PT2649068E - Derivados de éter oxazolil-metílico como agonistas do receptor de alx - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO

"DERIVADOS DE ÉTER OXAZOLIL-METÍLICO COMO AGONISTAS DO RECEPTOR DE ALX" A presente invenção refere-se aos derivados de éter oxazolil-metilico da fórmula (I) e ao seu uso como produtos farmacêuticos. A invenção refere-se igualmente a aspectos relacionados que incluem processos para a preparação dos compostos, composições farmacêuticas que contêm um ou mais compostos da fórmula (I) e, especialmente, ao seu uso como agonistas do receptor de ALX. 0 ALXR (denominação usada para o receptor de lipoxina A4, FPRLl, FPR2; descrito no documento W02003/082314 como sequência de nucleótidos SEQ ID NO: 1 e sequência de aminoácidos SEQ ID NO:2) é um membro da família dos receptores acoplados à proteína G. Descobriu-se que o ALXR promove a mediação da mobilização do cálcio em resposta à alta concentração do péptido formil-metionina-leucil-fenilalanina. Além disso, constatou-se que um metabolito lipídico, lipoxina A4 (LXA4), e seus análogos, se ligam com alta afinidade ao ALXR e aumentam a produção de ácido araquidónico e a activação da proteína G em células transfectadas com ALXR (Chiang et al., Pharmacol. Rev., 2006, 58, 463-487). Os efeitos do LXA4 foram avaliados numa variedade de modelos animais de doenças; e o LXA4 demonstrou ser dotado de potentes actividades anti-inflamatórias e pró-resolução. Os modelos de doenças onde o LXA4, ou derivados, ou análogos estáveis, demonstraram actividades in vivo são, por exemplo, inflamação dérmica, bolsa de ar dorsal, isquemia/lesão de reperfusão, 2 peritonite, colite, nefrite mesangioproliferante, pleurite, asma, fibrose cística, septicemia, lesão corneana, angiogénese, periodontite, hiperalgesia induzida por carragenina, e doença de enxerto versus hospedeiro (GvHD) (Schwab e Serhan, Current Opinion in Pharmacology, 2006, 414-420) . O ALXR também foi identificado como receptor funcional de um variado número de péptidos, incluindo um fragmento da proteína priónica, um péptido derivado de gpl20 da estirpe (VIH) -1Lai do vírus da imunodeficiência humana, e amilóide beta 1-42 (Ab42) (para análise, Le et al., Protein Pept Lett., 2007, 14, 846-853), e foi sugerido que participa na patogénese na Doença de Alzheimer (AD) em vários aspectos cruciais (Yazawa et al., FASEB J., 2001, 15, 2454-2462). A activação de ALXR em macrófagos e células microgliais inicia uma cascata de sinalização mediada por proteína G que aumenta a migração direcionada de células, fagacitose, e libertação de mediador. Estes eventos podem contribuir para o recrutamento de células mononucleares para a vizinhança de placas senis das áreas enfermas do cérebro com AD onde Ab42 é superproduzido e acumulado. Muito embora a acumulação de leucócitos nos locais das lesões dos tecidos possa ser considerada como uma resposta imune inata que visa a eliminação de agentes nocivos, os fagócitos mononucleares activados também libertam uma variedade de substâncias tais como aniões de superóxido que podem ser tóxicos para os neurónios. Desta forma, o ALXR pode mediar respostas pró-inflamatórias induzidas por Ab42 no cérebro com AD e exacerbar a progressão da doença. Também foi reportado que a humanina (HN), um péptido com capacidades neuroprotectoras, compartilha o ALXR humano com Ab42 nos fagócitos mononucleares e linhas de células 3 neuronais e foi sugerido que a actividade neuroprotectora da HN pode ser atribuída à sua ocupação competitiva de ALXR (Ying et al. , J. Immunol., 2004, 172, 7078-7085).

As propriedades biológicas dos agonistas de ALXR incluem, sendo que não se fica limitado às mesmas, migração/activação de monócitos/macrófagos/micróglia/ /células dendríticas, migração/activação de neutrófilos, regulação da activação, proliferação e diferenciação de linfócitos, regulação de inflamação, regulação da produção e/ ou libertação de citoquinas, regulação da produção e/ou libertação de mediadores pró-inflamatórios, regulação da reacção imunológica. A presente invenção proporciona derivados de éter oxazolil-metílico, que são agonistas não peptídicos do receptor de ALX humano. Os compostos são de utilidade para a prevenção ou tratamento de doenças, que respondem à modulação do receptor de ALX, tais como doenças inflamatórias, doenças obstrutivas das vias respiratórias, patologias alérgicas, infecções retrovirais mediadas por VIH, distúrbios cardiovasculares, neuroinflamação, distúrbios neurológicos, dor, doenças mediadas por priões e distúrbios mediados por amilóides (especialmente, doença de Alzheimer); além do mais, estes são de utilidade para a prevenção ou tratamento de doenças autoimunes e para a modulação de respostas imunológicas (especialmente, aquelas provocadas por vacinação). Outros derivados de aminotriazol, que também são agonistas do receptor de ALX, encontram-se expostos na WO 2009/077990 e na WO 2010/143116. Outros agonistas do receptor de ALX encontram-se expostos na WO 2009/077954 e na WO 2010/143158. 4

Ao contrário dos compostos que se encontram expostos na WO 2009/077990, o tipo de grupo heteroarilo ligado ao resíduo éter alcoxi-alquílico é dotado de uma influência surpreendentemente alta na actividade agonística dos compostos presentemente reivindicados. Além disso, os compostos da presente invenção são mais estáveis quando testados num ensaio de estabilidade do plasma, conduzindo potencialmente a uma ligação covalente mais baixa quando na presença do plasma. Várias variantes da invenção encontram-se a seguir expostas: 1) a presente invenção refere-se aos derivados de éter oxazolil-metilico da fórmula (I) , R3 R4

em que R1 representa fenilo que é não substituído ou mono-substituído com halogéneo, (C1-C4) alquilo, (C1-C4) alcoxi, (C1-C2) fluoroalquilo ou (C1-C2) fluoroalcoxi; R2 representa hidrogénio, metilo ou ciclopropilo (e de preferência hidrogénio ou metilo); R3 e R4 são idênticos e representam hidrogénio ou metilo; e R5 representa (C1-C2) alquilo; e aos sais (em particular, os sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos.

Os compostos da fórmula (I) de acordo com a variante 1) podem conter um ou mais centros estereogénicos ou assimétricos, tais como um ou mais átomos de carbono assimétricos. Substituintes numa ligação dupla poderão 5 estar presentes na configuração (Z) ou (E) , salvo quando especificado de outro modo. Os compostos da fórmula (I) podem deste modo estar presentes como misturas de estereoisómeros ou de preferência na forma de estereoisómeros puros. Misturas de estereoisómeros podem ser separadas de uma maneira conhecida para aqueles versados na técnica.

Os parágrafos seguintes proporcionam definições dos vários resíduos químicos para os compostos de acordo com a invenção e destinam-se a ser aplicados uniformemente ao longo da especificação e reivindicações a não ser que uma definição de outro modo expressamente estabelecida proporcione uma definição mais ampla ou mais restrita. 0 termo "alquilo", usado isoladamente ou em combinação, refere-se a um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada que contém de um até quatro átomos de carbono. 0 termo " (Cx-Cy) alquilo" (x e y sendo cada um deles um inteiro), refere-se a um grupo alquilo tal como foi definido anteriormente que contém de x até y átomos de carbono. Por exemplo, um grupo (C1-C4)alquilo contém desde um até quatro átomos de carbono. Exemplos representativos de grupos alquilo incluem metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo e terc-butilo.

No caso em que um grupo (C1-C4) alquilo é um substituinte para um grupo fenilo, o termo "(C1-C4)alquilo" significa grupos (C1-C4)alquilo tais como foram definidos anteriormente. Exemplos dos referidos grupos são compreendidos por metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo e terc-butilo. 0 preferido é compreendido por metilo. 6

No caso em que "R5" representa " (C1-C2) alquilo" o termo significa grupos (C1-C2)alquilo tais como foram definidos anteriormente. Exemplos dos referidos grupos são compreendidos por metilo e etilo. 0 preferido é metilo. 0 termo "alcoxi", usado isoladamente ou em combinação, refere-se a um grupo alquil-O- em que o grupo alquilo é tal como foi definido anteriormente. 0 termo "(Cx-Cy) alcoxi" (sendo cada um de x e y compreendido por um inteiro) refere-se a um grupo alcoxi tal como foi definido anteriormente que contém x até y átomos de carbono. Por exemplo, um grupo (C1-C4) alcoxi contém desde um até quatro átomos de carbono. Exemplos representativos de grupos alcoxi incluem metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi e terc-butoxi. Preferido é metoxi. 0 termo "fluoroalquilo" refere-se a um grupo alquilo tal como foi definido anteriormente que contém um ou dois átomos de carbono em que um ou mais (e possivelmente todos) os átomos de hidrogénio foram substituídos por flúor. 0 termo " (Cx-Cy) fluoroalquilo" (sendo cada um x e y constituído por um inteiro) refere-se a um grupo fluoroalquilo, tal como foi definido anteriormente, que contém de x até y átomos de carbono. Por exemplo, um grupo (C1-C2)fluoroalquilo contém um ou dois átomos de carbono em que de um até cinco átomos de hidrogénio foram substituídos por flúor. Exemplos representativos de grupos fluoroalquilo incluem difluorometilo, trifluorometilo e 2,2,2-trifluoroetilo. Preferido é (Ci)fluoroalquilo, tais como trifluorometilo e difluorometilo. De maior preferência é trifluorometilo. 0 termo "fluoroalcoxi" refere-se a um grupo alcoxi, tal como foi definido anteriormente, que 7 contém um ou dois átomos de carbono em que um ou mais (e possivelmente todos) os átomos de hidrogénio foram substituídos por flúor. 0 termo " (Cx-Cy) fluoroalcoxi" (sendo cada um de x e y constituído por um inteiro) refere-se a um grupo fluoroalcoxi, tal como foi definido anteriormente, que contém de x até y átomos de carbono. Por exemplo, um grupo (Ci-C2) fluoroalcoxi contém um ou dois átomos de carbono em que de um até cinco átomos de hidrogénio foram substituídos por flúor. Exemplos representativos dos grupos fluoroalcoxi incluem trifluorometoxi, difluorometoxi e 2,2,2-trifluoroetoxi. Os preferidos são compreendidos por grupos (Ci) fluoroalcoxi, tais como trif luorometoxi e dif luorometoxi. 0 de maior preferência é trifluorometoxi. 0 termo halogéneo significa flúor, cloro, bromo ou iodo, de preferência flúor, cloro ou bromo e ainda com maior preferência flúor ou cloro. 2) Uma variante adicional da invenção refere-se aos derivados de éter oxazolil-metílico de acordo com a variante 1), em que R1 representa fenilo que é não substituído ou mono-substituído com halogéneo, (Ci-C4) alquilo, (C1-C4) alcoxi, (C1-C2) fluoroalquilo ou (C1-C2) fluoroalcoxi; R2 representa hidrogénio, metilo ou ciclopropilo (e de preferência hidrogénio ou metilo); R3 e R4 são idênticos e representam hidrogénio ou metilo; e R5 representa metilo; e aos sais (em particular os sais farmaceuticamente aceitáveis) desses compostos. 3) Outra variante da invenção refere-se aos derivados de éter oxazolil-metilico de acordo com a variante 1), em que R1 representa fenilo que é não substituído ou mono-substituído com flúor, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo ou trifluorometoxi (e de preferência não substituído ou mono-substituído com flúor, cloro, metilo ou trifluorometilo); R2 representa hidrogénio ou metilo (e de preferência metilo); R3 e R4 são idênticos e representam hidrogénio ou metilo; e R5 representa metilo; e aos sais (em particular aos sais farmaceuticamente aceitáveis) desses compostos. 4) Outra variante desta invenção refere-se aos derivados de éter oxazolil-metilico de acordo com qualquer uma das variantes 1) até 3), em que R1 representa fenilo que é não substituído ou mono- substituído com flúor, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo ou trifluorometoxi; e aos sais (em aos sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos. 5) Outra variante desta invenção refere-se aos derivados de éter oxazolil-metilico de acordo com qualquer uma das variantes 1) até 3), em que R1 representa fenilo que é não substituído ou mono- substituído com halogéneo ou (Ci-C4) alquilo (e de preferência não substituído ou mono-substituído com flúor, cloro ou metilo); e aos sais (em particular, os sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos. 9 6) Uma outra variante desta invenção refere-se aos derivados de éter oxazolil-metilico de acordo com a qualquer uma das variantes 1) até 3), em que R1 representa fenilo que é não substituído ou mono-substituído com (Ci-C4) alquilo (e de preferência mono-substituído com metilo); e aos sais (em particular, os sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos. 7) Uma outra variante desta invenção refere-se aos derivados de éter oxazolil-metilico de acordo com qualquer uma das variantes 1) até 6), em que, no caso de R1 representar um grupo fenilo mono-substituído, o referido grupo é substituído na posição meta; e aos sais (em particular, os sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos. 8) Uma outra variante desta invenção refere-se aos derivados de éter oxazolil-metilico de acordo com qualquer uma das variantes 1) até 7), em que, R2 representa hidrogénio ou metilo; e aos sais (em particular, os sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos. 9) Uma outra variante desta invenção refere-se aos derivados de éter oxazolil-metilico de acordo com qualquer uma das variantes 1) até 7), em que, R2 representa hidrogénio; e aos sais (em particular, os sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos. 10) Uma outra variante desta invenção refere-se aos derivados de éter oxazolil-metilico de acordo com qualquer uma das variantes 1) até 7), em que, R2 representa metilo; 10 e aos sais (em particular, os sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos. 11) Uma outra variante desta invenção refere-se aos derivados de éter oxazolil-metilico de acordo com qualquer uma das variantes 1) até 10), em que, R3 e R4 representam ambos hidrogénio; e aos sais (em particular, os sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos. 12) Uma outra variante desta invenção refere-se aos derivados de éter oxazolil-metilico de acordo com qualquer uma das variantes 1) até 10), em que, R3 e R4 representam ambos metilo; e aos sais (em particular, os sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos. 13) Uma outra variante desta invenção refere-se aos derivados de éter oxazolil-metilico de acordo com qualquer uma das variantes 1) até 12), em que, R5 representa metilo; e aos sais (em particular, os sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos. 14) Os compostos preferidos da fórmula (I) tais como definidos na variante 1) são seleccionados entre o conjunto constituído por: N-(2-((4-(2-metoxipropan-2-il)-oxazol-2-il)-metil)-2H-l,2,3-triazol-4-il)-2-metil-5-(m-tolil)-oxazol-4-carboxamida; N- (2 - ( (4 - (metoximetil)-oxazol-2-il)-metil)-2H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metil-5-(m-tolil)-oxazol-4-carboxamida; N-(2-((4-(metoximetil)-oxazol-2-il)-metil)-2H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metil-5-feniloxazol-4-carboxamida; 11 5- (3-clorofenil)-N-(2-((4-(metoximetil)-oxazol-2-il)-metil)-2H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metiloxazol-4-carboxamida; N-(2-((4-(metoximetil)-oxazol-2-il)-metil)-2H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metil-5-(3-(trifluorometil)-fenil)-oxazol- 4- carboxamida; 5- (3-clorofenil)-N-(2-((4-(metoximetil)-oxazol-2-il)-metil) -2H-1,2,3-triazol-4-il)-oxazol-4-carboxamida; N-(2-((4-(metoximetil)-oxazol-2-il)-metil)-2H-1,2,3-triazol-4-il)-5-(3-metoxifenil)-oxazol-4-carboxamida; N-(2-((4-(metoximetil)-oxazol-2-il)-metil)-2H-1,2,3-triazol-4-il)-5-(3-metoxifenil)-2-metiloxazol-4-carboxamida; 5-(3-fluorofenil)-N-(2-((4-(metoximetil)-oxazol-2-il)-metil)-2H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metiloxazol-4-carboxamida; N-(2-((4-(metoximetil)-oxazol-2-il)-metil)-2H-1,2,3-triazol-4-il)-5-(m-tolil)-oxazol-4-carboxamida; N-(2-((4-(metoximetil)-oxazol-2-il)-metil)-2H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metil-5-(3-(trifluorometoxi)-fenil)-oxazol-4-carboxamida; 2-ciclopropil-N-(2-((4-(metoximetil)-oxazol-2-il)-metil)-2H-1,2,3-triazol-4-il)-5-(m-tolil)-oxazol-4-carboxamida; e N-(2-((4-(metoximetil)-oxazol-2-il)-metil)-2H-1,2,3-triazol-4-il)-5-feniloxazol-4-carboxamida; ou os sais (em particular, os sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos. 15) Ainda outros compostos preferidos da fórmula (I) tal como definidos na variante 1) são seleccionados entre o conjunto constituído por: N-(2-((4-(etoximetil)-oxazol-2-il)-metil)-2H-l,2,3-triazol-4-il)-2-metil-5-(m-tolil)-oxazol-4-carboxamida; e 12 Ν-(2-((4-(etoximetil)-oxazol-2-il)-metil)-2H-l,2,3-triazol-4-il)-5-feniloxazol-4-carboxamida; ou os sais (em particular, os sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos. A presente invenção também inclui compostos isotopicamente rotulados, em particular, compostos rotulados 2H (deutério) da fórmula (I), compostos esses que são idênticos aos compostos da fórmula (I) com a excepção de que um ou mais átomos foram cada um deles substituídos por um átomo que é dotado do mesmo número atómico, mas uma massa atómica diferente da massa atómica usualmente encontrada na natureza. Os compostos isotopicamente

rotulados, especialmente os compostos rotulados 2H (deutério) da fórmula (I) e os seus sais estão incluídos no âmbito da presente invenção. A substituição de hidrogénio com o isótopo 2H (deutério) mais pesado pode conduzir a uma maior estabilidade metabólica, resultando, por exemplo, em semi-vida in-vivo aumentada ou requisitos de dosagem reduzida, ou pode conduzir a uma inibição reduzida das enzimas do citocromo P450, resultando, por exemplo, num perfil de segurança aperfeiçoado. De acordo com uma variante da invenção, os compostos da fórmula (I) não são rotulados isotopicamente, ou eles são rotulados somente com um ou mais átomos de deutério. De acordo com uma subvariante, os compostos da fórmula (I) não são rotulados isotopicamente de forma alguma. Os compostos da fórmula (I) rotulados isotopicamente podem ser preparados em analogia aos métodos que se encontram descritos mais adiante neste contexto, mas por meio do uso da variação isotópica apropriada de reagentes ou materiais de partida adequados. 13 0 termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se a sais de adição de ácidos e/ou de bases inorgânicos ou orgânicos, não tóxicos, Lit. por exemplo, "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.

Onde se utiliza a forma plural para os compostos, sais, composições farmacêuticas, doenças e assemelhados, ela destina-se a significar, também, um único composto, sal, ou outro assemelhado.

Os compostos da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das variantes 1) até 15), ou os sais f armaceuticamente aceitáveis dos mesmos, são adequados para o uso como medicamentos. Em particular, os compostos da fórmula (I) modulam o receptor de ALX, ou seja, eles funcionam como agonistas do receptor de ALX, e são de utilidade para a prevenção ou tratamento de doenças que respondem à activação do receptor de ALX, tais como doenças inflamatórias, doenças obstrutivas das vias aéreas, condições alérgicas, infecções retrovirais que são mediadas por VIH, distúrbios cardiovasculares, neuroinflamação, distúrbios neurológicos, dor, doenças mediadas por priões e distúrbios mediados por amilóides (especialmente doença de Alzheimer); além disso, eles são de utilidade para a modulação de respostas imunológicas (especialmente aquelas provocadas por vacinação). Em particular, os compostos da fórmula (I) são de utilidade para a prevenção ou o tratamento de doenças tais como doenças inflamatórias, doenças obstrutivas das vias aéreas, condições alérgicas, distúrbios cardiovasculares, neuroinflamação, distúrbios neurológicos, dor, doenças mediadas por priões e distúrbios mediados por amilóides (em particular, doença de Alzheimer). 14

Em particular, os compostos da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das variantes 1) até 15), ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, são adequados para a prevenção ou tratamento de doenças selecionadas entre doenças inflamatórias, doenças obstrutivas das vias aéreas e condições alérgicas.

