CN103221392B - 桥联螺[2.4]庚酯衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及其中W、Y、R1和R2如说明书中所定义的具有式(I)的桥联螺[2.4]庚酯衍生物，以及它们的制备方法和它们作为药物活性化合物的用途。

Description

桥联螺[2.4]庚酯衍生物
技术领域
本发明涉及具有式(I)的桥联螺[2.4]庚酯衍生物和它们作为药物的用途。本发明还涉及包括制备该化合物、包含具有式(I)的一种或多种化合物的药物组合物的方法的相关方面，特别是它们作为ALX受体激动剂的用途。
背景技术
ALXR(别名脂氧素A4受体，FPRL1，FPR2；公开于WO2003/082314作为核苷酸序列SEQ ID NO：1和氨基酸序列SEQ ID NO：2)是G-蛋白偶联受体家族的成员。据发现，ALXR响应于高浓度的甲酰甲硫氨酸亮氨酰苯丙氨酸肽调节钙的运动。此外，据发现，脂质代谢、脂氧素A4(LXA4)、和其类似物绑定具有高亲和力的ALXR，并增加花生四烯酸的产生和ALXR转染细胞中G蛋白活性(Chiang等，Pharmacol.Rev.,2006,58,463-487)。LXA4的作用已在多种动物模型的疾病中得到评估；且LXA4被证明具有有效的抗炎和促消退作用。LXA4、或其衍生物、或稳定的类似物展示有机体内活性的疾病模型是例如皮肤炎症、背侧气囊、缺血/再灌注损伤、腹膜炎、肠炎、系膜增生性肾小球肾炎、胸膜炎、哮喘、囊性纤维化、脓毒症、角膜损伤、血管再生、牙周炎、多糖类胶质诱导的痛觉过敏和移植物抗宿主病(GVHD)(Schwab和Serhan，Current Opinion in Pharmacology,2006,414-420)。ALXR也被确定为不同数量的肽的功能性受体，包括朊蛋白的片段，从人类免疫缺陷病毒(HIV)-1LAI品系的gp120衍生的肽，和淀粉样蛋白-β1-42(Ab42)(for review,Le等,Protein Pept Lett.,2007,14,846-853)，并据建议在几个关键方面参与了阿尔茨海默氏病(AD)的发病机理(Yazawa等,FASEB J.,2001,15,2454-2462)。在巨噬细胞和小胶质细胞上的ALXR的活性启动了增加定向细胞迁移、吞噬和介质的释放的G蛋白介导的信号级联反应。这些结果可能是在Ab42过量产生和积累的AD脑的病区中的老年斑块附近单个核细胞聚集的原因。虽然在组织损伤的部位的白细胞积累可能被认为是针对清除有毒物质的先天宿主反应，但激活的单核巨噬细胞也释放如超氧阴离子等可能对神经元有毒性的各种物质。因此，ALXR可能介导在AD脑中的Ab42引起的促炎反应并加重疾病的进展。另据报道，人体肽(HN)，一种具有神经保护功能的肽，在单核吞噬细胞和神经元细胞系上与Ab42共享人类ALXR，且它已经表明，HN的神经保护作用可能归因于其ALXR的有竞争力的位置(Ying等,J.Immunol.,2004,172,7078-7085)。
ALXR激动剂的生物学特性包括(但不限于)单核细胞/巨噬细胞/小胶质细胞/树突状细胞迁移/活化、中性粒细胞迁移/活化、调节淋巴细胞活化、增殖和分化、调节炎症、调节细胞因子的产生和/或释放、调节促炎介质的生产和/或释放、调节免疫反应。
发明内容
本发明提供了桥联螺[2.4]庚酯衍生物，其是人类ALX受体的非肽激动剂。具有式(I)的化合物也可能对人类FPRL2受体具有激动活性。在WO2010/134014中公开了对人体ALX受体具有激动活性的其它的桥联螺[2.4]庚烷衍生物。已在WO95/02587中公开了不同桥联螺[2.4]庚烷衍生物。该化合物对疾病的预防和治疗是有用的，其响应于ALX受体和/或FPRL2的调节，该些疾病如炎症性疾病、阻塞性气道疾病、过敏性疾病、HIV介导的逆转录病毒感染、心血管疾病、神经系统疾病、神经发炎、疼痛、朊病毒介导的疾病和淀粉样蛋白介导的疾病(特别是阿尔茨海默氏病)；此外它们用于自身免疫性疾病的预防或治疗和用于免疫反应的调节(特别是通过接种疫苗引起的)。
给出本发明的各种实施方式如下：
1)本发明涉及具有式(I)的化合物，
其中
W代表-CH2CH2-或-CH=CH-；
Y代表键或(C1-C2)烷二基（alkandiyl）基团；
R1代表芳基或杂芳基基团，这些基团是独立地未取代、单取代、双取代或三取代的(优选是单取代或双取代的)，其中的取代基独立地选自由卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C2)氟烷基和(C1-C2)氟烷氧基组成的群组；
R2代表
■(C3-C6)环烷基，其是未取代的或用R3R4N-CH2-或杂环基（heterocyclyl）-甲基单取代的；或
■(C2-C6)烷基，其是
●未取代的；
●用-NR3R4、-C(O)NR5R6、(C1-C4)烷氧基或用杂环基单取代的(C1-C4)烷氧基单取代的，其中该杂环基是未取代的，或在氮原子上用(C1-C4)烷基单取代和/或在碳原子中的一个或两个上用独立地选自卤素、(C1-C4)烷基的取代基独立地单取代或二取代的；或
●用羟基单取代或二取代的；或
■(C1-C6)烷基(优选(C1-C5)烷基)，其用以下列基团单取代
●(C3-C6)环烷基，其中环烷基用-NR3R4单取代；
●杂环基，其中该杂环基是未取代的，或在氮原子上用(C1-C4)烷基单取代和/或在碳原子中的一个或两个上用独立地选自卤素和(C1-C4)烷基的取代基独立地单取代或二取代的；或
●芳基基团或杂芳基基团，这些基团是独立地未取代、单取代、二取代或三取代的，其中取代基独立地选自由卤素、(C1-C4)烷基、-CH2NH2和-SO2NH2组成的群组；或
■(C3-C5)氟烷基，其是用杂环基单取代的，该杂环基是未取代的或在碳原子中的一个或两个上用独立地选自卤素和(C1-C4)烷基的取代基独立地单取代或二取代的；或
●杂环基，其是未取代的，或在氮原子上用(C1-C4)烷基或苄基单取代的，和/或在碳原子中的一个或两个上用独立地选自卤素和(C1-C4)烷基的取代基独立地单取代或二取代的；
R3和R4彼此独立地代表氢或(C1-C3)烷基；和
R5和R6彼此独立地代表氢原子或甲基；或
R5和R6与携带它们的氮一起形成吡咯烷或哌啶环；
以及这些化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)。
为避免任何疑义，根据实施例1)的具有结构式(Ⅰ)的化合物的结构是这样的，取代基R1-Y-NH-C(O)-相对接近于基团W(内位置)，而取代基R2-O-C(O)-相对接近于环丙基基团(外位置)。
式I包括具有式Ist1和式Ist2的化合物和它们的混合物。
为避免疑义，具有式(I)的化合物和它们的化学前体是以类似于下面的例子命名的：
具有以下结构的纯的立体异构体:
命名为(5R)-N5-(4-溴-2-氟苯基-甲基)-(6R)-6-甲氧基羰基-(4S,7R)-[4,7-乙烯-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺；
具有以下结构的纯的立体异构体
命名为(1S,2R,3R,4R)-[哌啶-4-基甲基2-((6-溴吡啶-3-基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]；以及
具有以下结构的纯的立体异构体
命名为(1R，4S，5R，6R)-[哌啶-4-基甲基5-((4-溴苯基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚[2]烯-7,1'-环丙烷]-6-羧酸酯]。
根据实施方式1)的具有式(I)的化合物可含有一个或多个立体的或不对称的中心，如一个或多个不对称碳原子。除非另有说明，在双键上的取代基可以(Z)-构型或(E)-构型存在。因而具有式(I)的化合物可作为立体异构体的混合物或作为纯立体异构体存在。以本领域技术人员公知的方式可分离立体异构体的混合物。
以下各段提供了根据本发明的化合物的各种化学组成部分的定义，并且其旨在一致地适用于整个说明书和权利要求书中，除非另有明确的定义提供了更宽或更窄的定义。
单独或组合使用的术语“烷基”指的是含有一至六个碳原子的直链或支链烷基。术语“(Cx-Cy)烷基”(x和y各是整数)是指如前定义的包含x至y个碳原子的烷基基团。例如，(C1-C6)烷基基团含有一至六个碳原子。烷基基团的代表性例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基的同分异构和己基的同分异构体。该烷基基团可以是未取代的或如所明确定义地取代的。
如果(C1-C4)烷基基团是芳基、杂芳基或杂环基基团的取代基，则术语“(C1-C4)烷基”是指如上文所定义的(C1-C4)烷基基团。所述基团的例子是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。优选的是甲基、乙基和异丁基，最优选的是甲基。
如果“R2”代表“(C2-C6)烷基，其是未取代的；用-NR3R4、-C(O)NR5R6、(C1-C4)烷氧基、或用杂环基单取代的(C1-C4)烷氧基单取代的，该杂环基是未取代的或在氮原子上用(C1-C4)烷基单取代的和/或在碳原子中的一个或两个上用独立地选自卤素和(C1-C4)烷基的取代基独立地单取代或二取代的；或用羟基单取代或二取代的”，术语“(C2-C6)烷基”是指如上文所定义的(C2-C6)烷基基团。所述基团的例子是乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基的同分异构体和己基的同分异构体。优选的是乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2,2-二甲基-丙-1-基、3-甲基-丁-1-基、3,3-二甲基-丁-1-基、戊-1-基、戊-2-基、4-甲基-戊-2-基和己-1-基。最优选的是乙基、正丙基、正丁基、异丁基、2,2-二甲基-丙-1-基和戊-1-基(特别是乙基，正丙基)。
如果“R2”代表“(C1-C6)烷基，其是用(C3-C6)环烷基单取代的，其中环烷基是用-NR3R4单取代的；用杂环基单取代的，其中杂环基是未取代的，或在氮原子上用(C1-C4)烷基单取代的和/或在碳原子中的一个或两个上用独立地选自卤素和(C1-C4)烷基的取代基独立地单取代或二取代的；或用芳基或杂芳基基团单取代的，这些基团独立地是未取代的、单取代、二取代或三取代的，其中取代基独立地选自由卤素、(C1-C4)烷基、-CH2NH2和-SO2NH2组成的群组”，术语“(C1-C6)烷基”是指如上文所定义的(C1-C6)烷基基团。所述基团的示例是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基的同分异构体和己基的同分异构体。优选的是甲基、乙基、正丙基、正丁基和正戊基。更优选的是正丁基和正戊基，最优选的是正丁基。在另一优选的实施方式中，术语(C1-C6)烷基是指甲基。
如果“R3”代表“(C1-C3)烷基”，所述术语表示如上所定义的(C1-C3)烷基基团。所述基团的例子是甲基、乙基、正丙基和异丙基。优选的是甲基、乙基和正丙基。最优选的是甲基和乙基。
如果“R4”代表“(C1-C3)烷基，所述术语表示如上所定义的(C1-C3)烷基基团。所述基团的例子是甲基、乙基、正丙基和异丙基。优选的是甲基、乙基和正丙基。最优选的是甲基和乙基。
如在Y中所用的，术语“(C1-C2)烷二基基团”是指含有一至两个碳原子的碳链，它连接到残基R1并连接到式(I)中所描述的分子的其余部分的酰胺氮原子。相应的两个残基可以连接到烷二基基团的相同或不同的碳原子上。(C1-C2)烷二基基团优选的例子是甲烷二基（methandiyl）、乙烷-1,1-二基和乙烷-1,2-二基。更优选的是甲烷二基和乙烷-1,2-二基。最优选的甲烷二基。
单独或组合使用的术语“(C3-C6)环烷基”是指具有3至6个碳原子的环烷基。(C3-C6)环烷基的例子是环丙基、环丁基、环戊基和环己基。(C3-C6)环烷基可以是未取代的或如所明确定义地取代的。
如果“R2”代表“(C3-C6)环烷基”，则该术语是指如上文所定义的(C3-C6)环烷基基团。所述基团的例子是环丙基、环丁基、环戊基和环己基。优选的是环丙基、环戊基和环己基。最优选的是环戊基和环己基。
如果“R2”代表“(C1-C6)烷基，它是用(C3-C6)环烷基单取代的”，术语“(C3-C6)环烷基”是指上述的基团。优选的是环丙基和环己基。
单独或组合使用的术语“烷氧基”是指烷基-O-基团，其中烷基基团是如前定义的。术语“(Cx-Cy)烷氧基”(x和y均为整数)是指如上文定义的包含x至y个碳原子的烷氧基基团。例如，(C1-C4)烷氧基团含有一至四个碳原子。烷氧基基团的代表性例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。烷氧基可以是未取代的或如明确定义地取代的。
如果(C1-C4)烷氧基是芳基或杂芳基基团的取代基，术语“(C1-C4)烷氧基”是指如上文所定义的(C1-C4)烷氧基基团。所述基团的例子是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。优选的是甲氧基、乙氧基和异丙氧基。最优选的是甲氧基。
如果“R2”代表“(C2-C6)烷基，其是用(C1-C4)烷氧基单取代的”，术语“(C1-C4)烷氧基”是指如上述定义的(C1-C4)烷氧基基团。所述基团的例子是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。优选的是甲氧基和乙氧基，最优选的是甲氧基。
如果“R2”代表“(C2-C6)烷基，其是用由杂环基单取代的(C1-C4)烷氧基单取代的”，术语“(C1-C4)烷氧基”是指如上文所定义的(C1-C4)烷氧基基团。所述基团的例子是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。优选的是甲氧基和乙氧基，最优选的是乙氧基。
术语“(Cx-Cy)氟烷基”(x和y均是整数)是指之前所定义的包含x至y个碳原子，其中一个或多个(甚至全部)的氢原子被氟替代的烷基基团。氟烷基可以是未取代的或如所明确定义地取代的。
如果(C1-C2)氟烷基是芳基或杂芳基基团的取代基，术语“(C1-C2)氟烷基”是指如上述定义的(C1-C2)氟烷基。所述基团的例子是三氟甲基、二氟甲基、2,2,2-三氟乙基。优选的是三氟甲基、2,2,2-三氟乙基。最优选的是三氟甲基。
如果“R2”代表“(C3-C5)氟烷基”，所述术语是指如上述定义的(C3-C5)氟烷基基团。所述基团的例子是2-氟丙基、2,2-二氟丙基、2-氟丁基、2,2-二氟丁基、3-氟丁基、3,3-二氟丁基、2-氟戊基、2,2-二氟戊基、3-氟戊基、3,3-二氟戊基、4-氟戊基和4,4-二氟戊基。优选的是3-氟丁基、3,3-二氟丁基和4,4-二氟戊基。更优选的是3-氟丁基、3,3-二氟丁基。最优选的是3-氟丁基。
术语“(Cx-Cy)氟烷氧基”(x和y均是整数)是指包含x至y个碳原子，其中一个或多个(甚至全部)氢原子被氟替代的之前所定义的烷氧基基团。例如，(C1-C2)氟烷氧基基团包含一到两个碳原子，其中一到五个氢原子已经被氟替代。氟烷氧基的代表性例子包括三氟甲氧基、二氟甲氧基和2,2,2-三氟乙氧基。优选的是(C1)氟烷氧基团(如三氟甲氧基和二氟甲氧基)。最优选的是三氟甲氧基。
术语卤素指氟、氯、溴或碘。
如果卤素是芳基或杂芳基基团的取代基，该术语优选是指氟、氯或溴，最优选是氯或溴。
如果卤素是杂环基团的取代基，该术语最优选是氟。
单独使用或以任何组合使用的术语“芳基”是指苯基或萘基基团。优选的是苯基基团。芳基基团可以是未取代的或如所明确定义地取代的。
如果R1代表“芳基”，该术语是指上述基团(优选苯基)，这些基团独立地是未取代、单取代、二取代或三取代的(优选是未取代的，单取代或二取代的，最优选的是单取代或二取代)，其中，取代基独立地选自由卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C2)氟烷基、和(C1-C2)氟烷氧基组成的群组。优选地，所述取代基独立地选自由卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基和三氟甲氧基(更优选为由氟、溴、甲氧基和三氟甲基，最优选为由氟和溴)组成的群组。这样的芳基基团的例子是4-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、2,4-二氯-苯基，4-溴苯基、4-溴-2-氟-苯基、4-溴-3-氟-苯基、4-溴-2,6-二氟-苯基(优选为4-溴苯基和4-溴-2-氟-苯基)。
如果R2代表“(C1-C6)烷基，其是用芳基单取代的”，术语“芳基”是指上面提到的基团(优选苯基)，这些基团独立地是未取代的、单取代、二取代或三取代的(优选是未取代的或单取代的，最优选的是单取代的)，其中，取代基独立地选自由卤素、(C1-C4)烷基、-CH2NH2、-SO2NH2组成的群组。优选地，所述取代基独立地选自由卤素、-CH2NH2和-SO2NH2(更优选为-CH2NH2和-SO2NH2，最优选-CH2NH2)组成的群组。这样的芳基的例子是4-氟苯基、2-氯苯基、3-氨基甲基苯基、4-氨基甲基苯基、和4-氨磺酰基苯基(优选3-氨基甲基苯基、4-氨基甲基苯基、和4-氨磺酰基苯基，且最优选为3-氨基甲基苯基)。
单独使用或以任何组合形式使用的术语“杂芳基”是指5元至10元单环或双环芳香环，该5元至10元单环或芳香环含有1、2或3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子(优选含有1或2个独立地选自氧和氮的杂原子)。这样的杂芳基的例子是呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并[2,1,3]噁二唑基、苯并[2,1,3]噻二唑基、苯并[1,2,3]噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基和酞嗪基。杂芳基基团可以是未取代的或如所明确定义地取代的。
如果R1代表“杂芳基”，所述术语是指上述的基团。R1中所用的优选的杂芳基是呋喃基(特别是呋喃-2-基)、噁唑基(特别是噁唑-2-基和噁唑-5-基)、异噁唑基(特别是异噁唑-3-基)、噁二唑基(特别是[1,2,5]噁二唑基)、噻吩基(特别是噻吩-2-基和噻吩-3-基)、噻唑基(特别是噻唑-2-基、噻唑-4-基和噻唑-5-基)、噻二唑基(特别是[1,2,4]噻二唑-5-基和[1,3,4]噻二唑-5-基)、咪唑基(特别是咪唑-1-基、咪唑-2-基)、吡啶基(特别是吡啶-2-基和吡啶-3-基)、嘧啶基(特别是嘧啶-5-基)、吡嗪基(特别是吡嗪-2-基)、吲哚基(特别是吲哚-1-基和吲哚-5-基)、苯并咪唑基(特别是苯并咪唑-2-基)、苯并噁唑基(特别是苯并噁唑-6-基)、苯并噻唑基(特别是苯并噻唑-2-基和苯并噻唑-5-基)、苯并异噻唑基(特别是苯并异噻唑-5-基)、和苯并[2,1,3]噁二唑基(特别是苯并[2,1,3]噁二唑-4-基)。更优选的杂芳基基团是呋喃基(特别是呋喃-2-基)、异噁唑基(特别是异噁唑-3-基)、噻唑基(特别是噻唑-2-基)、吡啶基(特别是吡啶-2-基和吡啶-3-基)、吡嗪基(特别是吡嗪-2-基)和苯并噻唑基(特别是苯并噻唑-5-基)。最优选的是异噁唑基(特别是异噁唑-3-基)和吡啶基(特别是吡啶-3-基)。上述在R1中所用的杂芳基是未取代的，单取代、二取代或三取代的(优选是未取代的或单取代的)，其中，取代基独立地选自由卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C2)氟烷基和(C1-C2)氟烷氧基组成的群组。优选地，所述取代基独立地选自由卤素、(C1-C4)烷基、和(C1-C2)氟烷基组成的群组。最优选地，所述取代基独立地选自卤素和甲基。如在R1中所用的未取代的，单取代、二取代或三取代的杂芳基基团的例子为5-甲基-异噁唑-3-基和6-溴-吡啶-3-基。另一例子是3-甲基-异噁唑-5-基。
如果R2代表“(C1-C6)烷基，其是用杂芳基单取代的”，术语“杂芳基”是指上面提到的基团。优选的杂芳基是呋喃基(特别是呋喃-3-基)、异噁唑基(特别是异噁唑-4-基)、噻唑基(特别是噻唑-4-基)、咪唑基(特别是咪唑-1-基、咪唑-2-基)、吡唑基(特别是吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基和吡唑-5-基)、三唑基(特别是[1,2,4]三唑-1-基)、吡啶基(特别是吡啶-2-基和吡啶-3-基)、吲哚基(特别是吲哚-3-基)和苯并咪唑基(特别是苯并咪唑-2-基)。上述的杂芳基基团是未取代的、单取代、二取代或三取代的(优选是未取代的、单取代或二取代的)，其中，取代基独立地选自由卤素、(C1-C4)烷基、-CH2NH2和-SO2NH2组成的群组。优选地，所述取代基独立地选自由(C1-C4)烷基组成的群组。
单独或组合使用的术语“杂环基”是指4元至7元(特别是4元至6元)含有独立地选自由硫、氧和氮组成的组中(优选氧和氮)的1或2个杂原子的饱和单环，其中，相邻于氮原子的一个或两个亚甲基基团任选由羰基替代。这样的杂环基基团的例子是氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯烷酮基（pyrrolidinonyl）、四氢呋喃基、四氢噻吩基、咪唑烷酮基（imidazolidinonyl）、噁唑烷基、噁唑烷酮基（oxazolidinonyl）、二氧戊环基、噻唑烷二基、噻唑烷酮基（thiazolidinonyl）、哌啶基、哌啶酮基（piperidonyl）、哌嗪基、哌嗪酮基（piperazinonyl）、哌嗪-二酮基（piperazine-dionyl）、四氢-2H-吡喃基、吗啉基、吗啉酮基（morpholinonyl）、硫代吗啉基、硫代吗啉酮基（thiomorpholinonyl）、二噁烷基、1,4-二氮杂环庚基和1,4-二氮杂环庚酮基（1,4-diazepanonyl）。优选的例子是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吡咯烷酮基、四氢呋喃基、咪唑烷酮基、哌啶基、哌啶酮基、哌嗪基、四氢-2H-吡喃基、吗啉基、二噁烷基、1,4-二氮杂环庚。杂环基团可以是未取代或如所明确定义地取代的。
如果R2代表“(C3-C6)环烷基，其是用杂环基-甲基单取代的”，术语“杂环基”是指上述的基团。优选的杂环基团是氮杂环丁烷基(特别是氮杂环丁烷-1-基)、吡咯烷基(特别是吡咯烷-1-基)、哌啶基(特别是哌啶-1-基)。最优选的是吡咯烷基(特别是吡咯烷-1-基)。
如果R2代表“杂环基”，该术语是指上述的基团。在R2中所用的优选的杂环基基团是氮杂环丁烷基(特别是氮杂环丁-3-基)、吡咯烷基(特别是吡咯烷-3-基)、哌啶基(特别是哌啶-3-基和哌啶-4-基)、以及四氢-2H-吡喃基(特别是四氢-2H-吡喃-3-基)。最优选的是吡咯烷-3-基、哌啶-3-基和哌啶-4-基。上述的杂环基团是未取代的，或在氮原子上用(C1-C4)烷基或苄基单取代的，和/或在碳原子中的一个或两个上用独立地选自卤素和(C1-C4)烷基的取代基独立地单取代或二取代的。这样的杂环基基团的示例是氮杂环丁-3-基、吡咯烷-3-基、1-甲基-吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、1-甲基-哌啶-4-基和1,2,2,6,6-五甲基-哌啶-4-基。另外的例子是1-苄基-哌啶-4-基、3-氟-哌啶-4-基和3,3-二氟-哌啶-4-基。
如果R2代表“(C1-C6)烷基，其是用杂环基单取代的”，所述术语“杂环基”是指上述的基团。优选的杂环基基团是氮杂环丁烷基(特别是氮杂环丁-1-基)、吡咯烷基(特别是吡咯烷-1-基和吡咯烷-2-基)、吡咯烷酮基(特别是吡咯烷-2-酮-1-基（pyrrolidin-2-on-1-yl）)、四氢呋喃基(特别是四氢呋喃-2-基)、咪唑烷酮基(特别是咪唑烷-2-酮-1-基)、1,3-二氧戊环基(特别是1,3-二氧戊环-4-基)、哌啶基(特别是哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基和哌啶-4-基)、哌嗪基(特别是哌嗪-1-基)、吗啉基(特别是吗啉-4-基)、二噁烷基(特别是1,4-二噁烷-2-基)和1,4-二氮杂环庚烷基(特别是1,4-二氮杂环庚烷-1-基)。更优选的是氮杂环丁烷基(特别是氮杂环丁烷-1-基)、吡咯烷基(特别是吡咯烷-1-基和吡咯烷-2-基)、四氢呋喃基(特别是四氢呋喃-2-基)、咪唑烷酮基(特别是咪唑-2-酮-1-基)、1,3-二氧戊环基(特别是1,3-二氧戊环-4-基)、哌啶基(特别是哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基和哌啶-4-基)、哌嗪基(特别是哌嗪-1-基)、吗啉基(特别是吗啉-4-基)和1,4-二氮杂环庚烷基(特别是1,4-二氮杂环庚烷-1-基)。甚至更优选的是吡咯烷基(特别是吡咯烷-1-基)、哌啶基(特别是哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基和哌啶-4-基)和哌嗪基(特别是哌嗪-1-基)，最优选的是哌啶基(特别是哌啶-2-基、哌啶-3-基和哌啶-4-基)。上述的杂环基团是未取代的，或在氮原子上用(C1-C4)烷基单取代和/或在碳原子中的一个或两个上用独立地选自卤素和(C1-C4)烷基的取代基独立地单取代或二取代的。这样的杂环基的例子是吡咯烷-2-酮-1-基、2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基、哌啶-2-基、1-甲基-哌啶-2-基、哌啶-3-基和哌啶-4-基。另外的例子是吡咯-1-基、3-氟-吡咯-1-基、3-氟-哌啶-4-基、4-氟-哌啶-4-基、3,3-二氟-哌啶-4-基和哌嗪-1-基。
如果R2代表“(C2-C6)烷基，其是用(C1-C4)烷氧基单取代的，(C1-C4)烷氧基用杂环基单取代”，术语“杂环基”是指上述的基团。优选的杂环基基团是氮杂环丁烷基(特别是氮杂环丁-1-基)、吡咯烷基(特别是吡咯烷-1-基)、哌啶基(特别是哌啶-1-基)。最优选的是吡咯烷-1-基。上述的杂环基团是未取代的，或在氮原子上用(C1-C4)烷基单取代的，和/或在碳原子中的一个或两个上用独立地选自卤素和(C1-C4)烷基的取代基独立地单取代或二取代的。这样的杂环基基团的例子可以是吡咯烷-1-基、3-氟-吡咯烷-1-基(特别是吡咯烷-1-基和(S)-3-氟-吡咯烷-1-基)。进一步的例子是3,3-二氟-吡咯烷-1-基。
如果R2代表“(C3-C5)氟烷基，其是用杂环基单取代的”，术语“杂环基”是指上述的基团。优选的杂环基基团是氮杂环丁烷基(特别是氮杂环丁-1-基)、吡咯烷基(特别是吡咯烷-1-基和吡咯烷-2-基)、吡咯烷酮基(特别是吡咯烷-2-酮-1-基)、四氢呋喃基(特别是四氢呋喃-2-基)、咪唑烷酮基(特别是咪唑烷-2-酮-1-基)、哌啶基(特别是哌啶-1-基、哌啶-3-基和哌啶-4-基)、哌嗪基(特别是哌嗪-1-基)、吗啉基(特别是吗啉-4-基)、二噁烷基(特别是1,4-二噁烷-2-基)和1,4-二氮杂环庚烷基(特别是1,4-二氮杂环庚烷-1-基)。更优选的杂环基团是氮杂环丁烷基(特别是氮杂环丁烷-1-基)、吡咯烷基(特别是吡咯烷-1-基)、哌啶基(特别是哌啶-1-基)。最优选的是吡咯烷-1-基。上述的杂环基团是未取代的，或在碳原子中的一个或两个上用独立地选自卤素(特别是氟)和(C1-C4)烷基(特别是甲基)的取代基独立地单取代或二取代的。例子是吡咯烷-1-基。
2)本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式1)的桥联螺[2.4]庚烷酯衍生物，其中，
W代表-CH2CH2-或-CH=CH-(优选为-CH2CH2-)；
Y代表键或甲烷二基基团；
R1代表芳基或杂芳基基团，这些基团独立地是未取代的、单取代或二取代的(优选单取代或二取代)，其中，取代基独立地选自由卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、和(C1-C2)氟烷基(优选由氟、氯、溴、甲基、甲氧基和三氟甲基)组成的群组；
R2代表
■(C3-C6)环烷基，其是未取代的或用R3R4N-CH2-或杂环基-甲基单取代的；或
■(C2-C6)烷基，其是
■未取代的；
■用-NR3R4、-C(O)NR5R6、(C1-C4)烷氧基或用杂环基单取代的(C1-C4)烷氧基单取代的，其中杂环基是未取代的或在氮原子上用(C1-C4)烷基单取代和/或在碳原子中的一个或两个上用独立地选自卤素和(C1-C4)烷基的取代基独立地单取代或二取代的；或
