KR20130115298A - 가교된 스피로［２．４］헵탄 에스테르 유도체 - Google Patents

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KR20130115298A
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다니엘 부르
올리비에 꼬르망뵈프
실뱅 크랭
코리나 그리소스토미
사비에 르로이
다비드 포치
실비아 리샤르-빌드스텡
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I) 의 가교된 스피로[2.4]헵탄 에스테르 유도체 및 이의 제조 및 약학적으로 활성인 화합물로서 이의 용도에 관한 것이다:
Figure pct00015

[식 중, W, Y, R1 및 R2 는 명세서에 정의된 바와 같음].

Description

가교된 스피로［２．４］헵탄 에스테르 유도체 {BRIDGED SPIRO[2.4]HEPTANE ESTER DERIVATIVES}
본 발명은 화학식 (I) 의 가교된 스피로[2.4]헵탄 에스테르 유도체 및 약제로서 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 제조 방법, 하나 이상의 화학식 (I) 의 화합물을 함유하는 약학적 조성물, 및 특히 ALX 수용체 작용제로서 이의 용도를 포함하는 관련 측면에 관한 것이다.
ALXR (일명 리폭신 A4 수용체, FPRL1, FPR2; 뉴클레오티드 서열 SEQ ID NO:1 및 아미노산 서열 SEQ ID NO:2 로서 WO2003/082314 에 개시됨) 은 G-단백질 커플링된 수용체 패밀리의 구성원이다. ALXR 은 고 농도의 포르밀-메티오닌-류실-페닐알라닌 펩티드에 반응하는 칼슘 이동화를 조정하는 것으로 확인되었다. 나아가, 지질 대사산물, 리폭신 (lipoxin) A4 (LXA4) 및 이의 유사체는 고 친화성으로 ALXR 와 결합하고, ALXR 형질전환된 세포에서 아라키돈산 생성 및 G-단백질 활성화를 증가시키는 것으로 확인되었다 (Chiang et al ., Pharmacol. Rev., 2006, 58, 463-487). 상기 LXA4 의 효과는 각종 동물 질환 모델에서 평가되었고; LXA4 는 강력한 항-염증성 및 친-분리 활성을 갖는 것으로 입증되었다. 생체 내 활성이 입증된, LXA4, 또는 유도체, 또는 안정한 유사체의 질환 모델은, 예를 들어 피부 염증, 등의 기낭 (dorsal air pouch), 허혈/재관류 손상, 복막염, 대장염, 사구체간질 증식성 사구체신염, 늑막염, 천식, 낭포성 섬유증, 패혈증, 각막 손상, 신생혈관형성, 치주염, 카라기난 (carrageenan)-유도 통각과민증 및 이식편 대 숙주 (graft-vs-host) 질환 (GvHD) 이다 (Schwab and Serhan, Current Opinion in Pharmacology, 2006, 414-420). ALXR 은 또한 프리온 (prion) 단백질의 단편, 인간 면역결핍증 바이러스 (HIV)-1LAI 균주의 gp120 에서 유래된 펩티드 및 아밀로이드-베타 1-42 (Ab42) 를 포함하는, 각종 펩티드의 기능성 수용체로서 규명되었고 (참조, Le et al ., Protein Pept Lett., 2007, 14, 846-853), 알츠하이머 질환 (AD) 의 발병에 있어서, 여러가지 결정적인 방식으로 관여하고 있는 것으로 제안되었다 (Yazawa et al., FASEB J., 2001, 15, 2454-2462). 대식세포 및 미세아교세포에서의 ALXR 의 활성화는 G 단백질-매개 신호전달 캐스케이드를 개시하여, 방향성 세포 이동, 식세포작용 및 매개물질 방출을 증가시킨다. 이러한 현상은 Ab42 가 과잉생산 및 축적되는, AD 뇌의 질환 영역에서, 노인성 반점 부근의 단핵세포의 모집을 설명할 수 있다. 조직 손상 부위에서 백혈구의 축적은 유독한 물질의 제거를 목적으로 하는 내재된 호스트 반응으로 간주될 수 있지만, 활성화된 단핵 식세포는 또한 신경세포에 유독할 수 있는 각종 물질, 예컨대 수퍼옥시드 음이온을 방출한다. 따라서, ALXR 은 AD 뇌에서 Ab42 에 의해 유도되는 염증유발 반응을 중재하고, 질환 진행을 악화시킨다. 또한, 신경보호 능력을 갖는 펩티드, 후마닌 (humanin (HN)) 은 단핵 식세포 및 신경세포주에서 인간 ALXR 을 Ab42 와 공유한다고 보고되었고, 이는 HN 의 신경보호 활성이 ALXR 의 경쟁적 점유에 기여할 수 있다고 제안되었다 (Ying et al ., J. Immunol., 2004, 172, 7078-7085).
ALXR 작용제의 생물학적 특성에는, 비제한적으로, 단핵구/대식세포/미세아교세포/수지상세포 이동/활성화, 호중구 이동/활성화, 림프구 활성화, 증식 및 분화의 조절, 염증 조절, 사이토카인 생성 및/또는 방출의 조절, 염증유발 매개물질 생성 및/또는 방출의 조절, 면역 반응의 조절이 포함된다.
본 발명은 인간 ALX 수용체의 비(非)펩티드 작용제인, 가교된 스피로[2.4]헵탄 에스테르 유도체를 제공한다. 화학식 (I) 의 화합물은 또한 인간 FPRL2 수용체에 대한 작용 활성을 가질 수 있다. 인간 ALX 수용체에 대하여 작용 활성을 갖는 기타 가교된 스피로[2.4]헵탄 유도체는 WO 2010/134014 에 개시되어 있다. 상이한 가교된 스피로[2.4]헵탄 유도체가 WO95/02587 에 개시되어 있다. 상기 화합물은 ALX 수용체 및/또는 FPRL2 의 조절에 반응하는 질환, 예컨대 염증성 질환, 폐쇄성 기도 질환, 알레르기성 증상, HIV-매개 레트로바이러스 감염, 심혈관계 장애, 신경염증, 신경 장애, 통증, 프리온-매개 질환 및 아밀로이드-매개 장애 (특히 알츠하이머 질환) 의 예방 또는 치료에 유용하고; 또한, 이는 자가면역 질환의 예방 또는 치료 및 면역 반응의 조절 (특히 백신접종에 의해 유도된 것들) 에 유용하다.
본 발명의 다양한 구현예는 하기에 제시된다:
1) 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다:
Figure pct00001
[식 중,
W 는 -CH2CH2- 또는 -CH=CH- 를 나타내고;
Y 는 결합 또는 (C1-C2)알칸디일기를 나타내고;
R 1 은 아릴- 또는 헤테로아릴-기 (상기 기는 독립적으로 비치환, 단일-, 이중- 또는 삼중치환되고 (바람직하게는 단일- 또는 이중치환됨), 이때 치환기는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C2)플루오로알킬 및 (C1-C2)플루오로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨) 를 나타내고;
R 2 는
- (C3-C6)시클로알킬 (이는 비치환 또는 R3R4N-CH2- 또는 헤테로시클릴-메틸로 단일치환됨); 또는
- (C2-C6)알킬 (이는,
비치환;
-NR3R4, -C(O)NR5R6, (C1-C4)알콕시 또는 헤테로시클릴로 단일치환된 (C1-C4)알콕시로 단일치환 (상기 헤테로시클릴은 비치환 또는 질소 원자에서 (C1-C4)알킬로 단일치환 및/또는 1 또는 2 개의 탄소 원자에서 할로겐 및 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 독립적으로 단일- 또는 이중치환됨); 또는
히드록시로 단일- 또는 이중치환됨); 또는
- (C1-C6)알킬 (바람직하게는 (C1-C5)알킬) (이는,
(C3-C6)시클로알킬 (상기 시클로알킬은 -NR3R4 로 단일치환됨);
헤테로시클릴 (상기 헤테로시클릴은 비치환 또는 질소 원자에서 (C1-C4)알킬로 단일치환 및/또는 1 또는 2 개의 탄소 원자에서 할로겐 및 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 독립적으로 단일- 또는 이중치환됨); 또는
아릴- 또는 헤테로아릴-기 (상기 기는 독립적으로 비치환, 단일-, 이중- 또는 삼중치환되고, 이때 치환기는 할로겐, (C1-C4)알킬, -CH2NH2 및 -SO2NH2 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨) 로 단일치환됨); 또는
- (C3-C5)플루오로알킬 (이는 헤테로시클릴로 단일치환되고, 상기 헤테로시클릴은 비치환 또는 1 또는 2 개의 탄소 원자에서 할로겐 및 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 독립적으로 단일- 또는 이중치환됨); 또는
- 헤테로시클릴 (이는 비치환 또는 질소 원자에서 (C1-C4)알킬 또는 벤질로 단일치환 및/또는 1 또는 2 개의 탄소 원자에서 할로겐 및 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 독립적으로 단일- 또는 이중치환됨) 을 나타내고;
R 3 및 R 4 는 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C3)알킬을 나타내고;
R 5 및 R 6 은 서로 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내고; 또는
R 5 및 R 6 은 이들을 수반하는 질소 원자와 함께, 피롤리딘 또는 피페리딘 고리를 형성함].
의문의 여지를 없애기 위해, 구현예 1) 에 따른 화학식 (I) 의 화합물의 배치는 하기와 같다: 치환기 R1-Y-NH-C(O)- 는 기 W (엔도( endo )-위치) 에 상대적으로 근접해 있는 반면, 치환기 R2-O-C(O)- 는 시클로프로필-부분 (엑소 ( exo )-위치) 에 상대적으로 근접해 있다.
화학식 I 은 하기 화학식 ISt1 및 화학식 ISt2 의 화합물 및 이의 혼합물을 포함한다:
Figure pct00002
.
의문의 여지를 없애기 위해, 화학식 (I) 의 화합물 및 이의 화학적 전구체는 하기 예와 유사하게 명명된다:
하기의 순수한 입체이성질체 구조는 (5R)-N 5 -(4-브로모-2-플루오로페닐-메틸)-(6R)-6-메톡시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드로 명명되고;
Figure pct00003
,
하기의 순수한 입체이성질체 구조는 (1S,2R,3R,4R)-[피페리딘-4-일메틸 2-((6-브로모피리딘-3-일)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트] 로 명명되고;
Figure pct00004
,
하기의 순수한 입체이성질체 구조는 (1R,4S,5R,6R)-[피페리딘-4-일메틸 5-((4-브로모페닐)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵트[2]엔-7,1'-시클로프로판]-6-카르복실레이트] 로 명명된다:
Figure pct00005
.
구현예 1) 에 따른 화학식 (I) 의 화합물은 하나 이상의 입체 또는 비대칭 중심, 예컨대 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있다. 이중 결합에서의 치환기는 달리 언급되지 않는 한, (Z)- 또는 (E)-배치로 존재할 수 있다. 따라서, 화학식 (I) 의 화합물은 입체이성질체의 혼합물로서 또는 바람직하게는 순수한 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 입체이성질체의 혼합물은 당업계의 숙련된 자에게 공지된 방식으로 분리될 수 있다.
하기 단락에서는 본 발명에 따른 화합물에 대한 각종 화학적 부분들의 정의를 제공하고, 이는 정의가 더 넓은 또는 더 좁은 정의를 제공하는 것으로 달리 명확하게 설정되지 않는 한, 본 명세서 및 청구항을 통해 동일하게 적용되는 것으로 의도된다.
용어 "알킬" (단독 또는 조합으로 사용됨) 은 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미한다. 용어 "(Cx-Cy)알킬" (x 및 y 는 각각 정수임) 은 탄소수 x 내지 y 의 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다. 예를 들어, (C1-C6)알킬기는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 함유한다. 알킬기의 대표적인 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸의 이성질체 및 헥실의 이성질체가 포함된다. 상기 알킬기는 비치환 또는 명백하게 정의된 바와 같이 치환될 수 있다.
(C1-C4)알킬기가 아릴-, 헤테로아릴- 또는 헤테로시클릴-기에 대한 치환기인 경우, 용어 "(C1-C4)알킬" 은 상기 정의된 바와 같은 (C1-C4)알킬기를 의미한다. 상기 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸이다. 바람직한 것은 메틸, 에틸 및 이소-부틸이고, 가장 바람직한 것은 메틸이다.
"R 2 " 가 "(C2-C6)알킬 (이는 비치환; -NR3R4, -C(O)NR5R6, (C1-C4)알콕시 또는 헤테로시클릴로 단일치환된 (C1-C4)알콕시로 단일치환 (상기 헤테로시클릴은 비치환 또는 질소 원자에서 (C1-C4)알킬로 단일치환 및/또는 1 또는 2 개의 탄소 원자에서 할로겐 및 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 독립적으로 단일- 또는 이중치환됨); 또는 히드록시로 단일- 또는 이중치환됨)" 을 나타내는 경우, 상기 용어 "(C2-C6)알킬" 은 상기 정의된 바와 같은 (C2-C6)알킬기를 의미한다. 상기 기의 예는 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸의 이성질체 및 헥실의 이성질체이다. 바람직한 것은 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2,2-디메틸-프로프-1-일, 3-메틸-부트-1-일, 3,3-디메틸-부트-1-일, 펜트-1-일, 펜트-2-일, 4-메틸-펜트-2-일 및 헥스-1-일이다. 가장 바람직한 것은 에틸, n-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2,2-디메틸-프로프-1-일 및 펜트-1-일 (및 특히 에틸 및 n-프로필) 이다.
"R 2 " 가 "(C1-C6)알킬 (이는, (C3-C6)시클로알킬 (상기 시클로알킬은 -NR3R4; 헤테로시클릴 (상기 헤테로시클릴은 비치환 또는 질소 원자에서 (C1-C4)알킬로 단일치환 및/또는 1 또는 2 개의 탄소 원자에서 할로겐 및 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 독립적으로 단일- 또는 이중치환됨); 또는 아릴- 또는 헤테로아릴-기 (상기 기는 독립적으로 비치환, 단일-, 이중- 또는 삼중치환되고, 이때 치환기는 할로겐, (C1-C4)알킬, -CH2NH2 및 -SO2NH2 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨) 로 단일치환됨) 로 단일치환됨)" 을 나타내는 경우, 상기 용어 "(C1-C6)알킬" 은 상기 정의된 바와 같은 (C1-C6)알킬기를 의미한다. 상기 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸의 이성질체 및 헥실의 이성질체이다. 바람직한 것은 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸 및 n-펜틸이다. 더욱 바람직한 것은 n-부틸 및 n-펜틸이고, 가장 바람직한 것은 n-부틸이다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 용어 (C1-C6)알킬은 메틸을 의미한다.
"R 3 " 가 "(C1-C3)알킬" 을 나타내는 경우, 상기 용어는 상기 정의된 바와 같은 (C1-C3)알킬기를 의미한다. 상기 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소-프로필이다. 바람직한 것은 메틸, 에틸 및 n-프로필이다. 가장 바람직한 것은 메틸 및 에틸이다.
"R 4 " 가 "(C1-C3)알킬" 을 나타내는 경우, 상기 용어는 상기 정의된 바와 같은 (C1-C3)알킬기를 의미한다. 상기 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소-프로필이다. 바람직한 것은 메틸, 에틸 및 n-프로필이다. 가장 바람직한 것은 메틸 및 에틸이다.
Y 에서 사용된 바, 용어 "(C1-C2)알칸디일기" 는 탄소수 1 내지 2 의 탄소쇄를 의미하고, 이는 화학식 (I) 에서 도시된 바와 같이, 상기 잔기 R 1 및 분자의 나머지의 아미드-질소 원자에 부착된다. 각각 2 개의 잔기는 상기 알칸디일기의 동일 또는 상이한 탄소 원자에 부착될 수 있다. (C1-C2)알칸디일기의 바람직한 예는 메탄디일, 에탄-1,1-디일 및 에탄-1,2-디일이다. 더욱 바람직한 것은 메탄디일 및 에탄-1,2-디일이다. 가장 바람직한 것은 메탄디일이다.
용어 "(C3-C6)시클로알킬" 은, 단독 또는 조합으로, 탄소수 3 내지 6 의 시클로알킬기를 의미한다. (C3-C6)시클로알킬기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이다. 상기 (C3-C6)시클로알킬기는 비치환 또는 명백하게 정의된 바와 같이 치환될 수 있다.
"R 2 " 가 "(C3-C6)시클로알킬" 을 나타내는 경우, 상기 용어는 상기 정의된 바와 같은 (C3-C6)시클로알킬기를 의미한다. 상기 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이다. 바람직한 것은 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실이다. 가장 바람직한 것은 시클로펜틸 및 시클로헥실이다.
"R 2 " 가 "(C1-C6)알킬 (이는 (C3-C6)시클로알킬로 단일치환됨)" 을 나타내는 경우, 상기 용어 "(C3-C6)시클로알킬" 은 상기 언급한 기를 의미한다. 바람직한 것은 시클로프로필 및 시클로헥실이다.
용어 "알콕시" (단독 또는 조합으로 사용됨) 는 알킬-O- 기를 의미하고, 이때 상기 알킬기는 상기 정의된 바와 같다. 용어 "(Cx-Cy)알콕시" (x 및 y 는 각각 정수임) 는 탄소수 x 내지 y 의 상기 정의된 바와 같은 알콕시기를 의미한다. 예를 들어, (C1-C4)알콕시기는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 함유한다. 알콕시기의 대표적인 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시이다. 상기 알콕시기는 비치환 또는 명백하게 정의된 바와 같이 치환될 수 있다.
(C1-C4)알콕시기가 아릴- 또는 헤테로아릴-기에 대한 치환기인 경우, 용어 "(C1-C4)알콕시" 는 상기 정의된 바와 같은 (C1-C4)알콕시기를 의미한다. 상기 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시이다. 바람직한 것은 메톡시, 에톡시 및 이소-프로폭시이다. 가장 바람직한 것은 메톡시이다.
"R 2 " 가 "(C2-C6)알킬 (이는 (C1-C4)알콕시로 단일치환됨)" 을 나타내는 경우, 상기 용어 "(C1-C4)알콕시" 는 상기 정의된 바와 같은 (C1-C4)알콕시기를 의미한다. 상기 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시이다. 바람직한 것은 메톡시 및 에톡시이고, 가장 바람직한 것은 메톡시이다.
"R 2 " 가 "(C2-C6)알킬 (이는 헤테로시클릴로 단일치환된 (C1-C4)알콕시로 단일치환됨)" 을 나타내는 경우, 상기 용어 "(C1-C4)알콕시" 는 상기 정의된 바와 같은 (C1-C4)알콕시기를 의미한다. 상기 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시이다. 바람직한 것은 메톡시 및 에톡시이고, 가장 바람직한 것은 에톡시이다.
용어 "(Cx-Cy)플루오로알킬" (x 및 y 는 각각 정수임) 은 탄소수 x 내지 y 의 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 의미하고, 이때 하나 이상의 (및 가능하게는 모든) 수소 원자는 불소로 대체되어 있다. 상기 플루오로알킬기는 비치환 또는 명백하게 정의된 바와 같이 치환될 수 있다.
(C1-C2)플루오로알킬기가 아릴- 또는 헤테로아릴-기에 대한 치환기인 경우, 용어 "(C1-C2)플루오로알킬" 은 상기 정의된 바와 같은 (C1-C2)플루오로알킬기를 의미한다. 상기 기의 예는 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸이다. 바람직한 것은 트리플루오로메틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸이다. 가장 바람직한 것은 트리플루오로메틸이다.
"R 2 " 가 "(C3-C5)플루오로알킬" 을 나타내는 경우, 상기 용어는 상기 정의된 바와 같은 (C3-C5)플루오로알킬기를 의미한다. 상기 기의 예는 2-플루오로-프로필, 2,2-디플루오로-프로필, 2-플루오로-부틸, 2,2-디플루오로-부틸, 3-플루오로-부틸, 3,3-디플루오로-부틸, 2-플루오로-펜틸, 2,2-디플루오로-펜틸, 3-플루오로-펜틸, 3,3-디플루오로-펜틸, 4-플루오로-펜틸 및 4,4-디플루오로-펜틸이다. 바람직한 것은 3-플루오로-부틸, 3,3-디플루오로-부틸 및 4,4-디플루오로-펜틸이다. 더욱 바람직한 것은 3-플루오로-부틸 및 3,3-디플루오로-부틸이다. 가장 바람직한 것은 3-플루오로-부틸이다.
용어 "(Cx-Cy)플루오로알콕시" (x 및 y 는 각각 정수임) 는 탄소수 x 내지 y 의 상기 정의된 바와 같은 알콕시기를 의미하고, 이때 하나 이상의 (및 가능하게는 모든) 수소 원자는 불소로 대체되어 있다. 예를 들어, (C1-C2)플루오로알콕시기는 1 내지 2 개의 탄소 원자를 함유하고, 이때 1 내지 5 개의 수소 원자는 불소로 대체되어 있다. 플루오로알콕시기의 대표적인 예로는 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 및 2,2,2-트리플루오로에톡시이다. 바람직한 것은 (C1)플루오로알콕시기, 예컨대 트리플루오로메톡시 및 디플루오로메톡시이다. 가장 바람직한 것은 트리플루오로메톡시이다.
용어 할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
할로겐이 아릴- 또는 헤테로아릴-기에 대한 치환기인 경우, 상기 용어는 바람직하게는 플루오로, 클로로 또는 브로모를 의미하고, 가장 바람직하게는 클로로 또는 브로모를 의미한다.
할로겐이 헤테로시클릴-기에 대한 치환기인 경우, 상기 용어는 가장 바람직하게는 플루오로를 의미한다.
용어 "아릴" (단독 또는 임의의 조합으로 사용됨) 은 페닐 또는 나프틸기를 의미한다. 바람직한 것은 페닐기이다. 상기 아릴기는 비치환 또는 명백하게 정의된 바와 같이 치환될 수 있다.
R 1 이 "아릴" 을 나타내는 경우, 상기 용어는 상기 언급한 기 (바람직하게는 페닐) 를 의미하고, 상기 기는 독립적으로 비치환, 단일-, 이중- 또는 삼중치환되고 (바람직하게는 비치환, 단일- 또는 이중치환되고, 가장 바람직하게는 단일- 또는 이중치환됨), 이때 치환기는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C2)플루오로알킬 및 (C1-C2)플루오로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 바람직하게는, 상기 치환기는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 (더욱 바람직하게는 플루오로, 브로모, 메톡시 및 트리플루오로메틸로부터 및 가장 바람직하게는 플루오로 및 브로모로부터) 독립적으로 선택된다. 상기와 같은 아릴기의 예는 4-메톡시페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 2,4-디클로로-페닐, 4-브로모페닐, 4-브로모-2-플루오로-페닐, 4-브로모-3-플루오로-페닐 및 4-브로모-2,6-디플루오로-페닐 (및 바람직하게는 4-브로모페닐 및 4-브로모-2-플루오로-페닐) 이다.
R 2 가 "(C1-C6)알킬 (이는 아릴기로 단일치환됨)" 을 나타내는 경우, 용어 "아릴" 은 상기 언급한 기 (바람직하게는 페닐) 를 의미하고, 상기 기는 독립적으로 비치환, 단일-, 이중- 또는 삼중치환되고 (바람직하게는 비치환 또는 단일치환되고, 가장 바람직하게는 단일치환됨), 이때 치환기는 할로겐, (C1-C4)알킬, -CH2NH2 및 -SO2NH2 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 바람직하게는 상기 치환기는 할로겐, -CH2NH2 및 -SO2NH2 로 이루어진 군으로부터 (더욱 바람직하게는 -CH2NH2 및 -SO2NH2 로부터 및 가장 바람직하게는 -CH2NH2 로부터) 독립적으로 선택된다. 상기와 같은 아릴기의 예는 4-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-아미노메틸-페닐, 4-아미노메틸-페닐 및 4-술파모일-페닐 (바람직하게는 3-아미노메틸-페닐, 4-아미노메틸-페닐 및 4-술파모일-페닐 및 가장 바람직하게는 3-아미노메틸-페닐) 이다.
용어 "헤테로아릴" (단독 또는 임의의 조합으로 사용됨) 은 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 함유하는 (바람직하게는 산소 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는) 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족 고리를 의미한다. 상기와 같은 헤테로아릴기의 예는 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조[2,1,3]옥사디아졸릴, 벤조[2,1,3]티아디아졸릴, 벤조[1,2,3]티아디아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 나프티리디닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐 및 프탈라지닐이다. 상기 헤테로아릴기는 비치환 또는 명백하게 정의된 바와 같이 치환될 수 있다.
R 1 이 "헤테로아릴" 을 나타내는 경우, 상기 용어는 상기 언급한 기를 의미한다. R 1 에서 사용된 바, 바람직한 헤테로아릴기는 푸라닐 (특히 푸란-2-일), 옥사졸릴 (특히 옥사졸-2-일 및 옥사졸-5-일), 이속사졸릴 (특히 이속사졸-3-일), 옥사디아졸릴 (특히 [1,2,5]옥사디아졸릴), 티에닐 (특히 티오펜-2-일 및 티오펜-3-일), 티아졸릴 (특히 티아졸-2-일, 티아졸-4-일 및 티아졸-5-일), 티아디아졸릴 (특히 [1,2,4]티아디아졸-5-일 및 [1,3,4]티아디아졸-5-일), 이미다졸릴 (특히 이미다졸-1-일 및 이미다졸-2-일), 피리딜 (특히 피리딘-2-일 및 피리딘-3-일), 피리미딜 (특히 피리미딘-5-일), 피라지닐 (특히 피라진-2-일), 인돌릴 (특히 인돌-1-일 및 인돌-5-일), 벤즈이미다졸릴 (특히 벤즈이미다졸-2-일), 벤즈옥사졸릴 (특히 벤즈옥사졸-6-일), 벤조티아졸릴 (특히 벤조티아졸-2-일 및 벤조티아졸-5-일), 벤조이소티아졸릴 (특히 벤조이소티아졸-5-일) 및 벤조[2,1,3]옥사디아졸릴 (특히 벤조[2,1,3]옥사디아졸-4-일) 이다. 더욱 바람직한 헤테로아릴기는 푸라닐 (특히 푸란-2-일), 이속사졸릴 (특히 이속사졸-3-일), 티아졸릴 (특히 티아졸-2-일), 피리딜 (특히 피리딘-2-일 및 피리딘-3-일), 피라지닐 (특히 피라진-2-일) 및 벤조티아졸릴 (특히 벤조티아졸-5-일) 이다. 가장 바람직한 것은 이속사졸릴 (특히 이속사졸-3-일) 및 피리딜 (특히 피리딘-3-일) 이다. R 1 에서 사용된 바, 상기 언급한 헤테로아릴기는 비치환, 단일-, 이중- 또는 삼중치환되고 (바람직하게는 비치환 또는 단일치환됨), 이때 치환기는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C2)플루오로알킬 및 (C1-C2)플루오로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 바람직하게는 상기 치환기는 할로겐, (C1-C4)알킬 및 (C1-C2)플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 가장 바람직하게는 상기 치환기는 할로겐 및 메틸로부터 독립적으로 선택된다. R 1 에서 사용된 바, 상기와 같은 비치환, 단일-, 이중- 또는 삼중치환된 헤테로아릴기의 예는 5-메틸-이속사졸-3-일 및 6-브로모-피리딘-3-일이다. 추가 예는 3-메틸-이속사졸-5-일이다.
R 2 가 "(C1-C6)알킬 (이는 헤테로아릴기로 단일치환됨)" 을 나타내는 경우, 상기 용어 "헤테로아릴" 은 상기 언급한 기를 의미한다. 바람직한 헤테로아릴기는 푸라닐 (특히 푸란-3-일), 이속사졸릴 (특히 이속사졸-4-일), 티아졸릴 (특히 티아졸-4-일), 이미다졸릴 (특히 이미다졸-1-일 및 이미다졸-2-일), 피라졸릴 (특히 피라졸-1-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일 및 피라졸-5-일), 트리아졸릴 (특히 [1,2,4]트리아졸-1-일), 피리딜 (특히 피리딘-2-일 및 피리딘-3-일), 인돌릴 (특히 인돌-3-일) 및 벤즈이미다졸릴 (특히 벤즈이미다졸-2-일) 이다. 상기 언급한 헤테로아릴기는 비치환, 단일-, 이중- 또는 삼중치환되고 (바람직하게는 비치환, 단일- 또는 이중치환됨), 이때 치환기는 할로겐, (C1-C4)알킬, -CH2NH2 및 -SO2NH2 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 바람직하게는 상기 치환기는 (C1-C4)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
용어 "헤테로시클릴" (단독 또는 조합으로 사용됨) 은 황, 산소 및 질소 (바람직하게는 산소 및 질소) 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 (특히 4- 내지 6-원) 포화 모노시클릭 고리를 의미하고, 이때 질소 원자에 인접한 1 또는 2 개의 메틸렌기는 카르보닐기에 의해 임의로 대체된다. 상기와 같은 헤테로시클릴기의 예는 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 이미다졸리디노닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸리디노닐, 디옥솔라닐, 티아졸리디닐, 티아졸리디노닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 피페라지닐, 피페라지노닐, 피페라진-디오닐, 테트라히드로-2H-피라닐, 모르폴리닐, 모르폴리노닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리노닐, 디옥사닐, 1,4-디아제파닐 및 1,4-디아제파노닐이다. 바람직한 예는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 테트라히드로푸라닐, 이미다졸리디노닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 피페라지닐, 테트라히드로-2H-피라닐, 모르폴리닐, 디옥사닐 및 1,4-디아제파닐이다. 상기 헤테로시클릴기는 비치환 또는 명백하게 정의된 바와 같이 치환될 수 있다.
R 2 가 "(C3-C6)시클로알킬 (이는 헤테로시클릴-메틸로 단일치환됨)" 을 나타내는 경우, 상기 용어 "헤테로시클릴" 은 상기 언급한 기를 의미한다. 바람직한 헤테로시클릴기는 아제티디닐 (특히 아제티딘-1-일), 피롤리디닐 (특히 피롤리딘-1-일) 및 피페리디닐 (특히 피페리딘-1-일) 이다. 가장 바람직한 것은 피롤리디닐 (특히 피롤리딘-1-일) 이다.
