CN104284887B - 作为alx受体激动剂的经1-(对-甲苯基)环丙基取代的桥联螺[2.4]庚烷衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的经1-(对-甲苯基)环丙基取代的桥联螺[2.4]庚烷衍生物，其中R1如说明书所定义，它们的制备以及它们作为医药活性化合物的用途。

Description

作为ALX受体激动剂的经1-(对-甲苯基)环丙基取代的桥联螺[2.4]庚烷衍生物
技术领域
本发明涉及式(I)的经1-(对-甲苯基)环丙基取代的桥联螺[2.4]庚烷衍生物及其作为医药的用途。本发明还涉及包含制备这些化合物的方法、含有一种或多种式(I)化合物的医药组合物以及尤其涉及这些化合物作为ALX受体(ALXR)激动剂的用途的相关方面。
ALXR(别名脂氧素A4受体(LipoxinA4受体)、FPRL1、FPR2；以核苷酸序列SEQIDNO:1及氨基酸序列SEQIDNO:2揭示于WO2003/082314中)是G蛋白偶合受体家族的成员。发现ALXR会响应于高浓度甲酰基-甲硫氨酸-亮氨酰-苯丙氨酸肽而介导钙的调动。此外，发现脂质代谢物脂氧素A4(LXA4)及其类似物会以高亲和力结合ALXR且在经ALXR转染的细胞中会使花生四烯酸产生以及使G蛋白活化增加(Chiang等人，Pharmacol.Rev.,2006,58,463-487)。已在多种动物疾病模型中评估LXA4的效应；且LXA4经证实具有有效抗发炎及促消退活性。展示LXA4或衍生物或稳定类似物的活体内活性的疾病模型为(例如)真皮发炎、背侧空气囊、局部缺血/再灌注损伤、腹膜炎、结肠炎、系膜增殖性肾炎、胸膜炎、气喘、囊性纤维化、败血症、角膜损伤、血管生成、牙周炎、角叉菜胶诱导的感觉过敏及移植物抗宿主疾病(GvHD)(Schwab及Serhan，CurrentOpinioninPharmacology,2006,414-420)。脂氧素A4抑制IL-6在人类纤维母细胞样滑膜细胞中的表现(Sodin-Semrl等人，IntJImmunopatholPharmacol(2004)17:15-25)，且稳定FPR2激动剂BML-111减轻胶原诱导的关节炎的严重程度(Zhang等人，(2008)InflammRes57:157-162)，这表明FPR2激动剂可用于治疗类风湿性关节炎。患有急性肺损伤(ALI)的小鼠当经稳定脂氧素A4治疗时显示肺部发炎减轻(Jin等人，(2007)AnesthAnalg104:369-377)。已阐述在严重气喘中脂氧素A4含量较低(Celik等人，(2007)ClinExpAllergy37:1494-1501；Planaguma等人，(2008)AmJRespirCritCareMed178:574-582)及在动物模型中通过稳定脂氧素A4类似物改善气喘反应(Levy等人，(2002)NatMed8:1018-1023；Levy等人，(2007)FASEBJ21:3877-3884)。在囊性纤维化中显示，肺部脂氧素A4的含量在囊性纤维化患者的肺及动物疾病模型中均降低(Karp等人，(2004)NatImmunol5:388-392)；经稳定脂氧素类似物的治疗改善患病的肺内的发炎细胞累积且减少相同动物的体重损失(Karp等人，(2004)NatImmunol5:388-392)。经脂氧素A4局部治疗增加上皮再形成且减少干燥角膜表面的发炎(Gronert,(2005)ProstaglandinsLeukotEssentFattyAcids73:221-229；Gronert等人，(2005)JBiolChem280:15267-15278)，这表明FPR2激动剂可用于治疗干性角膜结膜炎。在小鼠发炎性肠病模型中经口施用脂氧素A4类似物减轻结肠炎的严重程度(Gewirtz等人，(2002)EicosanoidsandotherBioactiveLipidsinCancer,Inflammation,andRadiationInjury,KluwerAcademic/PlenumPublishers,229-236)。
ALXR也被鉴定为是多种肽的功能受体，包含朊病毒蛋白(prionprotein)片段、衍生自人类免疫缺陷病毒(HIV)-1LAI病原株的gp120的肽及淀粉样蛋白-β1-42(Ab42)(参见Le等人，ProteinPeptLett.,2007,14,846-853)，且已经表明其以若干关键方式参与阿兹海默氏病(Alzheimer’sDisease，AD)的发病机制(Yazawa等人，FASEBJ.,2001,15,2454-2462)。ALXR对巨噬细胞及微胶质细胞的活化会启动G蛋白介导的信号传导事件，该事件会增加定向细胞迁移、吞噬作用及调介剂释放。这些事件可解释在Ab42过度产生且累积的AD脑患病区域中单核细胞至老年斑附近的募集。尽管白血球在组织损伤位点处的累积可视为旨在清除有毒剂的先天宿主反应，但活化单核吞噬细胞亦释放多种可能对神经元有毒的物质，例如超氧化物阴离子。因此，ALXR可调介AD脑中由Ab42诱发的促发炎反应且加剧疾病进展。此外，优马宁素(humanin)系ALXR的高亲和力配体且在阿兹海默氏病的模型中具有神经保护作用(Mamiya等人，(2001)BrJPharmacol134:1597-1599；Ying等人，(2004)JImmunol172:7078-7085；Miao等人，(2008)Neuropeptides42:557-567)。
ALXR激动剂的生物特性包含(但不限于)单核球/巨噬细胞/微胶质细胞/树突细胞迁移/活化、嗜中性球迁移/活化、调控淋巴球活化、增殖及分化、调控发炎、调控细胞介素产生和/或释放、调控促发炎介质产生和/或释放、调控免疫反应。
本发明提供经1-(对-甲苯基)环丙基取代的桥联螺[2.4]庚烷衍生物，其为人类ALX受体的非肽类激动剂。对人类ALX受体具有激动活性的其他桥联螺[2.4]庚烷衍生物已揭示于WO2010/134014、WO2011/163502、WO2012/066488及WO2013/009543中。不同桥联螺[2.4]庚烷衍生物已揭示于WO95/02587中。这些化合物可用于预防或治疗因响应于ALX受体调节的疾病，例如发炎疾病、阻塞性气道疾病、过敏病况、HIV介导的逆转录病毒感染、心血管病症、神经发炎、神经病症、疼痛、朊病毒介导的疾病及淀粉样蛋白介导的病症(尤其阿兹海默氏病)；此外其可用于预防或治疗自体免疫疾病及调节免疫反应(尤其那些由疫苗接种诱发者)。
与WO2010/134014中所揭示的最接近的先前技术化合物相比，本发明化合物显示显著较高的激动活性。
本发明的多个实施例呈现于下文中：1)本发明涉及式(I)化合物，
其中
R1代表氢或氟；
以及这些化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。
根据实施例1)的式(I)化合物的构型为使得两个酰胺取代基呈反式排列且桥联螺[2.4]庚烷部分的环丙基部分相对靠近经吡咯烷基取代的酰胺(外位)。
为避免任何疑问，以类似于以下实例的方式命名式(I)化合物：
以下结构的纯立体异构体
命名为
(1R,2R,3R,4S)-N2-(4-(吡咯啶-1-基)丁基)-N3-(1-(对-甲苯基)环丙基)螺[二环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-2,3-二甲酰胺；或(5R)-N5-(1-(对-甲苯基)环丙基)-(6R)-N6-(4-(吡咯烷基)丁基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺。
根据实施例1)的式(I)化合物可含有一个或多个立体异构或不对称中心，例如一个或多个不对称碳原子。除非另有说明，否则双键上的取代基可以(Z)-或(E)-构型存在。因此式(I)化合物可以立体异构体的混合物或优选以纯立体异构体形式存在。立体异构体的混合物可以本领域技术人员已知的方式分离。
