TW201536289A - 作為ａｌｘ受體激動劑之經哌取代橋聯螺［２，４］庚烷衍生物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於一種式(I)之經哌□取代橋聯螺[2.4]庚烷衍生物， □ 其製備及其作為醫藥活性化合物之用途。

Description

作為ALX受體激動劑之經哌 取代橋聯螺[2,4]庚烷衍生物
本發明係關於一種式(I)之經哌取代橋聯螺[2.4]庚烷衍生物及其作為藥物之用途。本發明亦關於相關態樣，包括製備該化合物之方法、含有式(I)化合物之醫藥組合物，及特定言之，其作為ALX受體(ALXR)激動劑之用途。
ALXR(別名脂氧素A4受體、FPRL1、FPR2；已在WO2003/082314中揭示其核苷酸序列SEQ ID NO：1及胺基酸序列SEQ ID NO：2)為G蛋白偶合受體家族之成員。發現ALXR可回應於高濃度之甲醯基-甲硫胺酸-白胺醯基-苯丙胺酸肽介導鈣移動。此外，發現脂質代謝物脂氧素A4(LXA4)及其類似物以高親和力結合ALXR且在ALXR轉染細胞中增加二十碳四烯酸產生及G蛋白活化(Chiang等人，Pharmacol.Rev.,2006,58,463-487)。已在各種動物疾病模型中評估LXA4之作用；且已證明LXA4具有強效的消炎及促消退活性。其中LXA4或衍生物或穩定類似物顯示活體內活性之疾病模型為例如皮膚炎症、背側氣囊、局部缺血/再灌注損傷、腹膜炎、結腸炎、系膜增生性腎炎、胸膜炎、哮喘、囊腫性纖維化、敗血症、角膜損傷、血管生成、齒根骨膜炎、角叉菜膠誘發的痛覺過敏及移植物抗宿主疾病(GvHD)(Schwab及Serhan,Current Opinion in Pharmacology,2006,414-420)。脂氧素A4抑制IL-6在人類纖維母細胞樣之滑膜細胞中的表現(Sodin-Semrl等人，Int J Immunopathol Pharmacol(2004)17：15-25)， 且穩定FPR2激動劑BML-111降低膠原蛋白誘導之關節炎的嚴重性(Zhang等人，(2008)Inflamm Res 57：157-162)，表明在類風濕性關節炎之治療中可以使用FPR2激動劑。當用穩定脂氧素A4治療時，患有急性肺損傷(ALI)的小鼠顯示減少的肺部炎症(Jin等人，(2007)Anesth Analg 104：369-377)。已描述了重度哮喘中的較低脂氧素A4含量(Celik等人，(2007)Clin Exp Allergy 37：1494-1501；Planaguma等人，(2008)Am J Respir Crit Care Med 178：574-582)及藉由穩定脂氧素A4類似物對動物模型中之哮喘反應之改善(Levy等人，(2002)Nat Med 8：1018-1023；Levy等人，(2007)FASEB J 21：3877-3884)。在囊腫性纖維化中，已顯示肺部脂氧素A4之含量在囊腫性纖維化患者的肺中與在動物疾病模型中有所減少(Karp等人，(2004)Nat Immunol 5：388-392)；用穩定脂氧素類似物治療改善了患病的肺內之炎症細胞積累且減少了相同動物之體重損失(Karp等人，(2004)Nat Immunol 5：388-392)。使用脂氧素A4之局部治療增加了再上皮化且減少了乾燥角膜表面之炎症(Gronert,(2005)Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 73：221-229；Gronert等人，(2005)J Biol Chem 280：15267-15278)，表明在乾燥性角膜結膜炎之治療中可以使用FPR2激動劑。經口投與脂氧素A4類似物降低了發炎性腸道疾病之小鼠模型的結腸炎嚴重性(Gewirtz等人，(2002)Eicosanoids and other Bioactive Lipids in Cancer,Inflammation,and Radiation Injury,Kluwer Academic/Plenum Publishers,229-236)。
ALXR亦被鑑別為包括如下之各種肽的功能性受體：普里昂蛋白片段、源自人類免疫缺乏病毒(human immunodeficiency virus，HIV)-1LAI病毒株之gp120的肽，及澱粉狀蛋白-β 1-42(Ab42)(欲回顧，參見Le等人，Protein Pept Lett.,2007,14,846-853)，且已提出其以數種重要方式參與阿茲海默氏症(Alzheimer's Disease，AD)之發病機制(Yazawa等人，FASEB J.,2001,15,2454-2462)。活化巨噬細胞及小神 經膠質細胞上之ALXR引發G蛋白介導之信號傳導級聯，其促進定向細胞遷移、吞噬作用及介體釋放。此等事件可解釋以下現象：單核細胞募集於過度產生及積累Ab42之AD腦患病區中的老年斑附近。儘管可認為組織損傷部位處白血球之積累為一種旨在清除有害因子(noxious agent)之先天性宿主反應，但經活化之單核吞噬細胞亦釋放各種對於神經元可為毒性之物質(諸如超氧陰離子)。因此，ALXR可能介導AD腦中由Ab42引發之促發炎反應且加劇疾病進展。此外，人體肽為關於ALXR之高親和力配位體且在阿茲海默氏症模型中為神經保護性的(Mamiya等人，(2001)Br J Pharmacol 134：1597-1599；Ying等人，(2004)J Immunol 172：7078-7085；Miao等人，(2008)Neuropeptides 42：557-567)。
ALXR激動劑之生物特性包括(但不限於)單核細胞/巨噬細胞/微神經膠質細胞/樹突狀細胞遷移/活化、嗜中性白血球遷移/活化、調節淋巴細胞活化、增殖及分化、調節炎症、調節細胞激素產生及/或釋放、調節促發炎介體產生及/或釋放、調節免疫反應。
