메틸-푸란-2-일)-2-메틸-[1,3]디옥솔란은 하기 순서를 이용하여 제조될 수 있다: a) 약 95℃ 의 온도에서 에틸렌 글리콜과 같은 용매에서 LiBF4 과 같은 촉매 및 트리메틸오르토포르메이트의 존재 하에 시판되어 이용가능한 1-푸란-2-일-에타논을 보호함; b) 약 -78℃ 의 온도에서의 THF 와 같은 용매에서 n-부틸 리튬과 같은 유기리튬 시약을 이용한 리튬반응에 후속하여, DMF 를 첨가함; c) 약 0℃ 의 온도에서 MeOH 와 같은 용매에서 NaBH4 와 같은 환원제를 이용해 환원시킴; 및 d) 약 0℃ 의 온도에서 CH2Cl2 와 같은 용매에서 Et3N 및 DMAP 와 같은 염기의 존재 하에, 예를 들어 메탄술포닐클로라이드를 이용하여 알콜을 염소화시킴.
1-(5-클로로메틸-이속사졸-3-일)-에타논은 하기 순서를 이용하여 제조될 수 있다: a) THF 와 같은 용매에서 이미다졸과 같은 염기의 존재 하에 예를 들어 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드를 이용하여 5-히드록시메틸-이속사졸-3-카르복실산 에틸 에스테르를 보호함; b) rt 미만의 온도에서 THF 와 같은 용매에서 DiBAL 과 같은 환원제를 이용해 환원시킴; c) rt 부근의 온도에서 AcCN 과 같은 용매에서 MnO2 와 같은 시약을 이용하여 표준 산화 조건 하에 알콜을 산화시킴; d) CH2Cl2 와 같은 용매에서 약 0℃ 의 온도에서 트리메틸알루미늄을 첨가함; e) rt 부근의 온도에서 AcCN 과 같은 용매에서 MnO2 와 같은 시약을 사용하여 표준 산화 조건 하에 알콜을 산화시킴; f) rt 부근의 온도에서 THF 와 같은 용매에서 TBAF 와 같은 불화제를 이용하여 실릴 에테르 유도체를 탈보호화함; 및 g) 대략 0℃ 의 온도에서 CH2Cl2 와 같은 용매에서 Et3N 및 DMAP 와 같은 염기의 존재 하에, 예를 들어 메탄술포닐 클로라이드를 이용하여 알콜을 염소화시킴.
2-(5-클로로메틸-티오펜-2-일)-2-메틸-[1,3]디옥솔란은 하기 순서에 따라 제조될 수 있다: a) -78℃ 의 온도에서 THF 와 같은 용매에서 N,N,N'N'-테트라메틸-에틸렌디아민의 존재 하에 n-부틸 리튬과 같은 유기리튬 시약을 이용한 시판하여 입수가능한 2-메틸-2-티오펜-2-일-[1,3]디옥솔란의 리튬 반응에 이어, DMF 를 첨가함; b) 대략 0℃ 의 온도에서 MeOH 와 같은 용매에서 NaBH4 와 같은 환원제를 이용해 환원함; 및 c) 대략 0℃ 의 온도에서 CH2Cl2 와 같은 용매에서 Et3N 및 DMAP 와 같은 염기의 존재 하에, 예를 들어 메탄술포닐 클로라이드를 이용하여 알콜을 염소화시킴.
메탄술폰산 4-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티아졸-2-일메틸 에스테르는 하기 순서에 의해 제조될 수 있다: a) 대략 -78℃ 의 온도에서 에테르와 같은 용매에서 n-부틸 리튬과 같은 유기리튬 시약을 이용해 시판하여 입수가능한 2,4-디브로모-티아졸을 반응시키고, 후속하여 -78℃ 내지 rt 범위의 온도에서 N,N-디메틸-포름아미드를 이용해 포르밀화함; b) rt 부근의 온도에서 MeOH 와 같은 용매에서 NaBH4 와 같은 환원제를 이용해 환원시킴; c) 디클로로메탄과 같은 용매에서 이미다졸과 같은 염기의 존재 하에 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드를 이용하여 알콜을 보호함; d) 대략 -78℃ 의 온도에서 에테르와 같은 용매에서 n-부틸 리튬과 같은 유기리튬 시약과 보호된 알콜을 반응시킨 후, -78℃ 내지 rt 범위의 온도에서 N,N-디메틸아세트아미드를 이용해 아세틸화함; e) 대략 95℃ 의 온도에서 에틸렌 글리콜과 같은 용매에서 LiBF4 와 같은 촉매 및 트리메틸오르토포르메이트의 존재 하에 케탈 형성함; f) rt 부근 또는 0℃ 의 온도에서 THF 와 같은 용매에서 TBAF 와 같은 표준 조건 하에 실릴 보호기를 탈보호함; 및 g) 약 0℃ 의 온도에서 Et3N 및 DMAP 와 같은 염기의 존재 하에 CH2Cl2 와 같은 용매에서 메탄술포닐 클로라이드와 같은 시약을 이용해 메실화함.
2-(4-클로로메틸-티오펜-2-일)-2-메틸-[1,3]디옥솔란을 시판되어 입수가능한 1-(4-브로모-2-티에닐)-에탄-1-온을 이용해 출발하여 2-(5-클로로메틸-푸란-2-일)-2-메틸-[1,3]디옥솔란에 대해 기재된 것과 같이 제조할 수 있다.
4-클로로메틸-티아졸-2-카르복실산 에틸 에스테르를 하기 순서로 제조할 수 있다: a) 대략 80℃ 의 온도에서 톨루엔과 같은 용매에서 시판되어 입수가능한 옥살람산과 Lawesson's 시약을 반응시킴; 및 b) 대략 110℃ 의 온도에서 톨루엔과 같은 용매에서 1,3-디클로로아세톤을 이용해 폐환함.
4-클로로메틸-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티아졸은 구조 5 의 화합물로부터 구조 3 의 화합물을 합성하는 것에 대해 기재된 순서대로 4-클로로-메틸-티아졸-2-카르복실산 에틸 에스테르로부터 제조한 후, 대략 90℃ 의 온도에서 에틸렌 글리콜과 같은 용매에서 LiBF4 과 같은 촉매 및 트리메틸오르토포르메이트의 존재 하에 케탈 형성할 수 있다.
메탄술폰산 5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티아졸-2-일메틸 에스테르는 하기 순서로 제조될 수 있다: a) 약 0℃ 의 온도에서 디클로로메탄과 같은 용매에서 시판되어 입수가능한 2-브로모-티아졸-5-카르브알데히드를 트리메틸알루미늄과 반응시킴; b) rt 부근의 온도에서 아세토니트릴과 같은 용매에서 MnO2 와 같은 산화제를 이용해 산화시킴; c) 대략 95℃ 의 온도에서 에틸렌 글리콜과 같은 용매에서 LiBF4 와 같은 촉매 및 트리메틸오르토포르메이트의 존제 하에 케탈 형성함; d) 대략 -78℃ 의 온도에서 에테르와 같은 용매에서 n-부틸 리튬과 같은 유기리튬 시약을 이용해 리튬반응시킨 후, N,N-디메틸포름아미드를 이용해 포르밀화함; e) rt 부근의 온도에서 MeOH 와 같은 용매에서 NaBH4 와 같은 환원제를 이용해 환원시킴; 및 f) 약 0℃ 의 온도에서 Et3N 및 DMAP 와 같은 염기의 존재 하에 CH2Cl2 와 같은 용매에서 메탄술포닐 클로라이드와 같은 시약을 이용해 메실화시킴.
5-클로로메틸-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티아졸은 하기 순서로 제조될 수 있다: a) rt 부근의 온도에서 MeOH 와 같은 용매에서 NaBH4 와 같은 환원제를 이용해 시판되어 입수가능한 2-브로모-티아졸-5-카르브알데히드를 환원시킴; b) 이미다졸과 같은 염기의 존재 하에 CH2Cl2 와 같은 용매에서 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드를 이용해 알콜을 보호함; c) 대략 -78℃ 의 온도에서 에테르와 같은 용매에서 n-부틸 리튬과 같은 유기리튬 시약을 이용해 리튬반응한 후, N,N-디메틸아세트아미드를 이용해 아세틸화함; d) 대략 95℃ 의 온도에서 에틸렌 글리콜과 같은 용매에서 LiBF4 과 같은 촉매 및 트리메틸오르토포르메이트의 존재 하에 케탈 형성함; e) rt 부근의 온도에서 THF 와 같은 용매에서 TBAF 와 같은 불화제를 이용하여 실릴 에테르 유도체를 탈보호화함; 및 f) 약 0℃ 의 온도에서 Et3N 및 DMAP 와 같은 염기의 존재 하에 CH2Cl2 와 같은 용매에서 메탄술포닐 클로라이드와 같은 시약을 이용해 염소화함.
2-(5-클로로메틸-티오펜-3-일)-2-메틸-[1,3]디옥솔란은, 시판되어 입수가능한 4-브로모-티오펜-2-카르브알데히드를 이용해 출발하여 5-클로로메틸-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티아졸에 대해 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
메탄술폰산 4-아세틸-옥사졸-2-일 메틸 에스테르는 하기 순서로 제조될 수 있다: a) 60℃ 부근의 온도에서 THF 와 같은 용매에서 NaHCO3 와 같은 염기의 존재 하에 시판되어 입수가능한 3-페닐-아크릴아미드를 3-브로모-2-옥소-프로피온산 에틸 에스테르와 반응시켜 옥사졸을 형성함; b) rt 부근의 온도에서 디클로로메탄과 같은 용매에서 예를 들어 실리카 겔 지지된 NaIO4 및 RuCl3 히드레이트와 같은 금속 착물을 이용하여 산화적으로 절단함; c) 약 0℃의 온도에서 EtOH 와 같은 용매에서 NaBH4 와 같은 환원제를 이용해 환원시킴; d) 이미다졸과 같은 염기의 존재 하에 CH2Cl2 과 같은 용매에서 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드를 이용해 알콜을 보호함; e) 대략 -78℃ 의 온도에서 CH2Cl2 과 같은 용매에서 DiBAL 과 같은 환원제를 이용해 알데히드를 환원시킴; f) 약 0℃ 의 온도에서 디클로로메탄과 같은 용매에서 트리메틸알루미늄과 반응시킴; g) rt 부근의 온도에서 아세토니트릴과 같은 용매에서 MnO2 과 같은 산화제를 이용하여 산화시킴; h) rt 부근의 온도에서 THF 와 같은 용매에서 TBAF 와 같은 불화제를 이용하여 실릴 에테르 유도체를 탈보호함; 및 i) 약 0℃ 의 온도에서 Et3N 및 DMAP 와 같은 염기의 존재 하에 CH2Cl2 와 같은 용매에서 메탄술포닐 클로라이드와 같은 시약을 이용해 메실화시킴.
메탄술폰산 2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-옥사졸-4-일메틸 에스테르는 하기 순서로 제조될 수 있다: a) 60℃ 부근의 온도에서 THF 와 같은 용매에서 NaHCO3 와 같은 염기의 존재 하에 시판되어 입수가능한 3-페닐-아크릴아미드를 3-브로모-2-옥소-프로피온산 에틸 에스테르와 반응시켜 옥사졸을 형성함; b) rt 부근의 온도에서 CH2Cl2 와 같은 용매에서 예를 들어 RuCl3 히드레이트와 같은 금속 착물 및 실리카 겔 지지된 NaIO4 를 이용하여 산화적으로 절단함; c) 대략 0℃ 의 온도에서 EtOH 와 같은 용매에서 NaBH4 와 같은 환원제로 환원시킴; d) 이미다졸과 같은 염기의 존재 하에 CH2Cl2 과 같은 용매에서 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드를 이용하여 알콜을 보호함; e) 대략 0℃ 의 온도에서 THF 와 같은 용매에서 DiBAL 과 같은 환원제를 이용하여 알콜을 환원시킴; 및 f) 대략 0℃ 의 온도에서 Et3N 및 DMAP 와 같은 염기의 존재 하에 CH2Cl2 와 같은 용매에서 메탄술포닐 클로라이드와 같은 시약을 이용해 메실화함.
2-[1-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-5-클로로메틸-옥사졸은 하기 순서를 이용하여 제조될 수 있다: a) 대략 -15℃ 의 온도에서 THF 와 같은 용매에서 시판되어 입수가능한 옥사졸을 이소프로필마그네슘 클로라이드와 같은 유기마그네슘 시약과 반응시킨 후, -15℃ 내지 rt 범위의 온도에서 N-메톡시-N-메틸아세트아미드를 이용해 아세틸화함; b) rt 부근의 온도에서 MeOH 와 같은 용매에서 NaBH4 와 같은 환원제를 이용해 환원시킴; c) THF 와 같은 용매에서 이미다졸과 같은 염기의 존재 하에 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드를 이용하여 알콜을 보호함; d) -78℃ 내지 -40℃ 범위의 온도에서 THF 와 같은 용매에서 보호된 알콜을 t-부틸 리튬과 같은 유기리튬 시약과 반응시킨 후, -78℃ 내지 rt 범위의 온도에서 N,N-디메틸-포름아미드를 이용해 포르밀화함; e) rt 부근의 온도에서 MeOH 와 같은 용매에서 NaBH4 와 같은 환원제를 이용해 환원시킴; 및 f) 약 0℃ 의 온도에서 Et3N 및 DMAP 와 같은 염기의 존재 하에 CH2Cl2 와 같은 용매에서 메탄술포닐 클로라이드와 같은 시약을 이용해 염소화함.
2-클로로메틸-5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-옥사졸은 하시 순서를 이용하여 제조될 수 있다: a) 대략 -78℃ 의 온도에서 THF 와 같은 용매에서 n-부틸 리튬과 같은 유기리튬 시약을 이용해 시판되어 입수가능한 옥사졸을 리튬반응시킨 후, DMF 를 첨가함; b) 약 0℃ 의 온도에서 MeOH 와 같은 용매에서 NaBH4 와 같은 환원제를 이용해 환원시킴; c) THF 와 같은 용매에서 이미다졸과 같은 염기의 존재 하에 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드를 이용하여 알콜을 보호함; d) -78℃ 내지 -40℃ 범위의 온도에서 THF 와 같은 용매에서 tert-부틸 리튬과 같은 유기리튬 시약을 이용해 리튬반응시킨 후, -78℃ 내지 rt 범위의 온도에서 DMF 를 이용해 포르밀화함; e) 약 0℃ 의 온도에서 디클로로메탄과 같은 용매에서 트리메틸알루미늄과 반응시킴; f) rt 부근의 온도에서 아세토니트릴과 같은 용매에서 MnO2 와 같은 산화제를 이용해 산화시킴; g) 대략 95℃ 의 온도에서 에틸렌 글리콜과 같은 용매에서 LiBF4 와 같은 촉매 및 트리메틸오르토포르메이트의 존재 하에 케탈을 형성하고 실릴 보호기를 탈보호함; 및 h) 약 0℃ 의 온도에서 CH2Cl2 과 같은 용매에서 Et3N 및 DMAP 와 같은 염기의 존재 하에, 예를 들어 메탄술포닐 클로라이드를 이용하여 알콜을 염소화함.
(2-(1,1-디플루오로에틸)옥사졸-4-일)메틸 메탄술포네이트는 실험 부분에 기재된 순서를 이용하여 제조될 수 있다.
구조 7 의 산은 당업계에 널리 공지되어 시판되어 입수가능하거나, 또는 하기 기재된 방법에 따라 제조된다.
Figure pct00021
R2 가 Me 를 나타내는 구조 7 의 화합물은 3-옥소-프로피온산 에스테르 유도체를, 빙초산과 같은 산의 존재 하 나트륨 니트라이트의 수성 용액과 반응시켜 반응식 1 에 기술한 대로 제조할 수 있다. 후속해서, 수은 클로라이드 또는 아연 클로라이드 및 아연 분말과 같은 금속 클로라이드 촉매량 및 빙초산과 같은 산의 존재하에서 옥심의 무수 아세트산을 이용한 전환 후, 클로로포름 중 티오닐 클로라이드와 같은 탈수 조건 하 폐환 후, 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대 에탄올/물 또는 THF 중 NaOH 등의 염기로의 처리와 같은 당업계에 공지된 방법을 이용하여 에스테르 작용기의 비누화로 요구되는 산 유도체를 수득한다. 각 3-옥소-프로피온산 에스테르 유도체는 시판중이거나, 또는 당업계에 익히 공지되어 있다.