2)本发明的优选实施例涉及根据实施例1)的式(I)化合物，其也是式(IST1)化合物，
其中
R1代表氢或氟；
以及这些化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。
3)本发明的又一实施例涉及根据实施例1)或2)中任一种的式(I)化合物，其中
R1代表氢；
以及这些化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。
4)本发明的又一实施例涉及根据实施例1)或2)中任一种的式(I)化合物，其中
R1代表氟；
以及这些化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。
5)本发明的又一实施例涉及根据实施例1)或2)中任种的式(I)化合物，其中
R1代表氟且连接至R1的碳原子为(S)-构型；
以及这些化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。
6)本发明的又一实施例涉及根据实施例1)或2)中任一种的式(I)化合物，其中
R1代表氟且连接至R1的碳原子为(R)-构型；
以及这些化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。
7)如实施例1)所定义的优选式(I)化合物为：
(5R)-N5-(1-(对-甲苯基)环丙基)-(6R)-N6-(4-(吡咯烷基)丁基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
或该化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)；
众所周知，本发明涉及根据以下实施例的化合物：实施例1)；或由依赖于实施例1的实施例的特征限制的实施例1)；或由依赖实施例的级联(例如呈“依赖于依赖实施例1)的实施例2)的实施例3)”形式)的特征限制的实施例1)。在实施例依赖于一个以上其他实施例的情形下，应理解具体公开了每一组合。可能基于如上文所述的实施例1)至7)的依赖性且因此旨在并在此以个别化形式具体公开的实施例的实例为：1、2+1、3+1、3+2+1、4+1、4+2+1、5+1、5+2+1、6+1、6+2+1及7+1；其中在以上列表举中，数字是指上文根据其编号所提供的实施例，而“+”指示来自另一实施例的依赖性。这些不同个别化实施例由逗号分开。换句话说，“3+2+1”(例如)是指实施例3)依赖于依赖实施例1)的实施例2)，即实施例“3+2+1”对应于由实施例2)及3)的特征进一步限制的实施例1)。
本发明还包含经同位素标记、尤其经2H(氘)标记的式(I)化合物，这些化合物除一个或多个原子各自经原子序数相同但原子质量与通常在自然界中发现的原子质量不同的原子替代之外均与式(I)化合物相同。经同位素标记、尤其经2H(氘)标记的式(I)化合物及其盐均在本发明的范围内。用重同位素2H(氘)取代氢可引起较大代谢稳定性，从而(例如)增加活体内半衰期或减少剂量需求，或可降低细胞色素P450酶的抑制，从而(例如)改良安全性曲线。在本发明的一个实施例中，式(I)化合物未经同位素标记或其仅经一个或多个氘原子标记。在子实施例中，式(I)化合物完全未经同位素标记。经同位素标记的式(I)化合物可以类似于下文所阐述的方法来制备，但使用适宜的试剂或起始材料的适当同位素变化形式。
术语“医药上可接受的盐”是指无毒性、无机或有机酸和/或碱式盐，文献例如“Saltselectionforbasicdrugs”,Int.J.Pharm.(1986),33,201-217。
当使用化合物、盐、医药组合物、疾病及诸如此类的复数形式时，这也旨在指单一化合物、盐或诸如此类。
根据实施例1)至7)中任一种的式(I)化合物或其医药上可接受的盐均适宜用作药剂。具体而言，式(I)化合物调节ALX受体，即其起ALX受体激动剂的作用，且可用于预防或治疗因响应于ALX受体活化的疾病，例如发炎疾病、阻塞性气道疾病、过敏病况、HIV介导的逆转录病毒感染、心血管病症、神经发炎、神经病症、疼痛、朊病毒介导的疾病及淀粉样蛋白介导的病症(尤其阿兹海默氏病)；此外其可用于调节免疫反应(尤其那些由疫苗接种所诱发者)。式(I)化合物可尤其用于预防或治疗(例如)以下的疾病：发炎疾病、阻塞性气道疾病、过敏病况、心血管病症、神经发炎、神经病症、疼痛、朊病毒介导的疾病及淀粉样蛋白介导的病症(尤其阿兹海默氏病)。
具体而言，根据实施例1)至7)中任一种的式(I)化合物或其医药上可接受的盐适用于预防或治疗选自以下的疾病：发炎疾病、阻塞性气道疾病及过敏病况。
发炎疾病、阻塞性气道疾病及过敏病况包含(但不限于)以下疾病及病症群中的一种、几种或全部：
1)急性肺损伤(ALI)；成人/急性呼吸窘迫症候群(ARDS)；慢性阻塞性肺部、气道或肺疾病(COPD、COAD或COLD)，包含慢性支气管炎或与其相关的呼吸困难；肺气肿；以及随其它药物疗法(具体而言其它吸入药物疗法)发生的气道高反应性加重。发炎疾病、阻塞性气道疾病及过敏病况尤其包含COPD、COAD及COLD。
2)其他发炎疾病、阻塞性气道疾病及过敏病况包含任何类型或成因的支气管炎。
3)其他发炎疾病、阻塞性气道疾病及过敏病况包含任何类型或成因的支气管扩张症及肺尘埃沉着症。
4)其他发炎疾病、阻塞性气道疾病及过敏病况包括任何类型或成因的气喘，包含内因性(非过敏性)气喘及外因性(过敏性)气喘、轻度气喘、中度气喘、重度气喘、支气管气喘、运动引起的气喘、职业性气喘及细菌感染后引起的气喘。
5)在又一实施例中，根据实施例1)至7)中任一种的式(I)化合物或其医药上可接受的盐尤其适用于预防或治疗发炎疾病。发炎疾病包含以下疾病及病症群中的一种、几种或全部：
5a)具体而言，发炎疾病是指嗜中性球相关病症，尤其气道的嗜中性球相关病症，包含侵袭气道及/或肺的嗜中性球过度增多症。其他嗜中性球相关病症亦包含牙周炎、肾小球肾炎及囊性纤维化。
5b)其他发炎疾病包含皮肤疾病，例如牛皮癣、接触性皮炎、异位性皮炎、泡疹样皮炎、硬皮病、超敏性血管炎、荨麻疹、红斑狼疮及表皮松懈。
5c)其他发炎疾病亦系指具有发炎组分的疾病或病况。具有发炎组分的疾病或病况包含(但不限于)侵袭眼的疾病及病况，例如眼色素层炎(前面、中间及后面)、白塞氏症候群眼色素层炎(syndromeuveitis)、结膜炎、干性角膜结膜炎、薛格伦氏症候群干性角膜结膜炎(syndromekeratoconjunctivitissicca)及春季结膜炎(且尤其结膜炎、干性角膜结膜炎及春季结膜炎)；侵袭鼻的疾病，包含鼻炎及过敏性鼻炎(且尤其过敏性鼻炎)；及参与自体免疫反应或具有自体免疫组分或病因的发炎疾病，例如全身性红斑狼疮、关节黏连性脊椎炎、白塞氏症候群、薛格伦氏症候群、多软骨炎、硬皮病、韦格纳肉芽肿病(Wegenergranulamatosis)、皮肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、史蒂芬强森症候群(Stevens-Johnsonsyndrome)、特发性腹泻、自体免疫发炎性肠病(例如溃疡性结肠炎及克隆氏病(Crohn'sdisease))、内分泌性眼病、慢性过敏性肺炎、原发性胆汁性肝硬化、干性角膜结膜炎及春季角膜结膜炎、间质性肺纤维化、牛皮癣性关节炎及肾小球肾炎。
5d)其他参与自体免疫反应或具有自体免疫组分或病因的发炎疾病包含类风湿性关节炎、桥本氏甲状腺炎(Hashimoto'sthyroid)及I型或II型糖尿病。
此外，根据实施例1)至7)中任一种的式(I)化合物或其医药上可接受的盐适用于预防或治疗器官或组织移植排斥，例如用于治疗心脏、肺、心-肺组合、肝脏、肾脏、胰脏、皮肤或角膜移植的接受者；及预防移植物抗宿主疾病，诸如有时在骨髓移植后所发生的；尤其用于治疗急性或慢性同种异体及异种移植排斥或胰岛素产生细胞(例如胰岛细胞)的移植作用。
