KR20160033747A - Ａｌｘ 수용체 아고니스트로서의 피페라진 치환된 브릿지연결 스피로［２．４］헵탄 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 식 (I) 의 피페라진 치환된 브릿지연결 (bridged) 스피로[2.4] 헵탄 유도체, 이의 제조 및 약학적 활성 화합물로서의 이의 용도에 관한 것이다:
Description
본 발명은 식 (I) 의 피페라진 치환된 브릿지연결 (bridged) 스피로[2.4] 헵탄 유도체 및 약제로서의 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화합물의 제조 방법, 식 (I) 의 화합물을 함유하는 약학 조성물, 및 특히 ALX 수용체 (ALXR) 아고니스트로서의 이의 용도를 포함하는 관련 양태에 관한 것이다.
ALXR (별칭 리폭신 A4 수용체, FPRL1, FPR2; WO2003/082314 에서 뉴클레오티드 서열 SEQ ID NO:1 및 아미노산 서열 SEQ ID NO:2 로서 개시됨) 은 G-단백질 결합 수용체 패밀리의 일원이다. ALXR 은 고농도의 포르밀-메티오닌-류실-페닐알라닌 펩티드에 반응하여 칼슘 이동화를 매개하는 것으로 발견되었다. 또한, 지질 대사산물, 리폭신 A4 (LXA4) 및 이의 유사체는 고친화성으로 ALXR 에 결합하고 ALXR 트랜스펙션된 세포에서 아라키돈산 생성 및 G-단백질 활성화를 증가시키는 것으로 발견되었다 (Chiang et al., Pharmacol. Rev., 2006, 58, 463-487). LXA4 의 영향은 다양한 질환의 동물 모델에서 평가되어 있으며; LXA4 는 항-염증 및 전-분해 (pro-resolution) 활성을 갖는 것으로 입증되었다. LXA4, 또는 유도체, 또는 안정한 유사체의 생체내 활성이 입증된 질환 모델은 예를 들어 진피 염증, 등쪽 공기 주머니 (dorsal air pouch), 허혈/재관류 상해, 복막염, 대장염, 사구체간질증식성 신장염 (mesangioproliferative nephritis), 늑막염, 천식, 낭포성 섬유증, 패혈증, 각막 상해, 혈관형성, 치주염, 카라기난-유도 통각 과민 및 이식편 대 숙주 질환 (GvHD) 이다 (Schwab and Serhan, Current Opinion in Pharmacology, 2006, 414-420). 리폭신 A4 는 인간 섬유아세포-유사 활막세포에서의 IL-6 발현을 억제하였고 (Sodin-Semrl et al, Int J Immunopathol Pharmacol (2004) 17:15-25) 안정한 FPR2 아고니스트, BML-111 은 콜라겐-유도 관절염의 심각도를 감소시켰으며 (Zhang et al., (2008) Inflamm Res 57:157-162), 이는 류머티스 관절염의 치료에서 FPR2 아고니스트의 사용이 가능함을 입증한다. 급성 폐 상해 (ALI) 를 갖는 마우스는 안정한 리폭신 A4 로 치료시 폐 염증 감소를 나타내었다 (Jin et al., (2007) Anesth Analg 104:369-377). 중증 천식에서의 더 낮은 리폭신 A4 수준 (Celik et al., (2007) Clin Exp Allergy 37:1494-1501; Planaguma et al, (2008) Am J Respir Crit Care Med 178:574-582) 및 안정한 리폭신 A4 유사체에 의한 동물 모델에서의 천식 반응의 향상 (Levy et al., (2002) Nat Med 8:1018-1023; Levy et al., (2007) FASEB J 21:3877-3884) 이 기재된 바 있다. 낭포성 섬유증에서, 폐 리폭신 A4 의 수준이 낭포성 섬유증 환자의 폐 및 상기 질환의 동물 모델에서 모두 감소하였으며 (Karp et al., (2004) Nat Immunol 5:388-392); 안정한 리폭신 유사체로의 치료가 병든 폐 내의 염증 세포 축적을 향상시켰으며 동일한 동물에서의 체중 손실을 감소시켰다는 것이 나타났다 (Karp et al., (2004) Nat Immunol 5:388-392). 리폭신 A4 로의 국소 치료는 재상피화를 증가시키고 건조한 각막 표면의 염증을 감소시키며 (Gronert, (2005) Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 73:221-229; Gronert et al., (2005) J Biol Chem 280:15267-15278), 이는 건성각결막염 치료에서 FPR2 아고니스트를 사용할 수 있다는 것을 입증한다. 리폭신 A4 유사체의 경구 투여는 염증성 장 질환의 마우스 모델에서의 대장염의 심각도를 감소시켰다 (Gewirtz et al., (2002) Eicosanoids and other Bioactive Lipids in Cancer, Inflammation, and Radiation Injury, Kluwer Academic/Plenum Publishers, 229-236).
ALXR 은 또한 프리온 단백질, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV)-1LAI 균주의 gp120, 및 아밀로이드-베타 1-42 (Ab42) 에서 유래한 펩티드를 포함하는 다양한 수의 펩티드의 기능적 수용체로서 확인되었으며 (개괄을 위해서는, Le et al., Protein Pept Lett., 2007, 14, 846-853), 여러 결정적 방식으로 알츠하이머병 (AD) 의 발병에 관여하는 것으로 제안된 바 있다 (Yazawa et al., FASEB J., 2001, 15, 2454-2462). 대식세포 및 미세아교 세포에서의 ALXR 의 활성화는 지향성 세포 이동, 식균작용 및 매개체 배출을 증가시키는 G 단백질-매개 신호전달 캐스케이드를 개시한다. 이러한 이벤트는 Ab42 가 과다생성되고 축적되는 AD 뇌의 병든 부위에서의 노인성 신경반 부근으로의 단핵 세포 유도를 설명할 수 있다. 조직 상해 부위에서의 백혈구 축적이 유해제 정리를 목표로 한 선천적 숙주 반응으로 고려될 수 있으나, 활성화된 단핵 식세포는 또한 뉴런에 유독할 수 있는 초산화물 (superoxide) 음이온과 같은 각종 물질을 배출한다. 따라서, ALXR 은 AD 뇌에서의 Ab42 에 의해 유발된 전-염증 반응을 매개하고 질환 진행을 악화시킬 수 있다. 또한, 휴매닌 (humanin) 은 ALXR 에 대한 고친화성 리간드이며 알츠하이머병의 모델에서 신경보호적이다 (Mamiya et al., (2001) Br J Pharmacol 134:1597-1599; Ying et al., (2004) J Immunol 172:7078-7085; Miao et al., (2008) Neuropeptides 42:557-567).
