JP2015520159A - ＡＬＸ受容体アゴニストとしての１−（ｐ−トリル）シクロプロピル置換架橋スピロ［２．４］ヘプタン誘導体 - Google Patents

ＡＬＸ受容体アゴニストとしての１−（ｐ−トリル）シクロプロピル置換架橋スピロ［２．４］ヘプタン誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）の１−（ｐ−トリル）シクロプロピル置換架橋スピロ［２．４］ヘプタン誘導体（式中、Ｒ１は明細書中に定義した通りである。）、それらの製造及び薬学的に活性な化合物としてのそれらの使用に関する。【化１】【選択図】 なし

Description

本発明は、式（Ｉ）の１−（ｐ−トリル）シクロプロピル置換架橋スピロ［２．４］ヘプタン誘導体及び医薬としてのこれらの使用に関する。本発明はまた上記化合物の製造方法、式（Ｉ）の化合物を１又は２以上含有する医薬組成物、及び特にＡＬＸ受容体（ＡＬＸＲ）アゴニストとしてのそれらの使用を含む関連した側面に関する。
ＡＬＸＲ（別名Ｌｉｐｏｘｉｎ Ａ４ 受容体、ＦＰＲＬ１、ＦＰＲ２；国際公開公報第２００３／０８２３１４号にヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１及びアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２として開示）は、Ｇ−タンパク質結合受容体ファミリーの一員である。ＡＬＸＡは、高濃度のホルミル−メチオニン−ロイシル−フェニルアラニンペプチドに反応するカルシウム動員を介在することが見出された。さらに、ＡＬＸＲ導入細胞において、脂質代謝物、ｌｉｐｏｘｉｎ Ａ４（ＬＸＡ４）及びそのアナログが、ＡＬＸＲと高い親和性で結合し、アラキドン酸産生及びＧ−タンパク質の活性化を増大させることが見出された（Ｃｈｉａｎｇら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．、２００６、５８、４６３−４８７）。ＬＸＡ４の効果は、種々の病態動物モデルで評価され、そしてＬＸＡ４が、高い抗炎症及び消散促進活性を有することが示された。ＬＸＡ４、又は誘導体、又は安定なアナログがｉｎ ｖｉｖｏ活性を示した病態モデルは、例えば、皮膚炎、背部空気嚢、虚血／再灌流損傷、腹膜炎、大腸炎、メサンギウム増殖性腎炎、胸膜炎、喘息、嚢胞性線維症、敗血症、角膜損傷、血管新生、歯周炎、カラゲナン誘発痛覚過敏及び移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）である（Ｓｃｈｗａｂ及びＳｅｒｈａｎ、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００６、４１４−４２０）。Ｌｉｐｏｘｉｎ Ａ４は、ヒト線維芽細胞様滑膜細胞においてＩＬ−６の発現を阻害し（Ｓｏｄｉｎ−Ｓｅｍｒｌら、Ｉｎｔ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（２００４）１７：１５−２５）、安定なＦＰＲ２アゴニストであるＢＭＬ−１１１は、コラーゲン誘発関節炎の重篤度を軽減したが（Ｚｈａｎｇら、（２００８）Ｉｎｆｌａｍｍ Ｒｅｓ
５７：１５７−１６２）、これは、関節リウマチの治療におけるＦＰＲ２アゴニストの有用性を示すものである。急性肺障害（ＡＬＩ）マウスは、安定なｌｉｐｏｘｉｎ Ａ４で処置した場合、肺炎症の軽減を示した（Ｊｉｎら、（２００７）Ａｎｅｓｔｈ Ａｎａｌｇ １０４：３６９−３７７）。重篤な喘息においてｌｉｐｏｘｉｎ Ａ４レベルが下がっていること（Ｃｅｌｉｋら、（２００７）Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ａｌｌｅｒｇｙ ３７：１４９４−１５０１；Ｐｌａｎａｇｕｍａら、（２００８）Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ １７８：５７４−５８２）及び安定なｌｉｐｏｘｉｎ Ａ４アナログにより、動物モデルの喘息症状が改善されたこと（Ｌｅｖｙら、（２００２）Ｎａｔ Ｍｅｄ ８：１０１８−１０２３；Ｌｅｖｙら、（２００７）ＦＡＳＥＢ Ｊ ２１：３８７７−３８８４）が記述されている。嚢胞性線維症については、嚢胞性線維症患者及びこの疾患の動物モデルの双方で肺のｌｉｐｏｘｉｎ Ａ４レベルが低下すること（Ｋａｒｐら、（２００４）Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ ５：３８８−３９２）；安定なｌｉｐｏｘｉｎアナログによる処置により、同じ動物モデルにおいて、疾患を有する肺における炎症細胞の蓄積及び体重の減少が軽減されたことが示されている（Ｋａｒｐら、（２００４）Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ ５：３８８−３９２）。ｌｉｐｏｘｉｎ Ａ４で局所的に処理することにより、乾燥角膜表面の再上皮化が増大し、炎症が軽減されるが（Ｇｒｏｎｅｒｔ、（２００５）Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ Ｌｅｕｋｏｔ Ｅｓｓｅｎｔ
Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄｓ ７３：２２１−２２９；Ｇｒｏｎｅｒｔら、（２００５）Ｊ
Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２８０：１５２６７−１５２７８）、これは、角膜乾燥症の治療におけるＦＰＲ２アゴニストの有用性を示すものである。ｌｉｐｏｘｉｎ Ａ４アナログ
の経口投与により、炎症性腸疾患のマウスモデルにおいて大腸炎の重篤度が軽減された（Ｇｅｗｉｒｔｚら、（２００２）Ｅｉｃｏｓａｎｏｉｄｓ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ Ｌｉｐｉｄｓ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ、Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ、ａｎｄ
Ｒａｄｉａｔｉｏｎ Ｉｎｊｕｒｙ、Ｋｌｕｗｅｒ Ａｃａｄｅｍｉｃ／Ｐｌｅｎｕｍ
Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、２２９−２３６）。
ＡＬＸＲはまた、プリオンタンパク質のフラグメント、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）−１ＬＡＩ株のｇｐ１２０由来ペプチド及びアミロイド−ベータ１−４２（Ａｂ４２）を含む種々のペプチドの機能性受容体としても同定され（概説については、Ｌｅら、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｐｅｐｔ Ｌｅｔｔ．、２００７、１４、８４６−８５３）、アルツハイマー病の病因における重要な関与が示唆されている（Ｙａｚａｗａら、ＦＡＳＥＢ Ｊ．、２００１、１５、２４５４−２４６２）。マクロファージ及び小膠細胞上でのＡＬＸＲの活性化は、細胞の指向性移動、食作用及び伝達物質の遊離を増大させるＧ−タンパク質介在シグナル伝達カスケードを開始させる。これらは、Ａｂ４２が過剰生産され、蓄積するＡＤ脳の病変領域における老人班周辺に、単核細胞が濃縮される現象を説明するかもしれない。組織損傷部位における白血球の蓄積は、有害な物質の除去を目的とする本来の宿主応答と考えられるが、活性化した単核食細胞もまた、ニューロンに対して有毒な過酸化物アニオン等の種々の物質を放出する。従って、ＡＬＸＲは、ＡＤ脳中のＡｂ４２によって誘起された炎症促進反応を仲介し、病態の進行を促進するのかもしれない。さらに、ヒューマニン（ｈｕｍａｎｉｎ）はＡＬＸＲの高親和性リガンドであり、アルツハイマー病モデルにおいて神経を保護する（Ｍａｍｉｙａら、（２００１）Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １３４：１５９７−１５９９；Ｙｉｎｇら、（２００４）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １７２：７０７８−７０８５；Ｍｉａｏら、（２００８）Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ ４２：５５７−５６７）。
ＡＬＸＲアゴニストの生物学的特性は、単核球／マクロファージ／小膠細胞／樹状細胞の移動／活性化、好中球の移動／活性化、リンパ球の活性化、増殖及び分化の調節、炎症の調節、サイトカイン産生及び／又は放出の調節、炎症誘発性メディエーターの産生及び／又は放出の調節、免疫応答の調節を含むが、これらに限定されるものではない。
本発明は、ヒトＡＬＸ受容体の非ペプチド性アゴニストである１−（ｐ−トリル）シクロプロピル置換架橋スピロ［２．４］ヘプタン誘導体を提供する。ヒトＡＬＸ受容体に対してアゴニスト活性を有する他の架橋スピロ［２．４］ヘプタン誘導体が、ＷＯ２０１０／１３４０１４、ＷＯ２０１１／１６３５０２、ＷＯ２０１２／０６６４８８及びＷＯ２０１３／００９５４３に開示されている。異なる架橋スピロ［２．４］ヘプタン誘導体がＷＯ９５／０２５８７に開示されている。本発明の化合物は、炎症性疾患、閉塞性気道疾患、アレルギー、ＨＩＶ−介在レトロウイルス感染、心血管障害、神経炎症、神経障害、疼痛、プリオン介在疾患及びアミロイド介在障害（特に、アルツハイマー病）等のＡＬＸ受容体の調節に反応する疾患の予防又は治療に有用である；加えて、本発明の化合物は、自己免疫疾患の予防又は治療並びに免疫応答（特に、免疫化によって誘起される免疫応答。）の調節に有用である。
ＷＯ２０１０／１３４０１４に開示された最も密接な先行技術化合物と比較して、本発明の化合物は、経口投与した場合、驚くほど高いアゴニスト活性を示す。
本発明の種々の態様を以下に記述する：
１） 本発明は、式（Ｉ）の化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する：
Figure 2015520159
 式中、
Ｒ１は、水素又はフルオロを表す。