此外，根据实施例1)至7)中任一种的式(I)化合物或其医药上可接受的盐适用于预防或治疗HIV介导的逆转录病毒感染。HIV介导的逆转录病毒感染包含(但不限于)由诸如以下的HIV-1及HIV-2病原株引起的疾病及病症的群中的一种、几种或全部：GUN-4v、GUN-7wt、AG204、AG206、AG208、HCM305、HCM308、HCM342、mSTD104及HCM309。
此外，根据实施例1)至7)中任一种的式(I)化合物或其医药上可接受的盐适用于预防或治疗心血管病症。心血管病症是指心血管树(包含心脏)的一个或多个疾病状态及所依赖器官的疾病。心血管树的疾病状态及所依赖器官的疾病包含(但不限于)心肌的病症(心肌病或心肌炎)，例如特发性心肌病、代谢性心肌病(包含糖尿病性心肌病)、酒精性心肌病、药物诱导的心肌病、缺血性心肌病及高血压性心肌病；诸如以下的主要血管的动脉粥样化病症(大血管疾病)：主动脉、冠状动脉、颈动脉、脑血管动脉、肾动脉、胯动脉、股动脉及腘动脉；诸如以下的小血管的毒性、药物诱导性及代谢性(包含高血压性及/或糖尿病性)病症(微血管疾病)：视网膜小动脉、肾小球小动脉、神经滋养血管、心小动脉及眼、肾脏、心脏及中枢及外周神经系统的相关微血管床；以及诸如以下的主要血管的动脉粥样化病灶的斑破裂：主动脉、冠状动脉、颈动脉、脑血管动脉、肾动脉、胯动脉、股动脉及腘动脉。
此外，根据实施例1)至7)中任一种的式(I)化合物或其医药上可接受的盐适用于预防或治疗神经发炎。神经发炎涉及细胞信号传导分子产生，神经胶质的活化或神经胶质活化途径及反应，促发炎细胞介素或趋化因子，星状细胞的活化或星状细胞活化途径及反应，微胶质细胞的活化或微胶质细胞活化途径及反应，氧化应力相关反应，例如一氧化氮合酶产生及一氧化氮累积，急性期蛋白，突触小泡蛋白及突触后质密区-95蛋白(PSD-95)的损失，补体级联的组分，突触功能的损失或降低，蛋白激酶活性(例如死亡相关蛋白激酶活性)，行为缺陷，细胞损伤(例如神经元细胞损伤)，细胞死亡(例如神经元细胞死亡)和/或淀粉样蛋白斑的淀粉样蛋白β沈积。
此外，根据实施例1)至7)中任一种的式(I)化合物或其医药上可接受的盐适用于预防或治疗神经病症。具体而言，神经病症包含(但不限于)癫痫、中风、脑缺血、脑麻痹、复发缓解型多发性硬化症、进行性多发性硬化症、视神经脊髓炎、临床单一症候群、阿尔珀斯病(Alpers'disease)、肌肉萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、老年性痴呆、路易体痴呆(dementiawithLewybodies)、瑞特氏症候群(Rettsyndrome)、脊髓创伤、创伤性脑损伤、三叉神经痛、慢性发炎性脱髓鞘多发性神经病变、格林-巴利症候群(Guillain-Barrésyndrome)、舌咽神经痛、伯耳氏瘫(Bell'spalsy)、重症肌无力、肌肉萎缩症、进行性肌萎缩、进行性延髓遗传性肌萎缩、突出性、破裂性或脱垂性椎间盘症候群、颈椎关节黏连、神经丛病症、胸廓出口破坏症候群、外周神经病变、轻度认知减退、认知减退、阿兹海默氏病、帕金森氏病(Parkinson'sdisease)及亨尔顿氏舞蹈病(Huntington'schorea，且尤其癫痫、中风、脑缺血、脑麻痹、复发缓解型多发性硬化症、进行性多发性硬化症、阿尔珀斯病、肌肉萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、老年性痴呆、路易体痴呆、瑞特氏症候群、脊髓创伤、创伤性脑损伤、三叉神经痛、舌咽神经痛、伯耳氏瘫、重症肌无力、肌肉萎缩症、进行性肌萎缩、进行性延髓遗传性肌萎缩、突出性、破裂性或脱垂性椎间盘症候群、颈椎关节黏连、神经丛病症、胸廓出口破坏症候群、外周神经病变、轻度认知减退、认知减退、阿兹海默氏病、帕金森氏病及亨尔顿氏舞蹈病)。
此外，根据实施例1)至7)中任一者的式(I)化合物或其医药上可接受的盐适用于预防或治疗疼痛。疼痛包含(但不限于)由诸如以下病况例示的神经病变疼痛：糖尿病性神经病变、疱疹后神经痛、三叉神经痛、痛性糖尿病性多发性神经病变、中风后疼痛、截肢后疼痛、脊髓病变性或神经根病变性疼痛、非典型面痛及类灼痛症候群。
此外，根据实施例1)至7)中任一种的式(I)化合物或其医药上可接受的盐适用于预防或治疗朊病毒介导的疾病。朊病毒介导的疾病(亦称为传染性海绵状脑病(TSE))包含(但不限于)库鲁病(kuru)、杰茨曼-斯脱司勒-史茵克症候群(Gerstmann--Scheinkersyndrome，GSS)、致死性家族性失眠症(FFI)及库贾氏病(Creutzfeldt-JakobDisease，CJD)。
此外，根据实施例1)至7)中任一种的式(I)化合物或其医药上可接受的盐适用于治疗淀粉样蛋白介导的病症。淀粉样蛋白介导的病症定义为由淀粉样蛋白或淀粉样蛋白样蛋白引起或与其相关的疾病及病症。由淀粉样蛋白或淀粉样蛋白样蛋白引起或与其相关的疾病及病症包含(但不限于)阿兹海默氏病(AD)，包含特征在于认知记忆能力损失的疾病或病况，例如轻度认知障碍(MCI)；路易体痴呆；唐氏症候群(Down'ssyndrome)；脑出血伴淀粉样蛋白变性。在另一实施例中，由淀粉样蛋白或淀粉样蛋白样蛋白引起或与其相关的疾病及病症包含进行性核上性麻痹、淀粉样蛋白轻链型淀粉样蛋白变性、家族性淀粉样蛋白神经病变、多发性硬化症、库杰二氏病(CreutzfeldJakobdisease)、帕金森氏病、HIV相关痴呆、肌肉萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、包涵体肌炎(IBM)、成年发病型糖尿病及老年性心脏淀粉样蛋白变性(且尤其进行性核上性麻痹、多发性硬化症、库杰二氏病、帕金森氏病、HIV-相关痴呆、肌肉萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、包涵体肌炎(IBM)、成年发病型糖尿病及老年性心脏淀粉样蛋白变性)。
此外，根据实施例1)至7)中任一种的式(I)化合物或其医药上可接受的盐适用于调节免疫反应。免疫反应的调节包含(但不限于)基于向个体施用至少一种抗原及至少一种根据实施例1)至7)中任一种的式(I)化合物或其医药上可接受的盐的组合物的方法。在一些情形下，首先施用含有抗原的组合物，然后施用至少一种根据实施例1)至7)中任一种的式(I)化合物或其医药上可接受的盐的组合物。在其他情形下，最后施用含有抗原的组合物。不同组合物可同时、在序列上紧接地或在时间上分开施用。那些方法及组合物提供治疗性及防护性免疫(即特意诱发、增强、强化或调节适应性和/或固有免疫反应)。具体优点可包含以下中的一种或多种：
1)与仅施用抗原相比，在施用至少一种根据实施例1)至7)中任一种的式(I)化合物或其医药上可接受的盐及抗原后加速免疫反应；
2)对少量不会习惯性地引起强免疫反应的抗原(例如毒素或病原体)更敏感；及
3)使抗肿瘤疗法更有效。
此外，根据实施例1)至7)中任一种的式(I)化合物或其医药上可接受的盐适用于预防或治疗囊性纤维化、肺部纤维化、肺部高血压、伤口愈合、糖尿病性肾病、移植组织的发炎减轻、由病原性生物引起的发炎疾病。
根据实施例1)至7)中任一种的式(I)化合物或其医药上可接受的盐尤其适用于预防或治疗选自以下疾病及病症的群中的一种、几种或全部：
1)发炎疾病、阻塞性气道疾病及过敏病况，例如急性肺损伤(ALI)；成人/急性呼吸窘迫症候群(ARDS)；慢性阻塞性肺部、气道或肺疾病(COPD、COAD或COLD)，包含慢性支气管炎或与其相关的呼吸困难；及任何类型或成因的气喘，包含内因性(非过敏性)气喘及外因性(过敏性)气喘、轻度气喘、中度气喘、重度气喘、支气管气喘、运动诱导的气喘、职业性气喘及细菌感染后诱导的气喘(且尤其急性肺损伤(ALI)；成人/急性呼吸窘迫症候群(ARDS)；及任何类型或成因的气喘，包含内因性(非过敏性)气喘及外因性(过敏性)气喘、轻度气喘、中度气喘、重度气喘、支气管气喘、运动诱导的气喘、职业性气喘及细菌感染后诱导的气喘)；