R 2 가 "헤테로시클릴" 을 나타내는 경우, 상기 용어는 상기 언급한 기를 의미한다. R 2 에서 사용된 바, 바람직한 헤테로시클릴기는 아제티디닐 (특히 아제티딘-3-일), 피롤리디닐 (특히 피롤리딘-3-일), 피페리디닐 (특히 피페리딘-3-일 및 피페리딘-4-일) 및 테트라히드로-2H-피라닐 (특히 테트라히드로-2H-피란-3-일) 이다. 가장 바람직한 것은 피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일 및 피페리딘-4-일이다. 상기 언급한 헤테로시클릴기는 비치환 또는 질소 원자에서 (C1-C4)알킬 또는 벤질로 단일치환 및/또는 1 또는 2 개의 탄소 원자에서 할로겐 및 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 독립적으로 단일- 또는 이중치환된다. 상기와 같은 헤테로시클릴기의 예는 아제티딘-3-일, 피롤리딘-3-일, 1-메틸-피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 1-메틸-피페리딘-4-일 및 1,2,2,6,6-펜타메틸-피페리딘-4-일이다. 추가 예는 1-벤질-피페리딘-4-일, 3-플루오로-피페리딘-4-일 및 3,3-디플루오로-피페리딘-4-일이다.
R 2 가 "(C1-C6)알킬 (이는 헤테로시클릴로 단일치환됨)" 을 나타내는 경우, 상기 용어 "헤테로시클릴" 은 상기 언급한 기를 의미한다. 바람직한 헤테로시클릴기는 아제티디닐 (특히 아제티딘-1-일), 피롤리디닐 (특히 피롤리딘-1-일 및 피롤리딘-2-일), 피롤리디노닐 (특히 피롤리딘-2-온-1-일), 테트라히드로푸라닐 (특히 테트라히드로푸란-2-일), 이미다졸리디노닐 (특히 이미다졸리딘-2-온-1-일), 1,3-디옥솔라닐 (특히 1,3-디옥솔란-4-일), 피페리디닐 (특히 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일 및 피페리딘-4-일), 피페라지닐 (특히 피페라진-1-일), 모르폴리닐 (특히 모르폴린-4-일), 디옥사닐 (특히 1,4-디옥산-2-일) 및 1,4-디아제파닐 (특히 1,4-디아제판-1-일) 이다. 더욱 바람직한 것은 아제티디닐 (특히 아제티딘-1-일), 피롤리디닐 (특히 피롤리딘-1-일 및 피롤리딘-2-일), 테트라히드로푸라닐 (특히 테트라히드로푸란-2-일), 이미다졸리디노닐 (특히 이미다졸리딘-2-온-1-일), 1,3-디옥솔라닐 (특히 1,3-디옥솔란-4-일), 피페리디닐 (특히 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일 및 피페리딘-4-일), 피페라지닐 (특히 피페라진-1-일), 모르폴리닐 (특히 모르폴린-4-일) 및 1,4-디아제파닐 (특히 1,4-디아제판-1-일) 이다. 보다 더욱 바람직한 것은 피롤리디닐 (특히 피롤리딘-1-일), 피페리디닐 (특히 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일 및 피페리딘-4-일) 및 피페라지닐 (특히 피페라진-1-일) 이다. 가장 바람직한 것은 피페리디닐 (특히 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일 및 피페리딘-4-일) 이다. 상기 언급한 헤테로시클릴기는 비치환 또는 질소 원자에서 (C1-C4)알킬로 단일치환 및/또는 1 또는 2 개의 탄소 원자에서 할로겐 및 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 독립적으로 단일- 또는 이중치환된다. 상기와 같은 헤테로시클릴기의 예는 피롤리딘-2-온-1-일, 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일, 피페리딘-2-일, 1-메틸-피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일 및 피페리딘-4-일이다. 추가 예는 피롤리딘-1-일, 3-플루오로-피롤리딘-1-일, 3-플루오로-피페리딘-4-일, 4-플루오로-피페리딘-4-일, 3,3-디플루오로-피페리딘-4-일 및 피페라진-1-일이다.
R 2 가 "(C2-C6)알킬 (이는 헤테로시클릴로 단일치환된 (C1-C4)알콕시로 단일치환됨)" 을 나타내는 경우, 상기 용어 "헤테로시클릴" 은 상기 언급한 기를 의미한다. 바람직한 헤테로시클릴기는 아제티디닐 (특히 아제티딘-1-일), 피롤리디닐 (특히 피롤리딘-1-일) 및 피페리디닐 (특히 피페리딘-1-일) 이다. 가장 바람직한 것은 피롤리딘-1-일이다. 상기 언급한 헤테로시클릴기는 비치환 또는 질소 원자에서 (C1-C4)알킬로 단일치환 및/또는 1 또는 2 개의 탄소 원자에서 할로겐 및 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 독립적으로 단일- 또는 이중치환된다. 상기와 같은 헤테로시클릴기의 예는 피롤리딘-1-일 및 3-플루오로-피롤리딘-1-일 (특히 피롤리딘-1-일 및 (S)-3-플루오로-피롤리딘-1-일) 이다. 추가 예는 3,3-디-플루오로-피롤리딘-1-일이다.
R 2 가 "(C3-C5)플루오로알킬 (이는 헤테로시클릴로 단일치환됨)" 을 나타내는 경우, 상기 용어 "헤테로시클릴" 은 상기 언급한 기를 의미한다. 바람직한 헤테로시클릴기는 아제티디닐 (특히 아제티딘-1-일), 피롤리디닐 (특히 피롤리딘-1-일 및 피롤리딘-2-일), 피롤리디노닐 (특히 피롤리딘-2-온-1-일), 테트라히드로푸라닐 (특히 테트라히드로푸란-2-일), 이미다졸리디노닐 (특히 이미다졸리딘-2-온-1-일), 피페리디닐 (특히 피페리딘-1-일, 피페리딘-3-일 및 피페리딘-4-일), 피페라지닐 (특히 피페라진-1-일), 모르폴리닐 (특히 모르폴린-4-일), 디옥사닐 (특히 1,4-디옥산-2-일) 및 1,4-디아제파닐 (특히 1,4-디아제판-1-일) 이다. 더욱 바람직한 헤테로시클릴기는 아제티디닐 (특히 아제티딘-1-일), 피롤리디닐 (특히 피롤리딘-1-일) 및 피페리디닐 (특히 피페리딘-1-일) 이다. 가장 바람직한 것은 피롤리딘-1-일이다. 상기 언급한 헤테로시클릴기는 비치환 또는 1 또는 2 개의 탄소 원자에서 할로겐 (특히 플루오로) 및 (C1-C4)알킬 (특히 메틸) 로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 독립적으로 단일- 또는 이중치환된다. 예는 피롤리딘-1-일이다.
2) 본 발명의 다른 구현예는 하기와 같은, 구현예 1) 에 따른 가교된 스피로[2.4]헵탄 에스테르 유도체 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다:
식 중,
W 는 -CH2CH2- 또는 -CH=CH- (바람직하게는 -CH2CH2-) 를 나타내고;
Y 는 결합 또는 메탄디일기를 나타내고;
R 1 은 아릴- 또는 헤테로아릴-기 (상기 기는 독립적으로 비치환, 단일- 또는 이중치환되고 (바람직하게는 단일- 또는 이중치환됨), 이때 치환기는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 및 (C1-C2)플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 (바람직하게는 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 메톡시 및 트리플루오로메틸로부터) 독립적으로 선택됨) 을 나타내고;
R 2 는
- (C3-C6)시클로알킬 (이는 비치환 또는 R3R4N-CH2- 또는 헤테로시클릴-메틸로 단일치환됨); 또는
- (C2-C6)알킬 (이는,
비치환;
-NR3R4, -C(O)NR5R6, (C1-C4)알콕시 또는 헤테로시클릴로 단일치환된 (C1-C4)알콕시로 단일치환 (상기 헤테로시클릴은 비치환 또는 질소 원자에서 (C1-C4)알킬로 단일치환 및/또는 1 또는 2 개의 탄소 원자에서 할로겐 및 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 독립적으로 단일- 또는 이중치환됨); 또는
히드록시로 단일- 또는 이중치환됨); 또는
- (C1-C6)알킬 (바람직하게는 (C1-C5)알킬) (이는,
헤테로시클릴 (상기 헤테로시클릴은 비치환 또는 질소 원자에서 (C1-C4)알킬로 단일치환 및/또는 1 또는 2 개의 탄소 원자에서 할로겐 및 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 독립적으로 단일- 또는 이중치환됨); 또는
아릴- 또는 헤테로아릴-기 (상기 기는 독립적으로 비치환, 단일- 또는 이중치환되고, 이때 치환기는 할로겐, (C1-C4)알킬, -CH2NH2 및 -SO2NH2 로 이루어진 군으로부터 (바람직하게는 (C1-C4)알킬 및 -CH2NH2 로부터) 독립적으로 선택됨) 로 단일치환됨); 또는
- (C3-C5)플루오로알킬 (이는 헤테로시클릴로 단일치환되고, 상기 헤테로시클릴은 비치환 또는 1 또는 2 개의 탄소 원자에서 할로겐 및 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 독립적으로 단일- 또는 이중치환됨); 또는
- 헤테로시클릴 (이는 비치환 또는 질소 원자에서 (C1-C4)알킬 또는 벤질로 단일치환 및/또는 1 또는 2 개의 탄소 원자에서 할로겐 및 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 독립적으로 단일- 또는 이중치환됨) 을 나타내고;
R 3 및 R 4 는 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C3)알킬을 나타내고;
R 5 및 R 6 은 서로 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내고; 또는
R 5 및 R 6 은 이들을 수반하는 질소 원자와 함께, 피롤리딘 또는 피페리딘 고리를 형성함.
3) 본 발명의 다른 구현예는 하기와 같은, 구현예 1) 에 따른 가교된 스피로[2.4]헵탄 에스테르 유도체 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다:
식 중,
W 는 -CH2CH2- 또는 -CH=CH- (바람직하게는 -CH2CH2-) 를 나타내고;
Y 는 결합 또는 메탄디일기를 나타내고;
R 1 은 아릴- 또는 헤테로아릴-기 (상기 기는 독립적으로 비치환, 단일- 또는 이중치환되고 (바람직하게는 단일- 또는 이중치환됨), 이때 치환기는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 및 (C1-C2)플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 (바람직하게는 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 메톡시 및 트리플루오로메틸로부터) 독립적으로 선택됨) 을 나타내고;
R 2 는
- 시클로펜틸 또는 시클로헥실 (이는 독립적으로 비치환 또는 R3R4N-CH2- 또는 헤테로시클릴-메틸로 단일치환됨); 또는
- (C2-C6)알킬 (바람직하게는 (C2-C5)알킬) (이는 -NR3R4, -C(O)NR5R6 또는 헤테로시클릴로 단일치환된 (C1-C4)알콕시로 단일치환되고, 상기 헤테로시클릴은 비치환 또는 하나의 탄소 원자에서 플루오로로 단일- 또는 이중치환됨 (바람직하게는 비치환 또는 단일치환됨)); 또는
- (C1-C6)알킬 (바람직하게는 (C1-C5)알킬) (이는,
헤테로시클릴 (상기 헤테로시클릴은 비치환 또는 질소 원자에서 (C1-C4)알킬 (바람직하게는 메틸) 로 단일치환 및/또는 하나의 탄소 원자에서 플루오로로 단일- 또는 이중치환됨); 또는
아릴- 또는 헤테로아릴-기 (상기 기는 독립적으로 비치환, 단일- 또는 이중치환되고 (바람직하게는 단일치환됨), 이때 치환기는 (C1-C4)알킬 및 -CH2NH2 로 이루어진 군으로부터 (바람직하게는 -CH2NH2) 독립적으로 선택됨) 로 단일치환됨); 또는
- (C3-C5)플루오로알킬 (이는 헤테로시클릴로 단일치환되고, 상기 헤테로시클릴은 비치환 (바람직함) 또는 하나의 탄소 원자에서 플루오로로 단일- 또는 이중치환됨); 또는
- 헤테로시클릴 (이는 비치환 (바람직함) 또는 하나의 탄소 원자에서 플루오로로 단일- 또는 이중치환됨) 을 나타내고;
R 3 은 수소 또는 (C1-C3)알킬 (바람직하게는 수소 또는 메틸) 을 나타내고;
R 4 는 (C1-C3)알킬 (바람직하게는 메틸) 을 나타내고;
R 5 및 R 6 은 서로 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내고; 또는
R 5 및 R 6 은 이들을 수반하는 질소 원자와 함께, 피롤리딘 또는 피페리딘 고리를 형성함.
4) 본 발명의 다른 구현예는 하기와 같은, 구현예 1) 내지 3) 중 어느 하나에 따른 가교된 스피로[2.4]헵탄 에스테르 유도체 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다:
식 중, W 는 -CH2CH2 를 나타냄.
5) 본 발명의 다른 구현예는 하기와 같은, 구현예 1) 내지 3) 중 어느 하나에 따른 가교된 스피로[2.4]헵탄 에스테르 유도체 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다:
식 중, W 는 -CH=CH- 를 나타냄.
6) 본 발명의 다른 구현예는 하기와 같은, 구현예 1) 내지 5) 중 어느 하나에 따른 가교된 스피로[2.4]헵탄 에스테르 유도체 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다:
식 중, Y 는 결합 또는 메탄디일기를 나타냄.
7) 본 발명의 다른 구현예는 하기와 같은, 구현예 1) 내지 5) 중 어느 하나에 따른 가교된 스피로[2.4]헵탄 에스테르 유도체 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다:
식 중, Y 는 결합을 나타냄.
8) 본 발명의 다른 구현예는 하기와 같은, 구현예 1) 내지 5) 중 어느 하나에 따른 가교된 스피로[2.4]헵탄 에스테르 유도체 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다:
식 중, Y 는 (C1-C2)알칸디일기 (바람직하게는 메탄디일기) 를 나타냄.
9) 본 발명의 다른 구현예는 하기와 같은, 구현예 1) 또는 4) 내지 5) 중 어느 하나에 따른 가교된 스피로[2.4]헵탄 에스테르 유도체 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다:
식 중, Y 는 에탄-1,2-디일기를 나타냄.
10) 본 발명의 다른 구현예는 하기와 같은, 구현예 1) 내지 9) 중 어느 하나에 따른 가교된 스피로[2.4]헵탄 에스테르 유도체 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다:
식 중, R 1 은 아릴- 또는 헤테로아릴-기 (상기 기는 독립적으로 비치환, 단일- 또는 이중치환되고 (바람직하게는 단일- 또는 이중치환됨), 이때 치환기는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 및 (C1-C2)플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 (바람직하게는 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 메톡시 및 트리플루오로메틸로부터) 독립적으로 선택됨) 을 나타냄.
11) 본 발명의 다른 구현예는 하기와 같은, 구현예 1) 내지 9) 중 어느 하나에 따른 가교된 스피로[2.4]헵탄 에스테르 유도체 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다:
식 중, R 1 은 아릴- 또는 헤테로아릴-기 (상기 기는 독립적으로 단일- 또는 이중치환되고, 이때 치환기는 할로겐 및 (C1-C4)알킬로 이루어진 군으로부터 (바람직하게는 브로모 및 메틸로부터) 독립적으로 선택됨) 을 나타냄.
12) 본 발명의 다른 구현예는 하기와 같은, 구현예 1) 내지 9) 중 어느 하나에 따른 가교된 스피로[2.4]헵탄 에스테르 유도체 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다:
식 중, R 1 은 페닐기 (상기 기는 비치환, 단일- 또는 이중치환되고 (바람직하게는 단일- 또는 이중치환됨), 이때 치환기는 할로겐, (C1-C4)알콕시 및 (C1-C2)플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 (바람직하게는 플루오로, 브로모, 메톡시 및 트리플루오로메틸로부터) 독립적으로 선택됨) 을 나타냄.
13) 본 발명의 다른 구현예는 하기와 같은, 구현예 1) 내지 9) 중 어느 하나에 따른 가교된 스피로[2.4]헵탄 에스테르 유도체 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다:
식 중, R 1 은 헤테로아릴-기 (상기 기는 비치환, 단일- 또는 이중치환되고 (바람직하게는 단일치환됨), 이때 치환기는 할로겐, (C1-C4)알킬 및 (C1-C2)플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 (바람직하게는 클로로, 브로모, 메틸 및 트리플루오로메틸로부터) 독립적으로 선택됨) 을 나타냄.
14) 본 발명의 다른 구현예는 하기와 같은, 구현예 13) 에 따른 가교된 스피로[2.4]헵탄 에스테르 유도체 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다:
상기 헤테로아릴-기는 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리딜 및 피라지닐로부터 선택됨.
15) 본 발명의 다른 구현예는 하기와 같은, 구현예 1), 2) 또는 4) 내지 14) 중 어느 하나에 따른 가교된 스피로[2.4]헵탄 에스테르 유도체 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다:
식 중,
R 2 는
- (C3-C6)시클로알킬 (이는 비치환 또는 R3R4N-CH2- 또는 헤테로시클릴-메틸로 단일치환됨); 또는
- (C2-C6)알킬 (이는,
비치환;
-NR3R4, -C(O)NR5R6, (C1-C4)알콕시 또는 헤테로시클릴로 단일치환된 (C1-C4)알콕시로 단일치환 (상기 헤테로시클릴은 비치환 또는 질소 원자에서 (C1-C4)알킬로 단일치환 및/또는 1 또는 2 개의 탄소 원자에서 할로겐 및 (C1-C4)알킬 (바람직하게는 할로겐) 로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 독립적으로 단일- 또는 이중치환됨); 또는
히드록시로 단일- 또는 이중치환됨); 또는
- (C1-C6)알킬 (바람직하게는 (C1-C5)알킬) (이는,
헤테로시클릴 (상기 헤테로시클릴은 비치환 또는 질소 원자에서 (C1-C4)알킬로 단일치환 및/또는 1 또는 2 개의 탄소 원자에서 할로겐 및 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 독립적으로 단일- 또는 이중치환됨); 또는
아릴- 또는 헤테로아릴-기 (상기 기는 독립적으로 비치환, 단일- 또는 이중치환되고, 이때 치환기는 할로겐, (C1-C4)알킬, -CH2NH2 및 -SO2NH2 로 이루어진 군으로부터 (바람직하게는 (C1-C4)알킬 및 -CH2NH2 로부터) 독립적으로 선택됨) 로 단일치환됨); 또는
- (C3-C5)플루오로알킬 (이는 헤테로시클릴로 단일치환되고, 상기 헤테로시클릴은 비치환 또는 1 또는 2 개의 탄소 원자에서 할로겐 및 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 독립적으로 단일- 또는 이중치환됨); 또는
- 헤테로시클릴 (이는 비치환 또는 질소 원자에서 (C1-C4)알킬 또는 벤질로 단일치환 및/또는 1 또는 2 개의 탄소 원자에서 할로겐 및 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 독립적으로 단일- 또는 이중치환됨) 을 나타냄.
16) 본 발명의 다른 구현예는 하기와 같은, 구현예 1) 내지 14) 중 어느 하나에 따른 가교된 스피로[2.4]헵탄 에스테르 유도체 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다:
식 중,
R 2 는
- 시클로펜틸 또는 시클로헥실 (이는 독립적으로 비치환 또는 R3R4N-CH2- 또는 헤테로시클릴-메틸로 단일치환됨); 또는
- (C2-C6)알킬 (바람직하게는 (C2-C5)알킬) (이는, -NR3R4, -C(O)NR5R6 또는 헤테로시클릴로 단일치환된 (C1-C4)알콕시로 단일치환되고, 상기 헤테로시클릴은 비치환 또는 하나의 탄소 원자에서 플루오로로 단일- 또는 이중치환됨 (바람직하게는 비치환 또는 단일치환됨)); 또는
- (C1-C6)알킬 (바람직하게는 (C1-C5)알킬) (이는,
헤테로시클릴 (상기 헤테로시클릴은 비치환 또는 질소 원자에서 (C1-C4)알킬 (바람직하게는 메틸) 로 단일치환 및/또는 하나의 탄소 원자에서 플루오로로 단일- 또는 이중치환됨); 또는
아릴- 또는 헤테로아릴-기 (상기 기는 독립적으로 비치환, 단일- 또는 이중치환되고 (바람직하게는 단일치환됨), 이때 치환기는 (C1-C4)알킬 및 -CH2NH2 로 이루어진 군 (바람직하게는 -CH2NH2) 로부터 독립적으로 선택됨) 로 단일치환됨); 또는
- (C3-C5)플루오로알킬 (이는 헤테로시클릴로 단일치환되고, 상기 헤테로시클릴은 비치환 (바람직함) 또는 하나의 탄소 원자에서 플루오로로 단일- 또는 이중치환됨); 또는
- 헤테로시클릴 (이는 비치환 (바람직함) 또는 하나의 탄소 원자에서 플루오로로 단일- 또는 이중치환됨) 을 나타냄.
17) 본 발명의 다른 구현예는 하기와 같은, 구현예 1) 내지 14) 중 어느 하나에 따른 가교된 스피로[2.4]헵탄 에스테르 유도체 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다:
식 중,
R 2 는
- 시클로헥실 (이는 R3R4N-CH2- 로 단일치환됨); 또는
- (C2-C6)알킬 (바람직하게는 (C2-C5)알킬) (이는 -NR3R4, -C(O)NR5R6 또는 헤테로시클릴로 단일치환된 (C1-C4)알콕시로 단일치환되고, 상기 헤테로시클릴은 비치환 또는 하나의 탄소 원자에서 플루오로로 단일- 또는 이중치환됨 (바람직하게는 비치환 또는 단일치환됨)); 또는
- (C1-C6)알킬 (바람직하게는 (C1-C5)알킬) (이는 헤테로시클릴로 단일치환되고, 상기 헤테로시클릴은 비치환 또는 질소 원자에서 메틸로 단일치환 및/또는 하나의 탄소 원자에서 플루오로로 단일- 또는 이중치환됨); 또는
- (C3-C5)플루오로알킬 (이는 헤테로시클릴로 단일치환되고, 상기 헤테로시클릴은 비치환 (바람직함) 또는 하나의 탄소 원자에서 플루오로로 단일- 또는 이중치환됨); 또는
- 헤테로시클릴 (이는 비치환됨) 을 나타냄.
18) 본 발명의 다른 구현예는 하기와 같은, 구현예 1), 2) 또는 4) 내지 14) 중 어느 하나에 따른 가교된 스피로[2.4]헵탄 에스테르 유도체 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다:
식 중,
R 2 는
- (C2-C6)알킬 (바람직하게는 에틸 또는 n-프로필) (이는,
(C1-C4)알콕시 (바람직하게는 메톡시) 로 단일치환; 또는
히드록시로 이중치환됨); 또는
- (C1-C6)알킬 (바람직하게는 메틸) (이는 헤테로시클릴로 단일치환되고, 상기 헤테로시클릴은 비치환 또는 하나의 탄소 원자에서 (C1-C4)알킬 (바람직하게는 메틸) 로 단일- 또는 이중치환됨 (바람직하게는 이중치환됨)); 또는
- 헤테로시클릴 (이는 비치환 또는 질소 원자에서 (C1-C4)알킬 (바람직하게는 메틸) 로 단일치환 및/또는 1 또는 2 개의 (바람직하게는 2 개) 의 탄소 원자 에서 (C1-C4)알킬 (바람직하게는 메틸) 로 독립적으로 단일- 또는 이중치환됨 (바람직하게는 이중치환됨)) 을 나타냄.
19) 본 발명의 다른 구현예는 하기와 같은, 구현예 1) 내지 14) 중 어느 하나에 따른 가교된 스피로[2.4]헵탄 에스테르 유도체 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다:
식 중, R 2 는 (C3-C6)시클로알킬 (바람직하게는 시클로펜틸 또는 시클로헥실) (이는 비치환 또는 R3R4N-CH2- 또는 헤테로시클릴-메틸로 단일치환됨 (바람직하게는 R3R4N-CH2- 또는 헤테로시클릴-메틸로 단일치환됨)) 을 나타냄.
20) 본 발명의 다른 구현예는 하기와 같은, 구현예 1), 2) 또는 4) 내지 14) 중 어느 하나에 따른 가교된 스피로[2.4]헵탄 에스테르 유도체 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다:
식 중,
R 2 는 (C2-C6)알킬 (바람직하게는 (C2-C5)알킬) (이는,
비치환;
-NR3R4, -C(O)NR5R6, (C1-C4)알콕시 또는 헤테로시클릴로 단일치환된 (C1-C4)알콕시로 단일치환 (상기 헤테로시클릴은 비치환 또는 질소 원자에서 (C1-C4)알킬로 단일치환 및/또는 1 또는 2 개의 탄소 원자에서 할로겐 및 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 독립적으로 단일- 또는 이중치환됨); 또는
히드록시로 단일- 또는 이중치환됨) 을 나타냄.
21) 본 발명의 다른 구현예는 하기와 같은, 구현예 1) 내지 14) 중 어느 하나에 따른 가교된 스피로[2.4]헵탄 에스테르 유도체 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다:
식 중, R 2 는 (C2-C6)알킬 (이는 -NR3R4, -C(O)NR5R6, (C1-C4)알콕시 또는 헤테로시클릴로 단일치환된 (C1-C4)알콕시로 단일치환되고, 상기 헤테로시클릴은 비치환 또는 하나의 탄소 원자에서 플루오로로 단일- 또는 이중치환되고 (바람직하게는 비치환 또는 단일치환됨); 바람직하게는 (C2-C5)알킬 (이는 -NR3R4, -C(O)NR5R6 또는 헤테로시클릴로 단일치환된 (C1-C4)알콕시로 단일치환되고, 상기 헤테로시클릴은 비치환 또는 하나의 탄소 원자에서 플루오로로 단일치환됨) 을 나타냄.
22) 본 발명의 다른 구현예는 하기와 같은, 구현예 1) 또는 4) 내지 14) 중 어느 하나에 따른 가교된 스피로[2.4]헵탄 에스테르 유도체 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다:
식 중,
R 2 는 (C1-C6)알킬 (바람직하게는 (C1-C5)알킬) (이는,
(C3-C6)시클로알킬 (상기 시클로알킬은 -NR3R4 로 단일치환됨);
헤테로시클릴 (상기 헤테로시클릴은 비치환 또는 질소 원자에서 (C1-C4)알킬로 단일치환 및/또는 1 또는 2 개의 탄소 원자에서 할로겐 및 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 독립적으로 단일- 또는 이중치환됨); 또는
아릴- 또는 헤테로아릴-기 (상기 기는 독립적으로 비치환, 단일-, 이중- 또는 삼중치환되고, 이때 치환기는 할로겐, (C1-C4)알킬, -CH2NH2 및 -SO2NH2 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨) 로 단일치환됨) 을 나타냄.
23) 본 발명의 다른 구현예는 하기와 같은, 구현예 1), 2) 또는 4) 내지 14) 중 어느 하나에 따른 가교된 스피로[2.4]헵탄 에스테르 유도체 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다:
식 중, R 2 는 (C1-C6)알킬 (바람직하게는 (C1-C5)알킬) (이는 헤테로시클릴로 단일치환되고, 상기 헤테로시클릴은 비치환 또는 질소 원자에서 (C1-C4)알킬 (바람직하게는 메틸) 로 단일치환 및/또는 1 또는 2 개의 탄소 원자에서 할로겐 및 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 독립적으로 단일- 또는 이중치환됨) 을 나타냄.
24) 본 발명의 다른 구현예는 하기와 같은, 구현예 1) 내지 14) 중 어느 하나에 따른 가교된 스피로[2.4]헵탄 에스테르 유도체 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다:
식 중, R 2 는 (C1-C5)알킬 (이는 헤테로시클릴로 단일치환되고, 상기 헤테로시클릴은 비치환 또는 질소 원자에서 (C1-C4)알킬 (바람직하게는 메틸) 로 단일치환 및/또는 하나의 탄소 원자에서 플루오로로 단일- 또는 이중치환됨) 을 나타냄.
25) 본 발명의 다른 구현예는 하기와 같은, 구현예 1) 내지 14) 중 어느 하나에 따른 가교된 스피로[2.4]헵탄 에스테르 유도체 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다:
식 중, R 2 는 (C1-C6)알킬 (바람직하게는 (C1-C5)알킬) (이는 아릴- 또는 헤테로아릴-기 (상기 기는 독립적으로 비치환, 단일- 또는 이중치환되고 (바람직하게는 단일치환됨), 이때 치환기는 할로겐, (C1-C4)알킬, -CH2NH2 및 -SO2NH2 로 이루어진 군으로부터 (바람직하게는 (C1-C4)알킬 및 -CH2NH2 로부터) 독립적으로 선택됨) 로 단일치환됨) 을 나타냄.
26) 본 발명의 다른 구현예는 하기와 같은, 구현예 1), 2) 또는 4) 내지 14) 중 어느 하나에 따른 가교된 스피로[2.4]헵탄 에스테르 유도체 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다:
식 중, R 2 는 (C3-C5)플루오로알킬 (이는 헤테로시클릴로 단일치환되고, 상기 헤테로시클릴은 비치환 또는 1 또는 2 개의 탄소 원자에서 할로겐 및 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 독립적으로 단일- 또는 이중치환됨) 을 나타냄.
27) 본 발명의 다른 구현예는 하기와 같은, 구현예 1) 내지 14) 중 어느 하나에 따른 가교된 스피로[2.4]헵탄 에스테르 유도체 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다:
식 중, R 2 는 (C3-C5)플루오로알킬 (이는 헤테로시클릴로 단일치환되고, 상기 헤테로시클릴은 비치환 (바람직함) 또는 하나의 탄소 원자에서 플루오로로 단일- 또는 이중치환됨) 을 나타냄.
28) 본 발명의 다른 구현예는 하기와 같은, 구현예 26) 또는 27) 중 어느 하나에 따른 가교된 스피로[2.4]헵탄 에스테르 유도체 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다:
상기 (C3-C5)플루오로알킬은 3-플루오로부틸 (바람직함) 또는 3,3-디플루오로부틸을 의미함.
29) 본 발명의 다른 구현예는 하기와 같은, 구현예 1), 2) 또는 4) 내지 14) 중 어느 하나에 따른 가교된 스피로[2.4]헵탄 에스테르 유도체 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다:
식 중, R 2 는 헤테로시클릴 (이는 비치환 또는 질소 원자에서 (C1-C4)알킬 또는 벤질로 단일치환 및/또는 1 또는 2 개의 탄소 원자에서 할로겐 및 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 독립적으로 단일- 또는 이중치환됨) 을 나타냄.
30) 본 발명의 다른 구현예는 하기와 같은, 구현예 1) 내지 14) 중 어느 하나에 따른 가교된 스피로[2.4]헵탄 에스테르 유도체 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다:
식 중, R 2 는 헤테로시클릴 (이는 비치환 (바람직함) 또는 하나의 탄소 원자에서 플루오로로 단일- 또는 이중치환됨) 을 나타냄.
