KR101213007B1 - Ａｌｘ 작용제로서의 아미노트리아졸 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I) 의 아미노트리아졸 유도체, 이의 제조법 및 이의 약학적 활성 화합물로서의 용도에 관한 것이다. 이 화합물은 염증 질환 등의 ALX 수용체의 조절에 반응하는 질병의 예방 또는 치료에 유용하다.
Figure 112010046007080-pct00050

[식 중, A, E, R1 및 R2 은 상세한 설명에 정의된 바와 같다].

Description

ＡＬＸ 작용제로서의 아미노트리아졸 유도체 {AMINOTRIAZOLE DERIVATIVES AS ALX AGONISTS}
본 발명은 신규한 화학식 (I) 의 아미노트리아졸 유도체 및 이의 약학적 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 당해 화합물 제조 방법, 화학식 (I) 의 화합물 하나 이상을 함유하는 약학적 조성물, 및 특히 이의 ALX 수용체 작용제 (agonist) 로서의 용도를 포함하는 면에도 관련 있다.
ALXR (리폭신 A4 수용체, FPRL1 로도 지칭됨; WO2003/082314 에 뉴클레오티드 서열 SEQ ID No: 1 로 기재됨) 은 G-단백질 커플링된 수용체 패밀리의 구성원이다. ALXR 는 포르밀-메티오닌-류실-페닐아닐린 펩티드의 고 농도에 반응해, 칼슘 유통을 매개하는 것으로 밝혀졌다. 게다가, 지질 대사 산물인 리폭신 A4 (LXA4) 및 이의 유사체가 고 친화도로 ALXR 과 결합하여, ALXR 트랜스펙션된 세포 내에서 G-단백질 활성화 및 아라키돈산 (arachidonic acid) 생산을 증가시킨다는 점이 밝혀져 있다 (Chiang et al ., Pharmacol. Rev., 2006, 58, 463-487). LXA4 의 효과는 질병을 앓고 있는 각종 동물 모델에서 평가되어 왔고, LXA4 가 강력한 항-염증 및 친-분해 (pro-resolution) 활성을 갖는 것이 입증되었다. LXA4 또는 유도체, 또는 안정한 유사체가 생체 내 활성을 보여준 질병 모델로는 예를 들어 피부 염증, 등 공기 주머니 (dorsal air pouch), 허혈/재관류 손상, 복막염, 결장염, 사구체간질증식 신염 (mesangioproliferative nephritis), 흉막염, 천식, 낭성 섬유증, 패혈증, 각막 손상, 혈관형성, 치주염, 카라기난-유도 통각과민, 및 이식대숙주병 (GvHD) (Serhan 및 Chiang, Br. J. Pharmacol., 2007, 1-16) 을 들 수 있다. ALXR 는 또한 프리온 단백질의 단편, 사람 면역결핍 바이러스 (HIV)-1LAI 균주의 gp120 로부터 유도된 펩티드, 및 아밀로이드-베타 1-42 (Ab42) (검토를 위해, Le et al ., Protein Pept Lett., 2007,14, 846-853) 를 비롯해, 각종 펩티드의 작용성 수용체로서 동정되었으며, 여러 중요한 방식으로 알츠하이머병 (AD) 의 발병기전에 참여하는 것으로 시사되어 왔다 (Yazawa et al., FASEB J., 2001, 15, 2454-2462). 대식세포 및 미세아교 세포 상 ALXR 의 활성화는 지향적 세포 이동, 포식작용 및 매개체 방출을 증가시키는 G-단백질 매개 신호전달 연속단계를 개시한다. 이들 사건은 Ab42 가 과생성되어 축적된 AD 뇌의 질병 구역에서 노인성 플라크 근처로 단핵 세포의 동원을 설명할 수 있다. 조직 손상 부위에서 백혈구가 축적되는 것은 유해 제제의 제거를 목표로 하는 숙주 본성의 반응으로 여길 수 있으나, 활성화 단핵 포식세포는 또한 신경세포에 독성일 수 있는 과산화물 음이온 등의 각종 물질을 방출한다. 따라서, ALXR 은 AD 뇌 내 Ab42 에 의해 유도된 친-염증 반응을 매개하여, 질병 진행을 악화할 수 있다. 또한, 신경보호능이 있는 펩티드인 Humanin (HN) 은 단핵 포식 세포 및 신경 세포주 상에서 인간 ALXR 과 Ab42 를 공유한다는 것도 보고되어 있으며, HN 의 신경보호 활성은 ALXR 의 경쟁에 의한 이의 점유 덕분일 수 있다고 제시되어 있다 (Ying et al ., J. Immunol., 2004, 172, 7078-7085).
ALXR 작용제의 생물학적 특성은 이에 제한되는 것은 아니나, 단핵구/대식세포/미세아교세포 이동/활성화, 중성구 이동/활성화, 림프구 활성화, 증식 및 분화의 조절, 염증 조절, 사이토카인 생성 및/또는 방출 조절, 친염증 매개체 생성 및/또는 방출 조절, 면역 반응 조절이 포함된다.
본 발명은 인간 ALX 수용체의 비(非)펩티드 작용제인 아미노트리아졸 유도체를 제공한다. 이 화합물은 염증 질환, 폐쇄성 기도 질환, 알레르기 병태, HIV-매개 레트로바이러스성 감염, 심장혈관 장애, 신경염증 (neuroinflammation), 신경계 장애, 통증, 프리온-매개 질병 및 아밀로이드-매개 장애 (특히, 알츠하이머병) 와 같은 ALX 수용체의 조절에 반응하는 질병의 예방 또는 치료에 유용하고; 나아가 이들은 자가면역 질환의 예방 또는 치료, 및 면역 반응 (특히 예방 접종으로 유도되는 것) 의 조절에 유용하다.
본 발명의 다양한 구현예를 이하에 제시한다:
1) 본 발명은 하기 화학식 (I) 의 아미노트리아졸 유도체에 관한 것이다:
Figure 112010046007080-pct00001
[식 중,
A 는 페닐- 또는 헤테로시클릴-기 (이때 2 개의 치환기는 1,3-배열임) 을 나타내거나; 또는 A 는 프로판-1,3-디일을 나타냄;
E 는 *-(C1-C4)알킬-O-, -CH=CH- 또는
Figure 112010046007080-pct00002
(식 중, 별표는 R 1 에 연결된 결합을 나타냄;
Q 는 O 또는 S 를 나타냄;
R 3 은 수소, (C1-C4)알킬, 시클로프로필, (C1-C4)알콕시-(C1-C2)알킬, 벤질 또는 -CH2CH2C(O)OtBu 를 나타냄) 을 나타냄;
R 1 은 피리딜- 또는 아릴-기로, 이 기는 미치환, 모노-, 디- 또는 트리-치환되고, 이때 치환기는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)플루오로알킬, (C1-C4)플루오로알콕시, 디-[(C1-C3)알킬]-아미노 및 (C1-C4)알콕시-(C1-C2)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨; 및
R 2 은 -CO-(C1-C3)알킬, -CF2-(C1-C3)알킬, 또는 -SO2-(C1-C3)알킬을 나타냄].
구현예 1) 에 따른 화학식 (I) 의 화합물은 하나 이상의 입체이성질체성 또는 비대칭 중심, 예컨대 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있다. 이중 결합에서 치환기는 달리 언급하지 않는 한, (Z)- 또는 (E)-배치 (configuration) 일 수 있다. 화학식 (I) 의 화합물은 그리하여 입체이성질체의 혼합물 또는 바람직하게는 순수 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 입체이성질체의 혼합물은 당업자에게 공지되어 있는 방식으로 분리될 수 있다.
E 가 -CH=CH- 를 나타내는 경우에는, 이중 결합은 (Z)- 또는 (E)-배치로 존재할 수 있고, 바람직하게는, 이는 (E)-배치로 존재할 수 있다.
하기의 문단은 본 발명에 따른 화합물의 각종 화학적 부분의 정의를 제공하며, 이는 달리 명백하게 설정된 정의가 더 넓거나 또는 더 좁은 정의를 제공하지 않는 한, 당해 명세서 및 청구항에서 균일하게 적용되는 것으로 의도된다.
단독으로 또는 조합되어 사용되는 용어 "알킬" 이란, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 일컫는다. 용어 "(Cx-Cy)알킬" (x 및 y 는 각각 정수임) 은 x 내지 y 개의 탄소 원자를 포함하는 상기에 정의한 바와 같은 알킬기를 지칭한다. 예를 들어, (C1-C4)알킬기는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함한다. 알킬기의 대표적인 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸이 있다. 바람직한 것은 (C1-C3)알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소-프로필이다. 더욱 바람직한 것은, (C1-C3)알킬기, 예컨대 메틸 및 에틸이다. 가장 바람직한 것은 메틸이다.
-CO-(C1-C3)알킬, -CF2-(C1-C3)알킬 또는 -SO2-(C1-C3)알킬을 나타내는 R 2 에서 사용되는 바와 같은 (C1-C3)알킬기의 예는 메틸이다.
*-(C1-C4)알킬-O- 을 나타내는 E 에서 사용되는 바와 같은 다리결합 (C1-C4)알킬기에서, 산소 원자 및 나머지 R 1 은 바람직하게도 다리결합 (C1-C4)알킬기의 동일한 탄소 원자에 부착된다. 이러한 다리결합 (C1-C4)알킬기의 예는 메틸렌기이다.
단독으로 또는 조합해서 사용되는 용어 "알콕시" 는 알킬-O- 기를 지칭하며, 이때 알킬기는 상기에서 정의한 바와 같다. 용어 "(Cx-Cy)알콕시 (x 및 y 각각은 정수임) 는 x 내지 y 개수의 탄소 원자를 포함하는 상기에 정의한 바와 같은 알콕시기를 지칭한다. 예를 들어, (C1-C4)알콕시기는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함한다. 알콕시기의 대표적인 예에는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시가 포함된다. 바람직한 것은 에톡시 및 메톡시이다. 가장 바람직한 것은 메톡시이다.
용어 "플루오로알킬" 은 1 내지 4 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 탄소 원자를 포함하는 상기에 정의된 바와 같은 알킬기로, 이때 1 이상의 (및 가능하게는 모든) 수소 원자는 플루오르로 대체된다. 용어 "(Cx-Cy)플루오로알킬"(x 및 y 각각은 정수임) 은 x 내지 y 개의 탄소 원자를 포함하는 상기에 정의된 바와 같은 플루오로알킬기를 지칭한다. 예를 들어, (C1-C3)플루오로알킬기는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 포함하고, 이때 1 내지 7 개의 수소 원자는 플루오르로 대체되어 있다. 플루오로알킬기의 대표적인 예에는 트리플루오로메틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸이 포함된다. 바람직한 것은 (C1)플루오로알킬, 예컨대 트리플루오로메틸 및 디플루오로메틸이다. 가장 바람직한 것은 트리플루오로메틸이다.
용어 "플루오로알콕시" 란 1 내지 4 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 탄소 원자를 포함하는 상기에서 정의한 바와 같은 알콕시기를 지칭하며, 이때 하나 이상 (및 가능하게는 모든) 수소 원자는 플루오르로 대체되어 있다. 용어 "(Cx-Cy)플루오로알콕시"(x 및 y 각각은 정수임) 는 x 내지 y 개의 탄소 원자를 포함하는 상기에 정의한 바와 같은 플루오로알콕시기를 지칭한다. 예를 들어, (C1-C3)플루오로알콕시기는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 포함하고, 이때 1 내지 7 개의 수소 원자는 플루오르로 대체되어 있다. 플루오로알콕시기의 대표적인 예에는 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 및 2,2,2-트리플루오로에톡시가 포함된다. 바람직한 것은 (C1)플루오로알콕시기, 예컨대 트리플루오로메톡시 및 디플루오로메톡시이다. 가장 바람직한 것은 트리플루오로메톡시이다.
용어 "히드록시-(C1-C2)알킬" 이란, 수소 원자가 히드록시로 대체되어져 있는 1 또는 2 개의 탄소 원자를 포함하는 상기에서 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭한다. 히드록시-(C1-C2)알킬기의 예는 히드록시-메틸 및 히드록시-에틸이다. 바람직한 것은 히드록시-메틸 및 2-히드록시-에틸이다.
용어 "(C1-C4)알콕시-(C1-C2)알킬" 은, 수소 원자가 상기에서 정의한 바와 같은 (C1-C4)알콕시로 대체되어져 있는 1 또는 2 개의 탄소 원자를 포함하는 상기에서 정의한 바와 같은 알킬기를 지칭한다. (C1-C4)알콕시-(C1-C2)알킬기의 대표적인 예에는 메톡시-메틸, 메톡시-에틸 (특히 2-메톡시-에틸), 에톡시-메틸, 에톡시-에틸 (특히 2-에톡시-에틸), 이소프로폭시-메틸 및 이소프로폭시-에틸 (특히 2-이소프로폭시-에틸); 및 바람직하게는 메톡시-메틸, 메톡시-에틸 (특히 2-메톡시-에틸), 에톡시-메틸 및 에톡시-에틸 (특히 2-에톡시-에틸) 가 포함된다.
R 1 에서 사용되는 바와 같은 (C1-C4)알콕시-(C1-C2)알킬기의 바람직한 예는 메톡시-메틸, 메톡시-에틸 (특히 2-메톡시-에틸), 에톡시-메틸, 에톡시-에틸 (특히 2-에톡시-에틸), 이소프로폭시-메틸 및 이소프로폭시-에틸 (특히 2-이소프로폭시-에틸) 이다. 가장 바람직한 것은 메톡시-메틸 및 메톡시-에틸 (특히 2-메톡시-에틸) 이다.
R 3 에서 사용되는 바와 같은 (C1-C4)알콕시-(C1-C2)알킬기의 바람직한 예는 메톡시-메틸 및 메톡시-에틸 (특히 2-메톡시-에틸)이다. 가장 바람직한 것은 메톡시-메틸이다.
용어 "디-[(C1-C3)알킬]-아미노" 는 2 개의 (C1-C3)알킬기가 상동 또는 상이할 수 있는 상기에서 정의한 바와 같은 2 개의 (C1-C3)알킬 기로 치환되는 아미노기를 지칭한다. 디-[(C1-C3)알킬]-아미노기의 대표적인 예에는 이에 제한되는 것은 아니나, 디메틸아미노, 메틸-에틸-아미노 및 디에틸아미노가 포함된다. 바람직한 것은 디메틸아미노이다.
용어 할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도, 바람직하게는 플루오로, 클로로 또는 브로모 및 가장 바람직하게는 플루오로 또는 클로로를 의미한다.
단독 또는 임의의 조합으로 사용되는 용어 "아릴" 은, 페닐 (바람직한 것임) 또는 나프틸이다. 아릴기는 미치환, 모노-, 디-, 또는 트리-치환되며 (바람직하게는 미치환, 모노- 또는 디-치환되고, 및 가장 바람직하게는 미치환, 또는 모노-치환됨), 이때 치환기는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)플루오로알킬, (C1-C4)플루오로알콕시, 디-[(C1-C3)알킬]-아미노 및 (C1-C4)알콕시-(C1-C2)알킬로 이루어진 군, 바람직하게는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)플루오로알킬 및 (C1-C4)플루오로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 그 예에는 페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 3,5-디메틸페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3-메톡시-4-메틸페닐, 3-메톡시메틸-페닐, 3-메톡시에틸-페닐, 3-디메틸아미노-페닐, 2-트리플루오로메틸-페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 및 3-트리플루오로메톡시페닐이 있다. 추가 예에는 3-이소프로폭시메틸-페닐 및 3-(2-이소프로폭시-에틸)-페닐이 있다. 바람직한 예는 페닐, 3-메톡시페닐 및 4-트리플루오로메틸페닐이다.
용어 "헤테로시클릴" 은 단독으로 또는 조합되어, 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 고리를 의미한다. 이러한 헤테로시클릴기의 예는 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 및 피라지닐이다. 바람직한 예는 푸라닐 (특히 푸란-2,5-디일), 티에닐 (특히 티오펜-2,4-디일 및 티오펜-2,5-디일), 티아졸릴 (특히 티아졸-2,4-디일), 및 피리딜 (특히 피리딘-2,4-디일 및 피리딘-2,6-디일)이다. 추가 바람직한 예는 옥사졸릴 (특히 옥사졸-2,4-디일 및 옥사졸-2,5-디일) 이다. 더욱 바람직한 예는 푸란-2,5-디일, 옥사졸-2,4-디일, 옥사졸-2,5-디일, 티오펜-2,5-디일 및 티아졸-2,4-디일이다. 가장 바람직한 예는 푸란-2,5-디일 및 티오펜-2,5-디일 및 특히 푸란-2,5-디일이다.
본 명세서에서 "A" 에서 사용되는 바와 같은 용어 "1,3-배열" 은 트리아졸-메틸 부분에 및 잔기 R 2 에 각각 부착된 페닐 또는 헤테로시클릴기의 두 원자가 서로서로 한 원자에 의해 분리되는 것을 의미한다; 예를 들어 "A" 가 페닐을 나타내는 경우, 치환기의 배열은 하기 화학식으로 나타낸 바와 같다:
Figure 112010046007080-pct00003
본 특허 출원에서, 점선은 작성된 라디칼의 부착 지점을 나타낸다.
예를 들어, 하기에 작성한 라디칼:
Figure 112010046007080-pct00004
은 2-메틸-옥사졸-4,5-디일 기이다.
2) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 에 따른 아미노트리아졸 유도체에 관한 것으로, 식 중,
A 는 페닐- 또는 헤테로시클릴-기 (이때, 두 개의 치환기는 1,3-배열임)을 나타내거나; 또는 A 는 프로판-1,3-디일을 나타냄;
E 는 *-CH2-O-, -CH=CH- 또는
Figure 112010046007080-pct00005
(식 중, 별표는 R 1 에 연결된 결합을 나타냄;
Q 는 O 또는 S 을 나타냄;
R 3 은 수소, (C1-C4)알킬, 시클로프로필 또는 (C1-C4)알콕시-(C1-C2)알킬을 나타냄) 을 나타냄;
R 1 은 아릴-기를 나타내며, 이 기는 미치환, 모노-, 디- 또는 트리-치환되고, 이때 치환기는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)플루오로알킬, (C1-C4)플루오로알콕시, 디-[(C1-C3)알킬]-아미노 및 (C1-C4)알콕시-(C1-C2)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨; 및
R 2 은 -CO-(C1-C3)알킬, -CF2-(C1-C3)알킬, 또는 -SO2-(C1-C3)알킬을 나타낸다.
3) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 에 따른 아미노트리아졸 유도체에 관한 것으로, 식 중,
A 는 페닐- 또는 헤테로시클릴-기 (이때, 두 개의 치환기는 1,3-배열임) 을 나타내거나; 또는 A 는 프로판-1,3-디일을 나타냄;
E 는 *-(C1-C4)알킬-O-, -CH=CH- 또는
Figure 112010046007080-pct00006
(식 중, 별표는 R 1 에 연결된 결합을 나타냄;
Q 는 O 또는 S 을 나타냄;
R 3 는 수소, (C1-C4)알킬, 또는 시클로프로필을 나타냄) 을 나타냄;
R 1 은 아릴-기로, 이 기는 미치환, 모노-, 디- 또는 트리-치환되고, 이때 치환기는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)플루오로알킬, (C1-C4)플루오로알콕시, 디-[(C1-C3)알킬]-아미노 및 (C1-C4)알콕시-(C1-C2)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨; 및
R 2 은 -CO-(C1-C3)알킬, -CF2-(C1-C3)알킬, 또는 -SO2-(C1-C3)알킬을 나타낸다.
4) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 또는 2) 중 어느 하나에 따른 아미노트리아졸 유도체에 관한 것으로, 식 중
A 는 페닐-1,3-디일, 푸란-2,5-디일, 옥사졸-2,4-디일, 옥사졸-2,5-디일, 티오펜-2,4-디일, 티오펜-2,5-디일, 티아졸-2,4-디일, 티아졸-2,5-디일, 피리딘-2,4-디일, 피리딘-2,6-디일 또는 프로판-1,3-디일을 나타냄;
E 는 *-CH2-O-, -CH=CH- 또는
Figure 112010046007080-pct00007
(식 중, 별표는 R 1 에 연결된 결합을 나타냄;
R 3 은 수소, (C1-C4)알킬, 시클로프로필 또는 (C1-C4)알콕시-(C1-C2)알킬을 나타냄) 을 나타냄;
R 1 은 아릴-기로, 이 기는 미치환, 모노-, 디- 또는 트리-치환되고, 이때 치환기는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)플루오로알킬, (C1-C4)플루오로알콕시, 디-[(C1-C3)알킬]-아미노 및 (C1-C4)알콕시-(C1-C2)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨; 및
R 2 은 -CO-(C1-C3)알킬, -CF2-(C1-C3)알킬, 또는 -SO2-(C1-C3)알킬을 나타낸다.
5) 본 발명의 추가 구현예는, 하기 특징들의 적어도 하나, 바람직하게는 전부가 존재하는, 구현예 1) 내지 4) 중 어느 하나에 따른 아미노트리아졸 유도체에 관한 것이다:
A 는 페닐-1,3-디일, 푸란-2,5-디일, 티오펜-2,4-디일, 티오펜-2,5-디일, 티아졸-2,4-디일, 피리딘-2,4-디일, 피리딘-2,6-디일 또는 프로판-1,3-디일을 나타냄;
E 는 *-CH2-O-, -CH=CH- 또는
Figure 112010046007080-pct00008
(식 중, 별표는 R 1 에 연결된 결합을 나타냄;
R 3 은 수소, (C1-C4)알킬, 또는 시클로프로필을 나타냄) 을 나타냄;
R 1 은 아릴-기를 나타내며, 이 기는 미치환, 모노-, 디- 또는 트리-치환되고, 이때 치환기는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)플루오로알킬, (C1-C4)플루오로알콕시, 디-[(C1-C3)알킬]-아미노 및 (C1-C4)알콕시-(C1-C2)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨; 및
R 2 은 -CO-(C1-C3)알킬, -CF2-(C1-C3)알킬, 또는 -SO2-(C1-C3)알킬을 나타냄.
6) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 4) 중 어느 하나에 따른 아미노트리아졸 유도체에 관한 것으로, 식 중,
A 는 푸란-2,5-디일, 옥사졸-2,4-디일, 옥사졸-2,5-디일, 티오펜-2,5-디일 또는 티아졸-2,4-디일을 나타냄;
E 는 *-CH2-O-, -CH=CH- 또는
Figure 112010046007080-pct00009
(식 중, 별표는 R 1 에 연결된 결합을 나타냄;
R 3 은 수소, 메틸, 에틸 또는 시클로프로필을 나타냄) 을 나타냄;
R 1 은 페닐-기로, 이 기는 미치환, 모노- 또는 디-치환되고, 이때 치환기는 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 및 디메틸아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨; 및
R 2 는 -CO-CH3 을 나타낸다.
7) 본 발명의 추가 구현예는 하기 특징들 중 적어도 하나, 바람직하게는 전부가 존재하는 구현예 1) 내지 6) 중 어느 하나에 따른 아미노트리아졸 유도체에 관한 것이다:
A 는 푸란-2,5-디일 또는 티오펜-2,5-디일 (특히 푸란-2,5-디일)을 나타냄;
E 는
Figure 112010046007080-pct00010
(식 중, 별표는 R 1 에 연결된 결합을 나타냄;
R 3 은 수소 또는 메틸을 나타냄) 을 나타냄;
R 1 는 페닐-기를 나타내고, 이 기는 미치환, 모노- 또는 디-치환되고, 이때 치환기들은 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 및 디메틸아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨; 및
R 2 은 -CO-CH3 을 나타냄.
8) 본 발명의 추가 구현예는 또한 하기 화학식 (Ip) 의 화합물이기도 한, 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112010046007080-pct00011
화학식 (IP)
[식 중,
E 는 *-(C1-C4)알킬-O-, -CH=CH- 또는
Figure 112010046007080-pct00012
(식 중, 별표는 R1 에 연결된 결합을 나타냄;
R 3 은 수소 또는 (C1-C4)알킬를 나타냄) 을 나타냄;
R 1 은 아릴을 나타내며, 이는 미치환, 모노-, 디- 또는 트리-치환되고, 이때 치환기는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)플루오로알킬 및 (C1-C4)플루오로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨; 및
R 2 는 -CO-(C1-C3)알킬을 나타냄].
9) 본 발명의 추가 구현예는 구현에 1) 내지 3) 중 어느 하나에 따른 아미노트리아졸 유도체에 관한 것으로, 식 중
A 는 헤테로시클릴을 나타내며, 이 때 두 개의 치환기는 1,3-배열이다.
10) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 4) 중 어느 하나에 따른 아미노트리아졸 유도체에 관한 것으로, 식 중
A 는 페닐-1,3-디일, 푸란-2,5-디일, 옥사졸-2,4-디일, 옥사졸-2,5-디일 (특히 R2 은 2-위치에 부착됨), 티오펜-2,4-디일, 티오펜-2,5-디일, 티아졸-2,4-디일 (특히 R2 은 4-위치에 부착됨), 티아졸-2,5-디일, 피리딘-2,4-디일, 피리딘-2,6-디일 또는 프로판-1,3-디일을 나타낸다.
11) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 5) 또는 10) 중 어느 하나에 따른 아미노트리아졸 유도체에 관한 것으로, 식 중
A 는 페닐-1,3-디일, 푸란-2,5-디일, 티오펜-2,4-디일 (이때, R2 은 2-위치에 부착됨), 티오펜-2,5-디일, 티아졸-2,4-디일 (이때, R2 은 4-위치에 부착됨), 피리딘-2,4-디일, 피리딘-2,6-디일 또는 프로판-1,3-디일을 나타낸다.
12) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 4), 6), 9) 또는 10) 중 어느 하나에 따른 아미노트리아졸 유도체에 관한 것으로, 식 중
A 는 푸란-2,5-디일, 옥사졸-2,4-디일 (이때, R2 은 2-위치에 부착됨), 옥사졸-2,4-디일 (이때, R2 은 4-위치에 부착됨), 옥사졸-2,5-디일 (이때, R2 은 2-위치에 부착됨), 티오펜-2,5-디일 또는 티아졸-2,4-디일 (이때, R2 은 4-위치에 부착됨) 을 나타낸다.
13) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 7) 또는 9) 내지 12) 중 어느 하나에 따른 아미노트리아졸 유도체에 관한 것으로, 식 중
A 는 푸란-2,5-디일 또는 티오펜-2,5-디일을 나타낸다.
14) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 6) 또는 9) 내지 12) 중 어느 하나에 따른 아미노트리아졸 유도체에 관한 것으로, 식 중
A 는 티아졸-2,4-디일 (이때, R2 은 4-위치에 부착됨) 을 나타낸다.
15) 본 발명의 추가 구현예는, 구현예 1) 내지 7) 또는 9) 내지 13) 중 어느 하나에 따른 아미노트리아졸 유도체에 관한 것으로, 식 중
A 는 티오펜-2,5-디일을 나타낸다.
16) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 7) 또는 9) 내지 13) 중 어느 하나에 따른 아미노트리아졸 유도체에 관한 것으로, 식 중
A 는 푸란-2,5-디일을 나타낸다.
17) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 4), 6), 9), 10) 또는 12) 중 어느 하나에 따른 아미노트리아졸 유도체에 관한 것으로, 식 중
A 는 옥사졸-2,4-디일 (이때, R2 은 2-위치에 부착됨) 또는 옥사졸-2,4-디일 (이때, R2 은 4-위치에 부착됨) 을 나타낸다.
18) 본 발명의 추가 구현예는, 구현예 1) 내지 4), 6), 9), 10) 또는 12) 중 어느 하나에 따른 아미노트리아졸 유도체에 관한 것으로, 식 중
A 는 옥사졸-2,4-디일 (이때, R2 은 2-위치에 부착됨) 을 나타낸다.
19) 본 발명의 추가 구현예는 1) 내지 4), 6), 9), 10) 또는 12) 중 어느 하나에 따른 아미노트리아졸 유도체에 관한 것으로, 식 중
A 는 옥사졸-2,4-디일 (이때, R2 는 4-위치에 부착됨) 을 나타낸다.
20) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 4), 6), 9) 또는 10) 중 어느 하나에 따른 아미노트리아졸 유도체에 관한 것으로, 식 중
A 는 옥사졸-2,5-디일 (이때, R2 는 2-위치에 부착됨) 또는 옥사졸-2,5-디일 (이때, R2 는 5-위치에 부착됨) 을 나타낸다.
21) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 4), 6), 9), 10) 또는 12) 중 어느 하나에 따른 아미노트리아졸 유도체에 관한 것으로, 식 중
A 는 옥사졸-2,5-디일 (이때, R2 는 2-위치에 부착됨) 을 나타낸다.
22) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 5), 10) 또는 11) 중 어느 하나에 따른 아미노트리아졸 유도체에 관한 것으로, 식 중
A 는 페닐-1,3-디일을 나타낸다.
23) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 5), 10) 또는 11) 중 어느 하나에 따른 아미노트리아졸 유도체에 관한 것으로, 식 중
A 는 프로판-1,3-디일을 나타낸다.
24) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 6) 또는 8) 내지 23) 중 어느 하나에 따른 아미노트리아졸 유도체에 관한 것으로, 식 중
E 는 *-(C1-C4)알킬-O- (바람직하게는 *-CH2-O-) 또는 -CH=CH- (식 중, 별표는 R 1 에 연결된 결합을 나타냄) 을 나타낸다.
25) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 6) 또는 8) 내지 24) 중 어느 하나에 따른 아미노트리아졸 유도체에 관한 것으로, 식 중
E 는 *-(C1-C4)알킬-O- (바람직하게는 *-CH2-O-) (식 중, 별표는 R 1 에 연결된 결합을 나타냄) 을 나타낸다.
26) 본 발명의 추가 구현예는, 구현예 1) 내지 6) 또는 8) 내지 24) 중 어느 하나에 따른 아미노트리아졸 유도체에 관한 것으로, 식 중
E 는 -CH=CH- 을 나타낸다.
27) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 23) 중 어느 하나에 따른 아미노트리아졸 유도체에 관한 것으로, 식 중
E 는
Figure 112010046007080-pct00013
(식 중, 별표는 R1 에 연결된 결합을 나타냄) 을 나타낸다.
28) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1), 2), 4), 9) 내지 23) 또는 27) 중 어느 하나에 따른 아미노트리아졸 유도에체 관한 것으로, 식 중
R 3 은 수소, (C1-C4)알킬, 시클로프로필, 메톡시-메틸 또는 2-메톡시-에틸을 나타낸다.
29) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 23) 또는 27) 중 어느 하나에 따른 아미노트리아졸 유도체에 관한 것으로, 식 중
R 3 은 수소 또는 메틸을 나타낸다.
30) 본 발명의 추가 구현예는, 구현예 1) 내지 3) 또는 9) 내지 23) 중 어느 하나에 따른 아미노트리아졸 유도체에 관한 것으로, 식 중
Q 는 O 를 나타낸다.
31) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 5) 또는 9) 내지 30) 중 어느 하나에 따른 아미노트리아졸 유도체에 관한 것으로, 식 중
R 1 은 페닐로, 이는 미치환, 모노- 또는 디-치환되고, 이때 치환기는 할로겐, (C1-C4)알킬 (특히 메틸), (C1-C4)알콕시 (특히 메톡시), 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 및 디메틸아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
32) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 31) 중 어느 하나에 따른 아미노트리아졸 유도체에 관한 것으로, 식 중 R 1 은 페닐로, 이는 미치환 또는 모노-치환되고, 이때 치환기는 할로겐, (C1-C4)알콕시 (특히 메톡시) 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
33) 본 발명의 추가 구현예는, 구현예 1) 또는 9) 내지 30) 중 어느 하나에 따른 아미노트라이졸 유도체에 관한 것으로, 식 중
R 1 는 피리딜로, 이는 미치환, 모노-, 디- 또는 트리-치환되고, 이때 치환기는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)플루오로알킬, (C1-C4)플루오로알콕시, 디-[(C1-C3)알킬]-아미노 및 (C1-C4)알콕시-(C1-C2)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
34) 본 발명의 추가 구현예는, 구현예 1) 또는 9) 내지 30) 중 어느 하나에 따른 아미노트리아졸 유도체에 관한 것으로, 식 중
R 1 는 피리딜로, 이는 (C1-C4)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸)로 모노 치환된다.
35) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 5) 또는 9) 내지 34) 중 어느 하나에 따른 아미노트리아졸 유도체에 관한 것으로, 식 중
R 2 는 -CO-(C1-C3)알킬 (특히 -CO-CH3) 또는 -CF2-(C1-C3)알킬 (특히 -CF2-CH3) 을 나타낸다.
36) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 5) 또는 9) 내지 35) 중 어느 하나에 따른 아미노트리아졸 유도체에 관한 것으로, 식 중
R 2 는 -CF2-(C1-C3)알킬 (특히 -CF2-CH3) 을 나타낸다.
37) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 35) 중 어느 하나에 따른 아미노트리아졸에 관한 것으로, 식 중 R 2 은 -CO-(C1-C3)알킬 (특히 -CO-CH3) 을 나타낸다.
38) 구현예 1) 에서 정의한 바와 같은 화학식 (I) 의 바람직한 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
5-페닐-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
N-[2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드 (바람직하게는 (E)-N-[2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드);
5-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
[2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-카르밤산 2-클로로-벤질 에스테르;
이때, 상기 목록에서 언급된 아크릴아미드 유도체의 이중 결합은 (E)- 또는 (Z)-배치 (바람직하게는 (E)-배치) 일 수 있다.
39) 구현예 1) 에서 정의한 화학식 (I) 의 추가 바람직한 화합물은, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
5-페닐-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5-옥소-헥실)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
N-[2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-3-(4-클로로-페닐)-아크릴아미드 (바람직하게는 (E)-N-[2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-3-(4-클로로-페닐)-아크릴아미드);
N-[2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-3-(2-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드 (바람직하게는 (E)-N-[2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-3-(2-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드);
N-[2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-3-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아크릴아미드 (바람직하게는 (E)-N-[2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-3-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아크릴아미드);
N-[2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-3-o-톨릴-아크릴아미드 (바람직하게는 (E)-N-[2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-3-o-톨릴-아크릴아미드);
N-[2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-3-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴아미드 (바람직하게는 (E)-N-[2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-3-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴아미드);
N-[2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-3-m-톨릴-아크릴아미드 (바람직하게는 (E)-N-[2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-3-m-톨릴-아크릴아미드);
N-[2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-3-p-톨릴-아크릴아미드 (바람직하게는 (E)-N-[2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-3-p-톨릴-아크릴아미드);
N-[2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-3-(4-메톡시-페닐)-아크릴아미드 (바람직하게는 (E)-N-[2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-3-(4-메톡시-페닐)-아크릴아미드);
5-(3,5-디메틸-페닐)-2-메틸-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
5-(4-클로로-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
2-메틸-5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
5-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
5-(3-클로로-페닐)-2-메틸-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
5-(3-메톡시-4-메틸-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
5-(4-플루오로-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
5-(3-메톡시-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
2-메틸-5-페닐-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
2-메틸-5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
2-메틸-5-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
2-메틸-5-o-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
2-에틸-5-페닐-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
2-시클로프로필-5-페닐-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
5-(3-플루오로-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
5-(3-클로로-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
5-페닐-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5-아세틸-티오펜-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
5-페닐-옥사졸-4-카르복실산 [2-(3-아세틸-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
[2-(3-아세틸-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-카르밤산 2-클로로-벤질 에스테르;
5-페닐-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5,5-디플루오로-헥실)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
5-페닐-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5-메탄술포닐-푸란-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
5-(3-디메틸아미노-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
5-페닐-옥사졸-4-카르복실산 [2-(4-아세틸-티아졸-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
[2-(4-아세틸-티아졸-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-카르밤산 2-클로로-벤질 에스테르;
[2-(4-아세틸-피리딘-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-카르밤산 2-클로로-벤질 에스테르;
5-[3-(2-메톡시-에틸)-페닐]-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
5-페닐-옥사졸-4-카르복실산 [2-(6-아세틸-피리딘-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
5-(3-메톡시메틸-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
5-페닐-옥사졸-4-카르복실산 [2-(2-아세틸-티아졸-4-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
5-페닐-옥사졸-4-카르복실산 [2-(4-아세틸-피리딘-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
5-페닐-옥사졸-4-카르복실산 [2-(2-아세틸-피리딘-4-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
[2-(2-아세틸-피리딘-4-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-카르밤산 2-클로로-벤질 에스테르;
5-페닐-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5-아세틸-티오펜-3-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드; 및
2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르복실산 [2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드:
이때, 상기 목록에서 언급된 아크릴아미드 유도체의 이중 결합은 (E)- 또는 (Z)-배치 (바람직하게는 (E)-배치) 일 수 있다.
40) 구현예 1) 에서 정의된 바와 같은 화학식 (I) 의 추가로 바람직한 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
5-페닐-옥사졸-4-카르복실산 [2-(3-아세틸-이속사졸-5-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
5-(3-이소프로폭시메틸-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
5-[3-(2-이소프로폭시-에틸)-페닐]-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
2-메틸-5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5-아세틸-티오펜-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
5-(3-클로로-페닐)-2-메틸-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5-아세틸-티오펜-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5-아세틸-티오펜-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
2-메틸-5-페닐-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5-아세틸-티오펜-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
2-메틸-5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5-아세틸-티오펜-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
5-(3-플루오로-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5-아세틸-티오펜-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
5-(3-디메틸아미노-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5-아세틸-티오펜-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
5-(3-클로로-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5-아세틸-티오펜-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
2-메틸-5-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5-아세틸-티오펜-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
5-(4-플루오로-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5-아세틸-티오펜-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
5-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5-아세틸-티오펜-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
5-(3-메톡시-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5-아세틸-티오펜-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
5-(3-플루오로-페닐)-티아졸-4-카르복실산 [2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
5-페닐-옥사졸-4-카르복실산 [2-(2-아세틸-티아졸-5-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
[2-(2-아세틸-티아졸-5-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-카르밤산 2-클로로-벤질 에스테르;
N-[2-(2-아세틸-티아졸-5-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
5-페닐-옥사졸-4-카르복실산 [2-(2-아세틸-옥사졸-5-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
[2-(5-아세틸-티아졸-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-카르밤산 2-클로로-벤질 에스테르;
5-페닐-옥사졸-4-카르복실산 [2-(4-아세틸-티오펜-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
5-페닐-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5-아세틸-티아졸-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
N-[2-(5-아세틸-티아졸-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
2-메틸-5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 [2-(4-아세틸-티아졸-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
5-(3-클로로-페닐)-2-메틸-옥사졸-4-카르복실산 [2-(4-아세틸-티아졸-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
2-메틸-5-페닐-옥사졸-4-카르복실산 [2-(4-아세틸-티아졸-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
2-메틸-5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 [2-(4-아세틸-티아졸-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
5-(3-플루오로-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 [2-(4-아세틸-티아졸-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
5-(3-디메틸아미노-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 [2-(4-아세틸-티아졸-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
5-(3-클로로-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 [2-(4-아세틸-티아졸-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
2-메틸-5-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 [2-(4-아세틸-티아졸-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
5-(4-플루오로-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 [2-(4-아세틸-티아졸-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
5-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 [2-(4-아세틸-티아졸-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
5-(3-메톡시-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 [2-(4-아세틸-티아졸-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
N-[2-(4-아세틸-티아졸-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
N-[2-(4-아세틸-티아졸-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-3-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아크릴아미드;
5-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-옥사졸-4-카르복실산 [2-(4-아세틸-티아졸-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-옥사졸-4-카르복실산 [2-(4-아세틸-티아졸-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르복실산 [2-(4-아세틸-티아졸-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
5-페닐-옥사졸-4-카르복실산 [2-(4-아세틸-옥사졸-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
2-메톡시메틸-5-페닐-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
2-(2-메톡시-에틸)-5-페닐-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
2-부틸-5-페닐-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
2-이소프로필-5-페닐-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
N-[2-(4-아세틸-티아졸-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-3-(2-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
2-벤질-5-페닐-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
3-{4-[2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일카르바모일]-5-페닐-옥사졸-2-일}-프로피온산 tert-부틸 에스테르;
5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-옥사졸-4-카르복실산 [2-(2-아세틸-옥사졸-5-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
2-메틸-5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 [2-(2-아세틸-옥사졸-5-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
5-(3-클로로-페닐)-2-메틸-옥사졸-4-카르복실산 [2-(2-아세틸-옥사졸-5-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 [2-(2-아세틸-옥사졸-5-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
2-메틸-5-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 [2-(2-아세틸-옥사졸-5-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
[2-(2-아세틸-옥사졸-4-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-카르밤산 2-클로로-벤질 에스테르; 및
5-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
이때, 상기 목록에서 언급된 아크릴아미드 유도체의 이중 결합은 (E)- 또는 (Z)-배치 (바람직하게는 (E)-배치) 일 수 있다.
이상 및 이하에서 화학식 (I) 의 화합물에 대한 임의의 언급은, 적절하고 편리한 경우, 이러한 화학식 (I) 의 화합물의 염, 특히 약학적으로 허용가능한 염을 지칭하는 것으로도 이해해야 한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염" 은 무독성, 무기 또는 유기 산 및/또는 염기 부가염을 지칭한다. 예를 들어 문헌 ["Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm . (1986), 33, 201-217].
화합물, 염, 약학적 조성물, 질병 등에 있어서 복수형이 사용된 경우, 이는 단일 화합물, 염 등도 의미하는 것으로 의도된다. 구현예 1) 내지 40) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약제로서 이용하기에 적합하다. 특히, 화학식 (I) 의 화합물은 ALX 수용체를 조절하고, 즉 이들은 ALX 수용체 작용제로서 작용하고, ALX 수용체의 활성화에 반응하는 질병, 예컨대 염증 질환, 폐쇄성 기도 질환, 알레르기 병태, HIV-매개 레트로바이러스성 감염, 심장혈관 장애, 신경염증, 신경계 장애, 통증, 프리온-매개 질병 및 아밀로이드-매개 장애 (특히 알츠하이머병) 의 예방 또는 치료에 유용하며; 나아가 이들은 면역 반응 (특히 예방 접종에 의해 유도됨) 의 조절에 유용하다. 특히, 화학식 (I) 의 화합물은 염증 질환, 폐쇄성 기도 질환, 알레기 병태, 자가면역 질환, 심장혈관 장애, 신경염증, 신경계 장애, 통증, 프리온-매개 질병 및 아밀로이드-매개 장애 (특히 알츠하이머병) 등의 질병의 예방 또는 치료에 유용하다.
특히, 구현예 1) 내지 40) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 염증 질환, 폐쇄성 기도 질환 및 알레르기 병태로부터 선택되는 질병의 예방 또는 치료에 적합하다.
염증 질환, 폐쇄성 기도 질환 및 알레르기 병태에는 하기의 질병 및 장애 군 중 하나, 몇몇 또는 전부가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다:
1) 급성 폐 손상 (ALI); 성인/급성 호흡곤란 증후군 (ARDS); 만성폐쇄폐병, 기도 또는 폐병 (COPD, COAD 또는 COLD), 이와 함께 연관되는 만성 기관지염 또는 호흡곤란 포함; 폐공기증; 뿐 아니라 기타 약물 치료, 특히 기타 들숨 약물 치료의 결과로 일어나는 기도 반응항진의 악화. 특히, 염증 질환, 폐쇄성 기도 질환 및 알레르기 병태는 COPD, COAD 및 COLD 를 포함한다.
2) 추가 염증 질환, 폐쇄성 기도 질환 및 알레르기 병태에는 어떠한 유형 또는 기원이든지 간에 기관지염이 포함된다.
