JP2013542978A - 架橋スピロ[2.4]ヘプタンエステル誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
Pept Lett.、2007、14、846−853)、アルツハイマー病の病因における重要な関与が示唆されている(Yazawaら、FASEB J.、2001、15、2454−2462)。マクロファージ及び小膠細胞上でのALXRの活性化は、細胞の指向性移動、食作用及び伝達物質の遊離を増大させるG−タンパク質介在シグナル伝達カスケードを開始させる。これらは、Ab42が過剰生産され、蓄積するAD脳の病変領域における老人班周辺に、単核細胞が濃縮される現象を説明するかもしれない。組織損傷部位における白血球の蓄積は、有害な物質の除去を目的とする本来の宿主応答と考えられるが、活性化した単核食細胞もまた、ニューロンに対して有毒な過酸化物アニオン等の種々の物質を放出する。従って、ALXRは、SD脳中のAb42によって誘起された炎症促進反応を仲介し、病態の進行を促進するのかもしれない。また、神経保護能力を有するペプチド、ヒューマニン(HUMANIN)(HN)は、ヒトALXRを、Ab42と単核食細胞及び神経細胞株上で共有していることが報告されており、HNの神経保護作用が、そのALXRの競合的な占有に関連することが示唆されている(Yingら、J.Immunol.、2004、172、7078−7085)。
もアゴニスト活性を有してもよい。WO2010/134014は、ヒトALX受容体に対するアゴニスト活性を有する他の架橋スピロ[2.4]ヘプタン誘導体を開示する。異なった架橋スピロ[2.4]ヘプタン誘導体がWO95/02587に開示されている。本発明の化合物は、炎症性疾患、閉塞性気道疾患、アレルギー、HIV−介在レトロウイルス感染、心血管障害、神経炎症、神経障害、疼痛、プリオン介在疾患及びアミロイド介在障害(特に、アルツハイマー病)等のALX受容体及び/又はFPRL2の調節に反応する疾病の予防又は治療に有用である;加えて、本発明の化合物は、自己免疫疾患の予防又は治療並びに免疫応答(特に、免疫化によって誘起される免疫応答。)の調節に有用である。
1) 本発明は、式(I)の化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する:
Wは−CH2CH2−又は−CH=CH−を表し;
Yは結合又は(C1−C4)アルカンジイル基を表し;
R1はアリール−又はヘテロアリール−基を表し、これらの基は独立に未置換であるか、1、2又は3個の置換基により置換され(好ましくは、1又は2個の置換基により置換され)、当該置換基は、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C2)フルオロアルキル及び(C1−C2)フルオロアルコキシからなる群より独立に選択され;
R2は、
− 未置換であるか又は1個のR3R4N−CH2−若しくはヘテロシクリル−メチルにより置換された(C3−C6)シクロアルキル;又は
− (C2−C6)アルキルであって、
−− 未置換であるか;
−− 1個の置換基により置換され、当該置換基が−NR3R4、−C(O)NR5R6、(C1−C4)アルコキシ又は1個のヘテロシクリルにより置換された(C1−C4)アルコキシであり、当該ヘテロシクリルが未置換であるか又は窒素原子において1個の(C1−C4)アルキルにより置換され、かつ/又は、1若しくは2個の炭素原子においてハロゲン及び(C1−C4)アルキルから独立に選択される1若しくは2個の置換基により独立に置換され;又は
−− 1又は2個のヒドロキシにより置換された;
上記の(C2−C6)アルキル;又は
− 1個の置換基により置換された(C1−C6)アルキル(好ましくは(C1−C5)
アルキル)であって、当該置換基が、
−− 1個の−NR3R4により置換された(C3−C6)シクロアルキル;
−− 未置換であるか又は窒素原子において1個の(C1−C4)アルキルにより置換され、かつ/又は、1若しくは2個の炭素原子においてハロゲン及び(C1−C4)アルキルから独立に選択される1若しくは2個の置換基により独立に置換されたヘテロシクリル;又は
−− アリール−又はヘテロアリール−基であって、これらの基が独立に未置換であるか、1、2又は3個の置換基により置換され、当該置換基が、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、−CH2NH2及び−SO2NH2からなる群より独立に選択される上記アリール−又はヘテロアリール−基;
である上記の(C1−C6)アルキル(好ましくは(C1−C5)アルキル);又は
− 1個のヘテロシクリルにより置換された(C3−C5)フルオロアルキルであって、当該ヘテロシクリルが未置換であるか、又は、1若しくは2個の炭素原子においてハロゲン及び(C1−C4)アルキルから独立に選択される1若しくは2個の置換基により独立に置換された、上記の(C3−C5)フルオロアルキル;又は
− ヘテロシクリルであって、未置換であるか又は窒素原子において1個の(C1−C4)アルキル又はベンジルにより置換され、かつ/又は、1若しくは2個の炭素原子においてハロゲン及び(C1−C4)アルキルから独立に選択される1若しくは2個の置換基により独立に置換された上記のヘテロシクリル;
を表し;
R3及びR4は、互いに独立に、水素又は(C1−C3)アルキルを表し;そして
R5及びR6は、互いに独立に、水素又はメチルを表すか;又は
R5とR6は、それらを保持する窒素原子と一緒にピロリジン又はピペリジン環を形成する。
構造
構造
2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート]と称され;そして構造
5−((4−ブロモフェニル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタ[2]エン−7,1’−シクロプロパン]−6−カルボキシレート]と称される。
り置換され、かつ/又は、1若しくは2個の炭素原子においてハロゲン及び(C1−C4)アルキルから独立に選択される1若しくは2個の置換基により独立に置換され;又は1若しくは2個のヒドロキシにより置換された;上記の(C2−C6)アルキル」を表す場合には、「(C2−C6)アルキル」という用語は、本明細書の前記部分で定義した(C2−C6)アルキル基を意味する。当該基の例は、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチルの異性体及びヘキシルの異性体である。好ましくはエチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、2,2−ジメチル−プロパ−1−イル、3−メチル−ブタ−1−イル、3,3−ジメチル−ブタ−1−イル、ペンタ−1−イル、ペンタ−2−イル、4−メチル−ペンタ−2−イル及びヘキサ−1−イルである。最も好ましくはエチル、n−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、2,2−ジメチル−プロパ−1−イル及びペンタ−1−イル(そして特に、エチル及びn−プロピル)である。
キル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。(C3−C6)シクロアルキル基は、未置換であっても、明示的に定義するように置換されていてもよい。
ル、4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル、4−ブロモ−3−フルオロ−フェニル及び4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−フェニル(そして好ましくは、4−ブロモフェニル及び4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)である。
ピリジル(特にピリジン−2−イル及びピリジン−3−イル)、ピラジニル(特にピラジン−2−イル)及びベンゾチアゾリル(特にベンゾチアゾール−5−イル)である。最も好ましくはイソキサゾリル(特にイソキサゾール−3−イル)及びピリジル(特にピリジン−3−イル)である。R1において用いられる上記のヘテロアリール基は、未置換であるか、1、2又は3個の置換基により置換され(好ましくは、未置換であるか又は1個の置換基により置換され)、当該置換基は、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C2)フルオロアルキル及び(C1−C2)フルオロアルコキシからなる群より独立に選択される。好ましくは、置換基は、ハロゲン、(C1−C4)アルキル及び(C1−C2)フルオロアルキルからなる群より独立に選択される。最も好ましくは、置換基はハロゲン及びメチルから独立に選択される。R1において用いられる、そのような未置換であるか、1、2又は3個の置換基により置換されたヘテロアリール基の例は、5−メチル−イソキサゾール−3−イル及び6−ブロモ−ピリジン−3−イルである。さらなる例は3−メチル−イソキサゾール−5−イルである。
る。好ましいヘテロシクリル基は、アゼチジニル(特にアゼチジン−1−イル)、ピロリジニル(特にピロリジン−1−イル)及びピペリジニル(特にピペリジン−1−イル)である。最も好ましくはピロリジン−1−イルである。上記のヘテロシクリル基は未置換であるか又は窒素原子において1個の(C1−C4)アルキルにより置換され、かつ/又は、1若しくは2個の炭素原子においてハロゲン及び(C1−C4)アルキルから独立に選択される1若しくは2個の置換基により独立に置換される。そのようなヘテロシクリル基の例は、ピロリジン−1−イル及び3−フルオロ−ピロリジン−1−イル(特にピロリジン−1−イル及び(S)−3−フルオロ−ピロリジン−1−イル)である。さらなる例は3,3−ジ−フルオロ−ピロリジン−1−イルである。
Wが−CH2CH2−又は−CH=CH−(好ましくは−CH2CH2−)を表し;
Yが結合又はメタンジイル基を表し;
R1がアリール−又はヘテロアリール−基を表し、これらの基が独立に未置換であるか、1又は2個の置換基により置換され(好ましくは、1又は2個の置換基により置換され)、当該置換基が、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ及び(C1−C2)フルオロアルキルから(好ましくはフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、メトキシ及びトリフルオロメチルから)なる群より独立に選択され;
R2が、
− 未置換であるか又は1個のR3R4N−CH2−若しくはヘテロシクリル−メチルにより置換された(C3−C6)シクロアルキル;又は
− (C2−C6)アルキルであって、
−− 未置換であるか;
−− 1個の置換基により置換され、当該置換基が−NR3R4、−C(O)NR5R6、(C1−C4)アルコキシ又は1個のヘテロシクリルにより置換された(C1−C4)アルコキシであり、当該ヘテロシクリルが未置換であるか又は窒素原子において1個の(C1−C4)アルキルにより置換され、かつ/又は、1若しくは2個の炭素原子においてハロゲン及び(C1−C4)アルキルから独立に選択される1若しくは2個の置換基により独立に置換され;又は
−− 1又は2個のヒドロキシにより置換された;
上記の(C2−C6)アルキル;又は
− 1個の置換基により置換された(C1−C6)アルキル(好ましくは(C1−C5)アルキル)であって、当該置換基が、
−− 未置換であるか又は窒素原子において1個の(C1−C4)アルキルにより置換さ
れ、かつ/又は、1若しくは2個の炭素原子においてハロゲン及び(C1−C4)アルキルから独立に選択される1若しくは2個の置換基により置換されたヘテロシクリル;又は−− アリール−又はヘテロアリール−基であって、これらの基が独立に未置換であるか、1又は2個の置換基により置換され、当該置換基がハロゲン、(C1−C4)アルキル、−CH2NH2及び−SO2NH2からなる群より(好ましくは、(C1−C4)アルキル及び−CH2NH2から)独立に選択される上記のアリール−又はヘテロアリール−基;
である上記の(C1−C6)アルキル(好ましくは(C1−C5)アルキル);又は
− 1個のヘテロシクリルにより置換された(C3−C5)フルオロアルキルであって、当該ヘテロシクリルが、未置換であるか、又は、1若しくは2個の炭素原子においてハロゲン及び(C1−C4)アルキルから独立に選択される1若しくは2個の置換基により独立に置換された上記の(C3−C5)フルオロアルキル;又は
− 未置換であるか又は窒素原子において1個の(C1−C4)アルキル又はベンジルにより置換され、かつ/又は、1若しくは2個の炭素原子においてハロゲン及び(C1−C4)アルキルから独立に選択される1若しくは2個の置換基により独立に置換されたヘテロシクリル;
を表し;
R3及びR4が、互いに独立に、水素又は(C1−C3)アルキルを表し;そして
R5及びR6が、互いに独立に、水素又はメチルを表すか;又は
R5とR6が、それらを保持する窒素原子と一緒にピロリジン又はピペリジン環を形成する、
態様1)に従う架橋スピロ[2.4]ヘプタンエステル誘導体及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
Wが−CH2CH2−又は−CH=CH−(好ましくは−CH2CH2−)を表し;
Yが結合又はメタンジイル基を表し;
R1がアリール−又はヘテロアリール−基を表し、これらの基が独立に未置換であるか、1又は2個の置換基により置換され(好ましくは、1又は2個の置換基により置換され)、当該置換基が、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ及び(C1−C2)フルオロアルキルからなる群より(好ましくはフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、メトキシ及びトリフルオロメチルから)独立に選択され;
R2が、
− 独立に未置換であるか又は1個のR3R4N−CH2−若しくはヘテロシクリル−メチルにより置換されたシクロペンチル又はシクロヘキシル;又は
− (C2−C6)アルキル(好ましくは(C2−C5)アルキル)であって、1個の置換基により置換され、当該置換基が−NR3R4、−C(O)NR5R6又は1個のヘテロシクリルにより置換された(C1−C4)アルコキシであり、当該ヘテロシクリルが未置換であるか又は1個の炭素原子において1若しくは2個のフルオロにより置換された(好ましくは、未置換であるか又は1個のフルオロにより置換された)上記の(C2−C6)アルキル(好ましくは(C2−C5)アルキル);又は
− 1個の置換基により置換された(C1−C6)アルキル(好ましくは(C1−C5)アルキル)であって、当該置換基が、
−− 未置換であるか又は窒素原子において1個の(C1−C4)アルキル(好ましくはメチル)により置換され、かつ/又は、1個の炭素原子において1若しくは2個のフルオロにより置換されたヘテロシクリル;又は
−− アリール−又はヘテロアリール−基であって、これらの基が独立に未置換であるか、1又は2個の置換基により置換され(好ましくは、1個の置換基により置換され)、当該置換基が、(C1−C4)アルキル及び−CH2NH2(好ましくは−CH2NH2)からなる群より独立に選択される上記のアリール−又はヘテロアリール−基;
である上記の(C1−C6)アルキル(好ましくは(C1−C5)アルキル);又は
− 1個のヘテロシクリルにより置換された(C3−C5)フルオロアルキルであって、当該ヘテロシクリルが、未置換であるか(好ましい)又は1個の炭素原子において1若しくは2個のフルオロにより置換された、上記の(C3−C5)フルオロアルキル;又は
− 未置換であるか(好ましい)又は1個の炭素原子において1若しくは2個のフルオロにより置換されたヘテロシクリル;
を表し;
R3が水素又は(C1−C3)アルキル(好ましくは水素又はメチル)を表し;
R4が(C1−C3)アルキル(好ましくはメチル)を表し;そして
R5及びR6が、互いに独立に、水素又はメチルを表すか;又は
R5とR6が、それらを保持する窒素原子と一緒にピロリジン又はピペリジン環を形成する、
態様1)に従う架橋スピロ[2.4]ヘプタンエステル誘導体及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
Wが−CH2CH2−を表す;
態様1)〜3)のいずれか1つに従う、架橋スピロ[2.4]ヘプタンエステル誘導体及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
Wが−CH=CH−を表す;
態様1)〜3)のいずれか1つに従う、架橋スピロ[2.4]ヘプタンエステル誘導体及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
Yが結合又はメタンジイル基を表す;
態様1)〜5)のいずれか1つに従う架橋スピロ[2.4]ヘプタンエステル誘導体及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
Yが結合を表す;
態様1)〜5)のいずれか1つに従う、架橋スピロ[2.4]ヘプタンエステル誘導体及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
Yが(C1−C2)アルカンジイル基(好ましくはメタンジイル基)を表す;
態様1)〜5)のいずれか1つに従う、架橋スピロ[2.4]ヘプタンエステル誘導体及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
Yがエタン−1,2−ジイル基を表す;
態様1)又は4)〜5)のいずれか1つに従う、架橋スピロ[2.4]ヘプタンエステル誘導体及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
R1が、アリール−又はヘテロアリール−基であって、これらの基が独立に未置換であるか、1又は2個の置換基により置換され(好ましくは、1又は2個の置換基により置換され)、当該置換基が、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ及び(C1−C2)フルオロアルキルからなる群より(好ましくはフルオロ、クロロ、ブロ
モ、メチル、メトキシ及びトリフルオロメチルから)独立に選択される上記のアリール−又はヘテロアリール−基を表す;
態様1)〜9)のいずれか1つに従う、架橋スピロ[2.4]ヘプタンエステル誘導体及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
R1が、アリール−又はヘテロアリール−基であって、これらの基が独立に1又は2個の置換基により置換され、当該置換基が、ハロゲン及び(C1−C4)アルキルからなる群より(好ましくはブロモ及びメチルから)独立に選択される上記のアリール−又はヘテロアリール−基を表す;
態様1)〜9)のいずれか1つに従う、架橋スピロ[2.4]ヘプタンエステル誘導体及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
R1がフェニル基を表し、当該基が、未置換であるか、1又は2個の置換基により置換され(好ましくは、1又は2個の置換基により置換され)、当該置換基が、ハロゲン、(C1−C4)アルコキシ及び(C1−C2)フルオロアルキルからなる群より(好ましくは、フルオロ、ブロモ、メトキシ及びトリフルオロメチルから)独立に選択される;
態様1)〜9)のいずれか1つに従う、架橋スピロ[2.4]ヘプタンエステル誘導体及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
R1がヘテロアリール−基を表し、当該基が未置換であるか、1又は2個の置換基により置換され(好ましくは、1個の置換基により置換され)、当該置換基が、ハロゲン、(C1−C4)アルキル及び(C1−C2)フルオロアルキルからなる群より(好ましくはクロロ、ブロモ、メチル及びトリフルオロメチルから)独立に選択される;
態様1)〜9)のいずれか1つに従う、架橋スピロ[2.4]ヘプタンエステル誘導体及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
当該ヘテロアリール−基が、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジル及びピラジニルから選択される;
態様13)に従う、架橋スピロ[2.4]ヘプタンエステル誘導体及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
R2が、
− 未置換であるか又は1個のR3R4N−CH2−若しくはヘテロシクリル−メチルにより置換された(C3−C6)シクロアルキル;又は
− (C2−C6)アルキルであって、
−− 未置換であるか;
−− 1個の置換基により置換され、当該置換基が、−NR3R4、−C(O)NR5R6、(C1−C4)アルコキシ又は1個のヘテロシクリルにより置換された(C1−C4)アルコキシであり、当該ヘテロシクリルが未置換であるか又は窒素原子において1個の(C1−C4)アルキルにより置換され、かつ/又は、1若しくは2個の炭素原子においてハロゲン及び(C1−C4)アルキル(好ましくはハロゲン)から独立に選択される1若しくは2個の置換基により独立に置換され;又は
−− 1又は2個のヒドロキシにより置換された;
上記の(C2−C6)アルキル;又は
− 1個の置換基により置換された(C1−C6)アルキル(好ましくは(C1−C5)
アルキル)であって、当該置換基が、
−− 未置換であるか又は窒素原子において1個の(C1−C4)アルキルにより置換され、かつ/又は、1若しくは2個の炭素原子においてハロゲン及び(C1−C4)アルキルから独立に選択される1若しくは2個の置換基により独立に置換されたヘテロシクリル;又は
−− アリール−又はヘテロアリール−基であって、これらの基が独立に未置換であるか、1又は2個の置換基により置換され、当該置換基が、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、−CH2NH2及び−SO2NH2からなる群より(好ましくは(C1−C4)アルキル及び−CH2NH2から)独立に選択される上記のアリール−又はヘテロアリール−基;
である上記の(C1−C6)アルキル(好ましくは(C1−C5)アルキル);又は
− (C3−C5)フルオロアルキルであって、1個のヘテロシクリルにより置換され、当該ヘテロシクリルが未置換であるか又は1若しくは2個の炭素原子においてハロゲン及び(C1−C4)アルキルから独立に選択される1又若しくは2個の置換基により独立に置換された上記の(C3−C5)フルオロアルキル;又は
− 未置換であるか又は窒素原子において1個の(C1−C4)アルキル又はベンジルにより置換され、かつ/又は、1若しくは2個の炭素原子においてハロゲン及び(C1−C4)アルキルから独立に選択される1若しくは2個の置換基により独立に置換されたヘテロシクリル;
を表す;
態様1)、2)又は4)〜14)のいずれか1つに従う、架橋スピロ[2.4]ヘプタンエステル誘導体及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
R2が、
− 独立に、未置換であるか又は1個のR3R4N−CH2−若しくはヘテロシクリル−メチルにより置換されたシクロペンチル又はシクロヘキシル;又は
