ES2553635T3 - Derivados de éster spiro[2.4]heptano puenteados - Google Patents

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ES2553635T3 ES11824274.2T ES11824274T ES2553635T3 ES 2553635 T3 ES2553635 T3 ES 2553635T3 ES 11824274 T ES11824274 T ES 11824274T ES 2553635 T3 ES2553635 T3 ES 2553635T3
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Olivier Corminboeuf
Sylvaine Cren
Corinna Grisostomi
Xavier Leroy
Davide Pozzi
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I)**Fórmula** en la que W representa -CH2-CH2- o -CH>=CH-; Y representa un enlace o un grupo alcanodiilo(C1-C2); R1 representa un grupo arilo o uno heteroarilo, cuyos grupos están independientemente no substituidos, mono-, di- o tri-substituidos, en los que los substituyentes están independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo(C1-C4), alcoxi(C1-C4), fluoroalquilo(C1-C2) y fluoroalcoxi(C1-C2); R2 representa - cicloalquilo(C3-C6), el cual está no substituido o mono-substituido con R3R4N-CH2- o heterociclilmetilo; o - alquilo(C2-C6), el cual está - mono-substituido con -NR3R4, -C(O)NR5R6, alcoxi(C1-C4), o alcoxi(C1-C4) el cual está mono-substituido con heterociclilo, cuyo heterociclilo está no substituido, o monosubstituido en un átomo de nitrógeno con alquilo(C1-C4) y/o independientemente mono- o di-substituido en uno o dos de los átomos de carbono con substituyentes independientemente seleccionados entre halógeno y alquilo(C1-C4); o - mono- o di-substituido con hidroxi; o - alquilo(C1-C6), el cual está mono-substituido - con alquilo(C3-C6), cuyo cicloalquilo está mono-substituido con -NR3R4; - con heterociclilo, cuyo heterociclilo está no substituido, o mono-substituido en un átomo de nitrógeno con alquilo(C1-C4) y/o independientemente mono- o di-substituido en uno o dos de los átomos de carbono con substituyentes independientemente seleccionados en tre halógeno y alquilo(C1-C4); o - con un grupo arilo- o heteroarilo, cuyos grupos están independientemente no substituidos, mono-, di- o tri-substituidos, en los que los substituyentes están independientemente seccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo(C1-C4), -CH2NH2 y -SO2NH2; o - fluoroalquilo(C3-C6), el cual está mono-substituido con heterociclilo, cuyo heterociclilo está no substituido o independientemente mono- o di-substituido en uno o dos de los átomos de carbono con substituyentes independientemente seleccionados entre halógeno y alquilo(C1-C4); o - heterociclilo, el cual está no substituido, o mono-substituido en un átomo de nitrógeno con alquilo( C o bencilo y/o independientemente mono- o di-substituido en uno o dos de los átomos de car35 bono con substituyentes independientemente seleccionados entre halógeno y alquilo(C1-C4);

Description

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DESCRIPCION
Derivados de ester spiro[2.4]heptano puenteados
La presente invencion se refiere a derivados de ester spiro[2.4]heptano puenteados de formula (I) y su uso como productos farmaceuticos. La invencion se refiere igualmente a aspectos relacionados que incluyen procedimientos para la preparacion de los compuestos, composiciones farmaceuticas que contienen uno o mas compuestos de formula (I), y especialmente su uso como agonistas del receptor de ALX.
El ALXR (alias del Receptor Lipoxina A4, FPRL1, FPRL2; divulgado en la Patente WO 2003/082314 como secuencia nucleotida SEC ID NO: 1 y secuencia aminoacida SEC ID NO:2) es un miembro de la familia del receptor emparejado de la protema G. El ALXR se ha encontrado que media en la movilizacion del calcio en respuesta a la alta concen- tracion del peptido formil-metionina-leucil-fenilalanina. Ademas, un metabolito del lfpido, la lipoxina A4 (LXA4), y sus analogos, se encontro que unen el ALXR con alta afinidad e incrementa la produccion de acido araquidonico y la activacion de la protema G en celulas transfectadas de ALXR (Chiang y otros, Pharmacol. Rev., vol. 58, pags. 463487, (2006)). Los efectos de la LXA4 han sido evaluados en una diversidad de modelos animales de enfermedades; y se ha demostrado que la LXA4 tiene potentes actividades anti-inflamatoria y de pro-resolucion. Los modelos de enfermedades en los que la LXA4, o derivados, o analogos estables, demostraron actividades in vivo, son, por ejemplo, inflamacion dermica, bolsa de aire dorsal, isquemia/lesion por reperfusion, peritonitis, colitis, nefritis me- sangioproliferativa, pleuritis, asma, fibrosis qmstica, sepsis, lesion corneal, angiogenesis, periodontitis, hiperalgesia inducida por carrageenano, y enfermedad de injerto-contra-huesped (GvHD) (Schwab y Serhan, Current Opinion in Pharmacology, pags. 414.429, (2006)). El ALXR ha sido igualmente identificado como un receptor funcional de un diverso numero de peptidos, incluyendo un fragmento de la protema prion, un peptido obtenido del gp120 de la cepa del Virus de la Inmunodeficiencia Humana (HIV)-1 lai, y del beta-amiloide 1-42 (Ab42) (para una revision, vease, Le y otros, Protein Pept. Lett., vol. 14, pags. 846-853, (2007)), y se ha sugerido que participa en la patogenesis de la Enfermedad de Alzheimer (AD) en diversas vfas cruciales (Yazawa y otros, FASEB J., vol. 15, pags. 2454-2462, (2001)). La activacion del ALXR sobre macrofagos y celulas microgliales inicia una cascada de senales mediadas por la protema G que incrementa la migracion de celulas direccionales, la fagocitosis, y la liberacion de mediadores. Estos episodios pueden explicar la reparacion de celulas mononucleares en la proximidad de placas seniles en las areas enfermas de cerebro con AD en las que el Ab42 esta sobreproducido y acumulado. Aunque la acumulacion de leucocitos en los sitios de lesion tisular puede considerarse una respuesta innata al huesped buscada en la clarifica- cion de agentes nocivos, los fagocitos mononucleares activados liberan igualmente una diversidad de substancias tales como aniones superoxidos que pueden ser toxicos para las neuronas. Asf, el AXLR puede mediar en respues- tas pro-inflamatorias provocadas por Ab42 en cerebro con AD y exacerbar la progresion de la enfermedad. Igualmente, se ha informado que la humanina (HN), un peptido con capacidades neuroprotectoras, comparte el ALXR humano con Ab42 sobre fagocitos mononucleares y lmeas de celulas neuronales y se ha sugerido que la actividad neuroprotectora de la NH puede atribuirse a su ocupacion competitiva del ALXR (Ying y otros, J. Immunol., vol. 172, pags. 7078-7085, (2004)).
Las propiedades biologicas de los agonistas de ALXR incluyen, pero sin limitarse a ellos, la migracion/activacion de celulas monocito/macrofaga/microglia/dendnticas, la migracion/activacion de neutrofilos, la regulacion de la activacion, proliferacion y diferenciacion de linfocitos, la regulacion de la inflamacion, la regulacion de la produccion y/o liberacion de citocina, la regulacion de produccion y/o liberacion del mediador proinflamatorio, la regulacion de la reaccion inmune.
La presente invencion proporciona derivados de ester spiro[2.4]heptano puenteados, los cuales son agonistas no peptidos del receptor ALX humano. Los compuestos de formula (I) pueden tener igualmente actividad agomstica sobre el receptor FPRL2 humano. Otros derivados spiro[2.4]heptano puenteados que contienen dos grupos amido con actividad agomstica sobre el receptor ALX humano han sido divulgados en la Patente WO 2010/134014, publi- cada el 25 de Noviembre de 2010. Otros derivados ester spiro[2.4]heptano puenteados que contienen un grupo amida y uno ester en configuracion cis, los cuales son igualmente agonistas no peptidos del receptor ALX humano, han sido divulgados en la Patente WO 2011/163502, publicada el 29 de Diciembre de 2011. Diferentes derivados spiro[2.4]puenteados han sido divulgados en la Patente WO 95/02587. Los compuestos son utiles para la prevencion o tratamiento de enfermedades, las cuales responden a la modulacion del receptor ALX y/o FPRL2 tales como enfermedades inflamatorias, enfermedades obstructivas de las vfas respiratorias, estados alergicos, infecciones re- trovmcas mediadas por VIH, trastornos cardiovasculares, neuroinflamacion, trastornos neurologicos, dolor, enfermedades mediadas por priones y trastornos mediados por amiloides (especialmente enfermedad de Alzheimer); ademas, son utiles para la prevencion o tratamiento de enfermedades autoinmunes y para la modulacion de res- puestas inmunes (especialmente las causadas por vacunacion).
Edwards y otros, Mol. Pharmacol., vol. 68, (no. 5), pags. 1301-1310, (2005) divulgan un antagonista del receptor formil/peptido puenteado.
A continuacion, se presentan diversas realizaciones de la invencion:
1) La presente invencion se refiere a compuestos de formula (I),
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imagen1
en la que
W representa -CH2-CH2- o -CH=CH-;
Y representa un enlace o un grupo alcanodiilo(Ci-C2);
R1 representa un grupo arilo o uno heteroarilo, cuyos grupos estan independientemente no substituidos, mono-, di- o tri-substituidos (preferiblemente mono- o di-substituidos), en los que los substituyentes estan independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, alquilo(Ci-C4), alcoxi(Ci-C4), fluoroalquilo(Ci-C2) y fluoroalcoxi(Ci-C2);
R2 representa
. cicloalquilo(C3-C6), el cual esta no substituido o mono-substituido con R3R4N-CH2- o heterociclil-metilo; o . alquilo(C2-C6), el cual esta
0 mono-substituido con -NR3R4, -C(O)NR5R6, alcoxi(Ci-C4), o alcoxi(Ci-C4) el cual esta mono- substituido con heterociclilo, cuyo heterociclilo esta no substituido, o mono-substituido en un atomo de nitrogeno con alquilo(Ci-C4) y/o independientemente mono- o di-substituido en uno o dos de los atomos de carbono con substituyentes independientemente seleccionados entre halogeno y alqui- lo(Ci-C4); o
0 mono- o di-substituido con hidroxi; o
. alquilo(Ci-C6) (preferiblemente alquilo(Ci-C5)), el cual esta mono-substituido 0 con alquilo(C3-C6), cuyo cicloalquilo esta mono-substituido con -NR3R4;
0 con heterociclilo, cuyo heterociclilo esta no substituido, o mono-substituido en un atomo de nitrogeno con (alquiloCi-C4) y/o independientemente mono- o di-substituido en uno o dos de los atomos de carbono con substituyentes independientemente seleccionados entre halogeno y alqui- lo(Ci-C4); o
0 con un grupo arilo- o heteroarilo, cuyos grupos estan independientemente no substituidos, mono, di- o tri-substituidos, en los que los substituyentes estan independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, alquilo(Ci-C4), -CH2NH2 y -SO2NH2; o
. fluoroalquilo(C3-C5), el cual esta mono-substituido con heterociclilo, cuyo heterociclilo esta no substituido o independientemente mono- o di-substituido en uno o dos de los atomos de carbono con substituyentes independientemente seleccionados entre halogeno y alquilo(Ci-C4); o
. heterociclilo, el cual esta no substituido, o mono-substituido en un atomo de nitrogeno con alquilo(Ci-C4) o bencilo y/o independientemente mono- o di-substituido en uno o dos de los atomos de carbono con substituyentes independientemente seleccionados entre halogeno y alquilo(Ci-C4);
R3 y R4 representan independientemente entre sf hidrogeno o alquilo(Ci-C3); y
R5 y R6 representan independientemente entre sf hidrogeno o metilo; o
R5 y R6 forman, conjuntamente con el nitrogeno que los lleva, un anillo pirrolidina o piperidina;
y a las sales (en particular sales aceptables farmaceuticamente) de dichos compuestos.
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A fin de evitar cualquier duda, la configuracion de los compuestos de formula (I) de acuerdo con la realizacion 1) es tal que el substituyente R1-Y-NH-C(O)- esta proximo con relacion al grupo W (posicion endo), en tanto que el substi- tuyente R2-O-C(O)- esta proximo con relacion al resto ciclopropilo (posicion exo).
La formula I comprende compuestos de formula Isti y de formula Ist2 y mezclas de los mismos.
imagen2
A fin de evitar cualquier duda, los compuestos de formula (I) y sus precursores quimicos se denominan en analogia a los ejemplos siguientes:
el estereoisomero puro de estructura
imagen3
se denomina (5R)-N-(4-bromo-2-fluorofenil-metil)-(6R)-6-metoxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]-
heptano]-5-carboxamida;
el estereoisomero puro de estructura
imagen4
se denomina (1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1]heptano-7,1'-ciclopropano]- 3-carboxilato] de piperidin-4-ilmetilo];
el estereoisomero puro de estructura
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se denomina (1 R,4S,5R,6RH5-((4-bromofenil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1]hept[2]eno-7,1'-ciclopropano]-6- carboxilato] de piperidin-4-ilmetilo].
Los compuestos de formula (I) de acuerdo con la realizacion 1) pueden contener uno o mas centros estereogenicos o asimetricos adicionales, tal como uno o mas atomos de carbono asimetricos. Los substituyentes en un doble enlace pueden estar presentes en la configuracion (Z) o (E), salvo que se indique lo contrario. La compuestos de formula (I) pueden estar presentes, de acuerdo con ello, como mezclas o estereoisomeros o preferiblemente como estereoisomeros puros. Las mezclas de estereoisomeros pueden separarse de una manera conocida para una persona experta en la tecnica.
Los parrafos siguientes proporcionan definiciones de los diversos restos qmmicos para los compuestos de acuerdo con la invencion y estan destinados a aplicarse de manera uniforme a lo largo de la memoria descriptiva y las reivin- dicaciones, salvo que por otra parte una definicion expresamente establecida proporcione una definicion mas amplia o mas limitada.
El termino “alquilo”, usado solo o en combinacion, se refiere a un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que contiene uno a seis atomos de carbono. El termino “alquilo(Cx-Cy)” (siendo x e y un numero entero), se refiere a un grupo alquilo tal como se ha definido anteriormente que contiene x a y atomos de carbono. Por ejemplo, un grupo alquilo(C1-C6) contiene desde uno hasta seis atomos de carbono. Los ejemplos representativos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, /so-propilo, n-butilo, /so-butilo, sec-butilo, ferc-butilo, los pentilos isomericos y los hexilos isomericos. El grupo alquilo puede estar no substituido o substituidotal como explicamente se define.
En el caso de que un grupo alquilo(C-i-C4) sea un substituyente de un grupo arilo-, un heteroarilo- o un heterociclilo-, el termino “alquilo(C1-C4)” significa grupos alquilo(C-i-C4) tal como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de dichos grupos son metilo, etilo, n-propilo, /so-propilo, n-butilo, /so-butilo, sec-butilo y ferc-butilo. Los preferidos son metilo, etilo e /so-butilo, y siendo el mas preferido metilo.
En el caso de que “R2 represente “alquilo(C2-C6), el cual esta mono-substituido con -NR3R4, -C(O)NR5R6, alcoxi(C1- C4), o alcoxi(C1-C4) el cual esta mono-substituido con heterociclilo, cuyo heterociclilo esta no substituido, o mono- substituido en un atomo de nitrogeno con alquilo(C1-C4) y/o independientemente mono- o di-substituido en uno o dos de los atomos de carbono con substituyentes independientemente seleccionados entre halogeno y alquilo(C1-C4); o mono- o di-substituido con hidroxi”, el termino “alquilo(C2-C6)” significa grupos alquilo(C2-C5)) tal como se han definido anteriormente. Los ejemplos de dichos grupos son etilo, n-propilo, /so-propilo, n-butilo, /so-butilo, sec-butilo, ferc- butilo, los pentilos isomericos y los hexilos isomericos. Los preferidos son etilo, n-propilo, /so-propilo, n-butilo, /so- butilo, 2,2-dimetil-prop-1-ilo, 3-metil-but-1-ilo, 3,3-dimetil-but-1-ilo, pent-1-ilo, pent-2-ilo, 4-metil-pent-2-ilo, y hex-1-ilo. Los mas preferidos son etilo, n-propilo, /so-propilo, n-butilo, /so-butilo, 2,2-dimetil-prop-1-ilo y pent-1-ilo (y notable- mente etilo y n-propilo).
En el caso de que “R represente “alquilo(C1-C6), el cual esta mono-substituido con cicloalquilo(C3-C6), cuyo ciclo- alquilo esta mono-substituido con -NR3R4; con heterociclilo, cuyo heterociclilo esta no substituido, o mono-substituido en un atomo de nitrogeno con alquilo(C1-C4) y/o independientemente mono- o di-substituido en uno o dos de los atomos de carbono con substituyentes independientemente seleccionados entre halogeno y alquilo(C1-C4); o con un grupo arilo o heteroarilo, cuyos grupos estan independientemente no substituidos, mono-, di-, o tri-substituidos, en los que los substituyentes estan independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, alqui- lo(C1-C4), -CH2NH2 y -SO2NH2”, el termino “alquilo(C1-C6)” significa grupos alquilo(C1-C6)) tal como se han definido anteriormente. Los ejemplos de dichos grupos son metilo, etilo, n-propilo, /so-propilo, n-butilo, /so-butilo, sec-butilo, ferc-butilo, los pentilos isomericos y los hexilos isomericos. Los preferidos son etilo, n-propilo, n-butilo y n-pentilo. Los mas preferidos son n-butilo y n-pentilo y el mas preferido es n-butilo. En otra realizacion preferida, el termino (C1-C6)alquilo significa metilo.
En el caso de que “R3 represente “alquilo(C1-C3)”, el termino significa grupos alquilo(C1-C3) tal como se han definido anteriormente. Los ejemplos de dichos grupos son metilo, etilo, n-propilo e /so-propilo. Los preferidos son metilo, etilo y n-propilo. Los mas preferidos son metilo y etilo.
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En el caso de que “R4 represente “alquilo(Ci-C3)”, el termino significa grupos alquilo(Ci-C3) tal como se han defini- do anteriormente. Los ejemplos de dichos grupos son metilo, etilo, n-propilo e /so-propilo. Los preferidos son metilo, etilo y n-propilo. Los mas preferidos son metilo y etilo.
El termino “grupo alcanodiilo(Ci-C2)” tal como se usa en Y, se refiere a una cadena de carbono que contiene desde uno hasta dos atomos de carbono, el cual esta unido al resto R1 y al atomo de nitrogeno amida del resto de la mole- cula tal como se representa en la formula (I). Los dos restos respectivos pueden estar unidos al mismo o a diferentes atomos de carbono del grupo alcanodiilo. Los ejemplos preferidos de grupos alcanodiilo(Ci-C2) son metanodiilo, etano-1,1 -diilo y etano-1,2-diilo. Los mas preferidos son metanodiilo y etano-1,2-diilo. El mas preferido es metanodii- lo.
El termino “cicloalquilo(C3-C6)”, solo o en combinacion, significa un grupo cicloalquilo con 3 a 6 atomos de carbono. Los ejemplos de grupos cicloalquilo(C3-C6) son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El grupo cicloalqui- lo(C3-C6) puede estar no substituido o substituido tal como explfcitamente se define.
En el caso de que “R2 represente “cicloalquilo(C3-C6)”, el termino significa grupos cicloalquilo(C3-C6) tal como se han definido anteriormente. Los ejemplos de dichos grupos son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Los preferidos son ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Los mas preferidos son ciclopentilo y ciclohexilo.
En el caso de que “R2 represente “alquilo(Ci-C6), el cual esta mono-substituido con cicloalquilo(C3-C6)”, el termino “cicloalquilo(C3-C6)” significa los grupos anteriormente mencionados. Los preferidos son ciclopropilo y ciclohexilo.
El termino “alcoxi”, usado solo o en combinacion, se refiere a un grupo alquilo-O- en el que el grupo alquilo es tal como se ha definido anteriormente. El termino “alcoxi(Cx-Cy)” (x e y siendo cada uno un numero entero) se refiere a un grupo alcoxi tal como se ha definido anteriormente conteniendo x a y atomos de carbono. Por ejemplo un grupo alcoxi(Ci-C4) contiene desde uno hasta cuatro atomos de carbono. Los ejemplos representativos de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, /so-propoxi, n-butoxi, /so-butoxi, sec-butoxi y ferc-butoxi. El grupo alcoxi puede estar no substituido o substituido tal como explfcitamente se define.
En el caso de que un grupo alcoxi(Ci-C4) sea un substituyente de un grupo arilo o heteroarilo, el termino “alcoxi(Ci- C4)” significa grupos alcoxi(Ci-C4) tal como se han definido anteriormente. Los ejemplos de dichos grupos son metoxi, etoxi, n-propoxi, /so-propoxi, n-butoxi, /so-butoxi, sec-butoxi y ferc-butoxi. Los preferidos son metoxi, etoxi e /so-propoxi. El mas preferido es metoxi.
En el caso de que “R2 represente “alquilo(C2-C6), el cual esta mono-substituido con alcoxi(Ci-C4)”, el termino “al- coxi(Ci-C4)” significa un grupo alcoxi(Ci-C4) tal como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de dichos grupos son metoxi, etoxi, n-propoxi, /so-propoxi, n-butoxi, /so-butoxi, sec-butoxi y ferc-butoxi. Los preferidos son metoxi y etoxi y el mas preferido es metoxi.
En el caso de que “R2 represente “alquilo(C2-C6), el cual esta mono-substituido con alcoxi(Ci-C4) que esta mono- subtituido con heterociclilo”, el termino “alcoxi(Ci-C4)” significa un grupo alcoxi(Ci-C4) tal como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de dichos grupos son metoxi, etoxi, n-propoxi, /so-propoxi, n-butoxi, /so-butoxi, sec-butoxi y ferc-butoxi. Los preferidos son metoxi y etoxi y el mas preferido es etoxi.
El termino “fluoroalquilo(Cx-Cy)” (x e y siendo cada uno un numero entero) se refiere a un grupo alquilo tal como se ha definido anteriormente conteniendo x a y atomos de carbono, en los cuales uno o mas (y posiblemente todos) los atomos de hidrogeno han sido reemplazados con fluor. El grupo fluoroalquilo puede estar no substituido o substituido tal como explfcitamente se define.
En el caso de que un grupo fluoroalquilo(Ci-C2) sea un substituyente de un grupo arilo o heteroarilo, el termino “fluo- roalquilo(Ci-C2)” significa grupos fluoroalquilo(Ci-C2) tal como se han definido anteriormente. Los ejemplos de dichos grupos son trifluorometilo, difluorometilo y 2,2,2-trifluoroetilo. Los preferidos son trifluorometilo y 2,2,2- trifluoroetilo. El mas preferido es trifluorometilo.
En el caso de que “R2 represente “fluoroalquilo(C3-Cs)”, el termino significa un grupo fluoroalquilo(C3-Cs) tal como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de dichos grupos son 2-fluoro-propilo, 2,2-difluoro-propilo, 2-fluoro-butilo, 2,2-difluoro-butilo, 3-fluoro-butilo, 3,3-difluoro-butilo, 2-fluoro-pentilo, 2,2-difluoro-pentilo, 3-fluoro-pentilo, 3,3-difluoro- pentilo, 4-fluoro-pentilo y 4,4-difluoro-pentilo. Los preferidos son 3-fluoro-butilo, 3,3-difluoro-butilo y 4,4-difluoro- pentilo. Los mas preferidos son 3-fluoro-butilo y 3,3-difluoro-butilo. El mas preferido es 3-fluoro-butilo.
El termino “fluoroalcoxi(Cx-Cy)” (x e y siendo cada uno un numero entero) se refiere a un grupo alcoxi tal como se ha definido anteriormente conteniendo x a y atomos de carbono, en los cuales uno o mas (y posiblemente todos) los atomos de hidrogeno han sido reemplazados con fluor. Por ejemplo, un grupo fluoroalcoxi(Ci-C2) contiene desde uno hasta dos atomos de carbono en los cuales uno a cinco atomos de hidrogeno han sido reemplazados con fluor. Los ejemplos representativos de grupos fluoroalcoxi incluyen trifluorometoxi, difluorometoxi y 2,2,2-trifluoroetoxi. Los preferidos son grupos fluoroalcoxi(Ci) tales como trifluorometoxi y difluorometoxi. El mas preferido es trifluorometoxi.
El termino halogeno significa fluoro, cloro, bromo o yodo.
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En el caso de que el halogeno sea un substituyente de un grupo arilo o heteroarilo, el termino significa preferible- mente fluoro, cloro o bromo y lo mas preferiblemente cloro o bromo.
En el caso de que el halogeno sea un substituyente de un grupo heterociclilo, el termino significa lo mas preferiblemente fluoro.
El termino “arilo”, tal como se usa solo o en cualquier combinacion, significa un grupo fenilo o naftilo.El preferido es un grupo fenilo, El grupo arilo puede estar no substituido o substituido tal como explfcitamente se define.
En el caso de que R1 represente “arilo” el termino significa los grupos anteriormente mencionados (preferiblemente fenilo), cuyos grupos estan independientemente no substituidos, mono-, di- o tri-substituidos (preferiblemente no substituidos, mono- o di-substituidos y lo mas preferiblemente mono- o di-substituidos), en los que los substituyentes estan independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, alquilo(Ci-C4), alcoxi(Ci-C4), fluoroalquilo(Ci-C2) y fluoroalcoxi(Ci-C2). Preferiblemente, los substituyentes estan independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, alquilo(Ci-C4), alcoxi(Ci-C4), trifluorometilo y trifluorometoxi (mas preferiblemente entre fluoro, bromo, metoxi y trifluorometilo y lo mas preferiblemente entre fluoro y bromo). Los ejemplos de dichos grupos arilo son 4-metoxifenilo, 4-trifluorometilfenilo, 2,4-diclorofenilo, 4-bromofenilo, 4-bromo-2- fluorofenilo, 4-bromo-3-fluorofenilo y 4-bromo-2,6-difluorofenilo (y preferiblemente 4-bromofenilo y 4-bromo-2-fluoro- fenilo.
En el caso de que R2 represente “alquilo(Ci-C6), el cual esta mono-substituido con un grupo arilo” el termino “arilo” significa los grupos anteriormente mencionados (preferiblemente fenilo), cuyos grupos estan independientemente no substituidos, mono-, di- o tri-substituidos (preferiblemente no substituidos o mono-substituidos y lo mas preferiblemente mono-substituidos), en los que los substituyentes estan independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, alquilo(Ci-C4), -CH2NH2, y -SO2NH2. Preferiblemente los substituyentes estan independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, -CH2NH2, y -SO2NH2 (mas preferiblemente entre -CH2NH2, y -SO2NH2 y lo mas preferiblemente entre -CH2NH2). Los ejemplos de dichos grupos arilo son 4- fluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-aminometil-fenilo, 4-aminometil-fenilo y 4-sulfamoil-fenilo (preferiblemente 3-aminometil- fenilo, 4-aminometil-fenilo y 4-sulfamoil-fenilo y lo mas preferiblemente 3-aminometil-fenilo).
El termino “heteroarilo”, usado solo o en cualquier combinacion, significa un anillo monodclico o bidclico aromatico de 5 a i0 atomos conteniendo i, 2 o 3 heteroatomos independientemente seleccionados entre oxfgeno, nitrogeno y azufre (preferiblemente conteniendo i o 2 heteroatomos independientemente seleccionados entre oxfgeno y nitrogeno). Los ejemplos de dichos grupos heteroarilo son furanilo, oxazolilo, isooxazolilo, oxadiazolilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotiofenilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazoli- lo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotriazolilo, benzo[2.i.3]oxadiazolilo, benzo[2.i.3]tiadiazolilo, ben- zo[i.2.3]tiadiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, cinnolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo y ftalacinilo. El grupo heteroarilo puede estar no substituido o substituido tal como explfcitamente se define.