ALXR 아고니스트의 생물학적 특성은 비제한적으로, 단핵구/대식세포/미세아교세포/수지상 세포 이동/활성화, 호중구 이동/활성화, 림프구 활성화, 증식 및 분화의 조절, 염증 조절, 사이토카인 생성 및/또는 배출의 조절, 전염증 매개체 생성 및/또는 배출의 조절, 면역 반응의 조절을 포함한다.
본 발명은 인간 ALX 수용체의 비-펩티드 아고니스트인 피페라진 치환된 브릿지연결 스피로[2.4]헵탄 유도체를 제공한다. 인간 ALX 수용체에 대해 아고니스트 활성을 갖는 기타 브릿지연결 스피로[2.4]헵탄 유도체가 WO 2010/134014, WO2011/163502, WO2012/066488, WO2013/009543, WO2013/171694 및 WO2013/171687 에 개시되어 있다. 상이한 브릿지연결 스피로[2.4]헵탄 유도체가 WO95/02587 에 개시되어 있다. 상기 화합물은 염증 질환, 폐쇄성 기도 질환, 알레르기성 병상, HIV-매개 레트로바이러스 감염, 심혈관 장애, 신경염, 신경학적 장애, 통증, 프리온-매개 질환 및 아밀로이드-매개 장애 (특히 알츠하이머병) 와 같은 ALX 수용체의 조정에 반응하는 질환의 예방 또는 치료에 유용하며; 추가로, 이는 자가면역 질환의 예방 또는 치료 및 면역 반응 (특히 예방접종에 의해 유발되는 것들) 의 조정에 유용하다.
본 발명의 화합물은 인간 혈장에서 높은 안정성을 나타낸다.
1) 본 발명은, (5R)-N 5 -(1-(p-톨릴)시클로프로필)-(6R)-N 6 -(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드인, 하기 식 (I) 의 화합물 및 이러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다;
본 발명은 또한 동위원소 표지된, 특히 2H (중수소) 표지된 식 (I) 의 화합물을 포함하며, 상기 화합물은 하나 이상의 원자가 각각, 동일한 원자 번호를 갖지만 원자 질량은 자연계에서 통상 발견되는 원자 질량과 상이한 원자에 의해 대체되는 것을 제외하면 식 (I) 의 화합물과 동일하다. 동위원소 표지된, 특히 2H (중수소) 표지된 식 (I) 의 화합물 및 이의 염은 본 발명의 범주 내에 있다. 수소의 중동위원소 2H (중수소) 로의 치환은 더 큰 대사 안정성을 이끌어내어, 예를 들어 생체내 반감기 증가 또는 요구 투약량 감소를 초래할 수 있거나, 시토크롬 P450 효소의 억제 감소를 이끌어내어, 예를 들어 안전성 프로필의 향상을 초래할 수 있다. 본 발명의 한 구현예에서, 식 (I) 의 화합물은 동위원소 표지되지 않거나, 하나 이상의 중수소 원자로만 표지된다. 하위-구현예에서, 식 (I) 의 화합물은 전혀 동위원소 표지되지 않는다. 동위원소 표지된 식 (I) 의 화합물은 이하 기재한 방법과 유사하지만 적합한 시약 또는 출발 물질의 적절한 동위원소적 변형을 이용하여 제조될 수 있다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염" 은 대상 화합물의 원하는 생물학적 활성을 유지하고 최소의 원치 않는 독물학적 영향을 나타내는 염을 지칭한다. 이러한 염은 무기 또는 유기 산 및/또는 염기 부가 염 (대상 화합물에서의 염기성 및/또는 산성 기의 존재에 따라) 을 포함한다. 참조로, 예를 들어 'Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use.', P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, 2008 및 'Pharmaceutical Salts and Co-crystals', Johan Wouters and Luc Quere (Eds.), RSC Publishing, 2012 를 참조한다.
복수 형태가 화합물, 염, 약학 조성물, 질환 등에 사용되는 경우, 이는 또한 단일 화합물, 염, 약학 조성물, 질환 등을 의미하는 것으로도 의도된다.
구현예 1) 에 따른 식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약제로서 사용하기에 적합하다. 특히, 식 (I) 의 화합물은 ALX 수용체를 조정하여, 즉 ALX 수용체 아고니스트로서 작용하고, 염증성 질환, 폐쇄성 기도 질환, 알레르기성 병상, HIV-매개 레트로바이러스 감염, 심혈관 장애, 신경염, 신경학적 장애, 통증, 프리온-매개 질환, 백혈병 및 아밀로이드-매개 장애 (특히 알츠하이머 질환) 와 같은 ALX 수용체의 활성화에 반응하는 질환의 예방 또는 치료에 유용하며; 추가로, 상기 화합물은 면역 반응 (특히 예방접종에 의해 유발되는 것들) 의 조정에 유용하다.
특히, 구현예 1) 에 따른 식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 염증성 질환, 폐쇄성 기도 질환 및 알레르기성 병상에서 선택되는 질환의 예방 또는 치료에 적합하다.
염증성 질환, 폐쇄성 기도 질환 및 알레르기성 병상은 비제한적으로, 하기 질환 및 장애의 군 중 하나, 여러 가지 또는 모두를 포함한다:
1) 급성 폐 상해 (ALI); 성인/급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS); 만성 폐쇄성 폐, 기도 또는 폐 질환 (COPD, COAD 또는 COLD), 예컨대 만성 기관지염 또는 이와 관련된 호흡장애; 폐기종; 뿐 아니라 기타 약물 치료요법, 특히 기타 흡입 약물 치료요법으로 인한 기도 과반응성의 악화. 특히, 염증성 질환, 폐쇄성 기도 질환 및 알레르기성 병상은 COPD, COAD 및 COLD 를 포함한다.
2) 추가의 염증성 질환, 폐쇄성 기도 질환 및 알레르기성 병상은 모든 유형 또는 발생 (genesis) 의 기관지염을 포함한다.
3) 추가의 염증성 질환, 폐쇄성 기도 질환 및 알레르기성 병상은 모든 유형 또는 발생의 진폐증 및 기관지 확장증을 포함한다.
4) 추가의 염증성 질환, 폐쇄성 기도 질환 및 알레르기성 병상은 모든 유형 또는 발생의 천식, 예컨대 내인성 (비-알레르기성) 천식 및 외인성 (알레르기성) 천식, 경증 천식, 온건성 천식, 중증 천식, 기관지염 천식, 운동-유도 천식, 직업성 천식 및 박테리아 감염 후 유도된 천식을 포함한다.
5) 추가 구현예에서 구현예 1) 에 따른 식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 염증성 질환의 예방 또는 치료에 특히 적합하다. 염증성 질환은 하기 질환 및 장애의 군 중 하나, 여러 가지 또는 모두를 포함한다:
5a) 특히, 염증성 질환은 호중구 관련 장애, 특히 기도의 호중구 관련 장애, 예컨대 기도 및/또는 폐에 영향을 주는 바와 같은 과-호중구증가증을 나타낸다. 추가의 호중구 관련 장애는 또한 치은염, 치주염, 사구체신염 및 낭포성 섬유증을 포함한다.
