JP2013544879A - Alx受容体アゴニストとしてのヒドロキシル化アミノトリアゾール誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
リアゾール誘導体を提供する。本発明の化合物は、炎症性疾患、閉塞性気道疾患、アレルギー、HIV−介在レトロウイルス感染、心血管障害、神経炎症、神経障害、疼痛、プリオン介在疾患及びアミロイド介在障害(特に、アルツハイマー病)等のALX受容体の調節に反応する疾病の予防又は治療に有用である;加えて、本発明の化合物は、自己免疫疾患の予防又は治療並びに免疫応答(特に、免疫化によって誘起される免疫応答。)の調節に有用である。
1) 本発明は、式(I)のヒドロキシル化アミノトリアゾール誘導体及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する:
R1は、未置換であるか又は1個のハロゲン、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C2)フルオロアルキル若しくは(C1−C2)フルオロアルコキシで置換されたフェニルを表し;
R2は、水素、メチル又はシクロプロピル(特に、水素又はメチル)を表し;
R3及びR4は共にメチルを表すか;又はR3とR4は、それらが結合する炭素原子と一緒に、シクロプロピル環を形成し;そして
QはO又はSを表す;
態様1)に従う式(I)の化合物は、1又は2以上の不斉炭素原子などの、1又は2以上のキラル又は不斉中心を含んでいてもよい。二重結合の置換基は、特に明記しない限り、(Z)−又は(E)−配置で存在してもよい。従って、式(I)の化合物は、立体異性体の混合物として、又は好ましくは純粋な立体異性体として存在してもよい。立体異性体の混合物は当業者に知られた方法で分離してもよい。
R1が、未置換であるか又は1個のハロゲン、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C2)フルオロアルキル若しくは(C1−C2)フルオロアルコキシで置換されたフェニルを表し;
R2が水素又はメチルを表し;
R3及びR4が共にメチルを表すか;又はR3とR4が、それらが結合する炭素原子と一緒に、シクロプロピル環を形成し;そして
QがOを表す;
態様1)に従うヒドロキシル化アミノトリアゾール誘導体及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R1が、未置換であるか又は1個のフルオロ、クロロ、メチル若しくはメトキシで置換されたフェニルを表し;
R2が水素又はメチルを表し;
R3及びR4が共にメチルを表し;そして
QがOを表す;
態様1)又は2)のいずれか1つに従うヒドロキシル化アミノトリアゾール誘導体及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R1が、未置換であるか又は1個のフルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル若しくはトリフルオロメトキシで置換されたフェニルを表す;
態様1)又は2)のいずれか1つに従うヒドロキシル化アミノトリアゾール誘導体及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R1が、未置換であるか又は1個のハロゲン、(C1−C4)アルキル若しくは(C1−C4)アルコキシで(そして特に、フルオロ、クロロ、メチル若しくはメトキシで)置換されたフェニルを表す;
態様1)〜3)のいずれか1つに従うヒドロキシル化アミノトリアゾール誘導体及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R1が、未置換であるか又は1個の(C1−C4)アルキル若しくは(C1−C4)アルコキシで(そして特に、メチル若しくはメトキシで)で置換されたフェニルを表す;
態様1)〜3)のいずれか1つに従うヒドロキシル化アミノトリアゾール誘導体及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R1が1個の置換基により置換されたフェニル基を表す場合には、当該フェニル基がメタ−位において置換される;
態様1)〜6)のいずれか1つに従うヒドロキシル化アミノトリアゾール誘導体及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R2が水素又はメチルを表す;
態様1)〜7)のいずれか1つに従うヒドロキシル化アミノトリアゾール誘導体及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R2が水素を表す;
態様1)〜7)のいずれか1つに従うヒドロキシル化アミノトリアゾール誘導体及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R2がメチルを表す;
態様1)〜7)のいずれか1つに従うヒドロキシル化アミノトリアゾール誘導体及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R3及びR4が共にメチルを表す;
態様1)〜10)のいずれか1つに従うヒドロキシル化アミノトリアゾール誘導体及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R3とR4が、それらが結合する炭素原子と一緒に、シクロプロピル環を形成する;
態様1)、2)又は4)〜10)のいずれか1つに従うヒドロキシル化アミノトリアゾール誘導体及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
QがOを表す;
態様1)〜12)のいずれか1つに従うヒドロキシル化アミノトリアゾール誘導体及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
QがSを表す;
態様1)又は4)〜12)のいずれか1つに従うヒドロキシル化アミノトリアゾール誘導体及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
2−メチル−5−m−トリル−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−オキサゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド;
2−メチル−5−m−トリル−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[4−(1−ヒドロキシ−シクロプロピル)−オキサゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド;