31) 본 발명의 다른 구현예는 하기와 같은, 구현예 1) 내지 30) 중 어느 하나에 따른 가교된 스피로[2.4]헵탄 에스테르 유도체 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다:
식 중, R 3 은 수소 또는 (C1-C3)알킬 (바람직하게는 수소 또는 메틸) 을 나타냄.
32) 본 발명의 다른 구현예는 하기와 같은, 구현예 1) 내지 31) 중 어느 하나에 따른 가교된 스피로[2.4]헵탄 에스테르 유도체 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다:
식 중, R 4 는 (C1-C3)알킬 (바람직하게는 메틸) 을 나타냄.
33) 본 발명의 다른 구현예는 하기와 같은, 구현예 1) 내지 32) 중 어느 하나에 따른 가교된 스피로[2.4]헵탄 에스테르 유도체 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다:
식 중, R 5 및 R 6 은 서로 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타냄.
34) 본 발명의 다른 구현예는 하기와 같은, 구현예 1) 내지 32) 중 어느 하나에 따른 가교된 스피로[2.4]헵탄 에스테르 유도체 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다:
식 중, R 5 및 R 6 은 이들을 수반하는 질소 원자와 함께, 피롤리딘 또는 피페리딘 고리를 형성함.
35) 본 발명의 다른 구현예는 하기와 같은, 구현예 1) 내지 34) 중 어느 하나에 따른 가교된 스피로[2.4]헵탄 에스테르 유도체 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다:
상기 용어 "헤테로시클릴" 은 피롤리디닐 또는 피페리디닐 (바람직하게는 피페리디닐) 을 의미함.
36) 본 발명의 다른 구현예는 하기와 같은, 구현예 1) 내지 35) 중 어느 하나에 따른 가교된 스피로[2.4]헵탄 에스테르 유도체 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다:
상기 입체 중심의 절대 배치는 상기 화학식 ISt1 에 도시된 바와 같음.
37) 본 발명의 다른 구현예는 하기와 같은, 구현예 1) 내지 35) 중 어느 하나에 따른 가교된 스피로[2.4]헵탄 에스테르 유도체 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다:
상기 입체 중심의 절대 배치는 상기 화학식 ISt2 에 도시된 바와 같음.
38) 본 발명의 다른 구현예는 하기와 같은, 구현예 1), 2), 4) 내지 15), 20) 또는 31) 내지 37) 중 어느 하나에 따른 가교된 스피로[2.4]헵탄 에스테르 유도체 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다:
식 중, R 2 는 비치환된 (C2-C6)알킬과 상이함.
39) 본 발명의 다른 구현예는 하기 화합물을 제외한, 구현예 1), 2), 4) 내지 15), 20) 또는 31) 내지 37) 중 어느 하나에 따른 가교된 스피로[2.4]헵탄 에스테르 유도체에 관한 것이다:
(5R * )-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R * )-6-에톡시카르보닐-(4S * ,7R * )-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드;
(5R * )-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R * )-6-에톡시카르보닐-(4S * ,7R * )-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드;
(5R * )-N 5 -(5-메틸-티아졸-2-일)-(6R * )-6-에톡시카르보닐-(4S * ,7R * )-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드;
(5R * )-N 5 -(4-브로모페닐-메틸)-(6R * )-6-에톡시카르보닐-(4S * ,7R * )-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드;
(5R * )-N 5 -(5-브로모-티아졸-2-일)-(6R * )-6-에톡시카르보닐-(4S * ,7R * )-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드;
(5R * )-N 5 -(4-메틸-옥사졸-2-일)-(6R * )-6-에톡시카르보닐-(4S * ,7R * )-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드;
(5R * )-N 5 -(4,5-디메틸-티아졸-2-일)-(6R * )-6-에톡시카르보닐-(4S * ,7R * )-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드; 및
(5R)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R)-6-에톡시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드.
40) 구현예 1) 에서 정의된 바와 같은 바람직한 화학식 (I) 의 화합물 또는 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염)은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
(1S,2R,3R,4R)-[피페리딘-4-일메틸 2-((6-브로모피리딘-3-일)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
(1S,2R,3R,4R)-[피페리딘-4-일 2-((6-브로모피리딘-3-일)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
(1S,2R,3R,4R)-[피페리딘-4-일메틸 2-(((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
(1S,2R,3R,4R)-[피페리딘-4-일메틸 2-((4-브로모-2-플루오로벤질)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
(1S,2R,3R,4R)-[(S *)-2,3-디히드록시프로필 2-((6-브로모피리딘-3-일)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
(1S,2R,3R,4R)-[1-메틸피페리딘-4-일 2-((6-브로모피리딘-3-일)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
(1S,2R,3R,4R)-[2-메톡시에틸 2-((6-브로모피리딘-3-일)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
(1S,2R,3R,4R)-[1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘-4-일 2-((6-브로모피리딘-3-일)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
(1S,2R,3R,4R)-[피페리딘-3-일 2-((6-브로모피리딘-3-일)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
(1S,2R,3R,4R)-[2-(피페리딘-3-일)에틸 2-((6-브로모피리딘-3-일)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
(1S,2R,3R,4R)-[(S)-2-(피페리딘-2-일)에틸 2-((6-브로모피리딘-3-일)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
(1S,2R,3R,4R)-[피페리딘-3-일메틸 2-((6-브로모피리딘-3-일)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
(1S,2R,3R,4R)-[(R)-피롤리딘-3-일 2-((6-브로모피리딘-3-일)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
(1S,2R,3R,4R)-[1-메틸피롤리딘-3-일 2-((6-브로모피리딘-3-일)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
(1S,2R,3R,4R)-[1-메틸피롤리딘-3-일 2-(((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
(1S,2R,3R,4R)-[피페리딘-3-일 2-(((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
(1S,2R,3R,4R)-[2-(피페리딘-3-일)에틸 2-(((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
(1S,2R,3R,4R)-[피페리딘-3-일메틸 2-(((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
(1S,2R,3R,4R)-[(R)-피롤리딘-3-일 2-(((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
(1S,2R,3R,4R)-[(S)-2-(피페리딘-2-일)에틸 2-(((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
(1S,2R,3R,4R)-[1-디메틸아미노프로프-3-일 2-((6-브로모피리딘-3-일)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
(1S,2R,3R,4R)-[1-메틸-피페리딘-2-일메틸 2-((6-브로모피리딘-3-일)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
(1S,2R,3R,4R)-[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸 2-((6-브로모피리딘-3-일)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
(1S,2R,3R,4R)-[아제티딘-3-일 2-((6-브로모피리딘-3-일)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
(1S,2R,3R,4R)-[1-디메틸아미노프로프-3-일 2-(((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
(1S,2R,3R,4R)-[1-메틸-피페리딘-2-일메틸 2-(((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
(1S,2R,3R,4R)-[1-디메틸아미노에트-2-일 2-(((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
(1S,2R,3R,4R)-[이소부틸 2-(((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
(1S,2R,3R,4R)-[시클로펜틸 2-(((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
(1S,2R,3R,4R)-[프로필 2-(((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
(1S,2R,3R,4R)-[2-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)에틸 2-((6-브로모피리딘-3-일)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
(1S,2R,3R,4R)-[2-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)에틸 2-((4-브로모-2-플루오로벤질)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
(1S,2R,3R,4R)-[2-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)에틸 2-(((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
(1S,2R,3R,4R)-[(S)-2-(2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)에톡시)에틸 2-(((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트]; 및
(1R,4S,5R,6R)-[피페리딘-4-일메틸 5-((4-브로모페닐)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵트[2]엔-7,1'-시클로프로판]-6-카르복실레이트],
이때, 임의의 상기 나열된 화합물에 있어서, 구체적으로 지정되지 않은 입체 중심은 절대 (R)- 또는 절대 (S)-배치일 수 있고, 구체적으로 지정되지 않은 이중 결합은 (E)- 또는 (Z)-배치일 수 있다고 이해되어야 함.
41) 구현예 1) 에서 정의된 바와 같은, 추가의 바람직한 화학식 (I) 의 화합물 또는 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
(1S,2R,3R,4R)-[2-(피페리딘-4-일)에틸 2-((6-브로모피리딘-3-일)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
(1S,2R,3R,4R)-[2-(피페라진-1-일)에틸 2-((6-브로모피리딘-3-일)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
(1S,2R,3R,4R)-[2-(시스-3-플루오로-피페리딘-4-일)에틸 2-((6-브로모피리딘-3-일)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
(1S,2R,3R,4R)-[2-(시스-3-플루오로-피페리딘-4-일)에틸 2-(((3-메틸이속사졸-5-일)메틸)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
(1S,2R,3R,4R)-[2-(4-플루오로-피페리딘-4-일)에틸 2-((6-브로모피리딘-3-일)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
(1S,2R,3R,4R)-[(피페리딘-4-일)메틸 2-((6-브로모피리딘-3-일)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
(1S,2R,3R,4R)-[(S)-2-(2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)에톡시)에틸 2-(((3-메틸이속사졸-5-일)메틸)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
(1S,2R,3R,4R)-[(트랜스-3-플루오로-피페리딘-4-일)메틸 2-(((3-메틸이속사졸-5-일)메틸)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
(1S,2R,3R,4R)-[(시스-3-플루오로-피페리딘-4-일)메틸 2-(((3-메틸이속사졸-5-일)메틸)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
(1S,2R,3R,4R)-[3-(아미노메틸)벤질 2-((6-브로모피리딘-3-일)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
(1S,2R,3R,4R)-[(트랜스-3-플루오로-피페리딘-4-일) 2-(((3-메틸이속사졸-5-일)메틸)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
(1S,2R,3R,4R)-[2-(피페리딘-4-일)에틸 2-(((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
(1S,2R,3R,4R)-[(S)-2-(2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)에톡시)에틸 2-((6-브로모피리딘-3-일)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
(1S,2R,3R,4R)-[2-(4-플루오로-피페리딘-4-일)에틸 2-(((3-메틸이속사졸-5-일)메틸)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
(1S,2R,3R,4R)-[(피페리딘-4-일)메틸 2-((4-브로모페닐)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
(1S,2R,3R,4R)-[(4-플루오로-피페리딘-4-일)메틸 2-(((3-메틸이속사졸-5-일)메틸)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
(1S,2R,3R,4R)-[(피페리딘-4-일)메틸 2-(((3-메틸이속사졸-5-일)메틸)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
(1S,2R,3R,4R)-[(S)-4-(3-플루오로피롤리딘-1-일)부틸 2-((6-브로모피리딘-3-일)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
(1S,2R,3R,4R)-[4-(피롤리딘-1-일)부틸 2-((6-브로모피리딘-3-일)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
(1S,2R,3R,4R)-[(4-플루오로-피페리딘-4-일)메틸 2-((6-브로모피리딘-3-일)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
(1S,2R,3R,4R)-[(3,3-디플루오로-피페리딘-4-일) 2-((6-브로모피리딘-3-일)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
(1S,2R,3R,4R)-[(트랜스-3-플루오로-피페리딘-4-일) 2-((6-브로모피리딘-3-일)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
(1S,2R,3R,4R)-[2-(4-플루오로-피페리딘-4-일)에틸 2-(((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
(1S,2R,3R,4R)-[(4-플루오로-피페리딘-4-일)메틸 2-(((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
(1S,2R,3R,4R)-[피페리딘-4-일 2-((4-브로모-2-플루오로벤질)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
(1S,2R,3R,4R)-[(3,3-디플루오로-피페리딘-4-일) 2-(((3-메틸이속사졸-5-일)메틸)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
(1S,2R,3R,4R)-[시스-(3-플루오로-피페리딘-4-일) 2-(((3-메틸이속사졸-5-일)메틸)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
(1S,2R,3R,4R)-[2-(피페라진-1-일)에틸 2-(((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
(1S,2R,3R,4R)-[(시스-3-플루오로-피페리딘-4-일)메틸 2-((6-브로모피리딘-3-일)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
(1S,2R,3R,4R)-[(3-아미노-3-옥소프로필) 2-(((3-메틸이속사졸-5-일)메틸)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
(1S,2R,3R,4R)-[(3,3-디플루오로-피페리딘-4-일)에틸 2-(((3-메틸이속사졸-5-일)메틸)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
(1S,2R,3R,4R)-[(4-피롤리디노-4-옥소부틸) 2-((6-브로모피리딘-3-일)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
(1S,2R,3R,4R)-[(3-아미노-3-옥소프로필) 2-((6-브로모피리딘-3-일)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
(1S,2R,3R,4R)-[(S)-2-(2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)에톡시)에틸 2-((4-브로모-2-플루오로벤질)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
(1S,2R,3R,4R)-[(트랜스-3-플루오로-피페리딘-4-일)메틸 2-((6-브로모피리딘-3-일)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
(1S,2R,3R,4R)-[2-(피페라진-1-일)에틸 2-((4-브로모-2-플루오로벤질)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
(1S,2R,3R,4R)-[2-(피페리딘-4-일)에틸 2-((4-브로모-2-플루오로벤질)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
(1S,2R,3R,4R)-[2-(3,3-디플루오로-피페리딘-4-일)에틸 2-((6-브로모피리딘-3-일)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
(1S,2R,3R,4R)-[시스-3-플루오로-피페리딘-4-일 2-((6-브로모피리딘-3-일)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
(1S,2R,3R,4R)-[2-(2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)에톡시)에틸 2-((6-브로모피리딘-3-일)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
(1S,2R,3R,4R)-[1-벤질-피페리딘-4-일 2-((6-브로모피리딘-3-일)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
(1S,2R,3R,4R)-[(4,4-디플루오로-5-(피롤리딘-1-일))펜트-2-일 2-((6-브로모피리딘-3-일)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
(1S,2R,3R,4R)-[(4,4-디플루오로-5-(피롤리딘-1-일))펜트-1-일 2-((6-브로모피리딘-3-일)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
이때, 임의의 상기 나열된 화합물에 있어서, 구체적으로 지정되지 않은 입체 중심은 절대 (R)- 또는 절대 (S)-배치일 수 있고, 구체적으로 지정되지 않은 이중 결합은 (E)- 또는 (Z)-배치일 수 있다고 이해되어야 함.
본 발명에는 또한 동위원소-라벨된, 특히 2H (듀테륨) 라벨된 화학식 (I) 의 화합물이 포함되고, 상기 화합물은 하나 이상의 원자가 각각 동일한 원자 번호를 갖지만, 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량과는 상이한 원자 질량을 갖는 원자로 대체된 것을 제외하고는, 화학식 (I) 의 화합물과 동일하다. 동위원소-라벨된, 특히 2H (듀테륨) 라벨된 화학식 (I) 의 화합물 및 이의 염은 본 발명의 범위 내에 속한다. 수소의 더 무거운 동위원소 2H (듀테륨) 로의 치환은 더 우수한 대사 안정성을 유도하여, 예컨대 증가된 생체 내 반감기 또는 감소된 투여 요구량을 결과로 얻을 수 있거나, 시토크롬 P450 효소의 감소된 억제를 유도하여, 예컨대 개선된 안전 프로파일을 얻을 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 화학식 (I) 의 화합물은 동위원소-라벨되지 않거나, 단지 하나 이상의 듀테륨 원자로만 라벨된다. 하위-구현예에서, 화학식 (I) 의 화합물은 전혀 동위원소-라벨되지 않는다. 동위원소-라벨된 화학식 (I) 의 화합물은 적합한 시약 또는 출발 물질의 적당한 동위원소 변형을 사용하여, 이하 기재된 방법과 유사하게 제조될 수 있다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염" 은 비(非)독성, 무기 또는 유기산 및/또는 염기 부가염을 의미한다 (문헌, 예컨대 "Salt selection for basic drugs", Int . J. Pharm . (1986), 33, 201-217).
화합물, 염, 약학적 조성물, 질환 등에 있어서 복수 형태가 사용되는 경우, 이는 또한 단일 화합물, 염 등을 의미하는 것으로 의도된다.
구현예 1) 내지 41) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약제로서 사용을 위해 적합하다. 특히, 화학식 (I) 의 화합물은 ALX 수용체 및/또는 FPRL2 를 조정하고, 즉 이는 ALX 수용체 작용제 및/또는 FPRL2 작용제로서 작용하며, ALX 수용체 및/또는 FPRL2 의 활성화에 반응하는 질환, 예컨대 염증성 질환, 폐쇄성 기도 질환, 알레르기성 증상, HIV-매개 레트로바이러스 감염, 심혈관계 장애, 신경염증, 신경 장애, 통증, 프리온-매개 질환 및 아밀로이드-매개 장애 (특히 알츠하이머 질환) 의 예방 또는 치료에 유용하고; 또한, 이는 면역 반응의 조절 (특히 백신접종에 의해 유도된 것들) 에 유용하다. 특히, 화학식 (I) 의 화합물은 질환, 예컨대 염증성 질환, 폐쇄성 기도 질환, 알레르기성 증상, 심혈관계 장애, 신경염증, 신경 장애, 통증, 프리온-매개 질환 및 아밀로이드-매개 장애 (특히 알츠하이머 질환) 의 예방 또는 치료에 적합하다.
특히, 구현예 1) 내지 41) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 염증성 질환, 폐쇄성 기도 질환 및 알레르기성 증상으로부터 선택되는 질환의 예방 또는 치료에 적합하다.
염증성 질환, 폐쇄성 기도 질환 및 알레르기성 증상에는, 비제한적으로, 하기 군의 질환 및 장애 중 하나, 일부 또는 전부가 포함된다:
1) 급성 폐손상 (ALI); 성인/급성 호흡곤란 증후군 (ARDS); 만성 폐쇄성 폐질환, 기도 또는 폐 질환 (COPD, COAD 또는 COLD) (이와 연관된 만성 기관지염 또는 호흡장애 포함); 폐기종; 뿐 아니라, 기타 약물 치료법, 특히 기타 흡입 약물 치료법에 의한 기도 과잉활성의 악화. 특히, 염증성 질환, 폐쇄성 기도 질환 및 알레르기성 증상에는 COPD, COAD 및 COLD 가 포함된다.
2) 다른 염증성 질환, 폐쇄성 기도 질환 및 알레르기성 증상에는 모든 유형 또는 기원의 기관지염이 포함된다.
3) 다른 염증성 질환, 폐쇄성 기도 질환 및 알레르기성 증상에는 모든 유형 또는 기원의 기관지 확장증 및 진폐증이 포함된다.
4) 다른 염증성 질환, 폐쇄성 기도 질환 및 알레르기성 증상에는 내인성 (비(非)알레르기성) 천식 및 외인성 (알레르기성) 천식, 경증 천식, 중등증 (moderate) 천식, 중증 천식, 기관지염 천식, 운동-유도성 천식, 직업성 천식 및 박테리아 감염에 의해 유도된 천식을 포함하는, 모든 유형 또는 기원의 천식이 포함된다.
5) 다른 구현예에서, 구현예 1) 내지 41) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 염증성 질환의 예방 또는 치료에 특히 적합하다. 염증성 질환에는 하기 군의 질환 및 장애 중 하나, 일부 또는 모두가 포함된다:
5a) 특히, 염증성 질환은 호중구 관련 장애, 특히 기도 및/또는 폐에 영향을 주기 때문에 과잉-호중구 증가증을 포함하는, 기도의 호중구 관련 장애가 포함된다. 다른 호중구 관련 장애에는 또한 치주염, 사구체신염 및 낭포성 섬유증이 포함된다.
5b) 다른 염증성 질환에는 피부 질환, 예컨대 건선, 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 포진성 피부염, 강피증, 과민성 혈관염, 두드러기, 홍반성 낭창 및 표피 박리증이 포함된다.
5c) 다른 염증성 질환은 또한 염증성 성분을 갖는 질환 또는 증상에 관한 것이다. 염증성 성분을 갖는 질환 또는 증상에는, 비제한적으로, 눈에 영향을 주는 질환 및 증상, 예컨대 포도막염 (전방, 중방 및 후방), 베체트 (Behcet) 증후군 포도막염, 결막염, 건성각결막염, 쇼그렌 (Sjogren) 증후군 건성각결막염 및 춘계 결막염 (및 특히 결막염, 건성각결막염 및 춘계 결막염); 비염 및 알레르기성 비염 (및 특히 알레르기성 비염) 을 포함하는, 코에 영향을 주는 질환; 및 자가면역 반응과 연관된 또는 자가면역 성분 또는 병인학을 갖는 염증성 질환, 예컨대 전신 홍반성 낭창, 강직성 척추염, 베체트 증후군, 쇼그렌 증후군, 다발연골염, 강피증, 베게너 (Wegener) 육아종증, 피부근염, 만성 활동성 간염, 중증 근무력증, 스티븐스-존슨 (Stevens-Johnson) 증후군, 특발성 호흡곤란증후군, 자가면역 염증성 장질환 (예컨대 궤양성 대장염 및 크론병 (Crohn's disease)), 내분비 안병증, 만성 과민성 폐렴, 원발성 담관 경화증, 건성각결막염 및 춘계 각결막염, 간질성 폐 섬유증, 건선성 관절염 및 사구체신염 (및 특히 전신 홍반성 낭창, 다발연골염, 강피증, 베게너 육아종증, 피부근염, 만성 활동성 간염, 중증 근무력증, 스티븐스-존슨 증후군, 특발성 호흡곤란증후군, 자가면역 염증성 장질환 (예컨대 궤양성 대장염 및 크론병), 내분비 안병증, 만성 과민성 폐렴, 원발성 담관 경화증, 건성각결막염 및 춘계 각결막염, 간질성 폐 섬유증, 건선성 관절염 및 사구체신염) 이 포함된다.
5d) 자가면역 반응과 연관된 또는 자가면역 성분 또는 병인학을 갖는 다른 염증성 질환에는 류마티스 관절염, 하시모토 (Hashimoto) 갑상선염 및 제 I 또는 II 형 당뇨병이 포함된다.
나아가, 구현예 1) 내지 41) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 기관 또는 조직 이식 거부의 예방 또는 치료, 예를 들어 심장, 폐, 심장-폐 조합, 간, 신장, 췌장, 피부 또는 각막 이식의 수용자의 치료, 및 특히 급성 또는 만성 동종- 및 이종이식편 거부의 치료에서 또는 인슐린 생성 세포의 이식, 예컨대 췌장섬 세포의 이식에서, 예컨대 때때로 골수 이식에 따라 발생하는 이식편 대 숙주 질환의 예방에 적합하다.
나아가, 구현예 1) 내지 41) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 HIV-매개 레트로바이러스 감염의 예방 또는 치료에 적합하다.
HIV-매개 레트로바이러스 감염에는, 비제한적으로, HIV-1 및 HIV-2 균주, 예컨대 GUN-4v, GUN-7wt, AG204, AG206, AG208, HCM305, HCM308, HCM342, mSTD104 및 HCM309 에 의해 야기되는 질환 및 장애의 군 중 하나, 일부 또는 모두가 포함된다.
나아가, 구현예 1) 내지 41) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 심혈관계 장애의 예방 또는 치료에 적합하다.
심혈관계 장애는 심혈관계 계통 (심장 포함) 의 하나 이상의 질환 상태 및 기관 의존성 질환을 의미한다. 상기 심혈관계 계통의 질환 상태 및 기관 의존성 질환에는, 비제한적으로, 심장 근육의 장애 (심근증 또는 심근염), 예컨대 특발성 심근증, 대사성 심근증 (당뇨병성 심근증, 알코올성 심근증, 약물-유도성 심근증, 허혈성 심근증 및 고혈압성 심근증 포함); 주요 혈관, 예컨대 대동맥, 관상 동맥, 경동맥, 뇌혈관 동맥, 신장 동맥, 장골 동맥, 대퇴부 동맥 및 오금 동맥의 아테롬성 장애 (거대혈관 질환); 소 혈관, 예컨대 망막 소동맥, 사구체 소동맥, 신경혈관, 심장 소동맥 및 눈 관련 모세혈관상, 신장, 심장 및 중추 및 말초 신경계의 독성, 약물-유도성 및 대사성 (고혈압성 및/또는 당뇨병성 포함) 장애 (미세혈관 질환); 및 주요 혈관, 예컨대 대동맥, 관상 동맥, 경동맥, 뇌혈관 동맥, 신장 동맥, 장골 동맥, 대퇴부 동맥 및 오금 동맥의 아테롬성 병변의 플라크 파열이 포함된다.
나아가, 구현예 1) 내지 41) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 신경염증의 예방 또는 치료에 적합하다. 신경염증은 세포 신호전달 분자 생성, 교세포 활성화 경로 및 반응, 염증유발 사이토카인 또는 케모카인의 활성화, 성상세포 활성화 경로 및 반응의 활성화, 미세아교세포 활성화 경로 및 반응의 활성화, 산화 스트레스-관련 반응, 예컨대 질소 산화물 합성효소 생성 및 질소 산화물 축적, 급성 단계 단백질, 시냅토파이신 (synaptophysin) 및 Post Synaptic Density-95 단백질 (PSD-95), 보체 캐스케이드 성분의 손실, 시냅스 기능, 단백질 키나아제 활성 (예컨대, 사멸 관련 단백질 키나아제 활성) 의 손실 또는 저하, 행동 결손, 세포 손상 (예컨대, 신경세포 손상), 세포사멸 (예컨대, 신경세포사멸), 및/또는 아밀로이드 플라크의 아밀로이드 β 증착을 의미한다.
나아가, 구현예 1) 내지 41) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 신경 장애의 예방 또는 치료에 적합하다.
특히, 신경 장애에는, 비제한적으로, 뇌전증, 뇌졸중, 뇌허혈증, 뇌성마비, 재발 이장성 (relapsing remitting) 다발성 경화증, 진행성 다발성 경화증, 시신경척수염, 임상적 독립 증후군, 알퍼 (Alpers) 질환, 루게릭병 (ALS), 노인성 치매, 루이소체 치매, 레트 (Rett) 증후군, 척수 외상, 외상성 뇌손상, 삼차 신경통, 만성 염증성 탈수초성 다발성 신경병증, 길랭-바레 (Guillain-Barre) 증후군, 설인 신경통, 벨 (Bell) 마비 (안면신경 마비), 중증 근무력증, 근이영양증, 진행성 근위축증, 진행성 연수 유전성 근위축증, 헤르니아된 (herniated), 파열된 또는 탈출된 추간판 증후군, 경부 척추증, 신경총 장애, 흉곽 출구 파괴 증후군, 말초신경병증, 경증 인식 저하, 인식 저하, 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환 및 헌팅턴 무도병 (Huntington's chorea) (및 특히 뇌전증, 뇌졸중, 뇌허혈증, 뇌성마비, 재발 이장성 다발성 경화증, 진행성 다발성 경화증, 알퍼 질환, 루게릭병 (ALS), 노인성 치매, 루이소체 치매, 레트 증후군, 척수 외상, 외상성 뇌손상, 삼차 신경통, 설인 신경통, 벨 마비 (안면신경 마비), 중증 근무력증, 근이영양증, 진행성 근위축증, 진행성 연수 유전성 근위축증, 헤르니아된, 파열된 또는 탈출된 추간판 증후군, 경부 척추증, 신경총 장애, 흉곽 출구 파괴 증후군, 말초신경병증, 경증 인식 저하, 인식 저하, 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환 및 헌팅턴 무도병) 이 포함된다.
나아가, 구현예 1) 내지 41) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 통증의 예방 또는 치료에 적합하다. 통증에는, 비제한적으로, 하기 증상으로 예시되는 신경병증성 통증이 포함된다: 예컨대 당뇨병성 신경병증, 대상포진 후 신경통, 삼차 신경통, 통증성 당뇨병성 다발성신경병증, 뇌졸중 후 통증, 절단수술 후 통증, 척수병증성 또는 신경근병증성 통증, 비전형 안면 통증 및 작열통증성 증후군.
나아가, 구현예 1) 내지 41) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 프리온-매개 질환의 예방 또는 치료에 적합하다. 프리온-매개 질환 (또한 전염성 해면양뇌증 (광우병) (TSEs) 으로 공지됨) 에는, 비제한적으로, 쿠루병, 게르스트만 스트라우슬러 샤인커 (Gerstmann-Straussler-Scheinker) 증후군 (GSS), 치명적 가족성 불면증 (FFI) 및 크로이츠펠트-야콥 (Creutzfeldt-Jakob) 질환 (CJD) 이 포함된다.
나아가, 구현예 1) 내지 41) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 아밀로이드-매개 장애의 치료에 적합하다. 아밀로이드-매개 장애는 아밀로이드 또는 아밀로이드성 단백질과 연관된 또는 이에 의해 유도된 질환 및 장애로서 정의된다. 아밀로이드 또는 아밀로이드성 단백질과 연관된 또는 이에 의해 유도된 질환 및 장애에는, 비제한적으로, 인식 기억 능력의 손실을 특징으로 하는 질환 또는 증상, 예를 들어, 경증 인지 장애 (MCI); 루이소체 치매; 다운 증후군; 아밀로이드증을 수반하는 뇌출혈을 포함하는, 알츠하이머 질환 (AD) 이 포함된다. 또 다른 구현예에서, 아밀로이드 또는 아밀로이드성 단백질과 연관된 또는 이에 의해 유도된 질환 및 장애에는 진행성 핵상마비, 아밀로이드 L 사슬 아밀로이드증, 가족성 아밀로이드 신경병증, 다발성 경화증, 크로이츠펠트-야콥 질환, 파킨슨 질환, HIV-관련 치매, 루게릭병 (ALS), 포함체 근육염 (IBM), 성인 발병 당뇨병 및 노인성 심장 아밀로이드증 (및 특히 진행성 핵상마비, 다발성 경화증, 크로이츠펠트-야콥 질환, 파킨슨 질환, HIV-관련 치매, 루게릭병 (ALS), 포함체 근육염 (IBM), 성인 발병 당뇨병 및 노인성 심장 아밀로이드증) 이 포함된다.
나아가, 구현예 1) 내지 41) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 면역 반응의 조절에 적합하다.
