CN105377824B - 作为alx受体激动剂的经哌嗪取代桥联螺[2,4]庚烷衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明关于一种式(I)的经哌嗪取代桥联螺[2.4]庚烷衍生物，

Description

作为ALX受体激动剂的经哌嗪取代桥联螺[2,4]庚烷衍生物
本发明关于一种式(I)的经哌嗪取代桥联螺[2.4]庚烷衍生物及其作为药物的用途。本发明还关于相关方面，包括制备该化合物的方法、含有式(I)化合物的医药组合物，并且尤其是其作为ALX受体(ALXR)激动剂的用途。
ALXR(别名脂氧素A4受体、FPRL1、FPR2；已在WO2003/082314中揭示其核苷酸序列SEQ ID NO:1及氨基酸序列SEQ ID NO:2)为G蛋白偶合受体家族的成员。发现ALXR可回应于高浓度的甲酰基-甲硫胺酸-白胺酰基-苯丙胺酸肽介导钙移动。此外，发现脂质代谢物脂氧素A4(LXA4)及其类似物以高亲和力结合ALXR且在ALXR转染细胞中增加二十碳四烯酸产生及G蛋白活化(Chiang等人,Pharmacol.Rev.,2006,58,463-487)。已在各种动物疾病模型中评估LXA4的作用；且已证明LXA4具有强效的消炎及促消退活性。其中LXA4或衍生物或稳定类似物显示活体内活性的疾病模型为例如皮肤炎症、背侧气囊、局部缺血/再灌注损伤、腹膜炎、结肠炎、膜增生性肾炎、胸膜炎、哮喘、囊肿性纤维化、败血症、角膜损伤、血管生成、齿根骨膜炎、角叉菜胶诱发的痛觉过敏及移植物抗宿主疾病(GvHD)(Schwab及Serhan,Current Opinion in Pharmacology,2006,414-420)。脂氧素A4抑制IL-6在人类纤维母细胞样的滑膜细胞中的表现(Sodin-Semrl等人,Int J Immunopathol Pharmacol(2004)17:15-25)，且稳定FPR2激动剂BML-111降低胶原蛋白诱导的关节炎的严重性(Zhang等人,(2008)Inflamm Res 57:157-162)，表明在类风湿性关节炎的治疗中可以使用FPR2激动剂。当用稳定脂氧素A4治疗时，患有急性肺损伤(ALI)的小鼠显示减少的肺部炎症(Jin等人,(2007)Anesth Analg 104:369-377)。已描述了重度哮喘中的较低脂氧素A4含量(Celik等人,(2007)Clin Exp Allergy 37:1494-1501；Planaguma等人,(2008)Am J Respir CritCare Med 178:574-582)及藉由稳定脂氧素A4类似物对动物模型中的哮喘反应的改善(Levy等人,(2002)Nat Med 8:1018-1023；Levy等人,(2007)FASEB J 21:3877-3884)。在囊肿性纤维化中，已显示肺部脂氧素A4的含量在囊肿性纤维化患者的肺中与在动物疾病模型中有所减少(Karp等人,(2004)Nat Immunol 5:388-392)；用稳定脂氧素类似物治疗改善了患病的肺内的炎症细胞积累且减少了相同动物的体重损失(Karp等人,(2004)Nat Immunol5:388-392)。使用脂氧素A4的局部治疗增加了再上皮化且减少了干燥角膜表面的炎症(Gronert,(2005)Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 73:221-229；Gronert等人,(2005)J Biol Chem 280:15267-15278)，表明在干燥性角膜结膜炎的治疗中可以使用FPR2激动剂。经口投与脂氧素A4类似物降低了发炎性肠道疾病的小鼠模型的结肠炎严重性(Gewirtz等人,(2002)Eicosanoids and other Bioactive Lipids in Cancer,Inflammation,and Radiation Injury,Kluwer Academic/Plenum Publishers,229-236)。
ALXR还被鉴别为包括如下的各种肽的功能性受体：普里昂蛋白片段、源自人类免疫缺乏病毒(human immunodeficiency virus，HIV)-1LAI病毒株的gp120的肽，及淀粉状蛋白-β1-42(Ab42)(欲回顾，参见Le等人,Protein Pept Lett.,2007,14,846-853)，且已提出其以数种重要方式参与阿兹海默氏症(Alzheimer's Disease，AD)的发病机制(Yazawa等人,FASEB J.,2001,15,2454-2462)。活化巨噬细胞及小神经胶质细胞上的ALXR引发G蛋白介导的信号传导级联，其促进定向细胞迁移、吞噬作用及介体释放。这些事件可解释以下现象：单核细胞募集于过度产生及积累Ab42的AD脑患病区中的老年斑附近。尽管可认为组织损伤部位处白血球的积累为一种旨在清除有害因子(noxious agent)的先天性宿主反应，但经活化的单核吞噬细胞还释放各种对于神经元可为毒性的物质(诸如超氧阴离子)。因此，ALXR可能介导AD脑中由Ab42引发的促发炎反应且加剧疾病进展。此外，人体肽为关于ALXR的高亲和力配位体且在阿兹海默氏症模型中为神经保护性的(Mamiya等人,(2001)BrJ Pharmacol 134:1597-1599；Ying等人,(2004)J Immunol 172:7078-7085；Miao等人,(2008)Neuropeptides 42:557-567)。
ALXR激动剂的生物特性包括(但不限于)单核细胞/巨噬细胞/微神经胶质细胞/树突状细胞迁移/活化、嗜中性白血球迁移/活化、调节淋巴细胞活化、增殖及分化、调节炎症、调节细胞激素产生和/或释放、调节促发炎介体产生和/或释放、调节免疫反应。