3) 추가 염증 질환, 폐쇄성 기도 질환 및 알레르기 병태에는 어떠한 유형 또는 기원이든지 간에 기관지확장증 및 허파먼지증이 포함된다.
4) 추가 염증 질환, 폐쇄성 기도 질환 및 알레르기 병태에는 내적 (비알레르기성) 천식 및 외적 (알레르기성) 천식, 가벼운 천식, 보통의 천식, 중증 천식, 기관지염성 천식, 운동-유도 천식, 직업성 천식 및 세균감염 후 유도된 천식을 포함해 어떠한 유형 또는 기원이든지 간에 천식이 포함된다.
5) 추가 구현예에서 구현예 1) 내지 40) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 염증 질환의 예방 또는 치료에 특히 적합하다. 염증 질환에는 하기의 질병 및 장애 군 중 하나, 몇몇 또는 전부가 포함된다:
5a) 특히, 염증 질환은 중성구와 연관된 장애를 일컫는데 이는 기도 및/또는 폐에 영향을 끼치기 때문이며, 특히 고-중성구를 포함하는 기도의 중성구 관련 장애와 관련있다. 추가 중성구 관련 장애에는 또한 치주염, 사구체신염, 및 낭성 섬유증이 포함된다.
5b) 추가 염증 질환에는 피부 질환, 예컨대 건선, 접촉 피부염, 아토피 피부염, 포진성 피부염, 공피증, 과민성 혈관염, 두드러기, 홍반 루푸스, 및 표피박리증이 포함된다.
5c) 추가 염증 질환은 또한 염증 성분을 갖는 질병 또는 병태에 관한 것이다. 염증 성분을 갖는 질병 또는 병태는, 이에 제한되는 것은 아니나, 안구에 영향을 미치는 질병 및 병태, 예컨대 결막염, 건조각막결막염, 및 봄철결막염; 알레르기비염을 포함해 코에 영향을 미치는 질병; 및 자가면역 반응이 포함되어 있거나, 또는 자가면역 성분 또는 병인을 갖는 염증 질환, 예컨대 전신 홍반 루푸스, 다발성연골염, 공피증, 웨그너 육아종증, 피부근염, 만성 활동 간염, 중증근육무력증, 스티븐스-존슨 증후군, 특발성 스프루우, 자가면역 염증성 창자병 (예를 들어, 궤양 결장염 및 크론병), 내분비 안구병증, 만성 과민성 폐렴, 원발쓸개관간경화, 건조각막결막염 및 봄철 각막결막염, 간질 폐 섬유증, 건선 관절염 및 사구체신염이 포함된다.
5d) 자가면역 반응이 포함되어 있거나 또는 자가면역 성분 또는 병인을 갖는 추가 염증 질환에는 류마티스 관절염, 히시모토 갑상샘 및 당뇨 제 I 형 또는 제 II 형이 포함된다.
추가로, 구현예 1) 내지 40) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염은 HIV-매개 레트로바이러스성 감염의 예방 또는 치료에 적합하다.
HIV-매개 레트로바이러스성 감염은, 이에 제한되는 것은 아니나, GUN-4v, GUN-7wt, AG204, AG206, AG208, HCM305, HCM308, HCM342, mSTD104, 및 HCM309 등의 HIV-1 및 HIV-2 균주로 야기된 질병 및 장애 군 중 하나, 몇몇 또는 전부가 포함된다.
추가로, 구현예 1) 내지 40) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 심장혈관 장애의 예방 또는 치료에 적합하다.
심장혈관 장애는 심장혈관 계통 (심장 포함) 의 하나 이상의 질병 상태 및 의존 기관의 질병을 지칭한다. 심장혈관 계통의 질병 상태 및 의존 기관의 질병에는 이에 제한되는 것은 아니나, 하기가 포함된다: 심장 근육의 장애 (심근병증 또는 심근염), 예컨대 당뇨병 심근병증, 알코올성 심근병증, 약물-유도 심근병증, 허혈성 심근병증, 및 고혈압 심근병증을 포함하는 특발성 심근병증, 대사 심근병증; 대동맥, 관상동맥, 경동맥, 대뇌동맥, 콩팥동맥, 엉덩동맥, 넙다리동맥, 및 오금동맥 등의 주요 혈관의 죽상 장애 (대혈관 질환; macrovascular disease); 망막 세동맥, 사구체 세동맥, 신경속 혈관 (vasa nervorum), 심장 세동맥, 및 안구, 신장, 심장, 및 중추 및 말초 신경계의 연관 모세 혈관계 등의 소혈관의, 독성, 약물-유도, 및 대사 (고혈압 및/또는 당뇨병 포함) 장애 (미세혈관 질환); 및 대동맥, 관상동맥, 경동맥, 대뇌동맥, 콩팥동맥, 엉덩동맥, 넙다리동맥 및 오금동맥 등의 주요 혈관의 죽상 병변의 판 파열.
추가로, 구현예 1) 내지 40) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 신경염증의 예방 또는 치료에 적합하다. 신경염증이란 하기를 일컫는다: 세포 신호전달 분자 생산, 아교세포의 활성화 또는 신경교세포의 활성화 경로 및 반응, 친염증성 사이토카인 또는 케모카인, 별아교세포의 활성화 또는 별아교세포 활성화 경로 및 반응, 미세아교세포의 활성화 또는 미세아교세포 활성화 경로 및 반응, 산화 스트레스-관련 반응, 예컨대 산화질소 합성효소 생성 및 산화질소 축적, 급성 상 단백질, Post Synaptic Density-95 Protein (PSD-95) 및 시납토피신 (synaptophysin) 의 상실, 보체 연속반응의 성분, 시냅스 기능의 상실 또는 감소, 단백질 키나아제 활성 (예를 들어, 단백질 키나아제 활성과 연관된 치사), 행동 결핍, 세포 손상 (예를 들어 신경세포 손상), 세포사 (예를 들어 신경세포사), 및/또는 아밀로이드 판의 아밀로이드 β 침착.
추가로, 구현예 1) 내지 40) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 신경계 장애의 예방 또는 치료에 적합하다.
특히, 신경계 장애는 이에 제한되는 것은 아니나, 간질, 뇌졸중, 뇌경색, 뇌성 마비, 재발 다발경화증, 진행성 다발경화증, 알퍼 (Alper) 질병, 근육위축가쪽경화증 (ALS), 노인치매, 루이체 (Lew bodies) 동반 치매, 레트 (Rhett) 증후군, 척수 외상, 외상성 뇌손상, 삼차신경통, 혀인두신경통, 벨 (Bell) 마비, 중증근육무력증, 근육퇴행위축, 진행성 근육 위축, 진행성 연수 유전 근육 위축 (progressive bulbar inherited muscular atrophy), 탈출, 파열 또는 탈 척추 디스크 증후군, 경추증, 얼기 장애, 흉각 출구 파괴 증후군, 말초 신경병증, 경 (mild) 인지 저하, 인지 저하, 알츠하이머병, 파킨슨병, 및 헌팅턴 무도병이 포함된다.
추가로, 구현예 1) 내지 40) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 통증의 예방 또는 치료에 적합하다. 통증에는, 이에 제한되는 것은 아니나, 당뇨병 신경병증, 포진후신경통, 삼차신경통, 고통스러운 당뇨병 다발신경병증, 뇌졸중 후 통증, 절단 후 통증, 척수증성 또는 신경근병증 통증, 비정형적인 얼굴 통증 및 작열통-유사 증후군 등과 같은 병태로 예시되는 신경병증성 통증이 포함된다.
추가로, 구현예 1) 내지 40) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 프리온-매개 질병의 예방 또는 치료에 적합하다. 프리온-매개 질병은 전염성 해면상뇌증 (TSE) 으로도 공지되어 있으며, 이에는 이에 제한되는 것은 아니나 하기가 포함된다: 쿠루, Gerstmann-Straeussler-Scheinker 증후군 (GSS), 치명성 가계 불면증 (FFI) 및 크루이츠펠트 야콥병 (CJD).
추가로, 구현예 1) 내지 40) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 아밀로이드-매개 장애의 치료에 적합하다. 아밀로이드-매개 장애는 아밀로이드 또는 아밀로이드-유사 단백질과 연관되거나 또는 이로 인해 야기되는 질병 및 장애로서 정의된다. 아밀로이드 또는 아밀로이드-유사 단백질과 연관되거나 또는 이로 인해 야기된 질병 및 장애에는 이에 제한되는 것은 아니나, 인지 기억능의 손실을 특징으로 하는 질병 또는 병태, 예컨대 경 인지 손상 (MCI)를 포함하는 알츠하이머병 (AD); 루이체 동반 치매; 다운증후군; 아밀로이드증 수반 뇌출혈 등이 포함된다. 또 다른 구현예에서, 아밀로이드 또는 아밀로이드 유사 단백질에 의해 야기되는 질병 및 장애에는 진행성 핵상 마비, 다발 경화증, 크루이츠펠트 야콥병, 파킨슨병, HIV-관련 치매, 근위축성 측색 경화증 (ALS), 봉입체 근염 (IBM), 성인발병형 당뇨병, 및 노인성 심아밀로이드증이 포함된다.
추가로, 구현예 1) 내지 40) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 면역 반응의 조절에 적합하다.
면역 반응의 조절에는, 이에 제한되는 것은 아니나, 구현예 1) 내지 40) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 적어도 하나 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 적어도 하나의 항원의 조성물을 대상체에 투여하는 것을 기초로 하는 방법이 포함된다. 일부 경우에서는, 항원-함유 조성물이 먼저 투여된 후, 적어도 하나의 구현예 1) 내지 40) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 조성물이 투여된다. 기타 경우에, 항원-함유 조성물이 마지막에 투여된다. 상이한 조성물들이 동시에, 근접하여 순서대로 또는 시간을 두고 분리해서 투여될 수 있다. 이러한 방법 및 조성물은 치료 및 예방용 면역화를 위해 제공된다 (즉, 조정된 및/또는 선천적 면역 반응의, 신중한 자극, 강화, 증대 또는 조절). 특정 장점으로는 하기 목록 중 하나 이상을 들 수 있다:
1) 적어도 하나의 구현예 1) 내지 40) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 항원의 투여 후 항원의 단독 투여와 비교했을 때 촉진된 면역 반응;
2) 소량의 항원 (예를 들어, 독소 또는 병원체) 또는 습관적으로 강한 면역 반응을 유도하지 않는 항원에 대한 매우 큰 민감성; 및
3) 더욱 효과적인 항-종양 치료법.
또한, 구현예 1) 내지 40) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 낭성 섬유증, 폐 섬유증, 폐동맥 고혈압, 상처 치유, 당뇨병 콩팥병증, 이식 조직의 염증 감소, 병원성 유기체로 인한 염증 질환의 치료 또는 예방에 적합하다.
특히, 구현예 1) 내지 40) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 하기의 질병 및 장애 군 중 하나, 몇몇 또는 전부로부터 선택되는 질병의 예방 또는 치료에 적합하다:
1) 염증 질환, 폐쇄성 기도 질환 및 알레르기 병태, 예컨대 급성 폐 손상 (ALI); 성인/급성 호흡곤란 증후군 (ARDS); 및 어떠한 유형 또는 기원이든지 간에 천식, 내재성 (비알레르기성) 천식 및 외재성 (알레르기성) 천식, 경증 천식, 중간정도의 천식, 중증 천식, 기관지염성 천식, 운동-유도 천식, 직업성 천식 및 세균 감염 후 유도된 천식을 포함함;
2) 염증 질환, 예컨대 중성구 관련 장애, 특히 고-중성구는 기도 및/또는 폐에 영향을 미치기 때문에 이를 포함하는 기도의 중성구 관련 장애; 치주염; 사구체신염; 낭성 섬유증; 및 피부병, 예컨대 건선, 접촉 피부염, 아토피 피부염, 포진성 피부염, 공피증, 과민성 혈관염, 두드러기, 홍반 루푸스, 및 표피박리증;
3) 안구에 영향을 미치는 질병 및 병태와 같은 염증 성분을 갖는 질병, 예컨대 결막염, 건조각막결막염, 및 봄철결막염; 자가면역 반응이 포함되거나 또는 자가면역 성분 또는 병인을 갖는 염증 질환; 및 자가면역 염증성 창자병 (예를 들어, 궤양 결장염 및 크론병);
4) HIV-매개 레트로바이러스성 감염, 예컨대 GUN-4v, GUN-7wt, AG204, AG206, AG208, HCM305, HCM308, HCM342, mSTD104, 및 HCM309 와 같은 HIV-1 및 HIV-2 균주에 의해 야기된 질병 및 장애;
5) 세포 신호전달 분자 생성, 아교세포의 활성화 또는 신경교세포 활성화 경로 및 반응, 친염증성 사이토카인 또는 케모카인, 별아교세포의 활성화 또는 별아교세포 활성화 경로 및 반응, 미세아교세포의 활성화 또는 미세아교세포 활성화 경로 및 반응, 산화 스트레스-관련 반응, 예컨대 아밀로이드 판의 아밀로이드 β 침착를 지칭하는 신경염증;
6) 신경계 장애, 예컨대 뇌졸중, 뇌경색, 알츠하이머병, 및 파킨슨병;
7) 전염성 해면상뇌증 (TSE) 으로도 공지되어 있는 프리온-매개 질병, 예컨대 쿠루, Gerstmann-Straeussler-Scheinker 증후군 (GSS), 치명성 가계 불면증 (FFI) 및 크로이츠펠트-야콥병 (CJD);
8) 아밀로이드-매개 장애;
9) 낭성 섬유증, 상처 치유 및 병원성 유기체에 의한 염증 질환.
본 발명은 또한 구현예 1) 내지 40) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물의, 상술한 질병의 치료 및/또는 예방용 약학적 조성물의 제조를 위한 용도에 관한 것이기도 하다.
본 발명은 또한 구현예 1) 내지 40) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의, 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적 조성물 및 제형물에 관한 것이기도 하다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 활성제로서 적어도 하나의 구현예 1) 내지 40) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 (또는 이의 약학적으로 허용가능한 염) 및 임의로는 담체 및/또는 희석제 및/또는 보조제를 함유한다.
구현예 1) 내지 40) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약제, 예를 들어 소화관내 또는 비경구적 투여용 약학적 조성물의 형태로 사용될 수 있다.
약학적 조성물의 생산은 당업자에게 익숙한 방식으로 (예를 들어 문헌 [Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, Pharmaceutical Manufacturing"[published by Lippincott Williams & Wilkins] 참고), 기술된 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 임의로는 기타 치료학적으로 가치 있는 물질과 조합해, 적합하고 무독성이며 불활성인 치료학적으로 상용가능한 고체 또는 액체 담체 물질 및 요구된다면 통상의 약학적 보조제와 함께 생약 투여 형태로 제공함으로써, 달성될 수 있다.
본 발명은 또한 구현예 1) 내지 40) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 약학적으로 활성인 양을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기술된 질병 또는 장애의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이기도 하다.
온도에 관하여서 사용되지 않는다면, 수치 "X" 앞에 놓인 용어 "약" 은, 현 출원에서 (X) - (X 의 10%) 내지 (X) + (X 의 10%) 의 간격, 바람직하게는 (X) - (X 의 5%) 내지 (X) + (X 의 5%) 의 간격을 지칭한다.
온도의 특정한 경우에서는, 온도 "Y" 앞에 놓인 용어 "약" 은, 현 출원에서 온도 Y - 10℃ 내지 Y + 10℃ 의, 바람직하게는 Y - 5℃ 내지 Y + 5℃ 의 간격을 지칭한다. 또한, 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "실온" (rt) 은 약 25℃ 의 온도를 지칭한다.
화학식 (I) 의 화합물은 하기에 주어진 방법으로, 실시예에 주어진 방법으로, 또는 유사한 방법으로 제조할 수 있다. 최적의 반응 조건은 사용되는 특정한 반응물 또는 용매에 따라 다양할 수 있으나, 이러한 조건은 통상의 최적 절차에 의해 당업자가 결정할 수 있다.
달리 언급되지 않는 한, 일반 기 A, E, Q, R1, R2 및 R3 은 화학식 (I) 에 있어서 정의된 바와 같다. 사용된 기타 약어는 실험부에서 정의한다. 하기 구조 4b, 4c 및 7 에서 사용된 바와 같은 일반 기 Ru 는 수소 또는 (C1-C3)알킬을 나타낸다. 하기 구조 4 및 6 에 사용된 바와 같은 일반 기 Rx 는 (C1-C2)알킬을 나타내거나 또는 두 Rx 이 함께 에탄-1,2-디일 다리결합을 형성한다. 하기 구조 4 및 6 에 사용되는 바와 같은 일반 기 Ry 는 (C1-C3)알킬을 나타낸다. 하기 도식 4 에 사용된 바와 같은 일반 기 Rz 는 (C1-C4)알킬을 나타낸다. 예를 들어, 도식들 및 하기 실험부의 일반 절차에서, 구조 3 또는 5 내 사용되는 바와 같은 일반 카르복실 보호기 R 은 (C1-C4)알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸을 나타낸다. 하기 도식 4c 및 7 에서 사용되는 바와 같은 일반기 SiPG 는 적절한 실릴 보호기, 예컨대 TMS, TIPS, TBDMS 또는 TBDPS, 바람직하게는 TBDMS 를 나타낸다.
알코올의 메탄술포닐 클로라이드와의 반응으로, 사용된 반응 조건에 따라 각각의 클로라이드 또는 각각의 메실레이트 유도체가 형성될 수 있다; 이러한 반응 조건에서 사전에 약간 변화시킨 것은 상기 반응의 결과에 영향을 미칠 수 있음이 당업계에 익히 공지되어 있다; 통상적으로 클로라이드 및 메실레이트의 두 시약이 하기에 논의된 반응에서 친전자체로서 유용할 수 있음은 자명하다.
일부 예에서, 일반기 A, E, Q, R1, R2 및 R3 는 하기의 도식에서 예시된 모음과 상용불가능할 수 있고, 그리하여 보호기 (PG) 의 사용이 요구될 것이다. 보호기의 사용은 당업계에 익히 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999] 참고). 상기 논의의 목적을 위해, 이러한 보호기가 곳곳에 필요한 대로 존재한다는 것을 추측할 수 있을 것이다.
A. 최종 생성물의 합성
이하 섹션 A.a) 내지 A.d) 는 화학식 (I) 의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 방법을 기술한다.
A.a) 화학식 (I) 의 화합물은, 구조 1 의 아민으로부터, 적절한 클로로포르메이트 R1-E-COCl (E 는 *-(C1-C4)알킬-O- 을 나타냄) 과 약 실온의 온도에서, 또는 화학식 R1-E-COCl 의 적절한 카르복실산 클로라이드 (E 는 화학식 (I) 에서 정의한 바와 같은 옥사졸 또는 티아졸 라디칼 또는 -CH=CH- 을 나타냄) 과, 약 rt 의 온도에서, CH2Cl2 와 같은 적합한 용매 중, Et3N 또는 DIPEA 와 같은 염기의 존재하에서 반응시켜 제조할 수 있다. 적절한 클로로포르메이트는 시중에서 입수가능하지 않은 경우, 온도 약 rt 에서 상응하는 알코올로부터 포스겐으로 CH2Cl2 과 같은 적합한 용매 중 Et3N 과 같은 염기의 존재하에서 반응시켜 제조할 수 있다. 적절한 카르복실산 클로라이드는 시중에서 입수가능하지 않는 경우에, 약 실온의 온도에서 상응하는 카르복실산으로부터, 옥살릴 클로라이드와 같은 시약으로, DMF 의 존재하, 톨루엔과 같은 적절한 용매 중에서 반응시켜 제조할 수 있다. 다르게는, 구조 1 의 아민이, 화학식 R1-E-COOH 의 상응하는 카르복실산과, 표준 아미드 커플링 조건, 예컨대 EDC / HOBt / DMAP, TBTU, HBTU 또는 PyBOP 를 이용해, DIPEA 또는 Et3N 와 같은 염기의 존재하, 약 실온의 온도에서 CH2Cl2 와 같은 적합한 용매 중에서 커플링될 수 있다. E 가 *-(C1-C4)알킬-O- 을 나타내는 경우에, 구조 1 의 아민은 구조 1 의 화합물의 활성화에 의해 화학식 R1-E-H 의 상응하는 알코올과, 예를 들어 4-니트로페닐 클로로포르메이트로, AcCN 과 같은 적합한 용매 중, Et3N 또는 DIPEA 과 같은 염기의 존재하에서, 또는 다르게는 R1-E-H (E 는 *-(C1-C4)알킬-O- 을 나타냄) 으로부터, 예를 들어 포스겐을 이용해 CH2Cl2 와 같은 적합한 용매 중, Et3N 또는 DIPEA 과 같은 염기의 존재하에서 클로로포르메이트의 제자리 (in-situ) 형성에 의해, 커플링될 수 있다.
Figure 112010046007080-pct00014
구조 1 구조 2
구조 1 의 화합물은 구조 2 의 화합물로부터, MeOH 또는 EtOH 와 같은 적합한 용매 중 약 실온의 온도에서, Pd/C, Pt/C 또는 PtO2 와 같은 금속 촉매의 존재하에서 수소화에 의해, 또는 rt 내지 95 ℃ 범위의 온도에서 암모늄 클로라이드의 존재 하, H2O / EtOH 와 같은 용매 혼합물 중 철과 같은 금속을 이용한 환원에 의해, 니트로기를 환원함으로써 수득할 수 있다.
A.b) 다르게는, R2 이 -CO-(C1-C3)알킬을 나타내는 화학식 (I) 의 화합물이 하기를 포함하는 순서로 제조될 수 있다:
· 구조 3 의 에스테르의 상응하는 알코올로의, 약 실온의 온도에서 MeOH 와 같은 용매 중 NaBH4 와 같은 시약을 이용해, 또는 다르게는 -78 ℃ 내지 rt 범위의 온도에서 THF 와 같은 용매 중 DiBAL 과 같은 시약을 이용해, 표준 환원 조건 하에서 환원;
· 약 rt 의 온도에서 AcCN 또는 CH2Cl2 와 같은 용매 중 MnO2, 피리디늄 클로로크로메이트 또는 NMO / TPAP 과 같은 시약을 이용해 표준 산화 조건 하에서 알코올의 상응하는 알데히드로의 산화;
· THF 와 같은 용매 중, 실온 미만의 온도 (바람직하게는 약 -78 ℃) 에서, 알킬 Grignard 시약의 첨가, 또는 다르게는 온도 약 0 ℃ 에서 CH2Cl2 와 같은 용매 중 트리알킬알루미늄 시약의 첨가로 상응하는 제 2 차 알코올을 제공함; 및
·약 rt 의 온도에서 CH2Cl2 또는 AcCN 와 같은 용매 중 TPAP / NMO 또는 MnO2 와 같은 시약을 이용해 표준 산화 조건 하에서 알코올을 산화시켜 화학식 (I) 의 화합물을 제공함.
Figure 112010046007080-pct00015
구조 3
A.c) 다르게는, 화학식 (I) 의 화합물은 하기와 같은 표준 조건을 이용해 구조 4 의 케탈을 탈보호화함으로써 제조할 수 있다:
· 약 rt 온도에서 THF 와 같은 용매 중 희석된 수성 HCl 과 같은 산을 이용함; 또는
· MeOH 와 같은 용매 중 SCX 실리카 겔을 이용함; 또는
· MeOH 와 같은 용매 중 토스산 (tosic acid) 과 같은 실리카 겔 결합 산을 이용함; 또는
· 약 0 ℃ 내지 약 50 ℃ 범위의 온도에서 물과 같은 용매 중 포름산과 같은 산을 이용함.
Figure 112010046007080-pct00016
구조 4
A.d) 다르게는, R2 이 -CO-(C1-C3)알킬을 나타내는 화학식 (I) 의 화합물은,
· 약 rt 온도에서 CH2Cl2 또는 AcCN 와 같은 용매 중 TPAP / NMO 또는 MnO2 와 같은 시약을 이용한 표준 산화 조건 하 구조 4b (Ru 은 (C1-C3)알킬을 나타냄) 의 알코올의 산화;
또는
· 구조 4b (Ru 는 수소를 나타냄) 의 알코올로부터 출발해 A.b) 의 마지막 세 단계에서 기술된 산화-첨가-산화 순서
에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112010046007080-pct00017
구조 4b
B. 중간체의 합성:
R2 이 -CO-(C1-C3)알킬을 나타내는 구조 2 의 화합물은, 섹션 A.b) 에 기술한 바 대로의 절차에 따라 구조 5 의 화합물로부터 제조될 수 있거나, 또는 상기 섹션 A.c) 에서 기술한 절차에 따라 구조 6 의 화합물로부터 제조될 수 있다. R2 이 -CF2-(C1-C3)알킬을 나타내는 구조 2 의 화합물은 온도 약 60 ℃ 에서, 톨루엔과 같은 용매 중 (디에틸아미노)황 트리플루오라이드 또는 (비스(2-메톡시에틸)아미노)황 트리플루오라이드와 같은 불소화제로 R2 이 -CO-(C1-C3)알킬을 나타내는 구조 2 의 화합물로부터 제조될 수 있다.
A 가 옥사졸-2,4-디일을 나타내는 구조 2 의 화합물은, 메탄술폰산 4-아세틸-옥사졸-2-일메틸 에스테르를 4-니트로-2H-[1,2,3]트리아졸과, K2CO3 또는 Cs2CO3 과 같은 염기의 존재 하, 아세톤 또는 AcCN 등의 용매 중, 온도 약 rt 또는 80 ℃ 에서 (테트라부틸암모늄 브로마이드 첨가 또는 첨가 없이) 반응시켜 제조할 수 있다. 다르게는, 반응은, DIPEA 와 같은 염기의 존재 하, DMF, 아세톤 또는 이 둘의 혼합물 등의 용매 중, 약 rt 또는 50 ℃ 온도에서 수행할 수 있다.
A 는 이속사졸-2,4-디일을 나타내는 구조 2 의 화합물은, 1-(5-클로로메틸-이속사졸-3-일)-에타논을 4-니트로-2H-[1,2,3]트리아졸과, K2CO3 또는 Cs2CO3 등의 염기의 존재하, 아세톤 또는 AcCN 과 같은 용매 중, 온도 약 rt 또는 80 ℃ (테트라부틸암모늄 브로마이드 첨가 또는 첨가하지 않음) 에서 반응시켜 제조할 수 있다. 다르게는, 반응은, DIPEA 과 같은 염기의 존재하, DMF, 아세톤 또는 이 둘의 혼합물과 같은 용매 중, 온도 약 rt 또는 50 ℃ 에서, 수행할 수 있다.
더욱 일반적인 방식으로:
구조 2 의 화합물은, Ms-O-CH2-A-C(O)-(C1-C3)알킬 또는 Cl-CH2-A-C(O)-(C1-C3)알킬 (특히 1-(5-클로로메틸-이속사졸-3-일)-에타논 또는 메탄술폰산 4-아세틸-옥사졸-2-일메틸 에스테르) 을, 4-니트로-2H-[1,2,3]트리아졸과, K2CO3 또는 Cs2CO3 와 같은 염기의 존재 하, 아세톤 또는 AcCN 과 같은 용매 중, 온도 약 rt 또는 80 ℃ 에서 (테트라부틸암모늄 브로마이드 첨가 또는 없이) 반응시켜 제조할 수 있다. 다르게는, 상기 반응은, DIPEA 와 같은 염기의 존재 하, DMF, 아세톤 또는 이 둘의 혼합물과 같은 용매 중, 온도 약 rt 또는 50 ℃ 에서 수행할 수 있다.
R2 이 -SO2-(C1-C3)알킬을 나타내는 구조 2 의 화합물은, 4-니트로-2H-[1,2,3]트리아졸 (T. E. Eagles et al. Organic preparations and procedures 2 (2), 117-119, 1970, P. N. Neuman J. Heterocycl . Chem . 8, 51-56, 1971) 을 K2CO3 또는 Cs2CO3 와 같은 염기의 존재 하 (테트라부틸암모늄 브로마이드 첨가 또는 없이) 아세톤 또는 AcCN 과 같은 용매 중, 온도 약 rt 또는 80 ℃ 에서, Cl-CH2-A-SO2-(C1-C3)알킬 (특히 2-클로로메틸-5-메탄술포닐-푸란) 과 반응시켜 제조할 수 있다. 다르게는, 상기 반응은, DIPEA 와 같은 염기의 존재 하, DMF, 아세톤 또는 이 둘의 혼합물과 같은 용매 중, 온도 약 rt 또는 50 ℃ 에서 수행할 수 있다.
구조 3 및 4 의 화합물은, 섹션 A.a) 에서 기술한 절차와 유사하게 하여, 구조 5 및 6 화합물로부터 각각 제조할 수 있다.
Figure 112010046007080-pct00018
구조 5 구조 6
구조 4b 의 화합물은, 구조 3 의 각 화합물로부터 출발해, A.b) 에 기술한 순서의 첫 단계에 의해 (Ru 은 수소를 나타냄) 또는 첫 세 단계 (Ru 은 (C1-C3)알킬을 나타냄)) 에 의해 제조될 수 있다.
다르게는, 구조 4b 의 화합물은, THF 와 같은 용매 중, TBAF 를 이용하는 실릴 탈보호화에 의해 구조 4c 의 각 화합물로부터 출발하여 제조할 수 있다.
Figure 112010046007080-pct00019
구조 4c
구조 4c 의 화합물은 하기 구조 7 의 화합물로부터 섹션 A.a) 에 기술한 절차와 유사하게 하여 제조할 수 있다:
Figure 112010046007080-pct00020
구조 7
구조 5 의 화합물은, 4-니트로-2H-[1,2,3]트리아졸 (T. E. Eagles et al. Organic preparations and procedures 2 (2), 117-119, 1970, P. N. Neuman J. Heterocycl . Chem . 8, 51-56, 1971) 을, 예를 들어 시판 중의 5-클로로메틸-푸란-2-카르복실산 에스테르 (A 는 푸란-2,5-디일을 나타냄), 또는 시판 중의 5-브로모-펜탄산 에스테르 (A 는 프로판-1,3-디일을 나타냄), 또는 4-클로로메틸-티아졸-2-카르복실산 에스테르 (A 는 티아졸-2-4-디일을 나타냄) 과 반응시켜 제조될 수 있다. 반응은 적절한 경우 테트라부틸암모늄 브로마이드의 첨가와 함께 약 rt 또는 80 ℃ 의 온도에서 아세톤 또는 AcCN 과 같은 용매 중 K2CO3 또는 Cs2CO3 과 같은 염기의 존재하에서 수행할 수 있다. 다르게는, 반응은 약 rt 또는 50℃ 온도에서, DIPEA 와 같은 염기의 존재 하, DMF, 아세톤 또는 이 둘의 혼합물과 같은 용매 중에서 수행할 수 있다.
구조 6 의 화합물은, A 가 푸란-2,5-디일을 나타내는 경우, 적절한 보호화 푸란 유도체, 예컨대 2-(5-클로로메틸-푸란-2-일)-2-메틸-[1,3]디옥솔란을 또는, A 가 프로판-1,3-디일을 나타내는 경우, 적절한 보호화 4-브로모-부틸 케톤 유도체, 예컨대 2-(4-브로모-부틸)-2-메틸-[1,3]디옥솔란을 또는 A 가 티오펜-2,5-디일을 나타내는 경우, 적절한 보호화 티오펜 유도체, 예컨대 2-(5-클로로메틸-티오펜-2-일)-2-메틸-[1,3]디옥솔란을, 또는 A 가 페닐-1,3-디일을 나타내는 경우, 적절한 보호화 페닐 유도체, 예컨대 메탄술폰산 3-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-벤질 에스테르를, 또는 A 가 피리딘-2,6-디일을 나타내는 경우, 적절한 보호화 피리딘 유도체, 예컨대 메탄술폰산 6-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-피리딘-2-일메틸 에스테르를, 또는 A 가 피리딘-2,4-디일을 나타내는 경우, 적절한 보호화 피리딘 유도체, 예컨대 메탄술폰산 4-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-피리딘-2-일메틸 에스테르 또는 메탄술폰산 2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-피리딘-4-일메틸 에스테르를, 또는 A 가 티아졸-2,4-디일을 나타내는 경우, 적절한 보호화 티아졸 유도체, 예컨대 메탄술폰산 4-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티아졸-2-일메틸 에스테르 또는 4-클로로메틸-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티아졸을, 또는 A 가 티오펜-2,4-디일을 나타내는 경우, 적절한 보호화 티오펜 유도체, 예컨대 2-(4-클로로메틸-티오펜-2-일)-2-메틸-[1,3]디옥솔란 또는 2-(5-클로로메틸-티오펜-3-일)-2-메틸-[1,3]디옥솔란을, 또는 A 가 티아졸-2,5-디일을 나타내는 경우, 적절한 보호화 티아졸 유도체, 예컨대 메탄술폰산 5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티아졸-2-일메틸 에스테르 또는 5-클로로메틸-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티아졸을, 또는 A 가 옥사졸-2,5-디일을 나타내는 경우, 적절한 보호화 옥사졸 유도체, 예컨대 2-클로로메틸-5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-옥사졸을, 또는 화학식 Ms-O-CH2-A-C(ORx)2-(C1-C3)알킬 또는 Cl-CH2-A-C(ORx)2-(C1-C3)알킬의 또 다른 적절한 시약을 이용하여 구조 5 의 것과 유사하게 제조할 수 있다.
구조 6 의 화합물은, R2 는 -CO-(C1-C3)알킬을 나타내는 구조 2 의 화합물로부터, 온도 약 110 ℃ 에서 톨루엔과 같은 용매 중 TsOH 와 같은 시약의 존재 하, 에틸렌 글리콜과 같은 시약을 이용해 수득할 수 있거나; 또는 R2 이 -CO-(C1-C3)알킬을 나타내는 구조 2 의 화합물로부터, 온도 약 95 ℃ 에서, 에틸렌 글리콜과 같은 용매 중 LiBF4 및 트리메틸오르토포르메이트와 같은 시약을 이용해, 수득할 수 있다.
다르게는, 구조 6 의 화합물은,섹션 A.b) 에 기술된 순서 다음, 온도 약 110 ℃ 에서 톨루엔과 같은 용매 중 TsOH 와 같은 시약의 존재 하 에틸렌 글리콜과 같은 시약을 이용해 케토 작용기를 보호화하여 구조 5 의 화합물로부터 합성될 수 있다. 다르게는, 케탈 형성을 약 95 ℃ 의 온도에서 에틸렌 글리콜과 같은 용매 중 LiBF4 및 트리메틸오르토포르메이트와 같은 시약을 이용해 수행할 수 있다.
구조 7 의 화합물은, 시판 중의 4-니트로-2H-[1,2,3]트리아졸 (T. E. Eagles et al. Organic preparations and procedures 2 (2), 117-119, 1970, P. N. Neuman J. Heterocycl . Chem . 8, 51-56, 1971) 로부터, A 가 옥사졸-2,5-디일을 나타내는 경우, 옥사졸 유도체, 예컨대 2-[1-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-5-클로로메틸-옥사졸 또는, A 가 옥사졸-2,4-디일을 나타내는 경우, 적절한 보호화 옥사졸 유도체, 예컨대 메탄술폰산 2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-옥사졸-4-일메틸 에스테르를 이용해 구조 5 의 화합물과 유사하게 제조될 수 있다.
2-(5-클로로메틸-푸란-2-일)-2-메틸-[1,3]디옥솔란은, 하기 순서를 이용해 제조할 수 있다: a) 온도 약 95 ℃ 에서 에틸렌 글리콜과 같은 용매 중 LiBF4 와 같은 촉매 및 트리메틸오르토포르메이트의 존재 하 시판 중의 1-푸란-2-일-에타논의 보호화; b) 온도 약 -78 ℃ 에서 THF 와 같은 용매 중 n-부틸 리튬과 같은 오르가노리튬 시약으로의 리튬화 (lithiation) 후 DMF 의 첨가; c) 온도 약 0 ℃ 에서 MeOH 와 같은 용매 중 NaBH4 와 같은 환원제로의 환원; 및 d) 온도 약 0 ℃ 에서 CH2Cl2 와 같은 용매 중 Et3N 및 DMAP 와 같은 염기의 존재 하 예를 들어 메탄술포닐 클로라이드를 이용한 알코올의 염소화.
1-(5-클로로메틸-이속사졸-3-일)-에타논은, 하기 순서를 이용해 제조될 수 있다: a) THF 와 같은 용매 중 이미다졸과 같은 염기의 존재하, 예를 들어 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드를 이용하여 5-히드록시메틸-이속사졸-3-카르복실산 에틸 에스테르의 보호화; b) 온도 실온 미만에서 THF 와 같은 용매 중 DiBAL 과 같은 환원제로 환원; c) 온도 약 rt 에서 AcCN 와 같은 용매 중, MnO2 과 같은 시약을 이용한 표준 산화 조건 하에서 알코올의 산화; d) 온도 약 0 ℃ 에서, CH2Cl2 와 같은 용매 중 트리메틸알루미늄의 첨가; e) AcCN 와 같은 용매 중, 온도 약 rt 에서 MnO2 와 같은 시약을 이용한 표준 산화 조건 하에서 알코올의 산화; f) 온도 약 95 ℃ 에서 에틸렌 글리콜과 같은 용매 중, LiBF4 와 같은 촉매 및 트리메틸오르토포르메이트의 존재 하 실릴 보호기의 탈보호화; g) 온도 약 0 ℃ 에서 CH2Cl2 와 같은 용매 중, Et3N 및 DMAP 와 같은 염기의 존재 하 예를 들어 메탄술포닐 클로라이드를 이용한 알코올의 염소화 .
2-(5-클로로메틸-티오펜-2-일)-2-메틸-[1,3]디옥솔란은, 하기 순서를 이용해 제조할 수 있다: a) 약 -78 ℃ 온도에서 THF 와 같은 용매 중 N,N,N',N'-테트라메틸-에틸렌디아민의 존재 하 n-부틸 리튬과 같은 오르가노리튬 시약으로 시판 중의 2-메틸-2-티오펜-2-일-[1,3]디옥솔란의 리튬화 후 DMF 의 첨가; b) 약 0 ℃ 온도에서 MeOH 와 같은 용매 중 NaBH4 와 같은 환원제의 환원; c) 온도 약 0 ℃ 에서 CH2Cl2 와 같은 용매 중 Et3N 및 DMAP 와 같은 염기의 존재 하 예를 들어 메탄술포닐 클로라이드를 이용하는 알코올의 염소화.
메탄술폰산 6-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-피리딘-2-일메틸 에스테르는 하기 순서로 제조할 수 있다: a) 약 -78 ℃ 온도에서 에테르와 같은 용매 중 n-부틸 리튬과 같은 오르가노리튬 시약과 시판 중의 2,6-디브로모피리딘의 반응 후 -78 ℃ 내지 rt 범위 온도에서 N,N-디메틸아세트아미드로 아세틸화; b) 약 95 ℃ 온도에서 에틸렌 글리콜과 같은 용매 중 LiBF4 와 같은 촉매 및 트리메틸오르토포르메이트의 존재 하 케탈 형성; c) 약 -78 ℃ 온도에서 에테르와 같은 용매 중 n-부틸 리튬과 같은 오르가노리튬 시약으로 리튬화 후 DMF 를 이용한 포르밀화; d) 온도 약 rt 에서 MeOH 와 같은 용매 중 NaBH4 와 같은 환원제로 환원; e) 약 0 ℃ 온도에서 Et3N 및 DMAP 와 같은 염기의 존재 하 CH2Cl2 와 같은 용매 중 메탄술포닐 클로라이드와 같은 시약을 이용한 메실화.
메탄술폰산 2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-피리딘-4-일메틸 에스테르는 하기의 순서로 제조할 수 있다: a) 약 -78 ℃ 온도에서 에테르와 같은 용매 중 n-부틸 리튬과 같은 오르가노리튬 시약으로 시판 중의 2,4-디브로모피리딘의 반응 후, -78 ℃ 내지 rt 범위 온도에서 N,N-디메틸-포름아미드로 아세틸화; b) 약 rt 온도에서 MeOH 와 같은 용매 중 NaBH4 와 같은 환원제로 환원; c) 디클로로메탄과 같은 용매 중 이미다졸과 같은 염기의 존재 하 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드를 이용한 알코올의 보호화; d) 약 -78 ℃ 온도에서 에테르와 같은 용매 중 n-부틸 리튬과 같은 오르가노리튬 시약으로 보호화 알코올의 반응 후 -78 ℃ 내지 rt 범위 온도에서 N,N-디메틸아세트아미드를 이용한 아세틸화; e) 약 95 ℃ 온도에서 에틸렌 글리콜과 같은 용매 중 LiBF4 와 같은 촉매 및 트리메틸오르토포르메이트의 존재 하 케탈 형성; f) 약 rt 또는 0 ℃ 온도에서 THF 와 같은 용매 중 TBAF 와 같은 표준 조건 하 실릴 보호기의 탈보호화; g) 약 0 ℃ 온도에서 Et3N 및 DMAP 와 같은 염기의 존재 하 CH2Cl2 와 같은 용매 중 메탄술포닐 클로라이드와 같은 시약을 이용한 메실화.
2-(4-브로모-부틸)-2-메틸-[1,3]디옥솔란은, 약 0 ℃ 온도에서 클로로포름과 같은 용매 중 K2CO3 와 같은 염기의 존재 하 브롬으로 시판 중의 1-메틸시클로펜탄올을 반응시킨 후 TsOH 와 같은 촉매의 존재 하 에틸렌 글리콜로 보호화하여 제조할 수 있다.
메탄술폰산 3-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-벤질 에스테르는 메탄술폰산 6-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-피리딘-2-일메틸 에스테르에 대해 기술한 바와 같이, 그러나 시판 중의 1,3-디브로모벤젠으로 출발하여 제조할 수 있다.
메탄술폰산 4-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-피리딘-2-일메틸 에스테르는 메탄술폰산 6-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-피리딘-2-일메틸 에스테르에 대해 기술한 바와 같이, 그러나 시판 중의 2,4-디브로모피리딘으로부터 출발하여 제조할 수 있다.
메탄술폰산 2-아세틸-피리딘-4-일메틸 에스테르는, 하기의 순서로 제조할 수 있다: a) 약 -78 ℃ 온도에서 에테르와 같은 용매 중 n-부틸 리튬과 같은 오르가노리튬 시약으로 시판 중의 2,4-디브로모피리딘의 반응 후 N,N-디메틸포름아미드로 포르밀화; b) 약 rt 온도에서 MeOH 와 같은 용매 중 NaBH4 와 같은 환원제로 환원; c) 이미다졸과 같은 염기의 존재 하 CH2Cl2 와 같은 용매 중 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드와 같은 실릴 보호기 존재 하 보호화; d) 약 -78 ℃ 온도에서 에테르와 같은 용매 중 n-부틸 리튬과 같은 오르가노리튬 시약으로 리튬화 후 N,N-디메틸아세트아미드로의 아세틸화; e) 온도 약 rt 에서 THF 와 같은 용매 중 TBAF 와 같은 불소화제를 이용한 실릴 에테르 유도체의 탈보호화; 및 f) 약 0 ℃ 온도에서 Et3N 및 DMAP 와 같은 염기의 존재 하 CH2Cl2 와 같은 용매 중 메탄술포닐 클로라이드와 같은 시약을 이용한 메실화.
메탄술폰산 4-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티아졸-2-일메틸 에스테르는, 메탄술폰산 2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-피리딘-4-일메틸 에스테르에 대해 기술한 바와 같이, 그러나 시판 중의 2,4-디브로모-티아졸로부터 출발하여 제조할 수 있다.
2-(4-클로로메틸-티오펜-2-일)-2-메틸-[1,3]디옥솔란은, 2-(5-클로로메틸-푸란-2-일)-2-메틸-[1,3]디옥솔란에 대해 기술한 바와 같이, 그러나 시판 중의 1-(4-브로모-2-티에닐)-에탄-1-온으로 출발하여, 제조할 수 있다.