本發明提供一種經哌取代橋聯螺[2.4]庚烷衍生物，其為人類ALX受體之非肽激動劑。已在WO2010/134014、WO2011/163502、WO2012/066488、WO2013/009543、WO2013/171694及WO2013/171687中揭示在對人類ALX受體具有激動活性之其他橋聯螺[2.4]庚烷衍生物。已在WO95/02587中揭示不同橋聯螺[2.4]庚烷衍生物。該化合物適用於預防或治療回應於ALX受體之調變的疾病，諸如發炎性疾病、阻塞性氣管疾病、過敏性病狀、HIV介導之反轉錄病毒感染、心血管病症、神經炎症、神經性病症、疼痛、普里昂蛋白介導疾病及澱粉狀蛋白介導病症(尤其是阿茲海默氏症)；此外，其適用於預防或治療自體免疫疾病及適用於調節免疫反應(尤其是由疫苗接種引發之彼等者)。
本發明之化合物顯示在人類血漿中之高穩定性。
1)本發明係關於一種式(I)化合物，該化合物為(5R)-N 5 -(1-(對甲苯基)環丙基)-(6R)-N 6 -(2-(4-甲基哌-1-基)乙基)-(4S,7R)-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺；
及關於該化合物之鹽(特定言之，醫藥學上可接受之鹽)。
本發明亦包括經同位素標記、尤其經2H(氘)標記之式(I)化合物，該等化合物與式(I)化合物相同，除了一或多個原子各自已經具有相同原子序數但原子質量不同於自然界中通常發現之原子質量的原子置換。經同位素標記、尤其經2H(氘)標記之式(I)化合物及其鹽在本發明之範疇內。用較重同位素2H(氘)取代氫可產生較大代謝穩定性，造成例如延長的活體內半衰期或降低的劑量需求，或可導致對細胞色素P450酶之抑制降低，造成例如改進的安全概況。在本發明之一個實施例中，式(I)化合物不經同位素標記或僅僅用一或多個氘原子標記。在一子實施例中，式(I)化合物完全不經同位素標記。同位素標記之式(I)化合物可以類似於下文所述之方法，但使用適合試劑或起始物質之適當同位素變體來製備。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保持本發明化合物之所需生物活性且展現極小非所需毒理學效應之鹽。視本發明化合物中鹼性及/或酸性基團之存在而定，該等鹽包括無機或有機酸及/或鹼加成鹽。參見例如『Handbook of Phramaceutical Salts.Properties,Selection and Use.』,P.Heinrich Stahl,Camille G.Wermuth(編),Wiley-VCH,2008及『Pharmaceutical Salts and Co-crystals』,Johan Wouters及Luc Quéré(編),RSC Publishing,2012以供參考。
在複數形式用於化合物、鹽、醫藥組合物、疾病及其類似物之處，此亦欲意謂單一化合物、鹽、醫藥組合物、疾病或其類似物。
根據實施例1)之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽適合於用作藥物。特定言之，式(I)化合物調節ALX受體，亦即其充當ALX受體激動劑，且其適用於預防或治療回應於ALX受體活化之疾病，諸如發炎性疾病、阻塞性氣管疾病、過敏性病狀、HIV介導之反轉錄病毒感染、心血管病症、神經炎症、神經性病症、疼痛、普里昂蛋白介導疾病、白血病及澱粉狀蛋白介導病症(尤其阿茲海默氏症)；此外，該化合物適用於調節免疫反應(尤其由疫苗接種引發之彼等者)。
特定言之，根據實施例1)之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽適用於預防或治療選自發炎性疾病、阻塞性氣管疾病及過敏性病狀之疾病。
發炎性疾病、阻塞性氣管疾病及過敏性病狀包括(但不限於)以下疾病及病症群中之一者、數者或全部：
1)急性肺損傷(ALI)；成人/急性呼吸窘迫症候群(ARDS)；慢性阻塞性肺部疾病、慢性阻塞性氣管疾病或慢性阻塞性肺病(COPD、COAD或COLD)，包括慢性支氣管炎或與其相關之呼吸困難；氣腫；以及因其他藥物療法(尤其其他吸入藥物療法)所致之氣管過度反應性加劇。發炎性疾病、阻塞性氣管疾病及過敏性病狀尤其包括COPD、COAD及COLD。
2)其他發炎性疾病、阻塞性氣管疾病及過敏性病狀包括任何類型或成因之支氣管炎。
3)其他發炎性疾病、阻塞性氣管疾病及過敏性病狀包括任何類型 或成因之支氣管擴張症及塵肺症。
4)其他發炎性疾病、阻塞性氣管疾病及過敏性病狀包括任何類型或成因之哮喘，包括內源性(非過敏性)哮喘及外源性(過敏性)哮喘、輕度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支氣管哮喘、運動誘發之哮喘、職業性哮喘及細菌感染後誘發之哮喘。
5)在另一實施例中，根據實施例1)之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽尤其適用於預防或治療發炎性疾病。發炎性疾病包括以下疾病及病症群中之一者、數者或全部：
5a)特定言之，發炎性疾病係指與嗜中性白血球相關之病症，尤其氣管之與嗜中性白血球相關之病症，包括影響氣管及/或肺之嗜中性白血球過多症。其他與嗜中性白血球相關之病症亦包括齒齦炎、齒根骨膜炎、絲球體腎炎及囊腫性纖維化。
5b)其他發炎性疾病包括諸如以下之皮膚病：牛皮癬、接觸性皮炎、異位性皮膚炎、疱疹樣皮炎、硬皮病、過敏性血管炎、蕁麻疹、紅斑性狼瘡症、盤狀狼瘡及表皮鬆解。
5c)其他發炎性疾病亦關於具有發炎性組分之疾病或病狀。具有發炎性組分之疾病或病狀包括(但不限於)影響眼睛之疾病及病狀，諸如葡萄膜炎(前、中間及後)、貝赫切特氏症候群(Behçet syndrome)葡萄膜炎、結膜炎、乾燥性角膜結膜炎、休格連氏症候群(Sjögren syndrome)乾燥性角膜結膜炎及春季結膜炎；影響鼻子之疾病，包括鼻炎及過敏性鼻炎(及尤其過敏性鼻炎)；及其中牽涉自體免疫反應或具有自體免疫組分或病因之發炎性疾病，諸如全身性紅斑性狼瘡症、僵直性脊椎炎、貝赫切特氏症候群、休格連氏症候群、多軟骨炎、硬皮病、韋格納(Wegener)肉牙腫病、巨細胞動脈炎、嗜中性皮膚病、皮肌炎、慢性活性肝炎、重症肌無力、史蒂芬-瓊森症候群(Stevens-Johnson syndrome)、特發性脂肪瀉、自身免疫發炎性腸道疾病(例如 潰瘍性結腸炎及克羅恩氏病(Crohn's disease))、內分泌性眼病變、慢性過敏性肺炎、原發性膽汁性肝硬化症、乾燥性角膜結膜炎及春季角膜結膜炎、間質性肺纖維化、牛皮癬性關節炎及絲球體腎炎。