As doenças inflamatórias, doenças obstrutivas das vias aéreas e condições alérgicas incluem, mas sem que isso constitua qualquer limitação, um, vários ou todos os seguintes grupos de doenças e distúrbios: 1) Lesão pulmonar aguda (ALI); sindrome de dificuldade respiratória em adultos/grave (ARDS); doença pulmonar obstrutiva crónica, doença das vias respiratórias ou dos pulmões (COPD, COAD ou COLD), que inclui bronquite crónica ou dispneia associada a esta; enfisema; bem como exacerbação da reactividade das vias respiratórias como consequência de outra terapia com fármaco, em particular, outra terapia de inalação de fármaco. Em particular, as doenças inflamatórias, doenças obstrutivas das vias respiratórias e condições alérgicas que incluem COPD, COAD e COLD. 2) Outras doenças inflamatórias, doenças obstrutivas das vias respiratórias e condições alérgicas que incluem bronquite de qualquer tipo ou género. 3) Outras doenças inflamatórias, doenças obstrutivas das vias respiratórias e condições alérgicas que incluem bronquiectasia e pneumoconiose de qualquer tipo ou género. 4) Outras doenças inflamatórias, doenças obstrutivas das vias respiratórias e condições alérgicas incluem asma de qualquer tipo ou género, que incluem asma intrínseca (não alérgica) e asma extrínseca (alérgica), asma 15 controlada, asma não controlada, asma suave, asma moderada, asma grave, asma bronquítica, asma induzida por exercício, asma ocupacional e asma induzida em seguida a infecção bacteriana. 5) De acordo com outra variante os compostos da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das variantes 1) a 15) , ou os sais farmaceuticamente aceitáveis, são particularmente adequados para a prevenção ou tratamento de doenças inflamatórias. As doenças inflamatórias incluem um, vários ou todos os seguintes grupos de doenças e distúrbios: 5a) Em particular, doenças inflamatórias referem-se a distúrbios relacionados com neutrófilos, em particular, distúrbios relacionados com neutrófilos das vias respiratórias incluindo hiper-neutrofilia quando a mesma afecta as vias respiratórias e/ou pulmões. Outros distúrbios relacionados com neutrófilos também incluem periodontite, glomerulonefrite e fibrose cística. 5b) Outras doenças inflamatórias incluem as doenças da pele, tais como psoríase, dermatite de contacto, dermatite atópica, dermatite herpetiforme, escleroderma, angiite de hipersensibilidade, urticária, lúpus eritematoso e epidermólise. 5c) Outras doenças inflamatórias também se referem às doenças ou condições que têm um componente inflamatório. As doenças ou condições que são dotadas de um componente inflamatório incluem, mas sem que isso constitua qualquer limitação, doenças e condições que afectam o olho, tais como uveite (anterior, intermediária e posterior), uveite de síndrome de Behçet, conjuntivite, ceratoconjuntivite seca, ceratoconjuntivite seca por síndrome de Sjõgren e 16 conjuntivite vernal (e em particular, conjuntivite, ceratoconjuntivite seca, e conjuntivite vernal); doenças que afectam o nariz incluindo rinite e rinite alérgica (e em particular, a rinite alérgica); e doenças inflamatórias em que estejam implicadas reacções autoimunes ou que têm um componente ou etiologia autoimune, tais como lúpus eritematoso sistémico, espondilite anquilosante, síndrome de Behçet, síndrome de Sjõgren, policondrite, escleroderma, granulamatose de Wegener, dermatomiosite, hepatite activa crónica, miastenia grave, síndrome de Stevens-Johnson, psilose idiopática, doença intestinal inflamatória autoimune (por exemplo, colite ulcerosa e doença de Crohn), oftalmopatia endócrina, pneumonite de hipersensibilidade crónica, cirrose biliar primária, ceratoconjuntivite seca e ceratoconjuntivite vernal, fibrose intersticial do pulmão, artrite psoriática e glomerulonefrite (e em particular, lúpus eritematoso sistémico, policondrite, escleroderma, granulamatose de Wegener, dermatomiosite, hepatite ativa crónica, miastenia grave, síndrome de Stevens-Johnson, psilose idiopática, doença intestinal inflamatória autoimune (por exemplo, colite ulcerosa e doença de Crohn), oftalmopatia endócrina, pneumonite de hipersensibilidade crónica, cirrose biliar primária, ceratoconjuntivite seca e ceratoconjuntivite vernal, fibrose pulmonar intersticial, artrite psoríatica e glomerulonefrite). 5d) Outras doenças inflamatórias em que estejam implicadas as reacções autoimunes ou que têm um componente ou etiologia autoimune incluem artrite reumatóide, tiróide de Hashimoto e diabetes do tipo I ou II.

Além disso, os compostos da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das variantes 1) a 15), ou os sais 17 farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, são adequados para a prevenção ou tratamento de rejeição de transplante de órgãos ou tecido, por exemplo, para o tratamento dos receptores de transplantes do coração, pulmão, coração-pulmão combinados, fígado, rim, pâncreas, pele ou corneai, e a prevenção de doença de enxerto - versus- hospedeiro, tais como ocorrem por vezes em seguida ao transplante de medula óssea, em particular, no tratamento de rejeição de alo- e xeno-enxerto grave ou crónico ou no transplante de células produtoras de insulina, por exemplo, células de ilhas pancreáticas.

Além disso, os compostos da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das variantes 1) a 15) , ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, são adequados para a prevenção ou tratamento de infecções retrovirais mediadas por VIH.

As infecções retrovirais mediadas por VIH incluem, mas sem que isso constitua qualquer limitação, um, vários ou todos os grupos de doenças e distúrbios causados pelas estirpes VIH-1 e VIH-2, tais como GUN-4v, GUN-7wt, AG204, AG206, AG208, HCM305, HCM308, HCM342, mSTDl04 e HCM309.

Além disso, os compostos da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das variantes 1) a 15), ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, são adequados para a prevenção ou tratamento de distúrbios cardiovasculares.

Os distúrbios cardiovasculares referem-se a um ou mais estados de doença da árvore cardiovascular (inclusive do coração) e às doenças dos órgãos dependentes. Os estados da doença da árvore cardiovascular e as doenças dos órgãos dependentes incluem, mas sem que isso constitua qualquer limitação, distúrbios do músculo cardíaco (cardiomiopatia 18 ou miocardite) tais como cardiomiopatia idiopática, cardiomiopatia metabólica que inclui cardiomiopatia diabética, cardiomiopatia alcoólica, cardiomiopatia induzida por fármacos, cardiomiopatia isquémica e cardiomiopatia hipertensiva; distúrbios ateromatosos dos grandes vasos sanguineos (doença macrovascular) tais como a aorta, as artérias coronárias, as artérias carótidas, as artérias cerebrovasculares, as artérias renais, as artérias iliacas, as artérias femorais e as artérias popliteas; distúrbios tóxicos, induzidos por fármacos e metanólicos (incluindo hipertensos e/ou diabéticos) dos pequenos vasos sanguineos (doença microvascular) tais como as arteriolas retinais, as arteriolas glomerulares, a vasa nervorum, as arteriolas cardíacas e leitos capilares associados do olho, do rim, do coração e dos sistemas nervosos central e periférico; e ruptura de placas de lesões ateromatosas dos grandes vasos sanguíneos, tais como a aorta, as artérias coronárias, as artérias carótidas, as artérias cerebrovasculares, as artérias renais, as artérias ilíacas, as artérias femorais e as artérias popliteas.

Além disso, os compostos da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das variantes 1) a 15) , ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, são adequados para a prevenção ou tratamento de neuroinflamação. A neuroinflamação refere-se à produção de moléculas de sinalização de células, activação de glia ou caminhos e respostas de activação glial, citoquinas ou quimioquinas pró-inflamatórias, activação de astrócitos ou dos caminhos e respostas de activação de astrócitos, activação de microglia ou caminhos e respostas de activação microglial, respostas oxidantes relacionadas com stress, tais como 19 produção de sintase de óxido nítrico e acumulação de óxido nítrico, proteínas de fase aguda, perda de sinaptofisina e proteína de densidade 95 pós sináptica (PSD-95), componentes da cascata complementar, perda ou redução da função sináptica, actividade da quinase de proteína (por exemplo, actividade de quinase de proteína associada com morte), défices comportamentais, danos celulares (por exemplo, danos de células neuronais), morte de células (por exemplo, morte de células neuronais) e/ou deposição de amilóide β das placas amilóides.

Além disso, os compostos da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das variantes 1) a 15), ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, são adequados para a prevenção ou tratamento de distúrbios neurológicos.

Em particular, os distúrbios neurológicos incluem, mas sem que isso constitua qualquer limitação, epilepsia, acidente vascular cerebral, isquemia cerebral, paralisia cerebral, esclerose múltipla com exacerbação remissão, esclerose múltipla progressiva, neuromielite óptica, síndrome isolada clinicamente, doença de Alpers, esclerose lateral amiotrófica (ALS), demência senil, demência com corpos de Lewy, síndrome de Rett, trauma do cordão espinal, lesão cerebral traumática, neuralgia trigeminal, polineuropatia de desmielinação inflamatória crónica, síndrome de Guillain-Barré, neuralgia glossofaríngica, paralisia de Bell, miastenia grave, distrofia muscular, atrofia muscular progressiva, atrofia muscular herdada bulbar progressiva, síndromes dos discos vertebrais com hérnia, rompidas ou deslocadas, espondilose cervical, distúrbios do plexo, síndromes de destruição de saída torácica, neuropatias periféricas, declínio cognitivo 20 suave, declínio cognitivo, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington, atrofia muscular da espinha, doenças de poliglutamina (tais como atrofia muscular espinobulbar (doença de Kennedy),_ataxia espinocerebelar tipo 1, 2, 3 (doença de Machado-Joseph), 6, 7, 17) e malária cerebral (e em particular, epilepsia, acidente vascular cerebral, isquemia cerebral, paralisia cerebral, esclerose múltipla com exacerbação-remissão, esclerose múltipla progressiva, doença de Alpers, esclerose lateral amiotrófica (ALS) , demência senil, demência com corpos de Lewy, síndrome de Rett, trauma de cordão espinal, lesão cerebral traumática, neuralgia trigeminal, neuralgia glossofaríngica, paralisia de Bell, miastenia grave, distrofia muscular, atrofia muscular progressiva, atrofia muscular herdada bulbar progressiva, síndromes dos discos vertebrais com hérnia, rompidas ou deslocadas, espondilose cervical, distúrbios do plexo, síndromes de destruição de saída torácica, neuropatias periféricas, declínio cognitivo suave, declínio cognitivo, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, e doença de Huntington).

Além disso, os compostos da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das variantes 1) a 15) , ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, são adequados para a prevenção ou tratamento da dor. A dor inclui, mas sem que isso constitua qualquer limitação, dor neuropática exemplificada por condições tais como neuropatia diabética, neuralgia pós-terpética, neuralgia trigeminal, polineuropatia diabética dolorosa, dor após acidente vascular cerebral, dor após amputação, dor mielopática ou radiculopática, dor facial atípica e síndromes semelhantes a causalgia. 21

Além disso, os compostos da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das variantes 1) a 15), ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, são adequados para a prevenção ou tratamento de doenças mediadas por priões. As doenças mediadas por priões, também conhecidas como encefalopatias espongiformes transmissíveis (TSE), incluem, mas sem que isso constitua qualquer limitação, kuru, síndrome de Gerstmann-Stráussler-Scheinker (GSS), insónia familiar fatal (FFI) e doença de Creutzfeldt-Jakob (CJD).

Além disso, os compostos da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das variantes 1) a 15), ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, são adequados para o tratamento de distúrbios mediados por amilóide. Os distúrbios mediados por amilóide são definidos como doenças e distúrbios que são causados por proteínas amilóides ou semelhantes a amilóides ou associados a estas. As doenças e distúrbios que são causados por proteínas amilóides ou semelhantes a amilóides ou associados a estas incluem, mas sem que isso constitua qualquer limitação, doença de Alzheimer (AD), que inclui doenças ou condições caracterizadas por uma perda de capacidade de memória cognitiva tal como, por exemplo, insuficiência cognitiva suave (MCI); demência com corpos de Lewy; síndrome de Down; hemorragia cerebral com amiloidose. De acordo com outra variante, doenças e distúrbios causados por ou associados com proteínas amilóides ou semelhantes a amilóides incluem paralisia supranuclear progressiva, amiloidose de cadeia leve amilóide, neuropatias amilóides familiares, esclerose múltipla, doença de Creutzfeld Jakob, doença de Parkinson, demência vascular, demência relacionada com VIH, esclerose lateral amiotrófica (ALS), miosite de inclusão corpórea 22 (IBM), início de diabetes em adultos e amiloidose cardíaca senil (e em particular, paralisia supranuclear progressiva, esclerose múltipla, doença de Creutzfeld Jakob, doença de Parkinson, demência relacionada com VIH, esclerose lateral amiotrófica (ALS), miosite de inclusão corpórea (IBM), início de diabetes em adultos e amiloidose cardíaca senil) .

Além disso, os compostos da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das variantes 1) a 15), ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, são adequados para a modulação de respostas imunológicas. A modulação das respostas imunológicas incluem, mas sem que isso constitua qualquer limitação, métodos baseados na administração a um paciente de uma composição de pelo menos um antigénio e pelo menos um composto da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das variantes 1) a 15), ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. De acordo com alguns casos, a composição que contém o antigénio é administrada primeiro, seguida pela administração de uma composição de pelo menos um dos compostos da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das variantes 1) a 15), ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. De acordo com outros casos, a composição que contém antigénio é administrada por último. As diferentes composições podem ser administradas simultaneamente, em estreita sequência, ou separadas no tempo. Esses métodos e composições são proporcionados para imunização terapêutica e profiláctica (ou seja, a provocação deliberada, aumento, intensificação ou modulação de uma resposta imunológica adaptativa e/ou inata). Vantagens particulares podem incluir uma ou mais das seguintes: 23 1) Uma resposta imunológica acelerada em seguida à administração de pelo menos um composto da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das variantes 1) a 15), ou os dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e do antigénio, quando comparada com a administração única do antigénio; 2) Uma maior sensibilidade às pequenas quantidades de antigénio (por exemplo, toxina ou agente patogénico) ou antigénios que habitualmente não induzem fortes respostas imunológicas; e 3) Terapias anti-tumor mais eficazes.

Além disso, os compostos da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das variantes 1) a 15) , ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, são adequados para a prevenção ou tratamento de fibrose cística, fibrose pulmonar, hipertensão pulmonar, cura de ferimentos, nefropatia diabética, redução de inflamação em tecido transplantado ou doenças inflamatórias causadas por organismos patogénicos.

Em particular, os compostos da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das variantes 1) a 15) , ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, são adequados para a prevenção ou o tratamento de doenças selecionadas a partir de um, vários ou todos os seguintes grupos de doenças e distúrbios: 1) Doenças inflamatórias, doenças obstrutivas das vias respiratórias e condições alérgicas tais como lesão pulmonar grave (ALI); síndrome de dificuldade respiratória em adultos/grave (ARDS); doença pulmonar obstrutiva crónica, das vias respiratórias ou dos pulmões (COPD, COAD ou COLD), que inclui bronquite crónica ou dispnéia associada com a mesma; e asma de qualquer tipo ou género, 24 incluindo asma intrínseca (não alérgica) e asma extrínseca (alérgica), asma controlada, asma não controlada, asma suave, asma moderada, asma grave, asma bronquítica, asma induzida por exercícios, asma ocupacional e asma induzida em seguida a infecção bacteriana (e em particular, lesão pulmonar grave (ALI); síndrome de dificuldade respiratória em adultos/grave (ARDS); e asma de qualquer tipo ou género, incluindo asma intrínseca (não alérgica) e asma extrínseca (alérgica), asma controlada, asma não controlada, asma suave, asma moderada, asma grave, asma bronquítica, asma induzida por exercícios, asma ocupacional e asma induzida em seguida a infecção bacteriana; 2) Doenças inflamatórias tais como distúrbios relacionados com neutrófilos, em particular, distúrbios relacionados com neutrófilos das vias respiratórias incluindo hiper-neutrofilia quando a mesma afecta as vias respiratórias e/ou pulmões; periodontite; glomerulonefrite; fibrose cística; e doenças da pele, tais como psoríase, dermatite de contacto, dermatite atópica, dermatite herpetiforme, escleroderma, angiite de hipersensibilidade, urticária, lúpus eritematoso e epidermólise; 3) Doenças que são dotadas de um componente inflamatório tais como doenças e condições que afectam o olho tais como conjuntivite, ceratoconjuntivite seca, e conjuntivite vernal; doença inflamatória na qual estão implicadas reacções autoimunológicas ou que possuem um componente ou etiologia autoimune; e doença intestinal inflamatória autoimunológica (por exemplo, colite ulcerosa e doença de Crohn); 4) Infecções retrovirais mediadas por VIH tais como doenças e distúrbios causados pelas estirps VIH-1 e VIH-2 25 tais como GUN-4v, GUN-7wt, AG204, AG206, AG208, HCM305, HCM308, HCM342, mSTDl04 e HCM309; 5) Neuroinflamação que se refere à produção de moléculas de sinalização de células, activação de glia ou caminhos e respostas de activação, citoquinas ou quimioquinas pró inflamatórias, activação de astrócitos ou caminhos e respostas de activação de astrócitos, activação de microglia ou caminhos e respostas de activação microglial, respostas relacionadas com estresse oxidante tais como deposição de amilóide β das placas amilóides; 6) Distúrbios neurológicos tais como acidente vascular cerebral, isquemia cerebral, doença de Alzheimer e doença de Parkinson; 7) Doenças mediadas por priões, também conhecidas como encefalopatias espongiformes transmissíveis (TSE), tais como kuru, síndrome de Gerstmann-Strãussler-Scheinker (GSS), insónia familiar fatal (FFI) e doença de

Creutzfeldt-Jakob (CJD). 8) Distúrbios mediados por amilóides; 9) Fibrose cística, cura de ferimentos e doenças inflamatórias causadas por organismos patogénicos. A invenção também se refere ao uso de um composto da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das variantes 1) a 15) para a preparação de composições farmacêuticas para o tratamento e/ou profilaxia das doenças mencionadas anteriormente neste contexto. A presente invenção também se refere aos sais farmaceuticamente aceitáveis e às composições farmacêuticas e formulações dos compostos da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das variantes 1) a 15) . 26

Uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção contém pelo menos um composto da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das variantes 1) a 15) (ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) como o agente activo e, opcionalmente, veículos e/ou diluentes e/ou adjuvantes.

Os compostos da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das variantes 1) a 15) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados como medicamentos, por exemplo, na forma de composições farmacêuticas para administração entérica (tal como em particular, oral) ou administração parenteral (que inclui aplicação tópica ou inalação). A produção das composições farmacêuticas pode ser realizada de uma maneira que será familiar para qualquer pessoa versada na técnica (vide, por exemplo, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21a edição (2005), Parte 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [publicado por Lippincott Williams & Wilkins]) ao levar os compostos descritos da fórmula (I) ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, opcionalmente em combinação com outras substâncias terapeuticamente valiosas, para uma forma de administração galénica em conjunto com materiais veículos sólidos ou líquidos terapeuticamente compatíveis, inertes, não tóxicos, adequados, e, se desejado, adjuvantes farmacêuticos usuais. A presente invenção também se refere a um método para a prevenção ou tratamento de uma doença ou distúrbio mencionado neste contexto que compreende administrar a um paciente uma quantidade farmaceuticamente activa de um composto da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das variantes 1) a 15), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. 27

Qualquer referência a um composto da fórmula (I) neste contexto deve ser compreendida como referindo-se também aos sais (e em particular, aos sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos, tais como forem apropriados e aconselháveis. As referências indicadas para os compostos da fórmula (I) aplicam-se, naturalmente, mutatis mutandis aos sais e aos sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula (I). 0 mesmo se aplica àqueles compostos como medicamentos, às composições farmacêuticas que contêm estes compostos como princípios activos ou aos usos destes compostos para a produção de um medicamento para o tratamento das doenças de acordo com a presente invenção. A menos que usado com relação a temperaturas, o termo "aproximadamente" (ou alternativamente "em torno de") colocado antes de um valor numérico "X" refere-se no presente pedido a um intervalo que se estende desde X menos 10% de X até X mais 10% de X, e com maior preferência a um intervalo que se estende desde X menos 5% de X até X mais 5% de X. No caso particular das temperaturas, o termo "aproximadamente" (ou alternativamente "em torno de") colocado antes de uma temperatura "Y" refere-se na presente invenção a um intervalo que se estende desde a temperatura Y menos 10°C até Y mais 10°C, e com maior preferência a um intervalo que se estende desde Y menos 5°C até Y mais 5°C. Além disso, o termo "temperatura ambiente" (ta) refere-se a uma temperatura de aproximadamente 25°C.

Sempre que a palavra "entre" é usada para descrever um intervalo numérico, deve ser compreendido que os pontos extremos do intervalo indicado são explicitamente incluídos no intervalo. Por exemplo, se o intervalo de temperatura 28 for descrito como estando entre 40°C e 80°C, isto significa que os pontos extremos 40°C e 80°C estão incluídos no intervalo; ou se uma variável for definida como sendo um inteiro situado entre 1 e 4, isto significa que a variável é compreendida pelo inteiro 1, 2, 3, ou 4.

Os compostos da fórmula (I) podem ser produzidos por meio dos métodos expostos adiante, por meio dos métodos apresentados nos exemplos ou por meio de métodos análogos.

As condições de reacção óptimas podem variar com os reagentes ou solventes particulares utilizados, mas essas condições podem ser determinadas por uma pessoa versada na técnica por meio de procedimentos de optimização de rotina.

Se não estiverem indicados de outro modo, os grupos genéricos R1, R2, R3, R4 e R5 são tais como definidos para a fórmula (I) . Outras abreviaturas utilizadas encontram-se definidas na secção experimental.