4-클로로메틸-티아졸-2-카르복실산 에틸 에스테르는 하기 순서로 제조할 수 있다: a) 약 80 ℃ 온도에서 톨루엔과 같은 용매 중 Lawesson 시약으로 시판 중의 옥살람산 (oxalamic acid) 에틸 에스테르의 반응; 및 b) 약 110 ℃ 온도에서 톨루엔과 같은 용매 중 1,3-디클로로아세톤으로 고리화.
4-클로로메틸-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티아졸은, A.b) 에 기재된 순서 후 온도 약 90 ℃ 에서 에틸렌 글리콜과 같은 용매 중 LiBF4 와 같은 촉매 및 트리메틸오르토포르메이트의 존재 하 케탈 형성함으로써, 4-클로로메틸-티아졸-2-카르복실산 에틸 에스테르로부터 제조할 수 있다.
2-클로로메틸-5-메탄술포닐-푸란은, 하기 순서로 제조할 수 있다: a) 약 100 ℃ 온도에서 DMSO 와 같은 용매 중 나트륨 메탄티올레이트와 시판 중의 5-니트로-푸란-2-카르복실산 에틸 에스테르의 반응; b) 약 rt 온도에서 CH2Cl2 와 같은 용매 중 m-CPBA 와 같은 산화제로 산화; c) rt 미만 온도에서 THF 와 같은 용매 중 DiBAL 과 같은 환원제로 환원; 및 d) 약 0 ℃ 온도에서 Et3N 및 DMAP 와 같은 염기의 존재하 디클로로메탄과 같은 용매 중 메탄술포닐 클로라이드와 같은 시약을 이용한 염소화.
메탄술폰산 5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티아졸-2-일메틸 에스테르는, 하기 순서로 제조할 수 있다: a) 약 0 ℃ 온도에서 디클로로메탄과 같은 용매 중 트리메틸알루미늄으로 시판 중의 2-브로모-티아졸-5-카르브알데히드의 반응; b) 온도 약 rt 에서 아세토니트릴과 같은 용매 중 MnO2 와 같은 산화제로 산화; c) 약 95 ℃ 온도에서 에틸렌 글리콜과 같은 용매 중 LiBF4 와 같은 촉매 및 트리메틸오르토포르메이트의 존재 하 케탈 형성; d) 약 -78 ℃ 온도에서 에테르와 같은 용매 중 n-부틸 리튬과 같은 오르가노리튬 시약으로 리튬화 후 N,N-디메틸포름아미드로 포르밀화; e) 약 rt 온도에서 MeOH 와 같은 용매 중 NaBH4 와 같은 환원제로 환원; f) 약 0 ℃ 온도에서 Et3N 및 DMAP 와 같은 염기의 존재 하 CH2Cl2 와 같은 용매 중 메탄술포닐 클로라이드와 같은 시약을 이용한 메실화.
5-클로로메틸-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티아졸은 하기 순서로 제조할 수 있다: a) 약 rt 온도에서 MeOH 와 같은 용매 중 NaBH4 와 같은 환원제로 시판 중의 2-브로모-티아졸-5-카르브알데히드의 환원; b) 이미다졸과 같은 염기의 존재 하 CH2Cl2 와 같은 용매 중 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드를 이용한 알코올의 보호화; c) 약 -78 ℃ 온도에서 에테르와 같은 용매 중 n-부틸 리튬과 같은 오르가노리튬 시약으로 리튬화 후 N,N-디메틸아세트아미드로 아세틸화; d) 약 95 ℃ 온도에서 에틸렌 글리콜과 같은 용매 중 LiBF4 와 같은 촉매 및 트리메틸오르토포르메이트의 존재 하 케탈 형성; e) 온도 약 rt 에서 THF 와 같은 용매 중 TBAF 와 같은 불소화제를 이용한 실릴 에테르 유도체의 탈보호화; 및 f) 약 0 ℃ 온도에서 Et3N 및 DMAP 와 같은 염기의 존재 하 CH2Cl2 와 같은 용매 중 메탄술포닐 클로라이드와 같은 시약을 이용한 염소화.
2-(5-클로로메틸-티오펜-3-일)-2-메틸-[1,3]디옥솔란은, 5-클로로메틸-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티아졸에 대해 기술한 바와 같이, 그러나 시판 중의 4-브로모-티오펜-2-카르브알데히드로부터 출발해 제조할 수 있다.
메탄술폰산 4-아세틸-옥사졸-2-일메틸 에스테르는, 하기 순서로 제조할 수 있다: a) 약 60 ℃ 온도에서 THF 와 같은 용매 중 NaHCO3 와 같은 염기의 존재 하 시판 중의 3-페닐-아크릴아미드와 3-브로모-2-옥소-프로피온산 에틸 에스테르와의 반응의 옥사졸 형성; b) 약 rt 온도에서 디클로로메탄과 같은 용매 중 예를 들어 RuCl3 히드레이트와 같은 금속 착물 및 실리카 겔 지지된 NaIO4 를 이용한 산화 절단; c) 약 0 ℃ 온도에서 EtOH 와 같은 용매 중 NaBH4 와 같은 환원제로 환원; d) 이미다졸과 같은 염기의 존재하 CH2Cl2 와 같은 용매 중 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드를 이용한 알코올의 보호화; e) 약 -78 ℃ 온도에서 CH2Cl2 와 같은 용매 중 DiBAL 과 같은 환원제로 알데히드로의 환원; f) 약 0 ℃ 온도에서 디클로로메탄과 같은 용매 중 트리메틸알루미늄과의 반응; g) 온도 약 rt 에서 아세토니트릴과 같은 용매 중 MnO2 과 같은 산화제로 산화; h) 온도 약 rt 에서 THF 와 같은 용매 중 TBAF 와 같은 불소화제를 이용한 실릴 에테르 유도체의 탈보호화; 및 i) 약 0 ℃ 온도에서 Et3N 및 DMAP 와 같은 염기의 존재 하 CH2Cl2 와 같은 용매 중 메탄술포닐 클로라이드와 같은 시약을 이용한 메실화.
메탄술폰산 2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-옥사졸-4-일메틸 에스테르는 하기 순서로 제조할 수 있다: a) 약 60 ℃ 온도에서 THF 와 같은 용매 중 NaHCO3 와 같은 염기의 존재 하 3-브로모-2-옥소-프로피온산 에틸 에스테르와 시판 중의 3-페닐-아크릴아미드를 반응시키는 옥사졸 형성; b) 약 rt 온도에서 CH2Cl2 와 같은 용매 중 예를 들어 RuCl3 히드레이트와 같은 금속 착물 및 실리카 겔 지지된 NaIO4 를 이용한 산화 절단; c) 온도 약 0 ℃ 에서 EtOH 와 같은 용매 중 NaBH4 와 같은 환원제로 환원; d) 이미다졸과 같은 염기의 존재 하 CH2Cl2 와 같은 용매 중 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드를 이용한 알코올의 보호화; e) 온도 약 0 ℃ 에서 THF 와 같은 용매 중 DiBAL 과 같은 환원제로 알코올로의 환원; f) 온도 약 0 ℃ 에서 Et3N 및 DMAP 와 같은 염기의 존재 하 CH2Cl2 와 같은 용매 중 메탄술포닐 클로라이드와 같은 시약을 이용한 메실화.
2-[1-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-5-클로로메틸-옥사졸은 하기의 순서를 이용해 제조할 수 있다: a) 시판 중의 옥사졸의 오르가노마그네슘 시약, 예컨대 이소프로필마그네슘 클로라이드와의, 약 -15 ℃ 온도에서 THF 와 같은 용매 중 반응 후, -15 ℃ 내지 rt 온도 범위에서 N-메톡시-N-메틸아세트아미드를 이용한 아세틸화; b) 약 rt 온도에서 MeOH 와 같은 용매 중 NaBH4 와 같은 환원제로 환원; c) THF 와 같은 용매 중 이미다졸과 같은 염기의 존재 하 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드를 이용하는 알코올의 보호화; d) -78 ℃ 내지 -40 ℃ 범위 온도에서 THF 와 같은 용매 중 t-부틸 리튬과 같은 오르가노리튬 시약과 보호화 알코올의 반응 후 온도 -78 ℃ 내지 rt 범위 온도에서 N,N-디메틸-포름아미드로의 포르밀화; e) 온도 약 rt 에서 MeOH 와 같은 용매 중 NaBH4 과 같은 환원제로의 환원; g) 온도 약 0 ℃ 에서 Et3N 및 DMAP 와 같은 염기의 존재 하 CH2Cl2 와 같은 용매 중 메탄술포닐 클로라이드와 같은 시약을 이용한 염소화.
2-클로로메틸-5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-옥사졸은 하기 순서를 이용해 제조할 수 있다: a) 온도 약 -78 ℃ 에서 THF 와 같은 용매 중 n-부틸 리튬과 같은 오르가노리튬 시약으로 시판 중의 옥사졸 리튬화 후 DMF 첨가; b) 온도 약 0 ℃ 에서 MeOH 와 같은 용매 중 NaBH4 와 같은 환원제로 환원; c) THF 와 같은 용매 중 이미다졸과 같은 염기의 존재 하 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드를 이용한 알코올의 보호화; d) -78 ℃ 내지 -40 ℃ 범위 온도에서 THF 와 같은 용매 중 t-부틸 리튬과 같은 오르가노리튬 시약으로 리튬화 후 -78 ℃ 내지 rt 범위 온도에서 DMF 로의 포르밀화; e) 약 0 ℃ 온도에서 디클로로메탄과 같은 용매 중 트리메틸알루미늄으로 반응; f) 약 실온 온도에서 아세토니트릴과 같은 용매 중 MnO2 와 같은 산화제로 산화; g) 약 95 ℃ 온도에서 에틸렌 글리콜과 같은 용매 중 LiBF4 와 같은 촉매 및 트리메틸오르토포르메이트의 존재 하 실릴 보호기의 탈보호화 및 케탈 형성; h) 온도 약 0 ℃ 에서 CH2Cl2 와 같은 용매 중 Et3N 및 DMAP 와 같은 염기의 존재 하 예를 들어 Ms-Cl 를 이용한 알코올의 염소화.
화학식 R1-E-COCl 의 산 클로라이드 또는 클로로포르메이트, 또는 화학식 R1-E-COOH 의 카르복실산은 시중에서 입수가능하거나, 또는 예를 들어 시판 중의 벤조산, 벤즈알데히드, 벤질 알코올 또는 이들의 헤테로시클릭 유사체로부터 익히 공지된 방법에 따라 합성된다.
구조 8 의 화합물이기도 한 화학식 R1-E-COOH 의 산이 당업계에 익히 공지되어 있거나, 또는 하기에 기술한 방법에 따라 제조된다.
Figure 112010046007080-pct00021
구조 8
R3 은 Me 를 나타내는 구조 8 의 화합물은 3-옥소-프로피온산 에스테르 유도체를, 빙초산과 같은 산의 존재 하 나트륨 니트라이트의 수성 용액과 반응시켜 도식 1 에 기술한 대로 제조할 수 있다. 후속해서, 수은 클로라이드 또는 아연 클로라이드 및 아연 분말과 같은 금속 클로라이드 촉매량 및 빙초산과 같은 산의 존재하에서 옥심의 무수 아세트산을 이용한 전환 후, 클로로포름 중 티오닐 클로라이드와 같은 탈수 조건 하 고리화 후, 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대 에탄올/물 또는 THF 중 NaOH 등의 염기로의 처리와 같은 당업계에 공지된 방법을 이용하여 에스테르 작용기의 비누화로 요구되는 산 유도체를 수득한다. 각 3-옥소-프로피온산 에스테르 유도체는 시판중이거나, 또는 당업계에 익히 공지되어 있다.
Figure 112010046007080-pct00022
도식 1: 옥사졸 합성 (1).
다르게는, 구조 8 의 화합물은 도식 2 에 기술한 바 대로, Et3N 과 같은 염기 및 4-아세트아미도-벤젠술포닐 아지드의 용액과 3-옥소-프로피온산 에스테르 유도체를 반응시켜 제조할 수 있다. 카르복사미드 유도체 및 촉매, 예컨대 테트라키스(아세테이토)디로듐(II) 디히드레이트로의 후속 처리 후, Et3N 과 같은 염기의 존재 하 트리페닐포스핀 및 요오드를 이용한 고리화로, 각각의 에스테르 유도체를 수득했다. 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대 에탄올/물 또는 THF 중 NaOH 와 같은 염기로의 처리와 같이 당업계에 공지된 방법을 이용하여 에스테르 작용기를 비누화시켜 원하는 산 유도체를 수득하였다. 각 3-옥소-프로피온산 에스테르 유도체는 시판 중이거나 또는 당업계에 익히 공지되어 있다.
Figure 112010046007080-pct00023
도식 2: 옥사졸 합성 (2).
다르게는, R3 은 수소를 나타내는 구조 8 의 화합물을, DMF 와 같은 용매 중 염기, 예컨대 탄산칼륨 세스퀴히드레이트 또는 DIPEA 및 DPPA 존재 하 메틸 이소시아노아세테이트로 화학식 R1COOH 의 산 유도체의 용액을 반응시킴으로써 도식 2b 에 기술한 바와 같이 제조할 수 있다. 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대 에탄올/물 또는 THF 중 NaOH 와 같은 염기로의 처리와 같이 당업계에 공지된 방법을 이용하여 에스테르 작용기를 비누화시켜 각각의 산 유도체를 수득하였다. 각각의 산 R1COOH 은 시판중이거나 또는 익히 공지되어 있다.
Figure 112010046007080-pct00024
도식 2b: 옥사졸 합성 (3).
다르게는, 구조 8 의 화합물은, 온도 약 0 ℃ 에서 MeOH 와 같은 용매 중, 티오닐클로라이드와 같은 시약을 이용하여 3-페닐세린 유도체를 에스테르화한 후, 온도 약 0 ℃ 에서 CH2Cl2 와 같은 용매 중 HOBt, DCC, N-메틸모르폴린과 같은 표준 조건을 이용해 카르복실산 유도체 R3-COOH 로 커플링하여 도식 3 에 기술한 바와 같이 제조할 수 있다. CH2Cl2 과 같은 용매 중 Dess-Martin 퍼요오디난 (periodinane) 과 같은 산화 시약으로 알코올의 산화 후, Et3N 과 같은 염기의 존재 하 트리페닐포스핀 및 요오드를 이용한 고리화로 각각의 옥사졸 유도체를 수득했다. 원하는 산 유도체는 디옥산과 같은 용매 중 수성 LiOH 와 같은 염기로의 처리 등 당업계에 공지된 방법을 이용해 에스테르 작용기를 비누화시켜 수득할 수 있다.
Figure 112010046007080-pct00025
도식 3: 옥사졸 합성 (4).
R1 이 아릴기이고, 이 기가 (C1-C4)알콕시-(C1-C2)알킬로 치환되는 구조 8 의 화합물은, 예를 들어 하기를 포함하는 순서로 도식 4 에 따라 수득될 수 있다:
· THF 와 같은 용매 중 수성 LiOH 와 같은 염기로 처리 등 당업계에 공지된 방법을 이용한 히드록시-(C1-C2)알킬-치환 5-페닐-옥사졸 유도체 (도식 5 또는 6 에 따라 제조함) 의 비누화;
· DMF 와 같은 용매 중 NaH 와 같은 염기의 존재 하 알킬 요오다이드와 같은 알킬 할로게나이드로 상응하는 알코올의 알킬화;
· 에탄올/물 또는 THF 등 용매 또는 용매 혼합물 중 NaOH 와 같은 염기로 처리 등 당업계에 공지된 방법을 이용한 생성 에스테르의 비누화.
Figure 112010046007080-pct00026
도식 4: (C1-C4)알콕시-(C1-C2)알킬 치환 5-페닐-옥사졸 유도체 (RZ 는 (C1-C4)알킬을 나타내고, 및 n 은 1 또는 2 를 나타냄) 의 합성.
히드록시-(C1-C2)알킬-치환 5-페닐-옥사졸 유도체는 예를 들어 하기를 포함하는 순서로 도식 5 에 따라 수득될 수 있다:
· 도식 2b 에 기술된 방법과 유사하게 하여 페닐-디카르복실산 모노-에스테르 유도체를 메틸 이소시아노아세테이트와 반응시켜 옥사졸 형성;
· 당업계에 공지된 방법 중 임의의 방법을 이용해 페닐-결합 에스테르기의 선택적 비누화 (예를 들어, tert-부틸 에스테르의 TFA 로의 산 촉매화 절단);
· 수득된 산의 보란과 같은 환원제로 각 1 차 알코올로의 환원;
Figure 112010046007080-pct00027
도식 5: 히드록시-(C1-C2)알킬 치환 5-페닐-옥사졸 유도체의 합성
다르게는, 히드록시-(C1-C2)알킬-치환 5-페닐-옥사졸 유도체는 예를 들어 하기를 포함하는 순서로 도식 6 에 따라 수득할 수 있다:
· 도식 2b 에 기술된 방법과 유사하게 하여 히드록시-(C1-C2)알킬-치환된 벤조산 유도체를 메틸 이소시아노아세테이트로 반응시켜 옥사졸 형성;
Figure 112010046007080-pct00028
도식 6: 히드록시-(C1-C2)알킬 치환 5-페닐-옥사졸 유도체 (2) 의 합성.
Figure 112010046007080-pct00029
구조 9
구조 9 의 화합물은, 메틸 디클로로아세테이트를 THF 와 같은 용매 중 KOt -Bu 와 같은 염기의 존재 하 시판 중의 벤즈알데히드 유도체 R1-CHO 와 먼저 반응시켜 제조될 수 있다. R3 이 (C1-C4)알킬 또는 시클로프로필을 나타내는 구조 9 의 원하는 화합물을, 도식 7 에 기술한 바와 같이, MeCN 등의 용매 중 각 티오아미드를 이용한 후속 전환 (고리화) 후 MeOH 등 용매 중 NaOH 와 같은 염기를 이용한 처리 등의 당업계에 공지된 방법을 이용해 에스테르 작용기를 비누화시켜 수득한다. 각 벤즈알데히드 R1-CHO 는 시판중이거나 또는 당업계에 익히 공지되어 있다. 티오아미드는 시판중이거나, 또는 다르게는 Lawesson 시약을 이용해 시판 중의 카르복사미드로부터 합성할 수 있다.
Figure 112010046007080-pct00030
도식 7: R3 이 (C1-C4)알킬 또는 시클로프로필을 나타내는 티아졸 합성 (1)
다르게는, R3 는 수소를 나타내는 구조 9 의 원하는 화합물은 THF 와 같은 용매 중 KOt -Bu 와 같은 염기의 존재 하 시판 중의 벤즈알데히드 유도체 R1-CHO 와 메틸 디클로로아세테이트를 반응시켜 도식 8 에 기술한 바와 같이 수득된다. 시판 중의 티오우레아로 후속 전환 후 중탄산나트륨과 같은 염기로 처리하여 아미노-티아졸 유도체를 수득하였다. CuBr2 와 같은 Cu(II) 유도체를 이용한 Sandmeyer 전환 후 Pd/C, Pt/C 또는 PtO2 와 같은 금속 촉매의 존재 하 수소화 반응으로 원하는 에스테르를 수득하였다. 에스테르 작용기의 비누화를 MeOH 와 같은 용매 중 NaOH 와 같은 염기로 처리하는 등 당업계에 공지된 방법을 이용해 수행했다.
Figure 112010046007080-pct00031
도식 8: 티아졸 합성 (2).
화학식 (I) 의 화합물이 거울상체의 혼합물 형태로 수득될 때마다, 거울상체는 당업계에 공지된 방법, 예를 들어 부분입체이성질체 염의 형성 및 분리, 또는 Regis Whelk-O1(R,R) (10 ㎛) 컬럼, Daicel ChiralCel OD-H (5-10 ㎛) 컬럼, 또는 Daicel ChiralPak IA (10 ㎛) 또는 AD-H (5 ㎛) 컬럼 등의 키랄 정지상의 HPLC 에 의해 분리될 수 있다. 키랄 HPLC 의 전형적인 조건은 0.8 내지 150 mL/min 의 유속으로 용출액 A (Et3N 또는 디에틸아민과 같은 아민의 존재 또는 부재하 EtOH) 및 용출액 B (헥산) 의 등용매 혼합물이다.
실험부
약어 (여기에서 및 상기 설명에서 사용됨)
Ac 아세틸
AcCl 아세틸 클로라이드
AcCN 아세토니트릴
AcOH 아세트산
aq. 수성
atm 대기
Boc tert-부톡시카르보닐
BSA 소혈청 알부민
Bu 부틸
BuLi n-부틸리튬
ca. 약
cat. 촉매적
DCC N,N'-디시클로헥실카르보디이미드
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DiBAL 디-이소-부틸알루미늄 히드라이드
DMAP 4-N,N-디메틸아미노피리딘
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
DPPA 디페닐 포스포릴 아지드
EA 에틸 아세테이트
EIA 효소 면역검정
EDC N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸-카르보디이미드 히드로클로라이드
ELSD 증기화 광산란 검출기
eq. 당량(들)
ES+ 전기분무, 포지티브 이온화
Et 에틸
에테르 디에틸에테르
Et3N 트리에틸아민
EtOH 에탄올
FC 실리카 겔 상 플래시 컬럼 크로마토그래피
h 시간(들)
HBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
hept 헵탄
HOBt 히드록시벤조트리아졸
HPLC 고성능액체 크로마토그래피
LC-MS 액체 크로마토그래피 - 질량 분광
m-CPBA 메타-클로로퍼벤조산
Me 메틸
MeOH 메탄올
min 분(들)
MPLC 중압 액체 크로마토그래피
MS 질량 분광
Ms 메탄술포닐
NMO N-메틸-모르폴린-N-옥사이드
NMR 핵자기공명
OAc 아세테이트
org. 유기
p 파라
p-TsOH 파라-톨루엔 술폰산
PG 보호기
PyBOP 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄-헥사플루오로-포스페이트
Rochelle 염 칼륨 나트륨 타르트레이트
rf 체류 인자
rt 실온
sat. 포화
SCX 강 양이온 교환기
sol. 용액
TBA 테트라-n-부틸암모늄
TBAF 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드
TBDMS tert-부틸-디메틸-실릴
TBDPS tert-부틸-디페닐-실릴
TBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
tBu tert-부틸, 3 차 부틸
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TIPS 트리-이소프로필-실릴
TLC 박막층 크로마토그래피
TMS 트리메틸-실릴
TPAP 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트
tR 체류시간
TsOH p-톨루엔 술폰산 모노히드레이트
UV 자외선
Vis 가시
I 화학
일반. 모든 온도는 섭씨 온도 (℃) 로 나타낸다. 달리 언급하지 않는 한, 반응은 실온에서 실시한다.
SCX 재료로서 Silicycle 의 SiliaBond?SCX 를 사용했다.
분석 박막층 크로마토그래피 (TLC) 를 0.2 mm 플레이트: Merck, 실리카 겔 60 F254 로 수행했다. 제조용 박막층 크로마토그래피 (TLC) 은 0.2 또는 0.5 mm 플레이트: Merck, 실리카 겔 60 F254 로 수행했다. 검출은 UV 또는 KMnO4 (3 g), K2CO3 (20 g), NaOH 5% (3 mL) 및 H2O (300 mL) 의 용액으로 후속 가열과 함께 수행했다.
플래시 컬럼 크로마토그래피 (FC) 및 여과는 실리카 겔 60 Merck (0.063-0.200mm) 또는 Macherey - Nagel 실리카 겔 (0.063-0.200mm) 을 이용해 수행했다: EA, hept, CH2Cl2, CHCl3, MeOH 또는 이들의 혼합물로 용출.
MPLC 은 International Sorbent Technology 의 isolute?SPE Flash SI II 컬럼을 이용하고 EA, hept, CH2Cl2, MeOH 또는 이들의 혼합물로 용출하여 수행했다.
LC-MS-조건 01 (달리 언급되지 않는다면): 분석용: Thermo Finnigan MSQ Surveyor MS, Agilent 1100 Binary Pump 및 DAD. 컬럼: Zorbax SB-AQ 5㎛, 4.6x50 mm ID, Agilent Technologies. 용출액: A: H2O + 0.04% TFA; B: AcCN; 구배: 5% B → 95% B, 1 min 에 걸침. 유속: 4.50 mL/min. 검출: UV/Vis + MS, tR 은 분으로 표시함.
LC-MS-조건 02 (달리 언급되지 않는 경우): 분석용: Thermo Finnigan MSQ Plus MS, Agilent 1100 Binary Pump 및 DAD. 컬럼: Zorbax SB-AQ 5㎛, 4.6x50 mm ID, Agilent Technologies. 용출액: A: H2O + 0.04% TFA; B: AcCN; 구배: 5% B → 95% B, 1 min 에 걸침. 유속: 4.50 mL/min. 검출: UV/Vis 및/또는 ELSD + MS, tR 은 분으로 표시함.
LC-MS-조건 05 (달리 언급되지 않는 경우): 분석용: Dionex GHP 3200 Binary Pump, MS: Thermo MSQ Plus, DAD: Dionex PDA 3000, ELSD: Sedere Sedex 85. 컬럼: Xbridge C18 5 μM, 4.6x50 mm ID, Waters, Dionex TCC-3200 구획에서 자동온도조절 (thermostate). 용출액: A: H2O + 0.04% TFA; B: AcCN. 방법: 구배: 5% B → 95% B, 1.0 분에 걸침. 유속: 4.5 mL/min. 검출: UV/Vis 및/또는 ELSD, 및 MS, tR 은 분으로 나타냄.
LC-MS-조건 05b (달리 언급되지 않는 경우): 분석용: Dionex GHP 3200 Binary Pump, MS: Thermo MSQ Plus, DAD: Dionex PDA 3000, ELSD: Sedere Sedex 85. 컬럼: Zorbax Extend C18 1.8μM, 4.6x20 mm, Agilent Technologies, Dionex TCC-3200 구획에서 자동온도조절. 용출액: A: H2O + 0.04% TFA; B: AcCN. 방법: 구배: 5% B → 95% B, 1.0 min 에 걸침. 유속: 4.5 mL/min. 검출: UV/Vis 및/또는 ELSD, 및 MS, tR 은 분으로 나타냄.
HPLC 제조용: X-Bridge C18 5㎛, 50x19 mm ID, Waters. 용출액: A: H2O + 0.5% NH4OH; B: AcCN; 구배: 10% B → 90% B, 5 min 에 걸침. 유속: 40.0 mL/min. 검출: UV/Vis 및/또는 ELSD.
HPLC 키랄, 분석용: a) Regis Whelk 컬럼, 4.6 x 250 mm, 10 ㎛. 용출액 A: EtOH + 0.05% Et3N. 용출액 B: 헥산. 유속: 1 mL/min. b) ChiralPak AD, 4.6 x 250 mm, 5 ㎛. 용출액 A: EtOH + 0.05% Et3N. 용출액 B: 헥산. 유속: 1 mL/min. c) ChiralCel OD, 4.6 x 250 mm, 10 ㎛. 용출액 A: EtOH + 0.1% Et3N. 용출액 B: 헥산. 유속: 0.8 mL/min.
HPLC 키랄, 제조용: a) Regis Whelk 01 컬럼, 50 x 250 mm. 유속: 100 mL/min. b) ChiralPak AD, 20 x 250 mm. 유속: 10 mL/min. c) ChiralCel OD, 20 ㎛, 50 mm x 250 mm. 유속: 100 mL/min.
NMR: Bruker Avance 400 (400 MHz); Varian Mercury 300 (300 MHz); 화학 이동은 사용된 용매에 대한 ppm 으로 나타낸다; 다중성: s = singlet, d = doublet, t = triplet, q = quadruplet, p = pentuplet, hex = hextet, hept = heptet, m = multiplet, br = broad, 커플링 상수는 Hz 로 나타냄.
하기 실시예는 본 발명을 예시하나, 본 발명의 취지를 제한하는 것은 아니다.
일반 절차
일반 절차 A: 아미드 커플링:
불활성 대기 (N2) 하 유리 바이알에서, 유리 바이알에서 잰 산 (1.5 eq.) 에, 아미노트리아졸 (1.0 eq.) 의 CH2Cl2 (0.1M) 중 용액을 첨가했다. HOBt (2.0 eq.), DMAP (0.25 eq.), 및 DIPEA (2.0 eq.) 의 CH2Cl2 (HOBt 1 mmol 당 10 mL) 중 용액을 첨가한 후, EDC (1.5 eq.) 를 첨가했다. 생성 혼합물을 rt 에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 1M HCl (Isolute? 1 g 당 1.0 mL) 로 처리된 규조토 (Isolute?HM-N, Separtis) 를 함유하는 주사기 상에 부었다. 생성물을 CH2Cl2 (3 x 1 mL) 로 용출하고, 용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 FC 또는 HPLC 로 정제하여 원하는 화합물을 수득했다.
일반 절차 B: 디옥솔란 탈보호화 (1):
불활성 대기 (N2) 하 유리 바이알에서, 디옥솔란 (1.0 eq.) 의 THF 중 0.07M 용액을 1N HCl (2.7 eq.) 로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 완결될때까지 교반했다. 물을 첨가하고, 생성물을 EA 로 2 회 추출했다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조, 여과하고 및 용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 FC 또는 HPLC 로 정제하여 원하는 화합물을 수득했다.
일반 절차 C: 디옥솔란 탈보호화 (2):
MeOH 중 디옥솔란의 0.05M 용액을 함유하는 유리 바이알에, SCX 실리카 겔 (0.05 mmol 의 디옥솔란 당 70 mg) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고, 용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 FC 또는 HPLC 로 정제하여 원하는 화합물을 수득했다.
일반 절차 D: 카르바메이트 형성 (1):
단계 1:
불활성 대기 (N2) 하 유리 바이알에서, 알코올 (1.3 eq.) 의 CH2Cl2 중 0.065M 용액을 포스겐 (1.3 eq., 톨루엔 중 20% 용액) 으로 처리했다. 생성 혼합물을 rt 에서 하룻밤 교반했다. 그 후, 반응 혼합물을 1M NaOH (Isolute? 1 g 당 1.25 mL) 으로 처리한 규조토 (Isolute?HM-N, Separtis) 를 함유하는 주사기에 부었다. 생성물을 CH2Cl2 (3 × 1 mL) 로 용출하고 용매를 감압하에서 제거했다.
단계 2:
클로로포르메이트를 적절한 아미노트리아졸 유도체 (1.0 eq.) 및 DIPEA (2.0 eq.) 의 CH2Cl2 (아미노트리아졸 유도체 1 mmol 당 20 mL) 중 용액으로 처리하고, 생성 혼합물을 rt 에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 1M HCl (Isolute? 1 g 당 1.0 mL) 으로 처리한 규조토 (Isolute?HM-N, Separtis) 를 함유하는 주사기에 부었다. 생성물을 CH2Cl2 (3 × 1 mL) 으로 용출하고, 용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 HPLC 로 정제하여 원하는 화합물을 수득했다.
일반 절차 E: 에스테르 가수분해:
각각의 카르복실산 에스테르 (1.0 eq.) 의, THF 와 상응하는 알킬 알코올, 예컨대 MeOH 또는 EtOH 의 3:1 혼합물 중 0.5 M 용액을, 1M aq. NaOH (2.0 eq.) 으로 처리했다. 3 h 동안 교반한 후, 백색 현탁물이 형성되고, 유기 휘발성 물질을 감압하에서 제거했다. 잔류 혼합물을 물 (THF 및 MeOH 의 3:1 혼합물 양의 절반) 로 희석하고, 빙조로 냉각하고 1M aq. HCl 을 첨가하여 산성화하였다 (pH = 3-4). 현탁물을 여과하고, 잔류물을 냉수로 세정하여, 원하는 카르복실산 유도체를 건조 후에 수득했다.
일반 절차 F: 2- 아세틸아미노 -3-옥소-프로피온산 에스테르 유도체의 합성:
Figure 112010046007080-pct00032
불활성 대기 (N2) 하 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 각각의 3-옥소-프로피온산 에스테르 유도체 (1.0 eq.) 의 빙초산 중 2.5M 용액을 10 ℃ 로 냉각하고, 이 온도에서, NaNO2 (1.16 eq.) 의 수 중 8.2M 용액을 첨가했다. 첨가가 완료된 후 (15 min), 당해 용액을 실온까지 가온되게 하고, 2 시간 동안 교반했다. 그 후, 용액을 물 (빙초산 부피의 5.3 배) 에 붓자, 몇 분 후, 결정이 나타나기 시작했다. 상기 현탁액을 빙조로 냉각시키고, 결정을 여과로 수집했다. 케이크를 냉수로 수 회 세정하고, 물을 감압하에서 톨루엔으로 공비 증류함으로써 제거하여, 각각의 2-히드록시이미노-3-옥소-프로피온산 에스테르 유도체를 수득하고, 이를 무수 아세트산과 빙초산의 1:1.3 혼합물 (1.0 mmol 의 각각의 3-옥소-프로피온산 에스테르 유도체에 대해 0.66 mL) 중에 용해했다. 상기 용액에, 나트륨 아세테이트 (0.06 eq.) 및 HgCl2 (0.002 eq.) 을 첨가했다. 혼합물을 1 시간 동안 환류한 후, 실온으로 냉각하고 여과시켰다. 고체를 에테르로 헹구고, 유기 여과물을 회수하고, 물로 3 회, 1M aq. K2CO3 으로 1 회 세정했다. 유기층을 MgSO4 으로 건조, 여과 및 용매를 감압하에서 제거했다. 미정제 생성물을 FC 로 정제해, 원하는 2-아세틸아미노-3-옥소-프로피온산 에스테르 유도체를 수득했다.
일반 절차 G: 고리화 (1):
Figure 112010046007080-pct00033
불활성 대기 (N2) 하 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 각각의 2-아세틸아미노-3-옥소-프로피온산 에스테르 유도체 (1.0 eq.) 의 클로로포름 중 1.6M 용액을 약 0 ℃ 로 얼음/NaCl 조에서 냉각시켰다. SOCl2 (1.4 eq.) 를 교반 용액에 첨가하고, 온도를 약 0 ℃ 에서 30 분 동안 유지시켰다. 이어서, 용액을 환류 하 1 시간 동안 교반했다. 또 다른 0.25 eq. 의 SOCl2 를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 한 시간 동안 환류했다. 과량의 SOCl2 를 1M aq. K2CO3 으로 켄칭 (quenching) 했다. 수성층을 에테르로 2 회 추출했다. 조합된 유기상을 물로 1 회 세정하고, MgSO4 로 건조, 여과 및 용매를 감압하에서 제거하여, 원하는 옥사졸 유도체를 수득했다.
일반 절차 H: 고리화 (2):
Figure 112010046007080-pct00034
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, Et3N (4.1 eq.) 다음, 각각의 2-(카르보닐-아미노)-3-옥소-프로피온산 에스테르 유도체 (1.0 eq.) 의 CH2Cl2 중 0.1M 용액을 트리페닐포스핀 (2.0 eq.) 및 요오드 (2.0 eq.) 의 CH2Cl2 중 0.2M 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 실온에서 교반했다. 용매를 감압하에서 제거하고 잔류물을 FC 로 정제하여, 원하는 옥사졸 유도체를 수득했다.
일반 절차 I: N -삽입:
Figure 112010046007080-pct00035
불활성 대기 (N2) 하 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 디아조 유도체 (1.0 eq.) 의 1,2-디클로로에탄 중 0.5M 용액을 1.5 h 에 걸쳐 카르복사미드 유도체 (1.0 eq.) 및 로듐(II) 아세테이트 (테트라키스(아세테이토)디로듐(II) 디히드레이트 0.05 eq.) 의 1,2-디클로로에탄 (카르복사미드 유도체 1 mmol 당 3 mL) 중 환류 용액에 첨가했다. 이어서, 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 환류 가열했다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 FC 로 정제해, 원하는 2-(카르보닐-아미노)-3-옥소-프로피온산 에스테르 유도체를 수득했다.
일반 절차 J: 디아조화 :
Figure 112010046007080-pct00036
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 3-옥소-프로피온산 에스테르 유도체 (1.0 eq.) 의 AcCN 중 0.17M 용액을 0 ℃ 에서 4-아세트아미도벤젠술포닐 아지드 (1.0 eq.) 후 Et3N (3.0 eq.) 로 처리했다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 에테르-경 석유로 분쇄 (trituration) 하고 여과했다. 용매를 감압하에서 제거하고 잔류물을 FC 로 정제해 원하는 디아조 유도체를 수득했다.
일반 절차 K: Claisen 축합 :
Figure 112010046007080-pct00037
A) 불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 산 유도체 (1.0 eq.) 의 1,2-디클로로에탄 중 1.3M 용액을 실온에서 몇 방울의 DMF 다음 옥살릴 클로라이드 (1.3 eq.) 로 처리했다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 후, 20 분 동안 80 ℃ 에서 교반했다. 용매를 감압하에서 제거했다.
B) 불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 칼륨 말론산 모노에틸 에스테르 (2 eq.) 의 아세토니트릴 중 0.83M 용액을 10 ℃ 에서 마그네슘 클로라이드 (2.5 eq.) 으로 처리하고, 현탁물을 10 ℃ 에서 30 분 동안 및 실온에서 3 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 0 ℃ 로 냉각하고, 15 분에 걸쳐 A 에서 제조한 산 클로라이드의 용액 다음에 Et3N (2 eq.) 로 적가 처리했다. 생성 현탁물을 실온에서 20 시간 동안 교반했다. 용매를 감압하에서 제거하고 잔류물을 톨루엔으로 스트라이핑 (striping) 했다. 잔류물을 톨루엔 (칼륨 말론산 모노에틸 에스테르 1 mmol 당 1.5 mL) 에서 녹이고, 10 ℃ 에서 톨루엔과 동일한 양의 4M HCl 로 처리했다. 유기층을 4M HCl, 물로 2 회 세정하고, MgSO4 로 건조, 여과 및 용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 FC 로 정제해 원하는 유도체를 수득했다.
일반 절차 L: 디옥솔란 탈보호화 (3):
디옥솔란의 MeOH 중 0.05M 용액을 함유하는 유리 바이알에, 실리카 겔 결합 토스산 (0.05 mmol 의 디옥솔란 당 70 mg, R60530B 실리카 겔 결합 토스산, Silicycle) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 혼합물을 여과했다. 잔류물을 FC 또는 HPLC 로 정제하여 원하는 화합물을 수득했다.
일반 절차 M: 고리화 (3):
Figure 112010046007080-pct00038
불활성 대기 (N2) 하 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 산 (1.0 eq.) 의 DMF 중 0.5M 용액을 실온에서 탄산칼륨 세스퀴히드레이트 또는, 다르게는 DIPEA (1.2 eq. 내지 1.5 eq.), 그 다음 메틸 이소시아노아세테이트 (1.5 eq. 내지 3.2 eq.) 의 DMF 중 2.0M 용액으로 처리하고, 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 0 ℃ 로 냉각하고, DPPA (1.1 eq.) 의 DMF 중 0.67M 용액으로 처리했다. 생성 현탁물을 0 ℃ 에서 2 h 동안 교반하고, 실온에서 15 시간 동안 교반했다. 이어서, 이를 EA 및 톨루엔의 1:1 혼합물에 붓고, 유기층을 물, 10% 시트르산, 물 및 포화 수성 NaHCO3 로 세정했다. 유기층을 MgSO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 FC 로 정제하여, 원하는 유도체를 수득했다.
일반 절차 N: 디옥솔란 탈보호화 (4):
불활성 대기 (N2) 하 유리 바이알에서, 디옥솔란 (1.0 eq.) 의 수 중 0.1M 용액을 포름산 (물과 동일 부피) 로 처리하고, 반응 혼합물을 0 ℃ 내지 50 ℃ (바람직하게는 rt) 범위 온도에서 교반했다. 1N NaOH 를 이용해 pH 를 8 ~ 9 로 조절하고, 생성물을 EA 로 2 회 추출했다. 유기층을 MgSO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 FC 또는 HPLC 로 정제하여, 원하는 화합물을 수득했다.
일반 절차 O: 카르바메이트 형성 (2):
불활성 대기 (N2) 하 유리 바이알에서, 적절한 아미노트리아졸 유도체 (1.0 eq.) 의 AcCN (또는 CH2Cl2) 중 용액에 (0.05M 용액), 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (1.1 eq.) 및 DIPEA (1.0 eq.) 를 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반한 다음, 이를 불활성 대기 하 적절한 알코올 (1.4 eq.) 를 함유하는 유리 바이알에 옮겼다. DIPEA (1.0 eq.) 를 첨가한 후, 혼합물을 60 ℃ 에서 12 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 1M NaOH (Isolute? 1 g 당 1.25 mL) 로 처리된 규조토 (Isolute?HM-N, Separtis)를 함유하는 주사기 상에 부었다. 생성물을 CH2Cl2 (3 X 1 mL) 로 용출하였다. 용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 FC 또는 HPLC 로 정제하여 원하는 화합물을 수득했다.
일반 절차 P: Grignard 첨가:
불활성 대기 (N2) 하 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 알데히드 (1.0 eq.) 의 THF 중 0.1M 용액을 -78 ℃ 에서 적절한 시클로프로필- 또는 알킬-마그네슘 브로마이드 (4.0 eq.) 로 처리했다. 반응 혼합물을 -78 ℃ 에서 90 min 동안 교반하고, 실온에서 45 분 동안 교반한 후, 포화 수성 NH4Cl 에 부어서 켄칭하고, EA 로 추출하고, 조합된 유가 추출물을 MgSO4 으로 건조시키고, 여과한 다음 용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 FC 로 정제해 원하는 화합물을 수득했다.
일반 절차 Q: 알코올 산화:
불활성 대기 (N2) 하 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 알코올 (1.0 eq.) 의 CH2Cl2 중 0.1M 용액을 실온에서 NMO (3.0 eq.) 로 처리하고, 반응 혼합물을 5 분 동안 교반했다. 이어서 TPAP (0.1 eq.) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 2 h 동안 실온에서 교반한 다음, 용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 FC 로 정제하여 원하는 화합물을 수득했다.
일반 절차 R: 축합 :
Figure 112010046007080-pct00039
불활성 대기 (N2) 하 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에, 알데히드 유도체 (1 eq.) 의 디클로로-아세트산 메틸 에스테르 (1.0 eq.) 중 용액을 1 h 에 걸쳐 KOt -Bu (1.0 eq.) 의 THF 중 1.45M 현탁액에 -78 ℃ 에서 첨가했다. 반응 혼합물을 -78 ℃ 에서 5 h 동안, 실온에서 하룻밤 교반했다. 용매를 감압하에서 제거하고 및 잔류물을 EA 중에서 용해하고 및 물로 세정했다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 감압하에서 농축시켜, 상응하는 3-클로로-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르 유도체를 수득했다.
일반 절차 S: 고리화 (4):
Figure 112010046007080-pct00040
R3 은 (C1-C4)알킬 또는 시클로프로필을 나타냄.
불활성 대기 (N2) 하 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 각각의 티오아미드 (1.0 eq.) 의 MeCN 중 0.5 M 용액을 각각의 3-클로로-2-옥소-프로피온산 에스테르 유도체 (1.0 eq.) 의 MeCN 중 2.2M 용액에 분자체 4Å (티오아아미드 1 mmol 당 91 mg) 와 함께 첨가했다. 실온에서 5 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 빙조 (ice-bath) 로 냉각하고 수득한 침전물을 여과해내었다. 잔류물을 냉 MeCN 으로 세정하고, 건조, MeOH (티오아미드에 대해 사용되는 MeCN 양의 1.12 배) 중에서 용해하고, 50 ℃ 에서 6 h 동안 교반했다. 용매를 감압하에서 제거해 상응하는 티아졸-4-카르복실산 에스테르 유도체를 수득했다.