5−フェニル−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−オキサゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド;
5−(4−フルオロ−フェニル)−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−オキサゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド;
2−メチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−オキサゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド;
5−(3−メトキシ−フェニル)−2−メチル−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−オキサゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド;
5−(3−クロロ−フェニル)−2−メチル−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−オキサゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド;
5−(3−クロロ−フェニル)−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[4−(1−ヒ
ドロキシ−1−メチル−エチル)−オキサゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド;
5−(3−メトキシ−フェニル)−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−オキサゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド;
2−メチル−5−フェニル−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−オキサゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド;
5−(3−フルオロ−フェニル)−チアゾール−4−カルボン酸 {2−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−オキサゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド;
2−メチル−5−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−オキサゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド;
5−(3−フルオロ−フェニル)−2−メチル−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−オキサゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド;
5−m−トリル−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−オキサゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド;及び
2−シクロプロピル−5−m−トリル−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−オキサゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド;
又はそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)。
リオン介在疾患及びアミロイド介在障害(特に、アルツハイマー病)等のALX受容体の活性化に反応する疾患の予防又は治療に有用である;加えて、これらは、免疫反応(特に、免疫化によって惹起される免疫反応)の調節に有用である。特に、式(I)の化合物は、炎症性疾患、閉塞性気道疾患、アレルギー、心血管障害、神経炎症、神経障害、疼痛、プリオン介在疾患及びアミロイド介在障害(特に、アルツハイマー病)等の疾患の予防又は治療に有用である。
1) 急性肺障害(ALI);成人/急性呼吸窮迫症候群(ARDS);慢性気管支炎若しくはそれに関連する呼吸困難を含む慢性閉塞性肺(pulmonary)、気道又は肺(lung)疾患(COPD,COAD又はCOLD);肺気腫;及び他の薬物治療、特に他の吸入薬物治療に起因する気道過敏性の悪化。特に、炎症性疾患、閉塞性気道疾患及びアレルギーは、COPD,COAD及びCOLDを含む。
5a) 特に、炎症性疾患は、好中球関連障害、特に、過剰−好中球増多症を含む、気道及び/又は肺に影響を与えるような気道の好中球関連障害を含む。さらに、好中球関連障害はまた、歯周炎、糸球体腎炎、嚢胞性線維症をも含む。
症、スティーブンス・ジョンソン症候群、突発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患(例えば、潰瘍性大腸炎及びクローン病)、バセドウ病眼症、慢性過敏性肺炎、原発性胆汁性肝硬変、角膜乾燥症及び春季カタル、間質性肺線維症、乾癬性関節炎及び糸球体腎炎等の自己免疫反応が関連し、又は自己免疫相若しくは自己免疫的な病因を有する炎症性疾患(そして特に、全身性紅斑性狼瘡、多発性軟骨炎、ウェゲナー肉芽腫症、膠原病、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブンス・ジョンソン症候群、突発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患(例えば、潰瘍性大腸炎及びクローン病)、バセドウ病眼症、慢性過敏性肺炎、原発性胆汁性肝硬変、角膜乾燥症及び春季カタル、間質性肺線維症、乾癬性関節炎及び糸球体腎炎);を含むが、これらに限定されるものではない。
等の酸化ストレス関連反応を意味する。
糖尿病及び老人性心アミロイドーシス)を含む。
1) 抗原を単独で投与した場合と比較した、態様1)〜15)に従う少なくとも1つの式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩及び抗原の投与に続く免疫反応の促進;
2) 少量の抗原(例えば、毒素又は病原体)、又は通常強い免疫反応を惹起しない抗原に対する感受性の増強;及び
