JP5775496B2 - フッ素化アミノトリアゾール誘導体 - Google Patents
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Description
HIV−介在レトロウイルス感染、心血管障害、神経炎症、神経障害、疼痛、プリオン介在疾患及びアミロイド介在障害(特に、アルツハイマー病)等のALX受容体の調節に反応する疾病の予防又は治療に有用である;加えて、本発明の化合物は、自己免疫疾患の予防又は治療並びに免疫応答(特に、免疫化によって誘起される免疫応答。)の調節に有用である。
1) 本発明は、式(I)のフッ素化アミノトリアゾール誘導体及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する:
Aはヘテロアリール−基を表し、当該ヘテロアリール−基の2つの結合点は1,3−配置にあり;
R1は、未置換であるか、1又は2個の置換基により置換された(特に、未置換であるか又は1個の置換基により置換された)フェニルを表し、当該置換基はハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びジメチルアミノから成る群より独立に選択され;そして
R2は、水素、メチル、エチル又はシクロプロピル(特に、水素又はメチル)を表す。
Aが、フラニル(特にフラン−2,5−ジイル)、オキサゾリル(特にオキサゾール−2,4−ジイル)及びチアゾリル(特にチアゾール−2,4−ジイル)から選択される基を表し、当該基の2つの結合点は1,3−配置にあり;
R1が、未置換であるか、1又は2個の置換基により置換された(特に、未置換であるか又は1個の置換基により置換された)フェニルを表し、当該置換基がフルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びジメチルアミノから成る群より独立に選択され;そして
R2が、水素、メチル又はエチル(特に水素又はメチル)を表す;
態様1)に従うフッ素化アミノトリアゾール誘導体及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
Aが、(1,1−ジフルオロエチルが好ましくは5位に結合した)フラン−2,5−ジイ
ル、(1,1−ジフルオロエチルが好ましくは4位に結合した)オキサゾール−2,4−ジイル又は(1,1−ジフルオロエチルが好ましくは4位に結合した)チアゾール−2,4−ジイルを表し;
R1が、未置換であるか又は1個の置換基により置換されたフェニルを表し、当該置換基が、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びジメチルアミノから成る群より選択され;そして
R2が、水素又はメチルを表す;
態様1)又は2)のいずれか1つに従うフッ素化アミノトリアゾール誘導体及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
Aが、フラニル(特にフラン−2,5−ジイル)、オキサゾリル(特にオキサゾール−2,4−ジイル)及びチアゾリル(特にチアゾール−2,4−ジイル)から選択され、当該基の2つの結合点が1,3−配置にある;
態様1)又は2)のいずれか1つに従うフッ素化アミノトリアゾール誘導体及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
Aが、(1,1−ジフルオロエチルが好ましくは5位に結合した)フラン−2,5−ジイル、(1,1−ジフルオロエチルが好ましくは4位に結合した)オキサゾール−2,4−ジイル又は(1,1−ジフルオロエチルが好ましくは4位に結合した)チアゾール−2,4−ジイルを表す;
態様1)〜4)のいずれか1つに従うフッ素化アミノトリアゾール誘導体及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
Aが、(1,1−ジフルオロエチルが好ましくは4位に結合した)オキサゾール−2,4−ジイルを表す;態様1)〜5)のいずれか1つに従うフッ素化アミノトリアゾール誘導体及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
位に結合した)チアゾール−2,4−ジイルを表す;態様1)〜5)のいずれか1つに従うフッ素化アミノトリアゾール誘導体及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R1が、未置換であるか、1又は2個の置換基により置換された(特に、未置換であるか又は1個の置換基により置換された)フェニルを表し、当該置換基がフルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びジメチルアミノから成る群より独立に選択される;
態様1)〜11)のいずれか1つに従うフッ素化アミノトリアゾール誘導体及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R1が、1又は2個の置換基により置換された(特に1個の置換基により置換された)フェニルを表し、当該置換基がハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びジメチルアミノから成る群より独立に選択される;
態様1)〜11)のいずれか1つに従うフッ素化アミノトリアゾール誘導体及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R1が、1個のフルオロ、クロロ、メチル又はトリフルオロメチルにより置換されたフェニル(そして特に、3位において、1個のフルオロ、クロロ、メチル又はトリフルオロメチルにより置換されたフェニル)を表す;
態様1)〜11)のいずれか1つに従うフッ素化アミノトリアゾール誘導体及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
Aが、(1,1−ジフルオロエチルが好ましくは4位に結合した)オキサゾール−2,4−ジイルを表し;
R1が、未置換であるか、1又は2個の置換基により置換されたフェニルを表し、当該置換基がフルオロ、メチル及びジメチルアミノから成る群より独立に選択され;そして
R2が、水素又はメチルを表す;
態様1)に従うフッ素化アミノトリアゾール誘導体及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
2−メチル−5−m−トリル−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[5−(1,1−ジフルオロ−エチル)−フラン−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド;
5−フェニル−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[4−(1,1−ジフルオロ−エチル)−チアゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド;
2−メチル−5−m−トリル−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[4−(1,1−ジフルオロ−エチル)−チアゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド;
2−メチル−5−フェニル−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[5−(1,1−ジフルオロ−エチル)−フラン−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド;
5−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−2−メチル−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[4−(1,1−ジフルオロ−エチル)−チアゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド;
2−メチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[4−(1,1−ジフルオロ−エチル)−チアゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド;
5−(3−クロロ−フェニル)−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[5−(1,1−ジフルオロ−エチル)−フラン−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド;
5−(3−メトキシ−フェニル)−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[4−(1,1−ジフルオロ−エチル)−チアゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド;
2−シクロプロピル−5−フェニル−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[4−(1,1−ジフルオロ−エチル)−チアゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド;
2−メチル−5−フェニル−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[4−(1,1−ジフルオロ−エチル)−チアゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド;
5−(3−フルオロ−フェニル)−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[5−(1,1−ジフルオロ−エチル)−フラン−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド;
5−(3−クロロ−フェニル)−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[4−(1,1−ジフルオロ−エチル)−チアゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド;
5−(3−フルオロ−5−メチル−フェニル)−2−メチル−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[4−(1,1−ジフルオロ−エチル)−チアゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド;
2−メチル−5−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[4−(1,1−ジフルオロ−エチル)−チアゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド;
5−(3−クロロ−フェニル)−2−メチル−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[5−(1,1−ジフルオロ−エチル)−フラン−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド;
5−(4−フルオロ−フェニル)−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[5−(1,1−ジフルオロ−エチル)−フラン−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド;
5−m−トリル−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[4−(1,1−ジフルオロ−エチル)−チアゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド;
5−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−2−メチル−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[5−(1,1−ジフルオロ−エチル)−フラン−2−イルメチル]−2H−[1
,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド;
5−(3−ジメチルアミノ−フェニル)−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[5−(1,1−ジフルオロ−エチル)−フラン−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド;
5−(3−フルオロ−フェニル)−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[4−(1,1−ジフルオロ−エチル)−チアゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド;
5−(3−メトキシ−フェニル)−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[5−(1,1−ジフルオロ−エチル)−フラン−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド;
5−(3−ジメチルアミノ−フェニル)−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[4−(1,1−ジフルオロ−エチル)−チアゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド;
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2−メチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[5−(1,1−ジフルオロ−エチル)−フラン−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド;
5−(4−フルオロ−フェニル)−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[4−(1,1−ジフルオロ−エチル)−チアゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド;
5−(3−フルオロ−5−メチル−フェニル)−2−メチル−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[5−(1,1−ジフルオロ−エチル)−フラン−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド;
2−メチル−5−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[5−(1,1−ジフルオロ−エチル)−フラン−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド;
5−フェニル−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[5−(1,1−ジフルオロ−エチル)−フラン−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド;
5−(3−クロロ−フェニル)−2−メチル−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[4−(1,1−ジフルオロ−エチル)−チアゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド;