本发明提供一种经哌嗪取代桥联螺[2.4]庚烷衍生物，其为人类ALX受体的非肽激动剂。已在WO2010/134014、WO2011/163502、WO2012/066488、WO2013/009543、WO2013/171694及WO2013/171687中揭示在对人类ALX受体具有激动活性的其他桥联螺[2.4]庚烷衍生物。已在WO95/02587中揭示不同桥联螺[2.4]庚烷衍生物。该化合物适用于预防或治疗响应于ALX受体的调变的疾病，诸如发炎性疾病、阻塞性气管疾病、过敏性病状、HIV介导的反转录病毒感染、心血管病症、神经炎症、神经性病症、疼痛、普里昂蛋白介导疾病及淀粉状蛋白介导病症(尤其是阿兹海默氏症)；此外，其适用于预防或治疗自体免疫疾病及适用于调节免疫反应(尤其是由疫苗接种引发的那些)。
本发明的化合物显示在人类血浆中的高稳定性。
1)本发明关于一种式(I)化合物，该化合物为(5R)-N5-(1-(对甲苯基)环丙基)-(6R)-N6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-(4S,7R)-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
以及关于该化合物的盐(尤其是医药学上可接受的盐)。
本发明还包括经同位素标记、尤其经2H(氘)标记的式(I)化合物，该类化合物与式(I)化合物相同，除了一或多个原子各自已经具有相同原子序数但原子质量不同于自然界中通常发现的原子质量的原子置换。经同位素标记、尤其经2H(氘)标记的式(I)化合物及其盐在本发明的范围内。用较重同位素2H(氘)取代氢可产生较大代谢稳定性，造成例如延长的活体内半衰期或降低的剂量需求，或可导致对细胞色素P450酶的抑制降低，造成例如改进的安全概况。在本发明的一个实施例中，式(I)化合物不经同位素标记或仅仅用一或多个氘原子标记。在一子实施例中，式(I)化合物完全不经同位素标记。同位素标记的式(I)化合物可以类似于下文所述的方法，但使用适合试剂或起始物质的适当同位素变体来制备。
术语“医药学上可接受的盐”指保持本发明化合物的所需生物活性且展现极小非所需毒理学效应的盐。视本发明化合物中碱性和/或酸性基团的存在而定，该类盐包括无机或有机酸和/或碱加成盐。参见例如“Handbook of Phramaceutical Salts.Properties,Selection and Use.”,P.Heinrich Stahl,Camille G.Wermuth(编),Wiley-VCH,2008及“Pharmaceutical Salts and Co-crystals”,Johan Wouters及Luc Quéré(编),RSCPublishing,2012以供参考。
在复数形式用于化合物、盐、医药组合物、疾病及其类似物之处，这还欲意谓单一化合物、盐、医药组合物、疾病或其类似物。
根据实施例1)的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐适合于用作药物。具体而言，式(I)化合物调节ALX受体，即其充当ALX受体激动剂，且其适用于预防或治疗响应于ALX受体活化的疾病，诸如发炎性疾病、阻塞性气管疾病、过敏性病状、HIV介导的反转录病毒感染、心血管病症、神经炎症、神经性病症、疼痛、普里昂蛋白介导疾病、白血病及淀粉状蛋白介导病症(尤其阿兹海默氏症)；此外，该化合物适用于调节免疫反应(尤其由疫苗接种引发的那些)。
具体而言，根据实施例1)的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐适用于预防或治疗选自发炎性疾病、阻塞性气管疾病及过敏性病状的疾病。
发炎性疾病、阻塞性气管疾病及过敏性病状包括(但不限于)以下疾病及病症群中的一种、几种或全部：
1)急性肺损伤(ALI)；成人/急性呼吸窘迫症候群(ARDS)；慢性阻塞性肺部疾病、慢性阻塞性气管疾病或慢性阻塞性肺病(COPD、COAD或COLD)，包括慢性支气管炎或与其相关的呼吸困难；气肿；以及因其他药物疗法(尤其其他吸入药物疗法)所致的气管过度反应性加剧。发炎性疾病、阻塞性气管疾病及过敏性病状尤其包括COPD、COAD及COLD。
2)其他发炎性疾病、阻塞性气管疾病及过敏性病状包括任何类型或成因的支气管炎。
3)其他发炎性疾病、阻塞性气管疾病及过敏性病状包括任何类型或成因的支气管扩张症及尘肺症。
4)其他发炎性疾病、阻塞性气管疾病及过敏性病状包括任何类型或成因的哮喘，包括内源性(非过敏性)哮喘及外源性(过敏性)哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支气管哮喘、运动诱发的哮喘、职业性哮喘及细菌感染后诱发的哮喘。
5)在另一实施例中，根据实施例1)的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐尤其适用于预防或治疗发炎性疾病。发炎性疾病包括以下疾病及病症群中的一种、几种或全部：
5a)具体而言，发炎性疾病指与嗜中性白血球相关的病症，尤其气管的与嗜中性白血球相关的病症，包括影响气管和/或肺的嗜中性白血球过多症。其他与嗜中性白血球相关的病症还包括齿龈炎、齿根骨膜炎、丝球体肾炎及囊肿性纤维化。
5b)其他发炎性疾病包括诸如以下的皮肤病：牛皮癣、接触性皮炎、异位性皮肤炎、疱疹样皮炎、硬皮病、过敏性血管炎、荨麻疹、红斑性狼疮症、盘状狼疮及表皮松解。
5c)其他发炎性疾病还关于具有发炎性组分的疾病或病状。具有发炎性组分的疾病或病状包括(但不限于)影响眼睛的疾病及病状，诸如葡萄膜炎(前、中间及后)、贝赫切特氏症候群( syndrome)葡萄膜炎、结膜炎、干燥性角膜结膜炎、休格连氏症候群( syndrome)干燥性角膜结膜炎及春季结膜炎；影响鼻子的疾病，包括鼻炎及过敏性鼻炎(及尤其过敏性鼻炎)；及其中牵涉自体免疫反应或具有自体免疫组分或病因的发炎性疾病，诸如全身性红斑性狼疮症、僵直性脊椎炎、贝赫切特氏症候群、休格连氏症候群、多软骨炎、硬皮病、韦格纳(Wegener)肉牙肿病、巨细胞动脉炎、嗜中性皮肤病、皮肌炎、慢性活性肝炎、重症肌无力、史蒂芬-琼森症候群(Stevens-Johnson syndrome)、特发性脂肪泻、自身免疫发炎性肠道疾病(例如溃疡性结肠炎及克罗恩氏病(Crohn's disease))、内分泌性眼病变、慢性过敏性肺炎、原发性胆汁性肝硬化症、干燥性角膜结膜炎及春季角膜结膜炎、间质性肺纤维化、牛皮癣性关节炎及丝球体肾炎。