As reacções de álcoois com cloreto de metanossulfonilo (Ms-Cl) podem resultar na formação do respectivo cloreto ou no respectivo derivado de mesilato, dependendo das condições de reacção usadas; é amplamente conhecido na técnica que mesmo pequenas alterações nessas condições de reacção podem ter uma influência no resultado das referidas reacções; deverá ser compreendido que normalmente os dois reagentes, o cloreto e o mesilato, poderão ser úteis como electrófilos nas reacções que se encontram discutidas adiante. A. Sintese dos produtos finais A.a) Os compostos da fórmula (I) podem ser preparados a partir de aminas de estrutura 1 por meio de reacção com o cloreto de ácido carboxílico apropriado sob uma temperatura 29 de cerca de temperatura ambiente num solvente adequado, tal como CH2CI2, na presença de uma base, tal como Et3N ou DIPEA. 0 cloreto de ácido carboxilico apropriado pode ser preparado sob uma temperatura de cerca da temperatura ambiente a partir do correspondente ácido carboxilico de estrutura 5 por meio de reacção com um reagente, tal como cloreto de oxalilo, na presença de DMF num solvente adequado, tal como tolueno. De uma forma alternativa, aminas de estrutura 1 podem ser acopladas com o ácido carboxilico apropriado de estrutura 5 por meio do uso de condições de acoplamento de amida padrão, tais como EDC/HOBt/DMAP, ou TBTU, ou HBTU, ou PyBOP, na presença de uma base, tal como DIPEA ou EtaN, sob uma temperatura de cerca da temperatura ambiente num solvente adequado, tal como CH2CI2 (ou uma mistura de CH2CI2 e DMF) para proporcionar os compostos da fórmula (I). R3 r4

Estrutura 1 B. Síntese dos intermediários

Os compostos de estrutura 1 podem ser obtidos a partir de compostos de estrutura 2 por meio de redução do grupo nitro através de hidrogenação na presença de um catalisador metálico, tal como Pd/C, Pt/C ou Pt02, a uma temperatura de cerca da temperatura ambiente num solvente adequado, tal como MeOH ou EtOH, ou por meio de redução com um metal, tal como ferro, numa mistura de solvente, tal como H20/Et0H, na 30 presença de cloreto de amónio a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e cerca de 95°C. 30 R3R4

Estrutura 2

Os compostos de estrutura 2 podem ser preparados por meio da reacção dos compostos de estrutura 3 com 4-nitro-2H-[1,2,3]triazol (T. E. Eagles et al. Organic preparations and procedures 2 (2), 117-119, 1970; P. N. Neuman J. Heterocycl. Chem. 8, 51-56, 1971) na presença de uma base, tal como K2CO3 ou CS2CO3, num solvente, tal como acetona ou AcCN, a uma temperatura de cerca da temperatura ambiente ou 80°C (com ou sem adição de brometo de tetrabutilamónio) . Alternativamente, a reacção pode ser realizada na presença de uma base, tal como DIPEA, num solvente, tal como DMF, acetona ou uma mistura dos dois, sob uma temperatura de cerca da temperatura ambiente ou 50°C.

Estrutura 3

Os compostos de estrutura 3 podem ser preparados por meio de alquilação de um álcool de estrutura 4 com um iodeto de alquilo na presença de óxido de prata (I) (Ag20) , num solvente, tal como CH2CI2.

31

Estrutura 4

Os compostos de estrutura 4, em que R3 e R4 representam metilo, podem ser preparados por meio de adição de um reagente Grignard de metilo a 2-(clorometil)-oxazol-4-carboxilato de metilo (Organic Process Research & Development 2001, 5, 37-44), a uma temperatura inferior à temperatura ambiente (de preferência cerca de -78°C) num solvente, tal como THF, ou, em alternativa, por meio de adição de um reagente de trimetil-aluminio a uma temperatura de cerca de 0°C num solvente, tal como CH2CI2.

Os compostos de estrutura 4, em que R3 e R4 representam hidrogénio, podem ser preparados por meio de redução de 2-(clorometil)-oxazol-4-carboxilato de metilo utilizando hidreto de diisobutil-aluminio ou LiAlH4 sob uma temperatura em torno de 0°C num solvente, tal como THF.

Os ácidos de estrutura 5 encontram-se disponíveis comercialmente, são amplamente conhecidos na técnica ou são preparados de acordo com os métodos descritos na WO 2009/077990 (páginas 112 até 116) ou de um modo análogo.

Parte Experimental

Abreviaturas (tais como usadas neste contexto e na descrição anterior)

Ac acetilo

AcCN acetonitrilo

AlMe3 trimetil-aluminio aq. aquoso 32 COAD doença obstrutiva crónica das vias respiratórias COLD doença obstrutiva crónica dos pulmões COPD doença obstrutiva pulmonar crónica DAD detector de sistema de díodos DCC N, N' -diciclo-hexilcarbodiimida dcm quedas por minuto DIPEA diisopropiletilamina

DiBAL-H hidreto de di-iso-butilalumínio DMAP 4-iV, AAdimetilominopiridina DMEM meio de Eagle modificado por Dulbecco DMF dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido EA acetato de etilo EC50 semi-concentração máxima eficaz EDC cloridrato de N-(3-dimetilominopropil)-Ν' -etil- carbodiimida ELSD detecção de dispersão de luz de evaporação eq. equivalente(s) Et etilo Éter ou Et2<3 éter dietílico

Et3N trietilamina EtOH etanol FC cromatografia em coluna rápida através de gel de sílica FLIPR leitor de placas de imagem de fluorescência FPRLl receptor de formil-péptido tipo 1 GSH glutationa h hora (s) HBTU hexafluorofosfato de 0-(benzotriazol-l-il)- N,N,N',N'-tetrametilurónio BSS de (Hank) solução salina equilibrada de (hank) 33 hept heptano Hl V vírus da imunodeficiência humana HLM microssomas de fígado humano HOBt hidroxibenzotriazol HPLC cromatografia líquida de elevado rendimento IU unidades internacionais LC-MS cromatografia líquida-espectrometria de massa lem comprimento de onda de emissão lex comprimento de onda de excitação Me metilo MeOH metanol min minuto (s) mM milimolar μΜ micromolar MS espectrometria de massa Ms metanossulfonilo NADPH nicotinamida adenina dinucleótido fosfato nm nanómetro nM nanomolar NMR ressonância magnética nuclear org. orgânico P para PG grupo de protecção PTFE politetrafluoroetileno PyBOP hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-oxi-tris pirrolidino-fosfónio

Sal de Rochelle tartrato de sódio e potássio RCP pureza radioquímica rf fator de retenção rpm rotações por minuto ta temperatura ambiente 34 sat. saturado SDS dodecilsulfato de sódio sol. solução TBAF fluoreto de tetra-n-butilamónio TBDMS terc-butil-dimetil-sililo TBTU tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-l-il)- N, N, Ν', N'-tetrametilurónio TFA ácido trifluoroacético THF tetra-hidrofurano TLC cromatografia de camada fina tR tempo de retenção UV ultravioleta

Vis visível I Química

Geral. Todas as temperaturas são estabelecidas em graus Celsius (°C). Salvo quando indicado de outro modo, as reacções ocorrem sob a temperatura ambiente (ta).

Realizou-se cromatografia de camada fina (TLC) com placas de 0,2 mm: Merck, Gel de sílica 60 F254. Realizou-se cromatografia de camada fina (TLC) preparatória com placas de 0,2 ou 0,5 mm: Merck, gel de sílica 60 F254. A detecção foi realizada com UV ou com uma solução de KMn04 (3 g) , K2CO3 (20 g) , NaOH 5% (3 ml) e H20 (300 ml) com aquecimento subsequente.

Cromatografia em coluna rápida (FC) e filtragem foram realizadas por meio do uso de gel de sílica 60 Merck (0,063-0,200 mm) ou gel de sílica Macherey-Nagel (0,063- O, 200 mm); eluição com EA, hept, CH2C12, CHC13, MeOH, NH4OH ou suas misturas. 35

Condições de LC-MS 10 (caso não indicadas de outro modo): analítico: Dionex HPG-3000 Binary Pump, MS: Thermo MSQ MS, DAD: Dionex PDA 3000, ELSD: PolymerLab ELS 2100. Coluna: Ascentis Express C18 2,7 μπι, 2,1x30 mm ID proveniente da Sigma-Aldrich, termostatizada no compartimento Dionex TCC-3000. Eluentes: A: H2O + 0,05% de NH4OH + 2% de AcCN; B: AcCN. Método: gradiente: 5% B —» 95% B durante 2,00 min. Fluxo: 1,8 ml/min. Detecção: UV/Vis e/ou ELSD, e MS, tR é dado em minutos.

Condições LC-MS 02 (caso não indicadas de outro modo): Analítico: Thermo Finnigan MSQ Plus MS com Agilent 1100 Binary Pump e DAD. Coluna: Zorbax SB-AQ 5 μιη, 4,6x50 mm ID proveniente de Agilent Technologies. Eluentes: A: H20 + 0,04% de TFA; B: AcCN; Gradiente: 5% B —» 95% B durante 1 min. Fluxo: 4,50 ml/min. Detecção: UV/Vis e/ou ELSD, e MS, tR é dado em minutos.

Condições LC-MS 04 (caso não indicadas de outro modo): Analítico: Dionex P680, MS: Thermo MSQ Plus, DAD: Agilent G1315A, ELSD: Sedere Sedex 85. Coluna: Waters XBridge C18 5 μπι, 4,6x50 mm. Eluentes: A: água/NH3 ([NH3]=13 mmol) ; B: AcCN. Método: Gradiente: 5% B —> 95% B durante 0,75 min. Fluxo: 4,5 ml/min. Detecção: UV/Vis e/ou ELSD, e MS, tR é dado em minutos.

Condições LC-MS 06 (caso não indicadas de outro modo): Analítico. Bomba: Dionex HPG-3200RS, MS: Thermo MSQ Plus, DAD: Dionex DAD-3000RS, ELSD: Sedere Sedex 85. Coluna: Atlantis T3 5 μΜ, 4.6x30 mm ID a partir da Waters, sob termostato (40°C) no compartimento Dionex TCC-3200. Eluentes: A: H20 + 0,04% de TFA; B: AcCN. Método: gradiente: 5% B —» 95% B durante 1,00 min. Fluxo: 4,5 36 ml/min. Detecção: UV/Vis e/ou ELSD, e MS, tR é dado em minutos.

Condições LC-MS 07 (caso não indicadas de outro modo): Analítico: Bomba: Dionex HPG-3200RS MS: Thermo Finnigan MSQ Plus, DAD: Dionex DAD-3000RS, ELSD: Sedere Sedex 85. Coluna: Zorbax SB-AQ 3,5 μπι, 4,6x50 mm ID proveniente de Agilent Technologies, sob termostato (40°C) no compartimento Dionex TCC-3200. Eluentes: A: H20 + 0,04% de TFA; B: AcCN; gradiente: 5% B —» 95% B durante 1 min.

Fluxo: 4,50 ml/min. Detecção: UV/Vis e/ou ELSD, e MS, tR é dado em minutos.

HPLC de preparação: X-Bridge C18 5μπι, 50x19 mm ID proveniente de Waters. Eluentes: A: H20 + 0,5% de NH4OH; B: AcCN; Gradiente: 10% B —» 90% B durante 5 min. Fluxo: 40,0 ml/min. Detecção: UV/Vis e/ou ELSD, e MS, tR é dado em minutos. NMR: Bruker Avance 400 (400 MHz); Varian Mercury 300 (300 MHz); os desvios químicos são dados em ppm em relação ao solvente usado; multiplicidades: s = singuleto, d = dupleto, t = tripleto, q = quadrupleto, p = pentupleto, hex = hexeto, hept = hepteto, m = multipleto, br = largo, as constantes de acoplamento são dadas em Hz.

Os exemplos seguintes ilustram a invenção, mas não limitam de forma alguma o seu âmbito.

Procedimentos Gerais

Procedimento geral 1 (GP1): Acoplamento de amida:

Num frasco equipado com uma barra de agitação magnética e sob uma atmosfera inerte (N2) , o ácido desejado (1,5 eq) foi tratado sucessivamente com: a) 2-((4-(metoximetil)-oxazol-2-il)-metil)-2H-1,2,3-triazol-4-amina 37 (0,1 mmol, 1,0 eq. ) 0,4 M numa mistura de 4 para 1 de CH2C1 2/DMF (0,25 ml); b) uma mistura de HOBT (2,0 eq DMAP (0,25 eq.) e DIPEA 1 (2,0 eq) em CH2C12 (0,25 ml) e; c) EDC (1,5 eq) em CH2CI2 (0,5 ml). A mistura de reacção foi então submetida a agitação até à conclusão sob temperatura ambiente. A solução resultante foi carregada numa seringa que continha terra de diatomáceas da International Sorbent Technology (isoluto HM-N) (800 mg) conditionada com água (0,6 ml) e a seringa foi lavada com CH2CI2 (5x1 ml) . O solvente foi removido sob pressão reduzida. Purificação por meio de HPLC de preparação proporcionou o material desej ado.

Sintese dos Compostos de Referência Composto de referência 1: N- (2- ((2- (Metoximetil) -tiazol-5-il) -metil) -2ff-l,2,3-triazol-4-il)-2-metil-5-(m-tolil)-oxazol-4-carboxamida

Num balão de vidro de fundo redondo seco por chama equipado com uma barra de agitação magnética e sob atmosfera inerte (N2) , uma solução de ácido 2-metil-5-(m-tolil)-oxazol-4-carboxílico (WO 2009/077990, p. 112) (70,0 mg, 0,32 mmol) em CH2C12 (1,5 ml) foi tratada sob temperatura ambiente com DMAP (9,8 mg, 0,08 mmol), HOBt (52 mg, 0,39 mmol), EDC (154 mg, 0,81 mmol) e DIPEA (0,22 ml, 1,3 mmol) e a mistura resultante foi submetida a agitação durante 30 min. sob temperatura ambiente. Adicionou-se então uma solução de 2-( (2-(metoximetil)-tiazol-5-il) -metil)-2H-1,2,3-triazol-4-amina (73 mg, 0,32 mmol) em CH2C12 (1,5 ml) e a mistura de reacção foi submetida a agitação durante a noite sob temperatura ambiente. A mistura foi diluída com CH2CI2 (5,0 ml), as camadas foram 38 separadas e a fase orgânica foi lavada com água (5,0 ml) , submetida a secagem sobre Na2S04, filtrada e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. Purificação do resíduo por meio de FC (4:6 hept-EA) proporcionou o composto em epígrafe na forma de um óleo incolor: TLC: rf (4:6 hept-EA) = 0,29. Condições LC-MS 07: tR = 0,94 min, [M+H]+ = 425,09.

Composto de Referência 2: N- (2- ((5- (Metoximetil) -tiazol-2-il) -metil) -2ff-l,2,3-triazol-4-il)-2-metil-5-(m-tolil)-oxazol-4-carboxamida

Num balão de vidro de fundo redondo seco por chama equipado com uma barra de agitação magnética e sob atmosfera inerte (N2) , uma solução de ácido 2-metil-5-(m-tolil)-oxazol-4-carboxílico (WO 2009/077990, p. 112) (61,0 mg, 0,2 8 mmol) em CH2CI2 (1,5 ml) foi tratada sob temperatura ambiente com DMAP (8,5 mg, 0,07 mmol), HOBt (45,6 mg, 0,34 mmol), EDC (135 mg, 0,70 mmol) e DIPEA (0,19 ml, 1,12 mmo1) e a mistura resultante foi submetida a agitação durante 30 min. sob temperatura ambiente.

Adicionou-se então uma solução de 2-((5-(metoximetil)-tiazol-2-il)-metil)-27Í-1,2, 3-triazol-4-amina (63 mg, 0,28 mmol) em CH2C12 (1,5 ml) e a mistura de reacção foi submetida a agitação durante a noite sob temperatura ambiente. A mistura foi diluída com CH2C12 (5,0 ml), as camadas foram separadas e a fase orgânica foi lavada com água (5,0 ml), submetida a secagem sobre Na2S04, filtrada e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. Purificação do resíduo por meio de FC (4:6 hept-EA) proporcionou o composto em epígrafe na forma de um óleo 39 incolor: TLC: rf (4:6 hept-EA) = 0,29. Condições LC-MS 07: tR = 0,92 min, [M+H]+ = 425,09.

Composto de Referência 3: N- (2- ((5- (Metoximetil) -furan-2-il) -metil) -2ff-l,2,3-triazol-4-il)-5-feniloxazol-4-carboxamida:

Num balão de vidro de fundo redondo seco por chama equipado com uma barra de agitação magnética e sob atmosfera inerte (N2) , uma solução de ácido 5-feniloxazol-4-carboxílico disponível comercialmente (52 mg, 0,26 mmol) em CH2CI2 (3,0 ml) foi tratada sob temperatura ambiente com DMAP (8,1 mg, 0,07 mmol), HOBt (42,8 mg, 0,32 mmol), EDC (127 mg, 0,66 mmol) e DIPEA (0,2 ml, 1,17 mmol) e a mistura resultante foi submetida a agitação durante 30 min. sob temperatura ambiente. Adicionou-se então uma solução de 2-( (5- (metoximetil) -furan-2-il) -metil) -2.H-1,2,3-triazol-4-amina (55 mg, 0,26 mmol) em CH2CI2 (3,0 ml) e a mistura de reacção foi submetida a agitação durante a noite sob temperatura ambiente. A mistura foi diluída com CH2CI2 (10,0 ml), as camadas foram separadas e a fase orgânica foi lavada com água (10,0 ml), seguida por salmoura (10,0 ml) e submetida a secagem sobre Na2S04, filtrada e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. Purificação do resíduo por meio de FC (6:4 hept-EA) proporcionou o composto em epígrafe na forma de um óleo incolor: TLC: rf (6:4 hept-EA) = 0,23. Condições LC-MS 07: tR = 0,87 min, [M+H]+ = 380,26.

Composto de Referência 4: N- (2-((5-(Metoximetil)-tiofeno-2-il)-metil)-2Η-1,2,3-triazol-4-il)-5-feniloxazol-4-carboxamida 40

Num balão de vidro de fundo redondo seco por chama equipado com uma barra de agitação magnética e sob atmosfera inerte (N2), uma solução de ácido 5-feniloxazol-4-carboxílico disponível comercialmente (120 mg, 0,62 mmol) em CH2CI2 (4,0 ml) foi tratada sob temperatura ambiente com DMAP (19 mg, 0,15 mmol), HOBt (103 mg, 0,74 mmol), EDC (301 mg, 1,54 mmol) e DIPEA (0,5 ml, 2,77 mmol) e a mistura resultante foi submetida a agitação durante 15 min. sob temperatura ambiente. Adicionou-se então uma solução de 2-( (5- (metoximetil)-tiofeno-2-il)-metil)-2H-1,2,3-triazol-4-amina (131 mg, 0,61 mmol) em CH2C12 (8,0 ml) e a mistura de reacção foi submetida a agitação durante a noite sob temperatura ambiente. A mistura foi diluída com CH2C12 (15,0 ml), as camadas foram separadas e a fase orgânica foi lavada com IN HCL (15,0 ml), água (15,0 ml), seguida por salmoura (15,0 ml) e submetida a secagem sobre Na2S04, filtrada e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. Purificação do resíduo por meio de FC (gradiente a partir de 85:15 hept-EA para 70:30 hept-EA) proporcionou o composto em epígrafe na forma de um sólido branco. TLC: rf (7:3 hept-EA) = 0,2. Condições LC-MS 07: tR = 0,90 min., [M+H]+ = 396,03.

Composto de referência 5: N-(2-((4- (metoximetil)-tiazol-2-il)-metil)-2ff-l,2,3-triazol-4-il)-5-feniloxazol-4-carboxamida:

Num balão de vidro de fundo redondo seco por chama equipado com uma barra de agitação magnética e sob atmosfera inerte (N2), uma solução de ácido 5-feniloxazol-4-carboxílico disponível comercialmente (64 mg, 0,33 mmol) em CH2CI2 (3,0 ml) foi tratada sob temperatura ambiente com 41 DMAP (10 mg, 0,08 mmol), HOBt (55 mg, 0,39 mmol), EDC (157 mg, 0,82 mmol) e DIPEA (0,25 ml, 1,48 mmol) e a mistura resultante foi submetida a agitação durante 15 min. sob temperatura ambiente. Adicionou-se então uma solução de 2-( (4 - (metoximetil) - tiazol-2-il) -metil) -2fí-l,2,3-triazol-4-amina (74 mg, 0,33 mmol) em CH2CI2 (3,5 ml) e a mistura de reacção foi submetida a agitação durante a noite sob temperatura ambiente. A mistura foi diluída com CH2CI2 (15,0 ml), as camadas foram separadas e a fase orgânica foi lavada com HC1 IN (15,0 ml), água (10,0 ml), seguida por salmoura (10,0 ml) e submetida a secagem sobre MgS04, filtrada e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. Purificação do resíduo por meio de FC (gradiente a partir de 90:10 hept-EA para 60:40 hept-EA) proporcionou o composto em epígrafe na forma de um sólido branco. TLC: rf (7:3 hept-EA) = 0,15. Condições LC-MS 07: tR = 0,83 min, [M+H]+ = 397,21.