− (C2−C6)アルキル(好ましくは(C2−C5)アルキル)であって、1個の置換基により置換され、当該置換基が−NR3R4、−C(O)NR5R6又は1個のヘテロシクリルにより置換された(C1−C4)アルコキシであり、当該ヘテロシクリルが未置換であるか又は1個の炭素原子において1若しくは2個のフルオロにより置換された(好ましくは、未置換であるか又は1個のフルオロにより置換された)上記の(C2−C6)アルキル(好ましくは(C2−C5)アルキル);又は
− 1個の置換基により置換された(C1−C6)アルキル(好ましくは(C1−C5)アルキル)であって、当該置換基が、
−− 未置換であるか又は窒素原子において1個の(C1−C4)アルキル(好ましくはメチル)により置換され、かつ/又は、1個の炭素原子において1若しくは2個のフルオロにより置換されたヘテロシクリル;又は
−− アリール−又はヘテロアリール−基であって、これらの基が独立に未置換であるか、1又は2個の置換基により置換され(好ましくは、1個の置換基により置換され)、当該置換基が、(C1−C4)アルキル及び−CH2NH2からなる群より独立に選択される(好ましくは−CH2NH2である)上記のアリール−又はヘテロアリール−基;
である上記の(C1−C6)アルキル(好ましくは(C1−C5)アルキル);又は
− (C3−C5)フルオロアルキルであって、1個のヘテロシクリルにより置換され、当該ヘテロシクリルが未置換であるか(好ましい)又は1個の炭素原子において1若しくは2個のフルオロにより置換された上記の(C3−C5)フルオロアルキル;又は
− 未置換であるか(好ましい)又は1個の炭素原子において1若しくは2個のフルオロにより置換されたヘテロシクリル;
を表す;
態様1)〜14)のいずれか1つに従う、架橋スピロ[2.4]ヘプタンエステル誘導体
及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
R2が、
− 1個のR3R4N−CH2−により置換されたシクロヘキシル;又は
− (C2−C6)アルキル(好ましくは(C2−C5)アルキル)であって、1個の置換基により置換され、当該置換基が、−NR3R4、−C(O)NR5R6又は1個のヘテロシクリルにより置換された(C1−C4)アルコキシであり、当該ヘテロシクリルが未置換であるか又は1個の炭素原子において1若しくは2個のフルオロにより置換された(好ましくは、未置換であるか又は1個のフルオロにより置換された)上記の(C2−C6)アルキル(好ましくは(C2−C5)アルキル);又は
− 1個のヘテロシクリルにより置換された(C1−C6)アルキル(好ましくは(C1−C5)アルキル)であって、当該ヘテロシクリルが未置換であるか又は窒素原子において1個のメチルにより置換され、かつ/又は、1個の炭素原子において1若しくは2個のフルオロにより置換された上記の(C1−C6)アルキル(好ましくは(C1−C5)アルキル);又は
− (C3−C5)フルオロアルキルであって、1個のヘテロシクリルにより置換され、当該ヘテロシクリルが未置換であるか(好ましい)又は1個の炭素原子において1若しくは2個のフルオロにより置換された上記の(C3−C5)フルオロアルキル;又は
− 未置換のヘテロシクリル;
を表す;
態様1)〜14)のいずれか1つに従う、架橋スピロ[2.4]ヘプタンエステル誘導体及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
R2が、
− (C2−C6)アルキル(好ましくは、エチル又はn−プロピル)であって、
−− 1個の(C1−C4)アルコキシ(好ましくはメトキシ)により置換され;又は
−− 2個のヒドロキシにより置換された;
上記の(C2−C6)アルキル(好ましくは、エチル又はn−プロピル);又は
− 1個のヘテロシクリルにより置換された(C1−C6)アルキル(好ましくはメチル)であって、当該ヘテロシクリルが未置換であるか又は1個の炭素原子において1若しくは2個の(好ましくは2個の)(C1−C4)アルキル(好ましくはメチル)により置換された上記の(C1−C6)アルキル(好ましくはメチル);又は
− 未置換であるか又は窒素原子において1個の(C1−C4)アルキル(好ましくはメチル)により置換され、かつ/又は、1若しくは2個の(好ましくは2個の)炭素原子において1若しくは2個の(好ましくは2個の)(C1−C4)アルキル(好ましくはメチル)により独立に置換されたヘテロシクリル;
を表す;
態様1)、2)又は4)〜14)のいずれか1つに従う、架橋スピロ[2.4]ヘプタンエステル誘導体及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
R2が、未置換であるか又は1個のR3R4N−CH2−若しくはヘテロシクリル−メチルにより置換された(好ましくは、1個のR3R4N−CH2−又はヘテロシクリル−メチルにより置換された)(C3−C6)シクロアルキル(好ましくは、シクロペンチル又はシクロヘキシル);
を表す;
態様1)〜14)のいずれか1つに従う、架橋スピロ[2.4]ヘプタンエステル誘導体及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
R2が、(C2−C6)アルキル(好ましくは(C2−C5)アルキル)であって、
− 未置換であるか;
− 1個の置換基により置換され、当該置換基が、−NR3R4、−C(O)NR5R6、(C1−C4)アルコキシ又は1個のヘテロシクリルにより置換された(C1−C4)アルコキシであり、当該ヘテロシクリルが未置換であるか又は窒素原子において1個の(C1−C4)アルキルにより置換され、かつ/又は、1若しくは2個の炭素原子においてハロゲン及び(C1−C4)アルキルから独立に選択される1若しくは2個の置換基により独立に置換され;又は
− 1又は2個のヒドロキシにより置換された;
上記の(C2−C6)アルキル(好ましくは(C2−C5)アルキル)を表す;
態様1)、2)又は4)〜14)のいずれか1つに従う、架橋スピロ[2.4]ヘプタンエステル誘導体及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
R2が、(C2−C6)アルキルであって、1個の置換基により置換され、当該置換基が、−NR3R4、−C(O)NR5R6、(C1−C4)アルコキシ又は1個のヘテロシクリルにより置換された(C1−C4)アルコキシであり、当該ヘテロシクリルが未置換であるか又は1個の炭素原子において1若しくは2個のフルオロにより置換された(好ましくは、未置換であるか又は1個のフルオロにより置換された)上記の(C2−C6)アルキルを表し;好ましくは、(C2−C5)アルキルであって、1個の置換基により置換され、当該置換基が、−NR3R4、−C(O)NR5R6又は1個のヘテロシクリルにより置換された(C1−C4)アルコキシであり、当該ヘテロシクリルが未置換であるか又は1個の炭素原子において1個のフルオロにより置換された上記の(C2−C5)アルキルである;
態様1)〜14)のいずれか1つに従う、架橋スピロ[2.4]ヘプタンエステル誘導体及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
R2が、1個の置換基により置換された(C1−C6)アルキル(好ましくは(C1−C5)アルキル)であって、当該置換基が、
− 1個の−NR3R4により置換された(C3−C6)シクロアルキル;
− 未置換であるか又は窒素原子において1個の(C1−C4)アルキルにより置換され、かつ/又は、1若しくは2個の炭素原子においてハロゲン及び(C1−C4)アルキルから独立に選択される1若しくは2個の置換基により独立に置換されたヘテロシクリル;又は
− アリール−又はヘテロアリール−基であって、これらの基が独立に未置換であるか、1、2又は3個の置換基により置換され、当該置換基が、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、−CH2NH2及び−SO2NH2からなる群より独立に選択される上記のアリール−又はヘテロアリール−基;
である上記の(C1−C6)アルキル(好ましくは(C1−C5)アルキル)を表す;
態様1)又は4)〜14)のいずれか1つに従う、架橋スピロ[2.4]ヘプタンエステル誘導体及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
R2が、1個のヘテロシクリルにより置換された(C1−C6)アルキル(好ましくは(C1−C5)アルキル)であって、当該ヘテロシクリルが未置換であるか又は窒素原子において1個の(C1−C4)アルキル(好ましくはメチル)により置換され、かつ/又は、1若しくは2個の炭素原子においてハロゲン及び(C1−C4)アルキルから独立に選
択される1又は2個の置換基により独立に置換された上記の(C1−C6)アルキル(好ましくは(C1−C5)アルキル)を表す;
態様1)、2)又は4)〜14)のいずれか1つに従う、架橋スピロ[2.4]ヘプタンエステル誘導体及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
R2が、1個のヘテロシクリルにより置換された(C1−C5)アルキルであって、当該ヘテロシクリルが未置換であるか又は窒素原子において1個の(C1−C4)アルキル(好ましくはメチル)により置換され、かつ/又は、1個の炭素原子において1若しくは2個のフルオロにより置換された上記の(C1−C5)アルキルを表す;
態様1)〜14)のいずれか1つに従う、架橋スピロ[2.4]ヘプタンエステル誘導体及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
R2が、(C1−C6)アルキル(好ましくは(C1−C5)アルキル)であって、1個のアリール−又はヘテロアリール−基により置換され、これらの基が独立に未置換であるか、1又は2個の置換基により置換され(好ましくは、1個の置換基により置換され)、当該置換基が、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、−CH2NH2及び−SO2NH2からなる群より(好ましくは(C1−C4)アルキル及び−CH2NH2から)独立に選択される上記の(C1−C6)アルキル(好ましくは(C1−C5)アルキル)を表す;態様1)〜14)のいずれか1つに従う、架橋スピロ[2.4]ヘプタンエステル誘導体及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
R2が、(C3−C5)フルオロアルキルであって、1個のヘテロシクリルにより置換され、当該ヘテロシクリルが、未置換であるか又は1若しくは2個の炭素原子においてハロゲン及び(C1−C4)アルキルから独立に選択される1若しくは2個の置換基により置換された、当該(C3−C5)フルオロアルキルを表す;態様1)、2)又は4)〜14)のいずれか1つに従う、架橋スピロ[2.4]ヘプタンエステル誘導体及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
R2が、(C3−C5)フルオロアルキルであって、1個のヘテロシクリルにより置換され、当該ヘテロシクリルが、未置換であるか(好ましい)又は1個の炭素原子において1若しくは2個のフルオロにより置換された、当該(C3−C5)フルオロアルキルを表す;
態様1)〜14)のいずれか1つに従う、架橋スピロ[2.4]ヘプタンエステル誘導体及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
(C3−C5)フルオロアルキルが、3−フルオロブチル(好ましい)又は3,3−ジフルオロブチルを意味する;
態様26)又は27)のいずれか1つに従う、架橋スピロ[2.4]ヘプタンエステル誘導体及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
R2が、未置換であるか又は窒素原子において1個の(C1−C4)アルキル若しくはベンジルにより置換され、かつ/又は、1若しくは2個の炭素原子においてハロゲン及び(C1−C4)アルキルから独立に選択される1若しくは2個の置換基により置換されたヘテロシクリルを表す;
態様1)、2)又は4)〜14)のいずれか1つに従う、架橋スピロ[2.4]ヘプタンエステル誘導体及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
R2が、未置換であるか(好ましい)又は1個の炭素原子において1若しくは2個のフルオロにより置換されたヘテロシクリルを表す;
態様1)〜14)のいずれか1つに従う、架橋スピロ[2.4]ヘプタンエステル誘導体及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
R3が、水素又は(C1−C3)アルキル(好ましくは水素又はメチル)を表す;
態様1)〜30)のいずれか1つに従う、架橋スピロ[2.4]ヘプタンエステル誘導体及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
R4が、(C1−C3)アルキル(好ましくはメチル)を表す;
態様1)〜31)のいずれか1つに従う、架橋スピロ[2.4]ヘプタンエステル誘導体及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
R5及びR6が、互いに独立に、水素又はメチルを表す;
態様1)〜32)のいずれか1つに従う、架橋スピロ[2.4]ヘプタンエステル誘導体及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
R5とR6が、それらを保持する窒素原子と一緒にピロリジン又はピペリジン環を形成する;
態様1)〜32)のいずれか1つに従う、架橋スピロ[2.4]ヘプタンエステル誘導体及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
「ヘテロシクリル」という用語が、ピロリジニル又はピペリジニル(好ましくはピペリジニル)を意味する;
態様1)〜34)のいずれか1つに従う、架橋スピロ[2.4]ヘプタンエステル誘導体及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
立体中心の絶対配置が上記式ISt1に示す通りである;
態様1)〜35)のいずれか1つに従う、架橋スピロ[2.4]ヘプタンエステル誘導体及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
立体中心の絶対配置が上記式ISt2に示す通りである;
態様1)〜35)のいずれか1つに従う、架橋スピロ[2.4]ヘプタンエステル誘導体及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
R2が未置換の(C2−C6)アルキルではない;
態様1)、2)、4)〜15)、20)又は31)〜37)に従う、架橋スピロ[2.4]ヘプタンエステル誘導体及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に
関する。
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−エトキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R*)−6−エトキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド;
(5R*)−N5−(5−メチル−チアゾール−2−イル)−(6R*)−6−エトキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−ブロモフェニル−メチル)−(6R*)−6−エトキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド;
(5R*)−N5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−(6R*)−6−エトキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド;
(5R*)−N5−(4−メチル−オキサゾール−2−イル)−(6R*)−6−エトキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド;
(5R*)−N5−(4,5−ジメチル−チアゾール−2−イル)−(6R*)−6−エトキシカルボニル−(4S*,7R*)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド;及び
(5R)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R)−6−エトキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド。
(1S,2R,3R,4R)−[ピペリジン−4−イルメチル 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[ピペリジン−4−イル 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[ピペリジン−4−イルメチル 2−(((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[ピペリジン−4−イルメチル 2−((4−ブロモ−2−フルオロベンジル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[(S*)−2,3−ジヒドロキシプロピル 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[1−メチルピペリジン−4−イル 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[2−メトキシエチル 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イル 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[ピペリジン−3−イル 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[2−(ピペリジン−3−イル)エチル 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[(S)−2−(ピペリジン−2−イル)エチル 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[ピペリジン−3−イルメチル 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[(R)−ピロリジン−3−イル 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[1−メチルピロリジン−3−イル 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[1−メチルピロリジン−3−イル 2−(((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[ピペリジン−3−イル 2−(((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[2−(ピペリジン−3−イル)エチル 2−(((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[ピペリジン−3−イルメチル 2−(((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[(R)−ピロリジン−3−イル 2−(((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[(S)−2−(ピペリジン−2−イル)エチル 2−(((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[1−ジメチルアミノプロパ−3−イル 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[1−メチル−ピペリジン−2−イルメチル 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エチル 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘ
プタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[アゼチジン−3−イル 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[1−ジメチルアミノプロパ−3−イル 2−(((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[1−メチル−ピペリジン−2−イルメチル 2−(((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[1−ジメチルアミノエタ−2−イル 2−(((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート]((1S,2R,3R,4R)−[1−Dimethylaminoeth−2−yl 2−(((5−methylisoxazol−3−yl)methyl)carbamoyl)spiro[bicyclo[2.2.1]heptane−7,1’−cyclopropane]−3−carboxylate]);
(1S,2R,3R,4R)−[イソブチル 2−(((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[シクロペンチル 2−(((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[プロピル 2−(((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[2−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)エチル
2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[2−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)エチル
2−((4−ブロモ−2−フルオロベンジル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[2−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)エチル
2−(((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[(S)−2−(2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)エトキシ)エチル 2−(((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];及び
(1R,4S,5R,6R)−[ピペリジン−4−イルメチル 5−((4−ブロモフェニル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタ[2]エン−7,1’−シクロプロパン]−6−カルボキシレート];
又はそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)。上記のいずれの化合物についても、具体的に帰属されていない立体中心は、絶対(R)−配置にあっても、又は絶対(S)−配置にあってもよいこと、そして具体的に帰属されていない二重結合は、(E)−配置にあってもよく、又は(Z)−配置にあってもよいことが理解されるべきである。
(1S,2R,3R,4R)−[2−(ピペリジン−4−イル)エチル 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[2−(ピペラジン−1−イル)エチル 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[2−(cis−3−フルオロ−ピペリジン−4−イル)エチル 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[2−(cis−3−フルオロ−ピペリジン−4−イル)エチル 2−(((3−メチルイソキサゾール−5−イル)メチル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[2−(4−フルオロ−ピペリジン−4−イル)エチル 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[(ピペリジン−4−イル)メチル 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[(S)−2−(2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)エトキシ)エチル 2−(((3−メチルイソキサゾール−5−イル)メチル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[(トランス−3−フルオロ−ピペリジン−4−イル)メチル 2−(((3−メチルイソキサゾール−5−イル)メチル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[(cis−3−フルオロ−ピペリジン−4−イル)メチル 2−(((3−メチルイソキサゾール−5−イル)メチル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[3−(アミノメチル)ベンジル 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[(トランス−3−フルオロ−ピペリジン−4−イル) 2−(((3−メチルイソキサゾール−5−イル)メチル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];(1S,2R,3R,4R)−[2−(ピペリジン−4−イル)エチル 2−(((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[(S)−2−(2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)エトキシ)エチル 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[2−(4−フルオロ−ピペリジン−4−イル)エチル 2−(((3−メチルイソキサゾール−5−イル)メチル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];(1S,2R,3R,4R)−[(ピペリジン−4−イル)メチル 2−((4−ブロモフェニル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[(4−フルオロ−ピペリジン−4−イル)メチル 2−(((3−メチルイソキサゾール−5−イル)メチル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[(ピペリジン−4−イル)メチル 2−(((3−メチルイソキサゾール−5−イル)メチル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[(S)−4−(3−フルオロピロリジン−1−イル)ブチル 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[4−(ピロリジン−1−イル)ブチル 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[(4−フルオロ−ピペリジン−4−イル)メチル 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[(3,3−ジフルオロ−ピペリジン−4−イル) 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[(トランス−3−フルオロ−ピペリジン−4−イル) 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[2−(4−フルオロ−ピペリジン−4−イル)エチル 2−(((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];(1S,2R,3R,4R)−[(4−フルオロ−ピペリジン−4−イル)メチル 2−(((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[ピペリジン−4−イル 2−((4−ブロモ−2−フルオロベンジル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[(3,3−ジフルオロ−ピペリジン−4−イル) 2−(((3−メチルイソキサゾール−5−イル)メチル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[cis−(3−フルオロ−ピペリジン−4−イル) 2−(((3−メチルイソキサゾール−5−イル)メチル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[2−(ピペラジン−1−イル)エチル 2−(((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[(cis−3−フルオロ−ピペリジン−4−イル)メチル 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[(3−アミノ−3−オキソプロピル) 2−(((3−メチルイソキサゾール−5−イル)メチル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[(3,3−ジフルオロ−ピペリジン−4−イル)エチル
2−(((3−メチルイソキサゾール−5−イル)メチル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[(4−ピロリジノ−4−オキソブチル) 2−((6−
ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[(3−アミノ−3−オキソプロピル) 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[(S)−2−(2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)エトキシ)エチル 2−((4−ブロモ−2−フルオロベンジル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[(トランス−3−フルオロ−ピペリジン−4−イル)メチル 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[2−(ピペラジン−1−イル)エチル 2−((4−ブロモ−2−フルオロベンジル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[2−(ピペリジン−4−イル)エチル 2−((4−ブロモ−2−フルオロベンジル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[2−(3,3−ジフルオロ−ピペリジン−4−イル)エチル 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[cis−3−フルオロ−ピペリジン−4−イル 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[2−(2−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)エトキシ)エチル 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[1−ベンジル−ピペリジン−4−イル 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[(4,4−ジフルオロ−5−(ピロリジン−1−イル))ペンタ−2−イル 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[(4,4−ジフルオロ−5−(ピロリジン−1−イル))ペンタ−1−イル 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
又はそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)。上記のいずれの化合物についても、具体的に帰属されていない立体中心は、絶対(R)−配置にあっても、又は絶対(S)−配置にあってもよいこと、そして具体的に帰属されていない二重結合は、(E)−配置にあってもよく、又は(Z)−配置にあってもよいことが理解されるべきである。
り代謝安定性が増大するため、例えば、in−vivoでの半減期が長くなり、あるいは、必要用量を減らすことができ、又は、チトクロームP450酵素の阻害が軽減され得るため、例えば、安全性プロファイルが改善される。本発明の1つの態様においては、式(I)の化合物は同位体標識されていないか、又は、それらは1若しくは2以上のデューテリウム原子によってのみ標識されている。副態様においては、式Iの化合物は全く同位体標識されていない。同位体標識された式Iの化合物は、適切な試薬又は出発物質の適宜な同位体種を用いることを除いては、下記の方法と同様に製造してもよい。
1) 急性肺障害(ALI);成人/急性呼吸窮迫症候群(ARDS);慢性気管支炎若しくはそれに関連する呼吸困難を含む慢性閉塞性肺(pulmonary)、気道又は肺(lung)疾患(COPD,COAD又はCOLD);肺気腫;及び他の薬物治療、特に他の吸入薬物治療に起因する気道過敏性の悪化。特に、炎症性疾患、閉塞性気道疾患及びアレルギーは、COPD,COAD及びCOLDを含む。
5a) 特に、炎症性疾患は、好中球関連障害、特に、過剰−好中球増多症を含む、気道及び/又は肺に影響を与えるような気道の好中球関連障害を含む。さらに、好中球関連障害はまた、歯周炎、糸球体腎炎、嚢胞性線維症をも含む。
疾患を意味する。心血管系統の病的状態及び依存性組織の疾患は、突発性心筋症、糖尿病性心筋症を含む代謝性心筋症、アルコール性心筋症、薬剤誘発性心筋症、虚血性心筋症及び高血圧性心筋症等の心筋の障害(心筋症又は心筋炎);大動脈、冠動脈、頸動脈、脳動脈、腎動脈、腸骨動脈、大腿動脈、膝窩動脈等の主要血管のアテローム性疾患(大血管性疾患);網膜細動脈、糸球体細動脈、神経栄養血管、心細動脈、及び目、腎臓、心臓及び中枢及び末梢神経系の関連する毛細血管等の細血管の中毒性、薬剤誘発性及び(高血圧性及び/又は糖尿病性疾患を含む)代謝疾患(微小血管障害);並びに大動脈、冠動脈、頸動脈、脳動脈、腎動脈、腸骨動脈、大腿動脈、膝窩動脈等の主要血管のアテローム病変のプラーク破裂を含むが、これらに限定されるものではない。
スラー・シャインカー症候群(GSS)、致死性家族性不眠症(FFI)及びクロイツフェルト・ヤコブ病(CJD)を含むが、これらに限定されるものではない。
1) 抗原を単独で投与した場合と比較した、態様1)〜41)に従う少なくとも1つの式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩及び抗原の投与に続く免疫反応の促進;
2) 少量の抗原(例えば、毒素又は病原体)、又は通常強い免疫反応を惹起しない抗原に対する感受性の増強;及び
3) より効果的な抗腫瘍治療。
1) 急性肺障害(ALI);成人/急性呼吸窮迫症候群(ARDS);慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎及びそれに伴う呼吸困難を含む気道又は肺疾患(COPD、COAD
又はCOLD)、並びに内因性(非アレルギー性)喘息及び外因性(アレルギー性)喘息、軽度の喘息、中等度の喘息、重症喘息、気管支炎性喘息、運動誘発喘息、職業性喘息及び細菌感染に続いて誘発される喘息を含む、いかなるタイプの、又はいかなる病因によるかを問わない喘息;等の炎症性疾患、閉塞性気道疾患及びアレルギー(そして特に、急性肺障害(ALI);成人/急性呼吸窮迫症候群(ARDS);並びに内因性(非アレルギー性)喘息及び外因性(アレルギー性)喘息、軽度の喘息、中等度の喘息、重症喘息、気管支炎性喘息、運動誘発喘息、職業性喘息及び細菌感染に続いて誘発される喘息を含む、いかなるタイプの、又はいかなる病因によるかを問わない喘息;等の炎症性疾患、閉塞性気道疾患及びアレルギー);
2) 好中球関連障害、特に、過剰−好中球増多症を含む、気道及び/又は肺に影響を与えるような気道の好中球関連障害;歯周炎;糸球体腎炎;嚢胞性線維症;等の炎症性疾患及び乾癬、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、ヘルペス状皮膚炎、硬皮症、過敏性血管炎、じんましん、紅斑性狼瘡及び表皮剥離;等の皮膚病;
3) 結膜炎、角膜乾燥症及び春季カタル等の眼に影響を与える疾患及び状態;自己免疫反応が関連し、又は自己免疫相若しくは自己免疫的な病因を有する炎症性疾患;並びに自己免疫性炎症性腸疾患(例えば、潰瘍性大腸炎及びクローン病);等の炎症相を有する疾患;
4) GUN−4v、GUN−7wt、AG204、AG206、AG208、HCM305、HCM308、HCM342、mSTD104及びHCM309等のHIV−1及びHIV−2株によって引き起こされる疾患及び障害等のHIV−介在レトロウイルス感染;
5) 細胞情報伝達分子の産生、グリア(glia、glial)の活性化経路及び反応の活性化、炎症促進性サイトカイン又はケモカイン、アストロサイトの活性化経路及び反応の活性化、ミクログリアの活性化経路及び反応の活性化、アミロイド班のアミロイドβ沈着等の酸化ストレス関連反応に関連する神経炎症;
6) 発作、脳虚血、アルツハイマー病及びパーキンソン病等の神経障害;
7) 伝達性海綿状脳症(TSEs)としても知られている、クールー、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群(GSS)、致死性家族性不眠症(FFI)及びクロイツフェルト・ヤコブ病(CJD)等のプリオン介在疾患;
8) アミロイド介在障害;
9) 嚢胞性線維症、創傷治癒及び病原微生物により引き起こされる炎症性疾患。
ilkinsにより出版]を見よ。)、記述された式(I)の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な治療上適合性のある固体又は液体の担体材料、及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。
9を見よ。)。この議論の目的のために、そのような必要な保護基が適切に導入されているものと仮定する。
以下のセクションA.a)〜A.e)に、式(I)の化合物を製造するための一般的方法を記載する。
B1. スピロ化合物の合成
ができる(スキーム1を見よ。):a) MeOH等の適宜な溶媒中において、スピロ[2.4]ヘプタ−4,6−ジエン(J.W.Coeら、Org.Lett.2004、6、1589に従って製造)と市販の(E)−2−ブテン二酸モノエチルエステルの間のDiels−Alder反応を行い、endo及びexo生成物の混合物を得る;b) NaHCO3等の塩基の存在下、CH2Cl2等の溶媒中、rt付近の温度にて、KIとI2を用いたヨードラクトン化を行い、異性体の分離を可能にする(ヨードラクトン1(エステル)及びヨードラクトン2(カルボン酸));c) AcOH等の溶媒中、約65℃の温度における、過剰量の亜鉛を用いた、得られたヨードラクトン1のレトロ−ヨードラクトン化;及びd) DIPEA、Et3N又はピリジン等の塩基の存在下、そしてCH2Cl2、THF又はアセトン等の適宜な溶媒中における、(トルエン又はCH2Cl2等の溶媒中、塩化オキサリル及び触媒量のDMF等の標準的な条件を用いた)塩化アシルの形成を介した、又はDIPEA又はDMAP又は両者の組み合わせ等の塩基の存在下、CH2Cl2等の適宜な溶媒中において、EDC/HOBt等の標準的なアミドカップリング条件を用いたカルボン酸の活性化を介した、得られたカルボン酸の適宜なアミンR1−Y−NH2を用いたアミドカップリング。
−Alder反応;得られた中間体の立体中心の帰属は、シクロペンタジエンと(E)−1,2−ビス−[((1S)−1−エトキシカルボニル−エトキシ)−カルボニル]−エテンの間のDiels−Alder反応を記述する文献(G.Helmchenら、Angew.Chem.Int.Ed.1987、26、1143)の参照に基づいて行った;b) THFと水の混合物等の適宜な溶媒中における、LiOH等の塩基を用いた、エステル部分のけん化;c) NaHCO3等の塩基の存在下、CH2Cl2等の溶媒中、rt付近の温度にて、KIとI2を用いたヨードラクトン化を行い、光学的に純粋なヨードラクトン2を得る;d) MeOH等の適宜な溶媒中においてTMSCH2N2等の標準的な条件を用いた、又は(トルエン又はCH2Cl2等の溶媒中、塩化オキサリル及び触媒量のDMF等の標準的な条件を用いた)塩化アシルの形成及びMeOHとのさらなる反応を介した、得られたカルボン酸のエステル化;e) AcOH等の溶媒中、約65℃の温度における、過剰量の亜鉛を用いた、得られたヨードラクトンエステルのレトロ−ヨードラクトン化;及びf) DIPEA、Et3N又はピリジン等の塩基の存在下、そしてCH2Cl2、THF又はアセトン等の適宜な溶媒中における、(トルエン又はCH2Cl2等の溶媒中、塩化オキサリル及び触媒量のDMF等の標準的な条件を用いた)塩化アシルの形成を介した、又はDIPEA又はDMAP又は両者の組み合わせ等の塩基の存在下、CH2Cl2等の適宜な溶媒中において、EDC/HOBt等の標準的なアミドカップリング条件を用いたカルボン酸の活性化を介した、得られたカルボン酸の適宜なアミンR1−Y−NH2を用いたアミドカップリング。
式R1−Y−NH2のアミンは、市販されていない場合には、例えば、下記のシークェンスにより製造してもよい:a) Et3N及びDMAP等の塩基の存在下、CH2Cl2等の適宜な溶媒中における、例えばMsClを用いた、アルコールR1−Y−OH(式中、Yは(C1−C2)アルカンジイル基を表す。)の対応するメシレート又はクロリドへの変換;b) DMF等の溶媒中、約80℃の温度における、例えばNaN3を用いた、そのメシレート又はクロリドの対応するアジドへの変換;c) THF等の溶媒中、約60℃の温度における、Ph3P及び水を用いた、あるいは、MeOH等の適宜な溶媒中、Pd/C等の金属触媒を用いた水素化による、アジド部分の還元。
式R2−OHのアルコールは、市販されていない場合には、適宜な還元剤を用いて、対応する酸又はエステルの還元により製造してもよい。
若しくは2個の炭素原子においてハロゲン及び(C1−C4)アルキルから独立に選択される1若しくは2個の置換基により独立に置換された上記の(C3−C5)フルオロアルキルを表す。)は、市販されていない場合には、例えば、下記のシークェンスにより製造してもよい:a) 3〜5個の炭素原子を含むアルカノールのヒドロキシ基をベンジル基等の適宜な保護基により選択的に保護し、まず、ハロゲン又は−OHでさらに置換し、次に−OH基又はオキソ基でさらに置換する;b) 適宜な複素環化合物を用いた適宜なハライドのアルキル化又は適宜なアルコールの選択的な活性化及び続く適宜な複素環化合物を用いたアルキル化;及びc) ビス(2−メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド等の適宜な試薬を用いたヒドロキシ基の置換によるフッ素の導入、又は、オキソ基のビス(2−メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド等の適宜な試薬との反応によるジフルオロ部分の導入。
(この項において、及び明細書の上記の部分において使用される)略語:
Ac アセチル
AcCN アセトニトリル
AcOH 酢酸
AIBN アゾ−ビス−(イソブチロニトリル)
aq. 水性
atm 雰囲気
9−BBN 9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン
Boc tert−ブトキシカルボニル
bp 沸点
ca. 約
COAD 慢性閉塞性気道疾患
COLD 慢性閉塞性肺疾患
COPD 慢性閉塞性肺疾患
DAD ダイオードアレイ検出器
DC 樹状細胞
DCC N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCE 1,2−ジクロロエタン
DIBAL−H 水素化ジイソブチルアルミニウム
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4−N,N−ジメチルアミノピリジン
DMEM ダルベッコ修正イーグル培地
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルフォキシド
EA 酢酸エチル
EC50 半数効果濃度
EDC N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−
エチル−カルボジイミド
ELSD 蒸発光散乱検出器
eq. 当量
ES+ 電子スプレー、陽イオン化
Et エチル
エーテル又はEt2O ジエチルエーテル
Et3N トリエチルアミン
EtOH エタノール
FA ギ酸
FAD 家族性常染色体優性遺伝
FC シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー
FLIPR 蛍光イメージングプレートリーダー
FPRL1 ホルミルペプチド受容体like−1
FPRL2 ホルミルペプチド受容体like−2
h 時間
HATU 2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−
1,1,3,3−テトラメチルウロニウム
ヘキサフルオロホスフェート
HEPES 4−(2−ヒドロキシエチル)−1−
ピペラジンエタンスルホン酸
hept ヘプタン
HIV ヒト免疫不全ウイルス
HOBt ヒドロキシベンゾトリアゾール
HOAt 7−アザ−1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
LC−MS 液体クロマトグラフィー−質量分析
lem 発光波長
lex 励起波長
LPS リポ多糖
Me メチル
MeOH メタノール
min 分
mM ミリモル
μM マイクロモル
mRNA 伝令リボ核酸
MPLC 中圧液体クロマトグラフィー
MS 質量分析