5b) 추가의 염증성 질환은 건선, 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 포진성 피부염, 경피증, 과민성 혈관염, 두드러기, 홍반성 낭창, 원판성 루푸스 및 표피박리와 같은 피부 질환을 포함한다.
5c) 추가의 염증성 질환은 또한 염증 성분을 갖는 질환 또는 병상에 관련된 것이다. 염증 성분을 갖는 질환 또는 병상은 비제한적으로, 눈에 영향을 주는 질환 및 병상, 예컨대 포도막염 (전방, 중간 및 후방), 베체트 증후군 포도막염, 결막염, 건성각결막염, 쇼그렌 증후군 건성각결막염 및 춘계 결막염; 코에 영향을 주는 질환, 예컨대 비염 및 알레르기성 비염 (및 특히 알레르기성 비염); 및 자가변역 반응이 관련되거나 자가면역 성분 또는 병인을 갖는 염증성 질환, 예컨대 전신 홍반성 낭창, 강직성 척추염, 베체트 증후군, 쇼그렌 증후군, 다발연골염, 경피증, 베게너 과립교화증, 거대 세포 동맥염, 호중구성 피부병, 피부근염, 만성 활동성 간염, 중증 근무력증, 스티븐스-존슨 증후군, 특발 호흡곤란 증후군, 자가면역 염증성 장 질환 (예를 들어, 궤양성 대장염 및 크론병), 내분비성 눈병, 만성 과민성 폐렴, 원발성 담즙 간경변증, 건성각결막염 및 춘계 각결막염, 간질성 폐 섬유증, 건선 관절염 및 사구체신염을 포함한다.
5d) 자가면역 반응이 연관되거나 자가면역 성분 또는 병인을 갖는 추가의 염증성 질환은 류머티스 관절염, 하시모토 갑상선 및 당뇨병 제 I 또는 II 형을 포함한다.
또한, 구현예 1) 에 따른 식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 기관 또는 조직 이식 거부의 예방 또는 치료, 예를 들어 심장, 폐, 조합된 심장-폐, 간, 신장, 췌장, 피부 또는 각막 이식 수용자의 치료, 및 골수 이식 후 때때로 발생하는 것과 같은 이식편 대 숙주 질환의 예방, 특히 급성 또는 만성 동종이식편 및 이종이식편 거부의 치료 또는 인슐린 생성 세포, 예를 들어 췌장 소도 세포의 이식에 있어서 적합하다.
또한, 구현예 1) 에 따른 식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 HIV-매개 레트로바이러스 감염의 예방 또는 치료에 적합하다. HIV-매개 레트로바이러스 감염은 비제한적으로, HIV-1 및 HIV-2 균주 예컨대 GUN-4v, GUN-7wt, AG204, AG206, AG208, HCM305, HCM308, HCM342, mSTD104 및 HCM309 에 의해 초래된 질환 및 장애의 군 중 하나, 여러 가지 또는 모두를 포함한다.
또한, 구현예 1) 에 따른 식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 심혈관 장애의 예방 또는 치료에 적합하다. 심혈관 장애는 심혈관 계통 (심장 포함) 의 하나 이상의 질환 상태 및 의존 기관의 질환을 나타낸다. 심혈관 계통의 질환 상태 및 의존 기관의 질환은 비제한적으로, 심근 장애 (심근증 또는 심근염) 예컨대 특발성 심근증, 대사 심근증, 예를 들어 당뇨병성 심근증, 알코올성 심근증, 약물-유도 심근증, 허혈성 심근증 및 고혈압성 심근증; 대동맥, 관상동맥, 경동맥, 뇌혈관 동맥, 신장 동맥, 장골 동맥, 고동맥 및 슬와동맥과 같은 주혈관의 죽상 장애 (대혈관 질환); 망막 소동맥, 수입사구체세동맥, 신경 혈관, 심장 소동맥, 및 눈, 신장, 심장의 연관 모세혈관상, 및 중추 및 말초 신경계와 같은 소혈관 (미세혈관 질환) 의 독성, 약물-유도 및 대사 (고혈압성 및/또는 당뇨병성 포함) 장애; 및 대동맥, 관상동맥, 경동맥, 뇌혈관 동맥, 신장 동맥, 장골 동맥, 고동맥 및 슬와동맥과 같은 주혈관의 죽상 병변의 경화반 파열을 포함한다.
또한, 구현예 1) 에 따른 식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 신경염의 예방 또는 치료에 적합하다. 신경염은 세포 신호전달 분자 생성, 교질 또는 신경교 활성화 경로 및 반응, 전염증성 사이토카인 또는 케모카인의 활성화, 성상 세포 또는 성상 세포 활성화 경로 및 반응의 활성화, 소교 또는 미세아교 활성화 경로 및 반응의 활성화, 산화적 스트레스-관련 반응 예컨대 산화질소 신타아제 생성 및 산화질소 축적, 급성기 단백질, 시냅토파이신 및 시냅스 후방 밀집체-95 (Post Synaptic Density-95) 단백질 (PSD-95) 의 손실, 보체 성분 캐스케이드, 시냅스 기능 손실 또는 감소, 단백질 키나아제 활성 (예를 들어, 사멸 관련 단백질 키나아제 활성), 거동 결손, 세포 손상 (예를 들어, 뉴런 세포 손상), 세포 사멸 (예를 들어, 뉴런 세포 사멸) 및/또는 아밀로이드반의 아밀로이드 β 침적을 나타낸다.
또한, 구현예 1) 에 따른 식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 신경학적 장애의 예방 또는 치료에 적합하다. 특히, 신경학적 장애는 비제한적으로 뇌전증, 뇌졸중, 뇌경색, 뇌성마비, 재발완화형 다발성경화증, 진행성 다발성경화증, 시신경척수염, 임상적 독립 증후군, 알퍼스병, 루게릭병 (ALS), 노인성 치매, 루이소체 치매, 레트 증후군, 척수 외상, 외상성 뇌손상, 삼차 신경병증, 만성 염증성 탈수초성 다발성 신경병증, 길랑-바레 증후군, 설인신경통, 안면마비, 중증 근무력증, 근육성 이영양증, 진행성 근위축증, 진행성 연수 유전성 근위축증, 탈출 (herniated), 파열 또는 탈 (prolapsed) 추간판 증후군, 경부 척추증, 신경총 장애, 흉곽 출구 파괴 증후군, 말초 신경병증, 경도 인지 장애, 인지 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 헌팅턴 무도병을 포함한다.