2−エチル−5−フェニル−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[4−(1,1−ジフルオロ−エチル)−チアゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド;又は
2−メチル−5−m−トリル−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[4−(1,1−ジフルオロ−エチル)−オキサゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド;
又はそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)。
N−(2−((2−(1,1−ジフルオロエチル)オキサゾール−4−イル)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチル−5−(m−トリル)オキサゾール−4−カルボキサミド;
2−メチル−5−フェニル−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[4−(1,1−ジフルオロ−エチル)−オキサゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド;
5−(3−ジメチルアミノ−フェニル)−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[4−(1,1−ジフルオロ−エチル)−オキサゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド;
5−(3−ジメチルアミノ−4−フルオロ−フェニル)−オキサゾール−4−カルボン酸
{2−[4−(1,1−ジフルオロ−エチル)−オキサゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド;及び
5−(3−ジメチルアミノ−4−フルオロ−フェニル)−2−メチル−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[4−(1,1−ジフルオロ−エチル)−オキサゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド;
又はそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)。
2−メチル−5−m−トリル−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[4−(1,1−ジフルオロ−エチル)−オキサゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド;
又はそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)である。
肺炎、原発性胆汁性肝硬変、角膜乾燥症及び春季カタル、間質性肺線維症、乾癬性関節炎及び糸球体腎炎);を含むが、これらに限定されるものではない。
lated syndrome)、アルパース病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、老年認知症、レビー小体型認知症、レット症候群、脊髄外傷、外傷性脳損傷、三叉神経痛、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、ギラン−バレー症候群、舌咽神経痛、ベル麻痺、重症筋無力症、筋ジストロフィー、進行型筋萎縮症、進行型延髄遺伝性筋萎縮症、ヘルニア性、破裂性若しくは脱出性椎間板症候群、頸椎症、神経叢疾患、胸郭出口破壊症候群、末梢神経障害、軽度の認知機能低下、認知機能低下、アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン舞踏病(そして特に、てんかん、発作、脳虚血、脳性麻痺、再発型多発性硬化症、進行型多発性硬化症、アルパース病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、老年認知症、レビー小体型認知症、レット症候群、脊髄外傷、外傷性脳損傷、三叉神経痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、重症筋無力症、筋ジストロフィー、進行型筋萎縮症、進行型延髄遺伝性筋萎縮症、ヘルニア性、破裂性若しくは脱出性椎間板症候群、頸椎症、神経叢疾患、胸郭出口破壊症候群、末梢神経障害、軽度の認知機能低下、認知機能低下、アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン舞踏病)を含むが、これらに限定されるものではない。
有組成物を最初に投与し、次いで、少なくとも1つの態様1)〜31)のいずれか1つに従う式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の組成物を投与する。他の場合においては、抗原含有組成物が最後に投与される。異なる組成物の投与は、同時に行ってもよく、連続的に行ってもよく、又は異なる時間に行ってもよい。これらの方法及び組成物は、治療的及び予防的免疫化(すなわち、獲得及び/又は自然免疫反応の意図的な誘発、増強(enhancement)、強化(intensification)又は調節)のために供されるものである。特記すべき利点は、以下の1又は2以上を含む:
及びHIV−2株によって引き起こされる疾患及び障害等のHIV−介在レトロウイルス感染;
の治療のための医薬の製造のためのこれらの化合物の使用に適用される。
Wuts、Wiley−Interscience、1999を見よ。)。この議論の目的のために、そのような必要な保護基が適切に導入されているものと仮定する。
以下のセクションA)に、式(I)の化合物を製造するための一般的方法を記載する。
構造2の化合物は、トルエン等の溶媒中、約60℃の温度にて、EtOH等の触媒量のアルコールの存在下、(ジエチルアミノ)サルファートリフルオリド又は(ビス(2−メトキシエチル)アミノ)サルファートリフルオリド等のフッ素化剤を用いたフッ素化により、構造3の化合物から製造してもよい。
and procedures 2(2)、117−119、1970;P.N.Neuman J.heterocycl.Chem. 8、51−56、1971)と反応させることにより製造してもよい。あるいは、反応は、DMF、アセトン等の溶媒又は両者の混合物中、rt又は50℃付近の温度にて、DIPEA等の塩基の存在下で行ってもよい。
ロメチル−フラン−2−イル)−エタノン等のフラン誘導体を、又はAがオキサゾール−2,4−ジイルを表す場合には、メタンスルホン酸 4−アセチル−オキサゾール−2−イルメチルエステル等のオキサゾール誘導体を、又はAがイソキサゾール−2,4−ジイルを表す場合には、1−(5−クロロメチル−イソキサゾール−3−イル)−エタノン等のイソキサゾール誘導体を、又は式Ms−O−CH2−A−C(O)−CH3又はCl−CH2−A−C(O)−CH3の適宜な別の試薬を用いて、Ms−O−CH2−A−C(O)−CH3又はCl−CH2−A−C(O)−CH3を、4−ニトロ−2H−[1,2,3]トリアゾール(T.E.Eaglesら、Organic preparations and procedures 2(2)、117−119、1970;P.N.Neuman J.heterocycl.Chem. 8、51−56、1971)と反応させることにより製造してもよい。あるいは、反応は、DMF、アセトン等の溶媒又は両者の混合物中、rt又は50℃付近の温度にて、DIPEA等の塩基の存在下で行ってもよい。
−THF等の溶媒中、rt付近の温度にて、希釈HCl水溶液を用いて;又は
−MeOH等の溶媒中、SCXシリカゲルを用いて;又は
−MeOH等の溶媒中、トシル酸等のシリカゲル結合酸を用いて;又は
−水等の溶媒中、約0℃から約50℃の範囲の温度にて、ギ酸等の酸を用いて。
−MeOH等の溶媒中、rt付近の温度にて、NaBH4等の試薬を用いた、あるいはTHF等の溶媒中、約−78℃とrtの範囲の温度にて、DiBAL等の試薬を用いた標準的な還元条件下における、構造5のエステルの対応するアルコールへの還元;
−AcCN又はCH2Cl2等の溶媒中、rt付近の温度にて、MnO2、クロロクロム酸ピリジニウム又はNMO/TPAP等の試薬を用いた標準的な酸化条件下での、アルコールの対応するアルデヒドへの酸化;
−rt未満の温度(好ましくは約−78℃)での、THF等の溶媒中における、アルキルGrignard試薬の添加、あるいは約0℃の温度での、CH2Cl2等の溶媒中における、トリアルキルアルミニウム試薬の添加による、対応する第二アルコールの供給;そして
−CH2Cl2又はAcCN等の溶媒中、rt付近の温度における、TPAP/NMO又はMnO2等の試薬を用いた標準的な酸化条件下でのアルコールの酸化による、構造3の化合物の供給。
−THF等の溶媒中、rt付近の温度における、TBAF等のフッ素化剤を用いたシリルエーテル誘導体の脱保護;そして
−AcCN又はCH2Cl2等の溶媒中、rt付近の温度における、MnO2、クロロクロム酸ピリジニウム又はNMO/TPAP等の試薬を用いた標準的な酸化条件下でのアルコールの対応するケトンへの酸化;
あるいは、構造3の化合物は、構造6の各化合物(Ruは水素を表す。)を出発物質として、下記のシークェンスにより製造することができる:
−THF等の溶媒中、rt付近の温度における、TBAF等のフッ素化剤を用いたシリルエーテル誘導体の脱保護;
−AcCN又はCH2Cl2等の溶媒中、rt付近の温度における、MnO2、クロロクロム酸ピリジニウム又はNMO/TPAP等の試薬を用いた標準的な酸化条件下でのアルコールの対応するアルデヒドへの酸化;
−rt未満の温度(好ましくは約−78℃)での、THF等の溶媒中における、アルキルGrignard試薬の添加、あるいは約0℃の温度での、CH2Cl2等の溶媒中における、トリアルキルアルミニウム試薬の添加により、対応する第二アルコールの供給;そして
−CH2Cl2又はAcCN等の溶媒中、rt付近の温度における、TPAP/NMO又はMnO2等の試薬を用いた標準的な酸化条件下でのアルコールの酸化による構造3の化合物の供給。
ラン誘導体を、又はAがチオフェン−2,5−ジイルを表す場合には、2−(5−クロロメチル−チオフェン−2−イル)−2−メチル−[1,3]ジオキソラン等の適宜な保護チオフェン誘導体を、又はAがチアゾール−2,4−ジイルを表す場合には、メタンスルホン酸 4−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−チアゾール−2−イルメチルエステル若しくは4−クロロメチル−2−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−チアゾール等の適宜な保護チアゾール誘導体を、又はAがチオフェン−2,4−ジイルを表す場合には、2−(4−クロロメチル−チオフェン−2−イル)−2−メチル−[1,3]ジオキソラン若しくは2−(5−クロロメチル−チオフェン−3−イル)−2−メチル−[1,3]ジオキソラン等の適宜な保護チオフェン誘導体を、又はAがチアゾール−2,5−ジイルを表す場合には、メタンスルホン酸 5−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−チアゾール−2−イルメチルエステル若しくは5−クロロメチル−2−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−チアゾール等の適宜な保護チアゾール誘導体を、又はAがオキサゾール−2,5−ジイルを表す場合には、2−クロロメチル−5−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−オキサゾール等の適宜な保護オキサゾール誘導体を、又は式Ms−O−CH2−A−C(ORx)2−CH3若しくはCl−CH2−A−C(ORx)2−CH3の適宜な別の試薬を用いて、Ms−O−CH2−A−C(ORx)2−CH3又はCl−CH2−A−C(ORx)2−CH3を、4−ニトロ−2H−[1,2,3]トリアゾールと反応させることにより製造してもよい。あるいは、反応は、DMF、アセトン等の溶媒又は両者の混合物中、rt又は50℃付近の温度にて、DIPEA等の塩基の存在下で行ってもよい。
Aがオキサゾール−2,5−ジイルを表す場合には、2−[1−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−5−クロロメチル−オキサゾール等のオキサゾール誘導体を、又はAがオキサゾール−2,4−ジイルを表す場合には、メタンスルホン酸 2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−オキサゾール−4−イルメチルエステル等の適宜な保護オキサゾール誘導体を、又は式Ms−O−CH2−A−CH(OSiPG)−Ru若しくはCl−CH2−A−CH(OSiPG)−Ruの適宜な別の試薬を用いて、Ms−O−CH2−A−CH(OSiPG)−Ru又はCl−CH2−A−CH(OSiPG)−Ruを、市販の4−ニトロ−2H−[1,2,3]トリアゾールと反応させることにより、構造4の化合物と同様に製造してもよい。
以外は、2−(5−クロロメチル−フラン−2−イル)−2−メチル−[1,3]ジオキソランについて記載した通りに製造してもよい。
の、NaBH4等の還元剤を用いた還元;d) CH2Cl2等の溶媒中、イミダゾール等の塩基の存在下での、tert−ブチルジメチルシリルクロリドを用いたアルコールの保護;e) CH2Cl2等の溶媒中、約−78℃の温度での、DiBAL等の還元剤を用いたアルデヒドへの還元;f) ジクロロメタン等の溶媒中、約0℃の温度での、トリメチルアルミニウムとの反応;g) アセトニトリル等の溶媒中、rt付近の温度での、MnO2等の酸化剤を用いた酸化;h) THF等の溶媒中、rt付近の温度における、TBAF等のフッ素化剤を用いたシリルエーテル誘導体の脱保護;及びi) CH2Cl2等の溶媒中、Et3N及びDMAP等の塩基の存在下、約0℃の温度での、メタンスルフォニルクロリド等の試薬を用いたメシル化。
Et3N及びDMAP等の塩基の存在下における、例えばメタンスルフォニルクロリドを用いたアルコールの塩素化。
、スキーム2に記載の通りに製造してもよい。続いて、カルボキサミド誘導体とテトラキス(アセタート)ジロジウム(II)二水和物等の触媒によって処理し、さらにEt3N等の塩基の存在下、トリフェニルホスフィンとヨウ素を用いて環化することにより、各エステル誘導体が得られる。エタノール/水又はTHF等の溶媒又は溶媒混合物中におけるNaOH等の塩基での処理等の、当該技術分野で知られた方法を用いてエステル官能基をけん化することにより、所望の酸誘導体が得られる。各3−オキソ−プロピオン酸エステル誘導体は、市販されているか又は当該技術分野において周知である。
分野で知られた方法を用いてエステル官能基をけん化することにより、所望の酸誘導体が得られる。
Ac アセチル
AcCl 塩化アセチル
AcCN アセトニトリル
AcOH 酢酸
AlMe3 トリメチルアルミニウム
aq. 水性
atm 雰囲気
Boc tert−ブトキシカルボニル
bp 沸点
BSA ウシ血清アルブミン
Bu ブチル
BuLi n−ブチルリチウム
ca. 約
cat. 触媒
Cbz ベンジルオキシカルボニル
COAD 慢性閉塞性気道疾患
COLD 慢性閉塞性肺疾患
COPD 慢性閉塞性肺疾患
DAD ダイオードアレイ検出器
DC 樹状細胞
DCC N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