2)发炎疾病，例如嗜中性球相关病症，尤其气道的嗜中性球相关病症，包含侵袭气道和/或肺的嗜中性球过度增多症；牙周炎；肾小球肾炎；囊性纤维化；及皮肤疾病，例如牛皮癣、接触性皮炎、异位性皮炎、泡疹样皮炎、硬皮病、超敏性血管炎、荨麻疹、红斑狼疮及表皮松懈；
3)具有发炎组分的疾病，例如侵袭眼的疾病及病况，例如结膜炎、干性角膜结膜炎及春季结膜炎；参与自体免疫反应或具有自体免疫组分或病因的发炎疾病；及自体免疫发炎性肠病(例如溃疡性结肠炎及克隆氏病)；
4)HIV介导的逆转录病毒感染，例如由诸如以下的HIV-1及HIV-2病原株引起的疾病及病症：GUN-4v、GUN-7wt、AG204、AG206、AG208、HCM305、HCM308、HCM342、mSTD104及HCM309；
5)神经发炎，其涉及细胞信号传导分子产生、神经胶质的活化或神经胶质活化途径及反应、促发炎细胞介素或趋化因子、星状细胞的活化或星状细胞活化途径及反应、微胶质细胞的活化或微胶质活化途径及反应、氧化应力相关反应(例如淀粉样蛋白斑的淀粉样蛋白β沈积)；
6)神经病症，例如中风、脑缺血、阿兹海默氏病及帕金森氏病；
7)朊病毒介导的疾病(亦称为传染性海绵状脑病(TSE))，例如库鲁病、杰茨曼-斯脱司勒-史茵克症候群(GSS)、致死性家族性失眠症(FFI)及库贾氏病(CJD)；
8)淀粉样蛋白介导的病症；
9)囊性纤维化、伤口愈合及由病原性生物引起的发炎疾病。
更佳地，根据实施例1)至7)中任一种的式(I)化合物或其医药上可接受的盐适用于预防或治疗选自由以下组成的群的疾病：急性肺损伤(ALI)、气喘、囊性纤维化、干性角膜结膜炎、发炎性肠病、类风湿性关节炎及阿兹海默氏病。
本发明还涉及根据实施例1)至7)中任一种的式(I)化合物的用途，其用于制备用来治疗和/或预防上述疾病的医药组合物。
本发明还涉及根据实施例1)至7)中任一种的式(I)化合物的医药上可接受的盐及医药组合物及调配物。
本发明的医药组合物含有至少一种根据实施例1)至7)中任一种的式(I)化合物(或其医药上可接受的盐)作为活性剂及视情况的载剂和/或稀释剂和/或佐剂。
根据实施例1)至7)中任一种的式(I)化合物及其医药上可接受的盐可用作药剂，例如呈医药组合物形式以供肠内(例如尤其经口)或非经肠(包含局部施用或吸入)施用。
医药组合物的产生可以任何本领域技术人员熟悉的方式(例如参见Remington,TheScienceandPracticeofPharmacy，第21版(2005)，第5部分，“PharmaceuticalManufacturing”[由LippincottWilliams&Wilkins公布])通过将视情况与其他治疗上有价值的物质组合的所阐述式(I)化合物或其医药上可接受的盐与适宜、无毒性、惰性、治疗上相容的固体或液体载剂材料及(若需要)常用医药佐剂一起引入盖伦制剂施用的形式来实现。
本发明还涉及用于预防或治疗本文所述疾病或病症的方法，该方法包括向个体施用医药活性量的根据实施例1)至7)中任一种的式(I)化合物或其医药上可接受的盐。
若适宜且方便，在本文中对式I或式IST1化合物的任何提及均应理解为还提及这些化合物的盐(且尤其医药上可接受的盐)。当然，适于式I化合物的优选经适当变通后亦适用于式IST1化合物以及式I或式IST1化合物的盐及医药上可接受的盐。这同样适用于这些化合物作为药剂、含有这些化合物作为活性成分的医药组合物或这些化合物用来制造用于治疗本发明疾病的药剂的用途。
除非所用涉及温度，否则置于数值“X”的前的术语“约”(或另一选择为“左右”)在本申请案中是指自X-10％X延伸至X+10％X的区间，且优选指自X-5％X延伸至X+5％X的区间。在温度的具体情形下，置于温度“Y”的前的术语“约”(或另一选择为“左右”)在本申请案中是指自温度Y-10℃延伸至Y+10℃的区间，且优选指自Y-5℃延伸至Y+5℃的区间。此外，如本文所使用的术语“室温”(rt)是指约25℃的温度。每当词语“介于…之间”用于阐述数值范围时，应理解所指示范围的本数明确包含于该范围中。例如：若温度范围阐述为介于40℃与80℃之间，则意指本数40℃和80℃包含于该范围中；或若变量定义为介于1与4之间的整数，则意指整数1、2、3或4。
式(I)化合物可通过以下给定方法、通过实例中给定方法或通过类似方法来制造。最佳反应条件可随所使用具体反应物或溶剂而变化，但这些条件可由本领域技术人员通过常规优化程序来确定。
若无另外说明，则通用基团R1如式(I)所定义。所使用的其它缩写在实验部分中予以定义。
A.最终产物的合成
式(I)化合物可使用标准酰胺偶合条件(例如EDC/HOBt或DCC/HOAt或PyBOP或HATU)在碱(例如DIPEA或DMAP或二者的组合)存在下在介于室温至约60℃之间的温度下在适宜的溶剂(例如CH2Cl2或THF/DMF)中通过结构1的羧酸与适宜的胺反应来制备。另一选择为，式(I)化合物可在适宜溶剂(例如DCE/吡啶(1:1))中使用POCl3通过偶合结构1的羧酸与适宜的胺来制备。另一选择为，式(I)化合物可通过偶合结构1的羧酸经由形成酰氯(使用标准条件，例如草酰氯及催化量的DMF于诸如甲苯或CH2Cl2的溶剂中)来制备。
结构1的羧酸可根据实验部分中给定的方法来制备。
适宜的胺市面有售或可通过实验部分中给定的方法来合成。
每当式(I)化合物以镜像异构体或非镜像异构体的混合物形式获得时，可使用本领域技术人员已知的方法来分离这些镜像异构体或非镜像异构体：例如通过形成非镜像异构盐并分离或通过在手性固定相上的HPLC(例如DaicelChiralPakAD-H(5μm)管柱、DaicelChiralCelOD-H(5μm)管柱、DaicelChiralCelOD(10μm)管柱、DaicelChiralPakIA(5μm)管柱、DaicelChiralPakIB(5μm)管柱、DaicelChiralPakIC(5μm)管柱或(R,R)-Whelk-01(5μm))。手性HPLC的典型条件为洗脱剂A(EtOH，在存在或不存在碱(如NEt3及/或二乙胺)或酸(如TFA)下)与洗脱剂B(庚烷)的等度混合物。
实验部分
缩写(如本文及在上文描述中所使用)
aq.水性
bp沸点
(n-)Bu丁基
ca.约
COAD慢性阻塞性气道疾病
COLD慢性阻塞性肺疾病
COPD慢性阻塞性肺部疾病
DAD二极管数组检测器
DCCN,N’-二环己基碳化二亚胺
DCE1,2-二氯乙烷
DIPEA二异丙基乙胺
DMAP4-N,N-二甲胺基吡啶
DMEM达尔伯克氏改良伊格尔培养基
DMF二甲基甲酰胺
DMSO二甲基亚砜
EA乙酸乙酯
EC50半数最大有效浓度
EDCN-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基-碳化二酰亚胺
ELSD蒸发光散射检测
eq.当量
Et乙基
醚或Et2O二乙醚
Et3N三乙胺
EtOH乙醇
FC硅胶上的快速柱色谱
FLIPR荧光成像板读数仪
FPRL1甲酰基肽样受体-1
FPRL2甲酰基肽样受体-2
GSH麸胱甘肽
h小时
HATU2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
HBSS汉克氏(hanks)平衡盐溶液
HEPES4-(2-羟乙基)-1-六氢吡嗪乙磺酸
hept庚烷
HIV人类免疫缺陷病毒
HOBt羟基苯并三唑
HOAt7-氮杂-1-羟基苯并三唑
HPLC高效液相色谱
LC-MS液相层析-质谱
lem发射波长
lex激发波长
Me甲基
MeOH甲醇
min分钟
mM毫摩尔浓度
M微摩尔浓度
MS质谱
Ms甲烷磺酰基
nm纳米
nM纳摩尔浓度
NMR核磁共振
org.有机物
p对
PyBOP苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基-鏻-六氟磷酸盐
rf滞留因子
rpm转/分钟
rt室温
sat.饱和
t-Bu叔丁基
TFA三氟乙酸
THF四氢呋喃