5d)其中牽涉自體免疫反應或具有自體免疫組分或病因之其他發炎性疾病，包括類風濕性關節炎、橋本氏甲狀腺病(Hashimoto's thyroid)及I型或Ⅱ型糖尿病。
此外，根據實施例1)之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽適用於預防或治療器官或組織移植排斥反應，例如用於治療心、肺、合併之心肺、肝、腎臟、胰腺、皮膚或角膜移植之接受者，及預防移植物抗宿主疾病，諸如有時在骨髓移植之後產生，尤其在治療急性或慢性同種異體及異種移植排斥反應中或在移植產生胰島素之細胞(例如胰島細胞)中產生。
此外，根據實施例1)之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽適用於預防或治療HIV介導之反轉錄病毒感染。HIV介導之反轉錄病毒感染包括(但不限於)由諸如以下之HIV-1及HIV-2病毒株所致之疾病及病症群中之一者、數者或全部：GUN-4v、GUN-7wt、AG204、AG206、AG208、HCM305、HCM308、HCM342、mSTD104及HCM309。
此外，根據實施例1)之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽適用於預防或治療心血管病症。心血管病症係指心血管樹(包括心臟)之一或多種疾病病況及依賴性器官之疾病。心血管樹之疾病病況及依賴性器官之疾病包括(但不限於)心肌病症(心肌病或心肌炎)，諸如特發性心肌病、代謝性心肌病，其包括糖尿病性心肌病、酒精性心肌病、藥物誘發之心肌病、缺血性心肌病及高血壓性心肌病；諸如主動脈、冠狀動脈、頸動脈、腦血管動脈、腎動脈、胯動脈、股動脈及膕動脈之主要血管之動脈粥樣化病症(大血管疾病)；諸如視網膜小動脈、腎小 球小動脈、神經滋養血管(vasa nervorum)、心臟小動脈以及眼睛、腎臟、心臟及中樞與周邊神經系統之相關毛細血管床之小血管之中毒性、藥物誘發性及代謝性(包括高血壓性及/或糖尿病性)病症(微血管疾病)；及諸如主動脈、冠狀動脈、頸動脈、腦血管動脈、腎動脈、胯動脈、股動脈及膕動脈之主要血管之動脈粥樣化病變的斑塊破裂。
此外，根據實施例1)之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽適用於預防或治療神經炎症。神經炎症係指細胞信號傳導分子產生；活化神經膠質細胞或神經膠質細胞活化路徑及反應、促炎性細胞激素或趨化因子；活化星形膠質細胞或星形膠質細胞活化路徑及反應；活化微神經膠質細胞或微神經膠質細胞活化路徑及反應、與氧化應力相關之反應(諸如一氧化氮合成酶產生及一氧化氮積累)、急性期蛋白；喪失突觸素及突觸後緻密蛋白95(PSD-95)，其為補體級聯組分；喪失或減少突觸功能、蛋白激酶活性(例如與死亡相關之蛋白激酶活性)；行為缺失，細胞受損(例如神經元細胞受損)；細胞死亡(例如神經元細胞死亡)；及/或澱粉狀蛋白斑塊的澱粉狀蛋白β沈積。
此外，根據實施例1)之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽適用於預防或治療神經性病症。特定言之，神經性病症包括(但不限於)癲癇症、中風、大腦缺血、大腦麻痹、復發緩解型多發性硬化、進行性多發性硬化、視神經脊髓炎、單一臨床症狀、阿爾珀斯病(Alpers' disease)、肌肉萎縮性側索硬化(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)、老年癡呆症、路易體癡呆(dementia with Lewy bodies)、瑞特氏症候群(Rett syndrome)、脊髓損傷、創傷性腦損傷、三叉神經痛、慢性發炎性脫髓鞘性多發性神經病、格-巴二氏症候群(Guillain-Barré syndrome)、舌咽神經痛、伯耳氏癱(Bell's palsy)、重症肌無力、肌肉萎縮症、進行性肌肉萎縮、進行性延髓遺傳性肌肉萎縮、患疝氣、破裂或脫垂的椎間盤症候群、頸椎病、神經叢病症、胸廓出口破壞症候 群、周邊神經病、輕度認知功能減退、認知功能減退、阿茲海默氏症、帕金森氏病(Parkinson's disease)及亨廷頓氏舞蹈症(Huntington's chorea)。
此外，根據實施例1)之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽適用於預防或治療疼痛。疼痛包括(但不限於)神經痛，例如有如下病狀：糖尿病神經病變、疱疹後遺神經痛、三叉神經痛、疼痛性糖尿病多發性神經病、中風後疼痛、切除術後疼痛、脊髓病性或神經根病性疼痛、非典型性面部疼痛及灼性神經痛樣症候群。
此外，根據實施例1)之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽適用於預防或治療普里昂蛋白介導之疾病。普里昂蛋白介導之疾病，亦稱為傳染性海綿狀腦病(transmissible spongiform encephalo-pathies，TSE)，包括(但不限於)庫魯病(kuru)、傑茨曼-斯脫司勒-史茵克症候群(Gerstmann-Sträussler-Scheinker syndrome，GSS)、致死性家族性失眠症(FFI)及庫賈氏病(Creutzfeldt-Jakob Disease，CJD)。