3) より効果的な抗腫瘍治療。
1) 急性肺障害(ALI);成人/急性呼吸窮迫症候群(ARDS);慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎及びそれに伴う呼吸困難を含む気道又は肺疾患(COPD、COAD又はCOLD)、並びに内因性(非アレルギー性)喘息及び外因性(アレルギー性)喘息、コントロール良好性喘息、コントロール不良性喘息、軽度の喘息、中等度の喘息、重症喘息、気管支炎性喘息、運動誘発喘息、職業性喘息及び細菌感染に続いて誘発される喘息を含む、いかなるタイプの、又はいかなる病因によるかを問わない喘息;等の炎症性疾患、閉塞性気道疾患及びアレルギー(そして特に、急性肺障害(ALI);成人/急性呼吸窮迫症候群(ARDS);並びに内因性(非アレルギー性)喘息及び外因性(アレルギー性)喘息、コントロール良好性喘息、コントロール不良性喘息、軽度の喘息、中等度の喘息、重症喘息、気管支炎性喘息、運動誘発喘息、職業性喘息及び細菌感染に続いて誘発される喘息を含む、いかなるタイプの、又はいかなる病因によるかを問わない喘息;等の炎症性疾患、閉塞性気道疾患及びアレルギー);
2) 好中球関連障害、特に、過剰−好中球増多症を含む、気道及び/又は肺に影響を与えるような気道の好中球関連障害;歯周炎;糸球体腎炎;嚢胞性線維症;等の炎症性疾患及び乾癬、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、ヘルペス状皮膚炎、硬皮症、過敏性血管炎、じんましん、紅斑性狼瘡及び表皮剥離;等の皮膚病;
3) 結膜炎、角膜乾燥症及び春季カタル等の眼に影響を与える疾患及び状態;自己免疫反応が関連し、又は自己免疫相若しくは自己免疫的な病因を有する炎症性疾患;並びに自己免疫性炎症性腸疾患(例えば、潰瘍性大腸炎及びクローン病);等の炎症相を有する疾患;
4) GUN−4v、GUN−7wt、AG204、AG206、AG208、HCM305、HCM308、HCM342、mSTD104及びHCM309等のHIV−1及びHIV−2株によって引き起こされる疾患及び障害等のHIV−介在レトロウイルス感染;
5) 細胞情報伝達分子の産生、グリア(glia、glial)の活性化経路及び反応の活性化、炎症促進性サイトカイン又はケモカイン、アストロサイトの活性化経路及び反応の活性化、ミクログリアの活性化経路及び反応の活性化、アミロイド班のアミロイドβ沈着等の酸化ストレス関連反応に関連する神経炎症;
6) 発作、脳虚血、アルツハイマー病及びパーキンソン病等の神経障害;
7) 伝達性海綿状脳症(TSE)としても知られている、クールー、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群(GSS)、致死性家族性不眠症(FFI)及びクロイツフェルト・ヤコブ病(CJD)等のプリオン介在疾患;
8) アミロイド介在障害;
9) 嚢胞性線維症、創傷治癒及び病原微生物により引き起こされる炎症性疾患。
「およそ」)という用語は、本出願において、X−10%XからX+10%Xの間、好ましくはX−5%XからX+5%Xの間を表す。温度の特定の場合には、温度「Y」の前に置かれる「約」(あるいは「およそ」)という用語は、この出願において、Y−10℃からY+10℃の間、好ましくはY−5℃からY+5℃の間を表す。さらに、ここで使用される「室温」(rt)という用語は、約25℃の温度を意味する。
A.a) 式(I)の化合物は、Et3N又はDIPEA等の塩基の存在下、CH2Cl2等の適宜な溶媒中、rt付近の温度にて、適宜なカルボン酸クロリドと反応させることにより、構造1のアミンから製造することができる。適宜なカルボン酸クロリドは、トルエン等の適宜な溶媒中、rt付近の温度にて、DMFの存在下、対応する構造6のカルボン酸から、塩化オキサリル等の試薬との反応により製造することができる。あるいは、構造1のアミンは、rt付近の温度にて、CH2Cl2(又はCH2Cl2とDMFの混合物)等の適宜な溶媒中、DIPEA又はEt3N等の塩基の存在下、EDC/HOBt/DMAP、又はTBTU、又はHBTU、又はPyBOP等の標準的アミドカップリング条件を用いて、構造6の適宜なカルボン酸とカップリングすることができ、式(I)の化合物を与える。
構造1の化合物は、MeOH又はEtOH等の適宜な溶媒中、rt付近の温度における、Pd/C、Pt/C又はPtO2等の金属触媒の存在下、水素化による、あるいはH2O/EtOH等の溶媒混合物中、rtから約95℃の範囲の温度における、アンモニウムクロリドの存在下での、鉄等の金属を用いた還元による、ニトロ基の還元により、構造4の化合物から得ることができる。
2001、5、37−44)を出発物質として、下記のシークェンスに従って製造してもよい:a) 120℃付近の温度にて、無水酢酸と酢酸ナトリウムの酢酸中の混合物で処理することによるアセテートの形成 b) ナトリウムメタノレートを用いたアセテートの開裂 c) TBDMS等の保護基による得られたアルコールの保護 d) テトライソプロポキシチタン(IV)とエチルマグネシウムブロミドで処理することによるシクロプロパン化 e) ピリジン中の塩化ピバロイルで処理することによる第三アルコールの保護 f) THF中のTBAFを用いたTBDMSの脱保護 g) トリエチルアミンの存在下における、MsClで処理することによるメシレートの形成 h) アセトン又はAcCN等の溶媒中、rt又は80℃付近の温度における、K2CO3又はCs2CO3等の塩基の存在下での(テトラブチルアンモニウムブロミドを添加し又は添加せずに)、4−ニトロ−2H−[1,2,3]トリアゾールとのカップリング(T.E.Eaglesら、Organic preparations and procedures
2(2)、117−119、1970;P.N.Neuman J.Heterocycl.Chem.8、51−56、1971)。あるいは、反応は、DMF、アセトン等の溶媒又は両者の混合物中、rt又は50℃付近の温度にて、DIPEA等の塩基の存在下で行ってもよい、i) MeOH又はEtOH等の適宜な溶媒中、rt付近の温度における、Pd/C、Pt/C又はPtO2等の金属触媒の存在下での、水素化による、あるいはH2O/EtOH等の溶媒混合物中、rtから約95℃の範囲の温度における、塩化