일반 절차 T: 고리화 (5):
Figure 112010046007080-pct00041
불활성 대기 (N2) 하 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 3-클로로-2-옥소-프로피온산 에스테르 유도체 (1.0 eq.) 의 아세톤 중 0.57M 용액을 티오우레아 (1.0 eq.) 의 아세톤 중 0.72M 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 하룻밤 57 ℃ 에서 교반했다. 냉각된 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 수중에서 용해하여, 0.2M 용액을 수득했고, 이를 pH 7 에 도달할 때까지 포화 수성 NaHCO3 로 처리했다. 이어서, 혼합물을 에테르로 추출하고, 유기층을 조합하고, MgSO4 로 건조 및 용매를 감압하에서 제거하여 원하는 2-아미노-티아졸 유도체를 수득했다.
일반 절차 U: Sandmeyer 반응:
Figure 112010046007080-pct00042
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, CuBr2 (0.97 eq.) 의 AcCN 중 0.18M 용액을 이소아밀니트라이트 (1.45 eq.) 로 5 ℃ 에서 조심스럽게 처리했다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반한 다음, 2-아미노-티아졸-4-카르복실산 에스테르 유도체 (0.86 eq.) 를 분량으로 첨가했다. 생성 혼합물을 실온에서 15 분 후 40 ℃ 에서 30 분 및 65 ℃ 에서 1 h 동안 교반했다. 용매를 감압하에서 제거하고 잔류물을 FC 로 정제하여, 원하는 브로모 유도체를 수득했다.
일반 절차 V: 탈할로겐화 :
Figure 112010046007080-pct00043
H2 대기 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 브로마이드 (1.0 eq.) 의 EtOH 중 0.16M 용액을 Pd/C (10% Pd, 1 mmol 의 브로마이드 당 200 mg) 로 환원했다. 반응 혼합물을 Celite 를 거쳐 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여 원하는 환원된 유도체를 수득했다.
일반 절차 W: 에스테르화 :
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 산 (1.0 eq) 의 MeOH 중 1M 용액을 0 ℃ 에서 티오닐클로라이드 (1.1 eq) 로 처리했다. 이어서, 생성 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 휘발성 물질을 감압하에서 제거하고, 잔류물을 EA 중에서 분쇄하고 여과하여 원하는 화합물을 수득했다. 잔류물을 FC 또는 HPLC 로 정제하여 원하는 화합물을 수득했다.
일반 절차 X: 아미드 커플링:
불활성 대기 (N2) 하 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 산 (1.0 eq) 의 CH2Cl2 중 0.2M 용액을 0 ℃ 에서 HOBt (1.1 eq), DCC (1.1 eq) N-메틸모르폴린 (1.5 eq) 및 아민 (1 eq) 으로 처리했다. 생성 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 5% KHSO4 에 붓고, 15 분 동안 교반하고, 여과 및 CH2Cl2 로 세정했다. 수성 상을 CH2Cl2 로 추출하고, 조합된 유기 상을 포화 수성 NaHCO3, 염수 (brine) 로 세정, MgSO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하 제거했다. 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 수득했다.
일반 절차 Y: 고리화:
불활성 대기 (N2) 하 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 아미드 (1 eq) 의 CH2Cl2 중 0.13M 용액을 0 ℃ 에서 Dess-Martin 퍼요오디난 (1.0 eq) 으로 처리했다. 생성 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 모래 및 염기성 알루미나 (활성 I) 의 단형 (short) 플러그를 통해, 트리페닐포스핀 (2.02 eq), I2 (2.0 eq) 및 Et3N (4.0 eq) 의 CH2Cl2 (산화 단계에서와 동일한 양) 중 새로이 제조된 용액을 포함하는 플라스크에 여과시켰다. 필터 케이크를 CH2Cl2 로 세정했다. 15 분 후, 반응 혼합물을 분별 깔때기에 옮기고, 포화 수성 Na2S2O3 로 처리하고, CH2Cl2 로 추출했다. 유기층을 포화 수성 NaHCO3 로 세정하고, 여과한 다음 용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 정제하여 원하는 화합물을 수득했다.
일반 절차 Z: 에스테르 가수분해:
각각의 카르복실산 에스테르 (1.0 eq.) 의 THF 와 상응하는 알킬 알코올, 예를 들어 MeOH 또는 EtOH 의 1:1 혼합물 중 0.2M 용액을 1M aq. NaOH (5.0 eq.) 으로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 완료시까지 교반했다. 반응 혼합물을 1M aq. HCl 을 첨가하여 산성화 (pH = 3-4) 하고, 혼합물을 EtOAc 로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 MgSO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여, 원하는 카르복실산 유도체를 건조 후 수득했다.
일반 절차 Z1 : 아미드 커플링:
불활성 대기 (N2) 하, 유리 바이알에서, 리튬 카르복실레이트 (1.0 eq.) 의 DMF 중 0.04M 용액을 HATU (1.0 eq) 로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반했다. 이어서, 아민 (1.0 eq) 의 DMF 중 0.07M 용액 다음 DIPEA (2.84 eq) 을 첨가하고, 생성 혼합물을 실온에서 완료될 때까지 교반했다. 물을 첨가하고, 수성층을 EtOAc 로 2 회 추출했다. 조합된 유기 추출물을 Na2SO4 로 건조, 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 FC 또는 HPLC 로 정제하여 원하는 화합물을 수득했다.
중간체 합성
5-(4-니트로-[1,2,3] 트리아졸 -2- 일메틸 )-푸란-2- 카르복실산 메틸 에스테르:
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 4-니트로-2H-[1,2,3]트리아졸 (1.50 g, 13.15 mmol) 의 아세톤 (26.3 mL) 중 용액을 5-클로로메틸-푸란-2-카르복실산 메틸 에스테르 (2.66 g, 14.47 mmol) 로 처리한 후, K2CO3 (9.18 g, 65.75 mmol) 및 TBA 브로마이드 (848 mg, 2.63 mmol) 로 처리했다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 용매를 감압하에서 제거하고, 물 (50 mL) 을 첨가하고, 생성물을 EA (3 x 30 mL) 로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 MgSO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 FC (50:50 hept-EA) 로 정제해 표제 화합물을 황색 오일로서 수득했다: TLC: rf (50:50 hept-EA) = 0.22. LC-MS-조건 02: tR = 0.90 min.
[5-(4-니트로-[1,2,3] 트리아졸 -2- 일메틸 )-푸란-2-일]-메탄올:
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 5-(4-니트로-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸)-푸란-2-카르복실산 메틸 에스테르 (325 mg, 1.28 mmol) 의 THF (13.0 mL) 중 용액을 -10 ℃ 에서 DiBAL (4.36 mL 의 톨루엔 중 1M 용액, 4.36 mmol) 로 적가 처리했다. 반응 혼합물을 -10 ℃ 에서 1 h 동안 교반한 후, 1 시간 동안 실온에서 교반했다. 포화 수성 Rochelle 염 (40 mL) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반했다. 수성층을 EA (2 x 30 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 MgSO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 FC (50:50 hept-EA) 로 정제해 표제 화합물을 수득했다: TLC: rf (50:50 hept-EA) = 0.28. LC-MS-조건 02: tR = 0.77 min.
5-(4-니트로-[1,2,3] 트리아졸 -2- 일메틸 )-푸란-2-카르브알데히드:
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, [5-(4-니트로-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸)-푸란-2-일]-메탄올 (248 mg, 1.11 mmol) 의 AcCN (11.0 mL) 중 용액을 실온에서 MnO2 (644 mg, 6.67 mmol) 로 처리했다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한 후 Celite 를 통해 여과하고 용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 FC (40:60 hept-EA) 로 정제해 표제 화합물을 수득했다: TLC: rf (40:60 hept-EA) = 0.26. LC-MS-조건 02: tR = 0.84 min.
1-[5-(4-니트로-[1,2,3] 트리아졸 -2- 일메틸 )-푸란-2-일]-에탄올:
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 5-(4-니트로-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸)-푸란-2-카르브알데히드 (180 mg, 0.81 mmol) 의 CH2Cl2 (8.0 mL) 중 용액을 -10 ℃ 에서 트리메틸알루미늄 (0.32 mL 의 헵탄 중 2M 용액, 0.64 mmol) 로 처리했다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 2 시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NH4Cl (5 mL) 에 붓고, CH2Cl2 (10.0 mL) 다음 1N HCl (10 mL) 로 희석했다. 혼합물을 CH2Cl2 (2 x 20 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 MgSO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 FC (50:50 hept-EA) 로 정제하여, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득했다: TLC: rf (50:50 hept-EA) = 0.31. LC-MS-조건 02: tR = 0.82 min.
1-[5-(4-니트로-[1,2,3] 트리아졸 -2- 일메틸 )-푸란-2-일]- 에타논 :
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 1-[5-(4-니트로-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸)-푸란-2-일]-에탄올 (98 mg, 0.41 mmol) 의 AcCN (4.0 mL) 중 용액을 실온에서 MnO2 (238 mg, 2.47 mmol) 로 처리하고, 반응 혼합물을 2 일 동안 실온에서 교반한 후, Celite 를 통해 여과했다. 용매를 감압하에서 제거해 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다. LC-MS-조건 02: tR = 0.86 min.
2-[5-(2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 -2-일)-푸란-2- 일메틸 ]-4-니트로-2 H -[1,2,3] 트리아졸 :
불활성 대기 (N2) 하, Dean-Stark 및 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 1-[5-(4-니트로-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸)-푸란-2-일]-에타논 (180 mg, 0.76 mmol) 의 에틸렌 글리콜 (0.85 mL, 15.24 mmol) 중 용액을 트리메틸오르토포르메이트 (0.17 mL, 1.52 mmol) 및 리튬 테트라플루오로보레이트 (14 mg, 0.15 mmol) 로 처리했다. 생성 혼합물을 95 ℃ 로 하룻밤 가열했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각되게 했다. NaHCO3 (10 mL) 및 EA (10 mL) 를 첨가하고, 수성 상을 EA (2 x 10 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수 (10mL) 로 세정하고, MgSO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 FC (60:30 hept-EA) 로 정제해 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다: TLC: rf (60:30 hept-EA) = 0.31. LC-MS-조건 02: tR = 0.94 min; [M+H]+ = 281.01.
2-[5-(2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 -2-일)-푸란-2- 일메틸 ]-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일아민:
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 2-[5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-푸란-2-일메틸]-4-니트로-2H-[1,2,3]트리아졸 (218 mg, 0.78 mmol), 철 분말 (132 mg, 2.33 mmol) 및 NH4Cl (210 mg, 3.89 mmol) 의, EtOH (4.0 mL) 과 물 (2.0 mL) 의 혼합물 중 혼합물을 75 ℃ 에서 0.5 h 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 뜨거울 동안 여과하고, 감압하에서 농축했다. CH2Cl2 (20 mL) 을 첨가한 후, 1M NaOH (20 mL) 를 뒤이었다. 수성층을 CH2Cl2 (2 x 20 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 MgSO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득했다. LC-MS-조건 02: tR = 0.71 min; [M+H]+ = 251.16.
2-푸란-2-일-2- 메틸 -[1,3]디옥솔란:
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 1-푸란-2-일-에타논 (50.00 g, 454.0 mmol) 의 에틸렌 글리콜 (500.0 mL) 중 용액을 트리메틸오르토포르메이트 (100.0 mL, 908.0 mmol) 후 LiBF4 (7.00 g, 75 mmol) 로 처리했다. 반응 혼합물을 92 ℃ 에서 하룻밤 가열했다. 포화 수성 NaHCO3 (500 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 EA (500 mL) 로 추출했다. 유기 추출물을 염수 (2 x 250 mL) 로 세정, MgSO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 증류 (11 mbar, 71-73 ℃) 시켜 정제해 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다. LC-MS-조건 02: tR = 0.50 min.
[5-(2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 -2-일)-푸란-2-일]-메탄올:
불활성 대기 (N2) 하 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, n-BuLi (14.6 mL 의 헥산 중 1.6M 용액, 23.35 mmol) 의 THF (21 mL) 중 -78 ℃ 에서의 용액에 2-푸란-2-일-2-메틸-[1,3]디옥솔란 (3.00 g, 19.46 mmol) 의 THF (6.0 mL) 중 용액을 적가했다. 이어서, 반응 혼합물을 1 시간 동안 -78 ℃ 에서 교반한 후에 DMF (4.52 mL, 58.38 mmol) 를 적가했다. 반응 혼합물을 1 h 동안 -78 ℃ 에서 교반했다. 포화 수성 NaH4Cl (50 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 EA (2 x 50 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 MgSO4 로 건조하고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여 5.91 g 의 미정제 5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-푸란-2-카르브알데히드를 오렌지색 오일로서 수득했다. LC-MS-조건 02: tR = 0.75 min; [M+H]+ = 183.23. 미정제 물질을 불활성 대기 (N2) 하 MeOH (59.0 mL) 중에서 용해하고, 0 ℃ 에서 분량으로 20 분에 걸쳐, NaBH4 (1.53 g, 38.92 mmol 의 5 회의 동일 분량) 로 처리했다. 반응 혼합물을 실온에서 45 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물 (80 mL) 중에 붓고, 수성층을 EA (2 x 60 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 MgSO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 FC (50:50 hept-EA) 로 정제해, 표제 화합물을 수득했다: TLC: rf (50:50 hept-EA) = 0.27. LC-MS-조건 02: tR = 0.65 min; [M+H]+ = 185.28.
2-[5-(2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 -2-일)-푸란-2- 일메틸 ]-4-니트로-2 H -[1,2,3] 트리아졸 :
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, [5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-푸란-2-일]-메탄올 (3.20 g, 17.37 mmol) 의 건조 CH2Cl2 (32.0 mL) 중 용액을 0 ℃ 에서, Et3N (3.14 mL, 22.59 mmol) 후, DMAP (212 mg, 1.74 mmol) 및 Ms-Cl (1.62 mL, 20.85 mmol) 로 처리했다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (30 mL) 로 켄칭하고, CH2Cl2 (30 mL) 로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 MgSO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여 4.49 g 의 미정제 2-(5-클로로메틸-푸란-2-일)-2-메틸-[1,3]디옥솔란을 갈색 오일로서 수득했다. 아세톤 (43 mL) 중 미정제 물질을 불활성 대기 (N2) 하에서, 4-니트로-2H-[1,2,3]트리아졸 (1.97 g, 17.27 mmol), K2CO3 (7.16 g, 51.82 mmol) 다음 TBA 브로마이드 (1.11 g, 3.45 mmol) 로 처리했다. 반응 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반했다. 물 (30 mL), 다음 EA (40 mL) 를 첨가했다. 수성층을 EA (40 mL) 로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 MgSO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 FC (60:40 hept-EA) 로 정제해 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 수득했다: TLC: rf (60:40 hept-EA) = 0.28. LC-MS-조건 02: tR = 0.95 min; [M+H]+ = 281.01.
2-(5- 클로로메틸 -푸란-2-일)-2- 메틸 -[1,3]디옥솔란:
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, [5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-푸란-2-일]-메탄올 (3.50 g, 19.00 mmol) 의 건조 CH2Cl2 (35.0 mL) 중 용액을 0 ℃ 에서 Et3N (3.44 mL, 22.80 mmol) 후 DMAP (232 mg, 1.90 mmol) 및 Ms-Cl (1.77 mL, 22.80 mmol) 로 처리했다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (40 mL) 로 켄칭하고, CH2Cl2 (40 mL) 로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 MgSO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 FC (8:2:0.1 hept-EA-Et3N) 로 정제해, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득했다: TLC: rf (4:1 hept-EA) = 0.35.
2-[5-(2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 -2-일)-푸란-2- 일메틸 ]-4-니트로-2 H -[1,2,3] 트리아졸 :
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 4-니트로-2H-[1,2,3]트리아졸 (875 mg, 7.67 mmol) 의 DMF (7.0 mL) 중 용액을 실온에서 DIPEA (2.63 mL, 15.34 mmol) 로 처리했다. 30 분 후, 2-(5-클로로메틸-푸란-2-일)-2-메틸-[1,3]디옥솔란 (1.87 g, 9.21 mmol) 의 DMF (7.0 mL) 중 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 16 시간 동안 50 ℃ 에서 교반했다. 물 (100 mL), 다음에 EA (100 mL) 를 첨가했다. 수성층을 EA (100 mL) 로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 MgSO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 FC (2:1 hept-EA) 로 정제해 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 수득했다: TLC: rf (2:1 hept-EA) = 0.26. LC-MS-조건 02: tR = 0.95 min; [M+H]+ = 281.01.
6- 브로모 - 헥산 -2-온:
불활성 대기 (N2) 하 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 시판 중의 1-메틸시클로펜탄올(4.00 g, 39.94 mmol) 의 CHCl3 (130 mL) 중 0 ℃ 에서의 용액 (2.6 mL) 을 K2CO3 (33.11 g, 239.62 mmol) 로 처리하고, 반응 혼합물을 15 분 동안 교반했다. 브롬 (10.23 mL, 199.68 mmol) 을 이어서 첨가하고, 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 2.5 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 천천히 얼음으로 식힌 포화 수성 Na2S2O3 용액 (100 mL) 에 부었다. 유기층을 물 (2 x 100 mL) 로 세정, MgSO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 FC (구배 hept → 75:25 hept-EA) 로 정제하여, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득했다. : TLC: rf (75:25 hept-EA) = 0.36. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.66-1.80 (m, 2H), 1.82-1.93 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.48 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 6.5 Hz, 2H).
2-(4-브로모-부틸)-2- 메틸 -[1,3]디옥솔란:
불활성 대기 (N2) 하, Dean-Stark 및 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 6-브로모-헥산-2-온 (3.34 g, 18.65 mmol) 의 톨루엔 (71.3 mL) 중 용액을 에틸렌 글리콜 (10.4 mL, 186.92 mmol) 및 TsOH (35 mg, 0.19 mmol) 로 처리했다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 가열 환류하고 실온으로 냉각되게 하고, 포화 수성 NaHCO3 (100 mL) 및 에테르 (100 mL) 를 첨가하고, 수성 상을 물 (2 x 100 mL) 로 세정, MgSO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물을 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.34 (s, 3H), 1.50-1.65 (m, 2H), 1.65-1.75 (m, 2H), 1.84-1.98 (m, 2H), 3.43 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.90-4.04 (m, 4H).
2-[4-(2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 -2-일)-부틸]-4-니트로-2 H -[1,2,3] 트리아졸 :
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 4-니트로-2H-[1,2,3]트리아졸 (100 mg, 0.88 mmol) 및 Cs2CO3 (315 mg, 0.96 mmol) 의 AcCN (1.0 mL) 중 용액을 2-(4-브로모-부틸)-2-메틸-[1,3]디옥솔란 (215 mg, 0.96 mmol) 의 AcCN (1.0 mL) 중 용액으로 처리했다. 반응 혼합물을 80 ℃ 에서 16 h 동안 교반했다. 물 (20 mL) 다음 EA (30 mL) 를 첨가했다. 수성층을 EA (30 mL) 로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 MgSO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 FC (2:1 hept-EA) 로 정제해 표제 화합물을 수득했다: TLC: rf (2:1 hept-EA) = 0.33. LC-MS-조건 02: tR = 0.92 min.
2-[4-(2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 -2-일)-부틸]-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일아민:
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 2-[4-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-부틸]-4-니트로-2H-[1,2,3]트리아졸 (250 mg, 0.98 mmol), 철 분말 (165 mg, 2.93 mmol) 및 NH4Cl (264 mg, 4.88 mmol) 의, EtOH (3.0 mL) 과 물 (1.5 mL) 의 혼합물 중 혼합물을 85 ℃ 에서 30 분간 교반했다. 반응 혼합물을 뜨거울 동안 여과하고, 감압하에서 농축했다. CH2Cl2 (20 mL) 을 첨가한 후에 물 (20 mL) 을 뒤이었다. 수성층을 CH2Cl2 (2 x 20 mL) 로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 MgSO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득했다. LC-MS-조건 02: tR = 0.66 min; [M+H]+ = 227.47.
[5-(2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 -2-일)-티오펜-2-일]-메탄올:
불활성 대기 (N2) 하 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 시판 중의 2-메틸-2-티오펜-2-일-[1,3]디옥솔란 (5.00 g, 28.49 mmol) 의 THF (145.0 mL) 중 -78 ℃ 에서의 용액에, N,N,N',N'-테트라메틸-에틸렌디아민 (4.41 mL, 29.06 mmol) 후 n-BuLi (18.14 mL 의 헥산 중 1.6M 용액, 29.06 mmol) 을 온도를 -78 ℃ 로 유지하면서 적가했다. 이어서 반응 혼합물을 2 시간 동안 -78 ℃ 에서 교반한 후, DMF (6.74 mL, 87.22 mmol) 를 적가했다. 냉조를 제거하고, 반응 혼합물을 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaH4Cl (200 mL) 에 붓고, EA (2 x 200 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 MgSO4 로 건조하고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여 미정제 5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티오펜-2-카르브알데히드를 황색 오일로서 수득했다. LC-MS-조건 02: tR = 0.87 min; [M+AcCN+H]+ = 240.32. 미정제 물질을 불활성 대기 (N2) 하 MeOH (51.2 mL) 중에서 용해하고, 0 ℃ 에서, 20 분에 걸쳐 분량으로 NaBH4 (1.35 g, 34.19 mmol, 5 회의 동일한 분량) 로 처리했다. 반응 혼합물을 실온에서 45 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물 (90 mL) 에 붓고, 수성층을 EA (2 x 225 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 MgSO4 로 건조하고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 FC 로 (50:50 hept-EA) 로 정제해, 표제 화합물을 수득했다: TLC: rf (50:50 hept-EA) = 0.40. LC-MS-조건 02: tR = 0.73 min; [M+H]+ = 201.46.
2-[5-(2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 -2-일)-티오펜-2- 일메틸 ]-4-니트로-2 H -[1,2,3] 트리아졸 :
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, [5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티오펜-2-일]-메탄올 (2.5 g, 12.48 mmol) 의 건조 CH2Cl2 (25.0 mL) 중 용액을 0 ℃ 에서 Et3N (2.26 mL, 16.23 mmol) 후 DMAP (152 mg, 1.25 mmol) 및 Ms-Cl (1.16 mL, 14.98 mmol) 로 처리했다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 교반한 다음, 물 (30 mL) 로 켄칭하고, CH2Cl2 (50 mL) 로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 MgSO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여 2.16 g 의 미정제 2-(5-클로로메틸-티오펜-2-일)-2-메틸-[1,3]디옥솔란을 황색 오일로서 수득했다. 미정제 물질 2.11g 의 DMF (15 mL) 중 용액을 실온에서, DIPEA (2.76 mL, 16.13 mmol) 로 30 분 동안 예비처리된 (4-니트로-2H-[1,2,3]트리아졸 (226 mg, 2.00 mmol) 의 DMF (15.0 mL) 중 용액으로 처리했다. 생성 혼합물을 하룻밤 50 ℃ 에서 교반했다. 물 (100 mL), 다음 EA (100 mL) 를 첨가했다. 유기 추출물을 물 (100 mL) 로 세정, MgSO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 FC (2:1 hept-EA) 로 정제해 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다: TLC: rf (2:1 hept-EA) = 0.17. LC-MS-조건 02: tR = 0.98 min; [M+H]+ = 297.08.
2-[5-(2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 -2-일)-티오펜-2- 일메틸 ]-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일아민:
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 2-[5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티오펜-2-일메틸]-4-니트로-2H-[1,2,3]트리아졸 (1.09 g, 3.68 mmol), 철 분말 (623 mg, 11.05 mmol) 및 NH4Cl (995 mg, 18.41 mmol) 의 EtOH (10.0 mL) 과 물 (5.0 mL) 의 혼합물 중 혼합물을 85 ℃ 에서 20 min 간 교반했다. 반응 혼합물을 뜨거울 동안 여과하고, 감압하에서 농축했다. CH2Cl2 (30 mL) 을 첨가한 후, 1M NaOH (20 mL) 를 뒤이었다. 수성층을 CH2Cl2 (2 x 20 mL) 로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 MgSO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득했다. LC-MS-조건 02: tR = 0.78 min; [M+H]+ = 267.30.
1-(3-브로모- 페닐 )-에타논:
불활성 대기 (N2) 하 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 시판 중의 1,3-디브로모벤젠 (2.45 g, 10.07 mmol) 의 THF (25.0 mL) 중 현탁액을 -78 ℃ 에서 n-BuLi (4.0 mL 의 헥산 중 2.5M 용액, 10.00 mmol) 로 처리했다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반한 후, N,N-디메틸아세트아미드 (1.50 mL, 16.13 mmol) 를 첨가한 다음 용액을 실온까지 1 시간에 걸쳐 가온되게 했다. 이어서, 포화 수성 NH4Cl 를 첨가하고, 수성층을 Et2O (3 x 50 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 Na2SO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 FC 로 (20:1 hept-EA) 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다: TLC: rf (10:1 hept-EA) = 0.28. LC-MS-조건 02: tR = 0.95 min.
2-(3- 브로모 - 페닐 )-2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 :
불활성 대기 (N2) 하 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 1-(3-브로모-페닐)-에타논 (1360 mg, 6.83 mmol) 의 에틸렌 글리콜 (8.00 mL, 143.46 mmol) 중 용액을 트리메틸오르토포르메이트 (1.50 mL, 13.68 mmol) 후 LiBF4 (131 mg, 1.37 mmol) 로 처리했다. 반응 혼합물을 95 ℃ 에서 15 h 동안 가열했다. 포화 수성 Na2CO3 를 첨가하고, 혼합물을 2 회 에테르로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 Na2SO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 FC 로 (20:1 hept-EA) 정제하여, 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득했다: TLC: rf (10:1 hept-EA) = 0.34. LC-MS-조건 02: tR = 1.01 min.
3-(2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 -2-일)- 벤즈알데히드 :
불활성 대기 (N2) 하 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 2-(3-브로모-페닐)-2-메틸-[1,3]디옥솔란 (944 mg, 3.88 mmol) 의 THF (20.0 mL) 중 -78 ℃ 에서의 용액에, n-BuLi (1.60 mL 의 헥산 중 2.5M 용액, 4.00 mmol) 를 적가했다. 이어서 반응 혼합물을 -78 ℃ 에서 30 min 동안 교반한 후, DMF (0.40 mL, 5.17 mmol) 를 적가했다. 반응 혼합물을 실온까지 1 시간에 걸쳐 가온되게 하였다. 포화 수성 NH4Cl 를 첨가하고, 혼합물을 3 회 Et2O 로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 Na2SO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여 미정제 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득했다. LC-MS-조건 02: tR = 0.87 min.
[3-(2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 -2-일)- 페닐 ]-메탄올:
불활성 대기 (N2) 하 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 3-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-벤즈알데히드 (896 mg, 4.66 mmol) 의 MeOH (10.0 mL) 중 빙냉 용액에, NaBH4 (228 mg, 5.79 mmol, 4 회의 동일한 분량으로 함) 를 첨가했다. 이어서 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EA 로 2 회 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정, Na2SO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다: TLC: rf (50:50 hept-EA) = 0.28. LC-MS-조건 02: tR = 0.74 min; [M+H]+ = 195.71.
메탄술폰산 3-(2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 -2-일)-벤질 에스테르:
불활성 대기 (N2) 하 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, [3-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-페닐]-메탄올 (786 mg, 4.05 mmol) 의 건조 CH2Cl2 (10.0 mL) 중 용액을 0 ℃ 에서 Et3N (0.75 mL, 5.33 mmol) 후 DMAP (49 mg, 0.41 mmol) 및 Ms-Cl (0.40 mL, 5.15 mmol) 로 처리했다. 0 ℃ 에서 1 h 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (10 mL) 로 켄칭하고, CH2Cl2 (10 mL) 로 추출한 다음, 조합된 유기 추출물을 Na2SO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 FC 로 (80:20 에서 20:10 hept-EA) 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다. LC-MS-조건 02: tR = 0.91 min.
2-[3-(2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 -2-일)-벤질]-4-니트로-2 H -[1,2,3] 트리아졸 :
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 4-니트로-2H-[1,2,3]트리아졸 (50 mg, 0.43 mmol) 의 DMF (1.0 mL) 중 용액을 DIPEA (0.15 mL, 0.87 mmol) 로 처리했다. 30 분 후, 메탄술폰산 3-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-벤질 에스테르 (106 mg, 0.52 mmol) 의 DMF (1.0 mL) 중 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 3 일 동안 50 ℃ 에서 교반했다. 물 (10 mL) 다음 EA (10 mL) 를 첨가했다. 수성층을 EA (10 mL) 로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 Na2SO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 FC (2:1 hept-EA) 로 정제해 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다: TLC: rf (1:2 hept-EA) = 0.42. LC-MS-조건 02: tR = 0.99 min.
2-[3-(2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 -2-일)-벤질]-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일아민:
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 2-[3-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-벤질]-4-니트로-2H-[1,2,3]트리아졸 (33 mg, 0.11 mmol), 철 분말 (19 mg, 0.34 mmol) 및 NH4Cl (31 mg, 0.57 mmol) 의, EtOH (2.0 mL) 과 물 (1.0 mL) 과의 혼합물 중 혼합물을 75 ℃ 에서 1 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 뜨거울 동안 여과하고, 감압하에서 농축했다. CH2Cl2 (10 mL) 를 첨가한 후, 1N NaOH (10 mL) 를 첨가했다. 수성층을 CH2Cl2 (2 x 10 mL) 로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 Na2SO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득했다. LC-MS-조건 02: tR = 0.78 min; [M+H]+ = 261.13.
6-(4-니트로-[1,2,3] 트리아졸 -2-일)- 헥산 -2-온:
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 4-니트로-2H-[1,2,3]트리아졸 (114 mg, 1.00 mmol) 의 DMF (1.0 mL) 중 현탁물을 DIPEA (0.34 mL, 2.00 mmol) 로 처리했다. 30 분 후, 6-브로모-헥산-2-온 (179 mg, 1.00 mmol) 의 DMF (1.0 mL) 중 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 24 시간 동안 50 ℃ 에서 교반했다. 물 (10 mL) 다음 EA (10 mL) 를 첨가했다. 수성층을 EA (10 mL) 로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 Na2SO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 FC (2:1 hept-EA) 로 정제하여, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득했다: TLC: rf (2:1 hept-EA) = 0.26. LC-MS-조건 02: tR = 0.86 min.
2-(5,5- 디플루오로 - 헥실 )-4-니트로-2 H -[1,2,3] 트리아졸 :
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 6-(4-니트로-[1,2,3]트리아졸-2-일)-헥산-2-온 (118 mg, 0.56 mmol) 용액을 실온에서 (디에틸아미노)황 트리플루오라이드 (0.15 mL, 1.11 mmol) 에서 용해하고, 반응 혼합물을 하룻밤 동안 50 ℃ 에서 교반했다. 반응 혼합물을 얼음 (20 mL) 에 붓고, 혼합물을 CH2Cl2 (2 x 20 mL) 로 추출, 물 (30 mL), 염수 (30 mL) 로 세정, MgSO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 FC (4:1 hept-EA) 로 정제하여, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득했다: TLC: rf (4:1 hept-EA) = 0.32. LC-MS-조건 02: tR = 1.01 min.
2-(5,5- 디플루오로 - 헥실 )-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일아민:
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 2-(5,5-디플루오로-헥실)-4-니트로-2H-[1,2,3]트리아졸 (71 mg, 0.30 mmol), 철 분말 (51 mg, 0.91 mmol) 및 NH4Cl (82 mg, 1.52 mmol) 의, EtOH (1.0 mL) 과 물 (0.5 mL) 과의 혼합물 중 혼합물을 85 ℃ 에서 20 min 동안 교반했다. 반응 혼합물을 뜨거울 동안 여과하고, 감압하에서 농축했다. CH2Cl2 (10 mL) 를 첨가한 다음 물 (10 mL) 을 뒤이었다. 수성층을 CH2Cl2 (2 x 10 mL) 로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 MgSO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득했다. LC-MS-조건 02: tR = 0.79 min; [M+H]+ = 205.54.
5- 메틸술파닐 -푸란-2- 카르복실산 에틸 에스테르:
불활성 대기 (N2) 하 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 시판 중의 5-니트로-푸란-2-카르복실산 에틸 에스테르 (5.00 g, 27.01 mmol) 의 DMSO (34.5 mL) 중 용액을 실온에서 나트륨 메탄티올레이트 (2.05 g 27.82 mmol) 로 처리했다. 이어서 혼합물을 100 ℃ 에서 하룻밤 교반하고 실온에서 포화 수성 NH4Cl (250 mL) 로 처리하고, 수성층을 EA (3 x 100 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 포화 수성 NaHCO3 (100 mL) 및 염수 (100 mL) 로 세정, MgSO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 FC (70:30 hept-EA) 로 정제해 표제 화합물을 수득했다: TLC: rf (70:30 hept-EA) = 0.52. LC-MS-조건 02: tR = 0.96 min; [M+AcCN+H]+ = 228.23.
5- 메탄술포닐 -푸란-2- 카르복실산 에틸 에스테르:
불활성 대기 (N2) 하 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 5-메틸술파닐-푸란-2-카르복실산 에틸 에스테르 (1.74 g, 9.34 mmol) 의 CH2Cl2 (16.0 mL) 중 용액을 조심스럽게 실온에서 m-CPBA (3.28 g, 13.32 mmol) 로 처리했다. 이어서 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 실온에서 포화 수성 Na2CO3 로 처리하고, 유기층을 물 및 염수로 세정, MgSO4 로 건조하고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다. LC-MS-조건 02: tR = 0.83 min.
(5- 메탄술포닐 -푸란-2-일)-메탄올:
불활성 대기 (N2) 하 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 5-메탄술포닐-푸란-2-카르복실산 에틸 에스테르 (1.26 g) 의 THF (57.0 mL) 중 용액을 -78 ℃ 에서 DiBAL (19.50 mL 의 THF 중 1M 용액, 19.50 mmol) 로 처리하고, 반응 혼합물을 이 온도에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 Rochelle 염 (100 mL) 에 붓고, 실온에서 12 시간 동안 교반했다. 수성층을 EA (2 x 100 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 MgSO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 FC (30:70 hept-EA) 로 정제해, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득했다: TLC: rf (30:70 hept-EA) = 0.28. LC-MS-조건 02: tR = 0.50 min.
2-(5- 메탄술포닐 -푸란-2- 일메틸 )-4-니트로-2 H -[1,2,3] 트리아졸 :
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, (5-메탄술포닐-푸란-2-일)-메탄올 (692 mg, 3.93 mmol) 의 건조 CH2Cl2 (7.0 mL) 중 용액을 0 ℃ 에서 Et3N (0.71 mL, 5.11 mmol) 다음 DMAP (50 mg, 0.39 mmol) 및 Ms-Cl (0.37 mL, 4.71 mmol) 로 처리했다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (10 mL) 로 켄칭, CH2Cl2 (20 mL) 로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 MgSO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여, 868 mg 의 미정제 2-클로로메틸-5-메탄술포닐-푸란을 황색 오일로서 수득했다. DMF (0.7 mL) 중 183 mg 의 상기 미정제 물질을, DIPEA (0.27 mL, 1.59 mmol) 로 1 시간 동안 예비 처리된 4-니트로-2H-[1,2,3]트리아졸 (90 mg, 0.79 mmol) 의 DMF (0.7 mL) 중 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 48 시간 동안 실온에서 교반했다. 물 (10 mL) 다음 EA (10 mL) 를 첨가했다. 수성층을 EA (10 mL) 로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 Na2SO4 로 건조, 여과하고,용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 FC (4:6 hept-EA) 로 정제해 표제 화합물을 황색 오일로서 수득했다: TLC: rf (4:6 hept-EA) = 0.36. LC-MS-조건 02: tR = 0.85 min.
2-(5- 메탄술포닐 -푸란-2- 일메틸 )-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일아민:
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 2-(5-메탄술포닐-푸란-2-일메틸)-4-니트로-2H-[1,2,3]트리아졸 (62 mg, 0.23 mmol), 철 분말 (39 mg, 0.68 mmol) 및 NH4Cl (62 mg, 1.14 mmol) 의, EtOH (1.0 mL) 과 물 (0.5 mL) 과의 혼합물 중 혼합물을 85 ℃ 에서 30 min 간 교반했다. 반응 혼합물을 뜨거울 동안 여과하고, 감압하에서 농축했다. CH2Cl2 (10 mL) 을 첨가한 다음 물 (10 mL) 을 뒤이었다. 수성층을 CH2Cl2 (2 x 10 mL) 로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 MgSO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득했다. LC-MS-조건 02: tR = 0.63 min; [M+H]+ = 243.27.
4-브로모-티아졸-2-카르브알데히드:
불활성 대기 (N2) 하 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 시판 중의 2,4-디브로모-티아졸 (3.50 g, 14.41 mmol) 의 건조 Et2O (120 mL) 중 용액을 n-BuLi (5.9 mL 의 헥산 중 2.5M 용액, 14.72 mmol) 로 -78 ℃ 에서 처리했다. 반응 혼합물을 상기 온도에서 30 분 동안 교반했다. 이어서, N,N-디메틸포름아미드 (1.35 mL, 14.47 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온까지 1 시간의 기간에 걸쳐 가온되게 하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl (50 mL)을 첨가함으로써 켄칭시켰다. 층들을 분리하고, 수성층을 Et2O (3 x 50 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 Na2SO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 FC 로 (10:1 에서 3:1 hept-EA) 정제하여, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득했다. TLC: rf (1:1 hept-EA) = 0.21. LC-MS-조건 02: tR = 0.81 min.
(4-브로모-티아졸-2-일)-메탄올:
불활성 대기 (N2) 하 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 4-브로모-티아졸-2-카르브알데히드 (1.68 g, 8.75 mmol) 를 MeOH (10 mL) 중에 용해했다. NaBH4 (428 mg, 10.86 mmol) 를 분량으로 0 ℃ 에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 물 (10 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 EA (3 x 20 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 Na2SO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 FC 로 (6:1 → 2:1 hept-EA) 정제하여, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득했다. TLC: rf (1:1 hept-EA) = 0.31. LC-MS-조건 02: tR = 0.62 min [M+H]+ = 194.31.
4-브로모-2-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시메틸 )-티아졸:
불활성 대기 (N2) 하 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, (4-브로모-티아졸-2-일)-메탄올 (1.37 g, 7.06 mmol) 을 건조 CH2Cl2 (21 mL) 중에 용해했다. tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (1.17 g, 7.77 mmol) 를 0 ℃ 에서 첨가한 후 이미다졸 (985 mg, 14.47 mmol) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 10% Aq. K2CO3 (10 mL) 를 첨가하고, 층들을 분리하고, 수성층을 CH2Cl2 (2 x 20 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 MgSO4 로 건조하고, 여과하고, 및 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다. TLC: rf (1:1 hept-EA) = 0.80.
1-[2-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시메틸 )-티아졸-4-일]-에타논:
불활성 대기 (N2) 하 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 4-브로모-2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-티아졸 (1.94 g, 6.29 mmol) 의 건조 Et2O (50 mL) 중 용액에, n-BuLi (2.76 mL 의 헥산 중 2.5M 용액, 6.92 mmol) 를 -78 ℃ 에서 첨가했다. 반응 혼합물을 이어서 30 분 동안 -78 ℃ 에서 교반한 후, N,N-디메틸아세트아미드 (1.17 mL, 12.58 mmol) 를 적가했다. 반응 혼합물을 실온까지 1 시간의 기간에 걸쳐 가온되게 하고, 이 온도에서 20 분 동안 교반했다. 포화 수성 NH4Cl (20 mL) 를 첨가하고, 층들을 분리하고 수성층을 Et2O (3 x 30 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 Na2SO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 FC 로 (20:1 → 5:1 hept-EA) 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다. TLC: rf (1:1 hept-EA) = 0.51. LC-MS-조건 02: tR = 1.11 min; [M+H]+ = 272.39.
2-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시메틸 )-4-(2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 -2-일)-티아졸:
불활성 대기 (N2) 하 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 1-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-티아졸-4-일]-에타논 (1.77 g, 6.52 mmol) 의 에틸렌 글리콜 (7 mL) 중 용액을 트리메틸오르토포르메이트 (1.46 mL, 13.29 mmol) 후 LiBF4 (125 mg, 1.30 mmol) 로 처리했다. 반응 혼합물을 95 ℃ 에서 4 h 동안 가열했다. 포화 수성 Na2CO3 (5 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 Et2O (2 x 20 mL) 로 추출했다. 유기 추출물을 Na2SO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 FC 로 (20:1 → 3:1 hept-EA) 정제하여, 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득했다. TLC: rf (1:1 hept-EA) = 0.56. LC-MS-조건 02: tR = 1.11 min; [M+H]+ = 316.36.
[4-(2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 -2-일)-티아졸-2-일]-메탄올:
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티아졸 (1.30 g, 4.12 mmol) 의 건조 THF (10 mL) 중 용액을 0 ℃ 에서 TBAF (6.2 mL 의 THF 중 1M 용액, 6.20 mmol) 로 처리했다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 5 min 및 실온에서 1 시간 30 분 동안 교반했다. 이어서, 혼합물을 EA (10 mL) 로 희석하고, 염수 (3 x 10 mL) 로 세정, MgSO4 로 건조, 여과 및 감압하에서 농축했다. 잔류물을 FC 로 (5:1 → 1:3 hept-EA) 정제하여, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득했다. TLC: rf (1:2 hept-EA) = 0.20. LC-MS-조건 02: tR = 0.59 min; [M+H]+ = 202.48.
2-[4-(2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 -2-일)-티아졸-2- 일메틸 ]-4-니트로-2 H -[1,2,3] 트리아졸 :
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, [4-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티아졸-2-일]-메탄올 (745 mg, 3.70 mmol) 의 건조 CH2Cl2 (5 mL) 중 용액을 0 ℃ 에서 Et3N (0.67 mL, 4.79 mmol) 후 DMAP (46 mg, 0.37 mmol) 및 Ms-Cl (0.37 mL, 4.67 mmol) 로 처리했다. 0 ℃ 에서 1h30 동안 교반한 후, 반응물을 물 (5 mL) 로 켄칭했다. 유기층을 MgSO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여 1.03 g (quant.) 의 미정제 메탄술폰산 4-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티아졸-2-일메틸 에스테르를 황색 오일로서 수득했다. 상기 미정제 물질 (323 mg) 의 DMF (2.0 mL) 중 일부를, DIPEA (0.36 mL, 2.10 mmol) 로 30 분 간 예비 처리된 4-니트로-2H-[1,2,3]트리아졸 (120 mg, 1.05 mmol) 의 DMF (2.0 mL) 중 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 24 시간 동안 50 ℃ 에서 교반했다. 물 (10 mL) 다음 EA (10 mL) 를 첨가했다. 수성층을 EA (10 mL) 로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 Na2SO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 FC (1:2 hept-EA) 로 정제해, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득했다: TLC: rf (1:2 hept-EA) = 0.33. LC-MS-조건 02: tR = 0.88 min, [M+H]+ = 298.16.
2-[4-(2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 -2-일)-티아졸-2- 일메틸 ]-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일아민:
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 2-[4-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티아졸-2-일메틸]-4-니트로-2H-[1,2,3]트리아졸 (145 mg, 0.49 mmol), 철 분말 (83 mg, 1.46 mmol) 및 NH4Cl (132 mg, 2.44 mmol) 의, EtOH (2.0 mL) 과 물 (1.0 mL) 과의 혼합물 중 혼합물을 75 ℃ 에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 뜨거울 동안 여과하고, 필터 케이크를 EtOH 로 헹구었다. 여과물을 감압하에서 농축하고 잔류물을 CH2Cl2 (10 mL) 과 aq. 1M NaOH (10 mL) 로 분배했다. 수성층을 CH2Cl2 (2 x 10 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 MgSO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여, 표제 화합물을 황색 오일 (120 mg, 92%) 로서 수득했다. LC-MS-조건 02: tR = 0.68 min, [M+H]+ = 268.05.
