JP6330038B2 - Alx受容体アゴニストとしてのピペラジン置換架橋スピロ[2.4]ヘプタン誘導体 - Google Patents
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Description
A4アナログにより、動物モデルの喘息症状が改善されたこと(Levyら、(2002)Nat Med 8:1018−1023;Levyら、(2007)FASEB J 21:3877−3884)が記述されている。嚢胞性線維症については、嚢胞性線維症患者及びこの疾患の動物モデルの双方で肺のlipoxin A4レベルが低下すること(Karpら、(2004)Nat Immunol 5:388−392);安定なlipoxinアナログによる処置により、同じ動物モデルにおいて、疾患を有する肺における炎症細胞の蓄積及び体重の減少が軽減されたことが示されている(Karpら、(2004)Nat Immunol 5:388−392)。lipoxin A4で局所的に処理することにより、乾燥角膜表面の再上皮化が増大し、炎症が軽減されるが(Gronert、(2005)Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 73:221−229;Gronertら、(2005)J Biol Chem 280:15267−15278)、これは、角膜乾燥症の治療におけるFPR2アゴニストの有用性を示すものである。lipoxin A4アナ
ログの経口投与により、炎症性腸疾患のマウスモデルにおいて大腸炎の重篤度が軽減された(Gewirtzら、(2002)Eicosanoids and other Bioactive Lipids in Cancer、Inflammation、and Radiation Injury、Kluwer Academic/Plenum Publishers、229−236)。
ある。
and Co−crystals」、Johan Wouters and Luc Quere(Eds.)、RSC Publishing、2012を参照されたい。
1) 急性肺障害(ALI);成人/急性呼吸窮迫症候群(ARDS);慢性気管支炎若しくはそれに関連する呼吸困難を含む慢性閉塞性肺(pulmonary)、気道又は肺(lung)疾患(COPD,COAD又はCOLD);肺気腫;及び他の薬物治療、特に他の吸入薬物治療に起因する気道過敏性の悪化。特に、炎症性疾患、閉塞性気道疾患及びアレルギーは、COPD,COAD及びCOLDを含む。
5a) 特に、炎症性疾患は、好中球関連障害、特に、過剰−好中球増多症を含む、気道及び/又は肺に影響を与えるような気道の好中球関連障害を意味する。さらに、好中球関連障害はまた、歯肉炎、歯周炎、糸球体腎炎、嚢胞性線維症をも含む。
防又は治療に好適である。疼痛は、糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、有痛性糖尿病性多発神経障害、卒中後痛、切断後痛、骨髄障害性若しくは神経根性疼痛、非定形顔面痛及びカウザルギー様症候群等の状態を例とする神経因性疼痛を含むが、これらに限定されるものではない。
1) 抗原を単独で投与した場合と比較した、態様1)に従う式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩及び抗原の投与に続く免疫応答の促進;
2) 少量の抗原(例えば、毒素又は病原体)、又は通常強い免疫反応を惹起しない抗原に対する感受性の増強;及び
3) より効果的な抗腫瘍治療。
1) 急性肺障害(ALI);成人/急性呼吸窮迫症候群(ARDS);慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎及びそれに伴う呼吸困難を含む気道又は肺疾患(COPD、COAD
又はCOLD)、並びに内因性(非アレルギー性)喘息及び外因性(アレルギー性)喘息、軽度の喘息、中等度の喘息、重症喘息、気管支炎性喘息、運動誘発喘息、職業性喘息及び細菌感染に続いて誘発される喘息を含む、いかなるタイプの、又はいかなる病因によるかを問わない喘息等の炎症性疾患、閉塞性気道疾患及びアレルギー;
2) 好中球関連障害、特に、過剰−好中球増多症を含む、気道及び/又は肺に影響を与えるような気道の好中球関連障害;歯周炎;糸球体腎炎;嚢胞性線維症;等の炎症性疾患及び乾癬、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、ヘルペス状皮膚炎、硬皮症、過敏性血管炎、じんましん、紅斑性狼瘡及び表皮剥離;等の皮膚病;