상기 면역 반응의 조절에는, 비제한적으로, 하나 이상의 항원 및 하나 이상의, 구현예 1) 내지 41) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 조성물을 개체에게 투여하는 것을 기반으로 하는 방법이 포함된다. 일부 경우에서는, 상기 항원-함유 조성물이 먼저 투여된 후, 하나 이상의, 구현예 1) 내지 41) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 조성물이 투여된다. 다른 경우에서는, 상기 항원-함유 조성물이 마지막에 투여된다. 상기 상이한 조성물은 동시에, 순서대로 근접하게 또는 시간 내에 개별적으로 투여될 수 있다. 상기 방법 및 조성물은 치료적 및 예방적 면역화 (즉, 적응적 및/또는 선천적 면역 반응의 고의적 도발, 향상, 강화 또는 조절) 를 위해 제공된다. 특별한 이점에는 하나 이상의 하기 목록이 포함될 수 있다:
1) 항원의 단독 투여와 비교하여, 하나 이상의, 구현예 1) 내지 41) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 상기 항원의 투여에 따른 가속화된 면역 반응;
2) 습관적으로 강한 면역 반응을 유도하지 않는, 소량의 항원 (예컨대, 독소 또는 병원체) 또는 항원들에 대한 더 우수한 민감성; 및
3) 더욱 효과적인 항종양 치료법.
나아가, 구현예 1) 내지 41) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 낭포성 섬유증, 폐섬유증, 폐고혈압, 상처 치료, 당뇨병성 신장병, 이식된 조직 내 염증의 감소, 병원성 유기체에 의해 야기되는 염증성 질환의 예방 또는 치료에 적합하다.
특히, 구현예 1) 내지 41) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 하기 군의 질환 및 장애 중 하나, 일부 또는 모두로부터 선택되는 질환의 예방 또는 치료에 적합하다:
1) 염증성 질환, 폐쇄성 기도 질환 및 알레르기성 증상, 예컨대 급성 폐손상 (ALI); 성인/급성 호흡곤란 증후군 (ARDS); 만성 폐쇄성 폐질환, 기도 또는 폐 질환 (COPD, COAD 또는 COLD) (이와 연관된 만성 기관지염 또는 호흡장애 포함); 및 내인성 (비알레르기성) 천식 및 외인성 (알레르기성) 천식, 경증 천식, 중등증 천식, 중증 천식, 기관지염 천식, 운동-유도성 천식, 직업성 천식 및 박테리아 감염에 의해 유도된 천식을 포함하는, 모든 유형 또는 기원의 천식 (및 특히 급성 폐손상 (ALI); 성인/급성 호흡곤란 증후군 (ARDS); 및 내인성 (비알레르기성) 천식 및 외인성 (알레르기성) 천식, 경증 천식, 중등증 천식, 중증 천식, 기관지염 천식, 운동-유도성 천식, 직업성 천식 및 박테리아 감염에 의해 유도된 천식을 포함하는, 모든 유형 또는 기원의 천식);
2) 염증성 질환, 예컨대 호중구 관련 장애, 특히 기도 및/또는 폐에 영향을 주기 때문에 과잉-호중구 증가증을 포함하는, 기도의 호중구 관련 장애; 치주염; 사구체신염; 낭포성 섬유증; 및 피부 질환, 예컨대 건선, 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 포진성 피부염, 강피증, 과민성 혈관염, 두드러기, 홍반성 낭창 및 표피 박리증;
3) 염증성 성분을 갖는 질환, 예컨대 눈에 영향을 주는 질환 및 증상, 예컨대 결막염, 건성각결막염 및 춘계 결막염; 자가면역 반응과 연관된 또는 자가면역 성분 또는 병인학을 갖는 다른 염증성 질환; 및 자가면역 염증성 장질환 (예컨대 궤양성 대장염 및 크론병);
4) HIV-매개 레트로바이러스 감염, 예컨대 HIV-1 및 HIV-2 균주, 예컨대 GUN-4v, GUN-7wt, AG204, AG206, AG208, HCM305, HCM308, HCM342, mSTD104 및 HCM309 에 의해 야기되는 질환 및 장애;
5) 신경염증 (이는 세포 신호전달 분자 생성, 교세포 활성화 경로 및 반응, 염증유발 사이토카인 또는 케모카인의 활성화, 성상세포 활성화 경로 및 반응의 활성화, 미세아교세포 활성화 경로 및 반응의 활성화, 산화 스트레스-관련 반응, 예컨대 아밀로이드 플라크의 아밀로이드 β 증착을 의미함);
6) 신경 장애, 예컨대 뇌졸중, 뇌허혈증, 알츠하이머 질환 및 파킨슨 질환;
7) 프리온-매개 질환 (또한 전염성 해면양뇌증 (광우병) (TSEs) 으로 공지됨), 예컨대 쿠루병, 게르스트만 스트라우슬러 샤인커 증후군 (GSS), 치명적 가족성 불면증 (FFI) 및 크로이츠펠트-야콥 질환 (CJD);
8) 아밀로이드-매개 장애;
9) 낭포성 섬유증, 병원성 유기체에 의해 야기되는 상처 치료 및 염증성 질환.
본 발명은 또한 상기 언급한 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약학적 조성물의 제조를 위한, 구현예 1) 내지 41) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 구현예 1) 내지 41) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적 조성물 및 제형에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 활성제로서 하나 이상의, 구현예 1) 내지 41) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 (또는 이의 약학적으로 허용가능한 염) 및 임의로 담체 및/또는 희석제 및/또는 보조제를 함유한다.
구현예 1) 내지 41) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약제로서, 예컨대 장내용 (특히 경구) 또는 비경구 투여용 (국소 적용 또는 흡입 포함) 약학적 조성물의 형태로 사용될 수 있다.
약학적 조성물의 제조는 상기 기재된 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 임의로 기타 치료적으로 유익한 물질과의 조합으로, 적합한, 비독성, 불활성, 치료적으로 상용가능한 고체 또는 액체 담체 물질 및 요구되는 경우, 통상의 약학적 보조제와 함께 생약 투여 형태로 제공하는, 당업계의 임의의 숙련된 자에게 익숙한 방식일 수 있다 (참조, 예를 들어 Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [published by Lippincott Williams & Wilkins]).
본 발명은 또한 구현예 1) 내지 41) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 약학적 활성량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 본원에서 언급한 질환 또는 장애의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
본문에서 화학식 I, IST1 또는 IST2 의 화합물에 대한 임의의 언급은 또한 적당하고 편리한 것으로서 상기 화합물의 염 (및 특히 약학적으로 허용가능한 염) 을 언급하는 것으로서 이해되어야 한다. 화학식 I 의 화합물을 지시하는 것으로서 바람직한 것은 물론 화학식 IST1 의 화합물 및 화학식 IST2 의 화합물 뿐 아니라, 화학식 I, 화학식 IST1 또는 화학식 IST2 의 화합물의 염 및 약학적으로 허용가능한 염에도 준용된다. 이는 약제로서 상기 화합물, 활성 성분으로서 상기 화합물을 함유하는 약학적 조성물 또는 본 발명에 따른 질환의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 상기 화합물의 용도에도 동일하게 적용된다.
온도에 관해서 사용된 경우를 제외하고, 본 명세서에서 수치 "X" 앞에 위치한 용어 "약" (또는 대안적으로 "대략") 은 X - (X 의 10%) 내지 X + (X 의 10%) 의 간격 확장을 의미하고, 바람직하게는 X - (X 의 5%) 내지 X + (X 의 5%) 의 간격 확장을 의미한다. 온도의 특정한 경우에서, 본 명세서에서 온도 "Y" 앞에 위치한 용어 "약" (또는 대안적으로 "대략") 은 온도 Y - 10 ℃ 내지 Y + 10 ℃ 의 간격 확장을 의미하고, 바람직하게는 Y - 5 ℃ 내지 Y + 5 ℃ 의 간격 확장을 의미한다. 또한, 본원에서 사용된 바, 용어 "실온" (rt) 은 약 25℃ 온도를 의미한다. 수치 범위를 기재하는데 단어 "내지" 가 사용되는 경우, 이는 지시하는 범위의 종점도 상기 범위에 분명하게 포함되는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어: 온도 범위가 40 ℃ 내지 80 ℃ 로 기재된 경우, 이는 각 종점 40 ℃ 및 80 ℃ 가 상기 범위에 포함되는 것을 의미하고; 또는 변수가 1 내지 4 의 정수인 경우, 이는 상기 변수가 정수 1, 2, 3 또는 4 임을 의미한다.
화학식 (I) 의 화합물은 하기 기재된 방법, 실시예에서 제공된 방법 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 최적의 반응 조건은 사용되는 특정한 반응 물질 또는 용매에 따라 달라질 수 있지만, 상기 조건은 통상의 최적화 절차에 따라 당업계의 숙련된 자에 의해 결정될 수 있다.
달리 언급되지 않는 한, 일반 기 R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , W 및 Y 는 화학식 (I) 에서 정의된 바와 같다. 사용된 기타 약어는 실험부에서 정의된다.
알코올과 메탄술포닐 클로라이드와의 반응은 사용되는 반응 조건에 따라 해당 클로라이드 또는 해당 메실레이트 유도체의 형성을 유도할 수 있고; 상기 반응 조건의 작은 변화가 상기 반응의 결과물에 영향을 줄 수 있다는 것은 이미 당업계에 널리 공지되어있고; 통상적으로 두 가지 시약, 클로라이드 및 메실레이트 모두 하기 논의되는 반응에서 친전자체로서 유용할 수 있다.
일부 예에서, 상기 일반 기 R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , W 및 Y 는 하기 반응식에서 예시된 조합과 상용가능하지 않을 수 있고, 따라서 보호기 (PG) 의 사용이 요구될 수 있다. 보호기의 사용은 당업계에 널리 공지되어 있다 (참조, 예를 들어 "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999). 본 논의의 목적을 위하여, 상기와 같은 보호기는 필요에 따라 준비된다고 가정될 것이다.
A. 최종 생성물의 합성
이하 A.a) 내지 A.e) 섹션에서는 화학식 (I) 의 화합물의 제조를 위한 일반적인 방법을 기재한다.
A.a) 화학식 (I) 의 화합물은 구조 1 의 카르복실산과 적당한 알코올 R2OH 을 표준 커플링 조건, 예컨대 EDC / HOBt 또는 DCC / HOAt 또는 PyBOP 또는 HATU 를 사용하여, 염기, 예컨대 DIPEA 또는 DMAP 또는 두 가지의 조합의 존재 하에서, 실온 내지 약 60 ℃ 의 온도 범위에서, 적합한 용매, 예컨대 CH2Cl2 또는 THF / DMF 중에서 반응시킴에 의해 제조될 수 있다. 대안적으로는, 화학식 (I) 의 화합물은 구조 1 의 카르복실산과 적당한 알코올 R2OH 을 POCl3 를 사용하여, 적합한 용매, 예컨대 DCE / 피리딘 (1:1) 중에서 커플링시킴에 의해 제조될 수 있다. 대안적으로는, 화학식 (I) 의 화합물은 구조 1 의 카르복실산과 적당한 알코올 R2OH 을 아실 클로라이드 형성을 통해서 커플링시킴에 의해 제조될 수 있다 (표준 조건, 예컨대 용매, 예컨대 톨루엔 또는 CH2Cl2 중에서 옥살릴 클로라이드 및 촉매량의 DMF 를 사용함).
Figure pct00006
A.b) 대안적으로는, 화학식 (I) 의 화합물은 구조 3 의 카르복실산과 적당한 아민 R1-Y-NH2 을 표준 아미드 커플링 조건, 예컨대 EDC / HOBt 또는 DCC / HOAt 를 사용하여, 염기, 예컨대 DIPEA 또는 DMAP 또는 두 가지의 조합의 존재 하에서, 약 실온의 온도에서, 적합한 용매, 예컨대 CH2Cl2 중에서 반응시킴에 의해 제조될 수 있다. 대안적으로는, 화학식 (I) 의 화합물은 구조 3 의 카르복실산과 적당한 아민 R1-Y-NH2 을 POCl3 를 사용하여, 적합한 용매, 예컨대 DCE / 피리딘 (1:1) 중에서 커플링시킴에 의해 제조될 수 있다. 대안적으로는, 화학식 (I) 의 화합물은 구조 3 의 카르복실산과 적당한 아민 R1-Y-NH2 을 아실 클로라이드 형성을 통해서 커플링시킴에 의해 제조될 수 있다 (표준 조건, 예컨대 용매, 예컨대 톨루엔 또는 CH2Cl2 중에서 옥살릴 클로라이드 및 촉매량의 DMF 를 사용함).
Figure pct00007
A.c) 대안적으로는, 화학식 (I) 의 화합물 (식 중, R 2 는 1 차 또는 2 차 아미노기를 함유함) 은 일반적인 방법 A.a) 또는 A.b) 에 따라 합성된, 해당 보호된 아민, 예컨대 N-tert-부톡시카르보닐 보호된 아민을 산, 예컨대 HCl 을 사용하여, 용매 혼합물, 예컨대 디옥산 및 CH2Cl2 중에서, 약 실온의 온도에서 탈보호시킴에 의해 제조될 수 있다.
A.d) 대안적으로는, 화학식 (I) 의 화합물 (식 중, R 2 는 아미드기 (-C(O)NR5R6) 를 함유함) 은 일반적인 방법 A.a) 또는 A.b) 에 따라 합성된, 해당 에스테르를 비누화시키고, 이어서 상기 수득한 카르복실산을, 예를 들어 에틸 클로로포르메이트 및 염기, 예컨대 Et3N 을 사용하여, 적합한 용매, 예컨대 THF 중에서, 약 0 ℃ 내지 실온의 온도 범위에서, 혼합 무수물을 통하여 활성화시키고, 적당한 아민 R5R6NH 을 이용하여 후속 반응시킴에 의해 제조될 수 있다.
A.e) 대안적으로는, 화학식 (I) 의 화합물 (식 중, W 는 -CH2CH2- 를 나타냄) 은 화학식 (I) 의 화합물 (식 중, W 는 -CH=CH- 를 나타냄) 을 H2 및 촉매, 예컨대 PtO2 를 사용하여, 적합한 용매, 예컨대 에틸 아세테이트 중에서, 약 실온의 온도에서, 이중 결합을 환원시킴에 의해 제조될 수 있다.
B. 중간체의 합성
B1. 스피로 화합물의 합성
Figure pct00008
구조 1 의 화합물은 구조 2 의 화합물의 에스테르 부분을 염기, 예컨대 LiOH 또는 NaOH 를 사용하여, 용매, 예컨대 물 및 유기 용매, 예컨대 THF 또는 EtOH 의 혼합물 중에서 비누화시킴에 의해 수득될 수 있다.
구조 2 의 화합물 (식 중, W 는 -CH=CH- 를 나타냄) 은 하기 순서 (참조, 반응식 1) 에 따라 제조될 수 있다: a) 스피로[2.4]헵타-4,6-디엔 (J. W. Coe et al. Org . Lett . 2004, 6, 1589 에 따라 제조됨) 및 시판되는 (E)-부트-2-엔디오산 모노에틸 에스테르를 적합한 용매, 예컨대 MeOH 중에서 Diels-Alder 반응시켜, 엔도 및 엑소 생성물의 혼합물을 수득함; b) KI 및 I2 를 사용하여, 염기, 예컨대 NaHCO3 의 존재 하에서, 용매, 예컨대 CH2Cl2 중에서, 약 실온의 온도에서 요오도락톤화시켜, 상기 이성질체 (요오도락톤 1 (에스테르) 및 요오도락톤 2 (카르복실산)) 의 분리를 가능하게 함; c) 상기 수득한 요오도락톤 1 을 과량의 아연을 사용하여, 용매, 예컨대 AcOH 중에서, 약 65 ℃ 의 온도에서 레트로-요오도락톤화시킴; 및 d) 상기 수득한 카르복실산을 적당한 아민 R1-Y-NH2 과 염기, 예컨대 DIPEA, Et3N 또는 피리딘의 존재 하에서 및 적합한 용매, 예컨대 CH2Cl2, THF 또는 아세톤 중에서 아실 클로라이드 형성을 통해서 (표준 조건, 예컨대, 용매, 예컨대 톨루엔 또는 CH2Cl2 중에서 옥살릴 클로라이드 및 촉매량의 DMF 를 사용함) 또는 상기 카르복실산을 표준 아미드 커플링 조건, 예컨대 EDC / HOBt 를 사용하여, 염기, 예컨대 DIPEA 또는 DMAP 또는 두 가지의 조합의 존재 하에서, 적합한 용매, 예컨대 CH2Cl2 중에서 활성화를 통해서 아미드 커플링시킴.
구조 2 의 화합물 (식 중, W 는 -CH2-CH2- 를 나타냄) 은 하기 순서 (참조, 반응식 1) 에 따라 제조될 수 있다: a) 스피로[2.4]헵타-4,6-디엔 및 시판되는 (E)-부트-2-엔디오산 모노에틸 에스테르를 적합한 용매, 예컨대 MeOH 중에서 Diels-Alder 반응시켜, 엔도 및 엑소 생성물의 혼합물을 수득함; b) KI 및 I2 를 사용하여, 염기, 예컨대 NaHCO3 의 존재 하에서, 용매, 예컨대 CH2Cl2 중에서, 약 실온의 온도에서 요오도락톤화시켜, 상기 이성질체 (요오도락톤 1 (에스테르) 및 요오도락톤 2 (카르복실산)) 의 분리를 가능하게 함; c) 상기 수득한 요오도락톤 1 을 과량의 아연을 사용하여, 용매, 예컨대 AcOH 중에서, 약 65 ℃ 의 온도에서 레트로-요오도락톤화시킴; d) 시클로헥센을 사용하여, Pd/C 의 존재 하에서, 적합한 용매, 예컨대 THF 중에서 또는 H2 및 촉매, 예컨대 Pd/C 를 사용하여, 적합한 용매, 예컨대 THF 중에서 이중 결합을 환원시킴; 및 e) 상기 수득한 카르복실산과 적당한 아민 R1-Y-NH2 을 염기, 예컨대 DIPEA, Et3N 또는 피리딘의 존재 하에서 및 적합한 용매, 예컨대 CH2Cl2, THF 또는 아세톤 중에서 아실 클로라이드 형성을 통해서 (표준 조건, 예컨대, 용매, 예컨대 톨루엔 또는 CH2Cl2 중에서 옥살릴 클로라이드 및 촉매량의 DMF 를 사용함) 또는 상기 카르복실산을 표준 아미드 커플링 조건, 예컨대 EDC / HOBt 를 사용하여, 염기, 예컨대 DIPEA 또는 DMAP 또는 두 가지의 조합의 존재 하에서, 적합한 용매, 예컨대 CH2Cl2 중에서 활성화를 통해서 아미드 커플링시킴.
구조 3 의 화합물 (식 중, W 는 -CH=CH- 를 나타냄) 은 하기 순서 (참조, 반응식 1) 에 따라 제조될 수 있다: a) 요오도락톤 2 와 적당한 알코올 R2OH (식 중, R 2 가 1 차 또는 2 차 아민 기능을 함유하는 경우, 예를 들어 N-tert-부톡시카르보닐 보호된 아민으로서 보호가 요구될 수 있음) 를 염기, 예컨대 DIPEA 의 존재 하에서 및 적합한 용매, 예컨대 CH2Cl2 중에서 아실 클로라이드 형성을 통해서 (표준 조건, 예컨대, 용매, 예컨대 톨루엔 또는 CH2Cl2 중에서 옥살릴 클로라이드 및 촉매량의 DMF 를 사용함) 또는 상기 카르복실산을 표준 커플링 조건, 예컨대 EDC / HOBt 또는 HATU 를 사용하여, 염기, 예컨대 DIPEA 또는 DMAP 또는 두 가지의 조합의 존재 하에서, 적합한 용매, 예컨대 CH2Cl2 또는 THF / DMF 중에서 활성화를 통해서 커플링시킴; 및 b) 상기 수득한 요오도락톤 3 을 과량의 아연을 사용하여, 용매, 예컨대 AcOH 중에서, 약 65 ℃ 의 온도에서 레트로-요오도락톤화시킴.
구조 3 의 화합물 (식 중, W 는 -CH2-CH2- 를 나타냄) 은 구조 3 의 화합물 (식 중, W 는 -CH=CH- 를 나타냄) 을 예를 들어 수소를 사용하여, Pd/C 의 존재 하에서, 적합한 용매, 예컨대 EtOH 중에서 또는 시클로헥센을 사용하여, Pd/C 의 존재 하에서, 적합한 용매, 예컨대 THF 중에서 이중 결합을 환원시킴에 의해 제조될 수 있다 (참조, 반응식 1).
Figure pct00009
거울상이성질체적으로 순수한 구조 1 의 화합물은 거울상이성질체적으로 순수한 구조 2 의 화합물의 에스테르 부분을 염기, 예컨대 LiOH 또는 NaOH 를 사용하여, 용매, 예컨대 물 및 유기 용매, 예컨대 THF 또는 EtOH 의 혼합물 중에서, 비누화시킴에 의해 수득될 수 있다.
거울상이성질체적으로 순수한 구조 2 의 화합물 (식 중, W 는 -CH=CH- 를 나타냄) 은 하기 순서 (참조, 반응식 2) 에 따라 제조될 수 있다: a) 스피로[2.4]헵타-4,6-디엔 및 시판되는 (E)-1,2-비스-[((1S)-1-에톡시카르보닐-에톡시)-카르보닐]-에탄을 적합한 용매, 예컨대 헥산 중에서 Diels-Alder 반응시킴; 상기 수득된 중간체의 입체 중심은 시클로펜타디엔 및 (E)-1,2-비스-[((1S)-1-에톡시카르보닐-에톡시)-카르보닐]-에탄의 Diels-Alder 반응이 기재된 참고 문헌 (G. Helmchen et al., Angew . Chem . Int . Ed . 1987, 26, 1143) 을 기준으로 지정됨; b) 상기 에스테르 부분을 염기, 예컨대 LiOH 를 사용하여, 적합한 용매, 예컨대 THF 및 물의 혼합물 중에서 비누화시킴; c) KI 및 I2 를 사용하여, 염기, 예컨대 NaHCO3 의 존재 하에서, 용매, 예컨대 CH2Cl2 중에서, 약 실온의 온도에서 요오도락톤화시켜, 거울상이성질체적으로 순수한 요오도락톤 2 를 제공함; d) 상기 수득한 카르복실산을 적합한 용매, 예컨대 MeOH 중에서 표준 조건, 예컨대 TMSCH2N2 을 사용하거나, 또는 아실 클로라이드의 형성 (표준 조건, 예컨대, 용매, 예컨대 톨루엔 또는 CH2Cl2 중에서 옥살릴 클로라이드 및 촉매량의 DMF 를 사용함) 및 MeOH 를 이용한 후속 반응을 통하여 에스테르화시킴; e) 상기 수득한 요오도락톤 에스테르를 과량의 아연을 사용하여, 용매, 예컨대 AcOH 중에서, 약 65 ℃ 의 온도에서 레트로-요오도락톤화시킴; 및 f) 상기 수득한 카르복실산과 적당한 아민 R1-Y-NH2 을 염기, 예컨대 DIPEA, Et3N 또는 피리딘의 존재 하에서 및 적합한 용매, 예컨대 CH2Cl2, THF 또는 아세톤 중에서 아실 클로라이드 형성을 통해서 (표준 조건, 예컨대, 용매, 예컨대 톨루엔 또는 CH2Cl2 중에서 옥살릴 클로라이드 및 촉매량의 DMF 를 사용함) 또는 상기 카르복실산을 표준 아미드 커플링 조건, 예컨대 EDC / HOBt 를 사용하여, 염기, 예컨대 DIPEA 또는 DMAP 또는 두 가지의 조합의 존재 하에서, 적합한 용매, 예컨대 CH2Cl2 중에서 활성화를 통해서 아미드 커플링시킴.
거울상이성질체적으로 순수한 구조 2 의 화합물 (식 중, W 는 -CH2-CH2- 를 나타냄) 은 하기 순서 (참조, 반응식 2) 에 따라 제조될 수 있다: a) 거울상이성질체적으로 순수한 요오도락톤 2 를 적합한 용매, 예컨대 MeOH 중에서 표준 조건, 예컨대 TMSCH2N2 을 사용하여, 또는 아실 클로라이드의 형성 (표준 조건, 예컨대, 용매, 예컨대 톨루엔 또는 CH2Cl2 중에서 옥살릴 클로라이드 및 촉매량의 DMF 를 사용함) 및 MeOH 를 이용한 후속 반응을 통해서 에스테르화시켜, 거울상이성질체적으로 순수한 요오도락톤 1 을 제공함; b) 상기 수득한 요오도락톤 에스테르를 과량의 아연을 사용하여, 용매, 예컨대 AcOH 중에서 약 65 ℃ 의 온도에서 레트로-요오도락톤화시킴; c) 시클로헥센을 사용하여, Pd/C 의 존재 하에서, 적합한 용매, 예컨대 THF 중에서 또는 H2 및 촉매, 예컨대 Pd/C 를 사용하여, 적합한 용매, 예컨대 THF 중에서 이중 결합을 환원시킴; 및 d) 상기 수득한 카르복실산과 적당한 아민 R1-Y-NH2 을 염기, 예컨대 DIPEA, Et3N 또는 피리딘의 존재 하에서, 적합한 용매, 예컨대 CH2Cl2, THF 또는 아세톤 중에서 아실 클로라이드 형성을 통해서 (표준 조건, 예컨대, 용매, 예컨대 톨루엔 또는 CH2Cl2 중에서 옥살릴 클로라이드 및 촉매량의 DMF 를 사용함) 또는 상기 카르복실산을 표준 아미드 커플링 조건, 예컨대 EDC / HOBt 를 사용하여, 염기, 예컨대 DIPEA 또는 DMAP 또는 두 가지의 조합의 존재 하에서, 적합한 용매, 예컨대 CH2Cl2 을 중에서 활성화를 통해서 아미드 커플링시킴.
거울상이성질체적으로 순수한 구조 3 의 화합물 (식 중, W 는 -CH=CH- 를 의미함) 은 하기 순서 (참조, 반응식 2) 에 따라 제조될 수 있다: a) 요오도락톤 2 와 적당한 알코올 R2OH (식 중, R 2 가 1 차 또는 2 차 아민 기능을 함유하는 경우, 예를 들어 N-tert-부톡시카르보닐 보호된 아민으로서 보호가 요구될 수 있음) 을 염기, 예컨대 DIPEA 의 존재 하에서 및 적합한 용매, 예컨대 CH2Cl2 중에서 아실 클로라이드 형성을 통해서 (표준 조건, 예컨대, 용매, 예컨대 톨루엔 또는 CH2Cl2 중에서 옥살릴 클로라이드 및 촉매량의 DMF 를 사용함) 또는 상기 카르복실산을 표준 커플링 조건, 예컨대 EDC / HOBt 또는 HATU 를 사용하여, 염기, 예컨대 DIPEA 또는 DMAP 또는 두 가지의 조합의 존재 하에서, 적합한 용매, 예컨대 CH2Cl2 또는 THF / DMF 중에서 활성화를 통해서 커플링시킴; 및 b) 상기 수득한 거울상이성질체적으로 순수한 요오도락톤 3 을 과량의 아연을 사용하여, 용매, 예컨대 AcOH 중에서, 약 65 ℃ 의 온도에서 레트로-요오도락톤화시킴.
거울상이성질체적으로 순수한 구조 3 의 화합물 (식 중, W 는 -CH2-CH2- 를 나타냄) 은 거울상이성질체적으로 순수한 구조 3 의 화합물 (식 중, W 는 -CH=CH- 를 나타냄) 을 예를 들어, 수소를 사용하여, Pd/C 의 존재 하에서, 적합한 용매, 예컨대 EtOH 중에서 또는 시클로헥센을 사용하여, Pd/C 의 존재 하에서, 적합한 용매, 예컨대 THF 중에서 이중 결합을 환원시킴에 의해 제조될 수 있다 (참조, 반응식 2).
일반적인 방식으로, 거울상이성질체적으로 순수한 구조 1 의 화합물은 거울상이성질체적으로 순수한 요오도락톤 1 또는 2 로부터 출발하여, 라세미 구조 1 의 화합물의 합성과 유사하게 또는 거울상이성질체의 혼합물의 카이랄 HPLC 정제에 의해 수득될 수 있다.
B2. 아민 R 1 -Y- NH 2 의 합성
화학식 R1-Y-NH2 의 아민이 시판되지 않는 경우, 예를 들어 하기 순서에 따라 제조될 수 있다: a) 알코올 R1-Y-OH (식 중, Y 는 (C1-C2)알칸디일기를 나타냄) 을 예를 들어 MsCl 을 사용하여, 염기, 예컨대 Et3N 및 DMAP 의 존재 하에서, 적합한 용매, 예컨대 CH2Cl2 중에서 해당 메실레이트 또는 클로라이드로 전환시킴; b) 상기 메실레이트 또는 클로라이드를 예를 들어 NaN3 를 사용하여, 용매, 예컨대 DMF 중에서, 약 80 ℃ 온도에서 해당 아자이드로 전환시킴; c) 상기 아자이드 부분을 Ph3P 및 물을 사용하여, 용매, 예컨대 THF 중에서, 약 60 ℃ 온도에서 또는 적합한 용매, 예컨대 MeOH 중에서, 금속 촉매, 예컨대 Pd/C 를 사용하는 수소화에 의해 환원시킴.
대안적으로는, 화학식 R1-Y-NH2 의 아민은 해당 니트릴을 적당한 환원제, 예컨대 BH3 를 사용하여, 적합한 용매, 예컨대 THF 중에서 환원시킴에 의해 제조될 수 있다.
대안적으로는, 화학식 R1-Y-NH2 의 아민은 실험부에 기재된 방법과 유사하게 또는 기재된 방법과 보고된 방법의 조합에 의해 제조될 수 있다.
B3. 알코올 R 2 - OH 의 합성
화학식 R2-OH 의 알코올이 시판되지 않는 경우, 이는 해당 산 또는 에스테르를 적합한 환원제를 사용하여 환원시킴에 의해 제조될 수 있다.
화학식 R2-OH 의 알코올 (식 중, R 2 는 (C3-C6)시클로알킬을 나타내고, 이는 R3R4N-CH2- 또는 헤테로시클릴-메틸로 단일치환됨) 이 시판되지 않는 경우, 이는 적당한 할라이드를 적당한 아민 R3R4NH 또는 헤테로사이클을 이용하여 알킬화시킴에 의해 또는 적당한 디올을 선택적으로 보호/활성화하고, 적당한 아민 R3R4NH 또는 헤테로사이클을 이용하여 후속 알킬화시킴에 의해 제조될 수 있다.
유사하게, 화학식 R2-OH 의 알코올 (식 중, R 2 는 (C2-C6)알킬을 나타내고, 이는 헤테로시클릴로 단일치환된 (C1-C4)알콕시로 단일치환됨) 이 시판되지 않는 경우, 이는 예를 들어 적당한 할라이드를 적당한 헤테로사이클을 이용하여 알킬화시킴에 의해, 또는 적당한 디올을 선택적으로 보호/활성화하고, 적당한 헤테로사이클을 이용하여 후속 알킬화시킴에 의해 제조될 수 있다.