態様１）に従う式（Ｉ）の化合物のコンフィグレーションにおいて、２つのアミド置換基はｔｒａｎｓ配置にあり、架橋スピロ［２．４］ヘプタン部分のシクロプロピル部分は、ピロリジニル−置換アミドに対して相対的に近接している（ｅｘｏ−位）。
いかなる疑義をも避けるために、式（Ｉ）の化合物は下記の例と同様に命名される：
構造
Figure 2015520159
 の純粋な立体異性体は、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ２−（４−（ピロリジン−１−イル）ブチル）−Ｎ３−（１−（ｐ−トリル）シクロプロピル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−２，３−ジカルボキサミド；又は（５Ｒ）−Ｎ５−（１−（ｐ−トリル）シクロプロピル）−（６Ｒ）−Ｎ６−（４−（ピロリジノ）ブチル）−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５，６−ジカルボキサミドと命名される。
態様１）に従う式（Ｉ）の化合物は、１又は２以上の不斉炭素原子などの、１又は２以上のキラル又は不斉中心を含んでいてもよい。二重結合の置換基は、特に明記しない限り、（Ｚ）−又は（Ｅ）−配置で存在してもよい。従って、式（Ｉ）の化合物は、立体異性体の混合物として、又は好ましくは純粋な立体異性体として存在してもよい。立体異性体の混合物は当業者に知られた方法で分離してもよい。
２） 本発明の好ましい態様は、式（ＩＳＴ１）の化合物でもある、態様１）に従う式（Ｉ）の化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する：
Figure 2015520159
 式中、
Ｒ１は、水素又はフルオロを表す。
３） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が水素を表す、
態様１）又は２）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
４） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ１がフルオロを表す；
態様１）又は２）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
５） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ１がフルオロを表し、Ｒ１に結合する炭素原子が（Ｓ）−配置である；
態様１）又は２）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
６） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ１がフルオロを表し、Ｒ１に結合する炭素原子が（Ｒ）−配置である；
態様１）又は２）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
７） 態様１）に定義した式（Ｉ）の好ましい化合物は、
（５Ｒ）−Ｎ５−（１−（ｐ−トリル）シクロプロピル）−（６Ｒ）−Ｎ６−（４−（ピロリジノ）ブチル）−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５，６−ジカルボキサミド；
又はそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）である。
当然ながら、本発明は、態様１）に係る；又は態様１）に従属する態様の特徴により限定された態様１）に係る；又は一連の従属態様の特徴により限定された態様１）（例えば、「態様１）に従属する態様２）に従属する態様３）」の形式）に係る化合物に関する。ある態様が１つを超える他の態様に従属している場合は、それぞれの組み合わせが具体的に開示されているものと解される。
以上に開示した態様１）から７）の従属関係に基づき可能とされる態様の例、つまり意図されており、そして個々の形態としてここに具体的に開示される態様の代表例は：
１、２＋１、３＋１、３＋２＋１、４＋１、４＋２＋１、５＋１、５＋２＋１、６＋１、６＋２＋１及び７＋１。
上記の表中、数字は上記の番号に応じた態様を意味し、「＋」は他の態様への従属関係を表す。種々の態様は読点により個々に分けられている。換言すると、例えば「３＋２＋１」は、態様３）であって、態様２）に従属し、態様１）に従属することを意味し、すなわち、態様「３＋２＋１」は、態様２）及び３）の特徴によりさらに限定された態様１）に相当する。
本発明はまた、同位体標識された、特に２Ｈ（デューテリウム）標識された式（Ｉ）の化合物をも含み、当該同位体標識された化合物は、１又は２以上の原子が、同じ原子番号を有するが、自然において通常見出される原子量と異なる原子量を有する原子によってそれぞれ置き換えられていることを除いては、式（Ｉ）の化合物と同一である。同位体標識された、特に２Ｈ（デューテリウム）標識された式（Ｉ）の化合物、及びその塩は、本発明の範囲に含まれる。水素をより重い同位体２Ｈ（デューテリウム）に置換することにより代謝安定性が増大するため、例えば、ｉｎ−ｖｉｖｏでの半減期が長くなり、あるいは、必要用量を減らすことができ、又は、チトクロームＰ４５０酵素の阻害が軽減され得るため、例えば、安全性プロファイルが改善される。本発明の１つの態様においては、式（Ｉ）の化合物は同位体標識されていないか、又は、それらは１若しくは２以上のデューテリウム原子によってのみ標識されている。副態様においては、式Ｉの化合物は全く同位体標識されていない。同位体標識された式Ｉの化合物は、適切な試薬又は出発物質の適宜な同位体種を用いることを除いては、下記の方法と同様に製造してもよい。
「薬学的に許容される塩」という用語は、無毒性の無機若しくは有機酸及び／又は塩基付加塩を意味する。文献、例えば、「Ｓａｌｔ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ ｂａｓｉｃ ｄｒｕｇｓ」、Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｈａｒｍ．（１９８６）、３３、２０１−２１７。
化合物、塩、医薬組成物、疾患等に対して複数形が使用される場合には、単数の化合物、塩等をも意味することが意図されている。
態様１）〜７）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、医薬としての使用に適切である。特に、式（Ｉ）の化合物はＡＬＸ受容体を調節し、すなわち、ＡＬＸ受容体アゴニストとして作用し、炎症性疾患、閉塞性気道疾患、アレルギー、ＨＩＶ−介在レトロウイルス感染、心血管障害、神経炎症、神経障害、疼痛、プリオン介在疾患及びアミロイド介在障害（特に、アルツハイマー病）等のＡＬＸ受容体の活性化に反応する疾患の予防又は治療に有用である；加えて、これらは、免疫反応（特に、免疫化によって惹起される免疫反応）の調節に有用である。特に、式（Ｉ）の化合物は、炎症性疾患、閉塞性気道疾患、アレルギー、心血管障害、神経炎症、神経障害、疼痛、プリオン介在疾患及びアミロイド介在障害（特に、アルツハイマー病）等の疾患の予防又は治療に有用である。
特に、態様１）〜７）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、炎症性疾患、閉塞性気道疾患及びアレルギーから選択される疾患の予防又は治療に適切である。
炎症性疾患、閉塞性気道疾患及びアレルギーは、下記の群の疾患及び障害の１つ、幾つか又はすべてを含むが、これらに限定されるものではない：
１） 急性肺障害（ＡＬＩ）；成人／急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）；慢性気管支炎若しくはそれに関連する呼吸困難を含む慢性閉塞性肺（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ）、気道又は
肺（ｌｕｎｇ）疾患（ＣＯＰＤ，ＣＯＡＤ又はＣＯＬＤ）；肺気腫；及び他の薬物治療、特に他の吸入薬物治療に起因する気道過敏性の悪化。特に、炎症性疾患、閉塞性気道疾患及びアレルギーは、ＣＯＰＤ，ＣＯＡＤ及びＣＯＬＤを含む。
２） さらに、炎症性疾患、閉塞性気道疾患及びアレルギーは、いかなるタイプの、又はいかなる病因による気管支炎をも包含する。
３） さらに、炎症性疾患、閉塞性気道疾患及びアレルギーは、いかなるタイプの、又はいかなる病因による気管支拡張症及び塵肺症をも包含する。
４） さらに、炎症性疾患、閉塞性気道疾患及びアレルギーは、内因性（非アレルギー性）喘息及び外因性（アレルギー性）喘息、軽度の喘息、中等度の喘息、重症喘息、気管支炎性喘息、運動誘発喘息、職業性喘息並びに細菌感染に続いて誘発される喘息を含む、いかなるタイプの、又はいかなる病因による喘息をも包含する。
５） さらなる態様において、態様１）〜７）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、特に炎症性疾患の予防又は治療に適切である。炎症性疾患は、下記の群の疾患及び障害の１つ、幾つか又はすべてを含む：
５ａ） 特に、炎症性疾患は、好中球関連障害、特に、過剰−好中球増多症を含む、気道及び／又は肺に影響を与えるような気道の好中球関連障害を意味する。さらに、好中球関連障害はまた、歯周炎、糸球体腎炎、嚢胞性線維症をも含む。
５ｂ） さらに、炎症性疾患は、乾癬、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、ヘルペス状皮膚炎、硬皮症、過敏性血管炎、じんましん、紅斑性狼瘡及び表皮剥離等の皮膚疾患を含む。
５ｃ） さらに、炎症性疾患はまた、炎症相を有する疾患又は状態にも関連する。炎症相を有する疾患又は状態は、ぶどう膜炎（前部、中間部及び後部）、ベーチェット症候群に伴うぶどう膜炎、結膜炎、角膜乾燥症、シェーグレン症候群に伴う角膜乾燥症及び春季カタル（特に、結膜炎、角膜乾燥症及び春季カタル）等の眼に影響を与える疾患及び状態；鼻炎及びアレルギー性鼻炎を含む鼻に影響を与える疾患（特にアレルギー性鼻炎）；並びに全身性紅斑性狼瘡、強直性脊椎炎、ベーチェット症候群、シェーグレン症候群、多発性軟骨炎、硬皮症、ウェゲナー肉芽腫症、膠原病、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブンス・ジョンソン症候群、突発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎及びクローン病）、バセドウ病眼症、慢性過敏性肺炎、原発性胆汁性肝硬変、角膜乾燥症及び春季カタル、間質性肺線維症、乾癬性関節炎及び糸球体腎炎；等の自己免疫反応が関連し、又は自己免疫相若しくは自己免疫的な病因を有する炎症性疾患を含むが、これらに限定されるものではない。