此外，根據實施例1)之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽適用於預防或治療澱粉狀蛋白介導之病症。澱粉狀蛋白介導之病症係定義為由澱粉狀蛋白或類澱粉狀蛋白之蛋白質所致或與其相關之疾病及病症。由澱粉狀蛋白或類澱粉狀蛋白之蛋白質所致或與其相關之疾病及病症包括(但不限於)阿茲海默氏症(AD)，包括特徵為喪失認知記憶能力之疾病或病狀，諸如輕度認知障礙(MCI)；路易體癡呆；唐氏症候群(Down's syndrome)；出現澱粉樣變性之腦出血。在另一實施例中，由澱粉狀蛋白或類澱粉狀蛋白之蛋白質所致或與其相關之疾病及病症包括進行性核上麻痹、澱粉狀蛋白輕鏈澱粉樣變性、家族性澱粉狀蛋白神經病、多發性硬化、唐傑二氏病、帕金森氏病、與HIV相關之癡呆、肌肉萎縮性側索硬化(ALS)、包涵體肌炎(IBM)、成人發病型糖尿病及老年性心臟澱粉樣變性。
此外，根據實施例1)之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽適用於調節免疫反應。免疫反應之調節包括(但不限於)基於向個體投與至少一種抗原及根據實施例1)之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物之方法。在某些狀況下，首先投與含抗原之組合物，隨後投與根據實施例1)之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物。在其他情況下，最後投與含抗原組合物。不同組合物可同時投與，依序接連投與或按時分別投與。提供彼等方法及組合物用於治療性及預防性免疫(亦即，有意激發、增強、強化或調節適應性及/或先天性免疫反應)。特定優勢可包括以下中之一或多者：1)與單獨投與抗原相比，在投與根據實施例1)之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及抗原之後免疫反應加速；2)對少量抗原(例如毒素或病原體)或慣常不能誘發強免疫反應之抗原的敏感性提高；及3)更有效之抗腫瘤療法。
此外，根據實施例1)之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽適用於預防或治療囊腫性纖維化、肺纖維化、肺高血壓、創傷癒合、糖尿病腎病變、減輕移植組織中之炎症及由病原生物所致之發炎性疾病。
根據實施例1)之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽尤其適用於預防或治療選自以下疾病及病症群中之一者、數者或全部之疾病：1)發炎性疾病、阻塞性氣管疾病及諸如急性肺損傷(ALI)之過敏性病狀；成人/急性呼吸窘迫症候群(ARDS)；慢性阻塞性肺部疾病、慢性阻塞性氣管疾病或慢性阻塞性肺病(COPD、COAD或COLD)，包括慢性支氣管炎或與其相關之呼吸困難；及任何類型或成因之哮喘，包括內源性(非過敏性)哮喘及外源性(過敏性)哮喘、輕度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支氣管哮喘、運動誘發之哮喘、職業性哮喘及細菌感染後誘發之哮喘； 2)發炎性疾病，諸如與嗜中性白血球相關之病症、尤其氣管之與嗜中性白血球相關之病症，包括影響氣管及/或肺之嗜中性白血球過多症；齒根骨膜炎；絲球體腎炎；囊腫性纖維化；及皮膚病，諸如牛皮癬、接觸性皮炎、異位性皮膚炎、疱疹樣皮炎、硬皮病、過敏性血管炎、蕁麻疹、紅斑性狼瘡症及表皮鬆解；3)具有發炎性組分之疾病，諸如影響眼睛之疾病及病狀，諸如結膜炎、乾燥性角膜結膜炎及春季結膜炎；其中牽涉自體免疫反應或具有自體免疫組分或病因之發炎性疾病；及自體免疫發炎性腸道疾病(例如潰瘍性結腸炎及克羅恩氏病)；4)HIV介導之反轉錄病毒感染，諸如由以下之HIV-1及HIV-2病毒株所致之疾病及病症：諸如GUN-4v、GUN-7wt、AG204、AG206、AG208、HCM305、HCM308、HCM342、mSTD104及HCM309；5)神經炎症，其係指細胞信號傳導分子產生；活化神經膠質細胞或神經膠質細胞活化路徑及反應、促炎性細胞激素或趨化因子；活化星形膠質細胞或星形膠質細胞活化路徑及反應；活化微神經膠質細胞或微神經膠質細胞活化路徑及反應、與氧化應力相關之反應，諸如澱粉狀蛋白斑塊的澱粉狀蛋白β沈積；6)神經性病症，諸如中風、大腦缺血、阿茲海默氏症及帕金森氏病；7)普里昂蛋白介導之疾病，亦稱為傳染性海綿狀腦病(TSE)，諸如庫魯症、傑茨曼-斯脫司勒-史茵克症候群(GSS)、致死性家族性失眠症(FFI)及庫賈氏症(CJD)；8)澱粉狀蛋白介導之病症；9)囊腫性纖維化、創傷癒合及由病原生物所致之發炎性疾病。
根據實施例1)之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽最佳地適用於預防或治療選自由以下組成之群之疾病：急性肺損傷(ALI)；哮 喘；囊腫性纖維化；乾燥性角膜結膜炎；發炎性腸道疾病；類風濕性關節炎；及阿茲海默氏症。
本發明亦關於根據實施例1)之式(I)化合物之用途，其用於製備用以治療及/或預防上述疾病之醫藥組合物。
本發明亦關於醫藥學上可接受之鹽及根據實施例1)之式(I)化合物之醫藥組合物及調配物。
根據本發明之醫藥組合物含有根據實施例1)之式(I)化合物(或其醫藥學上可接受之鹽)作為活性劑及視情況存在之載劑及/或稀釋劑及/或佐劑。
根據實施例1)之式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽可用作藥物，例如以醫藥組合物形式用於經腸(諸如尤其經口)或非經腸(包括局部施用或吸入)投與。
可以任何熟習此項技術者所熟悉之方式(參見例如Remington,The Science and Practice of Pharmacy，第21版(2005)，第5部分，「Pharmaceutical Manufacturing」[由Lippincott Williams & Wilkins出版])，藉由將所述式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽(視情況與其他有治療價值的物質組合)與適合之無毒、惰性、治療相容的固體或液體載劑材料及(若需要)常用醫藥佐劑一起製成蓋倫投藥形式(galenical administration form)來製造醫藥組合物。