유사하게, 화학식 R2-OH, 의 알코올 (식 중, R 2 는 (C1-C6)알킬을 나타내고, 이는 (C3-C6)시클로알킬 (상기 시클로알킬은 -N3R4 로 단일치환됨) 또는 헤테로시클릴로 단일치환됨) 이 시판되지 않는 경우, 이는 예를 들어 적당한 할라이드를 적당한 아민 R3R4NH 또는 헤테로사이클을 이용하여 알킬화시킴에 의해, 또는 적당한 디올을 선택적으로 보호/활성화하고, 적당한 아민 R3R4NH 또는 헤테로사이클을 이용하여 후속 알킬화시킴에 의해 제조될 수 있다.
화학식 R2-OH 의 알코올 (식 중, R 2 는 (C3-C5)플루오로알킬 (이는 헤테로시클릴로 단일치환되고, 상기 헤테로시클릴은 비치환 또는 1 또는 2 개의 탄소 원자에서 할로겐 및 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 독립적으로 단일- 또는 이중치환됨) 을 나타냄) 이 시판되지 않는 경우, 예를 들어 하기 순서에 따라 제조될 수 있다: a) 탄소수 3 내지 5 의 알칸올 (이는 우선 할로겐 또는 -OH 로 추가로 치환되고, 두번째로 -OH 기 또는 옥소기로 추가 치환됨) 을 적합한 보호기, 예컨대 벤질기로 선택적으로 보호함; b) 적당한 할라이드를 적당한 헤테로사이클을 이용하여 알킬화시키거나, 또는 적당한 알코올의 선택적 활성화 후, 적당한 헤테로사이클을 이용하여 후속 알킬화시킴; 및 c) 히드록시기를 적합한 시약, 예컨대 비스(2-메톡시에틸)아미노황 트리플루오라이드를 사용하여 대체함에 의해 플루오르를 도입시키거나, 또는 옥소기를 적합한 시약, 예컨대 비스(2-메톡시에틸)아미노황 트리플루오라이드와 반응시켜 디-플루오르 부분을 도입시킴.
대안적으로는, 알코올 R2-OH 은 실험부에 기재된 방법과 유사하게 또는 기재된 방법과 보고된 방법의 조합에 의해 제조될 수 있다.
화학식 (I) 의 화합물이 거울상이성질체의 혼합물의 형태로 수득되는 경우, 상기 거울상이성질체는 당업계의 숙련된 자에게 공지된 방법을 사용하여 분리될 수 있다: 예컨대 부분입체이성질체 염의 형성 및 분리에 의해 또는 카이랄 정지상, 예컨대 Regis Whelk-O1(R,R) (10 ㎛) 컬럼, Daicel ChiralCel OD-H (5-10 ㎛) 컬럼 또는 Daicel ChiralPak IA (10 ㎛) 또는 AD-H (5-10 ㎛) 컬럼을 통한 HPLC 에 의해. 카이랄 HPLC 의 통상적인 조건은 0.8 내지 150 mL/분의 유속으로, 용리액 A (EtOH, 아민, 예컨대 Et3N 또는 디에틸아민의 존재 또는 부재 하에서) 및 용리액 B (헥산) 의 등용매 혼합물이다.
예를 들어, 거울상이성질체적으로 순수한 구조 2 의 화합물은 거울상이성질체의 혼합물의 카이랄 HPLC 분리에 의해 수득될 수 있다; 예를 들어, (5R)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R)-6-에톡시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드는 (5R * )-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R * )-6-에톡시카르보닐-(4S * ,7R * )-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드의 카이랄 HPLC 분리에 의해 수득될 수 있다. 바람직하게는, 상기와 같은 분리는 용리액으로서 EtOH 및 헥산 (15/85) 의 혼합물을 이용한 Daicel ChiralPak AD-H 컬럼을 사용하여 수행된다.
실험부
약어 (본 부문 및 상기 명세서에서 사용된 바)
Ac 아세틸
AcCN 아세토니트릴
AcOH 아세트산
AIBN 아조-비스-(이소부티로니트릴)
aq. 수성
atm 대기
9-BBN 9-보라바이시클로[3.3.1]노난
Boc tert-부톡시카르보닐
bp 비등점
ca . 약
COAD 만성 폐쇄성 기도 질환
COLD 만성 폐쇄성 폐 (lung) 질환
COPD 만성 폐쇄성 폐 (pulmonary) 질환
DAD 다이오드 어레이 검출기
DC 수지상 세포
DCC N,N'-디시클로헥실카르보디이미드
DCE 1,2-디클로로에탄
DIBAL-H 디이소부틸알루미늄 히드라이드
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMAP 4-N,N-디메틸아미노피리딘
DMEM 둘베코 (dulbecco) 변형 이글 배지
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
EA 에틸 아세테이트
EC50 50% 최대 유효 농도
EDC N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸-카르보디이미드
ELSD 증발식 광산란 검출
eq. 당량
ES+ 전자 분사, 양이온 이온화
Et 에틸
에테르 또는 Et2O 디에틸에테르
Et3N 트리에틸아민
EtOH 에탄올
FA 포름산
FAD 가족성 상염색체 우성
FC 실리카겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피
FLIPR 형광 이미지 플레이트 판독기
FPRL1 포르밀-펩티드 유사 수용체-1
FPRL2 포르밀-펩티드 유사 수용체-2
h 시간
HATU 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우 로늄 헥사플루오로포스페이트
HEPES 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산
hept 헵탄
HIV 인간 면역결핍증 바이러스
HOBt 히드록시벤조트리아졸
HOAt 7-아자-1-히드록시벤조트리아졸
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
LC-MS 액체 크로마토그래피 - 질량분석기
lem 방출 파장
lex 여기 파장
LPS 지질다당류
Me 메틸
MeOH 메탄올
min 분
mM 밀리몰
㎛ 마이크로몰
mRNA 전령 (messenger) 리보핵산
MPLC 중압 액체 크로마토그래피
MS 질량분석기
Ms 메탄술포닐
nm 나노미터
nM 나노몰
NMR 핵 자기 공명
org. 유기
PG 보호기
PyBOP 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄-
헥사플루오로-포스페이트
rf 보유 인자
rpm 분 당 회전수
rt 실온
sat. 포화(된)
t-Bu tert-부틸
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
tR 보유 시간
UV 자외선
Vis 가시광선
I. 화학
일반사항. 모든 온도는 섭씨 (℃) 로 표시된다. 달리 언급되지 않는 한, 반응은 실온에서 일어난다.
중합체 지지 탄산수소염으로서, PL-HCO3 (Polymer Laboratories 사) 를 사용하였다.
박층 크로마토그래피 (TLC) 분석은 0.2 mm 플레이트 (Merck, 실리카겔 60 F254) 를 이용하여 수행하였다. 제조용 박층 크로마토그래피 (TLC) 는 0.2 또는 0.5 mm 플레이트 (Merck, 실리카겔 60 F254) 를 이용하여 수행하였다. 검출은 UV 를 이용하여 또는 KMnO4 (3 g), K2CO3 (20 g), NaOH 5% (3 mL) 및 H2O (300 mL) 의 용액 (후속 가열 포함) 을 이용하여 수행하였다.
플래시 컬럼 크로마토그래피 (FC) 및 여과는 실리카겔 60 Merck (0.063-0.200mm) 또는 Macherey - Nagel 실리카겔 (0.063-0.200mm), 용리액 (EA, Et2O, 헵트, 헥산, CH2Cl2, CHCl3, MeOH, NH4OH 또는 이의 혼합물) 을 사용하여 수행하였다.
MPLC 는 isolute® SPE 플래시 SI II 컬럼 (international sorbent technology 사), 용리액 (EA, Et2O, hept, 헥산, CH2Cl2, CHCl3, MeOH, NH4OH 또는 이의 혼합물) 을 사용하여 수행하였다.
LC-MS-조건 01 (달리 언급되지 않는 한): 분석: Agilent 1100 Binary Pump 및 DAD 가 장착된 Thermo Finnigan MSQ Surveyor MS. 컬럼: Zorbax SB-AQ 5 μm, 4.6x50 mm ID (Agilent Technologies 사). 용리액: A: H2O + 0.04% TFA; B: AcCN; 구배: 5% B → 95% B (1 분에 걸쳐). 유속: 4.50 mL/분. 검출: UV/Vis 및/또는 ELSD, 및 MS (tR 은 분으로 제시됨).
LC-MS-조건 02 (달리 언급되지 않는 한): 분석: Agilent 1100 Binary Pump 및 DAD 가 장착된 Thermo Finnigan MSQ Plus MS. 컬럼: Zorbax SB-AQ 5 μm, 4.6x50 mm ID (Agilent Technologies 사). 용리액: A: H2O + 0.04% TFA; B: AcCN; 구배: 5% B → 95% B (1 분에 걸쳐). 유속: 4.50 mL/분. 검출: UV/Vis 및/또는 ELSD, 및 MS (tR 은 분으로 제시됨).
LC-MS-조건 07 (달리 언급되지 않는 한): 분석. 펌프: Dionex HPG-3200RS, MS: Thermo MSQ Plus, DAD: Dionex DAD-3000RS, ELSD: Sedere Sedex 85. 컬럼: Xbridge C18 2.5 μM, 4.6x30 mm ID (Waters 사), Dionex TCC-3200 구획에서 온도 조절됨. 용리액: A: H2O + 0.04% TFA; B: AcCN. 방법: 구배: 5% B → 95% B (1.00 분에 걸쳐). 유속: 4.5 mL/분. 검출: UV/Vis 및/또는 ELSD, 및 MS (tR 은 분으로 제시됨).
LC-MS-조건 08 (달리 언급되지 않는 한): 분석. 펌프: Dionex HPG-3200RS, MS: Thermo MSQ Plus, DAD: Dionex DAD-3000RS, ELSD: Sedere Sedex 85. 컬럼: Zorbax SB-AQ 3.5 μm, 4.6x50 mm ID (Agilent Technologies, Dionex TCC-3200 구획에서 온도 조절됨. 용리액: A: H2O + 0.04% TFA; B: AcCN. 방법: 구배: 5% B → 95% B (1.00 분에 걸쳐). 유속: 4.5 mL/분. 검출: UV/Vis 및/또는 ELSD, 및 MS (tR 은 분으로 제시됨).
LC-MS-조건 FA (달리 언급되지 않는 한): 분석. 펌프: Waters Acquity Binary Solvent Manager, MS: Waters SQ Detector, DAD: Acquity UPLC PDA Detector, ELSD: Acquity UPLC ELSD. 컬럼: Acquity UPLC CSH C18 1.7 ㎛ 2.1x50 mm ID (Waters 사, Acquity UPLC Column Manager 에서, 60 ℃ 에서 온도 조절됨). 용리액: A: H2O + 0.05% FA; B: AcCN + 0.04% FA. 방법: 구배: 2% B → 98% B (2.00 분에 걸쳐). 유속: 1.2 mL/분. 검출: UV/Vis 및/또는 ELSD, 및 MS (tR 은 분으로 제시됨).
LC-MS-조건 TFA (달리 언급되지 않는 한): 분석. 펌프: Waters Acquity Binary Solvent Manager, MS: Waters SQ Detector, DAD: Acquity UPLC PDA Detector, ELSD: Acquity UPLC ELSD. 컬럼: Acquity UPLC BEH C18 1.7 ㎛ 2.1x50 mm ID (Waters 사, Acquity UPLC Column Manager 에서, 60 ℃ 에서 온도 조절됨). 용리액: A: H2O + 0.05% TFA; B: AcCN + 0.045% FA. 방법: 구배: 2% B → 98% B (2.00 분에 걸쳐). 유속: 1.2 mL/분. 검출: UV/Vis 및/또는 ELSD, 및 MS (tR 은 분으로 제시됨).
HPLC 제조용: X-Bridge C18 5 μm, 50x19 mm ID (Waters 사). 용리액: A: H2O + 0.5% NH4OH; B: AcCN; 구배: 10% B → 90% B (5 분에 걸쳐). 유속: 40.0 mL/분. 검출: UV/Vis 및/또는 ELSD, 및 MS (tR 은 분으로 표시됨).
HPLC 카이랄, 분석: a) Regis Whelk 컬럼, 4.6 x 250 mm, 10 ㎛. 용리액 A: EtOH + 0.05% Et3N. 용리액 B: 헥산. 유속: 1 mL/분. b) ChiralPak AD, 4.6 x 250 mm, 5 ㎛. 용리액 A: EtOH + 0.05% Et3N. 용리액 B: 헥산. 유속: 1 mL/분. c) ChiralCel OD, 4.6 x 250 mm, 10 ㎛. 용리액 A: EtOH + 0.1% Et3N. 용리액 B: 헥산. 헥산: 0.8 mL/분. 검출: UV/Vis (tR 은 분으로 제시됨).
HPLC 카이랄, 제조용: a) Regis Whelk 01 컬럼, 50 x 250 mm. 유속: 100 mL/분. b) ChiralPak AD, 20 x 250 mm. 유속: 10 mL/분. c) ChiralCel OD, 20 ㎛, 50 mm x 250 mm. 유속: 100 mL/분. 검출: UV/Vis (tR 은 분으로 제시됨).
NMR: Bruker Avance 400 (400 MHz); Varian Mercury 300 (300 MHz); 화학적 이동은 사용된 용매에 비례하여 ppm 으로 제시됨); 다중도: s = 단일항, d = 이중항, t = 삼중항, q = 사중항, p = 오중항, hex = 육중항, hept = 칠중항, m = 다중항, br = 넓은 (브로드), 커플링 상수는 Hz 로 제시됨).
하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것으로, 이의 범위를 제한하려는 것은 아니다.
일반적 절차
일반적 절차 A: 에스테르 형성 (1)
불활성 대기 (N2) 하의 마그네틱 교반바 (stir bar) 가 장착된 화염 건조된 둥근바닥 플라스크 내, CH2Cl2 (0.2 M) 중의 카르복실산 (1.0 당량) 의 용액에, 알코올 (1.0-2.0 당량), EDC·HCl (2.0-4.0 당량), HOBt (1.2-2.4 당량) 및 DIPEA (3.0-6.0 당량) 를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 반응이 완결될 때까지, 실온에서 교반하였다. 그 후, 물을 첨가하고, 상기 층을 분리하고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 필요한 경우, 상기 잔류물을 FC 또는 HPLC 로 정제하여, 목적하는 화합물을 제공하였다.
일반적 절차 B: 에스테르 형성 (2)
불활성 대기 (N2) 하의 유리 바이알 내, 알코올 (1.2 당량) 에, CH2Cl2 (0.1 M) 중의 카르복실산 (1.0 당량) 의 용액, EDC·HCl (1.1-1.3 당량) 및 DMAP (1.0-1.2 당량) 를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 반응이 완결될 때까지, 실온 또는 40 ℃ 에서 교반하였다. PL-HCO3 를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 여과하고, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 필요한 경우, 상기 잔류물을 HPLC 로 정제하여, 목적하는 화합물을 제공하였다.
일반적 절차 C: 에스테르 형성 (3)
불활성 대기 (N2) 하의 마그네틱 교반바가 장착된 화염 건조된 둥근바닥 플라스크 내, THF/DMF 4:1 (HATU 0.2 mmol 당 1 mL) 중의 카르복실산 (1.0 당량), 알코올 (2.0 당량) 및 HATU (2.0 당량) 의 혼합물에, DIPEA (3.0-6.0 당량) 를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 반응이 완결될 때까지, 실온 또는 60 ℃ 에서 교반하였다. 그 후, 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 EA (3x) 로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 필요한 경우, 상기 잔류물을 FC 또는 HPLC 로 정제하여, 목적하는 화합물을 제공하였다.
일반적 절차 D: Boc 탈보호
불활성 대기 (N2) 하의 유리 바이알 내, CH2Cl2 중의 Boc-보호된 아민 (1.0 당량) 의 용액을 디옥산 중의 4N HCl (10.0 당량) 로 처리하고, 상기 반응 혼합물을 반응이 완결될 때까지, 0 ℃ 또는 실온에서 교반하였다. 그 후, 상기 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 필요한 경우, 상기 잔류물을 FC 또는 HPLC 로 정제하여, 목적하는 화합물을 제공하였다.
일반적 절차 E: 디옥솔란 탈보호
불활성 대기 (N2) 하의 마그네틱 교반바가 장착된 화염 건조된 둥근바닥 플라스크 내, THF/H2O (1:1, 0.06 M) 중의 디옥솔란-보호된 디올 (1.0 당량) 의 용액을 AcOH (28.0 당량) 로 처리하고, 상기 반응 혼합물을 반응이 완결될 때까지, 60 ℃ 에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3 및 EA 사이에 분할하였다. 상기 층을 분리하고, 수성층을 EA (2x) 로 추출하였다. 그 후, 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시키고, 필요한 경우, 상기 잔류물을 FC 또는 HPLC 로 정제하여, 목적하는 화합물을 제공하였다.
일반적 절차 F: 이중 결합 환원
마그네틱 교반바가 장착된 화염 건조된 둥근바닥 플라스크 내, 무수 EA 중의 알켄 (1.0 당량) 및 PtO2 (0.1-0.2 당량) 의 현탁액을 반응이 완결될 때까지, H2 대기압 하 실온에서 교반하였다. 그 후, 상기 혼합물을 여과하고, EA 로 세정하고, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 필요한 경우, 상기 미정제 잔류물을 FC 또는 HPLC 로 정제하여, 목적하는 화합물을 제공하였다.
중간체의 합성
스피로[2.4]헵타 -4,6- 디엔 :
불활성 대기 (N2) 하의 마그네틱 교반바가 장착된 화염 건조된 둥근바닥 플라스크 내, 50% NaOH 수용액 (1.2 L) 중의 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 (18.0 g, 78 mmol) 의 혼합물을 45 ℃ 까지 가열하였다. 1,2-디클로로에탄 (122 mL, 1.55 mol) 중의 시클로펜타디엔 (180 ℃ 에서 시클로펜타디엔 이량체의 크래킹 (cracking) 에 의해 형성됨, 140 mL, 1.70 mol) 의 냉각된 용액을 내부 온도를 55 ℃ 미만으로 유지하면서, 상기 교반된 NaOH 용액에 첨가하였다. 상기 첨가의 완결 후 (약 1.75 시간), 상기 반응 혼합물을 50 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시켰다. 상기 층을 분리하고, 유기층을 1M NaOH 로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하였다. 상기 미정제 갈색 액체를 감압 하에서 (85-95 mbar) 증류하고, 상기 표제 화합물을 무색 액체로서 수득하였다 (80 mbar 에서 bp = 45-50 ℃). 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 6.58 (m, 2H), 6.19 (m, 2H), 1.71 (s, 4H).
2-(2-( 피롤리딘 -1-일) 에톡시 )에탄올:
불활성 대기 (N2) 하의 마그네틱 교반바가 장착된 화염 건조된 둥근바닥 플라스크 내, 무수 톨루엔 (7 mL) 중의 피롤리딘 (0.35 mL, 4.22 mmol) 및 2-(2-클로로에톡시)에탄올 (0.45 mL, 4.22 mmol) 의 용액에, 실온에서 K2CO3 (3.21 g, 23.20 mmol) 및 이어서 KI (70 mg, 0.42 mmol) 를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 15 시간 동안 환류에서 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켜, 미정제 2-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)에탄올을 황색 오일로서 제공하였다. TLC: rf (90:10:0.5 CH2Cl2-MeOH-NH4OH) = 0.17.
( S )-2-(2-(3- 플루오로피롤리딘 -1-일) 에톡시 )에탄올:
불활성 대기 (N2) 하의 마그네틱 교반바가 장착된 화염 건조된 둥근바닥 플라스크 내, 무수 톨루엔 (7 mL) 중의 (S)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (250 mg, 1.99 mmol) 및 2-(2-클로로에톡시)에탄올 (0.21 mL, 1.99 mmol) 의 용액에, 실온에서 K2CO3 (1.51 g, 10.95 mmol) 및 이어서 KI (33 mg, 0.20 mmol) 를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 환류에서 15 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켜, 미정제 (S)-2-(2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)에톡시)에탄올을 황색 오일로서 제공하였다. TLC: rf (90:10:0.5 CH2Cl2-MeOH-NH4OH) = 0.23.
Diels Alder 반응 - (5 R ,6 R )-5,6- 비스 -[(1-(1 S )- 에톡시카르보닐 )- 에톡시 -카르보닐]-(4 S ,7 R )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]의 형성:
불활성 대기 (N2) 하의 마그네틱 교반바가 장착된 화염 건조된 둥근바닥 플라스크 내, n-헥산 (76 mL) 중의 (E)-1,2-비스-[((1S)-1-에톡시카르보닐)-에톡시-카르보닐]-에텐 (7.40 g, 22.7 mmol) 의 용액에, 스피로[2.4]헵타-4,6-디엔 (3.14 g, 34.0 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상기 온도에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 상기 미정제 잔류물을 FC 로 정제하였다 (헵트/EA, 9:1). 상기 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다. TLC: rf (9:1 헵트-EA) = 0.25. LC-MS-조건 02: tR = 1.12 분; [M+H]+ = 409.00. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 6.44 (dd, J = 5.5, 3.0 Hz, 1 H), 6.32 (dd, J = 5.5, 2.8 Hz, 1 H), 5.12 (q, J = 7.1 Hz, 1 H), 5.06 (q, J = 7.1 Hz, 1 H), 4.28-4.14 (m, 4 H), 3.76 (app. t, J = 4.0 Hz, 1 H), 2.92 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 2.86 (m, 1 H), 2.80 (m, 1 H), 1.55-1.47 (m, 6 H), 1.29 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.29 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 0.70 (m, 1 H), 0.56-0.44 (m, 3 H).
비누화 - (4 S ,7 R )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-(5 R ,6 R )-5,6- 비스 - 카르복 실산의 형성:
THF/H2O (1:1, 232 mL) 중의 (5R,6R)-5,6-비스-[(1-(1S)-에톡시카르보닐)-에톡시-카르보닐]-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄] (9.51 g, 23.28 mmol) 의 용액에, LiOH (3.91 g, 93.13 mmol) 를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물의 pH 를 pH = 3 으로 조정하기 위하여, 1N HCl 을 첨가하고, 상기층을 분리하고, 수성층을 EA (3x) 로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 미정제 잔류물을 FC 로 정제하여 (CH2Cl2/MeOH, 9:1), 상기 표제 화합물을 무색 오일로서 제공하였다. TLC: rf (9:1 CH2Cl2/MeOH) = 0.31. LC-MS-조건 02: tR = 0.72 분; [M+AcCN+H]+ = 250.18.
요오도락톤화 - 거울상이성질체적으로 순수한 요오도락톤 2 의 형성:
Figure pct00010
CH2Cl2 (33 mL) 중의 (4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-(5R,6R)-5,6-비스-카르복실산 (5.60 g, 22.32 mmol) 의 용액에, NaHCO3 (2.06 g, 24.56 mmol), 물 (100 mL), KI (1.37 g, 82.60 mmol) 및 I2 (6.80 g, 26.79 mmol) 를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 반응액을 포화 수성 Na2S2O3 의 첨가에 의해 켄칭하였다. 상기 층을 분리하고, 수성층을 CH2Cl2 (3x) 로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 미정제 발포체를 FC (EA) 로 정제하여, 거울상이성질체적으로 순수한 요오도락톤 2 를 백색 고체로서 제공하였다. TLC: rf (EA) = 0.33.
에스테르화 - 거울상이성질체적으로 순수한 요오도락톤 1 ( R 7 = Me ) 의 형성:
Figure pct00011
불활성 대기 (N2) 하의 마그네틱 교반바가 장착된 화염 건조된 둥근바닥 플라스크 내, 무수 MeOH (75 mL) 중의 거울상이성질체적으로 순수한 요오도락톤 2 (5.00 g, 14.96 mmol) 의 용액에, TMSCH2N2 (헥산 중의 2.0 M, 37.0 mL, 74.83 mmol) 를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 감압 하에서 농축시키고, FC 로 정제하여 (헵트-EA, 4:1), 거울상이성질체적으로 순수한 요오도락톤 1 (R 7 = Me) 을 백색 고체로서 제공하였다. TLC: rf (4:1 헵트-EA) = 0.18.
레트로 - 요오도락톤화 - (6 R )-6- 메톡시카르보닐 -(4 S ,7 R )-[4,7- 에테닐렌 - 스피 로[ 2.4]헵탄 ]-(5 R )-5- 카르복실산의 형성:
불활성 대기 (N2) 하의 마그네틱 교반바가 장착된 화염 건조된 둥근바닥 플라스크 내, 아세트산 (29 mL) 중의 거울상이성질체적으로 순수한 요오도락톤 1 (R 7 = Me) (2.86 g, 8.21 mmol) 의 용액에, 아연 분말 (8.06 g, 123.23 mmol) 을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 65 ℃ 에서 4 시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시키고, 여과하고, 물과 EA 사이에 분할하였다. 상기 층을 분리하고, 수성층을 EA (3x) 로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 미정제 잔류물을 FC 로 정제하고 (헵트-EA, 1:1), 상기 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. TLC: rf (1:1 헵트-EA) = 0.41.
(4- 브로모 -아닐린과의) 아미드 커플링 - (5 R )- N 5 -(4- 브로모 - 페닐 )-(6 R )-6- 메 톡시카르보닐-(4 S ,7 R )-[4,7- 에테닐렌 - 스피로[2.4]헵탄 ]-5- 카르복사미드의 형성:
불활성 대기 (N2) 하의 마그네틱 교반바가 장착된 화염 건조된 둥근바닥 플라스크 내, 무수 CH2Cl2 (25 mL) 중의 (6R)-6-메톡시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-(5R)-5-카르복실산 (2.00 g, 9.00 mmol) 의 용액에, DMF 몇 방울 및 옥살릴 클로라이드 (0.84 mL, 10.00 mmol) 를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 그 후, 무수 CH2Cl2 (12.5 mL) 중의 4-브로모-아닐린 (2.32 g, 13.50 mmol) 의 용액 및 이어서 DIPEA (6.2 mL, 36.00 mmol) 를 실온에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, EA 로 희석하고, 수성 1N HCl, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 연속해서 세정하였다. 상기 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 미정제 잔류물을 FC 로 정제하고 (헵트-EA, 3:2), 상기 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. TLC: rf (3:2 헵트-EA) = 0.57. LC-MS-조건 02: tR = 1.05 분; [M+H]+ = 376.30.
(5 R )- N 5 -(4- 브로모 - 페닐 )-(6 R )-6- 히드록시카르보닐 -(4 S ,7 R )-[4,7- 에테닐렌 -스피로[ 2.4]헵탄 ]-5- 카르복사미드 :
THF (35 mL) 중의 (5R)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R)-6-메톡시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 (3.30 g, 8.77 mmol) 의 용액에, 수성 1N NaOH (17 mL, 17.00 mmol) 를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 반응이 완결될 때까지, 실온에서 교반하였다. 그 후, 상기 혼합물을 수성 1N HCl 에 붓고, EA (3x) 로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 상기 표제 화합물을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS-조건 01: tR = 0.92 분; [M+H]+ = 361.90.
이중 결합 환원 - (6 R )-6- 메톡시카르보닐 -(4 S ,7 R )-[4,7-에틸렌- 스피로[2.4] 헵탄]-(5 R )-5- 카르복실산의 형성:
불활성 대기 (N2) 하의 마그네틱 교반바가 장착된 화염 건조된 둥근바닥 플라스크 내, 무수 THF (2.5 mL) 중의 (6R)-6-메톡시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-(5R)-5-카르복실산 (220 mg, 0.99 mmol), Pd/C 10% (44 mg) 및 시클로헥센 (0.20 mL, 1.98 mmol) 의 탈산소화된 현탁액을 환류에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 셀리트를 통하여 여과하고, 상기 여과 케이크를 THF 로 세정하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 상기 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. TLC: rf (2:3 헵트-EA) = 0.48.
(4- 브로모 -2- 플루오로벤질아민과의 ) 아미드 커플링 - (5 R )- N 5 -(4- 브로모 -2-플루오로페닐- 메틸 )-(6 R )-6- 메톡시카르보닐 -(4 S ,7 R )-[4,7-에틸렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5-카 르복사미드 의 형성:
불활성 대기 (N2) 하의 마그네틱 교반바가 장착된 화염 건조된 둥근바닥 플라스크 내, 무수 CH2Cl2 (4 mL) 중의 (6R)-6-메톡시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-(5R)-5-카르복실산 (160 mg, 0.71 mmol) 의 용액에, DMF 3 방울 및 옥살릴 클로라이드 (0.07 mL, 0.81 mmol) 를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 60 분 동안 교반하고, 감압 하에서 농축시켰다.
피리딘 (0.84 mL) 중의 4-브로모-2-플루오로벤질아민 히드로클로라이드 (171 mg, 0.71 mmol) 의 현탁액에, 아세톤 (4 mL) 중의 아실 클로라이드의 용액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, EA 로 희석하고, 수성 1N HCl, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 연속해서 세정하였다. 상기 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 상기 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS-조건 02: tR = 1.06 분; [M+H]+ = 410.67.
(5 R )- N 5 -(4- 브로모 -2- 플루오로페닐 - 메틸 )-(6 R )-6- 히드록시카르보닐 -(4 S ,7 R )-[4,7-에틸렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5- 카르복사미드 :
THF (5 mL) 중의 (5R)-N 5 -(4-브로모-2-플루오로페닐-메틸)-(6R)-6-메톡시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 (290 mg, 0.71 mmol) 의 용액에, 수성 1N NaOH (2.8 mL, 2.80 mmol) 를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 반응이 완결될 때까지, 실온에서 교반하였다. 그 후, 상기 혼합물을 수성 1N HCl 에 붓고, EA (3x) 로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 상기 표제 화합물을 백색 발포체로서 제공하였다. LC-MS-조건 01: tR = 0.93 분; [M+H]+ = 395.95.
(5-아미노-2- 브로모 -피리딘과의) 아미드 커플링 - (5 R )- N 5 -(2- 브로모 - 피리드 -5-일)-(6 R )-6- 메톡시카르보닐 -(4 S ,7 R )-[4,7-에틸렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5- 카르복사 미드의 형성:
불활성 대기 (N2) 하의 마그네틱 교반바가 장착된 화염 건조된 둥근바닥 플라스크 내, 무수 CH2Cl2 (60 mL) 중의 (6R)-6-메톡시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-(5R)-5-카르복실산 (2.55 g, 11.37 mmol) 의 용액에, DMF 10 방울 및 옥살릴 클로라이드 (1.20 mL, 13.65 mmol) 를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 60 분 동안 교반하고, 감압 하에서 농축시켰다.