PL−DCC ポリマー支持N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCE 1,2−ジクロロエタン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DiBAL 水素化ジイソブチルアルミニウム
DMAP 4−N,N−ジメチルアミノピリジン
DMEM ダルベッコ修正イーグル培地
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルフォキシド
DPPA ジフェニルリン酸アジド
EA 酢酸エチル
EC50 半数効果濃度
EIA 酵素免疫測定法
EDC N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−
エチル−カルボジイミド塩酸塩
ELSD 蒸発光散乱検出器
eq. 当量
ES+ 電子スプレー、陽イオン化
Et エチル
エーテル又はEt2O ジエチルエーテル
Et3N トリエチルアミン
EtOH エタノール
FA ギ酸
FAD 家族性常染色体優性遺伝
FC シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー
FLIPR 蛍光イメージングプレートリーダー
FPRL1 ホルミルペプチド受容体like−1
FPRL2 ホルミルペプチド受容体like−2
GSH グルタチオン
h 時間
HATU 2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−
1,1,3,3−テトラメチルウロニウム
ヘキサフルオロホスフェート
HBTU O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−
テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HBSS ハンクス平衡塩類溶液
hept ヘプタン
HIV ヒト免疫不全ウイルス
HLM ヒト肝ミクロソーム
HOBt ヒドロキシベンゾトリアゾール
HOAt 7−アザ−1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
IU 国際単位
LC−MS 液体クロマトグラフィー−質量分析
lem 発光波長
Lex 励起波長
LPS リポ多糖
m−CPBA メタクロロ過安息香酸
Me メチル
MeOH メタノール
min 分
mM ミリモル
μM マイクロモル
mRNA 伝令リボ核酸
MPLC 中圧液体クロマトグラフィー
MS 質量分析
Ms メタンスルホニル
NADPH ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸
nm ナノメーター
nM ナノモル
NMO N−メチル−モルホリン−N−オキシド
NMR 核磁気共鳴
OAc アセテート
org. 有機
p パラ
p−TsOH パラ−トルエンスルホン酸
PG 保護基
PL−Deta ポリスチレン支持ジエチレントリアミン
PL−HCO3 ポリスチレン支持炭酸水素塩、MP(マクロポーラス)
PTFE ポリテトラフルオロエチレン
PyBOP ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−
ホスフォニウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート
ロッシェル塩 酒石酸カリウムナトリウム
RCP 放射化学的純度
rf 保持係数
rpm 分当たりの回転数
rt 室温
sat. 飽和
SCX 強カチオン交換体
SDS ドデシル硫酸ナトリウム
Si−DCC silicycle社のシリカ結合DCC
sol. 溶液
TBA テトラ−n−ブチルアンモニウム
TBAF テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド
TBME tert−ブチルメチルエステル
TBDMS tert−ブチル−ジメチル−シリル
TBDPS tert−ブチル−ジフェニル−シリル
TBTU O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−
テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
tBu tert−ブチル、第三ブチル
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TIPS トリ−イソプロピル−シリル
TLC 薄層クロマトグラフィー
TMS トリメチル−シリル
TPAP 過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム
tR 保持時間
TsOH p−トルエンスルホン酸一水和物
UV 紫外線
Vis 可視
全般。すべての温度は摂氏温度(℃)で示す。別段の記載が無い限り、反応はrtで行う。
Binary Pump及びDADを備えたThermo Finnigan MSQ
Surveyor MS。カラム:Agilent TechnologiesのZorbax SB−AQ 5μm、4.6x50mm ID。溶出液:A:H2O+0.04%TFA;B:AcCN;勾配:1分に渡り5%Bから95%Bへ。流速:4.50mL/min。検出:UV/Vis及び/又はELSD+MS、tRはmin.で示す。
Binary Pump及びDADを備えたThermo Finnigan MSQ
Plus MS。カラム:Agilent TechnologiesのZorbax
SB−AQ 5μm、4.6x50mm ID。溶出液:A:H2O+0.04%TFA;B:AcCN;勾配:1分に渡り5%Bから95%Bへ。流速:4.50mL/min。検出:UV/Vis及び/又はELSD及びMS、tRはmin.で示す。
ID。溶出液:A:H2O+0.5%NH4OH;B:AcCN;勾配:5minに渡って10%Bから90%Bへ。流速:40.0mL/min。検出:UV/Vis及び/又はELSD、及びMS、tRはmin.で示す。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、酸(1.0eq.)のCH2Cl2中の0.2M溶液を、DMAP(0.25eq.)、HOBt(1.2eq.)、EDC(2.5又は1.0eq.)及びDIPEA(4.0eq.)で処理し、そして得られた混合物をrtにて30min攪拌した。アミノトリアゾール誘導体(1.0eq.)のCH2Cl2中の0.2M溶液を添加し、有機相を水と塩水(brine)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。FC又はHPLCにより残渣を精製して、所望の化合物を得た。
それぞれのカルボン酸エステル(1.0eq.)の、THFと、対応するアルキルアルコール、例えばMeOH又はEtOHの、3:1混合物中の0.5M溶液を、1M aq.NaOH(2.0eq.)で処理した。3h攪拌した後、白色の懸濁液が生成し、そして有機揮発物を減圧下で除去した。残った混合物を、水(THFとMeOHの3:1混合物の半分の量)で希釈し、氷浴で冷却し、そして1M aq.HClの添加により酸性化(pH=3−4)した。懸濁液をろ過し、そして残渣を冷水で洗浄し、乾燥後に、所望のカルボン酸誘導体を得た。
6mL)の1:1.3混合物に溶解した。この溶液に、酢酸ナトリウム(0.06eq.)及びHgCl2(0.002eq.)を添加した。混合物を1h還流し、次いでrtに冷却し、そしてろ過した。固形物をエーテルでリンスし、有機性のろ液を回収し、水で3回、1M aq.K2CO3で1回洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。粗生成物をFCで精製し、所望の2−アセチルアミノ−3−オキソ−プロピオン酸エステル誘導体を得た。
30min、そしてrtにて3h攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、そして、Aで製造した酸塩化物の溶液、次いでEt3N(2eq.)で、15minに渡り滴下処理した。得られた懸濁液をrtにて2h攪拌した。溶媒を減圧下で除き、そして残渣をトルエンを用いてはがした。残渣をトルエン(マロン酸エチルカリウム1mmol当たり1.5mL)中に取り、そして、トルエンと同量の4M HClで、10℃にて処理した。有機層を、4M HCl、水で2回洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をFCで精製し、所望の誘導体を得た。
、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をFCで精製して、所望の誘導体を得た。
DMF/DCM、1/1(500μL)中に溶解した酸(0.15mmol)を含むバイアル中に、DMF(50μL;0.05mmol)中の1MHOATを0.5eq.、そしてSi−カルボジイミド(Si−DCC)、1.08mmol/gを2eq.添加した。次いで、DMF/DCM、1/1(200μL)に溶解したアミン(1eq.)を添加した。混合物をrtにて一晩攪拌した。PL−DETA樹脂2eqを各バイアルに添加し、そして混合物をrtにて22h攪拌した。2mlのDCM/DMF、1/1を、反応混合物に添加し、そしてそれを、2mlのDCM/MeOH(1/1)、3mlのMeOH及び2mlのDCM/MeOH(1/1)で洗浄した、前処理したシリンジ(1gのPL−HCO3及び1mLのDCM)に入れた。溶媒を減圧下で除去した。残渣をHPLCで精製することにより、所望の化合物を得た。
4−ブロモ−チアゾール−2−カルバルデヒド:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、市販の2,4−ジブロモ−チアゾール(3.50g、14.41mmol)の乾燥Et2O(120mL)中の溶液を、−78℃にて、n−BuLi(ヘキサン中の2.5M溶液を5.9mL、14.72mmol)で処理した。反応混合物をこの温度にて30min攪拌した。次いで、N,N−ジメチルホルムアミド(1.35mL、14.47mmol)を添加し、そして1hの間に渡って混合物をrtに温めた。反応をsat.aq.NH4Cl(50mL)の添加によりクェンチした。層を分離し、そして水層をEt2O(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をFC(hept−EA、10:1から3:1へ)で精製して、表題化合物を薄黄色の固体として得た。TLC:rf(hept−EA、1:1)=0.21。LC−MS−条件02:tR=0.81min。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、4−ブロモ−チアゾール−2−カルバルデヒド(1.68g、8.75mmol)をMeOH(10mL)中に溶解した。NaBH4(428mg、10.86mmol)を0℃にて少しずつ添加し、そして反応混合物をrtにて1h攪拌した。水(10mL)を添加し、そして混合物をEA(3x20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上
で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をFC(hept−EA、6:1から2:1へ)で精製して、表題化合物を薄黄色の固体として得た。TLC:rf(hept−EA、1:1)=0.31。LC−MS−条件02:tR=0.62min、[M+H]+=194.31。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、(4−ブロモ−チアゾール−2−イル)−メタノール(1.37g、7.06mmol)を乾燥CH2Cl2(21mL)中に溶解した。tert−ブチルジメチルシリルクロリド(1.17g、7.77mmol)、次いでイミダゾール(985mg、14.47mmol)を0℃にて添加した。反応混合物をrtにて2h攪拌した。10% Aq.K2CO3(10mL)を添加し、相を分離し、そして水層をCH2Cl2(2x20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除き、表題化合物を無色のオイルとして得た。TLC:rf(hept−EA、1:1)=0.80。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、4−ブロモ−2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−チアゾール(1.94g、6.29mmol)の乾燥Et2O(50mL)中の溶液に、n−BuLi(ヘキサン中の2.5M溶液を2.76mL、6.92mmol)を−78℃にて添加した。次いで、反応混合物を−78℃にて30min攪拌した後、N,N−ジメチルアセタミド(1.17mL、12.58mmol)を滴下した。反応混合物を1hの間に渡ってrtに温め、そしてこの温度にて20min攪拌した。Sat.aq.NH4Cl(20mL)を添加し、相を分離し、そして水層をEt2O(3×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をFC(hept−EA、20:1から5:1へ)で精製して、表題化合物を黄色の固体として得た。TLC:rf(hept−EA、1:1)=0.51。LC−MS−条件02:tR=1.11min;[M+H]+=272.39。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、1−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−チアゾール−4−イル]−エタノン(1.77g、6.52mmol)のエチレングリコール(7mL)中の溶液を、オルトギ酸トリメチル(1.46mL、13.29mmol)、次いでLiBF4(125mg、1.30mmol)で処理した。反応混合物を95℃にて4h加熱した。Sat.aq.Na2CO3(5mL)を添加し、そして混合物をEt2O(2x20mL)で抽出した。有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をFC(hept−EA、20:1から3:1へ)で精製して表題化合物を茶色のオイルとして得た。TLC:rf(hept−EA、1:1)=0.56。LC−MS−条件02:tR=1.11min;[M+H]+=316.36。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−4−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−チアゾール(1.30g、4.12mmol)の乾燥TH