또한, 구현예 1) 에 따른 식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 통증의 예방 또는 치료에 적합하다. 통증은 비제한적으로, 당뇨병성 신경병증, 대상포진 후 신경통, 삼차 신경병증, 통증성 당뇨병 다발신경병증, 뇌졸중 후 통증, 절단 후 통증, 척수증성 또는 신경근병성 통증, 비정형 안면통 및 작열통-유사 증후군과 같은 병상에 의해 예시되는 신경병증성 통증을 포함한다.
또한, 구현예 1) 에 따른 식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 프리온-매개 질환의 예방 또는 치료에 적합하다. 전염성 해면상 뇌병증 (TSE) 으로도 공지되어 있는 프리온-매개 질환은 비제한적으로, 쿠루병, 게르스트만-슈트로이슬러-샤잉커병 (GSS), 치명적 가족성 불면증 (FFI) 및 크로이츠펠트-야콥병 (CJD) 을 포함한다.
또한, 구현예 1) 에 따른 식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 아밀로이드-매개 장애의 치료에 적합하다. 아밀로이드-매개 장애는 아밀로이드 또는 아밀로이드-유사 단백질에 의해 초래되거나 이와 연관된 질환 및 장애로서 정의된다. 아밀로이드 또는 아밀로이드-유사 단백질에 의해 초래되거나 이와 연관되는 질환 및 장애는 비제한적으로, 알츠하이머병 (AD), 예컨대 인지 기억 용량 손실을 특징으로 하는 질환 또는 병상, 예를 들어 경도 인지 장애 (MCI); 루이소체 치매; 다운 증후군; 아밀로이드증을 갖는 뇌출혈을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 아밀로이드 또는 아밀로이드-유사 단백질에 의해 초래되거나 이와 연관된 질환 및 장애는 진행성 핵상안근 마비, 아밀로이드 경쇄 아밀로이드증, 가족성 아밀로이드 신경병증, 다발성 경화증, 크로이츠펠트 야콥병, 파킨슨병, HIV-관련 치매, 루게릭병 (ALS), 봉입체 근염 (IBM), 성인형 당뇨병 및 노인성 심장 아밀로이드증을 포함한다.
또한, 구현예 1) 에 따른 식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 면역 반응의 조정에 적합하다. 면역 반응의 조정은 비제한적으로, 하나 이상의 항원의 조성물 및 구현예 1) 에 따른 식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 대상에게 투여하는 것을 기반으로 하는 방법을 포함한다. 일부 경우, 항원-함유 조성물이 먼저 투여되고, 이후 구현예 1) 에 따른 식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 조성물을 투여한다. 다른 경우, 항원-함유 조성물이 마지막으로 투여된다. 상이한 조성물이 동시에, 근접한 순서로, 또는 분리된 시간으로 투여될 수 있다. 이러한 방법 및 조성물은 치료적 및 예방적 면역화 (즉, 적응성 및/또는 선천적 면역 반응의 고의적 도발, 증대, 강화 또는 조정) 를 위해 제공된다. 특정한 이점에는 하기의 것들 중 하나 이상이 포함될 수 있다:
1) 항원의 단독 투여와 비교하여, 구현예 1) 에 따른 식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 항원을 투여한 후의 가속화된 면역 반응;
2) 강한 면역 반응을 상습적으로 유도하지 않는 소량의 항원 (예를 들어 독소 또는 병원균) 또는 항원들에 대한 더 큰 민감성; 및
3) 보다 효율적인 항-종양 치료요법.
또한, 구현예 1) 에 따른 식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 낭포성 섬유증, 폐 섬유증, 폐 고혈압, 상처 치유, 당뇨병성 신장병증, 이식 조직에서의 염증 감소, 및 병원균에 의해 초래된 염증성 질환의 예방 또는 치료에 적합하다.
특히, 구현예 1) 에 따른 식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 하기 질환 및 장애의 군 중 하나, 여러 가지 또는 모두에서 선택되는 질환의 예방 또는 치료에 적합하다:
1) 염증성 질환, 폐쇄성 기도 질환 및 알레르기성 병상 예컨대 급성 폐 상해 (ALI); 성인/급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS); 만성 폐쇄성 폐, 기도 또는 폐 질환 (COPD, COAD 또는 COLD), 예컨대 만성 기관지염 또는 이와 연관된 호흡장애; 및 모든 유형 또는 발생의 천식, 예컨대 내인성 (비-알레르기성) 천식 및 외인성 (알레르기성) 천식, 경증 천식, 온건성 천식, 중증 천식, 기관지염 천식, 운동-유도 천식, 직업성 천식 및 박테리아 감염 후 유도된 천식;
2) 염증성 질환 예컨대 호중구 관련 장애, 특히 기도의 호중구 관련 장애, 예컨대 기도 및/또는 폐에 영향을 주는 바와 같은 과-호중구증가증; 치주염; 사구체신염; 낭포성 섬유증; 및 피부 질환 예컨대 건선, 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 포진성 피부염, 경피증, 과민성 혈관염, 두드러기, 홍반성 낭창 및 표피박리;
3) 염증 성분을 갖는 질환 예컨대 결막염, 건성각결막염 및 춘계 결막염과 같은, 눈에 영향을 주는 질환 및 병상; 자가면역 반응이 연관되거나 자가면역 성분 또는 병인을 갖는 염증성 질환; 및 자가면역 염증성 장 질환 (예를 들어 궤양성 대장염 및 크론병);
4) HIV-매개 레트로바이러스 감염 예컨대 HIV-1 및 HIV-2 균주 예컨대 GUN-4v, GUN-7wt, AG204, AG206, AG208, HCM305, HCM308, HCM342, mSTD104 및 HCM309 에 의해 초래된 질환 및 장애;
5) 세포 신호전달 분자 생성, 교질 또는 신경교 활성화 경로 및 반응, 전염증성 사이토카인 또는 케모카인의 활성화, 성상 세포 또는 성상 세포 활성화 경로 및 반응의 활성화, 소교 또는 미세아교 활성화 경로 및 반응의 활성화, 산화적 스트레스-관련 반응 예컨대 아밀로이드반의 아밀로이드 β 침적을 나타내는 신경염;
6) 신경학적 장애 예컨대 뇌졸중, 뇌경색, 알츠하이머병 및 파킨슨병;
7) 전염성 해면상 뇌병증 (TSE) 으로도 공지되어 있는 프리온-매개 질환, 예컨대 쿠루병, 게르스트만-슈트로이슬러-샤잉커병 (GSS), 치명적 가족성 불면증 (FFI) 및 크로이츠펠트-야콥병 (CJD);
8) 아밀로이드-매개 장애;
9) 낭포성 섬유증, 상처 치유 및 병원균에 의해 초래된 염증성 질환.