피리딘 (2.75 mL) 중의 5-아미노-2-브로모-피리딘 (1.97 g, 11.37 mmol) 의 현탁액에, 아세톤 (60 mL) 중의 아실 클로라이드의 용액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, EA 로 희석하고, 수성 1N HCl, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 연속해서 세정하였다. 상기 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 미정제 잔류물을 FC 로 정제하고 (헵트-EA, 1:0 → 1:1), 상기 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. TLC: rf (2:1 헵트-EA) = 0.44. LC-MS-조건 07: tR = 0.84 분; [M+H]+ = 379.04.
(5 R )- N 5 -(2- 브로모 - 피리드 -5-일)-(6 R )-6- 히드록시카르보닐 -(4 S ,7 R )-[4,7-에틸렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5- 카르복사미드 :
THF (100 mL) 중의 (5R)-N 5 -(2-브로모-피리드-5-일)-(6R)-6-메톡시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 (3.81 g, 10.05 mmol) 의 용액에, 수성 2N NaOH (20 mL, 40.00 mmol) 를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 반응이 완결될 때까지, 실온에서 교반하였다. 그 후, 상기 혼합물을 수성 1N HCl 에 붓고, EA (3x) 로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 상기 표제 화합물 를 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS-조건 07: tR = 0.72 분; [M+H]+ = 365.22.
((5- 메틸이속사졸 -3-일) 메탄아민과의 ) 아미드 커플링 - (5 R )- N 5 -((5- 메틸이속사졸 -3-일) 메틸 )-(6 R )-6- 메톡시카르보닐 -(4 S ,7 R )-[4,7-에틸렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5-카 르복사미드 의 형성:
불활성 대기 (N2) 하의 마그네틱 교반바가 장착된 화염 건조된 둥근바닥 플라스크 내, 무수 CH2Cl2 (30 mL) 중의 (6R)-6-메톡시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-(5R)-5-카르복실산 (1.75 g, 7.79 mmol) 의 용액에, DMF 5 방울 및 옥살릴 클로라이드 (0.82 mL, 9.34 mmol) 를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 60 분 동안 교반하고, 감압 하에서 농축시켰다.
피리딘 (1.9 mL) 중의 (5-메틸이속사졸-3-일)메탄아민 (0.90 g, 7.79 mmol) 의 현탁액에, 아세톤 (30 mL) 중의 아실 클로라이드의 용액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, EA 로 희석하고, 수성 1N HCl, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 연속해서 세정하였다. 상기 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 미정제 잔류물을 FC 로 정제하고 (헵트-EA, 5:1), 상기 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. TLC: rf (1:1 헵트-EA) = 0.38. LC-MS-조건 07 tR = 0.70 분; [M+H]+ = 319.12.
(5 R )- N 5 -((5- 메틸이속사졸 -3-일) 메틸 )-(6 R )-6- 히드록시카르보닐 -(4 S ,7 R )-[4,7-에틸렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5- 카르복사미드 :
THF (40 mL) 중의 (5R)-N 5 -((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)-(6R)-6-메톡시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 (1.95 g, 6.12 mmol) 의 용액에, 수성 2N NaOH (15 mL, 30.00 mmol) 를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 반응이 완결될 때까지, 실온에서 교반하였다. 그 후, 상기 혼합물을 수성 1N HCl 에 붓고, EA (3x) 로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 상기 표제 화합물을 담황색 고체로서 제공하였다. LC-MS-조건 07: tR = 0.59 분; [M+H]+ = 305.05.
(3- 메틸이속사졸 -5-일) 메탄아민과의 ) 아미드 커플링 - (5 R )- N 5 -((3- 메틸이속사졸 -5-일) 메틸 )-(6 R )-6- 메톡시카르보닐 -(4 S ,7 R )-[4,7-에틸렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5-카르복사미드의 형성:
불활성 대기 (N2) 하의 마그네틱 교반바가 장착된 화염 건조된 둥근바닥 플라스크 내, 무수 CH2Cl2 (20 mL) 중의 (6R)-6-메톡시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-(5R)-5-카르복실산 (3.64 g, 16.00 mmol) 의 용액에, DMF 6 방울 및 옥살릴 클로라이드 (1.64 mL, 19.00 mmol) 를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 120 분 동안 교반하고, 감압 하에서 농축시켰다.
피리딘 (3.9 mL) 중의 (3-메틸이속사졸-5-일)메탄아민 (2.40 g, 21.00 mmol) 의 현탁액에, 아세톤 (11 mL) 중의 아실 클로라이드의 용액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, EA 로 희석하고, 수성 1N HCl, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 연속해서 세정하였다. 상기 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 미정제 잔류물을 FC 로 정제하고 (헵트-EA, 9:1 → 1:1), 상기 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다. LC-MS-조건 08: tR = 0.77 분; [M+H]+ = 319.04.
(5 R )- N 5 -((3- 메틸이속사졸 -5-일) 메틸 )-(6 R )-6- 히드록시카르보닐 -(4 S ,7 R )-[4,7-에틸렌- 스피로[2.4]헵탄 ]-5- 카르복사미드 :
THF (78 mL) 중의 (5R)-N 5 -((3-메틸이속사졸-5-일)메틸)-(6R)-6-메톡시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 (3.91 g, 12.28 mmol) 의 용액에, 수성 2N NaOH (43 mL, 86.00 mmol) 를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 반응이 완결될 때까지, 실온에서 교반하였다. 그 후, 상기 혼합물을 Et2O 로 세정하고, 수성 2N HCl 에 붓고, EA (3x) 로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 상기 표제 화합물을 백색 발포체로서 제공하였다. LC-MS-조건 08: tR = 0.67 분; [M+H]+ = 305.01.
2-(2-(3,3- 디플루오로피롤리딘 -1-일) 에톡시 )에탄올:
불활성 대기 (N2) 하의 마그네틱 교반바가 장착된 화염 건조된 둥근바닥 플라스크 내, 무수 톨루엔 (10 mL) 중의 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (258 mg, 1.74 mmol) 및 2-(2-클로로에톡시)에탄올 (3.77 mL, 34.83 mmol) 의 용액에, K2CO3 (1.32 g, 9.58 mmol) 및 KI (29 mg, 0.17 mmol) 를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 환류에서 2 일 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 미정제 잔류물을 FC 로 정제하고 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 1:0:0 → 98:2:0.5), 상기 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다.
tert -부틸 3,3- 디플루오로 -4-(2- 히드록시에틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트 :
불활성 대기 (N2) 하의 마그네틱 교반바가 장착된 화염 건조된 둥근바닥 플라스크 내, 무수 THF (5.8 mL) 중의 tert-부틸 4-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (177 mg, 0.57 mmol) 의 용액에, DIBAL-H (THF 중의 1.0 M 용액, 1.15 mL, 1.15 mmol) 를 0 ℃ 에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 0 ℃ 까지 냉각시키고, H2O (0.23 mL) 및 2N 수성 NaOH (0.45 mL) 로 연속해서 처리하였다. 상기 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하고, 셀리트를 통하여 여과하고, EA 로 세정하고, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 미정제 잔류물을 FC 로 정제하고 (헵트-EA, 1:1 → 1:2), 상기 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS-조건 08: tR = 0.74 분; [M-CH3+H]+ = 251.34.
tert -부틸 4-(2- 에톡시 -2- 옥소에틸 )-3,3- 디플루오로피페리딘 -1- 카르복실레이 트:
마그네틱 교반바가 장착된 화염 건조된 둥근바닥 플라스크 내, 무수 EtOH (8 mL) 중의 tert-부틸 4-(2-에톡시-2-옥소에틸리덴)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (462 mg, 1.51 mmol) 및 Pd/C (10%, 70 mg) 의 현탁액을 반응이 완결될 때까지, H2 대기압 하 실온에서 교반하였다. 그 후, 상기 혼합물을 여과하고, EA/EtOH 로 세정하고, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 미정제 잔류물을 FC 로 정제하고 (헵트-EA, 1:0 → 1:1), 상기 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS-조건 08: tR = 0.89 분; [M-CH3+H]+ = 293.29.
tert -부틸 4-(2- 에톡시 -2- 옥소에틸리덴 )-3,3- 디플루오로피페리딘 -1- 카르복실 레이트:
불활성 대기 (N2) 하의 마그네틱 교반바가 장착된 화염 건조된 둥근바닥 플라스크 내, 무수 CH2Cl2 (50 mL) 중의 tert-부틸 3,3-디플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (2.40 g, 10.00 mmol) 의 얼음 냉각된 용액에, 데스-마틴 (Dess-Martin) 페리오디난 (CH2Cl2 중의 15% 용액, 50 mL, 24.00 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 반응이 완결될 때까지, 실온에서 교반하였다. 그 후, 포화 수성 NaHCO3 (50 mL) 및 이어서 10% 수성 Na2SO3 (50 mL) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 상기층을 분리하고, 수성층을 CH2Cl2 (3x) 로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 미정제 잔류물을 CH2Cl2 (30 mL) 중에 재용해시키고, 분자체 존재 하에서 24 시간 동안 교반하고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, tert-부틸 3,3-디플루오로-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트를 황색 고체로서 제공하였다.
불활성 대기 (N2) 하의 마그네틱 교반바가 장착된 화염 건조된 둥근바닥 플라스크 내, NaH (45 mg, 1.12 mmol, 헵탄으로 세정한 오일 중의 60% 분산액) 에, 무수 THF (10 mL) 중의 트리에틸 포스포노아세테이트 (262 mg, 1.17 mmol) 의 용액을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 그 후, 분자체 및 이어서 THF (5 mL) 중의 tert-부틸 3,3-디플루오로-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (220 mg, 0.93 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 30 분 동안 및 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후, 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 EA (3x) 로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 상기 표제 화합물을 황색 오일로서 제공하였다 (E 및 Z 이성질체의 혼합물). LC-MS-조건 08: tR = 0.88 및 0.93 분; [M-CH3+H]+ = 291.27.
tert -부틸 3,3- 디플루오로 -4- 히드록시피페리딘 -1- 카르복실레이트 :
불활성 대기 (N2) 하의 마그네틱 교반바가 장착된 화염 건조된 둥근바닥 플라스크 내, 무수 CH2Cl2 (50 mL) 중의 3,3-디플루오로피페리딘-4-올 (700 mg, 5.10 mmol) 의 용액에, Boc2O (1.11 g, 5.10 mmol) 를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 후, 물을 첨가하고, 상기 층을 분리하고, 수성층을 CH2Cl2 (3x) 로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 상기 표제 화합물을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS-조건 08: tR = 0.69 분; [M-CH3+H]+ = 223.30.
3,3- 디플루오로피페리딘 -4-올:
마그네틱 교반바가 장착된 화염 건조된 둥근바닥 플라스크 내, 무수 EtOH (50 mL) 중의 1-벤질-3,3-디플루오로피페리딘-4-올 (1.73 g, 7.62 mmol) 및 Pd(OH)2 (20% Pd, 107 mg) 의 현탁액을 반응이 완결될 때까지, H2 대기압 하 실온에서 교반하였다. 그 후, 상기 혼합물을 여과하고, EA/EtOH 로 세정하고, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켜, 상기 표제 화합물을 베이지색 고체로서 제공하였다.
1-벤질-3,3- 디플루오로피페리딘 -4-올:
불활성 대기 (N2) 하의 마그네틱 교반바가 장착된 화염 건조된 둥근바닥 플라스크 내, 무수 MeOH (58 mL) 중의 1-벤질-3,3-디플루오로피페리딘-4,4-디올 (WO2008/121687 및 WO2005/040120) (2.88 g, 11.85 mmol) 의 용액에, NaBH4 (672 mg, 17.76 mmol) 를 0 ℃ 에서 분할하여 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 15 분 동안 교반하였다. 그 후, 수성 0.1M NaHCO3 (5 mL) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 추가로 5 분 동안 교반하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 미정제 잔류물을 FC 로 정제하고 (헵트-EA, 2:1 → 1:1), 상기 표제 화합물을 베이지색 오일로서 수득하였다. LC-MS-조건 08: tR = 0.42 분; [M+H]+ = 228.32.
시스 - tert -부틸 3- 플루오로 -4-(2- 히드록시에틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트 :
마그네틱 교반바가 장착된 화염 건조된 둥근바닥 플라스크 내, 무수 EtOH (7 mL) 중의 tert-부틸 4-(2-에톡시-2-옥소에틸리덴)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (WO2010/056633) (2.17 g, 7.55 mmol) 및 Pd/C (10% Pd, 217 mg) 의 현탁액을 반응이 완결될 때까지, H2 대기압 하 실온에서 교반하였다. 그 후, 상기 혼합물을 여과하고, EA/EtOH 로 세정하고, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 미정제 잔류물을 FC 로 정제하여 (헵트-EA, 6:1), 시스-tert-부틸 4-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트를 담황색 오일로서 제공하였다. LC-MS-조건 08: tR = 0.86 분; [M-CH3+H]+ = 275.32.
불활성 대기 (N2) 하의 마그네틱 교반바가 장착된 화염 건조된 둥근바닥 플라스크 내, 무수 THF (9 mL) 중의 tert-부틸 4-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (348 mg, 1.20 mmol) 의 얼음 냉각된 용액에, DIBAL-H (톨루엔 중의 1M 용액, 2.41 mL, 2.41 mmol) 를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. DIBAL-H (톨루엔 중의 1M 용액, 0.60 mL, 0.60 mmol) 를 다시 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 추가로 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 0 ℃ 까지 냉각시켰다. 물 (0.15 mL) 및 이어서 수성 2N NaOH (0.30 mL) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 20 분 동안 교반하고, 셀리트를 통하여 여과하고, EA 로 세정하고, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 미정제 잔류물을 FC 로 정제하여 (헵트-EA, 7:3 → 1:1), 상기 표제 화합물을 무색 오일로서 제공하였다. LC-MS-조건 08: tR = 0.69 분; [M-CH3+H]+ = 233.35.
트랜스- tert -부틸 3- 플루오로 -4-( 히드록시메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트 및 시스 - tert -부틸 3- 플루오로 -4-( 히드록시메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트 :
불활성 대기 (N2) 하의 마그네틱 교반바가 장착된 화염 건조된 둥근바닥 플라스크 내, THF (17 mL) 중의 tert -부틸 3-플루오로-4-메틸렌피페리딘-1-카르복실레이트 (545 mg, 2.53 mmol) 의 용액에, 9-BBN (12.7 ml) 의 0.5 M 용액을 0 ℃ 에서 적가하였다. 상기 수득한 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 물 (1.7 mL) 중의 NaOAc 5M 용액 및 이어서 H2O2 30% (1.7 mL) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 그 후, 상기 혼합물을 EA 및 수성 포화 NaHCO3 사이에 분할하였다. 상기 수성층을 EA 로 추출하고, 조합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 FC 로 정제하여 (헥산-EA, 3:2), 시스 - tert-부틸 3-플루오로-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 무색 오일로서 및 트랜스-tert-부틸 3-플루오로-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 무색 오일로서 제공하였다. LC-MS-조건 08: tR = 0.65 분; [M-CH3+H]+ = 220.35 및 tR = 0.68 분; [M-CH3+H]+ = 220.36.
tert -부틸 3- 플루오로 -4- 메틸렌피페리딘 -1- 카르복실레이트 :
불활성 대기 (N2) 하의 마그네틱 교반바가 장착된 화염 건조된 둥근바닥 플라스크 내, 무수 THF (30 mL) 중의 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (1.68 g, 4.60 mmol) 의 현탁액에, 칼륨 tert-부톡시드 (544 mg, 4.60 mmol) 를 실온에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 그 후, 무수 THF (10 mL) 중의 tert-부틸 3-플루오로-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (500 mg, 2.30 mmol) 의 용액을 첨가하고, 상기 수득한 현탁액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 그 후, 수성 10% NaHSO3 를 첨가하고, 상기 혼합물을 EA 로 추출하였다. 상기 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 FC 로 정제하여 (헥산-EA, 19:1), 상기 표제 화합물을 무색 오일로서 제공하였다. LC-MS-조건 08: tR = 0.84 분; [M-CH3+H]+ = 201.33.
tert -부틸 3- 플루오로 -4- 옥소피페리딘 -1- 카르복실레이트 :
불활성 대기 (N2) 하의 마그네틱 교반바가 장착된 화염 건조된 둥근바닥 플라스크 내, 무수 DMF (25 mL) 중의 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (5.00 g, 25.09 mmol) 의 용액에, 트리메틸실릴 클로라이드 (5.77 mL, 45.17 mmol) 및 이어서 Et3N (8.38 mL, 60.23 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 80 ℃ 에서 24 시간 동안 교반하였다. 그 후, 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 헥산으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 로 세정하였다. 상기 층을 분리하고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 FC 로 정제하여 (헥산-EA, 9:1), tert-부틸 4-((트리메틸실릴)옥시)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트를 무색 오일로서 제공하였다.
불활성 대기 (N2) 하의 마그네틱 교반바가 장착된 화염 건조된 둥근바닥 플라스크 내, 무수 아세토니트릴 (25 mL) 중의 tert-부틸 4-((트리메틸실릴)옥시)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (5.30 g, 19.53 mmol) 의 용액에, Selectfluor® (8.01 g, 21.48 mmol) 를 실온에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, EA 에 붓고, 수성 1% NaHCO3 및 염수로 연속해서 세정하였다. 상기 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 FC 로 정제하여 (헥산-EA, 4:1), 상기 표제 화합물을 담황색 고체로서 제공하였다. LC-MS-조건 08: tR = 0.55 분.
tert -부틸 4- 플루오로 -4-( 히드록시메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트 :
불활성 대기 (N2) 하의 마그네틱 교반바가 장착된 화염 건조된 둥근바닥 플라스크 내, 무수 CH2Cl2 (20 mL) 중의 tert-부틸 1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카르복실레이트 (2.50 g, 11.72 mmol) 의 얼음 냉각된 용액에, HF·피리딘 (1.00 mL, 8.20 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, 추가의 HF·피리딘 (0.50 mL, 4.10 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 추가로 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후, 얼음물 (100 mL) 및 2N 수성 NaOH 을 첨가하여, 중성 pH 에 이르도록 하였다. 상기 층을 분리하고, 수성층을 CH2Cl2 (3x) 로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 FC 로 정제하여 (헵트-EA, 1:0 → 1:1), 상기 표제 화합물을 무색 오일로서 제공하였다. LC-MS-조건 08: tR = 0.66 분.
4,4- 디플루오로 -5-( 피롤리딘 -1-일)펜탄-2-올 및 4,4- 디플루오로 -5-( 피롤리딘 -1-일)펜탄-1-올:
불활성 대기 (N2) 하의 마그네틱 교반바가 장착된 화염 건조된 둥근바닥 플라스크 내, 무수 THF (15 mL) 중의 2,2-디플루오로-1-(피롤리딘-1-일)펜트-4-엔-1-온 (260 mg, 1.37 mmol) 의 용액에, BH3-THF (THF 중의 1M 용액, 6.6 mL, 6.60 mmol) 를 실온에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 환류에서 18 시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 MeOH (천천히 첨가) 중에 재용해시키고, 감압 하에서 (2x) 농축시켰다. 그 후, 상기 수득한 오일을 THF (5 mL) 중에 재용해시키고, 수성 2N NaOH (0.8 mL) 및 수성 30% H2O2 (0.8 mL) 로 처리하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 후, 물을 첨가하고, 상기 층을 분리하고, 수성층을 EA 로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 미정제 잔류물을 FC 로 정제하여 (헵트-EA, 1:1 → 3:7), 4,4-디플루오로-5-(피롤리딘-1-일)펜탄-2-올을 무색 오일로서 및 4,4-디플루오로-5-(피롤리딘-1-일)펜탄-1-올을 황색 오일로서 제공하였다. LC-MS-조건 08: tR = 0.38 분; [M+H]+ = 194.39 및 tR = 0.51 분; [M+H]+ = 194.38.
2,2- 디플루오로 -1-( 피롤리딘 -1-일) 펜트 -4-엔-1-온:
불활성 대기 (N2) 하의 마그네틱 교반바가 장착된 화염 건조된 둥근바닥 플라스크 내, 무수 톨루엔 (18 mL) 중의 2-브로모-2,2-디플루오로-1-(피롤리딘-1-일)에탄온 (600 mg, 2.63 mmol) 의 용액에, 알릴트리부틸주석 (0.84 mL, 2.63 mmol) 및 AIBN (9 mg, 0.05 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 100 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후, AIBN (9 mg, 0.05 mmol) 을 다시 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 추가로 100 ℃ 에서 30 시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 감압 하에서 제거하고, 상기 미정제 잔류물을 FC 로 정제하여 (10% KF 함유 SiO2, 헵트-EA, 1:0 → 4:1), 상기 표제 화합물을 무색 오일로서 제공하였다. LC-MS-조건 08: tR = 0.73 분; [M+H]+ = 190.30.
2- 브로모 -2,2- 디플루오로 -1-( 피롤리딘 -1-일) 에탄온 :
불활성 대기 (N2) 하의 마그네틱 교반바가 장착된 화염 건조된 둥근바닥 플라스크 내, 에틸 브로모디플루오로아세테이트 (0.88 mL, 6.89 mmol) 를 실온에서 피롤리딘 (0.58 mL, 6.89 mmol) 에 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 50 ℃ 에서 2 시간 동안 및 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 그 후, 상기 혼합물을 실리카를 통하여 여과하고, 상기 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS-조건 08: tR = 0.70 분; [M+H]+ = 228.01.
( S )-4-(3- 플루오로피롤리딘 -1-일) 부탄올 :
불활성 대기 (N2) 하의 마그네틱 교반바가 장착된 화염 건조된 둥근바닥 플라스크 내, CH3CN (8 mL) 중의 4-브로모-1-부탄올 (187 mg, 1.20 mmol) (S)-3-플루오로피롤리딘 (186 mg, 1.44 mmol) 및 K2CO3 (392 mg, 1.56 mmol) 의 현탁액을 마이크로파 조사 하 100 ℃ 에서 25 분 동안 가열하였다. 그 후, 상기 혼합물을 여과하고, 상기 용매를 감압 하에서 제거하여, 상기 표제 화합물을 무색 오일로서 제공하였다.
4-히드록시-1-( 피롤리딘 -1-일)부탄-1-온:
불활성 대기 (N2) 하의 마그네틱 교반바가 장착된 화염 건조된 둥근바닥 플라스크 내, CH2Cl2 (10 mL) 중의 4-벤질옥시부티르산 (246 mg, 1.27 mmol), 피롤리딘 (0.13 mL, 1.52 mmol), EDC·HCl (493 mg, 2.53 mmol), HOBt (262 mg, 1.90 mL) 및 DIPEA (0.65 mL, 3.80 mmol) 의 용액을 반응이 완결될 때까지, 실온에서 가열하였다. 물을 첨가하고, 상기층을 분리하고, 수성층을 CH2Cl2 (2x) 로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 미정제 잔류물을 FC 로 정제하여 (헵트-EA, 1:0 → 0:1), 4-(벤질옥시)-1-(피롤리딘-1-일)부탄-1-온을 무색 오일로서 제공하였다. LC-MS-조건 08: tR = 0.77 분; [M+H]+ = 247.95.
마그네틱 교반바가 장착된 화염 건조된 둥근바닥 플라스크 내, 무수 MeOH (10 mL) 중의 4-(벤질옥시)-1-(피롤리딘-1-일)부탄-1-온 (284 mg, 1.15 mmol) 및 Pd/C (10% Pd, 122 mg) 의 현탁액을 반응이 완결될 때까지, H2 대기압 하 실온에서 교반하였다. 그 후, 상기 혼합물을 여과하고, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켜, 상기 표제 화합물을 무색 오일로서 제공하였다. LC-MS-조건 08: tR = 0.41 분; [M+H]+ = 158.07.
3- 히드록시프로판아미드 :
불활성 대기 (N2) 하의 마그네틱 교반바가 장착된 화염 건조된 둥근바닥 플라스크 내, EtOH (40 mL) 중의 에틸 3-아미노-3-옥소프로파노에이트 (1.00 g, 7.25 mmol) 의 얼음 냉각된 용액에, NaBH4 (1.02 g, 26.42 mmol) 를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하고, 여과하고, 상기 여과액을 0 ℃ 에서 H2O 를 천천히 첨가하여 켄칭하였다. 상기 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하고, 감압 하에서 농축시키고, 톨루엔 (3x) 과 함께 동시증발시켰다. 상기 미정제 잔류물을 2-부탄온 중에 현탁시키고, 고체를 여과하였다. 이러한 작업을 2 번 반복하여, 상기 표제 화합물을 담황색 오일로서 제공하였다.
제조예
실시예 1:
(1 S ,2 R ,3 R ,4 R )-[피페리딘-4- 일메틸 2-((6- 브로모피리딘 -3-일) 카르바모일 ) 스 피로[ 바이시클로[2.2.1]헵탄 -7,1'- 시클로프로판 ]-3- 카르복실레이트 ]:
(5R)-N 5 -(2-브로모-피리드-5-일)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 tert-부틸 4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트에서 출발하여, 일반적 절차 A, 그 후 D 에 따라 수행하였다.
LC-MS-조건 FA: tR = 0.63 분; [M+H]+ = 462.20.
실시예 2:
(1 S ,2 R ,3 R ,4 R )-[피페리딘-4-일 2-((6- 브로모피리딘 -3-일) 카르바모일 ) 스피로 [바 이시클로[2.2.1]헵탄 -7,1'- 시클로프로판 ]-3- 카르복실레이트 ]:
(5R)-N 5 -(2-브로모-피리드-5-일)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 tert-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트에서 출발하여, 일반적 절차 A, 그 후 D 에 따라 수행하였다.
LC-MS-조건 FA: tR = 0.61 분; [M+H]+ = 448.20.
실시예 3:
(1 S ,2 R ,3 R ,4 R )-[피페리딘-4- 일메틸 2-(((5- 메틸이속사졸 -3-일) 메틸 ) 카르바모 일) 스피로 [ 바이시클로 [2.2.1]헵탄-7,1'- 시클로프로판 ]-3- 카르복실레이트 ] 히드로클 로라이드:
(5R)-N 5 -((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 tert-부틸 4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트에서 출발하여, 일반적 절차 A, 그 후 D 에 따라 수행하였다.
LC-MS-조건 FA: tR = 0.52 분; [M+H]+ = 402.30.
실시예 4:
(1 S ,2 R ,3 R ,4 R )-[피페리딘-4- 일메틸 2-((4-브로모-2-플루오로벤질)카르바모일) 스피로 [ 바이시클로 [2.2.1]헵탄-7,1'- 시클로프로판 ]-3- 카르복실레이트 ] 히드로클 로라이드:
(5R)-N 5 -(4-브로모-2-플루오로페닐-메틸)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 tert-부틸 4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트에서 출발하여, 일반적 절차 A, 그 후 D 에 따라 수행하였다.
LC-MS-조건 FA: tR = 0.70 분; [M+H]+ = 493.20.
실시예 5:
(1 S ,2 R ,3 R ,4 R )-[( S * )-2,3-디히드록시프로필 2-((6- 브로모피리딘 -3-일) 카르바모일 ) 스피로 [ 바이시클로 [2.2.1]헵탄-7,1'- 시클로프로판 ]-3- 카르복실레이트 ]:
(5R)-N 5 -(2-브로모-피리드-5-일)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 (S * )-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올에서 출발하여, 일반적 절차 A, 그 후 E 에 따라 수행하였다.
LC-MS-조건 FA: tR = 0.82 분; [M+H]+ = 439.10.
실시예 6:
(1 S ,2 R ,3 R ,4 R )-[1- 메틸피페리딘 -4-일 2-((6- 브로모피리딘 -3-일) 카르바모일 )스피로[ 바이시클로[2.2.1]헵탄 -7,1'- 시클로프로판 ]-3- 카르복실레이트 ]:
(5R)-N 5 -(2-브로모-피리드-5-일)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 1-메틸피페리딘-4-올에서 출발하여, 일반적 절차 A 에 따라 수행하였다.
LC-MS-조건 FA: tR = 0.61 분; [M+H]+ = 462.20.
실시예 7:
(1 S ,2 R ,3 R ,4 R )-[2- 메톡시에틸 2-((6- 브로모피리딘 -3-일) 카르바모일 ) 스피로 [바 이시클로[2.2.1]헵탄 -7,1'- 시클로프로판 ]-3- 카르복실레이트 ]:
(5R)-N 5 -(2-브로모-피리드-5-일)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 2-메톡시에탄올에서 출발하여, 일반적 절차 A 에 따라 수행하였다.
LC-MS-조건 FA: tR = 1.03 분; [M+H]+ = 423.10.
실시예 8:
(1 S ,2 R ,3 R ,4 R )-[1,2,2,6,6- 펜타메틸피페리딘 -4-일 2-((6- 브로모피리딘 -3-일)카르바모일) 스피로 [ 바이시클로 [2.2.1]헵탄-7,1'- 시클로프로판 ]-3- 카르복실레이트 ]:
(5R)-N 5 -(2-브로모-피리드-5-일)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘-4-올에서 출발하여, 일반적 절차 A 에 따라 수행하였다.
LC-MS-조건 FA: tR = 0.68 분; [M+H]+ = 518.20.
실시예 9:
(1 S ,2 R ,3 R ,4 R )-[피페리딘-3-일 2-((6- 브로모피리딘 -3-일) 카르바모일 ) 스피로 [바 이시클로[2.2.1]헵탄 -7,1'- 시클로프로판 ]-3- 카르복실레이트 ] 히드로클로라이드 :
(5R)-N 5 -(2-브로모-피리드-5-일)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 tert-부틸 3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트에서 출발하여, 일반적 절차 B, 그 후 D 에 따라 수행하였다.
LC-MS-조건 FA: tR = 0.60 분; [M+H]+ = 448.20.
실시예 10:
(1 S ,2 R ,3 R ,4 R )-[2-(피페리딘-3-일)에틸 2-((6- 브로모피리딘 -3-일) 카르바모일 ) 스피로 [ 바이시클로 [2.2.1]헵탄-7,1'- 시클로프로판 ]-3- 카르복실레이트 ] 히드로클로라이드 :
(5R)-N 5 -(2-브로모-피리드-5-일)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 tert-부틸 3-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-카르복실레이트에서 출발하여, 일반적 절차 B, 그 후 D 에 따라 수행하였다.