Figure pct00022
다르게는, 구조 7 의 화합물은 반응식 2 에 기술한 바 대로, Et3N 과 같은 염기 및 4-아세트아미도-벤젠술포닐 아지드의 용액과 3-옥소-프로피온산 에스테르 유도체를 반응시켜 제조할 수 있다. 카르복사미드 유도체 및 촉매, 예컨대 테트라키스(아세테이토)디로듐(II) 디히드레이트로의 후속 처리 후, Et3N 과 같은 염기의 존재 하 트리페닐포스핀 및 요오드를 이용한 폐환으로, 각각의 에스테르 유도체를 수득했다. 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대 에탄올/물 또는 THF 중 NaOH 와 같은 염기로의 처리와 같이 당업계에 공지된 방법을 이용하여 에스테르 작용기를 비누화시켜 원하는 산 유도체를 수득하였다. 각 3-옥소-프로피온산 에스테르 유도체는 시판 중이거나 또는 당업계에 익히 공지되어 있다.
Figure pct00023
다르게는, R2 은 수소를 나타내는 구조 7 의 화합물을, DMF 와 같은 용매 중 염기, 예컨대 탄산칼륨 세스퀴히드레이트 또는 DIPEA 및 DPPA 존재 하 메틸 이소시아노아세테이트로 화학식 R1COOH 의 산 유도체의 용액을 반응시킴으로써 반응식 2b 에 기술한 바와 같이 제조할 수 있다. 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대 에탄올/물 또는 THF 중 NaOH 와 같은 염기로의 처리와 같이 당업계에 공지된 방법을 이용하여 에스테르 작용기를 비누화시켜 각각의 산 유도체를 수득하였다. 각각의 산 R1COOH 은 시판중이거나 또는 익히 공지되어 있다.
Figure pct00024
다르게는, 구조 7 의 화합물은, 온도 약 0 ℃ 에서 MeOH 와 같은 용매 중, 티오닐클로라이드와 같은 시약을 이용하여 3-페닐세린 유도체를 에스테르화한 후, 온도 약 0 ℃ 에서 CH2Cl2 와 같은 용매 중 HOBt, DCC, N-메틸모르폴린과 같은 표준 조건을 이용해 산 유도체 R2-COOH 로 커플링하여 반응식 3 에 기술한 바와 같이 제조할 수 있다. CH2Cl2 과 같은 용매 중 Dess-Martin 퍼요오디난 (periodinane) 과 같은 산화 시약으로 알콜의 산화 후, Et3N 과 같은 염기의 존재 하 트리페닐포스핀 및 요오드를 이용한 폐환으로 각각의 옥사졸 유도체를 수득했다. 원하는 산 유도체는 디옥산과 같은 용매 중 수성 LiOH 와 같은 염기로의 처리 등 당업계에 공지된 방법을 이용해 에스테르 작용기를 비누화시켜 수득할 수 있다.
Figure pct00025
다르게는, 구조 7 의 화합물은, 예를 들어 하기를 포함하는 순서로 반응식 4 에 따라 수득될 수 있다: a) rt 부근의 온도에서 1,2-디클로로에탄과 같은 용매에서 옥살릴 클로라이드 및 촉매 DMF 를 이용해 화학식 R1COOH 의 적합한 산을 처리함으로써 산 클로라이드를 형성함; b) 대략 75℃ 의 온도에서 Et3N 및 DMAP 와 같은 염기의 존재 하에 에틸 이소시아노아세테이트를 이용하여 THF 와 같은 용매에서, 결과로서 수득한 산 클로라이드를 폐환시킴; c) 10 내지 85℃ 의 온도에서 EtOH 와 같은 용매에서 아세틸클로라이드를 이용하여, 결과로서 수득한 옥사졸을 개환시킴; d) 물과 같은 용매에서 나트륨 아세테이트와 같은 염기의 존재 하에 아민을 화학식 R2C(O)-O-C(O)R2 의 무수물과 반응시킴. 대안적으로, 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에 아민을 화학식 R2C(O)Cl 의 적당한 산 클로라이드와 반응시킬 수 있음; e) rt 부근의 온도에서 진한 황산과 같은 산을 첨가해 폐환시킴; 및 f) THF 와 같은 용매에서 수성 NaOH 와 같은 염기로의 처리와 같은 당업계에 공지된 방법을 이용하여 에스테르 관능기를 비누화함.
Figure pct00026
실험부
약어 (여기에서 및 상기 설명에서 사용됨)
Ac 아세틸
AcCl 아세틸 클로라이드
AcCN 아세토니트릴
AcOH 아세트산
AlMe3 트리메틸 알루미늄
aq. 수성
atm 대기
Boc tert-부톡시카르보닐
bp 비점
BSA 소혈청 알부민
Bu 부틸
BuLi n-부틸리튬
ca. 약
cat. 촉매적
Cbz 벤질옥시카르보닐
COAD 만성 폐색성 기도 질환
COLD 만성 폐색성 허파 질환
COPD 만성 폐색성 폐 질환
DAD 다이오드 어레이 검출기
DC 수상 세포
DCC N,N'-디시클로헥실카르보디이미드
PL-DCC 중합체 지지된 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드
DCE 1,2-디클로로에탄
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DiBAL 디-이소-부틸알루미늄 히드라이드
DMAP 4-N,N-디메틸아미노피리딘
DMEM dulbecco's 개질 eagle's 배지
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
DPPA 디페닐 포스포릴 아지드
EA 에틸 아세테이트
EC50 최대 유효 농도 절반값
EIA 효소 면역검정
EDC N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸-카르보디이미드 히드로클로라이드
ELSD 증기화 광산란 검출기
eq. 당량(들)
ES+ 전기분무, 포지티브 이온화
Et 에틸
Ether 또는 Et2O 디에틸에테르
Et3N 트리에틸아민
EtOH 에탄올
FA 포름산
FAD 가족성 상염색체 우성
FC 실리카 겔 상 플래시 컬럼 크로마토그래피
FLIPR 형광 영상 플레이트 검독기
FPRL1 포르밀-펩티드 수용체 유사체-1
FPRL2 포르밀-펩티드 수용체 유사체-2
GSH 글루타티온
h 시간(들)
HATU 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HBSS hank's 균형잡힌 염 용액
hept 헵탄
HIV 인간 면역결핍증 바이러스
HLM 인간 간 마이크로좀
HOBt 히드록시벤조트리아졸
HOAt 7-아자-1-히드록시벤조 트리아졸
HPLC 고성능액체 크로마토그래피
IU 국제 단위
LC-MS 액체 크로마토그래피 - 질량 분광
lem 발광 파장
lex 여기 파장
LPS 지질다당
m-CPBA 메타-클로로퍼벤조산
Me 메틸
MeOH 메탄올
min 분
mM 밀리몰농도
μM 마이크로몰농도
mRNA 메신저 리보핵산
MPLC 중압 액체 크로마토그래피
MS 질량 분광
Ms 메탄술포닐
NADPH 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트
nm 나노미터
nM 나노몰농도
NMO N-메틸-모르폴린-N-옥사이드
NMR 핵자기공명
OAc 아세테이트
org. 유기
p 파라
p-TsOH 파라-톨루엔 술폰산
PG 보호기
PL-Deta 폴리스티렌 지지된 디에틸렌트리아민
PL-HCO3 폴리스티렌 지지된 히드로겐 카르보네이트, 버젼 MP (거대공극)
PTFE 폴리테트라플루오로에틸렌
PyBOP 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄-헥사플루오로-포스페이트
Rochelle's 염 칼륨 나트륨 타르트레이트
RCP 방사화학 순도
rf 체류 인자
rpm 분 당 회전
rt 실온
sat. 포화
SCX 강 양이온 교환기
SDS 나트륨 도데실 설페이트
Si-DCC 실리싸이클 유래의 실리카 결합 DCC
sol. 용액
TBA 테트라-n-부틸암모늄
TBAF 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드
TBME tert-부틸 메틸 에스테르
TBDMS tert-부틸-디메틸-실릴
TBDPS tert-부틸-디페닐-실릴
TBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
tBu tert-부틸, 3 차 부틸
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TIPS 트리-이소프로필-실릴
TLC 박막층 크로마토그래피
TMS 트리메틸-실릴
TPAP 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트
tR 체류시간
TsOH p-톨루엔 술폰산 모노히드레이트
UV 자외선
Vis 가시
I 화학
일반. 모든 온도는 섭씨 온도 (℃) 로 나타낸다. 달리 언급하지 않는 한, 반응은 실온에서 실시한다.
SCX 재료로서 Silicycle 의 SiliaBond®SCX 를 사용했다.
중합체로서, Polymer Laboratories 사의 지지된 DCC, PL-DCC 를 사용했다.
분석 박막층 크로마토그래피 (TLC) 를 0.2 mm 플레이트: Merck, 실리카 겔 60 F254 로 수행했다. 제조용 박막층 크로마토그래피 (TLC) 은 0.2 또는 0.5 mm 플레이트: Merck, 실리카 겔 60 F254 로 수행했다. 검출은 UV 또는 KMnO4 (3 g), K2CO3 (20 g), NaOH 5% (3 mL) 및 H2O (300 mL) 의 용액으로 후속 가열과 함께 수행했다.
플래시 컬럼 크로마토그래피 (FC) 및 여과는 실리카 겔 60 Merck (0.063-0.200mm) 또는 Macherey - Nagel 실리카 겔 (0.063-0.200mm) 을 이용해 수행했다: EA, hept, CH2Cl2, CHCl3, MeOH 또는 이들의 혼합물로 용출.
MPLC 은 International Sorbent Technology 의 isolute®SPE Flash SI II 컬럼을 이용하고 EA, hept, 헥산, CH2Cl2, MeOH, NH4OH 또는 이들의 혼합물로 용출하여 수행했다.
LC-MS-조건 01 (달리 언급되지 않는다면): 분석용: Thermo Finnigan MSQ Surveyor MS, Agilent 1100 Binary Pump 및 DAD. 컬럼: Zorbax SB-AQ 5㎛, 4.6x50 mm ID, Agilent Technologies. 용출액: A: H2O + 0.04% TFA; B: AcCN; 구배: 5% B → 95% B, 1 min 에 걸침. 유속: 4.50 mL/min. 검출: UV/Vis + MS, tR 은 분으로 표시함.
LC-MS-조건 02 (달리 언급되지 않는 경우): 분석용: Thermo Finnigan MSQ Plus MS, Agilent 1100 Binary Pump 및 DAD. 컬럼: Zorbax SB-AQ 5㎛, 4.6x50 mm ID, Agilent Technologies. 용출액: A: H2O + 0.04% TFA; B: AcCN; 구배: 5% B → 95% B, 1 min 에 걸침. 유속: 4.50 mL/min. 검출: UV/Vis 및/또는 ELSD + MS, tR 은 분으로 표시함.
LC-MS-조건 05c (달리 언급되지 않는 경우): 분석용: Dionex GHP 3200 Binary Pump, MS: Thermo MSQ Plus, DAD: Dionex PDA 3000, ELSD: Sedere Sedex 85. 컬럼: Zorbax SB-AQ C18 1.8μM, 4.6x20 mm ID, Agilent Technologies, Dionex TCC-3200 구획에서 자동온도조절. 용출액: A: H2O + 0.04% TFA; B: AcCN. 방법: 구배: 5% B → 95% B, 1.0 min 에 걸침. 유속: 4.5 mL/min. 검출: UV/Vis 및/또는 ELSD, 및 MS, tR 은 분으로 나타냄.
LC-MS-조건 06 (달리 언급되지 않는 경우): 분석용: Dionex HPG-3000 Binary Pump, MS: Thermo MSQ MS, DAD: Dionex PDA 3000, ELSD: PolymerLab ELS 2100. 컬럼: Ascentis C18 2.7 Mm, 3x30 mm ID, Sigma-Aldrich, Dionex TCC-3000 구획에서 자동온도조절. 용출액: A: H2O + 0.05% TFA; B: AcCN. 방법: 구배: 5% B → 95% B, 2.40 min 에 걸침. 유속: 3.0 mL/min. 검출: UV/Vis 및/또는 ELSD, 및 MS, tR 은 분으로 나타냄.
LC-MS-조건 07 (달리 언급되지 않는 경우): 분석용: Dionex HGP-3200RS Binary Pump, MS: Thermo MSQ Plus, DAD: Dionex DAD-3000RS, ELSD: Sedere Sedex 85. 컬럼: Zorbax SB-AQ 3.5 ㎛, 4.6x50 mm ID, Agilent Technologies, Dionex TCC-3200 구획에서 자동온도조절 (40℃). 용출액: A: H2O + 0.04% TFA; B: AcCN. 방법: 구배: 5% B → 95% B, 1 min 에 걸침. 유속: 4.5 mL/min. 검출: UV/Vis 및/또는 ELSD, 및 MS, tR 은 분으로 나타냄.
LC-MS-조건 08 (달리 언급되지 않는 경우): 분석용: Dionex HPG-3000 Binary Pump, MS: Thermo MSQ MS, DAD: Dionex PDA 3000, ELSD: PolymerLab ELS 2100. 컬럼: XBridge C18 2.5 ㎛, 2.1x20 mm, Dionex TCC-3000 구획에서 자동온도조절 (50℃). 용출액: A: H2O + 0.05% TFA; B: AcCN. 방법: 구배: 5% B → 95% B, 2.00 min 에 걸침. 유속: 1.4 mL/min. 검출: UV/Vis 및/또는 ELSD, 및 MS, tR 은 분으로 나타냄.
HPLC 제조용: X-Bridge C18 5㎛, 50x19 mm ID, Waters. 용출액: A: H2O + 0.5% NH4OH; B: AcCN; 구배: 10% B → 90% B, 5 min 에 걸침. 유속: 40.0 mL/min. 검출: UV/Vis 및/또는 ELSD.
NMR: Bruker Avance 400 (400 MHz); Varian Mercury 300 (300 MHz); 화학 이동은 사용된 용매에 대한 ppm 으로 나타낸다; 다중성: s = singlet, d = doublet, t = triplet, q = quadruplet, p = pentuplet, hex = hextet, hept = heptet, m = multiplet, br = broad, 커플링 상수는 Hz 로 나타냄.
하기 실시예는 본 발명을 예시하나, 본 발명의 취지를 제한하는 것은 아니다.
일반 절차
일반 절차 A: 아미드 커플링:
불활성 대기 (N2) 하 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, CH2Cl2 중 산 (1.0 eq.) 의 0.2M 용액을 DMAP (0.25 eq.), HOBt (1.2 eq.), EDC (2.5 or 1.0 eq.) 및 DIPEA (4.0 eq.) 로 처리하고, 결과로서 수득한 혼합물을 rt 에서 30 min 동안 교반했다. CH2Cl2 중 아미노트리아졸 유도체 (1.0 eq.) 의 0.2M 용액을 첨가하고, 결과로서 수득한 반응 혼합물을 rt 를 밤새 교반했다. CH2Cl2 를 첨가하고, 유기상을 물 및 식염수로 세정했다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거했다. FC 또는 HPLC 에 의한 잔사의 정제로 원하는 화합물을 수득했다.
일반 절차 E: 에스테르 가수분해:
각각의 카르복실산 에스테르 (1.0 eq.) 의, THF 와 상응하는 알킬 알콜, 예컨대 MeOH 또는 EtOH 의 3:1 혼합물 중 0.5 M 용액을, 1M aq. NaOH (2.0 eq.) 으로 처리했다. 3 h 동안 교반한 후, 백색 현탁액이 형성되고, 유기 휘발성 물질을 감압하에서 제거했다. 잔류 혼합물을 물 (THF 및 MeOH 의 3:1 혼합물 양의 절반) 로 희석하고, 빙조로 냉각하고 1M aq. HCl 을 첨가하여 산성화하였다 (pH = 3-4). 현탁액을 여과하고, 잔류물을 냉수로 세정하여, 원하는 카르복실산 유도체를 건조 후에 수득했다.