■用羟基单取代或二取代的；或
■(C1-C6)烷基(优选(C1-C5)烷基)，其是用下述单取代的
■杂环基，其中杂环基是未取代的或在氮原子上用(C1-C4)烷基单取代和/或在碳原子中的一个或两个上用独立地选自卤素和(C1-C4)烷基的取代基独立地单取代或二取代的；或
■芳基或杂芳基基团，这些基团独立地是未取代的、单取代或二取代的，其中，取代基独立地选自由卤素、(C1-C4)烷基、-CH2NH2和-SO2NH2(优选选自(C1-C4)烷基和-CH2NH2)组成的群组；或
■(C3-C5)氟烷基，其是用杂环基单取代的，其中杂环基是未取代的或在碳原子中的一个或两个上用独立地选自卤素和(C1-C4)烷基的取代基独立地单取代或二取代的；或
■杂环基，其是未取代的或在氮原子上用(C1-C4)烷基或苄基单取代的，和/或在碳原子中的一个或两个上用独立地选自卤素和(C1-C4)烷基的取代基独立地单取代或二取代的；
R3和R4彼此独立地代表氢或(C1-C3)烷基；以及
R5和R6彼此独立地代表氢或甲基；或
R5和R6与携带它们的氮一起形成吡咯烷或哌啶环；
以及这些化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)。
3)本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式1)的桥联螺[2.4]庚烷酯衍生物，其中，
W代表-CH2CH2-或-CH=CH-(优选为-CH2CH2-)；
Y代表键或甲烷二基基团；
R1代表芳基或杂芳基基团，这些基团独立地是独立地未取代的、单取代或二取代的(优选单取代或二取代)，其中，取代基独立地选自由卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、和(C1-C2)氟烷基(优选是由氟、氯、溴、甲基、甲氧基和三氟甲基)组成的群组；
R2代表
●环戊基或环己基，其独立地是未取代的或用R3R4N-CH2-或杂环基-甲基单取代的；或
●(C2-C6)烷基(优选为(C2-C5)烷基)，它是用-NR3R4、-C(O)NR5R6、或杂环基单取代的(C1-C4)烷氧基单取代的，其中杂环基是未取代的或在碳原子中的一个上用氟单取代或二取代的；或
●(C1-C6)烷基(优选为(C1-C5)烷基)，它是用下述基团单取代的
■杂环基，该杂环基是未取代的或在氮原子上用(C1-C4)烷基(优选为甲基)单取代和/或在碳原子中的一个上用氟单取代或二取代的；或
■芳基或杂芳基基团，这些基团是独立地未取代的、单取代或二取代的(优选单取代)，其中，取代基独立地选自由(C1-C4)烷基和-CH2NH2(优选为-CH2NH2)组成的群组；或
●(C3-C5)氟烷基，其是用杂环基单取代的，其中杂环基是未取代的(优选)或在碳原子中的一个上用氟单取代或二取代的；或
●杂环基，其是未取代的(优选)或在碳原子中的一个上用氟单取代或二取代的；
R3代表氢原子或(C1-C3)烷基(优选是氢或甲基)；
R4代表(C1-C3)烷基(优选甲基)；以及
R5和R6彼此独立地代表氢或甲基；或
R5和R6与携带它们的氮一起，形成吡咯烷或哌啶环；
以及这些化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)。
4)本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至3)中任一项的桥联螺[2.4]庚烷酯衍生物，其中，
W代表-CH2CH2-；
以及这些化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)。
5)本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至3)中任一项的桥联螺[2.4]庚烷酯衍生物，其中，
W代表-CH=CH-；
以及这些化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)。
6)本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至5)中任一项的桥联螺[2.4]庚烷酯衍生物，其中，
Y代表键或甲烷二基（methandiyl）基团；
以及这些化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)。
7)本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至5)中任一项的桥联螺[2.4]庚烷酯衍生物，其中，
Y代表键；
以及这些化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)。
8)本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至5)中任一项的桥联螺[2.4]庚烷酯衍生物，其中，
Y代表(C1-C2)烷烃二基基团(优选甲烷二基基团)；
以及这些化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)。
9)本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式1)或4)至5)中任一项的桥联螺[2.4]庚烷酯衍生物，其中，
Y代表乙烷-1,2-二基基团；
以及这些化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)。
10)本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至9)中任一项的桥联螺[2.4]庚烷酯衍生物，其中，
R1代表芳基或杂芳基基团，这些基团独立地是未取代的、单取代或二取代的(优选单取代或二取代)，其中，取代基独立地选自由卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、和(C1-C2)氟烷基(优选是氟、氯、溴、甲基、甲氧基和三氟甲基)组成的群组；
以及这些化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)。
11)本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至9)中任一项的桥联螺[2.4]庚烷酯衍生物，其中，
R1代表芳基或杂芳基基团，这些基团独立地是单取代或二取代的，其中，取代基独立地选自由卤素、(C1-C4)烷基组成的群组(优选的是溴和甲基)；
以及这些化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)。
12)本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至9)中任一项的桥联螺[2.4]庚烷酯衍生物，其中，
R1代表苯基基团，该基团是未取代的、单取代或二取代的(优选单取代或二取代)，其中，取代基独立地选自由卤素、(C1-C4)烷氧基和(C1-C2)氟烷基(优选为氟、溴、甲氧基和三氟甲基)组成的群组；
以及这些化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)。
13)本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至9)中任一项的桥联螺[2.4]庚烷酯衍生物，其中，
R1代表杂芳基基团，该基团是未取代的、单取代或二取代的(优选是单取代的)，其中，取代基独立地选自由卤素、(C1-C4)烷基和(C1-C2)氟代烷基(优选氯、溴、甲基和三氟甲基)组成的群组；
以及这些化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)。
14)本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式13)的桥联螺[2.4]庚烷酯衍生物，其中，
所述杂芳基基团选自异噁唑基、噻唑基、吡啶基和吡嗪基；
以及这些化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)。
15)本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式1)、2)或4)至14)中任一项的桥联螺[2.4]庚烷酯衍生物，其中，
R2代表
■(C3-C6)环烷基，其是未取代的或用R3R4N-CH2-或杂环基-甲基单取代的；或
■(C2-C6)烷基，其是
■未取代的；
■用-NR3R4、-C(O)NR5R6、(C1-C4)烷氧基或用杂环基单取代的(C1-C4)烷氧基单取代的，其中杂环基是未取代的或在氮原子上用(C1-C4)烷基单取代和/或在碳原子中的一个或两个上用独立地选自卤素和(C1-C4)烷基(优选为卤素)的取代基独立地单取代或二取代的；或
■用羟基单取代或二取代的；或
■(C1-C6)烷基(优选(C1-C5)烷基)，其是用下述基团单取代的
■杂环基，该杂环基是未取代的或在氮原子上用(C1-C4)烷基单取代和/或在碳原子中的一个或两个上用独立地选自卤素和(C1-C4)烷基的取代基独立地单取代或二取代的；或
■芳基或杂芳基基团，这些基团独立地是未取代的、单取代或二取代的，其中，取代基独立地选自由卤素、(C1-C4)烷基、-CH2NH2和-SO2NH2(优选由(C1-C4)烷基和-CH2NH2)组成的群组；或
■(C3-C5)氟烷基，其是用杂环基单取代的，其中杂环基是未取代的或在碳原子中的一个或两个上用独立地选自卤素和(C1-C4)烷基的取代基独立地单取代或二取代的；或
■杂环基，它是未取代的或在氮原子上用(C1-C4)烷基或苄基单取代的，和/或在碳原子中的一个或两个上用独立地选自卤素和(C1-C4)烷基的取代基独立地单取代或二取代的；
以及这些化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)。
16）本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至14)中的任一项的桥联螺[2.4]庚烷酯衍生物，其中，
R2代表
●环戊基或环己基，其是独立地未取代的或用R3R4N-CH2-或杂环基-甲基单取代的；或
●(C2-C6)烷基(优选为(C2-C5)烷基)，其是用-NR3R4、-C(O)NR5R6、或杂环基单取代的(C1-C4)烷氧基单取代的，其中杂环基是未取代的或在碳原子中的一个上用氟单取代或二取代的(优选为未取代或单取代的)；或
●(C1-C6)烷基(优选为(C1-C5)烷基)，它是用下述基团单取代的
■杂环基，该杂环基是未取代的或在氮原子上用(C1-C4)烷基(优选为甲基)单取代和/或在碳原子中的一个上用氟单取代或二取代；或
■芳基或杂芳基基团，这些基团是独立地未取代的，单取代或二取代的（优选单取代的），其中，取代基独立地选自由(C1-C4)烷基和-CH2NH2(优选为-CH2NH2)组成的组中；或
●(C3-C5)氟烷基，其是用杂环基单取代的，其中杂环基是未取代的(优选)或在碳原子中的一个上用氟单取代或二取代的；或
●杂环基，其是未取代的(优选)或在碳原子中的一个上用氟单取代或二取代；
以及这些化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)。
17)本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至14)中任一项的桥联螺[2.4]庚烷酯衍生物，其中，
R2代表
●环己基，其是用R3R4N-CH2-单取代的，或
●(C2-C6)烷基(优选为(C2-C5)烷基)，其是用-NR3R4、-C(O)NR5R6、或杂环基单取代的(C1-C4)烷氧基单取代的，其中杂环基是未取代的或在碳原子中的一个上用氟单取代或二取代的(优选为未取代或单取代的)；或
●(C1-C6)烷基(优选为(C1-C5)烷基)，其是用杂环基单取代的，其中杂环基是未取代的或在氮原子上用甲基单取代的和/或碳原子中的一个上用氟单取代或二取代的；或
●(C3-C5)氟烷基，其是用杂环基单取代的，该杂环基是未取代的(优选的)，或在碳原子中的一个上用氟单取代或二取代的；或
●杂环基，它是未取代的；
以及这些化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)。
18)本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式1)、2)或4)至14)中的任一项的桥联螺[2.4]庚烷酯衍生物，其中，
R2代表
■(C2-C6)烷基(优选乙基或正丙基)，它是
■用(C1-C4)烷氧基(优选甲氧基)单取代的；或
■用羟基二取代的；或
■(C1-C6)烷基(优选甲基)，其是用杂环基单取代的，其中杂环基是未取代的，或在碳原子中的一个上用(C1-C4)烷基(优选甲基)单取代或二取代的(优选二取代的)；或
■杂环基，其是未取代的或在氮原子上用(C1-C4)烷基(优选甲基)单取代的和/或在碳原子中的一个或两个(优选两个)上用(C1-C4)烷基(优选甲基)独立地单取代或二取代的(优选二取代的)；
以及这些化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)。
19)本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至14)中的任一项的桥联螺[2.4]庚烷酯衍生物，其中，
R2代表(C3-C6)环烷基(优选环戊基或环己基)，它是未取代的或用R3R4N-CH2-或杂环基-甲基单取代的(优选用R3R4N-CH2-或杂环基-甲基单取代的)；
以及这些化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)。
20)本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式1)、2)或4)至14)中的任一项的桥联螺[2.4]庚烷酯衍生物，其中，
R2代表(C2-C6)烷基(优选(C2-C5)烷基)，其是
■未取代的；
■用-NR3R4、-C(O)NR5R6、(C1-C4)烷氧基或用杂环基单取代的(C1-C4)烷氧基单取代的，其中杂环基是未取代的或在氮原子上用(C1-C4)烷基单取代的和/或在碳原子中的一个或两个上用独立地选自卤素和(C1-C4)烷基的取代基独立地单取代或二取代的；或
■用羟基单取代或二取代的；
以及这些化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)。
21)本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至14)中的任一项的桥联螺[2.4]庚烷酯衍生物，其中，
R2代表(C2-C6)烷基，它是用-NR3R4、-C(O)NR5R6、(C1-C4)烷氧基、或用杂环基单取代的(C1-C4)烷氧基单取代的，其中杂环基是未取代的或在碳原子中的一个上用氟单取代或二取代的(优选未取代或单取代的)，优选的是(C2-C5)烷基，其是用-NR3R4、-C(O)NR5R6或(C1-C4)烷氧基单取代的，该(C1-C4)烷氧基是用杂环基单取代的，该杂环基是未取代的或在碳原子中的一个上用氟单取代的；
以及这些化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)。
22）本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式1)或4)至14)中的任一项的桥联螺[2.4]庚烷酯衍生物，其中，
R2代表(C1-C6)烷基(优选(C1-C5)烷基)，其是用下述基团单取代的
■(C3-C6)环烷基，该环烷基是用-NR3R4单取代的；
■杂环基，该杂环基是未取代的或在氮原子上用(C1-C4)烷基单取代的和/或在碳原子中的一个或两个上用独立地选自卤素和(C1-C4)烷基的取代基独立地单取代或二取代的；或
■芳基或杂芳基基团，该基团是独立地未取代的，单取代的、二取代的或三取代的，其中，取代基独立地选自由卤素、(C1-C4)烷基、-CH2NH2和-SO2NH2组成的群组；
以及这些化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)。
23）本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式1)、2)或4)至14)中的任一项的桥联螺[2.4]庚烷酯衍生物，其中，
R2代表(C1-C6)烷基(优选(C1-C5)烷基)，这是用杂环基单取代的，该杂环基是未取代的或在氮原子上用(C1-C4)烷基(优选为甲基)单取代的和/或在碳原子中的一个或两个上用独立地选自卤素和(C1-C4)烷基的取代基独立地单取代或二取代的；
以及这些化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)。
24）本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至14)中的任何一项的桥联螺[2.4]庚烷酯衍生物，其中，
R2代表(C1-C5)烷基，其是用杂环基单取代的，其中杂环基是未取代的或在氮原子上用(C1-C4)烷基(优选为甲基)单取代的和/或在碳原子中的一个上用氟单取代或二取代的；
以及这些化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)。
25）本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至14)中的任一项的桥联螺[2.4]庚烷酯衍生物，其中，
R2代表(C1-C6)烷基(优选(C1-C5)烷基)，这是用芳基或杂芳基基团单取代的，该基团是独立地未取代的、单取代、二取代或三取代的(优选为单取代的)，其中，取代基独立地选自由卤素、(C1-C4)烷基、-CH2NH2和-SO2NH2（优选(C1-C4)烷基和-CH2NH2）组成的群组；
以及这些化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)。
26）本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式1)、2)、或4)至14)中的任一项的桥联螺[2.4]庚烷酯衍生物，其中，
R2代表(C3-C5)氟烷基，其是用杂环基单取代的，其中杂环基是未取代的或在碳原子中的一个或两个上用独立地选自卤素和(C1-C4)烷基的取代基独立地单取代或二取代的；
以及这些化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)。
27）本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至14)中的任一项的桥联螺[2.4]庚烷酯衍生物，其中
R2代表(C3-C5)氟烷基，其是用杂环基单取代的，该杂环基是未取代的(优选的)或在碳原子中的一个上用氟单取代或二取代的；
以及这些化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)。
28）本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式26)或27)中的任一项的桥联螺[2.4]庚烷酯衍生物，其中
(C3-C5)氟烷基指3-氟丁基(优选)或3,3-二氟丁基；
以及这些化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)。
29）本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式1)、2)或4)至14)中的任一项的桥联螺[2.4]庚烷酯衍生物，其中
R2代表杂环基，它是未取代的或在氮原子上用(C1-C4)烷基或苄基单取代的，和/或在碳原子中的一个或两个上用独立地选自卤素和(C1-C4)烷基的取代基独立地单取代或二取代的；
以及这些化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)。
30）本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至14)中的任一项的桥联螺[2.4]庚烷酯衍生物，其中
R2代表杂环基，其是未取代(优选的)或在碳原子中的一个上用氟单取代或二取代的；
以及这些化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)。
31）本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至30)中的任一项的桥联螺[2.4]庚烷酯衍生物，其中
R3代表氢或(C1-C3)烷基(优选为氢或甲基)；
以及这些化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)。
32）本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至31)中的任一项的桥联螺[2.4]庚烷酯衍生物，其中
R4代表(C1-C3)烷基(优选为甲基)；
以及这类化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)。
33）本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至32)中的任一项的桥联螺[2.4]庚烷酯衍生物，其中
R5和R6彼此独立地代表氢或甲基；
以及这些化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)。
34）本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至32)中的任一项的桥联螺[2.4]庚烷酯衍生物，其中
R5和R6与携带它们的氮一起，形成吡咯烷或哌啶环；
以及这些化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)。
35）本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至34)中的任一项的桥联螺[2.4]庚烷酯衍生物，其中
术语“杂环基”是指吡咯烷基或哌啶基(优选哌啶基)；
以及这些化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)。
36）本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至35)中的任一项的桥联螺[2.4]庚烷酯衍生物，其中，手性中心的绝对构型如上述式ISt1所描绘；
以及这些化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)。
37）本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至35)中的任一项的桥联螺[2.4]庚烷酯衍生物，其中，手性中心的绝对构型如上述式ISt2所描绘；
以及这些化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)。
38）本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式1)、2)、4)至15)、20)或31)至37)中的任一项的桥联螺[2.4]庚烷酯衍生物，其中，R2不同于未取代的(C2-C6)烷基；
以及这些化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)。
39）本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式1)、2)、4)至15)、20)或31)至37)中的任一项的桥联螺[2.4]庚烷酯衍生物，除了以下化合物以外：
(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-乙氧羰基-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷-5-羧胺]；
(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-乙氧羰基-(4S*,7R*)-[4,7-乙烯-螺[2.4]庚烷-5-羧胺]；
(5R*)-N5-(5-甲基-噻唑-2-基)-(6R*)-6-乙氧羰基-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷-5-羧胺]；
(5R*)-N5-(4-溴苯基-甲基)-(6R*)-6-乙氧羰基-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷-5-羧胺]；
(5R*)-N5-(5-溴-噻唑-2-基)-(6R*)-6-乙氧羰基-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷-5-羧胺]；
(5R*)-N5-(4-甲基-噁唑-2-基)-(6R*)-6-乙氧羰基-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷-5-羧胺]；
(5R*)-N5-(4,5-二甲基-噻唑-2-基)-(6R*)-6-乙氧羰基-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-羧胺；和
(5R)-N5-(4-溴-苯基)-(6R)-6-乙氧羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷-5-羧胺]。
40）优选的具有根据实施方式1限定的具有式(I)的化合物选自由下列化合物组成的组：
(1S,2R,3R,4R)-[哌啶-4-基甲基2-((6-溴吡啶-3-基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]；
(1S,2R,3R,4R)-[哌啶-4-基2-((6-溴吡啶-3-基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]；
(1S,2R,3R,4R)-[哌啶-4-基甲基2-(((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]；
(1S,2R,3R,4R)-[哌啶-4-基甲基2-((4-溴-2-氟苄基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]；
(1S,2R,3R,4R)-[(S*)-2,3-二羟基丙基2-((6-溴吡啶-3-基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]；
(1S,2R,3R,4R)-[1-甲基哌啶-4-基2-((6-溴吡啶-3-基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]；
(1S,2R,3R,4R)-[2-甲氧基乙基2-((6-溴吡啶-3-基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]；
(1S,2R,3R,4R)-[1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基2-((6-溴吡啶-3-基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]；
(1S,2R,3R,4R)-[哌啶-3-基2-((6-溴吡啶-3-基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]；
(1S,2R,3R,4R)-[2-(哌啶-3-基)乙基2-((6-溴吡啶-3-基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]；
(1S,2R,3R,4R)-[(S)-2-(哌啶-2-基)乙基2-((6-溴吡啶-3-基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]；
(1S,2R,3R,4R)-[哌啶-3-基甲基2-((6-溴吡啶-3-基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]；