1-(2-브로모-피리딘-4-일)-에타논:
불활성 대기 (N2) 하 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 시판 중의 2,4-디브로모-피리딘 (3.30 g, 13.9 mmol) 의 건조 Et2O (75 mL) 중 현탁액을 n-BuLi (5.85 mL 의 헥산 중 2.5M 용액, 14.6 mmol) 로 -78 ℃ 에서 처리했다. 반응 혼합물을 상기 온도에서 30 분 동안 교반했다. 이어서, N,N-디메틸-아세트아미드 (2.6 mL, 27.9 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 1 시간의 기간에 걸쳐 가온되게 하고 이 온도에서 30 분 동안 교반했다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl (50 mL) 첨가에 의해 켄칭시켰다. 층들을 분리하고, 수성층을 Et2O (2 x 50 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 Na2SO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 FC 로 (20:1 → 5:1 hept-EA) 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다. TLC: rf (1:1 hept-EA) = 0.41. LC-MS-조건 02: tR = 0.81 min; [M+H]+ = 200.61.
2-브로모-4-(2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 -2-일)-피리딘:
불활성 대기 (N2) 하 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 1-(2-브로모-피리딘-4-일)-에타논 (1650 mg, 8.25 mmol) 의 에틸렌 글리콜 (8.8 mL) 중 혼합물을 트리메틸오르토포르메이트 (1.85 mL, 16.88 mmol) 다음 LiBF4 (158 mg, 1.65 mmol) 로 처리했다. 반응 혼합물을 95℃ 에서 하룻밤 가열했다. 포화 수성 Na2CO3 (20 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 Et2O (2 x 30 mL) 로 추출했다. 유기 추출물을 Na2SO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 FC (6:1 에서 2:1 hept-EA) 로 정제해 표제 화합물을 황색 오일로서 수득했다. TLC: rf (1:1 hept-EA) = 0.57. LC-MS-조건 02: tR = 0.88 min; [M+H]+ = 244.19.
4-(2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 -2-일)-피리딘-2- 카르브알데히드 :
불활성 대기 (N2) 하 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 2-브로모-4-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-피리딘 (1950 mg, 7.99 mmol) 의 건조 Et2O (40 mL) 중 용액에 n-BuLi (3.60 mL 의 헥산 중 2.5M 용액, 8.79 mmol) 를 -78 ℃ 에서 첨가했다. 이어서 반응 혼합물을 30 분 동안 -78 ℃ 에서 교반한 후, DMF (0.75 mL, 9.69 mmol) 를 적가했다. 반응 혼합물을 실온까지 가온되게 하고, 이 온도에서 10 분 동안 교반했다. 포화 수성 NH4Cl (30 mL) 를 첨가하고, 층들을 분리하고, 수성층을 Et2O (3 x 30 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 Na2SO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 FC 로 (10:1 에서 2:1 hept-EA) 정제하여, 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득했다. TLC: rf (1:1 hept-EA) = 0.40.
[4-(2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 -2-일)-피리딘-2-일]-메탄올:
불활성 대기 (N2) 하 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 4-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-피리딘-2-카르브알데히드 (1100 mg, 5.69 mmol) 를 MeOH (15 mL) 중에 용해했다. NaBH4 (278 mg, 7.05 mmol) 를 분량으로 0 ℃ 에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EA (3 x 30 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 Na2SO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득했다. LC-MS-조건 02: tR = 0.41 min; [M+H]+ = 196.51.
메탄술폰산 4-(2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 -2-일)-피리딘-2- 일메틸 에스테르:
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, [4-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-피리딘-2-일]-메탄올 (950 mg, 4.87 mmol) 의 건조 CH2Cl2 (5 mL) 중 용액을 0 ℃ 에서 Et3N (0.88 mL, 6.29 mmol) 후 DMAP (60 mg, 0.49 mmol) 및 Ms-Cl (0.49 mL, 6.15 mmol) 로 처리했다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응물을 물 (5 mL) 로 켄칭했다. 유기층을 MgSO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 FC (5:1 에서 2:1 hept-EA) 로 정제해 표제 화합물을 황색 오일로서 수득했다. LC-MS-조건 02: tR = 0.76 min, [M+H]+ = 274.30.
4-(2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 -2-일)-2-(4-니트로-[1,2,3] 트리아졸 -2- 일메틸 )-피리딘:
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 메탄술폰산 4-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-피리딘-2-일메틸 에스테르 (315 mg, 1.15 mmol) 의 DMF (2.0 mL) 중 용액을, DIPEA (0.36 mL, 2.10 mmol) 로 30 분 동안 예비처리한 4-니트로-2H-[1,2,3]트리아졸 (120 mg, 1.05 mmol) 의 DMF (2.0 mL) 중 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 48 시간 동안 50 ℃ 에서 교반했다. 물 (10 mL) 다음 EA (10 mL) 를 첨가했다. 수성층을 EA (10 mL) 로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 NaSO4 로 건조, 여과하고 용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 FC (5:1 에서 1:4 hept-EA) 로 정제해 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득했다: TLC: rf (1:2 hept-EA) = 0.24. LC-MS-조건 02: tR = 0.89 min, [M+H]+ = 292.27.
2-[4-(2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 -2-일)-피리딘-2- 일메틸 ]-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일아민:
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 4-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-2-(4-니트로-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸)-피리딘 (210 mg, 0.71 mmol), 철 분말 (120 mg, 2.12 mmol) 및 NH4Cl (191 mg, 3.53 mmol) 의, EtOH (2.0 mL) 과 물 (1.0 mL) 과의 혼합물 중 혼합물을 75 ℃ 에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 뜨거울 동안 여과하고, 필터 케이크를 EtOH 로 헹구었다. 여과물을 감압하에서 농축하고 잔류물을 CH2Cl2 (10 mL) 과 aq. 1M NaOH (10 mL) 로 분배했다. 수성층을 CH2Cl2 (2 x 10 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 MgSO4 로 건조, 여과하고, 및 용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 FC (99:1 에서 19:1 CH2Cl2-MeOH) 로 정제해 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득했다: TLC: rf (19:1 CH2Cl2-MeOH) = 0.33. LC-MS: tR = 0.64 min, [M+H]+ = 262.29.
1-(6-브로모-피리딘-2-일)-에타논:
불활성 대기 (N2) 하 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 시판 중의 2,6-디브로모피리딘 (2.44 g, 10.00 mmol) 의 에테르 (25.0 mL) 중 현탁액을 -78 ℃ 에서 n-BuLi (4.0 mL 의 헥산 중 2.5M 용액, 10.00 mmol) 로 처리했다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반한 후 N,N-디메틸아세트아미드 (1.50 mL, 16.13 mmol) 를 첨가한 후, 용액을 실온으로 1 시간에 걸쳐 가온시켰다. 이어서, 포화 수성 NH4Cl 를 첨가하고, 수성층을 Et2O (2 x 50 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 Na2SO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 FC 로 (20:1 hept-EA) 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다: TLC: rf (20:1 hept-EA) = 0.25. LC-MS-조건 02: tR = 0.98 min.
2-브로모-6-(2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 -2-일)-피리딘:
불활성 대기 (N2) 하 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 1-(6-브로모-피리딘-2-일)-에타논 (1880 mg, 9.40 mmol) 의 에틸렌 글리콜 (10.00 mL, 179.32 mmol) 중 용액을 트리메틸오르토포르메이트 (2.10 mL, 19.16 mmol) 후 LiBF4 (180 mg, 1.88 mmol) 로 처리했다. 반응 혼합물을 95 ℃ 에서 5 시간 동안 가열했다. 포화 수성 Na2CO3 를 첨가하고, 혼합물을 에테르로 2 회 추출하고, 조합된 유기 추출물을 Na2SO4 로 건조하고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 FC 로 (20:1 hept-EA) 정제하여 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득했다: TLC: rf (50:50 hept-EA) = 0.57.
6-(2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 -2-일)-피리딘-2-카르브알데히드:
불활성 대기 (N2) 하 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 2-브로모-6-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-피리딘 (2.21 g, 9.05 mmol) 의 Et2O (60.0 mL) 중 -78 ℃ 에서의 용액에, n-BuLi (3.70 mL 의 헥산 중 2.5M 용액, 9.25 mmol) 를 적가했다. 이어서, 반응 혼합물을 -78 ℃ 에서 30 분 동안 교반한 후, DMF (0.85 mL, 11.00 mmol) 를 적가했다. 반응 혼합물을 실온으로 1 시간에 걸쳐 가온시켰다. 5% aq. NaHCO3 을 첨가하고, 혼합물을 3 회 Et2O 로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 Na2SO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 FC 로 (4:1 hept-EA 에서 순수 EA) 정제하여, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득했다.
[6-(2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 -2-일)-피리딘-2-일]-메탄올:
불활성 대기 (N2) 하 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 6-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-피리딘-2-카르브알데히드 (713 mg, 3.69 mmol) 의 MeOH (10.0 mL) 중 빙냉 용액에, NaBH4 (180 mg, 4.57 mmol, 4 회 동일한 분량) 를 첨가했다. 이어서, 반응 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반했다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EA 로 추출한 후, EA-MeOH 9:1 로 2 회 추출했다. 조합된 유기 추출물을 Na2SO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득했다. LC-MS-조건 02: tR = 0.46 min; [M+H]+ = 196.49.
메탄술폰산 6-(2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 -2-일)-피리딘-2- 일메틸 에스테르:
불활성 대기 (N2) 하 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, [6-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-피리딘-2-일]-메탄올 (729 mg, 3.74 mmol) 의 건조 CH2Cl2 (10.0 mL) 중 용액을 0 ℃ 에서 Et3N (0.67 mL, 4.83 mmol) 후 DMAP (46 mg, 0.37 mmol) 및 Ms-Cl (0.37 mL, 4.72 mmol) 로 처리했다. 0 ℃ 에서 1 h 동안 교반 후, 반응 혼합물을 물 (10 mL) 로 켄칭, CH2Cl2 (10 mL) 로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 Na2SO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 FC 로 (70:30 에서 50:50 hept-EA) 정제하여, 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득했다. LC-MS-조건 02: tR = 0.79 min; [M+H]+ = 274.39.
2-(2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 -2-일)-6-(4-니트로-[1,2,3] 트리아졸 -2- 일메틸 )-피리딘:
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 메탄술폰산 6-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-피리딘-2-일메틸 에스테르 (164 mg, 0.6 mmol) 의 DMF (2.0 mL) 중 용액을, DIPEA (0.20 mL, 1.17 mmol) 로 30 분 동안 예비처리된 4-니트로-2H-[1,2,3]트리아졸 (57 mg, 0.5 mmol) 의 DMF (1.0 mL) 중 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 48 h 시간 동안 50 ℃ 에서 교반했다. 물 (10 mL), 다음 EA (10 mL) 를 첨가했다. 수성층을 EA (10 mL) 로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 Na2SO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 FC (4:1 에서 1:1 hept-EA) 로 정제해 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득했다: TLC: rf (1:1 hept-EA) = 0.50. LC-MS-조건 02: tR = 0.90 min, [M+H]+ = 292.35.
2-[6-(2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 -2-일)-피리딘-2- 일메틸 ]-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일아민:
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-6-(4-니트로-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸)-피리딘 (66 mg, 0.23 mmol), 철 분말 (38 mg, 0.68 mmol) 및 NH4Cl (61 mg, 1.13 mmol) 의, EtOH (2.0 mL) 과 물 (1.0 mL) 과의 혼합물 중 혼합물을 75 ℃ 에서 1 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 뜨거울 동안 여과하고, 감압하에서 농축했다. CH2Cl2 (20 mL) 을 첨가한 후, 1N NaOH (20 mL) 를 뒤이었다. 수성층을 CH2Cl2 (2 x 20 mL) 로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 MgSO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물을 담녹색 오일로서 수득했다: TLC: rf (EA) = 0.50. LC-MS-조건 02: tR = 0.67 min; [M+H]+ = 262.40.
3-(2-히드록시-에틸)-벤조산:
불활성 대기 (N2) 하 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 3-브로모페네틸 알코올 (2.34 g, 11.29 mmol) 및 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 (3.24 mL, 22.58 mmol) 의 Et2O (29.0 mL) 중 -78 ℃ 에서의 용액에, n-BuLi (14.0 mL 의 헥산 중 1.6M 용액, 22.59 mmol) 를 온도를 -78 ℃ 로 유지하면서 적가했다. 이어서, 반응 혼합물을 -20 ℃ 에서 2 h 동안 교반했다. 이어서 건조 이산화탄소를 10 분 동안 -78 ℃ 에서 반응 혼합물을 통해 버블링 (bubbling) 하였다. 냉조를 제거하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물 (50 mL) 로 추출했다. 수성층을 2N HCl 로 pH = 1 까지 산성화하였고, EA (2 x 75 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 MgSO4 로 건조하고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득했다: LC-MS-조건 02: tR = 0.67 min.
5-[3-(2- 메톡시 -에틸)- 페닐 ]- 옥사졸 -4- 카르복실산 메틸 에스테르:
불활성 대기 (N2) 하 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 5-[3-(2-히드록시-에틸)-페닐]-옥사졸-4-카르복실산 (100 mg, 0.43 mmol) 의 DMF (1.0 mL) 중 용액을 0 ℃ 에서 NaH (56 mg, 1.29 mmol) 로 처리하고, 생성 혼합물을 45 분 동안 0 ℃ 에서 교반했다. 이어서, 메틸 요오다이드 (0.14 mL, 2.14 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 45 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (20 mL) 로 켄칭, EA (2 x 20 mL) 로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 물 (2 x 20 mL) 로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물을 수득했다. LC-MS-조건 02: tR = 0.92 min; [M+H]+ = 262.38.
5-(3- tert - 부톡시카르보닐 - 페닐 )- 옥사졸 -4- 카르복실산 메틸 에스테르:
불활성 대기 (N2) 하 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 이소프탈산 모노-tert-부틸 에스테르 (4.00 g, 18.00 mmol) 및 탄산칼륨 세스퀴히드레이트 (6.03 g, 43.20 mmol) 의 DMF (36.0 mL) 중 현탁액을 메틸 이소시아노아세테이트 (3.45 mL, 36.00 mmol) 의 DMF (6.0 mL) 중 용액에 처리했다. 5 분 후, 반응 혼합물을 0 ℃ 로 냉각하고, DPPA (4.01 mL, 18.00 mmol) 의 DMF (6 mL) 중 용액을 적가했다. 생성 혼합물을 0 ℃ 에서 2 h 동안 교반한 다음 실온에서 하룻밤 교반했다. 톨루엔:EA (400 mL) 의 1:1 혼합물을 첨가하고, 유기층을 물 (150 mL), 10% aq. 시트르산 용액 (150 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (150 mL) 으로 세정했다. 유기층을 MgSO4 로 건조하고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 FC 로 (60:40 hept-EA) 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다. TLC: rf (60:40 hept-EA) = 0.27. LC-MS-조건 02: tR = 1.04 min, [M+H]+ = 304.32.
5-(3- 카르복시 - 페닐 )- 옥사졸 -4- 카르복실산 메틸 에스테르:
불활성 대기 (N2) 하 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 5-(3-tert-부톡시카르보닐-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 (1.00 g, 3.30 mmol) 의 TFA (13.3 mL) 중 용액을 실온에서 45 min 동안 교반했다. TFA 를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 Et2O 중에서 분쇄, 여과 및 Et2O 로 세정해 표제 화합물을 백색 분말로서 수득했다. LC-MS-조건 02: tR = 0.79 min, [M+H]+ = 248.20.
5-(3-히드록시 메틸 - 페닐 )- 옥사졸 -4- 카르복실산 메틸 에스테르:
불활성 대기 (N2) 하 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 5-(3-카르복시-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 (500 mg, 2.02 mmol) 의 THF (14.0 mL) 중 0 ℃ 에서의 현탁액을 BH3 (10.1 mL 의 THF 중 1M 용액, 10.11 mmol) 로 처리했다. 생성 혼합물을 0 ℃ 에서 4 h 동안 교반했다. 이어서, MeOH (14 mL) 를 적가했다. 30 min 후, 용매를 감압하에서 제거했다. EA (20 mL) 를 첨가하고, 유기 상을 1N NaOH (10 mL), 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL) 로 세정했다. 유기층을 MgSO4 로 건조하고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 FC 로 (93:7 CH2Cl2-MeOH) 정제해 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다. TLC: rf (93:7 CH2Cl2-MeOH) = 0.32. LC-MS-조건 02: tR = 0.76 min, [M+H]+ = 234.39.
5-(3-히드록시 메틸 - 페닐 )- 옥사졸 -4- 카르복실산 :
불활성 대기 (N2) 하 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 5-(3-히드록시메틸-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 (265 mg, 1.13 mmol) 의 THF (11.0 mL) 중 용액을 1N NaOH (5.5 mL) 로 처리했다. 생성 혼합물을 1.5 시간 동안 교반한 후, 1N HCl 으로 산성화시키고, EA (2 x 25 mL) 로 2 회 추출하고 조합된 유기 상을 염수 (10 mL) 로 세정했다. 유기층을 MgSO4 로 건조하고, 여과하고, 및 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다. LC-MS-조건 02: tR = 0.67 min, [M+AcCN+H]+ = 261.29.
5-(3- 메톡시메틸 - 페닐 )- 옥사졸 -4- 카르복실산 메틸 에스테르:
불활성 대기 (N2) 하 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 5-(3-히드록시메틸-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 (100 mg, 0.43 mmol) 의 0 ℃ 에서의 DMF (1.0 mL) 중 용액을 NaH (56 mg, 1.29 mmol) 로 처리하고, 생성 혼합물을 0 ℃ 에서 45 min 동안 교반했다. MeI (0.14 mL, 2.14 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반했다. 포화 수성 NH4Cl (20 mL) 를 첨가하고, 수성 층을 2 회 EA (2 x 20 mL) 로 추출했다. 조합된 유기층을 물 (2 x 10 mL) 로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 여과하고, 및 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득했다. LC-MS-조건 02: tR = 0.89 min, [M +H]+ = 248.36.
5-(3- 메톡시메틸 - 페닐 )- 옥사졸 -4- 카르복실산 :
불활성 대기 (N2) 하 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 5-(3-메톡시메틸-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 (280 mg, 1.13 mmol) 의 THF (11.0 mL) 중 용액을 1N NaOH (5.5 mL) 로 처리했다. 생성 혼합물을 1.5 시간 동안 교반한 다음 1N HCl 로 산성화시키고, EA (2 x 20 mL) 로 2 회 추출하고, 조합된 유기 상을 염수 (20 mL) 로 세정했다. 유기층을 MgSO4 로 건조하고, 여과하고, 및 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다. LC-MS-조건 02: tR = 0.77 min, [M+AcCN+H]+ = 275.35.
아미노-티옥소-아세트산 에틸 에스테르:
불활성 대기 (N2) 하 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 시판 중의 옥살람산 에틸 에스테르 (43.429 g, 370.86 mmol) 및 Lawesson 시약 (150.00 g, 370.86 mmol) 의 톨루엔 (550.0 mL) 중 용액을 80 ℃ 에서 2 h 동안 교반했다. 생성 혼합물을 실온까지 냉각시키고, CH2Cl2 (300 mL) 를 첨가했다. 혼합물을 여과하고, 용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 FC 로 (CH2Cl2) 정제해, 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 수득했다.
4- 클로로메틸 -티아졸-2- 카르복실산 에틸 에스테르:
불활성 대기 (N2) 하 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 아미노-티옥소-아세트산 에틸 에스테르 (2.50 g, 18.77 mmol) 과 1,3-디클로로-프로판-2-온 (2.88 g, 21.59 mmol) 의 톨루엔 (20.0 mL) 중 혼합물을 2 시간 동안 환류하 교반했다. EtOAc (20 mL) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (10 mL) 다음 염수 (20 mL) 로 세정했다. 유기층을 MgSO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 FC (4:1 hept-EA) 로 정제해, 표제 화합물을 옅은 황색 오일로서 수득했다. TLC: rf (4:1 hept-EA) = 0.26. LC-MS-조건 02: tR = 0.89 min, [M+H]+ = 206.40.
(4- 클로로메틸 -티아졸-2-일)-메탄올:
불활성 대기 (N2) 하 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 4-클로로메틸-티아졸-2-카르복실산 에틸 에스테르 (2.47 g, 12.03 mmol) 의 THF (120.0 mL) 중 용액을 -78 ℃ 에서 DiBAL (36.09 mL 의 THF 중 1M sol, 36.09 mmol) 로 처리하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 -78 ℃ 에서 교반한 후, 실온까지 1 시간 동안 가온되게 했다. 반응 혼합물을 Rochelle 염 용액에 붓고, 1 시간 동안 실온에서 교반했다. 수성층을 EtOAc (2 x 150 mL) 로 추출하고, 조합된 유기층을 염수 (200 mL) 로 세정했다. 유기 층을 MgSO4 로 건조하고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 FC 로 (1:1 hept-EA) 정제하여, 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득했다. TLC: rf (1:1 hept-EA) = 0.30. LC-MS-조건 02: tR = 0.59 min, [M+H]+ = 164.07.
4- 클로로메틸 -티아졸-2-카르브알데히드:
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, (4-클로로메틸-티아졸-2-일)-메탄올 (1.60 g, 9.80 mmol) 의 AcCN (98.0 mL) 중 용액을 실온에서 MnO2 (4.73 g, 49.01 mmol) 로 처리했다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한 후, Celite 를 통해 여과하고, 용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 FC 로 (4:1 hept-EA) 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다. TLC: rf (4:1 hept-EA) = 0.37. LC-MS-조건 02: tR = 0.77 min.
1-(4- 클로로메틸 -티아졸-2-일)-에탄올:
불활성 대기 (N2) 하 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 4-클로로메틸-티아졸-2-카르브알데히드 (1.05 g, 6.49 mmol) 의 CH2Cl2 (65.0 mL) 중 용액을 0 ℃ 에서 트리메틸알루미늄 (32.45 mL 의 헵탄 중 1M 용액, 32.45 mmol) 로 처리했다. 이어서, 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 45 min 동안 교반했다. 이어서, CH2Cl2 (100.0 mL) 후 포화 수성 NH4Cl (80 mL) 를 첨가했다. 이어서, 혼합물을 1N HCl (100 mL) 로 처리하고, 수성층을 CH2Cl2 (100 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 MgSO4 로 건조하고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득했다. LC-MS-조건 02: tR = 0.66 min, [M+H]+ = 178.50.
1-(4- 클로로메틸 -티아졸-2-일)-에타논:
불활성 대기 (N2) 하 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 1-(4-클로로메틸-티아졸-2-일)-에탄올 (1.09 g, 6.15 mmol) 의 AcCN (61.0 mL) 중 용액을 실온에서 MnO2 (2.97 g, 30.76 mmol) 로 처리하고, 반응 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반한 후, Celite 를 통해 여과했다. 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득했다. LC-MS-조건 02: tR = 0.84 min, [M+H]+ = 176.41.
4- 클로로메틸 -2-(2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 -2-일)-티아졸:
불활성 대기 (N2) 하, Dean-Stark 기기 및 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 1-(4-클로로메틸-티아졸-2-일)-에타논 (992 mg, 5.65 mmol) 의 에틸렌 글리콜 (6.30 mL, 112.96 mmol) 중 용액을 트리메틸오르토포르메이트 (1.24 mL, 11.30 mmol) 후 LiBF4 (106 mg, 1.13 mmol) 로 처리했다. 반응 혼합물을 95 ℃ 에서 2 h 동안 가열했다. 포화 수성 NaHCO3 (50 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 EA (50 mL) 로 추출했다. 유기 추출물을 염수 (2 x 50 mL) 로 세정, MgSO4 로 건조하고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 FC 로 (4:1 hept-EA) 정제하여, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득했다: TLC: rf (4:1 hept-EA) = 0.30. LC-MS-조건 02: tR = 0.84 min, [M+H]+ = 220.36.
2-[2-(2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 -2-일)-티아졸-4- 일메틸 ]-4-니트로-2 H -[1,2,3] 트리아졸 :
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 4-클로로메틸-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티아졸 (231 mg, 1.05 mmol) 의 DMF (1.5 mL) 중 용액을 DIPEA (0.30 mL, 1.75 mmol) 로 30 분 동안 예비처리된 4-니트로-2H-[1,2,3]트리아졸 (100 mg, 0.88 mmol) 의 DMF (1.5 mL) 중 용액에, 첨가하고, 반응 혼합물을 48 h 동안 50 ℃ 에서 교반했다. 물 (10 mL), 다음 EA (10 mL) 를 첨가했다. 수성층을 EA (10 mL) 로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 NaSO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 FC (6:4 hept-EA) 로 정제해 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득했다: TLC: rf (6:4 hept-EA) = 0.33. LC-MS-조건 02: tR = 0.90 min, [M+H]+ = 298.23.
2-[2-(2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 -2-일)-티아졸-4- 일메틸 ]-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일아민:
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 2-[2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티아졸-4-일메틸]-4-니트로-2H-[1,2,3]트리아졸 (86 mg, 0.29 mmol), 철 분말 (49 mg, 0.87 mmol) 및 NH4Cl (78 mg, 1.45 mmol) 의, EtOH (1.0 mL) 과 물 (0.5 mL) 과의 혼합물 중 혼합물을 75 ℃ 에서 60 min 동안 교반했다. 반응 혼합물을 뜨거울 동안 여과하고, 감압하에서 농축했다. CH2Cl2 (10 mL) 를 첨가한 후, 1N NaOH (10 mL) 를 뒤이었다. 수성층을 CH2Cl2 (2 x 10 mL) 로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 MgSO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물을 오일로서 수득했다. LC-MS-조건 02: tR = 0.68 min; [M+H]+ = 268.25.
2-브로모-피리딘-4-카르브알데히드:
불활성 대기 (N2) 하 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 2,4-디브로모-피리딘 (1.90 g, 8.02 mmol) 의 건조 Et2O (40 mL) 중 현탁액을 n-BuLi (3.36 mL 의 헥산 중 2.5M 용액, 8.42 mmol) 로 -78 ℃ 에서 처리했다. 반응 혼합물을 상기 온도에서 30 분 동안 교반했다. 이어서, N,N-디메틸-포름아미드 (0.78 mL, 10.03 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 1 시간의 기간에 걸쳐 가온되게 하고, 이 온도에서 20 분 동안 교반했다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl (30 mL) 첨가로 켄칭시켰다. 층들을 분리하고, 수성층을 Et2O (3 x 50 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 Na2SO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 FC 로 (10:1 에서 2:1 hept-EA) 로 정제해, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다. TLC: rf (1:1 hept-EA) = 0.44.
(2-브로모-피리딘-4-일)-메탄올:
불활성 대기 (N2) 하 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 2-브로모-피리딘-4-카르브알데히드 (904 mg, 4.86 mmol) 를 MeOH (10 mL) 중에 용해했다. NaBH4 (236 mg, 5.99 mmol) 를 0 ℃ 에서 분량으로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반했다. 물 (10 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 EA (3 x 20 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 Na2SO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다. TLC: rf (1:1 hept-EA) = 0.22. LC-MS-조건 02: tR = 0.63 min; [M+H]+ = 188.33.
2-브로모-4-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시메틸 )-피리딘:
불활성 대기 (N2) 하 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, (2-브로모-피리딘-4-일)-메탄올 (780 mg, 4.15 mmol) 를 건조 CH2Cl2 (21 mL) 중에 용해했다. tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (688 mg, 4.56 mmol) 를 0 ℃ 에서 첨가한 후 이미다졸 (579 mg, 8.50 mmol) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 10% Aq. K2CO3 (10 mL) 를 첨가하고, 층들을 분리하고, 수성층을 CH2Cl2 (2 x 20 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 MgSO4 로 건조하고, 여과하고, 및 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다. TLC: rf (1:1 hept-EA) = 0.80. LC-MS-조건 02: tR = 1.17 min; [M+H]+ = 302.29.
1-[4-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시메틸 )-피리딘-2-일]-에타논:
불활성 대기 (N2) 하 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 2-브로모-4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-피리딘 (1.04 g, 3.44 mmol) 의 건조 Et2O (50 mL) 중 용액에, n-BuLi (1.60 mL 의 헥산 중 2.5M 용액, 3.96 mmol) 를 -78 ℃ 에서 첨가했다. 이어서, 반응 혼합물을 1 시간 동안 -78 ℃ 동안 교반한 후, N,N-디메틸아세트아미드 (0.64 mL, 6.88 mmol) 를 적가했다. 반응 혼합물을 실온까지 가온되게 하고, 상기 온도에서 10 분 동안 교반했다. 포화 수성 NH4Cl (20 mL) 를 첨가하고, 층들을 분리하고, 수성층을 Et2O (3 x 30 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 Na2SO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 FC 로 (20:1 에서 5:1 hept-EA) 정제하여, 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득했다. TLC: rf (1:2 hept-EA) = 0.64. LC-MS-조건 02: tR = 1.12 min; [M+H]+ = 265.84.
4-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시메틸 )-2-(2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 -2-일)-피리딘:
자석 교반 막대기 및 Dean-Stark 기기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 불활성 대기 (N2) 하, 1-[4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-피리딘-2-일]-에타논 (1.78 g, 6.71 mmol) 의 에틸렌 글리콜 (7.14 mL, 127.95 mmol) 중 용액을 트리메틸오르토포르메이트 (1.50 mL, 13.67 mmol) 후 LiBF4 (128 mg, 1.34 mmol) 로 처리했다. 반응 혼합물을 95 ℃ 에서 하룻밤 가열했다. 포화 수성 NaHCO3 (50 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 EA (50 mL) 로 추출했다. 유기 추출물을 염수 (2 x 50 mL) 로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 FC 로 (20:1 에서 1:1 hept-EA) 정제하여, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득했다. TLC: rf (1:1 hept-EA) = 0.50. LC-MS-조건 02: tR = 0.91 min, [M+H]+ = 310.40.
[2-(2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 -2-일)-피리딘-4-일]-메탄올:
불활성 대기 (N2) 하 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-피리딘 (840 mg, 2.71 mmol) 의 건조 THF (15 mL) 중 용액을 0 ℃ 에서 TBAF (4.70 mL 의 THF 중 1M 용액, 4.70 mmol) 로 처리했다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 5 min 및 실온에서 1.5 h 동안 교반했다. 이어서, 혼합물을 EA (10 mL) 로 희석하고, 염수 (3 x 10 mL) 로 세정, MgSO4 로 건조, 여과 및 감압하에서 농축했다. 잔류물을 FC 로 (5:1 에서 1:3 hept-EA) 정제하여, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득했다. TLC: rf (1:2 hept-EA) = 0.10. LC-MS-조건 02: tR = 0.33 min; [M+H]+ = 196.54.
메탄술폰산 2-(2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 -2-일)-피리딘-4- 일메틸 에스테르:
불활성 대기 (N2) 하 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, [2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-피리딘-4-일]-메탄올 (530 mg, 2.72 mmol) 의 건조 CH2Cl2 (5 mL) 중 용액을 0 ℃ 에서 Et3N (0.50 mL, 3.56 mmol) 후 DMAP (34 mg, 0.27 mmol) 및 Ms-Cl (0.27 mL, 3.46 mmol) 로 처리했다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응물을 물 (5 mL) 로 켄칭했다. 유기층을 MgSO4 로 건조하고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 FC 로 (5:1 에서 2:1 hept-EA) 정제하여, 표제 화합물을 담갈색 오일로서 수득했다. TLC: rf (1:2 hept-EA) = 0.36.
2-(2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 -2-일)-4-(4-니트로-[1,2,3] 트리아졸 -2- 일메틸 )-피리딘:
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 메탄술폰산 2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-피리딘-4-일메틸 에스테르 (303 mg, 1.11 mmol) 의 DMF (2.0 mL) 중 용액을 DIPEA (0.35 mL, 2.02 mmol) 로 30 분 간 예비 처리된 4-니트로-2H-[1,2,3]트리아졸 (115 mg, 1.01 mmol) 의 DMF (2.0 mL) 중 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 48 h 동안 50 ℃ 에서 교반했다. 물 (10 mL), 다음 EA (10 mL) 를 첨가했다. 수성층을 EA (10 mL) 로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 Na2SO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 FC (5:1 에서 2:1 hept-EA) 로 정제해 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득했다: TLC: rf (1:2 hept-EA) = 0.20. LC-MS-조건 02: tR = 0.77 min, [M+H]+ = 292.24.
2-[2-(2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 -2-일)-피리딘-4- 일메틸 ]-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일아민:
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-4-(4-니트로-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸)-피리딘 (145 mg, 0.50 mmol), 철 분말 (84 mg, 1.49 mmol) 및 NH4Cl (134 mg, 2.49 mmol) 의, EtOH (2.0 mL) 과 물 (1.0 mL) 과의 혼합물 중 혼합물을 75 ℃ 에서 60 min 동안 교반했다. 반응 혼합물을 뜨거울 동안 여과하고, 감압하에서 농축했다. CH2Cl2 (10 mL) 를 첨가한 후, 1N NaOH (10 mL) 을 뒤이었다. 수성층을 CH2Cl2 (2 x 10 mL) 로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 MgSO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물을 옅은 황색 오일로서 수득했다. LC-MS-조건 02: tR = 0.54 min; [M+H]+ = 261.78.
2-(4- 브로모 -티오펜-2-일)-2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 :
불활성 대기 (N2) 하 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 시판 중의 1-(4-브로모-2-티에닐)에탄-1-온 (2.00 g, 9.75 mmol) 의 에틸렌 글리콜 (10.7 mL) 중 용액을 트리메틸오르토포르메이트 (2.14 mL, 19.51 mmol) 후 LiBF4 (150 mg, 1.60 mmol) 로 처리했다. 반응 혼합물을 95 ℃ 에서 하룻밤 가열했다. 포화 수성 NaHCO3 (20 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 EA (20 mL) 로 추출했다. 유기 추출물을 염수 (2 x 20 mL) 로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 FC 로 (20:80 EA-Hept) 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다. TLC: rf (20:80 EA-Hept) = 0.50. LC-MS-조건 02: tR = 0.99 min.
[5-(2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 -2-일)-티오펜-3-일]-메탄올:
불활성 대기 (N2) 하 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 2-(4-브로모-티오펜-2-일)-2-메틸-[1,3]디옥솔란 (1.00 g, 4.01 mmol) 의 Et2O (36.0 mL) 중 -78 ℃ 에서의 용액에, n-BuLi (2.5 mL 의 헥산 중 1.6M 용액, 4.00 mmol) 을 15 분에 걸쳐 적가했다. 이어서, 반응 혼합물을 -78 ℃ 에서 15 min 동안 교반한 후, DMF (3.1 mL, 40.14 mmol) 를 적가했다. 냉조를 제거하고, 반응 혼합물을 10 분 동안 교반했다. 포화 수성 NaH4Cl (40 mL) 를 첨가하고, 수성 층을 EA (2 x 100 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 MgSO4 로 건조하고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여 미정제 5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티오펜-3-카르브알데히드를 황색 오일로서 수득했다. LC-MS-조건 02: tR = 0.84 min. 미정제 물질을 불활성 대기 (N2) 하 MeOH (9.98 mL) 중에서 용해하고, 0 ℃ 에서 분량으로 해 NaBH4 (284 mg, 7.21 mmol) 로 처리했다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물 (16 mL) 중에 붓고, 수성층을 EA (2 x 100 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 MgSO4 로 건조하고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 FC 로 (50:50 hept-EA) 정제하여, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득했다. TLC: rf (50:50 EA-Hept) = 0.21. LC-MS-조건 02: tR = 0.71 min; [M+H]+ = 201.49.
2-(4- 클로로메틸 -티오펜-2-일)-2- 메틸 -[1,3]디옥솔란:
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, [5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티오펜-3-일]-메탄올 (460 mg, 2.30 mmol) 의 건조 CH2Cl2 (4.6 mL) 중 용액을 0 ℃ 에서 Et3N (0.42 mL, 2.99 mmol) 후 DMAP (28 mg, 0.23 mmol) 및 Ms-Cl (0.21 mL, 2.76 mmol) 로 처리했다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (10 mL) 로 켄칭, CH2Cl2 (20 mL) 로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 NaSO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 FC (4:1 hept-EA) 로 정제해 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득했다. TLC: rf (1:4 EA-Hept) = 0.35.
2-[5-(2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 -2-일)-티오펜-3- 일메틸 ]-4-니트로-2 H -[1,2,3] 트리아졸 :
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 2-(4-클로로메틸-티오펜-2-일)-2-메틸-[1,3]디옥솔란 (230 mg, 1.05 mmol) 의 DMF (1.5 mL) 중 용액을, DIPEA (0.30 mL, 1.75 mmol) 로 30 분 동안 예비처리한 4-니트로-2H-[1,2,3]트리아졸 (100 mg, 0.88 mmol) 의 DMF (1.5 mL) 중 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 16 h 동안 50 ℃ 에서 교반했다. 물 (10 mL), 다음 EA (10 mL) 를 첨가했다. 수성층을 EA (10 mL) 로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 NaSO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 FC (2:1 hept-EA) 로 정제해 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득했다: TLC: rf (2:1 hept-EA) = 0.47. LC-MS-조건 02: tR = 0.98 min.
2-[5-(2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 -2-일)-티오펜-3- 일메틸 ]-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일아민:
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 2-[5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티오펜-3-일메틸]-4-니트로-2H-[1,2,3]트리아졸 (50 mg, 0.17 mmol), 철 분말 (29 mg, 0.51 mmol) 및 NH4Cl (46 mg, 0.84 mmol) 의, EtOH (1.0 mL) 과 물 (0.5 mL) 과의 혼합물 중 혼합물을 85 ℃ 에서 15 min 동안 교반했다. 반응 혼합물을 뜨거울 동안 여과하고, 감압하에서 농축했다. CH2Cl2 (10 mL) 를 첨가한 후, 1N NaOH (10 mL) 를 뒤이었다. 수성층을 CH2Cl2 (2 x 10 mL) 로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 MgSO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물을 옅은 황색 오일로서 수득했다. LC-MS-조건 02: tR = 0.78 min; [M+H]+ = 267.28.
5-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시메틸 )- 이속사졸 -3- 카르복실산 에틸 에스테르:
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 시판 중의 5-히드록시메틸-이속사졸-3-카르복실산 에틸 에스테르 (5.00 g, 26.29 mmol) 를 건조 THF (200 mL) 중에 용해했다. tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (4.04 g, 26.82 mmol) 를 실온에서 첨가한 후 이미다졸 (1.97 g, 28.92 mmol) 을 뒤이었다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 포화 수성 NH4Cl (150 mL) 을 첨가한 후, EA (100 mL) 를 후속시키고, 층들을 분리했다. 수성층을 EA (2 x 100 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 MgSO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 FC (9:1 hept-EA) 로 정제하여, 표제 화합물을 옅은 황색 오일로서 수득했다: TLC: rf (9:1 hept-EA) = 0.37. LC-MS-조건 02: tR = 1.14 min; [M+AcCN+H]+ = 327.51.
[5-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시메틸 )- 이속사졸 -3-일]-메탄올:
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-이속사졸-3-카르복실산 에틸 에스테르 (5.77 g, 20.22 mmol) 의 THF (200 mL) 중 용액을 -78 ℃ 에서 DiBAL-H (40.00 mL 의 THF 중 1M 용액, 40.43 mmol) 로 처리했다. 반응 혼합물을 상기 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 실온으로 가온되게 했다. 반응 혼합물을 Rochelle 염 (200 mL) 에 붓고, 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 수성층을 EA (2 x 200 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 MgSO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 FC (70:30 hept-EA) 로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득했다: TLC: rf (70:30 hept-EA) = 0.28. LC-MS-조건 02: tR = 0.99 min; [M+H]+ = 244.35.
5-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시메틸 )- 이속사졸 -3- 카르브알데히드 :
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, [5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-이속사졸-3-일]-메탄올 (2.94 g, 12.08 mmol) 의 AcCN (120.0 mL) 중 용액을 실온에서 MnO2 (8.17 g, 84.56 mmol) 로 처리하고, 반응 혼합물을 24 시간 동안 실온에서 교반한 후, Celite 를 통해 여과시켰다. 용매를 감압하에서 제거해 표제 화합물을 황색 오일로서 수득했다: TLC: rf (9:1 hept-EA) = 0.32. LC-MS-조건 02: tR = 0.92 min.
1-[5-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시메틸 )- 이속사졸 -3-일]-에탄올:
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-이속사졸-3-카르브알데히드 (1.74 g, 7.22 mmol) 의 CH2Cl2 (72.0 mL) 중 용액을 0 ℃ 에서 트리메틸알루미늄 (22.0 mL 의, 헵탄 중 1M 용액 22.0 mmol) 로 처리했다. 이어서, 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 50 분 동안 교반했다. 그 다음에, CH2Cl2 (80.0 mL) 후 포화 수성 NH4Cl (80mL) 를 첨가했다. 그 다음에 혼합물을 1N HCl (50 mL) 로 처리하고, 수성층을 CH2Cl2 (100 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 MgSO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다: TLC: rf (7:3 hept-EA) = 0.32. LC-MS-조건 02: tR = 1.01 min, [M+H]+ = 258.41.
1-[5-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시메틸 )- 이속사졸 -3-일]-에타논:
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 1-[5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-이속사졸-3-일]-에탄올 (1.79 g, 6.95 mmol) 의 AcCN (70.0 mL) 중 용액을 실온에서 MnO2 (3.36 g, 34.77 mmol) 로 처리하고, 반응 혼합물을 72 시간 동안 실온에서 교반한 후, Celite 를 통해 여과했다. 용매를 감압하에서 제거해 표제 화합물을 황색 오일로서 수득했다. LC-MS-조건 02: tR = 1.13 min.
1-(5-히드록시 메틸 - 이속사졸 -3-일)-에타논:
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 1-[5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-이속사졸-3-일]-에타논 (1.99 g, 7.79 mmol) 의 에틸렌 글리콜 (8.69 mL) 중 용액을 트리메틸오르토포르메이트 (1.71 mL, 15.58 mmol) 다음 LiBF4 (146 mg, 1.56 mmol) 로 처리했다. 반응 혼합물을 95 ℃ 에서 하룻밤 가열했다. 포화 수성 NaHCO3 (50 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 EA (2 x 50 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수 (2 x 50 mL) 로 세정하고, MgSO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 FC (40:60 EA-Hept) 로 정제해 표제 화합물을 황색 오일로서 수득했다. TLC: rf (40:60 EA-Hept) = 0.25. LC-MS-조건 02: tR = 0.54 min.
1-[5-(4-니트로-[1,2,3] 트리아졸 -2- 일메틸 )- 이속사졸 -3-일]- 에타논 :
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 1-(5-히드록시메틸-이속사졸-3-일)-에타논 (262 mg, 1.86 mmol) 의 건조 CH2Cl2 (2.6 mL) 중 용액을 0 ℃ 에서 Et3N (0.34 mL, 2.41 mmol) 후 DMAP (23 mg, 0.19 mmol) 및 Ms-Cl (0.17 mL, 2.23 mmol) 로 처리했다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (10 mL) 로 켄칭하고, CH2Cl2 (2 x 10 mL) 로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 NaSO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여, 미정제 1-(5-클로로메틸-이속사졸-3-일)-에타논을 담황색 오일로서 수득했다. 불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 상기 미정제 1-(5-클로로메틸-이속사졸-3-일)-에타논의 DMF (3.0 mL) 중 용액을, DIPEA (0.63 mL, 3.68 mmol) 로 30 분간 예비 처리한 4-니트로-2H-[1,2,3]트리아졸 (210 mg, 1.84 mmol) 의 DMF (3.0 mL) 중 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 16 h 동안 50 ℃ 에서 교반했다. 물 (10 mL), 다음 EA (10 mL) 를 첨가했다. 수성층을 EA (10 mL) 로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 NaSO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 FC (2:1 hept-EA) 로 정제해 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득했다: TLC: rf (2:1 hept-EA) = 0.26. LC-MS-조건 02: tR = 0.90 min.