일반 절차 F: 2- 아세틸아미노 -3-옥소-프로피온산 에스테르 유도체의 합성:
Figure pct00027
불활성 대기 (N2) 하 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 각각의 3-옥소-프로피온산 에스테르 유도체 (1.0 eq.) 의 빙초산 중 2.5M 용액을 10 ℃ 로 냉각하고, 이 온도에서, NaNO2 (1.16 eq.) 의 수 중 8.2M 용액을 첨가했다. 첨가가 완료된 후 (15 min), 당해 용액을 실온까지 가온되게 하고, 2 시간 동안 교반했다. 그 후, 용액을 물 (빙초산 부피의 5.3 배) 에 붓자, 몇 분 후, 결정이 나타나기 시작했다. 상기 현탁액을 빙조로 냉각시키고, 결정을 여과로 수집했다. 케이크를 냉수로 수 회 세정하고, 물을 감압하에서 톨루엔으로 공비 증류함으로써 제거하여, 각각의 2-히드록시이미노-3-옥소-프로피온산 에스테르 유도체를 수득하고, 이를 무수 아세트산과 빙초산의 1:1.3 혼합물 (1.0 mmol 의 각각의 3-옥소-프로피온산 에스테르 유도체에 대해 0.66 mL) 중에 용해했다. 상기 용액에, 나트륨 아세테이트 (0.06 eq.) 및 HgCl2 (0.002 eq.) 을 첨가했다. 혼합물을 1 시간 동안 환류한 후, 실온으로 냉각하고 여과시켰다. 고체를 에테르로 헹구고, 유기 여과물을 회수하고, 물로 3 회, 1M aq. K2CO3 으로 1 회 세정했다. 유기층을 MgSO4 으로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거했다. 미정제 생성물을 FC 로 정제해, 원하는 2-아세틸아미노-3-옥소-프로피온산 에스테르 유도체를 수득했다.
일반 절차 G: 폐환 (1):
Figure pct00028
불활성 대기 (N2) 하 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 각각의 2-아세틸아미노-3-옥소-프로피온산 에스테르 유도체 (1.0 eq.) 의 클로로포름 중 1.6M 용액을 약 0 ℃ 로 얼음/NaCl 조에서 냉각시켰다. SOCl2 (1.4 eq.) 를 교반 용액에 첨가하고, 온도를 약 0 ℃ 에서 30 분 동안 유지시켰다. 이어서, 용액을 환류 하 1 시간 동안 교반했다. 또 다른 0.25 eq. 의 SOCl2 를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 한 시간 동안 환류했다. 과량의 SOCl2 를 1M aq. K2CO3 으로 켄칭 (quenching) 했다. 수성층을 에테르로 2 회 추출했다. 조합된 유기상을 물로 1 회 세정하고, MgSO4 로 건조, 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거하여, FC 로 정제될 수 있는 원하는 옥사졸 유도체를 수득했다.
일반 절차 H: 폐환 (2):
Figure pct00029
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, Et3N (4.1 eq.) 다음, 각각의 2-(카르보닐-아미노)-3-옥소-프로피온산 에스테르 유도체 (1.0 eq.) 의 CH2Cl2 중 0.1M 용액을 트리페닐포스핀 (2.0 eq.) 및 요오드 (2.0 eq.) 의 CH2Cl2 중 0.2M 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 실온에서 교반했다. 용매를 감압하에서 제거하고 잔류물을 FC 로 정제하여, 원하는 옥사졸 유도체를 수득했다.
일반 절차 I: N -삽입:
Figure pct00030
불활성 대기 (N2) 하 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 디아조 유도체 (1.0 eq.) 의 1,2-디클로로에탄 중 0.5M 용액을 1.5 h 에 걸쳐 카르복사미드 유도체 (1.0 eq.) 및 로듐(II) 아세테이트 (테트라키스(아세테이토)디로듐(II) 디히드레이트 0.05 eq.) 의 1,2-디클로로에탄 (카르복사미드 유도체 1 mmol 당 3 mL) 중 환류 용액에 첨가했다. 이어서, 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 환류 가열했다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 FC 로 정제해, 원하는 2-(카르보닐-아미노)-3-옥소-프로피온산 에스테르 유도체를 수득했다.
일반 절차 J: 디아조화 :
Figure pct00031
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 3-옥소-프로피온산 에스테르 유도체 (1.0 eq.) 의 AcCN 중 0.17M 용액을 0 ℃ 에서 4-아세트아미도벤젠술포닐 아지드 (1.0 eq.) 후 Et3N (3.0 eq.) 로 처리했다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 에테르-경 석유로 분쇄 (trituration) 하고 여과했다. 용매를 감압하에서 제거하고 잔류물을 FC 로 정제해 원하는 디아조 유도체를 수득했다.
일반 절차 K: Claisen 축합 :
Figure pct00032
A) 불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 산 유도체 (1.0 eq.) 의 1,2-디클로로에탄 중 1.3M 용액을 실온에서 몇 방울의 DMF 다음 옥살릴 클로라이드 (1.3 eq.) 로 처리했다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 후, 20 분 동안 80 ℃ 에서 교반했다. 용매를 감압하에서 제거했다.
B) 불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 칼륨 말론산 모노에틸 에스테르 (2 eq.) 의 아세토니트릴 중 0.83M 용액을 10 ℃ 에서 마그네슘 클로라이드 (2.5 eq.) 으로 처리하고, 현탁액을 10 ℃ 에서 30 분 동안 및 실온에서 3 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 0 ℃ 로 냉각하고, 15 분에 걸쳐 A 에서 제조한 산 클로라이드의 용액 다음에 Et3N (2 eq.) 로 적가 처리했다. 생성 현탁액을 실온에서 20 시간 동안 교반했다. 용매를 감압하에서 제거하고 잔류물을 톨루엔으로 스트라이핑 (striping) 했다. 잔류물을 톨루엔 (칼륨 말론산 모노에틸 에스테르 1 mmol 당 1.5 mL) 에서 녹이고, 10 ℃ 에서 톨루엔과 동일한 양의 4M HCl 로 처리했다. 유기층을 4M HCl, 물로 2 회 세정하고, MgSO4 로 건조, 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 FC 로 정제해 원하는 유도체를 수득했다.
일반 절차 M: 폐환 (3):
Figure pct00033
불활성 대기 (N2) 하 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 산 (1.0 eq.) 의 DMF 중 0.5M 용액을 실온에서 탄산칼륨 세스퀴히드레이트 또는, 다르게는 DIPEA (1.2 eq. 내지 1.5 eq.), 그 다음 메틸 이소시아노아세테이트 (1.5 eq. 내지 3.2 eq.) 의 DMF 중 2.0M 용액으로 처리하고, 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 0 ℃ 로 냉각하고, DPPA (1.1 eq.) 의 DMF 중 0.67M 용액으로 처리했다. 생성 현탁액을 0 ℃ 에서 2 h 동안 교반하고, 실온에서 15 시간 동안 교반했다. 이어서, 이를 EA 및 톨루엔의 1:1 혼합물에 붓고, 유기층을 물, 10% 시트르산, 물 및 포화 수성 NaHCO3 로 세정했다. 유기층을 MgSO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 FC 로 정제하여, 원하는 유도체를 수득했다.
일반 절차 N: 폐환 (4):
Figure pct00034
A) 불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 1,2-디클로로에탄 중 산 유도체 (1.0 eq.) 의 1.0 M 용액을 rt 에서 몇 방울의 DMF 에 이어 옥살릴 클로라이드 (1.3 eq.) 로 처리했다. 반응 혼합물을 3 h 동안 rt 에서 교반한 후, 20 min 동안 80℃ 에서 교반했다. 용매를 감압 하에 제거했다.
B) 불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, THF 중 에틸 이소시아노아세테이트 (1 eq.) 의 0.7 M 용액을 DMAP (0.1 eq.) 및 Et3N (2.2 eq.) 로 처리하고, 반응 혼합물을 60℃ 까지 가열한 후, A 하에 제조된 산 클로라이드의 THF 용액 (에틸 이소시아노아세테이트 용액에 대해 사용된 부피의 1/5) 을 적가하고, 이어서 혼합물을 75℃ 에서 1.5 h 동안 교반했다. 25% HCl 에 이어 TBDME 를 첨가했다. 유기층을 포화 수성 NaHCO3 로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거했다. 잔사를 FC 로 정제하여 원하는 유도체를 수득했다.
일반 절차 O: 옥사졸 개환 및 N- 아세틸화 :
Figure pct00035
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 옥사졸 유도체 (1.0 eq.) 의 EtOH 중 0.43 M 용액을 0℃ 에서 아세틸클로라이드 (9 eq.) 로 처리했다. 이어서, 반응 혼합물을 밤새 50℃ 에서 교반했다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 0℃ 에서 수중 나트륨 아세테이트 (2 eq) 의 1.3M 용액으로 처리했다. 이어서, 무수물 (2 eq.) 을 적가했다. 30 분 후, TBDME 를 첨가하고, 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거했다. 잔사를 FC 로 정제해 원하는 유도체를 수득했다.
일반적인 절차 P: 폐환 (5):
Figure pct00036
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 진한 황산 중 아미드의 0.65 M 용액을 밤새 rt 에서 교반했다. 이어서, 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 4-메틸-3-펜타논을 이용해 여러번 추출했다. 조합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거했다. 잔사를 FC 로 정제하여 원하는 유도체를 수득했다.
일반적인 절차 Q: 2- 아세틸아미노 -3-옥소-프로피온산 에스테르 유도체의 합성:
Figure pct00037
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 각각의 3-옥소-프로피온산 에스테르 유도체 (1.0 eq.) 의 빙초산 중 2.5 M 용액을 10℃ 로 냉각시키고, 상기 온도에서 수중 NaNO2 (1.16 eq.) 의 8.2 M 용액을 첨가했다. 첨가 완료 후 (15 분), 용액을 rt 로 승온시키고, 2 h 동안 교반했다. 이어서, 용액을 물 (빙초산 부피의 5.3 배) 에 붓고, 수분 후, 결정이 나타나기 시작했다. 상기 현탁액을 빙욕에서 냉각시키고, 결정을 여과로 수집했다. 케이크를 차가운 물로 수 회 세척하고, 물을 감압 하 톨루엔을 이용하는 공비증류로 제거하여, 각각의 2-히드록시이미노-3-옥소-프로피온산 에스테르 유도체를 수득해, 이를 아세트산 무수물 (3.0 eq.) 및 아세트산 (각 2-히드록시이미노-3-옥소-프로피온산 에스테르 유도체의 그램 당 1 ml) 에 용해시켰다. 상기 용액에 나트륨 아세테이트 (0.06 eq.) 및 ZnCl2 (0.002 eq.) 를 첨가했다. 이어서, 혼합물을 15 분에 걸쳐 Zn 분말 (3.0 eq) 을 이용해 분배하여 처리했다. 반응 혼합물을 0.5 h 동안 환류시킨 후, rt 로 냉각시키고 여과했다. 고체를 에테르로 헹구고, 유기 여과액을 회수하고, 물로 3 회 세척하고, 1 M aq. K2CO3 로 1 회 세척했다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여, 원하는 2-아세틸아미노-3-옥소-프로피온산 에스테르 유도체를 수득했다.
일반적인 절차 Z2 : 아미드 커플링:
DMF/DCM 1/1 (500 μL) 에 용해시킨 산 (0.15 mmol) 을 포함하는 바이알에, 0.5 eq. 의 DMF 중 1 M HOAT (50 μL; 0.05 mmol) 및 2 eq Si-카르보디이미드 (Si-DCC) 1.08 mmol/g 를 넣었다. 이어서, DMF/DCM 1/1 (200 μL) 에 용해시킨 아민 (1 eq) 을 첨가했다. 혼합물을 rt 에서 하룻밤 동안 교반했다. PL-DETA 수지 2eq 를 각 바이알에 첨가하고, 혼합물을 22 h 동안 rt 에서 교반했다. 2 ml 의 DCM/DMF 1/1 를 반응 혼합물에 첨가하고, 2 ml DCM/MeOH (1/1), 3 ml MeOH 및 2 ml DCM/MeOH (1/1) 로 세척한 미리 조건화한 주사기 (1 g PL-HCO3 및 1 mL DCM) 에 넣었다. 용매를 감압 하에 제거했다. HPLC 에 의한 잔사의 정제로 원하는 화합물을 수득했다.
중간체의 합성
4- 브로모 -티아졸-2- 카르브알데히드 :
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 시판되어 입수가능한 2,4-디브로모-티아졸 (3.50 g, 14.41 mmol) 의 무수 Et2O (120 mL) 중 용액을 n-BuLi (헥산 중 2.5M 용액 5.9 mL, 14.72 mmol) 로 -78℃ 에서 처리했다. 반응 혼합물을 상기 온도에서 30 분 동안 교반했다. 이어서, N,N-디메틸포름아미드 (1.35 mL, 14.47 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 1 h 에 걸쳐 rt 로 승온시켰다. 반응물을 포화 aq. NH4Cl (50 mL) 의 첨가로 켄칭했다. 층들을 분리하고, 수층을 Et2O (3 x 50 mL) 로 추출했다. 조합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거했다. FC (10:1 → 3:1 hept-EA) 에 의한 잔사의 정제로 표제 화합물을 연황색 고체로 수득했다. TLC: rf (1:1 hept-EA) = 0.21. LC-MS-조건 02: tR = 0.81 min.
(4- 브로모 -티아졸-2-일)-메탄올:
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 4-브로모-티아졸-2-카르브알데히드 (1.68 g, 8.75 mmol) 을 MeOH (10 mL) 에 용해시켰다. NaBH4 (428 mg, 10.86 mmol) 를 0℃ 에서 여러 부로 나누어 첨가하고, 반응 혼합물을 rt 에서 1 h 동안 교반했다. 물 (10 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 EA (3 x 20 mL) 로 추출했다. 조합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거했다. FC (6:1 → 2:1 hept-EA) 에 의한 잔사의 정제로 표제 화합물을 연황색 고체로 수득했다. TLC: rf (1:1 hept-EA) = 0.31. LC-MS-조건 02: tR = 0.62 min [M+H]+ = 194.31.
4- 브로모 -2-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시메틸 )-티아졸:
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, (4-브로모-티아졸-2-일)-메탄올 (1.37 g, 7.06 mmol) 을 무수 CH2Cl2 (21 mL) 에 용해시켰다. tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (1.17 g, 7.77 mmol) 를 0℃ 에서 첨가한 후, 이미다졸 (985 mg, 14.47 mmol) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 rt 에서 2 h 동안 교반했다. 10% aq. K2CO3 (10 mL) 를 첨가하고, 층들을 분리하고, 수층을 CH2Cl2 (2 x 20 mL) 로 추출했다. 조합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 무색 오일로 수득했다. TLC: rf (1:1 hept-EA) = 0.80.
1-[2 -( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시메틸 )-티아졸-4-일]- 에타논 :
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 4-브로모-2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-티아졸 (1.94 g, 6.29 mmol) 의 무수 Et2O (50 mL) 중 용액에 n-BuLi (헥산 중 2.5M 용액 2.76 mL, 6.92 mmol) 을 -78℃ 에서 첨가했다. 이어서, 반응 혼합물을 30 분 동안 -78℃ 에서 교반한 후, N,N-디메틸아세트아미드 (1.17 mL, 12.58 mmol) 를 적가했다. 반응 혼합물을 1 h 의 기간에 걸쳐 rt 까지 승온시킨 후, 상기 온도에서 20 분간 교반했다. 포화 수성 NH4Cl (20 mL) 를 첨가하고, 층들을 분리하고, 수층을 Et2O (3 x 30 mL) 로 추출했다. 조합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거했다. FC (20:1 → 5:1 hept-EA) 에 의한 잔사의 정제로 표제 화합물을 황색 고체로 수득했다. TLC: rf (1:1 hept-EA) = 0.51. LC-MS-조건 02: tR = 1.11 min; [M+H]+ = 272.39.
2-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시메틸 )-4-(2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 -2-일)-티아졸:
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 1-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-티아졸-4-일]-에타논 (1.77 g, 6.52 mmol) 의 에틸렌 글리콜 (7 mL) 중 용액을 트리메틸오르토포르메이트 (1.46 mL, 13.29 mmol) 로 처리한 후 LiBF4 (125 mg, 1.30 mmol) 로 처리했다. 반응 혼합물을 95℃ 에서 4 h 동안 가열했다. 포화 수성 Na2CO3 (5 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 Et2O (2 x 20 mL) 로 추출했다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거했다. FC (20:1 → 3:1 hept-EA) 에 의한 잔사의 정제로 표제 화합물을 브라운 오일로 수득했다. TLC: rf (1:1 hept-EA) = 0.56. LC-MS-조건 02: tR = 1.11 min; [M+H]+ = 316.36.