En el caso de que R1 represente “heteroarilo” el termino significa los grupos anteriormente mencionados. Los grupos heteroarilo preferidos tal como se usan en R1 son furanilo (notablemente furan-2-ilo), oxazolilo (notablemente oxazol- 2-ilo y oxazol-5-ilo), isoxazolilo (notablemente isoxazol-3-ilo), oxadiazolilo (notablemente (notablemente [i.2.5]oxadiazolilo), tienilo (notablemente tiofenen-2-ilo y tiofen-3-ilo), tiazolilo (notablemente tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo y tiazol-5-ilo), tiadiazolilo (notablemente [i.2.4]tiadiazol-5-ilo y [i.3.4]tiadiazol-5-ilo), imidazolilo (notablemente imida- zol-i-ilo e imidazol-2-ilo), piridilo (notablemente piridin-2-ilo y piridin-3-ilo), pirimidilo (notablemente pirimidin-5-ilo), pirazinilo (notablemente pirizin-2-ilo), indolilo (notablemente indol-i-ilo e indol-5-ilo), benzimidazolilo (notablemente benzimidazolil-2-ilo), benzoxazolilo (notablemente benzoxazol-6-ilo, benzotiazolilo (notablemente benzotiazol-2-ilo y benzotiazol-5-ilo), benzoisotiazolilo (notablemente benzoisotiazol-5-ilo y benzo[2.i.3]oxadiazolilo (notablemente benzo[2.i.3]oxadiazol-4-ilo). Los grupos heteroarilo mas preferidos son furanilo (notablemente furan-2-ilo), isoxazolilo (notablemente isoxazol-3-ilo), tiazolilo (notablemente tiazol-2-ilo), piridilo (notablemente piridin-2-ilo y piridin-3-ilo), pirazinilo (notablemente pirizin-2-ilo) y benzotiazolilo (notablemente benzotiazol-5-ilo). Los mas preferidos son isoxazolilo (notablemente isoxazol-3-ilo) y piridilo (notablemente piridin-3-ilo). Los grupos heteroarilo anteriormente mencionados tal como se usan en R1 estan no substituidos, mono-, di- o tri-substituidos (preferiblemente no substituidos o mono-substituidos), en los que los substituyentes estan independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, alquilo(Ci-C4), alcoxi(Ci-C4), fluoroalquilo(Ci-C2) y fluroalcoxi(Ci-C2). Preferiblemente, los substituyentes estan independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, alquilo(Ci-C4) y fluoroalquilo(Ci-C4). Lo mas preferiblemente, los substituyentes estan independientemente seleccionados entre halogeno y metilo. Los ejemplos de dichos grupos heteroarilo no substituidos, mono-, di- o tri-substituidos tal como se usan en R1 son 5-metil-isoxazol-3-ilo, y 6-bromo-piridin-3-ilo. Un ejemplo adicional es 3-metil-isoxazol-5-ilo.
En el caso de que R2 represente “alquilo(Ci-C6), el cual esta mono-substituido con un grupo heteroarilo” el termino “heteroarilo” significa los grupos anteriormente mencionados. Los grupos heteroarilo preferidos son furanilo (notablemente furan-3-ilo), isoxazolilo (notablemente isoxazol-4-ilo), tiazolilo (notablemente tiazol-4-ilo), imidazolilo (notablemente imidazol-i-ilo e imidazol-2-ilo), pirazolilo (notablemente pirazol-i-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo y pirazol-5- ilo), triazolilo (notablemente [i.2.4]triazol-i-ilo), piridilo (notablemente piridin-2-ilo y piridin-3-ilo)), indolilo (notablemente indol-3-ilo), y benzimidazolilo (notablemente benzimidazolil-2-ilo). Los grupos heteroarilo anteriormente men-
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cionados estan no substituidos, mono-, di- o tri-substituidos (preferiblemente no substituidos, mono- o di- substituidos), en los que los substituyentes estan independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, (C1-C4)alquilo, -CH2NH2, y -SO2NH2. Preferiblemente, los substituyentes estan independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo(Ci-C4).
El termino “heterocicliquilo”, usado solo o en combinacion, significa un anillo monodclico saturado de 4 a 7 atomos (notablemente de 4 a 6 atomos) conteniendo 1 o 2 heteroatomos independientemente seleccionados entre azufre, oxfgeno y nitrogeno (preferiblemente ox^geno y nitrogeno), en los que uno o dos grupos metileno adyacentes a un atomo de nitrogeno estan opcionalmente reemplazados con grupos carbonilo. Los ejemplos de dichos grupos hete- rociclilo son azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, pirrilidinonilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, imidazolidinolino, oxazolidinilo, oxazolidinonilo, dioxolanilo, tiazolidinilo, tiazolidinonilo, piperidinilo, piperidonilo, piperazinilo, piperazi- nonilo, piperazino-dionilo, tetrahidro-2H-piranilo, morfolinilo, morfolinonilo, tiomorfolinilo, tiomorfolinonilo, dioxanilo, 1,4-diazepanilo y 1,4-diazepanonilo. Los ejemplos preferidos son azetidinilo, pirrolidinilo, pirrolidinonilo, tetrahidrofuranilo, imidazolidinolino, piperidinilo, piperidonilo, piperazinilo, tetrahidro-2H-piranilo, morfolinilo, dioxanilo y 1,4- diazepanilo. El grupo heterociclilo puede estar no substituido o substituido tal como explfcitamente se define.
En el caso de que R2 represente “cicloalquilo(C3-C6), el cual esta mono-substituido con heterociclil-metilo”, el termino “heterociclilo” significa los grupos anteriormente mencionados. Los grupos heterociclilo preferidos son azetidinilo (notablemente azetidin-1-ilo), pirrolidinilo (notablemente pirrolidin-1-ilo) y piperidinilo (notablemente piperidin-1-ilo). El mas preferido es pirrolidinilo (notablemente pirrolidin-1-ilo).
En el caso de que R2 represente “heterociclilo” el termino significa los grupos anteriormente mencionados. Los grupos heterociclilo preferidos tal como se usan en R2 son azetidinilo (notablemente azetidin-3-ilo), pirrolidinilo (notablemente pirrolidin-3-ilo), piperidinilo (notablemente piperidin-3-ilo y piperidin-4-ilo) y tetrahidro-2H-piranilo (notablemente tetrahidro-2H-piran-3-ilo). Los mas preferidos son pirrolidin-3-ilo, piperidin-3-ilo y piperidin-4-ilo. Los grupos heterociclilo anteriormente mencionados estan no substituidos o mono-substituidos en un atomo de nitrogeno con alquilo(C1-C4) o bencilo, y/o independientemente mono- o di-substituidos en uno o dos de los atomos de carbono con substituyentes independientemente seleccionados entre halogeno y alquilo(C1-C4). Los ejemplos de dichos grupos heterociclilo son azetidin-3-ilo, pirrolidin-3-ilo, 1 -metil-pirrolidin-3-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, 1 -metil-piperidin-4- ilo y 1,2,2,6,6-pentametil-piperidin-4-ilo. Otros ejemplos son 1 -bencil-piperidin-4-ilo, 3-fluoro-piperidin-4-il y 3,3- difluoro-piperidin-4-il. En el caso de que R2 represente “alquilo(C1-C6), el cual esta mono-substituido con heterociclilo”, el termino “heterociclilo” significa los grupos anteriormente mencionados. Los grupos heterociclilo preferidos son azetidinilo (notablemente azetidin-1-ilo), pirrolidinilo (notablemente pirrolidin-1-ilo y pirrolidin-2-ilo), pirrolidinonilo (notablemente pirrolidin-2-on-1-ilo), tetrahidrofuranilo (notablemente tetrahidrofuran-2-ilo), imidazolidinolino (notablemente imidazolididin-2-on-1-ilo), 1,3-dioxolanilo (notablemente 1,3-dioxolan-4-ilo), piperidinilo (notablemente pipe- ridin-1-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo y piperidin-4-ilo), piperazinilo (notablemente piperazin-1-ilo), morfolinilo (notablemente morfolin-4-ilo), dioxanilo (notablemente 1,4-dioxan-2-ilo) y 1,4-diazepanilo (notablemente 1,4-diazepan-1- ilo). Mas preferidos son azetidinilo (notablemente azetidin-1-ilo), pirrolidinilo (notablemente pirrolidin-1-ilo y pirrolidin- 2-ilo), tetrahidrofuranilo (notablemente tetrahidrofuran-2-ilo), imidazolidinolino (notablemente imidazolididin-2-on-1- ilo), 1,3-dioxolanilo (notablemente 1,3-dioxolan-4-ilo), piperidinilo (notablemente piperidin-1-ilo, piperidin-2-ilo, piperi- din-3-ilo y piperidin-4-ilo), piperazinilo (notablemente piperazin-1-ilo), morfolinilo (notablemente morfolin-4-ilo) y 1,4- diazepanilo (notablemente 1,4-diazepan-1-ilo). Incluso mas preferidos son pirrolidinilo (notablemente pirrolidin-1-ilo), piperidinilo (notablemente piperidin-1-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo y piperidin-4-ilo) y piperazinilo (notablemente piperazin-1-ilo). El mas preferido es piperidinilo (notablemente piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo y piperidin-4-ilo). Los grupos heterociclilo anteriormente mencionados estan no substituidos o mono-substituidos en un atomo de nitrogeno con alquilo(C1-C4) y/o independientemente mono- o di-substituidos en uno o dos de los atomos de carbono con substituyentes independientemente seleccionados entre halogeno y alquilo(C1-C4). Los ejemplos de dichos grupos heterociclilo son pirrolidin-2-on-1-ilo, 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilo, piperidin-2-ilo, 1 -metil-piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo y piperidin-4-ilo. Otros ejemplos son pirrolidin-1-ilo, 3-fluoro-pirrolidin-1-ilo, 3-fluoro-piperidin-4-ilo, 4-fluoro-piperidin- 4-ilo, 3,3-difluoro-piperidin-4-ilo y piperazin-1-ilo.
En el caso de que R2 represente “alquilo(C2-C6), el cual esta mono-substituido con alcoxi(C1-C4) el cual esta mono- substituido con heterociclilo”, el termino “heterociclilo” significa los grupos anteriormente mencionados. Los grupos heterociclilo preferidos son azetidinilo (notablemente azetidin-1-ilo), pirrolidinilo (notablemente pirrolidin-1-ilo) y piperidinilo (notablemente piperidin-1-ilo). El mas preferido es pirrolidin-1-ilo). Los grupos heterociclilo anteriormente mencionados estan no substituidos o mono-substituidos en un atomo de nitrogeno con alquilo(C1-C4) y/o independientemente mono- o di-substituidos en uno o dos de los atomos de carbono con substituyentes independientemente seleccionados entre halogeno y alquilo(C1-C4). Los ejemplos de dichos grupos heterociclilo son pirrolidin-1-ilo y 3- fluoro-pirrolidin-1-ilo (notablemente pirrolidin-1-ilo y (S)-3-fluoro-pirrolidin-1-ilo). Otro ejemplo es 3,3-difluoro-piperidin- 4-ilo.
En el caso de que R2 represente “fluoroalquilo(C3-C5), el cual esta mono-substituido con heterociclilo”, el termino “heterociclilo” significa los grupos anteriormente mencionados. Los grupos heterociclilo preferidos son azetidinilo (notablemente azetidin-1-ilo), pirrolidinilo (notablemente pirrolidin-1-ilo y pirrolidin-2-ilo), pirrolidinonilo (notablemente pirrolidin-2-on-1-ilo), tetrahidrofuranilo (notablemente tetrahidrofuran-2-ilo), imidazolidinolino (notablemente imidazo- lididin-2-on-1-ilo), piperidinilo (notablemente piperidin-1-ilo, piperidin-3-ilo y piperidin-4-ilo), piperazinilo (notablemente piperazin-1-ilo), morfolinilo (notablemente morfolin-4-ilo), dioxanilo (notablemente 1,4-dioxan-2-ilo) y 1,48
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diazepanilo (notablemente 1,4-diazepan-1-ilo). Los grupos heterociclilo mas preferidos son azetidinilo (notablemente azetidin-1-ilo), pirrolidinilo (notablemente pirrolidin-1-ilo) y piperidinilo (notablemente piperidin-1-ilo. El mas preferido es pirrolidin-1-ilo. Los grupos heterociclilo anteriormente mencionados estan no substituidos o independientemente mono- o di-substituidos en uno o dos de los atomos de carbono con substituyentes independientemente selecciona- dos entre halogeno (notablemente fluoro) y alquilo(Ci-C4) (notablemente metilo). Un ejemplo es pirrolidin-1-ilo.
2) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a derivados de ester spiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo con la realizacion 1), en la que
W representa -CH2-CH2- o -CH=CH- (preferiblemente -CH2-CH2-);
Y representa un enlace o un grupo metanodiilo;
R1 representa un grupo arilo- o uno heteroarilo, cuyos grupos estan independientemente no substituidos, mono- o di-substituidos (preferiblemente mono- o di-substituidos), en los que los substituyentes estan independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, alqui- lo(Ci-C4), alcoxi(Ci-C4) y fluoroalquilo(Ci-C2) (preferiblemente entre fluoro, cloro, bromo, metilo, metoxi y trifluorometilo);
R2 representa
. cicloalquilo(C3-C6), el cual esta no substituido o mono-substituido con R3R4N-CH2- o heterociclil- metilo; o
. alquilo(C2-C6), el cual esta
0 mono-substituido con -NR3R4, -C(O)NR5R6, (Ci-C4)alcoxi, o alcosi(Ci-C4) el cual esta mono-substituido con heterociclilo, cuyo heterociclilo esta no substituido, o mono- substituido en un atomo de nitrogeno con (Ci-C4)alquilo y/o independientemente mono- o di-substituido en uno o dos de los atomos de carbono con substituyentes independiente- mente seleccionados entre halogeno y alquilo(Ci-C4); o
0 mono- o di-substituido con hidroxi; o
. alquilo(Ci-C6) (preferiblemente alquilo(Ci-C5)), el cual esta mono-substituido
0 con heterociclilo, cuyo heterociclilo esta no substituido, o mono-substituido en un atomo de nitrogeno con alquilo(Ci-C4) y/o independientemente mono- o di-substituido en uno o dos de los atomos de carbono con substituyentes independientemente seleccionados en- tre halogeno y alquilo(Ci-C4); o
0 con un grupo arilo- o heteroarilo, cuyos grupos estan independientemente no substituidos, mono-, di- o tri-substituidos, en los que los substituyentes estan independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, alquilo(Ci-C4), -CH2NH2 y - SO2NH2 (preferiblemente entre alquilo(Ci-C4) y -CH2NH2); o
. fluoroalquilo(C3-C6), el cual esta mono-substituido con heterociclilo, cuyo heterociclilo esta no substituido o independientemente mono- o di-substituido en uno o dos de los atomos de carbono con substituyentes independientemente seleccionados entre halogeno y alquilo(Ci-C4); o
. heterociclilo, el cual esta no substituido, o mono-substituido en un atomo de nitrogeno con alqui- lo(Ci-C4) o bencilo y/o independientemente mono- o di-substituido en uno o dos de los atomos de carbono con substituyentes independientemente seleccionados entre halogeno y alquilo(Ci-C4);
R3 y R4 representan independientemente entre sf hidrogeno o alquilo(Ci-C3); y
R5 y R6 representan independientemente entre sf hidrogeno o metilo; o
R5 y R6 forman, conjuntamente con el nitrogeno que los lleva, un anillo pirrolidina o piperidina;
y a las sales (en particular sales aceptables farmaceuticamente) de dichos compuestos.
3) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a derivados de ester spiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo con la realizacion i), en la que
W representa -CH2-CH2- o -CH=CH- (preferiblemente -CH2-CH2-);
Y representa un enlace o un grupo metanodiilo;
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R1 representa un grupo arilo- o heteroarilo, cuyos grupos estan independientemente no substitui- dos, mono- o di-substituidos (preferiblemente mono- o di-substituidos), en los que los substituyen- tes estan independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, alquilo(Ci- C4), alcoxi(Ci-C4) y fluoroalquilo(Ci-C2) (preferiblemente entre fluoro, cloro, bromo, metilo, metoxi y trifluorometilo);
R2 representa
. ciclopentilo o ciclohexilo, los cuales estan independientemente no substituidos o mono- substituidos con R3R4N-CH2- o heterociclil-metilo; o
. alquilo(C2-C6) (preferiblemente alquilo(C2-C5)) el cual esta mono-substituido con -NR3R4, - C(O)NR5R6 o alcoxi(Ci-C4) el cual esta mono-substituido con heterociclilo, cuyo heterociclilo esta no substituido, o mono-o di-substituido (preferiblemente no substituido o mono-substituido) en uno de los atomos de carbono con fluoro; o
. alquilo(Ci-C6) (preferiblemente alquilo(Ci-C5)), el cual esta mono-substituido
0 con heterociclilo, cuyo heterociclilo esta no substituido, o mono-substituido en un atomo de nitrogeno con alquilo(Ci-C4) (preferiblemente metilo) y/o mono- o di-substituido en uno de los atomos de carbono con fluoro; o
0 con un grupo arilo- o heteroarilo, cuyos grupos estan independientemente no substituidos, mono- o di-substituidos (preferiblemente mono-substituidos), en los que los substitu- yentes estan independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en alqui- lo(Ci-C4) y -CH2NH2 (preferiblemente -CH2NH2); o
. fluoroalquilo(C3-C5), el cual esta mono-substituido con heterociclilo, cuyo heterociclilo esta no substituido (preferido) o mono- o di-substituido en uno de los atomos de carbono con fluoro; o
. heterociclilo, el cual esta no substituido (preferido) o mono- o di-substituido en uno de los atomos de carbono con fluoro;
R3 representa hidrogeno o alquilo(Ci-C3) (preferiblemente hidrogeno o metilo);
R4 representa hidrogeno o alquilo(Ci-C3) (preferiblemente metilo); y R5 y R6 representan independientemente entre sf hidrogeno o metilo; o R5 y R6 forman, conjuntamente con el nitrogeno que los lleva, un anillo pirrolidina o piperidina; y a las sales (en particular sales aceptables farmaceuticamente) de dichos compuestos.
4) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a derivados de ester spiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones i) a 3), en la que
W representa -CH2CH2-;
y a las sales (en particular sales aceptables farmaceuticamente) de dichos compuestos.
5) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a derivados de ester spiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones i) a 3), en la que
W representa -CH=CH-;
y a las sales (en particular sales aceptables farmaceuticamente) de dichos compuestos.
6) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a derivados de ester spiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones i) a 5), en la que
Y representa un enlace o un grupo metanodiilo;
y a las sales (en particular sales aceptables farmaceuticamente) de dichos compuestos.
7) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a derivados de ester spiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones i) a 5), en la que
Y representa un enlace;
y a las sales (en particular sales aceptables farmaceuticamente) de dichos compuestos.
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8) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a derivados de ester spiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 5), en la que
Y representa un grupo (C-i-C2)alcanodiilo (preferiblemente un grupo metanodiilo);
y a las sales (en particular sales aceptables farmaceuticamente) de dichos compuestos.
9) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a derivados de ester spiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) o 4) a 5), en la que
Y representa un grupo etano-1,2-diilo;
y a las sales (en particular sales aceptables farmaceuticamente) de dichos compuestos.
10) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a derivados de ester spiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 9), en la que
R1 representa un grupo arilo o heteroarilo, cuyos grupos estan independientemente no substitui- dos, mono- o di-substituidos (preferiblemente mono- o di-substituidos), en los que los substituyen- tes estan independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, alquilo(C-i- C4), alcoxi(C-i-C4) y fluoroalquilo(C1-C2) (preferiblemente entre fluoro, cloro, bromo, metilo, metoxi y trifluorometilo);
y a las sales (en particular sales aceptables farmaceuticamente) de dichos compuestos.
11) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a derivados de ester spiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 9), en la que
R1 representa un grupo arilo o heteroarilo, cuyos grupos estan independientemente no substitui- dos, mono- o di-substituidos, en los que los substituyentes estan independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno y alquilo(C-i-C4) (preferiblemente entre bromo y meti- lo);
y a las sales (en particular sales aceptables farmaceuticamente) de dichos compuestos.
12) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a derivados de ester spiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 9), en la que
R1 representa un grupo fenilo, cuyo grupo esta no substituido, mono- o di-substituido (preferiblemente mono- o di-substituido), en el que los substituyentes estan independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, alcoxi(C-i-C4) y fluoroalquilo(C1-C2) (preferiblemente entre fluoro, cloro, bromo, metilo, metoxi y trifluorometilo);
y a las sales (en particular sales aceptables farmaceuticamente) de dichos compuestos.
13) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a derivados de ester spiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 9), en la que
R1 representa un grupo heteroarilo, cuyo grupo esta no substituido, mono- o di-substituido (preferiblemente mono- o di-substituido), en el que los substituyentes estan independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, alquilo(C-i-C4) y fluoeoalquilo(C1-C2) (preferiblemente entre fluoro, cloro, bromo, metilo y trifluorometilo);
y a las sales (en particular sales aceptables farmaceuticamente) de dichos compuestos.
14) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a derivados de ester spiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo con la realizacion 13), en la que
el grupo heteroarilo esta seleccionado entre isoxazolilo, tiazolilo, piridilo y pirazinilo; y a las sales (en particular sales aceptables farmaceuticamente) de dichos compuestos.
15) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a derivados de ester spiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1), 2) o 4) a 14), en la que
R2 representa
. cicloalquilo(C3-C6), el cual esta no substituido o mono-substituido con R3R4N-CH2- o heterociclil- metilo; o
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. alquilo(C2-C6), el cual esta
0 mono-substituido con -NR3R4, -C(O)NR5R6, alcoxi(Ci-C4), o alcoxi(Ci-C4) el cual esta mono-substituido con heterociclilo, cuyo heterociclilo esta no substituido, o mono- substituido en un atomo de nitrogeno con alquilo(Ci-C4) y/o independientemente mono- o di-substituido en uno o dos de los atomos de carbono con substituyentes independiente- mente seleccionados entre halogeno y alquilo(Ci-C4) (preferiblemente halogeno); o
0 mono- o di-substituido con hidroxi; o
. alquilo(Ci-C6) (preferiblemente alquilo(Ci-C5)), el cual esta mono-substituido
0 con heterociclilo, cuyo heterociclilo esta no substituido, o mono-substituido en un atomo de nitrogeno con alquilo(Ci-C4) y/o independientemente mono- o di-substituido en uno o dos de los atomos de carbono con substituyentes independientemente seleccionados en- tre halogeno y alquilo(Ci-C4); o
0 con un grupo arilo- o heteroarilo, cuyos grupos estan independientemente no substitui- dos, mono- o di--substituidos, en los que los substituyentes estan independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, alquilo(Ci-C4), -CH2NH2 y -SO2NH2 (preferiblemente de alquilo(Ci-C4) y -CH2NH2); o
. fluoroalquilo(C3-C6), el cual esta mono-substituido con heterociclilo, cuyo heterociclilo esta no substituido o independientemente mono- o di-substituido en uno o dos de los atomos de carbono con substituyentes independientemente seleccionados entre halogeno y alquilo(Ci-C4); o
. heterociclilo, el cual esta no substituido, o mono-substituido en un atomo de nitrogeno con alqui- lo(C o bencilo y/o independientemente mono- o di-substituido en uno o dos de los atomos de carbono con substituyentes independientemente seleccionados entre halogeno y alquilo(Ci-C4);
y a las sales (en particular sales aceptables farmaceuticamente) de dichos compuestos.
16) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a derivados de ester spiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones i) a i4), en la que
R2 representa
. ciclopentilo o ciclohexilo, los cuales estan independientemente no substituidos o mono- substituidos con R3R4N-CH2- o heterociclil-metilo; o
. alquilo(C2-C6) (preferiblemente alquilo(C2-C5), el cual esta mono-substituido con -NR3R4, - C(O)NR5R6 o alcoxi(Ci-C4) el cual esta mono-substituido con heterociclilo, cuyo heterociclilo esta no substituido, o mono-o di-substituido (preferiblemente no substituido o mono-substituido) en uno de los atomos de carbono con fluoro; o
. alquilo(Ci-C6) (preferiblemente alquilo(Ci-C5)), el cual esta mono-substituido
0 con heterociclilo, cuyo heterociclilo esta no substituido, o mono-substituido en un atomo de nitrogeno con alquilo(Ci-C4) (preferiblemente metilo) y/o mono- o di-substituido en uno de los atomos de carbono con fluoro; o
0 con un grupo arilo- o heteroarilo, cuyos grupos estan independientemente no substituidos, mono-o di-substituidos (preferiblemente mono-substituidos), en los que los substituyentes estan independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en alqui- lo(Ci-C4) y -CH2NH2 (preferiblemente -CH2NH2); o
. fluoroalquilo(C3-C6), el cual esta mono-substituido con heterociclilo, cuyo heterociclilo esta no substituido (preferido) o mono- o di-substituido en uno de los atomos de carbono con fluoro; o
. heterociclilo, el cual esta no substituido (preferido) o mono- o di-substituido en uno de los atomos de carbono con fluoro;
y a las sales (en particular sales aceptables farmaceuticamente) de dichos compuestos.
17) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a derivados de ester spiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones i) a i4), en la que
R2 representa
. ciclohexilo, el cual esta mono-substituido con R3R4N-CH2-; o
i2
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. alquilo(C2-C6) (preferiblemente alquilo(C2-C5), el cual esta mono-substituido con -NR3R4, - C(O)NR5R6 o alcoxi(C1-C4) el cual esta mono-substituido con heterociclilo, cuyo heterociclilo esta no substituido, o mono-o di-substituido (preferiblemente no substituido o mono-substituido) en uno de los atomos de carbono con fluoro; o
. alquilo(Ci-C6) (preferiblemente alquilo(Ci-C5)), el cual esta mono-substituido con heterociclilo, cuyo heterociclilo esta no substituido, o mono-substituido en un atomo de nitrogeno con metilo y/o mono- o di-substituido en uno de los atomos de carbono con fluoro; o
. fluoroalquilo(C3-C6), el cual esta mono-substituido con heterociclilo, cuyo heterociclilo esta no substituido (preferido) o mono- o di-substituido en uno de los atomos de carbono con fluoro; o
. heterociclilo, el cual esta no substituido;
y a las sales (en particular sales aceptables farmaceuticamente) de dichos compuestos.
18) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a derivados de ester spiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1), 2) o 4) a 14), en la que
R2 representa
. alquilo(C2-C6) (preferiblemente etilo o n-propilo), el cual esta
0 mono-substituido con alcoxi(C1-C4) (preferiblemente metoxi); o 0 di-substituido con hidroxi; o
. alquilo(C1-C6) (preferiblemente metilo), el cual esta mono-substituido con heterociclilo, cuyo heterociclilo esta no substituido, o mono- o di-substituido (preferiblemente di-substituido) en uno de los atomos de carbono con alquilo(C1-C4) (preferiblemente metilo); o
. heterociclilo, el cual esta no substituido, o mono-substituido en un atomo de nitrogeno con alqui- lo(C1-C4) (preferiblemente metilo) y/o independientemente mono- o di-substituido (preferiblemente di-substituido) en uno o dos (preferiblemente dos) de los atomos de carbono con alquilo(C1-C4) (preferiblemente metilo);
y a las sales (en particular sales aceptables farmaceuticamente) de dichos compuestos.
19) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a derivados de ester spiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 14), en la que
R2 representa cicloalquilo(C3-C6) (preferiblemente ciclopentilo o ciclohexilo), el cual esta no substituido o mono-substituido con R3R4N-CH2- o heterociclil-metilo (preferiblemente mono-substituido con R3R4N-CH2- o heterociclil-metilo);
y a las sales (en particular sales aceptables farmaceuticamente) de dichos compuestos.
20) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a derivados de ester spiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1), 2) o 4) a 14), en la que
R2 representa alquilo(C2-C6) (preferiblemente alquilo(C2-C5), el cual esta
0 mono-substituido con -NR3R4, -C(O)NR5R6, alcoxi(C1-C4), o alcoxi(C1-C4), el cual esta mono-substituido con heterociclilo, cuyo heterociclilo esta no substituido, o mono- substituido en un atomo de nitrogeno con alquilo(C1-C4) y/o independientemente mono- o di-substituido en uno o dos de los atomos de carbono con substituyentes independientemente seleccionados entre halogeno y alquilo(C1-C4); o
0 mono- o di-substituido con hidroxi; o
y a las sales (en particular sales aceptables farmaceuticamente) de dichos compuestos.
21) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a derivados de ester spiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 14), en la que
R2 representa alquilo(C2-C6), el cual esta mono-substituido con -NR3R4, -C(O)NR5R6, alcoxi(C1-C4), o alcoxi(C1-C4), el cual esta mono-substituido con heterociclilo, cuyo heterociclilo esta no substituido, o mono- o di-substituido (preferiblememente no substituido o mono-substituido) en uno de los atomos de carbono con fluoro; el preferido es alquilo(C2-C5), el cual esta mono-substituido con -
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NR3R4, -C(O)NR5R6, o alcoxi(Ci-C4), el cual esta mono-substituido con heterociclilo, cuyo heteroci- clilo esta no substituido o mono-substituido en uno de los atomos de carbono con fluoro;
y a las sales (en particular sales aceptables farmaceuticamente) de dichos compuestos.
22) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a derivados de ester spiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) o 4) a 14), en la que
R2 representa alquilo(Ci-C6) preferiblemente alquilo(Ci-C5), el cual esta mono-substituido
0 con cicloalquilo(C3-C6), cuyo cicloalquilo esta mono-substituido con -NR3R4;
0 con heterociclilo, cuyo heterociclilo esta no substituido, o mono-substituido en un atomo de nitrogeno con alquilo(Ci-C4) y/o independientemente mono- o di-substituido en uno o dos de los atomos de carbono con substituyentes independientemente seleccionados en- tre halogeno y alquilo(Ci-C4); o
0 con un grupo arilo o heteroarilo, cuyos grupos estan independientemente no substitui- dos, mono-, di- o tri—substituidos, en los que los substituyentes estan independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, alquilo(Ci-C4), -CH2NH2 y - SO2NH2;
y a las sales (en particular sales aceptables farmaceuticamente) de dichos compuestos.
23) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a derivados de ester spiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones i), 2) o 4) a i4), en la que
R2 representa alquilo(Ci-C6) (preferiblemente alquilo(Ci-C5)), el cual esta mono-substituido con heterociclilo, cuyo heterociclilo esta no substituido, o mono-substituido en un atomo de nitrogeno con alquilo(Ci-C4) (preferiblemente metilo) y/o independientemente mono- o di-substituido en uno o dos de los atomos de carbono con substituyentes independientemente seleccionados entre halo- geno y alquilo(Ci-C4);
y a las sales (en particular sales aceptables farmaceuticamente) de dichos compuestos.
24) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a derivados de ester spiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones i) a i4), en la que
R2 representa alquilo(Ci-C5), el cual esta mono-substituido con heterociclilo, cuyo heterociclilo esta no substituido, o mono-substituido en un atomo de nitrogeno con alquilo(Ci-C4) (preferiblemente metilo) y/o mono- o di-substituido en uno o dos de los atomos de carbono con fluoro;
y a las sales (en particular sales aceptables farmaceuticamente) de dichos compuestos.
25) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a derivados de ester spiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones i) a i4), en la que
R2 representa alquilo(Ci-C6) (preferiblemente alquilo(Ci-C5), el cual esta mono-substituido con un grupo arilo o heteroarilo, cuyos grupos estan independientemente no substituidos, o di-substituidos (preferiblemente mono-substituidos), en los que los substituyentes estan independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, alquilo(Ci-C4), -CH2NH2 y SO2NH2; (preferiblemente entre alquilo(Ci-C4) y -CH2NH2);
y a las sales (en particular sales aceptables farmaceuticamente) de dichos compuestos.
26) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a derivados de ester spiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones i), 2) o 4) a i4), en la que
R2 representa fluoroalquilo(C3-C5), el cual esta mono-substituido con heterociclilo, cuyo heterociclilo esta no substituido o independientemente mono- o di-substituido en uno o dos de los atomos de carbono con substituyentes independientemente seleccionados entre halogeno y alquilo(Ci-C4);
y a las sales (en particular sales aceptables farmaceuticamente) de dichos compuestos.
27) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a derivados de ester spiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones i) a i4), en la que
R2 representa fluoroalquilo(C3-C5), el cual esta mono-substituido con heterociclilo, cuyo heterociclilo esta no substituido (preferido) o mono- o di-substituido en uno o dos de los atomos de carbono con fluoro;
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y a las sales (en particular sales aceptables farmaceuticamente) de dichos compuestos.
28) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a derivados de ester spiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 26) o 27), en la que
fluoroalquilo(C3-C5) significa 3-fluorobutilo (preferido) o 3,3-difluorobutilo;
y a las sales (en particular sales aceptables farmaceuticamente) de dichos compuestos.
29) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a derivados de ester spiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1), 2) o 4) a 14), en la que
R2 representa heterociclilo, el cual esta no substituido o mono-substituido en un atomo de nitroge- no con alquilo(Ci-C4) o bencilo, y/o independientemente mono- o di-substituido en uno o dos de los atomos de carbono con substituyentes independientemente seleccionados entre halogeno y al- quilo(Ci-C;
y a las sales (en particular sales aceptables farmaceuticamente) de dichos compuestos.
30) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a derivados de ester spiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 14), en la que
R2 representa heterociclilo, el cual esta no substituido (preferido) o mono- o di-substituido en uno de los atomos de carbono con fluoro;
y a las sales (en particular sales aceptables farmaceuticamente) de dichos compuestos.
31) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a derivados de ester spiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 30), en la que
R3 representa hidrogeno o alquilo(C1-C3) (preferiblemente hidrogeno o metilo);
y a las sales (en particular sales aceptables farmaceuticamente) de dichos compuestos.
32) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a derivados de ester spiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 31), en la que
R4 representa alquilo(C1-C3) (preferiblemente metilo);
y a las sales (en particular sales aceptables farmaceuticamente) de dichos compuestos.
33) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a derivados de ester spiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 32), en la que
R5 y R6 representan independientemente entre sf hidrogeno o metilo;
y a las sales (en particular sales aceptables farmaceuticamente) de dichos compuestos.
34) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a derivados de ester spiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 32), en la que
R5 y R6 forman, conjuntamente con el nitrogeno que los lleva, un anillo pirrolidina o piperidina;
y a las sales (en particular sales aceptables farmaceuticamente) de dichos compuestos.
35) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a derivados de ester spiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 34), en la que
el termino “heterociclilo” significa pirrolidinilo o piperidinilo (preferiblemente piperidinilo);
y a las sales (en particular sales aceptables farmaceuticamente) de dichos compuestos.
36) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a derivados de ester spiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 35), en la que
la configuracion absoluta de los centros estereogenicos es tal como se representa en la formula Ist1 anterior;
y a las sales (en particular sales aceptables farmaceuticamente) de dichos compuestos.
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37) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a derivados de ester spiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 35), en la que
la configuracion absoluta de los centros estereogenicos es tal como se representa en la formula Ist2 anterior;
y a las sales (en particular sales aceptables farmaceuticamente) de dichos compuestos.
39) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a derivados de ester spiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1), 2), 4) a 15), 20) o 31) a 37), con la excepcion de los si- guientes compuestos:
(5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-etoxicarbonil-(4S*7R*H4,7-etenileno-spiro[2.4]heptano]-5-carbo-
xamida;
(5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-etoxicarbonil-(4S*7R*H4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxa-
mida;
(5R*)-N5-(5-metil-tiazol-2-il)-(6R*)-6-etoxicarbonil-(4S*7R*H4,7-etenileno-spiro[2.4]heptano]-5-car-
boxamida;
(5R*)-N5-(4-bromofenil-metil)-(6R*)-6-etoxicarbonil-(4S*7R*H4,7-etenileno-spiro[2.4]heptano]-5-
carboxamida;
(5R*)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R*)-6-etoxicarbonil-(4S*7R*)-[4,7-etenileno-spiro[2.4]heptano]-5-
carboxamida;
(5R*)-N5-(4-metil-oxazol-2-il)-(6R*)-6-etoxicarbonil-(4S*7R*H4,7-etenileno-spiro[2.4]heptano]-5-
car-boxamida;
(5R*)-N5-(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-(6R*)-6-etoxicarbonil-(4S*7R*H4,7-etenileno-spiro[2.4]heptano]-5- carboxamida; y
(5R)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R)-6-etoxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etinileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxa-
mida.
40) Compuestos preferidos de formula (I) tal como se definen en la realizacion 1) seleccionados a partir del grupo que consiste en:
(1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3- carboxilato de piperidin-4-ilmetilo];
(1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3- carboxilato de piperidin-4-ilo];
(1S,2R,3R,4R)-[2-(((5-metilisoxazol-3-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopro- pano]-3-carboxilato de piperidin-4-ilmetilo];
(1S,2R,3R,4R)-[2-((4-bromo-2-fluorobencil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]- 3-carboxilato de piperidin-4-ilmetilo];
(1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biddo[2.2.1[heptano-7,1’-ddopropano]-3- carboxilato de (S*)-2,3-dihidropropilo];
(1S,2R, 3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3- carboxilato de 1 -metilpiperidin-4-ilo];
(1S,2R, 3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3- carboxilato de 2-metoxietilo];
(1S,2R, 3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3- carboxilato de 1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-ilo];
(1S,2R, 3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3- carboxilato de piperidin-3-ilo];
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(1S,2R, 3R,4RH5-((4-bromofenil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[hept[2]eno-7,1'-ciclopropano]-6-car- boxilato de piperidin-4-ilmetilo];
o las sales (en particular sales aceptables farmaceuticamente) de dichos compuestos;
se da por entendido para cualquiera de los compuestos anteriormente listados, que un centro este- reogenico, el cual no este espedficamente asignado, puede estar en configuracion absoluta (R) o absoluta (S) y que un doble enlace, que no este espedficamente asignado, puede estar en configuracion (E) o (Z).
41) Ademas, se describen compuestos seleccionados entre el grupo que consiste en:
(1S,2R, 3R,4RH2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1'-ciclopropano]-3- carboxilato de 2-(piperidin-4-il)etilo];
(1S,2R, 3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1'-ciclopropano]-3- carboxilato de 2-(piperazin-1-il)etilo];
(1S,2R, 3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1'-ciclopropano]-3- carboxilato de 2-(c/s-3-fluoro-piperidin-4-il)etilo];
(1S,2R, 3R,4RH2-(((3-metilisoxazol-5-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1'-ciclopro- pano]-3-carboxilato de 2-(c/s-3-fluoro-piperidin-4-il)etilo];
(1S,2R, 3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1'-ciclopropano]-3- carboxilato de 2-(4-fluoro-piperidin-4-il)etilo];
(1S,2R, 3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1'-ciclopropano]-3- carboxilato de (piperidin-4-il)metilo];
(1S,2R, 3R,4R)-[2-(((3-metilisoxazol-5-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1'-ciclopro- pano]-3-carboxilato de (S)-2-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)etoxi)etilo];
(1S,2R, 3R,4R)-[2-(((3-metilisoxazol-5-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1'-ciclopro- pano]-3-carboxilato de (frans-3-fluoro-piperidin-4-il)metilo];
(1S,2R, 3R,4R)-[2-(((3-metilisoxazol-5-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1'-ciclopro- pano]-3-carboxilato de (c/s-3-fluoro-piperidin-4-il)metilo];
(1S,2R, 3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1'-ciclopropano]-3- carboxilato de 3-(aminometil)bencilo];
(1S,2R, 3R,4R)-[2-(((3-metilisoxazol-5-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1'-ciclopro- pano]-3-carboxilato de (frans-3-fluoro-piperidin-4-ilo)];
(1S,2R, 3R,4R)-[2-(((5-metilisoxazol-3-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1'-ciclopro- pano]-3-carboxilato de 2-(piperidin-4-il)etilo];
(1S,2R, 3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1'-ciclopropano]-3- carboxilato de (S)-2-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)etil)etoxi)etilo];
(1S,2R, 3R,4R)-[2-(((3-metilisoxazol-5-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1'-ciclopro- pano]-3-carboxilato de 2-(4-fluoro-piperidin-4-il)etilo];
(1S,2R, 3R,4R)-[2-((4-bromofenil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1'-ciclopropano]-3- carboxilato de (piperidin-4-il)metilo];
(1S,2R, 3R,4R)-[2-(((3-metilisoxazol-5-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1'-ciclopro- pano]-3-carboxilato de (4-fluoro-piperidin-4-il)metilo];
(1S,2R, 3R,4R)-[2-(((3-metilisoxazol-5-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1'-ciclopro- pano]-3-carboxilato de (piperidin-4-il)metilo];
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(1S,2R, 3R,4RH2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biddo[2.2.1[heptano-7,1'-cidopropano]-3- carboxilato de (4-fluoro-piperidin-4-il)metilo];
(1S,2R, 3R,4RH2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biddo[2.2.1[heptano-7,1'-cidopropano]-3- carboxilato de (3,3-difluoro-piperidin-4-ilo)];
(1S,2R, 3R,4RH2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biddo[2.2.1[heptano-7,1'-cidopropano]-3- carboxilato de (frans-3-fluoro-piperidin-4-ilo)];
(1S,2R, 3R,4RH2-(((5-metilisoxazol-3-il)metil)carbamoil)spiro[bicido[2.2.1[heptano-7,1'-ddopro- pano]-3-carboxilato de 2-(4-fluoro-piperidin-4-il)etilo];
(1S,2R, 3R,4RH2-(((5-metilisoxazol-3-il)metil)carbamoil)spiro[bicido[2.2.1[heptano-7,1'-ddopro- pano]-3-carboxilato de (4-fluoro-piperidin-4-il)metilo];
(1S,2R, 3R,4R)-[2-((4-bromo-2-fluorobencil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1'-ciclopropano]- 3-carboxilato de piperidin-4-ilo];
(1S,2R, 3R,4RH2-(((3-metilisoxazol-5-il)metil)carbamoil)spiro[bicido[2.2.1[heptano-7,1'-ddopro- pano]-3-carboxilato de (3,3-difluoro-piperidin-4-ilo)];
(1S,2R, 3R,4RH2-(((3-metilisoxazol-5-il)metil)carbamoil)spiro[bicido[2.2.1[heptano-7,1'-ddopro- pano]-3-carboxilato de (c/s-(3-fluoro-piperidin-4-ilo)];
(1S,2R, 3R,4R)-[2-(((5-metilisoxazol-3-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1'-ciclopro- pano]-3-carboxilato de (2-(piperazin-1-il)etilo];
(1S,2R, 3R,4RH2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biddo[2.2.1[heptano-7,1'-cidopropano]-3- carboxilato de (c/s-3-fluoro-piperidin-4-ilo)];
(1S,2R, 3R,4R)-[2-(((3-metilisoxazol-5-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1'-ciclopro- pano]-3-carboxilato de (3-amino-3-oxopropilo)];
(1S,2R, 3R,4R)-[2-(((3-metilisoxazol-5-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1'-ciclopro- pano]-3-carboxilato de (3,3-difluoro-piperidin-4-il)etilo];
(1S,2R, 3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1'-ciclopropano]-3- carboxilato de (4-pirrolidino-4-oxobutilo)];
(1S,2R, 3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1'-ciclopropano]-3- carboxilato de (3-amino-3-oxopropilo)];
(1S,2R, 3R,4R)-[2-((4-bromo-2-fluorobencil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1'-ciclopropano]- 3-carboxilato de (S)-2-(2-(3-fluoropirrolidin-1 -il)etoxi)etilo];
(1S,2R, 3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1'-ciclopropano]-3- carboxilato de (frans-3-fluoro-piperidin-4-il)metilo];
(1S,2R, 3R,4R)-[2-((4-bromo-2-fluorobencil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1'-ciclopropano]- 3-carboxilato de 2-(piperazin-1-il)etilo];
(1S,2R, 3R,4R)-[2-((4-bromo-2-fluorobencil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1'-ciclopropano]- 3-carboxilato de 2-(piperidin-1-il)etilo];
(1S,2R, 3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1'-ciclopropano]-3- carboxilato de 2-(3,3-difluoro-piperidin-4-il)etilo];
(1S,2R, 3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1'-ciclopropano]-3- carboxilato de c/s-3-fluoro-piperidin-4-ilo];
(1S,2R, 3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1'-ciclopropano]-3- carboxilato de 2-(2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)etoxi)etilo];
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(1S,2R, 3R,4RH2-((6-bromopindin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3- carboxilato de (4,4-difluoro-5-(pirrolidin-1-il))pent-1-ilo];
o las sales (en particular sales aceptables farmaceuticamente) de dichos compuestos;
se da por entendido para cualquiera de los compuestos anteriormente listados, que un centro estereogenico, el cual no este espedficamente asignado, puede estar en configuracion absoluta (R) o absoluta (S) y que un doble enlace, que no este espedficamente asignado, puede estar en configuracion (E) o (Z).
La presente invencion incluye igualmente compuestos marcados isotopicamente, especialmente marcados con 2H (deuterio) de formula (I), cuyos compuestos son identicos a los compuestos de formula (I), excepto que uno o mas atomos han sido reemplazados cada uno de ellos por un atomo que tiene el mismo numero atomico, pero una masa atomica diferente de la masa atomica que usualmente se encuentra en la naturaleza. Los compuestos marcados isotopicamente, especialmente marcados con 2H (deuterio) de formula (I) y las sales de los mismos, entran dentro del alcance de la presente invencion. La substitucion de hidrogeno con el isotopo mas pesado 2H (deuterio) puede conducir a mayor estabilidad metabolica, dando como resultado, por ejemplo, un incremento en la vida media in vivo o a unas necesidades de dosificacion reducidas, o puede conducir a una inhibicion reducida de las enzimas del citocromo P450, dando como resultado, por ejemplo, un perfil de seguridad mejorado. En una realizacion de la in- vencion, los compuestos de formula (I) no estan isotopicamente marcados, o estan unicamente marcados con uno o mas atomos de deuterio. En una sub-realizacion, los compuestos de formula (I) no estan en absoluto marcados isotopicamente. Los compuestos marcados isotopicamente de la formula (I) pueden prepararse por analogfa a los procedimientos descritos aqu mas adelante, pero usando la variacion isotopica apropiada de los reactivos o mate- rias de partida adecuadas.
El termino “sales aceptables farmaceuticamente” se refiere a sales de adicion de acidos y/o bases inorganicas u organicas; vease, literatura, por ejemplo, “Salt selection for basic drugs”, Int. J. Pharm., vol. 33, pags. 201-217, (1986).
Cuando se usa la forma plural para compuestos, sales, composiciones farmaceuticas, enfermedades y similares, se da por entendido que abarca igualmente a un compuesto, sal o similar individual. Los compuestos de formula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 41), o las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, son adecuados para uso como medicamentes. En particular, los compuestos de formula (I) modulan el receptor de ALX y/o FPRL2, es decir, actuan como agonistas del receptor de ALX y/o como agonistas del FPRL2 , y son utiles para la prevencion o tratamiento de enfermedades que responden a la activacion del receptor de ALX y/o FPRL2, tales como enfermedades inflamatorias, enfermedades obstructivas de las vfas respiratorias, estados alergicos, infecciones retrovrncas mediadas por VIH, trastornos cardiovasculares, neuroinflamacion, trastornos neurologicos, dolor, enfermedades mediadas por priones y trastornos mediados por amiloides (especialmente enfermedad de Alzheimer); ademas, son utiles para la modulacion de respuestas inmunes (especialmente las causadas por vacuna- cion). Especialmente, los compuestos de formula (I) son utiles para la prevencion o tratamiento de enfermedades tales como enfermedades inflamatorias, enfermedades obstructivas de las vfas respiratorias, estados alergicos, trastornos cardiovasculares, neuroinflamacion, trastornos neurologicos, dolor, enfermedades mediadas por priones y trastornos mediados por amiloides (especialmente enfermedad de Alzheimer).
En particular, los compuestos de formula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 41), o las sales aceptables farmaceuticamente de los mismos, son adecuados para la prevencion o tratamiento de enfermedades seleccionadas entre enfermedades inflamatorias, enfermedades obstructivas de las vfas respiratorias y estados alergicos.
Las enfermedades inflamatorias, las enfermedades obstructivas de las vfas respiratorias y los estados alergicos incluyen pero sin limitarse a ellas, a uno, varios o todos los grupos siguientes de enfermedades y trastornos:
1) Lesion pulmonar aguda (ALI); smdrome de angustia respiratoria adulta/aguda (ARDS); enfermedad pulmonar, de las vfas respiratorias, o del pulmon, obstructiva cronica (COPD, COAD o COLD), inclu- yendo la bronquitis cronica o disnea asociada con ella; enfisema; asf como exacerbacion de hiper reac- tividad de las vfas respiratorias consecuente con otra terapia de farmacos, en particular otra terapia de farmaco inhalado. Especialmente, las enfermedades inflamatorias, las enfermedades obstructivas de las vfas respiratorias y los estados alergicos, incluyen COPD, COAD y COLD.
2) Otras enfermedades inflamatorias, enfermedades obstructivas de las vfas respiratorias y estados aler- gicos incluyen bronquitis de cualquier tipo o genesis.
3) Otras enfermedades inflamatorias, enfermedades obstructivas de las vfas respiratorias y estados aler- gicos incluyen bronquiectasia, y neumoconiosis de cualquier tipo o genesis.
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4) Otras enfermedades inflamatorias, enfermedades obstructivas de las vfas respiratorias y estados aler- gicos incluyen asma de cualquier tipo o genesis. incluyendo asma intrmseco (no alergico) y extrmseco (alergico), asma suave, asma moderado, asma severo, asma bronquftico, asma inducido por el ejerci- cio, asma ocupacional y asma inducido posterior a la infeccion bacteriana.
5) En una realizacion adicional, los compuestos de formula (I) de acuerdo con cualquiera de las realiza- ciones 1) a 41), o sales aceptables farmaceuticamente de los mismos, son particularmente adecuados para la prevencion o tratamiento de enfermedades inflamatorias. Las enfermedades inflamatorias incluyen una, varias o la totalidad de los grupos siguientes de enfermedades y trastornos:
5a) En particular, las enfermedades inflamatorias se refieren trastornos relacionados con neutrofi- los, especialmente trastornos relacionados con neutrofilos de las vfas respiratorias, incluyendo hi- per-neutrofilia en cuanto que afecte a las vfas respiratorias y/o pulmones. Otros trastornos neutrofilos relacionados incluyen igualmente la periodontitis, glomerulonefritis, y fibrosis qmstica.
5b) Otras enfermedades inflamatorias incluyen enfermedades de la piel tales como psoriasis, dermatitis por contacto, dermatitis atopica, dermatitis herpetiforme, esclerodermia, hipersensibilidad angiitis, urticaria, lupus eritematoso, y epidermolisis.
5c) Otras enfermedades inflamatorias se refieren igualmente a enfermedades o estados que tienen un componente inflamatorio. Las enfermedades o estados que tienen un componente inflamatorio incluyen, pero sin limitarse a ellas, enfermedades y estados que afectan al ojo tales como uveitis (anterior, intermedia y posterior), smdrome de uveftis de Behget, conjuntivitis, queratocunjuntivitis sicca, queratoconjuntivitis sicca de smdrome de Sjogren, y conjuntivitis vernal (y especialmente conjuntivitis, queratoconjuntivitis sicca y conjuntivitis vernal); enfermedades que afectan a la nariz incluyendo rinitis y rinitis alergica (y especialmente rinitis alergica); y enfermedades inflamatorias en las cuales estan implicadas reacciones autoinmunes o las cuales tienen un componente o etio- logfa autoinmune, tal como lupus eritematoso sistemico, espondilitis anquilosante, smdrome de Behget, smdrome de Sjogren, policondritis, esclerodermia, granulomatosis de Wegener, dermato- miositis, hepatitis activa cronica, miastenia grave, smdrome de Stevens-Johnson, sprue idiopatico, enfermedad de intestino inflamatorio autoinmune (por ejemplo, colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn), oftalmopatfa endocrina, hipersensibilidad a neumonitis cronica, cirrosis biliar primaria, queratoconjuntivitis sicca, y queratoconjuntivitis vernal, fibrosis de pulmon intersticial, artritis psoriatica y glomerulonefritis (y especialmente lupus eritematoso sistemico, policondritis, esclerodermia, granulomatosis de Wegener, dermatomiositis, hepatitis activa cronica, miastenia grave, smdrome de Stevens-Johnson, sprue idiopatico, enfermedad de intestino inflamatorio autoinmune (por ejemplo, colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn), oftalmopatfa endocrina, hipersensibilidad a neumonitis cronica, cirrosis biliar primaria, queratoconjuntivitis sicca, y queratoconjuntivitis vernal, fibrosis de pulmon intersticial, artritis psoriatica y glomerulonefritis).
5d) Otras enfermedades inflamatorias, en las cuales estan implicadas reacciones autoinmunes o las cuales tienen un componente o etiologfa autoinmune, incluyen artritis reumatoide, tiroide de Hashimoto y diabetes tipo I o II.
Ademas, los compuestos de formula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 41), o las sales aceptables farmaceuticamente de los mismos, son adecuados para la prevencion o tratamiento del rechazo al tras- plante de organos o tejidos, por ejemplo para el tratamiento de los receptores de transplantes de corazon, pulmon, corazon-pulmon combinados, hngado, rinon, pancreas, piel o cornea, y la prevencion de enfermedad de injerto- contra-huesped, tal como a veces ocurre despues del trasplante de medula de hueso, particularmente en el trata- miento del rechazo de alo- y xeno-injerto agudo o cronico o en trasplante de celulas productoras de insulina, por ejemplo, celulas islotes pancreaticas.
Ademas, los compuestos de formula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 41), o las sales aceptables farmaceuticamente de los mismos, son adecuados para la prevencion o tratamiento de infecciones re- trovmcas mediadas por el VIH.
Las infecciones retrovmicas mediadas por el VIH incluyen, pero sin limitarse a ellas, uno, varios o todos los grupos de enfermedades y trastornos causados por cepas del VIH-1 y VIH-2, tales como GUN-4v, GUN-7wt, AG204, AG206, AG208, HCM305, HCM308, HCM342, mSTD104, y HCM309.
Ademas, los compuestos de formula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 41), o las sales aceptables farmaceuticamente de los mismos, son adecuados para la prevencion o tratamiento de trastornos cardio- vasculares.
Los trastornos cardiovasculares se refieren a uno o mas estados de enfermedad del arbol cardiovascular (incluyendo el corazon) y a enfermedades de organos dependientes. Los estados de enfermedad del arbol cardiovascular y enfermedades de organos dependientes incluyen, pero sin limitarse a ellos, trastornos del musculo del corazon (car- diomiopatfa o miocarditis), tal como cardiomiopatfa idiopatica, cardiomiopatfa metabolica la cual incluye cardiomio-
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patfa diabetica, cardiomiopatfa alcoholica, cardiomiopatfa inducida por farmacos, cardiomiopatfa isquemica, y car- diomiopatfa hipertensiva; trastornos ateromatosos de los vasos sangumeos mayores (enfermedad macrovascular) tal como la aorta, las arterias coronarias, las arterias carotidas, las arterias cerebrovasculares, las arterias renales, las arterias ilfacas, las arterias femorales, y las arterias popltteas; trastornos inducidos por farmacos y metabolicos (incluyendo hipertensivo y/o diabetico), toxicos, de los vasos sangumeos pequenos (enfermedad microvascular), tales como las arteriolas retinales, las arteriolas glomerulares, los vasos nervorum, arteriolas ca^acas, y lechos capilares asociados del ojo, el rinon, el corazon, y los sistemas nerviosos central y periferico; y, la ruptura de placa de lesiones ateromatosas de vasos sangumeos mayores tales como la aorta, las arterias coronarias, las arterias carotidas, las arterias cerebrovasculares, las arterias renales, las arterias ilfacas, las arterias femorales y las arterias propliteas.
Ademas, los compuestos de formula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 41), o las sales aceptables farmaceuticamente de los mismos, son adecuados para la prevencion o tratamiento de neuroinflamacion. La neuroinflamacion se refiere la produccion de moleculas senal de celulas, la activacion de la glia o las vfas y res- puestas de activacion de la glia, citocinas o quimocinas proinflamatorias, activacion de astrocitos o las vfas y res- puestas de activacion de astrocitos, activacion de microglias o las vfas y respuestas de activacion de microglias, respuestas relacionadas con estres oxidativo tal como la produccion de oxido nftrico sintasa y acumulacion de oxido nftrico, protemas de fase aguda, perdida de sinaptofisina y de densidad post-sinaptica de la protema 95 (PSD-95), componentes de la cascada complemento, perdida o reduccion de funcion sinaptica, actividad protema quinasa (por ejemplo, muerte asociada con actividad protema quinasa), deficits de conducta, lesion celular (por ejemplo, lesion celular neuronal), muerte celular (por ejemplo, muerte celular neuronal), y/o deposicion de amiloide p de placas ami- loides.