Composto de referência 6: N- (2-((2-(metoximetil)-tiazol-4-il)-metil)- 2 Η-1,2,3 -triazol-4-il)-5-feniloxazol-4-carboxamida:

Num balão de vidro de fundo redondo seco por chama equipado com uma barra de agitação magnética e sob atmosfera inerte (N2) , uma solução de ácido 5-feniloxazol-4-carboxílico disponível comercialmente (42 mg, 0,21 mmol) em CH2C12 (3,0 ml) foi tratada sob temperatura ambiente com DMAP (6,6 mg, 0,05 mmol), HOBt (36 mg, 0,26 mmol), EDC (102 mg, 0,53 mmol) e DIPEA (0,16 ml, 0,96 mmol) e a mistura resultante foi submetida a agitação durante 45 min sob temperatura ambiente. Adicionou-se então uma solução de 2-( (2 - (metoximetil) - tiazol-4-il) -metil) -2if-l,2,3-triazol-4- 42 amina (48 mg, 0,21 mmol) em CH2CI2 (3,0 ml) e a mistura de reacção foi submetida a agitação durante a noite sob temperatura ambiente. A mistura foi diluida com CH2CI2 (15,0 ml), as camadas foram separadas e a fase orgânica foi lavada com HC1 IN (10,0 ml), água (5,0 ml), seguida por salmoura (10,0 ml) e submetida a secagem sobre MgS04, filtrada e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. Purificação do resíduo por meio de FC (60:40 hept-EA) proporcionou o composto em epígrafe na forma de um sólido branco. TLC: rf (7:3 hept-EA) = 0,15. Condições LC-MS 07: tR = 0,83 min, [M+H]+ = 397,23.

Composto de Referência 7: N- (2-((2-(metoximetil)-tiazol-5-il)-metil)-2H-1,2,3-triazol-4-il)-5-feniloxazol-4-carboxamida:

Num balão de vidro de fundo redondo seco por chama equipado com uma barra de agitação magnética e sob atmosfera inerte (N2) , uma solução de ácido 5-feniloxazol-4-carboxílico disponível comercialmente (30,0 mg, 0,16 mmol) em CH2CI2 (1,0 ml) foi tratada sob temperatura ambiente com DMAP (4,8 mg, 0,04 mmol), HOBt (26 mg, 0,19 mmol), EDC (76 mg, 0,40 mmol) e DIPEA (0,11 ml, 0,63 mmol) e a mistura resultante foi submetida a agitação durante 30 min. sob temperatura ambiente. Adicionou-se então uma solução de 2-((2-(metoximetil)-tiazol-5-il)-metil)-2H-1,2,3-triazol-4-amina (36 mg, 0,16 mmol) em CH2CI2 (0,6 ml) e a mistura de reacção foi submetida a agitação durante a noite sob temperatura ambiente. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida. Purificação do resíduo por meio de HPLC proporcionou o composto em epígrafe na forma 43 de um sólido de cor bege. TLC: rf (4:6 hept-EA) = 0,30. Condições LC-MS 07: tR = 0,87 min, [M+H]+ = 397,39.

Composto de referência 8: N- (2- ( (5- (metoximetil) -tiazol-2-il) -metil) - 2 Η-1,2,3 -triazol-4-il)-5-feniloxazol-4-carboxamida:

Num balão de vidro de fundo redondo seco por chama equipado com uma barra de agitação magnética e sob atmosfera inerte (N2) , uma solução de ácido 5-feniloxazol-4-carboxílico disponível comercialmente (30 mg, 0,16 mmol) em CH2CI2 (1,0 ml) foi tratada sob temperatura ambiente com DMAP (4,8 mg, 0,04 mmol), HOBt (26 mg, 0,19 mmol), EDC (76 mg, 0,40 mmol) e DIPEA (0,11 ml, 0,63 mmol) e a mistura resultante foi submetida a agitação durante 30 min. sob temperatura ambiente. Uma solução de 2-((5-(metoximetil)-tiazol-2-il)-metil)-27Í-1,2, 3-triazol-4-amina (36 mg, 0,16 mmol) em CH2CI2 (0, 6 ml) foi então adicionada e a mistura de reacção foi submetida a agitação durante a noite sob temperatura ambiente. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida. Purificação do resíduo por meio de HPLC de preparação proporcionou o composto em epígrafe na forma de um óleo de cor amarela. TLC: rf (4:6 hept-EA) = 0,31. Condições LC-MS 07: tR = 0,85 min, [M+H]+ = 397,40.

Composto de referência 9: N- (2-((2-(2-metoxipropan-2-il)-oxazol-4-il)-metil)-2H-1,2,3-triazol-4-il)-5-feniloxazol-4-carboxamida:

Num balão de vidro de fundo redondo seco por chama equipado com uma barra de agitação magnética e sob atmosfera inerte (N2) , uma solução de ácido 5-feniloxazol-4-carboxílico disponível comercialmente (18 mg, 0,10 mmol) 44 em CH2CI2 (1,0 ml) foi tratada sob temperatura ambiente com DMAP (3,0 mg, 0,02 mmol) , HOBt (15,7 mg, 0,12 mmol), EDC (46,5 mg, 0,24 mmol) e DIPEA (0,07 ml, 0,39 mmol) e a mistura resultante foi submetida a agitação durante 45 min. sob temperatura ambiente. Uma solução de 2-((2-(2-metoxipropan-2-il)-oxazol-4-il)-metil)-2H-1,2,3-triazol-4-amina (23,0 mg, 0,10 mmol) em CH2C12 (0,5 ml) foi então adicionada e a mistura de reacção foi submetida a agitação durante a noite sob temperatura ambiente. A mistura foi diluída com CH2C12 (10,0 ml), as camadas foram separadas e a fase orgânica foi lavada com água (5,0 ml), submetida a secagem sobre MgS04, filtrada e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. Purificação do resíduo por meio de FC (50:50 hept-EA) proporcionou o composto em epígrafe na forma de um óleo de cor amarela. TLC: rf (50:50 hept-EA) = 0,27. Condições LC-MS 07: tR = 0,86 min, [M+H]+ = 408,89.

Composto de referência 10: N- (2-((2-(Metoximetil)-oxazol-4-il)-metil)-2H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metil-5-(m-tolil)-oxazol-4-carboxamida

Num balão de vidro de fundo redondo seco por chama equipado com uma barra de agitação magnética e sob atmosfera inerte (N2) , uma solução de ácido 2-metil-5-(m-tolil)-oxazol-4-carboxílico (WO 2009/077990, p. 112) (14 mg, 0,06 mmol) em CH2CI2 (0,3 ml) foi tratada sob temperatura ambiente com DMAP (2 mg, 0,02 mmol), HOBt (10 mg, 0,08 mmol), EDC (31 mg, 0,16 mmol) e DIPEA (0,04 ml, 0,26 mmol) e a mistura resultante foi submetida a agitação durante 45 min. sob temperatura ambiente. Uma solução de 2-((2-(metoximetil)-oxazol-4-il)-metil)-2H-1,2,3-triazol-4- 45 amina (13 mg, 0,06 mmol) em CH2C12 (0,3 ml) foi então adicionada e a mistura de reacção foi submetida a agitação durante a noite sob temperatura ambiente. A mistura foi diluída com CH2C12 (5 ml), a fase orgânica foi lavada com água (5 ml) , submetida a secagem sobre Na2S04, filtrada e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. Purificação do resíduo por meio de FC (1:2 hept-EA) proporcionou o composto em epígrafe na forma de um óleo incolor: TLC: rf (1:2 hept-EA) = 0,36. Condições LC-MS 07: tR = 0,88 min, [M+H]+ = 408, 69.

Composto de referência 11: N- (2-((4-Acetiloxazol-2-il)-metil)-2H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metil-5-(m-tolil)-oxazol-4-carboxamida:

Num balão de vidro de fundo redondo seco por chama equipado com uma barra de agitação magnética e sob atmosfera inerte (N2) , uma solução de ácido 2-metil-5-(m-tolil)-oxazol-4-carboxílico (WO 2009/077990, p. 112) (590 mg, 2,72 mmol) em CH2C12 (20 ml) foi tratada sob

temperatura ambiente com DMAP (82 mg, 0,68 mmol), HOBt (441 mg, 3,62 mmol), EDC (1,3 g, 6,79 mmol) e DIPEA (1,8 ml, 10,86 mmol) e a mistura resultante foi submetida a agitação durante 30 min. sob temperatura ambiente. Uma solução de 1-(2- ( (4-amino-2H-l,2,3-triazol-2-il)-metil)-oxazol-4-il)-etanona (WO 2009/077990, p. 105) (562 mg, 2,72 mmol) em CH2C12 (7,0 ml) foi então adicionada e a mistura de reacção foi submetida a agitação durante a noite sob temperatura ambiente. A mistura foi diluída com CH2C12 (50 ml), a fase orgânica foi lavada com água (50 ml), submetida a secagem sobre MgS04, filtrada e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. Purificação do resíduo por meio de FC 46 (4:6 hept-EA) proporcionou o composto em epígrafe na forma de um sólido branco: TLC: rf (4:6 hept-EA) = 0,35.

Condições LC-MS 07: tR = 0,88 min, [M+H]+ = 407,05.

Sintese dos Intermediários 2-((5-(Metoximetil)-furan-2-il)-metil)-4-nitro-2H-l,2,3-triazol

Num balão de vidro de fundo redondo seco por chama equipado com uma barra de agitação magnética e sob atmosfera inerte (N2) , uma solução de (5-((4-nitro-2H-1,2,3-triazol-2-il)-metil)-furan-2-il)-metanol (WO 2009/ /077990 Al) (186 mg, 0,83 mmol) em CH2CI2 (3,0 ml) foi adicionada a uma suspensão de Ag20 (288 mg, 1,24 mmol) e Mel (0,06 ml, 0,99 mmol). A mistura resultante (protegida contra a luz) foi submetida a agitação durante a noite sob 40°C. A mistura de reacção foi filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Purificação do resíduo por meio de FC (7:3 hept-EA) proporcionou o composto em epígrafe na forma de um óleo de cor amarela: TLC: rf (7:3 hept-EA) = 0,27. Condições LC-MS 07: tR = 0,74 min. 2-((5-(Metoximetil)-furan-2-il)-metil)-2H-1,2,3-triazol-4-amina

Num balão de vidro de fundo redondo seco por chama equipado com uma barra de agitação magnética e sob atmosfera inerte (N2) , uma mistura de 2-((5-(metoximetil)-furan-2-il)-metil)-4-nitro-2H-l,2,3-triazol (97 mg, 0,35 mmol), pó de ferro (59 mg, 1,04 mmol) e NH4C1 (94 mg, 1,74 mmol) numa mistura de EtOH (1,6 ml) e água (0,8 ml) foi submetida a agitação sob 90°C durante 2 h. A mistura de reacção foi filtrada enquanto estava quente e concentração 47 sob pressão reduzida. Adicionou-se CH2CI2 (20 ml) seguido por NaOH IN (10 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com CH2CI2 (10 ml) . Os extractos orgânicos combinados foram submetidos a secagem sobre

Na2S04, filtrados, e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. Purificação do resíduo por meio de FC (95:5 CH2Cl2-MeOH) proporcionou 0 composto em epígrafe na forma de um óleo de cor amarela: TLC: rf (95:5 CH2CI2 -MeOH) = 0,39. Condições LC-MS 07: tR = 0,51 min, [M+H]+ = 209,34. 2-(Metoximetil)-tiofeno

Num balão de vidro de fundo redondo seco por chama equipado com uma barra de agitação magnética e sob atmosfera inerte (N2) , uma solução de tiofeno-2-ilmetanol disponível comercialmente (1,46 g, 12,8 mmol) em CH2CI2 (7,5 ml) foi tratada com Mel (3,0 ml, 48,2 mmol) seguido por Ag20 (4, 44 g, 19,1 mmol) e a mistura resultante (protegida contra a luz) foi submetida a agitação durante a noite sob 40°C. A mistura de reacção foi filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Purificação do resíduo por meio de FC (95:5 hept-EA) proporcionou o composto em epígrafe na forma de um óleo de cor amarela. Condições LC-MS 07: tR = 0,67. 5-(Metoximetil)-tiofeno-2-carbaldeído

Num balão de vidro de fundo redondo seco por chama equipado com uma barra de agitação magnética e sob atmosfera inerte (N2) , uma solução de 2-(metoximetil)-tiofeno (1,23 g, 9,58 mmol) em THF (50,0 ml) foi tratada, gota a gota, sob -75°C, com Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametil-etileno- 48 diamina (2,69 ml, 17,7 mmol) seguido por n-BuLi (6,5 ml de uma solução 2,7 M em heptano (17,7 mmol). A mistura resultante foi submetida a agitação durante 90 min sob -70°C. DMF (4,03 ml, 52,1 mmol) foi então adicionada e deixou-se que a mistura resultante fosse aquecida suavemente para a temperatura ambiente. A mistura foi então vazada sobre uma solução aquosa saturada de NH4C1 (40 ml) e a camada orgânica foi extraída com EA (3 x 20 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram submetidas a secagem sobre MgS04, filtradas e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Purificação do resíduo por meio de FC (gradiente a partir de 95:5 hept-EA para 85:15 hept-EA) proporcionou o composto em epígrafe na forma de um óleo de cor laranja. Condições LC-MS 07: tR = 0,62 min. (5-(Metoximetil)-tiofeno-2-il)-metanol

Num balão de vidro de fundo redondo seco por chama equipado com uma barra de agitação magnética e sob atmosfera inerte (N2) , uma solução de 5-(metoximetil)-tiofeno-2-carbaldeído (782 mg, 5,01 mmol) em EtOH (10 ml) foi tratada sob 0°C com NaBH4 (379 mg, 10,0 mmol) e a solução resultante foi submetida a agitação durante 5 min. sob 0°C e então deixada aquecer para a temperatura ambiente. Adicionaram-se água (5 ml) e EA (5 ml) . A camada aquosa foi extraída com EA (2 x 15 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, submetidas a secagem sobre MgS04, filtradas e o solvente foi removido sob pressão reduzida para proporcionar o composto em epígrafe na forma de um óleo de cor amarela. Condições LC-MS 07: tR = 0,51 min. 49 2-((5-(Metoximetil)-tiofeno-2-il)-metil)-4-nitro-2H-l,2,3-triazol

Num balão de vidro de fundo redondo seco por chama equipado com uma barra de agitação magnética e sob atmosfera inerte (N2) , uma solução de (5-(metoximetil)-tiofeno-2-il)-metanol (900 mg, 5,69 mmol) em CH2CI2 seco (20,0 ml) foi tratada sob 0°C com EtsN (1,19 ml, 8,53 mmol) seguido por DMAP (70 mg, 0,57 mmol) e Ms-Cl (0,57 ml, 7,39 mmol). Depois de submetida a agitação sob 0°C durante 1 h, a reacção foi temperada com água (5 ml) . As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com CH2CI2 (2 x 10 ml). Os extractos orgânicos combinados foram submetidos a secagem sobre MgSCh, filtrados, e os solventes foram removidos sob pressão reduzida para proporcionarem 1,38 de metano-sulfonato de (5-(metoximetil)-tiofeno-2-il)-metilo bruto na forma de um óleo de cor laranja. Condições LC-MS 07: Çr = 0,51 min. Uma solução deste material bruto em DMF (10,0 ml) foi adicionada a uma solução de 4-nitro-2íí-[ 1,2,3] triazol (7,05 g de uma solução 9,6% em DMF, 5,93 mmol) em DMF (15.0 ml) previamente tratada durante 30 min. com DIPEA (1,96 ml, 11,9 mmol) e a mistura de reacção foi submetida a agitação durante a noite sob 50°C. Adicionou-se água (10 ml), seguida por EA (10 ml) . A camada aquosa foi extraída com EA (2 x 15 ml) e os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, submetidos a secagem sobre MgS04, filtrados, e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. Purificação do resíduo por meio de FC (gradiente a partir de 95:5 hept-EA para 80:20 hept-EA) proporcionou o composto em epígrafe na forma de um óleo de cor amarela. TLC: rf (8:2 hept-EA) = 0,36. Condições LC-MS 07: tR = 0,80 min. 50 2-((5-(Metoximetil)-tiofeno-2-il)-metil)-2H-1,2,3-triazol-4-amina

Num balão de vidro de fundo redondo seco por chama equipado com uma barra de agitação magnética e sob atmosfera inerte (N2) , uma mistura de 2-((5-(metoximetil)-tiofeno-2-il)-metil)-4-nitro-2H-l, 2,3-triazol (169 mg, 0,67 mmol) , pó de ferro (131 mg, 2,33 mmol) e NH4C1 (215 mg, 3,99 mmol) numa mistura de EtOH (4,6 ml) e água (2,4 ml) foi submetida a agitação sob 50°C durante 30 min. A mistura de reacção foi filtrada enquanto estava quente e concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se CH2CI2 (20 ml) seguido por NaOH 3N (5 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com CH2CI2 (3 x 15 ml) . Os extractos orgânicos combinados foram submetidos a secagem sobre MgS04, filtrados, e os solventes foram removidos sob pressão reduzida para proporcionarem o composto em epígrafe na forma de um óleo de cor amarela. Condições LC-MS 07: tR = 0,58 min, [M+H]+ = 225,18. 2-((4-Nitro-2H-l,2,3-triazol-2-il)-metil)-tiazol-4-carboxilato de metilo

Num balão de vidro de fundo redondo seco por chama equipado com uma barra de agitação magnética e sob atmosfera inerte (N2), uma solução de 2-(clorometil)-tiazol-4-carboxilato de metilo (S. A. Hermitage et al. Organic Process Research & Development, 5, 37-44, 2001) (2,05 g, 10,7 mmol) em DMF (20,0 ml) foi adicionada a uma solução de 4-nitro-2fí-[ 1,2,3] triazol (T. E. Eagles et al. Organic preparations and procedures 2 (2) , 117-119, 1970; P. N. Neuman J. Heterocycl. Chem. 8, 51-56, 1971) (11,53 g 51 de uma solução a 8% em DMF, 9,70 mmol) em DMF (20,0 ml) tratada previamente durante 30 min. com DIPEA (3,21 ml, 19,4 mmol) e a mistura de reacção foi submetida a agitação durante a noite sob 50°C. Adicionou-se água (50 ml), seguida por EA (50 ml) . As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EA (2 x 50 ml), submetida a secagem sobre MgS04, filtrada, e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. Purificação do resíduo por meio de FC (gradiente a partir de 60:40 hept-EA para 50:50 hept-EA)) proporcionou o composto em epígrafe na forma de um sólido de cor amarela. TLC: rf (6:4 hept-EA) = 0,31. Condições LC-MS 07: tR = 0,67 min, [M+H]+ = 270,21. (2-((4-Nitro-2H-l,2,3-triazol-2-il)-metil)-tiazol-4-il)-metanol

Num balão de vidro de fundo redondo seco por chama equipado com uma barra de agitação magnética e sob atmosfera inerte (N2) , uma solução de 2-( (4-nitro-2H-l, 2,3-triazol-2-il)-metil)-tiazol-4-carboxilato de metilo (1,10 g, 4,08 mmol) em THF (30 ml) foi tratada gota a gota sob 0°C com DiBAL-H (14,3 ml de uma solução 1,0 M em THF, 14,3 mmol) e a solução resultante foi submetida a agitação durante 1 h sob 0°C. Adicionou-se solução salina de Rochelle (100 ml) e a mistura foi submetida a agitação durante 1 h sob temperatura ambiente. A camada aquosa foi extraída com EA (2 x 40 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram submetidas a secagem sobre MgS04, filtradas e o solvente foi removido sob pressão reduzida para proporcionar o composto em epígrafe na forma de um óleo de cor amarela. Condições LC-MS 07: tR = 0,53 min; [M+H]+ = 241,95. 52 4-(Metoximetil)-2-((4-nitro-2ff-l,2,3-triazol-2-il)-metil)-tiazol

Num balão de vidro de fundo redondo seco por chama equipado com uma barra de agitação magnética e sob atmosfera inerte (N2) , uma solução de (2- ( (4-nitro-2H-1,2,3-triazol-2-il)-metil)-tiazol-4-il)-metanol (672 mg, 2,79 mmol) em CH2CI2 (15,0 ml) foi adicionada a uma suspensão de Ag2<3 (968 mg, 4,18 mmol) e Mel (0,52 ml, 8,36 mmol) . A mistura resultante (protegida contra a luz) foi submetida a agitação durante a noite sob 40°C. A mistura de reacção foi filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Purificação do resíduo por meio de FC (6:4 hept-EA) proporcionou o composto em epígrafe na forma de um óleo de cor amarela. Condições LC-MS 07: tR = 0,66 min, [M+H]+ = 226,27. 2-((4-(Metoximetil)-tiazol-2-il)-metil)-2ff-l,2,3-triazol-4-amina