LC-MS-조건 FA: tR = 0.66 분; [M+H]+ = 476.20.
실시예 11:
(1 S ,2 R ,3 R ,4 R )-[( S )-2-(피페리딘-2- 일 )에틸 2-((6- 브로모피리딘 -3- 일 )카르바모일) 스피로 [ 바이시클로 [2.2.1]헵탄-7,1'- 시클로프로판 ]-3- 카르복실레이트 ] 히드로 클로라이드:
(5R)-N 5 -(2-브로모-피리드-5-일)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 (S)-tert-부틸 2-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-카르복실레이트에서 출발하여, 일반적 절차 B, 그 후 D 에 따라 수행하였다.
LC-MS-조건 FA: tR = 0.65 분; [M+H]+ = 476.20.
실시예 12:
(1 S ,2 R ,3 R ,4 R )-[피페리딘-3- 일메틸 2-((6- 브로모피리딘 -3-일) 카르바모일 ) 스 피로[ 바이시클로[2.2.1]헵탄 -7,1'- 시클로프로판 ]-3- 카르복실레이트 ] 히드로클로라 이드:
(5R)-N 5 -(2-브로모-피리드-5-일)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 tert-부틸 3-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트에서 출발하여, 일반적 절차 B, 그 후 D 에 따라 수행하였다.
LC-MS-조건 FA: tR = 0.62 분; [M+H]+ = 462.20.
실시예 13:
(1 S ,2 R ,3 R ,4 R )-[( R )- 피롤리딘 -3-일 2-((6- 브로모피리딘 -3-일) 카르바모일 ) 스피로 [ 바이시클로[2.2.1]헵탄 -7,1'- 시클로프로판 ]-3- 카르복실레이트 ] 히드로클로라이드 :
(5R)-N 5 -(2-브로모-피리드-5-일)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 (R)-tert-부틸 3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트에서 출발하여, 일반적 절차 B, 그 후 D 에 따라 수행하였다.
LC-MS-조건 FA: tR = 0.59 분; [M+H]+ = 434.20.
실시예 14:
(1 S ,2 R ,3 R ,4 R )-[1- 메틸피롤리딘 -3-일 2-((6- 브로모피리딘 -3-일) 카르바모일 )스피로[ 바이시클로[2.2.1]헵탄 -7,1'- 시클로프로판 ]-3- 카르복실레이트 ]:
(5R)-N 5 -(2-브로모-피리드-5-일)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 1-메틸피롤리딘-3-올에서 출발하여, 일반적 절차 B 에 따라 수행하였다.
LC-MS-조건 FA: tR = 0.60 분; [M+H]+ = 448.20.
실시예 15:
(1 S ,2 R ,3 R ,4 R )-[1- 메틸피롤리딘 -3-일 2-(((5- 메틸이속사졸 -3-일) 메틸 ) 카르바 모일) 스피로 [ 바이시클로 [2.2.1]헵탄-7,1'- 시클로프로판 ]-3- 카르복실레이트 ]:
(5R)-N 5 -((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 1-메틸피롤리딘-3-올에서 출발하여, 일반적 절차 B 에 따라 수행하였다.
LC-MS-조건 FA: tR = 0.49 분; [M+H]+ = 388.00.
실시예 16:
(1 S ,2 R ,3 R ,4 R )-[피페리딘-3-일 2-(((5- 메틸이속사졸 -3-일) 메틸 ) 카르바모일 )스피로[ 바이시클로[2.2.1]헵탄 -7,1'- 시클로프로판 ]-3- 카르복실레이트 ] 히드로클로 라이드:
(5R)-N 5 -((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 tert-부틸 3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트에서 출발하여, 일반적 절차 B, 그 후 D 에 따라 수행하였다.
LC-MS-조건 FA: tR = 0.50 분; [M+H]+ = 388.30.
실시예 17:
(1 S ,2 R ,3 R ,4 R )-[2-(피페리딘-3-일)에틸 2-(((5- 메틸이속사졸 -3-일) 메틸 ) 카르 바모일) 스피로 [ 바이시클로 [2.2.1]헵탄-7,1'- 시클로프로판 ]-3- 카르복실레이트 ] 히드 로클로라이드:
(5R)-N 5 -((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 tert-부틸 3-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-카르복실레이트에서 출발하여, 일반적 절차 B, 그 후 D 에 따라 수행하였다.
LC-MS-조건 FA: tR = 0.55 분; [M+H]+ = 416.30.
실시예 18:
(1 S ,2 R ,3 R ,4 R )-[피페리딘-3- 일메틸 2-(((5- 메틸이속사졸 -3-일) 메틸 ) 카르바모 일) 스피로 [ 바이시클로 [2.2.1]헵탄-7,1'- 시클로프로판 ]-3- 카르복실레이트 ] 히드로클 로라이드:
(5R)-N 5 -((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 tert-부틸 3-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트에서 출발하여, 일반적 절차 B, 그 후 D 에 따라 수행하였다.
LC-MS-조건 FA: tR = 0.52 분; [M+H]+ = 402.30.
실시예 19:
(1 S ,2 R ,3 R ,4 R )-[( R )- 피롤리딘 -3-일 2-(((5- 메틸이속사졸 -3-일) 메틸 ) 카르바모 일) 스피로 [ 바이시클로 [2.2.1]헵탄-7,1'- 시클로프로판 ]-3- 카르복실레이트 ] 히드로클 로라이드:
(5R)-N 5 -((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 (R)-tert-부틸 3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트에서 출발하여, 일반적 절차 B, 그 후 D 에 따라 수행하였다.
LC-MS-조건 FA: tR = 0.49 분; [M+H]+ = 374.30.
실시예 20:
(1 S ,2 R ,3 R ,4 R )-[( S )-2-(피페리딘-2-일)에틸 2-(((5- 메틸이속사졸 -3-일) 메틸 )카르바모일) 스피로 [ 바이시클로 [2.2.1]헵탄-7,1'- 시클로프로판 ]-3- 카르복실레이트 ] 히드로클로라이드:
(5R)-N 5 -((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 (S)-tert-부틸 2-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-카르복실레이트에서 출발하여, 일반적 절차 B, 그 후 D 에 따라 수행하였다.
LC-MS-조건 FA: tR = 0.55 분; [M+H]+ = 416.30.
실시예 21:
(1 S ,2 R ,3 R ,4 R )-[1- 디메틸아미노프로프 -3-일 2-((6- 브로모피리딘 -3-일) 카르바 모일) 스피로 [ 바이시클로 [2.2.1]헵탄-7,1'- 시클로프로판 ]-3- 카르복실레이트 ]:
(5R)-N 5 -(2-브로모-피리드-5-일)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 3-(디메틸아미노)프로판-1-올에서 출발하여, 일반적 절차 B 에 따라 수행하였다.
LC-MS-조건 FA: tR = 0.61 분; [M+H]+ = 450.20.
실시예 22:
(1 S ,2 R ,3 R ,4 R )-[1- 메틸 -피페리딘-2- 일메틸 2-((6- 브로모피리딘 -3-일) 카르바 모일) 스피로 [ 바이시클로 [2.2.1]헵탄-7,1'- 시클로프로판 ]-3- 카르복실레이트 ]:
(5R)-N 5 -(2-브로모-피리드-5-일)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 (1-메틸피페리딘-2-일)메탄올에서 출발하여, 일반적 절차 B 에 따라 수행하였다.
LC-MS-조건 FA: tR = 0.63 분; [M+H]+ = 476.20.
실시예 23:
(1 S ,2 R ,3 R ,4 R )-[2-(2- 옥소피롤리딘 -1-일)에틸 2-((6- 브로모피리딘 -3-일) 카르 바모일) 스피로 [ 바이시클로 [2.2.1]헵탄-7,1'- 시클로프로판 ]-3- 카르복실레이트 ]:
(5R)-N 5 -(2-브로모-피리드-5-일)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 1-(2-히드록시에틸)피롤리딘-2-온에서 출발하여, 일반적 절차 B 에 따라 수행하였다.
LC-MS-조건 FA: tR = 0.95 분; [M+H]+ = 476.10.
실시예 24:
(1 S ,2 R ,3 R ,4 R )-[ 아제티딘 -3- 일 2-((6- 브로모피리딘 -3- 일 )카르바모일)스피로[바 이시클로[2.2.1]헵탄 -7,1'- 시클로프로판 ]-3- 카르복실레이트 ] 히드로클로라이드 :
(5R)-N 5 -(2-브로모-피리드-5-일)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 tert-부틸 3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트에서 출발하여, 일반적 절차 B, 그 후 D 에 따라 수행하였다.
LC-MS-조건 FA: tR = 0.59 분; [M+H]+ = 420.20.
실시예 25:
(1 S ,2 R ,3 R ,4 R )-[1- 디메틸아미노프로프 -3-일 2-(((5- 메틸이속사졸 -3-일) 메틸 )카르바모일) 스피로 [ 바이시클로 [2.2.1]헵탄-7,1'- 시클로프로판 ]-3- 카르복실레이트 ]:
(5R)-N 5 -((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 3-(디메틸아미노)프로판-1-올에서 출발하여, 일반적 절차 B 에 따라 수행하였다.
LC-MS-조건 FA: tR = 0.50 분; [M+H]+ = 390.30.
실시예 26:
(1 S ,2 R ,3 R ,4 R )-[1- 메틸 -피페리딘-2- 일메틸 2-(((5- 메틸이속사졸 -3-일) 메틸 )카르바모일) 스피로 [ 바이시클로 [2.2.1]헵탄-7,1'- 시클로프로판 ]-3- 카르복실레이트 ]:
(5R)-N 5 -((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 (1-메틸피페리딘-2-일)메탄올에서 출발하여, 일반적 절차 B 에 따라 수행하였다.
LC-MS-조건 FA: tR = 0.52 분; [M+H]+ = 416.30.
실시예 27:
(1 S ,2 R ,3 R ,4 R )-[1- 디메틸아미노에트 -2-일 2-(((5- 메틸이속사졸 -3-일) 메틸 ) 카 르바모일) 스피로 [ 바이시클로 [2.2.1]헵탄-7,1'- 시클로프로판 ]-3- 카르복실레이트 ]:
(5R)-N 5 -((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 2-(디메틸아미노)에탄-1-올에서 출발하여, 일반적 절차 B 에 따라 수행하였다.
LC-MS-조건 FA: tR = 0.48 분; [M+H]+ = 376.30.
실시예 28:
(1 S ,2 R ,3 R ,4 R )-[이소부틸 2-(((5- 메틸이속사졸 -3-일) 메틸 ) 카르바모일 ) 스피 로[ 바이시클로[2.2.1]헵탄 -7,1'- 시클로프로판 ]-3- 카르복실레이트 ]:
(5R)-N 5 -((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 2-메틸프로판-1-올에서 출발하여, 일반적 절차 B 에 따라 수행하였다.
LC-MS-조건 FA: tR = 1.06 분; [M+H]+ = 361.30.
실시예 29:
(1 S ,2 R ,3 R ,4 R )-[ 시클로펜틸 2-(((5- 메틸이속사졸 -3-일) 메틸 ) 카르바모일 ) 스피 로[ 바이시클로[2.2.1]헵탄 -7,1'- 시클로프로판 ]-3- 카르복실레이트 ]:
(5R)-N 5 -((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 시클로펜탄올에서 출발하여, 일반적 절차 B 에 따라 수행하였다.
LC-MS-조건 FA: tR = 1.07 분; [M+H]+ = 373.30.
실시예 30:
(1 S ,2 R ,3 R ,4 R )-[프로필 2-(((5- 메틸이속사졸 -3-일) 메틸 ) 카르바모일 ) 스피로 [바 이시클로[2.2.1]헵탄 -7,1'- 시클로프로판 ]-3- 카르복실레이트 ]:
(5R)-N 5 -((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 프로판올에서 출발하여, 일반적 절차 B 에 따라 수행하였다.
LC-MS-조건 FA: tR = 1.00 분; [M+H]+ = 347.30.
실시예 31:
(1 S ,2 R ,3 R ,4 R )-[2-(2-( 피롤리딘 -1-일) 에톡시 )에틸 2-((6- 브로모피리딘 -3-일)카르바모일) 스피로 [ 바이시클로 [2.2.1]헵탄-7,1'- 시클로프로판 ]-3- 카르복실레이트 ]:
(5R)-N 5 -(2-브로모-피리드-5-일)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 2-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)에탄올에서 출발하여, 일반적 절차 A 에 따라 수행하였다.
LC-MS-조건 07: tR = 0.66 분; [M+H]+ = 505.92.
실시예 32:
(1 S ,2 R ,3 R ,4 R )-[2-(2-(피롤리딘-1- 일 ) 에톡시 )에틸 2-((4-브로모-2-플루오로벤질) 카르바모일 ) 스피로 [ 바이시클로 [2.2.1]헵탄-7,1'- 시클로프로판 ]-3- 카르복실레 이트]:
(5R)-N 5 -(4-브로모-2-플루오로페닐-메틸)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 2-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)에탄올에서 출발하여, 일반적 절차 A 에 따라 수행하였다.
LC-MS-조건 07: tR = 0.73 분; [M+H]+ = 536.85.
실시예 33:
(1 S ,2 R ,3 R ,4 R )-[2-(2-(피롤리딘-1- 일 ) 에톡시 )에틸 2-(((5-메틸 이속사졸 -3-일) 메틸 ) 카르바모일 ) 스피로 [ 바이시클로 [2.2.1]헵탄-7,1'- 시클로프로판 ]-3- 카르복실 레이트]:
(5R)-N 5 -((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 2-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)에탄올에서 출발하여, 일반적 절차 A 에 따라 수행하였다.
LC-MS-조건 07: tR = 0.55 분; [M+H]+ = 446.22.
실시예 34:
(1 S ,2 R ,3 R ,4 R )-[( S )-2-(2-(3-플루오로피롤리딘-1- 일 ) 에톡시 )에틸 2-(((5-메틸이속사졸-3-일) 메틸 ) 카르바모일 ) 스피로 [ 바이시클로 [2.2.1]헵탄-7,1'- 시클로프로 판]-3- 카르복실레이트 ]:
(5R)-N 5 -((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 (S)-2-(2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)에톡시)에탄올에서 출발하여, 일반적 절차 A 에 따라 수행하였다.
LC-MS-조건 07: tR = 0.55 분; [M+H]+ = 464.29.
실시예 35:
(1 R ,4 S ,5 R ,6 R )-[피페리딘-4- 일메틸 5-((4- 브로모페닐 ) 카르바모일 ) 스피로 [ 바 이시클로[ 2.2.1]헵트 [2]엔-7,1'- 시클로프로판 ]-6- 카르복실레이트 ]:
(5R)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에테닐렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 tert-부틸 4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트에서 출발하여, 일반적 절차 A, 그 후 D 에 따라 수행하였다.
LC-MS-조건 07: tR = 0.68 분; [M+H]+ = 459.10.
실시예 36:
(1 S ,2 R ,3 R ,4 R )-[2-(피페리딘-4- 일 )에틸 2-((6- 브로모피리딘 -3- 일 )카르바모일) 스피로 [ 바이시클로 [2.2.1]헵탄-7,1'- 시클로프로판 ]-3- 카르복실레이트 ] 히드로클 로라이드:
(5R)-N 5 -(2-브로모-피리드-5-일)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 tert-부틸-4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-카르복실레이트에서 출발하여, 일반적 절차 A 및 D 에 따라 수행하였다.
LC-MS-조건 07: tR = 0.68 분; [M+H]+ = 476.12.
실시예 37:
(1 S ,2 R ,3 R ,4 R )-[2-(피페라진-1- 일 )에틸 2-((6- 브로모피리딘 -3- 일 )카르바모일) 스피로 [ 바이시클로 [2.2.1]헵탄-7,1'- 시클로프로판 ]-3- 카르복실레이트 ] 디히드로클로라이드 :
(5R)-N 5 -(2-브로모-피리드-5-일)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 tert-부틸- 4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-카르복실레이트에서 출발하여, 일반적 절차 A 및 D 에 따라 수행하였다.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.67 분; [M+H]+ = 477.20.
실시예 38:
(1 S ,2 R ,3 R ,4 R )-[2-( 시스 -3- 플루오로 -피페리딘-4-일)에틸 2-((6- 브로모피리딘 -3-일) 카르바모일 ) 스피로 [ 바이시클로 [2.2.1]헵탄-7,1'- 시클로프로판 ]-3- 카르복실레 이트]:
(5R)-N 5 -(2-브로모-피리드-5-일)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 시스-tert-부틸 3-플루오로-4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-카르복실레이트에서 출발하여, 일반적 절차 A 및 D 에 따라 수행하였다.
LC-MS-조건 08: tR = 0.70 분; [M+H]+ = 494.35.
실시예 39:
(1 S ,2 R ,3 R ,4 R )-[2-( 시스 -3- 플루오로 -피페리딘-4-일)에틸 2-(((3- 메틸이속사졸 -5-일) 메틸 ) 카르바모일 ) 스피로 [ 바이시클로 [2.2.1]헵탄-7,1'- 시클로프로판 ]-3-카르복실레이트]:
(5R)-N 5 -((3-메틸이속사졸-5-일)메틸)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 시스 - tert-부틸 3-플루오로-4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-카르복실레이트에서 출발하여, 일반적 절차 A 및 D 에 따라 수행하였다.
LC-MS-조건 08: tR = 0.63 분; [M+H]+ = 434.28.
실시예 40:
(1 S ,2 R ,3 R ,4 R )-[2-(4-플루오로-피페리딘-4- 일 )에틸 2-((6- 브로모피리딘 -3-일) 카르바모일 ) 스피로 [ 바이시클로 [2.2.1]헵탄-7,1'- 시클로프로판 ]-3- 카르복실레이 트]:
(5R)-N 5 -(2-브로모-피리드-5-일)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 tert-부틸 4-플루오로-4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (WO2010/081859) 에서 출발하여, 일반적 절차 A 및 D 에 따라 수행하였다.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.80 분; [M+H]+ = 494.30
실시예 41:
(1 S ,2 R ,3 R ,4 R )-[(피페리딘-4- 일 )메틸 2-((6- 브로모피리딘 -3- 일 )카르바모일)스피로[ 바이시클로[2.2.1]헵탄 -7,1'- 시클로프로판 ]-3- 카르복실레이트 ] 히드로클로 라이드:
(5R)-N 5 -(2-브로모-피리드-5-일)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 tert-부틸-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트에서 출발하여, 일반적 절차 A 및 D 에 따라 수행하였다.
LC-MS-조건 07: tR = 0.64 분; [M+H]+ = 461.94.
실시예 42:
(1 S ,2 R ,3 R ,4 R )-[( S )-2-(2-(3-플루오로피롤리딘-1- 일 ) 에톡시 )에틸 2-(((3-메틸 이속사졸 -5- 일 )메틸)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트]:
(5R)-N 5 -((3-메틸이속사졸-5-일)메틸)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 (S)-2-(2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)에톡시)에탄올에서 출발하여, 일반적 절차 A 에 따라 수행하였다.
LC-MS-조건 08: tR = 0.64 분; [M+H]+ = 464.40.
실시예 43:
(1 S ,2 R ,3 R ,4 R )-[( 트랜스 -3- 플루오로 -피페리딘-4-일) 메틸 2-(((3- 메틸이속사졸 -5-일) 메틸 ) 카르바모일 ) 스피로 [ 바이시클로 [2.2.1]헵탄-7,1'- 시클로프로판 ]-3-카르복실레이트]:
(5R)-N 5 -((3-메틸이속사졸-5-일)메틸)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 트랜스-tert-부틸 3-플루오로-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트에서 출발하여, 일반적 절차 A 및 D 에 따라 수행하였다.
LC-MS-조건 08: tR = 0.62 분; [M+H]+ = 420.36.
실시예 44:
(1 S ,2 R ,3 R ,4 R )-[( 시스 -3- 플루오로 -피페리딘-4-일) 메틸 2-(((3- 메틸이속사졸 -5-일) 메틸 ) 카르바모일 ) 스피로 [ 바이시클로 [2.2.1]헵탄-7,1'- 시클로프로판 ]-3- 카르복 실레이트]:
(5R)-N 5 -((3-메틸이속사졸-5-일)메틸)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 시스-tert-부틸 3-플루오로-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트에서 출발하여, 일반적 절차 A 및 D 에 따라 수행하였다.
LC-MS-조건 08: tR = 0.61 분; [M+H]+ = 420.37.
실시예 45:
(1 S ,2 R ,3 R ,4 R )-[3-( 아미노메틸 )벤질 2-((6- 브로모피리딘 -3-일) 카르바모일 ) 스 피로[ 바이시클로[2.2.1]헵탄 -7,1'- 시클로프로판 ]-3- 카르복실레이트 ]:
(5R)-N 5 -(2-브로모-피리드-5-일)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 tert-부틸 3-(히드록시메틸)벤질카르바메이트에서 출발하여, 일반적 절차 A 및 D 에 따라 수행하였다.
LC-MS-조건 08: tR = 0.73 분; [M+H]+ = 484.14.
실시예 46:
(1 S ,2 R ,3 R ,4 R )-[( 트랜스 -3- 플루오로 -피페리딘-4-일) 2-(((3- 메틸이속사졸 -5-일) 메틸 ) 카르바모일 ) 스피로 [ 바이시클로 [2.2.1]헵탄-7,1'- 시클로프로판 ]-3- 카르복실 레이트]:
(5R)-N 5 -((3-메틸이속사졸-5-일)메틸)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 트랜스-tert-부틸 3-플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (WO2011/061679) 에서 출발하여, 일반적 절차 A 및 D 에 따라 수행하였다.
LC-MS-조건 08: tR = 0.61 분; [M+H]+ = 406.33.
실시예 47:
(1 S ,2 R ,3 R ,4 R )-[2-(피페리딘-4-일)에틸 2-(((5- 메틸이속사졸 -3-일) 메틸 ) 카르 바모일) 스피로 [ 바이시클로 [2.2.1]헵탄-7,1'- 시클로프로판 ]-3- 카르복실레이트 ]:
(5R)-N 5 -((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 tert-부틸-4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-카르복실레이트에서 출발하여, 일반적 절차 A 및 D 에 따라 수행하였다.
LC-MS-조건 07: tR = 0.56 분; [M+H]+ = 416.17.
실시예 48:
(1 S ,2 R ,3 R ,4 R )-[( S )-2-(2-(3-플루오로피롤리딘-1- 일 ) 에톡시 )에틸 2-((6- 브로 모피리딘-3-일) 카르바모일 ) 스피로 [ 바이시클로 [2.2.1]헵탄-7,1'- 시클로프로판 ]-3- 카 르복실레이트]:
(5R)-N 5 -(2-브로모-피리드-5-일)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 (S)-2-(2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)에톡시)에탄올에서 출발하여, 일반적 절차 A 에 따라 수행하였다.
LC-MS-조건 07: tR = 0.65 분; [M+H]+ = 524.10.
실시예 49:
(1 S ,2 R ,3 R ,4 R )-[2-(4- 플루오로 -피페리딘-4-일)에틸 2-(((3- 메틸이속사졸 -5-일) 메틸 ) 카르바모일 ) 스피로 [ 바이시클로 [2.2.1]헵탄-7,1'- 시클로프로판 ]-3- 카르복실 레이트]:
(5R)-N 5 -((3-메틸이속사졸-5-일)메틸)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 tert-부틸 4-플루오로-4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-카르복실레이트에서 출발하여, 일반적 절차 A 및 D 에 따라 수행하였다.
LC-MS-조건 08: tR = 0.64 분; [M+H]+ = 434.27.
실시예 50:
(1 S ,2 R ,3 R ,4 R )-[(피페리딘-4- 일 )메틸 2-((4-브로모페닐)카르바모일)스피로[바 이시클로[2.2.1]헵탄 -7,1'- 시클로프로판 ]-3- 카르복실레이트 ] 히드로클로라이드 :
(5R)-N 5 -(4-브로모-페닐)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 tert-부틸-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트에서 출발하여, 일반적 절차 A, F 및 D 에 따라 수행하였다.
LC-MS-조건 07: tR = 0.74 분; [M+H]+ = 460.94.
실시예 51:
(1 S ,2 R ,3 R ,4 R )-[(4-플루오로-피페리딘-4- 일 )메틸 2-(((3-메틸 이속사졸 -5- 일 )메틸) 카르바모일 ) 스피로 [ 바이시클로 [2.2.1]헵탄-7,1'- 시클로프로판 ]-3- 카르복실레 이트]:
(5R)-N 5 -((3-메틸이속사졸-5-일)메틸)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 tert-부틸 4-플루오로-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트에서 출발하여, 일반적 절차 A 및 D 에 따라 수행하였다.
LC-MS-조건 08: tR = 0.62 분; [M+H]+ = 420.34.
실시예 52:
(1 S ,2 R ,3 R ,4 R )-[(피페리딘-4-일) 메틸 2-(((3- 메틸이속사졸 -5-일) 메틸 ) 카르바 모일) 스피로 [ 바이시클로 [2.2.1]헵탄-7,1'- 시클로프로판 ]-3- 카르복실레이트 ]:
(5R)-N 5 -((3-메틸이속사졸-5-일)메틸)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 tert-부틸 4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트에서 출발하여, 일반적 절차 A 및 D 에 따라 수행하였다.
LC-MS-조건 07: tR = 0.61 분; [M+H]+ = 402.14.
실시예 53:
(1 S ,2 R ,3 R ,4 R )-[( S )-4-(3- 플루오로피롤리딘 -1-일)부틸 2-((6- 브로모피리딘 -3-일) 카르바모일 ) 스피로 [ 바이시클로 [2.2.1]헵탄-7,1'- 시클로프로판 ]-3- 카르복실레 이트]:
(5R)-N 5 -(2-브로모-피리드-5-일)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 (S)-4-(3-플루오로피롤리딘-1-일)부탄올에서 출발하여, 일반적 절차 A 에 따라 수행하였다.
LC-MS-조건 08: tR = 0.73 분; [M+H]+ = 508.12.
실시예 54:
(1 S ,2 R ,3 R ,4 R )-[4-( 피롤리딘 -1-일)부틸 2-((6- 브로모피리딘 -3-일) 카르바모 일) 스피로 [ 바이시클로 [2.2.1]헵탄-7,1'- 시클로프로판 ]-3- 카르복실레이트 ]:
(5R)-N 5 -(2-브로모-피리드-5-일)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 4-(피롤리딘-1-일)부탄-1-올에서 출발하여, 일반적 절차 A 에 따라 수행하였다.
LC-MS-조건 08: tR = 0.74 분; [M+H]+ = 490.15.
실시예 55:
(1 S ,2 R ,3 R ,4 R )-[(4-플루오로-피페리딘-4- 일 )메틸 2-((6- 브로모피리딘 -3- 일 )카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트]:
(5R)-N 5 -(2-브로모-피리드-5-일)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 tert-부틸 4-플루오로-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트에서 출발하여, 일반적 절차 A 및 D 에 따라 수행하였다.
LC-MS-조건 08: tR = 0.70 분; [M+H]+ = 480.34.
실시예 56:
(1 S ,2 R ,3 R ,4 R )-[(3,3- 디플루오로 -피페리딘-4- 일 ) 2-((6- 브로모피리딘 -3- 일 )카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트]:
(5R)-N 5 -(2-브로모-피리드-5-일)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 tert-부틸 3,3-디플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트에서 출발하여, 일반적 절차 A 및 D 에 따라 수행하였다.
LC-MS-조건 08: tR = 0.71 분; [M+H]+ = 484.31.
실시예 57:
(1 S ,2 R ,3 R ,4 R )-[( 트랜스 -3- 플루오로 -피페리딘-4-일) 2-((6- 브로모피리딘 -3-일) 카르바모일 ) 스피로 [ 바이시클로 [2.2.1]헵탄-7,1'- 시클로프로판 ]-3- 카르복실레이 트]:
(5R)-N 5 -(2-브로모-피리드-5-일)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 트랜스-tert-부틸 3-플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (WO2009/054941) 에서 출발하여, 일반적 절차 A 및 D 에 따라 수행하였다.
LC-MS-조건 08: tR = 0.68 분; [M+H]+ = 466.22.
실시예 58:
(1 S ,2 R ,3 R ,4 R )-[2-(4-플루오로-피페리딘-4- 일 )에틸 2-(((5-메틸 이속사졸 -3- 일 )메틸)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트]:
(5R)-N 5 -((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 tert-부틸 4-플루오로-4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-카르복실레이트에서 출발하여, 일반적 절차 A 및 D 에 따라 수행하였다.
LC-MS-조건 08: tR = 0.65 분; [M+H]+ = 434.28.
실시예 59:
(1 S ,2 R ,3 R ,4 R )-[(4-플루오로-피페리딘-4- 일 )메틸 2-(((5-메틸 이속사졸 -3- 일 )메틸)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트]:
(5R)-N 5 -((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 tert-부틸 4-플루오로-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트에서 출발하여, 일반적 절차 A 및 D 에 따라 수행하였다.
LC-MS-조건 08: tR = 0.63 분; [M+H]+ = 420.36.
실시예 60:
(1 S ,2 R ,3 R ,4 R )-[피페리딘-4- 일 2-((4-브로모-2-플루오로벤질)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트]:
(5R)-N 5 -(4-브로모-2-플루오로페닐-메틸)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 tert-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트에서 출발하여, 일반적 절차 A 및 D 에 따라 수행하였다.
LC-MS-조건 07: tR = 0.69 분; [M+H]+ = 479.09.
실시예 61:
(1 S ,2 R ,3 R ,4 R )-[(3,3- 디플루오로 -피페리딘-4- 일 ) 2-(((3-메틸 이속사졸 -5- 일 )메틸)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트]:
(5R)-N 5 -((3-메틸이속사졸-5-일)메틸)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 tert-부틸 3,3-디플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트에서 출발하여, 일반적 절차 A 및 D 에 따라 수행하였다.
LC-MS-조건 08: tR = 0.63 분; [M+H]+ = 424.32.
실시예 62:
(1 S ,2 R ,3 R ,4 R )-[ 시스 -(3-플루오로-피페리딘-4- 일 ) 2-(((3-메틸 이속사졸 -5- 일 )메틸)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트]:
(5R)-N 5 -((3-메틸이속사졸-5-일)메틸)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 시스-tert-부틸 3-플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (WO2011/061679) 에서 출발하여, 일반적 절차 A 및 D 에 따라 수행하였다.
LC-MS-조건 08: tR = 0.60 분; [M+H]+ = 406.34.