本發明亦關於一種用於預防或治療本文所提及之疾病或病症之方法，其包含向個體投與醫藥活性量之根據實施例1)之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在適當及有利時，此文本中任何提及的式(I)化合物應理解為亦係指化合物之鹽(及尤其醫藥學上可接受之鹽)。指示用於式(I)化合物之較佳情形在加以必要修正的情況下當然適用於式(I)化合物之鹽及醫藥學上可接受之鹽。同樣適用於作為藥物之此等化合物、含有此等化 合物作為活性成分之醫藥組合物或此等化合物用於製造用以治療根據本發明之疾病之藥物的用途。
除非關於溫度使用，否則置放在數值「X」之前的術語「約」(或者「大約」)在本申請案中係指一自X減10% X延伸至X加10% X的區間，且較佳地指一自X減5% X延伸至X加5% X的區間。在溫度之特殊情況中，置放在溫度「Y」之前之術語「約」(或者「大約」)在本申請案中係指一自溫度Y減10℃延伸至Y加10℃之區間，且較佳地指一自Y減5℃延伸至Y加5℃之區間。此外，如本文所用之術語「室溫」(rt)係指約25℃之溫度。
當使用詞語「在......之間」描述數值範圍時，應理解，所指定範圍之端點明確地包括於該範圍中。舉例而言：若溫度範圍描述為在40℃與80℃之間，則此意謂在該範圍內包括端點40℃及80℃；或若變量定義為1與4之間的一整數，則此意謂該變量為整數1、2、3或4。
式(I)化合物可藉由實例中之給定的方法或藉由類似方法來製造。雖然最佳反應條件可隨所用特定反應物或溶劑而變化，但該等條件可由熟習此項技術者藉由常規最佳化程序來確定。
實驗部分 縮寫(如本文及上文說明書中所用)
I.化學方法
綜述. 所有溫度均以攝氏度(℃)表示。除非另外指明，否則反應在室溫下進行。
用0.2mm板(Merck，Silica gel 60 F254)進行分析型薄層層析(TLC)。用0.2mm或0.5mm板(Merck，Silica gel 60 F254)進行製備型薄層層析。用UV或用KMnO4(3g)、K2CO3(20g)、NaOH 5%(3mL)及H2O(300mL)之溶液，隨後加熱來進行偵測。
使用silica gel 60 Merck(0.063-0.200mm)或Macherey-Nagel矽膠(0.063-0.200mm)進行急驟管柱層析(FC)及過濾：用EA、Et2O、庚烷、己烷、石油醚、CH2Cl2、CHCl3、MeOH、NH4OH或其混合物進行溶離。
LC-MS條件02(若不另外指明)：分析型：具有Agilent 1100二元泵及DAD之Thermo Finnigan MSQ Plus MS。管柱：Zorbax SB-AQ 5μm，4.6×50mm ID，來自Agilent Technologies。溶離劑：A：H2O+0.04% TFA；B：CH3CN；梯度：5% B→95% B，歷經1min。流速：4.50mL/min。偵測：UV/Vis及/或ELSD及MS，tR係以min計。
LC-MS條件07b(若不另外指明)：分析型。泵：Dionex HPG-3200RS，MS：Thermo MSQ Plus，DAD：Dionex DAD-3000RS，ELSD：Sedere Sedex 85。管柱：Zorbax SB-Aq 3.5μm，4.6×50mm ID，來自Agilent Technologies，在Dionex TCC-3200隔室中受恆溫控制。溶離劑：A：H2O+0.04% TFA；B：CH3CN。方法：梯度：5% B→95% B，歷經1.00min。流速：4.5mL/min。偵測：UV/Vis及/或ELSD及MS，tR係以min計。
HPLC製備型：X-Bridge C18 5μm、50×19mm ID來自Waters。溶離劑：A：H2O+0.5% NH4OH；B：CH3CN；梯度：10% B→90% B，歷經5min。流速：40.0mL/min。偵測：UV/Vis及/或ELSD及MS，tR係以min計。
NMR：Bruker Avance 400(400MHz)；Varian Mercury 300(300MHz)；化學位移係相對於所使用的溶劑以ppm計；多重性：s=單峰、d=雙重峰、t=三重峰、q=四重峰、p=五重峰、hex=六重峰、hept=七重峰、m=多重峰、br=寬峰，耦合常數係以Hz形式提供。
雖然以下實例說明本發明，但完全不限制其範疇。
中間體之合成 1-(對甲苯基)環丙胺：
在配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒瓶中且在惰性氛圍(N2)下，在-78℃下用Ti(Oi-Pr)4(3.22mL，11.00mmol)隨後用EtMgBr(7.33mL之Et2O中的3.0M溶液，22.00mmol)處理對甲基苯甲腈(1195mg，10.00mmol)於無水Et2O(50mL)中之溶液。在-78℃下攪拌所得黃色懸浮液10min，接著升溫至室溫。向所得黑色懸浮液中添加BF3.Et2O(2.47mL，20.00mmol)且在室溫下攪拌反應混合物1h。小心地添加1N鹽酸水溶液(30mL)，隨後添加Et2O且接著添加10% NaOH水溶液(100mL)。分離各層且用Et2O萃取水層。經MgSO4乾燥經合併之有機萃取物，過濾且在減壓下濃縮。藉由FC(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，1：0：0->90：10：0.5)純化粗殘餘物，得到呈黃色油狀之標題胺。TLC：rf(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，95：5：0.5)=0.46。LC-MS條件07b：tR=0.49min；[M+H]+=148.29。