Num balão de vidro de fundo redondo seco por chama equipado com uma barra de agitação magnética e sob atmosfera inerte (N2) , numa mistura de 4-(metoximetil)-2-( (4-nitro-2fí-l, 2,3-triazol-2-il) -metil)-tiazol (85 mg, 0,31 mmol), pó de ferro (66 mg, 1,17 mmol) e NH4C1 (108 mg, 2,0 mmol) em uma mistura de EtOH (2,0 ml) e água (1,0 ml) foi submetida a agitação sob 75°C durante 25 min. A mistura de reacção foi filtrada enquanto estava quente e foi concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se H2CI2 (15 ml) seguido por NaOH IN (10 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com CH2CI2 (3 x 10 ml) . Os extractos orgânicos combinados foram submetidos a secagem 53 sobre MgS04, filtrados, e os solventes foram removidos sob pressão reduzida para proporcionarem o composto em epígrafe na forma de um óleo de cor amarela. Condições LC-MS 07: tR = 0,47 min, [M+H]+ = 226,30. 4-((4-Nitro-2H-l,2,3-triazol-2-il)-metil)-tiazol-2-carboxilato de etilo

Num balão de vidro de fundo redondo seco por chama equipado com uma barra de agitação magnética e sob atmosfera inerte (N2), uma solução de 4-(clorometil)-tiazol-2-carboxilato de etilo (WO 2009077990 Al) (2,16 g, 10,5 mmol) em DMF (15,0 ml) foi adicionada a uma solução de 4-nitro-2fí-[1,2,3]triazol (T. E. Eagles et al. Organic preparations and procedures 2 (2), 117-119, 1970; P. N. Neuman J. Heterocycl. Chem. 8, 51-56, 1971) (8,0 g de uma solução a 10% em DMF, 7,01 mmol) em DMF (15,0 ml) tratada previamente durante 30 min. com DIPEA (1,82 ml, 2,33 mmol) e a mistura de reacção foi submetida a agitação durante a noite sob 50°C. Adicionou- se água (50 ml), seguida por EA (50 ml) . As camadas foram separadas e a camada aquosa foi lavada com água (50 ml) , submetida a secagem sobre MgS04, filtrada, e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. Purificação do resíduo por meio de FC (60:40 hept-EA)) proporcionou o composto em epígrafe na forma de um óleo de cor amarela. TLC: rf (7:3 hept-EA) = 0,36. Condições LC-MS 07: tR = 0,76 min, [M+H]+ = 284,28. (4-((4-Nitro-2H-l,2,3-triazol-2-il)-metil)-tiazol-2-il)-metanol

Num balão de vidro de fundo redondo seco por chama equipado com uma barra de agitação magnética e sob 54 atmosfera inerte (N2) , uma solução de 4-( (4-nitro-2H-l, 2,3-triazol-2-il)-metil)-tiazol-2-carboxilato de etilo (845 mg, 2,98 mmol) em THF (30 ml) foi tratada gota a gota sob 0°C com DiBAL-H (11,3 ml de uma solução 1,0 M em tolueno, 11,3 mmol) e a solução resultante foi submetida a agitação durante 1 h sob 0°C. Solução salina de Rochelle (100 ml) foi adicionada e a mistura foi submetida a agitação durante 1 h sob temperatura ambiente. A camada aquosa foi extraída com EA (2 x 40 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram submetidas a secagem sobre MgSCA, filtradas e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Purificação do resíduo por meio de FC (40:60 hept-EA)) proporcionou o composto em epígrafe na forma de um óleo de cor amarela. TLC: rf (4:6 hept-EA) = 0,25. Condições LC-MS 07: tR = 0,54 min, [M+H]+ = 241,95. 2- (Metoximetil) -4- ((4-nitro-2Ií-l,2,3-triazol-2-il) -metil) -tiazol

Num balão de vidro de fundo redondo seco por chama equipado com uma barra de agitação magnética e sob atmosfera inerte (N2) , foi adicionada uma solução de (4-( (4-nitro-2fí-l, 2,3-triazol-2-il) -metil) - tiazol-2-il)-metanol (419 mg, 1,74 mmol) em CH2C12 (15,0 ml) a uma suspensão de Ag20 (604 mg, 2,61 mmol) e Mel (0,33 ml, 5,21 mmol) . A mistura resultante (protegida contra a luz) foi submetida a agitação durante a noite sob 40°C. A mistura de reacção foi filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Purificação do resíduo por meio de FC (1:1 hept-EA) proporcionou o composto em epígrafe na forma de um óleo de cor amarela. TLC: rf (1:1 hept-EA) = 0,36. Condições LC-MS 07: tR = 0,68 min, [M+H]+ = 256,27. 55 2-((2-(Metoximetil)-tiazol-4-il)-metil)-2H-1,2,3-triazol-4-amina

Num balão de vidro de fundo redondo seco por chama equipado com uma barra de agitação magnética e sob atmosfera inerte (N2) , uma mistura de 2-(metoximetil)-4-( (4-nitro-2íí-l, 2,3-triazol-2-il)-metil)-tiazol (200 mg, 0,78 mmol) , pó de ferro (133 mg, 2,35 mmol) e NH4C1 (212 mg, 3,92 mmol) numa mistura de EtOH (10,0 ml) e água (5,0 ml) foi submetida a agitação sob 100°C durante 2 h. A mistura de reacção foi filtrada enquanto estava quente e concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se CH2CI2 (40 ml) seguido por NaOH IN (20 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com CH2C12 (2 x 10 ml) . Os extractos orgânicos combinados foram submetidos a secagem sobre MgS04, filtrados, e os solventes foram removidos sob pressão reduzida para proporcionarem o composto em epígrafe que foi purificado por meio de HPLC de preparação para proporcionar um óleo incolor. Condições LC-MS 07: ór = 0,47 min, [M+H]+ = 226,30. (E) -(2-Estiriloxazol-4-il)-metanol:

Num balão de vidro de fundo redondo seco por chama equipado com uma barra de agitação magnética e sob atmosfera inerte (N2), uma solução de 2-estiriloxazol-4-carboxilato de (E) -etilo (WO 2009077990 Al) (8,5 g, 34,9 mmol) em THF (28,3 ml) foi tratada gota a gota sob 0°C com DiBAL-H (85,0 ml de uma solução 1,0 M em tolueno, 85,0 mmol) e a solução resultante foi submetida a agitação durante 1,5 h sob 0°C. Adicionou-se solução salina de

Rochelle seguida por EA e a mistura foi submetida a 56 agitação durante 24 h sob temperatura ambiente. A camada aquosa foi extraída com EA (3 x 40 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram submetidas a secagem sobre Na2S04, filtradas e o solvente foi removido sob pressão reduzida para proporcionar o composto em epígrafe na forma de um óleo de cor laranja. TLC: rf (1:1 hept-EA) = 0,20. Condições LC-MS 07: tR = 0,71 min, [M+H]+ = 202,15. (E)-4-(((terc-Butildimetilsilil)-oxi)-metil)-2-estiril-oxazol

Num balão de vidro de fundo redondo seco por chama equipado com uma barra de agitação magnética e sob atmosfera inerte (N2), uma solução de (E)-(2-estiriloxazol-4-il)-metanol (5,40 g, 26,8 mmol) em CH2CI2 (56,0 ml) foi tratada sob temperatura ambiente com terc-butilcloro-dimetilsilano (8,52 g, 53,67 mmol) seguido por imidazol (3,69 g, 53,67 mmol) e a suspensão resultante foi submetida a agitação durante 1 h sob temperatura ambiente. Adicionou-se água e a camada aquosa foi extraída e as camadas orgânicas combinadas foram submetidas a secagem sobre Na2S04, filtradas e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Purificação do resíduo por meio de FC (gradiente a partir de hept para 9:1 hept-EA) proporcionou o composto em epígrafe na forma de um óleo de cor amarela. TLC: rf (9:1 hept-EA) = 0,35. Condições LC-MS 07: tR = 1,08 min, [M+H]+ = 316,13. 4-(((terc-Butildimetilsilil)-oxi)-metil)-oxazol-2-carbaldeido

Num balão de vidro de fundo redondo seco por chama equipado com uma barra de agitação magnética e sob 57 atmosfera inerte (N2) , uma solução de NaI04 (726 mg, 3,33 mmol) em água (6,6) ml foi adicionada lentamente a uma suspensão submetida a agitação vigorosamente de gel de sílica (4,46 g) em acetona (13,2 ml). A mistura foi então concentrada sob pressão reduzida e o sólido global levado à forma de pasta fluida em CH2CI2 e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Adicionou-se CH2C12 (16,5 ml) e a mistura de reacção foi tratada sob temperatura ambiente com (E)-4-(((terc-butildimetilsilil)-oxi)-metil)-2-estiril-oxazol (350 mg, 1,1 mmol) e hidrato de RUCI3 (7,8 mg, 0,03 mmol) . A mistura de reacção foi submetida a agitação sob temperatura ambiente no escuro durante a noite, filtrada através de gel de sílica e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto em epígrafe na forma de um óleo de cor vermelha. TLC: rf (1:3 EA-Hept) = 0,51.

Condições LC-MS 07: tR = 0,64 min. I-(4-(((terc-Butildimetilsilil)-oxi)-metil)-oxazol-2-il)-etanol

Num balão de vidro de fundo redondo seco por chama equipado com uma barra de agitação magnética e sob atmosfera inerte (N2) , uma solução de 4-(((terc- butildimetilsilil) -oxi)-metil)-oxazol-2-carbaldeído (268 mg, 1,11 mmol) em CH2CI2 (9,2 ml) foi tratada gota a gota sob 0°C com trimetilalumínio (1,11 ml de uma solução 2,0 M em tolueno, 2,22 mmol) e a solução de cor amarela resultante foi submetida a agitação durante 45 min. sob 0°C. Adicionou-se uma solução aquosa saturada de NH4C1 à mistura de reacção que foi extraída com CH2CI2 (3 x 25 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram submetidas a secagem sobre Na2S04, filtradas e o solvente foi removido 58 sob pressão reduzida. Purificação do resíduo por meio de FC (1:1 hept-EA) proporcionou o composto em epígrafe na forma de um óleo de cor amarela: TLC: rf (1:1 hept-EA) = 0,40. Condições LC-MS 07: tR = 0,85 min, [M]+ = 257,81. 1- (4-(((terc-Butildimetilsilil)-oxi)-metil)-oxazol-2-il)-etanona

Num balão de vidro de fundo redondo seco por chama equipado com uma barra de agitação magnética e sob atmosfera inerte (N2) , uma solução de l-(4-(((terc- butildimetilsilil)-oxi)-metil)-oxazol-2-il)-etanol (260 mg, 1,01 mmol) in AcCN (7,1 ml) foi tratada sob temperatura ambiente com Mn02 (1488 mg, 5,05 mmol) e a mistura resultante foi submetida a agitação durante a noite sob temperatura ambiente. A mistura de reacção foi filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida para proporcionar o composto em epígrafe na forma de um óleo de cor amarela. TLC: rf (2:1 hept-EA) = 0,55. Condições LC-MS 07: tR = 0,96 min, [M]+ = 255,89. 2- (4-(((terc-Butildimetilsilil)-oxi)-metil)-oxazol-2-il)-propano-2-ol

Num balão de vidro de fundo redondo seco por chama equipado com uma barra de agitação magnética e sob atmosfera inerte (N2), uma solução de 1-(4-(((terc- butildimetilsilil)-oxi)-metil)-oxazol-2-il)-etanona (171 mg, 0,67 mmol) em CH2C12 (5,6 ml) foi tratada gota a gota sob 0°C com trimetilalumínio (0,56 ml de uma solução 2,0 M em tolueno, 1,12 mmol) e a solução de cor amarela resultante foi submetida a agitação durante 90 min. sob 0°C. Adicionou-se uma solução aquosa saturada de NH4C1 à 59 mistura de reacção que foi extraída com CH2CI2 (3 x 25 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram submetidas a secagem sobre Na2S04, filtradas e o solvente foi removido sob pressão reduzida para proporcionar o composto em epígrafe na forma de um óleo de cor amarela. Condições LC-MS 07: tR = 0,88 min, [M+H]+ = 272,20. 4-(((terc-Butildimetilsilil)-oxi)-metil)-2-(2-metoxi-propan-2-il)-oxazol

Num balão de vidro de fundo redondo seco por chama equipado com uma barra de agitação magnética e sob atmosfera inerte (N2) , uma solução de 2-(4-(((terc- butildimetilsilil)-oxi)-metil)-oxazol-2-il)-propano-2-ol (153 mg, 0,56 mmol) em CH2CI2 (0,4 ml) foi tratada com Mel (0,08 ml, 1,35 mmol) seguido por Ag20 (196 mg, 0,85 mmol). A mistura resultante (protegida contra a luz) foi submetida a agitação durante a noite sob 40°C. A mistura de reacção foi filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Purificação do resíduo por meio de FC (7:3 hept-EA) proporcionou o composto em epígrafe na forma de um óleo de corlaranja. TLC: rf (7:3 hept-EA) = 0,40. Condições LC-MS 07: tR = 0,99 min, [M+H]+ = 286,20. (2-(2-Metoxipropan-2-il)-oxazol-4-il)-metanol:

Num balão de vidro de fundo redondo seco por chama equipado com uma barra de agitação magnética e sob atmosfera inerte (N2) , uma solução de 4-(((terc-butildimetilsilil)-oxi)-metil)-2-(2-metoxipropan-2-il)-oxazol (110 mg, 0,39 mmol) em THF (1,8 ml) foi tratada sob 0°C com TBAF (0,39 ml de uma solução 1M em THF, 0,39 mmol) e a mistura resultante foi submetida a agitação durante 45 60 min. sob 0°C. A mistura de reacção foi diluída com EA (10 ml), lavada com uma solução aquosa saturada de NH4C1 (5 ml) e salmoura, submetida a secagem sobre MgSCU, filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Purificação do resíduo por meio de FC (3:7 hept-EA) proporcionou o composto em epígrafe na forma de um óleo de cor amarela: TLC: rf (3:7 hept-EA) = 0,20. Condições LC-MS 07: tR = 0,44 min, [M+H]+ = 172,01. 2-(2-Metoxipropan-2-il)-4-((4-nitro-2ff-l,2,3-triazol-2-il)-me til)-oxazol

Num balão de vidro de fundo redondo seco por chama equipado com uma barra de agitação magnética e sob atmosfera inerte (N2) , uma solução de (2-(2-metoxipropan-2-il)-oxazol-4-il)-metanol (31 mg, 0,18 mmol) em CH2CI2 seco (1,4 ml) foi tratada sob 0°C com Et3N (0,03 ml, 0,23 mmol) seguido por DMAP (2,2 mg, 0,02 mmol) e Ms-Cl (0,02 ml, 0,23 mmol). Depois de agitação sob 0°C durante 30 min., a reacção foi temperada com água (10 ml) . A camada orgânica foi submetida a secagem sobre Na2S04, filtrada, e os solventes foram removidos sob pressão reduzida para proporcionarem 44 mg de metano-sulfonato de (2-(2-metoxi-propan-2-il)-oxazol-4-il)-metilo bruto na forma de um óleo de cor amarela. Condições LC-MS 07: tR = 0,62 min, [M+H]+ = 250,00. Uma solução deste material bruto (44 mg) em DMF (0,4 ml) foi adicionada a uma solução de 4-nitro-2íí-[ 1,2,3]triazol (T. E. Eagles et al. Organic preparations and procedures 2 (2), 117-119, 1970; P. N. Neuman J.

Heterocycl. Chem. 8, 51-56, 1971) (203 mg de uma solução a 9,6% em DMF, 0,17 mmol) em DMF (0,4 ml) tratada previamente durante 30 min. com DIPEA (0,06 ml, 0,34 mmol) e a mistura 61 de reacção foi submetida a agitação durante 24 h sob 50°C. Adicionou-se água (5 ml) , seguida por EA (5 ml) . A camada aquosa foi extraída com EA (10 ml) e os extractos orgânicos combinados foram submetidos a secagem sobre MgSCh, filtrados, e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. Purificação do resíduo por meio de FC (1:1 hept-EA) proporcionou o composto em epígrafe na forma de um óleo de cor amarela: TLC: rf (1:1 hept-EA) = 0,43. Condições LC-MS 07: tR = 0,72 min, [M]+ = 267, 96. 2-((2-(2-Metoxipropan-2-il)-oxazol-4-il)-metil)-2H-1,2,3-triazol-4-amina

Num balão de vidro de fundo redondo seco por chama equipado com uma barra de agitação magnética e sob atmosfera inerte (N2) , numa mistura de 2- (2-metoxipropan-2-il) -4 - ( (4-nitro-2fí-l, 2,3-triazol-2-il) -metil) -oxazol (33 mg, 0,12 mmol), pó de ferro (21 mg, 0,37 mmol) e NH4C1 (33 mg, 0,62 mmol) numa mistura de EtOH (0,4 ml) e água (0,2 ml) foi submetida a agitação sob 85°C durante 30 min. A mistura de reacção foi filtrada enquanto estava quente e concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se CH2CI2 (5 ml) seguido por NaOH IN (5 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com CH2CI2 (5x5 ml) . Os extractos orgânicos combinados foram submetidos a secagem sobre Na2S04, filtrados, e os solventes foram removidos sob pressão reduzida para proporcionarem o composto em epígrafe na forma de um óleo de cor laranja. Condições LC-MS 07: tR = 0,51 min; [M] + = 237,17 . 2-Bromo-5-(metoximetil)-tiazol 62

Num balão de vidro de fundo redondo seco por chama equipado com uma barra de agitação magnética e sob atmosfera inerte (N2) , uma solução de (2-bromotiazol-5-il) -metanol (WO 2009/077990, p. 92) (1,19 g, 6,11 mmol) em CH2CI2 (4,0 ml) foi tratada com Mel (0,46 ml, 7,33 mmol) seguido por Ag20 (2,12 g, 9,16 mmol) e a mistura resultante (protegida contra a luz) foi submetida a agitação durante a noite sob 40°C. A mistura de reacção foi filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Purificação do resíduo por meio de FC (7:3 hept-EA) proporcionou o composto em epígrafe na forma de um óleo incolor: TLC: rf (7:3 hept-EA) = 0,33. Condições LC-MS 07: tR = 0,66 min, [M+H]+ = 209, 93. (5-(Metoximetil)-tiazol-2-il)-metanol

Num balão de vidro de fundo redondo seco por chama equipado com uma barra de agitação magnética e sob atmosfera inerte (N2) , uma solução de 2-bromo-5- (metoximetil)-tiazol (944 mg, 4,54 mmol) em Et2<0 (10,0 ml) foi tratada gota a gota sob -70°C com n-BuLi (2,98 ml de uma solução 1,6 M em hexano, 4,76 mmol). A mistura resultante foi submetida a agitação durante 30 min. sob -70°C. Adicionou-se então DMF (0,56 ml, 7,26 mmol) e a mistura resultante foi submetida a agitação durante 20 min sob-70°C. Adicionou-se uma solução aquosa saturada de NH4CI, a camada orgânica foi extraída com EA (3 x 20 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram submetidas a secagem sobre MgS04, filtradas e o solvente foi removido sob pressão reduzida para proporcionar 543 mg de 5-(metoximetil) -tiazol-2-carbaldeído na forma de um óleo de cor amarela: TLC: rf (9:1 hept-EA) = 0,32. Uma solução deste 63 material em MeOH (10 ml) foi tratada sob 0°C com NaBH4 (169 mg, 4,29 mmol) . Depois de 15 min. sob 0°C, adicionou-se água seguida por EA. A camada orgânica foi extraída com EA (3 x 20 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram submetidas a secagem sobre Na2S04, filtradas e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Purificação do resíduo por meio de FC (1:2 hept-EA) proporcionou o composto em epígrafe na forma de um óleo de cor amarela: TLC: rf (1:2 hept-EA) = 0,25. Condições LC-MS 07: tR = 0,42 min, [M+H]+ = 160,17. 5-(Metoximetil)-2-((4-nitro-2ff-l,2,3-triazol-2-il)-metil)-tiazol

Num balão de vidro de fundo redondo seco por chama equipado com uma barra de agitação magnética e sob atmosfera inerte (N2) , uma solução de (5-(metoximetil)-tiazol-2-il)-metanol (201 mg, 1,26 mmol) em CH2CI2 seco (10,0 ml) foi tratada sob 0°C com EtsN (0,23 ml, 1,63 mmol) seguido por DMAP (15,6 mg, 0,13 mmol) e Ms-Cl (0,13 ml, 1,59 mmol). Depois de agitação sob 0°C durante 30 min., a reacção foi temperada com água (10 ml) . A camada orgânica foi submetida a secagem sobre Na2S04, filtrada, e os solventes foram removidos sob pressão reduzida para proporcionarem 300 mg de metano-sulfonato de (5-(metoximetil) -tiazol-2-il) -metilo bruto na forma de um óleo de cor laranja. Condições LC-MS 07: tR = 0,59 min, [M+H]+ = 238,07. Uma solução deste material bruto (300 mg) em DMF (3,0 ml) foi adicionada a uma solução de 4-nitro-2íí-[1,2,3] triazol (1,50 g de uma solução a 9,6% em DMF, 1,26 mmol) em DMF (3,0 ml) tratada previamente durante 30 min. com DIPEA (0,43 ml, 2,53 mmol) e a mistura de reacção foi 64 submetida a agitação durante 24 h sob 50°C. Adicionou-se água (10 ml), seguida por EA (10 ml) . A camada aquosa foi extraída com EA (10 ml) e os extractos orgânicos combinados foram submetidos a secagem sobre MgSCh, filtrados, e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. Purificação do resíduo por meio de FC (1:1 hept-EA) proporcionou o composto em epígrafe na forma de um óleo de cor amarela: TLC: rf (1:1 hept-EA) = 0,29. Condições LC-MS 07: tR = 0,70 min, [M+H]+ = 255,85. 2-((5-(Metoximetil)-tiazol-2-il)-metil)-2H-1,2,3-triazol-4-amina

