CN104321309B - 作为alx受体激动剂的经氟化桥联的螺[2.4]庚烷衍生物 - Google Patents

作为alx受体激动剂的经氟化桥联的螺[2.4]庚烷衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN104321309B
CN104321309B CN201380025040.5A CN201380025040A CN104321309B CN 104321309 B CN104321309 B CN 104321309B CN 201380025040 A CN201380025040 A CN 201380025040A CN 104321309 B CN104321309 B CN 104321309B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
heptane
formula
spiral shell
disease
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201380025040.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104321309A (zh
Inventor
奥利维尔·考米波夫
达维德·波齐
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aidu West Pharmaceutical Co. Ltd.
Original Assignee
Actelion Pharmaceuticals Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Actelion Pharmaceuticals Ltd filed Critical Actelion Pharmaceuticals Ltd
Publication of CN104321309A publication Critical patent/CN104321309A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104321309B publication Critical patent/CN104321309B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

本发明是关于式(I)的经氟化桥联的螺[2.4]庚烷衍生物，其中n及R1是如说明书所定义，其制备及其作为医药活性化合物的用途。

Description

作为ALX受体激动剂的经氟化桥联的螺[2.4]庚烷衍生物
本发明是关于式(I)的经氟化桥联的螺[2.4]庚烷衍生物及其作为医药的用途。本发明亦是关于相关方面，包含制备该化合物的工艺、含有一或多种式(I)化合物的医药组合物及尤其该化合物作为ALX受体(ALXR)激动剂的用途。
ALXR(别名脂氧素A4受体(LipoxinA4Receptor)、FPRL1、FPR2；以核苷酸序列SEQIDNO:1及氨基酸序列SEQIDNO:2公开于WO2003/082314中)是G蛋白偶合受体家族的成员。发现ALXR会响应于高浓度甲酰基-甲硫氨酸-亮氨酰-苯丙胺酸肽而介导钙的调动。此外，发现脂质代谢物脂氧素A4(LXA4)及其类似物会以高亲和力结合ALXR且在经ALXR转染的细胞中会使花生四烯酸产生及G蛋白活化增加(Chiang等人，Pharmacol.Rev.,2006,58,463-487)。已在多种动物疾病模型中评估LXA4的效应；且LXA4经证实具有有效抗发炎及促消退活性。展示LXA4或衍生物或稳定类似物的活体内活性的疾病模型是(例如)真皮发炎、背侧空气囊、局部缺血/再灌注损伤、腹膜炎、结肠炎、系膜增殖性肾炎、胸膜炎、气喘、囊性纤维化、败血症、角膜损伤、血管生成、牙周炎、角叉菜胶诱导的感觉过敏及移植物抗宿主疾病(GvHD)(Schwab及Serhan，CurrentOpinioninPharmacology,2006,414-420)。脂氧素A4抑制IL-6在人类纤维母细胞样滑膜细胞中的表现(Sodin-Semrl等人，IntJImmunopatholPharmacol(2004)17:15-25)，且稳定FPR2激动剂BML-111减轻胶原诱导的关节炎的严重程度(Zhang等人，(2008)InflammRes57:157-162)，此表明FPR2激动剂可用于治疗类风湿性关节炎。患有急性肺损伤(ALI)的小鼠当经稳定脂氧素A4治疗时显示肺部发炎减轻(Jin等人，(2007)AnesthAnalg104:369-377)。已阐述在严重气喘中脂氧素A4含量较低(Celik等人，(2007)ClinExpAllergy37:1494-1501；Planaguma等人，(2008)AmJRespirCritCareMed178:574-582)及在动物模型中通过稳定脂氧素A4类似物改良气喘反应(Levy等人，(2002)NatMed8:1018-1023；Levy等人，(2007)FASEBJ21:3877-3884)。在囊性纤维化中显示，肺部脂氧素A4的含量在囊性纤维化患者的肺及动物疾病模型中皆降低(Karp等人，(2004)NatImmunol5:388-392)；经稳定脂氧素类似物的治疗改良患病的肺内的发炎细胞累积且减少相同动物的体重损失(Karp等人，(2004)NatImmunol5:388-392)。经脂氧素A4局部治疗增加上皮再形成且减少干燥角膜表面的发炎(Gronert,(2005)ProstaglandinsLeukotEssentFattyAcids73:221-229；Gronert等人，(2005)JBiolChem280:15267-15278)，此表明FPR2激动剂可用于治疗干性角膜结膜炎。在小鼠发炎性肠病模型中经口施用脂氧素A4类似物减轻结肠炎的严重程度(Gewirtz等人，(2002)EicosanoidsandotherBioactiveLipidsinCancer,Inflammation,andRadiationInjury,KluwerAcademic/PlenumPublishers,229-236)。