アンモニウムの存在下での、鉄等の金属を用いた還元による、ニトロ基の還元、 j) Et3N又はDIPEA等の塩基の存在下での、CH2Cl2等の適宜な溶媒中における、rt付近の温度での、カルボン酸無水物とのカップリング。適宜なカルボン酸クロリドは、トルエン等の適宜な溶媒中、rt付近の温度にて、DMFの存在下、対応する構造6のカルボン酸から、塩化オキサリル等の試薬との反応により製造することができる。あるいは、rt付近の温度における、CH2Cl2(又はCH2Cl2とDMFの混合物)等の適宜な溶媒中での、DIPEA又はEt3N等の塩基の存在下における、EDC/HOBt/DMAP、又はTBTU、又はHBTU、又はPyBOP等の標準的アミドカップリング条件を用いた、構造6の適宜なカルボン酸とカップリング。
Ac アセチル
AcCN アセトニトリル
AlMe3 トリメチルアルミニウム
aq. 水性
COAD 慢性閉塞性気道疾患
COLD 慢性閉塞性肺疾患
COPD 慢性閉塞性肺疾患
DAD ダイオードアレイ検出器
DCC N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DiBAL−H 水素化ジイソブチルアルミニウム
DMAP 4−N,N−ジメチルアミノピリジン
DMEM ダルベッコ修正イーグル培地
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルフォキシド
EA 酢酸エチル
EC50 半数効果濃度
EDC N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチル−
カルボジイミド塩酸塩
ELSD 蒸発光散乱検出器
eq. 当量
Et エチル
エーテル又はEt2O ジエチルエーテル
Et3N トリエチルアミン
EtOH エタノール
FC シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー
FLIPR 蛍光イメージングプレートリーダー
FPRL1 ホルミルペプチド受容体like−1
GSH グルタチオン
h 時間
HBTU O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−
テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
(Hank’s)BSS (ハンクス)平衡塩類溶液
hept ヘプタン
HIV ヒト免疫不全ウイルス
HLM ヒト肝ミクロソーム
HOBt ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
IU 国際単位
LC−MS 液体クロマトグラフィー−質量分析
lem 発光波長
lex 励起波長
Me メチル
MeOH メタノール
min 分
mM ミリモル
μM マイクロモル
MS 質量分析
Ms メタンスルホニル
NADPH ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸
nm ナノメーター
nM ナノモル
NMR 核磁気共鳴
org. 有機
p パラ
PG 保護基
PTFE ポリテトラフルオロエチレン
PyBOP ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−
ホスフォニウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート
ロッシェル塩 酒石酸カリウムナトリウム
RCP 放射化学的純度
rf 保持係数
rpm 分当たりの回転数
rt 室温
sat. 飽和
SDS ドデシル硫酸ナトリウム
sol. 溶液
TBAF テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド
TBDMS tert−ブチル−ジメチル−シリル
TBTU O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−
テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
tR 保持時間
UV 紫外線
Vis 可視
全般。すべての温度は摂氏温度(℃)で示す。別段の記載が無い限り、反応はrtで行う。
−AldrichのAscentis Express C18 2.7μm、2.1×30mm ID。溶出液:A:H2O+0.05%NH4OH+2%AcCN;B:AcCN。方法:勾配:2.00minに渡り5%Bから95%Bへ。流速:1.8mL/min。検出:UV/Vis及び/又はELSD及びMS、tRはmin.で示す。
Binary Pump及びDADを備えたThermo Finnigan MSQ
Plus MS。カラム:Agilent TechnologiesのZorbax
SB−AQ 5μm、4.6x50mm ID。溶出液:A:H2O+0.04%TFA;B:AcCN;勾配:1分に渡り5%Bから95%Bへ。流速:4.50mL/min。検出:UV/Vis及び/又はELSD及びMS、tRはmin.で示す。
ID。溶出液:A:H2O+0.5%NH4OH;B:AcCN;勾配:5minに渡って10%Bから90%Bへ。流速:40.0mL/min。検出:UV/Vis及び/又はELSD及びMS、tRはmin.で示す。
磁気攪拌棒を備えたバイアル中にて、不活性雰囲気下(N2)、所望の酸(1.5eq)を、a) 2−(2−((4−アミノ−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)メチル)オキサゾール-4−イル)プロパン−2−オール(0.1mmol、1.0eq.)の、CH2Cl2/DMFの4対1混合物(0.25mL)中の0.4M溶液、b) HOBT(2.0eq.)、DMAP(0.25eq.)及びDIPEA(2.0eq)の、CH2Cl2(0.25mL)中の混合物及びc) CH2Cl2(0.5mL)中の
EDC・HCl(1.5eq)で連続的に処理した。次いで、反応混合物をrtにて12h攪拌した。得られた溶液を、水(0.6mL)で調整したisolute HM−N(International Sorbent Technologyの珪藻土)(800mg)を含むシリンジ内にロードし、シリンジをCH2Cl2(5´1mL)で洗浄した。溶媒を減圧下で除いた。分取用HPLCにより精製して、所望の物質を得た。
参照化合物1:
N−(2−((4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)チアゾール−2−イル)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチル−5−(m−トリル)オキサゾール−4−カルボキサミド:
N−(2−((4−アセチルオキサゾール-2−イル)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチル−5−(m−トリル)オキサゾール−4−カルボキサミド:
90)(1.38g、6.33mmol)の乾燥トルエン(63mL)中の溶液を、DMF(0.02mL、0.3mmol)、次いで塩化オキサリル(0.84mL、9.50mmol)で処理し、反応混合物をrtにて50min攪拌した。次いで溶媒を減圧下で除いた。得られた酸塩化物をCH2Cl2(23mL)中に溶解し、そして1−(2−((4−アミノ−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)メチル)オキサゾール−4−イル)エタノン(WO2009/077990)(1.31g、6.33mmol)とDIPEA(3.3mL、18.99mmol)の、CH2Cl2(40mL)中の溶液に滴下し、得られた混合物をrtにて一晩攪拌した。水を添加し、層を分離し、水層をCH2Cl2で3回抽出した。合わせた有機層を塩水(brine)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除いた。残渣をFC(hept−EA、4:6)で精製し、熱EtOHから再結晶化した表題化合物を白色の固体として得た:TLC:rf(hept−EA、4:6)=0.35。LC−MS−条件02:tR=0.99min、[M+H]+=407.22。
。次いで、飽和NH4Cl水溶液(760mL)を添加し、混合物をEA(2×760mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除いて、表題化合物を白色の固体として得た:TLC:rf(hept−EA、9:1)=0.33。LC−MS−条件06:tR=0.31min、[M+H]+=158.15。
n、[M+H]+=270.41。
n、[M+H]+=240.11。
8、51−56、1971)(DMF中の8%溶液を1.80g、1.26mmol)のDMF(3.0mL)中の、DIPEA(0.43mL、2.53mmol)で30min前処理した溶液に添加し、反応混合物を50℃にて一晩攪拌した。水(20mL)、次いでEA(20mL)を添加した。層を分離し、有機層を水(3×10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除いた。残渣をFC(hept−EA、7:3)で精製して、表題化合物を黄色のオイルとして得た:TLC:rf(hept−EA、7:3)=0.34。LC−MS−条件06:tR=0.91min、[M+H]+=336.22。
実施例1:
2−メチル−5−m−トリル−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−オキサゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、N−(2−((4−アセチルオキサゾール−2−イル)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチル−5−(m−トリル)オキサゾール−4−カルボキサミド(622mg、1.53mmol)のCH2Cl2(15mL)中の溶液を、0℃にて、AlMe3(ヘプタン中の2.0M溶液を2.3mL、4.6mmol)で処理し、得られた混合物を0℃にて2h攪拌した。反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液(10mL)中に注意深く注ぎ、CH2Cl2(20mL)で希釈した。次いで1N HCl(10mL)を添加した。層を分離し、有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除いた。残渣をFC(hept−EA、3:7)で精製して、表題化合物を白色の固体として得た:TLC:rf(hept−EA、3:7)=0.28。LC−MS−条件06:tR=0.85min、[M+H]+=423.17。
2−メチル−5−m−トリル−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[4−(1−ヒドロキシ−シクロプロピル)−オキサゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド:
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下(N2)、1−(2−((4−(2−メチル−5−(m−トリル)オキサゾール−4−カルボキサミド)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)メチル)オキサゾール−4−イル)シクロプロピルピバレート(70mg、0.14mmol)のTHF(1.4mL)中の溶液を、0℃にて、DiBAL−H(THF中の1M溶液を0.7mL、0.70mmol)で処理し、得られた溶液を0℃にて3.5h攪拌した。反応混合物をロッシェル塩水溶液(14mL)上に注ぎ、混合物をrtにて2h激しく攪拌した。2層を分離し、水相をEA(14mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をFC(hept−EA、4:6)で精製して、表題化合物を黄色のオイルとして得た:TLC:rf(hept−EA、4:6)=0.30。LC−MS−条件06:tR=0.86min、[M+H]+=421.22。
5−フェニル−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−オキサゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド:
(市販の)5−フェニルオキサゾール−4−カルボン酸を用いて、GP1に従って合成。LC−MS−条件10:tR=0.95min、[M+H]+=395.12。
5−(4−フルオロ−フェニル)−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−オキサゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド:
5−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−カルボン酸(WO2009/077990、114頁)を用いて、GP1に従って合成。LC−MS−条件10:tR=0.99min、[M+H]+=413.08。
2−メチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−オキサゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド:
2−メチル−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール−4−カルボン酸(WO2009/077990、113頁)を用いて、GP1に従って合成。LC−MS−条件10:tR=1.22min、[M+H]+=477.02。