F(10mL)中の溶液を、0℃にてTBAF(THF中の1M溶液を6.2mL、6.20mmol)で処理した。反応混合物を0℃にて5min、そしてrtにて1h30攪拌した。次いで、混合物をEA(10mL)で希釈し、塩水(3x10mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をFC(hept−EA、5:1から1:3へ)で精製して、表題化合物を黄色のオイルとして得た。TLC:rf(hept−EA、1:2)=0.20。LC−MS−条件02:tR=0.59min;[M+H]+=202.48。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、[4−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−チアゾール−2−イル]−メタノール(18.460g、91.73mmol)の乾燥CH2Cl2(300mL)中の溶液を、Et3N(16.59mL、118.62mmol)、次いでDMAP(1.132g、9.17mmol)とMs−Cl(9.17mL、115.83mmol)で、0℃にて処理した。0℃にて1h攪拌した後、反応を水(80mL)でクェンチした。層を分離し、そして水層をCH2Cl2(3x)で抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いて、粗製メタンスルホン酸 4−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−チアゾール−2−イルメチルエステルを茶色のオイルとして得た。DMF(20mL)中のこの粗製物質の一部(2.756g、9.87mmol)を、4−ニトロ−2H−[1,2,3]トリアゾール(アセトン中の10%溶液を10.60g、9.29mmol)のDMF(20mL)中の、DIPEA(3.18mL、18.59mmol)で30min前処理した溶液に添加し、そして反応混合物を50℃にて一晩攪拌した。水(25mL)、次いでEA(50mL)を添加した。水層をEA(50mL)で抽出し、そして合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をFC(hept−EA、1:2)で精製して、表題化合物を黄色の固体として得た:TLC:rf(hept−EA、1:2)=0.52。LC−MS−条件02:tR=0.88min、[M+H]+=297.84。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、2−[4−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−チアゾール−2−イルメチル]−4−ニトロ−2H−[1,2,3]トリアゾール(2.360g、7.94mmol)のTHF(40.0mL)中の溶液を、1N HCl(21.4mL、21.4mmol)で処理し、そして反応混合物をrtにて一晩攪拌した。反応混合物を1N NaOHで中和した。水層をEA(20mL)で2回抽出し、そして合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をFC(hept−EA、6:4)で精製して、表題化合物を黄色の固体として得た:TLC:rf(hept−EA、6:4)=0.29。LC−MS−条件02:tR=0.81min、[M+H]+=254.35。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、1−[2−(4−ニトロ−[1,2,3]トリアゾール−2−イルメチル)−チアゾール−4−イル]−エタノン(1.000g、3.95mmol)を、Deoxo−Fluor(トルエン中の50%溶液を17.47g、39.49mmol)、次いでEtOH(0.2mL)で処理した。反応混合物を60℃にて一晩攪拌した。反応混合物をsat.aq.Na2CO3(60mL)に注いだ。水層をEA(60mL)で2回抽出し、そして合
わせた有機抽出物をsat.aq.Na2CO3(60mL)、水(60mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をFC(hept−EA、7:3)で精製して、表題化合物をオレンジ色の固体として得た:TLC:rf(hept−EA、7:3)=0.32。LC−MS−条件02:tR=0.96min。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、2−[4−(1,1−ジフルオロ−エチル)−チアゾール−2−イルメチル]−4−ニトロ−2H−[1,2,3]トリアゾール(491mg、1.78mmol)、鉄粉末(302mg、5.35mmol)及びNH4Cl(482mg、8.92mmol)の、EtOH(8.0mL)と水(4.0mL)の混合物中の混合物を、85℃にて20min攪拌した。反応混合物を熱いうちにろ過し、そして減圧下で濃縮した。CH2Cl2(20mL)、次いで水(20mL)を添加した。水層をCH2Cl2(2×10mL)で抽出し、そして合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いて、表題化合物を黄色のオイルとして得た。LC−MS−条件02:tR=0.76min;[M+H]+=246.16。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、3−フェニル−アクリルアミド(10.31g、67.95mmol)とNaHCO3(28.47g、339.73mmol)の、THF(260mL)中の懸濁液を、3−ブロモ−2−オキソ−プロピオン酸 エチルエステル(13.04mL、88.33mmol)で処理し、そして反応混合物を還流下で15h攪拌した。3−ブロモ−2−オキソ−プロピオン酸 エチルエステル(13.04mL、88.33mmol)を再び添加し、そして反応混合物を還流下で15h攪拌した。次いで、反応混合物をセライト上でろ過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をTHF(30mL)中に溶解し、そして0℃にて、トリフルオロ無水酢酸(30.0mL、215.83mmol)で滴下処理した。次いで、反応混合物をrtにて一晩攪拌した。Sat.aq.Na2CO3を添加し、そして混合物をEA(3×150mL)で抽出し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をFC(EA−Hept、1:9)で精製して、表題化合物を黄色の固体として得た。TLC:rf(EA−Hept、1:9)=0.1。LC−MS−条件02:tR=1.01min;[M+H]+=244.48。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、NaIO4(3.21g、15.00mmol)の水(26.0)mL中の溶液を、シリカゲル(15.0g)のアセトン(60.0mL)中の、激しく攪拌した懸濁液にゆっくりと添加した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、そして粒状の固体をCH2Cl2中に懸濁し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。CH2Cl2(40.0mL)を添加し、そして反応混合物を、rtにて、(E)−2−スチリル−オキサゾール−4−カルボン酸 エチルエステル(1.22g、5.00mmol)とRuCl3水和物(82mg、0.15mmol)で処理した。反応混合物を、暗室内で、rtにて30min攪拌し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をFC(EA−Hept、1:9から1:2へ)で精製して、表題化合物を黄色の固体として得た。TLC:rf(EA−Hept、3:2)=0.21。LC−MS−条件02:tR=0.51min;[M+H2O+H]+=188.50。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、2−ホルミル−オキサゾール−4−カルボン酸 エチルエステル(272mg、1.61mmol)をEtOH(5.0mL)中に溶解した。NaBH4(112mg、2.84mmol)を0℃にて少しずつ添加し、そして反応混合物を0℃にて1h攪拌した。Sat.aq.NH4Clを添加し、そして混合物をEA(5×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いて、表題化合物を黄色のオイルとして得た。TLC:rf(EA)=0.50。LC−MS−条件02:tR=0.58min;[M+H]+=172.03。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、2−ヒドロキシメチル−オキサゾール−4−カルボン酸 エチルエステル(275mg、1.61mmol)を乾燥CH2Cl2(5.0mL)中に溶解した。tert−ブチルジメチルシリルクロリド(510mg、3.22mmol)、次いでイミダゾール(221mg、3.22mmol)を、rtにて添加した。反応混合物をrtにて30min攪拌した。水を添加し、層を分離し、そして有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をFC(EA−Hept、1:20から1:9へ)で精製して、表題化合物を無色のオイルとして得た。TLC:rf(hept−EA、9:1)=0.15。LC−MS−条件02:tR=1.10min;[M+H]+=286.38。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−オキサゾール−4−カルボン酸 エチルエステル(283mg、0.99mmol)のCH2Cl2(5.0mL)中の溶液を、−78℃にてDiBAL(トルエン中の1M溶液を1.85mL、1.85mmol)で処理し、そして反応混合物を−78℃にて1h攪拌した。MeOH(70μL)とH2O(100μL)を添加し、そして反応混合物をrtに温めた。反応混合物をろ過し、そして溶媒を減圧下で除き、表題化合物を無色のオイルとして得た。TLC:rf(hept−EA、1:1)=0.61。LC−MS−条件02:tR=1.03min;[M+H2O+H]+=260.50。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−オキサゾール−4−カルバルデヒド(223mg、0.92mmol)のCH2Cl2(8.0mL)中の溶液を、0℃にて、トリメチルアルミニウム(トルエン中の2M溶液を2.50mL、5.00mmol)で処理した。次いで、反応混合物を0℃にて45min攪拌した。次いで、Sat.aq.NH4Clを添加し、そして水相をCH2Cl2で2回、そしてEAで2回抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いて、表題化合物を無色のオイルとして得た。TLC:rf(hept−EA、1:1)=0.32。LC−MS−条件02:tR=0.97min、[M+H]+=258.30。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、1−
[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−オキサゾール−4−イル]−エタノール(193mg、0.75mmol)のAcCN(5.0mL)中の溶液を、rtにてMnO2(362mg、3.75mmol)で処理した。反応混合物をrtにて16h攪拌した後、セライトを通してろ過した。溶媒を減圧下で除き、表題化合物を白色の固体として得た。TLC:rf(hept−EA、1:1)=0.69。LC−MS−条件02:tR=1.04min、[M+H]+=255.84。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、1−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−オキサゾール−4−イル]−エタノン(192mg、0.75mmol)の乾燥THF(5.0mL)中の溶液を、rtにてTBAF(THF中の1M溶液を1.1mL、1.10mmol)で処理した。応混合物をrtにて1.5h攪拌した。次いで、混合物をEA(10mL)で希釈し、塩水(3x10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をFC(EA−Hept、1:1から2:1へ)で精製して、表題化合物を薄黄色の固体として得た。TLC:rf(EA)=0.37。LC−MS−条件02:tR=0.34min、[M+H]+=142.46。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、1−(2−ヒドロキシメチル−オキサゾール−4−イル)−エタノン(75mg、0.53mmol)の乾燥CH2Cl2(5.0mL)中の溶液を、Et3N(0.10mL、0.71mmol)、次いでDMAP(6mg、0.05mmol)とMs−Cl(0.05mL、0.66mmol)で、0℃にて処理した。0℃にて30min攪拌した後、反応混合物を水(10mL)でクェンチし、CH2Cl2(10mL)で抽出し、そして合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いて、表題化合物を黄色のオイルとして得た。TLC:rf(EA)=0.63。LC−MS−条件02:tR=0.64min;[M+H]+=220.22。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、メタンスルホン酸 4−アセチル−オキサゾール−2−イルメチルエステル(116mg、0.53mmol)のDMF(3.0mL)中の溶液を、4−ニトロ−2H−[1,2,3]トリアゾール(62mg、0.53mmol)のDMF(2.0mL)中の、DIPEA(0.20mL、1.17mmol)で30min前処理した溶液に添加し、そして反応混合物を、50℃にて20h攪拌した。水(10mL)、次いでEA(10mL)を添加した。水層をEA(10mL)で抽出し、そして合わせた有機抽出物をNaSO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をFC(hept−EA、3:1から1:1へ)で精製して、表題化合物を黄色の固体として得た。TLC:rf(hept−EA、1:2)=0.49。LC−MS−条件01:tR=0.76min。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、1−[2−(4−ニトロ−[1,2,3]トリアゾール−2−イルメチル)−オキサゾール−4−イル]−エタノン(170mg、0.72mmol)を、Deoxo−Fluor(トルエン中の50%溶液を3.17g、7.17mmol)、次いでEtOH(0.2mL)で処理した。反応混合物をrtにて16h攪拌した。反応混合物をsat.aq.Na2CO3(5mL)に注いだ。水層をジクロロメタン(6mL)で2回抽出し、そして
合わせた有機抽出物をsat.aq.Na2CO3(6mL)、水(6mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をFC(CH2Cl2−MeOH−NH4OH、1000:12.2:1から1000:100:8へ)で精製して、表題化合物を黄色のオイルとして得た:TLC:rf(hept−EA、1:2)=0.58。LC−MS−条件05c:tR=0.45min。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、2−[4−(1,1−ジフルオロ−エチル)−オキサゾール−2−イルメチル]−4−ニトロ−2H−[1,2,3]トリアゾール(130mg、0.50mmol)、鉄粉末(85mg、1.41mmol)及びNH4Cl(136mg、2.51mmol)の、EtOH(2.0mL)と水(1.0mL)の混合物中の混合物を、70℃にて60min攪拌した。反応混合物を熱いうちにろ過し、そして減圧下で濃縮した。CH2Cl2(10mL)、次いで水(10mL)を添加した。水層をCH2Cl2(2×10mL)で抽出し、そして合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いて、表題化合物を黄色のオイルとして得た。LC−MS−条件05c:tR=0.47min。