3) 結膜炎、角膜乾燥症及び春季カタル等の眼に影響を与える疾患及び状態;自己免疫反応が関連し、又は自己免疫相若しくは自己免疫的な病因を有する炎症性疾患;並びに自己免疫性炎症性腸疾患(例えば、潰瘍性大腸炎及びクローン病);等の炎症相を有する疾患;
4) GUN−4v、GUN−7wt、AG204、AG206、AG208、HCM305、HCM308、HCM342、mSTD104及びHCM309等のHIV−1及びHIV−2株によって引き起こされる疾患及び障害等のHIVによるレトロウイルス感染;
5) 細胞情報伝達分子の産生、グリア又はグリアの活性化経路及び反応の活性化、炎症促進性サイトカイン又はケモカイン、アストロサイト又はアストロサイトの活性化経路及び反応の活性化、ミクログリア又はミクログリアの活性化経路及び反応の活性化、アミロイド班のアミロイドβ沈着等の酸化ストレス関連反応に関連する神経炎症;
6) 脳卒中、脳虚血、アルツハイマー病及びパーキンソン病等の神経障害;
7) 伝達性海綿状脳症(TSE)としても知られている、クールー、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群(GSS)、致死性家族性不眠症(FFI)及びクロイツフェルト・ヤコブ病(CJD)等のプリオンによる疾患;
8) アミロイドによる障害;
9) 嚢胞性線維症、創傷治癒及び病原微生物により引き起こされる炎症性疾患。
許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な治療上適合性のある固体又は液体の担体材料、及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。
aq. 水溶液
bp 沸点
ca. 約
COAD 慢性閉塞性気道疾患
COLD 慢性閉塞性肺疾患
COPD 慢性閉塞性肺疾患
DAD ダイオードアレイ検出器
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMEM ダルベッコ変法イーグル培地
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EA 酢酸エチル
EC50 半数効果濃度
EDC N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−
エチル−カルボジイミド
ELSD 蒸発光散乱検出
Et エチル
エーテル又はEt2O ジエチルエーテル
FC シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー
FLIPR 蛍光イメージングプレートリーダー
FPRL1 ホルミルペプチド受容体様受容体−1
FPR2 ホルミルペプチド受容体2
GSH グルタチオン
h 時間
HEPES 4−(2−ヒドロキシエチル)−1−
ピペラジンエタンスルホン酸
hept ヘプタン
HIV ヒト免疫不全ウイルス
HOBt ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高圧液体クロマトグラフィー
LC−MS 液体クロマトグラフィー−質量分析
lem 発光波長
lex 励起波長
Me メチル
MeOH メタノール
min 分
mM ミリモル
MS 質量分析
nm ナノメーター
nM ナノモル
NMR 核磁気共鳴
org. 有機
p パラ
rf 保持係数
rpm 分当たりの回転数
rt 室温
sat. 飽和した
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
TMS トリメチルシリル
tR 保持時間
UV 紫外線
Vis 可視
I−化学
全般。すべての温度は摂氏温度(℃)で示す。別段の記載が無い限り、反応はrtで行う。
リカゲル(0.063−0.200mm)を用いて行った:溶出は、EA、Et2O、hept、ヘキサン、石油エーテル、CH2Cl2、CHCl3、MeOH、NH4OH又はこれらの混合物を用いて行った。
Binary Pump及びDADを備えたThermo Finnigan MSQ
Plus MS。カラム:Agilent TechnologiesのZorbax
SB−AQ 5μm、4.6x50mmID。溶出液:A:H2O+0.04%TFA;B:CH3CN;勾配:1分に渡り5%Bから95%Bへ。流速:4.50mL/min。検出:UV/Vis及び/又はELSD及びMS、tRはmin.で示す。