Ms メタンスルホニル
nm ナノメーター
nM ナノモル
NMR 核磁気共鳴
org. 有機
PG 保護基
PyBOP ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−
ホスフォニウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート
rf 保持係数
rpm 分当たりの回転数
rt 室温
sat. 飽和
tBu tert−ブチル
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
tR 保持時間
UV 紫外線
Vis 可視
全般。すべての温度は摂氏温度(℃)で示す。別段の記載が無い限り、反応はrtで行う。
Binary Pump及びDADを備えたThermo Finnigan MSQ
Surveyor MS。カラム:Agilent TechnologiesのZorbax SB−AQ 5μm、4.6x50mm ID。溶出液:A:H2O+0.04%TFA;B:AcCN;勾配:1分に渡り5%Bから95%Bへ。流速:4.50mL/min。検出:UV/Vis及び/又はELSD+MS、tRはmin.で示す。
Binary Pump及びDADを備えたThermo Finnigan MSQ
Plus MS。カラム:Agilent TechnologiesのZorbax
SB−AQ 5μm、4.6x50mm ID。溶出液:A:H2O+0.04%TFA;B:AcCN;勾配:1分に渡り5%Bから95%Bへ。流速:4.50mL/min。検出:UV/Vis及び/又はELSD及びMS、tRはmin.で示す。
SQ Detector、DAD:Acquity UPLC PDA Detector,、ELSD:Acquity UPLC ELSD。カラム:Acquity UPLC Column Manager内で60℃にて温度制御された、WatersのAcquity UPLC BEH C18 1.7μm 2.1x50mm ID。溶出液:A:H2O+0.05%TFA;B:AcCN+0.045%FA。方法:勾配:2.00分に渡り2%Bから98%Bへ。流速:1.2mL/min。検出:UV/Vis及び/又はELSD、及びMS、tRはmin.で示す。
ID。溶出液:A:H2O+0.5%NH4OH;B:AcCN;勾配:5分に渡り10%Bから90%Bへ。流速:40.0mL/min。検出:UV/Vis及び/又はELSD、及びMS、tRはmin.で示す。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、カルボン酸(1.0eq.)のCH2Cl2中の溶液(0.2M)に、アルコール(1.0−2.0eq.)、EDC.HCl(2.0−4.0eq.)、HOBt(1.2−2.4eq.)及びDIPEA(3.0−6.0eq.)を添加した。反応混合物を、反応が完結するまでrtにて攪拌した。次いで水を添加し、層を分離し、そして有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。必要に応じてFC又はHPLCにより残渣を精製して、所望の化合物を得た。
ガラスバイアル中、不活性雰囲気下(N2)、アルコール(1.2eq.)に、カルボン酸(1.0eq.)のCH2Cl2中の溶液(0.1M)、EDC.HCl(1.1−1.3eq.)及びDMAP(1.0−1.2eq.)を添加した。反応混合物を、反応が完結するまでrt又は40℃にて攪拌した。PL−HCO3を添加し、そして混合物をrtにて2h攪拌し、ろ過し、そしてろ液を減圧下で濃縮した。必要に応じてHPLCにより残渣を精製して、所望の化合物を得た。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、カルボン酸(1.0eq.)、アルコール(2.0eq.)及びHATU(2.0eq.)の、THF/DMF、4:1(HATU0.2mmol当たり1mL)中の混合物に、DIPEA(3.0−6.0eq.)を添加した。反応混合物を、反応が完結するまでrt又は60℃にて攪拌した。次いで水を添加し、そして混合物をEA(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水(brine)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。必要に応じてFC又はHPLCにより残渣を精製して、所望の化合物を得た。
ガラスバイアル中、不活性雰囲気下(N2)、Boc−保護アミン(1.0eq.)のCH2Cl2中の溶液を、ジオキサン中の4N HCl(10eq.)で処理し、そして反応混合物を、反応が完結するまで0℃又はrtにて攪拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、そして必要に応じて残渣をFC又はHPLCにより精製して、所望の化合物を得た。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、ジオキソラン−保護ジオール(1.0eq.)のTHF/H2O(1:1、0.06M)中の溶液を、AcOH(28.0eq.)で処理し、そして反応混合物を、反応が完結するまで60℃にて攪拌した。反応混合物をrtに冷却し、飽和NaHCO3水溶液とEAの間で分画した。層を分離し、そして水層をEA(2×)で抽出した。次いで、合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮し、そして必要に応じて残渣をFC又はHPLCにより精製して、所望の化合物を得た。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、アルケン(1.0eq.)とPtO2(0.1〜0.2eq.)の乾燥EA中の懸濁液を、反応が完結するまでH2気圧下でrtにて攪拌した。次いで、混合物をろ過し、EAで洗浄し、そしてろ液を減圧下で濃縮した。必要に応じて粗製の残渣をFC又はHPLCにより精製して、所望の化合物を得た。
スピロ[2.4]ヘプタ−4,6−ジエン:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(18.0g、78mmol)の、50%NaOH水溶液(1.2L)中の混合物を、45℃に加熱した。シクロペンタジエン(シクロペンタジエン二量体の180℃におけるクラッキングにより形成、140mL、1.70mol)の、1,2−ジクロロエタン(122mL、1.55mol)中の冷溶液を、内部温度を55℃未満に保ちながら、攪拌したNaOH溶液に添加した。添加完了後(ca.1.75h)、反応混合物を50℃にて2h攪拌し、そしてrtに冷ました。層を分離し、有機層を1M NaOHで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そしてろ過した。粗製の茶色の液体を減圧下で蒸留し(85−95mbar)、そして表題化合物を無色の液体として得た(80mbarにおいてbp=45−50℃)。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ6.58(m、2H)、6.19(m、2H)、1.71(s、4H)。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、ピロリジン(0.35mL、4.22mmol)と2−(2−クロロエトキシ)エタノール(0.45mL、4.22mmol)の、乾燥トルエン(7mL)中の溶液に、K2CO3(3.21g、23.20mmol)、次いでKI(70mg、0.42mmol)をrtにて添加した。反応混合物を還流下にて15h攪拌した。混合物をろ過し、そしてろ液を減圧下で濃縮して、粗製の2−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)エタノールを黄色のオイルとして得た。TLC:rf(90:10:0.5、CH2Cl2−MeOH−NH4OH)=0.17。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、(S)−3−フルオロピリジン塩酸塩(250mg、1.99mmol)と2−(2−クロロ
エトキシ)エタノール(0.21mL、1.99mmol)の、乾燥トルエン(7mL)中の溶液に、K2CO3(1.51g、10.95mmol)、次いでKI(33mg、0.20mmol)をrtにて添加した。反応混合物を還流下にて15h攪拌した。混合物をろ過し、そしてろ液を減圧下で濃縮して、粗製の(S)−2−(2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)エトキシ)エタノールを黄色のオイルとして得た。TLC:rf(90:10:0.5、CH2Cl2−MeOH−NH4OH)=0.23。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、(E)−1,2−ビス−[((1S)−1−エトキシカルボニル)−エトキシ−カルボニル]−エテン(7.40g、22.7mmol)のn−ヘキサン(76mL)中の溶液に、スピロ[2.4]ヘプタ−4,6−ジエン(3.14g、34.0mmol)をrtにて添加した。反応混合物をこの温度で一晩攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、そして粗製の残渣をFC(hept/EA、9:1)で精製した。表題化合物を薄黄色のオイルとして得た。TLC:rf(9:1、hept−EA)=0.25。LC−MS−条件02:tR=1.12min;[M+H]+=409.00。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ6.44(dd、J=5.5、3.0Hz、1H)、6.32(dd、J=5.5、2.8Hz、1H)、5.12(q、J=7.1Hz、1H)、5.06(q、J=7.1Hz、1H)、4.28−4.14(m、4H)、3.76(app.t、J=4.0Hz、1H)、2.92(d、J=4.8Hz、1H)、2.86(m、1H)、2.80(m、1H)、1.55−1.47(m、6H)、1.29(t、J=7.3Hz、3H)、1.29(t、J=7.3Hz、3H)、0.70(m、1H)、0.56−0.44(m、3H)。
(5R,6R)−5,6−ビス−[(1−(1S)−エトキシカルボニル)−エトキシ−カルボニル]−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン](9.51g、23.28mmol)のTHF/H2O(1:1、232mL)中の溶液に、LiOH(3.91g、93.13mmol)を添加した。反応混合物をrtにて一晩攪拌した。1N HCを添加して、反応混合物のpHをpH=3に調整し、層を分離し、そして水層をEA(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製の残渣をFC(CH2Cl2/MeOH、9:1)で精製して、表題化合物を無色のオイルとして得た。TLC:rf(9:1、CH2Cl2/MeOH)=0.31。LC−MS−条件02:tR=0.72min;[M+AcCN+H]+=250.18。
3mL)中の溶液に、NaHCO3(2.06g、24.56mmol)、水(100mL)、KI(1.37g、82.60mmol)及びI2(6.80g、26.79mmol)を添加した。反応混合物をrtにて3h攪拌した。反応を飽和Na2S2O3水溶液の添加によりクェンチした。層を分離し、そして水層をCH2Cl2(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製のフォームをFC(EA)により精製し、光学的に純粋なヨードラクトン2を白色の固体として得た。TLC:rf(EA)=0.33。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、(6R)−6−メトキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−(5R)−5−カルボン酸(2.00g、9.00mmol)の乾燥CH2Cl2(25mL)中の溶液に、数滴のDMF及び塩化オキサリル(0.84mL、10.00mmol)を添加した。反応混合物をrtにて30分攪拌した。4−ブロモ−アニリン(2.32g、13.50mmol)の乾燥CH2Cl2(12.5mL)中の溶液、次いでDIPEA(6.2mL、36.00mmol)をrtにて添加した。反応混合物をrtにて30min攪拌し、EAで希釈し、そしてaq.1N HCl、飽和NaHCO3水溶液及び塩水で連続的に洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製の残渣をFC(hept−EA、3:2)で精製し、そして表題化合物を白色の固体として得た。TLC:rf(3:2、hept−EA)=0.57。LC−MS−条件02:tR=1.05min;[M+H]+=376.30。
(5R)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R)−6−メトキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド(3.30g、8.77mmol)のTHF(35mL)中の溶液に、1N NaOH水溶液(17mL、17.00mmol)を添加した。反応混合物を、反応が完結するまでrtにて攪拌した。次いで、混合物をaq.1N HCl中に注ぎ、そしてEA(3×)で抽出した。次いで、混合物をaq.1N HCl中に注ぎ、そしてEA(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の固体として得た。LC−MS−条件01:tR=0.92min;[M+H]+=361.90。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、(6R)−6−メトキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−(5R)−5−カルボン酸(220mg、0.99mmol)、Pd/C10%(44mg)及びシクロヘキセン(0.20mL、1.98mmol)の、乾燥THF(2.5mL)中の脱酸素懸濁液を、還流下にて2h攪拌した。反応混合物をセライトを通してろ過し、そしてフィルターケークをTHFで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、そして表題化合物を白色の固体として得た。TLC:rf(2:3、hept−EA)=0.48。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、(6R)−6−メトキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−(5R)−5−カルボン酸(160mg、0.71mmol)の乾燥CH2Cl2(4mL)中の溶液に、3滴のDMF及び塩化オキサリル(0.07mL、0.81mmol)を添加した。反応混合物をrtにて60分攪拌し、そして減圧下で濃縮した。
(5R)−N5−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル−メチル)−(6R)−6−メトキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド(290mg、0.71mmol)のTHF(5mL)中の溶液に、1N NaOH水溶液(2.8mL、2.80mmol)を添加した。反応混合物を、反
応が完結するまでrtにて攪拌した。次いで、混合物をaq.1N HCl中に注ぎ、そしてEA(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を白色のフォームとして得た。LC−MS−条件01:tR=0.93min;[M+H]+=395.95。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、(6R)−6−メトキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−(5R)−5−カルボン酸(2.55g、11.37mmol)の乾燥CH2Cl2(60mL)中の溶液に、10滴のDMF及び塩化オキサリル(1.20mL、13.65mmol)を添加した。反応混合物をrtにて60分攪拌し、そして減圧下で濃縮した。
(5R)−N5−(2−ブロモ−ピリド−5−イル)−(6R)−6−メトキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド(3.81g、10.05mmol)のTHF(100mL)中の溶液に、2N NaOH水溶液(20mL、40.00mmol)を添加した。反応混合物を、反応が完結するまでrtにて攪拌した。次いで、混合物をaq.1N HCl中に注ぎ、そしてEA(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。LC−MS−条件07:tR=0.72min;[M+H]+=365.22。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、(6R)−6−メトキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−(5R)−5−カルボン酸(1.75g、7.79mmol)の乾燥CH2Cl2(30mL)中の溶液に、5滴のDMF及び塩化オキサリル(0.82mL、9.34mmol)を添加した。反応混合物をrtにて60分攪拌し、そして減圧下で濃縮した。
)を添加した。反応混合物をrtにて30分攪拌し、EAで希釈し、そして、aq.1N
HCl、飽和NaHCO3水溶液及び塩水で連続的に洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製の残渣をFC(hept−EA、5:1)で精製し、そして表題化合物を灰白色の固体として得た。TLC:rf(1:1、hept-EA)=0.38。LC−MS−条件07 tR=0.70min;[M+H]+=319.12。
(5R)−N5−((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル)−(6R)−6−メトキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド(1.95g、6.12mmol)のTHF(40mL)中の溶液に、2N NaOH水溶液(15mL、30.00mmol)を添加した。反応混合物を、反応が完結するまでrtにて攪拌した。次いで、混合物をaq.1N HCl中に注ぎ、そしてEA(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を薄黄色の固体として得た。LC−MS−条件07:tR=0.59min;[M+H]+=305.05。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、(6R)−6−メトキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−(5R)−5−カルボン酸(3.64g、16.00mmol)の乾燥CH2Cl2(20mL)中の溶液に、6滴のDMF及び塩化オキサリル(1.64mL、19.00mmol)を添加した。反応混合物をrtにて120分攪拌し、そして減圧下で濃縮した。
HCl、飽和NaHCO3水溶液及び塩水で連続的に洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製の残渣をFC(hept−EA、9:1から1:1へ)で精製し、そして表題化合物を薄黄色の固体として得た。LC−MS−条件08:tR=0.77min;[M+H]+=319.04。
(5R)−N5−((3−メチルイソキサゾール−5−イル)メチル)−(6R)−6−メトキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド(3.91g、12.28mmol)のTHF(78mL)中の溶液に、2N NaOH水溶液(43mL、86.00mmol)を添加した。反応混合物を、反応が完結するまでrtにて攪拌した。次いで、混合物をEt2Oで洗浄し、aq.2N HCl中に注ぎ、そしてEA(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を白色のフォームとして得た。LC−MS−条件08:tR=0.67min;[M+H]+=305.01。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、3,3−ジフルオロピロリジン塩酸塩(258mg、1.74mmol)と2−(2−クロロエトキシ)エタノール(3.77mL、34.83mmol)の、乾燥トルエン(10mL)中の溶液に、K2CO3(1.32g、9.58mmol)とKI(29mg、0.17mmol)を添加した。反応混合物を還流下にて2d攪拌した。混合物をrtに冷却し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製の残渣をFC(CH2Cl2/MeOH/NH4OH、1:0:0から98:2:0.5へ)で精製し、そして表題化合物を薄黄色のオイルとして得た。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、tert−ブチル 4−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−3,3−ジフルオロピペリジン−1−カルボキシレート(177mg、0.57mmol)の乾燥THF(5.8mL)中の溶液に、DIBAL−H(THF中の1.0M溶液、1.15mL、1.15mmol)を0℃にて添加した。反応混合物をrtにて2h攪拌した。混合物を0℃に冷却し、H2O(0.23mL)及び2N NaOH水溶液(0.45mL)で連続的に処理した。混合物をrtにて20min攪拌し、セライトを通してろ過し、EAで洗浄し、そしてろ液を減圧下で濃縮した。粗製の残渣をFC(hept−EA、1:1から1:2へ)で精製し、そして表題化合物を無色のオイルとして得た。LC−MS−条件08:tR=0.74min;[M−CH3+H]+=251.34。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、tert−ブチル 4−(2−エトキシ−2−オキソエチリデン)−3,3−ジフルオロピペリジン−1−カルボキシレート(462mg、1.51mmol)とPd/C(10%、70mg)の、乾燥EtOH(8mL)中の懸濁液を、反応が完結するまでH2気圧下でrtにて攪拌した。次いで、混合物をろ過し、EA/EtOHで洗浄し、そしてろ液を減圧下で濃縮した。粗製の残渣をFC(hept−EA、1:0から1:1へ)で精製し、そして表題化合物を無色のオイルとして得た。LC−MS−条件08:tR=0.89min;[M−CH3+H]+=293.29。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、tert−ブチル 3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(2.40g、10.00mmol)の乾燥CH2Cl2(50mL)中の氷冷溶液に、Dess−Martinペルヨージナンの溶液(CH2Cl2中の15%溶液を50mL、24.00mmol)を添加した。反応混合物を、反応が完結するまでrtにて攪拌した。飽和NaHCO3水溶液(50mL)、次いで10%Na2SO3水溶液(50mL)を添加した。混合物をrtにて1h攪拌し、層を分離し、そして水層をCH2Cl2(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製の残渣をCH2Cl2(30mL)中に再溶解し、そしてモレキュラー・シーヴの存在下で24h攪拌し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、tert−ブチル