５ｄ） さらに、自己免疫反応が関連し、又は自己免疫相若しくは自己免疫的な病因を有する炎症性疾患は、関節リウマチ、橋本病及びＩ又はＩＩ型糖尿病を含む。
さらに、態様１）〜７）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、臓器又は組織移植拒絶の予防又は治療、例えば、心臓、肺、心肺、肝臓、腎臓、膵臓、皮膚又は角膜の被移植者の治療並びに、特に、急性又は慢性の自家−及び異種移植拒絶の治療において又はインスリン産生細胞、例えば膵島細胞の移植において、骨髄移植に続いて時々起るような移植片対宿主病の予防に適している。
さらに、態様１）〜７）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ＨＩＶ−介在レトロウイルス感染の予防又は治療に適切である。ＨＩＶ−介
在レトロウイルス感染は、ＧＵＮ−４ｖ、ＧＵＮ−７ｗｔ、ＡＧ２０４、ＡＧ２０６、ＡＧ２０８、ＨＣＭ３０５、ＨＣＭ３０８、ＨＣＭ３４２、ｍＳＴＤ１０４及びＨＣＭ３０９等のＨＩＶ−１及びＨＩＶ−２株によって引き起こされる疾患及び障害の群の１つ、幾つか又はすべてを含むが、これらに限定されるものではない。
さらに、態様１）〜７）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、心血管障害の予防又は治療に適切である。心血管障害は、（心臓を含む）心血管系統の１又は２以上の病的状態及び依存性組織の疾患を意味する。心血管系統の病的状態及び依存性組織の疾患は、突発性心筋症、糖尿病性心筋症を含む代謝性心筋症、アルコール性心筋症、薬剤誘発性心筋症、虚血性心筋症及び高血圧性心筋症等の心筋の障害（心筋症又は心筋炎）；大動脈、冠動脈、頸動脈、脳動脈、腎動脈、腸骨動脈、大腿動脈、膝窩動脈等の主要血管のアテローム性疾患（大血管性疾患）；網膜細動脈、糸球体細動脈、神経栄養血管、心細動脈、及び目、腎臓、心臓及び中枢及び末梢神経系の関連する毛細血管等の細血管の中毒性、薬剤誘発性及び（高血圧性及び／又は糖尿病性を含む）代謝性障害（微小血管障害）；並びに大動脈、冠動脈、頸動脈、脳動脈、腎動脈、腸骨動脈、大腿動脈、膝窩動脈等の主要血管のアテローム病変のプラーク破裂を含むが、これらに限定されるものではない。
さらに、態様１）〜７）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、神経炎症の予防又は治療に適切である。神経炎症は、細胞情報伝達分子の産生、グリア若しくはグリアの活性化経路及び反応の活性化、炎症促進性サイトカイン若しくはケモカイン、アストロサイト若しくはアストロサイトの活性化経路及び反応の活性化、ミクログリア若しくはミクログリアの活性化経路及び反応の活性化、一酸化窒素合成酵素の産生及び一酸化窒素の蓄積、急性期タンパク質、シナプトフィジン及びシナプス後肥厚部タンパク９５（ＰＳＤ−９５）の喪失、補体カスケードの構成要素、シナプス機能の喪失若しくは減少、プロテインキナーゼ活性（例えば、細胞死関連プロテインキナーゼ活性）、行動障害、細胞損傷（例えば、神経細胞損傷）、細胞死（例えば、神経細胞死）及び／又はアミロイド班のアミロイドβ沈着等の酸化ストレス関連反応を意味する。
さらに、態様１）〜７）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、神経障害の予防又は治療に適切である。
特に、神経障害は、てんかん、脳卒中、脳虚血、脳性麻痺、再発型多発性硬化症、進行型多発性硬化症、視神経脊髄炎、臨床的に孤発した症候群（ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ ｉｓｏｌａｔｅｄ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、アルパース病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、老年認知症、レビー小体型認知症、レット症候群、脊髄外傷、外傷性脳損傷、三叉神経痛、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、ギラン−バレー症候群、舌咽神経痛、ベル麻痺、重症筋無力症、筋ジストロフィー、進行型筋萎縮症、進行型延髄遺伝性筋萎縮症、ヘルニア性、破裂性若しくは脱出性椎間板症候群、頸椎症、神経叢疾患、胸郭出口破壊症候群、末梢神経障害、軽度の認知機能低下、認知機能低下、アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン舞踏病（特に、てんかん、脳卒中、脳虚血、脳性麻痺、再発型多発性硬化症、進行型多発性硬化症、アルパース病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、老年認知症、レビー小体型認知症、レット症候群、脊髄外傷、外傷性脳損傷、三叉神経痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、重症筋無力症、筋ジストロフィー、進行型筋萎縮症、進行型延髄遺伝性筋萎縮症、ヘルニア性、破裂性若しくは脱出性椎間板症候群、頸椎症、神経叢疾患、胸郭出口破壊症候群、末梢神経障害、軽度の認知機能低下、認知機能低下、アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン舞踏病）を含むが、これらに限定されるものではない。
さらに、態様１）〜７）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、疼痛の予防又は治療に適切である。疼痛は、糖尿病性神経障害、帯状疱疹後
神経痛、三叉神経痛、有痛性糖尿病性多発神経障害、卒中後痛、切断後痛、骨髄障害性若しくは神経根性疼痛、非定形顔面痛及びカウザルギー様症候群等の状態を例とする神経因性疼痛を含むが、これらに限定されるものではない。
さらに、態様１）〜７）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、プリオン介在疾患の予防又は治療に適切である。プリオン介在疾患は、伝達性海綿状脳症（ＴＳＥ）としても知られており、クールー、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群（ＧＳＳ）、致死性家族性不眠症（ＦＦＩ）及びクロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）を含むが、これらに限定されるものではない。
さらに、態様１）〜７）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、アミロイド介在障害の治療に適切である。アミロイド介在障害は、アミロイド又はアミロイド様タンパク質により引き起こされ、又はこれらと関連する疾患又は障害と定義される。アミロイド又はアミロイド様タンパク質により引き起こされ、又はこれらと関連する疾患又は障害は、軽度の認知障害（ＭＣＩ）等の認知記憶能力の喪失により特徴づけられる疾患又は状態を含む、アルツハイマー病（ＡＤ）；レビー小体型認知症；ダウン症；アミロイドーシスを伴う脳内出血を含むが、これらに限定されるものではない。別の態様においては、アミロイド又はアミロイド様タンパク質により引き起こされ、又はこれらと関連する疾患又は障害は、進行性核上性麻痺、アミロイド軽鎖アミロイド症、家族性アミロイドニューロパチー、多発性硬化症、クロイツフェルト・ヤコブ病、パーキンソン病、血管性認知症、ＨＩＶ−関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、封入体筋炎（ＩＢＭ）、成人発症型糖尿病及び老人性心アミロイドーシス（特に、進行性核上性麻痺、多発性硬化症、クロイツフェルト・ヤコブ病、パーキンソン病、ＨＩＶ−関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、封入体筋炎（ＩＢＭ）、成人発症型糖尿病及び老人性心アミロイドーシス）を含む。
さらに、態様１）〜７）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、免疫応答の調節に適切である。免疫応答の調節は、少なくとも１つの抗原と少なくとも１つの態様１）〜７）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の組成物を対象に投与することに基づく方法を含むが、これらに限定されるものではない。いくつかの場合においては、抗原含有組成物を最初に投与し、次いで、少なくとも１つの態様１）〜７）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の組成物を投与する。他の場合においては、抗原含有組成物が最後に投与される。異なる組成物の投与は、同時に行ってもよく、連続的に行ってもよく、又は異なる時間に行ってもよい。これらの方法及び組成物は、治療的及び予防的免疫化（すなわち、獲得及び／又は自然免疫反応の意図的な誘発、増強（ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ）、強化（ｉｎｔｅｎｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ）又は調節）のために供されるものである。特記すべき利点は、以下の１又は２以上を含む：
１） 抗原を単独で投与した場合と比較した、態様１）〜７）に従う少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩及び抗原の投与に続く免疫反応の促進；