[4-(2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 -2-일)-티아졸-2-일]-메탄올:
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티아졸 (1.30 g, 4.12 mmol) 의 무수 THF (10 mL) 중 용액을 0℃ 에서 TBAF (THF 중 1 M 용액 6.2 mL, 6.20 mmol) 로 처리했다. 반응 혼합물을 0℃ 에서 5 분간 교반하고, rt 에서 1 h 30 간 교반했다. 이어서, 혼합물을 EA (10 mL) 로 희석하고, 식염수 (3 x 10 mL) 로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축했다. FC (5:1 → 1:3 hept-EA) 에 의한 잔사의 정제로 표제 화합물을 황색 오일로 수득했다. TLC: rf (1:2 hept-EA) = 0.20. LC-MS-조건 02: tR = 0.59 min; [M+H]+ = 202.48.
2-[4-(2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 -2-일)-티아졸-2- 일메틸 ]-4-니트로-2H-[1,2,3] 트리아졸 :
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, [4-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티아졸-2-일]-메탄올 (18.460 g, 91.73 mmol) 의 무수 CH2Cl2 (300 mL) 중 용액을 0℃ 에서 Et3N (16.59 mL, 118.62 mmol) 에 이어, DMAP (1.132 g, 9.17 mmol) 및 Ms-Cl (9.17 mL, 115.83 mmol) 로 처리했다. 0℃ 에서 1 h 동안 교반 후, 반응물을 물 (80 mL) 로 켄칭했다. 층들을 분리하고, 수층을 CH2Cl2 (3x) 로 추출했다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 미정제 메탄술폰산 4-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티아졸-2-일메틸 에스테르를 브라운 오일로 수득했다. DMF (20 mL) 중 상기 미정제 물질 (2.756 g, 9.87 mmol) 의 일부를 DIPEA (3.18 mL, 18.59 mmol) 로 30 분간 미리 처리한 DMF (20 mL) 중 4-니트로-2H-[1,2,3]트리아졸 (아세톤 중 10% 용액 10.60 g, 9.29 mmol) 의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 50℃ 에서 교반했다. 물 (25 mL) 에 이어 EA (50 mL) 를 첨가했다. 수층을 EA (50 mL) 로 추출하고, 조합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거했다. FC (1:2 hept-EA) 에 의한 잔사의 정제로 표제 화합물을 황색 고체로 수득했다: TLC: rf (1:2 hept-EA) = 0.52. LC-MS-조건 02: tR = 0.88 min, [M+H]+ = 297.84.
1-[2-(4-니트로-[1,2,3] 트리아졸 -2- 일메틸 )-티아졸-4-일]- 에타논 :
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 2-[4-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티아졸-2-일메틸]-4-니트로-2H-[1,2,3]트리아졸 (2.360 g, 7.94 mmol) 의 THF (40.0 mL) 중 용액을 1 N HCl (21.4 mL, 21.4 mmol) 로 처리하고, 반응 혼합물을 rt 에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 1 N NaOH 로 중화했다. 수층을 EA (20 mL) 로 2 회 추출하고, 조합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거했다. FC (6:4 hept-EA) 에 의한 잔사의 정제로 표제 화합물을 황색 고체로 수득했다: TLC: rf (6:4 hept-EA) = 0.29. LC-MS-조건 02: tR = 0.81 min, [M+H]+ = 254.35.
2-[4-(1,1- 디플루오로 -에틸)-티아졸-2- 일메틸 ]-4-니트로-2H-[1,2,3] 트리아졸 :
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 1-[2-(4-니트로-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸)-티아졸-4-일]-에타논 (1.000 g, 3.95 mmol) 을 Deoxo-Fluor (톨루엔 중 50% 용액의 17.47 g, 39.49 mmol) 에 이어 EtOH (0.2 mL) 로 처리했다. 반응 혼합물을 60℃ 에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 포화 수성 Na2CO3 (60 mL) 에 부었다. 수층을 EA (60 mL) 로 2 회 추출하고, 조합한 유기 추출물을 포화 수성 Na2CO3 (60 mL), 물 (60 mL) 로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거했다. FC (7:3 hept-EA) 에 의한 잔사의 정제로 표제 화합물을 오렌지 고체로 수득했다: TLC: rf (7:3 hept-EA) = 0.32. LC-MS-조건 02: tR = 0.96 min.
2-[4-(1,1- 디플루오로 -에틸)-티아졸-2- 일메틸 ]-2H-[1,2,3] 트리아졸 -4- 일아민 :
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 2-[4-(1,1-디플루오로-에틸)-티아졸-2-일메틸]-4-니트로-2H-[1,2,3]트리아졸 (491 mg, 1.78 mmol), 철 분말 (302 mg, 5.35 mmol) 및 NH4Cl (482 mg, 8.92 mmol) 의, EtOH (8.0 mL) 및 물 (4.0 mL) 의 혼합물 중 혼합물을 85℃ 에서 20 min 동안 교반했다. 감압 하에 뜨겁게 농축하면서 반응 혼합물을 여과했다. CH2Cl2 (20 mL) 에 이어 물 (20 mL) 을 첨가했다. 수층을 CH2Cl2 (2 x 10 mL) 로 추출하고, 조합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 황색 오일로 수득했다. LC-MS-조건 02: tR = 0.76 min; [M+H]+ = 246.16.
(E)-2- 스티릴 - 옥사졸 -4- 카르복실산 에틸 에스테르:
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 3-페닐-아크릴아미드 (10.31 g, 67.95 mmol) 및 NaHCO3 (28.47 g, 339.73 mmol) 의 THF (260 mL) 중 현탁액을 3-브로모-2-옥소-프로피온산 에틸 에스테르 (13.04 mL, 88.33 mmol) 로 처리하고, 반응 혼합물을 환류에서 15 h 동안 가열했다. 3-브로모-2-옥소-프로피온산 에틸 에스테르 (13.04 mL, 88.33 mmol) 를 다시 첨가하고, 반응 혼합물을 환류에서 15 h 동안 교반했다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 THF (30 mL) 에 용해시키고, 0℃ 에서 트리플루오로아세트산 무수물 (30.0 mL, 215.83 mmol) 을 적가하여 처리했다. 이어서, 반응 혼합물을 rt 에서 밤새 교반했다. 포화 수성 Na2CO3 를 첨가하고, 혼합물을 EA (3 x 150 mL) 로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거했다. FC (1:9 EA-Hept) 에 의한 잔사의 정제로 표제 화합물을 황색 고체로 수득했다. TLC: rf (1:9 EA-Hept) = 0.1. LC-MS-조건 02: tR = 1.01 min; [M+H]+ = 244.48.
2- 포르밀 - 옥사졸 -4- 카르복실산 에틸 에스테르:
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, NaIO4 (3.21 g, 15.00 mmol) 의 물 (26.0) mL 중 용액을, 세게 교반하는 실리카 겔 (15.0 g) 의 아세톤 (60.0 mL) 중 현탁액에 서서히 첨가했다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 농축하고, 덩어리진 고체를 CH2Cl2 중에 슬러리화하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. CH2Cl2 (40.0 mL) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 rt 에서 (E)-2-스티릴-옥사졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (1.22 g, 5.00 mmol) 및 RuCl3 히드레이트 (82 mg, 0.15 mmol) 와 혼합했다. 반응 혼합물을 rt 에서 암실에서 30 분간 교반하고, 여과하고, 감압 하에 농축했다. FC (1:9 에서 1:2 까지의 EA-Hept) 에 의한 잔사의 정제로 표제 화합물을 황색 고체로 수득했다. TLC: rf (3:2 EA-Hept) = 0.21. LC-MS-조건 02: tR = 0.51 min; [M+H2O+H]+ = 188.50.
2- 히드록시메틸 - 옥사졸 -4- 카르복실산 에틸 에스테르:
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 2-포르밀-옥사졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (272 mg, 1.61 mmol) 를 EtOH (5.0 mL) 에 용해시켰다. NaBH4 (112 mg, 2.84 mmol) 를 여러 부로 0℃ 에서 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃ 에서 1 h 동안 교반했다. 포화 수성 NH4Cl 를 첨가하고, 혼합물을 EA (5 x 10 mL) 로 추출했다. 조합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여, 표제 화합물을 황색 오일로 수득했다. TLC: rf (EA) = 0.50. LC-MS-조건 02: tR = 0.58 min; [M+H]+ = 172.03.
2-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시메틸 )- 옥사졸 -4- 카르복실산 에틸 에스테르:
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 2-히드록시메틸-옥사졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (275 mg, 1.61 mmol) 를 무수 CH2Cl2 (5.0 mL) 에 용해시켰다. tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (510 mg, 3.22 mmol) 를 rt 에서 첨가한 후, 이미다졸 (221 mg, 3.22 mmol) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 rt 에서 30 분간 교반했다. 물을 첨가하고, 층들을 분리하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거했다. FC (1:20 에서 1:9 까지의 EA-Hept) 에 의한 잔사의 정제로 표제 화합물을 무색 오일로 수득했다. TLC: rf (9:1 hept-EA) = 0.15. LC-MS-조건 02: tR = 1.10 min; [M+H]+ = 286.38.
2-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시메틸 )- 옥사졸 -4- 카르브알데히드 :
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-옥사졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (283 mg, 0.99 mmol) 의 CH2Cl2 (5.0 mL) 중 용액을 -78℃ 에서 DiBAL (톨루엔 중 1 M 졸 1.85 mL, 1.85 mmol) 를 이용해 처리하고, 반응 혼합물을 1 h 동안 -78℃ 에서 교반했다. MeOH (70 μL) 및 H2O (100 μL) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 rt 로 승온시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여, 표제 화합물을 무색 오일로 수득했다. TLC: rf (1:1 hept-EA) = 0.61. LC-MS-조건 02: tR = 1.03 min; [M+H2O+H]+ = 260.50.
1-[2-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시메틸 )- 옥사졸 -4-일]-에탄올:
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-옥사졸-4-카르브알데히드 (223 mg, 0.92 mmol) 의 CH2Cl2 (8.0 mL) 중 용액을 0℃ 에서 트리메틸알루미늄 (톨루엔 중 2 M 용액 2.50 mL, 5.00 mmol) 로 처리했다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃ 에서 45 분간 교반했다. 이어서, 포화 수성 NH4Cl 를 첨가하고, 수층을 CH2Cl2 로 2 회, EA 로 2 회 추출했다. 조합한 유기 추출물을 하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 무색 오일로 수득했다. TLC: rf (1:1 hept-EA) = 0.32. LC-MS-조건 02: tR = 0.97 min, [M+H]+ = 258.30.
1-[2-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시메틸 )- 옥사졸 -4-일]- 에타논 :
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 1-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-옥사졸-4-일]-에탄올 (193 mg, 0.75 mmol) 의 AcCN (5.0 mL) 중 용액을 rt 에서 MnO2 (362 mg, 3.75 mmol) 로 처리했다. 반응 혼합물을 16 h 동안 rt 에서 교반한 후, Celite 를 통해 여과했다. 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다. TLC: rf (1:1 hept-EA) = 0.69. LC-MS-조건 02: tR = 1.04 min, [M+H]+ = 255.84.
1-(2- 히드록시메틸 - 옥사졸 -4-일)- 에타논 :
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 1-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-옥사졸-4-일]-에타논 (192 mg, 0.75 mmol) 의 무수 THF (5.0 mL) 중 용액을 rt 에서 TBAF (THF 중 1M 용액 1.1 mL, 1.10 mmol) 로 처리했다. 반응 혼합물을 rt 에서 1.5 h 동안 교반했다. 이어서, 혼합물을 EA (10 mL) 로 희석하고, 식염수 (3 x 10 mL) 로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축했다. FC (1:1 에서 2:1 까지의 EA-Hept) 에 의한 잔사의 정제로 표제 화합물을 연황색 고체로 수득했다. TLC: rf (EA) = 0.37. LC-MS-조건 02: tR = 0.34 min, [M+H]+ = 142.46.
메탄술폰산 4-아세틸- 옥사졸 -2- 일메틸 에스테르:
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 1-(2-히드록시메틸-옥사졸-4-일)-에타논 (75 mg, 0.53 mmol) 의 무수 CH2Cl2 (5.0 mL) 중 용액을 0℃ 에서 Et3N (0.10 mL, 0.71 mmol) 에 이어 DMAP (6 mg, 0.05 mmol) 및 Ms-Cl (0.05 mL, 0.66 mmol) 로 처리했다. 0℃ 에서 30 분간 교반 후, 반응 혼합물을 물 (10 mL) 로 켄칭하고, CH2Cl2 (10 mL) 로 추출하고, 조합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여, 표제 화합물을 황색 오일로 수득했다. TLC: rf (EA) = 0.63. LC-MS-조건 02: tR = 0.64 min; [M+H]+ = 220.22.
1-[2-(4-니트로-[1,2,3] 트리아졸 -2- 일메틸 )- 옥사졸 -4-일]- 에타논 :
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 메탄술폰산 4-아세틸-옥사졸-2-일 메틸 에스테르 (116 mg, 0.53 mmol) 의 DMF (3.0 mL) 중 용액을, 30 분간 DIPEA (0.20 mL, 1.17 mmol) 로 미리 처리한 4-니트로-2H-[1,2,3]트리아졸 (62 mg, 0.53 mmol) 의 DMF (2.0 mL) 중 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 20 h 동안 50℃ 에서 교반했다. 물 (10 mL) 에 이어 EA (10 mL) 를 첨가했다. 수층을 EA (10 mL) 로 추출하고, 조합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거했다. FC (3:1 로부터 1:1 까지의 hept-EA) 에 의한 잔사의 정제로 표제 화합물을 황색 고체로 수득했다. TLC: rf (1:2 hept-EA) = 0.49. LC-MS-조건 01 : tR = 0.76 min.
2-[4-(1,1- 디플루오로 -에틸)- 옥사졸 -2- 일메틸 ]-4-니트로-2H-[1,2,3] 트리아졸 :
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 1-[2-(4-니트로-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸)-옥사졸-4-일]-에타논 (170 mg, 0.72 mmol) 을 Deoxo-Fluor (톨루엔 중 50% 용액 3.17 g, 7.17 mmol) 에 이어 EtOH (0.2 mL) 로 처리했다. 반응 혼합물을 에서 16 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 포화 수성 Na2CO3 (5 mL) 상에 부었다. 수층을 디클로로메탄 (6 mL) 로 2 회 추출하고, 조합한 유기 추출물을 포화 수성 Na2CO3 (6 mL), 물 (6 mL) 로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거했다. FC (1000:12.2:1 로부터 1000:100:8 까지의 CH2Cl2-MeOH-NH4OH) 에 의한 잔사의 정제로 표제 화합물을 황색 오일로 수득했다: TLC: rf (1:2 hept-EA) = 0.58. LC-MS-조건 05c: tR = 0.45 min.
2-[4-(1,1- 디플루오로 -에틸)- 옥사졸 -2- 일메틸 ]-2H-[1,2,3] 트리아졸 -4- 일아민 :
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 2-[4-(1,1-디플루오로-에틸)-옥사졸-2-일메틸]-4-니트로-2H-[1,2,3]트리아졸 (130 mg, 0.50 mmol), 철 분말 (85 mg, 1.41 mmol) 및 NH4Cl (136 mg, 2.51 mmol) 의, EtOH (2.0 mL) 및 물 (1.0 mL) 의 혼합물 중의 혼합물을 70℃ 에서 60 min 동안 교반했다. 감압 하에 뜨겁게 농축하면서 반응 혼합물을 여과했다. CH2Cl2 (10 mL) 를 첨가한 후, 물 (10 mL) 을 첨가했다. 수층을 CH2Cl2 (2 x 10 mL) 로 추출하고, 조합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여, 표제 화합물을 황색 오일로 수득했다. LC-MS-조건 05c: tR = 0.47 min.
1-(5- 히드록시메틸 -푸란-2-일)- 에타논 :
불활성 대기 (N2) 하, 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 5-히드록시메틸-2-푸란알데히드 (100 g, 0.79 mol) 및 피리디늄 톨루엔-4-술포네이트 (10 g, 0.04 mol) 의 CH2Cl2 (1 L) 중 혼합물에, 내부 온도를 28℃ 미만으로 유지하면서 (수조) 3,4-디히드로-2H-피란 (150 mL, 1.62 mol) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 rt 에서 5 h 동안 교반했다. 물 (1 L) 을 첨가하고, 층들을 분리하고, 유기층을 물 (500 mL) 로 세척하고, 건조시까지 증발시켜 미정제 5-(테트라히드로-피란-2-일옥시메틸)-푸란-2-카르브알데히드를 황색 오일로 수득했다 (171 g, quant.).