Ademas, los compuestos de formula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 41), o las sales aceptables farmaceuticamente de los mismos, son adecuados para la prevencion o tratamiento de trastornos neu- rologicos.
En particular, los trastornos neurologicos incluyen, pero sin limitarse a ellos, epilepsia, apoplejfa, isquemia cerebral, paralisis cerebral, esclerosis multiple remitente con recafdas, esclerosis multiple progresiva, neuromielitis optica, smdrome clmico aislado, enfermedad de Alpers, esclerosis lateral amiotrofica (ALS), demencia senil, demencia con cuerpos de Lewy, smdrome de Rett, trauma de medula espinal, lesion cerebral traumatica, neuralgia trigeminal, polineuropatfa desmielinante inflamatoria cronica, smdrome de Guillain-Barre, neuralgia glosofarmgea, paralisis de Bell, miastenia grave, distrofia muscular, atrofia muscular progresiva, atrofia muscular heredada bulbar progresiva, smdromes de disco vertebral herniado, roto o prolapsado, espondilosis cervical, trastornos del plexo, smdromes de destruccion de salida toracica, neuropatfas perifericas, decline cognitivo suave, declive cognitivo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, y corea de Huntington (y especialmente epilepsia, apoplejfa, isquemia cerebral, paralisis cerebral, esclerosis multiple remitente con recafdas, esclerosis multiple progresiva, enfermedad de Alpers, esclerosis lateral amiotrofica (ALS), demencia senil, demencia con cuerpos de Lewy, smdrome de Rett, trauma de medula espinal, lesion cerebral traumatica, neuralgia trigeminal, neuralgia glosofarmgea, paralisis de Bell, miastenia grave, distrofia muscular, atrofia muscular progresiva, atrofia muscular heredada bulbar progresiva, smdromes de disco vertebral herniado, roto o prolapsado, espondilosis cervical, trastornos del plexo, smdromes de destruccion de salida toracica, neuropatfas perifericas, decline cognitivo suave, declive cognitivo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, y corea de Huntington).
Ademas, los compuestos de formula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 41), o las sales aceptables farmaceuticamente de los mismos, son adecuados para la prevencion o tratamiento del dolor. El dolor incluye, pero sin limitarse a ellos, dolor neuropatico ejemplificado por estados tales como neuropatfa diabetica, neuralgia postherpetica, neuralgia trigeminal, polineuropatfa diabetica dolorosa, dolor post-apoplejfa, dolor post- amputacion, dolor miolopatico o radiculopatico, dolor facial atfpico y smdromes de tipo causalgia.
Ademas, los compuestos de formula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 41), o las sales aceptables farmaceuticamente de los mismos, son adecuados para la prevencion o tratamiento de enfermedades mediadas por priones. Las enfermedades mediadas por priones, tambien conocidas como encefalopatfas espongi- formes transmisibles (TSEs), incluyen pero sin limitarse a ellas, kuru, smdrome de Gerstmann-Strausssler-Scheinker (GSS), insomnio familiar fatal (FFI) y enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CJD).
Ademas, los compuestos de formula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 41), o las sales aceptables farmaceuticamente de los mismos, son adecuados para el tratamiento de trastornos mediados por ami- loides. Los trastornos mediados por amiloides se definen como enfermedades y trastornos que estan causados por, o asociados con, amiloides o protemas de tipo amiloides. Las enfermedades y trastornos que estan causados por, o asociados con, amiloides o protemas de tipo amiloides incluyen, pero sin limitarse a ellas, enfermedad de Alzheimer (AD), incluyendo enfermedades o estados caracterizados por una perdida de capacidad de memoria cognitiva tal como, por ejemplo, deterioro cognitivo suave (MCI); demencia con cuerpos de Lewy; smdrome de Down; hemorragia cerebral con amoloidosis. En otra realizacion, las enfermedades y trastornos causados por, o asociados con, amiloide o protemas de tipo amiloide, incluyen paralisis supranuclear progresiva, amiloidosis de la cadena ligera amiloide, neuropatfas amoloides familiares, esclerosis multiple, enfermedad de Creutzfeld-Jakob, enfermedad de Parkinson, demencia relacionada con el VIH, esclerosis lateral amiotrofica (ALS), miositis de cuerpos de inclusion (IBM), diabe
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tes de aparicion en adultos, y amoloidosis ca^aca senil (y especialmente. paralisis supranuclear progresiva, escle- rosis multiple, enfermedad de Creutzfeld-Jakob, enfermedad de Parkinson, demencia relacionada con el VIH, escle- rosis lateral amiotrofica (ALS), miositis de cuerpos de inclusion (IBM), diabetes de aparicion en adultos, y amoloidosis cardfaca senil).
Ademas, los compuestos de formula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 41), o las sales aceptables farmaceuticamente de los mismos, son adecuados para la modulacion de respuestas inmunes.
La modulacion de respuestas inmunes incluye, pero sin limitarse a ellas, procedimientos basados en la administracion a un sujeto de una composicion de al menos un antigeno y al menos un compuesto de formula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 41), o las sales aceptables farmaceuticamente de los mismos. En algu- nos casos, la composicion que contiene el antigeno se administra primeramente, seguido de la administracion de una composicion de al menos un compuesto de formula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 41), o las sales aceptables farmaceuticamente de los mismos. En otros casos, la composicion que contiene el antf- geno se administra la ultima. Las composiciones diferentes pueden administrarse simultaneamente, en mtima se- cuencia, o separadas en el tiempo. Dichos procedimientos y composiciones se proporcionan para inmunizacion terapeutica y profilactica (es decir, para la deliberada provocacion, potenciacion, intensificacion o modulacion de una respuesta inmune adaptativa y/o innata). Las ventajas particulares pueden incluir una o ma's de las siguientes:
1) Una respuesta inmune acelerada despues de la administracion de al menos un compuesto de formula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 41), o las sales aceptables farmaceuticamente de los mismos, comparada con la unica administracion del antigeno;
2) Una mayor sensibilidad a pequenas cantidades de antfgeno (por ejemplo, toxina o patogeno) o antige- nos que habitualmente no inducen respuestas inmunes fuertes; y
3) Terapias anti-tumor mas efectivas.
Ademas, los compuestos de formula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 41), o las sales aceptables farmaceuticamente de los mismos, son adecuados para la prevencion o el tratamiento de fibrosis qrnsti- ca, fibrosis pulmonar, hipertension pulmonar, cicatrizacion de heridas, nefropatfa diabetica, reduccion de la inflama- cion en tejido trasplantado, enfermedades inflamatorias causadas por organismos patogenos.
Especialmente, los compuestos de formula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 41), o las sales aceptables farmaceuticamente de los mismos, son adecuados para la prevencion o el tratamiento de enfermedades seleccionadas entre uno o todos de los grupos siguientes de nfermedades y trastornos:
1) Enfermedades inflamatorias, enfermedades obstructivas de las vfas respiratorias y estados alergicos tales como lesion pulmonar aguda (ALI); smdrome de angustia respiratoria adulta/aguda (ARDS); enfermedad pulmonar, de las vfas respiratorias o del pulmon, obstructiva cronica (COPD, COAD o COLD), incluyendo la bronquitis cronica o disnea asociada con ella; y asma de cualquier tipo o genesis, incluyendo asma intrmseco (no alergico) y extrmseco (alergico), asma suave, asma moderado, asma severo, asma bronqrntico, asma inducido por el ejercicio, asma ocupacional y asma inducido posterior a una infeccion bacteriana (y especialmente lesion pulmonar aguda (ALI); smdrome de angustia respiratoria adulta/aguda (ARDS); y asma de cualquier tipo o genesis, incluyendo asma intrmseco (no alergico) y extrmseco (alergico), asma suave, asma moderado, asma severo, asma bronqrntico, asma inducido por el ejercicio, asma ocupacional y asma inducido posterior a una infeccion bacteriana);
2) Enfermedades inflamatorias tales como trastornos relacionados con neutrofilos, especialmente trastornos relacionados con neutrofilos de las vfas respiratorias incluyendo hiper-neutrofilia en tanto que afec- te a las vfas respiratorias y/o pulmones; periodontitis; glomerulonefritis; fibrosis quftica; y enfermedades de la piel tales como psoriasis, dermatitis por contacto, dermatitis atopica, dermatitis herpetiforme, es- clerodermia, hipersensibilidad angiitis, urticaria, lupus eritematoso, y epidermolisis;
3) Enfermedades que tienen un componente inflamatorio tales como enfermedades y estados que afectan al ojo tales como conjuntivitis, queratoconjuntivitis sicca y conjuntivitis vernal; enfermedades inflamatorias en las cuales estan implicadas reacciones autoinmunes o las cuales tienen un componente o etio- logfa autoinmune; y enfermedad de intestino inflamatorio autoinmune (por ejemplo, colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn);
4) Infecciones retrovmcas mediadas por el VIH, tales como enfermedades y trastornos causados por ce- pas del VIH-1 y VIH-2, tales como GUN-4v, GUN-7wt, AG204, AG206, AG208, HCM305, HCM308, HCM342, mSTD104, y HCM309;
5) Neuroinflamacion referente a la produccion de moleculas senal de celulas, la activacion de la glia o las vfas y respuestas de activacion de la glia, citocinas o quimocinas proinflamatorias, activacion de astro- citos o las vfas y respuestas de activacion de astrocitos, activacion de microglias o las vfas y respues-
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tas de activacion de microglias, respuestas relacionadas con estres oxidativo tal como la deposicion de amiloide p de placas amiloides.
6) Trastornos neurologicos tales como apoplejfa, isquemia cerebral, enfermedad de Alzheimer, y enfer- medad de Parkinson.
7) Enfermedades mediadas por priones, tambien conocidas como encefalopatias espongiformes transmi- sibles (TSEs), tales como kuru, smdrome de Gerstmann-Strausssler-Scheinker (GSS), insomnio familiar fatal (FFI) y enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CJD);
8) Trastornos mediados por amiloides;
9) Fibrosis qmstica, cicatrizacion de heridas y enfermedades inflamatorias causadas por organismos patogenos.
La invencion se refiere al uso de un compuesto de formula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 41), para la preparacion de composiciones farmaceuticas para el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades anteriormente mencionadas.
La presente invencion se refiere igualmente a sales aceptables farmaceuticamente y a composiciones farmaceuticas y formulaciones de compuestos de formula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 41).
Una composicion farmaceutica de acuerdo con la presente invencion contiene al menos un compuesto de formula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 41) (o una sal aceptable farmaceuticamente del mismo) como el ingrediente activo y opcionalmente vehfculos y/o diluyentes y/o adyuvantes.
Los compuestos de formula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 41) y sus sales aceptables farmaceuticamente, pueden usarse como medicamentes, por ejemplo, en la forma de composiciones farmaceuticas para administracion enteral (tal como especialmente oral) o parenteral (incluyendo aplicacion topica o inhalacion).
La produccion de las composiciones farmaceuticas puede efectuarse de una manera que sera familar a cualquier persona experta en la tecnica (vease, por ejemplo, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition Part. 5, (2005), “Pharmaceutical Manufacturing” (publicado por Lippincott Williams & Wilkins), incorporando los compuestos descritos de formula (I) o sus sales aceptables farmaceuticamente, opcionalmente en combinacion con otras substancias valiosas farmaceuticamente, dentro de una forma de administracion galenica conjuntamente con mate- riales vehfculos solidos o lfquidos, compatibles terapeuticamente, inertes, no toxicos, y, si se desea, adyuvantes farmaceuticamente usuales.
La presente invencion se refiere igualmente a un procedimiento para la prevencion o tratamiento de una enfermedad o trastorno mencionado en la presente invencion, que comprende la administracion a un sujeto de una cantidad activa farmaceuticamente de un compuesto de formula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 41) o una sal aceptable farmaceuticamente del mismo.
Cualquier referencia a un compuesto de formula I, Ist1 o Ist2, en este texto, debe entenderse como referido igualmente a las sales (y especialmente las sales aceptables farmaceuticamente) de dichos compuestos, tal como sea apro- piado y conveniente. Las preferencias indicadas para los compuestos de formula I son de aplicacion, por supuesto, mutatis mutandi, a los compuestos de formula Isti y a los compuestos de formula Ist2, asf como a las sales y sales aceptables farmaceuticamente de los compuestos de fnormula I, de formula Isti o de formula Ist2. Esto mismo es de aplicacion para estos compuestos como medicamentos, a composiciones farmaceuticas que contienen estos pro- ductos como principios activos o a los usos de estos compuestos para la fabricacion de un medicamente para el tratamiento de las enfermedades de acuerdo con esta invencion.
Salvo en lo referente con respecto a las temperaturas, el termino “aproximadamente” (o como alternativa “alrededor de”) colocado antes de un valor numerico “X”, se refiere a la comun aplicacion a un intervalo que se extiende desde X menos 10% de X hasta X mas 10% de X, y preferiblemente a un intervalo que se extiende desde X menos 5% de X hasta X mas 5% de X. En el caso particular de temperaturas, el termino “aproximadamente” (o como alternativa “alrededor de”) colocado antes de una temperatura “Y”, se refiere a la comun aplicacion a un intervalo que se extiende desde la temperatura Y menos 10°C hasta Y mas 10°C, y preferiblemente a un intervalo que se extiende desde Y menos 5°C hasta Y mas 5°C. Igualmente, el termino “temperatura ambiente” (ta), tal como se usa en la presente invencion, se refiere a una temperatura de aproximadamente 25°C.
En todos los casos en que se use el termino “entre” para describir un intervalo numerico, debe entenderse que los puntos extremos del intervalo indicado estan explfcitamente incluidos dentro del intervalo. Por ejemplo, si se describe que un intervalo de temperatura esta entre 40°C y 80°C, esto significa que los puntos finales 40°C y 80°C estan incluidos en el intervalo; o si una variable se define como que es un numero entero entre 1 y 4, esto significa que la variable es el numero entero 1, 2, 3, o 4.
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Los compuestos de formula (I) pueden fabricarse mediante los procedimientos dados mas adelante, mediante los procedimientos dados en los Ejemplos, o mediante procedimientos analogos. Las condiciones de reaccion optimas pueden variar con los reactantes o disolventes particulares usados, pero dichas condiciones pueden ser determina- das por una persona experta en la tecnica mediante procedimientos de optimizacion rutinarios.
Salvo que se indique los contrario, los grupos genericos R1, R2, R3, R4, R5, R6, W e Y, son tal como se han definido para la formula (I). Otras abreviaturas usadas se definen en la seccion experimental.
Las reacciones de alcoholes con cloruro de metanosulfonilo puede dar como resultado la formacion del cloruro res- pectivo o del derivado mesilato respectivo, dependiendo de las condiciones de reaccion usadas; es bien sabido en la tecnica que pequenos cambios previos en dichas condiciones de reaccion pueden tener una influencia sobre los resultados de dichas reacciones; suele darse por entendido que normalmente ambos reactivos, el cloruro y el mesilato, podnan ser utiles como electrofilos en las reacciones expuestas mas adelante.
En algunos casos, los grupos genericos R1, R2, R3, R4, R5, R6, W e Y, podnan ser incompatibles con el conjunto ilustrado en los esquemas mas adelante y, por ello, se requerira el uso de grupos de proteccion (PG). El uso de grupos de proteccion es bien conocido en la tecnica (vease, por ejemplo, Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, (1999)). Para los fines de la presente exposicion, se da por entendido que dichos grupos de proteccion son necesarios segun el caso.
A. Smtesis de productos finales
Las secciones A.a) a A.e) a continuacion, describen procedimientos generales para la preparacion de compuestos de formula (I).
A.a) Los compuestos de formula (I) pueden preparase a partir de acidos carboxflicos de Estructura 1 mediante reaccion con un alcohol apropiado R2Oh usando condiciones de acoplamiento convencionales tales como EDC/HOBt, o DCC/HOAt, o DCC/HOAt o PyBOP, o HATU, en la presencia de una base tal como DIPEA o DMAP o una combinacion de ambas, a una temperatura dentro del intervalo de desde temperatura ambiente hasta aproximadamente 60°C, en un disolvente adecuado tal como CH2Cl2 o THF/DMF. Como al- ternativa, los compuestos de formula (I) pueden prepararse mediante el acoplamiento de acidos carboxfli- cos de Estructura 1 con un alcohol apropiado R2OH usando POCl3 en un disolvente adecuado tal como DCE/piridina (1:1). Como alternativa, los compuestos de formula (I) pueden prepararse mediante el acoplamiento de acidos carboxflicos de Estructura 1 con un alcohol apropiado R2oH mediante la formacion del cloruro de acilo (usando condiciones convencionales tales como cloruro de oxalilo y una cantidad catalftica de DMF, en un disolvente tal como tolueno o CH2Ch).
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A.b) Como alternativa, los compuestos de formula (I) pueden prepararse a partir de acidos carboxflicos de Estructura 3 con una amina apropiada R1-Y-NH2 usando condiciones de acoplamiento de amida convencionales tales como EDC/HOBt o DCC/HOAt, en la presencia de una base tal como DIPEA o DMAP o una combinacion de ambas, a una temperatura dentro del intervalo de aproximadamente la temperatura ambiente, en un disolvente adecuado tal como CH2Cl2. Como alternativa, los compuestos de formula (I) pueden prepararse mediante el acoplamiento de acidos carboxflicos de Estructura 3 con una amina apropiada R1-Y-NH2 usando POCl3 en disolvente adecuado tal como DCE/piridina (1:1). Como alternativa, los compuestos de formula (I) pueden prepararse mediante el acoplamiento de acidos carboxflicos de Estructura 3 con una amina apropiada R1-Y-NH2 mediante la formacion del cloruro de acilo (usando condiciones convencionales tales como cloruro de oxalilo y una cantidad catalftica de DMF en un disolvente tal como tolueno o CH2Cl2).
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A.c) Como alternativa, los compuestos de formula (I), en los que R2 contiene un grupo amino primario o se- cundario, pueden prepararse mediante la desproteccion de la amina protegida correspondiente tal como la amina N-ferc-butoxicarbonilo protegida, sintetizada de acuerdo con los procedimientos generales A.a) a A.b), usando un acido tal como HCl en una mezcla disolvente tal como dioxano y CH2Ch a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente.
A.d) Como alternativa, los compuestos de formula (I), en los que R2 contiene un grupo amida (-C(O)NR5R6), pueden prepararse mediante la saponificacion del ester correspondiente, sintetizado de acuerdo con los procedimientos generales A.a) o A.b), seguido de la activacion del acido carboxflico resultante mediante un anhfdrido mezclado, por ejemplo, usando cloroformiato de etilo y una base tal como Et3N, en un disolvente adecuado tal como THF a una temperatura dentro del intervalo de desde aproximadamente 0°C hasta temperatura ambiente, y posterior reaccion con una amina apropiada R5R6NH.
A.e) Como alternativa, los compuestos de formula (I), en los que W representa -CH2CH2-, pueden prepararse a partir de compuestos de formula (I) en los que W representa -CH=CH-, mediante la reduccion del doble enlace usando H2 y un catalizador tal PtO2 en un disolvente adecuado tal como acetato de etilo, a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente.
B. Sintesis de compuestos intermedios
B1. Sintesis de spiro compuestos
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R7 representa (Ci-C2)alquilo
Los compuestos de Estructura 1 pueden obtenerse mediante la saponificacion del resto ester de los compuestos de 5 Estructura 2, usando una base tal como LiOH o NaOH en un disolvente tal como una mezcla de agua y un disolven- te organico tal como THF o EtOH.
Los compuestos de Estructura 2 en los que W representa -CH=CH- pueden prepararse mediante la secuencia si- guiente (vease Esquema 1): a) reaccion de Diels-Adler entre spiro[2.4]hepta-4,6-dieno (preparado de acuerdo con J.W Coe y otros, Org. Lett., vol. 6, pag 1589, (2004)) y el ester monoetilo del acido (E)-but-2-enodioico comercial- 10 mente disponible, en un disolvente adecuado tal como MeOH, para obtener una mezcla de productos endo y exo; b) yodolactonizacion usando KI e I2 en la presencia de una base tal como NaHCO3, en un disolvente tal como CH2O2 a una temperatura aproximadamente la temperatura ambiente, para hacer posible la separacion de los isomeros (yo- dolactona 1 (ester) y yodolactona 2 (acido carboxflico)); c) retro-yodolactonizacion de la yodolactona resultante 1
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usando un exceso de cinc, en un disolvente tal como AcOH a una temperatura de aproximadamente 65°C; y d) aco- plamiento de amida del acido carbox^lico resultante con una amina apropiada R1-Y-NH2, mediante la formacion del cloruro de acilo (usando condiciones convencionales tal como cloruro de oxalilo y una cantidad catalftica de DMF en un disolvente tal como tolueno o CH2O2), en la presencia de una base tal como DlPEA, Et3N o piridina y en un disolvente adecuado tal como CH2O2, THF o acetona, o mediante la activacion del acido carboxflico usando condiciones de acoplamiento de amida convencionales tal como EDC/HOBt, en la presencia de una base tal como DIPEA o DMAP o una combinacion de ambas, en un disolvente adecuado tal como CH2Ch.
Los compuestos de Estructura 2 en los que W representa -CH2-CH2- pueden prepararse mediante la secuencia siguiente (vease Esquema 1): a) reaccion de Diels-Adler entre spiro[2.4]hepta-4,6-dieno y el ester monoetilo del acido (E)-but-2-enodioico comercialmente disponible, en un disolvente adecuado tal como MeOH, para obtener una mezcla de productos endo y exo; b) yodolactonizacion usando KI e I2 en la presencia de una base tal como NaHCO3, en un disolvente tal como CH2O2 a una temperatura aproximadamente la temperatura ambiente, para hacer posible la separacion de los isomeros (yodolactona 1 (ester) y yodolactona 2 (acido carboxflico)); c) retro-yodolactonizacion de la yodolactona resultante 1 usando un exceso de cinc, en un disolvente tal como AcOH a una temperatura de aproximadamente 65°C; d) reduccion del doble enlace usando ciclohexeno en la presencia de Pd/C, en un disolvente tal como THF o usando H2 y un catalizador tal como Pd/C en un disolvente adecuado tal como THF; y e) acoplamiento de amida del acido carboxflico resultante con una amina apropiada R1-Y-NH2, mediante la formacion del cloruro de acilo (usando condiciones convencionales tal como cloruro de oxalilo y una cantidad catalftica de DMF en un disolvente tal como tolueno o CH2O2), en la presencia de una base tal como DlPEA, Et3N o piridina y en un disolvente adecuado tal como CH2O2, THF o acetona, o mediante la activacion del acido carboxflico usando condiciones de acoplamiento de amida convencionales tal como EDC/HOBt, en la presencia de una base tal como DlPEA o DMAP o una combinacion de ambas, en un disolvente adecuado tal como CH2Ch.
Los compuestos de Estructura 3 en los que W representa -CH=CH- pueden prepararse mediante la secuencia siguiente (vease Esquema 1): a) acoplamiento de la yodolactona 2 con un alcohol apropiado R2OH, en el que R2, si contiene una funcion amina primaria o secundaria, podna requerir proteccion, por ejemplo tal como una amina N- ferc-butoxicarbonil protegida, mediante la formacion del cloruro de acilo (usando condiciones convencionales tal como cloruro de oxalilo y una cantidad catalftica de DMF en un disolvente tal como tolueno o CH2Ch), en la presencia de una base tal como DlPEA y en un disolvente adecuado tal como CH2Cl2 o mediante la activacion del acido carboxflico usando condiciones de acoplamiento convencionales tal como EDC/HOBt o HATU, en la presencia de una base tal como DlPEA o DMAP o una combinacion de ambas, en un disolvente adecuado tal como CH2O2 o THF/DMF; y b) retro-yodolactonizacion de la yodolactona 3 resultante usando un exceso de cinc, en un disolvente tal como AcOH a una temperatura de aproximadamente 65°C.
Los compuestos de Estructura 3 en los que W representa -CH2CH2- pueden prepararse mediante la reduccion del doble enlace de compuestos de Estructura 3, en los que W representa -CH=CH-, usando, por ejemplo, hidrogeno en la presencia de Pd/C en un disolvente adecuado tal como EtOH o ciclohexeno en la presencia de Pd/C en un disolvente adecuado tal como THF (vease Esquema 1).
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Los compuestos enantiopuros de Estructura 1 pueden obtenerse mediante la saponificacion del resto ester de com- 5 puestos enantiopuros de Estructura 2, usando una base tal como LiOH o NaOH en un disolvente tal como una mez- cla de agua y disolvente organico tal como THF o EtOH.
Los compuestos enantiopuros de Estructura 2 en los que W representa -CH=CH- pueden prepararse mediante la secuencia siguiente (vease Esquema 2): a) reaccion de Diels-Adler entre spiro[2.4]hepta-4,6-dieno y (E)-1,2-bis- [((1S)-1-etoxicarbonil-etoxi)-carbonil]-eteno comercialmente disponible, en un disolvente adecuado tal como hexano; 10 la asignacon de los centros estereogenicos de los compuestos intermedios obtenidos se hizo en base a la literatura de referencia (G. Helmchen y otros, Angew. Chem. Int. Ed., vol. 26, pag. 1143, (1987)), que describe la reaccion de Diels-Adler entre ciclopentadieno y (E)-1,2-bis-[((1S)-1-etoxicarbonil-etoxi)-carbonil]-eteno; b) saponificacion de los restos ester usando una base tal como LiOH en un disolvente adecuado tal como una mezcla de THF y agua; c)
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Los compuestos enantiopuros de Estructura 2 en los que W representa -CH2-CH2- pueden prepararse mediante la secuencia siguiente (vease Esquema 2): a) esterificacion de la yodolactona 2 enantiopura usando condiciones convencionales tal como TMSCH2N2 en un disolvente adecuado tal como MeOH o mediante la formacion del cloruro de acilo (usando condiciones convencionales tal como cloruro de oxalilo y una cantidad catalftica de DMF en un disolvente tal como tolueno o CH2Ch) y posterior reaccion con MeOH para dar yodolactona 1 enantiopura; b) retro- yodolactonizacion del ester yodolactona resultante usando un exceso de cinc, en un disolvente tal como AcOH a una temperatura de aproximadamente 65°C; c) reduccion del doble enlace usando ciclohexeno en la presencia de Pd/C, en un disolvente tal como THF o usando H2 y un catalizador tal como Pd/C en un disolvente adecuado tal como THF; y d) acoplamiento de amida del acido carboxflico resultante con una amina apropiada R -Y-NH2, mediante la forma- cion del cloruro de acilo (usando condiciones convencionales tal como cloruro de oxalilo y una cantidad catalftica de DMF en un disolvente tal como tolueno o CH2Ch), en la presencia de una base tal como DIPEA, Et3N o piridina y en un disolvente adecuado tal como CH2Cl2, THF o acetona, o mediante la activacion del acido carboxflico usando condiciones de acoplamiento de amida convencionales tal como EDC/HOBt, en la presencia de una base tal como DIPEA o DMAP o una combinacion de ambas, en un disolvente adecuado tal como CH2O2.
Los compuestos enantiopuros de Estructura 3 en los que W representa -CH=CH- pueden prepararse mediante la secuencia siguiente (vease Esquema 2): a) acoplamiento de la yodolactona 2 enantipura con un alcohol apropiado R2OH, en el que R2, si contiene una funcion amina primaria o secundaria, podna requerir proteccion, por ejemplo tal como una amina N-ferc-butoxicarbonil protegida, mediante la formacion del cloruro de acilo (usando condiciones convencionales tal como cloruro de oxalilo y una cantidad catalftica de DMF en un disolvente tal como tolueno o CH2Cl2), en la presencia de una base tal como DIPEA y en un disolvente adecuado tal como CH2Cl2, o mediante la activacion del acido carboxflico usando condiciones de acoplamiento convencionales tal como EDC/HOBt o HATU, en la presencia de una base tal como DIPEA o DMAP o una combinacion de ambas, en un disolvente adecuado tal como CH2O2 o THF/DMF; y b) retro-yodolactonizacion de la yodolactona 3 enantiopura resultante usando un exceso de cinc, en un disolvente tal como AcOH a una temperatura de aproximadamente 65°C.