가장 바람직하게는, 구현예 1) 에 따른 식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 급성 폐 상해 (ALI); 천식; 낭포성 섬유증; 건성각결막염; 염증성 장 질환; 류머티스 관절염; 및 알츠하이머병으로 이루어지는 군에서 선택되는 질환의 예방 또는 치료에 적합하다.
본 발명은 또한 상기 언급한 질환의 치료 및/또는 예방용 약학 조성물의 제조를 위한 구현예 1) 에 따른 식 (I) 의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 구현예 1) 에 따른 식 (I) 의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학 조성물 및 제형에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 활성제로서 구현예 1) 에 따른 식 (I) 의 화합물 (또는 이의 약학적으로 허용가능한 염) 및 임의로는 담체 및/또는 희석제 및/또는 아쥬반트를 함유한다.
구현예 1) 에 따른 식 (I) 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 예를 들어 위장관 (예컨대 특히 경구) 또는 비경구 (국소 적용 또는 흡입 포함) 투여용 약학 조성물의 형태로, 약제로서 사용될 수 있다.
약학 조성물의 생성은, 기재된 식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 임의로는 다른 치료적으로 가치있는 물질과 조합으로, 적합하고, 비-독성이고, 불활성인, 치료적으로 양립가능한 고체 또는 액체 담체 물질, 및 필요시 통상의 약학적 아쥬반트와 함께 생약 투여 형태로 유도함으로써 당업자에게 친숙할 방식으로 이루어질 수 있다 (예를 들어 Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [Lippincott Williams & Wilkins 에 의해 출판] 참조).
본 발명은 또한, 약학적 활성량의 구현예 1) 에 따른 식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 본원에 언급된 질환 또는 장애의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
본 문헌에서의 식 (I) 에 대한 임의 언급은 적절하고 편리한 바와 같은 화합물의 염 (및 특히 약학적으로 허용가능한 염) 을 또한 나타내는 것으로 이해될 것이다. 식 (I) 의 화합물에 대해 표시한 선호성은 물론, 필요 부분만 약간 수정하여 식 (I) 의 화합물의 염 및 약학적으로 허용가능한 염에 적용된다. 약제로서의 이들 화합물, 이들 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 약학 조성물, 또는 본 발명에 따른 질환의 치료용 약제의 제조를 위한 이들 화합물의 용도에도 동일하게 적용된다.
온도에 관련하여 사용하지 않는 한, 수치 "X" 앞에 쓰이는 용어 "약" (또는 대안적으로는 "대략") 은 현 적용에 있어서 X - X 의 10% 로부터 X + X 의 10% 로 확장되는 간격, 바람직하게는 X - X 의 5% 로부터 X + X 의 5% 로 확장되는 간격을 나타낸다. 온도의 특정 경우, 온도 "Y" 앞에 쓰이는 용어 "약" (또는 대안적으로는 "대략") 은 현 적용에 있어서 Y - 10℃ 로부터 Y + 10℃ 의 온도로 확장되는 간격, 바람직하게는 Y - 5℃ 로부터 Y + 5℃ 의 온도로 확장되는 간격을 나타낸다. 그 외에, 본원에 사용한 바와 같은 용어 "실온" (rt) 은 약 25℃ 의 온도를 나타낸다.
단어 "~사이" 가 수치 범위를 기재하는데 사용되는 경우, 표시된 범위의 종말점이 범위 내에 명백히 포함된다는 것이 이해될 것이다. 예를 들어: 온도가 40℃ 내지 80℃ 인 것으로 기재되는 경우, 이는 종말점 40℃ 및 80℃ 가 범위 내에 포함되는 것을 의미하거나; 1 내지 4 의 정수로서 변수가 정의되는 경우, 이는 변수가 정수 1, 2, 3 또는 4 인 것을 의미한다.
식 (I) 의 화합물은 실시예 및 유사 방법에서 주어진 방법에 의해 제조될 수 있다. 최적의 반응 조건은 특정 반응물 또는 사용 용매에 따라 가변적일 수 있으나, 이러한 조건은 통상적 최적화 절차에 의해 당업자에 의해 결정될 수 있다.
실험 부분
약어 (본원 및 상기 상세한 설명에서 사용한 바와 같음)
aq.
수성
bp
비등점
ca.
약
COAD
만성 폐쇄성 기도 질환
COLD
만성 폐쇄성 폐 (lung) 질환
COPD
만성 폐쇄성 폐 (pulmonary) 질환
DAD
다이오드 어레이 검출기
DIPEA
디이소프로필에틸아민
DMEM
둘베코 개질 이글 배지
DMF
디메틸포름아미드
DMSO
디메틸술폭시드
EA
에틸 아세테이트
EC50
반수 최대 유효 농도
EDC
N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸-카르보디이미드
ELSD
증발 광 산란 검출
Et
에틸
Ether 또는 Et2O
디에틸에테르
FC
실리카 겔 상 플래시 컬럼 크로마토그래피
FLIPR
형광 영상화 플레이트 판독기
FPRL1
포르밀-펩티드 수용체 유사형-1
FPR2
포르밀-펩티드 수용체 2
GSH
글루타티온
h
시간
HEPES
4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산
hept
헵탄
HIV
인간 면역결핍 바이러스
HOBt
히드록시벤조트리아졸
HPLC
고성능 액체 크로마토그래피
LC-MS
액체 크로마토그래피 - 분광 광도법
lem
방사 파장
lex
여기 파장
Me
메틸
MeOH
메탄올
min
분
mM
밀리몰
MS
질량 분석법
nm
나노미터
nM
나노몰
NMR
핵 자기 공명
org.
유기
p
파라
rf
체류 인자
rpm
분당 회전수
rt
실온
sat.
포화
TFA
트리플루오로아세트산
THF
테트라히드로푸란
TLC
박막 크로마토그래피
TMS
트리메틸-실릴
tR
체류 시간
UV
자외선
Vis
가시광선
I. 화학 반응
일반사항. 모든 온도는 섭씨 온도 (℃) 로 나타낸다. 달리 나타내지 않는 한, 반응은 실온에서 일어난다.
분석 박막 크로마토그래피 (TLC) 를 0.2 mm 플레이트: Merck, Silica gel 60 F254 를 사용하여 수행하였다. 분취용 박막 크로마토그래피 (TLC) 를 0.2 또는 0.5 mm 플레이트: Merck, Silica gel 60 F254 를 사용하여 수행하였다. 검출을 UV 또는 KMnO4 (3 g), K2CO3 (20 g), NaOH 5% (3 mL) 및 H2O (300 mL) 의 용액으로, 이후 가열하여 수행하였다.
플래시 컬럼 크로마토그래피 (FC) 및 여과를 silica gel 60 Merck (0.063-0.200 mm) 또는 Macherey-Nagel silica gel (0.063-0.200 mm) 을 사용하고: EA, Et2O, 헵트, 헥산, 석유 에테르, CH2Cl2, CHCl3, MeOH, NH4OH 또는 이의 혼합물로 용리하여 수행하였다.