２） 少量の抗原（例えば、毒素又は病原体）、又は通常強い免疫反応を惹起しない抗原に対する感受性の増強；及び
３） より効果的な抗腫瘍治療。
さらに、態様１）〜７）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、嚢胞性線維症、肺線維症、肺高血圧、創傷治癒、糖尿病性腎症、移植組織における炎症の軽減、病原微生物により引き起こされる炎症性疾患の予防又は治療に適切である。
特に、態様１）〜７）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容さ
れる塩は、下記の群の疾患及び障害の１つ、幾つか又はすべてから選択される疾患の予防又は治療に適切である：
１） 急性肺障害（ＡＬＩ）；成人／急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）；慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎及びそれに伴う呼吸困難を含む気道又は肺疾患（ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤ又はＣＯＬＤ）、並びに内因性（非アレルギー性）喘息及び外因性（アレルギー性）喘息、軽度の喘息、中等度の喘息、重症喘息、気管支炎性喘息、運動誘発喘息、職業性喘息及び細菌感染に続いて誘発される喘息を含む、いかなるタイプの、又はいかなる病因によるかを問わない喘息（特に、急性肺障害（ＡＬＩ）；成人／急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）；並びに内因性（非アレルギー性）喘息及び外因性（アレルギー性）喘息、軽度の喘息、中等度の喘息、重症喘息、気管支炎性喘息、運動誘発喘息、職業性喘息及び細菌感染に続いて誘発される喘息を含む、いかなるタイプの、又はいかなる病因によるかを問わない喘息）等の炎症性疾患、閉塞性気道疾患及びアレルギー；
２） 好中球関連障害、特に、過剰−好中球増多症を含む、気道及び／又は肺に影響を与えるような気道の好中球関連障害；歯周炎；糸球体腎炎；嚢胞性線維症；等の炎症性疾患及び乾癬、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、ヘルペス状皮膚炎、硬皮症、過敏性血管炎、じんましん、紅斑性狼瘡及び表皮剥離；等の皮膚病；
３） 結膜炎、角膜乾燥症及び春季カタル等の眼に影響を与える疾患及び状態；自己免疫反応が関連し、又は自己免疫相若しくは自己免疫的な病因を有する炎症性疾患；並びに自己免疫性炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎及びクローン病）；等の炎症相を有する疾患；
４） ＧＵＮ−４ｖ、ＧＵＮ−７ｗｔ、ＡＧ２０４、ＡＧ２０６、ＡＧ２０８、ＨＣＭ３０５、ＨＣＭ３０８、ＨＣＭ３４２、ｍＳＴＤ１０４及びＨＣＭ３０９等のＨＩＶ−１及びＨＩＶ−２株によって引き起こされる疾患及び障害等のＨＩＶ−介在レトロウイルス感染；
５） 細胞情報伝達分子の産生、グリア又はグリアの活性化経路及び反応の活性化、炎症促進性サイトカイン又はケモカイン、アストロサイト又はアストロサイトの活性化経路及び反応の活性化、ミクログリア又はミクログリアの活性化経路及び反応の活性化、アミロイド班のアミロイドβ沈着等の酸化ストレス関連反応に関連する神経炎症；
６） 脳卒中、脳虚血、アルツハイマー病及びパーキンソン病等の神経障害；
７） 伝達性海綿状脳症（ＴＳＥ）としても知られている、クールー、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群（ＧＳＳ）、致死性家族性不眠症（ＦＦＩ）及びクロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）等のプリオン介在疾患；
８） アミロイド介在障害；
９） 嚢胞性線維症、創傷治癒及び病原微生物により引き起こされる炎症性疾患。
最も好ましくは、態様１）〜７）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、急性肺障害（ＡＬＩ）；喘息；嚢胞性線維症；角膜乾燥症；炎症性腸疾患；関節リウマチ；及びアルツハイマー病からなる群より選択される疾患の予防又は治療に適切である。
本発明はまた、上記の疾患の治療及び／又は予防のための医薬組成物の製造のための態様１）〜７）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
本発明はまた、態様１）〜７）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩並びに医薬組成物及び製剤に関する。
本発明に従う医薬組成物は、活性成分として、態様１）〜７）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物の少なくとも１つ（又は、その薬学的に許容される塩）を、そして任意に、担体及び／又は希釈剤及び／又はアジュバントを含む。
態様１）〜７）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、たとえば（特に経口等の）経腸又は（局所的適用又は吸入を含む）非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。
医薬組成物の製造は、いずれの当業者によく知られた様式で（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）、Ｐａｒｔ ５、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ」［Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓにより出版］を見よ。）、記述された式（Ｉ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な治療上適合性のある固体又は液体の担体材料、及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。
本発明はまた、薬学的に活性な量の態様１）〜７）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、本明細書に言及した疾患又は障害の予防又は治療方法に関する。
本明細書における、式Ｉ又はＩＳＴ１の化合物に対するいかなる言及も、適宜かつ文脈に応じて、そのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）にも言及しているものと理解されるべきである。式Ｉの化合物に対して示した好適性は、当然のことながら、式ＩＳＴ１の化合物並びに式Ｉ又は式ＩＳＴ１の化合物の塩及び薬学的に許容される塩にも準用される。同様のことが、医薬としてのこれらの化合物に、これらの化合物を活性成分として含む医薬組成物に、又は疾患の治療のための医薬の製造のためのこれらの化合物の使用に適用される。
温度に関して使用されていない場合には、数値「Ｘ」の前に置かれる「約」（あるいは「およそ」）という用語は、本出願において、Ｘ−１０％ＸからＸ＋１０％Ｘの間、好ましくはＸ−５％ＸからＸ＋５％Ｘの間を表す。温度の特定の場合には、温度「Ｙ」の前に置かれる「約」（あるいは「およそ」）という用語は、この出願において、Ｙ−１０℃からＹ＋１０℃の間、好ましくはＹ−５℃からＹ＋５℃の間を表す。さらに、ここで使用される「室温」（ｒｔ）という用語は、約２５℃の温度を意味する。
数値の範囲を記述するために「間」という単語が使用される場合は常に、示された範囲の末端の点は明示的にその範囲に含まれることが理解されるべきである。これは、例えば、温度範囲が４０℃と８０℃の間であると記述される場合、末端の点である４０℃と８０℃はその範囲に含まれることを意味し；あるいは、可変数が１と４の間の整数であると定義される場合、可変数は整数の１、２、３又は４であることを意味する。
式（Ｉ）の化合物は、以下の方法によって、実施例に示された方法によって、又は類似の方法によって製造することができる。最適反応条件は、使用する具体的反応物又は溶媒によって変わるが、このような条件は、当業者により、ルーチンの最適化手順によって決定することができる。
別段の記載がない限り、包括的な基Ｒ１は、式（Ｉ）に定義した通りである。使用される他の略語は、実験の部に定義する。
Ａ． 最終化合物の合成
式（１）の化合物は、ＤＩＰＥＡ又はＤＭＡＰ又は両者の組み合わせ等の塩基の存在下、ｒｔから約６０℃の範囲の温度にて、ＣＨ２Ｃｌ２又はＴＨＦ／ＤＭＦ等の適切な溶媒中で、ＥＤＣ／ＨＯＢｔ又はＤＣＣ／ＨＯＡｔ又はＰｙＢＯＰ又はＨＡＴＵ等の標準的な
アミドカップリング条件を用いて、適切なアミンとの反応により、構造１のカルボン酸から製造することができる。あるいは、式（Ｉ）の化合物は、ＤＣＥ／ピリジン（１：１）等の適切な溶媒中で、ＰＯＣｌ３を用いて、構造１のカルボン酸を適切なアミンとカップリングすることにより製造することができる。あるいは、式（Ｉ）の化合物は、（トルエン又はＣＨ２Ｃｌ２等の溶媒中で、塩化オキサリル及び触媒量のＤＭＦ等の標準的な条件を用いて）塩化アシルの形成を介して、構造１のカルボン酸をカップリングすることにより製造することができる。
Figure 2015520159
構造１のカルボン酸は、実験の部に記載された手順に従って合成することができる。
適切なアミンは、市販されているか、又は実験の部に記載された方法により合成することができる。