Los compuestos enantiopuros de Estructura 3 en los que W representa -CH2-CH2- pueden prepararse mediante la reduccion del doble enlace de compuestos enantiopuros de Estructura 3, en los que W representa -CH=CH-, usando, por ejemplo, hidrogeno en la presencia de Pd/C en un disolvente adecuado tal como EtOH o ciclohexeno en la presencia de Pd/C en un disolvente adecuado tal como THF (vease Esquema 2).
En una manera general, los compuestos enantiopuros de Estructura 1 pueden obtenerse o bien en analogfa a la smtesis de compuestos racemicos de Estructura 1 partiendo de la yodolactona anantiopura 1 o 2, o bien mediante purificacion por HPLC quiral de una mezcla de enanatiomeros.
B2. Smtesis de aminas R1-Y-NH2
Las aminas de formula R1-Y-NH2, si no estan comercialmente disponibles, pueden prepararse, por ejemplo, mediante la secuencia siguiente: a) conversion del alcohol R1-Y-OH, en el que Y representa un grupo (C-i-C2)alcanodiilo, en el mesilato o cloruro correspondiente usando, por ejemplo, MsCl en la presencia de una base tal como Et3N y DMAP en un disolvente adecuado tal como CH2Ch; b) conversion del mesilato o cloruro en la azida correspondiente usando, por ejemplo, NaN3 en un disolvente adecuado, tal como DMF, a una temperatura de aproximadamente 80°C; c) reduccion del resto azida o bien usando Ph^P y agua en un disolvente, tal como THF, a una temperatura de aproximadamente 60°C, o bien mediante hidrogenacion usando una catalizador metalico tal como Pd/C en un disolvente adecuado tal como MeOH.
Como alternativa, las aminas de formula R1-Y-NH2, pueden prepararse mediante la reduccion del nitrilo correspondiente usando un agente de reduccion apropiado, tal como BH3, en un disolvente adecuado, tal como THF.
Como alternativa, las aminas de formula R1-Y-NH2, pueden prepararse por analogfa a los procedimientos descritos en la parte experimental, o una combinacion de los mismos y los reportados.
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B3. Sintesis de alcoholes R2-OH
Los alcoholes de formula R2-OH, si no estan comercialmente disponibles, pueden prepararse mediante la reduccion de los acidos o esteres correspondientes, usando un agente de reduccion adecuado.
Los alcoholes de formula R2-OH, en los que R2 representa cicloalquilo(C3-C6), los cuales estan mono-substituidos con R3R4N-CH2- o heterociclil-metilo, si no estan comercialmente disponibles, pueden prepararse, por ejemplo, mediante la alquilacion del haluro correspondiente con una amina R3R4N-CH o heterociclo apropiados o mediante proteccion/activacion selectiva del diol apropiado y posterior alquilacion con una amina R3R4N-CH o heterociclo apro- piados.
De manera similar, los alcoholes de formula R2-OH, en los que R2 representa alquilo(C2-C6), el cual esta mono- substituido con alcoxi(Ci-C4), el cual esta mono-substituido con heterociclilo, si no estan comercialmente disponibles, pueden prepararse, por ejemplo, mediante la alquilacion del haluro correspondiente con un heterociclo apropiados o mediante proteccion/activacion selectiva del diol apropiado y posterior alquilacion con un heterociclo apropiado.
De manera similar, los alcoholes de formula R2-OH, en los que R2 representa alquilo(Ci-C6), el cual esta mono- substituido con cicloalquilo(C3-C6), cuyo cicloalquilo esta mono-substituido con -NR3R4, o con heterociclilo, si no estan comercialmente disponibles, pueden prepararse, por ejemplo, mediante la alquilacion del haluro correspondiente con una amina R3R4NH o heterociclo apropiados o mediante la proteccion/activacion selectiva del diol apropiado y posterior alquilacion con una amina R3R4NH heterociclo apropiados.
Los alcoholes de formula R2-OH, en los que R2 representa fluoroalquilo(C3-C5), el cual esta mono-substituido con heterociclilo, cuyo heterociclilo esta no substituido o independientemente mono- o di-substituido en uno o dos de los atomos de carbono con substituyentes independiente seleccionados entre halogeno y alquilo(Ci-C4), si no estan comercialmente disponibles, pueden prepararse, por ejemplo, mediante la secuencia siguiente: a) proteccion selectiva del grupo hidroxi de un alcanol que contiene tres a cinco atomos de carbono, el cual esta substituido ademas por, primero, por un halogeno o -OH y, segundo, por un grupo -OH adicional o un grupo oxo, mediante un grupo de proteccion adecuado, tal como un grupo bencilo; b) alquilacion del haluro apropiado con un heterociclo apropiado o activacion selectiva del alcohol apropiado y posterior alquilacion con un heterociclo apropiado; y c) introduccion del fluoro mediante desplazamiento de un grupo hidroxi usando un reactivo adecuado, tal como trifluoruro de bis(2- metoxietil)aminosufuro, o la introduccion de un resto di-fluoro mediante la reaccion de un grupo oxo con un reactivo adecuado, tal como trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminosufuro.
Como alternativa, los alcoholes R2-OH pueden prepararse por analogfa a los procedimientos descritos en la parte experimental, o una combinacion de los mismos y los reportados.
Siempre que los compuestos de formula (I) se obtengan en la forma de mezclas de enantiomeros, los enanatiome- ros pueden separarse usando procedimientos conocidos para un experto en la tecnica, por ejemplo, mediante la formacion y separacion de sales diastereomeras o mediante HPLC sobre una fase estacionaria quiral tal como una columna Regis Whelk-OI (10 pm), una columna Daicel ChiralCel OD-H (5-10 pm), o una columna Daicel ChiralPak IA (10 pm) o una columna AD-H (5-10 pm). Las condiciones de HPLC quiral tfpicas son una mezcla isocratica de eluyente A (EtOH, en presencia o ausencia de una amina tal como Et3N o dietilamina) y eluyente B (hexano), a una velocidad de flujo de 0,8 a 150 ml/min.
Por ejemplo, los compuestos enantiopuros de Estructura 2 pueden obtenerse mediante separacion por HPLC quiral de una mezcla de enantiomeros; por ejemplo, la (5R)-N-(4-bromo-fenil)-(6R)-6-etoxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etileno- spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida puede obtenerse mediante separacion por HPLC quiral de (5R*)-N-(4-bromo- fenil)-(6R*)-6-etoxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida. Preferiblemente, dichas separa- ciones se llevan a cabo usando una columna Daicel ChiralPak AD-H con una mezcla de EtOH y hexano (15/85) como eluyente.
Parte experimental
Abreviaturas (tal como se usan en la presente memoria y en la descripcion anterior)
Ac
acetilo
AcCN
acetonitrilo
AcOH
acido acetico
AIBN
azo-bis-(isobutironitrilo)
ac.
acuoso
atm
atmosfera
9-BBN
9-borabiciclo[3.3.1]nonano
Boc
ferc-butoxicarbonilo
Pb
punto ebullicion
aprox.
aproximadamente
COAD
enfermedad de las vfas respiratoria obstructiva cronica
5 COLD
enfermedad del pulmon obstructiva cronica
COPD
enfermedad pulmonar obstructiva cronica
DAD
detector de red de diodos
DC
celulas dendnticas
DCC
W,W'-diciclohexilcarbodiimida
10 DCE
1,2-dicloroetano
DIBAL-H
hidruro de disiobutilaluminio
DIPEA
disiopropiletilamina
DMAP
4-W,A/-dimetilaminopiridina
DMEM
medio de Eagle modificado de Dulbecco
15 DMF
dimetilformamdia
DMSO
dimetilsulfoxido
EA
acetato de etilo
m o cn o
concentracion efectiva media
EDC
W-(3-dimetilaminopropil)-W-etil-carbodiimida
20 ELSD
deteccion de dispersion de luz evaporativa
eq.
equivalente(s)
ES+
ionizacion positiva por electropulverizacion
Et
etilo
Eter o Et2O
dietileter
25 EtaN
trietilamina
EtOH
etanol
FA
acido formiico
FAD
autosomico dominante familiar
FC
cromatograffa de columna ultrarrapida sobre gel de sflice
30 FLIPR
lector de placa de imagen fluorescente
FPRL1
receptor formil-peptfdico tipo 1
FPRL2
receptor formil-peptfdico tipo 2
h
hora(s)
HATU
hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
35 HEPES
acido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinoetanosulfonico
hept
heptano
HIV
visrus de la inmunodeficiencia humana
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HOBt
hidroxibenzotriazol
HOAt
7-aza-1-hidroxilbenzotriazol
HPLC
cromatograffa liquida de alta eficacia
LC-MS
cromatograffa ffquida- espectroscopia de masas
lem
longitud de onda de emision
lex
longitud de onda de excitacion
LPS
lipopolisacarido
Me
metilo
MeOH
metanol
min
minuto(s)
mM
milimolar
|JM
micromolar
mRNA
acido ribonucleico mensajero
MPLC
cromatograffa Kquida de media presion
MS
espectroscopia de masas
Ms
metanosulfonilo
nm
nanometro
nM
nanomolar
RMN
resonancia magnetica nuclear
org.
Organico
PG
grupo de proteccion
PyBOP
hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio
rt
factor de retencion
rpm
revoluciones por minuto
ta
temperatura ambiente
sat.
saturado
f-But
ferc-butilo
TFA
acido trifluoroacetico
THF
tetrahidrofurano
TLC
cromatograffa de capa fina
tR
tiempo de retencion
UV
ultravioleta
Vis I.Quimica
visible
General. Todas las temperaturas estan establecidas en grados Celsius (°C). Salvo que se indique lo contrario, las reacciones tienen lugar a temperature ambiente.
Como bicarbonato soportado por polfmero, se uso PL-HCO3 de Polymer Laboratories.
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La cromatograffa de capa fina analftica (TLC) se llevo a cabo con placas de 0,2 mm: Merck, gel de s^lice 60 F254. La cromatograffa de capa fina preparativa (TLC) se llevo a cabo con placas de 0,2 o de 0,5 mm: Merck, gel de sflice 60 F254. La deteccion se realizo con UV o con una solucion de KMnO4 (3 g), K2CO3 (20 g), NaOH al 5% (3 ml) y H2O (300 ml) con calentamiento posterior.
La cromatograffa de columna ultrarrapida (FC) y la filtracion se llevaron a cabo usando gel de sflice 60 de Merck (0,0063-0,200 mm) o gel de sflice de Macherey-Nagel (0,063-0,200 mm); elucion con EA, Et2O, heptano, hexano, CH2Cl2, CHCl3, MeOH, NH4OH o mezclas de los mismos.
Las MPLC se llevaron a cabo usando columnas Isolute® SPE Flash SI II de International Sorbent Technology; elucion con EA, Et2O, heptano, hexano, CH2Cl2, CHCh, MeOH, NH4OH o mezclas de los mismos.
Condiciones 01 de LC-MS (salvo que se indique lo contrario): Analftica: Thermo Finnigan MSQ Surveyor MS con bomba binaria Agilent 1100 y DAD. Columna: Zorbax SB-AQ 5 pm, 4,6x50 mm de DI de Agilent Technologies. Elu- yentes: A: H2O + 0,04% de TfA; B: AcCN; Gradiente: 5% de B ^ 95% de B durante 1 min. Flujo: 4,50 ml/min. Deteccion: UV/Vis y/o ELSD, y MS, tR esta dado en minutos.
Condiciones 02 de LC-MS (salvo que se indique lo contrario): Analftica: Thermo Finnigan MSQ Plus MS con bomba binaria Agilent 1100 y DAD. Columna: Zorbax SB-AQ 5 pm, 4,6x50 mm de DI de Agilent Technologies. Eluyentes: A: H2O + 0,04% de TFA; B: AcCN; Gradiente: 5% de B ^ 95% de B durante 1 min. Flujo: 4,50 ml/min. Deteccion: UV/Vis y/o ELSD, y MS, tR esta dado en minutos.
Condiciones 07 de LC-MS (salvo que se indique lo contrario): Analftica: Bomba: Dionex HPG-3200RS, MS: Thermo MSQ Plus. DAD: Dionex dAd-3000RS, ELSD: Sedere Sedex 85, Columna: Xbridge C18, 2,5 pM, 4,6x50 mm de DI de Waters, termoestatizada en el compartimento Dionex TCC-3200. Eluyentes: A: H2O + 0,04% de TFA; B: AcCN; Procedimiento: Gradiente: 5% de B ^ 95% de B durante 1,00 min. Flujo: 4,50 ml/min. Deteccion: UV/Vis y/o ELSD, y MS, tR esta dado en minutos.
Condiciones 08 de LC-MS (salvo que se indique lo contrario): Analftica: Bomba: Dionex HPG-3200RS, MS: Thermo MSQ Plus. DAD: Dionex dAd-3000rS, ELSD: Sedere Sedex 85, Columna: Zorbax SB-AQ 3,5 pm, 4,6x50 mm de DI de Agilent Technologies, termoestatizada en el compartimento Dionex TCC-3200. Eluyentes: A: H2O + 0,04% de TFA; B: AcCN; Procedimiento: Gradiente: 5% de B ^ 95% de B durante 1,00 min. Flujo: 4,50 ml/min. Deteccion: UV/Vis y/o ELSD, y MS, tR esta dado en minutos.
Condiciones FA de LC-MS (salvo que se indique lo contrario): Analftica: Bomba: Waters Acquity Binary Solvent Manager, MS: Waters SQ Detector, DAD: Detector PDA de Acquity UPLC, ELSD: ELSD de Acquity UpLc, Columna: CSH C18 de Acquity UPLC, 1,7 pm, 2,1x50 mm de DI de Waters, termoestatizada en la Column Manager de Acquity UPLC a 60°C. Eluyentes: A: H2O + 0,05% de FA; B: AcCN + 0,04% de FA; Procedimiento: Gradiente: 2% de B ^ 98% de B durante 2,00 min. Flujo: 1,2 ml/min. Deteccion: UV/Vis y/o ELSD, y MS, tR esta dado en minutos.
Condiciones TFA de LC-MS (salvo que se indique lo contrario): Analftica: Bomba: Waters Acquity Binary Solvent Manager, MS: Waters SQ Detector, DAD: Detector PDA de Acquity UPLC, ELSD: ELSD de Acquity UPLC, Columna: BEH C18 de Acquity UPLC, 1,7 pm, 2,1x50 mm de DI de Waters, termoestatizada en la Column Manager de Acquity UPLC a 60°C. Eluyentes: A: H2O + 0,05% de TFA; B: AcCN + 0,045% de FA; Procedimiento: Gradiente: 2% de B ^ 98% de B durante 2,00 min. Flujo: 1,2 ml/min. Deteccion: UV/Vis y/o ELSD, y MS, tR esta dado en minutos.
HPLC preparativa: X-Bridge C18 5 pm, 50x19 mm de DI de Waters. Eluyentes: A: H2O + 0,5% de NH4OH; B: AcCN; Gradiente: 10% de B ^ 90% de B durante 5 min. Flujo: 40,0 ml/min. Deteccion: UV/Vis y/o ELSD, y MS, tR esta dado en minutos.
HPLC quiral, analftica: a) columna Regis Whelk, 4,5x250 mm, 10 pm. Eluyente: A: EtOH + 0,05% de Et3N; Eluyente B: hexano. Flujo: 1 ml/min. b) ChiralPak AD, 4,6x250 mm, 5 pm. Eluyente: A: EtOH + 0,05% de Et3N; Eluyente B: hexano. Flujo: 1 ml/min. c) ChiralCel OD, 4,6x250 mm, 10 pm. Eluyente: A: EtOH + 0,1% de Et3N; Eluyente B: hexano. Flujo: 0,8 ml/min. Deteccion: UV/Vis. tR esta dado en minutos.
HPLC quiral, preparativa: a) columna Regis Whelk 01, 50x250 mm. Flujo: 100 ml/min. b) ChiralPak AD, 20x250 mm, 5 pm. Flujo: 10 ml/min. c) ChiralCel OD, 20 pm, 50x250 mm. Flujo: 100 ml/min. Deteccion: UV/Vis. tR esta dado en minutos.
RMN: Bruker Advance 400 (400 MHz); Varian Mercury 300 (300 MHz); los desplazamientos qmmicos estan dados en ppm con relacional disolvente usado; multiplicidades: s = singlete, d = doble, t = triplete, q = cuadruplete, p = pentuplete, hex = hextete, hept = heptete, m = multiplete, br = ancho, las constantes de acoplamiento estan dades en Hz.
Los ejemplos siguientes ilustran la invencion, pero en ningun caso limitan el alcance de la misma.
Procedimientos generales
Procedimiento general A: formacion del ester (1)
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En un matraz de fondo redondo secado a la llama, equipado con una varilla de agitacion magnetica y bajo atmosfera inerte (N2), se agregaron, a una solucion del acido carbox^lico (1,0 equiv.) en CH2Cl2 (0,2 M), un alcohol (1,0-2,0 equiv.), EDCHCl (2,0-4,0 equiv.), HOBt (1,2-2,4 equiv.) y DIPEA (3,0-6,0 equiv.). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente hasta terminacion de la reaccion. A continuacion, se agrego agua, las capas se separaron y la capa organica se seco sobre MgSO4, se filtro, y se concentro bajo presion reducida. La purificacion del residuo, cuando fue necesaria, mediante FC o HPLC, proporciono el compuesto deseado.
Procedimiento general B: formacion del ester (2)
En un vial de vidrio, bajo atmosfera inerte (N2), se agrego una solucion del acido carboxflico (1,0 equiv.) en CH2Cl2 (0,1 M), EDC HCl (1,1-1,3 equiv.) y DMAP (1,0-1,2 equiv.). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente o a 40°C hasta terminacion de la reaccion. Se agrego PL-HCO3 y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas, se filtro y el filtrado se concentro bajo presion reducida. La purificacion del residuo, cuando fue necesaria, mediante HPLC, proporciono el compuesto deseado.
Procedimiento general C: formacion del ester (3)
En un matraz de fondo redondo secado a la llama, equipado con una varilla de agitacion magnetica y bajo atmosfera inerte (N2), se agrego, a una mezcla del acido carboxflico (1,0 equiv.), un alcohol (2,0 equiv.) y HATU (2,0 equiv.) en THF/DMF (4:1) (1 ml por 0,2 mmol de HATU) y DIPEA (3,0-6,0 equiv.). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente o a 60°C hasta terminacion de la reaccion. A continuacion, se agrego agua y la mezcla se extrajo con EA (3x). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se con- centraron bajo presion reducida. La purificacion del residuo, cuando fue necesaria, mediante FC o HPLC, proporciono el compuesto deseado.
Procedimiento general D: desproteccion de Boc
En un vial de vidrio, bajo atmosfera inerte (N2), se trato una solucion de la amina Boc-protegida (1,0 equiv.) en CH2Cl2 se trato con HCl 4 N en dioxano (10,0 equiv.) y la mezcla de reaccion se agito a 0°C o a temperatura ambiente hasta terminacion de la reaccion. A continuacion, la mezcla se concentro bajo presion reducida y el residuo se purifico, cuando fue necesario, mediante HPLC, proporcionando el compuesto deseado.
Procedimiento general E: desproteccion de dioxolano
En un matraz de fondo redondo secado a la llama, equipado con una varilla de agitacion magnetica y bajo atmosfera inerte (N2), se trato una solucion del diol dioxolano-protegido (1,0 equiv.) en THF/H2O (1:1, 0,06 M) con AcOH (28,0 equiv.) y la mezcla de reaccion se agito a 60°C hasta terminacion de la reaccion. La mezcla de reaccion se volvio a enfriar a temperatura ambiente y se repartio entre NaHCO3 acuoso saturado y EA. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EA (2x). A continuacion, los extractos organicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida y el residuo se purifico, cuando fue necesario, mediante FC o HPLC, para proporcionar el compuesto deseado.
Procedimiento general F: reduccion del doble enlace
En un matraz de fondo redondo secado a la llama, equipado con una varilla de agitacion magnetica, se agito una suspension de alqueno (1,0 equiv.) y PtO2 (0,1-0,2 equiv.) en EA seco a temperatura ambiente, bajo una presion atmosferica de H2 hasta terminacion de la reaccion. A continuacion, la mezcla se filtro, se lavo con EA, y el filtrado se concentro bajo presion reducida. El residuo bruto se purifico, cuando fue necesario, mediante FC o HPLC, para proporcionar el compuesto deseado.
Sintesis de compuestos intermedios
Spiro[2.4]hepta-4,6-dieno:
En un matraz de fondo redondo secado a la llama, equipado con una varilla de agitacion magnetica y bajo atmosfera inerte (N2), se calento a 45°C una mezcla de cloruro de benciltrietilamonio (18,0 g, 78 mmol) en solucion de NaOH acuosa al 50% (1,2 l). A la solucion de NaOH agitada se agrego una solucion enfriada de ciclopentadieno (formada por el cracking de dfmero de ciclopentadieno a 180°C, 140 ml, 1,70 mol) en 1,2-dicloroetano (122 ml, 1,55 mol), mientras se mantema la temperatura interna por debajo de 55°C. Una vez completada la adicion (aprox. 1,75 h), la mezcla de reaccion se agito a 50°C durante 2 h y se dejo enfriar a temperatura ambiente. Las capas se separaron, la capa organica se lavo con NaOH 1 M, se seco (Na2SO4) y se filtro. El lfquido bruto de color pardo se destilo bajo presion reducida (8,5-9,5 kPa) y el compuesto del epfgrafe se obtuvo en forma de un lfquido incoloro (p.eb. = 45- 50°C a 8 kPa). RMN-1H (400 MHz, CDCla) 8 6,58 (m, 2H), 6,19 (m, 2H), 1,71 (s, 4H).
2-(2-(pirrolidin-1 -il)etoxi)etanol:
En un matraz de fondo redondo secado a la llama, equipado con una varilla de agitacion magnetica y bajo atmosfera inerte (N2), se agrego, a una solucion de pirrolidina (0,35 ml, 4,22 mmol) y 2-(2-cloroetoxi)etanol (0,45 ml, 4,22 mmol) en tolueno seco (7 ml), K2CO3 (3,21 g, 23,20 mmol) a temperatura ambiente, seguido de KI (70 mg, 0,42 mmol). La
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mezcla de reaccion se agito a reflujo durante 15 h. La mezcla se filtro y el filtrado se concentro bajo presion reduci- da, proporcionando 2-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)etanol bruto en forma de un aceite de color amarillo. TLC: rf (90:10:0,5, CH2Cl2-MeOH-NH4OH) = 0,17.
(S)-2-(2-(3-fluoropirrolidin-1 -il)etoxi)etanol:
5 En un matraz de fondo redondo secado a la llama, equipado con una varilla de agitacion magnetica y bajo atmosfera inerte (N2), se agrego, a una solucion de hidrocloruro de (S)-3-fluoropirrolidina (250 mg, 1,99 mmol) y 2-(2- cloroetoxi)etanol (0,21 ml, 1,99 mmol) en tolueno seco (7 ml), K2CO3(1,51 g, 10,96 mmol) a temperatura ambiente, seguido de KI (33 mg, 0,20 mmol). La mezcla de reaccion se agito a reflujo durante 15 h. La mezcla se filtro y el filtrado se concentro bajo presion reducida, proporcionando (S)-2-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)etoxi)etanol bruto en forma 10 de un aceite de color amarillo. TLC: rf (90:10:0,5, CH2Cl2-MeOH-NH4OH) = 0,23.
Reaccion de Diels-Alder - formacion de (5R,6R)-5,6-bis[(1-(1S)-etoxicarbonM)-etoxi-carbonN]-(4S,7R)-[4,7- etenileno-spiro[2.4]heptano]:
En un matraz de fondo redondo secado a la llama, equipado con una varilla de agitacion magnetica y bajo atmosfera inerte (N2), se agrego, a una solucion de (E)-1,2-bis-[((1S)-1-etoxicarbonil)-etoxi-carbonil]-eteno (4,70 g, 22,7 mmol) 15 en n-hexano (76 ml), spiro[2.4]hepta-4,6-dieno (3,14 g, 34,0 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito a esta temperatura durante una noche. La mezcla se concentro bajo presion reducida y el residuo bruto se purifico mediante fC (heptano/EA, 9:1). El compuesto del epfgrafe se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo palido. TLC: rf (9:1, heptano/EA) = 0,25. Condiciones 02 de LC-MS: tR = 1,12 min; [M+H]+ = 409,00. RMN- 1H (400 MHz, CDCla) 8 6,44 (dd, J = 5,5, 3,0 Hz, 1H), 6,32 (dd, J = 5,5, 2,8 Hz, 1H), 5,12 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 5,06 (q, J = 7,1 20 Hz), 4,28-4,14 (m, 4H), 3,76 (t ap,, J = 4,0 Hz, 1H), 2,92 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 2,86 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 1,55-1,47 (m, 6H), 1,29 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,29 (t, J = 7,3 Hz, 3,H), 0,70 (m, 1H), 0,56-0,44 (m, 3H).
Saponificacion - formacion de acido (4S,7R)-[4,7-etenileno-spiro[2.4]heptano]-(5R,6R)-5,6-bis-carboxflico:
A una solucion de (5R,6R)-5,6-bis[(1-(1S)-etoxicarbonil)-etoxi-carbonil]-(4S,7R)-[4,7-etenileno-spiro[2.4]heptano] (9,51 g, 23,28 mmol) en THF/H2O (1:1, 232 ml), se agrego LiOH (3,91 g, 93,13 mmol). La mezcla de reaccion se 25 agito a temperatura ambiente durante una noche. Se agrego HCl 1 N con el fin de ajustar el pH de la mezcla de reaccion a pH = 3, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EA (3x). Los extractos organicos combi- nados se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron bajo presion reducida. El residuo bruto se purifico mediante FC (CH2Cl2/MeOH, 9:1), proporcionando el compuesto del epfgrafe en forma de un aceite incoloro. TLC: rf (9:1, CH2Cl2/MeOH) = 0,31. Condiciones 02 de LC-MS: tR = 0,72 min; [M+AcCN+H]+ = 250,18.
30 Yodolactonizacion - formacion de yodolactona 2 enantiopura:
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A una solucion de acido (4S,7R)-[4,7-etenileno-spiro[2.4]heptano]-(5R,6R)-5,6-bis-carboxflico (5,60 g, 22,32 mmol) en CH2Cl2 (33 ml), se agregaron NaHCO3 (2,06 g, 24,56 mmol), agua (100 ml), KI (1,37 g, 82,60 mmol) e I2 (6,80 g, 26,79 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. La reaccion se interrumpio mediante la adicion de Na2S2O3 acoso saturado. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2O2 (3x). Los extractos organicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron bajo presion reducida. La espuma bruta se purifico mediante FC (EA), proporcionando yodolactona 2 enantiopura en forma de un solido de color blanco. TLC: rf (EA) = 0,33.
Esterificacion - formacion de yodolactona 1 enantiopura (R7 = Me):
imagen11
En un matraz de fondo redondo secado a la llama, equipado con una varilla de agitacion magnetica y bajo atmosfera inerte (N2), se agrego, a una solucion de yodolactona 2 enantiopura (5,00 g, 14,96 mmol) en MeOH (75 ml) seco, TMSCH2N2 (2,0 M en hexanos, 37,0 ml, 74,83 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche, se concentro bajo presion reducida y se purifico mediante FC (heptano/EA, 4:1), proporcionando yodo- 45 lactona 1 enantiopura (R7 = Me) en forma de un solido de color blanco. TLC: rf (4:1, heptano/EA) = 0,18.
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Retro-yodolactonizacion - formacion de acido (6R)-6-metoxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etenMeno-spiro[2.4]hepta- no]-(5R)-5-carboxflico:
En un matraz de fondo redondo secado a la llama, equipado con una varilla de agitacion magnetica y bajo atmosfera inerte (N2), se agrego, a una solucion de yodolactona 1 enantiopura (R7 = Me) (2,86 g, 8,21 mmol) en acido acetico (29 ml), polvo de cinc (8,06 g, 123,23 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 65°C durante 4 horas, se enfrio a temperatura ambiente y se repartio entre agua y EA. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EA (3x). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se con- centraron bajo presion reducida. El residuo bruto se purifico mediante FC (heptano/EA, 1:1), y el compuesto del epfgrafe se obtuvo en forma de un aceite incoloro. TLC: rf (1:1, heptano/EA) = 0,41.