Num balão de vidro de fundo redondo seco por chama equipado com uma barra de agitação magnética e sob atmosfera inerte (N2) , numa mistura de 5-(metoximetil)-2-( (4-nitro-2fí-l, 2,3-triazol-2-il) -metil)-tiazol (80 mg, 0,31 mmol), pó de ferro (53 mg, 0,93 mmol) e NH4C1 (84 mg, 1,56 mmol) numa mistura de EtOH (1,0 ml) e água (0,5 ml) foi submetida a agitação sob 85°C durante 30 min. A mistura de reacção foi filtrada enquanto estava quente e concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se CH2CI2 (5 ml) seguido por NaOH IN (5 ml) . As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com CH2CI2 (2x5 ml) . Os extractos orgânicos combinados foram submetidos a secagem sobre Na2S04, filtrados, e os solventes foram removidos sob pressão reduzida para proporcionarem o composto em epígrafe na forma de um óleo de cor amarela. Condições LC-MS 07: tR = 0,49 min; [M+H]+ = 226,17. (5-(((terc-Butildimetilsilil)-oxi)-metil)-tiazol-2-il)-metanol 65

Num balão de vidro de fundo redondo seco por chama equipado com uma barra de agitação magnética e sob atmosfera inerte (N2) , uma solução de 2-bromo-5-(((terc-butildimetilsilil)-oxi)-metil) tiazol (WO 2009/077990, p. 92) (2,0 g, 6,49 mmol) em Et20 (14,0 ml) foi tratada gota a gota sob -70°C com n-BuLi (4,25 ml de uma solução 1,6 M em hexano, 6,81 mmol). A mistura resultante foi submetida a agitação durante 30 min. sob -70°C. DMF (0,80 ml, 10,38 mmol) foi então adicionada e a mistura resultante foi submetida a agitação durante 20 min. sob -70°C. Adicionou-se uma solução aquosa saturada de NH4C1, a camada orgânica foi extraída com EA (3 x 20 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram submetidas a secagem sobre MgS04, filtradas e o solvente foi removido sob pressão reduzida para proporcionar 1,50 g de 5-(((terc-butildimetilsilil)-oxi)-metil)-tiazol-2-carbaldeído na forma de um óleo de cor amarela: TLC: rf (9:1 hept-EA) = 0,31. Condições LC-MS 07: tR = 1,00 min, [M+H]+ = 257,93. Uma solução deste material em MeOH (10 ml) foi tratada sob 0°C com NaBH4 (286 mg, 7,25 mmol). Depois de 30 min. sob 0°C, adicionaram-se água seguida por EA. A camada orgânica foi extraída com EA (3 x 20 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram submetidas a secagem sobre Na2S04, filtradas e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Purificação do resíduo por meio de FC (1:1 hept-EA) proporcionou o composto em epígrafe na forma de um óleo de cor amarela: TLC: rf (1:1 hept-EA) = 0,33. Condições LC-MS 07: tR = 0,87 min, [M+H]+ = 260,06. 5-(((terc-Butildimetilsilil)-oxi)-metil)-2-(metoxi-metil)-tiazol 66

Num balão de vidro de fundo redondo seco por chama equipado com uma barra de agitação magnética e sob atmosfera inerte (N2) , uma solução de (5-(((terc-butil-dimetilsilil)-oxi)-metil)-tiazol-2-il)-metanol (1,21 g, 4,65 mmol) em CH2CI2 (3,0 ml) foi tratada com Mel (0,35 ml, 5,57 mmol) seguido por Ag20 (1,61 g, 6,97 mmol) e a mistura resultante (protegida contra a luz) foi submetida a agitação durante a noite sob 40°C. A mistura de reacção foi filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Purificação do resíduo por meio de FC (4:1 hept-EA) proporcionou o composto em epígrafe na forma de um óleo de cor amarela: TLC: rf (4:1 hept-EA) = 0,27. Condições LC-MS 07: tR = 0,99 min, [M+H]+ = 273,95. (2-(Metoximetil)-tiazol-5-il)-metanol

Num balão de vidro de fundo redondo seco por chama equipado com uma barra de agitação magnética e sob

atmosfera inerte (N2) , uma solução de 5-(((terc-butil-dimetilsilil)-oxi)-metil)-2-(metoximetil)-tiazol (721 mg, 2,64 mmol) em THF (20 ml) foi tratada sob 0°C com TBAF (5,30 ml de uma solução 1M em THF, 5,30 mmol) e a mistura resultante foi submetida a agitação durante 45 min. sob 0°C. A mistura de reacção foi diluída com EA, lavada com uma solução aquosa saturada de NH4C1 e salmoura, submetida a secagem sobre Na2S04, filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Purificação do resíduo por meio de FC (1:9 hept-EA) proporcionou o composto em epígrafe na forma de um óleo incolor: TLC: rf (1:9 hept-EA) = 0,27. Condições LC-MS 07: tR = 0,41 min, [M+H]+ = 160,01. 67 2-(Metoximetil)-5-((4-nitro-2ff-l,2,3-triazol-2-il)-metil)-tiazol

Num balão de vidro de fundo redondo seco por chama equipado com uma barra de agitação magnética e sob atmosfera inerte (N2) , uma solução de (2-(metoximetil)-tiazol-5-il) -metanol (319 mg, 2,00 mmol) em CH2CI2 seco (15,0 ml) foi tratada sob 0°C com EtsN (0,36 ml, 2,59 mmol) seguido por DMAP (25 mg, 0,20 mmol) e Ms-Cl (0,20 ml, 2,53 mmol). Depois de agitação sob 0°C durante 30 min, a reacção foi temperada com água (10 ml) . A camada orgânica foi submetida a secagem sobre Na2S04, filtrada, e os solventes foram removidos sob pressão reduzida para proporcionarem 469 mg (quant.) de metano-sulfonato de (2-(metoximetil)-tiazol-5-il)-metilo na forma de um óleo de cor amarela: TLC: rf (1:4 hept-EA) = 0,39. Uma solução deste material bruto (469 mg) em DMF (4,5 ml) foi adicionada a uma solução de 4-nitro-2.?í- [ 1,2,3] triazol (2,35 g de uma solução a 9,6% em DMF, 1,98 mmol) em DMF (4,5 ml) tratada previamente durante 30 min. com DIPEA (0,68 ml, 3,96 mmol) e a mistura de reacção foi submetida a agitação durante 4 dias sob 50°C. Adicionaram-se água (10 ml), seguida por EA (10 ml). A camada aquosa foi extraída com EA (10 ml) e os extractos orgânicos combinados foram submetidos a secagem sobre MgSCh, filtrados, e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. Purificação do resíduo por meio de FC (1:1 hept-EA) proporcionou o composto em epígrafe na forma de um óleo de cor amarela: TLC: rf (1:1 hept-EA) = 0,33. Condições LC-MS 07: tR = 0,72 min, [M+H]+ = 255,95. 2-((2-(Metoximetil)-tiazol-5-il)-metil)-2ff-l,2,3-triazol-4- amina 68

Num balão de vidro de fundo redondo seco por chama equipado com uma barra de agitação magnética e sob atmosfera inerte (N2) , numa mistura de 2-(metoximetil)-5-((4-nitro-2H-l,2,3-triazol-2-il)-metil)-tiazol (109 mg, 0,43 mmol), pó de ferro (72 mg, 1,28 mmol) e NH4C1 (115 mg, 2,14 mmol) numa mistura de EtOH (2,0 ml) e água (1,0 ml) foi submetida a agitação sob 85°C durante 15 min. A mistura de reacção foi filtrada enquanto se encontrava quente e foi concentrada sob pressão reduzida. Adicionaram-se CH2CI2 (5 ml) seguido por NaOH IN (5 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com CH2C12 (2x5 ml) . Os extractos orgânicos combinados foram submetidos a secagem sobre Na2S04, filtrados, e os solventes foram removidos sob pressão reduzida para proporcionarem o composto em epígrafe na forma de um óleo de cor amarela. Condições LC-MS 07: tR = 0,50 min; [M+H]+ = 225,93. 2-(2-(Clorometil)-oxazol-4-il)-propano-2-ol

Num balão de vidro de fundo redondo seco por chama equipado com uma barra de agitação magnética e sob atmosfera inerte (N2), uma solução de 2-(clorometil)-oxazol-4-carboxilato de metilo (Organic Process Research & Development 2001, 5, 37-44) (13,00 g, 74,04 mmol) em THF (433 ml) foi tratada gota a gota sob 0°C com cloreto de metil-magnésio (51,8 ml de uma solução 3,0 M em THF, 155,49 mmol) e a solução cor de laranja resultante foi submetida a agitação durante 1,5 h sob 0°C. A mistura de reacção foi vazada cuidadosamente sobre uma solução aquosa saturada de NH4C1 refrigerada com gelo (300 ml) . Ela foi extraída com EA (3 x 200 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (300 ml), submetidas a secagem sobre 69

MgS04, filtradas e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Purificação do residuo por meio de FC (6:4 hept-EA) proporcionou o composto em epígrafe na forma de um óleo de cor amarela: TLC: rf (6:4 hept-EA) = 0,24. Condições LC-MS 06: tR = 0,49 min. 2-(Clorometil)-4-(2-metoxipropan-2-il)-oxazol

Num balão de vidro de fundo redondo seco por chama equipado com uma barra de agitação magnética e sob atmosfera inerte (N2) , uma solução de 2-(2-(clorometil)-oxazol-4-il) -propano-2-ol (200 mg, 1,14 mmol) em Mel (3,5 ml) foi tratada com Ag2<D (396 mg, 1,71 mmol) e a mistura resultante (protegida contra a luz) foi submetida a agitação durante 26 h sob 40°C. A mistura de reacção foi filtrada e 0 Mel foi removido sob pressão reduzida. Purificação do resíduo por meio de FC (7:3 hept-EA) proporcionou 0 composto em epígrafe na forma de um óleo incolor: TLC: rf (7:3 hept-EA) = 0,33. Condições LC-MS 06: tR = 0,64 min, [M+H]+ = 190,17. 4-(2-Metoxipropan-2-il)-2-((4-nitro-2H-l,2,3-triazol-2-il)-metil)-oxazol

Num balão de vidro de fundo redondo seco por chama equipado com uma barra de agitação magnética e sob atmosfera inerte (N2) , uma solução de 2- (clorometil)-4-(2-metoxipropan-2-il)-oxazol (134 mg, 0,71 mmol) em DMF (2,0 ml) foi adicionada a uma solução de 4-nitro-2.fi- [ 1,2,3]triazol (T. E. Eagles et al. Organic preparations and procedures 2 (2), 117-119, 1970; P. N. Neuman J.

Heterocycl. Chem. 8, 51-56, 1971) (1,01 g de uma solução a 8% em DMF, 0,71 mmol) em DMF (2,0 ml) tratada previamente 70 for 30 min com DIPEA (0,24 ml, 1,41 mmol) e a mistura de reacção foi submetida a agitação durante a noite sob 50°C. Adicionaram-se água (16 ml) , seguido por EA (16 ml) . As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com água (3x6 ml), submetida a secagem sobre MgS04, filtrada, e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. Purificação do resíduo por meio de FC (1:1 hept-EA) proporcionou o composto em epígrafe na forma de um óleo de cor amarela: TLC: rf (1:1 hept-EA) = 0,33. Condições LC-MS 06: tR = 0,69 min, [M+H]+ = 268,13. 2-((4-(2-Metoxipropan-2-il)-oxazol-2-il)-metil)-2H-1,2,3-triazol-4-amina

Num balão de vidro de fundo redondo seco por chama equipado com uma barra de agitação magnética e sob atmosfera inerte (N2) , numa mistura de 4-(2-metoxipropan-2-il)-2-((4-nitro-2fí-l,2,3-triazol-2-il) -metil) -oxazol (56 mg, 0,21 mmol), pó de ferro (35 mg, 0,63 mmol) e NH4C1 (57 mg, 1,05 mmol) numa mistura de EtOH (1,0 ml) e água (0,5 ml) foi submetida a agitação sob 85°C durante 15 min. A mistura de reacção foi filtrada enquanto estava quente e Foi concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se CH2CI2 (2 ml) seguido por NaOH IN (2 ml) . As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com CH2CI2 (2 ml) . Os extractos orgânicos combinados foram submetidos a secagem sobre MgS04, filtrados, e os solventes foram removidos sob pressão reduzida para proporcionarem o composto em epígrafe na forma de um óleo de cor amarela. Condições LC-MS 06: tR = 0,46 min; [M+H]+ = 238,09. (2-(Clorometil)-oxazol-4-il)-metanol 71

Num balão de vidro de fundo redondo seco por chama equipado com uma barra de agitação magnética e sob atmosfera inerte (N2) , uma solução de 2-(clorometil)-oxazol-4-carboxilato de metilo (Organic Process Research & Development 2001, 5, 37-44) (12,50 g, 71,20 mmol) em THF (400 ml) foi tratada gota a gota sob 0°C com DiBAL-H (242 ml de uma solução 1,0 M em THF, 242.0 mmol) e a solução resultante foi submetida a agitação durante 1 h sob 0°C e então deixou-se a mesma aquecer para à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi vazada cuidadosamente sobre uma solução de sal de Rochelle (600 ml) e adicionou-se EA (250 ml). A mistura foi submetida a agitação durante 1,5 h. A camada aquosa foi extraída com EA (2 x 250 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram submetidas a secagem sobre MgSCu, filtradas e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Purificação do resíduo por meio de FC (1:4 hept-EA) proporcionou o composto em epígrafe na forma de um óleo de cor amarela: TLC: rf (1:4 hept-EA) = 0,28. Condições LC-MS 07: tR = 0,39 min; [M+H]+ = 147,98. 2-(Clorometil)-4-(metoximetil)-oxazol

Num balão de vidro de fundo redondo seco por chama equipado com uma barra de agitação magnética e sob atmosfera inerte (N2) , uma solução de (2-(clorometil)-oxazol-4-il)-metanol (8,00 g, 54,22 mmol) em CH2CI2 (32,0 ml) foi tratada com Mel (4,05 ml, 65,06 mmol) seguido por Ag20 (18,85 g, 81,32 mmol) e a mistura resultante (protegida contra a luz) foi submetida a agitação durante a noite sob 40°C. A mistura de reacção foi filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Purificação do resíduo por meio de FC (6:4 hept-EA) proporcionou o 72 composto em epígrafe na forma de um óleo de cor amarela: TLC: rf (6:4 hept-EA) = 0,31. Condições LC-MS 07: tR = 0,54 min, [M+H]+ = 162,00. 4- (Metoximetil) -2- ((4-nitro-2íf-l, 2,3-triazol-2-il) -metil) -oxazol

Num balão de vidro de fundo redondo seco por chama equipado com uma barra de agitação magnética e sob atmosfera inerte (N2) , uma solução de 2-(clorometil)-4-(metoximetil)-oxazol (1,38 g, 8,55 mmol) em DMF (24,0 ml) foi adicionada a uma solução de 4-nitro-2H-[1,2,3]triazol (T. E. Eagles et al. Organic preparations and procedures 2 (2), 117-119, 1970; P. N. Neuman J. Heterocycl. Chem. 8, 51-56, 1971) (10, 16 g de uma solução a 9,6% em DMF, 8,55 mmol) em DMF (24,0 ml) tratada previamente durante 30 min. com DIPEA (2,93 ml, 17,10 mmol) e a mistura de reacção foi submetida a agitação durante a noite sob 50°C. Adicionaram-se água (200 ml), seguida por EA (200 ml). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com água (3 x 7 0 ml), submetida a secagem sobre MgS04, filtrada, e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. Purificação do resíduo por meio de FC (4:6 hept-EA) proporcionou o composto em epígrafe na forma de um óleo de cor amarela: TLC: rf (4:6 hept-EA) = 0,38. Condições LC-MS 07: tR = 0,63 min. 2-((4-(Metoximetil)-oxazol-2-il)-metil)-2ff-l,2,3-triazol-4-amina

Num balão de vidro de fundo redondo seco por chama equipado com uma barra de agitação magnética e sob atmosfera inerte (N2) , numa mistura de 4-(metoximetil)-2- 73 ( (4-nitro-2fí-l, 2,3-triazol-2-il)-metil)-oxazol (1,46 g, 6,10 mmol) , pó de ferro (1,03 g, 18,31 mmol) e NH4C1 (1,65 g, 30,52 mmol) numa mistura de EtOH (30,0 ml) e água (15,0 ml) foi submetida a agitação sob 85°C durante 15 min. A mistura de reacção foi filtrada enquanto se encontrava quente e concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se CH2CI2 (55 ml) que foi seguido por NaOH IN (33 ml) . As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com CH2CI2 (5 x 50 ml). Os extractos orgânicos combinados foram submetidos a secagem sobre MgS04, filtrados, e os solventes foram removidos sob pressão reduzida para proporcionarem o composto em epígrafe na forma de um óleo de cor amarela. Condições LC-MS 07: tR = 0,42 min; [M+H]+ = 210,09. 2-(Acetoximetil)-oxazol-4-carboxilato de metilo

Num balão de vidro de fundo redondo seco por chama equipado com uma barra de agitação magnética e sob atmosfera inerte (N2), uma solução de 2-(clorometil)- oxazol-4-carboxilato de metilo (Organic Process Research & Development 2001, 5, 37-44) (20,00 g, 113,91 mmol) em ácido

acético (80 ml) foi tratada com anidrido acético (8,0 ml) e depois com acetato de sódio (39,72 g, 484,14 mmol). A

mistura de reacção foi submetida a agitação sob 120°C durante 3 h. Adicionou-se EA (400 ml) sob temperatura ambiente e a suspensão foi neutralizada com uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EA (2 x 400 ml). As camadas orgânicas combinadas foram submetidas a secagem sobre Na2S04, filtradas, e os solventes foram removidos sob pressão reduzida para proporcionarem o composto em epígrafe na forma de um sólido branco. Condições LC-MS 06: tR = 0,48 min, [M+H]+ = 200,41. 2-(Hidroximetil)-oxazol-4-carboxilato de metilo

Num balão de vidro de fundo redondo seco por chama equipado com uma barra de agitação magnética e sob atmosfera inerte (N2) , sódio (1,32 g, 57,42 mmol) foi adicionado por partes à MeOH (145 ml). 2-(Acetoximetil)-oxazol-4-carboxilato de metilo (23,30 g, 116,99 mmol) foi então adicionado e a mistura de reacção foi submetida a agitação durante 1 h sob temperatura ambiente. Adicionou-se então uma solução aquosa saturada de NH4C1 (760 ml) e a mistura foi extraída com EA (2 x 760 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram submetidas a secagem sobre

MgSCg, filtradas, e os solventes foram removidos sob pressão reduzida para proporcionarem o composto em epígrafe na forma de um sólido branco: TLC: rf (1:9 hept-EA) = 0,33. Condições LC-MS 06: tR = 0,31 min, [M+H]+ = 158,15. 2-(Metoximetil)-oxazol-4-carboxilato de metilo

Num balão de vidro de fundo redondo seco por chama equipado com uma barra de agitação magnética e sob atmosfera inerte (N2) , uma solução de 2-(hidroximetil)- oxazol-4-carboxilato de metilo (231 mg, 1,47 mmol) em CH2CI2 (0,9 ml) foi tratada com Mel (0,11 ml, 1,76 mmol) seguido por Ag20 (511 mg, 2, 21 mmol) e a mistura resultante (protegida contra a luz) foi submetida a agitação durante a noite sob 40°C. A mistura de reacção foi filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Purificação do resíduo por meio de FC (1:1 hept-EA) proporcionou o composto em epígrafe na forma de um óleo 75 incolor: TLC: rf (1:1 hept-EA) = 0,33. Condições LC-MS 07: tR = 0,49 min, [M+H]+ = 172,20. (2-(Metoximetil)-oxazol-4-il)-metanol

Num balão de vidro de fundo redondo seco por chama equipado com uma barra de agitação magnética e sob atmosfera inerte (N2) , uma solução de 2-(metoximetil)-oxazol-4-carboxilato de metilo (192 mg, 1,12 mmol) em THF (11 ml) foi tratada gota a gota sob 0°C com LiAlH4 (1,35 ml de uma solução a 1,0 M em THF, 1,35 mmol) e a solução resultante foi submetida a agitação durante 20 min. sob 0°C. A mistura de reacção foi tratada cuidadosamente com água (1,0 ml) NaOH IN (1,0 ml) seguido por água (1,0 ml) e a mistura foi submetida a agitação durante 1 h sob temperatura ambiente. A suspensão resultante foi filtrada, extraída com EA e as camadas orgânicas combinadas foram submetidas a secagem sobre MgS04, filtradas e o solvente foi removido sob pressão reduzida para proporcionar o composto em epígrafe na forma de um óleo de cor castanha. Condições LC-MS 07: tR = 0,33 min; [M+H]+ = 144,08. 2-(Metoximetil)-4-((4-nitro-2ií-l, 2,3-triazol-2-il)-metil)-oxazol