式（Ｉ）の化合物がエナンチオマー又はジアステレオマーの混合物の形態で得られる場合には常に、エナンチオマー又はジアステレオマーは、当業者に知られた方法、例えばジアステレオマー塩の形成及び分離、又はＤａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−Ｈ（５μｍ）カラム、Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤ−Ｈ（５μｍ）カラム、Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤ（１０μｍ）カラム、Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＡ（５μｍ）カラム、Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＢ（５μｍ）カラム、Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＣ（５μｍ）カラム又は（Ｒ，Ｒ）−Ｗｈｅｌｋ−０１（５μｍ）等のキラル固定相上のＨＰＬＣ、を用いて分離することができる。キラルＨＰＬＣの典型的な条件は、溶出液Ａ（ＥｔＯＨ。ＮＥｔ３及び／又はジエチルアミン等の塩基の、又はＴＦＡ等の酸の存在下又は非存在下で）及び溶出液Ｂ（ヘプタン）の無勾配混合物である。
実験の部（この項において、及び明細書の上記の部分において使用される）略語：
ａｑ． 水溶液
ｂｐ 沸点
（ｎ−）Ｂｕ ブチル
ｃａ． 約
ＣＯＡＤ 慢性閉塞性気道疾患
ＣＯＬＤ 慢性閉塞性肺疾患
ＣＯＰＤ 慢性閉塞性肺疾患
ＤＡＤ ダイオードアレイ検出器
ＤＣＣ Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＥ １，２−ジクロロエタン
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥＭ ダルベッコ修正イーグル培地
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルフォキシド
ＥＡ 酢酸エチル
ＥＣ５０ 半数効果濃度
ＥＤＣ Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミドＥＬＳＤ 蒸発光散乱検出器
ｅｑ． 当量
Ｅｔ エチル
エーテル又はＥｔ２Ｏ ジエチルエーテル
Ｅｔ３Ｎ トリエチルアミン
ＥｔＯＨ エタノール
ＦＣ シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー
ＦＬＩＰＲ 蛍光イメージングプレートリーダー
ＦＰＲＬ１ ホルミルペプチド受容体ｌｉｋｅ−１
ＦＰＲＬ２ ホルミルペプチド受容体ｌｉｋｅ−２
ＧＳＨ グルタチオン
ｈ 時間
ＨＡＴＵ ２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，
３，３−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート
ＨＢＳＳ ハンクス平衡塩溶液
ＨＥＰＥＳ ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
ｈｅｐｔ ヘプタン
ＨＩＶ ヒト免疫不全ウイルス
ＨＯＢｔ ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＯＡｔ ７−アザ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ−ＭＳ 液体クロマトグラフィー−質量分析
ｌｅｍ 発光波長
ｌｅｘ 励起波長
Ｍｅ メチル
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｉｎ 分
ｍＭ ミリモル
μＭ マイクロモル
ＭＳ 質量分析
Ｍｓ メタンスルフォニル
ｎｍ ナノメーター
ｎＭ ナノモル
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ｏｒｇ． 有機
ｐ パラ
ＰｙＢＯＰ ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−
ホスフォニウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート
ｒｆ 保持係数
ｒｐｍ 分当たりの回転数
ｒｔ 室温
ｓａｔ． 飽和
ｔ−Ｂｕ ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ トリメチル−シリル
ｔＲ 保持時間
ＵＶ 紫外線
Ｖｉｓ 可視
Ｉ−化学
全般。すべての温度は摂氏温度（℃）で示す。別段の記載が無い限り、反応はｒｔで行う。
分析用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、０．２ｍｍプレート：Ｍｅｒｃｋ、Ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０ Ｆ２５４を用いて行った。分取用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、０．２又は０．５ｍｍプレート：Ｍｅｒｃｋ、Ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０ Ｆ２５４を用いて行った。検出は、ＵＶ、又はＫＭｎＯ４（３ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（２０ｇ）、ＮａＯＨ５％（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３００ｍＬ）の溶液を用い、次いで加熱することにより行った。
フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＦＣ）及びろ過は、Ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０ Ｍｅｒｃｋ（０．０６３−０．２００ｍｍ）又はＭａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ シリカゲル（０．０６３−０．２００ｍｍ）を用いて行った：溶出は、ＥＡ、Ｅｔ２Ｏ、ｈｅｐｔ、ヘキサン、石油エーテル、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＭｅＯＨ、ＮＨ４ＯＨ又はこれらの混合物を用いて行った。
ＬＣ−ＭＳ−条件０２（別段の記載が無い限り）：分析用：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００
Ｂｉｎａｒｙ Ｐｕｍｐ及びＤＡＤを備えたＴｈｅｒｍｏ Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＭＳＱ
Ｐｌｕｓ ＭＳ。カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓのＺｏｒｂａｘ
ＳＢ−ＡＱ ５μｍ、４．６ｘ５０ｍｍＩＤ。溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０４％ＴＦＡ；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：１分に渡り５％Ｂから９５％Ｂへ。流速：４．５０ｍＬ／ｍｉｎ。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ及び／又はＥＬＳＤ及びＭＳ、ｔＲはｍｉｎ．で示す。
ＬＣ−ＭＳ−条件０７ｂ（別段の記載が無い限り）：分析用。ポンプ：Ｄｉｏｎｅｘ ＨＰＧ−３２００ＲＳ、ＭＳ：Ｔｈｅｒｍｏ ＭＳＱ Ｐｌｕｓ、ＤＡＤ：Ｄｉｏｎｅｘ
ＤＡＤ−３０００ＲＳ、ＥＬＳＤ：Ｓｅｄｅｒｅ Ｓｅｄｅｘ ８５。カラム：Ｄｉｏｎｅｘ ＴＣＣ−３２００コンパートメント内で温度制御された、Ａｇｉｌｅｎｔ ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓのＺｏｒｂａｘ ＳＢ−Ａｑ ３．５μｍ、４．６ｘ５０ｍｍＩＤ。溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０４％ＴＦＡ；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ。方法：勾配：１．００分に渡り５％Ｂから９５％Ｂへ。流速：４．５ｍＬ／ｍｉｎ。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ及び／又はＥＬＳＤ、及びＭＳ、ｔＲはｍｉｎ．で示す。
分取用ＨＰＬＣ：ＷａｔｅｒｓのＸ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ、５０ｘ１９ｍｍＩＤ。溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．５％ＮＨ４ＯＨ；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：５ｍｉｎに渡って１０％Ｂから９０％Ｂへ。流速：４０．０ｍＬ／ｍｉｎ。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ及び／又はＥＬＳＤ、及びＭＳ、ｔＲはｍｉｎ．で示す。
ＧＣ−ＭＳ−条件０１：Ｔｈｅｒｍｏ Ｔｒａｃｅ ＧＣ Ｕｌｔｒａ、Ｔｈｅｒｍｏ
ＤＳＱ ＩＩ ＭＳ検出器、Ｔｈｅｒｍｏ ＴｒｉＰｌｕｓ Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ
、カラム：Ｚｅｂｒｏｎ ＺＢ−５ ＭＳ、１５ｍｘ０．２５ｍｍＩＤ、０．２５μｍフィルム、カラム流速：２．０ｍＬ／ｍｉｎ、キャリヤガス：ヘリウム、スプリット比：２０、ＳＳＬ注入口温度：２００℃、温度勾配：０．０ｍｉｎから４．０ｍｉｎにおいて６０℃から３００℃へ、４．０ｍｉｎから５．０ｍｉｎにおいて３００℃の等温、イオン化：ＣＨ４を試薬ガスとして用いた化学イオン化。
ＮＭＲ：Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００（４００ＭＨｚ）；Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ ３００（３００ＭＨｚ）；化学シフトは、使用する溶媒と関連して、ｐｐｍで示す；多重度：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｐ＝五重項、ｈｅｘ＝六重項、ｈｅｐｔ＝七重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝広域、結合定数はＨｚで示す。
以下の実施例は本発明を説明するものであり、その範囲を限定するものではまったくない。
中間体の合成：