(1S,2R,3R,4R)-[(R)-吡咯烷-3-基2-((6-溴吡啶-3-基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]；
(1S,2R,3R,4R)-[1-甲基吡咯烷-3-基2-((6-溴吡啶-3-基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]；
(1S,2R,3R,4R)-[1-甲基吡咯烷-3-基2-(((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]；
(1S,2R,3R,4R)-[哌啶-3-基2-(((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]；
(1S,2R,3R,4R)-[2-(哌啶-3-基)乙基2-(((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]；
(1S,2R,3R,4R)-[哌啶-3-基甲基2-(((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]；
(1S,2R,3R,4R)-[(R)-吡咯烷-3-基2-(((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]；
(1S,2R,3R,4R)-[(S)-2-(哌啶-2-基)乙基2-(((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]；
(1S,2R,3R,4R)-[1-二甲基氨基丙-3-基2-((6-溴吡啶-3-基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]；
(1S,2R,3R,4R)-[1-甲基-哌啶-2-基甲基2-((6-溴吡啶-3-基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]；
(1S,2R,3R,4R)-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基2-((6-溴吡啶-3-基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]；
(1S,2R,3R,4R)-[氮杂环丁烷-3-基2-((6-溴吡啶-3-基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]；
(1S,2R,3R,4R)-[1-二甲基氨基丙-3-基2-(((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]；
(1S,2R,3R,4R)-[1-甲基-哌啶-2-基甲基2-(((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]；
(1S,2R,3R,4R)-[1-二甲基氨基乙-2-基2-(((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]；
(1S,2R,3R,4R)-[异丁基2-(((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]；
(1S,2R,3R,4R)-[环戊基2-(((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]；
(1S,2R,3R,4R)-[丙基2-(((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]；
(1S,2R,3R,4R)-[2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)乙基2-((6-溴吡啶-3-基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]；
(1S,2R,3R,4R)-[2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)乙基2-((4-溴-2-氟苄基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]；
(1S,2R,3R,4R)-[2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)乙基2-(((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]；
(1S,2R,3R,4R)-[(S)-2-(2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙氧基)乙基2-(((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]；以及
(1R,4S,5R,6R)-[哌啶-4-基甲基5-((4-溴苯基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚[2]烯-7,1'-环丙烷]-6-羧酸酯]；
或这些化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)；
但是应当理解，对于任何上面列出的化合物，不专门分配的手性中心可以是绝对的(R)-或绝对的(S)-构型，且不专门分配的双键可是(E)-或(Z)-构型。
41）进一步优选的具有根据实施方式1限定的具有式(I)的化合物选自由下列化合物组成的组：
(1S,2R,3R,4R)-[2-(哌啶-4-基)乙基2-((6-溴吡啶-3-基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]；
(1S,2R,3R,4R)-[2-(哌嗪-1-基)乙基2-((6-溴吡啶-3-基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]；
(1S,2R,3R,4R)-[2-(顺式-3-氟-哌啶-4-基)乙基2-((6-溴吡啶-3-基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]；
(1S,2R,3R,4R)-[2-(顺式-3-氟-哌啶-4-基)乙基2-(((3-甲基异噁唑-5-基)甲基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]；
(1S,2R,3R,4R)-[2-(4-氟-哌啶-4-基)乙基2-((6-溴吡啶-3-基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]；
(1S,2R,3R,4R)-[(哌啶-4-基)甲基2-((6-溴吡啶-3-基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]；
(1S,2R,3R,4R)-[(S)-2-(2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙氧基)乙基2-(((3-甲基异噁唑-5-基)甲基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]；
(1S,2R,3R,4R)-[(反式-3-氟-哌啶-4-基)甲基2-(((3-甲基异噁唑-5-基)甲基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]；
(1S,2R,3R,4R)-[(顺式-3-氟-哌啶-4-基)甲基2-(((3-甲基异噁唑-5-基)甲基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]；
(1S,2R,3R,4R)-[3-(氨甲基)苄基2-((6-溴吡啶-3-基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3羧酸酯]；
(1S,2R,3R,4R)-[(反式-3-氟-哌啶-4-基)2-(((3-甲基异噁唑-5-基)甲基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]；
(1S,2R,3R,4R)-[2-(哌啶-4-基)乙基2-(((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]；
(1S,2R,3R,4R)-[(S)-2-(2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙氧基)乙基2-((6-溴吡啶-3-基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]；
(1S,2R,3R,4R)-[2-(4-氟-哌啶-4-基)乙基2-(((3-甲基异噁唑-5-基)甲基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]；
(1S,2R,3R,4R)-[(哌啶-4-基)甲基2-((4-溴苯基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]；
(1S,2R,3R,4R)-[(4-氟-哌啶-4-基)甲基2-(((3-甲基异噁唑-5-基)甲基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]；
(1S,2R,3R,4R)-[(哌啶-4-基)甲基2-(((3-甲基异噁唑-5-基)甲基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]；
(1S,2R,3R,4R)-[(S)-4-(3-氟吡咯烷-1-基)丁基2-((6-溴吡啶-3-基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]；
(1S,2R,3R,4R)-[4-(吡咯烷-1-基)丁基2-((6-溴吡啶-3-基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]；
(1S,2R,3R,4R)-[(4-氟-哌啶-4-基)甲基2-((6-溴吡啶-3-基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]；
(1S,2R,3R,4R)-[(3,3-二氟-哌啶-4-基)2-((6-溴吡啶-3-基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]；
(1S,2R,3R,4R)-[(反式-3-氟-哌啶-4-基)2-((6-溴吡啶-3-基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]；
(1S,2R,3R,4R)-[2-(4-氟-哌啶-4-基)乙基2-(((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]；
(1S,2R,3R,4R)-[(4-氟-哌啶-4-基)甲基2-(((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]；
(1S,2R,3R,4R)-[哌啶-4-基2-((4-溴-2-氟苄基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]；
(1S,2R,3R,4R)-[(3,3-二氟-哌啶-4-基)2-(((3-甲基异噁唑-5-基)甲基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]；
(1S,2R,3R,4R)-[顺式-(3-氟-哌啶-4-基)2-(((3-甲基异噁唑-5-基)甲基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]；
(1S,2R,3R,4R)-[2-(哌嗪-1-基)乙基2-(((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]；
(1S,2R,3R,4R)-[(顺式-3-氟-哌啶-4-基)甲基2-((6-溴吡啶-3-基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]；
(1S,2R,3R,4R)-[(3-氨基-3-氧代丙基)2-(((3-甲基异噁唑-5-基)甲基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]；
(1S,2R,3R,4R)-[(3,3-二氟-哌啶-4-基)乙基2-(((3-甲基异噁唑-5-基)甲基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]；
(1S,2R,3R,4R)-[(4-吡咯烷基-4-氧代丁基)2-((6-溴吡啶-3-基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]；
(1S,2R,3R,4R)-[(3-氨基-3-氧代丙基)2-((6-溴吡啶-3-基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]；
(1S,2R,3R,4R)-[(S)-2-(2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙氧基)乙基2-((4-溴-2-氟苄基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]；
(1S,2R,3R,4R)-[(反式-3-氟-哌啶-4-基)甲基2-((6-溴吡啶-3-基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]；
(1S,2R,3R,4R)-[2-(哌嗪-1-基)乙基2-((4-溴-2-氟苄基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]；
(1S,2R,3R,4R)-[2-(哌啶-4-基)乙基2-((4-溴-2-氟苄基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]；
(1S,2R,3R,4R)-[2-(3,3-二氟-哌啶-4-基)乙基2-((6-溴吡啶-3-基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]；
(1S,2R,3R,4R)-[顺式-3-氟-哌啶-4-基2-((6-溴吡啶-3-基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]；
(1S,2R,3R,4R)-[2-(2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙氧基)乙基2-((6-溴吡啶-3-基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]；
(1S,2R,3R,4R)-[1-苄基-哌啶-4-基2-((6-溴吡啶-3-基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]；
(1S,2R,3R,4R)-[(4,4-二氟-5-(吡咯烷-1-基))戊-2-基2-((6-溴吡啶-3-基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]；
(1S,2R,3R,4R)-[(4,4-二氟-5-(吡咯烷-1-基))戊-1-基2-((6-溴吡啶-3-基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]；
或这样的化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)；
但是应当理解，对于任何上面列出的化合物，不专门分配的手性中心是绝对的(R)-或绝对的(S)-构型，且不专门分配的双键可是(E)-或(Z)-构型。
本发明还包括同位素标记的、特别是2H(氘)标记的具有式(I)的化合物，该化合物与类似于具有式(I)的化合物，不同的是一个或多个原子其每一个被具有相同的原子序数但原子质量不同于通常在自然界中发现的原子质量的原子取代。同位素标记，特别是2H(氘)标记的具有式(I)的化合物和它们的盐在本发明的范围之内。用较重的同位素2H(氘)取代氢会导致较大的代谢稳定性，从而产生例如增加的体内半衰期或减少的剂量要求，或可能导致减少细胞色素P450酶的抑制，从而导致例如改进的安全药历（profile）。在本发明的一种实施方式中，具有式(I)的化合物不被同位素标记，或只用一个或多个氘原子标记。在一种替代的实施方式中，具有式(I)的化合物根本不被同位素标记。用在下文中描述的方法类似的方法制备同位素标记的具有式(I)的化合物，但使用合适的试剂或起始原料的合适的同位素变体。
术语“药学上可接受的盐”是指无毒的，无机酸或有机酸和/或碱加成的盐。Lit.等，"Salt selection for basic drugs",Int.J.Pharm.(1986),33,201-217。
其中用于化合物、盐、药物组合物、疾病、以及类似物的复数形式，也是指单数的化合物、盐、或类似物。
根据实施方式1)至41)中的任一项所述的具有式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，其适于用作为药物。特别是，具有式(I)的化合物调节ALX受体和/或FPRL2，即，它们作为ALX受体激动剂和/或作为FPRL2激动剂，它们除了用于调节免疫反应(特别是那些通过接种疫苗引起的)以外，还可响应于ALX受体和/或FPRL2的激活，用于预防或治疗疾病，该些疾病如炎症性疾病、阻塞性气道疾病、过敏性病症、HIV-介导的逆转录病毒感染、心血管疾病、神经炎症、神经系统失调、疼痛、朊病毒介导的疾病和淀粉样蛋白-介导的失调(特别是阿尔茨海默氏病)。特别地，具有式(I)的化合物可用于预防或治疗疾病，如炎症性疾病、阻塞性气道疾病、过敏性病症、心血管疾病、神经炎症、神经系统失调、疼痛、朊病毒介导的疾病和淀粉样蛋白介导的疾病(特别是阿耳茨海默氏病)。
特别地，根据实施方式1)至41)中的任一项所述的具有式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，其适用于预防或治疗选自炎症性疾病、阻塞性气道疾病、过敏性病症的疾病。
炎症性疾病、阻塞性气道疾病、过敏性病症包括但不限于下列疾病和病症的群组中的一种、几种或所种：
1)急性肺损伤(ALI)；成人/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)；慢性阻塞性肺病、气道或肺部疾病(COPD、COAD或COLD)，包括与之相关的慢性支气管炎或呼吸困难；肺气肿；以及伴随其他药物治疗特别是其他吸入性药物治疗的气道高反应性加重。特别是，炎症性疾病、气道阻塞性疾病和过敏性病症包括COPD、COAD和COLD。
2)进一步的炎症性疾病、阻塞性气道疾病、过敏性病症包括任何类型或起源的支气管炎。
3)进一步的炎症性疾病、阻塞性气道疾病、过敏性病症包括任何类型或起源的支气管扩张症、肺尘埃沉着病。
4)进一步的炎症性疾病、阻塞性气道疾病、过敏性病症包括任何类型或起源的哮喘，包括本征(非过敏性)哮喘和外源性(过敏性)哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支气管哮喘、运动诱发的哮喘、职业性哮喘和细菌感染后诱发的哮喘。
5)在进一步的实施方式中，根据实施方式1)至41)中的任一项所述的具有式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，其特别适合用于预防或治疗炎症性疾病。炎症性疾病包括下列疾病和病症的群组中的一种、几种或所有：
5a)特别是，炎症性疾病是指中性粒细胞相关的病症，特别是包括超中性粒细胞（hyper neutrophilia）的中性粒细胞相关的气道的病症，其会感染气道和/或肺。进一步的中性粒细胞相关的病症还包括牙周炎、肾小球肾炎、和囊性纤维化。
5b)进一步的炎症性疾病包括皮肤疾病，如牛皮癣、接触性皮炎、特应性皮炎、疱疹样皮炎、硬皮病、过敏性血管炎、荨麻疹、红斑性狼疮、和表皮松懈。
5c)进一步的炎症性疾病还涉及具有炎症成分的疾病或病症。具有炎症成分的疾病或病症包括但不限于，感染眼的疾病和病症，如眼色素层炎(前，中间和后)、白塞氏综合征葡萄膜炎、结膜炎、干燥性角结膜炎、干燥综合征干性角膜结膜炎、春季结膜炎(特别是结膜炎、干燥性角结膜炎、春季结膜炎)；感染鼻部的疾病，包括鼻炎和过敏性鼻炎(特别是过敏性鼻炎)；和其中表示自身免疫反应或有自体免疫成分或病因的炎症性疾病，如系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎、白塞氏综合征、干燥综合征、软骨炎、硬皮病、韦格纳氏肉芽肿、皮肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、史-约综合征、特发性口炎性腹泻、自身免疫性炎症性肠道疾病(例如溃疡性结肠炎和克罗恩病)、内分泌性眼病、慢性过敏性肺炎、原发性胆汁性肝硬化、干燥性角结膜炎和春季角结膜炎、肺间质性纤维化、银屑病关节炎和肾小球肾炎(特别是系统性红斑狼疮、多软骨炎、硬皮病、韦格纳氏肉芽肿、皮肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、史-约综合征、特发性口炎性腹泻、自身免疫性炎症性肠道疾病(如溃疡性结肠炎和克罗恩病)、内分泌性眼病、慢性过敏性肺炎、原发性胆汁性肝硬化、干性角膜结膜炎、春季角结膜炎、肺间质性纤维化、银屑病关节炎和肾小球性肾炎)。
5d)表示自体免疫反应，或具有自身免疫部分或病因的进一步的炎症性疾病包括类风湿关节炎、桥本氏甲状腺和I型或II型糖尿病。
另外，根据实施方式1)至41)中的任一项所述的具有式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，其适用于预防或治疗器官或组织移植的排斥反应，例如用于治疗心脏、肺、结合心-肺、肝、肾、胰腺、皮肤或角膜移植的受体，并预防移植物抗宿主病，如骨髓移植后有时会发生的，特别是治疗急性或慢性异体和异种移植排斥反应或如胰岛细胞等产生胰岛素的细胞的移植。
此外，根据实施方式1)至41)中的任一项所述的具有式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，它们适合用于预防或治疗HIV介导的反转录病毒感染。
HIV介导的反转录病毒感染包括但不限于由HIV-1和HIV-2菌株所引起的疾病和病症的群组中的一种、几种或所有，HIV-1和HIV-2如GUN-4v、GUN-7wt、AG204、AG206、AG208、HCM305、HCM308、HCM342、mSTD104、和HCM309。
此外，根据实施方式1)至41)中的任一项所述的具有式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，它们适合用于预防或治疗心血管疾病。
心血管疾病是指心血管树(包括心脏)的一种或多种疾病状态，并指依赖器官的疾病。心血管树的疾病状态和依赖器官的疾病包括，但不限于，心脏肌的病症(如心肌病或心肌炎)，如特发性心肌病、代谢性心肌病，代谢性心肌病包括糖尿病性心肌病、酒精性心肌病、药物性心肌病、缺血性心肌病和高血压性心肌病；主要血管的粥样硬化疾病(大血管病变)，主要血管如主动脉、冠状动脉、颈动脉、脑动脉、肾动脉、髂动脉、股动脉、腘动脉；小血管(微血管病变)的毒性、药物引起的和代谢(包括高血压和/或糖尿病)疾病，小血管如视网膜小动脉，肾小球动脉，神经滋养血管，心脏动脉，以及与眼睛、肾脏、心脏、和中枢以及外周神经系统相关的毛细血管床；以及，主要血管的粥样病变斑块破裂，主要血管如主动脉、冠状动脉、颈动脉、脑动脉、肾动脉、髂动脉、股骨动脉和腘动脉。
此外，根据实施方式1)至41)中的任一项所述的具有式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，它们适合用于预防或治疗神经炎症。神经炎症是指细胞信号分子生产，神经胶质细胞的活化或神经胶质活化途径和反应，促炎细胞因子和趋化因子，星形胶质细胞的活化和星形胶质细胞活化途径和反应，小胶质细胞的活化或小胶质细胞活化途径和反应，如一氧化氮合酶的产生和一氧化氮的积累之类氧化应激相关反应，急性时相蛋白，突触和突触后致密物蛋白-95蛋白(PSD-95)的损失，补体级联的组成部分，突触功能的损失或减少，蛋白激酶活性(例如，死亡相关蛋白激酶活性成分)，行为障碍(例如，神经元细胞损伤)，细胞死亡(例如，神经元细胞死亡)，和/或淀粉样蛋白斑的淀粉样蛋白β沉积。
此外，根据实施方式1)至41)中的任一项所述的具有式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，它们适合用于预防或治疗神经紊乱。
特别地，神经紊乱包括，但不限于，癫痫症、中风、脑缺血、脑性麻痹、复发缓解型多发性硬化、进行性多发性硬化症、视神经脊髓炎、临床分离的综合征、阿尔珀斯病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、老年性痴呆、路易体痴呆、Rett综合征、脊髓损伤、脑外伤、三叉神经痛、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、格林-巴利综合征、舌咽神经痛、贝尔氏麻痹、重症肌无力、肌营养不良症、进行性肌萎缩、进行性延髓继承性肌肉萎缩症、椎间盘突出-破裂或脱出椎盘综合征、颈椎病、丛失调、胸廓出口破坏综合征、周围神经病变、轻度认知功能下降、认知功能减退、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、和亨廷顿氏舞蹈病(及特别是癫痫、中风、脑缺血、脑性麻痹、多发性硬化症复发、进展型多发性硬化、阿尔珀斯病、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、老年性痴呆、路易体痴呆、Rett综合征、脊髓损伤、脑外伤、三叉神经痛、舌咽神经痛、贝尔氏麻痹、重症肌无力、肌营养不良症、进行性肌萎缩、进行性延髓继承性肌肉萎缩症、椎间盘突出-破裂或脱出椎盘综合征、颈椎病、丛失调、胸廓出口破坏综合征、周围神经病变、轻度认知功能下降、认知能力下降、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈病)。
此外，根据实施方式1)至41)中的任一项所述的具有式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，它们适合用于预防或治疗疼痛。疼痛包括但不限于神经性疼痛，以下列病症为例子：如糖尿病性神经病、带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、痛性糖尿病性多发性神经病、中风后疼痛、截肢后疼痛、脊髓型或神经根疼痛、非典型性面痛、灼痛样综合征。
此外，根据实施方式1)至41)中的任一项所述的具有式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，它们适合用于朊病毒介导的疾病的预防或治疗。朊病毒介导的疾病，也被称为传染性海绵状脑病(TSE)，其包括但不仅限于，-Scheinker综合征(GSS)、致死性家族性失眠症(FFI)和克雅氏病(CJD)。