5d)其中牵涉自体免疫反应或具有自体免疫组分或病因的其他发炎性疾病，包括类风湿性关节炎、桥本氏甲状腺病(Hashimoto's thyroid)及Ⅰ型或Ⅱ型糖尿病。
此外，根据实施例1)的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐适用于预防或治疗器官或组织移植排斥反应，例如用于治疗心、肺、合并的心肺、肝、肾脏、胰腺、皮肤或角膜移植的接受者，及预防移植物抗宿主疾病，诸如有时在骨髓移植之后产生，尤其在治疗急性或慢性同种异体及异种移植排斥反应中或在移植产生胰岛素的细胞(例如胰岛细胞)中产生。
此外，根据实施例1)的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐适用于预防或治疗HIV介导的反转录病毒感染。HIV介导的反转录病毒感染包括(但不限于)由诸如以下的HIV-1及HIV-2病毒株所致的疾病及病症群中的一种、几种或全部：GUN-4v、GUN-7wt、AG204、AG206、AG208、HCM305、HCM308、HCM342、mSTD104及HCM309。
此外，根据实施例1)的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐适用于预防或治疗心血管病症。心血管病症指心血管树(包括心脏)的一或多种疾病病况及依赖性器官的疾病。心血管树的疾病病况及依赖性器官的疾病包括(但不限于)心肌病症(心肌病或心肌炎)，诸如特发性心肌病、代谢性心肌病，其包括糖尿病性心肌病、酒精性心肌病、药物诱发的心肌病、缺血性心肌病及高血压性心肌病；诸如主动脉、冠状动脉、颈动脉、脑血管动脉、肾动脉、胯动脉、股动脉及腘动脉的主要血管的动脉粥样化病症(大血管疾病)；诸如视网膜小动脉、肾小球小动脉、神经滋养血管(vasa nervorum)、心脏小动脉以及眼睛、肾脏、心脏及中枢与周边神经统的相关毛细血管床的小血管的中毒性、药物诱发性及代谢性(包括高血压性和/或糖尿病性)病症(微血管疾病)；及诸如主动脉、冠状动脉、颈动脉、脑血管动脉、肾动脉、胯动脉、股动脉及腘动脉的主要血管的动脉粥样化病变的斑块破裂。
此外，根据实施例1)的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐适用于预防或治疗神经炎症。神经炎症指细胞信号传导分子产生；活化神经胶质细胞或神经胶质细胞活化路径及反应、促炎性细胞激素或趋化因子；活化星形胶质细胞或星形胶质细胞活化路径及反应；活化微神经胶质细胞或微神经胶质细胞活化路径及反应、与氧化应力相关的反应(诸如一氧化氮合成酶产生及一氧化氮积累)、急性期蛋白；丧失突触素及突触后致密蛋白95(PSD-95)，其为补体级联组分；丧失或减少突触功能、蛋白激酶活性(例如与死亡相关的蛋白激酶活性)；行为缺失，细胞受损(例如神经元细胞受损)；细胞死亡(例如神经元细胞死亡)；和/或淀粉状蛋白斑块的淀粉状蛋白β沉积。
此外，根据实施例1)的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐适用于预防或治疗神经性病症。具体而言，神经性病症包括(但不限于)癫痫症、中风、大脑缺血、大脑麻痹、复发缓解型多发性硬化、进行性多发性硬化、视神经脊髓炎、单一临床症状、阿尔珀斯病(Alpers'disease)、肌肉萎缩性侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)、老年痴呆症、路易体痴呆(dementia with Lewy bodies)、瑞特氏症候群(Rett syndrome)、脊髓损伤、创伤性脑损伤、三叉神经痛、慢性发炎性脱髓鞘性多发性神经病、格-巴二氏症候群(Guillain-Barré syndrome)、舌咽神经痛、伯耳氏瘫(Bell's palsy)、重症肌无力、肌肉萎缩症、进行性肌肉萎缩、进行性延髓遗传性肌肉萎缩、患疝气、破裂或脱垂的椎间盘症候群、颈椎病、神经丛病症、胸廓出口破坏症候群、周边神经病、轻度认知功能减退、认知功能减退、阿兹海默氏症、帕金森氏病(Parkinson's disease)及亨廷顿氏舞蹈症(Huntington'schorea)。
此外，根据实施例1)的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐适用于预防或治疗疼痛。疼痛包括(但不限于)神经痛，例如有如下病状：糖尿病神经病变、疱疹后遗神经痛、三叉神经痛、疼痛性糖尿病多发性神经病、中风后疼痛、切除术后疼痛、脊髓病性或神经根病性疼痛、非典型性面部疼痛及灼性神经痛样症候群。
此外，根据实施例1)的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐适用于预防或治疗普里昂蛋白介导的疾病。普里昂蛋白介导的疾病，还称为传染性海绵状脑病(transmissible spongiform encephalo-pathies，TSE)，包括(但不限于)库鲁病(kuru)、杰茨曼-斯脱司勒-史茵克症候群(Gerstmann--Scheinker syndrome，GSS)、致死性家族性失眠症(FFI)及库贾氏病(Creutzfeldt-Jakob Disease，CJD)。