Num balão de vidro de fundo redondo seco por chama equipado com uma barra de agitação magnética e sob atmosfera inerte (N2) , uma solução de (2-(metoximetil)-oxazol-4-il)-metanol (76 mg, 0,53 mmol) em CH2C12 seco (5 ml) foi tratada sob 0°C com Et2N (0,10 ml, 0,69 mmol) seguido por DMAP (6,6 mg, 0,05 mmol) e Ms-Cl (0,05 ml, 0,67 mmol). Depois de agitação sob 0°C durante 30 min., a reacção foi temperada com água (5 ml) . A camada orgânica 76 foi submetida a secagem sobre Na2S04, filtrada, e os solventes foram removidos sob pressão reduzida para proporcionarem 118 mg de metano-sulfonato de (2-(metoxi-metil)-oxazol-4-il)-metilo bruto na forma de um óleo de cor castanha. Condições LC-MS 07: tR = 0,51 min, [M+H]+ = 222.02. Uma solução deste material bruto (118 mg) em DMF (1,3 ml) foi adicionada a uma solução de 4-nitro-2H-[ 1,2,3]triazol (635 mg de uma solução a 9,6% em DMF, 0,53 mmol) em DMF (1,3 ml) tratada previamente durante 30 min com DIPEA (0,18 ml, 1,07 mmol) e a mistura de reacção foi submetida a agitação durante 24 h sob 50°C. Adicionou-se água (10 ml), seguida por EA (10 ml) . A camada aquosa foi extraída com EA (10 ml) e os extractos orgânicos combinados foram submetidos a secagem sobre MgS04, filtrados, e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. Purificação do resíduo por meio de FC (1:1 hept-EA) proporcionou o composto em epígrafe na forma de um óleo de cor amarela: TLC: rf (1:1 hept-EA) = 0,31. Condições LC-MS 07: tR = 0,62 min, [M+H]+ = 240,10. 2-((2-(Metoximetil)-oxazol-4-il)-metil)-2ff-l,2,3-triazol-4-amlna

Num balão de vidro de fundo redondo seco por chama equipado com uma barra de agitação magnética e sob atmosfera inerte (N2) , numa mistura de 2-(metoximetil)-4-( (4-nitro-2íí-l, 2,3-triazol-2-il)-metil)-oxazol (21 mg, 0,09 mmol), pó de ferro (15 mg, 0,26 mmol) e NH4C1 (24 mg, 0,44 mmol) numa mistura de EtOH (1,0 ml) e água (0,5 ml) foi submetida a agitação sob 85°C durante 15 min. A mistura de reacção foi filtrada enquanto se encontrava quente e concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se CH2CI2 (5 77 ml) seguido por NaOH IN (5 ml) . As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com CH2CI2 (2x5 ml) . Os extractos orgânicos combinados foram submetidos a secagem sobre Na2S04, filtrados, e os solventes foram removidos sob pressão reduzida para proporcionarem o composto em epígrafe na forma de um óleo de cor amarela. Condições LC-MS 07: tR = 0,41 min; [M+H]+ = 210,22. 2-(Clorometil)-4-(etoximetil)-oxazol

Num balão de vidro de fundo redondo seco por chama equipado com uma barra de agitação magnética e sob atmosfera inerte (N2) , uma solução de (2-(clorometil)-oxazol-4-il)-metanol (500 mg, 3,39 mmol) em CH2CI2 (2,0 ml) foi tratada com EtI (0,28 ml, 3,39 mmol) seguido por Ag2<3 (1,18 g, 5,08 mmol) e a mistura resultante (protegida contra a luz) foi submetida a agitação durante a noite sob 40°C. A mistura de reacção foi filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Purificação do resíduo por meio de FC (7:3 hept-EA) proporcionou o composto em epígrafe na forma de um óleo de cor amarela: TLC: rf (7:3 hept-EA) = 0,29. Condições LC-MS 07: tR = 0,62 min, [M+H]+ = 176, 26. 4-(Etoximetil)-2-((4-nitro-2H-l,2,3-triazol-2-il)-metil)-oxazol

Num balão de vidro de fundo redondo seco por chama equipado com uma barra de agitação magnética e sob atmosfera inerte (N2) , uma solução de 2-(clorometil)-4-(etoximetil)-oxazol (260 mg, 1,48 mmol) em DMF (4,2 ml) foi adicionada a uma solução de 4-nitro-2íZ-[ 1,2,3] triazol (T. E. Eagles et al. Organic preparations and procedures 2 (2), 78 117-119, 1970; Ρ. Ν. Neuman J. Heterocycl. Chem. 8, 51-56, 1971) (1,76 g de uma solução a 9,6% em DMF, 1,48 mmol) em DMF (4,2 ml) tratada previamente durante 30 min. com DIPEA (0,51 ml, 2,96 mmol) e a mistura de reacção foi submetida a agitação durante a noite sob 50°C. Adicionaram-se água (20 ml), seguida por EA (20 ml). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com água (3 x 10 ml), submetida a secagem sobre MgS04, filtrada, e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. Purificação do resíduo por meio de FC (1:1 hept-EA) proporcionou o composto em epígrafe na forma de um óleo de cor amarela: TLC: rf (1:1 hept-EA) = 0,40. Condições LC-MS 07: tR = 0,69 min, [M+H]+ = 254,6. 2-((4-(Etoximetil)-oxazol-2-il)-metil)-2ff-l,2,3-triazol-4-amina

Num balão de vidro de fundo redondo seco por chama equipado com uma barra de agitação magnética e sob atmosfera inerte (N2) , numa mistura de 4-(etoximetil)-2-( (4-nitro-2íZ-l, 2,3-triazol-2-il) -metil) -oxazol (115 mg, 0,45 mmol), pó de ferro (77 mg, 1,36 mmol) e NH4C1 (123 mg, 2,27 mmol) numa mistura de EtOH (2,4 ml) e água (1,2 ml) foi submetida a agitação sob 85°C durante 15 min. A mistura de reacção foi filtrada enquanto se encontrava quente e concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se CH2CI2 (25 ml) seguido por NaOH IN (25 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com CH2CI2 (5 x 25 ml) . Os extractos orgânicos combinados foram submetidos a secagem sobre MgS04, filtrados, e os solventes foram removidos sob pressão reduzida para proporcionarem o composto em epígrafe 79 na forma de um óleo de cor amarela. Condições LC-MS 07: tR = 0,48 min; [M+H]+ = 224,09.

Preparação de Exemplos Exemplo 1 N- (2-((4-(2-Metoxipropan-2-il)-oxazol-2-il)-metil)-2H-l,2,3-triazol-4-il)-2-metil-5-(m-tolil)-oxazol-4-carboxamida

Num balão de vidro de fundo redondo seco por chama equipado com uma barra de agitação magnética e sob atmosfera inerte (N2) , uma solução de ácido 2-metil-5-{m-tolil)-oxazol-4-carboxilico (WO 2009/077990, p. 112) (40,0 mg, 0,18 mmol) em CH2CI2 (1,0 ml) foi tratada sob temperatura ambiente com DMAP (5,6 mg, 0,05 mmol), HOBt (29,9 mg, 0,22 mmol), EDC (88,3 mg, 0,46 mmol) e DIPEA (0,13 ml, 0,74 mmol) e a mistura resultante foi submetida a agitação durante 45 min. sob temperatura ambiente. Adicionou-se então uma solução de 2-((4-(2-metoxipropan-2-il)-oxazol-2-il)-metil)-2H-1,2,3-triazol-4-amina (43,7 mg, 0,18 mmol) em CH2C12 (0,8 ml) e a mistura de reacção foi submetida a agitação durante a noite sob temperatura ambiente. A mistura foi diluída com CH2C12 (2,0 ml), as camadas foram separadas e a fase orgânica foi lavada com água (2,0 ml), submetida a secagem sobre MgS04, filtrada e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. Purificação do resíduo por meio de FC (4:6 hept-EA) proporcionou o composto em epígrafe na forma de um óleo incolor: TLC: rf (4:6 hept-EA) = 0,35. Condições LC-MS 06: tR = 0,94 min, [M+H]+ = 437,34.

Exemplo 2 80 Ν- (2-((4-(Metoximetil)-oxazol-2-il)-metil)- 2 Η-1,2,3 -triazol-4-il)-2-metil-5-(m-tolil)-oxazol-4-carboxamida

Num balão de vidro de fundo redondo seco por chama equipado com uma barra de agitação magnética e sob atmosfera inerte (N2), uma solução de ácido 2-metil-5-(m-tolil)-oxazol-4-carboxílico (WO 2009/077990, p. 112) (1,14 g, 5,26 mmol) em CH2C12 (30 ml) foi tratada sob temperatura ambiente com DMAP (160 mg, 1,31 mmol), HOBt (854 mg, 6,32 mmol), EDC (2,52 g, 13.15 mmol) e DIPEA (3,60 ml, 21,03 mmol) e a mistura resultante foi submetida a agitação durante 45 min. sob temperatura ambiente. Uma solução de 2-((4-(metoximetil)-oxazol-2-il)-metil)-2H-1,2,3-triazol-4-amina (1,10 g, 5,26 mmol) em CH2C12 (22 ml) foi então adicionada e a mistura de reacção foi submetida a agitação durante a noite sob temperatura ambiente. A mistura foi diluída com CH2C12 (45 ml), as camadas foram separadas e a fase orgânica foi lavada com água (45 ml) , submetida a secagem sobre MgSCh, filtrada e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. Purificação do resíduo por meio de FC (4:6 hept-EA) proporcionou o composto em epígrafe na forma de um óleo incolor: TLC: rf (4:6 hept-EA) = 0,20. Condições LC-MS 07: tR = 0,88 min, [M+H]+ = 409,11.

Exemplo 3 N-(2-((4-(Metoximetil)-oxazol-2-il)-metil)-2ff-l,2,3-triazol-4-il)-2-metil-5-feniloxazol-4-carboxamida

Num balão de vidro de fundo redondo seco por chama equipado com uma barra de agitação magnética e sob atmosfera inerte (N2) , uma solução de ácido 2-metil-5-feniloxazol-4-carboxílico (WO 2009/077990, p. 113) (955 mg, 4,70 mmol) em CH2C12 (27 ml) foi tratada sob temperatura 81 ambiente com DMAP (143 mg, 1,17 mmol) , HOBt (763 mg, 5,65 mmol), EDC (2,25 g, 11,75 mmol) e DIPEA (3,22 ml, 18,80 mmol) e a mistura resultante foi submetida a agitação durante 45 min. sob temperatura ambiente. Uma solução de 2-( (4 - (metoximetil) -oxazol-2-il) -metil) -2íZ-l,2,3-triazol-4-amina (983 mg, 4,70 mmol) em CH2CI2 (20 ml) foi então adicionada e a mistura de reacção foi submetida a agitação durante a noite sob temperatura ambiente. A mistura foi diluída com CH2CI2 (40 ml), as camadas foram separadas e a fase orgânica foi lavada com água (40 ml) , submetida a secagem sobre MgS04, filtrada e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. Purificação do resíduo por meio de cristalização a partir de EA para proporcionar o composto em epígrafe na forma de um sólido branco: TLC: rf (4:6 hept-EA) = 0,14. Condições LC-MS 07: tR = 0,84 min, [M+H]+ = 395,44.

Exemplo 4 5-(3-Clorofenil)-N-(2-((4-(metoximetil)-oxazol-2-il)-metil) -2ff-l,2,3-triazol-4-il)-2-metiloxazol-4-carboxamida

Sintetizado de acordo com GPl por meio do uso de ácido 5-(3-clorofenil)-2-metil-oxazol-4-carboxílico (WO 2009/ /077990, página 113). Condições LC-MS 10: tR = 1,14 min, [M+H]+ = 429, 05.

Exemplo 5 N- (2-((4-(Metoximetil)-oxazol-2-il)-metil)-2Η-1,2,3-triazol-4-il)-2-metil-5-(3-(trifluorometil)-fenil)-oxazol-4-carboxamida 82

Sintetizado de acordo com GPl por meio do uso de ácido 2-metil-5-(3-(trifluorometil)-fenil)-oxazol-4-carboxílico (WO 2009/077990, página 113). Condições LC-MS 10: tR = 1,18 min, [M+H]+ = 463,03.

Exemplo 6 5-(3-Clorofenil)-N- (2-((4-(metoximetil)-oxazol-2-il)-metil)-2H-1,2,3-triazol-4-il)-oxazol-4-carboxamida

Sintetizado de acordo com GPl por meio do uso de ácido 5-(3-clorofenil)-oxazol-4-carboxílico (WO 2009/077990, página 114) . Condições LC-MS 10: tR = 1,03 min, [M+H]+ = 415,02.

Exemplo 7 N- (2-((4-(Metoximetil)-oxazol-2-il)-metil)-2H-1,2,3-triazol-4-il)-5-(3-metoxifenil)-oxazol-4-carboxamida

Sintetizado de acordo com GPl por meio do uso de ácido 5-(3-metoxifenil)-oxazol-4-carboxílico (WO 2009/077990, página 114) . Condições LC-MS 10: tR = 0,92 min, [M+H]+ = 411,09.

Exemplo 8 N- (2-((4-(Metoximetil)-oxazol-2-il)-metil)-2H-1,2,3-triazol-4-il)-5-(3-metoxifenil)-2-metiloxazol-4-carboxamida

Sintetizado de acordo com GPl por meio do uso de ácido 5-(3-metoxifenil)-2-metil-oxazol-4-carboxílico (WO 2009/ /077990, página 112) . Condições LC-MS 10: tR = 1,02 min, [M+H]+ = 425,08.

Exemplo 9 83 5-(3-Fluorofenil)-N- (2-((4-(metoximetil)-oxazol-2-il)-metil)-2ff-l,2,3-triazol-4-il)-2-metiloxazol-4-carboxamida

Sintetizado de acordo com GPl por meio do uso de ácido 5-(3 — fluorofenil)-2-metiloxazol-4-carboxilico (WO 2009/ /077990, página 112). Condições LC-MS 10: tR = 1,04 min, [M+H]+ = 413,07.

Exemplo 10 N-(2-((4-(Metoximetil)-oxazol-2-il)-metil)-2 Η-1,2,3-triazol-4-il)-5-(m-tolil)-oxazol-4-carboxamida

Sintetizado de acordo com GPl por meio do uso de ácido 5-(m-tolil)-oxazol-4-carboxílico (WO 2009/077990, página 114). Condições LC-MS 10: tR = 1,00 min, [M+H]+ = 395,12.

Exemplo 11 N-(2-((4-(Metoximetil)-oxazol-2-il)-metil)- 2 Η-1,2,3 -triazol-4-il)-2-metil-5-(3-(trifluorometoxi)-fenil)-oxazol-4-carboxamida

Sintetizado de acordo com GPl por meio do uso de ácido 2-metil-5-(3-(trifluorometoxi)-fenil)-oxazol-4-carboxílico (WO 2009/077990, página 113). Condições LC-MS 10: tR = 1,22 min, [M+H]+ = 479,05.

Exemplo 12 2-Ciclopropil-íí- (2- ((4- (metoximetil) -oxazol-2-il) -metil) -2H-1,2,3-triazol-4-il)-5-(m-tolil)-oxazol-4-carboxamida

Sintetizado de acordo com GPl por meio do uso de ácido 2-ciclopropil-5-(m-tolil)-oxazol-4-carboxílico (preparado tal como para o ácido 2-ciclopropil-5-fenil-oxazol-4-carboxílico em WO 2009/077990, página 114, mas iniciando-se 84 a partir de 3-oxo-3-(m-tolil) -propanoato de etilo) . Condições LC-MS 10: tR = 1,25 min, [M+H]+ = 435,09.

Exemplo 13 N-(2-((4-(Metoximetil)-oxazol-2-il)-metil)-2H-1,2,3-triazol-4-il)-5-feniloxazol-4-carboxamida:

Num balão de vidro de fundo redondo seco por chama equipado com uma barra de agitação magnética e sob atmosfera inerte (N2) , uma solução disponível comercialmente de ácido 5-feniloxazol-4-carboxílico (50 mg, 0,26 mmol) in CH2CI2 (1,3 ml) foi tratada sob temperatura ambiente com DMAP (8 mg, 0,07 mmol), HOBt (43 mg, 0,32 mmol), EDC (127 mg, 0,67 mmol) e DIPEA (0,18 ml, 1,06 mmol) e a mistura resultante foi submetida a agitação durante 45 min. sob temperatura ambiente. Uma solução de 2-((4-(metoximetil)-oxazol-2-il)-metil)-2H-1,2,3-triazol-4-amina (55 mg, 0,26 mmol) in CH2CI2 (1,3 ml) foi então adicionada e a mistura de reacção foi submetida a agitação durante a noite sob temperatura ambiente. A mistura foi diluída com CH2CI2 (5 ml) , as camadas foram separadas e a fase orgânica foi lavada com água (5 ml) , submetida a secagem sobre Na2S04, filtrada e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. Purificação do resíduo por meio de FC (4:6 hept-EA) proporcionou o composto em epígrafe na forma de um sólido branco: TLC: rf (4:6 hept-EA) = 0,13. Condições LC-MS 07: tR = 0,81 min, [M+H]+ = 381,14.

Exemplo 14 N- (2-((4-(etoximetil)-oxazol-2-il)-metil)-2H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metil-5-(m-tolil)-oxazol-4-carboxamida 85

Num balão de vidro de fundo redondo seco por chama equipado com uma barra de agitação magnética e sob atmosfera inerte (N2) , uma solução de ácido 2-metil-5-(m-tolil)-oxazol-4-carboxílico (WO 2009/077990, p. 112) (42 mg, 0,20 mmol) em CH2CI2 (1,0 ml) foi tratada sob temperatura ambiente com DMAP (5,8 mg, 0,05 mmol), HOBt (31 mg, 0,23 mmol), EDC (91 mg, 0,48 mmol) e DIPEA (0,13 ml, 0,76 mmol) e a mistura resultante foi submetida a agitação durante 45 min. sob temperatura ambiente. Uma solução de 2-((4-(etoximetil)-oxazol-2-il)-metil)-2H-1,2,3-triazol-4-amina (43 mg, 0,19 mmol) em CH2CI2 (0,9 ml) foi então adicionada e a mistura de reacção foi submetida a agitação durante a noite sob temperatura ambiente. A mistura foi diluída com CH2C12 (10 ml) e a fase orgânica foi lavada com água (10 ml) , submetida a secagem sobre MgS04, filtrada e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. Purificação do resíduo por meio de FC (3:7 hept-EA) proporcionou o composto em epígrafe na forma de um óleo de cor amarela: TLC: rf (7:3 hept-EA) = 0.34. Condições LC-MS 07: tR = 0,91 min, [M+H]+ = 423,14.

Exemplo 15 N- (2-((4-(etoximetil)-oxazol-2-il)-metil)-2H-l,2,3-triazol-4-il)-5-feniloxazol-4-carboxamida

Num balão de vidro de fundo redondo seco por chama equipado com uma barra de agitação magnética e sob atmosfera inerte (N2) , uma solução de ácido 5-feniloxazol-4-carboxílico disponível comercialmente (36 mg, 0,19 mmol) em CH2CI2 (1,0 ml) foi tratada sob temperatura ambiente com DMAP (5,8 mg, 0,05 mmol), HOBt (31 mg, 0,23 mmol), EDC (91 mg, 0,48 mmol) e DIPEA (0,13 ml, 0,76 mmol) e a mistura 86 resultante foi submetida a agitação durante 45 min. sob temperatura ambiente. Uma solução de 2-((4-(etoximetil)-oxazol-2-il)-metil)-2H-1,2,3-triazol-4-amina (43 mg, 0,19 mmol) em CH2CI2 (0,9 ml) foi então adicionada e a mistura de reacção foi submetida a agitação durante a noite sob temperatura ambiente. A mistura foi diluída com CH2CI2 (10 ml) e a fase orgânica foi lavada com água (10 ml) , submetida a secagem sobre MgSCU, filtrada e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. Purificação do resíduo por meio de FC (3:7 hept-EA) proporcionou o composto em epígrafe na forma de um óleo de cor amarela: TLC: rf (7:3 hept-EA) = 0,34. Condições LC-MS 07: tR = 0,84 min, [M+H]+ = 395,08. II. Ensaios Biológicos

Ensaio in vitro A actividade agonística do receptor de ALX dos compostos da fórmula (I) é determinada de acordo com o método experimental exposto em seguida. Método experimental:

Medições de cálcio intracelular: Células que expressam o receptor de ALX humano recombinante e a proteína G Gal6 (HEK293-hALXR-Gal6) foram cultivadas para confluência de 80% em meio de cultivo (GM). As células foram destacadas a partir das bandejas de cultura com um tampão de dissociação de células (Invitrogen, 13151-014), e recolhidas por meio de centrifugação sob 1000 rpm, sob a temperatura ambiente durante 5 min. em tampão de ensaio (AB) (partes iguais de BSS de Hank (Gibco, 14065-049) e DMEM sem vermelho de fenol 87 (Gibco, 11880-028)). Depois de 60 min. de incubação a 37°C sob 5% CO2 em AB suplementado com Fluo-4 1 μΜ (AM) (Invitrogen, F14202) e HEPES 20 mM (Gibco, 15630-056), as células foram lavadas e ressuspensas em AB. Elas foram então semeadas em placas de ensaio FLIPR de 384 cavidades (Greiner, 781091) a 50000 células em 70 μΐ por cavidade e sedimentadas por meio de centrifugação sob 1000 rpm durante 1 min. Soluções de reserva de compostos de teste foram preparadas até uma concentração de 10 mM em DMSO, e diluídas em série em AB até às concentrações requeridas para curvas de resposta de dose de activação. WKYMVm (Phoenix Peptides) foi usado como agonista de referência. Um instrumento FLIPR Tetra (Molecular Devices) foi operado de acordo com as instruções padrão do fabricante, adicionando-se 4 μΐ de composto de teste dissolvido em DMSO 10 mM e diluído antes da experiência no tampão de ensaio para se obter a concentração final desejada. Mudanças na fluorescência foram monitorizadas antes e depois da adição dos compostos de teste a lex = 488 nm e lem = 540 nm. Os valores de pico de emissão acima do nível de base depois da adição dos compostos foram exportados após subtração da linha de base. Os valores foram normalizados para controlo de alto nível (composto WKYMVm, concentração final 10 nM) depois da subtração do valor da linha de base (adição AB).