TLC薄层色谱
TMS三甲基-硅基
tR滞留时间
UV紫外线
Vis可见
I化学
概述：所有温度均以摄氏度(℃)阐述。除非另有说明，否则反应均在室温下进行。
使用0.2mm板(Merck，硅胶60F254)实施分析型薄层色谱(TLC)。使用0.2mm或0.5mm板(Merck，硅胶60F254)实施制备型薄层层析(TLC)。利用UV或利用KMnO4(3g)、K2CO3(20g)、NaOH5％(3mL)及H2O(300mL)的溶液且随后加热来实施检测。
使用硅胶60Merck(0.063-0.200mm)或Macherey-Nagel硅胶(0.063-0.200mm)实施快速柱色谱(FC)及过滤：用EA、Et2O、庚烷、己烷、石油醚、CH2Cl2、CHCl3、MeOH、NH4OH或其混合物洗脱。
LC-MS-条件02(若无另外说明)：分析型：使用Agilent1100二元液相泵及DAD的ThermoFinniganMSQPlusMS。管柱：来自AgilentTechnologies的ZorbaxSB-AQ5μm,4.6×50mmID。洗脱剂：A：H2O+0.04％TFA；B：CH3CN；梯度：5％B→95％B，经1min。流速：4.50mL/min。检测：UV/Vis和/或ELSD及MS，tR以min给出。
LC-MS-条件07b(若无另外说明)：分析型。泵：DionexHPG-3200RS，MS：ThermoMSQPlus，DAD：DionexDAD-3000RS，ELSD：SedereSedex85。管柱：来自AgilentTechnologies的ZorbaxSB-Aq3.5μM，4.6×50mmID，于DionexTCC-3200室中恒温。洗脱剂：A：H2O+0.04％TFA；B：CH3CN。方法：梯度：5％B→95％B，经1.00min。流速：4.5mL/min。检测：UV/Vis和/或ELSD及MS，tR以min给出。
制备型HPLC：来自Waters的X-BridgeC185μm，50×19mmID。洗脱剂：A：H2O+0.5％NH4OH；B：CH3CN；梯度：10％B→90％B，经5min。流速：40.0mL/min。检测：UV/Vis和/或ELSD及MS，tR以min给出。
GC-MS-条件01：ThermoTraceGCUltra、ThermoDSQIIMS检测器、ThermoTriPlus自动取样器，管柱：ZebronZB-5MS、15m×0.25mmID、0.25μm薄膜，管柱流速：2.0mL/min，载剂气体：氦，分流比：20，SSL入口温度：200℃，温度梯度：0.0min至4.0min为60℃至300℃、4.0min至5.0min为300℃等温线，离子化：使用CH4作为试剂气体的化学离子化。
NMR：BrukerAvance400(400MHz)；VarianMercury300(300MHz)；化学位移相对于所使用溶剂以ppm给出；多样性：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，p＝五重峰，hex＝六重峰，hept＝七重峰，m＝多重峰，br＝宽峰，偶合常数以Hz给出。
以下实例阐释本发明但根本不限制其范围。
中间体的合成
(R)-4-(3-氟吡咯烷-1-基)丁-1-胺:
在室温下在配备有磁力搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，向(R)-3-氟吡咯烷盐酸盐(400mg,3.09mmol)及4-溴丁腈(0.32mL,3.09mmol)存于无水CH3CN(16mL)中的溶液添加K2CO3(2.35g,16.99mmol)然后添加KI(51mg,0.31mmol)。在室温下将反应混合物搅拌15h。过滤混合物且将滤液分配于水与CH2Cl2之间。分离各层且用CH2Cl2(3×)萃取水层。经MgSO4干燥合并的有机萃取物，过滤且在减压下浓缩。将粗腈再溶解于无水THF(23mL)中且在0℃下用LiALH4(214mg,5.47mmol)处理。将反应混合物升温至室温且在此温度下搅拌直至反应完成。然后添加1NNaOH水溶液(7mL)，分离各层且用EA(3×)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂以获得无色油状粗(R)-4-(3-氟吡咯烷-1-基)丁-1-胺。GC-MS-条件01：tR＝1.71min；[M+H]+＝161.10。
(S)-4-(3-氟吡咯烷-1-基)丁-1-胺:
在室温下在配备有磁力搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，向(S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(200mg,1.54mmol)及4-溴丁腈(0.16mL,1.54mmol)存于无水CH3CN(8mL)中的溶液添加K2CO3(1.17g,8.50mmol)然后添加KI(26mg,0.15mmol)。在室温下将反应混合物搅拌15h。过滤混合物且将滤液分配于水与CH2Cl2之间。分离各层且用CH2Cl2(3×)萃取水层。经MgSO4干燥合并的有机萃取物，过滤且在减压下浓缩。将粗腈再溶解于无水THF(10mL)中且在0℃下用LiALH4(92mg,2.35mmol)处理。将反应混合物升温至室温且在此温度下搅拌直至反应完成。然后添加1NNaOH水溶液(3mL)，分离各层且用EA(3×)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂以获得黄色油状粗(S)-4-(3-氟吡咯烷-1-基)丁-1-胺。GC-MS-条件01：tR＝1.70min；[M+H]+＝161.10。
1-(对-甲苯基)环丙胺:
在-78℃下在配备有磁力搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，用Ti(Oi-Pr)4(3.22mL,11.00mmol)然后用EtMgBr(7.33mL存于Et2O中的3.0M溶液，22.00mmol)处理对-甲苯甲腈(1195mg,10.00mmol)存于无水Et2O(50mL)中的溶液。在-78℃下将所得黄色悬浮液搅拌10min，然后升温至室温。向所得黑色悬浮液添加BF3.Et2O(2.47mL,20.00mmol)且在室温下将反应混合物搅拌1h。小心添加1NHCl水溶液(30mL)，然后添加Et2O，且然后添加10％NaOH水溶液(100mL)。分离各层且用Et2O萃取水层。经MgSO4干燥合并的有机萃取物，过滤且在减压下浓缩。藉由FC(CH2Cl2/MeOH/NH4OH,1:0:0->90:10:0.5)纯化粗残余物以获得黄色油状标题所述的胺。TLC:rf(CH2Cl2/MeOH/NH4OH,95:5:0.5)＝0.46。LC-MS-条件07b：tR＝0.49min；[M+H]+＝148.29。
螺[2.4]庚-4,6-二烯：
在配备有磁力搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，将苄基三乙基氯化铵(18.0g,78mmol)存于50％NaOH水溶液(1.2L)中的混合物加热至45℃。将环戊二烯(通过在180℃下裂解环戊二烯二聚体形成，140mL,1.70mol)存于1,2-二氯乙烷(122mL,1.55mol)中的冷溶液添加至NaOH搅拌溶液中同时使内部温度保持在55℃以下。完成添加(约1.75h)后，在50℃下将反应混合物搅拌2h且允许冷却至室温。分离各层，且用1MNaOH洗涤有机层，干燥(Na2SO4)并过滤。在减压(85-95毫巴)下蒸馏棕色粗液体且获得无色液体状标题所述的化合物(bp＝45℃-50℃，80毫巴)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.58(m,2H),6.19(m,2H),1.71(s,4H)。