火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、5−ヒドロキシメチル−2−フルアルデヒド(100g、0.79mol)とピリジニウムトルエン−4−スルフォネート(10g、0.04mol)の、CH2Cl2(1L)中の混合物に、内部温度を28℃未満に維持しながら(水浴)、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(150mL、1.62mol)を添加した。反応混合物をrtにて5h攪拌した。水(1L)を添加し、相を分離し、そして有機層を水(500mL)で洗浄し、そして蒸発乾固して、粗製5−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシメチル)−フラン−2−カルバルデヒドを黄色のオイル(171g、quantとして得た。)。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、1−(5−ヒドロキシメチル−フラン−2−イル)−エタノン(2.00g、14.27mmol)の乾燥CH2Cl2(29mL)中の溶液を、Et3N(2.58mL、18.55mmol)、次いでDMAP(178mg、1.43mmol)とMs−Cl(1.33mL、17.13mmol)で、0℃にて処理した。rtにて3h攪拌した後、反応を水でクェンチした。層を分離し、そして水層をCH2Cl2(3x)で抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いて、3.93g(quant.)の粗製1−(5−クロロメチル−フラン−2−イル)−エタノンを茶色のオイルとして得た。DMF(10.3mL)中のこの粗製物質の一部(1.718g、10.83mmol)を、4−ニトロ−2H−[1,2,3]トリアゾール(アセトン中の10%溶液を10.30g、9.03mmol)のDMF(10.3mL)中の、DIPEA(3.09mL、18.06mmol)で30min前処理した溶液に添加し、そして反応混合物を50℃にて一晩攪拌した。水(32mL)、次いでEA(65mL)を添加した。水層をEA(65mL)で抽出し、そして合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をFC(hept−EA、2:1)で精製して、表題化合物を黄色の固体として得た:TLC:rf(hept−EA、2:1)=0.20。LC−MS−条件02:tR=0.85 min、[M+H]+=237.46。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、1−[5−(4−ニトロ−[1,2,3]トリアゾール−2−イルメチル)−フラン−2−イル]−エタノン(1.000g、4.23mmol)を、Deoxo−Fluor(トルエン中の50%溶液を18.73g、42.34mmol)、次いでEtOH(0.2mL)で処理した。反応混合物を2日間攪拌した。反応混合物をsat.aq.Na2CO3(50mL)に注いだ。水層をジクロロメタン(60mL)で2回抽出し、そして合わせた有機抽出物をsat.aq.Na2CO3(60mL)、水(60mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をFC(hept−EA、7:3)で精製して、表題化合物をオレンジ色の固体として得た:TLC:rf(hept−EA、7:3)=0.42。LC−MS−条件02:tR=1.00min。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、2−[5−(1,1−ジフルオロ−エチル)−フラン−2−イルメチル]−4−ニトロ−2H−[1,2,3]トリアゾール(471mg、1.82mmol)、鉄粉末(309mg、5.47mmol)及びNH4Cl(493mg、9.12mmol)の、EtOH(7.0mL)と水(3.5mL)の混合物中の混合物を、85℃にて20min攪拌した。反応混合物を熱いうちにろ過し、そして減圧下で濃縮した。CH2Cl2(10mL)、次いで水(10mL)を添加した。水層をCH2Cl2(2×10mL)で抽出し、そして合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いて、表題化合物を黄色のオイルとして得た。LC−MS−条件02:tR=0.82min;[M+H+AcCN]+=270.24。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、(E
)−2−メチル−3−フェニルアクリル酸(19.0g、116mmol)とEt3N(17.1mL、122mmol)のTHF(500mL)中の溶液を、0℃にて、エチルクロロギ酸エステル(11.4mL、117mmol)で処理し、そして反応混合物を0℃にて15min攪拌した。次いで、NH4OH(25%水溶液を250mL)のTHF(150mL)中の溶液を添加し、そして反応混合物をrtにて90min攪拌した。水層をCH2Cl2で2回抽出し、そして合わせた有機抽出物を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いて、表題化合物を白色の固体として得た。TLC:rf(CH2Cl2−MeOH−NH4OH、1000:50:4)=0.25。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、(E)−2−メチル−3−フェニルアクリルアミド(29.4g、182mmol)とNaHCO3(68.72g、820mmol)のTHF(500mL)中の懸濁液を、3−ブロモ−2−オキソ−プロピオン酸 エチルエステル(45.74mL、309mmol)で処理し、そして反応混合物を還流下で20h攪拌した。3−ブロモ−2−オキソ−プロピオン酸 エチルエステル(10.0mL、68mmol)を再び添加し、そして反応混合物を還流下で10h攪拌した。次いで、反応混合物をセライト上でろ過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をTHF(500mL)中に溶解し、そして0℃にて、トリフルオロ無水酢酸(78.0mL、555mmol)で滴下処理した。次いで、反応混合物をrtにて一晩攪拌した。Sat.aq.Na2CO3(250mL)を添加し、そして混合物をEA(4×250mL)で抽出し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をFC(EA−Hept、0:1から1:9へ)で精製して、表題化合物を茶色のオイルとして得た。TLC:rf(EA−Hept、1:9)=0.13。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、NaIO4(23g、108mmol)の水(150)mL中の溶液を、シリカゲル(110g)のアセトン(500mL)中の、激しく攪拌した懸濁液にゆっくりと添加した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、そして粒状の固形物をCH2Cl2に懸濁し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。CH2Cl2(500mL)を添加し、そして反応混合物を、rtにて、(E)−エチル 2−(1−フェニルプロプ−1−エン−2−イル)オキサゾール−4−カルボキシレート(8.3g、32.5mmol)とRuCl3水和物(550mg、1.0mmol)で処理した。反応混合物を、暗室内で、rtにて60min攪拌し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をFC(石油エーテル:Et2O、1:0から1:5へ)で精製して、表題化合物を黄色の固体として得た。TLC:rf(EA−Hept、1:1)=0.52。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、エチル 2−アセチルオキサゾール−4−カルボキシレート(1.15g、6.28mmol)を、ビス(2−メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド(7.31g、31.39mmol)、次いでEtOH(0.2mL)で処理した。反応混合物を60℃にて一晩攪拌した。反応混合物をsat.aq.Na2CO3(25mL)に注いだ。水層をEAで2回抽出し、そして合わせた有機抽出物をsat.aq.Na2CO3(25mL)、水(25mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をFC(hept−EA、5:1から1:1へ)で精製して、表題化合物を黄色の固体として得た:TLC:rf(hept−EA、1:2)=0.8。LC−MS−
条件01:tR=0.85min;[M+H]+=205.98。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、エチル 2−(1,1−ジフルオロエチル)オキサゾール−4−カルボキシレート(1.23g、6.00mmol)のTHF(15.0mL)中の溶液を、0℃にて、水素化リチウムアルミニウム(THF中の1M溶液を6.7mL、6.70mmol)のTHF(5.0mL)中の溶液に滴下し、そして反応混合物を、0℃にて1h攪拌した。水(2.0mL)、次いで1M NaOH(2.0mL)と水(2.0mL)を添加し、そして反応混合物をrtに温めた。溶媒を減圧下で除き、表題化合物を無色のオイルとして得た。TLC:rf(EA)=0.18。LC−MS−条件01:tR=0.57min;[M+H]+=164.04。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、(2−(1,1−ジフルオロエチル)オキサゾール−4−イル)メタノール(505mg、3.10mmol)の乾燥CH2Cl2(15mL)中の溶液を、Et3N(0.56mL、4.03mmol)、次いでDMAP(38mg、0.31mmol)とMs−Cl(0.31mL、3.91mmol)で、0℃にて処理した。0℃にて1.5h攪拌した後、反応を水でクェンチした。層を分離し、そして水層をCH2Cl2(3x)で抽出し、有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いて、695mgの粗製(2−(1,1−ジフルオロエチル)オキサゾール−4−イル)メチル メタンスルフォネートを黄色の固体として得た。この粗製物質のDMF(8mL)中の溶液を、4−ニトロ−2H−[1,2,3]トリアゾール(アセトンの10%溶液を3.08g、2.70mmol)のDMF(10mL)中の、DIPEA(0.9mL、5.39mmol)で30min前処理した溶液に添加し、そして反応混合物を50℃にて一晩攪拌した。水(30mL)、次いでEA(50mL)を添加した。水層をEA(50mL)で抽出し、そして合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をFC(hept−EA、5:1から2:1へ)で精製して、表題化合物を黄色の固体として得た:TLC:rf(hept−EA、1:2)=0.4。LC−MS−条件01:tR=0.89min、[M]+=259.11。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、2−(1,1−ジフルオロエチル)−4−((4−ニトロ−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)メチル)オキサゾール(130mg、0.50mmol)、鉄粉末(85mg、1.51mmol)及びNH4Cl(136mg、2.51mmol)の、EtOH(2.0mL)と水(1.0mL)の混合物中の混合物を、70℃にて60min攪拌した。反応混合物を熱いうちにろ過し、そして減圧下で濃縮した。CH2Cl2(10mL)、次いで1N NaOH(10mL)を添加した。水層をCH2Cl2(2×10mL)で抽出し、そして合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いて、表題化合物を黄色のオイルとして得た。LC−MS−条件01:tR=0.66min;[M+H]+=230.03。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、4−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)−2−((4−ニトロ−2H−1,2
,3−トリアゾール−2−イル)メチル)チアゾール(WO2009077990A1)(5610mg、18.87mmol)のTHF(190mL)中の溶液を、1N HCl(51.0mL)で処理し、そして反応混合物をrtにて一晩攪拌した。1N NaOHを添加して中性pHに到達させ、そして生成物をEA(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をFC(hept−EA、6:4)で精製して、表題化合物を黄色の固体として得た:TLC:rf(hept−EA、6:4)=0.29。LC−MS−条件02:tR=0.82min。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、1−(2−((4−ニトロ−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)メチル)チアゾール−4−イル)エタノン(343mg、1.35mmol)、鉄粉末(229mg、4.06mmol)及びNH4Cl(366mg、6.77mmol)の、EtOH(6.0mL)と水(3.0mL)の混合物中の混合物を、85℃にて20min攪拌した。反応混合物を熱いうちにろ過し、そして減圧下で濃縮した。CH2Cl2(20mL)、次いで水(20mL)を添加した。水層をCH2Cl2(2×20mL)で抽出し、そして合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いて、表題化合物を黄色のオイルとして得た。LC−MS−条件02:tR=0.62min;[M+H]+=224.36。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、1−(5−((4−ニトロ−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)メチル)フラン−2−イル)エタノン(WO2009077990A1)(500mg、2.12mmol)、鉄粉末(358mg、6.35mmol)及びNH4Cl(572mg、10.59mmol)の、EtOH(8.0mL)と水(4.0mL)の混合物中の混合物を、85℃にて30min攪拌した。反応混合物を熱いうちにろ過し、そして減圧下で濃縮した。CH2Cl2(15mL)、次いで1N NaOH(15mL)を添加した。水層をCH2Cl2(2×15mL)で抽出し、そして合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いて、表題化合物を黄色のオイルとして得た。LC−MS−条件02:tR=0.64min;[M+H]+=207.49。
2−((4−(1,1−ジフルオロエチル)オキサゾール−2−イル)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−4−アミン及び5−(4−ヨード−3−メチルフェニル)−2−メチルオキサゾール−4−カルボン酸を出発物質として、一般的手法Aに従って。LC−MS−条件07:tR=1.03min;[M+H]+=555.03。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、N−(2−((4−(1,1−ジフルオロエチル)オキサゾール−2−イル)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−5−(4−ヨード−3−メチルフェニル)−2−メチルオキサゾール−4−カルボキサミド(6.0mg、10.8μmol)、Et
3N(3.0μl、22μmol)及びPd(2.35mg、木炭上10%)の、DMF(0.6mL)中の懸濁液を、3回脱気し、そして、トリチウムガス雰囲気下(11Ci)、23℃にて6h攪拌した。溶媒を減圧下で除き、そして溶液を攪拌しながら、0.7mLのMeOHを添加することにより、不安定なトリチウムを交換し、そして溶媒を減圧下で除いた。この工程を3回繰り返した。最後に、よく乾燥した固体をEtOH(10mL)で抽出し、そして懸濁液を0.2μmのナイロン膜を通してろ過し、黄色の溶液を得た。粗製生成物の活性は261mCiであった。下記のHPLC系を用いた測定により、RCPは93%であった:Macherey+Nagel Nucleodur C18