此外，根据实施方式1)至41)中的任一项所述的具有式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，它们适合用于治疗淀粉样蛋白介导障碍。淀粉样蛋白介导障碍被定义为由淀粉样蛋白或淀粉样蛋白类蛋白所造成的疾病和障碍，或与淀粉样蛋白或淀粉样蛋白类蛋白相关的疾病和病症。由淀粉样蛋白或淀粉样蛋白类蛋白所造成的疾病和病症或与淀粉样蛋白或淀粉样蛋白类蛋白相关的疾病和病症包括但不限于：阿耳茨海默氏病(AD)，其包括由认知记忆能力损失为特征的疾病或病症，诸如，例如，轻度认知功能障碍(MCI)、路易体痴呆、唐氏综合症、脑出血淀粉样变性。在另一种实施方式中，由淀粉样蛋白引起的或淀粉样蛋白相关的疾病和紊乱包括进行性核上性麻痹、淀粉样蛋白轻链淀粉样变性、家族性淀粉样神经病、多发性硬化症、克罗伊茨费尔特氏病、帕金森氏病、HIV有关的痴呆症、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、包涵体肌炎(IBM)、成人发病糖尿病、及老年性心肌淀粉样变(并且特别是进行性核上性麻痹、多发性硬化症、克罗伊茨费尔特氏病、帕金森氏病、HIV有关的痴呆、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、包涵体肌炎(IBM)、成人发病型糖尿病、老年性心肌淀粉样变)。
此外，根据实施方式1)至41)中的任一项所述的具有式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，它们适合用于调节免疫反应。
调节免疫反应包括，但不限于，基于向受试者给药组合物的方法，该组合物具有至少一种抗原和根据实施方式1)至41)中的任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐中的至少一种化合物。在某些情况下，含抗原的组合物先给药，然后给药根据实施方式1)至41)中的任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐中的至少一种化合物。在其他情况下，含抗原的组合物最后给药。不同组合物可以同时、按顺序紧密地，或在时间上间隔地给药。提供了这些方法和组合物，以用于治疗和免疫预防接种(即，适应性和/或先天免疫反应的故意激发、增强、强化或调节)。特别的优点可以包括下列中的一个或多个：
1)与抗原的单独给药相比，在根据实施方式1)至41)中的任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐中的至少一种化合物以及抗原给药后，具有加速的免疫反应；
2)对不习惯性地引起强烈的免疫反应的少量的抗原(例如，毒素或病原体)或几种抗原具有更高的敏感性；以及
3)具有更有效的抗肿瘤治疗。
此外，根据实施方式1)至41)中的任一项所述的具有式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，它们适合用于预防或治疗囊性纤维化、肺纤维化、肺动脉高压、伤口愈合、糖尿病性肾病、减少移植组织中的炎症、由病原微生物引起的炎症性疾病。
特别地，根据实施方式1)至41)中的任一项所述的具有式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，它们适合用于预防或治疗选自下列疾病和病症的群组中的一种、几种或全部：
1)炎症性疾病、气道阻塞性疾病和过敏性疾病，如急性肺损伤(ALI)；成人/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)；慢性阻塞性肺疾病，气道或肺部疾病(COPD、COAD或COLD)，包括慢性支气管炎或与之相关的呼吸困难和哮喘；以及任何类型或成因的哮喘，包括内在(非过敏性)哮喘和外在(过敏性)哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重症哮喘、支气管哮喘、运动性哮喘、职业性哮喘和细菌感染后诱发哮喘(特别是急性肺损伤(ALI)；成人/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)；和任何类型或成因的哮喘，包括内在(非过敏性)哮喘和外在(过敏性)哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、严重哮喘、支气管哮喘、运动性哮喘、职业性哮喘和细菌感染后诱发哮喘)；
2)炎症性疾病，如嗜中性粒细胞相关的疾病，特别是包括感染气道和/或肺的超中性粒细胞的嗜中性粒细胞相关的气道疾病；牙周炎；肾小球肾炎；囊性纤维化；和皮肤疾病，如牛皮癣、接触性皮炎、特应性皮炎、疱疹样皮炎、硬皮病、过敏性血管炎、荨麻疹、红斑性狼疮、和表皮松懈症；
3)具有如炎症成分的疾病，如感染眼部的疾病和病症，如结膜炎、干燥性角结膜炎、春季结膜炎；表示自身免疫反应或有自身免疫性成分或病因的炎症性疾病；自身免疫性炎症性肠疾病(例如溃疡性结肠炎和克罗恩病)；
4)HIV介导的逆转录病毒感染，诸如由HIV-1和HIV-2菌株引起的疾病和紊乱，HIV-1和HIV-2菌株如GUN-4v、GUN-7wt、AG204、AG206、AG208、HCM305、HCM308、HCM342、mSTD104、和HCM309；
5)神经性炎症，其涉及神经胶质细胞的细胞信号分子产生、激活或神经胶质激活途径和响应，促炎细胞因子和趋化因子，激活星形胶质细胞或星形胶质细胞活化途径和响应，激活小胶质细胞或小胶质细胞活化途径和反应，氧化应激相关的神经炎症反应，如淀粉样β淀粉样蛋白斑块沉积；
6)神经系统疾病，如中风、脑缺血、阿尔茨海默氏病和帕金森氏病；
7)朊病毒介导的疾病，也被称为传染性海绵状脑病(TSE)，如库鲁、吉斯特曼-施特劳斯综合征(GSS)、致死性家族性失眠症(FFI)和克雅氏病(CJD)；
8)淀粉样蛋白介导障碍；
9)囊性纤维化，由病原微生物引起的伤口愈合和炎症性疾病。
本发明还涉及根据实施方式1)至41)中的任一项所述的具有式(I)的化合物在制备治疗和/或预防上述疾病的药物组合物上的用途。
本发明还涉及根据实施方式1)至41)所述的具有式(I)的化合物的药学上可接受的盐，并涉及根据实施方式1)至41)所述的具有式(I)的化合物的药物组合物以及制备。
根据本发明的药物组合物包括至少一种根据实施方式1)至41)中的任一项所述的具有式(I)的化合物(或其药学上可接受的盐)作为活性剂和任选的载体和/或稀释剂和/或佐剂。
根据实施方式1)至41)中的任一项所述的具有式(I)的化合物及其药学上可接受的盐可以用作药物，例如用于肠道(如特别口服)或非肠道给药(包括局部应用或吸入)的药物组合物的形式的药物。
以任何本领域技术人员熟悉的方式(例如，Remington,The Scienceand Practice of Pharmacy,21st版本(2005),部分5,“PharmaceuticalManufacturing”[Lippincott Williams&Wilkins出版])，通过使具有式(I)的所述化合物或它们的药学上可接受的盐，任选地与其他的有治疗价值的物质结合，连同合适的，无毒，惰性，治疗上相容的固体或液体载体材料，并且如果需要，以及常用的药物佐剂，制成盖仑制剂给药形式，就可以实现该药物组合物的生产。
本发明还涉及用于预防或治疗本文所描述的疾病或病症的方法，包括给受试者施用药学上有效量的根据实施方式1)至41)中的任一项所述的具有式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐。
在文本中任何参考具有结构I、IST1或IST2式的化合物应被理解为还涉及该化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)等，具体视情况而定。表示具有式I的化合物的优选实施方案，当然比照适用于具有式IST1的化合物和具有式IST2的化合物以及具有式I、具有式IST1或具有式IST2的化合物的盐和药学上可接受的盐。这同样适用于这些化合物作为药物，含有作为活性成分的这些化合物的药物组合物或这些化合物对于制造根据本发明的用于治疗所述疾病的药物的用途。
除非使用有关温度，在当前应用中放在数值“X”之前的术语“约”(或替代地“左右”)，是指从X减X的10％到X加X的10％的延伸的间隔，优选从X减X的5％到X加X的5％的延伸的间隔。在温度的特定情况下，在当前应用中放在温度“Y”之前的术语“约”(或替代地“左右”)是指从温度Y减去10℃延伸到Y加10℃的间隔，优选为从Y减去5℃延伸到Y加5℃。此外，本文所用的术语“室温”(rt)是指约25℃的温度。
应理解的是，任何时候词“介于...之间”用于描述数值范围，所指示的范围的结束点明确地包含于该范围内。例如：如果温度范围被描述为介于40℃和80℃之间，这是指结束点40℃和80℃包含于该范围内；或如果变量被定义为介于1和4之间的整数，这是指该变量是整数1、2、3或4。
可以通过下面给出的方法、在实施例中给出的方法或类似的方法制造具有式(I)的化合物。最佳反应条件可以随着所用特定试剂或溶剂而异，但这类条件可以由本领域中的技术人员通过常规优化步骤确定。
如果没有注明，通用的基团R1、R2、R3、R4、R5、R6、W和Y如针对式(I)所定义的。在实验部分定义了所使用的其他缩写。
根据所用的反应条件，醇与甲磺酰氯的反应可能会导致形成相应的酰氯或相应的甲磺酸酯衍生物；在这样的反应条件下，小的变化可能影响所述的反应的结果，这在本技术领域是公知的；但应当理解，在下面讨论的反应中通常磺酰氯和甲磺酸酯这两种试剂作为亲电试剂可能是有效的。
在某些情况下，通用基团R1、R2、R3、R4、R5、R6、W和Y可能会对下文的方案中示出的组合不兼容，因此将需要使用保护基团(PG)。在本领域中保护基团的使用是公知的(参见例如“Protective Groups in OrganicSynthesis”，T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience,1999)，为了讨论的目的，将假定这些保护基团在反应中是必要的。
A.合成的最终产物
下面节A.a)至A.e)描述了制备具有式(I)的化合物的一般方法。
A.a)使用标准的偶联条件：例如在从室温至约60℃的温度范围内，在合适的溶剂(如CH2Cl2或THF/DMF)中，在碱(如DIPEA或DMAP或这两者的组合)的存在下的EDC/HOBT、或DCC/HOAt、或PyBOP或HATU，通过具有结构式1的羧酸与合适的醇R2OH反应，可以制备具有式(I)的化合物。替代地，在适当的溶剂(如DCE/吡啶(1:1))中可以通过使用POCl3偶联具有结构式1的羧酸与适当的醇R2OH，以制备具有式(I)的化合物。替代地，通过形成酰氯(使用标准条件，如在例如甲苯或CH2Cl2等溶剂中的乙二酰氯和催化量的DMF)将具有结构式1的羧酸与适当的醇R2OH偶联可制得具有式(I)的化合物。
结构式1
A.b)替代地，可通过使用标准的酰胺偶联条件，如在约室温的温度，在适当的溶剂(如CH2Cl2)中，在碱(如DIPEA或DMAP或这两者的组合)的存在下的EDC/HOBt或DCC/HOA，从具有结构式3的羧酸与合适的胺R1-Y-NH2制备具有式(I)的化合物。替代地，可通过使用在适当的溶剂(如DCE/吡啶(1:1))中的POCl3，将具有结构式3的羧酸与合适的胺R1-Y-NH2偶联，以制备具有式(I)的化合物。替代地，通过形成酰氯(使用标准条件，例如，在如甲苯或CH2Cl2等溶剂中的乙二酰氯和催化量的DMF)将具有结构3的羧酸与合适的胺R1-Y-NH2偶联可以制备具有式(I)的化合物。
结构式3
A.c)替代地，在约室温的温度，在混合溶剂(如二噁烷和CH2Cl2)中使用酸(如HCl)，通过对根据一般方法A.a)或A.b)合成的相应的保护的胺(如N-叔丁氧羰基保护的胺)进行脱保护，可制备其中R2包含伯或仲氨基基团的具有式(I)的化合物。
A.d)替代地，通过皂化根据一般方法A.a)或A.b)合成的相应的酯，随后通过混合的酸酐活化所产生的羧酸(例如，在从约0℃至室温的温度范围内在适当的溶剂(如THF)中使用氯甲酸乙酯和碱(如三乙胺))，并随后与合适的胺R5R6NH反应，可制备其中R2包含酰胺基(-C(O)NR5R6)的具有式(I)的化合物。
A.e)替代地，可以从其中W代表-CH=CH-的具有式(I)的化合物，通过在约室温的温度，在合适的溶剂(如乙酸乙酯)中，使用H2和催化剂(如PtO2)对该双键进行还原，制备其中W代表-CH2CH2-的具有式(I)的化合物。
B.中间体的合成
B1.螺环化合物的合成
方案1
R7代表(C1-C2)烷基
可以通过在例如水和有机溶剂(如THF或EtOH)的混合物之类溶剂中使用碱(如LiOH or NaOH)皂化具有结构式2的化合物的酯部分，获得具有结构式1的化合物。
其中W代表-CH=CH-的具有结构式2的化合物可以通过以下步骤制备(参见方案1)：a)在如MeOH等合适的溶剂中螺[2.4]庚-4,6-二烯(根据J.W.Coe等，Org.Lett.2004,6,1589制备)和商购的(E)-丁-2-烯二酸单乙酯之间进行Diels-Alder反应，得到内向产品和外向产品的混合物；b)在约室温的温度，在溶剂(如CH2Cl2)中在碱(如NaHCO3)的存在下，使KI和I2进行碘代内酯化反应，使异构体(碘代内酯1(酯)和碘代内酯2(羧酸))分离；c)在约65℃的温度在溶剂(如AcOH)中使用过量的锌，对所得到的碘代内酯1进行逆碘代内酯化反应；以及d)通过在如DIPEA、Et3N或吡啶等碱的存在下且在如CH2Cl2、THF或丙酮等合适溶剂中，形成酰氯(使用标准条件如在如甲苯或CH2Cl2等适当的溶剂中的乙二酰氯和催化量的DMF)，或通过使用标准的酰胺偶联条件，例如在如DIPEA或DMAP或两者的组合等碱的存在下，在如CH2Cl2等适当的溶剂中，使用EDC/HOBt，激活羧酸，从而使所得的羧酸与适当的胺R1-Y-NH2酰胺偶联。
其中W代表-CH2-CH2-的具有结构式2的化合物，可以通过下面的顺序制备(参见方案1)：a)在合适的溶剂(如MeOH)中，螺[2.4]庚-4,6-二烯和商购的(E)-丁-2-烯二酸单乙酯之间进行Diels-Alder反应，得到内向产品和外向产品的混合物；b)在约室温的温度，在溶剂(如CH2Cl2)中在碱(如NaHCO3)的存在下，使KI和I2进行碘代内酯化反应，使异构体(碘代内酯1(酯)和碘代内酯2(羧酸))分离；c)在约65℃的温度在溶剂(如AcOH)中使用过量的锌，使所得到的碘代内酯1发生逆碘代内酯化反应，d)在合适的溶剂(如THF)中在Pd/C存在下，使用环己烯或在合适的溶剂(如THF)中使用氢气和如Pd/C等催化剂，还原双键；以及e)通过在如DIPEA、Et3N或吡啶等碱的存在下且在如CH2Cl2、THF或丙酮等合适溶剂中，形成酰氯(使用标准条件，如在如甲苯或CH2Cl2等适当的溶剂中的乙二酰氯和催化量的DMF)，或通过使用标准的酰胺偶联条件，例如在如DIPEA或DMAP或两者的组合等碱的存在下，在如CH2Cl2等适当的溶剂中，使用EDC/HOBt，激活羧酸，从而使所得的羧酸与适当的胺R1-Y-NH2酰胺偶联。
其中W代表-CH=CH-的具有结构式3的化合物可以通过下面顺序制备(参见方案1)：a)通过在如DIPEA等碱的存在下和在如CH2Cl2等适当的溶剂中，形成酰氯(使用标准条件，如在甲苯或CH2Cl2等溶剂中，使用乙二酰氯和催化量的DMF)，或通过使用标准的偶联条件，例如EDC/HOBt或HATU，在如CH2Cl2或THF/DMF等适当的溶剂中，在如DIPEA或DMAP或两者的组合等碱的存在下，激活羧酸，从而使碘代内酯2与适当的醇R2OH进行偶联，其中如果R2含伯或仲胺官能团，则其可能需要保护（例如N-叔丁氧羰基保护的胺），以及b)在约65℃的温度，在如AcOH等溶剂中使用过量的锌，使所得到的碘代内酯3发生逆碘代内酯化反应。
可以例如在如EtOH等合适的溶剂中在Pd/C存在下使用例如氢，或在如THF等合适的溶剂中在Pd/C存在下使用环己烯(参见方案1)，通过还原其中W代表-CH=CH-的具有结构式3的化合物的双键制备其中W代表-CH2-CH2-的具有结构式3的化合物。
方案2
R7代表(C1-C2)烷基且R代表(S)-CH(Me)COOR7
可以通过在水和有机溶剂(如THF或乙醇)的混合物之类溶剂中，使用如LiOH或NaOH等碱皂化具有结构式2的对映纯化合物的酯部分，以获得具有结构式1的对映纯化合物。
其中W代表-CH=CH-的具有结构式2的对映纯化合物，可通过下面的序列制得(参见方案2)：a)使螺[2.4]庚-4,6-二烯和可商购的(E)-1,2-双-[((1S)-1-乙氧羰基-乙氧基)羰基]-乙烯之间在如己烷等合适的溶剂中进行Diels-Alder反应；所得到的中间体的手性中心的测定参考文献(G.Helmchen et al.,Angew.Chem.Int.Ed.1987,26,1143)，其描述了环戊二烯和(E)-1,2-双-[((1S)-1-乙氧羰基-乙氧基)羰基]-乙烯之间的Diels-Alder反应；b)用如LiOH等碱在如THF和水的混合物之类合适的溶剂中皂化酯部分；c)在约室温的温度，在如CH2Cl2等溶剂中在如NaHCO3等碱的存在下使用KI和I2进行碘代内酯化反应，得到对映纯碘代内酯2；d)使用标准条件将所得的羧酸酯化，标准条件诸如在如MeOH等合适的溶剂中的TMSCH2N2或通过形成酰氯(用标准条件，如在如甲苯或CH2Cl2等溶剂中的乙二酰氯和催化量的DMF)并随后与MeOH反应；e)在温度约65℃在如AcOH等溶剂中使用过量锌对所得碘代内酯酯进行逆碘代内酯化反应；以及f)通过在如DIPEA、Et3N或吡啶等碱的存在下，并在如CH2Cl2、THF或丙酮等合适的溶剂中，形成酰氯(使用标准条件，例如在甲苯或CH2Cl2等溶剂中的乙二酰氯和催化量的DMF)或通过用标准的酰胺偶联条件，诸如，在如DIPEA或DMAP或这两者的组合之类碱的存在下在如CH2Cl2等合适的溶剂中的EDC/HOBt，激活羧酸，从而使所产生的羧酸与合适的胺R1-Y-NH2酰胺偶联，
其中W代表-CH2-CH2-的具有结构式2的对映纯化合物，可通过下面的序列制得(参见方案2)：a)使用标准条件，如在如MeOH等合适的溶剂中的TMSCH2N2，酯化对映纯碘代内酯2，或通过形成酰氯(使用标准条件，如在如甲苯和CH2Cl2等溶剂中的乙二酰氯和催化量的DMF)并随后与MeOH反应，得到对映纯碘代内酯1；b)在温度约65℃在如AcOH等溶剂中使用过量锌使所得的碘代内酯酯进行逆碘代内酯化反应；c)在适当的溶剂(如THF)中在Pd/C存在下使用环己烯或在适当的溶剂(如THF)中使用H2和催化剂(如Pd/C)使双键还原；和d)通过在如CH2Cl2、THF或丙酮等合适的溶剂中在DIPEA、Et3N或吡啶等碱的存在下，形成酰氯(使用标准条件，如在如甲苯或CH2Cl2等合适的溶剂中的乙二酰氯和催化量的DMF)，或通过使用标准的酰胺偶联条件，如在如CH2Cl2等适当的溶剂中在DIPEA或DMAP或两者的组合等碱的存在下的EDC/HOBt，激活羧酸，从而使所得的羧酸与适当的胺R1-Y-NH2进行酰胺偶联。
其中W代表-CH=CH-的具有结构式3的对映纯化合物，可以由下面的序列制备(参见方案2)：a)通过在如DIPEA等碱的存在下和在如CH2Cl2等适当的溶剂中，形成酰氯(使用标准条件，如在甲苯或CH2Cl2等溶剂中的乙二酰氯和催化量的DMF)，或通过使用标准的偶联条件，例如在如CH2Cl2或THF/DMF等适当的溶剂中，在如DIPEA或DMAP或两者的组合等碱的存在下的EDC/HOBT或HATU，激活羧酸，从而使对映纯碘代内酯2与适当的醇R2OH进行偶联，其中如果R2含伯或仲胺官能团，则其可能需要保护（例如N-叔丁氧羰基保护的胺），以及b)在约65℃的温度，在如AcOH等溶剂中使用过量的锌，使所得到的对映纯碘代内酯3进行逆碘代内酯化反应。
可以通过例如在如EtOH等合适的溶剂中在Pd/C存在下用例如氢，或在如THF等合适的溶剂中在Pd/C存在下用环己烯，还原其中W代表-CH=CH-的具有结构式3的对映纯化合物的双键制备其中W代表-CH2-CH2-的具有结构式3的对映纯化合物(参见方案2)。
通常而言，可通过用从对映纯碘代内酯1或2开始，类似合成具有结构式1的外消旋化合物的方法来获得具有结构式1的对映纯化合物，或通过手性HPLC纯化对映体的混合物来获得。
B2.胺R1-Y-NH2的合成
具有式R1-Y-NH2的胺，如果不能商购获得，则可例如通过下面的顺序制备：a)在适当的溶剂(如CH2Cl2)中在碱(如Et3N和DMAP)的存在下使用例如MsCl，将其中Y代表(C1-C2)烷二基基团的醇R1-Y-OH转化成相应的甲磺酸酯或氯化物；b)在约80℃的温度，在溶剂(如DMF)中使用例如NaN3，将甲磺酸酯或酰氯转换成相应的叠氮化物；c)在约60℃的温度在适当的溶剂(如THF)中使用Ph3P和水，或通过在适当的溶剂(如MeOH)中使用金属催化剂(如Pd/C)进行氢化，从而还原叠氮基团。
替代地，具有通式R1-Y-NH2的胺，可通过在适当的溶剂(如THF)中使用适当的还原剂(如BH3)还原相应的腈制得。
替代地，具有通式R1-Y-NH2的胺可通过类似所述的实验部分中描述的方法或通过类似这些方法和报道的那些方法的组合来制备。
B3.醇R2-OH的合成
具有式R2-OH的醇，如果不能商购获得，则可通过用合适的还原剂还原相应的酸或酯制得。
具有式R2-OH的醇，其中R2代表(C3-C6)环烷基，其是用R3R4N-CH2-或杂环基-甲基单取代的，如果不能商购获得，可以例如通过用适当的胺R3R4NH或杂环使适当的卤化物进行烷基化，或选择性保护/活化合适的二醇并随后用合适的胺R3R4NH或杂环进行烷基化来制备。
同样地，具有式R2-OH的醇，其中R2代表(C2-C6)烷基，它是用杂环基单取代的(C1-C4)烷氧基单取代的，如果不能商购，例如可以通过用适当的杂环使合适的卤化物烷基化，或选择性保护/活化合适的二醇，并随后用适当的杂环进行烷基化来制备。
同样地，具有式R2-OH的醇，其中R2代表代表(C1-C6)烷基，其用(C3-C6)环烷基单取代的，其中(C3-C6)环烷基是用-NR3R4或杂环基单取代的，如果不能商购获得，例如，可以通过用合适的胺R3R4NH或杂环使合适的卤化物进行烷基化，或选择性保护/活化合适的二醇，并随后用适当的胺R3R4NH或杂环进行烷基化来制备。
具有式R2-OH的醇，其中R2代表(C3-C5)氟烷基，其是用杂环基单取代的，该杂环基是未取代的或在碳原子中的一个或两个上用独立地选自卤素和(C1-C4)烷基的取代基独立地单取代或二取代的，如果不能商购获得，例如，可以通过下面的顺序制备：a)选择性保护含有3至5个碳原子的链烷醇的羟基基团，其进一步首先由卤素或-OH取代，且其次，进一步的-OH基团或氧代基团通过如苄基等合适的保护基进行取代；b)用适当的杂环烷基化适当的卤化物，或选择性地活化适当的醇并随后用适当的杂环进行烷基化反应，以及c)通过使用如双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫等合适的试剂置换羟基基团来引入氟，或通过氧代基团与如双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫等合适的试剂反应引入二氟部分。
替代地，醇R2-OH可通过类似所述的实验部分中描述的方法或通过类似这些方法和报道的那些方法的组合来制备。
每当得到对映异构体的混合物的形式的具有式(I)的化合物，对映异构体可使用本领域的技术人员公知的方法分离：例如，通过形成和分离非对映体盐或通过在手性固定相进行HPLC，手性固定相如Regis Whelk-O1(R,R)(10μm)柱、Daicel ChiralCel OD-H(5-10μm)柱、或Daicel ChiralPakIA(10μm)or AD-H(5-10μm)柱。手性HPLC的典型条件是在0.8至150毫升/分钟的流率的洗脱剂A(EtOH，在如Et3N或二乙胺等胺的存在或不存在的情况下)和洗脱剂B(己烷)的混合物。
例如，具有结构式2的对映纯化合物，可通过手性HPLC分离对映体的混合物获得；例如，(5R)-N5-(4-溴-苯基)-(6R)-6-乙氧基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-羧胺可通过手性HPLC分离(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-乙氧基羰基-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-羧胺获得。优选地，使用Daicel ChiralPak AD-H柱，用EtOH和己烷(15/85)的混合物作为洗脱剂进行这种分离。
实验部分
缩写(如在上述说明中以及本文所用的)
Ac             乙酰
AcCN           乙腈
AcOH           乙酸
AIBN           氮-双-(异丁腈)
aq.            水溶液
atm            气氛
9-BBN          9-硼杂双环[3.3.1]壬烷
Boc            叔丁氧羰基
bp             沸点
ca.            约
COAD           慢性阻塞性气道疾病
COLD           慢性阻塞性肺疾病
COPD           慢性阻塞性肺病
DAD            二极管阵列检测器
DC             树突状细胞
DCC            N，N'-二环己基碳化二亚胺
DCE            1,2-二氯乙烷
DIBAL-H        二异丁基铝氢化物
DIPEA          二异丙基乙基胺
DMAP           4-N,N-二甲基氨基吡啶
DMEM           细胞培养基
DMF            二甲基甲酰胺
DMSO           二甲基亚砜
EA             乙酸乙酯
EC50           最大有效浓度的一半
EDC            N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基-碳二亚胺
ELSD           蒸发光散射检测器
eq.            当量
ES+            电喷雾，正离子
Et             乙基
Ether or Et2O  二乙醚
Et3N           三乙胺
EtOH           乙醇
FA             甲酸
FAD            家族性自主神经显性
FC             闪式硅胶柱色谱法
FLIPR          荧光成像酶标仪
FPRL1          甲酰肽受体样-1
FPRL2          甲酰肽受体样-2
h              小时
HATU           2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐
HEPES          4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸
hept           庚烷
HIV            人类免疫缺陷病毒
HOBt           羟基苯并三氮唑
HOAt           7-氮杂-1-羟基苯并三唑
HPLC           高效液相色谱法
LC-MS          液相色谱-质谱联
lem            发射波长
lex            激发波长
LPS            脂多糖
Me             甲基
MeOH           甲醇
min            分钟
mM             毫摩尔
μM            微摩尔
mRNA           信使核糖核酸
MPLC           中等压液相色谱法
MS             质谱
Ms             甲磺酰
nm             纳米
nM             纳摩尔
NMR            核磁共振
org.           有机物
PG             保护基
PyBOP          苯并哌嗪-1-基-氧基-三吡咯烷基-磷-六氟磷酸
rf             保留因子
rpm            每分钟的转速
rt             室温
sat.           饱和的
t-Bu           叔丁基
TFA            三氟乙酸
THF            四氢呋喃
TLC            薄层色谱法
tR             保留时间
UV             紫外线
Vis            可见的
I化学
综述。所有温度均以摄氏度(℃)指示。除非另有说明，反应发生在室温。
使用来自Polymer Laboratories公司的聚合物固载的碳酸氢盐（polymer supported hydrogen carbonate），PL-HCO3。
用0.2毫米的板(Merck，Silica gel60F254)进行分析薄层色谱法(TLC)。准备的薄层色谱法(TLC)用0.2或0.5毫米的板(Merck，Silica gel60F254)进行。用UV或用KMnO4(3克)、K2CO3(20克)、5％的NaOH(3毫升)和H2O(300毫升)的溶液并随后加热以进行检测。