狄尔斯阿尔德反应(DielsAlderreaction)–(5R,6R)-5,6-双-[(1-(1S)-乙氧基羰基)-乙氧基-羰基]-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]的形成：
在室温下在配备有磁力搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，向(E)-1,2-双-[((1S)-1-乙氧基羰基)-乙氧基-羰基]-乙烯(7.40g,22.69mmol)存于正己烷(76mL)中的溶液添加螺[2.4]庚-4,6-二烯(3.14g,34.04mmol)。在此温度下将反应混合物搅拌过夜。在减压下浓缩混合物且通过FC(庚烷/EA，9:1)纯化粗残余物。获得淡黄色油状标题所述的化合物。TLC:rf(庚烷/EA，9:1)＝0.25。LC-MS-条件02：tR＝1.12min；[M+H]+＝409.00。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.44(dd,J＝5.5,3.0Hz,1H)、6.32(dd,J＝5.5,2.8Hz,1H)、5.12(q,J＝7.1Hz,1H)、5.06(q,J＝7.1Hz,1H)、4.28-4.14(m,4H)、3.76(app.t,J＝4.0Hz,1H)、2.92(d,J＝4.8Hz,1H)、2.86(m,1H)、2.80(m,1H)、1.55-1.47(m,6H)、1.29(t,J＝7.3Hz,3H)、1.29(t,J＝7.3Hz,3H)、0.70(m,1H)、0.56-0.44(m,3H)。
皂化–(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-(5R,6R)-5,6-双-甲酸的形成：
向(5R,6R)-5,6-双-[(1-(1S)-乙氧基羰基)-乙氧基-羰基]-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷](9.51g,23.28mmol)存于THF/H2O(1:1,232mL)中的溶液添加LiOH(3.91g,93.13mmol)。在室温下将反应混合物搅拌过夜。添加1NHCl以将反应混合物的pH调节至pH＝3，分离各层且用EA(3×)萃取水层。经MgSO4干燥合并的有机萃取物，过滤且在减压下浓缩。通过FC(CH2Cl2/MeOH,9:1)纯化粗残余物以获得无色油状标题所述的化合物。TLC:rf(CH2Cl2/MeOH,9:1)＝0.31。LC-MS-条件02：tR＝0.72min；[M+CH3CN+H]+＝250.18。
碘化内酯化–6-碘-2-侧氧基六氢螺[3,5-甲烷基环戊[b]呋喃-4,1'-环丙烷]-7-甲酸(碘内酯2)的形成：
向(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-(5R,6R)-5,6-双-甲酸(5.60g,22.32mmol)存于CH2Cl2(33mL)中的溶液添加NaHCO3(2.06g,24.56mmol)、水(100mL)、KI(1.37g,82.60mmol)及I2(6.80g,26.79mmol)。在室温下将反应混合物搅拌3h。通过添加饱和Na2S2O3水溶液骤冷反应物。分离各层且用CH2Cl2(3×)萃取水层。经MgSO4干燥合并的有机萃取物，过滤且在减压下浓缩。通过FC(EA)纯化粗泡沫以获得白色固体状标题所述的化合物。TLC:rf(EA)＝0.33。
酯化–6-碘-2-侧氧基六氢螺[3,5-甲烷基环戊[b]呋喃-4,1'-环丙烷]-7-甲酸甲基酯的形成：
在配备有磁力搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，向镜像异构纯碘内酯2(5.00g,14.96mmol)存于无水MeOH(75mL)中的溶液添加TMSCH2N2(2.0M存于己烷中，37.0mL,74.00mmol)。在室温下将反应混合物搅拌过夜，在减压下浓缩且通过FC(庚烷/EA，4:1)纯化以获得白色固体状标题所述的化合物。TLC:rf(庚烷/EA，4:1)＝0.18。
逆碘化内酯化–(6R)-6-甲氧基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-(5R)-5-甲酸的形成：
在配备有磁力搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，向6-碘-2-侧氧基六氢螺[3,5-甲烷基环戊[b]呋喃-4,1'-环丙烷]-7-甲酸甲基酯(2.86g,8.21mmol)存于乙酸(29mL)中的溶液添加锌粉(8.06g,123.23mmol)。在65℃下将反应混合物搅拌4h，冷却至室温，过滤且分配于水与EA之间。分离各层且用EA(3×)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(庚烷/EA，1:1)纯化粗残余物且获得无色油状标题所述的化合物。TLC:rf(庚烷/EA，1:1)＝0.41。
双键还原–(6R)-6-甲氧基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-(5R)-5-甲酸的形成(WO2010/134014)：
在配备有磁力搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在回流下将(6R)-6-甲氧基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-(5R)-5-甲酸(220mg,0.99mmol)、Pd/C10％(44mg)及环己烯(0.20mL,1.98mmol)存于无水THF(2.5mL)中的脱氧悬浮液搅拌2h。经由硅藻土过滤反应混合物且用THF洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液且获得白色固体状标题所述的化合物。TLC:rf(庚烷/EA，2:3)＝0.48。
酰胺与1-(对甲苯基)环丙胺偶合–(5R)-N5-(1-(对甲苯基)环丙基)-(6R)-6-甲氧基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺的形成：
在配备有磁力搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，向(6R)-6-甲氧基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-(5R)-5-甲酸(1565mg,6.98mmol)存于无水CH2Cl2(24mL)中的溶液添加几滴DMF及草酰氯(0.74mL,8.38mmol)。在室温下将反应混合物搅拌30分钟，在减压下浓缩且在高真空下干燥残余物。向1-(对-甲苯基)环丙胺(1028mg,6.98mmol)存于吡啶(1.68mL,20.94mmol)中的搅拌悬浮液添加以上酰氯存于无水丙酮中的溶液(24mL)。在室温下将反应混合物搅拌45min，用EA稀释且相继用1NHCl水溶液、饱和NaHCO3水溶液及盐水洗涤。经MgSO4干燥有机层，过滤并在减压下浓缩。通过FC(庚烷/EA，1:0->3:1)纯化粗残余物且获得黄色固体状标题所述的化合物。LC-MS-条件07b：tR＝0.93min；[M+H]+＝353.82。
皂化-(5R)-N5-(1-(对-甲苯基)环丙基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺的形成：