此外，根据实施例1)的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐适用于预防或治疗淀粉状蛋白介导的病症。淀粉状蛋白介导的病症定义为由淀粉状蛋白或类淀粉状蛋白的蛋白质所致或与其相关的疾病及病症。由淀粉状蛋白或类淀粉状蛋白的蛋白质所致或与其相关的疾病及病症包括(但不限于)阿兹海默氏症(AD)，包括特征为丧失认知记忆能力的疾病或病状，诸如轻度认知障碍(MCI)；路易体痴呆；唐氏症候群(Down's syndrome)；出现淀粉样变性的脑出血。在另一实施例中，由淀粉状蛋白或类淀粉状蛋白的蛋白质所致或与其相关的疾病及病症包括进行性核上麻痹、淀粉状蛋白轻链淀粉样变性、家族性淀粉状蛋白神经病、多发性硬化、唐杰二氏病、帕金森氏病、与HIV相关的痴呆、肌肉萎缩性侧索硬化(ALS)、包涵体肌炎(IBM)、成人发病型糖尿病及老年性心脏淀粉样变性。
此外，根据实施例1)的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐适用于调节免疫反应。免疫反应的调节包括(但不限于)基于向个体投与至少一种抗原及根据实施例1)的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐的组合物的方法。在某些状况下，首先投与含抗原的组合物，随后投与根据实施例1)的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐的组合物。在其他情况下，最后投与含抗原组合物。不同组合物可同时投与，依序接连投与或按时分别投与。提供那些方法及组合物用于治疗性及预防性免疫(即，有意激发、增强、强化或调节适应性和/或先天性免疫反应)。特定优势可包括以下中的一种或多种：
1)与单独投与抗原相比，在投与根据实施例1)的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐及抗原之后免疫反应加速；
2)对少量抗原(例如毒素或病原体)或惯常不能诱发强免疫反应的抗原的敏感性提高；及
3)更有效的抗肿瘤疗法。
此外，根据实施例1)的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐适用于预防或治疗囊肿性纤维化、肺纤维化、肺高血压、创伤愈合、糖尿病肾病变、减轻移植组织中的炎症及由病原生物所致的发炎性疾病。
根据实施例1)的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐尤其适用于预防或治疗选自以下疾病及病症群中的一种、几种或全部的疾病：
1)发炎性疾病、阻塞性气管疾病及诸如急性肺损伤(ALI)的过敏性病状；成人/急性呼吸窘迫症候群(ARDS)；慢性阻塞性肺部疾病、慢性阻塞性气管疾病或慢性阻塞性肺病(COPD、COAD或COLD)，包括慢性支气管炎或与其相关的呼吸困难；及任何类型或成因的哮喘，包括内源性(非过敏性)哮喘及外源性(过敏性)哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支气管哮喘、运动诱发的哮喘、职业性哮喘及细菌感染后诱发的哮喘；
2)发炎性疾病，诸如与嗜中性白血球相关的病症、尤其气管的与嗜中性白血球相关的病症，包括影响气管和/或肺的嗜中性白血球过多症；齿根骨膜炎；丝球体肾炎；囊肿性纤维化；及皮肤病，诸如牛皮癣、接触性皮炎、异位性皮肤炎、疱疹样皮炎、硬皮病、过敏性血管炎、荨麻疹、红斑性狼疮症及表皮松解；
3)具有发炎性组分的疾病，诸如影响眼睛的疾病及病状，诸如结膜炎、干燥性角膜结膜炎及春季结膜炎；其中牵涉自体免疫反应或具有自体免疫组分或病因的发炎性疾病；及自体免疫发炎性肠道疾病(例如溃疡性结肠炎及克罗恩氏病)；
4)HIV介导的反转录病毒感染，诸如由以下的HIV-1及HIV-2病毒株所致的疾病及病症：诸如GUN-4v、GUN-7wt、AG204、AG206、AG208、HCM305、HCM308、HCM342、mSTD104及HCM309；
5)神经炎症，其指细胞信号传导分子产生；活化神经胶质细胞或神经胶质细胞活化路径及反应、促炎性细胞激素或趋化因子；活化星形胶质细胞或星形胶质细胞活化路径及反应；活化微神经胶质细胞或微神经胶质细胞活化路径及反应、与氧化应力相关的反应，诸如淀粉状蛋白斑块的淀粉状蛋白β沈积；
6)神经性病症，诸如中风、大脑缺血、阿兹海默氏症及帕金森氏病；
7)普里昂蛋白介导的疾病，还称为传染性海绵状脑病(TSE)，诸如库鲁症、杰茨曼-斯脱司勒-史茵克症候群(GSS)、致死性家族性失眠症(FFI)及库贾氏症(CJD)；
8)淀粉状蛋白介导的病症；
9)囊肿性纤维化、创伤愈合及由病原生物所致的发炎性疾病。
根据实施例1)的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐最佳地适用于预防或治疗选自由以下组成的群的疾病：急性肺损伤(ALI)；哮喘；囊肿性纤维化；干燥性角膜结膜炎；发炎性肠道疾病；类风湿性关节炎；及阿兹海默氏症。
本发明还关于根据实施例1)的式(I)化合物的用途，其用于制备用以治疗和/或预防上述疾病的医药组合物。
本发明还关于医药学上可接受的盐及根据实施例1)的式(I)化合物的医药组合物及调配物。
根据本发明的医药组合物含有根据实施例1)的式(I)化合物(或其医药学上可接受的盐)作为活性剂及视情况存在的载剂和/或稀释剂和/或佐剂。
根据实施例1)的式(I)化合物及其医药学上可接受的盐可用作药物，例如以医药组合物形式用于经肠(诸如尤其经口)或非经肠(包括局部施用或吸入)投与。
可以任何本领域技术人员所熟悉的方式(参见例如Remington,The Science andPractice of Pharmacy,第21版(2005),第5部分,“Pharmaceutical Manufacturing”[由Lippincott Williams&Wilkins出版])，藉由将所述式(I)化合物或其医药学上可接受的盐(视情况与其他有治疗价值的物质组合)与适合的无毒、惰性、治疗兼容的固体或液体载剂材料及(若需要)常用医药佐剂一起制成盖伦投药形式(galenical administration form)来制造医药组合物。