Acoplamiento de amida (con 4-bromo-anilina) - formacion de (5R)-W5-(4-bromo-fenil)-(6R)-6-metoxicarbonil-- (4S,7R)-[4,7-etenileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida:
En un matraz de fondo redondo secado a la llama, equipado con una varilla de agitacion magnetica y bajo atmosfera inerte (N2), se agregaron, a una solucion de acido (6R)-6-metoxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etenileno-spiro[2.4]heptano]- (5R)-5-carboxflico (2,00 g, 9,00 mmol) en CH2O2 seco (25 ml), unas pocas gotas de DMF y cloruro de oxalilo (0,84 ml, 10,00 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. A continuacion, se agrego una solucion de 4-bromo-anilina (2,32 g, 13,50 mmol) en CH2Cl2 seco (12,5 ml) a temperatura ambiente, seguido de DIPEA (6,2 ml, 36,00 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos, se diluyo con EA y se lavo, de manera sucesiva, con HCl 1 N acuoso, NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. La capa organica se seco sobre MgSO4, se filtro, y se concentro bajo presion reducida. El residuo bruto se purifico mediante FC (heptano/EA, 3:2) y el compuesto del epfgrafe se obtuvo en forma de un solido de color blanco. TLC: rf (3:2, heptano/EA) = 0,57. Condiciones 02 de LC-MS: tR = 1,05 min; [M+H]+ = 376,30.
(5R)-W5-(4-bromo-fenil)-(6R)-6-hidroxicarbonil--(4S,7R)-[4,7-etenileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida:
A una solucion de (5R)-W5-(4-bromo-fenil)-(6R)-6-metoxicarbonil--(4S,7R)-[4,7-etenileno-spiro[2.4]heptano]-5-car- boxamida (3,30 g, 8,77 mmol) en THF (35 ml), se agrego NaOH 1 N acuoso (17 ml, 17,00 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente hasta terminacion de la reaccion. A continuacion, la mezcla se vertio en HCl 1 N acuoso y se extrajo con EA (3x). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron bajo presion reducida, proporcionando el compuesto del epfgrafe en forma de un solido de color amarillo. Condiciones 01 de LC-MS: tR = 0,92 min; [M+H]+ = 361,90.
Reduccion del doble enlace - formacion de acido (6R)-6-metoxicarboml--(4S,7R)-[4,7-etMeno-spiro[2.4]-hepta- no]-(5R)-5-carboxflico:
En un matraz de fondo redondo secado a la llama, equipado con una varilla de agitacion magnetica y bajo atmosfera inerte (N2), se agito a reflujo durante 2 horas una suspension desoxigenada de acido (6R)-6-metoxicarbonil-(4S,7R)- [4,7-etenileno-spiro[2.4]heptano]-(5R)-5-carboxflico (220 mg, 0,99 mmol), Pd/C al 10% (44 mg) y ciclohexeno (0,20 ml, 1,98 mmol) en THF seco (2,5 ml). La mezcla de reaccion se filtro a traves de Celite y la torta del filtro se lavo con THF. El filtrado se concentro bajo presion reducida y el compuesto del epfgrafe se obtuvo en forma de un solido de color blanco. TLC: rf (2:3, heptano/EA) = 0,48.
Acoplamiento de amida (con 4-bromo-2-fluorobencilamina) - formacion de (5R)-W®-(4-bromo-2-fluorofenil- metM)-(6R)-6-metoxicarbonil--(4S,7R)-[4,7-etMeno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida:
En un matraz de fondo redondo secado a la llama, equipado con una varilla de agitacion magnetica y bajo atmosfera inerte (N2), se agregaron, a una solucion de acido (6R)-6-metoxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-(5R)- 5-carboxflico (160 mg, 0,71 mmol) en CH2Cl2 seco (4 ml), 3 gotas de DMF y cloruro de oxalilo (0,07 ml, 0,81 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 60 minutos y se concentro bajo presion reducida.
A una suspension de hidrocloruro de 4-bromo-2-fluorobencilamina (171 mg, 0,71 mmol) en piridina (0,84 ml), se agrego una solucion del cloruro de acilo en acetona (4 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 hora, se diluyo con EA y se lavo, de manera sucesiva, con HCl 1 N acuoso, NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. La capa organica se seco sobre MgSO4, se filtro, y se concentro bajo presion reducida, proporcionando el compuesto del epfgrafe en forma de un aceite de color amarillo. Condiciones 02 de LC-MS: tR = 1,06 min; [M+H]+ = 410,67.
(5R)-Ws-(4-bromo-2-fluorofenil-metil)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxa-
mida:
A una solucion de (5R)-A/5-(4-bromo-2-fluorofenil-metil)-(6R)-6-metoxicarbonil--(4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]hep- tano]-5-carboxamida (290 mg, 0,71 mmol) en THF (5 ml), se agrego NaOH 1 N acuoso (2,8 ml, 2,80 mmol). La mez- cla de reaccion se agito a temperatura ambiente hasta terminacion de la reaccion. A continuacion, la mezcla se vertio en HCl 1 N acuoso y se extrajo con EA (3x). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron bajo presion reducida, proporcionando el compuesto del epf- grafe en forma de una espuma de color blanco. Condiciones 01 de LC-MS: tR = 0,93 min; [M+H]+ = 395,95.
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Acoplamiento de amida (con 5-amino-2-bromo-piridina) - formacion de (5R)-Ws-(2-bromo-pirid-5-il)-(6R)-6-me- toxicarbonN~(4S,7R)-[4,7-etMeno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida:
En un matraz de fondo redondo secado a la llama, equipado con una varilla de agitacion magnetica y bajo atmosfera inerte (N2), se agregaron, a una solucion de acido (6R)-6-metoxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-(5R)- 5-carbox^lico (2,56 g, 11,37 mmol) en CH2Cl2 seco (60 ml), 10 gotas de DMF y cloruro de oxalilo (1,20 ml, 13,65 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 60 minutos y se concentro bajo presion reducida.
A una suspension de 5-amino-2-bromo-piridina (1,97 g, 11,37 mmol) en piridina (2,75 ml), se agrego una solucion del cloruro de acilo en acetona (60 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos, se diluyo con EA y se lavo, de manera sucesiva, con HCl 1 N acuoso, NaHcO3 acuoso saturado y salmuera. La capa organica se seco sobre MgSO4, se filtro, y se concentro bajo presion reducida. El residuo bruto se purifico mediante FC (heptano/EA, 1:0 ^ 1:1) y el compuesto del epfgrafe se obtuvo en forma de un solido de color blanco. TLC: rf (2:1, heptano/EA) = 0,44. Condiciones 07 de LC-MS: tR = 0,84 min; [M+H]+ = 379,04.
(5R)-W5-(2-bromo-pirid-5-il)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida:
A una solucion de (5R)-W5-(2-bromo-pirid-5-il)-(6R)-6-metoxicarbonil--(4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carbo- xamida (3,81 g, 10,05 mmol) en THF (100 ml), se agrego NaOH 2 N acuoso (20 ml, 40,00 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente hasta terminacion de la reaccion. A continuacion, la mezcla se vertio en HCl 1 N acuoso y se extrajo con EA (3x). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron bajo presion reducida, proporcionando el compuesto del epfgrafe en forma de un solido de color blanco. Condiciones 07 de LC-MS: tR = 0,72 min; [M+H]+ = 365,22.
Acoplamiento de amida (con 5-metilisoxazol-3-il)metanamina - formacion de (5R)-N5-((5-metilisoxazol-3-il)- metM)-(6R)-6-metoxicarbonN--(4S,7R)-[4,7-etMeno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida:
En un matraz de fondo redondo secado a la llama, equipado con una varilla de agitacion magnetica y bajo atmosfera inerte (N2), se agregaron, a una solucion de acido (6R)-6-metoxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-(5R)- 5-carboxflico (1,75 g, 7,79 mmol) en CH2Cl2 seco (30 ml), 5 gotas de DMF y cloruro de oxalilo (0,82 ml, 9,34 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 60 minutos y se concentro bajo presion reducida.
A una suspension de (5-metilisoxazol-3-il)metanamina (0,90 g, 7,79 mmol) en piridina (1,9 ml), se agrego una solucion del cloruro de acilo en acetona (30 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos, se diluyo con EA y se lavo, de manera sucesiva, con HCl 1 N acuoso, NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. La capa organica se seco sobre MgSO4, se filtro, y se concentro bajo presion reducida. El residuo bruto se purifico mediante FC (heptano/EA, 5:1) y el compuesto del epfgrafe se obtuvo en forma de un solido de color blanqueci- no. TLC: rf (1:1, heptano/EA) = 0,38. Condiciones 07 de LC-MS: tR = 0,70 min; [M+H]+ = 319,12.
(5R)-W5-((5-metilisoxazol-3-il)metil)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxa-
mida:
A una solucion de (5R)-W5-((5-metilisoxazol-3-il)metil)-(6R)-6-metoxicarbonil--(4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]- 5-carboxamida (1,95 g, 6,12 mmol) en THF (40 ml), se agrego NaOH 2 N acuoso (15 ml, 30,00 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente hasta terminacion de la reaccion. A continuacion, la mezcla se vertio en HCl 1 N acuoso y se extrajo con EA (3x). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron bajo presion reducida, proporcionando el compuesto del epfgrafe en forma de un solido de color amarillo palido. Condiciones 07 de LC-MS: tR = 0,59 min; [M+H]+ = 305,05.
Acoplamiento de amida (con 3-metilisoxazol-5-il)metanamina - formacion de (5R)-N5-((3-metilisoxazol-5-il)- metil)-(6R)-6-metoxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida:
En un matraz de fondo redondo secado a la llama, equipado con una varilla de agitacion magnetica y bajo atmosfera inerte (N2), se agregaron, a una solucion de acido (6R)-6-metoxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-(5R)- 5-carboxflico (3,64 g, 16,00 mmol) en CH2Cl2 seco (20 ml), 6 gotas de DMF y cloruro de oxalilo (1,64 ml, 19,00 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 120 minutos y se concentro bajo presion reducida.
A una suspension de (3-metilisoxazol-5-il)metanamina (2,40 g, 21,00 mmol) en piridina (3,9 ml), se agrego una solucion del cloruro de acilo en acetona (11 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 horas, se diluyo con EA y se lavo, de manera sucesiva, con HCl 1 N acuoso, NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. La capa organica se seco sobre MgSO4, se filtro, y se concentro bajo presion reducida. El residuo bruto se purifico mediante FC (heptano/EA, 9:1 ^1:1) y el compuesto del epfgrafe se obtuvo en forma de un solido de color amarillo palido. Condiciones 08 de LC-MS: tR = 0,77 min; [M+H]+ = 319,04.
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(5R)-W5-((3-metilisoxazol-5-il)metil-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxami-
da:
A una solucion de (5R)-Ws-((3-metilisoxazol-5-il)metil)-(6R)-6-metoxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]- 5-carboxamida (3,91 g, 12,28 mmol) en THF (78 ml), se agrego NaOH 2 N acuoso (43 ml, 86,00 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente hasta terminacion de la reaccion. A continuacion, la mezcla se lavo con Et2O, se vertio en HCl 2 N acuoso y se extrajo con EA (3x). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron bajo presion reducida, proporcionando el com- puesto del ep^grafe en forma de una espuma de color blanco. Condiciones 08 de LC-MS: tR = 0,67 min; [M+H]+ = 305,01.
2-(2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)etoxi)etanol:
En un matraz de fondo redondo secado a la llama, equipado con una varilla de agitacion magnetica y bajo atmosfera inerte (N2), se agregaron, a una solucion de hidrocloruro de 3,3-difluoropirrolidina (258 mg, 1,74 mmol) y 2-(2- cloroetoxi)etanol (3,77 ml, 34,83 mmol) en tolueno seco (10 ml), K2CO3 (1,32 g, 9,58 mmol) y KI (29 mg, 0,17 mmol). La mezcla de reaccion se agito a reflujo durante 2 dfas. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente, se filtro y se concentro bajo presion reducida. El residuo bruto se purifico mediante FC (CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 1:0:0 ^ 98:2:0,5), y el compuesto del epfgrafe se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo palido.
3.3- difluoro-4-(2-hidroxietil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo:
En un matraz de fondo redondo secado a la llama, equipado con una varilla de agitacion magnetica y bajo atmosfera inerte (N2), se agrego, a una solucion de 4-(2-etoxi-2-oxoetil)-3,3-difluoropiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (177 mg, 0,57 mmol) en THF seco (5,8 ml), DIBAL-H(solucion 1 M en THF, 1,15 ml, 1.15 mmol) a 0°C. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se enfrio a 0°C y se trato, de manera sucesiva, con H2O (0,23 ml) y NaOH 2 N acuoso (0,45 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 20 minutos, se filtro a traves de Celite, se lavo con EA y el filtrado se concentro bajo presion reducida. El residuo bruto se purifico mediante FC (heptano/EA, 1:1 ^1:2) y el compuesto del epfgrafe se obtuvo en forma de un solido incoloro. Condiciones 08 de LC-MS: tR = 0,74 min; [M-CHa+H]+ = 251,34.
4-(2-etoxi-2-oxoetil)-3,3-difluoropiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo:
En un matraz de fondo redondo secado a la llama, equipado con una varilla de agitacion magnetica, se agito una solucion de 4-(2-etoxi-2-oxoetilideno)-3,3-difluoropiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (462 mg, 1,51 mmol) y Pd/C (10%, 70 mg) en EtOH seco (8 ml), a temperatura ambiente bajo una presion atmosferica de H2 hasta terminacion de la reaccion. A continuacion, la mezcla se filtro, se lavo con EA/EtOH, y el filtrado se concentro bajo presion reducida. El residuo bruto se purifico mediante FC (heptano/EA, 1:0 ^1:1) y el compuesto del epfgrafe se obtuvo en forma de un aceite incoloro. Condiciones 08 de LC-mS: tR = 0,89 min; [M-cH3+H]+ = 293,29.
4-(2-etoxi-2-oxoetilideno)-3,3-difluoropiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo:
En un matraz de fondo redondo secado a la llama, equipado con una varilla de agitacion magnetica y bajo atmosfera de inerte (N2), se agrego, a una solucion enfriada en hielo de 3,3-difluoro-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de ferc- butilo (2,40 g, 10,00 mmol) en CH2Cl2 (50 ml), una solucion de peryodinano Dess-Martin (50 m de una solucion al 15% en CH2Cl2, 24,00 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente hasta terminacion de la reaccion. A continuacion, se agrego NaHCOa acuoso saturado (50 ml), seguido de Na2SO3 acuoso al 10% (50 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3x). Los extractos organicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron bajo presion reducida. El residuo bruto se re-disolvio en CH2Cl2 (30 ml) y se agito en la presencia de tamices moleculares durante 24 horas, se filtro y se concentro bajo presion reducida, proporcionando 3,3-difluoro-4-oxopiperidin-1- carboxilato de ferc-butilo en forma de un solido de color amarillo.
En un matraz de fondo redondo secado a la llama, equipado con una varilla de agitacion magnetica y bajo atmosfera de inerte (N2), se agrego, a NaH (45 mg, 1,12 mmol, dispersion al 60% en aceite lavado con heptano), una solucion de fosfonoacetato de trietilo (262 mg, 1,17 mmol) en THF (10 ml) a 0°C. La mezcla de reaccion se agito a 0°C durante 30 minutos. A continuacion se agregaron tamices moleculares, seguido de una solucion de 3,3-difluoro-4- oxopiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (220 mg, 0,93 mmol) en THF (5 ml). La mezcla de reaccion se agito a 0°C durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuacion, se agrego agua y la mezcla se extrajo con EA (3x). Los extractos organicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron bajo presion reducida, proporcionando el compuesto del epfgrafe en forma de un aceite de color amarillo (mezcla de isomeros E y Z). Condiciones 08 de LC-mS: tR = 0,88 y 0,93 min; [M-CH3+H]+ = 291,27.
3.3- difluoro-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo:
En un matraz de fondo redondo secado a la llama, equipado con una varilla de agitacion magnetica y bajo atmosfera de inerte (N2), se agrego, a una solucion de 3,3-difluoropiperidin-4-ol (700 mg, 5,10 mmol) en CH2Cl2 seco (50 ml), Boc2O (1,11 g, 5,10 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. A continuacion,
la mezcla se agrego agua, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (3x). Los extractos orga- nicos combinados se lavaron con salmuera, secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron bajo presion redu- cida, proporcionando el compuesto del epfgrafe en forma de un solido de color amarillo. Condiciones 08 de LC-MS: tR = 0,69 min; [M-CHs+H]+ = 223,30.
5 3,3-difluoropiperidin-4-ol:
En un matraz de fondo redondo secado a la llama, equipado con una varilla de agitacion magnetica, se agito una suspension de 3,3-difluoropiperidin-4-ol (1,73 g, 7,62 mmol) y Pd(OH)2 (Pd al 20%, 107 mg) en EtOH seco (50 ml), a temperatura ambiente bajo una presion atmosferica de H2 hasta terminacion de la reaccion. A continuacion, la mezcla se filtro, se lavo con EA/EtOH, y el filtrado se concentro bajo presion reducida, proporcionando el compuesto del 10 epfgrafe en forma de un solido de color beige.
1-bencil-3,3-difluoropiperidin-4-ol:
En un matraz de fondo redondo secado a la llama, equipado con una varilla de agitacion magnetica y bajo una atmosfera (N2), se agrego, a una solucion de 1-bencil-3,3-difluoropiperidin-4,4-diol (Patentes WO 2008/121687 y WO 2005/040120) (2,88 g, 11,85 mmol) en MeOH seco (58 ml), NaBH (672 mg, 17,76 mmol) en porciones a 0°C. La 15 mezcla de reaccion se agito a 0°C durante 15 minutos. A continuacion, se agrego NaHCOa 0,1 M acuoso (5 ml) y la mezcla se agito durante otros 5 minutos, se seco, (MgSO4), se filtro y se concentro bajo presion reducida. El residuo bruto se purifico mediante FC (heptano/EA, 2:1 ^ 1:1) y el compuesto del epfgrafe se obtuvo en forma de un aceite de color beige. Condiciones 08 de LC-MS: tR = 0,42 min; [M+H]+ = 228,32.
3-fluoro-4-(2-hidroxietil)piperidin-1-carboxilato de c/s-ferc-butilo:
20 En un matraz de fondo redondo secado a la llama, equipado con una varilla de agitacion magnetica, se agito una suspension de 4-(2-etoxi-2-oxoetiledeno)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (Patente WO 2010/056633) (2,17 g, 7,55 mmol) y Pd/C (Pd al 10%, 217 mg) en EtOH seco (7 ml), a temperatura ambiente bajo una presion atmosferica de H2 hasta terminacion de la reaccion. A continuacion, la mezcla se filtro, se lavo con EA/EtOH, y el filtrado se concentro bajo presion reducida. El residuo bruto se purifico mediante FC (heptano/EA, 6:1), proporcio- 25 nando 4-(2-etoxi-2-oxoetil)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de c/s-ferc-butilo en forma de un aceite de color amarillo palido. Condiciones 08 de LC-MS: tR = 0,86 min; [M-CH3+H]+ = 275,32.
En un matraz de fondo redondo secado a la llama, equipado con una varilla de agitacion magnetica y bajo atmosfera de inerte (N2), se agrego, a una solucion enfriada en hielo de 4-(2-etoxi-2-oxoetil)-3-fluoroperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (348 mg, 1,20 mmol) en THF seco (9 ml), DIBAL-H (2,41 ml, de una solucion 1 M en tolueno, 2,41 mmol). 30 La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agrego nuevamente DIBAL-H (2,41 ml de una solucion 1 M en tolueno, 0,60 mmol) y la mezcla de reaccion se agito nuevamente a temperatura ambiente durante 1 hora, antes de enfriarla a 0°C. Se agrego agua (0,15 ml) seguido de NaOH 2 N acuoso (0,30 ml). La mezcla se agito durante 20 minutos, se filtro a traves de Celite, se lavo con EA y se concentro bajo presion reducida, El residuo bruto se purifico mediante FC (heptano/EA, 7:3 ^ 1:1), proporcionando el compuesto del epfgrafe en forma 35 de un aceite de incoloro. Condiciones 08 de LC-MS: tR = 0,69 min; [M-CH3+H]+ = 233,35.
3-fluoro-4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de frans-ferc-butilo y 3-fluoro-4-(hidroximetil)piperidin-1- carboxilato de c/s-ferc-butilo:
En un matraz de fondo redondo secado a la llama, equipado con una varilla de agitacion magnetica y bajo atmosfera inerte (N2), se agrego, a una solucion de 3-fluoro4-metilenopiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (545 mg, 2,53 mmol) 40 en THF (17 ml), gota a gota una solucion de 9-BBN (12,7 ml) a 0°C. La solucion resultante se agito durante 16 horas a temperatura ambiente. Se agrego una solucion de NaOAc 5 M en agua (1,7 ml), seguido de H2O2 al 30% (1,7 ml) y la mezcla se agito durante 14 horas a temperatura ambiente. A continuacion, la mezcla se repartio entre EA y NaH- CO3 acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo con EA (3x) y los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron bajo presion reducida. El residuo bruto se purifico 45 mediante FC (heptano/EA, 3:2), proporcionando 3-fluoro-4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de c/s-ferc-butilo en forma de un aceite incoloro y 3-fluoro-4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de frans-ferc-butilo en forma de un aceite de incoloro. Condiciones 08 de LC-MS: tR = 0,65 min; [M-CH3+H]+ = 220,35 y tR = 0,68 min; [M-CH3+H]+ = 220,36.
3-fluoro-4-metilenopiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo:
En un matraz de fondo redondo secado a la llama, equipado con una varilla de agitacion magnetica y bajo atmosfera 50 inerte (N2), se agrego, a una suspension de bromuro de metiltrifenilfosfonio (1,68 g, 4,60 mmol) en THF seco (30 ml), ferc-butfxido potasico (544 mg, 4,60 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. A continuacion, se agrego una solucion de 3-fluoro-4-oxopiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (500 mg, 2,30 mmol) en THF seco (10 ml) y la suspension resultante se agito a temperatura ambiente durante 16 horas. A continuacion, se agrego NaHSO3 al 10% acuoso y la mezcla se extrajo con EA. La capa organi- 55 ca se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico mediante FC (hexa- nos/EA, 19:1), proporcionando el compuesto del epfgrafe en forma de un aceite de incoloro. Condiciones 08 de LC- MS: tR = 0,84 min; [M-CHs+H]+ = 201,33.
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3- fluoro-4-oxopiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo:
En un matraz de fondo redondo secado a la llama, equipado con una varilla de agitacion magnetica y bajo atmosfera de inerte (N2), se agrego, a una solucion de 4-oxopiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (5,00 g, 25,09 mmol) en DMF seco (25 ml), cloruro de trimetilsililo (5,77 ml, 45,17 mmol), seguido de EtN3 (8,36 ml, 60,23 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito a 80°C durante 24 horas. A continuacion, la mezcla se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con hexanos y se lavo con NaHCO3 acuoso saturado. Las capas se separaron y la capa organica se seco sobre MgSO4, se filtro, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico mediante Fc (hexanos/EA, 9:1), proporcionando 4-((trimetilsilil)oxi)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo en forma de un aceite incoloro.
En un matraz de fondo redondo secado a la llama, equipado con una varilla de agitacion magnetica y bajo atmosfera de inerte (N2), se agrego, a una solucion de 4-((trimetilsilil)oxi)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo (5,30 g, 19,53 mmol) en acetonitrilo seco (25 ml), Selectfluor® (8,01 g, 21,48 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 horas y, a continuacion, se vertio en EA y, de manera sucesiva, se lavo con NaHCO3 acuoso al 1% y salmuera.. La capa organica se seco sobre MgSO4, se filtro, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico mediante FC (hexanos/EA, 4:1), proporcionando el compues- to del epfgrafe en forma de un solido de color amarillo palido. Condiciones 08 de LC-MS: tR = 0,95 min
4- fluoro-4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo:
En un matraz de fondo redondo secado a la llama, equipado con una varilla de agitacion magnetica y bajo atmosfera de inerte (N2), se agrego, a una solucion enfriada en hielo de 1-oxa-6-azaspiro[2.5]octano-6-carboxilato de ferc-butilo (2,50 g, 11,72 mmol) en CH2O2 seco (20 ml), HF.piridina (1,00 ml, 8,20 mmol). La mezcla se agito a 0°C durante 1 hora y, a continuacion, se agrego mas HF.piridina (0,50 ml, 4,10 mmol) y la mezcla se agito otra vez a 0°C durante 1 hora. A continuacion, se agrego agua-hielo (100 ml), seguido de NaOH acuoso 2 N, para alcanzar pH neutro. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2Ch (3x). Los extractos organicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron bajo presion reducida. El residuo se purifico mediante FC (heptano/EA, 1:0 ^1:1), proporcionando el compuesto del epfgrafe en forma de un aceite incoloro. Condiciones 08 de LC-MS: tR = 0,66 min.
4,4-difluoro-5-(pirrolidin-1-il)pentan-2-ol y 4,4-difluoro-5-(pirrolidin-1-il)pentan-1-ol:
En un matraz de fondo redondo secado a la llama, equipado con una varilla de agitacion magnetica y bajo atmosfera de inerte (N2), se agrego, a una solucion de 2,2-difluoro-1-(pirrolidin-1-il)pent-4-en-1-ona (260 mg, 1,37 mmol) en THF seco (15 ml), BH3-THF (6,6 ml de una solucion 1 M en tHf, 6,60 mmol). La mezcla se agito a reflujo durante 18 horas, se enfrio a temperatura ambiente y se 'concentro bajo presion reducida. El residuo se re-disolvio en MeOH (adicion lenta) y se concentro bajo presion reducida (2x). A continuacion, el aceite resultante se re-disolvio en THF (5 ml), se trato con NaOH 2 N acuoso (0,8 ml) y H2O2 acuoso al 30% (0,8 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. A continuacion, se agrego agua, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EA. Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron, y se concentraron bajo presion reducida. El residuo se purifico mediante FC (heptano/EA, 1:1 ^ 3:7), proporcionando 4,4-difluoro-5- (pirrolidin-1 -il)pentan-2-ol en forma de un aceite incoloro y 4,4-difluoro-5-(pirrolidin-1-il)pentan-1-ol en forma de un aceite de color amarillo. Condiciones 08 de LC-MS: tR = 0,38 min; [M+H]+ = 194,39 y tR = 0,51 min; [M+H]+ = 194,38.
2,2-difluoro-1 -(pirrolidin-1 -il)pent-4-en-1 -ona:
En un matraz de fondo redondo secado a la llama, equipado con una varilla de agitacion magnetica y bajo atmosfera de inerte (N2), se agrego, a una solucion de 2-bromo-2,2-difluoro-1-(pirrolidin-1-il)etanona (600 mg, 2,63 mmol) en tolueno seco (18 ml), aliltributilestano (0,84 ml, 2,63 mmol) y AIBN (9 mg, 0,05 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 100°C durante 1 hora. A continuacion, se agrego nuevamente AIBN (9 mg, 0,05 mmol) y la mezcla de reaccion se agito nuevamente a 100°C durante 30 horas. El disolvente se elimino bajo presion reducida y el residuo bruto se purifico mediante FC (SiO2 conteniendo KF al 10%, heptano/EA, 1:0 ^ 4:1), proporcionando el compuesto del epfgrafe en forma de un aceite incoloro. Condiciones 08 de LC-MS: tR = 0,73 min; [M+H]+ = 190,30.
2-bromo-2,2-difluoro-1-(pirrolidin-1-il)etanona:
En un matraz de fondo redondo secado a la llama, equipado con una varilla de agitacion magnetica y bajo atmosfera de inerte (N2), se agrego, gota a gota bromodifluoroacetato de etilo (0,88 ml, 6,89 mmol) a pirrolidina (0,58 ml, 6,89 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito a 50°C durante 2 horas y a temperatura ambiente durante 18 horas. A continuacion, la mezcla se filtro a traves de sflice y el compuesto del epfgrafe se obtuvo en forma de un aceite incoloro. Condiciones 08 de LC-MS: tR = 0,70 min; [M+H]+ = 228,01.