向(5R)-N5-(1-(对甲苯基)环丙基)-(6R)-6-甲氧基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺(1540mg,4.36mmol)存于THF(23mL)中的溶液添加2NNaOH水溶液(12mL,24.00mmol)。在室温下搅拌反应混合物直至反应完成。然后用Et2O洗涤混合物，酸化水层且用EA(3×)萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩以获得淡黄色固体状标题所述的化合物。LC-MS-条件07b：tR＝0.84min；[M+H]+＝340.46。
实例的制备
酰胺与4-(吡咯烷-1-基)丁-1-胺偶合–(5R)-N5-(1-(对-甲苯基)环丙基)-(6R)-N6-(4-(吡咯烷基)丁基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺的形成:
在配备有磁力搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，向存于CH2Cl2(3mL)中的(5R)-N5-(1-(对-甲苯基)环丙基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺(52mg,0.15mmol)相继添加4-(吡咯烷-1-基)丁-1-胺(45mg,0.31mmol)、EDC.HCl(60mg,0.31mmol)、HOBt(29mg,0.18mmol)及DIPEA(0.13mL,0.77mmol)。在室温下搅拌反应混合物直至反应完成。然后添加水，分离各层且经MgSO4干燥有机层，过滤并在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化粗残余物以获得黄色固体状标题所述的化合物。TLC:rf(CH2Cl2/MeOH/NH4OH,95:5:0.5)＝0.37。LC-MS-条件07b：tR＝0.72min；[M+H]+＝464.65。
II.生物学分析
活体外分析
按照以下实验方法测定式(I)化合物的ALX受体激动活性。
实验方法：
细胞内钙量测：
使表现重组人类ALX受体及G蛋白Gα16(HEK293-hALXR-Gα16)的细胞在生长培养基(GM)中生长至80％铺满。用细胞解离缓冲液(Invitrogen,13151-014)自培养皿分离细胞，且在分析缓冲液(AB)(相等份数的汉克氏BSS(Gibco,14065-049)及不含酚红的DMEM(Gibco,11880-028))中通过在室温下在1,000rpm下离心5min收集。在37℃下在5％CO2下在补充有1μMFluo-4(AM)(Invitrogen,F14202)及20mMHEPES(Gibco,15630-056)的AB中培育60min后，洗涤细胞且再悬浮于AB中。然后将其以每孔存于70μl中的50,000个细胞接种至384孔FLIPR分析板(Greiner,781091)上且通过在1,000rpm下离心1min来沉淀。在DMSO中制备浓度为10mM的测试化合物的储备溶液，且在AB中连续稀释至活化剂量反应曲线所需要的浓度。WKYMVm(PhoenixPeptides)用作参考激动剂。按照制造商标准说明书操作FLIPRTetra设备(MolecularDevices)，添加4μl以10mM溶解于DMSO中的测试化合物且在于分析缓冲液中进行实验之前稀释以获得期望的最终浓度。在激发波长＝488nm及发射波长＝540nm下在添加测试化合物之前及之后监测荧光变化。在减去基线后，输出添加化合物后高于基本位准的发射峰值。在减去基线值后(添加AB)，将值正规化为高位准对照(WKYMVm化合物，10nM最终浓度)。
关于所例示化合物及参考化合物的ALX受体的激动活性(EC50值)展示于表1中。
表1
GSH添加分析
向基质(0.05mmol)存于0.5mLCH3CN中的溶液添加GSH(10.0-20.0当量)存于0.5mL磷酸盐缓冲液(0.1M,pH7.4)中的溶液。在40℃下将所得浑浊溶液搅拌2h且通过LC-MS分析。
丹磺酰-麸胱甘肽捕集分析
活体外培育
通常在37℃下在避光试管中将存于0.1M磷酸钾缓冲液(pH7.4)中的10μM测试化合物与1mg/mL人类肝微粒体及1mM丹磺酰-GSH一起预培育5min。通过添加NADPH再生系统激活反应。60min后，通过添加两体积含有5mM二硫苏糖醇(DTT)的冰冷甲醇来终止反应。离心后，通过HPLC与荧光检测进一步分析上清液。在GSH而非丹磺酰-GSH存在下进行对照实验以识别作为干扰的荧光母体和/或代谢物。在不存在母体药物下实施另一对照以测定因丹磺酰-麸胱甘肽的降解/杂质引起的背景信号。
分析/量化
将所培育样品的上清液引入能够在较大压力(600巴)下运行的具有荧光检测器(λex340,λem525nm)的ShimadzuHPLC系统中。分离使用4.6×100mmRP动力学管柱(Phenomenex,2.6μm)以1.5ml/min完成。总梯度使用水及乙腈，二者均经0.1％甲酸酸化。于管柱后添加2ml体积的乙腈以减少溶剂依赖性荧光。经由视觉比较培育样品与对照样品的层析图识别丹磺酰-GSH捕集的化合物。通过使用已知浓度的丹磺酰-GSH的外部校准量化所捕集材料的量且以nmol/l*h或pmol/ml*h表示。

Claims (8)

1.一种式(I)化合物，
其中
R1代表氢或氟；
或该化合物的盐。
2.如权利要求1所述的式(I)化合物，其中
R1代表氢；
或该化合物的盐。
3.如权利要求1所述的式(I)化合物，其中
R1代表氟；
或该化合物的盐。
4.如权利要求1所述的式(I)化合物，其中所述化合物为：
(5R)-N5-(1-(对-甲苯基)环丙基)-(6R)-N6-(4-(吡咯烷基)丁基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
或该化合物的盐。
5.一种医药组合物，其含有作为有效成分的如权利要求1至4中任一项所述的式(I)化合物或其医药上可接受的盐，及至少一种治疗惰性赋形剂。
6.一种如权利要求1至4中任一项所述的式(I)化合物或其医药上可接受的盐的用途，其用于制造用来预防或治疗响应于ALX受体活化的疾病的药剂，其中所述疾病选自：发炎疾病、阻塞性气道疾病、HIV介导的逆转录病毒感染、心血管病症、疼痛、朊病毒介导的疾病及淀粉样蛋白介导的病症。
7.一种如权利要求1至4中任一项所述的式(I)化合物或其医药上可接受的盐的用途，其用于制造用来预防或治疗响应于ALX受体活化的疾病的药剂，其中所述疾病选自过敏病况和神经发炎。
8.一种如权利要求1至4中任一项所述的式(I)化合物或其医药上可接受的盐的用途，其用于制造用来预防或治疗响应于ALX受体活化的疾病的药剂，其中所述疾病选自神经病症。
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101905927B1 (ko) 2010-11-17 2018-10-08 이도르시아 파마슈티컬스 리미티드 가교된 스피로［２．４］헵탄 에스테르 유도체
AU2011340103A1 (en) 2010-12-07 2013-07-25 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Hydroxylated aminotriazole derivatives as ALX receptor agonists
MA37618B1 (fr) 2012-05-16 2017-08-31 Actelion Pharmaceuticals Ltd Dérivés pontés fluorés de spiro[2.4]heptane en tant qu'agonistes de récepteur alx
AR096686A1 (es) 2013-06-25 2016-01-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de espiro[2.4]heptano puenteados sustituidos con difluoroetil-oxazol como agonistas del receptor de alx