Gravity(5μm、4.6x150mm);溶媒:A。水、0.05%TFA;B:アセトニトリル、0.05%TFA;0−4.5min 65%B;5−9.5min 95%B;10min 65%B;254nM;流速、1.4mL/min。
1−(2−((4−アミノ−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)メチル)チアゾール−4−イル)エタノン及び5−(4−ヨード−3−メチルフェニル)−2−メチルオキサゾール−4−カルボン酸を出発物質として、一般的手法Aに従って。LC−MS−条件02:tR=1.12min;[M+H]+=549.20。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、N−(2−((4−アセチルチアゾール−2−イル)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−5−(4−ヨード−3−メチルフェニル)−2−メチルオキサゾール−4−カルボキサミド(3.2mg、5.8μmol)、Et3N(1.6μl、11.6μmol)及びPd(1.55mg、木炭上10%)の、EtOH(0.46mL)とジオキサン(0.24mL)中の懸濁液を、3回脱気し、そして、トリチウムガス雰囲気下(12Ci)、21℃にて5.5h攪拌した。溶媒を減圧下で除き、そして溶液を攪拌しならが1.0mLのMeOHを添加することにより、不安定なトリチウムを交換し、そして溶媒を減圧下で除いた。この工程を3回繰り返した。よく乾燥した固体をEtOH(5mL)で抽出し、そして懸濁液を0.2μmのナイロン膜を通してろ過し、無色の溶液を得た。粗製生成物の活性は111mCiであった。下記のHPLC系を用いた測定により、RCPは90%であった:Macherey+Nagel Nucleodur C8 Gravity(5μm、4.6x150mm);溶媒:A。水、0.05%TFA;B:アセトニトリル、0.05%TFA;0min 30%B;10−14.5min
95%B;15min 30%B;290nM;流速、1.0mL/min。
1−(5−((4−アミノ−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)メチル)フラン−2−イル)エタノン及び5−(4−ヨード−3−メチルフェニル)−2−メチルオキサゾール−4−カルボン酸を出発物質として、一般的手法Aに従って。LC−MS−条件02:tR=1.12min;[M+H]+=549.20。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、N−(2−((5−アセチルフラン−2−イル)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−5−(4−ヨード−3−メチルフェニル)−2−メチルオキサゾール−4−カルボキサミド(3.0mg、5.6μmol)、DIPEA(0.05mL)及びPd(10mg、木炭上10%)の、EtOH(3.0mL)とDMF(1.0mL)中の懸濁液を、3回脱気し、そして、トリチウムガス雰囲気下(5Ci)、rtにて2.0h攪拌した。触媒をろ過により除き、そして、EtOHから繰り返し蒸発乾固させることにより、不安定なトリチウムを除いた。下記のHPCL条件を用いた精製:Hypersil BDS C18(5μm、4.6x250mm);溶媒:A:水、0.1%TFA;B:アセトニトリル、0.1%TFA;勾配、30minに渡って100%Aから100%Bへ、流速1.0ml/min。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、メチル 3−アミノ−4−フルオロベンゾエート(1.55g、9.16mmol)、パラホルムアルデヒド(8.25g、91.63mmol)及びNaBH3CN(1.73g、27.49mmol)の混合物を、酢酸(90mL)で処理し、そして得られた混合物をrtにて4h攪拌した。Sat.aq.Na2CO3を反応混合物に添加し、そしてpHを7−8に調整した。混合物をCH2Cl2(3x55mL)で抽出し、そして合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いて、表題化合物をオレンジ色のオイルとして得た。Waters Atlantis T3、5μm、4.6X30mmカラムを用いたLC−MS−条件05c:tR=0.76min;[M+H]+=198.38。
3−オキソ−3−m−トリル−プロピオン酸 エチルエステルを出発物質として、一般的手順F、G及びEに順番に従って製造。LC−MS−条件02:tR=0.85min;[M+H]+=218.46。
3−クロロ−安息香酸を出発物質として、一般的手順K、F、G及びEに順番に従って製造。LC−MS−条件02:tR=0.87min;[M+H]+=238.06。
3−オキソ−3−フェニル−プロピオン酸 エチルエステルを出発物質として、一般的手順F、G及びEに順番に従って製造。LC−MS−条件02:tR=0.76min;[M+H]+=204.03。
3−トリフルオロメチル−安息香酸を出発物質として、一般的手順K、F、G及びEに順番に従って製造。LC−MS−条件02:tR=0.91min;[M+H]+=272.05。
3−トリフルオロメトキシ−安息香酸を出発物質として、一般的手順K、F、G及びEに順番に従って製造。LC−MS−条件02:tR=0.93min;[M+H]+=288.06。
4−フルオロ−安息香酸を出発物質として、一般的手順K、J、I、H及びEに順番に従って製造。LC−MS−条件02:tR=0.80min;[M+AcCN+H]+=249.04。
3−オキソ−3−m−トリル−プロピオン酸 エチルエステルを出発物質として、一般的手順J、I、H及びEに順番に従って製造。LC−MS−条件02:tR=0.83min;[M+H]+=204.17。
3−(3−メトキシ−フェニル)−3−オキソ−プロピオン酸 エチルエステルを出発物質として、一般的手順J、I、H及びEに順番に従って製造。LC−MS−条件02:tR=0.80min;[M+H]+=220.13。
3−オキソ−3−フェニル−プロピオン酸 エチルエステルを出発物質として、一般的手順J、I、H及びEに順番に従って製造。LC−MS−条件02:tR=0.85min;[M+H]+=218.19。
3−オキソ−3−フェニル−プロピオン酸 エチルエステルを出発物質として、一般的手順J、I、H及びEに順番に従って製造。LC−MS−条件02:tR=0.87min;[M+H]+=230.17。
3−フルオロ−安息香酸を出発物質として、一般的手順K、J、I、H及びEに順番に従って製造。LC−MS−条件02:tR=0.80min;[M+AcCN+H]+=249.09。
3−クロロ−安息香酸を出発物質として、一般的手順K、J、I、H及びEに順番に従って製造。LC−MS−条件02:tR=0.85min;[M+AcCN+H]+=265.23。
3−ジメチルアミノ−安息香酸を出発物質として、一般的手順M及びEに順番に従って製造。LC−MS−条件02:tR=0.60min;[M+H]+=233.36。
3−フルオロ−5−メチル安息香酸を出発物質として、一般的手順N、O、P及びEに順番に従って製造。LC−MS−条件02:tR=0.88min;[M+H]+=277.28。
3,5−ジフルオロ−安息香酸を出発物質として、一般的手順N、O、P及びEに順番に従って製造。LC−MS−条件02:tR=0.86min;[M+AcCN+H]+=281.19。
4−ヨード−3−メチル安息香酸を出発物質として、一般的手順K、Q、G及びEに順番に従って製造。LC−MS−条件02:tR=0.94min;[M+H]+=344.24。
メチル 3−(ジメチルアミノ)−4−フルオロベンゾエートを出発物質として、一般的手順E、M及びEに順番に従って製造。LC−MS−条件02:tR=0.94min;[M+H]+=344.24。
メチル 3−(ジメチルアミノ)−4−フルオロベンゾエートを出発物質として、一般的手順E、M、O、H、Eに順番に従って製造。Waters Atlantis T3、5μm、4.6X30mmカラムを用いたLC−MS−条件05c:tR=0.59min;[M+H]+=265.25。
実施例1:
2−メチル−5−m−トリル−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[5−(1,1−ジフルオロ−エチル)−フラン−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド:
2−[5−(1,1−ジフルオロ−エチル)−フラン−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルアミン及び2−メチル−5−m−トリル−オキサゾール−4−カルボン酸を出発物質として、一般的手法Aに従って。LC−MS−条件02:tR=1.12min;[M+H]+=427.83。
5−フェニル−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[4−(1,1−ジフルオロ−エチル)−チアゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド:
2−[4−(1,1−ジフルオロ−エチル)−チアゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルアミン及び5−フェニル−オキサゾール−4−カルボン酸を出発物質として、一般的手法Aに従って。LC−MS−条件01:tR=1.01min;[M+H]+=416.90。
2−メチル−5−m−トリル−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[4−(1,1−ジフルオロ−エチル)−チアゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド:
2−[4−(1,1−ジフルオロ−エチル)−チアゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルアミン及び2−メチル−5−m−トリル−オキサゾール−4−カルボン酸を出発物質として、一般的手法Aに従って。LC−MS−条件02:tR=1.10min;[M+H]+=445.09。
2−メチル−5−フェニル−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[5−(1,1−ジフルオロ−エチル)−フラン−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド:
2−[5−(1,1−ジフルオロ−エチル)−フラン−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルアミン及び2−メチル−5−フェニル−オキサゾール−4−カルボン酸を出発物質として、一般的手法Z2に従って。LC−MS−条件06:tR=1.08min;[M+H]+=413.79。
5−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−2−メチル−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[4−(1,1−ジフルオロ−エチル)−チアゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド:
2−[4−(1,1−ジフルオロ−エチル)−チアゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルアミン及び5−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−2−メチル−オキサゾール−4−カルボン酸を出発物質として、一般的手法Z2に従って。LC−MS−条件06:tR=1.62min;[M+H]+=466.70。
2−メチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[4−(1,1−ジフルオロ−エチル)−チアゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド:
2−[4−(1,1−ジフルオロ−エチル)−チアゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルアミン及び2−メチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾール−4−カルボン酸を出発物質として、一般的手法Z2に従って。LC−MS−条件06:tR=1.68min;[M+H]+=498.74。
5−(3−クロロ−フェニル)−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[5−(1,1−ジフルオロ−エチル)−フラン−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド:
2−[5−(1,1−ジフルオロ−エチル)−フラン−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルアミン及び5−(3−クロロ−フェニル)−オキサゾール−4−カルボン酸を出発物質として、一般的手法Z2に従って。LC−MS−条件06:tR=1.58min;[M+H]+=433.72。
5−(3−メトキシ−フェニル)−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[4−(1,1−ジフルオロ−エチル)−チアゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド:
2−[4−(1,1−ジフルオロ−エチル)−チアゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルアミン及び5−(3−メトキシ−フェニル)−オキサゾール−4−カルボン酸を出発物質として、一般的手法Z2に従って。LC−MS−条件06:tR=1.40min;[M+H]+=446.75。
2−シクロプロピル−5−フェニル−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[4−(1,1−ジフルオロ−エチル)−チアゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド:
2−[4−(1,1−ジフルオロ−エチル)−チアゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルアミン及び2−シクロプロピル−5−フェニル−オキサゾール−4−カルボン酸を出発物質として、一般的手法Z2に従って。LC−MS−条件06:tR=1.68min;[M+H]+=456.74。
2−メチル−5−フェニル−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[4−(1,1−ジフルオロ−エチル)−チアゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド:
2−[4−(1,1−ジフルオロ−エチル)−チアゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルアミン及び2−メチル−5−フェニル−オキサゾール−4−カルボン酸を出発物質として、一般的手法Z2に従って。LC−MS−条件06:tR=1.49min;[M+H]+=430.72。