5−(3−メトキシ−フェニル)−2−メチル−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−オキサゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド:
5−(3−メトキシフェニル)−2−メチル−オキサゾール−4−カルボン酸(WO2009/077990、112頁)を用いて、GP1に従って合成。LC−MS−条件10:tR=1.06min、[M+H]+=439.08。
5−(3−クロロ−フェニル)−2−メチル−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−オキサゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド:
5−(3−クロロフェニル)−2−メチル−オキサゾール−4−カルボン酸(WO2009/077990、113頁)を用いて、GP1に従って合成。LC−MS−条件10:tR=1.18min、[M+H]+=443.02。
5−(3−クロロ−フェニル)−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−オキサゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド:
5−(3−クロロフェニル)オキサゾール−4−カルボン酸(WO2009/077990、114頁)を用いて、GP1に従って合成。LC−MS−条件10:tR=1.08min、[M+H]+=429.02。
5−(3−メトキシ−フェニル)−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−オキサゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド:
5−(3−メトキシフェニル)オキサゾール−4−カルボン酸(WO2009/077990、114頁)を用いて、GP1に従って合成。LC−MS−条件10:tR=0.98min、[M+H]+=425.09。
2−メチル−5−フェニル−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−オキサゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド:
2−メチル−5−フェニルオキサゾール−4−カルボン酸(WO2009/077990、113頁)を用いて、GP1に従って合成。LC−MS−条件10:tR=1.04min、[M+H]+=409.13。
5−(3−フルオロ−フェニル)−チアゾール−4−カルボン酸 {2−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−オキサゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド:
5−(3−フルオロフェニル)チアゾール−4−カルボン酸(WO2009/077990、115頁)を用いて、GP1に従って合成。LC−MS−条件10:tR=0.97min、[M+H]+=429.03。
2−メチル−5−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−オキサゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド:
2−メチル−5−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)オキサゾール−4−カルボン酸(WO2009/077990、113頁)を用いて、GP1に従って合成。LC−MS−条件10:tR=1.26min、[M+H]+=493.04。
5−(3−フルオロ−フェニル)−2−メチル−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−オキサゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド:
5−(3−フルオロフェニル)−2−メチルオキサゾール−4−カルボン酸(WO2009/077990、112頁)を用いて、GP1に従って合成。LC−MS−条件10:tR=1.09min、[M+H]+=427.08。
5−m−トリル−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−オキサゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド:
5−(m−トリル)オキサゾール−4−カルボン酸(WO2009/077990、114頁)を用いて、GP1に従って合成。LC−MS−条件10:tR=1.05min、[M+H]+=409.09。
2−シクロプロピル−5−m−トリル−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−オキサゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド:
2−シクロプロピル−5−(m−トリル)オキサゾール−4−カルボン酸(エチル 3−オキソ−3−(m−トリル)プロパノエートを出発物質とした点を除いては、WO2009/077990、114頁の2−シクロプロピル−5−フェニル−オキサゾール−4−カルボン酸と同様に製造。)を用いて、GP1に従って合成。LC−MS−条件10:tR=1.29min、[M+H]+=449.1。
In vitro アッセイ
式(I)の化合物のALX受容体アゴニスト活性を、下記の実験法に従って測定する。
細胞内カルシウムの測定:
リコンビナントヒトALX受容体及びG−タンパク質Gα16(HEK293−hALXR−Gα16)発現細胞を、Growing Medium(GM)中で、80%の培養密度になるまで培養した。細胞解離バッファー(Invitrogen、13151−014)を用いて、細胞を培養皿からはがし、そしてRTにて5min、アッセイバッファー(AB)(同量のハンクス平衡塩溶液(Hank’s BSS)(Gibco、14065−049)と、Phenol Redを含まないDMEM(Gibco、11880−028))中にて1’000rpmで遠心して集めた。5%のCO2下、1μMのFluo−4(AM)(Invitrogen、F14202)及び20mMのHEPES(Gibco、15630−056)を添加したAB中で、37℃にて60minインキュベートした後、細胞を洗浄し、そしてABに再懸濁した。次に、それらを、384−ウェルのFLIPRアッセイプレート(Greiner、781091)上に、1ウェル当たり70μl、50’000個を播種し、そして1’000rpmで1min遠心して沈殿させた。被検化合物の保存溶液はDMSO中に10mMの濃度で調製し、ABで段階希釈することにより活性用量反応曲線に必要な濃度とした。対照アゴニストとしては、WKYMVm(Phoenix Peptides)を用いた。FLIPR Tetra装置(Molecular Devices)は製造元の標準使用説明書に従って操作し、DMSO中に10mMの濃度で溶解し、所望の最終濃度を得るために実験に先立ってアッセイバッファーで希釈した被検化合物を4μl添加した。被検化合物添加の前後における蛍光の変化を、lex=488nm、lem=540nmにてモニターした。化合物添加後の、ベースレベルを超える発光強度のピーク値を、ベースラインを差し引いた後に出力した。値は、ベースラインの値(ABの添加)を差し引いた後、ハイレベルコントロール(WKYMVm化合物、10nMの最終濃度)に基づいて調整した。
驚くべきことに、第三アルコールが、式(I)に従って、オキサゾール−2−イル基の4位に結合する場合にのみ、ALX受容体アゴニストとして高い活性を示すことが見出された。試験を行った他のヘテロアリール第三アルコール誘導体は、顕著に低い活性を示した。これは、種々のヘテロアリール基について高い活性を示したWO2009/077990に開示のアセチル誘導体とは対照的である(表2、細胞内カルシウム測定のEC50値)。
記載した共有結合アッセイの目的は、NADPH再生系(NADPH regenera
ting system)の存在下におけるインキュベーションに続く、反応性代謝物とヒト肝ミクロソーム(HLM)のタンパク質の間の1時間当たりの共有結合の量を測定することにある。測定した共有結合率は、結合薬剤の当量pmol/タンパク質mg/hで表す。化合物がタンパク質に共有結合する傾向が低いことは利点であることはよく知られている。
放射性標識した化合物(3H又は14C)を、シングル96ウェルプレート内で、1.0mg/mLのヒト肝ミクロソームとともに、0.1Mリン酸緩衝液(pH7.4)中で、10μMの濃度でインキュベートした。この目的のために、各溶媒(エタノール)中に調製した1mMのストック溶液2.5μLを添加し、最終容量を250μLとした。インキュベーションは、グルコース−6−リン酸デヒドロゲナーゼを用いたNADPH−再生系(0.1Mトリス緩衝液(pH7.4)中、20IU/mlのデヒドロゲナーゼ、11mMのNADPナトリウム塩を25μl、100mMのグルコース−6−リン酸二ナトリウム塩、100mMのMgCl2)の非存在下又は存在下、加えて反応性中間体をトラップするための5mMのGSHの非存在下又は存在下で行った。急速な非特異性結合を測定するために、非NADPH、非インキュベーション下での初期ブランク値も測定した。260μLの氷冷アセトニトリルを含むmultiscreen deep well solvinert 96 hydrophobic PTFE filter plate(Millipore、ツーク、スイス)上にて、25μLのNADPH−再生系の添加により反応を開始し、そして1時間後に200μLのインキュベーション混合物を添加することにより反応を終了した。15℃の温度で15min、プレートを600rpmで振とうすることにより、ミクロソームタンパク質の沈殿を完了させた。最後に、沈殿したインキュベーションを、冷蔵庫内に、4℃にて15min保存した。
クェンチ補正(on−line quenching correction)を備えたTricarb 2300TR液体シンチレーション分析機(Perkin Elmer)を用いて分析した。総タンパク質含量を測定するために、20μLのタンパク質溶液を、BCAタンパク質アッセイキット(Perbio Science Switzerland SA、ローザンヌ、スイス)を用いて分析した。ミクロソームタンパク質への共有結合の量は、下記のように算出した:各ウェルにおいて、NADPH存在下で結合した薬剤当量の測定値(NADPH非存在下で結合した薬剤当量の量によりバックグラウンドを差し引いた)を、再溶解洗浄タンパク質ペレットのタンパク質の算出量で割ることにより、1時間当たりの結合薬剤の当量pmol/タンパク質mgの値が得られる。
乳酸又は水酸化アンモニウムでpH7.4に調整したラット又はヒト血漿を、5%のCO2を含むインキュベーター内で、軌道振とう(orbital shaking)しなが
ら、37℃にて平衡化した。1μMの化合物(999μlの血漿にDMSO中の1mMストック溶液を1μl)を添加することにより反応を開始した。開始時及び30min、0.5h、1h、2h、4h、6h及び24h後に、アリコート(30μl)を、90μlのMeOHを含む、反応を止めるためにアイス上に置いた96ウェルプレートに移した。Eppendorf thermomixer上で、1400rpmにて20minヴォルテックスにかけた後、プレートを、4℃にて20min、3220gで遠心分離し、上清をLC−MSMSで分析した。0.1%のジクロルボスを含む血漿中の校正試料を調製し、定量化を可能にするために、インキュベーションした試料と並行して分析した。次いで、半減期を時間で算出した。
Claims (13)
- R1が、未置換であるか又は1個のハロゲン、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C2)フルオロアルキル若しくは(C1−C2)フルオロアルコキシで置換されたフェニルを表し;
R2が水素又はメチルを表し;
R3及びR4が共にメチルを表すか;又はR3とR4が、それらが結合する炭素原子と一緒に、シクロプロピル環を形成し;そして
QがOを表す;
請求項1に記載の式(I)の化合物又はそのような化合物の塩。 - R1が、未置換であるか又は1個のハロゲン、(C1−C4)アルキル若しくは(C1−C4)アルコキシで置換されたフェニルを表す;
請求項1又は2のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又はそのような化合物の塩。 - R1が1個の置換基により置換されたフェニル基を表す場合には、当該フェニル基がメタ−位において置換される;
請求項1〜3のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又はそのような化合物の塩。 - R2が水素又はメチルを表す;
請求項1〜4のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又はそのような化合物の塩。 - R3及びR4が共にメチルを表す;