使用Silica Gel60，Merck(0.063-0.200毫米)或Macherey-Nagel硅胶(0.063-0.200毫米)进行快速柱色谱(FC)和过滤：用EA、Et2O、庚烷、己烷、CH2Cl2、CHCl3、MeOH、NH4OH或它们的混合物洗脱。
使用从International Sorbent Technology获得的SPE FlashSI II柱进行MPLC：用EA、Et2O、庚烷、己烷、CH2Cl2、CHCl3、MeOH、NH4OH或它们的混合物洗脱。
LC-MS-条件01(如果不指明)：分析：配有Agilent1100BinaryPump和DAD的Thermo Finnigan MSQ Surveyor MS。柱：从AgilentTechnologies获得的Zorbax SB-AQ5μm，4.6×50mm ID。洗脱液：A：H2O+0.04％TFA；B：AcCN；梯度：5%B→95%B，在1分钟期间。流率：4.50毫升/分钟。检测：紫外/可见光和/或ELSD，和MS，tR单位为分钟。
LC-MS-条件02(如果不指明)：分析：Thermo Finnigan MSQ PlusSurveyor MS与Agilent1100Binary Pump和DAD。柱：从AgilentTechnologies获得的Zorbax SB-AQ5μm，4.6×50mm ID。洗脱液：A：H2O+0.04％TFA；B：AcCN；梯度：5%B→95%B，在1分钟期间。流率：4.50毫升/分钟。检测：紫外/可见光和/或ELSD，和MS，tR单位为分钟。
LC-MS-条件07(如果不指明)：分析。泵:Dionex HPG-3200RS,MS:Thermo MSQ Plus,DAD:Dionex DAD-3000RS,ELSD:Sedere Sedex85。柱：从Waters获得的Xbridge C182.5μm,4.6×30mm ID，在Dionex TCC-3200箱中恒温的。洗脱液：A：H2O+0.04％TFA；B：AcCN；方法：梯度：5%B→95%B，在1分钟期间。流率：4.50毫升/分钟。检测：紫外/可见光和/或ELSD，和MS，tR单位为分钟。
LC-MS-条件08(如果不指明)：分析。泵:Dionex HPG-3200RS,MS:Thermo MSQ Plus,DAD:Dionex DAD-3000RS,ELSD:Sedere Sedex85。柱：从Agilent Technologies获得的Zorbax SB-AQ5μm，4.6×50mm ID，在Dionex TCC-3200箱中恒温的。洗脱液：A：H2O+0.04％TFA；B：AcCN。方法：梯度：5%B→95%B，在1分钟期间。流率：4.50毫升/分钟。检测：紫外/可见光和/或ELSD，和MS，tR单位为分钟。
LC-MS条件FA(如果不指明)：分析。泵：Waters Acquity BinarySolvent Manager,MS:Waters SQ Detector,DAD:Acquity UPLC PDA Detector,ELSD:Acquity UPLC ELSD。柱：从Waters获得的Acquity UPLC CSH C181.7μm2.1×50mm ID，在Acquity UPLC Column Manager中恒温60°C。洗脱液：A：H2O+0.05％FA；B：AcCN+0.04％FA。方法：梯度：2％B→98％B，在2.00分钟期间。流率：1.2毫升/分钟。检测：紫外/可见光和/或ELSD，和MS，tR单位为分钟。
LC-MS条件TFA(如果不指明)：分析。泵：Waters Acquity BinarySolvent Manager,MS:Waters SQ Detector,DAD:Acquity UPLC PDA Detector,ELSD:Acquity UPLC ELSD。柱：从Waters获得的Acquity UPLC CSH C181.7μm2.1×50mm ID，在Acquity UPLC Column Manager中恒温60°C。洗脱液：A：H2O+0.05％FA；B：AcCN+0.045％FA。方法：梯度：2％B→98％B，在2.00分钟期间。流率：1.2毫升/分钟。检测：紫外/可见光和/或ELSD，和MS，tR单位为分钟。
HPLC制备：从Waters获得的X-Bridge C185μm，50×19mmID。洗脱液：A：水+0.5％NH4OH;B:AcCN；梯度：10％B→90％B，在5分钟期间。流率：40.0毫升/分钟。检测：紫外/可见光和/或ELSD，和MS，tR单位为分钟。
HPLC手性，分析：a)Regis Whelk柱，4.6×250mm，10μm。洗脱液A：EtOH+0.05%Et3N。洗脱液B：己烷。流率：1毫升/分钟。b)ChiralPak AD，4.6×250mm，5μm。洗脱液A：EtOH+0.05%Et3N。洗脱液B：己烷。流量：1毫升/分钟。C)ChiralCel OD,4.6x250mm,10μm。洗脱液A：EtOH+0.1%Et3N。洗脱液B：己烷。流率：0.8毫升/分钟。检测：紫外/可见，tR单位为分钟。
HPLC手性，制备：a)Regis Whelk01柱，50×250mm。流率：100毫升/分钟。b)ChiralPak AD，20×250mm。流率：10毫升/分钟。C)ChiralCelOD，20μm，50mm×250mm。流率：100毫升/分钟。检测：紫外/可见，tR单位为分钟。
NMR：Bruker Avance400(400MHz)；Varian Mercury300(300MHz)；相对于使用的溶剂化学位移单位为ppm；多样性：s=单峰，d=双峰，t=三重峰，q=四重峰，p=五重峰（pentuplet），hex=六重峰，hept=七重峰，m=多重，Br=宽，偶联常数单位为Hz。
下面的例子说明了本发明，但根本不限制其范围。
一般过程
一般过程A：酯的形成(1)
在装备有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中和惰性气氛(N2)下，将乙醇(1.0-2.0eq.)、EDC HCl(2.0-4.0eq.)、HOBt(1.2-2.4eq.)和DIPEA(3.0-6.0eq.)加入到CH2Cl2(0.2M)中的羧酸(1.0eq.)的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌，直至反应完成。然后加入水，分离各层，且有机层用MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。必要时，通过FC或HPLC纯化残余物，得到所需的化合物。
一般过程B：酯的形成(2)
在玻璃小瓶中，在惰性气氛(N2)下，向乙醇(1.2eq.)中加入CH2Cl2(0.1M)中的羧酸(1.0eq.)的溶液、EDC.HCl(1.1-1.3eq.)和DMAP(1.0-1.2eq.)。将反应混合物在室温或40℃搅拌，直至反应完成。加入PL-HCO3溶液，将混合物在室温下搅拌2小时，过滤，将滤液在减压下浓缩。必要时，通过HPLC纯化残余物，得到所需的化合物。
一般过程C：酯的形成(3)
在装备有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中和惰性气氛(N2)下，向THF/DMF4:1(每0.2毫摩尔HATU1毫升)中的羧酸(1.0eq.)、乙醇(2.0eq.)和HATU(2.0eq.)的混合溶液中加入DIPEA(3.0-6.0eq.)。该反应混合物在室温或60℃搅拌，直至反应完成。然后加入水，并用EA(3×)萃取该混合物。将混合的有机萃取液用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。必要时，通过FC或HPLC纯化残余物，得到所需的化合物。
一般过程D：Boc脱保护
在玻璃小瓶中，在惰性气氛(N2)下，在CH2Cl2中的Boc-保护的胺(1.0eq.)的溶液用二噁烷(10.0eq.)中的4N HCl处理，将反应混合物在0℃或室温搅拌，直至反应完成。然后将反应混合物在减压下浓缩，必要时，通过FC或HPLC纯化残余物，得到所需的化合物。
一般过程E：二氧戊环脱脱保护
在装配有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中并在惰性气氛(N2)下，THF/H2O(1:1，0.06mol)中的二氧戊环保护二醇(1.0eq.)溶液用醋酸(28.0eq.)处理，将反应混合物在60℃搅拌直至反应完成。将反应混合物冷却至室温，在NaHCO3饱和水溶液和EA之间分配。分离各层，并用EA(2x)萃取水溶液层。然后将混合的有机萃取液用MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，必要时，通过FC或HPLC纯化残余物，以得到所需的化合物。
一般过程F：双键还原
在装配有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，将无水EA中的烯烃(1.0eq.)和PtO2(0.1-0.2eq.)的悬浮液在室温下搅拌，直到反应完成。然后将混合物过滤，用EA洗涤，将滤液在减压下浓缩。必要时，通过FC或HPLC纯化粗残余物，得到所需的化合物。
中间体的合成
螺[2.4]庚-4,6-二烯：
在装配有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中并在惰性气氛(N2)下，将50％NaOH水溶液(1.2升)中的苄基三乙基氯化铵(18.0克，78毫摩尔)混合物加热至45℃。将1,2-二氯乙烷(122毫升，1.55摩尔)中的环戊二烯(由环戊二烯二聚体在180℃裂变形成，140毫升，1.70摩尔)加入搅拌的NaOH溶液中，同时保持内部温度低于55℃。加入完成后(约1.75小时)，将反应混合物在50℃搅拌2小时，然后使其冷却至室温。分离各层，将有机层用1MNaOH冲洗，干燥(硫酸钠)并过滤。粗制的褐色液体在减压(85-95毫巴)下蒸馏，得到标题化合物，为无色液体(在80毫巴bp=45-50℃)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.58(m,2H),6.19(m,2H),1.71(s,4H)。
2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)乙醇：
在装配有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中并在惰性气氛(N2)下，在室温下，在无水甲苯(7毫升)中的吡咯烷(0.35毫升，4.22毫摩尔)和2-(2-氯乙氧基)乙醇(0.45毫升，4.22毫摩尔)的溶液中加入K2CO3(3.21克，23.20毫摩尔)，接着加入KI(70毫克，0.42毫摩尔)。将反应混合物在回流下搅拌15小时。过滤混合物，将滤液在减压下浓缩，得到粗制的2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)乙醇，为黄色油状物。TLC:rf(90:10:0.5CH2Cl2-MeOH-NH4OH)=0.17。
(S)-2-(2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙氧基)乙醇：
在装配有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中并在惰性气氛(N2)下，在室温下，在无水甲苯(7毫升)中的(S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(250毫克，1.99毫摩尔)和2-(2-氯乙氧基)乙醇(0.21毫升，1.99毫摩尔)溶液中加入K2CO3(1.51克，10.95毫摩尔)，接着加入KI(33毫克，0.20毫摩尔)。将反应混合物在回流下搅拌15小时。过滤混合物，将滤液在减压下浓缩，得到粗制的(S)-2-(2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙氧基)乙醇，为黄色油状物。TLC:rf(90:10:0.5CH2Cl2-MeOH-NH4OH)=0.23。
Diels Alder反应－形成(5R,6R)-5,6-双-[(1-(1S)-乙氧羰基)-乙氧-羰基]-(4S,7R)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]
在装配有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中并在惰性气氛(N2)下，在室温下，向正己烷(76毫升)中的(E)-1,2-双-[((1S)-1-乙氧羰基)-乙氧-羰基]乙烯(7.40克，22.7毫摩尔)的溶液中加入螺[2.4]庚-4,6-二烯(3.14克，34.0毫摩尔)。将反应混合物在此温度下搅拌过夜。在减压下浓缩该混合物，且通过FC(庚烷/EA9:1)纯化粗残余物。得到标题化合物，为浅黄色油状物。TLC:rf(9:1hept-EA)=0.25.LC-MS-条件02:tR=1.12分钟；[M+H]+=409.00.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.44(dd,J=5.5,3.0Hz,1H),6.32(dd,J=5.5,2.8Hz,1H),5.12(q,J=7.1Hz,1H),5.06(q,J=7.1Hz,1H),4.28-4.14(m,4H),3.76(app.t,J=4.0Hz,1H),2.92(d,J=4.8Hz,1H),2.86(m,1H),2.80(m,1H),1.55-1.47(m,6H),1.29(t,J=7.3Hz,3H),1.29(t,J=7.3Hz,3H),0.70(m,1H),0.56-0.44(m,3H)。
皂化－(4S,7R)-[4,7-亚乙烯基螺[2.4]庚烷]-(5R,6R)-5,6-双-羧酸的形成：
往THF/H2O(1:1，232毫升)中的(5R,6R)-5,6-双-[(1-(1S)-乙氧羰基)乙氧基-羰基]-(4S,7R)-[4,7-亚乙烯基螺[2.4]庚烷](9.51克，23.28毫摩尔)溶液加入氢氧化锂(3.91克，93.13毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入1NHCl，以便调节该反应混合物至pH=3，分离各层，水溶液层用EA(3×)萃取。将混合的有机物萃取液用MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过FC(CH2Cl2/MeOH,9:1)纯化粗残余物，得到标题化合物，为无色油状物。TLC：RF(9:1CH2Cl2/MeOH)=0.31。LC-MS-02的条件：TLC:rf(9:1CH2Cl2/MeOH)=0.31.LC-MS-条件02:tR=0.72分钟；[M+AcCN+H]+=250.18。
碘代内酯化－对映纯碘代内酯2的形成：
82.60毫摩尔)和I2(6.80克，26.79毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应物通过加入饱和Na2S2O3水溶液骤冷。分离各层，水溶液层用CH2Cl2(3×)萃取。将混合的有机物萃取液用MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过FC(EA)纯化粗泡沫状物，得到碘代内酯2，为白色固体。TLC:rf(EA)=0.33。
酯化－对映纯碘代内酯1(R7=Me)的形成：
M，37.0毫升，74.83毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，减压下浓缩，通过FC(庚-EA，4:1)纯化，得到对映纯碘代内酯1(R7=Me)，为白色固体。TLC：rf(4:1庚-EA)=0.18。
逆碘代内酯化－(6R)-6-甲氧基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-(5R)-5-羧酸的形成：
在装配有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中并在惰性气氛(N2)下，往乙酸(29毫升)中的对映纯碘代内酯1(R7=Me)(2.86克，8.21毫摩尔)溶液加入锌粉(8.06克，123.23毫摩尔)。将反应混合物在65℃搅拌4小时，冷却至室温，过滤，并在水和EA之间分配。分离各层，水溶液层用EA(3×)萃取。将混合的有机物萃取液用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过FC(庚-EA，1:1)纯化粗残余物，得到标题化合物，为无色油状物。TLC：rf(1:1庚-EA)=0.41。
(与4-溴-苯胺)酰胺偶联－(5R)-N5-(4-溴-苯基)-(6R)-6-甲氧基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-羧胺的形成：
在装配有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中并在惰性气氛(N2)下，往无水CH2Cl2(25毫升)中的(6R)-6-甲氧基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-(5R)-5-羧胺(2.00克，9.00毫摩尔)溶液加入几滴DMF和乙二酰氯(0.84毫升，10.00毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。然后在室温加入无水CH2Cl2(12.5毫升)中的4-溴-苯胺(2.32克，13.50毫摩尔)溶液，接着加入DIPEA(6.2毫升，36.00毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，用EA稀释，并依次用1N HCl水溶液、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。有机物层用MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过FC(庚-EA，3:2)纯化粗残余物，得到标题化合物，为白色固体。TLC：rf(3:2庚-EA)=0.57。LC-MS-02条件：TR=1.05分钟；[M+H]+=376.30。
(5R)-N5-(4-溴-苯基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-羧胺：
往THF(35ml)中的(5R)-N5-(4-溴-苯基)-(6R)-6-甲氧基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-羧胺(3.30克，8.77毫摩尔)溶液加入1N NaOH水溶液(17毫升，17.00毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌，直至反应完成为止。然后将混合物倒入1N HCl水溶液，并用EA(3×)萃取。将混合的有机萃取液用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到标题化合物，为黄色固体。LC-MS-条件01：tR=0.92分钟；[M+H]+=361.90。
双键还原－(6R)-6-甲氧基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-(5R)-5-羧酸的形成：
在装配有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，并在惰性气氛(N2)下，将无水THF(2.5mL)中的(6R)-6-甲氧基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-(5R)-5-羧酸(220毫克，0.99毫摩尔)、Pd/C10％(44毫克)和环己烯(0.20毫升，1.98毫摩尔)的脱氧的悬浮液在回流下搅拌2小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，滤饼用THF洗涤。将滤液在减压下浓缩，得到标题化合物，为白色固体。TLC：rf(2:3庚-EA)=0.48。
(与4-溴-2-氟苄胺)酰胺偶联－(5R)-N5-(4-溴-2-氟苯基-甲基)-(6R)-6-甲氧基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-羧胺的形成：
在装配有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，并在惰性气氛(N2)下，往无水CH2Cl2(4mL)中的(6R)-6-甲氧基羰基-(4S，7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-(5R)-5-羧酸(160毫克，0.71毫摩尔)溶液加入3滴DMF和乙二酰氯(0.07毫升，0.81毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌60分钟，然后在减压下浓缩。
向吡啶(0.84毫升)中的4-溴-2-氟苄胺盐酸盐(171毫克，0.71毫摩尔)的悬浮液加入丙酮(4毫升)中的酰基氯溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时后，用EA稀释，并依次用1N盐酸水溶液、NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤。有机物层用MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到标题化合物，为黄色油状物。LC-MS-条件02：tR=1.06分钟；[M+H]+=410.67。
(5R)-N5-(4-溴-2-氟苯基-甲基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-羧胺：
往THF(5毫升)中的(5R)-N5-(4-溴-2-氟苯基-甲基)-(6R)-6-甲氧基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-羧胺(290毫升，0.71毫摩尔)溶液中加入1N NaOH水溶液(2.8毫升，2.80毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌，直至反应完成为止。然后将混合物倒入1N HCl水溶液，并用EA(3×)萃取。将混合的有机萃取液用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到标题化合物，为白色泡沫状物。LC-MS-条件01：tR=0.93分钟；[M+H]+=395.95。
(与5-氨基-2-溴-吡啶)酰胺偶联－(5R)-N5-(2-溴-吡啶-5-基)-(6R)-6-甲氧基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-羧胺的形成
在装配有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，并在惰性气氛(N2)下，往无水CH2Cl2(60毫升)中的(6R)-6-甲氧基羰基-(4S，7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-(5R)-5-羧酸(2.55克，11.37毫摩尔)溶液加入10滴DMF和乙二酰氯(1.20毫升，13.65毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌60分钟，然后在减压下浓缩。
向吡啶(2.75毫升)中的5-氨基-2-溴-吡啶(1.97克，11.37毫摩尔)悬浮液中加入丙酮(60毫升)中的酰氯溶液。将反应混合物在室温下搅拌30分钟后，用EA稀释，并依次用1N HCl水溶液、NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤。有机物层用MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过FC(庚-EA，1:0→1:1)纯化粗的残留物，并得到标题化合物，为白色固体。TLC：rf(2:1庚-EA)=0.44，LC-MS-条件07：tR=0.84分钟；[M+H]+=379.04。
(5R)-N5-(2-溴-吡啶-5-基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-羧胺
往THF(100毫升)中(5R)-N5-(2-溴-吡啶-5-基)-(6R)-6-甲氧基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-羧胺(3.81克，10.05毫摩尔)的溶液加入2N NaOH水溶液(20毫升，40.00毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌，直至反应完成为止。然后将混合物倒入1N HCl水溶液，并用EA(3×)萃取。将混合的有机萃取液用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到标题化合物，为白色固体。LC-MS-条件07：tR=0.72分钟；[M+H]+=365.22。
(与(5-甲基异噁唑-3-基)甲胺)酰胺偶联－(5R)-N5-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-(6R)-6-甲氧基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-羧胺的形成：
在装配有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，并在惰性气氛(N2)下，往无水CH2Cl2(30毫升)中的(6R)-6-甲氧基羰基-(4S，7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-(5R)-5-羧酸(1.75克，7.79毫摩尔)溶液加入5滴DMF和乙二酰氯(0.82毫升，9.34毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌60分钟，然后在减压下浓缩。
向吡啶(1.9毫升)中的(5-甲基异噁唑-3-基)甲胺(0.90克，7.79毫摩尔)的悬浮液加入丙酮(30毫升)中的酰氯的溶液。将反应混合物在室温下搅拌30分钟后，用EA稀释并依次用1N盐酸水溶液、NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤。有机物层用MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过FC(庚-EA，5:1)纯化粗的残留物，得到为灰白色固体的标题化合物。TLC：rf(1:1庚-EA)=0.38。LC-MS-条件07：tR=0.70分钟，[M+H]+=319.12。
(5R)-N5-(5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-羧胺
往THF(40毫升)中的(5R)-N5-(5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-(6R)-6-甲氧基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-羧胺(1.95克，6.12毫摩尔)的溶液加入2N NaOH水溶液(15毫升，30.00毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌，直至反应完成为止。然后将混合物倒入1N HCl水溶液中并用EA(3×)萃取。将混合的有机物萃取液用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到为浅黄色固体的标题化合物。LC-MS-条件07：tR=0.59分钟；[M+H]+=305.05。
(与(3-甲基异噁唑-5-基)甲胺)酰胺偶联－(5R)-N5-(3-甲基异噁唑-5-基)甲基)-(6R)-6-甲氧基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-羧胺的形成：