3,3−ジフルオロ−4−オキソピペリジン−1−カルボキシレートを黄色の固体として得た。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、3,3−ジフルオロピペリジン−4−オール(700mg、5.10mmol)の乾燥CH2Cl2(50mL)中の溶液に、Boc2O(1.11g、5.10mmol)を添加した。反応混合物をrtにて2h攪拌した。次いで水を添加し、層を分離し、そして水層をCH2Cl2(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の固体として得た。LC−MS−条件08:tR=0.69min;[M−CH3+H]+=223.30。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、1−ベンジル−3,3−ジフルオロピペリジン−4−オール(1.73g、7.62mmol)とPd(OH)2(20%Pd、107mg)の、乾燥EtOH(50mL)中の懸濁液を、反応が完結するまでH2気圧下でrtにて攪拌した。次いで、混合物をろ過し、EA/EtOHで洗浄し、そしてろ液を減圧下で濃縮して、表題化合物をベージュ色の固体として得た。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、1−ベンジル−3,3−ジフルオロピペリジン−4,4−ジオール(WO2008/121687及びWO2005/040120)(2.88g、11.85mmol)の乾燥MeOH(58mL)中の溶液に、NaBH4(672mg、17.76mmol)を0℃にて少しずつ添加した。反応混合物を0℃にて15min攪拌した。次いで、0.1M NaHCO3水溶液(5mL)を添加し、混合物を5minさらに攪拌し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製の残渣をFC(hept−EA、2:1から1:1へ)で精製し、そして表題化合物をベージュ色のオイルとして得た。LC−MS−条件08:tR=0.42min;[M+H]+=228.32。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、tert−ブチル 4−(2−エトキシ−2−オキソエチリデン)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート(WO2010/056633)(2.17g、7.55mmol)及びPd/C(10%Pd、217mg)の、乾燥EtOH(7mL)中の懸濁液を、反応が完結するまでH2気圧下でrtにて攪拌した。次いで、混合物をろ過し、EA/EtOHで洗浄し、そしてろ液を減圧下で濃縮した。粗製の残渣をFC(hept−EA、6:1)で精製して、cis−tert−ブチル 4−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレートを薄黄色のオイルとして得た。LC−MS−条件08:t
R=0.86min;[M−CH3+H]+=275.32。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、tert−ブチル 3−フルオロ−4−メチレンピペリジン−1−カルボキシレート(545mg、2.53mmol)のTHF(17mL)中の溶液に、9−BBNの0.5M溶液(12.7mL)を0℃にて滴下した。得られた溶液をrtにて16h攪拌した。NaOAcの5M水溶液(1.7mL)、次いでH2O230%(1.7mL)を添加し、そして混合物をrtにて14h攪拌した。次いで、混合物を、EAと飽和NaHCO3水溶液の間で分画した。水層をEAで抽出し、そして合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をFC(ヘキサン−EA、3:2)で精製して、cis−tert−ブチル 3−フルオロ−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキシレートを無色のオイルとして、そしてトランス−tert−ブチル 3−フルオロ−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキシレートを無色のオイルとして得た。LC−MS−条件8:tR=0.65min;[M−CH3+H]+=220.35及びtR=0.68min;[M−CH3+H]+=220.36。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、tert−ブチル 4−オキソピペリジン−1−カルボキシレート(5.00g、25.09mmol)の乾燥DMF(25mL)中の溶液に、クロロトリメチルシラン(5.77mL、45.17mmol)、次いでEt3N(8.38mL、60.23mmol)をr
tにて添加した。反応混合物を80℃にて24h攪拌した。次いで、混合物をrtに冷却し、ヘキサンで希釈し、そして飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。層を分離し、そして有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をFC(ヘキサン−EA、9:1)で精製して、tert−ブチル 4−((トリメチルシリル)オキシ)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレートを無色のオイルとして得た。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、tert−ブチル 1−オキサ−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−カルボキシレート(2.50g、11.72mmol)の乾燥CH2Cl2(20mL)中の氷冷溶液に、HF.ピリジン(1.00mL、8.20mmol)を添加した。混合物を0℃にて1h攪拌し、次いでさらにHF.ピリジン(0.50mL、4.10mmol)を添加し、そして混合物をを0℃にて1hさらに攪拌した。次にアイス−水(100mL)、次いで2N NaOH水溶液を中性のpHに達するまで添加した。層を分離し、そして水層をCH2Cl2(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をFC(hept−EA、1:0から1:1へ)で精製して、表題化合物を無色のオイルとして得た。LC−MS−条件08:tR=0.66min。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、2,2−ジフルオロ−1−(ピロリジン−1−イル)ペンタ−4−エン−1−オン(260mg、1.37mmol)の乾燥THF(15mL)中の溶液に、BH3−THF(THF中の1M溶液を6.6mL、6.60mmol)をrtにて添加した。反応混合物を還流下にて18h攪拌し、rtに冷却し、そして減圧下で濃縮した。残渣をMeOH中に再溶解(ゆっくりと添加)し、そして減圧下で濃縮した(2×)。次いで、得られたオイルをTHF(5mL)中に再溶解し、2N NaOH水溶液(0.8mL)と30%H2O2水溶液(0.8mL)で処理した。混合物をrtにて2h攪拌した。次いで水を添加し、層を分離し、そして水層をEAで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製の残渣をFC(hept−EA、1:1から3:7へ)で精製して、4,4−ジフルオロ−5−(ピロリジン−1−イル)ペンタン−2−オールを無色のオイルとして、そして4,4−ジフルオロ−5−(ピロリジン−1−イル)ペンタン−1−オールを黄色のオイルとして得た。LC−MS−条件08:tR=0.38min;[M+H]+=194.39及びtR=0.51min;[M+H]+=194.38。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、2−ブロモ−2,2−ジフルオロ−1−(ピロリジン−1−イル)エタノン(600mg、2.63mmol)の乾燥トルエン(18mL)中の溶液に、アリルトリブチルスズ(0.84mL、2.63mmol)とAIBN(9mg、0.05mmol)をrtにて添加した。反応混合物を100℃にて1h攪拌した。次いで、AIBN(9mg、0.05mmol)を再び添加し、そして反応混合物を100℃にて30hさらに攪拌した。溶媒を減圧下で除き、そして粗製の残渣をFC(10%KFを含むSiO2、hept−EA、1:0から4:1へ)で精製して、表題化合物を無色のオイルとして得た。LC−MS−条件08:tR=0.73min;[M+H]+=190.30。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、ブロモジフルオロ酢酸エチル(0.88mL、6.89mmol)をピロリジン(0.58mL、6.89mmol)にrtにて滴下した。反応混合物を、50℃にて2h、そしてrtにて18h攪拌した。次いで、混合物をシリカを通してろ過し、そして表題化合物を無色のオイルとして得た。LC−MS−条件08:tR=0.70min;[M+H]+=228.01。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、4−ブロモ−1−ブタノール(187mg、1.20mmol)、(S)−3−フルオロピロリジン(186mg、1.44mmol)及びK2CO3(392mg、1.56mmol)の、CH3CN(8mL)中の懸濁液を、マイクロ波照射下で100℃に25min加熱した。次いで混合物をろ過し、そして溶媒を減圧下で除いて、表題化合物を無色のオイルとして得た。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、4−ベンジルオキシ酪酸(246mg、1.27mmol)、ピロリジン(0.13mL、1.52mmol)、EDC.HCl(493mg、2.53mmol)、HOBt(262mg、1.90mL)及びDIPEA(0.65mL、3.80mmol)の、CH2Cl2(10mL)中の溶液を、反応が完結するまでrtにて加熱した。水を添加し、層を分離し、そして水層をCH2Cl2(2×)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製の残渣をFC(hept−EA、1:0から0:1へ)で精製して、4−(ベンジルオキシ)−1−(ピロリジン−1−イル)ブタン−1−オンを無色のオイルとして得た。LC−MS−条件08:tR=0.77min;[M+H]+=247.95。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、エチル 3−アミノ−3−オキソプロパノエート(1.00g、7.25mmol)のEtOH(40mL)中の氷冷溶液に、NaBH4(1.02g、26.42mmol)を添加した。反応混合物をrtにて24h攪拌し、ろ過し、そしてろ液を、H2Oを0℃にてゆ
っくりと添加することによりクェンチした。混合物をrtにて15min攪拌し、減圧下で濃縮し、そしてトルエンと共に共蒸発させた(3×)。粗製の残渣を2−ブタノン中に懸濁し、そして固形物ろ過した。この操作を2回繰り返して、表題化合物を薄黄色のオイルとして得た。
実施例1:
(1S,2R,3R,4R)−[ピペリジン−4−イルメチル 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート]:
(5R)−N5−(2−ブロモ−ピリド−5−イル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及びtert−ブチル 4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキシレートを出発物質として、一般的手順A、次いでDに従って。LC−MS−条件FA:tR=0.63min;[M+H]+=462.20。
(1S,2R,3R,4R)−[ピペリジン−4−イル 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート]:
(5R)−N5−(2−ブロモ−ピリド−5−イル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及びtert−ブチル 4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレートを出発物質として、一般的手順A、次いでDに従って。LC−MS−条件FA:tR=0.61min;[M+H]+=448.20。
(1S,2R,3R,4R)−[ピペリジン−4−イルメチル 2−(((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート]塩酸塩:
(5R)−N5−((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及びtert−ブチル 4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキシレートを出発物質として、一般的手順A、次いでDに従って。LC−MS−条件FA:tR=0.52min;[M+H]+=402.30。
(1S,2R,3R,4R)−[ピペリジン−4−イルメチル 2−((4−ブロモ−2−フルオロベンジル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート]塩酸塩:
(5R)−N5−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル−メチル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及びtert−ブチル 4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキシレートを出発物質として、一般的手順A、次いでDに従って。LC−MS−条件FA:tR=0.70min;[M+H]+=493.20。
(1S,2R,3R,4R)−[(S*)−2,3−ジヒドロキシプロピル 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート]:
(5R)−N5−(2−ブロモ−ピリド−5−イル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び(S*)−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メタノールを出発物質として、一般的手順A、次いでEに従って。LC−MS−条件FA:tR=0.82min;[M+H]+=439.10。
(1S,2R,3R,4R)−[1−メチルピペリジン−4−イル 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート]:
(5R)−N5−(2−ブロモ−ピリド−5−イル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び1−メチルピペリジン−4−オールを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件FA:tR=0.61min;[M+H]+=462.20。
(1S,2R,3R,4R)−[2−メトキシエチル 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート]:
(5R)−N5−(2−ブロモ−ピリド−5−イル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び2−メトキシエタノールを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件FA:tR=1.03min;[M+H]+=423.10。
(1S,2R,3R,4R)−[1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イル 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート]:
(5R)−N5−(2−ブロモ−ピリド−5−イル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−オールを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件FA:tR=0.68min;[M+H]+=518.20。
(1S,2R,3R,4R)−[ピペリジン−3−イル 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート]塩酸塩:
(5R)−N5−(2−ブロモ−ピリド−5−イル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及びtert−ブチル 3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレートを出発物質として、一般的手順B、次いでDに従って。LC−MS−条件FA:tR=0.60min;[M+H]+=448.20。
(1S,2R,3R,4R)−[2−(ピペリジン−3−イル)エチル 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート]塩酸塩:
(5R)−N5−(2−ブロモ−ピリド−5−イル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボ
キサミド及びtert−ブチル 3−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−カルボキシレートを出発物質として、一般的手順B、次いでDに従って。LC−MS−条件FA:tR=0.66min;[M+H]+=476.20。
(1S,2R,3R,4R)−[(S)−2−(ピペリジン−2−イル)エチル 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート]塩酸塩:
(5R)−N5−(2−ブロモ−ピリド−5−イル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び(S)−tert−ブチル 2−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−カルボキシレートを出発物質として、一般的手順B、次いでDに従って。LC−MS−条件FA:tR=0.65min;[M+H]+=476.20。
(1S,2R,3R,4R)−[ピペリジン−3−イルメチル 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート]塩酸塩:
(5R)−N5−(2−ブロモ−ピリド−5−イル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及びtert−ブチル 3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキシレートを出発物質として、一般的手順B、次いでDに従って。LC−MS−条件FA:tR=0.62min;[M+H]+=462.20。
(1S,2R,3R,4R)−[(R)−ピロリジン−3−イル 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート]塩酸塩:
(5R)−N5−(2−ブロモ−ピリド−5−イル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び(R)−tert−ブチル 3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレートを出発物質として、一般的手順B、次いでDに従って。LC−MS−条件FA:tR=0.59min;[M+H]+=434.20。
(1S,2R,3R,4R)−[1−メチルピロリジン−3−イル 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート]:
(5R)−N5−(2−ブロモ−ピリド−5−イル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び1−メチルピロリジン−3−オールを出発物質として、一般的手順Bに従って。LC−MS−条件FA:tR=0.60min;[M+H]+=448.20。
(1S,2R,3R,4R)−[1−メチルピロリジン−3−イル 2−(((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート]:
(5R)−N5−((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び1−メチルピロリジン−3−オールを出発物質として、一
般的手順Bに従って。LC−MS−条件FA:tR=0.49min;[M+H]+=388.00。
(1S,2R,3R,4R)−[ピペリジン−3−イル 2−(((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート]塩酸塩:
(5R)−N5−((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及びtert−ブチル 3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレートを出発物質として、一般的手順B、次いでDに従って。LC−MS−条件FA:tR=0.50min;[M+H]+=388.30。
(1S,2R,3R,4R)−[2−(ピペリジン−3−イル)エチル 2−(((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート]塩酸塩:
(5R)−N5−((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及びtert−ブチル 3−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−カルボキシレートを出発物質として、一般的手順B、次いでDに従って。LC−MS−条件FA:tR=0.55min;[M+H]+=416.30。
(1S,2R,3R,4R)−[ピペリジン−3−イルメチル 2−(((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート]塩酸塩:
(5R)−N5−((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及びtert−ブチル 3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキシレートを出発物質として、一般的手順B、次いでDに従って。LC−MS−条件FA:tR=0.52min;[M+H]+=402.30。