本发明还关于一种用于预防或治疗本文所提及的疾病或病症的方法，其包含向个体投与医药活性量的根据实施例1)的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐。
在适当及有利时，此文本中任何提及的式(I)化合物应理解为还指化合物的盐(及尤其医药学上可接受的盐)。指示用于式(I)化合物的较佳情形在加以必要修正的情况下当然适用于式(I)化合物的盐及医药学上可接受的盐。同样适用于作为药物的这些化合物、含有这些化合物作为活性成分的医药组合物或这些化合物用于制造用以治疗根据本发明的疾病的药物的用途。
除非关于温度使用，否则置放在数值“X”之前的术语“约”(或者“大约”)在本申请案中指一自X减10％X延伸至X加10％X的区间，且较佳地指一自X减5％X延伸至X加5％X的区间。在温度的特殊情况中，置放在温度“Y”之前的术语“约”(或者“大约”)在本申请案中指一自温度Y减10℃延伸至Y加10℃的区间，且较佳地指一自Y减5℃延伸至Y加5℃的区间。此外，如本文所用的术语“室温”(rt)指约25℃的温度。
当使用词语“在……之间”描述数值范围时，应理解，所指定范围的端点明确地包括于该范围中。举例而言：若温度范围描述为在40℃与80℃之间，则此意谓在该范围内包括端点40℃及80℃；或若变量定义为1与4之间的一整数，则此意谓该变量为整数1、2、3或4。
式(I)化合物可藉由实例中的给定的方法或藉由类似方法来制造。虽然最佳反应条件可随所用特定反应物或溶剂而变化，但该类条件可由本领域技术人员藉由常规优化程序来确定。
实验部分
缩写(如本文及上文说明书中所用)
aq. 水溶液
bp 沸点
ca. 大约
COAD 慢性阻塞性气管疾病
COLD 慢性阻塞性肺病
COPD 慢性阻塞性肺部疾病
DAD 二极管数组检测器
DIPEA 二异丙基乙胺
DMEM 达尔伯克氏改良型伊格尔氏培养基(dulbecco's modified eagle's medium)
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
EA 乙酸乙酯
EC50 半最大有效浓度
EDC N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基-碳化二亚胺
ELSD 蒸发光散射检测
Et 乙基
Ether或Et2O 二乙醚
FC 硅胶急骤管柱层析
FLIPR 荧光成像板读取器
FPRL1 甲酰基-肽样受体1
FPR2 甲酰基-肽受体2
GSH 麸胱甘肽
h 小时
HEPES 4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸
hept 庚烷
HIV 人类免疫缺乏病毒
HOBt 羟基苯并三唑
HPLC 高效液相层析
LC-MS 液相层析-质谱分析
lem 发射波长
lex 激发波长
Me 甲基
MeOH 甲醇
min 分钟
mM 毫摩尔浓度
MS 质谱分析
nm 纳米
nM 纳摩尔浓度
NMR 核磁共振
org. 有机
p 对
rf 滞留因子
rpm 每分钟转数
rt 室温
sat. 饱和
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层层析
TMS 三甲基-硅烷基
tR 滞留时间
UV 紫外线
Vis 可见光
I.化学方法
综述.所有温度均以摄氏度(℃)表示。除非另外指明，否则反应在室温下进行。
用0.2mm板(Merck，Silica gel 60 F254)进行分析型薄层层析(TLC)。用0.2mm或0.5mm板(Merck，Silica gel 60 F254)进行制备型薄层层析。用UV或用KMnO4(3g)、K2CO3(20g)、NaOH 5％(3mL)及H2O(300mL)的溶液，随后加热来进行检测。
使用silica gel 60 Merck(0.063-0.200mm)或Macherey-Nagel硅胶(0.063-0.200mm)进行急骤管柱层析(FC)及过滤：用EA、Et2O、庚烷、己烷、石油醚、CH2Cl2、CHCl3、MeOH、NH4OH或其混合物进行溶离。
LC-MS条件02(若不另外指明)：分析型：具有Agilent 1100二元泵及DAD的ThermoFinnigan MSQ Plus MS。管柱：Zorbax SB-AQ 5μm，4.6×50mm ID，来自AgilentTechnologies。溶离剂：A：H2O+0.04％TFA；B：CH3CN；梯度：5％B→95％B，历经1min。流速：4.50mL/min。检测：UV/Vis和/或ELSD及MS，tR以min计。
LC-MS条件07b(若不另外指明)：分析型。泵：Dionex HPG-3200RS，MS：Thermo MSQPlus，DAD：Dionex DAD-3000RS，ELSD：Sedere Sedex 85。管柱：Zorbax SB-Aq 3.5μm，4.6×50mmID，来自Agilent Technologies，在Dionex TCC-3200隔室中受恒温控制。溶离剂：A：H2O+0.04％TFA；B：CH3CN。方法：梯度：5％B→95％B，历经1.00min。流速：4.5mL/min。检测：UV/Vis和/或ELSD及MS，tR以min计。
HPLC制备型：X-Bridge C185μm、50×19mm ID来自Waters。溶离剂：A：H2O+0.5％NH4OH；B：CH3CN；梯度：10％B→90％B，历经5min。流速：40.0mL/min。检测：UV/Vis和/或ELSD及MS，tR以min计。
NMR：Bruker Avance 400(400MHz)；Varian Mercury 300(300MHz)；化学位移相对于所使用的溶剂以ppm计；多重性：s＝单峰、d＝双重峰、t＝三重峰、q＝四重峰、p＝五重峰、hex＝六重峰、hept＝七重峰、m＝多重峰、br＝宽峰，耦合常数以Hz形式提供。
虽然以下实例说明本发明，但完全不限制其范围。
中间体的合成
1-(对甲苯基)环丙胺：