AU2014292064B2 (en) * 2013-07-18 2018-07-05 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Piperazine substituted bridged spiro[2.4]heptane derivatives as alx receptor agonists
AR097279A1 (es) 2013-08-09 2016-03-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de benzimidazolil-metil urea como agonistas del receptor de alx
TN2016000441A1 (en) 2014-05-13 2018-04-04 Novartis Ag Compounds and compositions for inducing chondrogenesis.
JP6746614B2 (ja) 2015-05-27 2020-08-26 杏林製薬株式会社 ウレア誘導体、またはその薬理学的に許容される塩
PE20180234A1 (es) 2015-05-27 2018-01-31 Kyorin Seiyaku Kk Derivado de urea o sal farmacologicamente aceptable del mismo
KR20180081528A (ko) * 2015-11-24 2018-07-16 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 심장 질환의 치료를 위한 포르밀-펩타이드 수용체 2/리폭신 a4 수용체 (fpr2/alx) 타겟팅
ES2799098B2 (es) * 2019-06-10 2021-12-10 Univ Madrid Carlos Iii Aptameros agonistas del receptor fpr2 y usos de los mismos

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102414168A (zh) * 2009-05-18 2012-04-11 埃科特莱茵药品有限公司 用作为alx受体和/或fprl2激动剂的桥联螺[2.4]庚烷衍生物

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5686454A (en) * 1993-07-16 1997-11-11 Merck & Co., Inc. Camphorcarbonyl
WO2003082314A2 (en) 2002-04-03 2003-10-09 Bayer Healthcare Ag Diagnostics and therapeutics for diseases associated with n-formyl peptide receptor like 1 (fprl1)
AU2004290368A1 (en) 2003-11-07 2005-05-26 Acadia Pharmaceuticals Inc. Use of the lipoxin receptor, FPRL1, as a tool for identifying compounds effective in the treatment of pain and inflammation
AR069650A1 (es) 2007-12-14 2010-02-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de aminopirazol como agonistas no peptidicos del receptor alx humano
SI2225231T1 (sl) 2007-12-18 2011-12-30 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivati aminotriazola kot alx agonisti
BRPI1010738A8 (pt) 2009-06-09 2017-12-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de aminotriazol fluorado
EP2440536B1 (en) 2009-06-12 2013-11-06 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Oxazole and thiazole derivatives as ALX receptor agonists
AU2011270872A1 (en) * 2010-06-24 2013-01-31 Allergan, Inc. Derivatives of cycloalkyl- and cycloalkenyl-1,2-dicarboxylic acid compounds having formyl peptide receptor like-1 (FPRL-1) agonist or antagonist activity
KR101905927B1 (ko) * 2010-11-17 2018-10-08 이도르시아 파마슈티컬스 리미티드 가교된 스피로［２．４］헵탄 에스테르 유도체
AU2011340103A1 (en) 2010-12-07 2013-07-25 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Hydroxylated aminotriazole derivatives as ALX receptor agonists
CN103261194B (zh) 2010-12-07 2016-02-24 埃科特莱茵药品有限公司 作为alx受体激动剂的噁唑基-甲醚衍生物
CA2841983A1 (en) 2011-07-11 2013-01-17 Allergan, Inc. Polycyclic pyrrolidine-2,5-dione derivatives as -formyl peptide receptor like-1 (fprl-1) receptor modulators
MA37618B1 (fr) 2012-05-16 2017-08-31 Actelion Pharmaceuticals Ltd Dérivés pontés fluorés de spiro[2.4]heptane en tant qu'agonistes de récepteur alx
US9850264B2 (en) 2013-03-06 2017-12-26 Allergan, Inc. Use of agonists of formyl peptide receptor 2 for treating ocular inflammatory diseases
CN105007908B (zh) 2013-03-06 2017-10-03 阿勒根公司 用于治疗皮肤病的甲酰基肽受体2的激动剂的用途

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102414168A (zh) * 2009-05-18 2012-04-11 埃科特莱茵药品有限公司 用作为alx受体和/或fprl2激动剂的桥联螺[2.4]庚烷衍生物

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