螺[2.4]庚-4,6-二烯：
在配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒瓶中且在惰性氛圍(N2)下，將氯化苯甲基三乙基銨(18.0g，78mmol)於50% NaOH水溶液(1.2L)中之混合物加熱至45℃。將環戊二烯(由環戊二烯二聚體在180℃下裂解形成，140mL，1.70mol)於1,2-二氯乙烷(122mL，1.55mol)中之冷卻溶液添加至經攪拌之NaOH溶液中，同時保持內部溫度低於55℃。在完成添加之後(大約1.75h)，在50℃下攪拌反應混合物2h且使其冷卻至室溫。分離各層，用1M NaOH洗滌有機層，乾燥(Na2SO4)且過濾。在減壓(85-95毫巴)下蒸餾粗棕色液體且得到呈無色液體狀之標題化合物(在80毫巴下bp=45-50℃)。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 6.58(m,2H),6.19(m,2H),1.71(s,4H)。
狄爾斯阿爾德反應(Diels Alder reaction)-形成(5R,6R)-5,6-雙-[(1-(1S)-乙氧羰基)-乙氧基-羰基]-(4S,7R)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]：
在配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒瓶中且在惰性氛圍(N2)下，在室溫下向(E)-1,2-雙-[((1S)-1-乙氧羰基)-乙氧基-羰基]-乙烯(7.40g，22.69mmol)於正己烷(76mL)中之溶液中添加螺[2.4]庚-4,6-二烯(3.14g，34.04mmol)。在此溫度下攪拌反應混合物隔夜。在減壓下濃縮混合物且藉由FC(hept/EA，9：1)純化粗殘餘物。得到呈淺黃色油狀之標題化合物。TLC：rf(hept/EA，9：1)=0.25。LC-MS條件02：tR=1.12min；[M+H]+=409.00。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.44(dd,J=5.5,3.0Hz,1 H),6.32(dd,J=5.5,2.8Hz,1 H),5.12(q,J=7.1Hz,1 H),5.06(q,J=7.1Hz,1 H),4.28-4.14(m,4 H),3.76(app.t,J=4.0Hz,1 H),2.92(d,J=4.8Hz,1 H),2.86(m,1 H),2.80(m,1 H),1.55-1.47(m,6 H),1.29(t,J=7.3Hz,3 H),1.29(t,J=7.3Hz,3 H),0.70(m,1 H),0.56-0.44(m,3 H)。
皂化反應-形成(4S,7R)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-(5R,6R)-5,6-雙-甲酸：
向(5R,6R)-5,6-雙-[(1-(1S)-乙氧羰基)-乙氧基-羰基]-(4S,7R)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷](9.51g，23.28mmol)於THF/H2O(1：1,232mL) 中之溶液中添加LiOH(3.91g，93.13mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。添加1N鹽酸以將反應混合物之pH值調節為pH=3，分離各層且用EA(3×)萃取水層。經MgSO4乾燥經合併之有機萃取物，過濾且在減壓下濃縮。藉由FC(CH2Cl2/MeOH，9：1)純化粗殘餘物，產生呈無色油狀之標題化合物。TLC：rf(CH2Cl2/MeOH，9：1)=0.31。LC-MS條件02：tR=0.72min；[M+CH3CN+H]+=250.18。
碘內酯化反應-形成6-碘-2-側氧基六氫螺[3,5-甲橋環戊并[b]呋喃-4,1'-環丙烷]-7-甲酸(碘內酯2)：
向(4S,7R)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-(5R,6R)-5,6-雙-甲酸(5.60g，22.32mmol)於CH2Cl2(33mL)中之溶液中添加NaHCO3(2.06g，24.56mmol)、水(100mL)、KI(1.37g，82.60mmol)及I2(6.80g，26.79mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3h。藉由添加Na2S2O3飽和水溶液淬滅反應。分離各層且用CH2Cl2(3×)萃取水層。經MgSO4乾燥經合併之有機萃取物，過濾且在減壓下濃縮。藉由FC(EA)純化粗發泡體，產生呈白色固體狀之標題化合物。TLC：rf(EA)=0.33。
酯化反應-形成6-碘-2-側氧基六氫螺[3,5-甲橋環戊并[b]呋喃-4,1'-環丙烷]-7-甲酸甲酯：
在配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒瓶中且在惰性氛圍(N2)下，向對映純碘內酯2(5.00g，14.96mmol)於無水MeOH(75mL)中之溶液中添加TMSCH2N2(2.0M於己烷中，37.0mL，74.00 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜，在減壓下濃縮且藉由FC(hept/EA，4：1)純化，產生呈白色固體狀之標題化合物。TLC：rf(hept/EA，4：1)=0.18。
逆碘內酯化反應-形成(6R)-6-甲氧羰基-(4S,7R)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-(5R)-5-甲酸：