在装配有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，并在惰性气氛(N2)下，往无水CH2Cl2(20毫升)中的(6R)-6-甲氧基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-(5R)-5-羧酸(3.64克，16.00毫摩尔)的溶液中加入6滴DMF和乙二酰氯(1.64毫升，19.00毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌120分钟，并在减压下浓缩。
向吡啶(2.75毫升)中的(3-甲基异噁唑-5-基)甲胺(2.40克，21.00毫摩尔)的悬浮液加入丙酮(11毫升)中的酰氯的溶液。将反应混合物在室温下搅拌2小时，用EA稀释并依次用1N HCl水溶液、NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤。有机物层用MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过FC(庚-EA，9:1→1:1)纯化粗的残留物，得到标题化合物，为浅黄色固体。LC-MS-条件08：tR=0.77分钟；[M+H]+=319.04。
(5R)-N5-((3-甲基异噁唑-5-基)甲基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-羧胺：
往THF(78毫升)中的(5R)-N5-(3-甲基异噁唑-5-基)甲基)-(6R)-6-甲氧基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-羧胺(3.91克，12.28毫摩尔)的溶液中加入2N NaOH水溶液(43毫升，86.00毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌，直至反应完成为止。然后将该混合物用Et2O洗涤，倒入2N HCl水溶液中并用EA(3×)萃取。将混合的有机物萃取液用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到标题化合物，为白色泡沫状物。LC-MS-条件08：tR=0.67分钟；[M+H]+=305.01。
2-(2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙氧基)乙醇：
在装配有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，并在惰性气氛(N2)下，往无水甲苯(10毫升)中的3,3-二氟吡咯盐酸盐(258毫克，1.74毫摩尔)和2-(2-氯乙氧基)乙醇(3.77毫升，34.83毫摩尔)溶液中加入K2CO3(1.32克，9.58毫摩尔)和KI(29毫克，0.17毫摩尔)。将反应混合物在回流下搅拌2天。将混合物冷却至室温，过滤，并在减压下浓缩。通过FC(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，1:0:0→98:2:0.5)纯化粗残余物，得到标题化合物，为浅黄色油状物。
叔丁基3,3-二氟-4-(2-羟乙基)哌啶-1-羧酸酯：
在装配有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，并在惰性气氛(N2)下，在0℃往无水THF(5.8毫升)中的叔丁基4-(2-乙氧基-2-氧乙基)-3,3-二氟哌啶-1-羧酸酯(177毫克，0.57毫摩尔)的溶液中加入DIBAL-H(THF中的1.0M溶液，1.15毫升，1.15毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将混合物冷却至0℃后，依次用H2O(0.23毫升)和2N NaOH水溶液(0.45毫升)处理。将混合物在室温下搅拌20分钟，通过硅藻土过滤，用EA冲洗，在减压下浓缩滤液。通过FC(庚-EA，1:1→1:2)纯化粗残余物，得到标题化合物，为无色油状物。LC-MS-条件08：tR=0.74分钟；[M-CH3+H]+=251.34。
叔丁基4-(2-乙氧基-2-氧乙基)-3,3-二氟哌啶-1-羧酸酯：
在装配有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，在H2大气压下将无水EtOH(8毫升)中的叔丁基4-(2-乙氧基-2-氧代亚乙基)-3,3-二氟哌啶-1-羧酸酯(462毫克，1.51毫摩尔)和Pd/C(10％，70毫克)的悬浮液在室温下搅拌直到反应完成。然后将混合物过滤，用EA/EtOH洗涤，将滤液在减压下浓缩。将粗残余物通过FC(庚-EA1:0→1:1)纯化，得到标题化合物，为无色油状物。LC-MS-条件08：tR=0.89分钟；[M-CH3+H]+=293.29。
叔丁基4-(2-乙氧基-2-氧代亚乙基)-3,3-二氟哌啶-1-羧酸酯：
在装配有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，并在惰性气氛(N2)下，往无水CH2Cl2中(50毫升)中的叔丁基3,3-二氟-4-羟基哌啶-1-羧酸酯(2.40克，10.00毫摩尔)的冰冷的溶液中加入Dess-Martin氧化剂(15％的CH2Cl2中的溶液，50毫升，24.00毫摩尔)的溶液。将反应混合物在室温下搅拌，直至反应完成为止。然后加入NaHCO3饱和水溶液(50毫升)中，接着加入10％的Na2SO3(50毫升)水溶液。将混合物在室温下搅拌1小时，分离各层，水溶液层用CH2Cl2(3×)萃取。将混合的有机物萃取液用MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。在CH2Cl2(30毫升)中再溶解粗残余物，在分子筛存在下搅拌24小时，过滤，并在减压下浓缩，得到叔丁基3,3-二氟-4-氧代哌啶-1-羧酸酯，为黄色固体。
在装配有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，并在惰性气氛(N2)下，在0℃往NaH(45毫克，1.12毫摩尔，60％分散在油中，用庚烷洗涤)加入无水THF(10毫升)中膦酰基乙酸三乙酯(262毫克，1.17毫摩尔)的溶液。将反应混合物在0℃搅拌30分钟。然后加入分子筛，接着加入THF(5毫升)中叔丁基3,3-二氟-4-氧代哌啶-1-羧酸酯(220毫克，0.93毫摩尔)的溶液。将反应混合物在0℃搅拌30分钟，并在室温搅拌1小时。然后加入水，并用EA(3×)萃取该混合物。将混合的有机物萃取液用MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到标题化合物，为黄色油状物(E和Z异构体的混合物)。LC-MS-条件08：tR=0.88分钟和0.93分钟；[M-CH3+H]+=291.27。
叔丁基3,3-二氟-4-羟基哌啶-1-羧酸酯：
在装配有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，并在惰性气氛(N2)下，向无水CH2Cl2(50毫升)中的3,3-二氟哌啶-4-醇(700毫克，5.10毫摩尔)的溶液加入Boc2O(1.11克，5.10毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。然后加入水，分离各层，用CH2Cl2(3×)萃取水溶液层。将混合有机物萃取液用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到标题化合物，为黄色固体。LC-MS-条件08：tR=0.69分钟；[M-CH3+H]+=223.30。
3,3-二氟哌啶-4-醇：
在装配有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，在H2大气压下将无水EtOH(50毫升)中的1-苄基-3,3-二氟哌啶-4-醇(1.73克，7.62毫摩尔)和Pd(OH)2(20％钯，107毫克)的悬浮液在室温下搅拌，直到反应完成。然后将混合物过滤，用EA/EtOH洗涤，将滤液在减压下浓缩，得到标题化合物，为米色固体。
1-苄基-3,3-二氟哌啶-4-醇：
在装配有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，并在惰性气氛(N2)下，在0℃往无水MeOH(58毫升)中的1-苄基-3,3-二氟哌啶-4,4-二醇(WO2008/121687和WO2005/040120)(2.88克，11.85毫摩尔)的溶液计量加入NaBH4(672毫克，17.76毫摩尔)。将反应混合物在0℃搅拌15分钟。然后加入0.1M NaHCO3水溶液(5毫升)，并将该混合物进一步搅拌5分钟，干燥(MgSO4)，过滤，并在减压下浓缩。将粗残余物通过FC(庚-EA2:1→1:1)纯化，得到为米色油状物的标题化合物。LC-MS-条件08：tR=0.42分钟；[M+H]+=228.32。
顺式-叔丁基3-氟-4-(2-羟乙基)哌啶-1-羧酸酯：
在装配有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，在H2大气压下将无水EtOH(7毫升)中的叔丁基4-(2-乙氧基-2-氧代亚乙基)-3-氟代哌啶-1-羧酸酯(WO2010/056633)(2.17克，7.55毫摩尔)和Pd/C(10％钯，217毫克)悬浮液在室温下搅拌，直到反应完成。然后将混合物过滤，用EA/EtOH洗涤，将滤液在减压下浓缩。通过FC(庚-EA6:1)纯化粗残余物，得到顺式-叔丁基4-(2-乙氧基-2-氧乙基)-3-氟代哌啶-1-羧酸酯，为浅黄色油状物。LC-MS-条件08：tR=0.86分钟；[M-CH3+H]+=275.32。
在装配有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，并在惰性气氛(N2)下往无水THF(9mL)中叔丁基4-(2-乙氧基-2-氧乙基)-3-氟代哌啶-1-羧酸酯(348毫克，1.20毫摩尔)的冰冷溶液加入DIBAL-H(在甲苯中的1M溶液，2.41毫升，2.41毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。再次加入DIBAL-H(在甲苯中的1M溶液，0.60毫升，0.60毫摩尔)，将反应混合物进一步在室温下搅拌1小时，然后冷却至0℃。加入水(0.15毫升)，随后加入2N NaOH水溶液(0.30毫升)。将该混合物搅拌20分钟，通过硅藻土过滤，用EA洗涤，并在减压下浓缩。通过FC(庚-EA7:3→1:1)纯化粗残余物，得到标题化合物，为无色油状物。LC-MS-条件08：tR=0.69分钟；[M+H]+=233.35。
反式-叔丁基3-氟-4-(羟甲基)哌啶-1-羧酸酯，和顺式-叔丁基3-氟-4-(羟甲基)哌啶-1-羧酸酯：
在装配有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，并在惰性气氛(N2)下，在0℃往THF(17毫升)中的叔丁基-3-氟-4-亚甲基哌啶-1-羧酸酯(545毫克，2.53毫摩尔)的溶液中滴加9-BBN(12.7毫升)的0.5M溶液。将得到的溶液在室温搅拌16小时。加入在水(1.7毫升)中的5M NaOAc溶液，接着加入H2O230％(1.7毫升)，并将该混合物在室温下搅拌14小时。然后将混合物在EA和NaHCO3饱和水溶液之间分配。用EA萃取水溶液层，混合的有机萃取液用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过FC(己烷-EA3:2)纯化残余物，得到顺式-叔丁基3-氟-4-(羟甲基)哌啶-1-羧酸酯，为无色油状物，以及反式-叔丁基3-氟-4-(羟甲基)哌啶-1-羧酸酯，为无色油状物。LC-MS-条件08：tR=0.65分钟；[M-CH3+H]+=220.35和tR=0.68分钟；[M-CH3+H]+=220.36。
叔丁基3-氟-4-亚甲基哌啶-1-羧酸酯：
在装配有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，并在惰性气氛(N2)下，在室温往无水THF(30毫升)中的甲基三苯基溴化鏻(1.68克，4.60毫摩尔)悬浮液加入叔丁醇钾(544毫克，4.60毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入无水THF(10毫升)中的叔丁酯3-氟-4-氧代哌啶-1-羧酸酯(500毫克，2.30毫摩尔)溶液，所得的悬浮液在室温下搅拌16小时。然后加入10％NaHSO3水溶液，用EA萃取混合物。有机物层用MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过FC(己烷-EA19:1)纯化残余物，得到标题化合物，为无色油状物。LC-MS-条件08：tR=0.84分钟；[M-CH3+H]+=201.33。
叔丁基3-氟-4-氧代哌啶-1-羧酸酯：
在装配有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，并在惰性气氛(N2)下，在室温往无水DMF(25毫升)中的叔丁基4-氧代哌啶-1-羧酸酯(5.00克，25.09毫摩尔)溶液加入三甲基甲硅烷基氯(5.77毫升，45.17毫摩尔)，接着加入Et3N(8.38毫升，60.23毫摩尔)。将反应混合物在80℃搅拌24小时。然后将混合物冷却至室温，用己烷稀释，并用NaHCO3饱和水溶液洗涤。分离各层，有机物层用MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过FC(己烷-EA9:1)将残余物纯化，得到叔丁基4-((三甲基甲硅烷基)氧基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯，为无色油状物。
在装配有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，并在惰性气氛(N2)下，在室温向无水乙腈(25毫升)中的叔丁基4-((三甲基甲硅烷基)氧基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯(5.30克，19.53毫摩尔)溶液加入(8.01克，21.48毫摩尔)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后倒入EA中，并依次用1％的NaHCO3水溶液和盐水洗涤。有机物层用MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过FC(己烷-EA，4:1)将残余物纯化，得到标题化合物，为浅黄色固体。LC-MS-条件08：tR=0.55分钟。
叔丁基4-氟-4-(羟甲基)哌啶-1-羧酸酯：
在装配有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，并在惰性气氛(N2)下，向无水CH2Cl2(20毫升)中的叔丁基1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸酯(2.50克，11.72毫摩尔)的冰冷溶液加入HF.哌啶(1.00毫升，8.20毫摩尔)。将该混合物在0℃搅拌1小时，然后再加入HF.哌啶(0.50毫升，4.10毫摩尔)，将混合物进一步在0℃搅拌1小时。然后加入冰-水(100毫升)，接着加入2NNaOH水溶液以达到中性pH值。分离各层，水溶液层用CH2Cl2(3×)萃取。将混合的有机物萃取液用MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过FC(庚-EA1:0→1:1)将残余物纯化，得到标题化合物，为无色油状物。LC-MS-条件08：tR=0.66分钟。
4,4-二氟-5-(吡咯烷-1-基)戊-2-醇和4,4-二氟-5-(吡咯烷-1-基)戊-1-醇：
在装配有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，并在惰性气氛(N2)下，在室温向无水THF(15mL)中的2,2-二氟-1-(吡咯烷-1-基)戊-4-烯-1-酮(260毫克，1.37毫摩尔)溶液加入BH3-THF(在THF中的1M溶液，6.6毫升，6.60毫摩尔)。将反应混合物回流搅拌18小时，冷却至室温，并在减压下浓缩。将残余物再溶解于MeOH(缓慢加入)，并在减压下浓缩(2×)。然后将所得的油状物重新溶解于THF(5毫升)中，用2N NaOH水溶液(0.8毫升)和30％的H2O2水溶液(0.8毫升)处理。将混合物在室温搅拌2小时。然后加入水，分离各层，水溶液层用EA萃取。将混合的有机物萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。粗残余物通过FC(庚EA1:1→3:7)纯化，得到4,4-二氟-5-(吡咯烷-1-基)戊-2-醇，为无色油状物，和4,4-二氟-5-(吡咯烷-1-基)戊-1-醇，为黄色油状物。LC-MS-条件08：tR=0.38分钟；[M+H]+=194.39和tR=0.51分钟；[M+H]+=194.38。
2,2-二氟-1-(吡咯烷-1-基)戊-4-烯-1-酮：
在装配有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，并在惰性气氛(N2)下，在室温向无水甲苯(18毫升)中的2-溴-2,2-二氟-1-(吡咯烷-1-基)乙酮(600毫克，2.63毫摩尔)溶液加入烯丙基三丁基锡(0.84毫升，2.63毫摩尔)和AIBN(9毫克，0.05毫摩尔)。将反应混合物在100℃搅拌1小时。然后再次加入AIBN(9毫克，0.05毫摩尔)，将反应混合物进一步在100℃搅拌30小时。在减压下除去溶剂，通过FC(SiO2含有10％KF，庚-EA1:0→4:1)纯化粗残余物，得到标题化合物，为无色油状物。LC-MS-条件08：tR=0.73分钟；[M+H]+=190.30。
2-溴-2,2-二氟-1-(吡咯烷-1-基)乙酮：
在装配有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，并在惰性气氛(N2)下，在室温将溴二氟乙酸乙酯(0.88毫升，6.89毫摩尔)逐滴加入吡咯烷(0.58毫升，6.89毫摩尔)中。在50℃将反应混合物搅拌2小时，然后在室温搅拌18小时。然后将混合物通过硅胶过滤，得到标题化合物，为无色油状物。LC-MS-条件08：tR=0.70分钟；[M+H]+=228.01。
(S)-4-(3-氟吡咯烷-1-基)丁醇：
在装配有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，并在惰性气氛(N2)下，将CH3CN(8毫升)中的4-溴-1-丁醇(187毫克，1.20毫摩尔)、(S)-3-氟吡咯烷(186毫克，1.44毫摩尔)和K2CO3(392毫克，1.56毫摩尔)的悬浮液在微波辐照下加热至100℃持续25分钟。然后将混合物过滤，并将溶剂在减压下除去，得到标题化合物，为无色油状物。
4-羟基-1-(吡咯烷-1-基)丁-1-酮：
在装配有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，并在惰性气氛(N2)下，在室温将无水CH2Cl2(10毫升)中的4-苄氧基丁酸(246毫克，1.27毫摩尔)、吡咯烷(0.13毫升，1.52毫摩尔)，EDC.HCl(493毫克，2.53毫摩尔)、HOBt(262毫克，1.90毫升)和DIPEA(0.65毫升，3.80毫摩尔)的溶液加热至反应完成为止。加入水，分离各层，水溶液层用CH2Cl2萃取(2×)。将混合的有机物萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。通过FC(庚-EA1:0→0:1)纯化粗残余物，得到4-(苄氧基)-1-(吡咯烷-1-基)丁-1-酮，为无色油状物。LC-MS-条件08：tR=0.77分钟；[M+H]+=247.95。
在装配有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，在H2大气压下，在室温将无水MeOH(10毫升)中的4-(苄氧基)-1-(吡咯烷-1-基)丁-1-酮(284毫克，1.15毫摩尔)和Pd/C(10％Pd，122毫克)的悬浮液搅拌，直到反应完成。然后将混合物过滤，并在减压下浓缩滤液，得到标题化合物，为无色油状物。LC-MS-条件08：tR=0.41分钟；[M+H]+=158.07。
3-羟基丙酰胺：
在装配有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，并在惰性气氛(N2)下，向EtOH(40ml)中的3-氨基-3-氧代丙酸乙酯(1.00克，7.25毫摩尔)的冰冷的溶液加入NaBH4(1.02克，26.42毫摩尔)。将反应混合物在室温搅拌24小时，过滤，通过缓慢加入在0℃的H2O将滤液骤冷。将该混合物在室温搅拌15分钟后，在减压下浓缩，并用甲苯(3×)共蒸发。粗残余物悬浮在2-丁酮中，并滤出固体。将该操作重复两次，得到标题化合物，为浅黄色油状物。
制备实施例
实施例1：
(1S,2R,3R,4R)-[哌啶-4-基甲基2-((6-溴吡啶-3-基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯：
按照一般过程A，然后D，从(5R)-N5-(2-溴-吡啶-5-基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-羧胺和叔丁基4-(羟甲基)哌啶-1-羧酸酯开始。
LC-MS-条件FA：tR=0.63分钟；[M+H]+=462.20。
实施例2：
(1S,2R,3R,4R)-[哌啶-4-基2-((6-溴吡啶-3-基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]：
按照一般过程A，然后D，从(5R)-N5-(2-溴-吡啶-5-基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-羧胺和叔丁基4-羟基哌啶-1-羧酸酯开始。
LC-MS-条件FA：tR=0.61分钟；[M+H]+=448.20。
实施例3：
(1S,2R,3R,4R)-[哌啶-4-基甲基2-(((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]盐酸盐：
按照一般过程A，然后D，从(5R)-N5-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-羧胺和叔丁基4-(羟甲基)哌啶-1-羧酸酯开始。
LC-MS-条件FA：tR=0.52分钟；[M+H]+=402.30。
实施例4：
(1S,2R,3R,4R)-[哌啶-4-基甲基2-((4-溴-2-氟苄基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]盐酸盐：
按照一般过程A，然后D，从(5R)-N5-((4-溴-2-氟苯基-甲基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-羧胺和叔丁基4-(羟甲基)哌啶-1-羧酸酯开始。
LC-MS-条件FA：tR=0.70分钟；[M+H]+=493.20。
实施例5：
(1S,2R,3R,4R)-[(S*)-2,3-二羟基丙基2-((6-溴吡啶-3-基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]：
按照一般过程A，然后E，从(5R)-N5-((2-溴-吡啶-5-基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-羧胺和(S*)-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲醇开始。
LC-MS-条件FA：tR=0.82分钟；[M+H]+=439.10。
实施例6：
(1S,2R,3R,4R)-[1-甲基哌啶-4-基2-((6-溴吡啶-3-基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]：
按照一般过程A，从(5R)-N5-(2-溴-吡啶-5-基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-羧胺和1-甲基哌啶-4-醇开始。
LC-MS-条件FA：tR=0.61分钟；[M+H]+=462.20。
实施例7：
(1S,2R,3R,4R)-[2-甲氧基乙基2-((6-溴吡啶-3-基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]：
按照一般过程A，从(5R)-N5-(2-溴-吡啶-5-基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-羧胺和2-甲氧基乙醇开始。
LC-MS-条件FA：tR=1.03分钟；[M+H]+=423.10。
实施例8：
(1S,2R,3R,4R)-[1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基2-((6-溴吡啶-3-基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]：
按照一般过程A，从(5R)-N5-(2-溴-吡啶-5-基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-羧胺和1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-醇开始。
LC-MS-条件FA：tR=0.68分钟；[M+H]+=518.20。
实施例9：
(1S,2R,3R,4R)-[哌啶-3-基2-((6-溴吡啶-3-基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]盐酸盐：
按照一般过程B，然后D，从(5R)-N5-(2-溴-吡啶-5-基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-羧胺和叔丁基3-羟基哌啶-1-羧酸酯开始。
LC-MS-条件FA：tR=0.60分钟；[M+H]+=448.20。
实施例10：
(1S,2R,3R,4R)-[2-(哌啶-3-基)乙基2-((6-溴吡啶-3-基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]盐酸盐：
按照一般过程B，然后D，从(5R)-N5-(2-溴-吡啶-5-基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-羧胺和叔丁基3-(2-羟乙基)哌啶-1-羧酸酯开始。
LC-MS-条件FA：tR=0.66分钟；[M+H]+=476.20。
实施例11：
(1S,2R,3R,4R)-[(S)-2-(哌啶-2-基)乙基2-((6-溴吡啶-3-基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]盐酸盐：
按照一般过程B，然后D，从(5R)-N5-(2-溴-吡啶-5-基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-羧胺和(S)-叔丁基2-(2-羟乙基)哌啶-1-羧酸酯开始。
LC-MS-条件FA：tR=0.65分钟；[M+H]+=476.20。
实施例12：
(1S,2R,3R,4R)-[哌啶-3-基甲基2-((6-溴吡啶-3-基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]盐酸盐：
按照一般过程B，然后D，从(5R)-N5-(2-溴-吡啶-5-基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-羧胺和叔丁基3-(羟甲基)哌啶-1-羧酸酯开始。
LC-MS-条件FA：tR=0.62分钟；[M+H]+=462.20。
实施例13：
(1S,2R,3R,4R)-[(R)-吡咯烷-3-基2-((6-溴吡啶-3-基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]盐酸盐：