（Ｒ）−４−（３−フルオロピロリジン−１−イル）ブタン−１−アミン：
Figure 2015520159
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ内において、不活性雰囲気下（Ｎ２）、（Ｒ）−３−フルオロピロリジン塩酸塩（４００ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）及び４−ブロモブチロニトリル（０．３２ｍＬ、３．０９ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ３ＣＮ（１６ｍＬ）中に溶解したものに、Ｋ２ＣＯ３（２．３５ｇ、１６．９９ｍｍｏｌ）をｒｔで、次いでＫＩ（５１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をｒｔで１５ｈ撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を水とＣＨ２Ｃｌ２の間で分画した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ）で抽出した。有機性抽出物を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製のニトリルを乾燥ＴＨＦ（２３ｍＬ）中に再溶解し、ＬｉＡＬＨ４（２１４ｍｇ、５．４７ｍｍｏｌ）で０℃にて処理した。反応混合物をｒｔまで温め、反応が完結するまでこの温度で撹拌した。次いで、Ａｑ．１Ｎ ＮａＯＨ（７ｍＬ）を加え、層を分離し、水層をＥＡ（３ｘ）で抽出した。有機性抽出物を合わせて塩水（ｂｒｉｎｅ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除いて、粗製の（Ｒ）−４−（３−フルオロピロリジン−１−イル）ブタン−１−アミンを無色のオイルとして得た。ＧＣ−ＭＳ−条件０１：ｔＲ＝１．７１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６１．１０。
（Ｓ）−４−（３−フルオロピロリジン−１−イル）ブタン−１−アミン：
Figure 2015520159
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ内において、不活性雰囲気下（Ｎ２）、（Ｓ）−３−フルオロピロリジン塩酸塩（２００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）及び４−ブロモブチロニトリル（０．１６ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ３ＣＮ（８ｍＬ）中
に溶解したものに、Ｋ２ＣＯ３（１．１７ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）をｒｔで、次いでＫＩ（２６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をｒｔで１５ｈ撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を水とＣＨ２Ｃｌ２の間で分画した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ）で抽出した。有機性抽出物を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製のニトリルを乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に再溶解し、ＬｉＡＬＨ４（９２ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）で０℃にて処理した。反応混合物をｒｔまで温め、反応が完結するまでこの温度で撹拌した。次いで、ａｑ．１Ｎ ＮａＯＨ（３ｍＬ）を加え、層を分離し、水層をＥＡ（３ｘ）で抽出した。有機性抽出物を合わせて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除いて、粗製の（Ｓ）−４−（３−フルオロピロリジン−１−イル）ブタン−１−アミンを黄色のオイルとして得た。ＧＣ−ＭＳ−条件０１：ｔＲ＝１．７０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６１．１０。
１−（ｐ−トリル）シクロプロパンアミン：
Figure 2015520159
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ内において、不活性雰囲気下（Ｎ２）、ｐ−トルニトリル（ｔｏｌｕｎｉｔｒｉｌｅ）（１１９５ｍｇ、１０．００ｍｍｏｌ）を乾燥Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）中に溶解したものを、−７８℃にて、Ｔｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４（３．２２ｍＬ、１１．００ｍｍｏｌ）、次いでＥｔＭｇＢｒ（Ｅｔ２Ｏ中の３．０Ｍ溶液を７．３３ｍＬ、２２．００ｍｍｏｌ）で処理した。得られた黄色の懸濁液を−７８℃で１０ｍｉｎ撹拌し、次いでｒｔまで温めた。得られた黒色の懸濁液にＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（２．４７ｍＬ、２０．００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をｒｔで１ｈ撹拌した。１Ｎ
ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）、次いでＥｔ２Ｏ、さらに１０％ＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）を注意深く加えた。層を分離し、水層をＥｔ２Ｏで抽出した。有機性抽出物を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣をＦＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１：０：０から９０：１０：０．５へ）で精製し、表題のアミンを黄色のオイルとして得た。ＴＬＣ：ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、９５：５：０．５）＝０．４６。ＬＣ−ＭＳ−条件０７ｂ：ｔＲ＝０．４９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４８．２９。
スピロ［２．４］ヘプタ−４，６−ジエン：
Figure 2015520159
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ内において、不活性雰囲気下（Ｎ２）、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（１８．０ｇ、７８ｍｍｏｌ）を５０％ＮａＯＨ水溶液（１．２Ｌ）中に混合したものを、４５℃に加熱した。シクロペンタジエン（シクロペンタジエン二量体の１８０℃におけるクラッキングにより形成、１４０ｍＬ、１．７０ｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１２２ｍＬ、１．５５ｍｏｌ）中に溶解した冷溶液を、内部温度を５５℃未満に保ちながら、攪拌したＮａＯＨ溶液に加えた。添加完
了後（約１．７５ｈ）、反応混合物を５０℃にて２ｈ攪拌し、ｒｔに冷ました。層を分離し、有機層を１Ｍ ＮａＯＨで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過した。粗製の茶色の液体を減圧下で蒸留し（８５−９５ｍｂａｒ）、表題化合物を無色の液体として得た（８０ｍｂａｒにおいてｂｐ＝４５−５０℃）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ６．５８（ｍ、２Ｈ）、６．１９（ｍ、２Ｈ）、１．７１（ｓ、４Ｈ）。
Ｄｉｅｌｓ Ａｌｄｅｒ反応−（５Ｒ，６Ｒ）−５，６−ビス−［（１−（１Ｓ）−エトキシカルボニル）−エトキシ−カルボニル］−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エテニレン−スピロ［２．４］ヘプタン］の形成：
Figure 2015520159
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ内において、不活性雰囲気下（Ｎ２）、（Ｅ）−１，２−ビス−［（（１Ｓ）−１−エトキシカルボニル）−エトキシ−カルボニル］−エテン（７．４０ｇ、２２．６９ｍｍｏｌ）をｎ−ヘキサン（７６ｍＬ）中に溶解したものに、スピロ［２．４］ヘプタ−４，６−ジエン（３．１４ｇ、３４．０４ｍｍｏｌ）をｒｔにて加えた。反応混合物をこの温度で一晩攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、粗製の残渣をＦＣ（ｈｅｐｔ／ＥＡ、９：１）で精製した。表題化合物を薄黄色のオイルとして得た。ＴＬＣ：ｒｆ（ｈｅｐｔ／ＥＡ、９：１）＝０．２５。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝１．１２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０９．００。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．４４（ｄｄ、Ｊ＝５．５、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３２（ｄｄ、Ｊ＝５．５、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８−４．１４（ｍ、４Ｈ）、３．７６（ａｐｐ．ｔ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．９２（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．８６（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｍ、１Ｈ）、１．５５−１．４７（ｍ、６Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、０．７０（ｍ、１Ｈ）、０．５６−０．４４（ｍ、３Ｈ）。