LC-MS-조건 02 (달리 표시하지 않는 경우): 분석: Agilent 1100 바이너리 (Binary) 펌프 및 DAD 를 갖는 Thermo Finnigan MSQ Plus MS. 컬럼: Zorbax SB-AQ 5 ㎛, 4.6x50 mm ID (Agilent Technologies). 용리액: A: H2O + 0.04% TFA; B: CH3CN; 구배: 1 분에 걸쳐 5% B → 95% B. 유량: 4.50 mL/분. 검출: UV/Vis 및/또는 ELSD, 및 MS, tR 은 분으로 주어짐.
LC-MS-조건 07b (달리 표시하지 않는 경우): 분석. 펌프: Dionex HPG-3200RS, MS: Thermo MSQ Plus, DAD: Dionex DAD-3000RS, ELSD: Sedere Sedex 85. 컬럼: Zorbax SB-Aq 3.5 ㎛, 4.6x50 mm ID (Agilent Technologies), Dionex TCC-3200 구획에서 온도 조절됨. 용리액: A: H2O + 0.04% TFA; B: CH3CN. 방법: 구배: 1.00 분에 걸쳐 5% B → 95% B. 유량: 4.5 mL/분. 검출: UV/Vis 및/또는 ELSD, 및 MS, tR 은 분으로 주어짐.
HPLC 분취용: X-Bridge C18 5 ㎛, 50x19 mm ID (Waters). 용리액: A: H2O + 0.5% NH4OH; B: CH3CN; 구배: 5 분에 걸쳐 10% B → 90% B. 유량: 40.0 mL/분. 검출: UV/Vis 및/또는 ELSD, 및 MS, tR 은 분으로 주어짐.
NMR: Bruker Avance 400 (400 MHz); Varian Mercury 300 (300 MHz); 화학적 이동을 사용한 용매에 대하여 ppm 로 제공함; 다중도: s = 단일항, d = 이중항, t = 삼중항, q = 사중항, p = 오중항, hex = 육중항, hept = 칠중항, m = 다중항, br = 브로드 (broad), 결합 상수를 Hz 로 제공함.
하기 실시예로 발명을 설명하나 이의 범주를 제한하는 것은 결코 아니다.
중간체의 합성
1-(
p
-톨릴)시클로프로판아민:
자석 교반 막대가 구비된 화염 건조된 둥근 바닥 플라스크에서, 불활성 분위기 (N2) 하, 건조 Et2O (50 mL) 중 p-톨루니트릴 (1195 mg, 10.00 mmol) 의 용액을 Ti(Oi-Pr)4 (3.22 mL, 11.00 mmol), 이후 EtMgBr (Et2O 중 3.0 M 용액 7.33 mL, 22.00 mmol) 으로 -78℃ 에서 처리하였다. 생성된 황색 현탁액을 -78℃ 에서 10 분 동안 교반한 후, 실온으로 가온하였다. 생성된 흑색 현탁액에 BF3.Et2O (2.47 mL, 20.00 mmol) 를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 수성 1N HCl (30 mL) 을 조심스럽게 첨가한 후, Et2O, 그런 다음 10% 수성 NaOH (100 mL) 을 첨가하였다. 층을 분리하고 수성층을 Et2O 로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고 감압 하 농축하였다. 미정제 잔류물을 FC (CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 1:0:0 → 90:10:0.5) 에 의해 정제하여 표제 아민을 황색 오일로서 수득하였다. TLC: rf (CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 95:5:0.5) = 0.46. LC-MS-조건 07b: tR = 0.49 분; [M+H]+ = 148.29.
스피로[2.4]헵타-4,6-디엔:
자석 교반 막대가 구비된 화염 건조된 둥근 바닥 플라스크에서, 불활성 분위기 (N2) 하, 50% NaOH 수용액 (1.2 L) 중 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 (18.0 g, 78 mmol) 의 혼합물을 45℃ 로 가열하였다. 1,2-디클로로에탄 (122 mL, 1.55 mol) 중 시클로펜타디엔 (180℃ 에서 시클로펜타디엔의 크래킹에 의해 형성됨, 140 mL, 1.70 mol) 의 냉각된 용액을 교반된 NaOH 용액에 첨가하면서, 내부 온도를 55℃ 미만으로 유지시켰다. 첨가 완료 후 (약 1.75 시간), 반응 혼합물을 50℃ 에서 2 시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 층을 분리하고, 유기층을 1M NaOH 로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 여과하였다. 미정제 갈색 액체를 감압 (85-95 mbar) 하 증류하고, 표제 화합물을 무색 액체로서 수득하였다 (bp = 45-50℃, 80 mbar). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.58 (m, 2H), 6.19 (m, 2H), 1.71 (s, 4H).
딜스 알더 (Diels Alder) 반응 - (5
R
,6
R
)-5,6-비스-[(1-(1
S
)-에톡시카르보닐)-에톡시-카르보닐]-(4
S
,7
R
)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄] 의 형성:
자석 교반 막대가 구비된 화염 건조된 둥근 바닥 플라스크에서, 불활성 분위기 (N2) 하, n-헥산 (76 mL) 중 (E)-1,2-비스-[((1S)-1-에톡시카르보닐)-에톡시-카르보닐]-에텐 (7.40 g, 22.69 mmol) 의 용액에 스피로[2.4]헵타-4,6-디엔 (3.14 g, 34.04 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하 농축하고 미정제 잔류물을 FC (hept/EA, 9:1) 에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 옅은 황색 오일로서 수득하였다. TLC: rf (hept/EA, 9:1) = 0.25. LC-MS-조건 02: tR = 1.12 분;
비누화 (Saponification) - (4
S
,7
R
)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-(5
R
,6
R
)-5,6-비스-카르복실산의 형성:
THF/H2O (1:1, 232 mL) 중 (5R,6R)-5,6-비스-[(1-(1S)-에톡시카르보닐)-에톡시-카르보닐]-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄] (9.51 g, 23.28 mmol) 의 용액에 LiOH (3.91 g, 93.13 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 1N HCl 을 첨가하여 반응 혼합물의 pH 를 pH = 3 으로 조정하고, 층 분리하고 수성층을 EA 로 추출하였다 (3x). 조합된 유기 추출물을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압 하 농축하였다. 미정제 잔류물을 FC (CH2Cl2/MeOH, 9:1) 로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. TLC: rf (CH2Cl2/MeOH, 9:1) = 0.31. LC-MS-조건 02: tR = 0.72 분; [M+CH3CN+H]+ = 250.18.