실시예 63:
(1 S ,2 R ,3 R ,4 R )-[2-(피페라진-1-일)에틸 2-(((5- 메틸이속사졸 -3-일) 메틸 ) 카르바모일 ) 스피로 [ 바이시클로 [2.2.1]헵탄-7,1'- 시클로프로판 ]-3- 카르복실레이트 ]:
(5R)-N 5 -((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 tert-부틸-4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-카르복실레이트에서 출발하여, 일반적 절차 A 및 D 에 따라 수행하였다.
LC-MS-조건 07: tR = 0.47 분; [M+H]+ = 417.00.
실시예 64:
(1 S ,2 R ,3 R ,4 R )-[( 시스 -3- 플루오로 -피페리딘-4-일) 메틸 2-((6- 브로모피리딘 -3-일) 카르바모일 ) 스피로 [ 바이시클로 [2.2.1]헵탄-7,1'- 시클로프로판 ]-3- 카르복실레 이트]:
(5R)-N 5 -(2-브로모-피리드-5-일)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 시스-tert-부틸 3-플루오로-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트에서 출발하여, 일반적 절차 A 및 D 에 따라 수행하였다.
LC-MS-조건 08: tR = 0.69 분; [M+H]+ = 480.37.
실시예 65:
(1 S ,2 R ,3 R ,4 R )-[(3-아미노-3-옥소 프로필 ) 2-(((3-메틸 이속사졸 -5- 일 )메틸)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트]:
(5R)-N 5 -((3-메틸이속사졸-5-일)메틸)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 3-히드록시프로판아미드에서 출발하여, 일반적 절차 A 에 따라 수행하였다.
LC-MS-조건 08: tR = 0.65 분; [M+H]+ = 376.24.
실시예 66:
(1 S ,2 R ,3 R ,4 R )-[(3,3- 디플루오로 -피페리딘-4- 일 )에틸 2-(((3-메틸 이속사졸 -5- 일 )메틸)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트]:
(5R)-N 5 -((3-메틸이속사졸-5-일)메틸)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 tert-부틸 3,3-디플루오로-4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-카르복실레이트에서 출발하여, 일반적 절차 A 및 D 에 따라 수행하였다.
LC-MS-조건 08: tR = 0.65 분; [M+H]+ = 452.39.
실시예 67:
(1 S ,2 R ,3 R ,4 R )-[(4-피롤리디노-4-옥소 부틸 ) 2-((6- 브로모피리딘 -3- 일 )카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트]:
(5R)-N 5 -(2-브로모-피리드-5-일)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 4-히드록시-1-(피롤리딘-1-일)부탄-1-온에서 출발하여, 일반적 절차 A 및 D 에 따라 수행하였다.
LC-MS-조건 08: tR = 0.89 분; [M+H]+ = 504.17.
실시예 68:
(1 S ,2 R ,3 R ,4 R )-[(3-아미노-3-옥소 프로필 ) 2-((6- 브로모피리딘 -3- 일 )카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트]:
(5R)-N 5 -(2-브로모-피리드-5-일)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 3-히드록시프로판아미드에서 출발하여, 일반적 절차 A 에 따라 수행하였다.
LC-MS-조건 07: tR = 0.67 분; [M+H]+ = 435.84.
실시예 69:
(1 S ,2 R ,3 R ,4 R )-[( S )-2-(2-(3-플루오로피롤리딘-1- 일 ) 에톡시 )에틸 2-((4-브로모-2-플루오로벤질)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트]:
(5R)-N 5 -(4-브로모-2-플루오로페닐-메틸)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 (S)-2-(2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)에톡시)에탄올에서 출발하여, 일반적 절차 A 에 따라 수행하였다.
LC-MS-조건 07: tR = 0.71 분; [M+H]+ = 555.08.
실시예 70:
(1 S ,2 R ,3 R ,4 R )-[( 트랜스 -3- 플루오로 -피페리딘-4-일) 메틸 2-((6- 브로모피리딘 -3-일) 카르바모일 ) 스피로 [ 바이시클로 [2.2.1]헵탄-7,1'- 시클로프로판 ]-3- 카르복실레 이트]:
(5R)-N 5 -(2-브로모-피리드-5-일)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 트랜스-tert-부틸 3-플루오로-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트에서 출발하여, 일반적 절차 A 및 D 에 따라 수행하였다.
LC-MS-조건 08: tR = 0.70 분; [M+H]+ = 480.35.
실시예 71:
(1 S ,2 R ,3 R ,4 R )-[2-(피페라진-1- 일 )에틸 2-((4-브로모-2-플루오로벤질)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트] 디히드로클로라이드 :
(5R)-N 5 -(4-브로모-2-플루오로페닐-메틸)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 tert-부틸- 4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-카르복실레이트에서 출발하여, 일반적 절차 A 및 D 에 따라 수행하였다.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.76 분; [M+H]+ = 508.30.
실시예 72:
(1 S ,2 R ,3 R ,4 R )-[2-(피페리딘-4- 일 )에틸 2-((4-브로모-2-플루오로벤질)카르바모일) 스피로 [ 바이시클로 [2.2.1]헵탄-7,1'- 시클로프로판 ]-3- 카르복실레이트 ] 히드로 클로라이드:
(5R)-N 5 -(4-브로모-2-플루오로페닐-메틸)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 tert-부틸 4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-카르복실레이트에서 출발하여, 일반적 절차 A 및 D 에 따라 수행하였다.
LC-MS-조건 07: tR = 0.73 분; [M+H]+ = 507.13.
실시예 73:
(1 S ,2 R ,3 R ,4 R )-[2-(3,3- 디플루오로 -피페리딘-4- 일 )에틸 2-((6- 브로모피리딘 -3-일) 카르바모일 ) 스피로 [ 바이시클로 [2.2.1]헵탄-7,1'- 시클로프로판 ]-3- 카르복실레 이트]:
(5R)-N 5 -(2-브로모-피리드-5-일)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 tert-부틸 3,3-디플루오로-4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-카르복실레이트에서 출발하여, 일반적 절차 A 및 D 에 따라 수행하였다.
LC-MS-조건 08: tR = 0.72 분; [M+H]+ = 512.33.
실시예 74:
(1 S ,2 R ,3 R ,4 R )-[ 시스 -3- 플루오로 -피페리딘-4-일 2-((6- 브로모피리딘 -3-일) 카 르바모일) 스피로 [ 바이시클로 [2.2.1]헵탄-7,1'- 시클로프로판 ]-3- 카르복실레이트 ]:
(5R)-N 5 -(2-브로모-피리드-5-일)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 시스-tert-부틸 3-플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트에서 출발하여, 일반적 절차 A 및 D 에 따라 수행하였다.
LC-MS-조건 08: tR = 0.68 분; [M+H]+ = 466.22.
실시예 75:
(1 S ,2 R ,3 R ,4 R )-[2-(2-(3,3- 디플루오로피롤리딘 -1- 일 ) 에톡시 )에틸 2-((6- 브로 모피리딘-3-일) 카르바모일 ) 스피로 [ 바이시클로 [2.2.1]헵탄-7,1'- 시클로프로판 ]-3- 카 르복실레이트]:
(5R)-N 5 -(2-브로모-피리드-5-일)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 2-(2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)에톡시)에탄올에서 출발하여, 일반적 절차 A 에 따라 수행하였다.
LC-MS-조건 TFA: tR = 0.81 분; [M+Na]+ = 564.10.
실시예 76:
(1 S ,2 R ,3 R ,4 R )-[1-벤질-피페리딘-4-일 2-((6- 브로모피리딘 -3-일) 카르바모일 )스피로[ 바이시클로[2.2.1]헵탄 -7,1'- 시클로프로판 ]-3- 카르복실레이트 ]:
(5R)-N 5 -(2-브로모-피리드-5-일)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 1-벤질피페리딘-4-올에서 출발하여, 일반적 절차 A 에 따라 수행하였다.
LC-MS-조건 08: tR = 0.79 분; [M+H]+ = 538.38.
실시예 77:
(1 S ,2 R ,3 R ,4 R )-[(4,4- 디플루오로 -5-(피롤리딘-1- 일 )) 펜트 -2- 일 2-((6- 브로모 피리딘-3-일) 카르바모일 ) 스피로 [ 바이시클로 [2.2.1]헵탄-7,1'- 시클로프로판 ]-3- 카르 복실레이트]:
(5R)-N 5 -(2-브로모-피리드-5-일)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 4,4-디플루오로-5-(피롤리딘-1-일)펜탄-2-올에서 출발하여, 일반적 절차 A 에 따라 수행하였다.
LC-MS-조건 08: tR = 0.75 분; [M+H]+ = 540.35.
실시예 78:
(1 S ,2 R ,3 R ,4 R )-[(4,4- 디플루오로 -5-( 피롤리딘 -1-일)) 펜트 -1-일 2-((6- 브로모 피리딘-3-일) 카르바모일 ) 스피로 [ 바이시클로 [2.2.1]헵탄-7,1'- 시클로프로판 ]-3- 카르 복실레이트]:
(5R)-N 5 -(2-브로모-피리드-5-일)-(6R)-6-히드록시카르보닐-(4S,7R)-[4,7-에틸렌-스피로[2.4]헵탄]-5-카르복사미드 및 4,4-디플루오로-5-(피롤리딘-1-일)펜탄-1-올에서 출발하여, 일반적 절차 A 에 따라 수행하였다.
LC-MS-조건 08: tR = 0.75 분; [M+H]+ = 540.36.
II . 생물학적 검정
시험관 내 검정
화학식 (I) 의 화합물의 ALX 수용체 및 FPRL2 작용 활성을 하기 실험 방법에 따라 측정하였다.
실험 방법:
세포내 칼슘 측정:
재조합 인간 ALX 수용체 및 G-단백질 Gα16 (HEK293-hALXR-Gα16) 발현 세포를 성장 배지 (GM) 에서 80% 컨플루언시 (confluency) 까지 성장시켰다. 세포를 배양 디쉬로부터 세포 해리 완충액 (Invitrogen, 13151-014) 을 이용하여 분리시키고, 검정 완충액 (AB) (동일 부의 Hank's BSS (Gibco, 14065-049) 및 DMEM (Phenol Red 비(非)함유) (Gibco, 11880-028)) 중에서, 실온에서 5 분 동안, 1'000 rpm 에서 원심분리에 의해 수집하였다. 37℃ 에서, 5% CO2 하에서, 1 μM Fluo-4 (AM) (Invitrogen, F14202) 및 20 mM HEPES (Gibco, 15630-056) 보충된 AB 에서 60 분 인큐베이션 후, 상기 세포를 세정하고, AB 중에 재현탁시켰다. 그 후, 이를 384-웰 FLIPR 검정 플레이트 (Greiner, 781091) 상에 웰 당 70 ㎕ 로 50'000 개의 세포에 씨딩하고, 1 분 동안 1'000 rpm 에서 원심분리에 의해 침전을 형성시켰다. 시험 화합물의 저장 용액을 DMSO 중의 10 mM 의 농도로 제조하고, 활성화 용량 반응 곡선에서 요구되는 농도로 AB 중에서 순차적으로 희석하였다. WKYMVm (Phoenix Peptides) 를 기준 작용제로서 사용하였다. DMSO 중의 10 mM 로 용해된 4 ㎕ 의 시험 화합물을 첨가하여, FLIPR384 또는 FLIPR Tetra 기기 (Molecular Devices) 를 제조업자의 표준 지시사항에 따라 작동시키고, 목적하는 최종 농도를 수득하기 위하여, 실험 전 검정 완충액 중에서 희석시켰다. 형광의 변화를 lex=488 nm 및 lem=540 nm 에서, 시험 화합물의 첨가 전 및 후에 모니터링하였다. 화합물 첨가 후 기저 수준 위의 방출 피크 값을 기준선 제거 후에 외삽하였다. 기준선 값 (AB 첨가) 의 제거 후, 값을 고수준 제어 (high-level control) (WKYMVm 화합물, 10 nM 최종 농도) 로 표준화하였다.
예시된 화합물의 작용 활성을 표 1 에 나타내었다.
Figure pct00012
Figure pct00013

Claims (15)

  1. 하기 화학식 (I) 의 화합물 또는 상기 화합물의 염:
    Figure pct00014

    [식 중,
    W 는 -CH2CH2- 또는 -CH=CH- 를 나타내고;
    Y 는 결합 또는 (C1-C2)알칸디일기를 나타내고;
    R 1 은 아릴- 또는 헤테로아릴-기 (상기 기는 독립적으로 비(非)치환, 단일-, 이중- 또는 삼중치환되고, 이때 치환기는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C2)플루오로알킬 및 (C1-C2)플루오로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨) 를 나타내고;
    R 2 는
    - (C3-C6)시클로알킬 (이는 비치환 또는 R3R4N-CH2- 또는 헤테로시클릴-메틸로 단일치환됨); 또는
    - (C2-C6)알킬 (이는,
    비치환;
    -NR3R4, -C(O)NR5R6, (C1-C4)알콕시 또는 헤테로시클릴로 단일치환된 (C1-C4)알콕시로 단일치환 (상기 헤테로시클릴은 비치환 또는 질소 원자에서 (C1-C4)알킬로 단일치환 및/또는 1 또는 2 개의 탄소 원자에서 할로겐 및 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 독립적으로 단일- 또는 이중치환됨); 또는
    히드록시로 단일- 또는 이중치환됨); 또는
    - (C1-C6)알킬 (이는,
    (C3-C6)시클로알킬 (상기 시클로알킬은 -NR3R4 로 단일치환됨);
    헤테로시클릴 (상기 헤테로시클릴은 비치환 또는 질소 원자에서 (C1-C4)알킬로 단일치환 및/또는 1 또는 2 개의 탄소 원자에서 할로겐 및 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 독립적으로 단일- 또는 이중치환됨); 또는
    아릴- 또는 헤테로아릴-기 (상기 기는 독립적으로 비치환, 단일-, 이중- 또는 삼중치환되고, 이때 치환기는 할로겐, (C1-C4)알킬, -CH2NH2 및 -SO2NH2 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨) 로 단일치환됨); 또는
    - (C3-C5)플루오로알킬 (이는 헤테로시클릴로 단일치환되고, 상기 헤테로시클릴은 비치환 또는 1 또는 2 개의 탄소 원자에서 할로겐 및 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 독립적으로 단일- 또는 이중치환됨); 또는
    - 헤테로시클릴 (이는 비치환 또는 질소 원자에서 (C1-C4)알킬 또는 벤질로 단일치환 및/또는 1 또는 2 개의 탄소 원자에서 할로겐 및 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 독립적으로 단일- 또는 이중치환됨) 을 나타내고;
    R 3 및 R 4 는 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C3)알킬을 나타내고;
    R 5 및 R 6 은 서로 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내고; 또는
    R 5 및 R 6 은 이들을 수반하는 질소 원자와 함께, 피롤리딘 또는 피페리딘 고리를 형성함].
  2. 제 1 항에 있어서, 하기를 특징으로 하는 화학식 (I) 의 화합물 또는 상기 화합물의 염:
    식 중,
    W 는 -CH2CH2- 또는 -CH=CH- 를 나타내고;
    Y 는 결합 또는 메탄디일기를 나타내고;
    R 1 은 아릴- 또는 헤테로아릴-기 (상기 기는 독립적으로 비치환, 단일- 또는 이중치환되고, 이때 치환기는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 및 (C1-C2)플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨) 를 나타내고;
    R 2 는
    - 시클로펜틸 또는 시클로헥실 (이는 독립적으로 비치환 또는 R3R4N-CH2- 또는 헤테로시클릴-메틸로 단일치환됨); 또는
    - (C2-C6)알킬 (이는 -NR3R4, -C(O)NR5R6 또는 헤테로시클릴로 단일치환된 (C1-C4)알콕시로 단일치환되고, 상기 헤테로시클릴은 비치환 또는 하나의 탄소 원자에서 플루오로로 단일- 또는 이중치환됨); 또는
    - (C1-C6)알킬 (이는,
    헤테로시클릴 (상기 헤테로시클릴은 비치환 또는 질소 원자에서 (C1-C4)알킬로 단일치환 및/또는 하나의 탄소 원자에서 플루오로로 단일- 또는 이중치환됨); 또는
    아릴- 또는 헤테로아릴-기 (상기 기는 독립적으로 비치환, 단일- 또는 이중치환되고, 이때 치환기는 (C1-C4)알킬 및 -CH2NH2 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨) 로 단일치환됨); 또는
    - (C3-C5)플루오로알킬 (이는 헤테로시클릴로 단일치환되고, 상기 헤테로시클릴은 비치환 또는 하나의 탄소 원자에서 플루오로로 단일- 또는 이중치환됨); 또는
    - 헤테로시클릴 (이는 비치환 또는 하나의 탄소 원자에서 플루오로로 단일- 또는 이중치환됨) 을 나타내고;
    R 3 은 수소 또는 (C1-C3)알킬을 나타내고;
    R 4 는 (C1-C3)알킬을 나타내고;
    R 5 및 R 6 은 서로 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내고; 또는
    R 5 및 R 6 은 이들을 수반하는 질소 원자와 함께, 피롤리딘 또는 피페리딘 고리를 형성함.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    식 중, W 는 -CH2CH2- 를 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 (I) 의 화합물 또는 상기 화합물의 염.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    식 중, W 는 -CH=CH- 를 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 (I) 의 화합물 또는 상기 화합물의 염.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    식 중, Y 는 결합 또는 메탄디일기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 (I) 의 화합물 또는 상기 화합물의 염.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    식 중, R 1 은 아릴- 또는 헤테로아릴-기 (상기 기는 독립적으로 단일- 또는 이중치환되고, 이때 치환기는 할로겐 및 (C1-C4)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨) 를 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 (I) 의 화합물 또는 상기 화합물의 염.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    식 중, R 2 는
    - 시클로펜틸 또는 시클로헥실 (이는 독립적으로 비치환 또는 R3R4N-CH2- 또는 헤테로시클릴-메틸로 단일치환됨); 또는
    - (C2-C6)알킬 (이는 -NR3R4, -C(O)NR5R6 또는 헤테로시클릴로 단일치환된 (C1-C4)알콕시로 단일치환되고, 상기 헤테로시클릴은 비치환 또는 하나의 탄소 원자에서 플루오로로 단일- 또는 이중치환됨); 또는
    - (C1-C6)알킬 (이는,
    헤테로시클릴 (상기 헤테로시클릴은 비치환 또는 질소 원자에서 (C1-C4)알킬로 단일치환 및/또는 하나의 탄소 원자에서 플루오로로 단일- 또는 이중치환됨); 또는
    아릴- 또는 헤테로아릴-기 (상기 기는 독립적으로 비치환, 단일- 또는 이중치환되고, 이때 치환기는 (C1-C4)알킬 및 -CH2NH2 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨) 로 단일치환됨); 또는
    - (C3-C5)플루오로알킬 (이는 헤테로시클릴로 단일치환되고, 상기 헤테로시클릴은 비치환 또는 하나의 탄소 원자에서 플루오로로 단일- 또는 이중치환됨); 또는
    - 헤테로시클릴 (이는 비치환 또는 하나의 탄소 원자에서 플루오로로 단일- 또는 이중치환됨) 을 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 (I) 의 화합물 또는 상기 화합물의 염.
  8. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    식 중, R 2 는 (C1-C5)알킬 (이는 헤테로시클릴로 단일치환되고, 상기 헤테로시클릴은 비치환 또는 질소 원자에서 (C1-C4)알킬로 단일치환 및/또는 하나의 탄소 원자에서 플루오로로 단일- 또는 이중치환됨) 을 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 (I) 의 화합물 또는 상기 화합물의 염.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    식 중, R 4 는 (C1-C3)알킬을 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 (I) 의 화합물 또는 상기 화합물의 염.
  10. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 (I) 의 화합물 또는 상기 화합물의 염:
    (1S,2R,3R,4R)-[피페리딘-4-일메틸 2-((6-브로모피리딘-3-일)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
    (1S,2R,3R,4R)-[피페리딘-4-일 2-((6-브로모피리딘-3-일)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
    (1S,2R,3R,4R)-[피페리딘-4-일메틸 2-(((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
    (1S,2R,3R,4R)-[피페리딘-4-일메틸 2-((4-브로모-2-플루오로벤질)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
    (1S,2R,3R,4R)-[(S *)-2,3-디히드록시프로필 2-((6-브로모피리딘-3-일)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
    (1S,2R,3R,4R)-[1-메틸피페리딘-4-일 2-((6-브로모피리딘-3-일)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
    (1S,2R,3R,4R)-[2-메톡시에틸 2-((6-브로모피리딘-3-일)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
    (1S,2R,3R,4R)-[1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘-4-일 2-((6-브로모피리딘-3-일)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
    (1S,2R,3R,4R)-[피페리딘-3-일 2-((6-브로모피리딘-3-일)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
    (1S,2R,3R,4R)-[2-(피페리딘-3-일)에틸 2-((6-브로모피리딘-3-일)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
    (1S,2R,3R,4R)-[(S)-2-(피페리딘-2-일)에틸 2-((6-브로모피리딘-3-일)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
    (1S,2R,3R,4R)-[피페리딘-3-일메틸 2-((6-브로모피리딘-3-일)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
    (1S,2R,3R,4R)-[(R)-피롤리딘-3-일 2-((6-브로모피리딘-3-일)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
    (1S,2R,3R,4R)-[1-메틸피롤리딘-3-일 2-((6-브로모피리딘-3-일)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
    (1S,2R,3R,4R)-[1-메틸피롤리딘-3-일 2-(((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
    (1S,2R,3R,4R)-[피페리딘-3-일 2-(((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
    (1S,2R,3R,4R)-[2-(피페리딘-3-일)에틸 2-(((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
    (1S,2R,3R,4R)-[피페리딘-3-일메틸 2-(((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
    (1S,2R,3R,4R)-[(R)-피롤리딘-3-일 2-(((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
    (1S,2R,3R,4R)-[(S)-2-(피페리딘-2-일)에틸 2-(((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
    (1S,2R,3R,4R)-[1-디메틸아미노프로프-3-일 2-((6-브로모피리딘-3-일)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
    (1S,2R,3R,4R)-[1-메틸-피페리딘-2-일메틸 2-((6-브로모피리딘-3-일)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
    (1S,2R,3R,4R)-[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸 2-((6-브로모피리딘-3-일)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
    (1S,2R,3R,4R)-[아제티딘-3-일 2-((6-브로모피리딘-3-일)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
    (1S,2R,3R,4R)-[1-디메틸아미노프로프-3-일 2-(((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
    (1S,2R,3R,4R)-[1-메틸-피페리딘-2-일메틸 2-(((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
    (1S,2R,3R,4R)-[1-디메틸아미노에트-2-일 2-(((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
    (1S,2R,3R,4R)-[이소부틸 2-(((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
    (1S,2R,3R,4R)-[시클로펜틸 2-(((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
    (1S,2R,3R,4R)-[프로필 2-(((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
    (1S,2R,3R,4R)-[2-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)에틸 2-((6-브로모피리딘-3-일)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
    (1S,2R,3R,4R)-[2-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)에틸 2-((4-브로모-2-플루오로벤질)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
    (1S,2R,3R,4R)-[2-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)에틸 2-(((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
    (1S,2R,3R,4R)-[(S)-2-(2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)에톡시)에틸 2-(((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트]; 및
    (1R,4S,5R,6R)-[피페리딘-4-일메틸 5-((4-브로모페닐)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵트[2]엔-7,1'-시클로프로판]-6-카르복실레이트].
  11. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 (I) 의 화합물 또는 상기 화합물의 염:
    (1S,2R,3R,4R)-[2-(피페리딘-4-일)에틸 2-((6-브로모피리딘-3-일)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
    (1S,2R,3R,4R)-[2-(피페라진-1-일)에틸 2-((6-브로모피리딘-3-일)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
    (1S,2R,3R,4R)-[2-(시스-3-플루오로-피페리딘-4-일)에틸 2-((6-브로모피리딘-3-일)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
    (1S,2R,3R,4R)-[2-(시스-3-플루오로-피페리딘-4-일)에틸 2-(((3-메틸이속사졸-5-일)메틸)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
    (1S,2R,3R,4R)-[2-(4-플루오로-피페리딘-4-일)에틸 2-((6-브로모피리딘-3-일)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
    (1S,2R,3R,4R)-[(피페리딘-4-일)메틸 2-((6-브로모피리딘-3-일)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
    (1S,2R,3R,4R)-[(S)-2-(2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)에톡시)에틸 2-(((3-메틸이속사졸-5-일)메틸)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
    (1S,2R,3R,4R)-[(트랜스-3-플루오로-피페리딘-4-일)메틸 2-(((3-메틸이속사졸-5-일)메틸)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
    (1S,2R,3R,4R)-[(시스-3-플루오로-피페리딘-4-일)메틸 2-(((3-메틸이속사졸-5-일)메틸)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
    (1S,2R,3R,4R)-[3-(아미노메틸)벤질 2-((6-브로모피리딘-3-일)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
    (1S,2R,3R,4R)-[(트랜스-3-플루오로-피페리딘-4-일) 2-(((3-메틸이속사졸-5-일)메틸)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
    (1S,2R,3R,4R)-[2-(피페리딘-4-일)에틸 2-(((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
    (1S,2R,3R,4R)-[(S)-2-(2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)에톡시)에틸 2-((6-브로모피리딘-3-일)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
    (1S,2R,3R,4R)-[2-(4-플루오로-피페리딘-4-일)에틸 2-(((3-메틸이속사졸-5-일)메틸)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
    (1S,2R,3R,4R)-[(피페리딘-4-일)메틸 2-((4-브로모페닐)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
    (1S,2R,3R,4R)-[(4-플루오로-피페리딘-4-일)메틸 2-(((3-메틸이속사졸-5-일)메틸)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
    (1S,2R,3R,4R)-[(피페리딘-4-일)메틸 2-(((3-메틸이속사졸-5-일)메틸)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
    (1S,2R,3R,4R)-[(S)-4-(3-플루오로피롤리딘-1-일)부틸 2-((6-브로모피리딘-3-일)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
    (1S,2R,3R,4R)-[4-(피롤리딘-1-일)부틸 2-((6-브로모피리딘-3-일)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
    (1S,2R,3R,4R)-[(4-플루오로-피페리딘-4-일)메틸 2-((6-브로모피리딘-3-일)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
    (1S,2R,3R,4R)-[(3,3-디플루오로-피페리딘-4-일) 2-((6-브로모피리딘-3-일)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
    (1S,2R,3R,4R)-[(트랜스-3-플루오로-피페리딘-4-일) 2-((6-브로모피리딘-3-일)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
    (1S,2R,3R,4R)-[2-(4-플루오로-피페리딘-4-일)에틸 2-(((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
    (1S,2R,3R,4R)-[(4-플루오로-피페리딘-4-일)메틸 2-(((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
    (1S,2R,3R,4R)-[피페리딘-4-일 2-((4-브로모-2-플루오로벤질)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
    (1S,2R,3R,4R)-[(3,3-디플루오로-피페리딘-4-일) 2-(((3-메틸이속사졸-5-일)메틸)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
    (1S,2R,3R,4R)-[시스-(3-플루오로-피페리딘-4-일) 2-(((3-메틸이속사졸-5-일)메틸)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
    (1S,2R,3R,4R)-[2-(피페라진-1-일)에틸 2-(((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
    (1S,2R,3R,4R)-[(시스-3-플루오로-피페리딘-4-일)메틸 2-((6-브로모피리딘-3-일)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
    (1S,2R,3R,4R)-[(3-아미노-3-옥소프로필) 2-(((3-메틸이속사졸-5-일)메틸)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
    (1S,2R,3R,4R)-[(3,3-디플루오로-피페리딘-4-일)에틸 2-(((3-메틸이속사졸-5-일)메틸)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
    (1S,2R,3R,4R)-[(4-피롤리디노-4-옥소부틸) 2-((6-브로모피리딘-3-일)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
    (1S,2R,3R,4R)-[(3-아미노-3-옥소프로필) 2-((6-브로모피리딘-3-일)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
    (1S,2R,3R,4R)-[(S)-2-(2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)에톡시)에틸 2-((4-브로모-2-플루오로벤질)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
    (1S,2R,3R,4R)-[(트랜스-3-플루오로-피페리딘-4-일)메틸 2-((6-브로모피리딘-3-일)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
    (1S,2R,3R,4R)-[2-(피페라진-1-일)에틸 2-((4-브로모-2-플루오로벤질)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
    (1S,2R,3R,4R)-[2-(피페리딘-4-일)에틸 2-((4-브로모-2-플루오로벤질)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
    (1S,2R,3R,4R)-[2-(3,3-디플루오로-피페리딘-4-일)에틸 2-((6-브로모피리딘-3-일)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
    (1S,2R,3R,4R)-[시스-3-플루오로-피페리딘-4-일 2-((6-브로모피리딘-3-일)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
    (1S,2R,3R,4R)-[2-(2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)에톡시)에틸 2-((6-브로모피리딘-3-일)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
    (1S,2R,3R,4R)-[1-벤질-피페리딘-4-일 2-((6-브로모피리딘-3-일)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
    (1S,2R,3R,4R)-[(4,4-디플루오로-5-(피롤리딘-1-일))펜트-2-일 2-((6-브로모피리딘-3-일)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트];
    (1S,2R,3R,4R)-[(4,4-디플루오로-5-(피롤리딘-1-일))펜트-1-일 2-((6-브로모피리딘-3-일)카르바모일)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트].
  12. 제 1 항에 있어서, 약제로서 사용을 위한 것임을 특징으로 하는 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  13. 활성 성분으로서, 제 1 항에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 하나 이상의 치료적으로 불활성인 부형제를 함유하는 약학적 조성물.
  14. 염증성 질환, 폐쇄성 기도 질환, 알레르기성 증상, HIV-매개 레트로바이러스 감염, 심혈관계 장애, 신경염증, 신경 장애, 통증, 프리온 (prion)-매개 질환 및 아밀로이드-매개 장애로부터 선택되는 질환의 예방 또는 치료; 및 면역 반응의 조절을 위한 약제의 제조를 위한, 제 1 항에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  15. 제 1 항에 있어서, 염증성 질환, 폐쇄성 기도 질환, 알레르기성 증상, HIV-매개 레트로바이러스 감염, 심혈관계 장애, 신경염증, 신경 장애, 통증, 프리온-매개 질환 및 아밀로이드-매개 장애로부터 선택되는 질환의 예방 또는 치료; 및 면역 반응의 조절을 위한 것임을 특징으로 하는 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
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