在配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，在-78℃下用Ti(Oi-Pr)4(3.22mL，11.00mmol)随后用EtMgBr(7.33mL的Et2O中的3.0M溶液，22.00mmol)处理对甲基苯甲腈(1195mg，10.00mmol)于无水Et2O(50mL)中的溶液。在-78℃下搅拌所得黄色悬浮液10min，接着升温至室温。向所得黑色悬浮液中添加BF3.Et2O(2.47mL，20.00mmol)且在室温下搅拌反应混合物1h。小心地添加1N盐酸水溶液(30mL)，随后添加Et2O且接着添加10％NaOH水溶液(100mL)。分离各层且用Et2O萃取水层。经MgSO4干燥经合并的有机萃取物，过滤且在减压下浓缩。藉由FC(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，1:0:0->90:10:0.5)纯化粗残余物，得到呈黄色油状的标题胺。TLC：rf(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，95:5:0.5)＝0.46。LC-MS条件07b：tR＝0.49min；[M+H]+＝148.29。
螺[2.4]庚-4,6-二烯：
在配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，将氯化苯甲基三乙基铵(18.0g，78mmol)于50％NaOH水溶液(1.2L)中的混合物加热至45℃。将环戊二烯(由环戊二烯二聚体在180℃下裂解形成，140mL，1.70mol)于1,2-二氯乙烷(122mL，1.55mol)中的冷却溶液添加至经搅拌的NaOH溶液中，同时保持内部温度低于55℃。在完成添加之后(大约1.75h)，在50℃下搅拌反应混合物2h且使其冷却至室温。分离各层，用1MNaOH洗涤有机层，干燥(Na2SO4)且过滤。在减压(85-95毫巴)下蒸馏粗棕色液体且得到呈无色液体状的标题化合物(在80毫巴下bp＝45-50℃)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.58(m,2H),6.19(m,2H),1.71(s,4H)。
狄尔斯阿尔德反应(Diels Alder reaction)—形成(5R,6R)-5,6-双-[(1-(1S)-乙氧羰基)-乙氧基-羰基]-(4S,7R)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]：
在配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，在室温下向(E)-1,2-双-[((1S)-1-乙氧羰基)-乙氧基-羰基]-乙烯(7.40g，22.69mmol)于正己烷(76mL)中的溶液中添加螺[2.4]庚-4,6-二烯(3.14g，34.04mmol)。在此温度下搅拌反应混合物隔夜。在减压下浓缩混合物且藉由FC(hept/EA，9:1)纯化粗残余物。得到呈浅黄色油状的标题化合物。TLC：rf(hept/EA，9:1)＝0.25。LC-MS条件02：tR＝1.12min；[M+H]+＝409.00。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.44(dd,J＝5.5,3.0Hz,1H),6.32(dd,J＝5.5,2.8Hz,1H),5.12(q,J＝7.1Hz,1H),5.06(q,J＝7.1Hz,1H),4.28-4.14(m,4H),3.76(app.t,J＝4.0Hz,1H),2.92(d,J＝4.8Hz,1H),2.86(m,1H),2.80(m,1H),1.55-1.47(m,6H),1.29(t,J＝7.3Hz,3H),1.29(t,J＝7.3Hz,3H),0.70(m,1H),0.56-0.44(m,3H)。
皂化反应—形成(4S,7R)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-(5R,6R)-5,6-双-甲酸：
向(5R,6R)-5,6-双-[(1-(1S)-乙氧羰基)-乙氧基-羰基]-(4S,7R)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷](9.51g，23.28mmol)于THF/H2O(1:1,232mL)中的溶液中添加LiOH(3.91g，93.13mmol)。在室温下搅拌反应混合物隔夜。添加1N盐酸以将反应混合物的pH值调节为pH＝3，分离各层且用EA(3×)萃取水层。经MgSO4干燥经合并的有机萃取物，过滤且在减压下浓缩。藉由FC(CH2Cl2/MeOH，9:1)纯化粗残余物，产生呈无色油状的标题化合物。TLC：rf(CH2Cl2/MeOH，9:1)＝0.31。LC-MS条件02：tR＝0.72min；[M+CH3CN+H]+＝250.18。
碘内酯化反应—形成6-碘-2-侧氧基六氢螺[3,5-甲桥环戊并[b]呋喃-4,1'-环丙烷]-7-甲酸(碘内酯2)：
向(4S,7R)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-(5R,6R)-5,6-双-甲酸(5.60g，22.32mmol)于CH2Cl2(33mL)中的溶液中添加NaHCO3(2.06g，24.56mmol)、水(100mL)、KI(1.37g，82.60mmol)及I2(6.80g，26.79mmol)。在室温下搅拌反应混合物3h。藉由添加Na2S2O3饱和水溶液淬灭反应。分离各层且用CH2Cl2(3×)萃取水层。经MgSO4干燥经合并的有机萃取物，过滤且在减压下浓缩。藉由FC(EA)纯化粗发泡体，产生呈白色固体状的标题化合物。TLC：rf(EA)＝0.33。
酯化反应—形成6-碘-2-侧氧基六氢螺[3,5-甲桥环戊并[b]呋喃-4,1'-环丙烷]-7-甲酸甲酯：