2-[3-(2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 -2-일)- 이속사졸 -5- 일메틸 ]-4-니트로-2 H -[1,2,3] 트리아졸 :
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 1-[5-(4-니트로-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸)-이속사졸-3-일]-에타논 (122 mg, 0.51 mmol) 의 에틸렌 글리콜 (0.57 mL) 중 용액을 트리메틸오르토포르메이트 (0.11 mL, 1.03 mmol) 후 LiBF4 (10 mg, 0.10 mmol) 로 처리했다. 반응 혼합물을 95 ℃ 에서 하룻밤 가열했다. 포화 수성 NaHCO3 (10 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 EA (2 x 10 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수 (2 x 10 mL) 로 세정하고, MgSO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 FC (40:60 EA-Hept) 정제해, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득했다. TLC: rf (40:60 EA-Hept) = 0.26. LC-MS-조건 02: tR = 0.89 min.
2-[3-(2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 -2-일)- 이속사졸 -5- 일메틸 ]-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일아민:
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 2-[3-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-이속사졸-5-일메틸]-4-니트로-2H-[1,2,3]트리아졸 (95 mg, 0.34 mmol), 철 분말 (57 mg, 1.01 mmol) 및 NH4Cl (91 mg, 1.69 mmol) 의, EtOH (2.0 mL) 과 물 (1.0 mL) 과의 혼합물 중 혼합물을 85 ℃ 에서 15 min 동안 교반했다. 반응 혼합물을 뜨거울 동안 여과하고, 감압하에서 농축했다. CH2Cl2 (10 mL) 를 첨가한 후, 1N NaOH (10 mL) 를 뒤이었다. 수성층을 CH2Cl2 (2 x 10 mL) 로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 MgSO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물을 옅은 황색 오일로서 수득했다. LC-MS-조건 02: tR = 0.66 min; [M+H]+ = 252.34.
5-(3- 이소프로폭시메틸 - 페닐 )- 옥사졸 -4- 카르복실산 이소프로필 에스테르:
불활성 대기 (N2) 하 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 5-(3-히드록시메틸-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 (200 mg, 0.912 mmol) 의 0 ℃ 에서의 DMF (2.5 mL) 중 용액을 NaH (239 mg, 5.48 mmol) 로 처리하고, 생성 혼합물을 0 ℃ 에서 45 min 동안 교반했다. 2-요오도프로판 (0.93 mL, 9.12 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 완료될 때까지 교반했다. 포화 수성 NH4Cl (20 mL) 를 첨가하고, 수성층을 EA (2 x 20 mL) 로 2 회 추출했다. 조합된 유기층을 물 (2 x 10 mL) 로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 FC 로 (1:1 hept-EA) 정제하여, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득했다. TLC: rf (1:1 hept-EA) = 0.45. LC-MS-조건 02: tR = 1.05 min, [M +H]+ = 304.28.
5-(3- 이소프로폭시메틸 - 페닐 )- 옥사졸 -4- 카르복실산 :
불활성 대기 (N2) 하 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 5-(3-이소프로폭시메틸-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 이소프로필 에스테르 (78 mg, 0.26 mmol) 의 THF (2.5 mL) 중 용액을 1N NaOH (1.3 mL) 로 처리했다. 생성 혼합물을 1.5 시간 동안 교반한 다음, 1N HCl 로 산성화시키고, EA (2 x 20 mL) 로 2 회 추출하고, 조합된 유기상을 염수 (20 mL) 로 세정했다. 유기층을 MgSO4 로 건조하고, 여과하고, 및 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득했다. LC-MS-조건 02: tR = 0.87 min, [M+AcCN+H]+ = 303.18.
5-[3-(2-이소프로폭시-에틸)- 페닐 ]- 옥사졸 -4- 카르복실산 이소프로필 에스테르:
불활성 대기 (N2) 하 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 5-[3-(2-히드록시-에틸)-페닐]-옥사졸-4-카르복실산 (200 mg, 0.86 mmol) 의 DMF (2.0 mL) 중 용액을 0 ℃ 에서 NaH (112 mg, 2.57 mmol) 로 처리하고, 생성 혼합물을 45 분 동안 0 ℃ 에서 교반했다. 이어서, 2-요오도프로판 (0.44 mL, 4.28 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 완결 때까지 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (20 mL) 로 켄칭, EA (2 x 20 mL) 로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 물 (2 x 20 mL) 로 세정, MgSO4 로 건조하고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 FC 로 (1:1 hept-EA) 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다. TLC: rf (1:1 hept-EA) = 0.49. LC-MS-조건 02: tR = 1.06 min; [M+H]+ = 318.36.
(2-브로모-티아졸-5-일)-메탄올:
불활성 대기 (N2) 하 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 시판 중의 2-브로모-티아졸-5-카르브알데히드 (2.100 g, 10.94 mmol) 를 MeOH (50 mL) 중에서 용해했다. NaBH4 (535 mg, 13.58 mmol) 를 0 ℃ 에서 분량으로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반했다. 물 (50 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 EA (3 x 50 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 Na2SO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다. TLC: rf (1:1 hept-EA) = 0.31. LC-MS-조건 01: tR = 0.56 min; [M+AcCN+H]+ = 234.84.
2-브로모-5-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시메틸 )-티아졸:
불활성 대기 (N2) 하 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, (2-브로모-티아졸-5-일)-메탄올 (2.17 g, 11.18 mmol) 을 건조 CH2Cl2 (30 mL) 중에서 용해했다. tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (1.85 g, 12.30 mmol) 를 0 ℃ 에서 첨가한 후 이미다졸 (1.56 g, 22.92 mmol) 을 후속시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 10% Aq. K2CO3 (10 mL) 를 첨가하고, 층들을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2 (2 x 20 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 MgSO4 로 건조하고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 FC 로 (hept 에서 10:1 hept-EA) 정제하여, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득했다. TLC: rf (2:1 hept-EA) = 0.80. LC-MS-조건 02: tR = 1.13 min; [M+H]+ = 307.90.
1-[5-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시메틸 )-티아졸-2-일]-에타논:
불활성 대기 (N2) 하 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 2-브로모-5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-티아졸 (3.00 g, 9.73 mmol) 의 건조 Et2O (20 mL) 중 용액을 n-BuLi (4.30 mL 의 헥산 중 2.5M 용액, 10.70 mmol) 의 Et2O (50 mL) 중 용액에 -78 ℃ 에서 첨가했다. 이어서, 반응 혼합물을 40 분 동안 -78 ℃ 에서 교반한 후, N,N-디메틸아세트아미드 (1.81 mL, 19.46 mmol) 를 적가했다. 반응 혼합물을 -50 ℃ 까지 가온되게 하고, 이 온도에서 20 분 동안 교반했다. 포화 수성 NH4Cl (20 mL) 를 첨가하고, 층들을 분리하고, 수성층을 Et2O (3 x 20 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 Na2SO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득했다. TLC: rf (1:2 hept-EA) = 0.80. LC-MS-조건 01: tR = 1.09 min, [M+ H]+ = 271.98.
[2-(2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 -2-일)-티아졸-5-일]-메탄올:
불활성 대기 (N2) 하 자석 교반 막대기 및 응축기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 1-[5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-티아졸-2-일]-에타논 (2.70 g, 9.95 mmol) 의 에틸렌 글리콜 (10.68 mL, 191.48 mmol) 중 용액을 트리메틸오르토포르메이트 (2.22 mL, 20.27 mmol) 후 LiBF4 (190 mg, 1.99 mmol) 로 처리했다. 반응 혼합물을 95 ℃ 에서 4 일 동안 가열했다. 포화 수성 Na2CO3 (50 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 Et2O (2 x 50 mL) 로 추출, MgSO4 로 건조하고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여 3.50 g 의 갈색 오일을 5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티아졸 (TLC: rf (1:1 hept-EA) = 0.41, LC-MS-조건 02: tR = 1.11 min, [M+H]+ = 316.38) 과 [2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티아졸-5-일]-메탄올 (TLC: rf (1:1 hept-EA) = 0.13, LC-MS-조건 02: tR = 0.61 min, [M+H]+ = 202.47) 과의 혼합물로서 수득했다. 건조 THF (15 mL) 중 상기 혼합물의 용액을 0 ℃ 에서 TBAF (3.0 mL 의 THF 중 1M 용액, 3.00 mmol) 로 처리했다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 5 min 및 실온에서 3 h 동안 교반했다. 이어서, 혼합물을 EA (10 mL) 로 희석, 염수 (3 x 10 mL) 로 세정, MgSO4 로 건조, 여과 및 감압하 농축했다. 잔류물을 FC 로 (5:1 -> 1:3 hept-EA) 정제하여, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득했다. TLC: rf (1:2 hept-EA) = 0.20. LC-MS-조건 01: tR = 0.56 min; [M+H]+ = 201.92.
5- 클로로메틸 -2-(2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 -2-일)-티아졸:
불활성 대기 (N2) 하 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, [2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티아졸-5-일]-메탄올 (560 mg, 2.78 mmol) 의 건조 CH2Cl2 (5.0 mL) 중 용액을 0 ℃ 에서 Et3N (0.50 mL, 3.60 mmol) 후 DMAP (34 mg, 0.28 mmol) 및 Ms-Cl (0.28 mL, 3.51 mmol) 로 처리했다. 0 ℃ 에서 1 h 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (10 mL) 로 켄칭, CH2Cl2 (10 mL) 로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 Na2SO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 FC 로 (5:1 에서 2:1 hept-EA) 정제하여, 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득했다. TLC: rf (1:2 hept-EA) = 0.50. LC-MS-조건 01: tR = 0.81 min; [M+H]+ = 219.89.
2-[2-(2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 -2-일)-티아졸-5- 일메틸 ]-4-니트로-2 H -[1,2,3] 트리아졸 :
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 5-클로로메틸-2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티아졸 (339 mg, 1.54 mmol) 의 DMF (2.0 mL) 중 용액을, DIPEA (0.48 mL, 2.81 mmol) 로 30 분 동안 예비 처리한 4-니트로-2H-[1,2,3]트리아졸 (160 mg, 1.40 mmol) 의 DMF (2.0 mL) 중 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 72 h 동안 50 ℃ 에서 교반했다. 물 (10 mL), 다음 EA (10 mL) 를 첨가했다. 수성층을 EA (10 mL) 로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 NaSO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 FC (5:1 에서 2:1 hept-EA) 로 정제해 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득했다: TLC: rf (1:2 hept-EA) = 0.39. LC-MS-조건 02: tR = 0.89 min; [M+H]+ = 298.13.
2-[2-(2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 -2-일)-티아졸-5- 일메틸 ]-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일아민:
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 2-[2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티아졸-5-일메틸]-4-니트로-2H-[1,2,3]트리아졸 (201 mg, 0.68 mmol), 철 분말 (114 mg, 2.03 mmol) 및 NH4Cl (183 mg, 3.38 mmol) 의, EtOH (3.0 mL) 과 물 (1.5 mL) 과의 혼합물 중 혼합물을 75 ℃ 에서 60 min 동안 교반했다. 반응 혼합물을 뜨거울 동안 여과하고, 감압하에서 농축했다. CH2Cl2 (10 mL) 을 첨가한 후, 1N NaOH (10 mL) 를 뒤이었다. 수성층을 CH2Cl2 (2 x 10 mL) 로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 MgSO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득했다: TLC: rf (19:1 CH2Cl2-MeOH) = 0.2. LC-MS-조건 02: tR = 0.68 min; [M+H]+ = 268.25.
1- 옥사졸 -2-일-에타논:
불활성 대기 (N2) 하 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 시판 중의 옥사졸 (3.25 mL, 48.49 mmol) 의 건조 THF (34 mL) 중 -15 ℃ 에서의 용액을 30 분에 걸쳐, 온도를 -10 ℃ 미만으로 유지하면서 이소프로필마그네슘 클로라이드 (24.2 mL 의, THF 중 2.0M 용액, 48.49 mmol) 로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 40 분 동안 -15 ℃ 에서 교반한 후, THF (10 mL) 중 N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (4.12 mL, 38.79 mmol) 를 적가했다. 반응 혼합물을 실온까지 가온되게 하고, 하룻밤 실온에서 교반했다. 20% NH4Cl (150 mL) 를 첨가하고, 층들을 분리하고, 수성 층을 Et2O (3 x 100 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 MgSO4 로 건조하고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 FC 로 (4:6 Et2O-헥산) 정제해 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 수득했다. TLC: rf (4:6 Et2O-헥산) = 0.27. LC-MS-조건 02: tR = 0.47 min.
1- 옥사졸 -2-일-에탄올:
불활성 대기 (N2) 하 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 1-옥사졸-2-일-에타논 (446 mg, 4.01 mmol) 를 MeOH (8.0 mL) 중에서 용해했다. NaBH4 (206 mg, 5.22 mmol) 를 0 ℃ 에서 분량으로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 물 (16 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 EA (3 x 20 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 MgSO4 로 건조하고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다. LC-MS-조건 02: tR = 0.33 min.
2-[1-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-에틸]- 옥사졸 :
불활성 대기 (N2) 하 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 1-옥사졸-2-일-에탄올 (348 mg, 3.08 mmol) 을 건조 THF (15 mL) 중에서 용해했다. tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (580 mg, 3.85 mmol) 를 실온에서 첨가한 후, 이미다졸 (262 mg, 3.85 mmol) 을 뒤이었다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 포화 수성 NH4Cl (20 mL) 를 첨가, 층들을 분리하고, 수성층을 EA (2 x 20 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 MgSO4 로 건조하고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 FC 로 (1:4 Et2O-헥산) 정제해, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다. TLC: rf (1:4 Et2O-헥산) = 0.39. LC-MS-조건 02: tR = 1.08 min, [M+H]+ = 228.48
2-[1-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-에틸]- 옥사졸 -5-카르브알데히드:
불활성 대기 (N2) 하 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 2-[1-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-옥사졸 (733 mg, 3.22 mmol) 의 건조 THF (16 mL) 중 -78 ℃ 에서의 용액을 온도는 -70 ℃ 미만으로 유지하면서, t-부틸리튬 (2.62 mL 의 펜탄 중 1.6M 용액, 4.19 mmol) 로 처리했다. 이어서, 반응 혼합물을 1 시간 동안 -40 ℃ 에서 교반했다. DMF (0.50 mL, 6.45 mmol) 를 -78 ℃ 에서 적가했다. 반응 혼합물을 실온까지 가온되게 하고, 2 시간 동안 실온에서 교반했다. 물 (30 mL) 을 첨가한 후, 포화 수성 NH4Cl (20 mL) 및 EA (20 mL) 를 뒤이었고, 층들을 분리하고, 수성층을 EA (2 x 30 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 MgSO4 로 건조하고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 FC 로 (1:4 EA-Hept) 정제해, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다. TLC: rf (1:4 EA-Hept) = 0.33. LC-MS-조건 02: tR = 1.08 min, [M+H]+ = 256.38.
{2-[1-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-에틸]- 옥사졸 -5-일}-메탄올:
불활성 대기 (N2) 하 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 2-[1-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-옥사졸-5-카르브알데히드 (457 mg, 1.79 mmol) 를 MeOH (8.0 mL) 중에서 용해했다. NaBH4 (92 mg, 2.33 mmol) 를 0 ℃ 에서 분량으로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반했다. 물 (16 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 EA (3 x 20 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 MgSO4 로 건조하고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다. LC-MS-조건 02: tR = 0.97 min, [M+H]+ = 258.32.
2-[1-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-에틸]-5- 클로로메틸 - 옥사졸 :
불활성 대기 (N2) 하 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, {2-[1-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-옥사졸-5-일}-메탄올 (455 mg, 1.77 mmol) 의 건조 CH2Cl2 (4.5 mL) 중 용액을 0 ℃ 에서 Et3N (0.32 mL, 2.30 mmol) 후 DMAP (22 mg, 0.18 mmol) 및 Ms-Cl (0.17 mL, 2.12 mmol) 로 처리했다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (10 mL) 로 켄칭하고, CH2Cl2 (10 mL) 로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 Na2SO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여 2:1 비율의 표제 화합물 (LC-MS-조건 02: tR = 1.13 min, [M+H]+ = 276.06) 과 메탄술폰산 2-[1-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-옥사졸-5-일메틸 에스테르 (LC-MS-조건 02: tR = 1.07 min, [M+H]+ = 336.45) 를 담황색 오일로서 수득했다.
2-{2-[1-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-에틸]- 옥사졸 -5-일메틸}-4-니트로-2 H -[1,2,3] 트리아졸 :
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 2-[1-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-5-클로로메틸-옥사졸 (247 mg, 0.89 mmol) 의 DMF (1.0 mL) 중 용액을, DIPEA (0.26 mL, 1.49 mmol) 로 30 분 동안 예비처리한 4-니트로-2H-[1,2,3]트리아졸 (850 mg 의 아세톤 중 10% 용액, 0.75 mmol) 의 DMF (1.0 mL) 중 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 48 h 동안 50 ℃ 에서 교반했다. 물 (10 mL), 다음 EA (20 mL) 를 첨가했다. 수성층을 EA (10 mL) 로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 NaSO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 FC (2:1 hept-EA) 로 정제하여, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득했다. TLC: rf (2:1 hept-EA) = 0.36. LC-MS-조건 02: tR = 1.11 min; [M+H]+ = 354.34.
2-{2-[1-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-에틸]- 옥사졸 -5- 일메틸 }-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일아민:
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 2-{2-[1-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-옥사졸-5-일메틸}-4-니트로-2H-[1,2,3]트리아졸 (100 mg, 0.28 mmol), 철 분말 (48 mg, 0.85 mmol) 및 NH4Cl (76 mg, 1.42 mmol) 의, EtOH (2.0 mL) 과 물 (1.0 mL) 과의 혼합물 중 용액을 85 ℃ 에서 20 min 동안 교반했다. 반응 혼합물을 뜨거울 동안 여과하고, 감압하에서 농축했다. CH2Cl2 (10 mL) 을 첨가한 후, 물 (10 mL) 을 뒤이었다. 수성층을 CH2Cl2 (2 x 10 mL) 로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 MgSO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득했다. LC-MS-조건 02: tR = 0.98 min; [M+H]+ = 324.42.
5- 페닐 - 옥사졸 -4- 카르복실산 (2-{2-[1-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-에틸]- 옥사졸 -5- 일메틸 }-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일)-아미드:
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 5-페닐-옥사졸-4-카르복실산 (47 mg, 0.25 mmol) 의 CH2Cl2 (1.5 mL) 중 용액을 실온에서 HOBt (40 mg, 0.30 mmol), EDC (119 mg, 0.62 mmol), DMAP (8 mg, 0.06 mmol) 로 처리하고, 생성 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 이어서, CH2Cl2 (1.0 mL) 중 2-{2-[1-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-옥사졸-5-일메틸}-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 (80 mg, 0.25 mmol) 을 첨가하고, 생성 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 교반했다. CH2Cl2 (20 mL) 다음 물 (15 mL) 을 첨가하고, 수성 상을 CH2Cl2 로 추출했다. 조합 유기상을 물, 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거해, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득했다. LC-MS-조건 02: tR = 1.17 min, [M+H]+ = 495.54.
5- 페닐 - 옥사졸 -4- 카르복실산 {2-[2-(1-히드록시-에틸)- 옥사졸 -5- 일메틸 ]-2 H -[1,2,3]트리아졸-4-일}-아미드:
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 5-페닐-옥사졸-4-카르복실산 (2-{2-[1-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-옥사졸-5-일메틸}-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-아미드 (120 mg, 0.24 mmol) 의 건조 THF (2.1 mL) 중 용액을 0 ℃ 에서 TBAF (0.48 mL 의 THF 중 1M 용액, 0.48 mmol) 로 처리했다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 45 분 동안 교반했다. 이어서, 혼합물을 EA (10 mL) 로 희석, NaHCO3 (10 mL) 후 염수 (3 x 10 mL) 로 세정, MgSO4 로 건조, 여과하고, 감압하에서 농축했다. 잔류물을 FC (19:1 CH2Cl2-MeOH) 로 정제해 표제 화합물을 백색 포말로서 수득했다. TLC: rf (19:1 CH2Cl2-MeOH) = 0.19. LC-MS-조건 02: tR = 0.88 min; [M+H]+ = 381.23.
1-(2- 브로모 -티아졸-5-일)-에탄올:
불활성 대기 (N2) 하 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 시판 중의 2-브로모-티아졸-5-카르브알데히드 (1.80 g, 9.37 mmol) 의 CH2Cl2 (70.0 mL) 중 용액을 0 ℃ 에서 트리메틸알루미늄 (46.0 mL 의 헵탄 중 1M 용액, 46 mmol) 로 처리했다. 이어서, 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 45 min 동안 교반했다. 이어서, CH2Cl2 (100.0 mL) 후 포화 수성 NH4Cl (100 mL) 를 첨가했다. 이어서, 혼합물을 1N HCl (50 mL) 로 처리하고, 수성 층을 CH2Cl2 (150 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 MgSO4 로 건조하고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득했다. TLC: rf (1:2 hept-EA) = 0.40. LC-MS-조건 02: tR = 0.70 min; [M+AcCN+H]+ = 249.17.
1-(2-브로모-티아졸-5-일)-에타논:
불활성 대기 (N2) 하 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 1-(2-브로모-티아졸-5-일)-에탄올 (1.95 g, 9.37 mmol) 의 AcCN (90.0 mL) 중 용액을 실온에서 MnO2 (4.53 g, 46.86 mmol) 로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, Celite 를 통해 여과했다. 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다. LC-MS-조건 02: tR = 0.80 min.
2- 브로모 -5-(2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 -2-일)-티아졸:
불활성 대기 (N2) 하 자석 교반 막대기 및 응축기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 1-(2-브로모-티아졸-5-일)-에타논 (2.20 g, 10.68 mmol) 의 에틸렌 글리콜 (11.46 mL, 205.53 mmol) 중 용액을 트리메틸오르토포르메이트 (2.39 mL, 21.76 mmol) 후 LiBF4 (204 mg, 2.14 mmol) 로 처리했다. 반응 혼합물을 95 ℃ 에서 2 일 동안 가열했다. 포화 수성 NaHCO3 (50 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 EA (50 mL) 로 추출했다. 유기 추출물을 염수 (2 x 50 mL) 로 세정, MgSO4 로 건조하고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 FC 로 (20:1 에서 3:1 hept-EA) 정제하여, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득했다. TLC: rf (1:1 hept-EA) = 0.80. LC-MS-조건 01: tR = 0.84 min; [M+H]+ = 251.85.
5-(2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 -2-일)-티아졸-2-카르브알데히드:
불활성 대기 (N2) 하 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 2-브로모-5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티아졸 (780 mg, 3.12 mmol) 의 건조 Et2O (10 mL) 중 용액을 Et2O (10 mL) 중 n-BuLi (1.25 mL 의 헥산 중 2.5M 용액, 3.13 mmol) 용액에 -78 ℃ 에서 첨가했다. 이어서, 반응 혼합물을 30 분 동안 -78 ℃ 에서 교반한 후 DMF (0.29 mL, 3.78 mmol) 를 적가했다. 반응 혼합물을 -20 ℃ 까지 가온되게 한 다음, 이 온도에서 20 분 동안 교반했다. 포화 수성 NH4Cl (10 mL) 를 첨가하고, 층들을 분리하고, 수성 층을 Et2O (3 x 10 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 Na2SO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 FC 로 (10:1 에서 3:1 hept-EA) 정제하여, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득했다. TLC: rf (1:1 hept-EA) = 0.50. LC-MS-조건 01: tR = 0.78 min; [M+H]+ = 199.93.
[5-(2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 -2-일)-티아졸-2-일]-메탄올:
불활성 대기 (N2) 하 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티아졸-2-카르브알데히드 (555 mg, 2.79 mmol) 를 MeOH (5 mL) 중에 용해했다. NaBH4 (136 mg, 3.46 mmol) 를 0 ℃ 에서 분량으로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 물 (10 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 EA (3 x 20 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 Na2SO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득했다. TLC: rf (1:1 hept-EA) = 0.25. LC-MS-조건 02: tR = 0.64 min; [M+H]+ = 202.48.
메탄술폰산 5-(2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 -2-일)-티아졸-2- 일메틸 에스테르:
불활성 대기 (N2) 하 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, [5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티아졸-2-일]-메탄올 (560 mg, 2.78 mmol) 의 건조 CH2Cl2 (5.0 mL) 중 용액을 0 ℃ 에서 Et3N (0.50 mL, 3.60 mmol) 후 DMAP (34 mg, 0.28 mmol) 및 Ms-Cl (0.28 mL, 3.51 mmol) 로 처리했다. 0 ℃ 에서 1 h 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (10 mL) 로 켄칭, CH2Cl2 (10 mL) 로 추출, 및 조합된 유기 추출물을 Na2SO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 FC 로 (5:1 에서 2:1 hept-EA) 정제하여, 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득했다. LC-MS-조건 01: tR = 0.77 min; [M+H]+ = 279.88.
2-[5-(2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 -2-일)-티아졸-2- 일메틸 ]-4-니트로-2 H -[1,2,3] 트리아졸 :
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 메탄술폰산 5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티아졸-2-일메틸 에스테르 (445 mg, 1.59 mmol) 의 DMF (3.0 mL) 중 용액을 DIPEA (0.54 mL, 3.16 mmol) 로 30 분 동안 예비처리한 4-니트로-2H-[1,2,3]트리아졸 (180 mg, 1.58 mmol) 의 DMF (3.0 mL) 중 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 72 h 동안 50 ℃ 에서 교반했다. 물 (10 mL) 다음 EA (10 mL) 를 첨가했다. 수성층을 EA (10 mL) 로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 NaSO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 FC (5:1 에서 2:1 hept-EA) 로 정제해 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득했다: TLC: rf (1:2 hept-EA) = 0.39. LC-MS-조건 01: tR = 0.85 min; [M+H]+ = 297.91.
2-[5-(2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 -2-일)-티아졸-2- 일메틸 ]-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일아민:
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 2-[5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티아졸-2-일메틸]-4-니트로-2H-[1,2,3]트리아졸 (220 mg, 0.74 mmol), 철 분말 (125 mg, 2.22 mmol) 및 NH4Cl (200 mg, 3.70 mmol) 의, EtOH (3.0 mL) 과 물 (1.5 mL) 과의 혼합물 중 혼합물을 75 ℃ 에서 60 min 동안 교반했다. 반응 혼합물을 뜨거울 동안 여과하고, 감압하에서 농축했다. CH2Cl2 (10 mL) 를 첨가한 후, 1N NaOH (10 mL) 를 뒤이었다. 수성층을 CH2Cl2 (2 x 10 mL) 로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 Na2SO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득했다: TLC: rf (19:1 CH2Cl2-MeOH) = 0.2. LC-MS-조건 02: tR = 0.66 min.
(4-브로모-티오펜-2-일)-메탄올:
불활성 대기 (N2) 하 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 시판 중의 4-브로모-티오펜-2-카르브알데히드 (3.93 g, 20.57 mmol) 을 THF (60.0 mL) 중에서 용해했다. NaBH4 (892 mg, 22.63 mmol) 를 0 ℃ 에서 분량으로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 포화 수성 NaHCO3 를 첨가하고, 혼합물을 Et2O 로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 Na2SO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다. TLC: rf (2:1 hept-EA) = 0.38.
(4-브로모-티오펜-2- 일메톡시 )- tert -부틸-디메틸-실란:
불활성 대기 (N2) 하 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, (4-브로모-티오펜-2-일)-메탄올 (3.97 g, 20.57 mmol) 을 건조 CH2Cl2 (50 mL) 중에 용해했다. tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (3.59 g, 22.63 mmol) 를 실온에서 첨가한 후, 이미다졸 (1.56 g, 22.63 mmol) 을 뒤이었다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 물을 첨가하고, 층들을 분리하고, 유기층을 MgSO4 로 건조하고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 FC 로 (hept) 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다. TLC: rf (100:1 hept-EA) = 0.44. LC-MS-조건 02: tR = 1.21 min.
1-[5-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시메틸 )-티오펜-3-일]-에타논:
불활성 대기 (N2) 하 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, (4-브로모-티오펜-2-일메톡시)-tert-부틸-디메틸-실란 (3.07 g, 10.00 mmol) 의 건조 Et2O (10 mL) 중 용액을 n-부틸리튬 (4.10 mL 의 헥산 중 2.5M 용액, 10.25 mmol) 의 Et2O (40 mL) 중 -78 ℃ 에서의 용액에, 온도를 -70 ℃ 미만으로 유지하면서 첨가했다. 이어서, 반응 혼합물을 30 분 동안 -78 ℃ 에서 교반했다. N,N-디메틸-아세트아미드 (1.20 mL, 12.91 mmol) 를 -78 ℃ 에서 적가했다. 이어서, 반응 혼합물을 1 시간 동안 -78 ℃ 에서 교반한 후, 1 h 동안 실온에서 교반했다. 포화 수성 NH4Cl 를 첨가하고, 층들을 분리하고, 수성 층을 Et2O (3 x 50 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 Na2SO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 FC 로 (0:100 에서 10:90 EA-Hept) 정제해, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다. TLC: rf (1:9 EA-Hept) = 0.30. LC-MS-조건 02: tR = 1.15 min.
tert -부틸-디메틸-[4-(2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 -2-일)-티오펜-2- 일메톡시 ]-실란:
자석 교반 막대기 및 응축기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 불활성 대기 (N2) 하에서, 1-[5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-티오펜-3-일]-에타논 (811 mg, 3.00 mmol) 의 에틸렌 글리콜 (3.5 mL, 62.76 mmol) 중 용액을 트리메틸오르토포르메이트 (0.66 mL, 6.02 mmol) 후 LiBF4 (57 mg, 0.60 mmol) 로 처리했다. 반응 혼합물을 95 ℃ 에서 2 h 동안 가열했다. 포화 수성 Na2CO3 (50 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 Et2O (2 x 50 mL) 로 추출, MgSO4 로 건조하고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 FC 로 (1:20 EA-Hept) 정제해, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득했다. TLC: rf (1:10 EA-Hept) = 0.34. LC-MS-조건 02: tR = 1.17 min; [M+H]+ = 315.22.
[4-(2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 -2-일)-티오펜-2-일]-메탄올:
불활성 대기 (N2) 하 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, tert-부틸-디메틸-[4-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티오펜-2-일메톡시]-실란 (545 mg, 1.73 mmol) 의 건조 THF (5.0 mL) 중 용액을 0 ℃ 에서 TBAF (2.6 mL 의 THF 중 1M 용액, 2.60 mmol) 로 처리했다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 2 h 동안 교반했다. 이어서, 혼합물을 EA (10 mL) 로 희석하고, 염수 (3 x 20 mL) 로 세정, MgSO4 로 건조, 여과하고, 감압하에서 농축했다. 잔류물을 FC 로 (1:5 EA-Hept) 정제해, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다. TLC: rf (1:1 EA-Hept) = 0.36. LC-MS-조건 02: tR = 0.70 min.
2-[4-(2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 -2-일)-티오펜-2- 일메틸 ]-4-니트로-2 H -[1,2,3] 트리아졸 :
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, [4-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티오펜-2-일]-메탄올 (256 mg, 1.28 mmol) 의 건조 CH2Cl2 (5.0 mL) 중 용액을 0 ℃ 에서 Et3N (0.23 mL, 1.64 mmol) 후 DMAP (16 mg, 0.13 mmol) 및 Ms-Cl (0.12 mL, 1.55 mmol) 로 처리했다. 0 ℃ 에서 30 min 동안 교반하고, 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (10 mL) 로 켄칭하고, CH2Cl2 (10 mL) 로 추출하며, 조합된 유기 추출물을 Na2SO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여, 미정제 2-(5-클로로메틸-티오펜-3-일)-2-메틸-[1,3]디옥솔란 (TLC: rf (1:1 EA-Hept) = 0.61) 을 수득했다. 미정제 물질의 DMF (3 mL) 중 용액을, 실온에서 DIPEA (0.40 mL, 2.34 mmol) 로 30 분 동안 예비 처리한 (4-니트로-2H-[1,2,3]트리아졸 (124 mg, 1.07 mmol) 의 DMF (2.0 mL) 중 용액으로 처리하였다. 생성 혼합물을 2 주 동안 실온에서 교반했다. 물 (10 mL) 다음 EA (10 mL) 를 첨가했다. 유기 추출물을 물 (10 mL) 로 세정, Na2SO4 로 건조하고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 FC (hept 에서 1:1 hept-EA) 로 정제하여, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득했다: TLC: rf (1:1 hept-EA) = 0.48.
2-[4-(2- 메틸 -[1,3] 디옥솔란 -2-일)-티오펜-2- 일메틸 ]-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일아민:
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 1-[4-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티오펜-2-일메틸]-4-니트로-1H-피라졸 (115 mg, 0.39 mmol), 철 분말 (65 mg, 1.16 mmol) 및 NH4Cl (106 mg, 1.97 mmol) 의, EtOH (3.0 mL) 과 물 (1.5 mL) 과의 혼합물 중 혼합물을, 75 ℃ 에서 60 min 동안 교반했다. 반응 혼합물을 뜨거울 동안 여과하고, 감압하에서 농축했다. 여과물을 Na2SO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득했다: TLC: rf (EA) = 0.63. LC-MS-조건 02: tR = 0.76 min; [M+H]+ = 267.09.
( E )-2- 스티릴 - 옥사졸 -4- 카르복실산 에틸 에스테르:
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 3-페닐-아크릴아미드 (10.31 g, 67.95 mmol) 및 NaHCO3 (28.47 g, 339.73 mmol) 의 THF (260 mL) 중 현탁물을 3-브로모-2-옥소-프로피온산 에틸 에스테르 (13.04 mL, 88.33 mmol) 로 처리하고, 반응 혼합물을 15 시간 동안 가열 환류했다. 3-브로모-2-옥소-프로피온산 에틸 에스테르 (13.04 mL, 88.33 mmol) 을 다시 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하 15 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 이어서 Celite 를 통해 여과하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다 잔류물을 THF (30 mL) 중에 용해하고, 0 ℃ 에서, 무수 트리플루오로아세트산 (30.0 mL, 215.83 mmol) 로 적가 처리하였다. 반응 혼합물을 이어서 실온에서 하룻밤 교반했다. 포화 수성 Na2CO3 을 첨가하고, 혼합물을 EA (3 x 150 mL) 로 추출, MgSO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 FC (1:9 EA-Hept) 로 정제해, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다. TLC: rf (1:9 EA-Hept) = 0.1. LC-MS-조건 02: tR = 1.01 min; [M+H]+ = 244.48.
2- 포르밀 - 옥사졸 -4- 카르복실산 에틸 에스테르:
불활성 대기 (N2) 하 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, NaIO4 (3.21 g, 15.00 mmol) 의 물 (26.0 mL) 중 용액을, 실리카 겔 (15.0 g) 의 아세톤 (60.0 mL) 중 강렬히 교반된 현탁물에 서서히 첨가했다. 이어서, 혼합물을 감압하에서 농축하고, 덩어리 고체를 CH2Cl2 중에서 슬러리화하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. CH2Cl2 (40.0 mL) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 (E)-2-스티릴-옥사졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (1.22 g, 5.00 mmol) 및 RuCl3 히드레이트 (82 mg, 0.15 mmol) 로 처리했다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 암실에서 교반하고, 여과하고 감압하에서 농축했다. 잔류물을 FC 로 (1:9 에서 1:2 EA-Hept) 정제해, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다. TLC: rf (3:2 EA-Hept) = 0.21. LC-MS-조건 02: tR = 0.51 min; [M+H2O+H]+ = 188.50.
2-히드록시 메틸 - 옥사졸 -4- 카르복실산 에틸 에스테르:
불활성 대기 (N2) 하 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 2-포르밀-옥사졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (272 mg, 1.61 mmol) 를 EtOH (5.0 mL) 중에 용해했다. NaBH4 (112 mg, 2.84 mmol) 를 0 ℃ 에서 분량으로 첨가하고, 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 1 h 동안 교반했다. 포화 수성 NH4Cl 를 첨가하고, 혼합물을 EA (5 x 10 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 Na2SO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득했다. TLC: rf (EA) = 0.50. LC-MS-조건 02: tR = 0.58 min; [M+H]+ = 172.03.
2-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시메틸 )- 옥사졸 -4- 카르복실산 에틸 에스테르:
불활성 대기 (N2) 하 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 2-히드록시메틸-옥사졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (275 mg, 1.61 mmol) 를 건조 CH2Cl2 (5.0 mL) 중에 용해했다. tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (510 mg, 3.22 mmol) 를 실온에서 첨가한 후, 이미다졸 (221 mg, 3.22 mmol) 을 뒤이었다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 물을 첨가하고, 층들을 분리하고, 유기층을 Na2SO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 FC 로 (1:20 에서 1:9 EA-Hept) 정제해, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다. TLC: rf (9:1 hept-EA) = 0.15. LC-MS-조건 02: tR = 1.10 min; [M+H]+ = 286.38.
2-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시메틸 )- 옥사졸 -4-카르브알데히드:
불활성 대기 (N2) 하 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-옥사졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (283 mg, 0.99 mmol) 의 CH2Cl2 (5.0 mL) 중 용액을 -78 ℃ 에서 DiBAL (1.85 mL 의 톨루엔 중 1M 용액, 1.85 mmol) 로 처리하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 -78 ℃ 에서 교반했다. MeOH (70 ㎕) 및 H2O (100 ㎕) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온까지 가온되게 했다. 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다. TLC: rf (1:1 hept-EA) = 0.61. LC-MS-조건 02: tR = 1.03 min; [M+H2O+H]+ = 260.50.
1-[2-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시메틸 )- 옥사졸 -4-일]-에탄올:
불활성 대기 (N2) 하 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-옥사졸-4-카르브알데히드 (223 mg, 0.92 mmol) 의 CH2Cl2 (8.0 mL) 중 용액을 0 ℃ 에서 트리메틸알루미늄 (2.50 mL 의 톨루엔 중 2M 용액, 5.00 mmol) 로 처리했다. 반응 혼합물을 이어서 0 ℃ 에서 45 분 동안 교반했다. 이어서, 포화 수성 NH4Cl 을 첨가하고, 수성 층을 2 회 CH2Cl2 로 추출하고, EA 로 2 회 추출했다. 조합된 유기 추출물을 Na2SO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다. TLC: rf (1:1 hept-EA) = 0.32. LC-MS-조건 02: tR = 0.97 min, [M+H]+ = 258.30.
1-[2-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시메틸 )- 옥사졸 -4-일]-에타논:
불활성 대기 (N2) 하 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 1-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-옥사졸-4-일]-에탄올 (193 mg, 0.75 mmol) 의 AcCN (5.0 mL) 중 용액을 실온에서 MnO2 (362 mg, 3.75 mmol) 로 처리했다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반한 후, Celite 를 통해 여과했다. 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다. TLC: rf (1:1 hept-EA) = 0.69. LC-MS-조건 02: tR = 1.04 min, [M+H]+ = 255.84.
1-(2-히드록시 메틸 - 옥사졸 -4-일)-에타논:
불활성 대기 (N2) 하 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 1-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-옥사졸-4-일]-에타논 (192 mg, 0.75 mmol) 의 건조 THF (5.0 mL) 중 용액을 실온에서 TBAF (1.1 mL 의 THF 중 1M 용액, 1.10 mmol) 로 처리했다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반했다. 이어서, 혼합물을 EA (10 mL) 로 희석하고, 염수 (3 x 10 mL) 로 세정, Na2SO4 로 건조, 여과 및 감압하에서 농축했다. 잔류물을 FC 로 (1:1 에서 2:1 EA-Hept) 정제해, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득했다. TLC: rf (EA) = 0.37. LC-MS-조건 02: tR = 0.34 min, [M+H]+ = 142.46.
메탄술폰산 4-아세틸- 옥사졸 -2- 일메틸 에스테르:
불활성 대기 (N2) 하 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 1-(2-히드록시메틸-옥사졸-4-일)-에타논 (75 mg, 0.53 mmol) 의 건조 CH2Cl2 (5.0 mL) 중 용액을 0 ℃ 에서 Et3N (0.10 mL, 0.71 mmol) 후 DMAP (6 mg, 0.05 mmol) 및 Ms-Cl (0.05 mL, 0.66 mmol) 로 처리했다. 0 ℃ 에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (10 mL) 로 켄칭하고, CH2Cl2 (10 mL) 로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 Na2SO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득했다. TLC: rf (EA) = 0.63. LC-MS-조건 02: tR = 0.64 min; [M+H]+ = 220.22.
1-[2-(4-니트로-[1,2,3] 트리아졸 -2- 일메틸 )- 옥사졸 -4-일]- 에타논 :
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 메탄술폰산 4-아세틸-옥사졸-2-일메틸 에스테르 (116 mg, 0.53 mmol) 의 DMF (3.0 mL) 중 용액을, DIPEA (0.20 mL, 1.17 mmol) 로 30 분 동안 예비 처리한 4-니트로-2H-[1,2,3]트리아졸 (62 mg, 0.53 mmol) 의 DMF (2.0 mL) 중 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 20 시간 동안 50 ℃ 에서 교반했다. 물 (10 mL) 다음 EA (10 mL) 를 첨가했다. 수성층을 EA (10 mL) 로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 NaSO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 FC (3:1 에서 1:1 hept-EA) 로 정제해, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다. TLC: rf (1:2 hept-EA) = 0.49. LC-MS-조건 01: tR = 0.76 min.
1-[2-(4-아미노-[1,2,3] 트리아졸 -2- 일메틸 )- 옥사졸 -4-일]-에타논:
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 1-[2-(4-니트로-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸)-옥사졸-4-일]-에타논 (48 mg, 0.20 mmol), 철 분말 (34 mg, 0.61 mmol) 및 NH4Cl (54 mg, 1.01 mmol) 의, EtOH (2.0 mL) 과 물 (1.0 mL) 과의 혼합물 중 혼합물을 75 ℃ 에서 60 min 동안 교반했다. 반응 혼합물을 뜨거울 동안 여과하고, 감압하에서 농축했다. 여과물을 Na2SO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여, 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득했다. TLC: rf (EA) = 0.40. LC-MS-조건 02: tR = 0.54 min; [M+H]+ = 208.44.
5-(3- 플루오로 - 페닐 )-2- 메틸 - 옥사졸 -4- 카르복실산 (2-{2-[1-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-에틸]- 옥사졸 -5- 일메틸 }-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일)-아미드:
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-옥사졸-4-카르복실산 (34 mg, 0.16 mmol) 의 CH2Cl2 (1.0 mL) 중 용액을 실온에서 HOBt (25 mg, 0.19 mmol), EDC (74 mg, 0.38 mmol), DMAP (5 mg, 0.04 mmol) 로 처리하고, 생성 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 이어서, CH2Cl2 (0.6 mL) 중 2-{2-[1-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-옥사졸-5-일메틸}-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 (50 mg, 0.16 mmol)을 첨가하고, 생성 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. CH2Cl2 (20 mL) 다음 물 (15 mL) 을 첨가하고, 수성 상을 CH2Cl2 로 추출했다. 조합된 유기상을 물, 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여, 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득했다. LC-MS-조건 02: tR = 1.22 min, [M+H]+ = 527.5.