けん化−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エテニレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−（５Ｒ，６Ｒ）−５，６−ビス−カルボン酸の形成：
Figure 2015520159
（５Ｒ，６Ｒ）−５，６−ビス−［（１−（１Ｓ）−エトキシカルボニル）−エトキシ−カルボニル］−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エテニレン−スピロ［２．４］ヘプタン］（９．５１ｇ、２３．２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１、２３２ｍＬ）中に溶解したものに、ＬｉＯＨ（３．９１ｇ、９３．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をｒｔにて一晩攪拌した。１Ｎ ＨＣを加え、反応混合物のｐＨをｐＨ＝３に調整し、層を分離し、水層をＥＡ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機性抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣をＦＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）で精製し、表題化合物を無色のオイルとして得た。ＴＬＣ：ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）＝０．３１。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ；［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋＝２５０．１８。
ヨードラクトン化−６−ヨード−２−オキソヘキサヒドロスピロ［３，５−メタノシクロペンタ［ｂ］フラン−４，１’−シクロプロパン］−７−カルボン酸（ヨードラクトン２）の形成：
Figure 2015520159
（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エテニレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−（５Ｒ，６Ｒ）−５，６−ビス−カルボン酸（５．６０ｇ、２２．３２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３３ｍＬ）中に溶解したものに、ＮａＨＣＯ３（２．０６ｇ、２４．５６ｍｍｏｌ）、水（１００ｍＬ）、ＫＩ（１．３７ｇ、８２．６０ｍｍｏｌ）及びＩ２（６．８０ｇ、２６．７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をｒｔにて３ｈ攪拌した。反応を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液の添加によりクェンチした。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ）で抽出した。合わせた有機性抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製のフォームをＦＣ（ＥＡ）により精製し、表題化合物を白色の固体として得た。ＴＬＣ：ｒｆ（ＥＡ）＝０．３３。
エステル化−メチル ６−ヨード−２−オキソヘキサヒドロスピロ［３，５−メタノシクロペンタ［ｂ］フラン−４，１’−シクロプロパン］−７−カルボキシレートの形成：
Figure 2015520159
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ内において、不活性雰囲気下（Ｎ２）、光学的に純粋な（ｅｎａｎｔｉｏｐｕｒｅ）ヨードラクトン２（５．００ｇ、１４．９６ｍｍｏｌ）を乾燥ＭｅＯＨ（７５ｍＬ）中に溶解したものに、ＴＭＳＣＨ２Ｎ２（ヘキサン中２．０Ｍ、３７．０ｍＬ、７４．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をｒｔにて
一晩攪拌し、減圧下で濃縮し、ＦＣ（ｈｅｐｔ／ＥＡ、４：１）で精製し、表題化合物を白色の固体として得た。ＴＬＣ：ｒｆ（ｈｅｐｔ／ＥＡ、４：１）＝０．１８。
レトロ−ヨードラクトン化−（６Ｒ）−６−メトキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エテニレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−（５Ｒ）−５−カルボン酸の形成：
Figure 2015520159
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ内において、不活性雰囲気下（Ｎ２）、メチル ６−ヨード−２−オキソヘキサヒドロスピロ［３，５−メタノシクロペンタ［ｂ］フラン−４，１’−シクロプロパン］−７−カルボキシレート（２．８６ｇ、８．２１ｍｍｏｌ）を酢酸（２９ｍＬ）中に溶解したものに、亜鉛粉末（８．０６ｇ、１２３．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６５℃にて４ｈ攪拌し、ｒｔに冷却し、ろ過し、水とＥＡの間で分画した。層を分離し、水層をＥＡ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機性抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣をＦＣ（ｈｅｐｔ／ＥＡ、１：１）で精製し、表題化合物を無色のオイルとして得た。ＴＬＣ：ｒｆ（１：１、ｈｅｐｔ／ＥＡ）＝０．４１。
二重結合の還元−（６Ｒ）−６−メトキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−（５Ｒ）−５−カルボン酸の形成（ＷＯ２０１０/１３４０１４）：
Figure 2015520159
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ内において、不活性雰囲気下（Ｎ２）、（６Ｒ）−６−メトキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エテニレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−（５Ｒ）−５−カルボン酸（２２０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ１０％（４４ｍｇ）及びシクロヘキセン（０．２０ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中に懸濁した脱酸素懸濁液を、還流下にて２ｈ攪拌した。反応混合物をセライトを通してろ過し、フィルターケークをＴＨＦで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、表題化合物を白色の固体として得た。ＴＬＣ：ｒｆ（ｈｅｐｔ／ＥＡ、２：３）＝０．４８。
１−（ｐ−トリル）シクロプロパンアミンとのアミドカップリング−（５Ｒ）−Ｎ５−（１−（ｐ−トリル）シクロプロピル）−（６Ｒ）−６−メトキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５−カルボキサミドの形成：
Figure 2015520159
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ内において、不活性雰囲気下（Ｎ２）、（６Ｒ）−６−メトキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−（５Ｒ）−５−カルボン酸（１５６５ｍｇ、６．９８ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２４ｍＬ）中に溶解したものに、数滴のＤＭＦ及び塩化オキサリル（０．７４ｍＬ、８．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をｒｔにて３０分攪拌し、減圧下で濃縮し、残渣を真空下で乾燥した。１−（ｐ−トリル）シクロプロパンアミン（１０２８ｍｇ、６．９８ｍｍｏｌ）をピリジン（１．６８ｍＬ、２０．９４ｍｍｏｌ）中に懸濁したものに、撹拌下で、上記塩化アシルを乾燥アセトン中に溶解したもの（２４ｍＬ）を加えた。反応混合物をｒｔにて４５ｍｉｎ攪拌し、ＥＡで希釈し、ａｑ．１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び塩水で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣をＦＣ（ｈｅｐｔ／ＥＡ、１：０から３：１へ）で精製し、表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ−条件０７ｂ：ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５３．８２。
けん化−（５Ｒ）−Ｎ５−（１−（ｐ−トリル）シクロプロピル）−（６Ｒ）−６−ヒドロキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５−カルボキサミドの形成：
Figure 2015520159