在配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，向对映纯碘内酯2(5.00g，14.96mmol)于无水MeOH(75mL)中的溶液中添加TMSCH2N2(2.0M于己烷中，37.0mL，74.00mmol)。在室温下搅拌反应混合物隔夜，在减压下浓缩且藉由FC(hept/EA，4:1)纯化，产生呈白色固体状的标题化合物。TLC：rf(hept/EA，4:1)＝0.18。
逆碘内酯化反应—形成(6R)-6-甲氧羰基-(4S,7R)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-(5R)-5-甲酸：
在配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，向6-碘-2-侧氧基六氢螺[3,5-甲桥环戊并[b]呋喃-4,1'-环丙烷]-7-甲酸甲酯(2.86g，8.21mmol)于乙酸(29mL)中的溶液中添加锌粉末(8.06g，123.23mmol)。在65℃下搅拌反应混合物4h，冷却至室温，过滤且分配于水与EA之间。分离各层且用EA(3×)萃取水层。用盐水洗涤经合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩。藉由FC(hept/EA，1:1)纯化粗残余物且得到呈无色油状的标题化合物。TLC：rf(hept/EA，1:1)＝0.41。
双键还原—形成(6R)-6-甲氧羰基-(4S,7R)-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-(5R)-5-甲酸(WO2010/134014)：
在配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，将(6R)-6-甲氧羰基-(4S,7R)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-(5R)-5-甲酸(220mg，0.99mmol)、Pd/C 10％(44mg)及环己烯(0.20mL，1.98mmol)于无水THF(2.5mL)中的脱氧悬浮液在回流下搅拌2h。经由硅藻土过滤反应混合物且用THF洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液，且得到呈白色固体状的标题化合物。TLC：rf(hept/EA，2:3)＝0.48。酰胺与1-(对甲苯基)环丙胺偶合—形成(5R)-N5-(1-(对甲苯基)环丙基)-(6R)-6-甲氧羰基-(4S,7R)-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺：
在配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，向(6R)-6-甲氧羰基-(4S,7R)-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-(5R)-5-甲酸(1565mg，6.98mmol)于无水CH2Cl2(24mL)中的溶液中添加数滴DMF及乙二酰氯(0.74mL，8.38mmol)。在室温下搅拌反应混合物30分钟，在减压下浓缩且在高真空下干燥残余物。向1-(对甲苯基)环丙胺(1028mg，6.98mmol)于吡啶(1.68mL，20.94mmol)中的经搅拌的悬浮液中添加上述酰基氯化物于无水丙酮(24mL)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物45min，用EA稀释且连续用1N盐酸水溶液、NaHCO3饱和水溶液及盐水洗涤。经MgSO4干燥有机层，过滤且在减压下浓缩。藉由FC(hept/EA，1:0->3:1)纯化粗残余物且得到呈黄色固体状的标题化合物。LC-MS条件07b：tR＝0.93min；[M+H]+＝353.82。
皂化反应—形成(5R)-N5-(1-(对甲苯基)环丙基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S,7R)-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺：
向(5R)-N5-(1-(对甲苯基)环丙基)-(6R)-6-甲氧羰基-(4S,7R)-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺(1540mg，4.36mmol)于THF(23mL)中的溶液中添加2N NaOH水溶液(12mL，24.00mmol)。在室温下搅拌反应混合物直至反应完成。接着用Et2O洗涤混合物，酸化水层且用EA(3×)萃取。用盐水洗涤经合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈浅黄色固体状的标题化合物。LC-MS条件07b：tR＝0.84min；[M+H]+＝340.46。
制备实例
酰胺与2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙胺偶合—形成(5R)-N5-(1-(对甲苯基)环丙基)-(6R)-N6-(2-(4-甲基哌嗪-1-yl)乙基)-(4S,7R)-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺：