요오도락톤화 (Iodolactonization) - 6-요오도-2-옥소헥사히드로스피로[3,5-메타노시클로펜타[b]푸란-4,1'-시클로프로판]-7-카르복실산 (요오도락톤 2) 의 형성:
CH2Cl2 (33 mL) 중 (4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-(5R,6R)-5,6-비스-카르복실산 (5.60 g, 22.32 mmol) 의 용액에 NaHCO3 (2.06 g, 24.56 mmol), 물 (100 mL), KI (1.37 g, 82.60 mmol) 및 I2 (6.80 g, 26.79 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 포화 수성 Na2S2O3 을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 층을 분리하고 수성층을 CH2Cl2 로 추출하였다 (3x). 조합된 유기 추출물을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고 감압 하 농축하였다. 미정제 포말을 FC (EA) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. TLC: rf (EA) = 0.33.
에스테르화 - 메틸 6-요오도-2-옥소헥사히드로스피로[3,5-메타노시클로펜타[b]푸란-4,1'-시클로프로판]-7-카르복실레이트의 형성:
자석 교반 막대가 구비된 화염 건조된 둥근 바닥 플라스크에서, 불활성 분위기 (N2) 하, 건조 MeOH (75 mL) 중 순수거울상이성질체 (enantiopure) 요오도락톤 2 (5.00 g, 14.96 mmol) 의 용액에 TMSCH2N2 (헥산 중 2.0 M, 37.0 mL, 74.00 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 감압 하 농축하고 FC (hept/EA, 4:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. TLC: rf (hept/EA, 4:1) = 0.18.
역-요오도락톤화 (Retro-iodolactonization) - (6
R
)-6-메톡시카르보닐-(4
S
,7
R
)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-(5
R
)-5-카르복실산의 형성:
자석 교반 막대가 구비된 화염 건조된 둥근 바닥 플라스크에서, 불활성 분위기 (N2) 하, 아세트산 (29 mL) 중 메틸 6-요오도-2-옥소헥사히드로스피로[3,5-메타노시클로펜타[b]푸란-4,1'-시클로프로판]-7-카르복실레이트 (2.86 g, 8.21 mmol) 의 용액에 아연 분말 (8.06 g, 123.23 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃ 에서 4 시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시키고, 여과하고 물과 EA 사이에서 구분시켰다. 층을 분리하고 수성층을 EA 로 추출하였다 (3x). 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고 감압 하 농축하였다. 미정제 잔류물을 FC (hept/EA, 1:1) 에 의해 정제하고 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. TLC: rf (hept/EA, 1:1) = 0.41.
이중결합 환원 - (6
R
)-6-메톡시카르보닐-(4
S
,7
R
)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-(5
R
)-5-카르복실산 (WO2010/134014) 의 형성:
자석 교반 막대가 구비된 화염 건조된 둥근 바닥 플라스크에서, 불활성 분위기 (N2) 하, 건조 THF (2.5 mL) 중 (6R)-6-메톡시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-(5R)-5-카르복실산 (220 mg, 0.99 mmol), Pd/C 10% (44 mg) 및 시클로헥센 (0.20 mL, 1.98 mmol) 의 산소제거된 현탁액을 2 시간 동안 환류 하 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 필터 케이크를 THF 로 세척하였다. 여과물을 감압 하 농축하고 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. TLC: rf (hept/EA, 2:3) = 0.48.
1-(
p
-톨릴)시클로프로판아민과의 아미드 커플링 - (5
R
)-
N
5
-(1-(
p
-톨릴)시클로프로필)-(6
R
)-6-메톡시카르보닐-(4
S
,7
R
)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드의 형성:
자석 교반 막대가 구비된 화염 건조된 둥근 바닥 플라스크에서, 불활성 분위기 (N2) 하, 건조 CH2Cl2 (24 mL) 중 (6R)-6-메톡시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-(5R)-5-카르복실산 (1565 mg, 6.98 mmol) 의 용액에 몇 방울의 DMF 및 염화옥살릴 (0.74 mL, 8.38 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 감압 하 농축하고 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 피리딘 (1.68 mL, 20.94 mmol) 중 1-(p-톨릴)시클로프로판아민 (1028 mg, 6.98 mmol) 의 교반된 현탁액에 건조 아세톤 (24 mL) 중 염화아실의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 45 분 동안 교반하고, EA 로 희석하고 수성 1N HCl, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 연속하여 세척하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압 하 농축하였다. 미정제 잔류물을 FC (hept/EA, 1:0 → 3:1) 에 의해 정제하고 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS-조건 07b: tR = 0.93 분; [M+H]+ = 353.82.
비누화 - (5
R
)-
N
5
-(1-(
p
-톨릴)시클로프로필)-(6
R
)-6-히드록시카르보닐-(4
S
,7
R
)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드의 형성:
THF (23 mL) 중 (5R)-N 5 -(1-(p-톨릴)시클로프로필)-(6R)-6-메톡시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 (1540 mg, 4.36 mmol) 의 용액에 수성 2N NaOH (12 mL, 24.00 mmol) 를 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 혼합물을 이후 Et2O 로 세척하고, 수성층을 산성화시키고 EA 로 추출하였다 (3x). 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고 감압 하 농축하여 표제 화합물을 옅은 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS-조건 07b: tR = 0.84 분; [M+H]+ = 340.46.
실시예의 준비
2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄아민과의 아미드 커플링 - (5
R
)-
N
5
-(1-(
p
-톨릴)시클로프로필)-(6
R
)-
N
6
-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-(4
S
,7
R
)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드의 형성:
자석 교반 막대가 구비된 화염 건조된 둥근 바닥 플라스크에서, 불활성 분위기 (N2) 하, CH2Cl2 (2 mL) 중 (5R)-N 5 -(1-(p-톨릴)시클로프로필)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 (34 mg, 0.10 mmol) 에 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄아민 (29 mg, 0.20 mmol), EDC.HCl (39 mg, 0.20 mmol), HOBt (19 mg, 0.12 mmol) 및 DIPEA (0.09 mL, 0.50 mmol) 를 연속하여 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 그런 다음 물을 첨가하고, 층을 분리시키고 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고 감압 하 농축하였다. 미정제 잔류물을 분취용 HPLC 에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. TLC: rf (CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 95:5:0.5) = 0.10. LC-MS-조건 07b: tR = 0.63 분; [M+H]+ = 465.43.
II. 생물학적 검정
시험관내 검정
식 (I) 의 화합물의 ALX 수용체 아고니스트 활성을 하기의 실험법에 따라 측정한다.