5-(3- 플루오로 - 페닐 )-2- 메틸 - 옥사졸 -4- 카르복실산 {2-[2-(1-히드록시-에틸)-옥사졸-5- 일메틸 ]-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일}-아미드:
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-옥사졸-4-카르복실산 (2-{2-[1-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-옥사졸-5-일메틸}-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-아미드 (110 mg, 0.21 mmol) 의 건조 THF (2.1 mL) 중 용액을 0 ℃ 에서 TBAF (0.42 mL 의 THF 중 1M 용액, 0.42 mmol) 로 처리했다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 45 min 동안 교반했다. 이어서, 반응물을 EA (10 mL) 로 희석, NaHCO3 (10 mL) 후 염수 (3 x 10 mL) 로 세정하고, MgSO4 로 건조, 여과하여, 감압하에서 농축했다. 잔류물을 FC (19:1 CH2Cl2-MeOH) 로 정제해 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 수득했다. TLC: rf (19:1 CH2Cl2-MeOH) = 0.21. LC-MS-조건 02: tR = 0.94 min; [M+H]+ = 412.86.
2- 메틸 -5- m - 톨릴 - 옥사졸 -4- 카르복실산 (2-{2-[1-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-에틸]- 옥사졸 -5- 일메틸 }-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일)-아미드:
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 2-메틸-5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 (34 mg, 0.16 mmol) 의 CH2Cl2 (1.0 mL) 중 용액을 실온에서 HOBt (25 mg, 0.19 mmol), EDC (74 mg, 0.38 mmol), DMAP (5 mg, 0.04 mmol) 로 처리하고, 생성 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 이어서, CH2Cl2 (0.6 mL) 중 2-{2-[1-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-옥사졸-5-일메틸}-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 (50 mg, 0.16 mmol) 을 첨가하고, 생성 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. CH2Cl2 (20 mL) 다음 물 (15 mL) 을 첨가하고, 수성 상을 CH2Cl2 로 추출했다. 조합된 유기상을 물, 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여, 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득했다. LC-MS-조건 02: tR = 1.23 min, [M+H]+ = 523.56.
2- 메틸 -5- m - 톨릴 - 옥사졸 -4- 카르복실산 {2-[2-(1-히드록시-에틸)- 옥사졸 -5- 일메틸 ]-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일}-아미드:
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 2-메틸-5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 (2-{2-[1-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-옥사졸-5-일메틸}-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-아미드 (109 mg, 0.21 mmol) 의 건조 THF (2.0 mL) 중 용액을 0 ℃ 에서 TBAF (0.41 mL 의 THF 중 1M 용액, 0.41 mmol) 으로 처리했다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 45 min 동안 교반했다. 이어서, 혼합물을 EA (10 mL) 로 희석하고, NaHCO3 (10 mL) 다음 염수 (3 x 10 mL) 로 세정, MgSO4 로 건조하고, 여과하여, 감압하에서 농축했다. 잔류물을 FC (19:1 CH2Cl2-MeOH) 로 정제하여, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득했다. TLC: rf (19:1 CH2Cl2-MeOH) = 0.23. LC-MS-조건 02: tR = 0.95 min; [M+H]+ = 409.78.
5-(3- 클로로 - 페닐 )-2- 메틸 - 옥사졸 -4- 카르복실산 (2-{2-[1-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-에틸]- 옥사졸 -5- 일메틸 }-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일)-아미드:
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 5-(3-클로로-페닐)-2-메틸-옥사졸-4-카르복실산 (37 mg, 0.16 mmol) 의 CH2Cl2 (1.0 mL) 중 용액을 실온에서 HOBt (25 mg, 0.19 mmol), EDC (74 mg, 0.38 mmol), DMAP (5 mg, 0.04 mmol) 로 처리하고, 생성 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 이어서, CH2Cl2 (0.6 mL) 중 2-{2-[1-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-옥사졸-5-일메틸}-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 (50 mg, 0.16 mmol) 을 첨가하고, 생성 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. CH2Cl2 (20 mL) 다음 물 (15 mL) 을 첨가하고, 수성상을 CH2Cl2 로 추출했다. 조합된 유기상을 물, 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여, 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득했다. LC-MS-조건 02: tR = 1.24 min, [M+H]+ = 542.92.
5-(3- 클로로 - 페닐 )-2- 메틸 - 옥사졸 -4- 카르복실산 {2-[2-(1-히드록시-에틸)- 옥사졸 -5- 일메틸 ]-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일}-아미드:
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 5-(3-클로로-페닐)-2-메틸-옥사졸-4-카르복실산 (2-{2-[1-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-옥사졸-5-일메틸}-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-아미드 (106 mg, 0.20 mmol) 의 건조 THF (1.9 mL) 중 용액을 0 ℃ 에서 TBAF (0.39 mL 의 THF 중 1M 용액, 0.39 mmol) 로 처리했다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 45 min 동안 교반했다. 이어서 혼합물을 EA (10 mL) 로 희석, NaHCO3 (10 mL) 후 염수 (3 x 10 mL) 로 세정하고, MgSO4 로 건조, 여과하고, 감압하에서 농축했다. 잔류물을 FC (19:1 CH2Cl2-MeOH) 로 정제해 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다. TLC: rf (19:1 CH2Cl2-MeOH) = 0.22. LC-MS-조건 01: tR = 0.93 min; [M+H]+ = 428.97.
5- m - 톨릴 - 옥사졸 -4- 카르복실산 (2-{2-[1-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-에틸]- 옥사졸 -5- 일메틸 }-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일)-아미드:
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 (31 mg, 0.16 mmol) 의 CH2Cl2 (1.0 mL) 중 용액을 실온에서 HOBt (25 mg, 0.19 mmol), EDC (74 mg, 0.38 mmol), DMAP (5 mg, 0.04 mmol) 로 처리하고, 생성 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 이어서, CH2Cl2 (0.6 mL) 중 2-{2-[1-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-옥사졸-5-일메틸}-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 (50 mg, 0.16 mmol) 을 첨가하고, 생성 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. CH2Cl2 (20 mL) 다음 물 (15 mL) 을 첨가하고, 수성 상을 CH2Cl2 로 추출했다. 조합된 유기상을 물, 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여, 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득했다. LC-MS-조건 02: tR = 1.20 min, [M+H]+ = 509.55.
5- m - 톨릴 - 옥사졸 -4- 카르복실산 {2-[2-(1-히드록시-에틸)- 옥사졸 -5-일메틸]-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일}-아미드:
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 (2-{2-[1-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-옥사졸-5-일메틸}-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-아미드 (100 mg, 0.20 mmol) 의 건조 THF (1.9 mL) 중 용액을 0 ℃ 에서 TBAF (0.39 mL 의 THF 중 1M 용액, 0.39 mmol) 로 처리했다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 45 min 동안 교반했다. 이어서, 혼합물을 EA (10 mL) 로 희석하고, NaHCO3 (10 mL) 다음 염수 (3 x 10 mL) 로 세정하고, MgSO4 로 건조, 여과하고 감압하에서 농축했다. 잔류물을 FC (19:1 CH2Cl2-MeOH) 로 정제하여, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득했다. TLC: rf (19:1 CH2Cl2-MeOH) = 0.21. LC-MS-조건 02: tR = 0.92 min; [M+H]+ = 395.35.
2- 메틸 -5-(3- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )- 옥사졸 -4- 카르복실산 (2-{2-[1-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-에틸]- 옥사졸 -5- 일메틸 }-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일)-아미드:
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 2-메틸-5-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 (44 mg, 0.16 mmol) 의 CH2Cl2 (1.0 mL) 중 용액을 실온에서 HOBt (25 mg, 0.19 mmol), EDC (74 mg, 0.38 mmol), DMAP (5 mg, 0.04 mmol) 로 처리하고, 생성 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 이어서, CH2Cl2 (0.6 mL) 중 2-{2-[1-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-옥사졸-5-일메틸}-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 (50 mg, 0.16 mmol) 을 첨가하고, 생성 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. CH2Cl2 (20 mL) 다음 물 (15 mL) 을 첨가하고, 수성 상을 CH2Cl2 로 추출했다. 조합된 유기 상을 물, 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여, 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득했다. LC-MS-조건 02: tR = 1.25 min, [M+H]+ = 593.58.
2- 메틸 -5-(3- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )- 옥사졸 -4- 카르복실산 {2-[2-(1-히드록시-에틸)- 옥사졸 -5- 일메틸 ]-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일}-아미드:
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 2-메틸-5-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 (2-{2-[1-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-옥사졸-5-일메틸}-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-아미드 (122 mg, 0.21 mmol) 의 건조 THF (2.0 mL) 중 용액을 0 ℃ 에서 TBAF (0.41 mL 의 THF 중 1M 용액, 0.41 mmol) 로 처리했다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 45 min 동안 교반했다. 이어서, 혼합물을 EA (10 mL) 로 희석하고, NaHCO3 (10 mL) 다음 염수 (3 x 10 mL) 로 세정, MgSO4 로 건조, 여과하고, 감압하에서 농축했다. 잔류물을 FC (19:1 CH2Cl2-MeOH) 로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다. TLC: rf (19:1 CH2Cl2-MeOH) = 0.26. LC-MS-조건 02: tR = 1.01 min; [M+H]+ = 479.03.
[2-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시메틸 )- 옥사졸 -4-일]-메탄올:
불활성 대기 (N2) 하 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-옥사졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (830 mg, 2.91 mmol) 의 THF (15.0 mL) 중 용액을 0 ℃ 에서 DiBAL (11.6 mL 의 톨루엔 중 1M 용액, 11.60 mmol) 로 처리하고, 반응 혼합물을 45 분 동안 0 ℃ 에서 교반했다. 반응 혼합물을 이어서 EA (5.0 mL) 로 희석하고, 포화 수성 Rochelle 염 (20.0 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 층들을 분리하고, 수성층을 EA (3 x 20 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 Na2SO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다. TLC: rf (EA) = 0.59. LC-MS-조건 02: tR = 0.94 min; [M+H]+ = 244.46.
메탄술폰산 2-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시메틸 )- 옥사졸 -4- 일메틸 에스테르:
불활성 대기 (N2) 하 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-옥사졸-4-일]-메탄올 (500 mg, 2.05 mmol) 의 건조 CH2Cl2 (10.0 mL) 중 용액을 0 ℃ 에서 Et3N (0.37 mL, 2.65 mmol) 후 DMAP (25 mg, 0.20 mmol) 및 Ms-Cl (0.20 mL, 2.54 mmol) 로 처리했다. 0 ℃ 에서 30 min 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (10 mL) 로 켄칭하고, CH2Cl2 (10 mL) 로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 Na2SO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득했다. TLC: rf (1:1 hept-EA) = 0.50. LC-MS-조건 02: tR = 1.05 min; [M+H]+ = 322.25.
2-[2-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시메틸 )- 옥사졸 -4- 일메틸 ]-4-니트로-2 H -[1,2,3] 트리아졸 :
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 메탄술폰산 2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-옥사졸-4-일메틸 에스테르 (651 mg, 2.02 mmol) 의 DMF (3.0 mL) 중 용액을, DIPEA (0.63 mL, 3.68 mmol) 로 30 분 동안 예비처리한 4-니트로-2H-[1,2,3]트리아졸 (210 mg, 1.84 mmol) 의 DMF (3.0 mL) 중 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 20 시간 동안 50 ℃ 에서 교반했다. 물 (10 mL) 다음 EA (10 mL) 를 첨가했다. 수성층을 EA (10 mL) 로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 NaSO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 FC (5:1 에서 2:1 hept-EA) 로 정제해, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득했다: TLC: rf (1:2 hept-EA) = 0.30. LC-MS-조건 02: tR = 1.10 min; [M+H]+ = 340.47.
2-[2-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시메틸 )- 옥사졸 -4- 일메틸 ]-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일아민:
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 2-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-옥사졸-4-일메틸]-4-니트로-2H-[1,2,3]트리아졸 (103 mg, 0.30 mmol), 철 분말 (51 mg, 0.91 mmol) 및 NH4Cl (82 mg, 1.52 mmol) 의, EtOH (3.0 mL) 과 물 (1.5 mL) 과의 혼합물 중 용액을 75 ℃ 에서 90 min 동안 교반했다. 반응 혼합물을 뜨거울 동안 여과하고, 감압하에서 농축했다. 잔류물을 CH2Cl2 (20 mL) 중에서 재용해하고, Na2SO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득했다. TLC: rf (19:1 CH2Cl2-MeOH) = 0.20. LC-MS-조건 02: tR = 0.96 min; [M+H]+ = 310.46.
{2-[2-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시메틸 )- 옥사졸 -4- 일메틸 ]-2 H -[1,2,3]트리아졸-4-일}- 카르밤산 2- 클로로 -벤질 에스테르:
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 2-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-옥사졸-4-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 (93 m g, 0.30 mmol) 의 CH2Cl2 (5.0 mL) 중 용액을 DIPEA (0.08 mL, 0.48 mmol) 다음 2-클로로벤질클로로포르메이트 (0.06 mL, 0.39 mmol) 로 0 ℃ 에서 처리했다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 1 h 동안 교반하고, 물 (5.0 mL) 을 첨가했다. 층들을 분리하고, 수성층을 CH2Cl2 (2 x 10 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 Na2SO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 FC (9:1 에서 1:1 hept-EA) 로 정제해 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 수득했다. TLC: rf (1:1 hept-EA) = 0.27. LC-MS-조건 01: tR = 1.11 min; [M+H]+ = 478.01.
[2-(2-히드록시 메틸 - 옥사졸 -4- 일메틸 )-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일]- 카르밤산 2- 클로로 -벤질 에스테르:
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, {2-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-옥사졸-4-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일}-카르밤산 2-클로로-벤질 에스테르 (144 mg, 0.30 mmol) 의 건조 THF (3.0 mL) 중 용액을, 0 ℃ 에서 TBAF (0.46 mL 의 THF 중 1M 용액, 0.46 mmol) 로 처리했다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 30 min 간 교반했다. 포화 수성 NH4Cl (5 mL) 을 첨가하고, 층들을 분리하고, 수성층을 EA (3 x 10 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 Na2SO4 로 건조, 여과하고, 감압하에서 농축했다. 잔류물을 FC (EA) 로 정제해, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득했다. TLC: rf (EA) = 0.25. LC-MS-조건 01: tR = 0.82 min; [M+H]+ = 363.90.
[2-(2-디히드록시 메틸 - 옥사졸 -4- 일메틸 )-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일]- 카르밤산 2- 클로로 -벤질 에스테르:
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, [2-(2-히드록시메틸-옥사졸-4-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-카르밤산 2-클로로-벤질 에스테르 (37 mg, 0.10 mmol) 의 AcCN (3.0 mL) 중 용액을 실온에서 MnO2 (49 mg, 0.51 mmol) 로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, Celite 를 통해 여과했다. 용매를 감압하에서 제거해 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득했다. TLC: rf (EA) = 0.48. LC-MS-조건 02: tR = 0.83 min; [M+H]+ = 380.69.
{2-[2-(1-히드록시-에틸)- 옥사졸 -4- 일메틸 ]-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일}- 카르 밤산 2- 클로로 -벤질 에스테르:
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, [2-(2-디히드록시메틸-옥사졸-4-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-카르밤산 2-클로로-벤질 에스테르 (19 mg, 0.05 mmol) 의 THF (1.0 mL) 중 용액을 -65 ℃ 에서 메틸마그네슘 브로마이드 (0.15 mL 의 THF 중 1M 용액, 0.15 mmol) 로 처리했다. 이어서, 반응 혼합물을 -65 ℃ 에서 1 h 동안 교반했다. 이어서, 반응 혼합물을 천천히 실온까지 가온시키고, 이 온도에서 45 분 동안 교반했다. 이어서, 포화 수성 NH4Cl 를 첨가하고, 수성층을 EA (3 x 10 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 Na2SO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 FC (EA) 로 정제해, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득했다. TLC: rf (EA) = 0.30. LC-MS-조건 02: tR = 0.89 min, [M+H]+ = 378.30.
5-(3- 메톡시 - 페닐 )-2- 메틸 - 옥사졸 -4- 카르복실산 :
3-(3-메톡시-페닐)-3-옥소-프로피온산 에틸 에스테르로부터 출발해, 순차적으로 일반 절차 F, G 및 E 에 따라 제조함. LC-MS-조건 02: tR = 0.82 min; [M+H]+ = 234.10.
5-(3,5-디메틸- 페닐 )-2- 메틸 - 옥사졸 -4- 카르복실산 :
3-(3,5-디메틸-페닐)-3-옥소-프로피온산 에틸 에스테르로부터 출발해, 순차적으로 일반 절차 F, G 및 E 에 따라 제조함. LC-MS-조건 02: tR = 0.89 min; [M+H]+ = 232.12
5-(3- 플루오로 - 페닐 )-2- 메틸 - 옥사졸 -4- 카르복실산 :
3-(3-플루오로-페닐)-3-옥소-프로피온산 에틸 에스테르로부터 출발해, 순차적으로 일반 절차 F, G 및 E 에 따라 제조함. LC-MS-조건 02: tR = 0.83 min; [M+H]+ = 222.14.
2- 메틸 -5- m - 톨릴 - 옥사졸 -4- 카르복실산 :
3-옥소-3-m-톨릴-프로피온산 에틸 에스테르로부터 출발해 순차적으로 일반 절차 F, G 및 E 에 따라 제조함. LC-MS-조건 02: tR = 0.85 min; [M+H]+ = 218.46.
5-(3- 클로로 - 페닐 )-2- 메틸 - 옥사졸 -4- 카르복실산 :
3-클로로-벤조산에서 출발해 순차적으로 일반 절차 K, F, G 및 E 에 따라 제조함. LC-MS-조건 02: tR = 0.87 min; [M+H]+ = 238.06.
2- 메틸 -5- 페닐 - 옥사졸 -4- 카르복실산 :
3-옥소-3-페닐-프로피온산 에틸 에스테르로부터 출발해 순차적으로 일반 절차 F, G 및 E 에 따라 제조함. LC-MS-조건 02: tR = 0.76 min; [M+H]+ = 204.03.
2- 메틸 -5-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 옥사졸 -4- 카르복실산 :
3-트리플루오로메틸-벤조산에서 출발해 순차적으로 일반 절차 K, F, G 및 E 에 따라 제조함. LC-MS-조건 02: tR = 0.91 min; [M+H]+ = 272.05.
2- 메틸 -5-(3- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )- 옥사졸 -4- 카르복실산 :
3-트리플루오로메톡시-벤조산에서 출발해 순차적으로 일반 절차 K, F, G 및 E 에 따라 제조함. LC-MS-조건 02: tR = 0.93 min; [M+H]+ = 288.06.
2- 메틸 -5- o - 톨릴 - 옥사졸 -4- 카르복실산 :
3-옥소-3-o-톨릴-프로피온산 에틸 에스테르로부터 출발해 순차적으로 일반 절차 F, G 및 E 에 따라 제조함. LC-MS-조건 02: tR = 0.83 min; [M+H]+ = 218.16.
5-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 옥사졸 -4- 카르복실산 :
3-트리플루오로메틸-벤조산에서 출발해 순차적으로 일반 절차 K, J, I, H 및 E 에 따라 제조함. LC-MS-조건 02: tR = 0.89 min; [M+AcCN+H]+ = 298.92.
5-(4- 클로로 - 페닐 )- 옥사졸 -4- 카르복실산 :
4-클로로-벤조산에서 출발해 순차적으로 일반 절차 K, J, I, H 및 E 에 따라 제조함. LC-MS-조건 02: tR = 0.85 min; [M+AcCN+H]+ = 264.87.
5-(3- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )- 옥사졸 -4- 카르복실산 :
3-트리플루오로메톡시-벤조산에서 출발해 순차적으로 일반 절차 K, J, I, H 및 E 에 따라 제조함. LC-MS-조건 02: tR = 0.91 min; [M+AcCN+H]+ = 314.98.
5-(3- 메톡시 -4- 메틸 - 페닐 )- 옥사졸 -4- 카르복실산 :
3-메톡시-4-메틸-벤조산에서 출발해 순차적으로 일반 절차 K, J, I, H 및 E 에 따라 제조함. LC-MS-조건 02: tR = 0.86 min; [M+H]+ = 234.11.
5-(4- 플루오로 - 페닐 )- 옥사졸 -4- 카르복실산 :
4-플루오로-벤조산에서 출발해 순차적으로 일반 절차 K, J, I, H 및 E 에 따라 제조함. LC-MS-조건 02: tR = 0.80 min; [M+AcCN+H]+ = 249.04.
5- m - 톨릴 - 옥사졸 -4- 카르복실산 :
3-옥소-3-m-톨릴-프로피온산 에틸 에스테르로부터 출발해 순차적으로 일반 절차 J, I, H 및 E 에 따라 제조함. LC-MS-조건 02: tR = 0.83 min; [M+H]+ = 204.17.
5-(3- 메톡시 - 페닐 )- 옥사졸 -4- 카르복실산 :
3-(3-메톡시-페닐)-3-옥소-프로피온산 에틸 에스테르로부터 출발해 순차적으로 일반 절차 J, I, H 및 E 에 따라 제조함. LC-MS-조건 02: tR = 0.80 min; [M+H]+ = 220.13.
2-에틸-5- 페닐 - 옥사졸 -4- 카르복실산 :
3-옥소-3-페닐-프로피온산 에틸 에스테르로부터 출발해 순차적으로 일반 절차 J, I, H 및 E 에 따라 제조함. LC-MS-조건 02: tR = 0.85 min; [M+H]+ = 218.19.
2- 시클로프로필 -5- 페닐 - 옥사졸 -4- 카르복실산 :
3-옥소-3-페닐-프로피온산 에틸 에스테르로부터 출발해 순차적으로 일반 절차 J, I, H 및 E 에 따라 제조함. LC-MS-조건 02: tR = 0.87 min; [M+H]+ = 230.17.
5-(3- 플루오로 - 페닐 )- 옥사졸 -4- 카르복실산 :
3-플루오로-벤조산에서 출발해 순차적으로 일반 절차 K, J, I, H 및 E 에 따라 제조함. LC-MS-조건 02: tR = 0.80 min; [M+AcCN+H]+ = 249.09.
5-(3- 클로로 - 페닐 )- 옥사졸 -4- 카르복실산 :
3-클로로-벤조산에서 출발해 순차적으로 일반 절차 K, J, I, H 및 E 에 따라 제조함. LC-MS-조건 02: tR = 0.85 min; [M+AcCN+H]+ = 265.23.
5-(3-디메틸아미노- 페닐 )- 옥사졸 -4- 카르복실산 :
3-디메틸아미노-벤조산에서 출발해 순차적으로 일반 절차 M 및 E 에 따라 제조함. LC-MS-조건 02: tR = 0.60 min; [M+H]+ = 233.36.
5-[3-(2-히드록시-에틸)- 페닐 ]- 옥사졸 -4- 카르복실산 :
3-(2-히드록시-에틸)-벤조산에서 출발해 순차적으로 일반 절차 M 및 E 에 따라 제조함. LC-MS-조건 02: tR = 0.71 min; [M+H]+ = 234.36.
5-[3-(2- 메톡시 -에틸)- 페닐 ]- 옥사졸 -4- 카르복실산 :
5-[3-(2-메톡시-에틸)-페닐]-옥사졸-4-카르복실산 메틸 에스테르에서 출발해, 일반 절차 E 에 따라 제조함. LC-MS-조건 02: tR = 0.81 min; [M+H]+ = 248.37.
2- 메틸 -5- m - 톨릴 -티아졸-4- 카르복실산 :
3-메틸-벤즈알데히드에서 출발해 순차적으로 일반 절차 R, S 및 E 에 따라 제조함. LC-MS-조건 01: tR = 0.83 min; [M+H]+ = 234.01.
5-[3-(2-이소프로폭시-에틸)- 페닐 ]- 옥사졸 -4- 카르복실산 :
5-[3-(2-이소프로폭시-에틸)-페닐]-옥사졸-4-카르복실산 이소프로필 에스테르에서 출발해, 일반 절차 E 에 따라 제조함. LC-MS-조건 02: tR = 0.89 min; [M +H]+ = 275.6.
5-(3- 플루오로 - 페닐 )-티아졸-4- 카르복실산 :
3-플루오로-벤즈알데히드에서 출발해 순차적으로 일반 절차 R, T, U, V 및 E 에 따라 제조함. LC-MS-조건 01: tR = 0.81 min; [M+H]+ = 224.38.
2- 메톡시메틸 -5- 페닐 - 옥사졸 -4- 카르복실산 :
DL-3-페닐세린 히드레이트에서 출발해 순차적으로 일반 절차 W, X 에 따르고, 메톡시아세트산과 함께, Y 및 Z 에 따라 제조함. LC-MS-조건 02: tR = 0.81 min; [M+H]+ = 234.45.
2-(2- 메톡시 -에틸)-5- 페닐 - 옥사졸 -4- 카르복실산 :
DL-3-페닐세린 히드레이트에서 출발해 순차적으로 일반 절차 W, X 에 따르고 3-메톡시-프로피온산과 함께, Y 및 Z 에 따라 제조함. LC-MS-조건 01: tR = 0.77 min; [M+H]+ = 247.96.
2-부틸-5- 페닐 - 옥사졸 -4- 카르복실산 :
DL-3-페닐세린 히드레이트에서 출발해 순차적으로 일반 절차 W, X 에 따르고, 펜탄산과 함께, Y 및 Z 에 따라 제조함. LC-MS-조건 02: tR = 0.95 min; [M+H]+ = 246.45.
2-이소프로필-5- 페닐 - 옥사졸 -4- 카르복실산 :
DL-3-페닐세린 히드레이트에서 출발해 순차적으로 일반 절차 W, X 에 따르고, 이소부티르산과 함께, Y 및 Z 에 따라 제조함. LC-MS-조건 02: tR = 0.90 min; [M+H]+ = 232.51.
2-벤질-5- 페닐 - 옥사졸 -4- 카르복실산 :
DL-3-페닐세린 히드레이트에서 출발해 순차적으로 일반 절차 W, X 에 따르고, 페닐-아세트산과 함께, Y 및 Z 에 따라 제조함. LC-MS-조건 02: tR = 0.95 min; [M+H]+ = 220.18.
2-(2- tert - 부톡시카르보닐 -에틸)-5- 페닐 - 옥사졸 -4- 카르복실산 :
DL-3-페닐세린 히드레이트에서 출발해 순차적으로 일반 절차 W, X 에 따르고, 숙신산 모노-tert-부틸 에스테르와 함께, Y 및 Z 에 따라 제조함. LC-MS-조건 02: tR = 0.95 min; [M+H]+ = 318.32.
5-(6- 트리플루오로메틸 -피리딘-2-일)- 옥사졸 -4- 카르복실산 리튬 염:
6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산에서 출발해 순차적으로 일반 절차 M 및 E (LiOH 를 사용함) 에 따라 제조함. LC-MS-조건 02: tR = 0.80 min; [M+H]+ = 259.12.
제조 실시예
실시예 1:
5- 페닐 - 옥사졸 -4- 카르복실산 [2-(5-아세틸-푸란-2- 일메틸 )-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일]-아미드:
일반 절차 A 후, B 또는 C 중 어느 하나에 따라, 2-[5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-푸란-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 5-페닐-옥사졸-4-카르복실산에서 출발함.
LC-MS-조건 02: tR = 0.99 min; [M+H]+ = 377.99.
실시예 2:
( E )- N -[2-(5-아세틸-푸란-2- 일메틸 )-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일]-3-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 아크릴아미드 :
일반 절차 A 후, B 또는 C 중 어느 하나에 따라, 2-[5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-푸란-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 (E)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산에서 출발함.
LC-MS-조건 02: tR = 1.03 min; [M+H]+ = 404.99.
실시예 3:
5-(3- 메톡시 - 페닐 )-2- 메틸 - 옥사졸 -4- 카르복실산 [2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일]-아미드:
일반 절차 A 후, B 또는 C 중 어느 하나에 따라, 2-[5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-푸란-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 5-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-옥사졸-4-카르복실산에서 출발함.
LC-MS-조건 02: tR = 1.03 min; [M+H]+ = 421.98.
실시예 4:
[2-(5-아세틸-푸란-2- 일메틸 )-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일]- 카르밤산 2- 클로로 -벤질 에스테르:
일반 절차 D 후, B 또는 C 중 어느 하나에 따라, 2-[5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-푸란-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 (2-클로로-페닐)-메탄올에서 출발함.
LC-MS-조건 02: tR = 1.00 min; [M+H]+ = 374.97.
실시예 5:
5- 페닐 - 옥사졸 -4- 카르복실산 [2-(5-옥소- 헥실 )-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일]-아미드:
일반 절차 A 후 B 에 따라, 2-[4-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-부틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 5-페닐-옥사졸-4-카르복실산에서 출발함.
LC-MS-조건 02: tR = 0.99 min; [M+H]+ = 354.36.
실시예 6:
( E )- N -[2-(5-아세틸-푸란-2- 일메틸 )-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일]-3-(4- 클로로 -페닐)- 아크릴아미드 :
일반 절차 A 후 L 에 따라, 2-[5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-푸란-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 (E)-3-(4-클로로-페닐)-아크릴산에서 출발함.
LC-MS-조건 05b: tR = 0.7 min; [M+H]+ = 371.11.
실시예 7:
( E )- N -[2-(5-아세틸-푸란-2- 일메틸 )-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일]-3-(2- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 아크릴아미드 :
일반 절차 A 후 L 에 따라, 2-[5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-푸란-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 (E)-3-(2-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산에서 출발함. LC-MS-조건 05b: tR = 0.71 min; [M+H]+ = 405.19.
실시예 8:
( E )- N -[2-(5-아세틸-푸란-2- 일메틸 )-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일]-3-(3- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )- 아크릴아미드 :
일반 절차 A 후 L 에 따라, 2-[5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-푸란-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 (E)-3-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아크릴산에서 출발함.
LC-MS-조건 05b: tR = 0.74 min; [M+H]+ = 421.12.
실시예 9:
( E )- N -[2-(5-아세틸-푸란-2- 일메틸 )-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일]-3- o - 톨릴 - 아크릴아미드 :
일반 절차 A 후 L 에 따라, 2-[5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-푸란-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 (E)-3-o-톨릴-아크릴산에서 출발함.
LC-MS-조건 05b: tR = 0.67 min; [M+H]+ = 351.18.
실시예 10:
( E )- N -[2-(5-아세틸-푸란-2- 일메틸 )-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일]-3-(2- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )- 아크릴아미드 :
일반 절차 A 후 L 에 따라, 2-[5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-푸란-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 (E)-3-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴산에서 출발함.
LC-MS-조건 05b: tR = 0.7 min; [M+H]+ = 389.14.
실시예 11:
( E )- N -[2-(5-아세틸-푸란-2- 일메틸 )-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일]-3- m - 톨릴 - 아크릴아미드 :
일반 절차 A 후 L 에 따라, 2-[5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-푸란-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 (E)-3-m-톨릴-아크릴산에서 출발함.
LC-MS-조건 05b: tR = 0.68 min; [M+H]+ = 351.22.
실시예 12:
( E )- N -[2-(5-아세틸-푸란-2- 일메틸 )-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일]-3- p - 톨릴 - 아크릴아미드 :
일반 절차 A 후 L 에 따라, 2-[5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-푸란-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 (E)-3-p-톨릴-아크릴산에서 출발함.
LC-MS-조건 05b: tR = 0.68 min; [M+H]+ = 351.22.
실시예 13:
( E )- N -[2-(5-아세틸-푸란-2- 일메틸 )-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일]-3-(4- 메톡시 - 페닐 )-아크릴아미드:
일반 절차 A 후 L 에 따라, 2-[5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-푸란-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 (E)-3-(4-메톡시-페닐)-아크릴산에서 출발함.
LC-MS-조건 05b: tR = 0.62 min; [M+H]+ = 367.18.
실시예 14:
5-(3,5-디메틸- 페닐 )-2- 메틸 - 옥사졸 -4- 카르복실산 [2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일]-아미드:
일반 절차 A 후 L 에 따라, 2-[5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-푸란-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 5-(3,5-디메틸-페닐)-2-메틸-옥사졸-4-카르복실산에서 출발함.
LC-MS-조건 05b: tR = 0.83 min; [M+H]+ = 420.21.
실시예 15:
5-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 옥사졸 -4- 카르복실산 [2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일]-아미드:
일반 절차 A 후 L 에 따라, 2-[5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-푸란-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-카르복실산에서 출발함.
LC-MS-조건 05b: tR = 0.77 min; [M+H]+ = 446.17.
실시예 16:
5-(3- 플루오로 - 페닐 )-2- 메틸 - 옥사졸 -4- 카르복실산 [2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일]-아미드:
일반 절차 A 후 L 에 따라, 2-[5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-푸란-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-옥사졸-4-카르복실산에서 출발함.
LC-MS-조건 05b: tR = 0.75 min; [M+H]+ = 410.17.
실시예 17:
5-(4- 클로로 - 페닐 )- 옥사졸 -4- 카르복실산 [2-(5-아세틸-푸란-2- 일메틸 )-2 H -[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드:
일반 절차 A 후 L 에 따라, 2-[5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-푸란-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 5-(4-클로로-페닐)-옥사졸-4-카르복실산에서 출발함.
LC-MS-조건 05b: tR = 0.76 min; [M+H]+ = 412.13.
실시예 18:
2- 메틸 -5- m - 톨릴 - 옥사졸 -4- 카르복실산 [2-(5-아세틸-푸란-2- 일메틸 )-2 H -[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드:
일반 절차 A 후 L 에 따라, 2-[5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-푸란-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 5-(m-톨릴)-2-메틸-옥사졸-4-카르복실산에서 출발함.
LC-MS-조건 05b: tR = 0.78 min; [M+H]+ = 406.18.
실시예 19:
5-(3- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )- 옥사졸 -4- 카르복실산 [2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일]-아미드:
일반 절차 A 후 L 에 따라, 2-[5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-푸란-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 5-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-4-카르복실산에서 출발함.
LC-MS-조건 05b: tR = 0.79 min; [M+H]+ = 462.1.
실시예 20:
5-(3- 클로로 - 페닐 )-2- 메틸 - 옥사졸 -4- 카르복실산 [2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일]-아미드:
일반 절차 A 후 L 에 따라, 2-[5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-푸란-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 5-(3-클로로-페닐)-2-메틸-옥사졸-4-카르복실산에서 출발함.
LC-MS-조건 05b: tR = 0.80 min; [M+H]+ = 426.14.
실시예 21:
5-(3- 메톡시 -4- 메틸 - 페닐 )- 옥사졸 -4- 카르복실산 [2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일]-아미드:
일반 절차 A 후 L 에 따라, 2-[5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-푸란-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 5-(3-메톡시-4-메틸-페닐)-옥사졸-4-카르복실산에서 출발함.
LC-MS-조건 05b: tR = 0.77 min; [M+H]+ = 422.19.
실시예 22:
5-(4- 플루오로 - 페닐 )- 옥사졸 -4- 카르복실산 [2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일]-아미드:
일반 절차 A 후 L 에 따라, 2-[5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-푸란-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 5-(4-플루오로-페닐)-옥사졸-4-카르복실산에서 출발함.
LC-MS-조건 05b: tR = 0.70 min; [M+H]+ = 396.18.
실시예 23:
5- m - 톨릴 - 옥사졸 -4- 카르복실산 [2-(5-아세틸-푸란-2- 일메틸 )-2 H -[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드:
일반 절차 A 후 L 에 따라, 2-[5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-푸란-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 5-(m-톨릴)-옥사졸-4-카르복실산에서 출발함.
LC-MS-조건 05b: tR = 0.73 min; [M+H]+ = 392.19.
실시예 24:
5-(3- 메톡시 - 페닐 )- 옥사졸 -4- 카르복실산 [2-(5-아세틸-푸란-2- 일메틸 )-2 H -[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드:
일반 절차 A 후 L 에 따라, 2-[5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-푸란-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 5-(3-메톡시-페닐)-옥사졸-4-카르복실산에서 출발함.
LC-MS-조건 05b: tR = 0.69 min; [M+H]+ = 408.22.
실시예 25:
2- 메틸 -5- 페닐 - 옥사졸 -4- 카르복실산 [2-(5-아세틸-푸란-2- 일메틸 )-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일]-아미드:
일반 절차 A 후 L 에 따라, 2-[5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-푸란-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 5-페닐-2-메틸-옥사졸-4-카르복실산에서 출발함.
LC-MS-조건 05b: tR = 0.73 min; [M+H]+ = 392.18.
실시예 26:
2- 메틸 -5-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 옥사졸 -4- 카르복실산 [2-(5-아세틸-푸란-2- 일메틸 )-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일]-아미드:
일반 절차 A 후 L 에 따라, 2-[5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-푸란-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-옥사졸-4-카르복실산에서 출발함.
LC-MS-조건 05b: tR = 0.81 min; [M+H]+ = 460.16.
실시예 27:
2- 메틸 -5-(3- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )- 옥사졸 -4- 카르복실산 [2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일]-아미드:
일반 절차 A 후 L 에 따라, 2-[5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-푸란-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 5-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-2-메틸-옥사졸-4-카르복실산에서 출발함.
LC-MS-조건 05b: tR = 0.83 min; [M+H]+ = 476.12.
실시예 28:
2- 메틸 -5- o - 톨릴 - 옥사졸 -4- 카르복실산 [2-(5-아세틸-푸란-2- 일메틸 )-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일]-아미드:
일반 절차 A 후 L 에 따라, 2-[5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-푸란-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 5-(o-톨릴)-2-메틸-옥사졸-4-카르복실산에서 출발함.
LC-MS-조건 05b: tR = 0.72 min; [M+H]+ = 406.2.
실시예 29:
2-에틸-5- 페닐 - 옥사졸 -4- 카르복실산 [2-(5-아세틸-푸란-2- 일메틸 )-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일]-아미드:
일반 절차 A 후 L 에 따라, 2-[5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-푸란-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 2-에틸-5-페닐-옥사졸-4-카르복실산에서 출발함.
LC-MS-조건 05b: tR = 0.80min; [M+H]+ = 406.19.
실시예 30:
2- 시클로프로필 -5- 페닐 - 옥사졸 -4- 카르복실산 [2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일]-아미드:
일반 절차 A 후 L 에 따라, 2-[5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-푸란-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 2-시클로프로필-5-페닐-옥사졸-4-카르복실산에서 출발함.
LC-MS-조건 05b: tR = 0.81min; [M+H]+ = 417.69.
실시예 31:
5-(3- 플루오로 - 페닐 )- 옥사졸 -4- 카르복실산 [2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일]-아미드:
일반 절차 A 후 L 에 따라, 2-[5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-푸란-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 5-(3-플루오로-페닐)-옥사졸-4-카르복실산에서 출발함.
LC-MS-조건 05b: tR = 0.71 min; [M+H]+ = 396.19.
실시예 32:
5-(3- 클로로 - 페닐 )- 옥사졸 -4- 카르복실산 [2-(5-아세틸-푸란-2- 일메틸 )-2 H -[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드:
일반 절차 A 후 L 에 따라, 2-[5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-푸란-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 5-(3-클로로-페닐)-옥사졸-4-카르복실산에서 출발함.
LC-MS-조건 02b: tR = 1.04 min; [M+H]+ = 411.88.
실시예 33:
5- 페닐 - 옥사졸 -4- 카르복실산 [2-(5-아세틸-티오펜-2- 일메틸 )-2 H -[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드:
일반 절차 A 후 B 에 따라, 2-[5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티오펜-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 5-페닐-옥사졸-4-카르복실산에서 출발함.
LC-MS-조건 02: tR = 1.03 min; [M+H]+ = 394.18.
실시예 34:
5- 페닐 - 옥사졸 -4- 카르복실산 [2-(3-아세틸-벤질)-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일]-아미드:
일반 절차 A 후 B 에 따라, 2-[3-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-벤질]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 5-페닐-옥사졸-4-카르복실산에서 출발함.
LC-MS-조건 02: tR = 1.04 min; [M+H]+ = 388.29.
실시예 35:
[2-(3-아세틸-벤질)-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일]- 카르밤산 2- 클로로 -벤질 에스테르:
일반 절차 D (단계 2) 후 B 에 따라, 2-[3-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-벤질]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 2-클로로벤질클로로포르메이트에서 출발함.
LC-MS-조건 01: tR = 1.00 min; [M+H]+ = 384.95.
실시예 36:
5- 페닐 - 옥사졸 -4- 카르복실산 [2-(5,5- 디플루오로 - 헥실 )-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일]-아미드:
일반 절차 A 에 따라, 2-(5,5-디플루오로-헥실)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 5-페닐-옥사졸-4-카르복실산에서 출발함.
LC-MS-조건 02: tR = 1.09 min; [M+H]+ = 376.26.
실시예 37:
5- 페닐 - 옥사졸 -4- 카르복실산 [2-(5- 메탄술포닐 -푸란-2- 일메틸 )-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일]-아미드:
일반 절차 A 에 따라, 2-(5-메탄술포닐-푸란-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 5-페닐-옥사졸-4-카르복실산에서 출발함.
LC-MS-조건 02: tR = 0.97 min; [M+H]+ = 413.84.
실시예 38:
5-(3-디메틸아미노- 페닐 )- 옥사졸 -4- 카르복실산 [2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일]-아미드:
일반 절차 A 후 B 에 따라, 2-[5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-푸란-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 5-(3-디메틸아미노-페닐)-옥사졸-4-카르복실산에서 출발함.
LC-MS-조건 02: tR = 0.84 min; [M+H]+ = 421.37.
실시예 39:
5- 페닐 - 옥사졸 -4- 카르복실산 [2-(4-아세틸-티아졸-2- 일메틸 )-2 H -[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드:
일반 절차 A 후 B 에 따라, 2-[4-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티아졸-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 5-페닐-옥사졸-4-카르복실산에서 출발함.
LC-MS-조건 02: tR = 0.98 min; [M+H]+ = 395.0.
실시예 40:
[2-(4-아세틸-티아졸-2- 일메틸 )-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일]- 카르밤산 2- 클로로 -벤질 에스테르:
일반 절차 D (단계 2) 후 B 에 따라, 2-[4-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티아졸-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 2-클로로벤질-클로로포르메이트에서 출발함.
LC-MS-조건 02: tR = 0.99 min; [M+H]+ = 391.9.
실시예 41:
[2-(4-아세틸-피리딘-2- 일메틸 )-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일]- 카르밤산 2- 클로로 -벤질 에스테르:
일반 절차 D (단계 2) 후 B 에 따라, 2-[4-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-피리딘-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 2-클로로벤질-클로로포르메이트에서 출발함.
LC-MS-조건 02: tR = 0.99 min; [M+H]+ = 386.3.
실시예 42:
5-[3-(2- 메톡시 -에틸)- 페닐 ]- 옥사졸 -4- 카르복실산 [2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일]-아미드:
일반 절차 A 후 B 에 따라, 2-[5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-푸란-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 5-[3-(2-메톡시-에틸)-페닐]-옥사졸-4-카르복실산에서 출발함.
LC-MS-조건 02: tR = 1.00 min; [M+H2O+H]+ = 454.30.
실시예 43:
5- 페닐 - 옥사졸 -4- 카르복실산 [2-(6-아세틸-피리딘-2- 일메틸 )-2 H -[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드:
일반 절차 A 후 B 에 따라, 2-[6-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-피리딘-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 5-페닐-옥사졸-4-카르복실산에서 출발함.
LC-MS-조건 01: tR = 0.98 min; [M+H]+ = 388.95.
실시예 44:
5-(3- 메톡시메틸 - 페닐 )- 옥사졸 -4- 카르복실산 [2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일]-아미드:
일반 절차 A 후 B 에 따라, 2-[5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-푸란-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 5-(3-메톡시메틸-페닐)-옥사졸-4-카르복실산에서 출발함.