미정제 5-(테트라히드로-피란-2-일옥시메틸)-푸란-2-카르브알데히드 (171 g) 를 THF (1 L) 에 용해시키고, 1℃ 로 냉각시켰다. 이어서, 내부 온도를 5℃ 미만으로 유지하면서 메틸마그네슘 클로라이드 (THF 중 3 M, 325 mL, 0.97 mol) 를 첨가했다. 첨가 후, 반응 혼합물을 rt 에서 1 h 동안 교반했다. 물 (1 L), TBME (1 L) 및 40% aq. 시트르산 (200 mL) 을 첨가하고, 층들을 분리하고, 유기층을 물 (500 mL) 로 세척하고, 건조시까지 증발시켜 174 g 의 미정제 1-[5-(테트라히드로-피란-2-일옥시메틸)-푸란-2-일]-에탄올 (95% 수율) 를 수득했다. 미정제 물질 중 일부 (96 g, 0.43 mol) 를 CH2Cl2 (1 L) 에 용해시키고, MnO2 (371 g, 4.26 mol) 로 rt 에서 처리했다. 반응 혼합물을 45℃ 까지 가열하고, 상기 온도에서 24 h 동안 교반했다. 이어서, 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 필터 케이크를 CH2Cl2 로 세척했다. 여과액을 건조시까지 증발시켜 미정제 1-[5-(테트라히드로-피란-2-일옥시메틸)-푸란-2-일]-에타논 (89 g, 93%) 을 황색 오일로 수득했다.
미정제 1-[5-(테트라히드로-피란-2-일옥시메틸)-푸란-2-일]-에타논 (89 g, 0.40 mol) 를 MeOH (500 mL) 에 용해시키고, Amberlyst 15 (15 g) 로 rt 에서 처리했다. 반응 혼합물을 35℃ 에서 1 h 동안 처리하고, rt 로 냉각시키고, 셀라이트 상에서 여과했다. Et3N (1 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 건조시까지 증발시켰다. 잔사를 메틸시클로헥산으로 스트리핑하고, 1-(5-히드록시메틸-푸란-2-일)-에타논 (55 g, 99%) 을 황색 오일로 수득해, 정치시켜 고화시켰다.
1-[5-(4-니트로-[1,2,3] 트리아졸 -2- 일메틸 )-푸란-2-일]- 에타논 :
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 1-(5-히드록시메틸-푸란-2-일)-에타논 (2.00 g, 14.27 mmol) 의 무수 CH2Cl2 (29 mL) 중 용액을 0℃ 에서 Et3N (2.58 mL, 18.55 mmol) 에 이어 DMAP (178 mg, 1.43 mmol) 및 Ms-Cl (1.33 mL, 17.13 mmol) 로 처리했다. rt 에서 3 h 동안 교반 후, 반응물을 물로 켄칭했다. 층들을 분리하고, 수층을 CH2Cl2 (3x) 로 추출했다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여, 3.93 g (quant.) 의 미정제 1-(5-클로로메틸-푸란-2-일)-에타논을 브라운 오일로 수득했다. DMF (10.3 mL) 중 상기 미정제 물질 중 일부 (1.718 g, 10.83 mmol) 를, DIPEA (3.09 mL, 18.06 mmol) 로 30 분간 미리 처리한 4-니트로-2H-[1,2,3]트리아졸 (아세톤 중 10% 용액 10.30 g, 9.03 mmol) 의 DMF (10.3 mL) 중 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 50℃ 에서 교반했다. 물 (32 mL) 에 이어 EA (65 mL) 를 첨가했다. 수층을 EA (65 mL) 로 추출하고, 조합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거했다. FC (2:1 hept-EA) 에 의한 잔사의 정제로 표제 화합물을 황색 고체로 수득했다: TLC: rf (2:1 hept-EA) = 0.20. LC-MS-조건 02: tR = 0.85 min, [M+H]+ = 237.46.
2-[5-(1,1- 디플루오로 -에틸)-푸란-2- 일메틸 ]-4-니트로-2H-[1,2,3] 트리아졸 :
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 1-[5-(4-니트로-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸)-푸란-2-일]-에타논 (1.000 g, 4.23 mmol) 을 Deoxo-Fluor (톨루엔 중 50% 용액 18.73 g, 42.34 mmol) 에 이어 EtOH (0.2 mL) 로 처리했다. 반응 혼합물을 2 일간 교반했다. 반응 혼합물을 포화 수성 Na2CO3 (50 mL) 에 부었다. 수층을 디클로로메탄 (60 mL) 으로 2 회 추출하고, 조합한 유기 추출물을 포화 수성 Na2CO3 (60 mL), 물 (60 mL) 로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거했다. FC (7:3 hept-EA) 에 의한 잔사의 정제로 표제 화합물을 오렌지색 고체로 수득했다: TLC: rf (7:3 hept-EA) = 0.42. LC-MS-조건 02: tR = 1.00 min.
2-[5-(1,1- 디플루오로 -에틸)-푸란-2- 일메틸 ]-2H-[1,2,3] 트리아졸 -4- 일아민 :
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 2-[5-(1,1-디플루오로-에틸)-푸란-2-일메틸]-4-니트로-2H-[1,2,3]트리아졸 (471 mg, 1.82 mmol), 철 분말 (309 mg, 5.47 mmol) 및 NH4Cl (493 mg, 9.12 mmol) 의, EtOH (7.0 mL) 및 물 (3.5 mL) 의 혼합물 중 혼합물을 85℃ 에서 20 분간 교반했다. 감압 하에 뜨겁게 농축하면서, 반응 혼합물을 여과했다. CH2Cl2 (10 mL) 를 첨가하고, 이어서 물 (10 mL) 을 첨가했다. 수층을 CH2Cl2 (2 x 10 mL) 로 추출하고, 조합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여, 표제 화합물을 황색 오일로 수득했다. LC-MS-조건 02: tR = 0.82 min; [M+H+AcCN]+ = 270.24.
(E)-2- 메틸 -3- 페닐아크릴아미드 :
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, (E)-2-메틸-3-페닐아크릴산 (19.0 g, 116 mmol) 및 Et3N (17.1 mL, 122 mmol) 의 THF (500 mL) 중 용액을 0℃ 에서 에틸 클로로포르메이트 (11.4 mL, 117 mmol) 로 처리하고, 반응 혼합물을 0℃ 에서 15 분간 교반했다. 이어서, NH4OH (25 % 수용액 250 mL) 의 THF (150 mL) 중 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 rt 에서 90 min 동안 교반했다. 수층을 CH2Cl2 로 2 회 추출하고, 조합한 유기 추출물을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여, 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다. TLC: rf (1000:50:4 CH2Cl2-MeOH-NH4OH) = 0.25
(E)-에틸 2-(1- 페닐프로프 -1-엔-2-일) 옥사졸 -4- 카르복실레이트 :
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, (E)-2-메틸-3-페닐아크릴아미드 (29.4 g, 182 mmol) 및 NaHCO3 (68.72 g, 820 mmol) 의 THF (500 mL) 중 현탁액을 3-브로모-2-옥소-프로피온산 에틸 에스테르 (45.74 mL, 309 mmol) 로 처리하고, 반응 혼합물은 환류에서 20 h 동안 가열했다. 3-브로모-2-옥소-프로피온산 에틸 에스테르 (10.0 mL, 68 mmol) 를 다시 첨가하고, 반응 혼합물을 환류에서 10 h 동안 교반했다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 THF (500 mL) 에 용해시키고, 0℃ 에서 트리플루오로아세트산 무수물 (78.0 mL, 555 mmol) 을 적가하여 처리했다. 이어서, 반응 혼합물을 rt 에서 밤새 교반했다. 포화 수성 Na2CO3 (250 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 EA (4 x 250 mL) 로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거했다. FC (0:1 → 1:9 EA-Hept) 에 의한 잔사의 여과로 표제 화합물을 브라운 오일로 수득했다. TLC: rf (1:9 EA-Hept) = 0.13.
에틸 2- 아세틸옥사졸 -4- 카르복실레이트 :
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, NaIO4 (23 g, 108 mmol) 의 물 (150) mL 중 용액을 세게 교반하는 실리카 겔 (110 g) 의 아세톤 (500 mL) 중 현탁액에 서서히 첨가했다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 농축하고, 덩어리진 고체를 CH2Cl2 중에 슬러리로 만들고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. CH2Cl2 (500 mL) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 rt 에서 (E)-에틸 2-(1-페닐프로프-1-엔-2-일)옥사졸-4-카르복실레이트 (8.3 g, 32.5 mmol) 및 RuCl3 히드레이트 (550 mg, 1.0 mmol) 로 처리했다. 반응 혼합물을 rt 에서 암실에서 60 min 동안 교반하고, 여과하고 감압 하에 농축했다. FC (1:0 → 1:5 석유 에테르:Et2O) 에 의한 잔사의 정제로 표제 화합물을 황색 고체로 수득했다. TLC: rf (1:1 EA-Hept) = 0.52.
에틸 2-(1,1- 디플루오로에틸 ) 옥사졸 -4- 카르복실레이트 :
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 에틸 2-아세틸옥사졸-4-카르복실레이트 (1.15 g, 6.28 mmol) 를 비스(2-메톡시에틸)아미노설퍼 트리플루오라이드 (7.31 g, 31.39 mmol) 에 이어 EtOH (0.2 mL) 로 처리했다. 반응 혼합물을 60℃ 에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 포화 수성 Na2CO3 (25 mL) 에 부었다. 수층을 EA 로 2 회 추출하고, 조합한 유기 추출물을 포화 수성 Na2CO3 (25 mL), 물 (25 mL) 로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거했다. FC (5:1 → 1:1 hept-EA) 에 의한 잔사의 정제로 표제 화합물을 황색 고체로 수득했다: TLC: rf (1:2 hept-EA) = 0.8. LC-MS-조건 01 : tR = 0.85 min; [M+H]+ = 205.98.
(2-(1,1- 디플루오로에틸 ) 옥사졸 -4-일)메탄올:
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 에틸 2-(1,1-디플루오로에틸)옥사졸-4-카르복실레이트 (1.23 g, 6.00 mmol) 의 THF (15.0 mL) 중 용액을 0℃ 에서 리튬 알루미늄 히드라이드 (THF 중 1 M 졸 6.7 mL, 6.70 mmol) 의 THF (5.0 mL) 중 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 1 h 동안 0℃ 에서 교반했다. 물 (2.0 mL) 을 첨가하고, 이어서 1 M NaOH (2.0 mL) 및 물 (2.0 mL) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 rt 까지 승온시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여, 표제 화합물을 무색 오일로 수득했다. TLC: rf (EA) = 0.18. LC-MS-조건 01 : tR = 0.57 min; [M+ H]+ = 164.04.
2-(1,1- 디플루오로에틸 )-4-((4-니트로-2H-1,2,3- 트리아졸 -2-일) 메틸 ) 옥사졸 :
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, (2-(1,1-디플루오로에틸)옥사졸-4-일)메탄올 (505 mg, 3.10 mmol) 의 무수 CH2Cl2 (15 mL) 중 용액을 0℃ 에서 Et3N (0.56 mL, 4.03 mmol) 에 이어 DMAP (38 mg, 0.31 mmol) 및 Ms-Cl (0.31 mL, 3.91 mmol) 로 처리했다. 0℃ 에서 1.5 h 동안 교반 후, 반응물을 물로 켄칭했다. 층들을 분리하고, 수층을 CH2Cl2 (3x) 로 추출했다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여, 695 mg 의 미정제 (2-(1,1-디플루오로에틸)옥사졸-4-일)메틸 메탄술포네이트를 황색 고체로 수득했다. 상기 미정제 물질의 DMF (8 mL) 중 용액을, 30 min 동안 DIPEA (0.9 mL, 5.39 mmol) 로 예비처리한 4-니트로-2H-[1,2,3]트리아졸 (아세톤 중 10% 용액 3.08 g, 2.70 mmol) 의 DMF (10 mL) 중 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 50℃ 에서 교반했다. 물 (30 mL) 에 이어, EA (50 mL) 를 첨가했다. 수층을 EA (50 mL) 로 추출하고, 조합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거했다. FC (5:1 → 2:1 hept-EA) 에 의한 잔사의 정제로 표제 화합물을 황색 고체로 수득했다: TLC: rf (1:2 hept-EA) = 0.4. LC-MS-조건 01 : tR = 0.89 min, [M]+ = 259.11.
2-((2-(1,1- 디플루오로에틸 ) 옥사졸 -4-일) 메틸 )-2H-1,2,3- 트리아졸 -4-아민:
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 2-(1,1-디플루오로에틸)-4-((4-니트로-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)메틸)옥사졸 (130 mg, 0.50 mmol), 철 분말 (85 mg, 1.51 mmol) 및 NH4Cl (136 mg, 2.51 mmol) 의, EtOH (2.0 mL) 및 물 (1.0 mL) 의 혼합물 중의 혼합물을 70℃ 에서 60 min 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에 뜨겁게 농축하면서 여과했다. CH2Cl2 (10 mL) 에 이어 1 N NaOH (10 mL) 를 첨가했다. 수층을 CH2Cl2 (2 x 10 mL) 로 추출하고, 조합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여, 표제 화합물을 황색 오일로 수득했다. LC-MS-조건 01 : tR = 0.66 min; [M+H]+ = 230.03.
1-(2-((4-니트로-2H-1,2,3- 트리아졸 -2-일) 메틸 )티아졸-4-일) 에타논 :
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 4-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)-2-((4-니트로-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)메틸)티아졸 (WO2009077990 A1) (5610 mg, 18.87 mmol) 의 THF (190 mL) 중 용액을 1 N HCl (51.0 mL) 로 처리하고, 반응 혼합물을 밤새 rt 에서 교반했다. 1 N NaOH 를 첨가하여 중성 pH 에 도달했고, 생성물을 EA (2 x 100 mL) 로 추출했다. 조합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거했다. FC (6:4 hept-EA) 에 의한 잔사의 정제로 표제 화합물을 황색 고체로 수득했다: TLC: rf (6:4 hept-EA) = 0.29. LC-MS-조건 02: tR = 0.82 min.
1-(2-((4-아미노-2H-1,2,3- 트리아졸 -2-일) 메틸 )티아졸-4-일) 에타논 :
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 1-(2-((4-니트로-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)메틸)티아졸-4-일)에타논 (343 mg, 1.35 mmol), 철 분말 (229 mg, 4.06 mmol) 및 NH4Cl (366 mg, 6.77 mmol) 의, EtOH (6.0 mL) 및 물 (3.0 mL) 의 혼합물 중의 혼합물을 85℃ 에서 20 min 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에 뜨겁게 농축하면서 여과했다. CH2Cl2 (20 mL) 를 첨가한 후, 물 (20 mL) 을 첨가했다. 수층을 CH2Cl2 (2 x 20 mL) 로 추출하고, 조합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 황색 오일로 수득했다. LC-MS-조건 02: tR = 0.62 min; [M+H]+ = 224.36.
1-(5-((4-아미노-2H-1,2,3- 트리아졸 -2-일) 메틸 )푸란-2-일) 에타논
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 1-(5-((4-니트로-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)메틸)푸란-2-일)에타논 (WO2009077990 A1) (500 mg, 2.12 mmol), 철 분말 (358 mg, 6.35 mmol) 및 NH4Cl (572 mg, 10.59 mmol) 의, EtOH (8.0 mL) 및 물 (4.0 mL) 의 혼합물 중 혼합물을 85℃ 에서 30 min 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에 뜨겁게 농축하면서 여과했다. CH2Cl2 (15 mL) 에 이어 1 N NaOH (15 mL) 를 첨가했다. 수층을 CH2Cl2 (2 x 15 mL) 로 추출하고, 조합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여, 표제 화합물을 황색 오일로 수득했다. LC-MS-조건 02: tR = 0.64 min; [M+H]+ = 207.49.
N-(2-((4-(1,1- 디플루오로에틸 ) 옥사졸 -2-일) 메틸 )-2H-1,2,3- 트리아졸 -4-일)-5-(4-요오도-3- 메틸페닐 )-2- 메틸옥사졸 -4- 카르복사미드 :
일반적인 절차 A 에 따르고, 2-((4-(1,1-디플루오로에틸)옥사졸-2-일)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-4-아민 및 5-(4-요오도-3-메틸페닐)-2-메틸옥사졸-4-카르복실산으로 출발함. LC-MS-조건 07: tR = 1.03 min; [M+H]+ = 555.03.