（５Ｒ）−Ｎ５−（１−（ｐ−トリル）シクロプロピル）−（６Ｒ）−６−メトキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５−カルボキサミド（１５４０ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２３ｍＬ）中に溶解したものに、ａｑ．２Ｎ ＮａＯＨ（１２ｍＬ、２４．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を反応が完結するまでｒｔで撹拌した。次いで、混合物をＥｔ２Ｏで洗浄し、水層を酸性化し、ＥＡ（３ｘ）で抽出した。有機性抽出物を合わせて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、表題化合物を薄黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ−条件
０７ｂ：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４０．４６。
実施例の製造：
４−（ピロリジン−１−イル）ブタン−１−アミンとのアミドカップリング−（５Ｒ）−Ｎ５−（１−（ｐ−トリル）シクロプロピル）−（６Ｒ）−Ｎ６−（４−（ピロリジノ）ブチル）−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５，６−ジカルボキサミドの形成：
Figure 2015520159
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ内において、不活性雰囲気下（Ｎ２）、（５Ｒ）−Ｎ５−（１−（ｐ−トリル）シクロプロピル）−（６Ｒ）−６−ヒドロキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５−カルボキサミド（５２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中に溶解したものに、４−（ピロリジン−１−イル）ブタン−１−アミン（４５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。反応混合物を反応が完結するまでｒｔで撹拌した。次いで水を加え、層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣を分取用ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を黄色の固体として得た。ＴＬＣ：ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、９５：５：０．５）＝０．３７。ＬＣ−ＭＳ−条件０７ｂ：ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６４．６５。
ＩＩ． 生物学的アッセイ
Ｉｎ ｖｉｔｒｏ アッセイ
式（Ｉ）の化合物のＡＬＸ受容体アゴニスト活性を、下記の実験法に従って測定する。
実験方法：
細胞内カルシウムの測定：
リコンビナントヒトＡＬＸ受容体及びＧ−タンパク質Ｇα１６（ＨＥＫ２９３−ｈＡＬＸＲ−Ｇα１６）発現細胞を、Ｇｒｏｗｉｎｇ Ｍｅｄｉｕｍ（ＧＭ）中で、８０％の培養密度になるまで培養した。細胞解離バッファー（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、１３１５１−０１４）を用いて、細胞を培養皿からはがし、ｒｔにて５ｍｉｎ、アッセイバッファー（ＡＢ）（同量のハンクス平衡塩溶液（Ｈａｎｋ’ｓ ＢＳＳ）（Ｇｉｂｃｏ、１４０６５−０４９）と、Ｐｈｅｍｏｌ Ｒｅｄを含まないＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ、１１８８０−０２８））中にて１’０００ｒｐｍで遠心して集めた。５％のＣＯ２下、１μＭのＦｌｕｏ−４（ＡＭ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｆ１４２０２）及び２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ、１５６３０−０５６）を添加したＡＢ中で、３７℃にて６０ｍｉｎインキュベートした後、細胞を洗浄し、ＡＢに再懸濁した。次に、それらを、３８４−ウェルのＦＬＩＰＲアッセイプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ、７８１０９１）上に、１ウェル当たり７０μｌ、
５０’０００個を播種し、１’０００ｒｐｍで１ｍｉｎ遠心して沈殿させた。被検化合物の保存溶液はＤＭＳＯ中に１０ｍＭの濃度で調製し、ＡＢで段階希釈することにより活性用量反応曲線に必要な濃度とした。対照アゴニストとしては、ＷＫＹＭＶｍ（Ｐｈｏｅｎｉｘ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）を用いた。ＦＬＩＰＲ Ｔｅｔｒａ装置（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ
Ｄｅｖｉｃｅｓ）は製造元の標準使用説明書に従って操作し、ＤＭＳＯ中に１０ｍＭの濃度で溶解し、所望の最終濃度を得るために実験に先立ってアッセイバッファーで希釈した被検化合物を４μｌ添加した。被検化合物添加の前後における蛍光の変化を、ｌｅｘ＝４８８ｎｍ、ｌｅｍ＝５４０ｎｍにてモニターした。化合物添加後の、ベースレベルを超える発光強度のピーク値を、ベースラインを差し引いた後に出力した。値は、ベースラインの値（ＡＢの添加）を差し引いた後、ハイレベルコントロール（ＷＫＹＭＶｍ化合物、１０ｎＭの最終濃度）に基づいて調整した。
例示化合物及び参照化合物のＡＬＸ受容体に対するアゴニスト活性（ＥＣ５０値）を表１に示す。
Figure 2015520159
ＧＳＨ添加試験
基質（０．０５ｍｍｏｌ）を０．５ｍＬのＣＨ３ＣＮに溶解したものに、ＧＳＨ（１０．０−２０．０ｅｑ）を０．５ｍＬのリン酸緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ７．４）に溶解したものを添加した。得られた曇った溶液を４０℃で２ｈ撹拌し、ＬＣ−ＭＳで分析した。
ダンシル−グルタチオントラッピング試験
イン ヴィトロでのインキュベーション
被験化合物は、通常、１ｍｇ／ｍＬのヒト肝ミクロソーム及び１ｍＭのダンシル−ＧＳＨを含む０．１Ｍのリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中１０μＭの濃度で、３７℃で５ｍｉｎ、遮光試験管中でプレインキュベートする。ＮＡＤＰＨ再生系（ＮＡＤＰＨ −ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ）の添加により反応を開始する。６０ｍｉｎ後、５ｍＭのジチオトレイトール（ＤＴＴ）を含む氷冷メタノールを２倍量の体積添加することにより反応を停止する。遠心後、上清をさらに蛍光検出器を備えたＨＰＬＣで分析する。ダンシル−ＧＳＨに代えてＧＳＨの存在下で対照実験を行い、蛍光を有する親薬剤及び／又は代謝物の干渉を同定する。別の対象実験を親薬剤の非存在下で行い、ダンシル−グルタチオンの分解／不純物に起因するバックグラウンドシグナルを測定する。
分析／定量
インキュベートした試料の上清を、高圧（６００ｂａｒ）で作動可能な蛍光検出器（λｅｘ３４０、λｅｍ５２５ｎｍ）を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ ＨＰＬＣシステムに導入する
。４．６ｘ１００ｍｍ ＲＰ Ｋｉｎｅｔｉｃｓカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、２．６μｍ）を用いて１．５ｍｌ／ｍｉｎで分離を行う。全勾配において、水とアセトニトリルの双方を０．１％のギ酸で酸性化したものを用いる。ポストカラムで２ｍｌのアセトニトリルを添加して溶媒に依存する蛍光を減らす。インキュベーションと対照試料のクロマトグラムを目視で比較し、ダンシル−ＧＳＨによりトラップされた化合物を確認する。トラップされた物質の量を既知の濃度のダンシル−ＧＳＨを用いて外部キャリブレーション（ｅｘｔｅｒｎａｌ ｃａｌｉｂｒａｔｉｏｎ）により定量化し、ｎｍｏｌ／ｌ＊ｈ又はｐｍｏｌ／ｍｌ＊ｈで表す。

Claims (8)

  1. 式（Ｉ）の化合物又はそのような化合物の塩：
    Figure 2015520159
     式中、
    Ｒ１は、水素又はフルオロを表す。
  2. Ｒ１が水素を表す；
    請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はそのような化合物の塩。
  3. Ｒ１がフルオロを表す；
    請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はそのような化合物の塩。
  4. 前記化合物が（５Ｒ）−Ｎ５−（１−（ｐ−トリル）シクロプロピル）−（６Ｒ）−Ｎ６−（４−（ピロリジノ）ブチル）−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５，６−ジカルボキサミドである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はそのような化合物の塩。
  5. 医薬として使用するための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  6. 有効成分としての請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の治療上不活性な賦形剤とを含む医薬組成物。
  7. 炎症性疾患、閉塞性気道疾患、アレルギー、ＨＩＶ−介在レトロウイルス感染、心血管障害、神経炎症、神経障害、疼痛、プリオン介在疾患及びアミロイド介在障害から選択される疾患の予防又は治療のための医薬の製造のための；及び免疫応答の調節のための医薬の製造のための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
  8. 炎症性疾患、閉塞性気道疾患、アレルギー、ＨＩＶ−介在レトロウイルス感染、心血管障害、神経炎症、神経障害、疼痛、プリオン介在疾患及びアミロイド介在障害から選択される疾患の予防又は治療における使用のための；及び免疫応答の調節のための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
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