5−(3−フルオロ−フェニル)−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[5−(1,1−ジフルオロ−エチル)−フラン−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド:
2−[5−(1,1−ジフルオロ−エチル)−フラン−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルアミン及び5−(3−フルオロ−フェニル)−オキサゾール−4−カルボン酸を出発物質として、一般的手法Z2に従って。LC−MS−条件06:tR=1.48min;[M+H]+=417.76。
5−(3−クロロ−フェニル)−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[4−(1,1−ジフルオロ−エチル)−チアゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド:
2−[4−(1,1−ジフルオロ−エチル)−チアゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルアミン及び5−(3−クロロ−フェニル)−オキサゾール−4−カルボン酸を出発物質として、一般的手法Z2に従って。LC−MS−条件06:tR=1.53min;[M+H]+=450.67。
5−(3−フルオロ−5−メチル−フェニル)−2−メチル−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[4−(1,1−ジフルオロ−エチル)−チアゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド:
2−[4−(1,1−ジフルオロ−エチル)−チアゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルアミン及び5−(3−フルオロ−5−メチル−フェニル)−2−メチル−オキサゾール−4−カルボン酸を出発物質として、一般的手法Z2に従って。LC−MS−条件06:tR=1.65min;[M+H]+=462.74。
2−メチル−5−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[4−(1,1−ジフルオロ−エチル)−チアゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド:
2−[4−(1,1−ジフルオロ−エチル)−チアゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルアミン及び2−メチル−5−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−オキサゾール−4−カルボン酸を出発物質として、一般的手法Z2に従って。LC−MS−条件06:tR=1.72min;[M+H]+=514.74。
5−(3−クロロ−フェニル)−2−メチル−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[5−(1,1−ジフルオロ−エチル)−フラン−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド:
2−[5−(1,1−ジフルオロ−エチル)−フラン−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルアミン及び5−(3−クロロ−フェニル)−2−メチル−オキサゾール−4−カルボン酸を出発物質として、一般的手法Z2に従って。LC−MS−条件06:tR=1.70min;[M+H]+=447.75。
5−(4−フルオロ−フェニル)−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[5−(1,1−ジフルオロ−エチル)−フラン−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド:
2−[5−(1,1−ジフルオロ−エチル)−フラン−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルアミン及び5−(4−フルオロ−フェニル)−オキサゾール−4−カルボン酸を出発物質として、一般的手法Z2に従って。LC−MS−条件06:tR=1.47min;[M+H]+=417.76。
5−m−トリル−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[4−(1,1−ジフルオロ−エチル)−チアゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド:
2−[4−(1,1−ジフルオロ−エチル)−チアゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルアミン及び5−m−トリル−オキサゾール−4−カルボン酸を出発物質として、一般的手法Z2に従って。LC−MS−条件06:tR=1.49min;[M+H]+=430.73。
5−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−2−メチル−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[5−(1,1−ジフルオロ−エチル)−フラン−2−イルメチル]−2H−[1
,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド:
2−[5−(1,1−ジフルオロ−エチル)−フラン−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルアミン及び5−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−2−メチル−オキサゾール−4−カルボン酸を出発物質として、一般的手法Z2に従って。LC−MS−条件06:tR=1.66min;[M+H]+=449.74。
5−(3−ジメチルアミノ−フェニル)−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[5−(1,1−ジフルオロ−エチル)−フラン−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド:
2−[5−(1,1−ジフルオロ−エチル)−フラン−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルアミン及び5−(3−ジメチルアミノ−フェニル)−オキサゾール−4−カルボン酸を出発物質として、一般的手法Z2に従って。LC−MS−条件06:tR=1.55min;[M+H]+=442.5。
5−(3−フルオロ−フェニル)−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[4−(1,1−ジフルオロ−エチル)−チアゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド:
2−[4−(1,1−ジフルオロ−エチル)−チアゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルアミン及び5−(3−フルオロ−フェニル)−オキサゾール−4−カルボン酸を出発物質として、一般的手法Z2に従って。LC−MS−条件06:tR=1.42min;[M+H]+=434.74。
5−(3−メトキシ−フェニル)−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[5−(1,1−ジフルオロ−エチル)−フラン−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド:
2−[5−(1,1−ジフルオロ−エチル)−フラン−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルアミン及び5−(3−メトキシ−フェニル)−オキサゾール−4−カルボン酸を出発物質として、一般的手法Z2に従って。LC−MS−条件06:tR=1.46min;[M+H]+=429.79。
5−(3−ジメチルアミノ−フェニル)−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[4−(1,1−ジフルオロ−エチル)−チアゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド:
2−[4−(1,1−ジフルオロ−エチル)−チアゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルアミン及び5−(3−ジメチルアミノ−フェニル)−オキサゾール−4−カルボン酸を出発物質として、一般的手法Z2に従って。LC−MS−条件06:tR=1.50min;[M+H]+=459.89。
5−m−トリル−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[5−(1,1−ジフルオロ−エチル)−フラン−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド:
2−[5−(1,1−ジフルオロ−エチル)−フラン−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルアミン及び5−m−トリル−オキサゾール−4−カルボン酸を出発物質として、一般的手法Z2に従って。LC−MS−条件06:tR=1.54min;[M+H]+=413.79。
2−メチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[5−(1,1−ジフルオロ−エチル)−フラン−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド:
2−[5−(1,1−ジフルオロ−エチル)−フラン−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルアミン及び2−メチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾール−4−カルボン酸を出発物質として、一般的手法Z2に従って。LC−MS−条件06:tR=1.72min;[M+H]+=481.8。
5−(4−フルオロ−フェニル)−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[4−(1,1−ジフルオロ−エチル)−チアゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド:
2−[4−(1,1−ジフルオロ−エチル)−チアゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルアミン及び5−(4−フルオロ−フェニル)−オキサゾール−4−カルボン酸を出発物質として、一般的手法Z2に従って。LC−MS−条件06:tR=1.42min;[M+H]+=434.74。
5−(3−フルオロ−5−メチル−フェニル)−2−メチル−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[5−(1,1−ジフルオロ−エチル)−フラン−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド:
2−[5−(1,1−ジフルオロ−エチル)−フラン−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルアミン及び5−(3−フルオロ−5−メチル−フェニル)−2−メチル−オキサゾール−4−カルボン酸を出発物質として、一般的手法Z2に従って。LC−MS−条件06:tR=1.70min;[M+H]+=445.79。
2−メチル−5−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[5−(1,1−ジフルオロ−エチル)−フラン−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド:
2−[5−(1,1−ジフルオロ−エチル)−フラン−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルアミン及び2−メチル−5−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−オキサゾール−4−カルボン酸を出発物質として、一般的手法Z2に従って。LC−MS−条件06:tR=1.76min;[M+H]+=497.74。
5−フェニル−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[5−(1,1−ジフルオロ−エチル)−フラン−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド:
2−[5−(1,1−ジフルオロ−エチル)−フラン−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルアミン及び5−フェニル−オキサゾール−4−カルボン酸を出発物質として、一般的手法Z2に従って。LC−MS−条件06:tR=1.49min;[M+H]+=399.78。
5−(3−クロロ−フェニル)−2−メチル−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[4−(1,1−ジフルオロ−エチル)−チアゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド:
2−[4−(1,1−ジフルオロ−エチル)−チアゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルアミン及び5−(3−クロロ−フェニル)−2−メチル−オキサゾール−4−カルボン酸を出発物質として、一般的手法Z2に従って。LC−MS−条件06:tR=1.71min;[M+H]+=464.70。
2−エチル−5−フェニル−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[4−(1,1−ジフルオロ−エチル)−チアゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド:
2−[4−(1,1−ジフルオロ−エチル)−チアゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルアミン及び2−エチル−5−フェニル−オキサゾール−4−カルボン酸を出発物質として、一般的手法Z2に従って。LC−MS−条件06:tR=1.69min;[M+H]+=444.72。
2−メチル−5−m−トリル−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[4−(1,1−ジフルオロ−エチル)−オキサゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド:
2−[4−(1,1−ジフルオロ−エチル)−オキサゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルアミン及び2−メチル−5−m−トリル−オキサゾール−4−カルボン酸を出発物質として、一般的手法Aに従って。LC−MS−条件01:tR=1.05min;[M+H]+=429.06。
N−(2−((2−(1,1−ジフルオロエチル)オキサゾール−4−イル)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチル−5−(m−トリル)オキサゾール−4−カルボキサミド:
2−((2−(1,1−ジフルオロエチル)オキサゾール−4−イル)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−4−アミン及び2−メチル−5−m−トリル−オキサゾール−4−カルボン酸を出発物質として、一般的手法Aに従って。LC−MS−条件01:tR=1.05min;[M+H]+=429.06。
2−メチル−5−フェニル−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[4−(1,1−ジフルオロ−エチル)−オキサゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド:
2−[4−(1,1−ジフルオロ−エチル)−オキサゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルアミン及び2−メチル−5−フェニルオキサゾール−4−カルボン酸を出発物質として、一般的手法Aに従って。LC−MS−条件08:tR=1.28min;[M+H]+=415.00。
5−(3−ジメチルアミノ−フェニル)−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[4−(1,1−ジフルオロ−エチル)−オキサゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド:
2−[4−(1,1−ジフルオロ−エチル)−オキサゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルアミン及び5−(3−(ジメチルアミノ)フェニル)オキサゾール−4−カルボン酸を出発物質として、一般的手法Aに従って。LC−MS−条件08:tR=1.29min;[M+H]+=444.04。
5−(3−ジメチルアミノ−4−フルオロ−フェニル)−オキサゾール−4−カルボン酸
{2−[4−(1,1−ジフルオロ−エチル)−オキサゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド:
2−[4−(1,1−ジフルオロ−エチル)−オキサゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルアミン及び5−(3−(ジメチルアミノ)−4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−カルボン酸を出発物質として、一般的手法Aに従って。Waters Atlantis T3、5μm、4.6X30mmカラムを用いたLC−MS−条件05c:tR=0.91min;[M+H]+=462.14。
5−(3−ジメチルアミノ−4−フルオロ−フェニル)−2−メチル−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[4−(1,1−ジフルオロ−エチル)−オキサゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド:
2−[4−(1,1−ジフルオロ−エチル)−オキサゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルアミン及び5−(3−(ジメチルアミノ)−4−フルオロフェニル)−2−メチルオキサゾール−4−カルボン酸を出発物質として、一般的手法Aに従って。Waters Atlantis T3、5μm、4.6X30mmカラムを用いたLC−MS−条件05c:tR=0.95min;[M+H]+=476.18。
In vitro アッセイ
式(I)の化合物のALX受容体作働活性を、下記の実験法に従って測定する。
細胞内カルシウムの測定:
リコンビナントヒトALX受容体及びG−タンパク質Gα16(HEK293−hALXR−Gα16)発現細胞を、Growing Medium(GM)中で、80%の培養密度になるまで培養した。細胞解離バッファー(Invitrogen、13151−014)を用いて、細胞を培養皿からはがし、そしてRTにて5min、アッセイバッファー(AB)(同量のハンクス平衡塩溶液(Hank’s BSS)(Gibco、14065−049)と、Phemol Redを含まないDMEM(Gibco、11880−028))中にて1’000rpmで遠心して集めた。5%のCO2下、1μMのFluo−4(AM)(Invitrogen、F14202)及び20mMのHEPES(Gibco、15630−056)を添加したAB中で、37℃にて60minインキュベートした後、細胞を洗浄し、そしてABに再懸濁した。次に、それらを、384−穴のFLIPRアッセイプレート(Greiner、781091)上に、1穴当たり70μl、50’000個を播種し、そして1’000rpmで1min遠心して沈殿させた。被検化合物の保存溶液はDMSO中に10mMの濃度で調製し、ABで段階希釈することにより活性用量反応曲線に必要な濃度とした。対照アゴニストとしては、WKYMVm(Phoenix Peptides)を用いた。FLIPR テトラ装置(Molecular Devices)は製造元の標準使用説明書に従って操作し、DMSO中に10mMの濃度で溶解し、所望の最終濃度を得るために実験に先立ってアッセイバッファーで希釈した被検化合物を4μl添加した。被検化合物添加の前後における蛍光の変化を、lex=488nm、lem=540nmにてモニターした。化合物添加後の、ベースレベルを超える発光強度のピーク値を、ベースラインを差し引いた後に出力した。値は、ベースラインの値(ABの添加)を差し引いた後、ハイレベルコントロール(WKYMVm化合物、10nMの最終濃度)に基づいて調整した。
記載した共有結合アッセイの目的は、NADPH再生系(NADPH regenerating system)の存在下におけるインキュベーションに続く、反応性代謝物とヒト肝ミクロソーム(HLM)のタンパク質の間の1時間当たりの共有結合の量を測定することにある。測定した共有結合率は、結合薬剤の当量pmol/タンパク質mg/hで表す。化合物がタンパク質に共有結合する傾向が低いことは利点であることはよく知られている。
放射性標識した化合物(3H又は14C)を、シングル96穴プレート内で、1.0mg/mLのヒト肝ミクロソームとともに、0.1Mリン酸緩衝液(pH7.4)中で、10μMの濃度でインキュベートした。この目的のために、各溶媒(エタノール)中に調製した1mMのストック溶液2.5μLを、最終容量である250μLに添加した。インキュベーションは、グルコース−6−リン酸デヒドロゲナーゼを用いたNADPH−再生系(0.1Mトリス緩衝液(pH7.4)中、20IU/mlのデヒドロゲナーゼ、11mMのNADPナトリウム塩を25μl、100mMのグルコース−6−リン酸二ナトリウム塩、100mMのMgCl2)の非存在下又は存在下、加えて反応性中間体をトラップするための5mMのGSHの非存在下又は存在下で行った。急速な非特異性結合を測定するために、非NADPH、非インキュベーション下での初期ブランク値も測定した。260μLの氷冷アセトニトリルを含むmultiscreen deep well solvinert 96 hydrophobic PTFE filter plate(Millipore、ツーク、スイス)上にて、25μLのNADPH−再生系の添加により反応を開始し、そして1時間後に200μLのインキュベーション混合物を添加する
ことにより反応を終了した。15℃の温度で15min、プレートを600rpmで振とうすることにより、ミクロソームタンパク質の沈殿を完了させた。最後に、沈殿したインキュベーションを、冷蔵庫内に、4℃にて15min保存した。
クェンチ補正(on−line quenching correction)を備えたTricarb 2300TR液体シンチレーション分析機(Perkin Elmer)を用いて分析した。総タンパク質含量を測定するために、20μLのタンパク質溶液を、BCAタンパク質アッセイキット(Perbio Science Switzerland SA、ローザンヌ、スイス)を用いて分析した。ミクロソームタンパク質への共有結合の量は、下記のように算出した:各ウェルにおいて、NADPH存在下で結合した薬剤当量の測定値(NADPH非存在下で結合した薬剤当量の量によりバックグラウンドを差し引いた)を、再溶解洗浄タンパク質ペレットのタンパク質の算出量で割ることにより、1時間当たりの結合薬剤の当量pmol/タンパク質mgの値が得られる。
Claims (30)
- 有効成分として、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む、関節リウマチ、急性肺障害、喘息、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、角膜乾燥症、敗血症、HIV−介在レトロウイルス感染、心血管障害、アトピー性皮膚炎、肺線維症、及び、アルツハイマー病、からなる群より選択される疾患の予防用又は治療用の医薬。
Aはヘテロアリール−基を表し、当該ヘテロアリール−基の2つの結合点は1,3−配置にあり;
R1は、未置換であるか、1又は2個の置換基により置換されたフェニルを表し、当該置換基はハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びジメチルアミノから成る群より独立に選択され;そして
R2は、水素、メチル、エチル又はシクロプロピルを表す。
ここで、ヘテロアリールとは、酸素、窒素及び硫黄から成る群より独立に選択される1又は2個のヘテロ原子を含む、5員の単環式芳香環を意味する。) - 前記疾患が関節リウマチ、急性肺障害、喘息、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、角膜乾燥症、アトピー性皮膚炎、肺線維症、及び、アルツハイマー病、からなる群より選択される、請求項1に記載の医薬。
- 前記疾患が、急性肺障害、喘息、嚢胞性線維症、角膜乾燥症、自己免疫性炎症性腸疾患、関節リウマチ及びアルツハイマー病からなる群より選択される、請求項1に記載の医薬。
- 前記疾患が急性肺障害である、請求項1に記載の医薬。
- 前記疾患が喘息である、請求項1に記載の医薬。
- 前記疾患が嚢胞性線維症である、請求項1に記載の医薬。
- 前記疾患が角膜乾燥症である、請求項1に記載の医薬。
- 前記疾患が自己免疫性炎症性腸疾患である、請求項1に記載の医薬。
- 前記疾患が関節リウマチである、請求項1に記載の医薬。
- 前記疾患がアルツハイマー病である、請求項1に記載の医薬。
- 前記化合物が、2−メチル−5−フェニル−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[5−(1,1−ジフルオロ−エチル)−フラン−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミドである、請求項1−10に記載の医薬。
- 前記化合物が、2−メチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[5−(1,1−ジフルオロ−エチル)−フラン−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミドである、請求項1−10に記載の医薬。
- 前記化合物が、2−メチル−5−m−トリル−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[4−(1,1−ジフルオロ−エチル)−オキサゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミドである、請求項1−10に記載の医薬。
- 前記化合物が、2−メチル−5−フェニル−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[4−(1,1−ジフルオロ−エチル)−オキサゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミドである、請求項1−10に記載の医薬。
- 前記化合物が、5−(3−クロロ−フェニル)−2−メチル−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[4−(1,1−ジフルオロ−エチル)−チアゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミドである、請求項1−10に記載の医薬。
- 関節リウマチ、急性肺障害、喘息、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、角膜乾燥症、敗血症、HIV−介在レトロウイルス感染、心血管障害、アトピー性皮膚炎、肺線維症、及び、アルツハイマー病、からなる群より選択される疾患の予防若しくは治療のための医薬の製造のための、請求項1に記載の式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
- 前記疾患が関節リウマチ、急性肺障害、喘息、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、角膜乾燥症、アトピー性皮膚炎、肺線維症、及び、アルツハイマー病、からなる群より選択される、請求項16に記載の使用。
- 前記疾患が、急性肺障害、喘息、嚢胞性線維症、角膜乾燥症、自己免疫性炎症性腸疾患、
関節リウマチ及びアルツハイマー病からなる群より選択される、請求項16に記載の使用。 - 前記疾患が、急性肺障害である、請求項16に記載の使用。
- 前記疾患が、喘息である、請求項16に記載の使用。
- 前記疾患が、嚢胞性線維症である、請求項16に記載の使用。
- 前記疾患が、角膜乾燥症である、請求項16に記載の使用。
- 前記疾患が、自己免疫性炎症性腸疾患である、請求項16に記載の使用。
- 前記疾患が、関節リウマチである、請求項16に記載の使用。
- 前記疾患が、アルツハイマー病である、請求項16に記載の使用。
- 前記化合物が、2−メチル−5−フェニル−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[5−(1,1−ジフルオロ−エチル)−フラン−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミドである、請求項16−25に記載の使用。
- 前記化合物が、2−メチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[5−(1,1−ジフルオロ−エチル)−フラン−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミドである、請求項16−25に記載の使用。
- 前記化合物が、2−メチル−5−m−トリル−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[4−(1,1−ジフルオロ−エチル)−オキサゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミドである、請求項16−25に記載の使用。
- 前記化合物が、2−メチル−5−フェニル−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[4−(1,1−ジフルオロ−エチル)−オキサゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミドである、請求項16−25に記載の使用。
- 前記化合物が、5−(3−クロロ−フェニル)−2−メチル−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[4−(1,1−ジフルオロ−エチル)−チアゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミドである、請求項16−25に記載の使用。
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