N-(2-((4-(1,1- 디플루오로에틸 ) 옥사졸 -2-일) 메틸 )-2H-1,2,3- 트리아졸 -4-일)-5-(4-트리튬-3- 메틸페닐 )-2- 메틸옥사졸 -4- 카르복사미드 :
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, N-(2-((4-(1,1-디플루오로에틸)옥사졸-2-일)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-(4-요오도-3-메틸페닐)-2-메틸옥사졸-4-카르복사미드 (6.0 mg, 10.8 μmol), Et3N (3.0 μl, 22 μmol) 및 Pd (2.35 mg, 챠콜 상에 10%) 의 DMF (0.6 mL) 중 현탁액을 3 회 탈기시키고, 트리튬 기체 (11Ci) 의 분위기 하에 23℃ 에서 6 h 동안 교반했다. 용매를 감압 하에 제거하고, 불안정한 트리튬을 0.7 mL 의 MeOH 를 첨가하고, 용액을 교반하고, 용매를 감압 하에 제거함으로써 교환했다. 상기 프로세스를 3 회 반복했다. 최종적으로, 웰 건조 고체를 EtOH (10 mL) 로 추출하고, 현탁액을 0.2 μm 나일론 멤브레인을 통해 여과하여, 황색 용액을 수득했다. 미정제 생성물의 활성은 261 mCi 였다. RCP 는 하기의 HPLC 시스템을 이용하여 93% 까지 결정했다: Macherey + Nagel Nucleodur C18 Gravity (5 μm, 4.6 x 150 mm); 용매: A. 물, 0.05% TFA; B: 아세토니트릴, 0.05 % TFA; 0 - 4.5 min 65% B; 5 - 9.5 min 95% B; 10 min 65% B; 254 nM; 유속 1.4 mL/min.
74 mCi 의 미정제 생성물을 하기의 HPLC 조건을 이용해 정제했다: Macherey + Nagel Nucleodur C18 Gravity (5 μm, 8 x 150 mm); 용매: A: 물, 0.1% TFA; B: 아세토니트릴, 0.1 % TFA; 0 - 5.5 min 65% B; 6 - 9.5 min 95% B; 10 min 65% B; 254 nm, 유속 4.0 ml/min.
생성물 분획은 물로 희석하고, NaHCO3 을 첨가한 후, SPE 카트리지 (Phenomenex StrataX, 3 mL, 100 mg) 상에 로오딩했는데, 이는 물로 2 회 세척하고, EtOH (10 mL) 로 용출시켰다. 생성물은 97% 를 초과하는 방사화학 순도 및 특이적 활성 23 Ci/mmol 를 나타냈다.
N-(2-((4- 아세틸티아졸 -2-일) 메틸 )-2H-1,2,3- 트리아졸 -4-일)-5-(4- 요오도 -3-메틸페닐)-2- 메틸옥사졸 -4- 카르복사미드 :
일반적인 절차 A 에 따르고, 1-(2-((4-아미노-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)메틸)티아졸-4-일)에타논 및 5-(4-요오도-3-메틸페닐)-2-메틸옥사졸-4-카르복실산으로부터 출발. LC-MS-조건 02: tR = 1.12 min; [M+H]+ = 549.20.
N-(2-((4- 아세틸티아졸 -2-일) 메틸 )-2H-1,2,3- 트리아졸 -4-일)-5-(4- 트리튬 -3-메틸페닐)-2- 메틸옥사졸 -4- 카르복사미드 :
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, N-(2-((4-아세틸티아졸-2-일)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-(4-요오도-3-메틸페닐)-2-메틸옥사졸-4-카르복사미드 (3.2 mg, 5.8 μmol), Et3N (1.6 μl, 11.6 μmol) 및 Pd (1.55 mg, 챠콜 상에서 10%) 의 EtOH (0.46 mL) 및 디옥산 (0.24 mL) 중 현탁액을 3 회 탈기시키고, 트리튬 기체 (12 Ci) 의 분위기 하에 21℃ 에서 5.5 h 동안 교반했다. 용매를 감압 하에 제거하고, 불안정한 트리튬은, 1.0 mL 의 MeOH 를 첨가하고, 용매를 교반하고, 감압 하에 용매를 제거함으로써 교환했다. 상기 프로세스를 3 회 반복했다. 최종적으로, 웰 건조 고체를 EtOH (5 mL) 로 추출하고, 현탁액을 0.2 μm 나일론 멤브레인을 통해 여과하여, 무색 용액을 수득했다. 미정제 생성물의 활성은 111 mCi 였다. RCP 는 하기 HPLC 시스템을 이용하여 90% 까지 결정했다: Macherey + Nagel Nucleodur C8 Gravity (5 μm, 4.6 x 150 mm); 용매: A. 물, 0.05% TFA; B: 아세토니트릴, 0.05 % TFA; 0 min 30% B; 10 - 14.5 min 95% B; 15 min 30% B; 290 nM; 유속 1.0 mL/min.
60 mCi 의 미정제 생성물을 하기의 HPLC 조건을 이용해 정제했다: Macherey + Nagel Nucleodur C18 Gravity (5 μm, 8 x 150 mm); 용매: A: 물, 0.1% TFA; B: 아세토니트릴, 0.1 % TFA; 53% B; 254 nm, 유속 3.1 ml/min.
생성물 분획을 농축하고, NaHCO3 를 첨가한 후, SPE 카트리지 (Phenomenex StrataX, 3 mL, 100 mg) 상에 로오딩해, 물로 2 회 세척하고, EtOH 로 용출시켰다. 생성물은 98% 를 초과하는 방사화학 순도 및 특이적 활성 19 Ci/mmol 를 나타냈다.
N-(2-((5- 아세틸푸란 -2-일) 메틸 )-2H-1,2,3- 트리아졸 -4-일)-5-(4- 요오도 -3- 메틸페닐 )-2- 메틸옥사졸 -4- 카르복사미드 :
일반적인 절차 A 에 따르고, 1-(5-((4-아미노-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)메틸)푸란-2-일)에타논 및 5-(4-요오도-3-메틸페닐)-2-메틸옥사졸-4-카르복실산으로부터 출발. LC-MS-조건 02: tR = 1.12 min; [M+H]+ = 549.20.
N-(2-((5- 아세틸푸란 -2-일) 메틸 )-2H-1,2,3- 트리아졸 -4-일)-5-(4- 트리튬 -3- 메틸페닐 )-2- 메틸옥사졸 -4- 카르복사미드 :
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, N-(2-((5-아세틸푸란-2-일)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-(4-요오도-3-메틸페닐)-2-메틸옥사졸-4-카르복사미드 (3.0 mg, 5.6 μmol), DIPEA (0.05 mL) 및 Pd (10 mg, 챠콜 상에 10%) 의 EtOH (3.0 mL) 및 DMF (1.0 mL) 중 현탁액을 3 회 탈기시키고, 트리튬 기체 (5 Ci) 의 분위기 하에 rt 에서 2.0 h 동안 교반했다. 촉매를 여과로 제거하고, 불안정한 트리튬을 EtOH 로부터의 건조시까지의 반복적인 증발에 의해 제거했다. 하기 HPCL 조건을 이용한 정제: Hypersil BDS C18 (5 μm, 4.6 x 250 mm); 용매: A: 물, 0.1% TFA; B: 아세토니트릴, 0.1% TFA; 구배 100% A → 100% B 30 분에 걸쳐, 유속 1.0 ml/min. .
메틸 3-(디메틸아미노)-4- 플루오로벤조에이트 :
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 메틸 3-아미노-4-플루오로벤조에이트 (1.55 g, 9.16 mmol), 파라포름알데히드 (8.25 g, 91.63 mmol) 및 NaBH3CN (1.73 g, 27.49 mmol) 의 혼합물을 아세트산 (90 mL) 으로 처리하고, 결과로서 수득한 혼합물을 rt 에서 4 h 동안 교반했다. 포화 수성 Na2CO3 를 반응 혼합물에 첨가하고, pH 를 7 내지 8 로 조정했다. 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 55 mL) 로 추출하고, 조합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여, 표제 화합물을 오렌지색 오일로 수득했다. LC-MS-조건 05c 를 Waters Atlantis T3 와 함께, 5μm, 4.6×30 mm 컬럼: tR = 0.76 min; [M+H]+ = 198.38.
2- 메틸 -5-m- 톨릴 - 옥사졸 -4- 카르복실산 :
연속적으로 일반적인 절차 F, G 및 E 에 따라 3-옥소-3-m-톨릴-프로피온산 에틸 에스테르로부터 출발해 제조. LC-MS-조건 02: tR = 0.85 min; [M+H]+ = 218.46.
5-(3- 클로로 - 페닐 )-2- 메틸 - 옥사졸 -4- 카르복실산 :
연속적으로 일반적인 절차 K, F, G 및 E 에 따라 3-클로로-벤조산으로부터 출발해 제조. LC-MS-조건 02: tR = 0.87 min; [M+H]+ = 238.06.
2- 메틸 -5- 페닐 - 옥사졸 -4- 카르복실산 :
연속적으로 일반적인 절차 F, G 및 E 에 따라 3-옥소-3-페닐-프로피온산 에틸 에스테르로부터 출발해 제조. LC-MS-조건 02: tR = 0.76 min; [M+H]+ = 204.03.
2- 메틸 -5-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 옥사졸 -4- 카르복실산 :
연속적으로 일반적인 절차 K, F, G 및 E 에 따라 3-트리플루오로메틸-벤조산으로부터 출발해 제조 . LC-MS-조건 02: tR = 0.91 min; [M+H]+ = 272.05.
2- 메틸 -5-(3- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )- 옥사졸 -4- 카르복실산 :
연속적으로 일반적인 절차 K, F, G 및 E 에 따라 3-트리플루오로메톡시-벤조산으로부터 출발해 제조. LC-MS-조건 02: tR = 0.93 min; [M+H]+ = 288.06.
5-(4- 플루오로 - 페닐 )- 옥사졸 -4- 카르복실산 :
연속적으로 일반적인 절차 K, J, I, H 및 E 에 따라 4-플루오로-벤조산으로부터 출발해 제조. LC-MS-조건 02: tR = 0.80 min; [M+AcCN+H]+ = 249.04.
5-m- 톨릴 - 옥사졸 -4- 카르복실산 :
연속적으로 일반적인 절차 J, I, H 및 E 에 따라 3-옥소-3-m-톨릴-프로피온산 에틸 에스테르로부터 출발해 제조. LC-MS-조건 02: tR = 0.83 min; [M+H]+ = 204.17.
5-(3- 메톡시 - 페닐 )- 옥사졸 -4- 카르복실산 :
연속적으로 일반적인 절차 J, I, H 및 E 에 따라 3-(3-메톡시-페닐)-3-옥소-프로피온산 에틸 에스테르로부터 출발해 제조. LC-MS-조건 02: tR = 0.80 min; [M+H]+ = 220.13.
2-에틸-5- 페닐 - 옥사졸 -4- 카르복실산 :
연속적으로 일반적인 절차 J, I, H 및 E 에 따라 3-옥소-3-페닐-프로피온산 에틸 에스테르로부터 출발해 제조. LC-MS-조건 02: tR = 0.85 min; [M+H]+ = 218.19.
2- 시클로프로필 -5- 페닐 - 옥사졸 -4- 카르복실산 :
연속적으로 일반적인 절차 J, I, H 및 E 에 따라 3-옥소-3-페닐-프로피온산 에틸 에스테르로부터 출발해 제조. LC-MS-조건 02: tR = 0.87 min; [M+H]+ = 230.17.
5-(3- 플루오로 - 페닐 )- 옥사졸 -4- 카르복실산 :
연속적으로 일반적인 절차 K, J, I, H 및 E 에 따라 3-플루오로-벤조산으로부터 출발해 제조. LC-MS-조건 02: tR = 0.80 min; [M+AcCN+H]+ = 249.09.
5-(3- 클로로 - 페닐 )- 옥사졸 -4- 카르복실산 :
연속적으로 일반적인 절차 K, J, I, H 및 E 에 따라 3-클로로-벤조산으로부터 출발하여 제조. LC-MS-조건 02: tR = 0.85 min; [M+AcCN+H]+ = 265.23.
5-(3-디메틸아미노- 페닐 )- 옥사졸 -4- 카르복실산 :
연속적으로 일반적인 절차 M 및 E 에 따라 3-디메틸아미노-벤조산으로부터 출발하여 제조. LC-MS-조건 02: tR = 0.60 min; [M+H]+ = 233.36.
5-(3- 플루오로 -5- 메틸 - 페닐 )-2- 메틸 - 옥사졸 -4- 카르복실산 :
연속적으로 일반적인 절차 N, O, P 및 E 에 따라 3-플루오로-5-메틸벤조산으로부터 출발하여 제조. LC-MS-조건 02: tR = 0.88 min; [M+H]+ = 277.28.
5-(3,5- 디플루오로 - 페닐 )-2- 메틸 - 옥사졸 -4- 카르복실산 :
연속적으로 일반적인 절차 N, O, P 및 E 에 따라 3,5-디플루오로-벤조산으로부터 출발하여 제조. LC-MS-조건 02: tR = 0.86 min; [M+AcCN+H]+ = 281.19.
5-(4- 요오도 -3- 메틸페닐 )-2- 메틸옥사졸 -4- 카르복실산 :
연속적으로 일반적인 절차 K, Q, G 및 E 에 따라 4-요오도-3-메틸벤조산으로부터 출발하여 제조. LC-MS-조건 02: tR = 0.94 min; [M+H]+ = 344.24.
5-(3-(디메틸아미노)-4- 플루오로페닐 ) 옥사졸 -4- 카르복실산 :
연속적으로 일반적인 절차 E, M 및 E 에 따라 메틸 3-(디메틸아미노)-4-플루오로벤조에이트로부터 출발하여 제조. LC-MS-조건 02: tR = 0.94 min; [M+H]+ = 344.24.
5-(3-(디메틸아미노)-4- 플루오로페닐 )-2- 메틸옥사졸 -4- 카르복실산 :
연속적으로 일반적인 절차 E, M, O, H, E 에 따라 메틸 3-(디메틸아미노)-4-플루오로벤조에이트로부터 출발하여 제조. LC-MS-조건 05c 에서 Waters Atlantis T3 을 이용함, 5μm, 4.6×30 mm 컬럼: tR = 0.59 min; [M+H]+ = 265.25.
제조 실시예
실시예 1:
2- 메틸 -5-m- 톨릴 - 옥사졸 -4- 카르복실산 {2-[5-(1,1- 디플루오로 -에틸)-푸란-2-일메틸]-2H-[1,2,3] 트리아졸 -4-일}-아미드:
일반적인 절차 A 에 따르고, 2-[5-(1,1-디플루오로-에틸)-푸란-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 2-메틸-5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산으로부터 출발. LC-MS-조건 02: tR = 1.12 min; [M+H]+ = 427.83.
실시예 2:
5- 페닐 - 옥사졸 -4- 카르복실산 {2-[4-(1,1- 디플루오로 -에틸)-티아졸-2- 일메틸 ]-2H-[1,2,3] 트리아졸 -4-일}-아미드:
일반적인 절차 A 에 따르고, 2-[4-(1,1-디플루오로-에틸)-티아졸-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 5-페닐-옥사졸-4-카르복실산으로부터 출발. LC-MS-조건 01 : tR = 1.01 min; [M+H]+ = 416.90.
실시예 3:
2- 메틸 -5-m- 톨릴 - 옥사졸 -4- 카르복실산 {2-[4-(1,1- 디플루오로 -에틸)-티아졸-2-일 메 틸]-2H-[1,2,3] 트리아졸 -4-일}-아미드:
일반적인 절차 A 에 따르고, 2-[4-(1,1-디플루오로-에틸)-티아졸-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 2-메틸-5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산으로부터 출발. LC-MS-조건 02: tR = 1.10 min; [M+H]+ = 445.09.
실시예 4:
2- 메틸 -5- 페닐 - 옥사졸 -4- 카르복실산 {2-[5-(1,1- 디플루오로 -에틸)-푸란-2-일 메틸] -2H-[1,2,3] 트리아졸 -4-일}-아미드:
일반적인 절차 Z2 에 따르고, 2-[5-(1,1-디플루오로-에틸)-푸란-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 2-메틸-5-페닐-옥사졸-4-카르복실산으로부터 출발. LC-MS-조건 06: tR = 1.08 min; [M+H]+ = 413.79.
실시예 5:
5-(3,5- 디플루오로 - 페닐 )-2- 메틸 - 옥사졸 -4- 카르복실산 {2-[4-(1,1- 디플루오로 -에틸)-티아졸-2- 일메틸 ]-2H-[1,2,3] 트리아졸 -4-일}-아미드:
일반적인 절차 Z2 에 따르고, 2-[4-(1,1-디플루오로-에틸)-티아졸-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 5-(3,5-디플루오로-페닐)-2-메틸-옥사졸-4-카르복실산으로부터 출발. LC-MS-조건 06: tR = 1.62 min; [M+H]+ = 466.70.