按照一般过程B，然后D，从(5R)-N5-(2-溴-吡啶-5-基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-羧胺和(R)-叔丁基3-羟基吡咯烷-1-羧酸酯。
LC-MS-条件FA：tR=0.59分钟；[M+H]+=434.20。
实施例14：
(1S,2R,3R,4R)-[1-甲基吡咯烷-3-基2-((6-溴吡啶-3-基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]：
按照一般过程B，从(5R)-N5-(2-溴-吡啶-5-基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-羧胺和1-甲基吡咯烷-3-醇开始。
LC-MS-条件FA：tR=0.60分钟；[M+H]+=448.20。
实施例15：
(1S,2R,3R,4R)-[1-甲基吡咯烷-3-基(((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]:
根据一般过程B，从(5R)-N5-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-羧胺和1-甲基吡咯烷-3-醇开始。
LC-MS-条件FA：tR=0.49分钟；[M+H]+=388.00。
实施例16：
(1S,2R,3R,4R)-[哌啶-3-基2-(((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]盐酸盐：
根据一般过程B，然后D，从(5R)-N5-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-羧胺和叔丁基3-羟基哌啶-1-羧酸酯开始。
LC-MS-条件FA：tR=0.50分钟；[M+H]+=388.30。
实施例17：
(1S,2R,3R,4R)-[2-(哌啶-3-基)乙基2-(((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]盐酸盐：
根据一般过程B，然后D，从(5R)-N5-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-羧胺和叔丁基3-(2-羟乙基)哌啶-1-羧酸酯开始。
LC-MS-条件FA：tR=0.55分钟；[M+H]+=416.30。
实施例18：
(1S,2R,3R,4R)-[哌啶-3-基甲基2-(((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]盐酸盐：
根据一般过程B，然后D，从(5R)-N5-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-羧胺和叔丁基3-(羟甲基)哌啶-1-羧酸酯开始。
LC-MS-条件FA：tR=0.52分钟；[M+H]+=402.30。
实施例19：
(1S,2R,3R,4R)-[(R)-吡咯烷-3-基2-(((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]盐酸盐：
根据一般过程B，然后D，从(5R)-N5-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-羧胺和(R)-叔丁基3-羟基吡咯烷-1-羧酸酯开始。
LC-MS-条件FA：tR=0.49分钟；[M+H]+=374.30。
实施例20：
(1S,2R,3R,4R)-[(S)-2-(哌啶-2-基)乙基2-(((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]盐酸盐：
根据一般过程B，然后D，从(5R)-N5-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-羧胺和(S)-叔丁基2-(2-羟乙基)哌啶-1-羧酸酯开始。
LC-MS-条件FA：tR=0.55分钟；[M+H]+=416.30。
实施例21：
(1S,2R,3R,4R)-[1-二甲基氨基丙-3-基2-((6-溴吡啶-3-基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]：
根据一般过程B，从(5R)-N5-(2-溴-吡啶-5-基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-羧胺和3-(二甲基氨基)丙-1-醇开始。
LC-MS-条件FA：tR=0.61分钟；[M+H]+=450.20。
实施例22：
(1S,2R,3R,4R)-[1-甲基-哌啶-2-基甲基2-((6-溴吡啶-3-基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]：
根据一般过程B，从(5R)-N5-(2-溴-吡啶-5-基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-羧胺和(1-甲基哌啶-2-基)甲醇开始。
LC-MS-条件FA：tR=0.63分钟；[M+H]+=476.20。
实施例23：
(1S,2R,3R,4R)-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基2-((6-溴吡啶-3-基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]：
根据一般过程B，从(5R)-N5-(2-溴-吡啶-5-基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-羧胺和1-(2-羟基乙基)吡咯烷-2-酮开始。
LC-MS-条件FA：tR=0.95分钟；[M+H]+=476.10。
实施例24：
(1S,2R,3R,4R)-[氮杂环丁烷-3-基2-((6-溴吡啶-3-基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]盐酸盐：
根据一般过程B，然后D，从(5R)-N5-(2-溴-吡啶-5-基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-羧胺和叔丁基3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸酯开始。
LC-MS-条件FA：tR=0.59分钟；[M+H]+=420.20。
实施例25：
(1S,2R,3R,4R)-[1-二甲基氨基丙-3-基2-(((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]：
根据一般过程B，从(5R)-N5-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-羧胺和3-(二甲基氨基)丙-1-醇开始。
LC-MS-条件FA：tR=0.50分钟；[M+H]+=390.30。
实施例26：
(1S,2R,3R,4R)-[1-甲基-哌啶-2-基甲基2-(((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]：
根据一般过程B，从(5R)-N5-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-羧胺和(1-甲基哌啶-2-基)甲醇开始。
LC-MS-条件FA：tR=0.52分钟；[M+H]+=416.30。
实施例27：
(1S,2R,3R,4R)-[1-二甲基氨乙基-2-基2-(((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]：
根据一般过程B，从(5R)-N5-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-羧胺和2-(二甲基氨基)乙-1-醇开始。
LC-MS-条件FA：tR=0.48分钟；[M+H]+=376.30。
实施例28：
(1S,2R,3R,4R)-[异丁基2-(((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]：
根据一般过程B，从(5R)-N5-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-羧胺和2-甲基丙-1-醇开始。
LC-MS-条件FA：tR=1.06分钟；[M+H]+=361.30。
实施例29：
(1S,2R,3R,4R)-[环戊基2-(((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]：
根据一般过程B，从(5R)-N5-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-羧胺和环戊开始。
LC-MS-条件FA：tR=1.07分钟；[M+H]+=373.30。
实施例30：
(1S,2R,3R,4R)-[丙基2-(((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]：
根据一般过程B，从(5R)-N5-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-羧胺和丙醇开始。
LC-MS-条件FA：tR=1.00分钟；[M+H]+=347.30。
实施例31：
(1S,2R,3R,4R)-[2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)乙基2-((6-溴吡啶-3-基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]：
根据一般过程A，从(5R)-N5-(2-溴-吡啶-5-基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-羧胺和2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)乙醇开始。
LC-MS-条件07：tR=0.66分钟；[M+H]+=505.92。
实施例32：
(1S,2R,3R,4R)-[2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)乙基2-((4-溴-2-氟苄基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]：
根据一般过程A，从(5R)-N5-((4-溴-2-氟苯基-甲基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-羧胺和2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)乙醇开始。
LC-MS-条件07：tR=0.73分钟；[M+H]+=536.85。
实施例33：
(1S,2R,3R,4R)-[2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)乙基2-(((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]：
根据一般过程A，从(5R)-N5-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-羧胺和2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)乙醇开始。
LC-MS-条件07：tR=0.55分钟；[M+H]+=446.22。
实施例34：
(1S,2R,3R,4R)-[(S)-2-(2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙氧基)乙基2-(((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]：
根据一般过程A，从(5R)-N5-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-羧胺和(S)-2-(2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙氧基)乙醇开始。
LC-MS-条件07：tR=0.55分钟；[M+H]+=464.29。
实施例35：
(1R,4S,5R,6R)-[哌啶-4-基甲基5-((4-溴苯基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚[2]烯-7,1'-环丙烷]-6-羧酸酯]：
按照一般过程A，然后D，从(5R)-N5-(4-溴-苯基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-羧胺和叔丁基4-(羟甲基)哌啶-1-羧酸酯开始。
LC-MS-条件07：tR=0.68分钟；[M+H]+=459.10。
实施例36：
(1S,2R,3R,4R)-[2-(哌啶-4-基)乙基2-((6-溴吡啶-3-基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]盐酸盐：
按照一般过程A和D，从(5R)-N5-(2-溴-吡啶-5-基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-羧胺和叔丁基-4-(2-羟乙基)哌啶-1-羧酸酯开始。
LC-MS-条件07：tR=0.68分钟；[M+H]+=476.12。
实施例37：
(1S,2R,3R,4R)-[2-(哌嗪-1-基)乙基2-((6-溴吡啶-3-基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7，1'-环丙烷]-3-羧酸酯]二盐酸盐：
按照一般过程A和D，从(5R)-N5-(2-溴-吡啶-5-基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-羧胺和叔丁基-4-(2-羟乙基)哌嗪-1-羧酸酯开始。
LC-MS-条件TFA：tR=0.67分钟；[M+H]+=477.20。
实施例38：
(1S,2R,3R,4R)-[2-(顺式-3-氟-哌啶-4-基)乙基2-((6-溴吡啶-3-基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]：
按照一般程序A和D，从(5R)-N5-(2-溴-吡啶-5-基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-羧胺和顺式-叔丁基3-氟-4-(2-羟乙基)哌啶-1-羧酸酯开始。
LC-MS-条件08：tR=0.70分钟；[M+H]+=494.35。
实施例39：
(1S,2R,3R,4R)-[2-(顺式-3-氟-哌啶-4-基)乙基2-(((3-甲基异噁唑-5-基)甲基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]：
按照一般程序A和D，从(5R)-N5-((3-甲基异噁唑-5-基)甲基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-羧胺和顺式-叔丁基3-氟-4-(2-羟乙基)哌啶-1-羧酸酯开始。
LC-MS-条件08：tR=0.63分钟；[M+H]+=434.28。
实施例40：
(1S,2R,3R,4R)-[2-(4-氟-哌啶-4-基)乙基2-((6-溴吡啶-3-基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]：
按照一般程序A和D，从(5R)-N5-(2-溴-吡啶-5-基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-羧胺和叔丁基4-氟-4-(2-羟乙基)哌啶-1-羧酸酯(WO2010/081859)开始。
LC-MS-条件TFA：tR=0.80分钟；[M+H]+=494.30
实施例41：
(1S,2R,3R,4R)-[(哌啶-4-基)甲基2-((6-溴吡啶-3-基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]盐酸盐：
按照一般过程A和D，从(5R)-N5-(2-溴-吡啶-5-基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-羧胺和叔丁基-4-(羟甲基)哌啶-1-羧酸酯开始。
LC-MS-条件07：tR=0.64分钟；[M+H]+=461.94。
实施例42：
(1S,2R,3R,4R)-[(S)-2-(2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙氧基)乙基2-(((3-甲基异噁唑-5-基)甲基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]：
按照一般过程A，从(5R)-N5-((3-甲基异噁唑-5-基)甲基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-羧胺和(S)-2-(2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙氧基)乙醇开始。
LC-MS-条件08：tR=0.64分钟；[M+H]+=464.40。
实施例43：
(1S,2R,3R,4R)-[(反式-3-氟-哌啶-4-基)甲基2-(((3-甲基异噁唑-5-基)甲基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]：
按照一般过程A和D，从(5R)-N5-((3-甲基异噁唑-5-基)甲基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-羧胺和反式-叔丁基3-氟-4-(羟甲基)哌啶-1-羧酸酯开始。
LC-MS-条件08：tR=0.62分钟；[M+H]+=420.36。
实施例44：
(1S,2R,3R,4R)-[(顺式-3-氟-哌啶-4-基)甲基2-(((3-甲基异噁唑-5-基)甲基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]：
按照一般过程A和D，从(5R)-N5-((3-甲基异噁唑-5-基)甲基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-羧胺和顺式-叔丁基-3-氟-4-(羟甲基)哌啶-1-羧酸酯开始。
LC-MS-条件08：tR=0.61分钟；[M+H]+=420.37。
实施例45：
(1S,2R,3R,4R)-[3-(氨基甲基)苄基2-((6-溴吡啶-3-基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]：
按照一般过程A和D，从(5R)-N5-(2-溴-吡啶-5-基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-羧胺和叔丁基3-(羟甲基)氨基甲酸苄酯开始。
LC-MS-条件08：tR=0.73分钟；[M+H]+=484.14。
实施例46：
(1S,2R,3R,4R)-[(反式-3-氟-哌啶-4-基)2-(((3-甲基异噁唑-5-基)甲基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]：
按照一般过程A和D，从(5R)-N5-((3-甲基异噁唑-5-基)甲基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-羧胺和反式-叔丁基3-氟-4-羟基哌啶-1-羧酸酯(WO2011/061679)开始。
LC-MS-条件08：tR=0.61分钟；[M+H]+=406.33。
实施例47：
(1S,2R,3R,4R)-[2-(哌啶-4-基)乙基2-(((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]：
按照一般过程A和D，从(5R)-N5-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-羧胺和叔丁基-4-(2-羟乙基)哌啶-1-羧酸酯开始。
LC-MS-条件07：tR=0.56分钟；[M+H]+=416.17。
实施例48：
(1S,2R,3R,4R)-[(S)-2-(2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙氧基)乙基2-((6-溴吡啶-3-基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]：
按照一般过程A，从(5R)-N5-(2-溴-吡啶-5-基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-羧胺和(S)-2-(2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙氧基)乙醇开始。
LC-MS-条件07：tR=0.65分钟；[M+H]+=524.10。
实施例49：
(1S,2R,3R,4R)-[2-(4-氟-哌啶-4-基)乙基2-(((3-甲基异噁唑-5-基)甲基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]：
按照一般过程A和D，从(5R)-N5-((3-甲基异噁唑-5-基)甲基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-羧胺和叔丁基4-氟-4-(2-羟乙基)哌啶-1-羧酸酯开始。
LC-MS-条件08：tR=0.64分钟；[M+H]+=434.27。
实施例50：
(1S,2R,3R,4R)-[(哌啶-4-基)甲基2-((4-溴苯基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]盐酸盐：
按照一般过程A、F和D，从(5R)-N5-(4-溴-苯基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-羧胺和叔丁基-4-(羟甲基)哌啶-1-羧酸酯开始。
LC-MS-条件07：tR=0.74分钟；[M+H]+=460.94。
实施例51：
(1S,2R,3R,4R)-[(4-氟-哌啶-4-基)甲基2-(((3-甲基异噁唑-5-基)甲基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]：
按照一般过程A和D，从(5R)-N5-((3-甲基异噁唑-5-基)甲基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-羧胺和叔丁基4-氟-4-(羟甲基)哌啶-1-羧酸酯开始。
LC-MS-条件08：tR=0.62分钟；[M+H]+=420.34。
实施例52：
(1S,2R,3R,4R)-[(哌啶-4-基)甲基2-(((3-甲基异噁唑-5-基)甲基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]：
按照一般过程A和D，从(5R)-N5-((3-甲基异噁唑-5-基)甲基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-羧胺和叔丁基4-(羟甲基)哌啶-1-羧酸酯开始。
LC-MS-条件07：tR=0.61分钟；[M+H]+=402.14。
实施例53：
(1S,2R,3R,4R)-[(S)-4-(3-氟吡咯烷-1-基)丁基2-((6-溴吡啶-3-基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]：
按照一般过程A，从(5R)-N5-(2-溴-吡啶-5-基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-羧胺和(S)-4-(3-氟吡咯烷-1-基)丁醇开始。
LC-MS-条件08：tR=0.73分钟；[M+H]+=508.12。
实施例54：
(1S,2R,3R,4R)-[4-(吡咯烷-1-基)丁基2-((6-溴吡啶-3-基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]：
按照一般过程A，从(5R)-N5-(2-溴-吡啶-5-基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-羧胺和4-(吡咯烷-1-基)丁-1-醇开始。
LC-MS-条件08：tR=0.74分钟；[M+H]+=490.15。
实施例55：
(1S,2R,3R,4R)-[(4-氟-哌啶-4-基)甲基-2-((6-溴吡啶-3-基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]：
按照一般过程A和D，从(5R)-N5-(2-溴-吡啶-5-基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-羧胺和叔丁基4-氟-4-(羟甲基)哌啶-1-羧酸酯开始。
LC-MS-条件08：tR=0.70分钟；[M+H]+=480.34。
实施例56：
(1S,2R,3R,4R)-[(3,3-二氟-哌啶-4-基)-2-((6-溴吡啶-3-基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]：
按照一般过程A和D，从(5R)-N5-(2-溴-吡啶-5-基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-羧胺和叔丁基3,3-二氟-4-羟基哌啶-1-羧酸酯开始。
LC-MS-条件08：tR=0.71分钟；[M+H]+=484.31。
实施例57：
(1S,2R,3R,4R)-[(反式-3-氟-哌啶-4-基)-2-((6-溴吡啶-3-基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]：
按照一般过程A和D，从(5R)-N5-(2-溴-吡啶-5-基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-羧胺和反式-叔-丁基-3-氟-4-羟基哌啶-1-羧酸酯(WO2009/054941)开始。
LC-MS-条件08：tR=0.68分钟；[M+H]+=466.22。
实施例58：
(1S,2R,3R,4R)-[2-(4-氟-哌啶-4-基)乙基2-(((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]：
按照一般过程A和D，从(5R)-N5-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-羧胺和叔丁基4-氟-4-(2-羟乙基)哌啶-1-羧酸酯开始。
LC-MS-条件08：tR=0.65分钟；[M+H]+=434.28。
实施例59：
(1S,2R,3R,4R)-[(4-氟-哌啶-4-基)甲基2-(((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]：
按照一般过程A和D，从(5R)-N5-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-羧胺和叔丁基4-氟-4-(羟甲基)哌啶-1-羧酸酯开始。
LC-MS-条件08：tR=0.63分钟；[M+H]+=420.36。
实施例60：
(1S,2R,3R,4R)-[哌啶-4-基2-((4-溴-2-氟苄基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]：
按照一般过程A和D，从(5R)-N5-(4-溴-2-氟苯基-甲基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-羧胺和叔丁基-4-羟基哌啶-1-羧酸酯开始。
LC-MS-条件07：tR=0.69分钟；[M+H]+=479.09。
实施例61：
(1S,2R,3R,4R)-[(3,3-二氟-哌啶-4-基)2-(((3-甲基异噁唑-5-基)甲基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]：