(1S,2R,3R,4R)−[(R)−ピロリジン−3−イル 2−(((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート]塩酸塩:
(5R)−N5−((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び(R)−tert−ブチル 3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレートを出発物質として、一般的手順B、次いでDに従って。LC−MS−条件FA:tR=0.49min;[M+H]+=374.30。
(1S,2R,3R,4R)−[(S)−2−(ピペリジン−2−イル)エチル 2−(((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート]塩酸塩:(5R)−N5−((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び(S)−tert−ブチル 2−(2−ヒドロキシエチル
)ピペリジン−1−カルボキシレートを出発物質として、一般的手順B、次いでDに従って。LC−MS−条件FA:tR=0.55min;[M+H]+=416.30。
(1S,2R,3R,4R)−[1−ジメチルアミノプロパ−3−イル 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート]:
(5R)−N5−(2−ブロモ−ピリド−5−イル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び3−(ジメチルアミノ)プロパン−1−オールを出発物質として、一般的手順Bに従って。LC−MS−条件FA:tR=0.61min;[M+H]+=450.20。
(1S,2R,3R,4R)−[1−メチル−ピペリジン−2−イルメチル 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート]:
(5R)−N5−(2−ブロモ−ピリド−5−イル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び(1−メチルピペリジン−2−イル)メタノールを出発物質として、一般的手順Bに従って。LC−MS−条件FA:tR=0.63min;[M+H]+=476.20。
(1S,2R,3R,4R)−[2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エチル 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート]:
(5R)−N5−(2−ブロモ−ピリド−5−イル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び1−(2−ヒドロキシエチル)ピロリジン−2−オンを出発物質として、一般的手順Bに従って。LC−MS−条件FA:tR=0.95min;[M+H]+=476.10。
(1S,2R,3R,4R)−[アゼチジン−3−イル 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート]塩酸塩:
(5R)−N5−(2−ブロモ−ピリド−5−イル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及びtert−ブチル 3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボキシレートを出発物質として、一般的手順B、次いでDに従って。LC−MS−条件FA:tR=0.59min;[M+H]+=420.20。
(1S,2R,3R,4R)−[1−ジメチルアミノプロパ−3−イル 2−(((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート]:
(5R)−N5−((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び3−(ジメチルアミノ)プロパン−1−オールを出発物質
として、一般的手順Bに従って。LC−MS−条件FA:tR=0.50min;[M+H]+=390.30。
(1S,2R,3R,4R)−[1−メチル−ピペリジン−2−イルメチル 2−(((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート]:
(5R)−N5−((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び(1−メチルピペリジン−2−イル)メタノールを出発物質として、一般的手順Bに従って。LC−MS−条件FA:tR=0.52min;[M+H]+=416.30。
(1S,2R,3R,4R)−[1−ジメチルアミノエタ−2−イル 2−(((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート]:
(5R)−N5−((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び2−(ジメチルアミノ)エタン−1−オールを出発物質として、一般的手順Bに従って。LC−MS−条件FA:tR=0.48min;[M+H]+=376.30。
(1S,2R,3R,4R)−[イソブチル 2−(((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート]:
(5R)−N5−((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び2−メチルプロパン−1−オールを出発物質として、一般的手順Bに従って。LC−MS−条件FA:tR=1.06min;[M+H]+=361.30。
(1S,2R,3R,4R)−[シクロペンチル 2−(((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート]:
(5R)−N5−((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及びシクロペンタノールを出発物質として、一般的手順Bに従って。LC−MS−条件FA:tR=1.07min;[M+H]+=373.30。
(1S,2R,3R,4R)−[プロピル 2−(((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート]:
(5R)−N5−((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及びプロパノールを出発物質として、一般的手順Bに従って。LC−MS−条件FA:tR=1.00min;[M+H]+=347.30。
(1S,2R,3R,4R)−[2−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)エチル
2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート]:
(5R)−N5−(2−ブロモ−ピリド−5−イル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び2−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)エタノールを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件07:tR=0.66min;[M+H]+=505.92。
(1S,2R,3R,4R)−[2−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)エチル
2−((4−ブロモ−2−フルオロベンジル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート]:
(5R)−N5−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル−メチル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び2−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)エタノールを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件07:tR=0.73min;[M+H]+=536.85。
(1S,2R,3R,4R)−[2−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)エチル
2−(((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート]:
(5R)−N5−((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び2−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)エタノールを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件07:tR=0.55min;[M+H]+=446.22。
(1S,2R,3R,4R)−[(S)−2−(2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)エトキシ)エチル 2−(((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート]:
(5R)−N5−((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び(S)−2−(2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)エトキシ)エタノールを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件07:tR=0.55min;[M+H]+=464.29。
(1R,4S,5R,6R)−[ピペリジン−4−イルメチル 5−((4−ブロモフェニル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタ[2]エン−7,1’−シクロプロパン]−6−カルボキシレート]:
(5R)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エテニレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及びtert−ブチル 4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキシレート
を出発物質として、一般的手順A、次いでDに従って。LC−MS−条件07:tR=0.68min;[M+H]+=459.10。
(1S,2R,3R,4R)−[2−(ピペリジン−4−イル)エチル 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート]塩酸塩:
(5R)−N5−(2−ブロモ−ピリド−5−イル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及びtert−ブチル−4−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−カルボキシレートを出発物質として、一般的手順A及びDに従って。LC−MS−条件07:tR=0.68min;[M+H]+=476.12。
(1S,2R,3R,4R)−[2−(ピペラジン−1−イル)エチル 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート]二塩酸塩:
(5R)−N5−(2−ブロモ−ピリド−5−イル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及びtert−ブチル− 4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−カルボキシレートを出発物質として、一般的手順A及びDに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.67min;[M+H]+=477.20。
(1S,2R,3R,4R)−[2−(cis−3−フルオロ−ピペリジン−4−イル)エチル 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート]:
(5R)−N5−(2−ブロモ−ピリド−5−イル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及びcis−tert−ブチル 3−フルオロ−4−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−カルボキシレートを出発物質として、一般的手順A及びDに従って。LC−MS−条件08:tR=0.70min;[M+H]+=494.35。
(1S,2R,3R,4R)−[2−(cis−3−フルオロ−ピペリジン−4−イル)エチル 2−(((3−メチルイソキサゾール−5−イル)メチル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート]:
(5R)−N5−((3−メチルイソキサゾール−5−イル)メチル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及びcis−tert−ブチル 3−フルオロ−4−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−カルボキシレートを出発物質として、一般的手順A及びDに従って。LC−MS−条件08:tR=0.63min;[M+H]+=434.28。
(1S,2R,3R,4R)−[2−(4−フルオロ−ピペリジン−4−イル)エチル 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート]:
(5R)−N5−(2−ブロモ−ピリド−5−イル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボ
ニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及びtert−ブチル 4−フルオロ−4−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(WO2010/081859)を出発物質として、一般的手順A及びDに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.80min;[M+H]+=494.30。
(1S,2R,3R,4R)−[(ピペリジン−4−イル)メチル 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート]塩酸塩:
(5R)−N5−(2−ブロモ−ピリド−5−イル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及びtert−ブチル−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキシレートを出発物質として、一般的手順A及びDに従って。LC−MS−条件07:tR=0.64min;[M+H]+=461.94。
(1S,2R,3R,4R)−[(S)−2−(2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)エトキシ)エチル 2−(((3−メチルイソキサゾール−5−イル)メチル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート]:
(5R)−N5−((3−メチルイソキサゾール−5−イル)メチル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び(S)−2−(2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)エトキシ)エタノールを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件08:tR=0.64min;[M+H]+=464.40。
(1S,2R,3R,4R)−[(トランス−3−フルオロ−ピペリジン−4−イル)メチル 2−(((3−メチルイソキサゾール−5−イル)メチル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート]:
(5R)−N5−((3−メチルイソキサゾール−5−イル)メチル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及びトランス−tert−ブチル 3−フルオロ−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキシレートを出発物質として、一般的手順A及びDに従って。LC−MS−条件08:tR=0.62min;[M+H]+=420.36。
(1S,2R,3R,4R)−[(cis−3−フルオロ−ピペリジン−4−イル)メチル 2−(((3−メチルイソキサゾール−5−イル)メチル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート]:
(5R)−N5−((3−メチルイソキサゾール−5−イル)メチル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及びcis−tert−ブチル 3−フルオロ−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキシレートを出発物質として、一般的手順A及びDに従って。LC−MS−条件08:tR=0.61min;[M+H]+=420.37。
(1S,2R,3R,4R)−[3−(アミノメチル)ベンジル 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート]:
(5R)−N5−(2−ブロモ−ピリド−5−イル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及びtert−ブチル 3−(ヒドロキシメチル)ベンジルカーバメートを出発物質として、一般的手順A及びDに従って。LC−MS−条件08:tR=0.73min;[M+H]+=484.14。
(1S,2R,3R,4R)−[(トランス−3−フルオロ−ピペリジン−4−イル) 2−(((3−メチルイソキサゾール−5−イル)メチル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート]:(5R)−N5−((3−メチルイソキサゾール−5−イル)メチル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及びトランス−tert−ブチル 3−フルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(WO2011/061679)を出発物質として、一般的手順A及びDに従って。LC−MS−条件08:tR=0.61min;[M+H]+=406.33。
(1S,2R,3R,4R)−[2−(ピペリジン−4−イル)エチル 2−(((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート]:
(5R)−N5−((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及びtert−ブチル−4−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−カルボキシレートを出発物質として、一般的手順A及びDに従って。LC−MS−条件07:tR=0.56min;[M+H]+=416.17。
(1S,2R,3R,4R)−[(S)−2−(2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)エトキシ)エチル 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート]:
(5R)−N5−(2−ブロモ−ピリド−5−イル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び(S)−2−(2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)エトキシ)エタノールを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件07:tR=0.65min;[M+H]+=524.10。
(1S,2R,3R,4R)−[2−(4−フルオロ−ピペリジン−4−イル)エチル 2−(((3−メチルイソキサゾール−5−イル)メチル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート]:(5R)−N5−((3−メチルイソキサゾール−5−イル)メチル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及びtert−ブチル 4−フルオロ−4−(2−ヒドロキシ
エチル)ピペリジン−1−カルボキシレートを出発物質として、一般的手順A及びDに従って。LC−MS−条件08:tR=0.64min;[M+H]+=434.27。
(1S,2R,3R,4R)−[(ピペリジン−4−イル)メチル 2−((4−ブロモフェニル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート]塩酸塩:
(5R)−N5−(4−ブロモ−フェニル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及びtert−ブチル−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキシレートを出発物質として、一般的手順A、F及びDに従って。LC−MS−条件07:tR=0.74min;[M+H]+=460.94。
(1S,2R,3R,4R)−[(4−フルオロ−ピペリジン−4−イル)メチル 2−(((3−メチルイソキサゾール−5−イル)メチル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート]:
(5R)−N5−((3−メチルイソキサゾール−5−イル)メチル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及びtert−ブチル 4−フルオロ−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキシレートを出発物質として、一般的手順A及びDに従って。LC−MS−条件08:tR=0.62min;[M+H]+=420.34。
(1S,2R,3R,4R)−[(ピペリジン−4−イル)メチル 2−(((3−メチルイソキサゾール−5−イル)メチル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート]:
(5R)−N5−((3−メチルイソキサゾール−5−イル)メチル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及びtert−ブチル 4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキシレートを出発物質として、一般的手順A及びDに従って。LC−MS−条件07:tR=0.61min;[M+H]+=402.14。
(1S,2R,3R,4R)−[(S)−4−(3−フルオロピロリジン−1−イル)ブチル 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート]:
(5R)−N5−(2−ブロモ−ピリド−5−イル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び(S)−4−(3−フルオロピロリジン−1−イル)ブタノールを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件08:tR=0.73min;[M+H]+=508.12。
(1S,2R,3R,4R)−[4−(ピロリジン−1−イル)ブチル 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート]:
(5R)−N5−(2−ブロモ−ピリド−5−イル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び4−(ピロリジン−1−イル)ブタン−1−オールを出発物質として、一般
的手順Aに従って。LC−MS−条件08:tR=0.74min;[M+H]+=490.15。
(1S,2R,3R,4R)−[(4−フルオロ−ピペリジン−4−イル)メチル 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート]:
(5R)−N5−(2−ブロモ−ピリド−5−イル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及びtert−ブチル 4−フルオロ−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキシレートを出発物質として、一般的手順A及びDに従って。LC−MS−条件08:tR=0.70min;[M+H]+=480.34。
(1S,2R,3R,4R)−[(3,3−ジフルオロ−ピペリジン−4−イル) 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート]:
(5R)−N5−(2−ブロモ−ピリド−5−イル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及びtert−ブチル 3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレートを出発物質として、一般的手順A及びDに従って。LC−MS−条件08:tR=0.71min;[M+H]+=484.31。
(1S,2R,3R,4R)−[(トランス−3−フルオロ−ピペリジン−4−イル) 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート]:
(5R)−N5−(2−ブロモ−ピリド−5−イル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及びトランス−tert−ブチル 3−フルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(WO2009/054941)を出発物質として、一般的手順A及びDに従って。LC−MS−条件08:tR=0.68min;[M+H]+=466.22。
(1S,2R,3R,4R)−[2−(4−フルオロ−ピペリジン−4−イル)エチル 2−(((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート]:(5R)−N5−((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及びtert−ブチル 4−フルオロ−4−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−カルボキシレートを出発物質として、一般的手順A及びDに従って。LC−MS−条件08:tR=0.65min;[M+H]+=434.28。
(1S,2R,3R,4R)−[(4−フルオロ−ピペリジン−4−イル)メチル 2−(((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート]:
(5R)−N5−((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタ
ン]−5−カルボキサミド及びtert−ブチル 4−フルオロ−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキシレートを出発物質として、一般的手順A及びDに従って。LC−MS−条件08:tR=0.63min;[M+H]+=420.36。
(1S,2R,3R,4R)−[ピペリジン−4−イル 2−((4−ブロモ−2−フルオロベンジル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート]:
(5R)−N5−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル−メチル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及びtert−ブチル 4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレートを出発物質として、一般的手順A及びDに従って。LC−MS−条件07:tR=0.69min;[M+H]+=479.09。
(1S,2R,3R,4R)−[(3,3−ジフルオロ−ピペリジン−4−イル) 2−(((3−メチルイソキサゾール−5−イル)メチル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート]:
(5R)−N5−((3−メチルイソキサゾール−5−イル)メチル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及びtert−ブチル 3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレートを出発物質として、一般的手順A及びDに従って。LC−MS−条件08:tR=0.63min;[M+H]+=424.32。
(1S,2R,3R,4R)−[cis−(3−フルオロ−ピペリジン−4−イル) 2−(((3−メチルイソキサゾール−5−イル)メチル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート]:
(5R)−N5−((3−メチルイソキサゾール−5−イル)メチル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及びcis−tert−ブチル 3−フルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(WO2011/061679)を出発物質として、一般的手順A及びDに従って。LC−MS−条件08:tR=0.60min;[M+H]+=406.34。
(1S,2R,3R,4R)−[2−(ピペラジン−1−イル)エチル 2−(((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート]:
(5R)−N5−((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及びtert−ブチル− 4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−カルボキシレートを出発物質として、一般的手順A及びDに従って。LC−MS−条件07:tR=0.47min;[M+H]+=417.00。
(1S,2R,3R,4R)−[(cis−3−フルオロ−ピペリジン−4−イル)メチル 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート]:
(5R)−N5−(2−ブロモ−ピリド−5−イル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボ
ニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及びcis−tert−ブチル 3−フルオロ−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキシレートを出発物質として、一般的手順A及びDに従って。LC−MS−条件08:tR=0.69min;[M+H]+=480.37。
(1S,2R,3R,4R)−[(3−アミノ−3−オキソプロピル) 2−(((3−メチルイソキサゾール−5−イル)メチル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート]:
(5R)−N5−((3−メチルイソキサゾール−5−イル)メチル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び3−ヒドロキシプロパンアミドを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件08:tR=0.65min;[M+H]+=376.24。
(1S,2R,3R,4R)−[(3,3−ジフルオロ−ピペリジン−4−イル)エチル
2−(((3−メチルイソキサゾール−5−イル)メチル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート]:
(5R)−N5−((3−メチルイソキサゾール−5−イル)メチル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及びtert−ブチル 3,3−ジフルオロ−4−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−カルボキシレートを出発物質として、一般的手順A及びDに従って。LC−MS−条件08:tR=0.65min;[M+H]+=452.39。
(1S,2R,3R,4R)−[(4−ピロリジノ−4−オキソブチル) 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート]:
(5R)−N5−(2−ブロモ−ピリド−5−イル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び4−ヒドロキシ−1−(ピロリジン−1−イル)ブタン−1−オンを出発物質として、一般的手順A及びDに従って。LC−MS−条件08:tR=0.89min;[M+H]+=504.17。
(1S,2R,3R,4R)−[(3−アミノ−3−オキソプロピル) 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート]:
(5R)−N5−(2−ブロモ−ピリド−5−イル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び3−ヒドロキシプロパンアミドを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件07:tR=0.67min;[M+H]+=435.84。
(1S,2R,3R,4R)−[(S)−2−(2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)エトキシ)エチル 2−((4−ブロモ−2−フルオロベンジル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシ
レート]:
(5R)−N5−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル−メチル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び(S)−2−(2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)エトキシ)エタノールを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件07:tR=0.71min;[M+H]+=555.08。
(1S,2R,3R,4R)−[(トランス−3−フルオロ−ピペリジン−4−イル)メチル 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート]:
(5R)−N5−(2−ブロモ−ピリド−5−イル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及びトランス−tert−ブチル 3−フルオロ−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキシレートを出発物質として、一般的手順A及びDに従って。LC−MS−条件08:tR=0.70min;[M+H]+=480.35。
(1S,2R,3R,4R)−[2−(ピペラジン−1−イル)エチル 2−((4−ブロモ−2−フルオロベンジル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート]二塩酸塩:
(5R)−N5−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル−メチル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及びtert−ブチル− 4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−カルボキシレートを出発物質として、一般的手順A及びDに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.76min;[M+H]+=508.30。
(1S,2R,3R,4R)−[2−(ピペリジン−4−イル)エチル 2−((4−ブロモ−2−フルオロベンジル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート]塩酸塩:
(5R)−N5−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル−メチル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及びtert−ブチル 4−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−カルボキシレートを出発物質として、一般的手順A及びDに従って。LC−MS−条件07:tR=0.73min;[M+H]+=507.13。
(1S,2R,3R,4R)−[2−(3,3−ジフルオロ−ピペリジン−4−イル)エチル 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート]:
(5R)−N5−(2−ブロモ−ピリド−5−イル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及びtert−ブチル 3,3−ジフルオロ−4−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−カルボキシレートを出発物質として、一般的手順A及びDに従って。LC−MS−条件08:tR=0.72min;[M+H]+=512.33。
(1S,2R,3R,4R)−[cis−3−フルオロ−ピペリジン−4−イル 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプ
タン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート]:
(5R)−N5−(2−ブロモ−ピリド−5−イル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及びcis−tert−ブチル 3−フルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレートを出発物質として、一般的手順A及びDに従って。LC−MS−条件08:tR=0.68min;[M+H]+=466.22。
(1S,2R,3R,4R)−[2−(2−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)エトキシ)エチル 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート]:
(5R)−N5−(2−ブロモ−ピリド−5−イル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び2−(2−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)エトキシ)エタノールを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件TFA:tR=0.81min;[M+Na]+=564.10。
(1S,2R,3R,4R)−[1−ベンジル−ピペリジン−4−イル 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート]:
(5R)−N5−(2−ブロモ−ピリド−5−イル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び1−ベンジルピペリジン−4−オールを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件08:tR=0.79min;[M+H]+=538.38。
(1S,2R,3R,4R)−[(4,4−ジフルオロ−5−(ピロリジン−1−イル))ペンタ−2−イル 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート]:
(5R)−N5−(2−ブロモ−ピリド−5−イル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び4,4−ジフルオロ−5−(ピロリジン−1−イル)ペンタン−2−オールを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件08:tR=0.75min;[M+H]+=540.35。
(1S,2R,3R,4R)−[(4,4−ジフルオロ−5−(ピロリジン−1−イル))ペンタ−1−イル 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート]:
(5R)−N5−(2−ブロモ−ピリド−5−イル)−(6R)−6−ヒドロキシカルボニル−(4S,7R)−[4,7−エチレン−スピロ[2.4]ヘプタン]−5−カルボキサミド及び4,4−ジフルオロ−5−(ピロリジン−1−イル)ペンタン−1−オールを出発物質として、一般的手順Aに従って。LC−MS−条件08:tR=0.75min;[M+H]+=540.36。
In vitro アッセイ
式(I)の化合物のALX受容体及びFPRL2のアゴニスト活性を、下記の実験法に従って測定する。
細胞内カルシウムの測定:
リコンビナントヒトALX受容体及びG−タンパク質Gα16(HEK293−hALXR−Gα16)発現細胞を、Growing Medium(GM)中で、80%の培養密度になるまで培養した。細胞解離バッファー(Invitrogen、13151−014)を用いて、細胞を培養皿からはがし、そしてRTにて5min、アッセイバッファー(AB)(同量のハンクス平衡塩溶液(Hank’s BSS)(Gibco、14065−049)と、Phemol Redを含まないDMEM(Gibco、11880−028))中にて1’000rpmで遠心して集めた。5%のCO2下、1μMのFluo−4(AM)(Invitrogen、F14202)及び20mMのHEPES(Gibco、15630−056)を添加したAB中で、37℃にて60minインキュベートした後、細胞を洗浄し、そしてABに再懸濁した。次に、それらを、384−穴のFLIPRアッセイプレート(Greiner、781091)上に、1穴当たり70μl、50’000個を播種し、そして1’000rpmで1min遠心して沈殿させた。被検化合物の保存溶液はDMSO中に10mMの濃度で調製し、ABで段階希釈することにより活性用量反応曲線に必要な濃度とした。対照アゴニストとしては、WKYMVm(Phoenix Peptides)を用いた。FLIPR384又はFLIPR Tetra装置(Molecular Devices)は製造元の標準使用説明書に従って操作し、DMSO中に10mMの濃度で溶解し、所望の最終濃度を得るために実験に先立ってアッセイバッファーで希釈した被検化合物を4μl添加した。被検化合物添加の前後における蛍光の変化を、lex=488nm、lem=540nmにてモニターした。化合物添加後の、ベースレベルを超える発光強度のピーク値を、ベースラインを差し引いた後に出力した。値は、ベースラインの値(ABの添加)を差し引いた後、ハイレベルコントロール(WKYMVm化合物、10nMの最終濃度)に基づいて調整した。
Claims (15)
- 式(I)の化合物又はそのような化合物の塩:
Wは−CH2CH2−又は−CH=CH−を表し;
Yは結合又は(C1−C4)アルカンジイル基を表し;
R1はアリール−又はヘテロアリール−基を表し、これらの基は独立に未置換であるか、1、2又は3個の置換基により置換され、当該置換基は、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C2)フルオロアルキル及び(C1−C2)フルオロアルコキシからなる群より独立に選択され;
R2は、
− 未置換であるか又は1個のR3R4N−CH2−若しくはヘテロシクリル−メチルにより置換された(C3−C6)シクロアルキル;又は
− (C2−C6)アルキルであって、
−− 未置換であるか;
−− 1個の置換基により置換され、当該置換基が−NR3R4、−C(O)NR5R6、(C1−C4)アルコキシ又は1個のヘテロシクリルにより置換された(C1−C4)アルコキシであり、当該ヘテロシクリルが未置換であるか又は窒素原子において1個の(C1−C4)アルキルにより置換され、かつ/又は、1若しくは2個の炭素原子においてハロゲン及び(C1−C4)アルキルから独立に選択される1若しくは2個の置換基により独立に置換され;又は
−− 1又は2個のヒドロキシにより置換された;
上記の(C2−C6)アルキル;又は
− 1個の置換基により置換された(C1−C6)アルキルであって、当該置換基が、
−− 1個の−NR3R4により置換された(C3−C6)シクロアルキル;
−− 未置換であるか又は窒素原子において1個の(C1−C4)アルキルにより置換され、かつ/又は、1若しくは2個の炭素原子においてハロゲン及び(C1−C4)アルキルから独立に選択される1若しくは2個の置換基により独立に置換されたヘテロシクリル;又は
−− アリール−又はヘテロアリール−基であって、これらの基が独立に未置換であるか、1、2又は3個の置換基により置換され、当該置換基が、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、−CH2NH2及び−SO2NH2からなる群より独立に選択される上記アリール−又はヘテロアリール−基;