DAD−3000RS、ELSD:Sedere Sedex 85。カラム:Dionex TCC−3200コンパートメント内で温度制御された、Agilent TechnologiesのZorbax SB−Aq 3.5μm、4.6x50mmID。溶出液:A:H2O+0.04%TFA;B:CH3CN。方法:勾配:1.00分に渡り5%Bから95%Bへ。流速:4.5mL/min。検出:UV/Vis及び/又はELSD、及びMS、tRはmin.で示す。
1−(p−トリル)シクロプロパンアミン:
2.47mL、20.00mmol)を加え、反応混合物をrtで1h撹拌した。1N HCl水溶液(30mL)、次いでEt2O、さらに10%NaOH水溶液(100mL)を注意深く加えた。層を分離し、水層をEt2Oで抽出した。有機性抽出物を合わせてMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣をFC(CH2Cl2/MeOH/NH4OH、1:0:0から90:10:0.5へ)で精製し、表題のアミンを黄色のオイルとして得た。TLC:rf(CH2Cl2/MeOH/NH4OH、95:5:0.5)=0.46。LC−MS−条件07b:tR=0.49min;[M+H]+=148.29。
件02:tR=1.12min;[M+H]+=409.00。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ6.44(dd、J=5.5、3.0Hz、1H)、6.32(dd、J=5.5、2.8Hz、1H)、5.12(q、J=7.1Hz、1H)、5.06(q、J=7.1Hz、1H)、4.28−4.14(m、4H)、3.76(app.t、J=4.0Hz、1H)、2.92(d、J=4.8Hz、1H)、2.86(m、1H)、2.80(m、1H)、1.55−1.47(m、6H)、1.29(t、J=7.3Hz、3H)、1.29(t、J=7.3Hz、3H)、0.70(m、1H)、0.56−0.44(m、3H)。
3水溶液の添加によりクェンチした。層を分離し、水層をCH2Cl2(3x)で抽出した。有機性抽出物を合わせたものをMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製のフォームをFC(EA)により精製し、表題化合物を白色の固体として得た。TLC:rf(EA)=0.33。
2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタンアミンとのアミドカップリング− (5R)−N5−(1−(p−トリル)シクロプロピル)−(6R)−N6−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5,6−ジカルボキサミドの形成:
反応混合物を反応が完結するまでrtで撹拌した。次いで水を加え、層を分離し、有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣を分取用HPLCで精製し、表題化合物を白色の固体として得た。TLC:rf(CH2Cl2/MeOH/NH4OH、95:5:0.5)=0.10。LC−MS−条件07b:tR=0.63min;[M+H]+=465.43。
In vitro アッセイ
式(I)の化合物のALX受容体アゴニスト活性を、下記の実験法に従って測定する。
細胞内カルシウムの測定:
リコンビナントヒトALX受容体及びG−タンパク質Gα16(HEK293−hALXR−Gα16)発現細胞を、Growing Medium(GM)中で、80%の培養密度になるまで培養した。細胞解離バッファー(Invitrogen、13151−014)を用いて、細胞を培養皿からはがし、rtにて5min、アッセイバッファー(AB)(同量のハンクス平衡塩溶液(Hank’s BSS)(Gibco、14065−049)と、Phemol Redを含まないDMEM(Gibco、11880−028))中にて1’000rpmで遠心して集めた。5%のCO2下、1μMのFluo−4(AM)(Invitrogen、F14202)及び20mMのHEPES(Gibco、15630−056)を添加したAB中で、37℃にて60minインキュベートした後、細胞を洗浄し、ABに再懸濁した。次に、それらを、384−ウェルのFLIPRアッセイプレート(Greiner、781091)上に、1ウェル当たり70μl、50’000個を播種し、1’000rpmで1min遠心して沈殿させた。被検化合物の保存溶液はDMSO中に10mMの濃度で調製し、ABで段階希釈することにより活性用量反応曲線に必要な濃度とした。対照アゴニストとしては、WKYMVm(Phoenix Peptides)を用いた。FLIPR Tetra装置(Molecular