LC-MS-조건 01: tR = 0.94 min; [M+H]+ = 421.95.
실시예 45:
5- 페닐 - 옥사졸 -4- 카르복실산 [2-(2-아세틸-티아졸-4- 일메틸 )-2 H -[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드:
일반 절차 A 후 B 에 따라, 2-[2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티아졸-4-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 5-페닐-옥사졸-4-카르복실산에서 출발함.
LC-MS-조건 02: tR = 1.01 min; [M+H]+ = 394.81.
실시예 46:
5- 페닐 - 옥사졸 -4- 카르복실산 [2-(4-아세틸-피리딘-2- 일메틸 )-2 H -[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드:
일반 절차 A 후 N 에 따라, 2-[4-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-피리딘-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 5-페닐-옥사졸-4-카르복실산에서 출발함.
LC-MS-조건 01: tR = 0.93 min; [M+H]+ = 388.95.
실시예 47:
5- 페닐 - 옥사졸 -4- 카르복실산 [2-(2-아세틸-피리딘-4- 일메틸 )-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일]-아미드:
일반 절차 A 후 B 에 따라, 2-[2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-피리딘-4-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 5-페닐-옥사졸-4-카르복실산에서 출발함.
LC-MS-조건 02: tR = 1.01 min; [M+H]+ = 389.64.
실시예 48:
[2-(2-아세틸-피리딘-4- 일메틸 )-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일]- 카르밤산 2- 클로로 -벤질 에스테르:
일반 절차 D (단계 2) 후 B 에 따라, 2-[2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-피리딘-4-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 2-클로로벤질-클로로포르메이트에서 출발함.
LC-MS-조건 01: tR = 0.97 min; [M+H]+ = 385.93.
실시예 49:
5- 페닐 - 옥사졸 -4- 카르복실산 [2-(5-아세틸-티오펜-3- 일메틸 )-2 H -[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드:
일반 절차 A 후 B 에 따라, 2-[5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티오펜-3-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 5-페닐-옥사졸-4-카르복실산에서 출발함.
LC-MS-조건 02: tR = 1.03 min; [M+H]+ = 394.0.
실시예 50:
2- 메틸 -5- m - 톨릴 -티아졸-4- 카르복실산 [2-(5-아세틸-푸란-2- 일메틸 )-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일]-아미드:
일반 절차 A 후 B 에 따라, 2-[5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-푸란-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르복실산에서 출발함.
LC-MS-조건 02: tR = 1.06 min; [M+H]+ = 422.18.
실시예 51:
5- 페닐 - 옥사졸 -4- 카르복실산 [2-(3-아세틸- 이속사졸 -5- 일메틸 )-2 H -[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드:
일반 절차 A 후 L (3 주의 반응 시간으로 함) 에 따라, 2-[3-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-이속사졸-5-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 5-페닐-옥사졸-4-카르복실산에서 출발함.
LC-MS-조건 02: tR = 1.01 min; [M+H]+ = 379.2.
실시예 52:
5-(3-이소프로폭시 메틸 - 페닐 )- 옥사졸 -4- 카르복실산 [2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일]-아미드:
일반 절차 A 후 B 에 따라, 2-[5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-푸란-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 5-(3-이소프로폭시메틸-페닐)-옥사졸-4-카르복실산에서 출발함.
LC-MS-조건 02: tR = 1.04 min; [M+H2O+H]+ = 467.82.
실시예 53:
5-[3-(2-이소프로폭시-에틸)- 페닐 ]- 옥사졸 -4- 카르복실산 [2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일]-아미드:
일반 절차 A 후 B 에 따라, 2-[5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-푸란-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 5-[3-(2-이소프로폭시-에틸)-페닐]-옥사졸-4-카르복실산에서 출발함.
LC-MS-조건 02: tR = 1.05 min; [M+ H2O+H]+ = 481.98.
실시예 54:
2- 메틸 -5- m - 톨릴 - 옥사졸 -4- 카르복실산 [2-(5-아세틸-티오펜-2- 일메틸 )-2 H -[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드:
일반 절차 A 후 B 에 따라, 2-[5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티오펜-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 2-메틸-5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산에서 출발함.
LC-MS-조건 05: tR = 0.99 min; [M+H]+ = 422.13.
실시예 55:
5-(3- 클로로 - 페닐 )-2- 메틸 - 옥사졸 -4- 카르복실산 [2-(5-아세틸-티오펜-2-일메틸)-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일]-아미드:
일반 절차 A 후 B 에 따라, 2-[5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티오펜-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 5-(3-클로로-페닐)-2-메틸-옥사졸-4-카르복실산에서 출발함.
LC-MS-조건 05: tR = 1.01 min; [M+H]+ = 442.03.
실시예 56:
5- m - 톨릴 - 옥사졸 -4- 카르복실산 [2-(5-아세틸-티오펜-2- 일메틸 )-2 H -[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드:
일반 절차 A 후 B 에 따라, 2-[5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티오펜-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산에서 출발함.
LC-MS-조건 05: tR = 0.94 min; [M+H]+ = 408.12.
실시예 57:
2- 메틸 -5- 페닐 - 옥사졸 -4- 카르복실산 [2-(5-아세틸-티오펜-2- 일메틸 )-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일]-아미드:
일반 절차 A 후 B 에 따라, 2-[5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티오펜-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 2-메틸-5-페닐-옥사졸-4-카르복실산에서 출발함.
LC-MS-조건 05: tR = 0.94 min; [M+H]+ = 408.12.
실시예 58:
2- 메틸 -5-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 옥사졸 -4- 카르복실산 [2-(5-아세틸-티오펜-2-일메틸)-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일]-아미드:
일반 절차 A 후 B 에 따라, 2-[5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티오펜-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 2-메틸-5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-카르복실산에서 출발함.
LC-MS-조건 05: tR = 1.02 min; [M+H]+ = 476.0.
실시예 59:
5-(3- 플루오로 - 페닐 )- 옥사졸 -4- 카르복실산 [2-(5-아세틸-티오펜-2-일메틸)-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일]-아미드:
일반 절차 A 후 B 에 따라, 2-[5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티오펜-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 5-(3-플루오로-페닐)-옥사졸-4-카르복실산에서 출발함.
LC-MS-조건 05: tR = 0.91 min; [M+H]+ = 412.05.
실시예 60:
5-(3-디메틸아미노- 페닐 )- 옥사졸 -4- 카르복실산 [2-(5-아세틸-티오펜-2-일메틸)-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일]-아미드:
일반 절차 A 후 B 에 따라, 2-[5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티오펜-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 5-(3-디메틸아미노-페닐)-옥사졸-4-카르복실산에서 출발함.
LC-MS-조건 05: tR = 0.78 min; [M+H]+ = 436.98.
실시예 61:
5-(3- 클로로 - 페닐 )- 옥사졸 -4- 카르복실산 [2-(5-아세틸-티오펜-2-일메틸)-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일]-아미드:
일반 절차 A 후 B 에 따라, 2-[5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티오펜-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 5-(3-클로로-페닐)-옥사졸-4-카르복실산에서 출발함.
LC-MS-조건 05: tR = 0.96 min; [M+H]+ = 427.95.
실시예 62:
2- 메틸 -5-(3- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )- 옥사졸 -4- 카르복실산 [2-(5-아세틸-티오펜-2- 일메틸 )-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일]-아미드:
일반 절차 A 후 B 에 따라, 2-[5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티오펜-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 2-메틸-5-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-4-카르복실산에서 출발함.
LC-MS-조건 05: tR = 1.04 min; [M+H]+ = 492.01.
실시예 63:
5-(4- 플루오로 - 페닐 )- 옥사졸 -4- 카르복실산 [2-(5-아세틸-티오펜-2-일메틸)-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일]-아미드:
일반 절차 A 후 B 에 따라, 2-[5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티오펜-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 5-(4-플루오로-페닐)-옥사졸-4-카르복실산에서 출발함.
LC-MS-조건 05: tR = 0.91 min; [M+H]+ = 412.01.
실시예 64:
5-(3- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )- 옥사졸 -4- 카르복실산 [2-(5-아세틸-티오펜-2- 일메틸 )-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일]-아미드:
일반 절차 A 후 B 에 따라, 2-[5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티오펜-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 5-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-4-카르복실산에서 출발함.
LC-MS-조건 05: tR = 0.99 min; [M+H]+ = 478.0.
실시예 65:
5-(3- 메톡시 - 페닐 )- 옥사졸 -4- 카르복실산 [2-(5-아세틸-티오펜-2-일메틸)-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일]-아미드:
일반 절차 A 후 B 에 따라, 2-[5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티오펜-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 5-(3-메톡시-페닐)-옥사졸-4-카르복실산에서 출발함.
LC-MS-조건 05: tR = 0.9 min; [M+H]+ = 424.07.
실시예 66:
5-(3- 플루오로 - 페닐 )-티아졸-4- 카르복실산 [2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일]-아미드:
일반 절차 A 후 B 에 따라, 2-[5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-푸란-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 5-(3-플루오로-페닐)-티아졸-4-카르복실산에서 출발함.
LC-MS-조건 02: tR = 1.00 min; [M+H]+ = 411.85.
실시예 67:
5- 페닐 - 옥사졸 -4- 카르복실산 [2-(2-아세틸-티아졸-5- 일메틸 )-2 H -[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드:
일반 절차 A 후 B 에 따라, 2-[2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티아졸-5-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 5-페닐-옥사졸-4-카르복실산에서 출발함.
LC-MS-조건 01: tR = 0.98 min; [M+H]+ = 394.94.
실시예 68:
[2-(2-아세틸-티아졸-5- 일메틸 )-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일]- 카르밤산 2- 클로로 -벤질 에스테르:
일반 절차 D 후 B 에 따라, 2-[2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티아졸-5-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 (2-클로로-페닐)-메탄올에서 출발함.
LC-MS-조건 01: tR = 0.98 min; [M+H]+ = 391.9.
실시예 69:
( E )- N -[2-(2-아세틸-티아졸-5- 일메틸 )-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일]-3-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 아크릴아미드 :
일반 절차 A 후 B 에 따라, 2-[2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티아졸-5-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 (E)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산에서 출발함. LC-MS-조건 01: tR = 1.02 min; [M+H]+ = 421.90.
실시예 70:
5- 페닐 - 옥사졸 -4- 카르복실산 [2-(2-아세틸- 옥사졸 -5- 일메틸 )-2 H -[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드:
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 5-페닐-옥사졸-4-카르복실산 {2-[2-(1-히드록시-에틸)-옥사졸-5-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일}-아미드 (60 mg, 0.16 mmol) 의 AcCN (1.6 mL) 중 용액을 실온에서 MnO2 (114 mg, 1.18 mmol) 로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한 후 Celite 를 통해 여과했다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 EA (10 mL) 중에 용해, 물 (10 mL), 및 염수로 세정했다. 유기층을 MgSO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물을 백색 포말로서 수득했다. LC-MS-조건 02: tR = 0.97 min; [M+H]+ = 379.06.
실시예 71:
[2-(5-아세틸-티아졸-2- 일메틸 )-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일]- 카르밤산 2- 클로로 -벤질 에스테르:
일반 절차 D 후 B 에 따라, 2-[5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티아졸-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 (2-클로로-페닐)-메탄올에서 출발함.
LC-MS-조건 01: tR = 0.96 min; [M+H]+ = 391.92.
실시예 72:
5- 페닐 - 옥사졸 -4- 카르복실산 [2-(4-아세틸-티오펜-2- 일메틸 )-2 H -[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드:
일반 절차 A 후 B 에 따라, 2-[4-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티오펜-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 5-페닐-옥사졸-4-카르복실산에서 출발함.
LC-MS-조건 01: tR = 0.99 min; [M+H]+ = 393.92.
실시예 73:
5- 페닐 - 옥사졸 -4- 카르복실산 [2-(5-아세틸-티아졸-2- 일메틸 )-2 H -[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드:
일반 절차 A 후 B 에 따라, 2-[5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티아졸-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 5-페닐-옥사졸-4-카르복실산에서 출발함.
LC-MS-조건 02: tR = 0.99 min; [M+H]+ = 394.94.
실시예 74:
( E )- N -[2-(5-아세틸-티아졸-2- 일메틸 )-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일]-3-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 아크릴아미드 :
일반 절차 A 후 B 에 따라, 2-[5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티아졸-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 (E)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산에서 출발함. LC-MS-조건 02: tR = 1.03 min; [M+H]+ = 421.89.
실시예 75:
2- 메틸 -5- m - 톨릴 - 옥사졸 -4- 카르복실산 [2-(4-아세틸-티아졸-2- 일메틸 )-2 H -[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드:
일반 절차 A 후 B 에 따라, 2-[4-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티아졸-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 2-메틸-5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산에서 출발함.
LC-MS-조건 05: tR = 0.95 min; [M+H]+ = 423.12.
실시예 76:
5-(3- 클로로 - 페닐 )-2- 메틸 - 옥사졸 -4- 카르복실산 [2-(4-아세틸-티아졸-2-일메틸)-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일]-아미드:
일반 절차 A 후 B 에 따라, 2-[4-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티아졸-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 5-(3-클로로-페닐)-2-메틸-옥사졸-4-카르복실산에서 출발함.
LC-MS-조건 05: tR = 0.98 min; [M+H]+ = 442.98.
실시예 77:
2- 메틸 -5- 페닐 - 옥사졸 -4- 카르복실산 [2-(4-아세틸-티아졸-2- 일메틸 )-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일]-아미드:
일반 절차 A 후 B 에 따라, 2-[4-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티아졸-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 2-메틸-5-페닐-옥사졸-4-카르복실산에서 출발함.
LC-MS-조건 05: tR = 0.90 min; [M+H]+ = 409.04.
실시예 78:
2- 메틸 -5-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 옥사졸 -4- 카르복실산 [2-(4-아세틸-티아졸-2-일메틸)-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일]-아미드:
일반 절차 A 후 B 에 따라, 2-[4-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티아졸-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 2-메틸-5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-카르복실산에서 출발함.
LC-MS-조건 05: tR = 0.98 min; [M+H]+ = 477.16.
실시예 79:
5-(3- 플루오로 - 페닐 )- 옥사졸 -4- 카르복실산 [2-(4-아세틸-티아졸-2-일메틸)-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일]-아미드:
일반 절차 A 후 B 에 따라, 2-[4-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티아졸-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 5-(3-플루오로-페닐)-옥사졸-4-카르복실산에서 출발함.
LC-MS-조건 05: tR = 0.86 min; [M+H]+ = 413.12.
실시예 80:
5-(3-디메틸아미노- 페닐 )- 옥사졸 -4- 카르복실산 [2-(4-아세틸-티아졸-2-일메틸)-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일]-아미드:
일반 절차 A 후 B 에 따라, 2-[4-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티아졸-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 5-(3-디메틸아미노-페닐)-옥사졸-4-카르복실산에서 출발함.
LC-MS-조건 05: tR = 0.71 min; [M+H]+ = 438.13.
실시예 81:
5-(3- 클로로 - 페닐 )- 옥사졸 -4- 카르복실산 [2-(4-아세틸-티아졸-2-일메틸)-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일]-아미드:
일반 절차 A 후 B 에 따라, 2-[4-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티아졸-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 5-(3-클로로-페닐)-옥사졸-4-카르복실산에서 출발함.
LC-MS-조건 05: tR = 0.92 min; [M+H]+ = 429.02.
실시예 82:
2- 메틸 -5-(3- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )- 옥사졸 -4- 카르복실산 [2-(4-아세틸-티아졸-2- 일메틸 )-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일]-아미드:
일반 절차 A 후 B 에 따라, 2-[4-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티아졸-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 2-메틸-5-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-4-카르복실산에서 출발함.
LC-MS-조건 05: tR = 1.00 min; [M+H]+ = 492.95.
실시예 83:
5-(4- 플루오로 - 페닐 )- 옥사졸 -4- 카르복실산 [2-(4-아세틸-티아졸-2-일메틸)-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일]-아미드:
일반 절차 A 후 B 에 따라, 2-[4-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티아졸-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 5-(4-플루오로-페닐)-옥사졸-4-카르복실산에서 출발함.
LC-MS-조건 05: tR = 0.86 min; [M+H]+ = 413.09.
실시예 84:
5-(3- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )- 옥사졸 -4- 카르복실산 [2-(4-아세틸-티아졸-2- 일메틸 )-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일]-아미드:
일반 절차 A 후 B 에 따라, 2-[4-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티아졸-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 5-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-4-카르복실산에서 출발함.
LC-MS-조건 05: tR = 0.95 min; [M+H]+ = 479.04.
실시예 85:
5-(3- 메톡시 - 페닐 )- 옥사졸 -4- 카르복실산 [2-(4-아세틸-티아졸-2-일메틸)-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일]-아미드:
일반 절차 A 후 B 에 따라, 2-[4-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티아졸-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 5-(3-메톡시-페닐)-옥사졸-4-카르복실산에서 출발함.
LC-MS-조건 05: tR = 0.85 min; [M+H]+ = 425.02.
실시예 86:
( E )- N -[2-(4-아세틸-티아졸-2- 일메틸 )-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일]-3-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 아크릴아미드 :
일반 절차 A 후 B 에 따라, 2-[4-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티아졸-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 (E)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산에서 출발함. LC-MS-조건 05: tR = 0.88 min; [M+H]+ = 422.04.
실시예 87:
( E )- N -[2-(4-아세틸-티아졸-2- 일메틸 )-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일]-3-(3- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )- 아크릴아미드 :
일반 절차 A 후 B 에 따라, 2-[4-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티아졸-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 (E)-3-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아크릴산에서 출발함.
LC-MS-조건 05: tR = 0.90 min; [M+H]+ = 438.02.
실시예 88:
5-(3- 메톡시 - 페닐 )-2- 메틸 - 옥사졸 -4- 카르복실산 [2-(4-아세틸-티아졸-2-일메틸)-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일]-아미드:
일반 절차 A 후 B 에 따라, 2-[4-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티아졸-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 5-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-옥사졸-4-카르복실산에서 출발함.
LC-MS-조건 05: tR = 0.90 min; [M+H]+ = 439.04.
실시예 89:
5-(3- 플루오로 - 페닐 )-2- 메틸 - 옥사졸 -4- 카르복실산 [2-(4-아세틸-티아졸-2-일메틸)-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일]-아미드:
일반 절차 A 후 B 에 따라, 2-[4-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티아졸-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-옥사졸-4-카르복실산에서 출발함.
LC-MS-조건 05: tR = 0.92 min; [M+H]+ = 427.00.
실시예 90:
2- 메틸 -5- m - 톨릴 -티아졸-4- 카르복실산 [2-(4-아세틸-티아졸-2- 일메틸 )-2 H -[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드:
일반 절차 A 후 B 에 따라, 2-[4-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티아졸-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르복실산에서 출발함.
LC-MS-조건 05: tR = 0.96 min; [M+H]+ = 438.97.
실시예 91:
5- 페닐 - 옥사졸 -4- 카르복실산 [2-(4-아세틸- 옥사졸 -2- 일메틸 )-2 H -[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드:
일반 절차 A 에 따라, 1-[2-(4-아미노-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸)-옥사졸-4-일]-에타논 및 5-페닐-옥사졸-4-카르복실산에서 출발함.
LC-MS-조건 02: tR = 0.94 min; [M+H]+ = 379.22.
실시예 92:
2- 메톡시메틸 -5- 페닐 - 옥사졸 -4- 카르복실산 [2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일]-아미드:
일반 절차 A 후 B 에 따라, 2-[5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-푸란-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 2-메톡시메틸-5-페닐-옥사졸-4-카르복실산에서 출발함.
LC-MS-조건 02: tR = 1.00 min; [M+H]+ = 422.0.
실시예 93:
2-(2- 메톡시 -에틸)-5- 페닐 - 옥사졸 -4- 카르복실산 [2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일]-아미드:
일반 절차 A 후 B 에 따라, 2-[5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-푸란-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 2-(2-메톡시-에틸)-5-페닐-옥사졸-4-카르복실산에서 출발함.
LC-MS-조건 02: tR = 1.02 min; [M+H]+ = 436.08.
실시예 94:
2-부틸-5- 페닐 - 옥사졸 -4- 카르복실산 [2-(5-아세틸-푸란-2- 일메틸 )-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일]-아미드:
일반 절차 A 후 B 에 따라, 2-[5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-푸란-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 2-부틸-5-페닐-옥사졸-4-카르복실산에서 출발함.
LC-MS-조건 02: tR = 1.13 min; [M+H]+ = 433.99.
실시예 95:
2-이소프로필-5- 페닐 - 옥사졸 -4- 카르복실산 [2-(5-아세틸-푸란-2- 일메틸 )-2 H -[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드:
일반 절차 A 후 B 에 따라, 2-[5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-푸란-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 2-이소프로필-5-페닐-옥사졸-4-카르복실산에서 출발함.
LC-MS-조건 02: tR = 1.10 min; [M+H]+ = 420.42.
실시예 96:
( E )- N -[2-(4-아세틸-티아졸-2- 일메틸 )-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일]-3-(2- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 아크릴아미드 :
일반 절차 A 후 B 에 따라, 2-[4-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-티아졸-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 (E)-3-(2-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산에서 출발함. LC-MS-조건 05: tR = 0.87 min; [M+H]+ = 422.02.
실시예 97:
2-벤질-5- 페닐 - 옥사졸 -4- 카르복실산 [2-(5-아세틸-푸란-2- 일메틸 )-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일]-아미드:
일반 절차 A 후 B 에 따라, 2-[5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-푸란-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 2-벤질-5-페닐-옥사졸-4-카르복실산에서 출발함.
LC-MS-조건 02: tR = 1.11 min; [M+H]+ = 468.06.
실시예 98:
3-{4-[2-(5-아세틸-푸란-2- 일메틸 )-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일카르바모일]-5- 페닐 - 옥사졸 -2-일}-프로피온산 tert -부틸 에스테르:
일반 절차 A 후 B 에 따라, 2-[5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-푸란-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 2-(2-tert-부톡시카르보닐-에틸)-5-페닐-옥사졸-4-카르복실산에서 출발함.
LC-MS-조건 02: tR = 1.12 min; [M+H]+ = 506.00.
실시예 99:
5-(3- 플루오로 - 페닐 )-2- 메틸 - 옥사졸 -4- 카르복실산 [2-(2-아세틸- 옥사졸 -5-일메틸)-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일]-아미드:
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-옥사졸-4-카르복실산 {2-[2-(1-히드록시-에틸)-옥사졸-5-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일}-아미드 (49 mg, 0.12 mmol) 의 AcCN (2.0 mL) 중 용액을 실온에서 MnO2 (86 mg, 0.89 mmol) 로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한 후 Celite 를 통해 여과했다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 EA (10 mL) 중에서 용해, 물 (10 mL), 및 염수로 세정했다. 유기층을 MgSO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다. LC-MS-조건 02: tR = 1.03 min; [M+H]+ = 410.85.
실시예 100:
2- 메틸 -5- m - 톨릴 - 옥사졸 -4- 카르복실산 [2-(2-아세틸- 옥사졸 -5- 일메틸 )-2 H -[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드:
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 2-메틸-5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {2-[2-(1-히드록시-에틸)-옥사졸-5-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일}-아미드 (60 mg, 0.15 mmol) 의 AcCN (2.0 mL) 중 용액을 실온에서 MnO2 (107 mg, 1.11 mmol) 로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한 후 Celite 를 통해 여과했다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 EA (10 mL) 중에 용해하고, 물 (10 mL), 및 염수로 세정했다. 유기층을 MgSO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다. LC-MS-조건 02: tR = 1.04 min; [M+H]+ = 407.07.
실시예 101:
5-(3- 클로로 - 페닐 )-2- 메틸 - 옥사졸 -4- 카르복실산 [2-(2-아세틸- 옥사졸 -5-일메틸)-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일]-아미드:
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 5-(3-클로로-페닐)-2-메틸-옥사졸-4-카르복실산 {2-[2-(1-히드록시-에틸)-옥사졸-5-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일}-아미드 (54 mg, 0.13 mmol) 의 AcCN (1.5 mL) 중 용액을 실온에서 MnO2 (91 mg, 0.94 mmol) 로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한 후 Celite 를 통해 여과했다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 EA (10 mL) 중에 용해, 물 (10 mL), 및 염수로 세정했다. 유기층을 MgSO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다. LC-MS-조건 02: tR = 1.06 min; [M+H]+ = 426.75.
실시예 102:
5- m - 톨릴 - 옥사졸 -4- 카르복실산 [2-(2-아세틸- 옥사졸 -5- 일메틸 )-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일]-아미드:
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {2-[2-(1-히드록시-에틸)-옥사졸-5-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일}-아미드 (44 mg, 0.11 mmol) 의 AcCN (1.5 mL) 중 용액을 실온에서 MnO2 (81 mg, 0.84 mmol) 로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한 후 Celite 를 통해 여과했다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 EA (10 mL) 중에 용해, 물 (10 mL), 및 염수로 세정했다. 유기층을 MgSO4 로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다. LC-MS-조건 02: tR = 1.01 min; [M+H]+ = 392.97.
실시예 103:
2- 메틸 -5-(3- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )- 옥사졸 -4- 카르복실산 [2-(2-아세틸-옥사졸-5- 일메틸 )-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일]-아미드:
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 2-메틸-5-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 {2-[2-(1-히드록시-에틸)-옥사졸-5-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일}-아미드 (54 mg, 0.11 mmol) 의 AcCN (1.5 mL) 중 용액을 실온에서 MnO2 (85 mg, 0.85 mmol) 로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한 후 Celite 를 통해 여과했다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 EA (10 mL) 중에 용해, 물 (10 mL), 및 염수로 세정했다. 유기층을 MgSO4 로 건조, 여과하고. 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다. LC-MS-조건 02: tR = 1.09 min; [M+H]+ = 476.95.
실시예 104:
[2-(2-아세틸- 옥사졸 -4- 일메틸 )-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일]- 카르밤산 2- 클로로 -벤질 에스테르:
불활성 대기 (N2) 하, 자석 교반 막대기가 장착된 열 건조 둥근 바닥 플라스크에서, {2-[2-(1-히드록시-에틸)-옥사졸-4-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일}-카르밤산 2-클로로-벤질 에스테르 (10 mg, 0.03 mmol) 의 AcCN (5.0 mL) 중 용액을 실온에서 MnO2 (13 mg, 0.13 mmol) 로 처리하고, 반응 혼합물을 50 ℃ 에서 2 h 동안 교반한 후, Celite 를 통해 여과했다. TLC: rf (EA) = 0.60. LC-MS-조건 02: tR = 0.97 min; [M+H]+ = 376.04.
실시예 105:
5-(6- 트리플루오로메틸 -피리딘-2-일)- 옥사졸 -4- 카르복실산 [2-(5-아세틸-푸란-2- 일메틸 )-2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일]-아미드:
일반 절차 Z1 후 B 에 따라, 2-[5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-푸란-2-일메틸]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 및 5-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-옥사졸-4-카르복실산 리튬 염에서 출발함.
LC-MS-조건 01: tR = 0.91 min; [M+H]+ = 446.99.
II 생물학적 검정법
시험관 내 검정
화학식 (I) 의 화합물의 ALX 수용체 작용 활성을 하기 실험 방법에 따라 측정한다.
실험 방법:
세포내 칼슘 측정:
재조합 인간 ALX 수용체 및 G-단백질 Gα16 (HEK293-hALXR-Gα16) 을 발현하는 세포를 성장 배지 (GM) 에서 80% 포화 (confluency) 로 성장시켰다. 세포를 배양 접시로부터 세포 해리 완충액 (Invitrogen, 13151-014) 을 이용해 분리시키고, 1,000 rpm 으로 실온에서 5 분 간 검정 완충액 (AB; 동일 부의 Hank's BSS (Gibco, 14065-049) 및 Phemol Red 가 없는 DMEM (Gibco, 11880-028)) 중에서 원심분리하여 수집하였다. 1 μM Fluo-4 (AM) (TEFLABS.COM, 0152), 0.04 % (v/v) Pluronic F-127 (Molecular Probes, P6866), 및 20 mM HEPES (Gibco, 15630-056) 로 보충된 AB 중 37℃ 에서 5% CO2 하 60 분 인큐베이션 후, 세포를 세정하고 AB 중에서 재현탁시켰다. 이어서, 상기 세포를 384-웰 FLIPR 검정 플레이트 (Greiner, 781091) 에, 웰 당 70 ㎕ 내 50,000 개의 세포로 접종하고, 1 분간 1,000 rpm 으로 원심분리하여 침전시켰다. 시험 화합물의 스톡 용액을 DMSO 중 10mM 의 농도로 만들고, AB 중 활성화 용량 반응 곡선에서 요구되는 농도로 계단 희석했다. WKYMVm (Phoenix Peptides) 를 참조 작용제로서 이용했다. FLIPR384 기기 (Molecular Devices) 를 제조자 표준 지침서에 따라, 검정 완충액 중에, 실험 전에 DMSO 중 10 mM 으로 용해하고 희석시킨 시험 화합물 4 ㎕ 을 첨가하여 작동시켰다. lex=488 nm 및 lem=540 nm 에서 시험 화합물을 첨가하기 이전 및 이후에 형광 변화를 모니터링하였다. 화합물 첨가 후 기준 수준 초과의 방출 피크 수치는 기준선 감산 후 이출하였다 (export). 상기 수치를 기준선 감산 후 (AB 첨가) 고-수준 대조군 (WKYMVm 화합물, 10 nM 최종 농도) 에 대해 정규화하였다. 프로그램 XLlfit 3.0 (IDBS) 를 이용해, 자료를 등식 (A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))) 의 단일 부위 용량 반응 곡선에 적합화하고, EC50 값을 산출했다.
예시된 모든 화합물의 작용 활성 (EC50 값) 은 ALX 수용체에 있어서 0.03 - 1850 nM 범위이며, 평균 60 nM 이다. 선택된 화합물의 작용 활성을 표 1 에 나타낸다:
표 1
Figure 112010046007080-pct00044
Figure 112010046007080-pct00045
Figure 112010046007080-pct00046

Claims (18)

  1. 하기 화학식 (I) 의 화합물, 또는 이 화합물의 염:
    Figure 112012030858146-pct00054

    [식 중,
    A 는 페닐- 또는 헤테로시클릴-기 (이때 페닐- 또는 헤테로시클릴-기의 2 개의 치환기는 1,3-배열임) 을 나타내거나; 또는 A 는 프로판-1,3-디일을 나타냄;
    E 는 *-(C1-C4)알킬-O-, -CH=CH- 또는
    Figure 112012030858146-pct00055

    (식 중, 별표는 R1 에 연결된 결합을 나타냄;
    Q 는 O 또는 S 를 나타냄;
    R3 은 수소, (C1-C4)알킬, 시클로프로필, (C1-C4)알콕시-(C1-C2)알킬, 벤질 또는 -CH2CH2C(O)OtBu 를 나타냄) 을 나타냄;
    R1 은 피리딜- 또는 아릴-기로, 이 기는 미치환, 모노-, 디- 또는 트리-치환되고, 이때 치환기는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)플루오로알킬, (C1-C4)플루오로알콕시, 디-[(C1-C3)알킬]-아미노 및 (C1-C4)알콕시-(C1-C2)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨; 및
    R2 은 -CO-(C1-C3)알킬, -CF2-(C1-C3)알킬, 또는 -SO2-(C1-C3)알킬을 나타냄;
    식 중,
    아릴은 페닐 또는 나프틸을 나타냄;
    헤테로시클릴은 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 고리를 나타냄; 및
    1, 3-배열은 트리아졸-메틸 부분에 및 잔기 R2 에 각각 부착된 페닐 또는 헤테로시클릴기의 두 원자가 서로서로 한 원자에 의해 분리되는 것을 나타냄].
  2. 제 1 항에 있어서, A 는 페닐-1,3-디일, 푸란-2,5-디일, 옥사졸-2,4-디일, 옥사졸-2,5-디일, 티오펜-2,4-디일, 티오펜-2,5-디일, 티아졸-2,4-디일, 티아졸-2,5-디일, 피리딘-2,4-디일, 피리딘-2,6-디일 또는 프로판-1,3-디일을 나타내는 화학식 (I) 의 화합물, 또는 이 화합물의 염.
  3. 제 1 항에 있어서, A 는 푸란-2,5-디일, 옥사졸-2,4-디일 (이때, R2 은 2-위치에서 부착됨), 옥사졸-2,4-디일 (이때, R2 은 4-위치에서 부착됨), 옥사졸-2,5-디일 (이때, R2 은 2-위치에서 부착됨), 티오펜-2,5-디일 또는 티아졸-2,4-디일 (이때, R2 은 4-위치에서 부착됨) 을 나타내는 화학식 (I) 의 화합물, 또는 이 화합물의 염.
  4. 제 1 항에 있어서, A 는 푸란-2,5-디일 또는 티오펜-2,5-디일을 나타내는 화학식 (I) 의 화합물, 또는 이 화합물의 염.
  5. 제 1 항에 있어서, A 는 프로판-1,3-디일을 나타내는 화학식 (I) 의 화합물, 또는 이 화합물의 염.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, E 는 *-(C1-C4)알킬-O- 또는 -CH=CH- (식 중, 별표는 R 1 에 연결된 결합을 나타냄) 을 나타내는 화학식 (I) 의 화합물, 또는 이 화합물의 염.
  7. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, E 는
    Figure 112010046089866-pct00053
    (식 중, 별표는 R1 에 연결된 결합을 나타냄) 을 나타내는 화학식 (I) 의 화합물, 또는 이 화합물의 염.
  8. 제 7 항에 있어서, R3 은 수소 또는 메틸을 나타내는 화학식 (I) 의 화합물, 또는 이 화합물의 염.
  9. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R1 은 미치환, 모노- 또는 디-치환된 페닐로, 이때 치환기는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 및 디메틸아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (I) 의 화합물, 또는 이 화합물의 염.
  10. 제 8 항에 있어서, R1 은 미치환, 모노- 또는 디-치환된 페닐로, 이때 치환기는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 디메틸아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (I) 의 화합물, 또는 이 화합물의 염.
  11. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 은 -CO-(C1-C3)알킬을 나타내는 화학식 (I) 의 화합물, 또는 이 화합물의 염.
  12. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I) 의 화합물, 또는 이 화합물의 염.
    5-페닐-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
    (E)-N-[2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    5-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드; 및
    [2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-카르밤산 2-클로로-벤질 에스테르.
  13. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I) 의 화합물, 또는 이 화합물의 염:
    5-페닐-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5-옥소-헥실)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
    (E)-N-[2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-3-(4-클로로-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-[2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-3-(2-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-[2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-3-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-[2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-3-o-톨릴-아크릴아미드;
    (E)-N-[2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-3-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-[2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-3-m-톨릴-아크릴아미드;
    (E)-N-[2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-3-p-톨릴-아크릴아미드;
    (E)-N-[2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-3-(4-메톡시-페닐)-아크릴아미드;
    5-(3,5-디메틸-페닐)-2-메틸-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
    5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
    5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
    5-(4-클로로-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
    2-메틸-5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
    5-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
    5-(3-클로로-페닐)-2-메틸-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
    5-(3-메톡시-4-메틸-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
    5-(4-플루오로-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
    5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
    5-(3-메톡시-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
    2-메틸-5-페닐-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
    2-메틸-5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
    2-메틸-5-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
    2-메틸-5-o-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
    2-에틸-5-페닐-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
    2-시클로프로필-5-페닐-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
    5-(3-플루오로-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
    5-(3-클로로-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
    5-페닐-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5-아세틸-티오펜-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
    5-페닐-옥사졸-4-카르복실산 [2-(3-아세틸-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
    [2-(3-아세틸-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-카르밤산 2-클로로-벤질 에스테르;
    5-페닐-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5,5-디플루오로-헥실)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
    5-페닐-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5-메탄술포닐-푸란-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
    5-(3-디메틸아미노-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
    5-페닐-옥사졸-4-카르복실산 [2-(4-아세틸-티아졸-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
    [2-(4-아세틸-티아졸-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-카르밤산 2-클로로-벤질 에스테르;
    [2-(4-아세틸-피리딘-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-카르밤산 2-클로로-벤질 에스테르;
    5-[3-(2-메톡시-에틸)-페닐]-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
    5-페닐-옥사졸-4-카르복실산 [2-(6-아세틸-피리딘-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
    5-(3-메톡시메틸-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
    5-페닐-옥사졸-4-카르복실산 [2-(2-아세틸-티아졸-4-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
    5-페닐-옥사졸-4-카르복실산 [2-(4-아세틸-피리딘-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
    5-페닐-옥사졸-4-카르복실산 [2-(2-아세틸-피리딘-4-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
    [2-(2-아세틸-피리딘-4-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-카르밤산 2-클로로-벤질 에스테르;
    5-페닐-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5-아세틸-티오펜-3-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드; 및
    2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르복실산 [2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드.
  14. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I) 의 화합물, 또는 이 화합물의 염:
    5-페닐-옥사졸-4-카르복실산 [2-(3-아세틸-이속사졸-5-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
    5-(3-이소프로폭시메틸-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
    5-[3-(2-이소프로폭시-에틸)-페닐]-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
    2-메틸-5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5-아세틸-티오펜-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
    5-(3-클로로-페닐)-2-메틸-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5-아세틸-티오펜-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
    5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5-아세틸-티오펜-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
    2-메틸-5-페닐-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5-아세틸-티오펜-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
    2-메틸-5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5-아세틸-티오펜-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
    5-(3-플루오로-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5-아세틸-티오펜-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
    5-(3-디메틸아미노-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5-아세틸-티오펜-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
    5-(3-클로로-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5-아세틸-티오펜-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
    2-메틸-5-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5-아세틸-티오펜-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
    5-(4-플루오로-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5-아세틸-티오펜-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
    5-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5-아세틸-티오펜-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
    5-(3-메톡시-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5-아세틸-티오펜-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
    5-(3-플루오로-페닐)-티아졸-4-카르복실산 [2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
    5-페닐-옥사졸-4-카르복실산 [2-(2-아세틸-티아졸-5-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
    [2-(2-아세틸-티아졸-5-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-카르밤산 2-클로로-벤질 에스테르;
    (E)-N-[2-(2-아세틸-티아졸-5-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    5-페닐-옥사졸-4-카르복실산 [2-(2-아세틸-옥사졸-5-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
    [2-(5-아세틸-티아졸-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-카르밤산 2-클로로-벤질 에스테르;
    5-페닐-옥사졸-4-카르복실산 [2-(4-아세틸-티오펜-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
    5-페닐-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5-아세틸-티아졸-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
    (E)-N-[2-(5-아세틸-티아졸-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    2-메틸-5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 [2-(4-아세틸-티아졸-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
    5-(3-클로로-페닐)-2-메틸-옥사졸-4-카르복실산 [2-(4-아세틸-티아졸-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
    2-메틸-5-페닐-옥사졸-4-카르복실산 [2-(4-아세틸-티아졸-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
    2-메틸-5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 [2-(4-아세틸-티아졸-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
    5-(3-플루오로-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 [2-(4-아세틸-티아졸-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
    5-(3-디메틸아미노-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 [2-(4-아세틸-티아졸-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
    5-(3-클로로-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 [2-(4-아세틸-티아졸-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
    2-메틸-5-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 [2-(4-아세틸-티아졸-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
    5-(4-플루오로-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 [2-(4-아세틸-티아졸-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
    5-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 [2-(4-아세틸-티아졸-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
    5-(3-메톡시-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 [2-(4-아세틸-티아졸-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
    (E)-N-[2-(4-아세틸-티아졸-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-[2-(4-아세틸-티아졸-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-3-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아크릴아미드;
    5-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-옥사졸-4-카르복실산 [2-(4-아세틸-티아졸-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
    5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-옥사졸-4-카르복실산 [2-(4-아세틸-티아졸-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
    2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르복실산 [2-(4-아세틸-티아졸-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
    5-페닐-옥사졸-4-카르복실산 [2-(4-아세틸-옥사졸-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
    2-메톡시메틸-5-페닐-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
    2-(2-메톡시-에틸)-5-페닐-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
    2-부틸-5-페닐-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
    2-이소프로필-5-페닐-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
    (E)-N-[2-(4-아세틸-티아졸-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-3-(2-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    2-벤질-5-페닐-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
    3-{4-[2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일카르바모일]-5-페닐-옥사졸-2-일}-프로피온산 tert-부틸 에스테르;
    5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-옥사졸-4-카르복실산 [2-(2-아세틸-옥사졸-5-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
    2-메틸-5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 [2-(2-아세틸-옥사졸-5-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
    5-(3-클로로-페닐)-2-메틸-옥사졸-4-카르복실산 [2-(2-아세틸-옥사졸-5-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
    5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 [2-(2-아세틸-옥사졸-5-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
    2-메틸-5-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 [2-(2-아세틸-옥사졸-5-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드;
    [2-(2-아세틸-옥사졸-4-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-카르밤산 2-클로로-벤질 에스테르; 및
    5-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-옥사졸-4-카르복실산 [2-(5-아세틸-푸란-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아미드.
  15. 제 1 항에 있어서, 약제로서의, 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  16. 활성원으로서, 제 1 항에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 적어도 하나의 치료학적 불활성 부형제를 함유하는 염증 질환, 폐쇄성 기도 질환, 알레르기 병태, HIV-매개 레트로바이러스성 감염, 심장혈관 장애, 신경염증, 뇌졸중, 뇌경색, 통증, 쿠루, Gerstmann-Straeussler-Scheinker 증후군 (GSS), 치명성 가계 불면증 (FFI), 알츠하이머병 (AD), 루이체 동반 치매, 다운증후군, 아밀로이드증 수반 뇌출혈, 진행성 핵상 마비, 다발 경화증, 크루이츠펠트 야콥병, 파킨슨병, HIV-관련 치매, 근위축성 측색 경화증 (ALS), 봉입체 근염 (IBM), 성인발병형 당뇨병, 및 노인성 심아밀로이드증으로부터 선택되는 질병의 예방 또는 치료를 위한; 및 면역 반응 조절을 위한 약학적 조성물.
  17. 염증 질환, 폐쇄성 기도 질환, 알레르기 병태, HIV-매개 레트로바이러스성 감염, 심장혈관 장애, 신경염증, 뇌졸중, 뇌경색, 통증, 쿠루, Gerstmann-Straeussler-Scheinker 증후군 (GSS), 치명성 가계 불면증 (FFI), 알츠하이머병 (AD), 루이체 동반 치매, 다운증후군, 아밀로이드증 수반 뇌출혈, 진행성 핵상 마비, 다발 경화증, 크루이츠펠트 야콥병, 파킨슨병, HIV-관련 치매, 근위축성 측색 경화증 (ALS), 봉입체 근염 (IBM), 성인발병형 당뇨병, 및 노인성 심아밀로이드증으로부터 선택되는 질병의 예방 또는 치료용; 및 면역 반응 조절용 약제 제조에 사용되기 위한 제 1 항에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  18. 제 1 항에 있어서, 염증 질환, 폐쇄성 기도 질환, 알레르기 병태, HIV-매개 레트로바이러스성 감염, 심장혈관 장애, 신경염증, 뇌졸중, 뇌경색, 통증, 쿠루, Gerstmann-Straeussler-Scheinker 증후군 (GSS), 치명성 가계 불면증 (FFI), 알츠하이머병 (AD), 루이체 동반 치매, 다운증후군, 아밀로이드증 수반 뇌출혈, 진행성 핵상 마비, 다발 경화증, 크루이츠펠트 야콥병, 파킨슨병, HIV-관련 치매, 근위축성 측색 경화증 (ALS), 봉입체 근염 (IBM), 성인발병형 당뇨병, 및 노인성 심아밀로이드증으로부터 선택되는 질병의 예방 또는 치료를 위한; 및 면역 반응 조절을 위한 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
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