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(S)-4-(3-fluoropirrolidin-1-il)butanol:
En un matraz de fondo redondo secado a la llama, equipado con una varilla de agitacion magnetica y bajo atmosfera de inerte (N2), se calento una suspension de 4-bromo-1-butanol (187 mg, 1,20 mmol), (S)-3-fluoropirrolidina (186 mg, 1,44 mmol) y K2CO3 (392 mg, 1,56 mmol) en CH3CN 8 ml) a 100°C bajo irradiaciones por microondas durante 25 minutos. A continuacion, la mezcla se filtro y el disolvente se elimino bajo presion reducida, proporcionando el com- puesto del epfgrafe en forma de un aceite incoloro.
4-hidroxi-1-(pirrolidin-1 -il)butan-1-ona:
En un matraz de fondo redondo secado a la llama, equipado con una varilla de agitacion magnetica y bajo atmosfera de inerte (N2), se calento una solucion de acido 4-benciloxibutmco (246 mg, 1,27 mmol), pirrolidina (0,13 ml, 1,52 mmol), EDC (493 mg, 2,53 mmol), HOBt (262 mg, 1,90 mmol) y DIPEA (0,65 ml, 3,80 mmol) en CH2Cl2 (10 ml), a temperatura ambiente hasta terminacion de la reaccion. Se agrego agua, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (2x). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera, secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron bajo presion reducida. El residuo bruto se purifico mediante FC (heptano/EA, 1:0 ^ 0:1), proporcionando 4-benciloxi-1-(pirrolidin-1-il)butan-1-ona en forma de un aceite incoloro. Condiciones 08 de LC-MS: tR = 0,77 min. [M+H]+ = 247,95.
En un matraz de fondo redondo secado a la llama, equipado con una varilla de agitacion magnetica, se agito una suspension de 4-benciloxi-1 -(pirrolidin-1 -il)butan-1-ona (284 mg, 1,15 mmol) y Pd/C (Pd al 10%, 122 mg) en MeOH (10 ml) a temperatura ambiente bajo presion atmosferica de H2, hasta terminacion de la reaccion. A continuacion, la mezcla se filtro y el filtrado se concentro bajo presion reducida, proporcionando el compuesto del epfgrafe en forma de un aceite incoloro. Condiciones 08 de LC-MS: tR = 0,41 min. [M+H]+ = 158,07.
3-hidroxipropanamida:
En un matraz de fondo redondo secado a la llama, equipado con una varilla de agitacion magnetica y bajo atmosfera de inerte (N2), se agrego, a una solucion enfriada en hielo de 3-amino-3-oxopropanoato de etilo (1,00 g, 7,25 mmol) en EtOH (40 ml), NaBH4 (1,02 g, 26,42 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 24 horas, se filtro y el filtrado se se interrumpio mediante la lenta adicion de H2O a 0°C. El residuo bruto se suspendio en 2-butanona y el solido se separo por filtracion. Esta operacion se repitio dos veces, proporcionando el compuesto del epfgrafe en forma de un aceite de color amarillo palido.
Preparacion de ejemplos
Ejemplo 1:
(1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1'-ciclopropano]-3-carboxilato de piperidin-4-ilmetilo]:
Siguiendo los procedimientos generales A y despues D, partiendo de (5R)-N5-(2-bromo-pirid-5-il)-(6R)-6-hidroxi- carbonil-(4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo.
Condiciones FA de LC-MS: tR = 0,63 min. [M+H]+ = 462,20.
Ejemplo 2:
(1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1'-ciclopropano]-3-carboxilato de piperidin-4-ilo];
Siguiendo los procedimientos generales A y despues D, partiendo de (5R)-N5-(2-bromo-pirid-5-il)-(6R)-6-hidroxi- carbonil-(4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo.
Condiciones FA de LC-MS: tR = 0,61 min. [M+H]+ = 448,20.
Ejemplo 3:
(1S,2R,3R,4R)-[2-(((5-metilisoxazol-3-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1'-ciclopropano]-3-car- boxilato de piperidin-4-ilmetilo] hidrocloruro;
Siguiendo los procedimientos generales A y despues D, partiendo de (5R)-N5-((5-metilisoxazol-3-il)metil)-(6R)-6- hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo.
Condiciones FA de LC-MS: tR = 0,52 min. [M+H]+ = 402,30.
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Siguiendo los procedimientos generales A y despues D, partiendo de (5R)-N5-(4-bromo-2-fluorofenilmetilH6R)-6- hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo.
Condiciones FA de LC-MS: tR = 0,70 min. [M+H]+ = 493,20.
Ejemplo 5:
(1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1'-ciclopropano]-3-carboxilato de (S*)-2,3-dihidropropilo]:
Siguiendo los procedimientos generales A y despues E, partiendo de (5R)-N5-(2-bromo-pirid-5-il)-(6R)-6- hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y (S*)-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol.
Condiciones FA de LC-MS: tR = 0,82 min. [M+H]+ = 439,10.
Ejemplo 6:
(1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1'-ciclopropano]-3-carboxilato de 1-metilpiperidin-4-ilo]:
Siguiendo el procedimiento general A, partiendo de (5R)-N5-(2-bromo-pirid-5-il)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7- etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 1 -metilpiperidin-4-ol.
Condiciones FA de LC-MS: tR = 0,61 min. [M+H]+ = 462,20.
Ejemplo 7:
(1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1'-ciclopropano]-3-carboxilato de 2-metoxietilo]:
Siguiendo el procedimiento general A, partiendo de (5R)-N5-(2-bromo-pirid-5-il)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7- etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 2-metoxietanol.
Condiciones FA de LC-MS: tR = 1,03 min. [M+H]+ = 423,10.
Ejemplo 8:
(1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1'-ciclopropano]-3-carboxilato de 1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-ilo]:
Siguiendo el procedimiento general A, partiendo de (5R)-N5-(2-bromo-pirid-5-il)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7- etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-ol.
Condiciones FA de LC-MS: tR = 0,68 min. [M+H]+ = 518,20.
Ejemplo 9:
(1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1'-ciclopropano]-3-carboxilato de piperidin-3-ilo] hidrocloruro:
Siguiendo los procedimientos generales B y despues D, partiendo de (5R)-N5-(2-bromo-pirid-5-il)-(6R)-6-
hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 3-hidroxipiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo.
Condiciones FA de LC-MS: tR = 0,60 min. [M+H]+ = 448,20.
Ejemplo 10:
(1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1'-ciclopropano]-3-carboxilato de 2-(piperidin-3-il)etilo] hidrocloruro:
Siguiendo los procedimientos generales B y despues D, partiendo de (5R)-N5-(2-bromo-pirid-5-il)-(6R)-6-
hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 3-(2-hidroxietil)piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo.
Condiciones FA de LC-MS: tR = 0,66 min. [M+H]+ = 476,20.
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Siguiendo los procedimientos generales B y despues D, partiendo de (5R)-N5-(2-bromo-pind-5-il)-(6R)-6- hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 2-(2-hidroxietil)piperidin-1-carboxilato de (S)- ferc-butilo.
Condiciones FA de LC-MS: tR = 0,65 min. [M+H]+ = 476,20.
Ejemplo 12:
(1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1'-ciclopropano]-3-carboxilato de piperidin-3-ilmetilo] hidrocloruro:
Siguiendo los procedimientos generales B y despues D, partiendo de (5R)-N5-(2-bromo-pind-5-il)-(6R)-6-
hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 3-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo.
Condiciones FA de LC-MS: tR = 0,61 min. [M+H]+ = 462,20.
Ejemplo 13:
(1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1'-ciclopropano]-3-carboxilato de (R)-pirrolidm-3-ilo] hidrocloruro:
Siguiendo los procedimientos generales B y despues D, partiendo de (5R)-N5-(2-bromo-pind-5-il)-(6R)-6-
hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 3-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de (R)- ferc-butilo.
Condiciones FA de LC-MS: tR = 0,59 min. [M+H]+ = 434,20.
Ejemplo 14:
(1S,2R,3R,4RH2-((6-bromopmdm-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1'-ciclopropano]-3-carboxilato de 1-metilpirrolidm-3-ilo];
Siguiendo el procedimiento general B, partiendo de (5R)-N5-(2-bromo-pirid-5-il)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7- etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 1 -metilpirrolidin-3-ol.
Condiciones FA de LC-MS: tR = 0,60 min. [M+H]+ = 448,20.
Ejemplo 15:
(1S,2R,3R,4R)-[2-(((5-metilisoxazol-3-il)metil)carbamoil)spiro[bicido[2.2.1[heptano-7,1'-cidopropano]-3-car- boxilato de 1-metilpirrolidin-3-ilo]:
Siguiendo el procedimiento general B, partiendo de (5R)-N5-((5-metilisoxazol-3-il)metil)-(6R)-6-hidroxicarbonil- (4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 1 -metilpirrolidin-3-ol.
Condiciones FA de LC-MS: tR = 0,49 min. [M+H]+ = 388,00.
Ejemplo 16:
(1S,2R,3R,4R)-[2-(((5-metilisoxazol-3-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1'-cidopropano]-3-car- boxilato de piperidin-3-ilo] hidrocloruro:
Siguiendo los procedimientos generales B y despues D, partiendo de (5R)-N5-((5-metilisoxazol-3-il)metil)-(6R)-6- hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 3-hidroxipiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo.
Condiciones FA de LC-MS: tR = 0,50 min. [M+H]+ = 388,30.
Ejemplo 17:
(1S,2R,3R,4R)-[2-(((5-metilisoxazol-3-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1'-ciclopropano]-3-car- boxilato de 2-(piperidin-3-il)etilo] hidrocloruro:
Siguiendo los procedimientos generales B y despues D, partiendo de (5R)-N5-((5-metilisoxazol-3-il)metil)-(6R)-6- hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 3-(2-hidroxietil)piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo.
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30
35
40
Condiciones FA de LC-MS: tR = 0,55 min. [M+H]+ = 416,30.
Ejemplo 18:
(1S,2R,3R,4R)-[2-(((5-metilisoxazol-3-il)metil)carbamoil)spiro[bicido[2.2.1[heptano-7,1'-ciclopropano]-3-car- boxilato de 2-(piperidin-3-il)etilo] hidrocloruro:
Siguiendo los procedimientos generales B y despues D, partiendo de (5R)-N5-((5-metilisoxazol-3-il)metil)-(6R)-6- hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 3-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo.
Condiciones FA de LC-MS: tR = 0,52 min. [M+H]+ = 402,30.
Ejemplo 19:
(1S,2R,3R,4R)-[2-(((5-metilisoxazol-3-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1'-ciclopropano]-3-car- boxilato de (R)-pirrolidm-3-ilo] hidrocloruro:
Siguiendo los procedimientos generales B y despues D, partiendo de (5R)-N5-((5-metilisoxazol-3-il)metil)-(6R)-6- hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 3-(hidroxipirrolidino-1 -carboxilato de (R)-terc- butilo.
Condiciones FA de LC-MS: tR = 0,49 min. [M+H]+ = 374,30.
Ejemplo 20:
(1S,2R,3R,4R)-[2-(((5-metilisoxazol-3-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1'-ciclopropano]-3-car- boxilato de (S)-2-(piperidin-2-il)etilo] hidrocloruro:
Siguiendo los procedimientos generales B y despues D, partiendo de (5R)-N5-((5-metilisoxazol-3-il)metil)-(6R)-6- hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 2-(2-hidroxietil)piperidin-1 -carboxilato de (S)- terc-butilo.
Condiciones FA de LC-MS: tR = 0,55 min. [M+H]+ = 416,30.
Ejemplo 21:
(1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1'-ciclopropano]-3-carboxilato de 1-dimetilaminoprop-3-ilo]:
Siguiendo el procedimiento general B, partiendo de (5R)-N5-(2-bromo-pirid-5-il)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7- etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 3-(dimetilamino)propan-1-ol.
Condiciones FA de LC-MS: tR = 0,61 min. [M+H]+ = 450,20.
Ejemplo 22:
(1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1'-ciclopropano]-3-carboxilato de 1-metilpiperidin-2-ilmetilo]:
Siguiendo el procedimiento general B, partiendo de (5R)-N5-(2-bromo-pirid-5-il)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7- etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 1-(metilpiperidin-2-il)metanol.
Condiciones FA de LC-MS: tR = 0,63 min. [M+H]+ = 476,20.
Ejemplo 23:
(1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1'-ciclopropano]-3-carboxilato de 2-(2-oxopirrolidin-1-il)etilo]:
Siguiendo el procedimiento general B, partiendo de (5R)-N5-(2-bromo-pirid-5-il)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7- etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 1-(2-hidroxietil)pirrolidin-2-ona..
Condiciones FA de LC-MS: tR = 0,95 min. [M+H]+ = 476,10.
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40
Siguiendo los procedimientos generales B y despues D, partiendo de (5R)-N5-(2-bromo-pirid-5-ilH6R)-6- hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 3-hidroxiazetidino-1-carboxilato de terc- butilo.
Condiciones FA de LC-MS: tR = 0,59 min. [M+H]+ = 420,20.
Ejemplo 25:
(1S,2R,3R,4R)-[2-(((5-metilisoxazol-3-il)metil)carbamoil)spiro[bicido[2.2.1[heptano-7,1'-ciclopropano]-3-car- boxilato de 1-dimetilaminoprop-3-ilo]:
Siguiendo el procedimiento general B, partiendo de (5R)-N5-(5-metilisoxazol-3-il)metilH6R)-6-hidroxicarbonil- (4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 3-(dimetilamino)propan-1-ol.
Condiciones FA de LC-MS: tR = 0,50 min. [M+H]+ = 390,30.
Ejemplo 26:
(1S,2R,3R,4R)-[2-(((5-metilisoxazol-3-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1'-cidopropano]-3-car- boxilato de 1-metil-piperidm-2-ilmetilo]:
Siguiendo el procedimiento general B, partiendo de (5R)-N5-(5-metilisoxazol-3-il)metilH6R)-6-hidroxicarbonil- (4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y (1-metilpiperidin-2-il)metanol.
Condiciones FA de LC-MS: tR = 0,52 min. [M+H]+ = 416,30.
Ejemplo 27:
(1S,2R,3R,4R)-[2-(((5-metilisoxazol-3-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1'-ciclopropano]-3-car- boxilato de 1-dimetilaminoet-2-ilo]:
Siguiendo el procedimiento general B, partiendo de (5R)-N5-(5-metilisoxazol-3-il)metil)-(6R)-6-hidroxicarbonil- (4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 2-(dimetilamino)etan-1-ol.
Condiciones FA de LC-MS: tR = 0,48 min. [M+H]+ = 376,30.
Ejemplo 28:
(1S,2R,3R,4R)-[2-(((5-metilisoxazol-3-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1'-ciclopropano]-3-car- boxilato de isobutilo]:
Siguiendo el procedimiento general B, partiendo de (5R)-N5-(5-metilisoxazol-3-il)metil)-(6R)-6-hidroxicarbonil- (4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 2-metilpropan-1-ol.
Condiciones FA de LC-MS: tR = 1,06 min. [M+H]+ = 361,30.
Ejemplo 29:
(1S,2R,3R,4R)-[2-(((5-metilisoxazol-3-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1'-ciclopropano]-3-car- boxilato de ciclopentilo]:
Siguiendo el procedimiento general B, partiendo de (5R)-N5-(5-metilisoxazol-3-il)metil)-(6R)-6-hidroxicarbonil- (4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y ciclopentanol.
Condiciones FA de LC-MS: tR = 1,07 min. [M+H]+ = 373,30.
Ejemplo 30:
(1S,2R,3R,4R)-[2-(((5-metilisoxazol-3-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1'-ciclopropano]-3-car- boxilato de propilo]:
Siguiendo el procedimiento general B, partiendo de (5R)-N5-(5-metilisoxazol-3-il)metil)-(6R)-6-hidroxicarbonil- (4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y propanol.
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Siguiendo el procedimiento general A, partiendo de (5R)-N5-(2-bromo-piridin-5-ilH6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7RH4,7- etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 2-(2-(pin'olidin-1-il)etoxi)etanol.
Condiciones 07 de LC-MS: tR = 0,66 min. [M+H]+ = 505,92.
Ejemplo 32:
(1S,2R,3R,4RH2-((4-bromo-2-fluorobencil)carbamoN)spiro[bicido[2.2.1[heptano-7,1'-cidopropano]-3-carbo- xilato de 2-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)etilo]:
Siguiendo el procedimiento general A, partiendo de (5R)-N5-(4-bromo-2-fluorofenil-metilH6R)-6-hidroxicarbonil- (4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 2-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)etanol.
Condiciones 07 de LC-MS: tR = 0,73 min. [M+H]+ = 536,85.
Ejemplo 33:
(1S,2R,3R,4R)-[2-(((5-metilisoxazol-3-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1'-cidopropano]-3-car- boxilato de 2-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)etilo]:
Siguiendo el procedimiento general A, partiendo de (5R)-N5-(5-metilisoxazol-3-il)metilH6R)-6-hidroxicarbonil- (4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 2-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)etanol.
Condiciones 07 de LC-MS: tR = 0,55 min. [M+H]+ = 446,22.
Ejemplo 34:
(1S,2R,3R,4R)-[2-(((5-metilisoxazol-3-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1'-cidopropano]-3-car- boxilato de (S)-2-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)etoxi)etilo]:
Siguiendo el procedimiento general A, partiendo de (5R)-N5-(5-metilisoxazol-3-il)metilH6R)-6-hidroxicarbonil- (4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y (S)-2-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)etoxi)etanol.
Condiciones 07 de LC-MS: tR = 0,55 min. [M+H]+ = 446,29.
Ejemplo 35:
(1S,2R,3R,4R)-[5-((4-bromofenil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[hept[2]eno-7,1'-ciclopropano]-6-carboxilato de piperidin-4-ilmetilo]:
Siguiendo los procedimientos generales A y despues D, partiendo de (5R)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R)-6-hidroxicarbonil- (4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 4-(hidroximetilpiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo.
Condiciones 07 de LC-MS: tR = 0,68 min. [M+H]+ = 459,10.
Ejemplo 36:
(1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1'-ciclopropano]-3-carboxilato de 2-(piperidin-4-il)etilo] hidrocloruro:
Siguiendo los procedimientos generales A y D, partiendo de (5R)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)- [4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 4-(hidroximetilpiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo.
Condiciones 07 de LC-MS: tR = 0,68 min. [M+H]+ = 476,12.
Ejemplo 37:
(1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1'-ciclopropano]-3-carboxilato de 2-(piperazin-1-il)etilo] dihidrocloruro:
Siguiendo los procedimientos generales A y D, partiendo de (5R)-N5-(2-bromo-pirid-5-il)-(6R)-6-hidroxicarbonil- (4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 4-(2-hidroxietil)piperazino-1-carboxilato de ferc-butilo.
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Siguiendo los procedimientos generales A y D, partiendo de (5R)-N5-(2-bromo-pirid-5-ilH6R)-6-hidroxicarbonil- (4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 3-fluoro-4-(2-hidroxietil)piperazino-1-carboxilato de cis-terc- butilo.
Condiciones 08 de LC-MS: tR = 0,70 min. [M+H]+ = 494,35.
Ejemplo 39:
(1S,2R,3R,4R)-[2-(((3-metilisoxazol-5-il)metil)carbamoil)spiro[bicido[2.2.1[heptano-7,1'-ciclopropano]-3-car- boxilato de 2-(c/s-3-fluoro-piperidm-4-il)etilo:
Siguiendo los procedimientos generales A y D, partiendo de (5R)-N5-(3-metilisoxazol-5-il)metil)-(6R)-6- hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 3-fluoro-4-(2-hidroxietil)piperidino-1-carboxi- lato de cis-terc-butilo.
Condiciones 08 de LC-MS: tR = 0,63 min. [M+H]+ = 434,28.
Ejemplo 40:
(1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[bicido[2.2.1[heptano-7,1'-cidopropano]-3-carboxilato de 2-(4-fluoro-piperidm-4-il)etilo]:
Siguiendo los procedimientos generales A y D, partiendo de (5R)-N5-(2-bromo-pirid-5-il)-(6R)-6-hidroxicarbonil- (4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 4-fluoro-4-(2-hidroxietil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (Patente WO 2010/0818599.
Condiciones TFA de LC-MS: tR = 0,80 min. [M+H]+ = 494,30.
Ejemplo 41:
(1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[bicido[2.2.1[heptano-7,1'-cidopropano]-3-carboxilato de (piperidin-4-il)metilo] hidrocloruro:
Siguiendo los procedimientos generales A y D, partiendo de (5R)-N5-(2-bromo-pirid-5-il)-(6R)-6-hidroxicarbonil- (4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo.
Condiciones 07 de LC-MS: tR = 0,64 min. [M+H]+ = 461,94.
Ejemplo 42:
(1S,2R,3R,4R)-[2-(((3-metilisoxazol-5-il)metil)carbamoil)spiro[bicido[2.2.1[heptano-7,1'-cidopropano]-3-car- boxilato de (S)-2-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)etoxi)etilo]:
Siguiendo el procedimiento general A, partiendo de (5R)-N5-(3-metilisoxazol-5-il)metil)-(6R)-6-hidroxicarbonil- (4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y (S)-2-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)etoxi)etanol.
Condiciones 08 de LC-MS: tR = 0,64 min. [M+H]+ = 464,40.
Ejemplo 43:
(1S,2R,3R,4R)-[2-(((3-metilisoxazol-5-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1'-cidopropano]-3-car- boxilato de (frans-3-fluoro-piperidm-4-il)metilo]:
Siguiendo los procedimientos generales A y D, partiendo de (5R)-N5-(3-metilisoxazol-5-il)metil)-(6R)-6- hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y (3-fluoro-4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxl- lato de trans-terc-butilo.
Condiciones 08 de LC-MS: tR = 0,62 min. [M+H]+ = 420,36.
Ejemplo 44:
5
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20
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30
35
40
Condiciones 08 de LC-MS: tR = 0,61 min. [M+H]+ = 420,37.
Ejemplo 45:
(1S,2R,3R,4RH2-((6-bromopiridm-3-N)carbamoN)spiro[bicido[2.2.1[heptano-7,1'-cidopropano]-3-carboxNato de 3-(aminometil)bencilo]:
Siguiendo los procedimientos generales A y D, partiendo de (5R)-N5-(2-bromo-pirid-5-ilH6R)-6-hidroxicarbonil- (4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 3-(hidroximetil)bencilcarbamato de ferc-butilo.
Condiciones 08 de LC-MS: tR = 0,73 min. [M+H]+ = 484,14.
Ejemplo 46:
(1S,2R,3R,4RH2-(((3-metiNsoxazol-5-N)metM)carbamoN)spiro[bicido[2.2.1[heptano-7,1'-cidopropano]-3-car- boxilato de (frans-3-fluoro-piperidm-4-ilo)]:
Siguiendo los procedimientos generales A y D, partiendo de (5R)-N5-((3-metil-isoxazol-5-il)metilH6R)-6-hi- droxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 3-fluoro-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de frans-ferc-butilo (Patente WO 2011/061679).
Condiciones 08 de LC-MS: tR = 0,61 min. [M+H]+ = 406,33.
Ejemplo 47:
(1S,2R,3R,4R)-[2-(((5-metilisoxazol-3-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1'-cidopropano]-3-car- boxilato de 2-(piperidin-4-il)etilo]:
Siguiendo los procedimientos generales A y D, partiendo de (5R)-N5-((5-metilisoxazol-3-il)metil)-(6R)-6-hidro- xicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 4-(2—hidroxietil)piperidin-1 -carboxilato de ferc- butilo.
Condiciones 07 de LC-MS: tR = 0,56 min. [M+H]+ = 416,17.
Ejemplo 48:
(1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[bicido[2.2.1[heptano-7,1'-cidopropano]-3-carboxilato de (S)-2-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)etil)etoxi)etilo]:
Siguiendo el procedimiento general A, partiendo de (5R)-N5-(2-bromo-pirid-5-il)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7- etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y (S)-2-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)etoxi)etanol.
Condiciones 07 de LC-MS: tR = 0,65 min. [M+H]+ = 524,10.
Ejemplo 49:
(1S,2R,3R,4R)-[2-(((3-metilisoxazol-5-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1'-ciclopropano]-3-car- boxilato de 2-(4-fluoro-piperidin-4-il)etilo]:
Siguiendo los procedimientos generales A y D, partiendo de (5R)-N5-((3-metilisoxazol-5-il)metil)-(6R)-6-hidro- xicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 4-fluoro-4-(2-hidroxietil)piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo.
Condiciones 08 de LC-MS: tR = 0,64 min. [M+H]+ = 434,27.
Ejemplo 50:
(1S,2R,3R,4R)-[2-((4-bromofenil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1'-ciclopropano]-3-carboxilato de (pi- peridin-4-il)metilo] hidrocloruro:
Siguiendo los procedimientos generales A, F y D, partiendo de (5R)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R)-6-hidroxicarbonil- (4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo.
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40
Siguiendo los procedimientos generales A y D, partiendo de (5R)-N5-((3-metilisoxazol-5-il)metilH6R)-6-hidroxi- carbonil-(4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 4-fluoro-4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo.
Condiciones 08 de LC-MS: tR = 0,62 min. [M+H]+ = 420,34.
Ejemplo 52:
(1S,2R,3R,4R)-[2-(((3-metilisoxazol-5-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1'-ciclopropano]-3-car- boxilato de (piperidin-4-il)metilo]:
Siguiendo los procedimientos generales A y D, partiendo de (5R)-N5-((3-metilisoxazol-5-il)metilH6R)-6- hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo.
Condiciones 07 de LC-MS: tR = 0,61 min. [M+H]+ = 402,14.
Ejemplo 53:
(1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1'-ciclopropano]-3-carboxilato de (S)-4-(3-fluoropirrolidin-1-il)butilo]:
Siguiendo el procedimiento general A, partiendo de (5R)-N5-(2-bromo-pirid-5-il)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7- etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y (S)-4-(3-fluoropirrolidin-1-il)butanol.
Condiciones 08 de LC-MS: tR = 0,73 min. [M+H]+ = 508,12.
Ejemplo 54:
(1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1'-ciclopropano]-3-carboxilato de 4-(pirrolidm-1-il)butilo]:
Siguiendo el procedimiento general A, partiendo de (5R)-N5-(2-bromo-pirid-5-il)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7- etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 4-(pirrolidin-1-il)butan-1-ol.
Condiciones 08 de LC-MS: tR = 0,74 min. [M+H]+ = 490,15.
Ejemplo 55:
(1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1'-ciclopropano]-3-carboxilato de (4-fluoro-piperidin-4-il)metilo]:
Siguiendo los procedimientos generales A y D, partiendo de (5R)-N5-(2-bromo-pirid-5-il)-(6R)-6-hidroxicarbonil- (4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 4-fluoro-4-(hidroximetil)pipendin-1-carboxilato de ferc-butilo.
Condiciones 08 de LC-MS: tR = 0,70 min. [M+H]+ = 480,34.
Ejemplo 56:
(1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1'-ciclopropano]-3-carboxilato de (3,3-difluoro-piperidin-4-ilo)]:
Siguiendo los procedimientos generales A y D, partiendo de (5R)-N5-(2-bromo-pirid-5-il)-(6R)-6-hidroxicarbonil- (4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 3,3-difluoro-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo.
Condiciones 08 de LC-MS: tR = 0,71 min. [M+H]+ = 484,31.
Ejemplo 57:
(1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1'-ciclopropano]-3-carboxilato de (frans-3-fluoro-piperidm-4-ilo)]:
Siguiendo los procedimientos generales A y D, partiendo de (5R)-N5-(2-bromo-pirid-5-il)-(6R)-6-hidroxicarbonil- (4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 3-fluoro-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de frans-ferc-butilo.
Condiciones 08 de LC-MS: tR = 0,68 min. [M+H]+ = 466,22.
50
5
10
15
20
25
30
35
40
Siguiendo los procedimientos generales A y D, partiendo de (5R)-N5-((5-metilisoxazol-3-il)metilH6R)-6-hidroxi- carbonil-(4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 4-fluoro-4-(2-hidroxietil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo.