Devices)は製造元の標準使用説明書に従って操作し、DMSO中に10mMの濃度で溶解し、所望の最終濃度となるように実験に先立ってアッセイバッファーで希釈した被検化合物を4μl添加した。被検化合物添加の前後における蛍光の変化を、lex=488nm、lem=540nmにてモニターした。化合物添加後の、ベースレベルを超える発光強度のピーク値を、ベースラインを差し引いた後に出力した。値は、ベースラインの値(ABの添加)を差し引いた後、ハイレベルコントロール(WKYMVm化合物、10nMの最終濃度)に基づいて調整した。
In Vitroでのインキュベーション
被験化合物は、通常、1mg/mLのヒト肝ミクロソーム及び1mMのダンシル−GSHを含む0.1Mのリン酸カリウム緩衝液(pH7.4)中10μMの濃度で、37℃で5min、遮光試験管中でプレインキュベートする。NADPH再生系(NADPH −regenerating system)の添加により反応を開始する。60min後、5mMのジチオトレイトール(DTT)を含む氷冷メタノールを2倍量の体積添加することにより反応を停止する。遠心後、上清をさらに蛍光検出器を備えたHPLCで分析する。ダンシル−GSHに代えてGSHの存在下で対照実験を行い、蛍光を有する親薬剤及び/又は代謝物の干渉を同定する。別の対照実験を親薬剤の非存在下で行い、ダンシル−グルタチオンの分解/不純物に起因するバックグラウンドシグナルを測定する。
インキュベートした試料の上清を、高圧(600bar)で作動可能な蛍光検出器(λex340、λem525nm)を備えたShimadzu HPLCシステムに導入する。4.6x100mm RP Kineticsカラム(Phenomenex、2.6μm)を用いて1.5ml/minで分離を行う。全勾配において、水とアセトニトリルの双方を0.1%のギ酸で酸性化したものを用いる。ポストカラムで2mlのアセトニトリルを添加して溶媒に依存する蛍光を減らす。インキュベーションと対照試料のクロマトグラムを目視で比較し、ダンシル−GSHによりトラップされた化合物を確認する。トラップされた物質の量を既知の濃度のダンシル−GSHを用いて外部キャリブレーション(external calibration)により定量化し、又はpmol/mg*hで表す。実施例1について、トラップされた物質の量は、100pmol/mg*h未満であった。
乳酸又は水酸化アンモニウムでpH7.4に調整したラット又はヒト血清を、5%のCO2を含むインキュベーター内で、軌道振とう(orbital shaking)しながら、37℃にて平衡化した。1μMの化合物(1498.5μlの血漿にDMSO中の1mMストック溶液を1.5μl)を添加することにより反応を開始した。0.01、0.25、0.5、1、2、3、4及び6h後に、アリコート(100μl)を、300μlのMeOHを含む、反応を止めるためにアイス上に置いた96ウェルプレートに移した。Eppendorf thermomixer上で、1400rpmにて20minヴォルテックスにかけた後、プレートを、4℃にて20min、3220gで遠心分離し、上清をLC−MS/MSで分析した。0.1%のジクロルボスを含む血漿中の較正試料を調製し、定量化を可能にするために、インキュベーションした試料と並行して分析した。次いで、半減期(T1/2)を時間で算出した。加えて、初期濃度に対するTlast後の各化合物の残存濃度を決定した(表2)。
Claims (5)
- 医薬として使用するための、請求項1に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 有効成分としての請求項1に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも1種の治療上不活性な賦形剤とを含む医薬組成物。
- 炎症性疾患、閉塞性気道疾患、アレルギー、HIVによるレトロウイルス感染、心血管障害、神経炎症、神経障害、疼痛、プリオンによる疾患及びアミロイドによる障害から選択される疾患の予防又は治療のための医薬の製造のための;及び免疫応答の調節のための医薬の製造のための、請求項1に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
- 炎症性疾患、閉塞性気道疾患、アレルギー、HIVによるレトロウイルス感染、心血管障害、神経炎症、神経障害、疼痛、プリオンによる疾患及びアミロイドによる障害から選択される疾患の予防又は治療における使用のための;及び免疫応答の調節のための、請求項1に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩。
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