실시예 6:
2- 메틸 -5-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 옥사졸 -4- 카르복실산 {2-[4-(1,1- 디플루오로 -에틸)-티아졸-2- 일메틸 ]-2H-[1,2,3] 트리아졸 -4-일}-아미드:
일반적인 절차 Z2 에 따르고, 2-[4-(1,1-디플루오로-에틸)-티아졸-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 2-메틸-5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-카르복실산으로부터 출발. LC-MS-조건 06: tR = 1.68 min; [M+H]+ = 498.74.
실시예 7:
5-(3- 클로로 - 페닐 )- 옥사졸 -4- 카르복실산 {2-[5-(1,1- 디플루오로 -에틸)-푸란-2-일메틸]-2H-[1,2,3] 트리아졸 -4-일}-아미드:
일반적인 절차 Z2 에 따르고, 2-[5-(1,1-디플루오로-에틸)-푸란-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 5-(3-클로로-페닐)-옥사졸-4-카르복실산으로부터 출발. LC-MS-조건 06: tR = 1.58 min; [M+H]+ = 433.72.
실시예 8:
5-(3- 메톡시 - 페닐 )- 옥사졸 -4- 카르복실산 {2-[4-(1,1- 디플루오로 -에틸)-티아졸-2- 일메틸 ]-2H-[1,2,3] 트리아졸 -4-일}-아미드:
일반적인 절차 Z2 에 따르고, 2-[4-(1,1-디플루오로-에틸)-티아졸-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 5-(3-메톡시-페닐)-옥사졸-4-카르복실산으로부터 출발. LC-MS-조건 06: tR = 1.40 min; [M+H]+ = 446.75.
실시예 9:
2- 시클로프로필 -5- 페닐 - 옥사졸 -4- 카르복실산 {2-[4-(1,1- 디플루오로 -에틸)-티아졸-2- 일메틸 ]-2H-[1,2,3] 트리아졸 -4-일}-아미드:
일반적인 절차 Z2 에 따르고, 2-[4-(1,1-디플루오로-에틸)-티아졸-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 2-시클로프로필-5-페닐-옥사졸-4-카르복실산으로부터 출발. LC-MS-조건 06: tR = 1.68 min; [M+H]+ = 456.74.
실시예 10:
2- 메틸 -5- 페닐 - 옥사졸 -4- 카르복실산 {2-[4-(1,1- 디플루오로 -에틸)-티아졸-2-일메틸]-2H-[1,2,3] 트리아졸 -4-일}-아미드:
일반적인 절차 Z2 에 따르고, 2-[4-(1,1-디플루오로-에틸)-티아졸-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 2-메틸-5-페닐-옥사졸-4-카르복실산으로부터 출발. LC-MS-조건 06: tR = 1.49 min; [M+H]+ = 430.72.
실시예 11 :
5-(3- 플루오로 - 페닐 )- 옥사졸 -4- 카르복실산 {2-[5-(1,1- 디플루오로 -에틸)-푸란-2- 일메틸 ]-2H-[1,2,3] 트리아졸 -4-일}-아미드:
일반적인 절차 Z2 에 따르고, 2-[5-(1,1-디플루오로-에틸)-푸란-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 5-(3-플루오로-페닐)-옥사졸-4-카르복실산으로부터 출발. LC-MS-조건 06: tR = 1.48 min; [M+H]+ = 417.76.
실시예 12:
5-(3- 클로로 - 페닐 )- 옥사졸 -4- 카르복실산 {2-[4-(1,1- 디플루오로 -에틸)-티아졸-2- 일메틸 ]-2H-[1,2,3] 트리아졸 -4-일}-아미드:
일반적인 절차 Z2 에 따르고, 2-[4-(1,1-디플루오로-에틸)-티아졸-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 5-(3-클로로-페닐)-옥사졸-4-카르복실산으로부터 출발. LC-MS-조건 06: tR = 1.53 min; [M+H]+ = 450.67.
실시예 13:
5-(3- 플루오로 -5- 메틸 - 페닐 )-2- 메틸 - 옥사졸 -4- 카르복실산 {2-[4-(1,1- 디플루오로 -에틸)-티아졸-2- 일메틸 ]-2H-[1,2,3] 트리아졸 -4-일}-아미드:
일반적인 절차 Z2 에 따르고, 2-[4-(1,1-디플루오로-에틸)-티아졸-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 5-(3-플루오로-5-메틸-페닐)-2-메틸-옥사졸-4-카르복실산으로부터 출발. LC-MS-조건 06: tR = 1.65 min; [M+H]+ = 462.74.
실시예 14:
2- 메틸 -5-(3- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )- 옥사졸 -4- 카르복실산 {2-[4-(1,1- 디플루오로 -에틸)-티아졸-2- 일메틸 ]-2H-[1,2,3] 트리아졸 -4-일}-아미드:
일반적인 절차 Z2 에 따르고, 2-[4-(1,1-디플루오로-에틸)-티아졸-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 2-메틸-5-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-4-카르복실산으로부터 출발. LC-MS-조건 06: tR = 1.72 min; [M+H]+ = 514.74.
실시예 15:
5-(3- 클로로 - 페닐 )-2- 메틸 - 옥사졸 -4- 카르복실산 {2-[5-(1,1- 디플루오로 -에틸)-푸란-2- 일메틸 ]-2H-[1,2,3] 트리아졸 -4-일}-아미드:
일반적인 절차 Z2 에 따르고, 2-[5-(1,1-디플루오로-에틸)-푸란-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 5-(3-클로로-페닐)-2-메틸-옥사졸-4-카르복실산으로부터 출발. LC-MS-조건 06: tR = 1.70 min; [M+H]+ = 447.75.
실시예 16:
5-(4- 플루오로 - 페닐 )- 옥사졸 -4- 카르복실산 {2-[5-(1,1- 디플루오로 -에틸)-푸란-2- 일메틸 ]-2H-[1,2,3] 트리아졸 -4-일}-아미드:
일반적인 절차 Z2 에 따르고, 2-[5-(1,1-디플루오로-에틸)-푸란-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 5-(4-플루오로-페닐)-옥사졸-4-카르복실산으로부터 출발. LC-MS-조건 06: tR = 1.47 min; [M+H]+ = 417.76.
실시예 17:
5-m- 톨릴 - 옥사졸 -4- 카르복실산 {2-[4-(1,1- 디플루오로 -에틸)-티아졸-2- 일메틸 ]-2H-[1,2,3] 트리아졸 -4-일}-아미드:
일반적인 절차 Z2 에 따르고, 2-[4-(1,1-디플루오로-에틸)-티아졸-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산으로부터 출발. LC-MS-조건 06: tR = 1.49 min; [M+H]+ = 430.73.
실시예 18:
5-(3,5- 디플루오로 - 페닐 )-2- 메틸 - 옥사졸 -4- 카르복실산 {2-[5-(1,1- 디플루오로 -에틸)-푸란-2- 일메틸 ]-2H-[1,2,3] 트리아졸 -4-일}-아미드:
일반적인 절차 Z2 에 따르고, 2-[5-(1,1-디플루오로-에틸)-푸란-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 5-(3,5-디플루오로-페닐)-2-메틸-옥사졸-4-카르복실산으로부터 출발. LC-MS-조건 06: tR = 1.66 min; [M+H]+ = 449.74.
실시예 19:
5-(3-디메틸아미노- 페닐 )- 옥사졸 -4- 카르복실산 {2-[5-(1,1- 디플루오로 -에틸)-푸란-2- 일메틸 ]-2H-[1,2,3] 트리아졸 -4-일}-아미드:
일반적인 절차 Z2 에 따르고, 2-[5-(1,1-디플루오로-에틸)-푸란-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 5-(3-디메틸아미노-페닐)-옥사졸-4-카르복실산으로부터 출발. LC-MS-조건 06: tR = 1.55 min; [M+H]+ = 442.5.
실시예 20:
5-(3- 플루오로 - 페닐 )- 옥사졸 -4- 카르복실산 {2-[4-(1,1- 디플루오로 -에틸)-티아졸-2- 일메틸 ]-2H-[1,2,3] 트리아졸 -4-일}-아미드:
일반적인 절차 Z2 에 따르고, 2-[4-(1,1-디플루오로-에틸)-티아졸-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 5-(3-플루오로-페닐)-옥사졸-4-카르복실산으로부터 출발. LC-MS-조건 06: tR = 1.42 min; [M+H]+ = 434.74.
실시예 21:
5-(3- 메톡시 - 페닐 )- 옥사졸 -4- 카르복실산 {2-[5-(1,1- 디플루오로 -에틸)-푸란-2-일 메 틸]-2H-[1,2,3] 트리아졸 -4-일}-아미드:
일반적인 절차 Z2 에 따르고, 2-[5-(1,1-디플루오로-에틸)-푸란-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 5-(3-메톡시-페닐)-옥사졸-4-카르복실산으로부터 출발. LC-MS-조건 06: tR = 1.46 min; [M+H]+ = 429.79.
실시예 22:
5-(3-디메틸아미노- 페닐 )- 옥사졸 -4- 카르복실산 {2-[4-(1,1- 디플루오로 -에틸)-티아졸-2- 일메틸 ]-2H-[1,2,3] 트리아졸 -4-일}-아미드:
일반적인 절차 Z2 에 따르고, 2-[4-(1,1-디플루오로-에틸)-티아졸-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 5-(3-디메틸아미노-페닐)-옥사졸-4-카르복실산으로부터 출발. LC-MS-조건 06: tR = 1.50 min; [M+H]+ = 459.89.
실시예 23:
5-m- 톨릴 - 옥사졸 -4- 카르복실산 {2-[5-(1,1- 디플루오로 -에틸)-푸란-2- 일메틸 ]-2H-[1,2,3] 트리아졸 -4-일}-아미드:
일반적인 절차 Z2 에 따르고, 2-[5-(1,1-디플루오로-에틸)-푸란-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산으로부터 출발. LC-MS-조건 06: tR = 1.54 min; [M+H]+ = 413.79.
실시예 24:
2- 메틸 -5-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 옥사졸 -4- 카르복실산 {2-[5-(1,1- 디플루오로 -에틸)-푸란-2- 일메틸 ]-2H-[1,2,3] 트리아졸 -4-일}-아미드:
일반적인 절차 Z2 에 따르고, 2-[5-(1,1-디플루오로-에틸)-푸란-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 2-메틸-5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-카르복실산으로부터 출발. LC-MS-조건 06: tR = 1.72 min; [M+H]+ = 481.8.
실시예 25:
5-(4- 플루오로 - 페닐 )- 옥사졸 -4- 카르복실산 {2-[4-(1,1- 디플루오로 -에틸)-티아졸-2- 일메틸 ]-2H-[1,2,3] 트리아졸 -4-일}-아미드:
일반적인 절차 Z2 에 따르고, 2-[4-(1,1-디플루오로-에틸)-티아졸-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 5-(4-플루오로-페닐)-옥사졸-4-카르복실산으로부터 출발. LC-MS-조건 06: tR = 1.42 min; [M+H]+ = 434.74.
실시예 26:
5-(3- 플루오로 -5- 메틸 - 페닐 )-2- 메틸 - 옥사졸 -4- 카르복실산 {2-[5-(1,1- 디플루오로 -에틸)-푸란-2- 일메틸 ]-2H-[1,2,3] 트리아졸 -4-일}-아미드:
일반적인 절차 Z2 에 따르고, 2-[5-(1,1-디플루오로-에틸)-푸란-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 5-(3-플루오로-5-메틸-페닐)-2-메틸-옥사졸-4-카르복실산으로부터 출발. LC-MS-조건 06: tR = 1.70 min; [M+H]+ = 445.79.
실시예 27:
2- 메틸 -5-(3- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )- 옥사졸 -4- 카르복실산 {2-[5-(1,1- 디플루오로 -에틸)-푸란-2- 일메틸 ]-2H-[1,2,3] 트리아졸 -4-일}-아미드:
일반적인 절차 Z2 에 따르고, 2-[5-(1,1-디플루오로-에틸)-푸란-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 2-메틸-5-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-4-카르복실산으로부터 출발. LC-MS-조건 06: tR = 1.76 min; [M+H]+ = 497.74.
실시예 28:
5- 페닐 - 옥사졸 -4- 카르복실산 {2-[5-(1,1- 디플루오로 -에틸)-푸란-2- 일메틸 ]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일}-아미드:
일반적인 절차 Z2 에 따르고, 2-[5-(1,1-디플루오로-에틸)-푸란-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 5-페닐-옥사졸-4-카르복실산으로부터 출발. LC-MS-조건 06: tR = 1.49 min; [M+H]+ = 399.78.
실시예 29:
5-(3- 클로로 - 페닐 )-2- 메틸 - 옥사졸 -4- 카르복실산 {2-[4-(1,1- 디플루오로 -에틸)-티아졸-2- 일메틸 ]-2H-[1,2,3] 트리아졸 -4-일}-아미드:
일반적인 절차 Z2 에 따르고, 2-[4-(1,1-디플루오로-에틸)-티아졸-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 5-(3-클로로-페닐)-2-메틸-옥사졸-4-카르복실산으로부터 출발. LC-MS-조건 06: tR = 1.71 min; [M+H]+ = 464.70.
실시예 30:
2-에틸-5- 페닐 - 옥사졸 -4- 카르복실산 {2-[4-(1,1- 디플루오로 -에틸)-티아졸-2-일 메 틸]-2H-[1,2,3] 트리아졸 -4-일}-아미드:
일반적인 절차 Z2 에 따르고, 2-[4-(1,1-디플루오로-에틸)-티아졸-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 2-에틸-5-페닐-옥사졸-4-카르복실산으로부터 출발. LC-MS-조건 06: tR = 1.69 min; [M+H]+ = 444.72.
실시예 31 :
2- 메틸 -5-m- 톨릴 - 옥사졸 -4- 카르복실산 {2-[4-(1,1- 디플루오로 -에틸)- 옥사졸 -2-일 메 틸]-2H-[1,2,3] 트리아졸 -4-일}-아미드:
일반적인 절차 A 에 따르고, 2-[4-(1,1-디플루오로-에틸)-옥사졸-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 2-메틸-5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산으로부터 출발. LC-MS-조건 01 : tR = 1.05 min; [M+H]+ = 429.06.
실시예 32 :
N-(2-((2-(1,1- 디플루오로에틸 ) 옥사졸 -4-일) 메틸 )-2H-1,2,3- 트리아졸 -4-일)-2-메틸-5-(m- 톨릴 ) 옥사졸 -4- 카르복사미드 :
일반적인 절차 A 에 따르고, 2-((2-(1,1-디플루오로에틸)옥사졸-4-일)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-4-아민 및 2-메틸-5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산으로부터 출발. LC-MS-조건 01 : tR = 1.05 min; [M+H]+ = 429.06.
실시예 33 :
2- 메틸 -5- 페닐 - 옥사졸 -4- 카르복실산 {2-[4-(1,1- 디플루오로 -에틸)- 옥사졸 -2-일메틸]-2H-[1,2,3] 트리아졸 -4-일}-아미드:
일반적인 절차 A 에 따르고, 2-[4-(1,1-디플루오로-에틸)-옥사졸-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 2-메틸-5-페닐옥사졸-4-카르복실산으로부터 출발. LC-MS-조건 08: tR = 1.28 min; [M+H]+ = 415.00.
실시예 34 :
5-(3-디메틸아미노- 페닐 )- 옥사졸 -4- 카르복실산 {2-[4-(1,1- 디플루오로 -에틸)- 옥사졸 -2- 일메틸 ]-2H-[1,2,3] 트리아졸 -4-일}-아미드:
일반적인 절차 A 에 따르고, 2-[4-(1,1-디플루오로-에틸)-옥사졸-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 5-(3-(디메틸아미노)페닐)옥사졸-4-카르복실산으로부터 출발. LC-MS-조건 08: tR = 1.29 min; [M+H]+ = 444.04.
실시예 35:
5-(3-디메틸아미노-4- 플루오로 - 페닐 )- 옥사졸 -4- 카르복실산 {2-[4-(1,1- 디플루오로 -에틸)- 옥사졸 -2- 일메틸 ]-2H-[1,2,3] 트리아졸 -4-일}-아미드:
일반적인 절차 A 에 따르고, 2-[4-(1,1-디플루오로-에틸)-옥사졸-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 5-(3-(디메틸아미노)-4-플루오로페닐)옥사졸-4-카르복실산으로부터 출발. LC-MS-조건 05c 에서 Waters Atlantis T3 를 사용, 5μm, 4.6×30 mm 컬럼: tR = 0.91 min; [M+H]+ = 462.14.