실험법:
세포내 칼슘 측정:
재조합체 인간 ALX 수용체 및 G-단백질 Gα16 (HEK293-hALXR-Gα16) 을 발현하는 세포를 성장 배지 (GM) 상에서 80% 융합정도 (confluency) 로 성장시켰다. 세포 해리 완충액 (Invitrogen, 13151-014) 으로 세포를 배양 디쉬로부터 분리시키고, 검정 완충액 (AB) (페놀 레드를 포함하지 않는 DMEM (Gibco, 11880-028) 및 Hank's BSS (Gibco, 14065-049) 의 동등 부분 및) 중에서 1,000 rpm 에서 실온에서 5 분 동안 원심분리하여 수집하였다. 1 μM Fluo-4 (AM) (Invitrogen, F14202) 및 20 mM HEPES (Gibco, 15630-056) 가 보충된 AB 중 5% CO2 하 37℃ 에서 60 분 인큐베이션한 후, 세포를 세척하고 AB 중 재현탁하였다. 이를 웰 당 70 ㎕ 중 50,000 개 세포에서 384-웰 FLIPR 검정 플레이트 (Greiner, 781091) 에 시딩하고 1,000 rpm 에서 1 분 동안 원심분리하여 침전시켰다. 시험 화합물의 저장 용액을 DMSO 중 10 mM 의 농도로 제조하고, 활성화 용량 반응 곡선에 필요한 농도로 AB 중 희석하였다. WKYMVm (Phoenix Peptides) 를 참조 아고니스트로서 사용하였다. FLIPR Tetra 기기 (Molecular Devices) 를 제조사의 표준 지시사항에 따라 가동하여, DMSO 중 10 mM 로 용해하고 실험 전에 검정 완충액으로 희석한 4 ㎕ 의 시험 화합물을 첨가하여 원하는 최종 농도를 수득하였다. 형광에 있어서의 변화를, lex=488 nm 및 lem=540 nm 에서 시험 화합물의 첨가 전/후에 모니터링하였다. 화합물 첨가 후 기준선 초과의 방출 피크 값을 기준선을 제한 후 보내기 처리하였다 (exported). 기준선 값 (AB 첨가) 을 제한 후, 값을 고수준 대조군 (WKYMVm 화합물, 10 nM 최종 농도) 에 대해 정규화시켰다.
예시화된 화합물의 ALX 수용체 (EC50 값, n 반복물의 중간값) 에 대한 아고니스트 활성을 하기 표 1 에 나타낸다.
표 1
단실-글루타티온 트래핑 (trapping) 검정
시험관내 인큐베이션
시험 화합물을 일반적으로, 광 보호된 튜브 내에서 37℃ 에서 5 분 동안, 1 mg/mL 인간 간 마이크로솜 및 1 mM 단실-GSH 와 함께 0.1 M 인산칼륨 완충액 (pH 7.4) 중 10 μM 에서 예비인큐베이션하였다. NADPH-재생성 시스템을 첨가하여 반응을 개시한다. 60 분 후, 5 mM 디티오트레이톨 (DTT) 과 함께 2 부피의 빙냉 메탄올을 첨가하여 반응을 중단시킨다. 원심분리 후, 형광을 검출하면서 HPLC 에 의해 상청액을 더 분석한다. 단실-GSH 대신 GSH 의 존재 하에 대조군 실험을 수행하여, 간섭으로서 대사산물 및/또는 형광 모체를 확인한다. 모체 약물의 부재 하에 또 다른 대조군을 수행하여, 단실-글루타티온의 분해/불순물로 인한 배경 신호를 측정한다.
분석/정량화
인큐베이션한 샘플의 상청액을 더 높은 압력 (600 bar) 으로 실행이 가능한 형광 검출기 (λex 340, λem 525 nm) 를 갖는 Shimadzu HPLC 시스템 내로 도입한다. 1.5 ml/분으로 4.6x100 mm RP Kinetics 컬럼 (Phenomenex, 2.6 ㎛) 을 사용하여 분리를 수행한다. 0.1% 포름산으로 모두 산성화시킨 물 및 아세토니트릴로의 전체 구배를 사용한다. 2 ml 아세토니트릴의 부피를 컬럼-이후 첨가하여 용매 의존적 형광을 감소시킨다. 인큐베이션 및 대조군 샘플의 크로마토그램의 시각적 비교를 통해 단실-GSH 트래핑된 화합물을 확인한다. 트래핑된 물질의 양을 공지된 농도의 단실-GSH 를 사용한 외부 교정에 의해 정량하고 pmol/mg*h 로 표시한다. 실시예 1 에 대해, 트래핑된 물질의 양은 100 pmol/mg*h 미만이었다.
혈장 안정성 검정
락트산 또는 수산화암모늄으로 pH 7.4에서 조정된 랫트 또는 인간 혈청을, 5% CO2 를 함유하는 인큐베이터 내에서 궤도 진탕 하에 37℃ 에서 평형화시켰다. 1 μM 의 화합물 (1498.5 ㎕ 의 혈장 중 DMSO 중 1 mM 저장 용액 1.5 ㎕) 을 첨가하여 반응을 개시하였다. 0.01, 0.25, 0.5, 1, 2, 3, 4 및 6 시간에서, 분취액 (100 ㎕) 을 얼음 위에 둔 300 ㎕ MeOH 함유 96 웰 플레이트에 옮겨 반응을 중단시켰다. Eppendorf thermomixer 에서 1400 rpm 에서 20 분 동안 볼텍싱한 후, 플레이트를 3220 g 에서 4℃ 에서 20 분 동안 원심분리하고, 상청액을 LC-MS/MS 로 분석하였다. 0.1% 의 디클로로보스 (dichlorvos) 를 함유하는 혈장 중 교정 샘플을 제조하고 인큐베이션 샘플과 함께 분석하여 정량하였다. 시간 단위로의 반감기 (T1/2) 를 이후 계산하였다. 또한, 시작시에서의 농도에 대한 시간 T마지막 후 각 화합물의 잔여 농도를 측정하였다 (표 2).
표 2
: 혈청 중 안정성
Claims (5)
- (5R)-N 5 -(1-(p-톨릴)시클로프로필)-(6R)-N 6 -(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5,6-디카르복사미드인 하기 식 (I) 의 화합물 또는 상기 화합물의 염;
.
- 제 1 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 유효 성분으로서 제 1 항에 따른 식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 치료적으로 불활성인 부형제를 함유하는 약학 조성물.
- 염증성 질환, 폐쇄성 기도 질환, 알레르기성 병상, HIV-매개 레트로바이러스 감염, 심혈관 장애, 신경염, 신경학적 장애, 통증, 프리온-매개 질환 및 아밀로이드-매개 장애에서 선택되는 질환의 예방 또는 치료용 약제의 제조; 및 면역 반응의 조정을 위한, 제 1 항에 따른 식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
- 제 1 항에 있어서, 염증성 질환, 폐쇄성 기도 질환, 알레르기성 병상, HIV-매개 레트로바이러스 감염, 심혈관 장애, 신경염, 신경학적 장애, 통증, 프리온-매개 질환 및 아밀로이드-매개 장애에서 선택되는 질환의 예방 또는 치료에서 사용하고; 면역 반응을 조정하기 위한, 식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
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