按照一般过程A和D，从(5R)-N5-((3-甲基异噁唑-5-基)甲基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-羧胺和叔丁基3,3-二氟-4-羟基哌啶-1-羧酸酯开始。
LC-MS-条件08：tR=0.63分钟；[M+H]+=424.32。
实施例62：
(1S,2R,3R,4R)-顺式-(3-氟-哌啶-4-基)2-(((3-甲基异噁唑-5-基)甲基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]：
按照一般过程A和D，从(5R)-N5-((3-甲基异噁唑-5-基)甲基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-羧胺和顺式-叔丁基3-氟-4-羟基哌啶-1-羧酸酯(WO2011/061679)开始。
LC-MS-条件08：tR=0.60分钟；[M+H]+=406.34。
实施例63：
(1S,2R,3R,4R)-[2-(哌嗪-1-基)乙基2-(((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]：
按照一般过程A和D，从(5R)-N5-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-羧胺和叔丁基4-(2-羟乙基)哌嗪-1-羧酸酯开始。
LC-MS-条件07：tR=0.47分钟；[M+H]+=417.00。
实施例64：
(1S,2R,3R,4R)-[(顺式-3-氟-哌啶-4-基)甲基2-((6-溴吡啶-3-基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]：
按照一般过程A和D，从(5R)-N5-(2-溴-吡啶-5-基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-羧胺和顺式-叔丁基3-氟-4-(羟甲基)哌啶-1-羧酸酯开始。
LC-MS-条件08：tR=0.69分钟；[M+H]+=480.37。
实施例65：
(1S,2R,3R,4R)-[(3-氨基-3-氧代丙基)2-(((3-甲基异噁唑-5-基)甲基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]：
按照一般过程A，从(5R)-N5-((3-甲基异噁唑-5-基)甲基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-羧胺和3-羟基丙酰胺开始。
LC-MS-条件08：tR=0.65分钟；[M+H]+=376.24。
实施例66：
(1S,2R,3R,4R)-[(3,3-二氟-哌啶-4-基)乙基2-(((3-甲基异噁唑-5-基)甲基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]：
按照一般过程A和D，从(5R)-N5-((3-甲基异噁唑-5-基)甲基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-羧胺和叔丁基3,3-二氟-4-(2-羟乙基)哌啶-1-羧酸酯开始。
LC-MS-条件08：tR=0.65分钟；[M+H]+=452.39。
实施例67：
(1S,2R,3R,4R)-[(4-吡咯烷基-4-氧代丁基)2-((6-溴吡啶-3-基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]：
按照一般过程A和D，从(5R)-N5-(2-溴-吡啶-5-基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-羧胺和4-羟基-1-(吡咯烷-1-基)丁-1-酮开始。
LC-MS-条件08：tR=0.89分钟；[M+H]+=504.17。
实施例68：
(1S,2R,3R,4R)-[(3-氨基-3-氧代丙基)2-((6-溴吡啶-3-基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]：
按照一般过程A，从(5R)-N5-(2-溴-吡啶-5-基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-羧胺和3-羟基丙酰胺开始。
LC-MS-条件07：tR=0.67分钟；[M+H]+=435.84。
实施例69：
(1S,2R,3R,4R)-[(S)-2-(2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙氧基)乙基2-((4-溴-2-氟苄基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]：
按照一般过程A，从(5R)-N5-(4-溴-2-氟苯基-甲基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-羧胺和(S)-2-(2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙氧基)乙醇开始。
LC-MS-条件07：tR=0.71分钟；[M+H]+=555.08。
实施例70：
(1S,2R,3R,4R)-[(反式-3-氟-哌啶-4-基)甲基2-((6-溴吡啶-3-基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]：
按照一般过程A和D，从(5R)-N5-(2-溴-吡啶-5-基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-羧胺和反式-叔丁基3-氟-4-(羟甲基)哌啶-1-羧酸酯开始。
LC-MS-条件08：tR=0.70分钟；[M+H]+=480.35。
实施例71：
(1S,2R,3R,4R)-[2-(哌嗪-1-基)乙基2-((4-溴-2-氟苄基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]二盐酸盐：
按照一般过程A和D，从(5R)-N5-(4-溴-2-氟苯基-甲基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-羧胺和叔丁基4-(2-羟乙基)哌嗪-1-羧酸酯开始。
LC-MS-条件TFA：tR=0.76分钟；[M+H]+=508.30。
实施例72：
(1S,2R,3R,4R)-[2-(哌啶-4-基)乙基2-((4-溴-2-氟苄基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]盐酸盐：
按照一般过程A和D，从(5R)-N5-(4-溴-2-氟苯基-甲基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-羧胺和叔丁基4-(2-羟乙基)哌啶-1-羧酸酯开始。
LC-MS-条件07：tR=0.73分钟；[M+H]+=507.13。
实施例73：
(1S,2R,3R,4R)-[2-(3,3-二氟-哌啶-4-基)乙基2-((6-溴吡啶-3-基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]：
按照一般过程A和D，从(5R)-N5-(2-溴-吡啶-5-基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-羧胺和叔丁基3,3-二氟-4-(2-羟乙基)哌啶-1-羧酸酯开始。
LC-MS-条件08：tR=0.72分钟；[M+H]+=512.33。
实施例74：
(1S,2R,3R,4R)-[顺式-3-氟-哌啶-4-基2-((6-溴吡啶-3-基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]：
按照一般过程A和D，从(5R)-N5-(2-溴-吡啶-5-基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-羧胺和顺式-叔-丁基3-氟-4-羟基哌啶-1-羧酸酯开始。
LC-MS-条件08：tR=0.68分钟；[M+H]+=466.22。
实施例75：
(1S,2R,3R,4R)-[2-(2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙氧基)乙基2-((6-溴吡啶-3-基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]：
按照一般过程A，从(5R)-N5-(2-溴-吡啶-5-基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-羧胺和2-(2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙氧基)乙醇开始。
LC-MS-条件TFA：tR=0.81分钟；[M+Na]+=564.10。
实施例76：
(1S,2R,3R,4R)-[1-苄基-哌啶-4-基2-((6-溴吡啶-3-基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]：
按照一般过程A，从(5R)-N5-(2-溴-吡啶-5-基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-羧胺和1-苄基哌啶-4-醇开始。
LC-MS-条件08：tR=0.79分钟；[M+H]+=538.38。
实施例77：
(1S,2R,3R,4R)-[(4,4-二氟-5-(吡咯烷-1-基))戊-2-基2-((6-溴吡啶-3-基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]：
按照一般过程A，从(5R)-N5-(2-溴-吡啶-5-基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-羧胺和4,4-二氟-5-(吡咯烷-1-基)戊-2-醇开始。
LC-MS-条件08：tR=0.75分钟；[M+H]+=540.35。
实施例78：
(1S,2R,3R,4R)-[(4,4-二氟-5-(吡咯烷-1-基))戊-1-基2-((6-溴吡啶-3-基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯：
按照一般过程A，从(5R)-N5-(2-溴-吡啶-5-基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-羧胺和4,4-二氟-5-(吡咯烷-1-基)戊-1-醇开始。
LC-MS-条件08：tR=0.75分钟；[M+H]+=540.36。
II.生物测定
体外试验
按照以下的实验方法确定具有式(I)的化合物的ALX受体和FPRL2激动剂活性。
实验方法：
细胞内钙离子的测量：
表达重组人类ALX受体和G蛋白Gα16(HEK293-hALXR-Gα16)的细胞在生长培养基(GM)融合率增至80％。用细胞分离缓冲液(Invitrogen公司13151-014)使细胞脱离培养皿，室温下在Assay Buffer(AB)(同等部分的Hank’s BSS(Gibco，14065-049)和DMEM而无Phenol Red(Gibco，11880-028))中以1'000rmp离心收集5分钟。在补充有1μM Fluo-4(AM)(Invitrogen，F14202)和20mM HEPES(Gibco，15630-056)的AB中，在37℃在5％CO2下培育60分钟后，将细胞洗涤并重新悬浮于AB中。然后，将它们以每孔70微升50'000细胞的量接种到384孔FLIPR测定板(Greiner，781091)并以1'000rpm离心沉降1分钟。试验化合物的储备溶液制成在DMSO中的10mM的浓度，并在AB中连续稀释至活化剂量响应曲线所需的浓度。WKYMVm(Phonex Peptides)作为参考激动剂使用。根据制造商的标准说明操作FLIPR384或FLIPR Tetra仪器(Molecular Devices公司)，加入4微升的溶解于DMSO的10mM的试验化合物，并在实验之前稀释于Assay Buffer中，以获得所需的最终浓度。对添加试验化合物之前和之后的lex=488nm和lem=540nm处的荧光变化进行监测。在减去基线之后导出化合物添加后的基本水平之上的发射峰值。在减去基线值(AB添加)后，这些值被归一化到高水平对照值(WKYMVm化合物，10nM的最终浓度)。
在表1中列举了示例性化合物的激动性活性。
表1

Claims (16)

1.一种具有式(I)的化合物
其中
W代表-CH2CH2-或-CH＝CH-；
Y代表键或(C1-C2)烷二基基团；
R1代表芳基或杂芳基基团，这些基团是独立地未取代的、单取代的、二取代的或三取代的，其中，取代基独立地选自由卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C2)氟烷基和(C1-C2)氟烷氧基组成的组；
R2代表
·(C3-C6)环烷基，其是未取代的或用R3R4N-CH2-或杂环基-甲基单取代的；或
·(C2-C6)烷基，其是
·未取代的；
·用-NR3R4、-C(O)NR5R6、(C1-C4)烷氧基、或用杂环基单取代的(C1-C4)烷氧基单取代的，该杂环基是未取代的，或在氮原子上用(C1-C4)烷基单取代和/或在一个或两个碳原子上用独立地选自卤素和(C1-C4)烷基的取代基独立地单取代或二取代的；或
·用羟基单取代或二取代的；或
·(C1-C6)烷基，它是用以下基团单取代的：
·(C3-C6)环烷基，该环烷基是用-NR3R4单取代的；
·杂环基，该杂环基是未取代的，或在氮原子上用(C1-C4)烷基单取代和/或在一个或两个碳原子上用独立地选自卤素和(C1-C4)烷基的取代基独立地单取代或二取代的；或
·芳基或杂芳基基团，这些基团是独立地未取代、单取代、二取代或三取代的，其中，取代基独立地选自由卤素、(C1-C4)烷基、-CH2NH2和-SO2NH2组成的群组；或
·(C3-C5)氟烷基，其是用杂环基单取代的，该杂环基是未取代的或在碳原子中的一个或两个上用独立地选自卤素和(C1-C4)烷基的取代基独立地单取代或二取代的；或
·杂环基，其是未取代的或在氮原子上用(C1-C4)烷基或苄基单取代的，和/或在碳原子中的一个或两个上独立地用选自卤素和(C1-C4)烷基的取代基独立地单取代或二取代的；
R3和R4彼此独立地代表氢或(C1-C3)烷基；以及
R5和R6彼此独立地代表氢或甲基；或
R5和R6与携带它们的氮一起，形成吡咯烷或哌啶环；
其中
·术语所述“芳基”是指苯基或萘基基团；
·术语所述“杂芳基”是指5元至10元单环或双环芳香环，该5元至10元单环或芳香环含有1、2或3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子；以及
·术语所述“杂环基”是指4元至7元含有独立地选自由硫、氧和氮组成的组中的1或2个杂原子的饱和单环，其中，相邻于氮原子的一个或两个亚甲基基团任选由羰基替代；
或这样的化合物的盐。
2.根据权利要求1所述的具有式(I)的化合物，其中
W代表-CH2CH2-或-CH＝CH-；
Y代表键或甲烷二基基团；
R1代表芳基或杂芳基基团，这些基团是独立地未取代的、单取代的、或二取代的，其中，取代基独立地选自由卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、和(C1-C2)氟烷基组成的组；
R2代表
·环戊基或环己基，其独立地是未取代的或用R3R4N-CH2-或杂环基-甲基单取代的；或
·(C2-C6)烷基，它是用-NR3R4、-C(O)NR5R6、或用杂环基单取代的(C1-C4)烷氧基单取代的，该杂环基是未取代的或在碳原子中的一个上用氟单取代或二取代的；或
·(C1-C6)烷基，它是用以下基团单取代的：
·杂环基，该杂环基是未取代的或在氮原子上用(C1-C4)烷基单取代的和/或在碳原子中的一个上用氟单取代或二取代的；或
·芳基或杂芳基基团，这些基团是独立地未取代的、单取代或二取代的，其中，取代基独立地选自由(C1-C4)烷基和-CH2NH2组成的组；或
·(C3-C5)氟烷基，其是用杂环基单取代的，该杂环基是未取代的或在碳原子中的一个上用氟单取代或二取代的；或
·杂环基，其是未取代的或在碳原子中的一个上用氟单取代或二取代的；
R3代表氢或(C1-C3)烷基；
R4代表(C1-C3)烷基；以及
R5和R6彼此独立地代表氢或甲基；或
R5和R6与携带它们的氮一起，形成吡咯烷或哌啶环；
或这样的化合物的盐。
3.根据权利要求1或2中的任一项所述的具有式(I)的化合物，其中
W代表-CH2CH2-；
或这样的化合物的盐。
4.根据权利要求1或2中的任一项所述的具有式(I)的化合物，其中
W代表-CH＝CH-；
或这样的化合物的盐。
5.根据权利要求1所述的具有式(I)的化合物，其中
Y代表键或甲烷二基基团；
或这样的化合物的盐。
6.根据权利要求1、2或5中的任一项所述的具有式(I)的化合物，其中
R1代表芳基或杂芳基基团，这些基团是独立地单取代-或二取代的，其中，取代基独立地选自由卤素和(C1-C4)烷基组成的群组；
或这样的化合物的盐。
7.根据权利要求1或5中的任一项所述的具有式(I)的化合物，其中
R2代表
·环戊基或环己基，其是独立地未取代的或用R3R4N-CH2-或杂环基-甲基单取代的；或
·(C2-C6)烷基，其是用-NR3R4、-C(O)NR5R6或用杂环基单取代的(C1-C4)烷氧基单取代的，该杂环基是未取代的或在碳原子中的一个上用氟单取代或二取代的；
·(C1-C6)烷基，其是用下面的基团单取代的：
·杂环基，该杂环基是未取代的或在氮原子上用(C1-C4)烷基单取代的和/或在碳原子中的一个上用氟单取代或二取代的；或
·芳基或杂芳基基团，这些基团独立地是未取代、单取代或二取代的，其中，取代基独立地选自由(C1-C4)烷基和-CH2NH2组成的群组中；或
·(C3-C5)氟烷基，其是用杂环基单取代的，该杂环基是未取代的或在碳原子中的一个上用氟单取代或二取代的；或
·杂环基，其是未取代的或在碳原子中的一个上用氟单取代或二取代的；
或这样的化合物的盐。
8.根据权利要求1、2或5中的任一项所述的具有式(I)的化合物，其中
R2代表(C1-C5)烷基，其是用杂环基单取代的，该杂环基是未取代的，或在氮原子上用(C1-C4)烷基单取代的和/或在碳原子中的一个上用氟单取代或二取代的；
或这样的化合物的盐。
9.根据权利要求3所述的具有式(I)的化合物，其中
R2代表(C1-C5)烷基，其是用杂环基单取代的，该杂环基是未取代的，或在氮原子上用(C1-C4)烷基单取代的和/或在碳原子中的一个上用氟单取代或二取代的；
或这样的化合物的盐。
10.根据权利要求6所述的具有式(I)的化合物，其中
R2代表(C1-C5)烷基，其是用杂环基单取代的，该杂环基是未取代的，或在氮原子上用(C1-C4)烷基单取代的和/或在碳原子中的一个上用氟单取代或二取代的；
或这样的化合物的盐。
11.根据权利要求1、2或5中的任一项所述的具有式(I)的化合物，其中
R4代表(C1-C3)烷基；
或这样的化合物的盐。
12.根据权利要求1所述的具有式(I)的化合物，其选自由下列化合物组成的群组：
(1S,2R,3R,4R)-[哌啶-4-基甲基2-((6-溴吡啶-3-基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]；
(1S,2R,3R,4R)-[哌啶-4-基2-((6-溴吡啶-3-基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]；
(1S,2R,3R,4R)-[哌啶-4-基甲基2-(((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]；
(1S,2R,3R,4R)-[哌啶-4-基甲基2-((4-溴-2-氟苄基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]；
(1S,2R,3R,4R)-[(S*)-2,3-二羟基丙基2-((6-溴吡啶-3-基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]；
(1S,2R,3R,4R)-[1-甲基哌啶-4-基2-((6-溴吡啶-3-基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]；
(1S,2R,3R,4R)-[2-甲氧基乙基2-((6-溴吡啶-3-基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]；
(1S,2R,3R,4R)-[1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基2-((6-溴吡啶-3-基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]；
(1S,2R,3R,4R)-[哌啶-3-基2-((6-溴吡啶-3-基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]；
(1S,2R,3R,4R)-[2-(哌啶-3-基)乙基2-((6-溴吡啶-3-基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]；
(1S,2R,3R,4R)-[(S)-2-(哌啶-2-基)乙基2-((6-溴吡啶-3-基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]；
(1S,2R,3R,4R)-[哌啶-3-基甲基2-((6-溴吡啶-3-基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]；
(1S,2R,3R,4R)-[(R)-吡咯烷-3-基2-((6-溴吡啶-3-基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]；
(1S,2R,3R,4R)-[1-甲基吡咯烷-3-基2-((6-溴吡啶-3-基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]；
(1S,2R,3R,4R)-[1-甲基吡咯烷-3-基2-(((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]；
(1S,2R,3R,4R)-[哌啶-3-基2-(((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]；
(1S,2R,3R,4R)-[2-(哌啶-3-基)乙基2-(((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]；
(1S,2R,3R,4R)-[哌啶-3-基甲基2-(((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]；
(1S,2R,3R,4R)-[(R)-吡咯烷-3-基2-(((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]；
(1S,2R,3R,4R)-[(S)-2-(哌啶-2-基)乙基2-(((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]；
(1S,2R,3R,4R)-[1-二甲基氨基丙-3-基2-((6-溴吡啶-3-基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]；
(1S,2R,3R,4R)-[1-甲基-哌啶-2-基甲基2-((6-溴吡啶-3-基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]；
(1S,2R,3R,4R)-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基2-((6-溴吡啶-3-基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]；
(1S,2R,3R,4R)-[氮杂环丁烷-3-基2-((6-溴吡啶-3-基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]；
(1S,2R,3R,4R)-[1-二甲基氨基丙-3-基2-(((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]；
(1S,2R,3R,4R)-[1-甲基-哌啶-2-基甲基2-(((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]；
(1S,2R,3R,4R)-[1-二甲基氨基乙-2-基2-(((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]；
(1S,2R,3R,4R)-[异丁基2-(((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]；
(1S,2R,3R,4R)-[环戊基2-(((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]；
(1S,2R,3R,4R)-[丙基2-(((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]；
(1S,2R,3R,4R)-[2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)乙基2-((6-溴吡啶-3-基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]；
(1S,2R,3R,4R)-[2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)乙基2-((4-溴-2-氟苄基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]；
(1S,2R,3R,4R)-[2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)乙基2-(((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]；
(1S,2R,3R,4R)-[(S)-2-(2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙氧基)乙基2-(((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-羧酸酯]；以及
(1R,4S,5R,6R)-[哌啶-4-基甲基5-((4-溴苯基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚[2]烯-7,1'-环丙烷]-6-羧酸酯]；
或这样的化合物的盐。
13.根据权利要求1所述的具有式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，作为药物的用途。
14.一种药物组合物，其含有作为活性成分的根据权利要求1所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，和至少一种治疗上惰性的赋形剂。
15.根据权利要求1所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的用途，用于药物的制造，该药物用于预防或治疗选自炎症性疾病、阻塞性气道疾病、过敏性病症、HIV介导的逆转录病毒感染、心血管疾病、神经炎症、神经系统疾病、疼痛、朊病毒介导的疾病和淀粉样蛋白介导障碍中的疾病；以及用于免疫反应的调节。
16.根据权利要求1所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于预防或治疗选自炎症性疾病、阻塞性气道疾病、过敏性病症、HIV介导的逆转录病毒感染、心血管疾病、神经炎症、神经系统疾病、疼痛、朊病毒介导的疾病和淀粉样蛋白介导障碍中的疾病；以及用于免疫反应的调节。
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