在配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，向存于CH2Cl2(2mL)的(5R)-N5-(1-(对甲苯基)环丙基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S,7R)-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺(34mg，0.10mmol)中连续添加2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙胺(29mg，0.20mmol)、EDC.盐酸(39mg，0.20mmol)、HOBt(19mg，0.12mmol)及DIPEA(0.09mL，0.50mmol)。在室温下搅拌反应混合物直至反应完成。接着添加水，分离各层且有机层经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩。藉由制备型HPLC纯化粗残余物，得到呈白色固体状的标题化合物。TLC：rf(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，95:5:0.5)＝0.10.LC-MS条件07b：tR＝0.63min；[M+H]+＝465.43。
II.生物分析
活体外分析
根据以下实验方法测定式(I)化合物的ALX受体激动活性。
实验方法：
细胞内钙量测：
使表现重组人类ALX受体及G蛋白Gα16的细胞(HEK293-hALXR-Gα16)于生长培养基(GM)中生长至80％的融合度。用细胞解离缓冲液(Invitrogen,13151-014)使细胞自培养皿脱落，且藉由在室温下以1,000rpm离心5分钟将其收集于分析缓冲液(AB)(等份的汉克氏BSS(Hank's BSS)(Gibco,14065-049)及无酚红的DMEM(Gibco,11880-028))中。在37℃、5％CO2下于补充有1μM Fluo-4(AM)(Invitrogen,F14202)及20mM HEPES(Gibco,15630-056)的AB中培育60分钟后，洗涤细胞且再悬浮于AB中。接着以50,000个细胞/孔于70μl中将其接种至384孔FLIPR分析板(Greiner,781091)上且藉由以1,000rpm离心1分钟来沉降。以于DMSO中10mM的浓度制成测试化合物的储备溶液，且在AB中连续稀释，达到活化剂量反应曲线所需的浓度。使用WKYMVm(Phoenix Peptides)作为参考激动剂。根据制造商的标准说明书操作FLIPR Tetra器具(Molecular Devices)，添加以10mM溶解于DMSO中且在实验之前于分析缓冲液中稀释以获得所需最终浓度的4μl测试化合物。在添加测试化合物之前及之后监测lex＝488nm及lem＝540nm下的荧光变化。在减去基线之后输出继化合物添加之后高于基准值的发射峰值。在减去基线值(添加AB)之后，相对于高位准对照值(WKYMVm化合物，10nM最终浓度)校正数值。
在表1中显示关于例示性化合物的ALX受体(EC50值，n个复制的中位值)的激动活性。
表1
丹磺酰基(dansyl)-麸胱甘肽截留分析
活体外培育
于光保护管中在37℃下，通常以10μM于0.1M磷酸钾缓冲液(pH7.4)中使用1mg/mL人肝微粒体及1mM丹磺酰基-GSH预培育测试化合物5min。藉由添加NADPH再生统来起始反应。在60min之后，藉由添加两倍体积的含有5mM二硫苏糖醇(DTT)的冰冷甲醇停止该反应。在离心之后，进一步藉由HPLC及荧光检测来分析上清液。在GSH而非丹磺酰基-GSH存在下进行对照实验，以将荧光母体和/或代谢物识别为干扰。由于丹磺酰基-麸胱甘肽的降解/杂质，因此在无母体药物存在下进行另一个对照实验以确定背景信号。
分析/定量
将培育样本的上清液引入具有能够以较高压力(600巴)运行的荧光检测器(λex340，λem 525nm)的Shimadzu HPLC统中。在1.5ml/min下使用4.6×100mm RP动力学管柱(Phenomenex,2.6μm)实现分离。一个完整梯度使用水及乙腈(二者均用0.1％甲酸酸化)。管柱后添加2ml体积的乙腈以减少溶剂依赖性荧光。经由培育及对照样本的层析图的视觉比较识别丹磺酰基-GSH截留化合物。使用已知浓度的丹磺酰基-GSH，经外部校准定量截留材料的量且以pmol/mg*h表示。就实例1而言，截留材料的量为低于100pmol/mg*h。
血浆稳定性分析
大鼠或人类血清使用乳酸或氢氧化铵调节为pH 7.4，其在37℃下在含有5％CO2的培育箱中在回转式振荡下保持平衡。藉由添加1μM化合物(1.5μl于DMSO中的1mM储备溶液于1498.5μl血浆中)起始反应。在0.01h、0.25h、0.5h、1h、2h、3h、4h及6h时，等分试样(100μl)转移至含有300μl置放于冰上的MeOH的96孔板中以停止该反应。在艾本德恒温混匀仪(Eppendorf thermomixer)上以1400rpm涡旋20min后，在4℃下以3220g离心该类板20min且使用LC-MS/MS分析上清液。与培育样本并行制备且分析含有0.1％二氯松(dichlorvos)的血浆中的校准样本以允许定量。接着以小时计算半衰期(T1/2)。此外，已测定T最后时间后相对于开始时的浓度的各别化合物的剩余浓度(表2)。
表2：血清中的稳定性

Claims (3)

1.一种式(I)化合物，该化合物为(5R)-N5-(1-(对甲苯基)环丙基)-(6R)-N6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
或该化合物的盐。
2.一种医药组合物，其含有作为活性成分的如权利要求1所述的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐，及至少一种治疗学上惰性的赋形剂。
3.一种如权利要求1所述的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐在制备药物中的用途，其中所述药物用于治疗选自类风湿性关节炎、急性肺损伤、哮喘、囊肿性纤维化、炎症性肠病、干燥性角膜结膜炎、HIV介导的反转录病毒感染、异位性皮炎、肺纤维化和阿兹海默氏症的疾病。
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