As actividades agonísticas em relação ao receptor de ALX (valores CE50) dos compostos exemplificados estão expostas no Quadro 1.

Quadro 1

Composto CE50 [nM] 88

Composto CEso [nM] Exemplo 1: N-(2-((4-(2-metoxipropan-2-il)-oxazol-2-il)-metil)-2H-l,2,3-triazol-4-il)-2-metil-5-(m-tolil)-oxazol-4-carboxamida 6, 6 Exemplo 2: N-(2-((4-(metoximetil)-oxazol-2-il)-metil)-2H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metil-5-(m-tolil)-oxazol-4-carboxamida 1,7 Exemplo 3: N-(2-((4-(metoximetil)-oxazol-2-il)-metil)-2H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metil-5-feniloxazol-4-carboxamida 4,3 Exemplo 4: 5-(3-clorofenil)-N-(2-((4-(metoximetil)-oxazol-2-il)-metil)-2H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metiloxazol-4-carboxamida 2,1 Exemplo 5: N-(2-((4-(metoximetil)-oxazol-2-il)-metil)-2H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metil-5-(3-(trifluorometil)-fenil)-oxazol-4-carboxamida 5, 6 Exemplo 6: 5- (3-clorofenil)-N-(2-((4-(metoximetil)-oxazol-2-il) -metil)-2H-1,2,3-triazol-4-il)-oxazol-4-carboxamida 4,0 Exemplo 7: N-(2-((4-(metoximetil)-oxazol-2-il)-metil)-2H-1,2,3-triazol-4-il)-5-(3-metoxifenil)-oxazol-4-carboxamida 17,5 Exemplo 8: N-(2-((4-(metoximetil)-oxazol-2-il)-metil)-2H-1,2,3-triazol-4-il)-5-(3-metoxifenil)-2-metiloxazol-4-carboxamida 8,8 89

Composto CEso [nM] Exemplo 9: 5-(3-fluorofenil)-N-(2-((4-(metoximetil)-oxazol-2-il)-metil)-2H-l,2,3-triazol-4-il)-2-metiloxazol-4-carboxamida 3,7 Exemplo 10: N-(2-((4-(metoximetil)-oxazol-2-il)-metil)-2H-1,2,3-triazol-4-il)-5-(m-tolil)-oxazol-4-carboxamida 4,6 Exemplo 11: N-(2-((4-(metoximetil)-oxazol-2-il)-metil)-2H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metil-5-(3-(trifluorometoxi)-fenil)-oxazol-4-carboxamida 7,4 Exemplo 12: 2-ciclopropil-N-(2-((4-(metoximetil)-oxazol-2-il)-metil) -2H-1,2,3-triazol-4-il)-5-(m-tolil)-oxazol-4- carboxamida 11, 6 Exemplo 13: N-(2-((4-(metoximetil)-oxazol-2-il)-metil)-2H-1,2,3-triazol-4-il)-5-feniloxazol-4-carboxamida 5, 0 Exemplo 14: N-{2-((4-(etoximetil)-oxazol-2-il)-metil)-2H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metil-5-(m-tolil)-oxazol-4-carboxamida 6,7 Exemplo 15: N-(2-((4-(etoximetil)-oxazol-2-il)-metil) -2H-1,2,3-triazol-4-il)-5-feniloxazol-4-carboxamida 8, 6

Resultado dos testes comparativos

Ao contrário dos compostos expostos na WO 2009/077990, a espécie do grupo heteroarilo ligado ao resíduo éter alcoxi-alquílico é dotada de uma influência 90 surpreendentemente alta na actividade agonística dos presentes compostos. As elevadas actividades agonísticas são apenas obtidas para os grupos heteroarilo que são dotados de um átomo de nitrogénio entre os dois átomos de carbono substituídos e, em particular, para os grupos oxazol-2,4-diilo que são substituídos pelo resíduo éter alcoxi-alquílico na posição 4. Os resultados que se encontram expostos no Quadro 2 são obtidos por meio de medições de cálcio intracelular, tal como descrito anteriormente.

91

Compostos compreendidos pela fórmula I de WO CE50 [nM] Composto de referências CE50 [nM] 2009/077990 0 cA Vs Μ Γ 0 f </1 H 88 0 t'N^Vs LnFn rs\ Νγ^Ν 2540 Ws (composto de referência exemplo 73 2) 0 Λ jv ^ p H][Λ 1,8 ^°Ύ> vs ? II N VN 1 > Cj 0 498 u 0 (composto de referência exemplo 1 3) 0 X., N^\ 11 n\n H F ^ 2,8 / O F =\ C2 2300 (composto de referência exemplo 33 4) 92

93

Ensaio para ligação covalente entre metabolitos de reacção e proteinas por meio do uso de microssomas de figado humano 94 0 objetivo do ensaio de ligação covalente é determinar a quantidade de ligação covalente entre metabolitos reactivos e proteínas de microssomas de fígado humano (HLM) por hora em seguida à incubação na presença de um sistema de regeneração de NADPH. A taxa de ligação covalente medida é expressa em pmol de equivalente de fármaco ligado/mg de proteína/h. Constitui uma vantagem amplamente conhecida se os compostos forem dotados de uma baixa tendência para se ligarem de forma covalente às proteínas.

Incubação

Os compostos radiomarcados (3H ou 14C) foram incubados sob uma concentração de 10 μΜ numa única placa de 96 cavidades com 1,0 mg/ml de microssomas de fígado humano em tampão de fosfato 0,1 M (pH 7,4). Para este fim, um volume de 2,5 μΐ 1 mM de solução de reserva preparada no respectivo solvente (etanol) foi adicionado a um volume final de 250 μΐ. As incubações foram realizadas na ausência ou presença do sistema de regeneração NADPH com glicose-6-fosfato desidrogenase (20 IU/ml desidrogenase, 25 μΐ com 11 mM NADP sal de sódio, 100 mM de sal dissódio de glicose-6-fosfato, 100 mM MgCl2 em 0,1 M tampão Tris, pH 7,4) e adicionalmente na ausência ou presença de 5 mM GSH para interceptar intermediários reactivos. Um valor em branco inicial sem NADPH sem incubação também foi determinado para determinar ligação rápida não específica. As reacções foram iniciadas por meio da adição de 25 μΐ de um sistema de regeneração de NADPH e terminaram depois de uma hora por meio da adição de 200 μΐ de mistura de incubação numa placa de filtro PTFE hidrofóbica de 96 cavidades solvinertes de profundidade de multitela (Millipore, Zug, Suiça) contendo 95 260 μΐ de acetonitrilo refrigerado em gelo. A precipitação das proteínas de microssomas foi completada por meio de agitação da placa sob 600 rpm e sob uma temperatura de 15°C durante 15 min. Finalmente, a incubação precipitada foi armazenada sob 4°C durante 15 min. no frigorifico.

As proteínas e filtrados foram separados por meio de centrifugação sob 1800 g durante 20 min. sob 10°C. O pellet de proteína foi lavado para remover ligação não específica com 800 μΐ de metanol/ácido sulfúrico a 0,1% (v/v) por meio de centrifugação sob 1500 g, 10°C e 2 min. a etapa de lavagem foi repetida seis vezes. O pellet de proteína lavado foi redissolvido por meio da adição de 500 μΐ de 0,1% (p/v) de NaOH aquoso/1% (p/v) de SDS. A placa de filtro foi submetida a agitação sob 400 rpm durante 45 min. sob 60°C e centrifugada sob 2000 g durante 20 min. sob 35°C. Esta etapa foi repetida uma vez e as soluções de proteínas foram combinadas.

Para a determinação da rádio actividade total, uma alíquota de 400 μΐ de solução de proteína foi misturada com 4 ml de cocktail de cintilação líquido (Irga Safe plus, Perkin Elmer, Zurich, Suiça) e analisada utlizando um analisador de cintilação de líquido Tricarb 2300 TR (Perkin Elmer) com correcção de luminescência e correcção de extinção em linha por meio de um padrão externo (133Ba) . Para a determinação do teor de proteína total, uma alíquota de 20 μΐ de solução de proteína foi analisada por meio do uso do estojo de ensaio de proteínas BCA (Perbio Science Switzerland SA, Lausanne, Suiça). A quantidade de ligação covalente às proteínas microssómicas foi calculada da forma exposta em seguida: a divisão da quantidade determinada de equivalente de ligação de fármaco com NADPH (fundo 96 subtraído pela quantidade do equivalente de fármaco de ligação sem NADPH) pela quantidade calculada de proteína do pellet de proteína lavado e redissolvido em cada cavidade proporciona a quantidade de equivalente de fármaco de ligação em pmol/mg de proteína por hora.

Ensaio de estabilidade de plasma

Plasma humano ou de rato ajustado sob pH 7,4 com ácido láctico ou hidróxido de amónio, foi equilibrado a 37°C sob agitação orbital numa incubadora que continha C02 a 5%. A reacção foi iniciada por meio da adição de 1 μΜ de compostos (1 μΐ de 1 mM de solução de reserva em DMSO em 999 μΐ de plasma). Aos tempos 0,01h, 0,25h, 0,5h, lh, 2h, 4h, 6h e 24h, alíquotas (30 μΐ) foram transferidas numa placa de 96 cavidades que continham 90 μΐ de MeOH colocado em gelo para suster a reacção. Depois de se submeter a um vórtice durante 20 min. sob 1400 rpm num termo misturador Eppendorf, as placas foram centrifugadas a 3220 g durante 20 min. sob 4°C e os sobrenadantes foram analisados por LC-MSMS. Amostras de calibragem em plasma que continha 0,1% de diclorvos foram preparadas e analisadas em paralelo às amostras de incubação para permitir a quantificação. Semi-vidas em horas foram então calculadas. Além disso, a concentração remanescente do respectivo composto depois do tempo Túitimo em relação à concentração no início foi então determinada (quadro 3).

Quadro 3: estabilidade no plasma

Composto Número de réplicas Espécie Tl/2 [h] T last [h] Concentração remanescente em Túltima [ %] 97 exemplo 2 3 humano >24 24 101 exemplo 2 3 rato >24 24 88 composto de referência 11 3 humano 2,4 6 18 composto de referência 11 3 rato 4,7 6 42

Os dados demonstram que o exemplo 2 é notavelmente mais estável no plasma do que o composto de referência 11.

Ensaio de estabilidade do plasma com compostos tritiados

Plasma de rato ou de ser humano ajustado sob pH 7,4 com ácido láctico foram equilibrados a 37°C sob agitação orbital. A reacção foi iniciada por meio da adição de 10 μΜ de composto tritiado (7,5 μΐ de solução de reserva de 1 mM em DMSO em 742,5 μΐ de plasma) . No inicio e depois de 4h, 6h e 24h, aliquotas (100 μΐ) foram transferidas num tubo que continha 400 μΐ de MeOH colocado no gelo para suster a reacção. Depois de submetidas ao vórtice durante 20 min. sob 1400 rpm num termo misturador Eppendorf, as placas foram centrifugadas sob 3220 g durante 20 min. a 4°C e uma aliquota de sobrenadantes foi analisada por cromatografia de liquido acoplada a um radiodetector H3. O pellet remanescente foi ainda extraído com AcCN em três ciclos adicionais de ressuspensão, mistura durante 20 min. sob 2000 rpm num termo misturador Eppendorf e centrifugação (3220 g durante 20 min. sob 4°C). A radioactividade total foi medida nos sobrenadantes recolhidos. O pellet final foi 98 então solubilizado em NaOH IN e a radioactividade total foi medida (quadro 4).

Quadro 4: estabilidade do composto de referência 11 no plasma

Tempo de incubação nominal [h] 0,01 4,0 6, 4 24,4 radioactividade total [dpm] plasma sobrenadante de rato 173116 94798 45228 4816 pellet de plasma de rato 419 124853 153683 180032 sobrenadante de plasma humano 158854 38918 10532 3134 pellet de plasma humano 918 170136 185420 227567

Após análise por HPLC, somente o composto de referência 11 foi detectado nos diferentes pontos de tempo nos sobrenadantes do primeiro ciclo de extracção. 0 composto de referência 11 foi desaparecendo do sobrenadante enquanto a radioactividade foi aparecendo nos pellets recolhidos, o que sugeriu uma forte associação do material relacionado ao fármaco com proteínas de plasma. 99

REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO A presente listagem de referências citadas pela requerente é apresentada meramente por razões de conveniência para o leitor. Não faz parte da patente de invenção europeia. Embora se tenha tomado todo o cuidado durante a compilação das referências, não é possível excluir a existência de erros ou omissões, pelos quais o IEP não assume nenhuma responsabilidade.

Patentes de invenção citadas na descrição • WO 2003082314 A [0002] • WO 2009077990 A [0005] [0006] [0047] [0061] [0062] [0070] [0071] [0097] [0101] [0123] [0124] [0125] [0126] [0127] [0128] [0129] [0130] [0131] [0132] [0133] [0134] [0136] [0141] • WO 2010143116 A [0005] • WO 2009077954 A [0005] • WO 2010143158 A [0005] • WO 2009077990 AI [0072] [0083] [0087]

Literatura citada na descrição, para além das patentes de invenção • CHIANG et al. Pharmacol. Rev., 2006, vol. 58, 463-487 [0002] • SCHWAB ; SERHAN. Current Opinion in Pharmacology, 2006, 414-420 [0002] • LE et al. Protein Pept Lett. , 2 007, vol. 14, 846-853 [0002] • YAZAWA et al. FASEB J.f 2001, vol. 15, 2454-2462 [0002] • YING et al. J. Immunol., 2004, vol. 172, 7078-7085 [0002] 100 • Salt selection for basic drugs. Int. J. Pharm., 1986, vol. 33, 201-217 [0009] • Pharmaceutical Manufacturing. Remington, The Science and Practice of Pharmacy. Lippincott Williams & Wilkins, 2005 [0033] • T. E. EAGLES et al. Organic preparations and procedures, 1970, vol. 2 (2), 117-119 [0043] [0079] [0083] [0095] [0108] [0112] [0121] • P. N. NEUMAN. J. Heterocycl. Chem., 1971, vol. 8, 51-56 [0043] [0079] [0083] [0095] [0108] [0112] • S. A. HERMITAGE et al. Organic Process Research & Development, 2001, vol. 5, 37-44 [0079] • Organic Process Research & Development, 2001, vol. 5, 37-44 [0106] [0110] [0114] • P. N. NEUMAN. Heterocycl. Chem., 1971, vol. 8, 51-56 [0121]

Claims (14)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto da fórmula (I) R3 R4

em que R1 representa fenilo, que é não substituído ou mono-substituído com halogéneo, alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , fluoroalquilo (C1-C2) ou fluoroalcoxi (C1-C2) ; R2 representa hidrogénio, metilo ou ciclopropilo; R1 e R2 são idênticos e representam hidrogénio ou metilo; e R5 representa alquilo (C1-C2) ; ou um sal desse composto.

2. Composto da fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, em que R1 representa fenilo, que é não substituído ou mono-substituído com flúor, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo ou trifluorometoxi; R2 representa hidrogénio ou metilo; R1 e R2 são idênticos e representam hidrogénio ou metilo; e R5 representa metilo; ou um sal desse composto. 1 Composto da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das 2 reivindicações 1 ou 2, em que 2 R1 representa fenilo, que é não substituído ou mono-substituído com flúor, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo ou trifluorometoxi; ou um sal desse composto.

4. Composto da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que no caso de R1 representar um qrupo fenilo mono-substituído, então o referido qrupo fenilo é substituído na posição meta; ou um sal desse composto.

5. Composto da fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que R2 representa hidrogénio ou metilo; ou um sal desse composto.

6. Composto da fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que R2 representa metilo; ou um sal desse composto.

7. Composto da fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que R3 e R4 representam ambos hidrogénio; ou um sal desse composto.

8. Composto da fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que R3 e R4 representam metilo; ou um sal desse composto. 3

9. Composto da fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, em que R5 representa metilo; ou um sal desse composto.

10. Composto da fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, seleccionado entre o conjunto constituído por: N-(2-((4-(2-metoxipropan-2-il)-oxazol-2-il)-metil)-2H-l,2,3-triazol-4-il)-2-metil-5-(m-tolil)-oxazol-4-carboxamida; N-(2-((4-(metoximetil)-oxazol-2-il)-metil)-2H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metil-5-(m-tolil)-oxazol-4-carboxamida; N-(2-((4-(metoximetil)-oxazol-2-il)-metil)-2H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metil-5-feniloxazol-4-carboxamida; 5- (3-clorofenil)-N- (2-((4-(metoximetil)-oxazol-2-il)-metil)-2H-1,2, 3-triazol-4-il)-2-metiloxazol-4-carboxamida; N- (2 - ( (4 - (metoximetil) -oxazol-2-il) -metil) -2Jí-1,2,3-triazol-4-il)-2-metil-5-(3-(trifluorometil)-fenil)-oxazol- 4- carboxamida; 5- (3-clorofenil)-N-(2-((4-(metoximetil)-oxazol-2-il)-metil) -2H-1, 2,3-triazol-4-il) -oxazol-4-carboxamida; N-(2-((4-(metoximetil)-oxazol-2-il)-metil)-2H-1,2,3-triazol-4-il)-5-(3-metoxifenil)-oxazol-4-carboxamida; N- (2-((4-(metoximetil)-oxazol-2-il)-metil)-2H-1,2,3-triazol-4-il)-5-(3-metoxifenil)-2-metiloxazol-4-carboxamida; 5-(3-fluorofenil)-N- (2-((4-(metoximetil)-oxazol-2-il)-metil) -2íZ-1,2,3-triazol-4-il) -2-metiloxazol-4-carboxamida; N- (2-((4-(metoximetil)-oxazol-2-il)-metil)-2H-1,2, 3-triazol-4-il)-5-(m-tolil)-oxazol-4-carboxamida; 4 Ν- (2- ( (4- (metoximetil) -oxazol-2-il) -metil) -2H-1,2, 3-triazol-4-il)-2-metil-5-(3-(trifluorometoxi)-fenil)-oxazol-4-carboxamida; 2-ciclopropil-Aí- (2- ( (4- (metoximetil) -oxazol-2-il) -metil) -2H-1,2,3-triazol-4-il)-5-(m-tolil)-oxazol-4-carboxamida; e N- (2- ( (4- (metoximetil) -oxazol-2-il) -metil) -2H-1, 2, 3-triazol-4-il)-5-feniloxazol-4-carboxamida; ou um sal desse composto.

11. Composto da fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, seleccionado entre o conjunto constituído por: N- (2 - ( (4 - (etoximetil) -oxazol-2-il) -metil) -2fí-l,2,3-triazol-4-il)-2-metil-5-(m-tolil)-oxazol-4-carboxamida; e N- (2 - ( (4 - (etoximetil) -oxazol-2-il) -metil) -2íí-l,2,3-triazol-4-il)-5-feniloxazol-4-carboxamida; ou um sal desse composto.

12. Composto da fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso como um medicamento.

13. Composição farmacêutica que contém, como princípio ativo, um composto da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um excipiente terapeuticamente inerte.

14. Uso de um composto da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a produção de um medicamento para a prevenção ou tratamento de uma doença 5 selecionada entre doenças inflamatórias, doenças obstrutivas das vias respiratórias, condições alérgicas, infecções retrovirais mediadas por VIH, distúrbios cardiovasculares, neuroinflamação, distúrbios neurológicos, dor, doenças mediadas por priões e distúrbios mediados por amilóide; e para a modulação de respostas imunes.

15. Composto da fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na prevenção ou no tratamento de uma doença selecionada entre doenças inflamatórias, doenças obstrutivas das vias respiratórias, condições alérgicas, infecções retrovirais mediadas por VIH, distúrbios cardiovasculares, neuroinflamação, distúrbios neurológicos, dor, doenças mediadas por priões e distúrbios mediados por amilóide; e para a modulação de repostas imunes.