在配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒瓶中且在惰性氛圍(N2)下，向6-碘-2-側氧基六氫螺[3,5-甲橋環戊并[b]呋喃-4,1'-環丙烷]-7-甲酸甲酯(2.86g，8.21mmol)於乙酸(29mL)中之溶液中添加鋅粉末(8.06g，123.23mmol)。在65℃下攪拌反應混合物4h，冷卻至室溫，過濾且分配於水與EA之間。分離各層且用EA(3×)萃取水層。用鹽水洗滌經合併之有機萃取物，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由FC(hept/EA，1：1)純化粗殘餘物且得到呈無色油狀之標題化合物。TLC：rf(hept/EA，1：1)=0.41。
雙鍵還原-形成(6R)-6-甲氧羰基-(4S,7R)-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-(5R)-5-甲酸(WO2010/134014)：
在配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒瓶中且在惰性氛圍(N2)下，將(6R)-6-甲氧羰基-(4S,7R)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-(5R)-5-甲酸(220mg，0.99mmol)、Pd/C 10%(44mg)及環己烯(0.20mL，1.98mmol)於無水THF(2.5mL)中之去氧懸浮液在回流下攪拌2h。經由矽藻土過濾反應混合物且用THF洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液，且 得到呈白色固體狀之標題化合物。TLC：rf(hept/EA，2：3)=0.48。
醯胺與1-(對甲苯基)環丙胺偶合-形成(5R)-N 5 -(1-(對甲苯基)環丙基)-(6R)-6-甲氧羰基-(4S,7R)-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5-甲醯胺：
在配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒瓶中且在惰性氛圍(N2)下，向(6R)-6-甲氧羰基-(4S,7R)-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-(5R)-5-甲酸(1565mg，6.98mmol)於無水CH2Cl2(24mL)中之溶液中添加數滴DMF及乙二醯氯(0.74mL，8.38mmol)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘，在減壓下濃縮且在高真空下乾燥殘餘物。向1-(對甲苯基)環丙胺(1028mg，6.98mmol)於吡啶(1.68mL，20.94mmol)中之經攪拌的懸浮液中添加上述醯基氯化物於無水丙酮(24mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物45min，用EA稀釋且連續用1N鹽酸水溶液、NaHCO3飽和水溶液及鹽水洗滌。經MgSO4乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮。藉由FC(hept/EA，1：0->3：1)純化粗殘餘物且得到呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS條件07b：tR=0.93min；[M+H]+=353.82。
皂化反應-形成(5R)-N 5 -(1-(對甲苯基)環丙基)-(6R)-6-羥基羰基-(4S,7R)-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5-甲醯胺：
向(5R)-N 5 -(1-(對甲苯基)環丙基)-(6R)-6-甲氧羰基-(4S,7R)-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5-甲醯胺(1540mg，4.36mmol)於THF(23mL)中之溶液中添加2N NaOH水溶液(12mL，24.00mmol)。在室溫下攪拌反應混合物直至反應完成。接著用Et2O洗滌混合物，酸化水層且用EA(3×)萃取。用鹽水洗滌經合併之有機萃取物，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物。LC-MS條件07b：tR=0.84min；[M+H]+=340.46。
製備實例 醯胺與2-(4-甲基哌 -1-基)乙胺偶合-形成(5R)-N 5 -(1-(對甲苯基)環丙基)-(6R)-N 6 -(2-(4-甲基哌 -1-yl)乙基)-(4S,7R)-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺：
在配備有磁性攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒瓶中且在惰性氛圍(N2)下，向存於CH2Cl2(2mL)之(5R)-N 5 -(1-(對甲苯基)環丙基)-(6R)-6-羥基羰基-(4S,7R)-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5-甲醯胺(34mg，0.10mmol)中連續添加2-(4-甲基哌-1-基)乙胺(29mg，0.20mmol)、EDC.鹽酸(39mg，0.20mmol)、HOBt(19mg，0.12mmol)及DIPEA(0.09mL，0.50mmol)。在室溫下攪拌反應混合物直至反應完成。接著添加水，分離各層且有機層經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化粗殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物。TLC：rf(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，95：5：0.5)=0.10.LC-MS條件07b：tR=0.63min；[M+H]+=465.43。