請求項1〜5のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又はそのような化合物の塩。 - R3とR4が、それらが結合する炭素原子と一緒に、シクロプロピル環を形成する;
請求項1〜5のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又はそのような化合物の塩。 - QがOを表す;
請求項1〜7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又はそのような化合物の塩。 - 下記の化合物からなる群より選択される、請求項1に記載の式(I)の化合物:
2−メチル−5−m−トリル−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−オキサゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド;
2−メチル−5−m−トリル−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[4−(1−ヒドロキシ−シクロプロピル)−オキサゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド;
5−フェニル−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−オキサゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド;
5−(4−フルオロ−フェニル)−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−オキサゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド;
2−メチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−オキサゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド;
5−(3−メトキシ−フェニル)−2−メチル−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−オキサゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド;
5−(3−クロロ−フェニル)−2−メチル−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−オキサゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド;
5−(3−クロロ−フェニル)−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−オキサゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド;
5−(3−メトキシ−フェニル)−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−オキサゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド;
2−メチル−5−フェニル−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−オキサゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド;
5−(3−フルオロ−フェニル)−チアゾール−4−カルボン酸 {2−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−オキサゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド;
2−メチル−5−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−オキサゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド;
5−(3−フルオロ−フェニル)−2−メチル−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−オキサゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド;
5−m−トリル−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−オキサゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド;及び
2−シクロプロピル−5−m−トリル−オキサゾール−4−カルボン酸 {2−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−オキサゾール−2−イルメチル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アミド;
又はそのような化合物の塩。 - 医薬として使用するための、請求項1〜9のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又は
その薬学的に許容される塩。 - 活性成分として、請求項1〜9のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を、そして少なくとも1種の治療上不活性な賦型剤を含む医薬組成物。
- 炎症性疾患、閉塞性気道疾患、アレルギー、HIV−介在レトロウイルス感染、心血管障害、神経炎症、神経障害、疼痛、プリオン介在疾患及びアミロイド介在障害から選択される疾患の予防又は治療のための医薬の製造のための;及び免疫応答の調節のための医薬の製造のための、請求項1〜9のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
- 炎症性疾患、閉塞性気道疾患、アレルギー、HIV−介在レトロウイルス感染、心血管障害、神経炎症、神経障害、疼痛、プリオン介在疾患及びアミロイド介在障害から選択される疾患の予防又は治療において使用するための;及び免疫応答の調節のための、請求項1〜9のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩。
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