である上記の(C1−C6)アルキル;又は
− 1個のヘテロシクリルにより置換された(C3−C5)フルオロアルキルであって、当該ヘテロシクリルが未置換であるか、又は、1若しくは2個の炭素原子においてハロゲン及び(C1−C4)アルキルから独立に選択される1若しくは2個の置換基により独立に置換された、上記の(C3−C5)フルオロアルキル;又は
− ヘテロシクリルであって、未置換であるか又は窒素原子において1個の(C1−C4
)アルキル又はベンジルにより置換され、かつ/又は、1若しくは2個の炭素原子においてハロゲン及び(C1−C4)アルキルから独立に選択される1若しくは2個の置換基により独立に置換された上記のヘテロシクリル;
を表し;
R3及びR4は、互いに独立に、水素又は(C1−C3)アルキルを表し;そして
R5及びR6は、互いに独立に、水素又はメチルを表すか;又は
R5とR6は、それらを保持する窒素原子と一緒にピロリジン又はピペリジン環を形成する。 - Wが−CH2CH2−又は−CH=CH−を表し;
Yが結合又はメタンジイル基を表し;
R1がアリール−又はヘテロアリール−基を表し、これらの基が独立に未置換であるか、1又は2個の置換基により置換され、当該置換基が、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ及び(C1−C2)フルオロアルキルからなる群より独立に選択され;
R2が、
− 独立に未置換であるか又は1個のR3R4N−CH2−若しくはヘテロシクリル−メチルにより置換されたシクロペンチル又はシクロヘキシル;又は
− (C2−C6)アルキルであって、1個の置換基により置換され、当該置換基が−NR3R4、−C(O)NR5R6又は1個のヘテロシクリルにより置換された(C1−C4)アルコキシであり、当該ヘテロシクリルが未置換であるか又は1個の炭素原子において1若しくは2個のフルオロにより置換された上記の(C2−C6)アルキル;又は
− 1個の置換基により置換された(C1−C6)アルキルであって、当該置換基が、
−− 未置換であるか又は窒素原子において1個の(C1−C4)アルキルにより置換され、かつ/又は、1個の炭素原子において1若しくは2個のフルオロにより置換されたヘテロシクリル;又は
−− アリール−又はヘテロアリール−基であって、これらの基が独立に未置換であるか、1又は2個の置換基により置換され、当該置換基が、(C1−C4)アルキル及び−CH2NH2からなる群より独立に選択される上記のアリール−又はヘテロアリール−基;である上記の(C1−C6)アルキル;又は
− 1個のヘテロシクリルにより置換された(C3−C5)フルオロアルキルであって、当該ヘテロシクリルが未置換であるか又は1個の炭素原子において1若しくは2個のフルオロにより置換された、上記の(C3−C5)フルオロアルキル;又は
− 未置換であるか又は1個の炭素原子において1若しくは2個のフルオロにより置換されたヘテロシクリル;
を表し;
R3が水素又は(C1−C3)アルキルを表し;
R4が(C1−C3)アルキルを表し;そして
R5及びR6が、互いに独立に、水素又はメチルを表すか;又は
R5とR6が、それらを保持する窒素原子と一緒にピロリジン又はピペリジン環を形成する、
請求項1に記載の式(I)の化合物又はそのような化合物の塩。 - Wが−CH2CH2−を表す;請求項1又は2のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又はそのような化合物の塩。
- Wが−CH=CH−を表す;請求項1又は2のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又はそのような化合物の塩。
- Yが結合又はメタンジイル基を表す;請求項1〜4のいずれか1項に記載の式(I)の化
合物又はそのような化合物の塩。 - R1が、アリール−又はヘテロアリール−基であって、これらの基が独立に1又は2個の置換基により置換され、当該置換基が、ハロゲン及び(C1−C4)アルキルからなる群より独立に選択される上記のアリール−又はヘテロアリール−基を表す;請求項1〜5のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又はそのような化合物の塩。
- R2が、
− 独立に、未置換であるか又は1個のR3R4N−CH2−若しくはヘテロシクリル−メチルにより置換されたシクロペンチル又はシクロヘキシル;又は
− (C2−C6)アルキルであって、1個の置換基により置換され、当該置換基が−NR3R4、−C(O)NR5R6又は1個のヘテロシクリルにより置換された(C1−C4)アルコキシであり、当該ヘテロシクリルが未置換であるか又は1個の炭素原子において1若しくは2個のフルオロにより置換された上記の(C2−C6)アルキル;又は
− 1個の置換基により置換された(C1−C6)アルキルであって、当該置換基が、
−− 未置換であるか又は窒素原子において1個の(C1−C4)アルキルにより置換され、かつ/又は、1個の炭素原子において1若しくは2個のフルオロにより置換されたヘテロシクリル;又は
−− アリール−又はヘテロアリール−基であって、これらの基が独立に未置換であるか、1又は2個の置換基により置換され、当該置換基が、(C1−C4)アルキル及び−CH2NH2からなる群より独立に選択される上記のアリール−又はヘテロアリール−基;である上記の(C1−C6)アルキル;又は
− (C3−C5)フルオロアルキルであって、1個のヘテロシクリルにより置換され、当該ヘテロシクリルが未置換であるか又は1個の炭素原子において1若しくは2個のフルオロにより置換された上記の(C3−C5)フルオロアルキル;又は
− 未置換であるか又は1個の炭素原子において1若しくは2個のフルオロにより置換されたヘテロシクリル;
を表す;;請求項1〜6のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又はそのような化合物の塩。 - R2が、1個のヘテロシクリルにより置換された(C1−C5)アルキルであって、当該ヘテロシクリルが未置換であるか又は窒素原子において1個の(C1−C4)アルキルにより置換され、かつ/又は、1個の炭素原子において1若しくは2個のフルオロにより置換された上記の(C1−C5)アルキルを表す;請求項1〜6のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又はそのような化合物の塩。
- R4が(C1−C3)アルキルを表す;請求項1〜8のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又はそのような化合物の塩。
- 下記の化合物からなる群より選択される、請求項1に記載の式(I)の化合物:
(1S,2R,3R,4R)−[ピペリジン−4−イルメチル 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[ピペリジン−4−イル 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[ピペリジン−4−イルメチル 2−(((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[ピペリジン−4−イルメチル 2−((4−ブロモ−2
−フルオロベンジル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[(S*)−2,3−ジヒドロキシプロピル 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[1−メチルピペリジン−4−イル 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[2−メトキシエチル 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イル 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[ピペリジン−3−イル 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[2−(ピペリジン−3−イル)エチル 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[(S)−2−(ピペリジン−2−イル)エチル 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[ピペリジン−3−イルメチル 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[(R)−ピロリジン−3−イル 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[1−メチルピロリジン−3−イル 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[1−メチルピロリジン−3−イル 2−(((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[ピペリジン−3−イル 2−(((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[2−(ピペリジン−3−イル)エチル 2−(((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[ピペリジン−3−イルメチル 2−(((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[(R)−ピロリジン−3−イル 2−(((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[(S)−2−(ピペリジン−2−イル)エチル 2−(((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[1−ジメチルアミノプロパ−3−イル 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[1−メチル−ピペリジン−2−イルメチル 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エチル 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[アゼチジン−3−イル 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[1−ジメチルアミノプロパ−3−イル 2−(((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[1−メチル−ピペリジン−2−イルメチル 2−(((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[1−ジメチルアミノエタ−2−イル 2−(((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[イソブチル 2−(((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[シクロペンチル 2−(((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[プロピル 2−(((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[2−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)エチル
2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[2−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)エチル
2−((4−ブロモ−2−フルオロベンジル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[2−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)エチル
2−(((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[(S)−2−(2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)エトキシ)エチル 2−(((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];及び
(1R,4S,5R,6R)−[ピペリジン−4−イルメチル 5−((4−ブロモフェニル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタ[2]エン−7,1’−シクロプロパン]−6−カルボキシレート];
又はそのような化合物の塩。 - 下記の化合物からなる群より選択される、請求項1に記載の式(I)の化合物:
(1S,2R,3R,4R)−[2−(ピペリジン−4−イル)エチル 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[2−(ピペラジン−1−イル)エチル 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[2−(cis−3−フルオロ−ピペリジン−4−イル)エチル 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[2−(cis−3−フルオロ−ピペリジン−4−イル)エチル 2−(((3−メチルイソキサゾール−5−イル)メチル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[2−(4−フルオロ−ピペリジン−4−イル)エチル 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[(ピペリジン−4−イル)メチル 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[(S)−2−(2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)エトキシ)エチル 2−(((3−メチルイソキサゾール−5−イル)メチル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[(トランス−3−フルオロ−ピペリジン−4−イル)メチル 2−(((3−メチルイソキサゾール−5−イル)メチル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[(cis−3−フルオロ−ピペリジン−4−イル)メチル 2−(((3−メチルイソキサゾール−5−イル)メチル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[3−(アミノメチル)ベンジル 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[(トランス−3−フルオロ−ピペリジン−4−イル) 2−(((3−メチルイソキサゾール−5−イル)メチル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];(1S,2R,3R,4R)−[2−(ピペリジン−4−イル)エチル 2−(((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[(S)−2−(2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)エトキシ)エチル 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[2−(4−フルオロ−ピペリジン−4−イル)エチル 2−(((3−メチルイソキサゾール−5−イル)メチル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];(1S,2R,3R,4R)−[(ピペリジン−4−イル)メチル 2−((4−ブロモフェニル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[(4−フルオロ−ピペリジン−4−イル)メチル 2−(((3−メチルイソキサゾール−5−イル)メチル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[(ピペリジン−4−イル)メチル 2−(((3−メチルイソキサゾール−5−イル)メチル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[(S)−4−(3−フルオロピロリジン−1−イル)ブチル 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[4−(ピロリジン−1−イル)ブチル 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[(4−フルオロ−ピペリジン−4−イル)メチル 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[(3,3−ジフルオロ−ピペリジン−4−イル) 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[(トランス−3−フルオロ−ピペリジン−4−イル) 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[2−(4−フルオロ−ピペリジン−4−イル)エチル 2−(((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];(1S,2R,3R,4R)−[(4−フルオロ−ピペリジン−4−イル)メチル 2−(((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[ピペリジン−4−イル 2−((4−ブロモ−2−フルオロベンジル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[(3,3−ジフルオロ−ピペリジン−4−イル) 2−(((3−メチルイソキサゾール−5−イル)メチル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[cis−(3−フルオロ−ピペリジン−4−イル) 2−(((3−メチルイソキサゾール−5−イル)メチル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[2−(ピペラジン−1−イル)エチル 2−(((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[(cis−3−フルオロ−ピペリジン−4−イル)メチル 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[(3−アミノ−3−オキソプロピル) 2−(((3−メチルイソキサゾール−5−イル)メチル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[(3,3−ジフルオロ−ピペリジン−4−イル)エチル
2−(((3−メチルイソキサゾール−5−イル)メチル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[(4−ピロリジノ−4−オキソブチル) 2−((6−
ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[(3−アミノ−3−オキソプロピル) 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[(S)−2−(2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)エトキシ)エチル 2−((4−ブロモ−2−フルオロベンジル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[(トランス−3−フルオロ−ピペリジン−4−イル)メチル 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[2−(ピペラジン−1−イル)エチル 2−((4−ブロモ−2−フルオロベンジル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[2−(ピペリジン−4−イル)エチル 2−((4−ブロモ−2−フルオロベンジル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[2−(3,3−ジフルオロ−ピペリジン−4−イル)エチル 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[cis−3−フルオロ−ピペリジン−4−イル 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[2−(2−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)エトキシ)エチル 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[1−ベンジル−ピペリジン−4−イル 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[(4,4−ジフルオロ−5−(ピロリジン−1−イル))ペンタ−2−イル 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
(1S,2R,3R,4R)−[(4,4−ジフルオロ−5−(ピロリジン−1−イル))ペンタ−1−イル 2−((6−ブロモピリジン−3−イル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−3−カルボキシレート];
又はそのような化合物の塩。 - 医薬として使用するための、請求項1に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 活性成分として、請求項1に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を、そして少なくとも1種の治療上不活性な賦型剤を含む医薬組成物。
- 炎症性疾患、閉塞性気道疾患、アレルギー、HIV−介在レトロウイルス感染、心血管障害、神経炎症、神経障害、疼痛、プリオン介在疾患及びアミロイド介在障害から選択される疾患の予防又は治療のための;及び免疫応答の調節のための医薬の製造のための、請求
項1に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。 - 炎症性疾患、閉塞性気道疾患、アレルギー、HIV−介在レトロウイルス感染、心血管障害、神経炎症、神経障害、疼痛、プリオン介在疾患及びアミロイド介在障害から選択される疾患の予防又は治療のための;及び免疫応答の調節のための、請求項1に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩。
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