실시예 36:
5-(3-디메틸아미노-4- 플루오로 - 페닐 )-2- 메틸 - 옥사졸 -4- 카르복실산 {2-[4-(1,1-디 플루 오로-에틸)- 옥사졸 -2- 일메틸 ]-2H-[1,2,3] 트리아졸 -4-일}-아미드:
일반적인 절차 A 에 따르고, 2-[4-(1,1-디플루오로-에틸)-옥사졸-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 5-(3-(디메틸아미노)-4-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-4-카르복실산으로부터 출발. LC-MS-조건 05c 에서 Waters Atlantis T3 를 사용, 5μm, 4.6×30 mm 컬럼: tR = 0.95 min; [M+H]+ = 476.18.
II . 생물학적 검정
시험관내 검정
화학식 (I) 의 화합물의 ALX 수용체 작용제 활성은 하기의 실험 방법에 따라 결정된다.
실험 방법:
세포내 칼슘 측정:
재조합 인간 ALX 수용체 및 G-단백질 Gα16 (HEK293-hALXR-Gα16) 을 발현하는 세포를 성장 배지 (GM) 에서 80% 포화 (confluency) 로 성장시켰다. 세포를 배양 접시로부터 세포 해리 완충액 (Invitrogen, 13151-014) 을 이용해 분리시키고, 1,000 rpm 으로 실온에서 5 분 간 검정 완충액 (AB; 동일 부의 Hank's BSS (Gibco, 14065-049) 및 Phemol Red 가 없는 DMEM (Gibco, 11880-028)) 중에서 원심분리하여 수집하였다. 1 μM Fluo-4 (AM) (Invitrogen, F14202) 및 20 mM HEPES (Gibco, 15630-056) 로 보충된 AB 중 37℃ 에서 5% CO2 하 60 분 인큐베이션 후, 세포를 세정하고 AB 중에서 재현탁시켰다. 이어서, 상기 세포를 384-웰 FLIPR 검정 플레이트 (Greiner, 781091) 에, 웰 당 70 ㎕ 내 50,000 개의 세포로 접종하고, 1 분간 1,000 rpm 으로 원심분리하여 침전시켰다. 시험 화합물의 스톡 용액을 DMSO 중 10mM 의 농도로 만들고, AB 중 활성화 용량 반응 곡선에서 요구되는 농도로 계단 희석했다. WKYMVm (Phoenix Peptides) 를 참조 작용제로서 이용했다. FLIPR Tetra 기기 (Molecular Devices) 를 제조자 표준 지침서에 따르고, 검정 완충액 중에, 실험 전에 DMSO 중 10 mM 으로 용해하고 희석시킨 시험 화합물 4 ㎕ 을 첨가하여 작동시켜 원하는 최종 농도를 수득했다. lex=488 nm 및 lem=540 nm 에서 시험 화합물을 첨가하기 이전 및 이후에 형광 변화를 모니터링하였다. 화합물 첨가 후 기준 수준 초과의 발광 피크 수치는 기준선 감산 후 이출하였다 (export). 상기 수치를 기준선 감산 후 (AB 첨가) 고-수준 대조군 (WKYMVm 화합물, 10 nM 최종 농도) 에 대해 정규화하였다.
예시된 모든 화합물의 ALX 수용체 관련 작용 활성 (EC50 값) 은 표 1 에 나타낸다:
표 1
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
인간 간 마이크로좀을 이용한 반응성 대사물들간의 공유 결합 검정
기재된 공유 결합 검정의 목적은 NADPH 재생 시스템 존재 하의 인큐베이션 후 시간 당 인간 간 마이크로좀 (HLM) 의 반응성 대사물 및 단백질 사이의 공유 결합의 양을 결정하는 것이다. 측정된 공유 결합 비율은, 결합된 약물 당량 pmol/단백질 mg/h 으로 나타낸다. 화합물들이 단백질에 공유결합으로 결합하려는 경향이 낮다는 점은 널리 공지될 장점이다.
인큐베이션
방사선표지된 화합물 (3H 또는 14C) 을 0.1 M 포스페이트 완충액 (pH 7.4) 중의 1.0 mg/mL 의 인간 간 마이크로좀과 함께 단일한 96 웰 플레이트에서 10 μM 의 농도로 인큐베이션했다. 상기 목적을 위해, 각 용매 (에탄올) 중에 제조한 1 mM 스톡 용액 2.5 μL 부피를 최종 부피 250 μL 로 첨가했다. 인큐베이션은, 글루코오스-6-포스페이트 디히드로게나아제가 있는 NADPH-재생성 시스템 (20 IU/ml 디히드로게나아제, 부피는 25 μl 이고, 0.1 M Tris 완충액, pH 7.4 내에 11 mM NADP 나트륨 염, 100 mM 글루코오스-6-포스페이트 2 나트륨염, 100 mM MgCl2 이 있음) 의 부재 또는 존재 하에, 그리고 추가적으로 반응성 중간체들을 모아두기 위한 5 mM GSH 의 부재 또는 존재 하에 수행되었다. 인큐베이션 없이 NADPH 없이 초기 블랭크 값은 또한 비특이적인 신속한 결합을 결정하기 위해 결정되었다. 반응은 260 μL 의 빙냉 아세토니트릴을 포함하는 멀티스크린 딥 웰 솔비너트 (deep well solvinert) 96 소수성 PTFE 필터 플레이트 (Millipore, Zug, 스위스) 상에 25 μL 의 NADPH-재생성 시스템을 첨가하여 개시되었고, 200 μL 의 인큐베이션 혼합물을 첨가하고 1 시간 후 종료되었다. 마이크로좀 단백질의 석출은 플레이트를 600 rpm 으로 15℃ 의 온도에서 15 min 동안 쉐이킹하여 완료되었다. 최종적으로, 석출된 인큐베이션은 냉장고에서 4℃ 로 15 min 동안 저장했다.
단백질 및 여과액을 1800 g 에서 20 min 동안 10℃ 에서 원심분리하여 분리했다. 단백질 펠렛을 800 μL 의 메탄올/0.1 % 황산 (v/v) 을 이용하고 1500 g 로 10℃ 에서 2 min 동안 원심분리하여 세정해 비특이적 결합을 제거했다. 세정 단계를 6 회 반복했다. 세정된 단백질 펠렛은 500 μL 의 수성 0.1 % (w/v) NaOH/1 % (w/v) SDS 를 첨가해 다시 용해시켰다. 필터 플레이트를 400 rpm 에서 45 min 동안 60℃ 에서 쉐이킹하고, 2000 g 에서 20 min 동안 35℃ 에서 원심분리했다. 상기 단계를 1 회 반복하고, 단백질 용액을 조합했다.
전체 방사활성의 결정을 위해, 400 μL 단백질 용액의 분취물을 4 mL 의 액체 신틸레이션 칵테일 (Irga Safe plus, Perkin Elmer, Zurich, 스위스) 과 혼합하고, 외부 표준 (133Ba) 을 수단으로 하는 발광 보정 및 온-라인 켄칭 보정이 있는 Tricarb 2300 TR 액체 신틸레이션 분석기 (Perkin Elmer) 를 이용하여 분석했다. 전체 단백질 함량의 결정을 위해, 20 μL 단백질 용액의 분취물을 BCA 단백질 검정 키트 (Perbio Science Switzerland SA, Lausanne, 스위스) 를 이용해 분석했다. 마이크로좀 단백질에 대한 공유 결합의 양은 다음과 같이 계산했다: 각 웰에서 NADPH 와 결합된 약물 당량의 결정된 양 (NADPH 이 없는 결합된 약물 당량의 양을 감산한 백그라운드) 을 재용해시킨 세척된 단백질 펠렛의 계산된 양으로 나누어, 시간 당 결합된 약물 당량의 양 pmol/단백질 mg 을 제공한다.
하기의 결과들은 WO 2009/077990 의 실시예 18 및 75 와 비교해 본 출원의 실시예 31 의 월등한 공유 결합 프로파일을 증명하여, 부작용 효과에 대한 더 낮은 위험성을 나타내고; 트리튬화 화합물의 제조는 실험부에 기재되어 있다.
Figure pct00042

Claims (16)

  1. 화학식 (I) 의 화합물, 또는 상기 화합물의 염:
    Figure pct00043

    식 중,
    A 는 헤테로아릴-기를 나타내고, 여기서 상기 헤테로아릴기의 2 개의 결합 지점은 1,3-배열로 있고;
    R 1 은 비치환, 모노- 또는 디-치환된 페닐을 나타내고, 여기서 치환기들은 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 디메틸아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R 2 이 수소, 메틸, 에틸 또는 시클로프로필을 나타냄.
  2. 제 1 항에 있어서,
    A 가 푸라닐, 옥사졸릴 및 티아졸릴로부터 선택되는 기를 나타내고, 여기서 상기 기의 2 개의 결합 지점은 1,3-배열로 있고;
    R 1 이 비치환, 모노- 또는 디-치환 페닐을 나타내고, 여기서 치환기는 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 디메틸아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R 2 는 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내는 화학식 (I) 의 화합물; 또는 상기 화합물의 염.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, A 가 푸란-2,5-디일, 옥사졸-2,4-디일 또는 티아졸-2,4-디일을 나타내는 화학식 (I) 의 화합물 또는 상기 화합물의 염.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, A 가 푸란-2,5-디일을 나타내는 화학식 (I) 의 화합물 또는 상기 화합물의 염.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, A 가 옥사졸-2,4-디일을 나타내는 화학식 (I) 의 화합물 또는 상기 화합물의 염.
  6. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, A 가 티아졸-2,4-디일을 나타내는 화학식 (I) 의 화합물 또는 상기 화합물의 염.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, R 1 이 비치환 페닐을 나타내는 화학식 (I) 의 화합물 또는 상기 화합물의 염.
  8. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, R 1 이 플루오로, 클로로, 메틸 또는 트리플루오로메틸로 모노치환된 페닐을 나타내는 화학식 (I) 의 화합물 또는 상기 화합물의 염.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, R 2 가 수소를 나타내는 화학식 (I) 의 화합물 또는 상기 화합물의 염.
  10. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, R 2 가 메틸 또는 에틸을 나타내는 화학식 (I) 의 화합물 또는 상기 화합물의 염.
  11. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화학식 (I) 의 화합물, 또는 상기 화합물의 염:
    2-메틸-5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {2-[5-(1,1-디플루오로-에틸)-푸란-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일}-아미드;
    5-페닐-옥사졸-4-카르복실산 {2-[4-(1,1-디플루오로-에틸)-티아졸-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일}-아미드;
    2-메틸-5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {2-[4-(1,1-디플루오로-에틸)-티아졸-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일}-아미드;
    2-메틸-5-페닐-옥사졸-4-카르복실산 {2-[5-(1,1-디플루오로-에틸)-푸란-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일}-아미드;
    5-(3,5-디플루오로-페닐)-2-메틸-옥사졸-4-카르복실산 {2-[4-(1,1-디플루오로-에틸)-티아졸-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일}-아미드;
    2-메틸-5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 {2-[4-(1,1-디플루오로-에틸)-티아졸-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일}-아미드;
    5-(3-클로로-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 {2-[5-(1,1-디플루오로-에틸)-푸란-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일}-아미드;
    5-(3-메톡시-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 {2-[4-(1,1-디플루오로-에틸)-티아졸-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일}-아미드;
    2-시클로프로필-5-페닐-옥사졸-4-카르복실산 {2-[4-(1,1-디플루오로-에틸)-티아졸-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일}-아미드;
    2-메틸-5-페닐-옥사졸-4-카르복실산 {2-[4-(1,1-디플루오로-에틸)-티아졸-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일}-아미드;
    5-(3-플루오로-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 {2-[5-(1,1-디플루오로-에틸)-푸란-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일}-아미드;
    5-(3-클로로-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 {2-[4-(1,1-디플루오로-에틸)-티아졸-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일}-아미드;
    5-(3-플루오로-5-메틸-페닐)-2-메틸-옥사졸-4-카르복실산 {2-[4-(1,1-디플루오로-에틸)-티아졸-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일}-아미드;
    2-메틸-5-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 {2-[4-(1,1-디플루오로-에틸)-티아졸-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일}-아미드;
    5-(3-클로로-페닐)-2-메틸-옥사졸-4-카르복실산 {2-[5-(1,1-디플루오로-에틸)-푸란-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일}-아미드;
    5-(4-플루오로-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 {2-[5-(1,1-디플루오로-에틸)-푸란-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일}-아미드;
    5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {2-[4-(1,1-디플루오로-에틸)-티아졸-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일}-아미드;
    5-(3,5-디플루오로-페닐)-2-메틸-옥사졸-4-카르복실산 {2-[5-(1,1-디플루오로-에틸)-푸란-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일}-아미드;
    5-(3-디메틸아미노-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 {2-[5-(1,1-디플루오로-에틸)-푸란-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일}-아미드;
    5-(3-플루오로-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 {2-[4-(1,1-디플루오로-에틸)-티아졸-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일}-아미드;
    5-(3-메톡시-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 {2-[5-(1,1-디플루오로-에틸)-푸란-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일}-아미드;
    5-(3-디메틸아미노-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 {2-[4-(1,1-디플루오로-에틸)-티아졸-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일}-아미드;
    5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {2-[5-(1,1-디플루오로-에틸)-푸란-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일}-아미드;
    2-메틸-5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 {2-[5-(1,1-디플루오로-에틸)-푸란-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일}-아미드;
    5-(4-플루오로-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 {2-[4-(1,1-디플루오로-에틸)-티아졸-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일}-아미드;
    5-(3-플루오로-5-메틸-페닐)-2-메틸-옥사졸-4-카르복실산 {2-[5-(1,1-디플루오로-에틸)-푸란-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일}-아미드;
    2-메틸-5-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 {2-[5-(1,1-디플루오로-에틸)-푸란-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일}-아미드;
    5-페닐-옥사졸-4-카르복실산 {2-[5-(1,1-디플루오로-에틸)-푸란-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일}-아미드;
    5-(3-클로로-페닐)-2-메틸-옥사졸-4-카르복실산 {2-[4-(1,1-디플루오로-에틸)-티아졸-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일}-아미드;
    2-에틸-5-페닐-옥사졸-4-카르복실산 {2-[4-(1,1-디플루오로-에틸)-티아졸-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일}-아미드; 및
    2-메틸-5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {2-[4-(1,1-디플루오로-에틸)-옥사졸-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일}-아미드.
  12. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화학식 (I) 의 화합물, 또는 상기 화합물의 염:
    N-(2-((2-(1,1-디플루오로에틸)옥사졸-4-일)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸-5-(m-톨릴)옥사졸-4-카르복사미드;
    2-메틸-5-페닐-옥사졸-4-카르복실산 {2-[4-(1,1-디플루오로-에틸)-옥사졸-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일}-아미드;
    5-(3-디메틸아미노-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 {2-[4-(1,1-디플루오로-에틸)-옥사졸-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일}-아미드;
    5-(3-디메틸아미노-4-플루오로-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 {2-[4-(1,1-디플루오로-에틸)-옥사졸-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일}-아미드; 및
    5-(3-디메틸아미노-4-플루오로-페닐)-2-메틸-옥사졸-4-카르복실산 {2-[4-(1,1-디플루오로-에틸)-옥사졸-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일}-아미드.
  13. 의약으로서의 제 1 항에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염.
  14. 활성 본체로서 제 1 항에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염, 및 하나 이상의 치료 불활성 부형제를 함유하는 약제학적 조성물.
  15. 염증 질환, 폐쇄성 기도 질환, 알레르기 병태, HIV-매개 레트로바이러스성 감염, 심장혈관 장애, 신경염증, 신경계 장애, 통증, 프리온-매개 질병 및 아밀로이드-매개 장애로부터 선택되는 질환의 예방 또는 치료; 및 면역 응답성 조절을 위한 의약 제조를 위한 제 1 항에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염의 용도.
  16. 제 1 항에 있어서, 염증 질환, 폐쇄성 기도 질환, 알레르기 병태, HIV-매개 레트로바이러스성 감염, 심장혈관 장애, 신경염증, 신경계 장애, 통증, 프리온-매개 질병 및 아밀로이드-매개 장애로부터 선택되는 질환의 예방 또는 치료; 및 면역 응답성 조절을 위한 화학식 (I) 의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염.
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