Condiciones 08 de LC-MS: tR = 0,65 min. [M+H]+ = 434,28.
Ejemplo 59:
(1S,2R,3R,4R)-[2-(((5-metilisoxazol-3-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1'-ciclopropano]-3-car- boxilato de (4-fluoro-piperidin-4-il)metilo]:
Siguiendo los procedimientos generales A y D, partiendo de (5R)-N5-((5-metilisoxazol-3-il)metilH6R)-6-hidroxi- carbonil-(4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 4-fluoro-4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo.
Condiciones 08 de LC-MS: tR = 0,63 min. [M+H]+ = 420,36.
Ejemplo 60:
(1S,2R,3R,4R)-[2-((4-bromo-2-fluorobencil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1'-ciclopropano]-3-carbo- xilato de piperidin-4-ilo]:
Siguiendo los procedimientos generales A y D, partiendo de (5R)-N5-(4-bromo-2-fluorofenil-metilH6R)-6-hidroxi- carbonil-(4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo.
Condiciones 07 de LC-MS: tR = 0,69 min. [M+H]+ = 479,09.
Ejemplo 61:
(1S,2R,3R,4R)-[2-(((3-metilisoxazol-5-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1'-ciclopropano]-3-car- boxilato de (3,3-difluoro-piperidm-4-ilo)]:
Siguiendo los procedimientos generales A y D, partiendo de (5R)-N5-((3-metilisoxazol-5-il)metil)-(6R)-6-hidroxi- carbonil-(4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 3,3-difluoro-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de ferc- butilo.
Condiciones 08 de LC-MS: tR = 0,63 min. [M+H]+ = 424,32.
Ejemplo 62:
(1S,2R,3R,4R)-[2-(((3-metilisoxazol-5-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1'-ciclopropano]-3-car- boxilato de (c/s-(3-fluoro-piperidin-4-ilo)]:
Siguiendo los procedimientos generales A y D, partiendo de (5R)-N5-((3-metilisoxazol-5-il)metil)-(6R)-6-hidro- xicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 3-fluoro-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de ferc- butilo (Patente WO 2011/061679).
Condiciones 08 de LC-MS: tR = 0,60 min. [M+H]+ = 406,34.
Ejemplo 63:
(1S,2R,3R,4R)-[2-(((5-metilisoxazol-3-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1'-ciclopropano]-3-car- boxilato de (2-(piperazin-1-il)etilo]:
Siguiendo los procedimientos generales A y D, partiendo de (5R)-N5-((5-metilisoxazol-5-il)metil)-(6R)-6-hidroxi- carbonil-(4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 4-(2-hidroxietil)piperazino-1-carboxilato de ferc- butilo.
Condiciones 07 de LC-MS: tR = 0,47 min. [M+H]+ = 417,00.
Ejemplo 64:
5
10
15
20
25
30
35
40
Condiciones 08 de LC-MS: tR = 0,69 min. [M+H]+ = 480,37.
Ejemplo 65:
(1S,2R,3R,4R)-[2-(((3-metilisoxazol-5-il)metil)carbamoil)spiro[bicido[2.2.1[heptano-7,1'-ciclopropano]-3-car- boxilato de (3-amino-3-oxopropilo)]:
Siguiendo el procedimiento general A, partiendo de (5R)-N5-((3-metilisoxazol-5-il)metilH6R)-6-hidroxicarbonil- (4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 3-hidroxipropanamida.
Condiciones 08 de LC-MS: tR = 0,65 min. [M+H]+ = 376,24.
Ejemplo 66:
(1S,2R,3R,4R)-[2-(((3-metilisoxazol-5-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1'-ciclopropano]-3-car- boxilato de (3,3-difluoro-piperidm-4-il)etilo]:
Siguiendo los procedimientos generales A y D, partiendo de (5R)-N5-((3-metilisoxazol-5-il)metil)-(6R)-6-hidroxi- carbonil-(4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 3,3-difluoro-4-(2-hidroxietil)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo.
Condiciones 08 de LC-MS: tR = 0,65 min. [M+H]+ = 452,39.
Ejemplo 67:
(1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1'-ciclopropano]-3-carboxilato de (4-pirrolidino-4-oxobutilo)]:
Siguiendo los procedimientos generales A y D, partiendo de (5R)-N5-(2-bromo-pirid-5-il)-(6R)-6-hidroxicarbonil- (4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 4-hidroxi-1-(piridin-1-il)butan-1-ona.
Condiciones 08 de LC-MS: tR = 0,89 min. [M+H]+ = 504,17.
Ejemplo 68:
(1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1'-ciclopropano]-3-carboxilato de (3-amino-3-oxopropilo)]:
Siguiendo el procedimiento general A, partiendo de (5R)-N5-(2-bromo-pirid-5-il)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7- etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 3-hidroxipropanamida.
Condiciones 07 de LC-MS: tR = 0,67 min. [M+H]+ = 435,84.
Ejemplo 69:
(1S,2R,3R,4R)-[2-((4-bromo-2-fluorobencil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1'-ciclopropano]-3-car- boxilato de (S)-2-(2-(3-fluoropirrolidm-1-il)etoxi)etilo]:
Siguiendo el procedimiento general A, partiendo de (5R)-N5-(4-bromo-2-fluorofenil-metil)-(6R)-6-hidroxicarbonil- (4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y (S)-2-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)etoxi)etanol.
Condiciones 07 de LC-MS: tR = 0,71 min. [M+H]+ = 555,08.
Ejemplo 70:
(1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1'-ciclopropano]-3-carboxilato de (frans-3-fluoro-piperidm-4-il)metilo]:
Siguiendo los procedimientos generales A y D, partiendo de (5R)-N5-(2-bromo-pirid-5-il)-(6R)-6-hidroxicarbonil- (4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 3-fluoro-4-hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo.
Condiciones 08 de LC-MS: tR = 0,70 min. [M+H]+ = 480,35.
Ejemplo 71:
5
10
15
20
25
30
35
40
Condiciones TFA de LC-MS: tR = 0,76 min. [M+H]+ = 508,30.
Ejemplo 72:
(1S,2R,3R,4RH2-((4-bromo-2-fluorobencN)carbamoN)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1'-ciclopropano]-3-carbo- xilato de 2-(piperidin-1-il)etilo] hidrocloruro:
Siguiendo los procedimientos generales A y D, partiendo de (5R)-N5-(4-bromo-2-fluorofenilmetilH6R)-6- hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 4-(2-hidroxietil)piperazino-1-carboxilato de terc-butilo.
Condiciones 07 de LC-MS: tR = 0,73 min. [M+H]+ = 507,13.
Ejemplo 73:
(1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1'-ciclopropano]-3-carboxilato de 2-(3,3-difluoro-piperidin-4-il)etilo]:
Siguiendo los procedimientos generales A y D, partiendo de (5R)-N5-(2-bromo-pirid-5-ilH6R)-6-hidroxicarbonil- (4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 3,3-difluoro-4-(2-hidroxietil)piperidin-1-carboxilato de terc- butilo.
Condiciones 08 de LC-MS: tR = 0,72 min. [M+H]+ = 512,33.
Ejemplo 74:
(1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1'-ciclopropano]-3-carboxilato de c/s-3-fluoro-piperidm-4-No]:
Siguiendo los procedimientos generales A y D, partiendo de (5R)-N5-(2-bromo-pirid-5-il)-(6R)-6-hidroxicarbonil- (4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 3-fluoro-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo.
Condiciones 08 de LC-MS: tR = 0,68 min. [M+H]+ = 466,22.
Ejemplo 75:
(1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1'-ciclopropano]-3-carboxilato de 2-(2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)etoxi)etilo]:
Siguiendo el procedimiento general A, partiendo de (5R)-N5-(2-bromo-pirid-5-il)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7- etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 2-(2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)etoxi)etanol.
Condiciones TFA de LC-MS: tR = 0,81 min. [M+Na]+ = 564,10.
Ejemplo 76:
(1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1'-ciclopropano]-3-carboxilato de 1-bencil-piperidin-4-ilo]:
Siguiendo el procedimiento general A, partiendo de (5R)-N5-(2-bromo-pirid-5-il)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7- etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 1 -bencilpiperidin-4-ol.
Condiciones 08 de LC-MS: tR = 0,79 min. [M+H]+ = 538,38.
Ejemplo 77:
(1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1'-ciclopropano]-3-carboxilato de (4,4-difluoro-5-(pirrolidin-1-il))pent-2-ilo]:
Siguiendo el procedimiento general A, partiendo de (5R)-N5-(2-bromo-pirid-5-il)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7- etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 4,4-difluoro-5-(pirrolidin-1-il)pentan-2-ol.
5
10
15
20
25
30
Siguiendo el procedimiento general A, partiendo de (5R)-N5-(2-bromo-pirid-5-il)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7- etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 4,4-difluoro-5-(pirrolidin-1-il)pentan-2-ol.
Condiciones 08 de LC-MS: tR = 0,75 min. [M+H]+ = 540,36.
II. Ensayos biologicos
Ensayo in vitro
Las actividades agomsticas del receptor ALX y del FPRL2 de los compuestos de formula (I) se determinaron de acuerdo conel siguiente procedimiento experimental.
Procedimiento experimental
Mediciones de calcio intracelular:
Las celulas que expresan el receptor ALX humano recombinate y la protema G de Ga16 (HEK293-hALX-Ga16) se desarrollaron hasta el 80% de confluencia en Medio de Desarrollo (GM). Las celulas se desprendieron de las placas de cultivo con un tampon de diasociacion de celulas (Invitrogen, 13151-014), y se recogieron mediante centrifuga- cion a 1000 rpm a temperatura ambiente durante 5 minutos en Tampon de Ensayo (AB) (partes iguales de BSS de Hank (Gibco, 14065-049) y DMEM sin Rojo Fenol (Gibco, 11880-028)). Despues de 60 minutos de incubacion a 37°C bajo CO2 al 5% en AB suplementado con Fluo-4 (AM) 1 pM (Invitrogen, F14202), y HEPES 20 mM (Gib- co,15630-056), las celulas se lavaron y re-suspendieron en AB. A continuacion, se sembraron sobre placas de ensayo FLIPR de 384 pocillos (Greiner, 781091) a 50.000 celulas en 70 pl por pocillo y se sedimentaron mediante centri- fugacion a 1.000 rpm durante 1 minuto. Las soluciones madre de los compuestos de ensayo se formaron a una concentracion de 10 mM en DMSO, y se dilueron en serie en AB hasta las concentraciones requeridas para la acti- vacion de las curvas de dosis-respuesta. Como un agonista de referencia se uso WKYMVm (Phoenix Peptides). Los instrumentos FLIPR384 o FLIPR Tetra (Molecular Devices) se operaron de acuerdo con las instrucciones conven- cionales del fabricante, agregando 4 pl de compuesto de ensayo disuelto a 10 mM en DMSO y diluido antes del experimento en tampon de ensayo para obtener la concentracion final deseada. Los cambios de fluorescencia se monitorizaron antes y despues de la adicion de los compuestos de ensayo a Iex=488 nm y Iem=540 nm. Los valores pico de emision por encima del nivel de base despues de la adicion de los compuestos se exportaron despues de restar la lmea de base. Los valores se normalizaron al control del nivel superior (compuesto WKYMVm, 10 mM de concentracion final) despues de restar el valor de la lmea de base (adicion AB).
Las actividades agomsticas de los compuestos ejemplificados se representan en la Tabla 1.
Tabla 1
Compuesto
EC50 del receptor ALX [nM] Compuesto EC50 del receptor ALX [nM]
Ejemplo 1
8,1 Ejemplo 40 4,6
Ejemplo 2
15,1 Ejemplo 41 5,2
Ejemplo 3
22,7 Ejemplo 42 7,2
Ejemplo 4
52,1 Ejemplo 43 7,6
Ejemplo 5
242 Ejemplo 44 8,1
Ejemplo 6
257 Ejemplo 45 9,3
Ejemplo 7
303 Ejemplo 46 9,7
Ejemplo 8
753 Ejemplo 47 9,7
Ejemplo 9
2,5 Ejemplo 48 9,9
Ejemplo 10
3,1 Ejemplo 49 10,4
Ejemplo 11
8,8 Ejemplo 50 10,8
Ejemplo 12
15,5 Ejemplo 51 11,3
Tabla 1 (Cont.)
Compuesto
EC50 del receptor ALX [nM] Compuesto EC50 del receptor ALX [nM]
Ejemplo 13
17,9 Ejemp o 52 11,5
Ejemplo 14
25,8 Ejemp o 53 11,9
Ejemplo 15
34,6 Ejemp o 54 14,6
Ejemplo 16
53,7 Ejemp o 55 18,5
Ejemplo 17
79,4 Ejemp o 56 28,2
Ejemplo 18
87,7 Ejemp o 57 33,4
Ejemplo 19
105 Ejemp o 58 36,7
Ejemplo 20
118 Ejemp o 59 41,4
Ejemplo 21
146 Ejemp o 60 43,4
Ejemplo 22
217 Ejemp o 61 50,1
Ejemplo 23
281 Ejemp o 62 77,5
Ejemplo 24
289 Ejemp o 63 79,0
Ejemplo 25
330 Ejemp o 64 106
Ejemplo 26
406 Ejemp o 65 107
Ejemplo 27
585 Ejemp o 66 113
Ejemplo 28
734 Ejemp o 67 125
Ejemplo 29
790 Ejemp o 68 135
Ejemplo 30
808 Ejemp o 69 145
Ejemplo 31
2,2 Ejemp o 70 157
Ejemplo 32
226 Ejemp o 71 162
Ejemplo 33
30,7 Ejemp o 72 262
Ejemplo 34
21,6 Ejemp o 73 270
Ejemplo 35
2,9 Ejemp o 74 280
Ejemplo 36
0,4 Ejemp o 75 403
Ejemplo 37
1,4 Ejemp o 76 2060
Ejemplo 38
1,8 Ejemp o 77 1750
Ejemplo 39
3,7 Ejemp o 78 3740

Claims (14)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de formula (I)
    imagen1
    en la que
    W representa -CH2-CH2- o -CH=CH-;
    Y representa un enlace o un grupo alcanodiilo(Ci-C2);
    R1 representa un grupo arilo o uno heteroarilo, cuyos grupos estan independientemente no substituidos, mono-, di- o tri-substituidos, en los que los substituyentes estan independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, alquilo(Ci-C4), alcoxi(Ci-C4), fluoroalquilo(Ci-C2) y fluoroalcoxi(Ci-C2);
    R2 representa
    . cicloalquilo(C3-C6), el cual esta no substituido o mono-substituido con R3R4N-CH2- o heterociclil- metilo; o
    . alquilo(C2-C6), el cual esta
    0 mono-substituido con -NR3R4, -C(O)NR5R6, alcoxi(Ci-C4), o alcoxi(Ci-C4) el cual esta mono-substituido con heterociclilo, cuyo heterociclilo esta no substituido, o mono- substituido en un atomo de nitrogeno con alquilo(Ci-C4) y/o independientemente mono- o di-substituido en uno o dos de los atomos de carbono con substituyentes independiente- mente seleccionados entre halogeno y alquilo(Ci-C4); o
    0 mono- o di-substituido con hidroxi; o
    . alquilo(Ci-C6), el cual esta mono-substituido
    0 con alquilo(C3-C6), cuyo cicloalquilo esta mono-substituido con -NR3R4;
    0 con heterociclilo, cuyo heterociclilo esta no substituido, o mono-substituido en un atomo de nitrogeno con alquilo(Ci-C4) y/o independientemente mono- o di-substituido en uno o dos de los atomos de carbono con substituyentes independientemente seleccionados en- tre halogeno y alquilo(Ci-C4); o
    0 con un grupo arilo- o heteroarilo, cuyos grupos estan independientemente no substituidos, mono-, di- o tri-substituidos, en los que los substituyentes estan independientemente seccionados entre el grupo que consiste en halogeno, alquilo(Ci-C4), -CH2NH2 y -SO2NH2; o
    . fluoroalquilo(C3-C6), el cual esta mono-substituido con heterociclilo, cuyo heterociclilo esta no substituido o independientemente mono- o di-substituido en uno o dos de los atomos de carbono con substituyentes independientemente seleccionados entre halogeno y alquilo(Ci-C4); o
    . heterociclilo, el cual esta no substituido, o mono-substituido en un atomo de nitrogeno con alqui- lo(C o bencilo y/o independientemente mono- o di-substituido en uno o dos de los atomos de carbono con substituyentes independientemente seleccionados entre halogeno y alquilo(Ci-C4);
    R3 y R4 representan independientemente entre sf hidrogeno o alquilo(Ci-C3); y
    R5 y R6 representan independientemente entre sf hidrogeno o metilo; o
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    R5 y R6 forman, conjuntamente con el nitrogeno que los lleva, un anillo pirrolidina o piperidina;
    en los que la configuracion del compuesto de formula (I) es tal, que el substituyente R1-Y-NH-C(O)- esta proximo con relacion al grupo W, en tanto que el substituyente R2-O-C(O)- esta proximo con relacion al re- sto ciclopropilo;
    o una sal de dicho compuesto.
  2. 2. Un compuesto de formula (I) de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que
    W representa -CH2-CH2- o -CH=CH-;
    Y representa un enlace o un grupo metanodiilo;
    R1 representa un grupo arilo o uno heteroarilo, cuyos grupos estan independientemente no substituidos, mono- o di-substituidos, en los que los substituyentes estan independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, alquilo(C1-C4), alcoxi(C1-C4) y fluoroalquilo(C1-C2);
    R2 representa
    . ciclopentilo o ciclohexilo, los cuales estan independientemente no substituidos o mono- substituidos con R3R4N-CH2- o heterociclil-metilo; o
    . alquilo(C2-C6), el cual esta mono-substituido con -NR3R4, -C(O)NR5R6 o alcoxi(C1-C4) el cual esta mono-substituido con heterociclilo, cuyo heterociclilo esta no substituido, o mono- o di-substituido en uno de los atomos de carbono con fluoro; o
    . alquilo(C1-C6), el cual esta mono-substituido
    0 con heterociclilo, cuyo heterociclilo esta no substituido, o mono-substituido en un atomo de nitrogeno con alquilo(C1-C4) y/o mono- o di-substituido en uno de los atomos de carbono con fluoro; o
    0 con un grupo arilo- o heteroarilo, cuyos grupos estan independientemente no substituidos, mono- o di-substituidos, en los que los substituyentes estan independientemente seccionados entre el grupo que consiste en alquilo(C1-C4) y -CH2NH2; o
    . fluoroalquilo(C3-C5), el cual esta mono-substituido con heterociclilo, cuyo heterociclilo esta no substituido o mono- o di-substituido en uno de los atomos de carbono con fluoro; o
    . heterociclilo, el cual esta no substituido (preferido) o mono- o di-substituido en uno de los atomos de carbono con fluoro;
    R3 representa hidrogeno o alquilo(C1-C3);
    R4 representa hidrogeno o alquilo(C1-C3);
    R5 y R6 representan independientemente entre sf hidrogeno o metilo; o
    R5 y R6 forman, conjuntamente con el nitrogeno que los lleva, un anillo pirrolidina o piperidina;
    o una sal de dicho compuesto.
  3. 3. Un compuesto de formula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en la que
    W representa -CH2-CH2-; o una sal de dicho compuesto.
  4. 4. Un compuesto de formula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en la que
    W representa -CH=CH-; o una sal de dicho compuesto.
  5. 5. Un compuesto de formula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que
    Y representa un enlace o un grupo metanodiilo; o una sal de dicho compuesto.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
  6. 6. Un compuesto de formula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que
    R1 representa un grupo arilo o uno heteroarilo, cuyos grupos estan independientemente mono- o di- substituidos, en los que los substituyentes estan independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno y alquilo(Ci-C4);
    o una sal de dicho compuesto.
  7. 7. Un compuesto de formula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que
    R2 representa
    . ciclopentilo o ciclohexilo, los cuales estan independientemente no substituidos o mono- substituidos con R3R4N-CH2- o heterociclil-metilo; o
    . alquilo(C2-C6), el cual esta mono-substituido con -NR3R4, -C(O)NR5R6 o alcoxi(C1-C4) el cual esta mono-substituido con heterociclilo, cuyo heterociclilo esta no substituido, o mono- o di-substituido en uno de los atomos de carbono con fluoro; o
    . alquilo(C1-C6), el cual esta mono-substituido
    0 con heterociclilo, cuyo heterociclilo esta no substituido, o mono-substituido en un atomo de nitrogeno con alquilo(C1-C4) y/o mono- o di-substituido en uno de los atomos de carbono con fluoro; o
    0 con un grupo arilo- o heteroarilo, cuyos grupos estan independientemente no substituidos, mono- o di-substituidos, en los que los substituyentes estan independientemente seccionados entre el grupo que consiste en alquilo(C1-C4) y -CH2NH2; o
    . fluoroalquilo(C3-C5), el cual esta mono-substituido con heterociclilo, cuyo heterociclilo esta no substituido o mono- o di-substituido en uno de los atomos de carbono con fluoro; o
    . heterociclilo, el cual esta no substituido o mono- o di-substituido en uno de los atomos de carbono con fluoro;
    o una sal de dicho compuesto.
  8. 8. Un compuesto de formula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que
    R2 representa alquilo(C1-C5), el cual esta mono-substituido con heterociclilo, cuyo heterociclilo esta no substituido, o mono- o di-substituido en un un atomo de nitrogeno con alquilo(C1-C4) y/o mono- o di-substituido en uno de los atomos de carbono con fluoro;
    o una sal de dicho compuesto.
  9. 9. Un compuesto de formula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que
    R4 representa alquilo(C1-C3); o una sal de dicho compuesto.
  10. 10. Un compuesto de formula (I) de acuerdo con la reivindicacion 1, seleccionado entre el grupo que consiste en:
    (1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1'-ciclopropano]-3-carboxilato de piperidin-4-ilmetilo];
    (1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1'-ciclopropano]-3-carboxilato de piperidin-4-ilo];
    (1S,2R,3R,4R)-[2-(((5-metilisoxazol-3-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1'-ciclopropano]-3-car- boxilato de piperidin-4-ilmetilo];
    (1S,2R,3R,4R)-[2-((4-bromo-2-fluorobencil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1'-ciclopropano]-3-car- boxilato de piperidin-4-ilmetilo];
    (1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1'-ciclopropano]-3-carboxilato de (S*)-2,3-dihidropropilo];
    (1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1'-ciclopropano]-3-carboxilato de 1 -metilpiperidin-4-ilo];
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    (1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1'-cidopropano]-3-carboxilato de 2-metoxietilo];
    (1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1'-cidopropano]-3-carboxilato de 1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-ilo];
    (1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[bicido[2.2.1[heptano-7,1'-cidopropano]-3-carboxilato de piperidin-3-ilo];
    (1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[bicido[2.2.1[heptano-7,1'-cidopropano]-3-carboxilato de 2-(piperidin-3-il)etilo];
    (1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[bicido[2.2.1[heptano-7,1'-cidopropano]-3-carboxilato de (S)-2-(piperidin-2-il)etilo];
    (1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[bicido[2.2.1[heptano-7,1'-cidopropano]-3-carboxilato de piperidin-3-ilmetilo];
    (1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[bicido[2.2.1[heptano-7,1'-cidopropano]-3-carboxilato de (R)-pirrolidin-3-ilo];
    (1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[bicido[2.2.1[heptano-7,1'-cidopropano]-3-carboxilato de 1 -metilpirrolidin-3-ilo];
    (1S,2R,3R,4R)-[2-(((5-metilisoxazol-3-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1'-ciclopropano]-3-car- boxilato de 1 -metilpirrolidin-3-ilo];
    (1S,2R,3R,4R)-[2-(((5-metilisoxazol-3-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1'-ciclopropano]-3-car- boxilato de piperidin-3-ilo];
    (1S,2R,3R,4R)-[2-(((5-metilisoxazol-3-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1'-ciclopropano]-3-car- boxilato de 2-(piperidin-3-il)etilo];
    (1S,2R,3R,4R)-[2-(((5-metilisoxazol-3-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1'-ciclopropano]-3-car- boxilato de piperidin-3-ilmetilo];
    (1S,2R,3R,4R)-[2-(((5-metilisoxazol-3-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1'-ciclopropano]-3-car- boxilato de (R)-pirrolidin-3-ilo];
    (1S,2R,3R,4R)-[2-(((5-metilisoxazol-3-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1'-ciclopropano]-3-car- boxilato de (S)-2-(piperidin-2-il)etilo];
    (1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1'-ciclopropano]-3-carboxilato de 1-dimetilaminoprop-3-ilo];
    (1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1'-ciclopropano]-3-carboxilato de 1 -metilpiperidin-2-ilmetilo];
    (1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1'-ciclopropano]-3-carboxilato de 2-(2-oxopirrolidin-1-il)etilo];
    (1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1'-ciclopropano]-3-carboxilato de azetidin-3-ilo];
    (1S,2R,3R,4R)-[2-(((5-metilisoxazol-3-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1'-ciclopropano]-3-car- boxilato de 1-dimetilaminoprop-3-ilo];
    (1S,2R,3R,4R)-[2-(((5-metilisoxazol-3-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1'-ciclopropano]-3-car- boxilato de 1 -metil-piperidin-2-ilmetilo];
    (1S,2R,3R,4R)-[2-(((5-metilisoxazol-3-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1'-ciclopropano]-3-car- boxilato de 1-dimetilaminoet-2-ilo];
    (1S,2R,3R,4R)-[2-(((5-metilisoxazol-3-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1'-ciclopropano]-3-car- boxilato de isobutilo];
    (1S,2R,3R,4R)-[2-(((5-metilisoxazol-3-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1'-ciclopropano]-3-car- boxilato de ciclopentilo];
    5
    10
    15
    20
    25
    (1S,2R,3R,4R)-[2-(((5-metilisoxazol-3-il)metil)carbamoil)spiro[bicido[2.2.1[heptano-7,1'-ciclopropano]-3-car- boxilato de propilo];
    (1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1'-cidopropano]-3-carboxilato de 2-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)etilo];
    (1S,2R,3R,4R)-[2-((4-bromo-2-fluorobencil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1'-cidopropano]-3-carbo- xilato de 2-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)etilo];
    (1S,2R,3R,4R)-[2-(((5-metilisoxazol-3-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1'-ciclopropano]-3-car- boxilato de 2-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)etilo];
    (1S,2R,3R,4R)-[2-(((5-metilisoxazol-3-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1'-ciclopropano]-3-car- boxilato de (S)-2-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)etoxi)etilo]; y
    (1S,2R,3R,4R)-[5-((4-bromofenil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[hept[2]eno-7,1'-ciclopropano]-6-carboxilato de piperidin-4-ilmetilo]; o una sal de dicho compuesto.
  11. 11. Un compuesto de formula (I) de acuerdo con la reivindicacion 1, o una sal aceptable farmaceuticamente del mismo, para uso como medicamento.
  12. 12. Una composicion farmaceutica que contiene, como ingrediente activo, un compuesto de formula (I) de acuerdo con la reivindicacion 1, o una sal aceptable farmaceuticamente del mismo, y al menos un excipiente inerte te- rapeuticamente.
  13. 13. Uso de un compuesto de formula (I) de acuerdo con la reivindicacion 1, o una sal aceptable farmaceuticamente del mismo, para la fabricacion de un medicamento para la prevencion o tratamiento de una enfermedad selec- cionada entre enfermedades inflamatorias, enfermedades obstructivas de las vfas respiratorias, estados alergi- cos, infecciones retrovmcas mediadas por VIH, trastornos cardiovasculares, neuroinflamacion, trastornos neu- rologicos, dolor, enfermedades mediadas por priones y trastornos mediados por amiloides, y para la modulaion de respuestas inmunes.
  14. 14. Un compuesto de formula (I) de acuerdo con la reivindicacion 1, o una sal aceptable farmaceuticamente del mismo, para su uso en la prevencion o tratamiento de una enfermedad seleccionada entre enfermedades inflamatorias, enfermedades obstructivas de las vfas respiratorias, estados alergicos, infecciones retrovmcas mediadas por VIH, trastornos cardiovasculares, neuroinflamacion, trastornos neurologicos, dolor, enfermedades mediadas por priones y trastornos mediados por amiloides, y para la modulaion de respuestas inmunes.
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