II.生物分析 活體外分析
根據以下實驗方法測定式(I)化合物之ALX受體激動活性。
實驗方法： 細胞內鈣量測：
使表現重組人類ALX受體及G蛋白Gα16之細胞(HEK293-hALXR-Gα16)於生長培養基(GM)中生長至80%的融合度。用細胞解離緩衝液(Invitrogen,13151-014)使細胞自培養皿脫落，且藉由在室溫下以1,000rpm離心5分鐘將其收集於分析緩衝液(AB)(等份之漢克氏BSS(Hank's BSS)(Gibco,14065-049)及無酚紅之DMEM(Gibco,11880-028))中。在37℃、5% CO2下於補充有1μM Fluo-4(AM)(Invitrogen,F14202)及20mM HEPES(Gibco,15630-056)之AB中培育60分鐘後，洗滌細胞且再懸浮於AB中。接著以50,000個細胞/孔於70μl中將其接種至384孔FLIPR分析板(Greiner,781091)上且藉由以1,000rpm離心1分鐘來沈降。以於DMSO中10mM之濃度製成測試化合物之儲備溶液，且在AB中連續稀釋，達到活化劑量反應曲線所需之濃度。使用WKYMVm(Phoenix Peptides)作為參考激動劑。根據製造商之標準說明書操作FLIPR Tetra器具(Molecular Devices)，添加以10mM溶解於DMSO中且在實驗之前於分析緩衝液中稀釋以獲得所需最終濃度之4μl測試化合物。在添加測試化合物之前及之後監測lex=488nm及lem=540nm下之螢光變化。在減去基線之後輸出繼化合物添加之後高於基準值之發射峰值。在減去基線值(添加AB)之後，相對於高位準對照值(WKYMVm化合物，10nM最終濃度)校正數值。
在表1中顯示關於例示性化合物之ALX受體(EC50值，n個複製的中位值)之激動活性。
丹磺醯基(dansyl)-麩胱甘肽截留分析 活體外培育
於光保護管中在37℃下，通常以10μM於0.1M磷酸鉀緩衝液(pH 7.4)中使用1mg/mL人肝微粒體及1mM丹磺醯基-GSH預培育測試化合物5min。藉由添加NADPH再生系統來起始反應。在60min之後，藉由添加兩倍體積的含有5mM二硫蘇糖醇(DTT)之冰冷甲醇停止該反應。在離心之後，進一步藉由HPLC及螢光偵測來分析上澄液。在GSH而非丹磺醯基-GSH存在下進行對照實驗，以將螢光母體及/或代謝物識別為干擾。由於丹磺醯基-麩胱甘肽之降解/雜質，因此在無母體藥物存在下進行另一個對照實驗以確定背景信號。
分析/定量
將培育樣本之上澄液引入具有能夠以較高壓力(600巴)運行的螢光偵測器(λex 340，λem 525nm)之Shimadzu HPLC系統中。在1.5ml/min下使用4.6×100mm RP動力學管柱(Phenomenex,2.6μm)實現分離。一個完整梯度係使用水及乙腈(二者均用0.1%甲酸酸化)。管柱後添加2ml體積的乙腈以減少溶劑依賴性螢光。經由培育及對照樣本之層析圖之視覺比較識別丹磺醯基-GSH截留化合物。使用已知濃度之丹磺醯基-GSH，經外部校準定量截留材料之量且以pmol/mg*h表示。就實例1而言，截留材料之量為低於100pmol/mg*h。
血漿穩定性分析
大鼠或人類血清使用乳酸或氫氧化銨調節為pH 7.4，其在37℃下在含有5% CO2的培育箱中在迴轉式振盪下保持平衡。藉由添加1μM 化合物(1.5μl於DMSO中之1mM儲備溶液於1498.5μl血漿中)起始反應。在0.01h、0.25h、0.5h、1h、2h、3h、4h及6h時，等分試樣(100μl)轉移至含有300μl置放於冰上之MeOH之96孔板中以停止該反應。在艾本德恆溫混勻儀(Eppendorf thermomixer)上以1400rpm渦旋20min後，在4℃下以3220g離心該等板20min且使用LC-MS/MS分析上澄液。與培育樣本並行製備且分析含有0.1%二氯松(dichlorvos)的血漿中之校準樣本以允許定量。接著以小時計算半衰期(T1/2)。此外，已測定T最後時間後相對於開始時之濃度的各別化合物之剩餘濃度(表2)。

Claims (5)

  1. 一種式(I)化合物，該化合物為(5R)-N 5 -(I-(對甲苯基)環丙基)-(6R)-N 6 -(2-(4-甲基哌-1-基)乙基)-(4S,7R)-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； 或該化合物之鹽。
  2. 如請求項1之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用作藥物。
  3. 一種醫藥組合物，其含有如請求項1之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽作為活性成分，及至少一種治療學上之惰性賦形劑。
  4. 一種如請求項1之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用以預防或治療選自發炎性疾病、阻塞性氣管疾病、過敏性病狀、HIV介導之反轉錄病毒感染、心血管病症、神經炎症、神經性病症、疼痛、普里昂蛋白介導之疾病及澱粉狀蛋白介導之病症的疾病以及用於調節免疫反應的藥物。
  5. 如請求項1之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於預防或治療選自以下之疾病：發炎性疾病、阻塞性氣管疾病、過敏性病狀、HIV介導之反轉錄病毒感染、心血管病症、神經炎症、神經性病症、疼痛、普里昂蛋白介導之疾病及澱粉狀蛋白介導之病症；以及用於調節免疫反應。
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