ALXR亦识别为多种肽的功能受体，包含朊病毒蛋白(prionprotein)片段、衍生自人类免疫缺陷病毒(HIV)-1LAI病原株的gp120的肽及淀粉状蛋白-β1-42(Ab42)(参见Le等人，ProteinPeptLett.,2007,14,846-853)，且已经表明其以若干关键方式参与阿兹海默氏病(Alzheimer’sDisease，AD)的发病机制(Yazawa等人，FASEBJ.,2001,15,2454-2462)。ALXR对巨噬细胞及微胶质细胞的活化起始G蛋白介导的信号传导事件，该事件增加定向细胞迁移、吞噬作用及调介剂释放。该等事件可解释在Ab42过度产生且累积的AD脑患病区域中单核细胞至老年斑附近的募集。尽管白血球在组织损伤位点处的累积可视为旨在清除有毒剂的先天宿主反应，但活化单核吞噬细胞亦释放多种可能对神经元有毒的物质，例如超氧化物阴离子。因此，ALXR可调介AD脑中由Ab42诱发的促发炎反应且加剧疾病进展。此外，优马宁素(humanin)是ALXR的高亲和力配体且在阿兹海默氏病的模型中具有神经保护作用(Mamiya等人，(2001)BrJPharmacol134:1597-1599；Ying等人，(2004)JImmunol172:7078-7085；Miao等人，(2008)Neuropeptides42:557-567)。
ALXR激动剂的生物特性包含(但不限于)单核球/巨噬细胞/微胶质细胞/树突细胞迁移/活化、嗜中性球迁移/活化、调控淋巴球活化、增殖及分化、调控发炎、调控细胞介素产生和/或释放、调控促发炎介质产生和/或释放、调控免疫反应。
本发明提供经氟化桥联的螺[2.4]庚烷衍生物，其是人类ALX受体的非肽类激动剂。对人类ALX受体具有激动活性的其他桥联的螺[2.4]庚烷衍生物已公开于WO2010/134014、WO2011/163502、WO2012/066488及WO2013/009543中。不同桥联的螺[2.4]庚烷衍生物已公开于WO95/02587中。该等化合物可用于预防或治疗响应ALX受体调节的疾病，例如发炎疾病、阻塞性气道疾病、过敏病况、HIV介导的逆转录病毒感染、心血管病症、神经发炎、神经病症、疼痛、朊病毒蛋白介导的疾病及淀粉状蛋白介导的病症(尤其阿兹海默氏病)；此外其可用于预防或治疗自体免疫疾病及调节免疫反应(尤其彼等由疫苗接种诱发者)。
与WO2010/134014中所主张的相关化合物相比，本发明化合物当经口施用时显示显著较高的生物可用度及优选活体内血浆暴露。
本发明的多个实施例呈现于下文中：
1)本发明是关于式(I)化合物，
其中
n代表1或2；且
R1代表氢或氟；
及该化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。
根据实施例1)的式(I)化合物的构型是使得两个酰胺取代基是呈反式排列且环丙基部分相对靠近经杂环基取代的酰胺(外位)。
为避免任何疑问，以类似于以下实例的方式命名式(I)化合物：
以下结构的纯立体异构体
命名为
(1S,2R,3R,4R)-N2-(4-溴-2-氟苄基)-N3-((3S,4S)-3-氟哌啶-4-基)螺[二环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-2,3-二甲酰胺。
根据实施例1)的式(I)化合物可含有一或多个立体异构或不对称中心，例如一或多个不对称碳原子。除非另有说明，否则双键上的取代基可以(Z)-或(E)-构型存在。因此式(I)化合物可以立体异构体的混合物或优选以纯立体异构体形式存在。立体异构体的混合物可以本领域技术人员已知的方式分离。
2)本发明的优选实施例是关于根据实施例1)的式(I)化合物，其亦是式(IST1)化合物，
其中
n代表1或2；且
R1代表氢或氟；
及该化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。
3)本发明的又一实施例是关于根据实施例1)或2)中任一者的式(I)化合物，其中
n代表1；
及该化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。
4)本发明的又一实施例是关于根据实施例1)或2)中任一者的式(I)化合物，其中
n代表2；
及该化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。
5)本发明的又一实施例是关于根据实施例1)至4)中任一者的式(I)化合物，其中
R1代表氢；
及该等化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。
6)本发明的又一实施例是关于根据实施例1)至4)中任一者的式(I)化合物，其中
R1代表氟；
及该化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。
7)本发明的又一实施例是关于根据实施例1)至4)中任一者的式(I)化合物，其中
R1代表氢，且附接至酰胺氮原子的杂环基上的两个立体异构中心相对于彼此呈反式构型；
及该化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。
8)本发明的又一实施例是关于根据实施例1)至4)中任一者或实施例7)的式(I)化合物，其中
R1代表氢且附接至R1的碳原子为(S)-构型；
及该化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。
9)本发明的又一实施例是关于根据实施例1)至4)中任一者或实施例7)的式(I)化合物，其中
R1代表氢且附接至R1的碳原子为(R)-构型；
及该化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。
10)本发明的又一实施例是关于根据实施例1)至9)中任一者的式(I)化合物，其中
附接至酰胺氮原子的杂环基的碳原子为(S)-构型；
及该化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。
11)本发明的又一实施例是关于根据实施例1)至9)中任一者的式(I)化合物，其中
附接至酰胺氮原子的杂环基的碳原子为(R)-构型；
及该化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。
12)如实施例1)中所定义的优选式(I)化合物是选自由以下组成的群：
(1S,2R,3R,4R)-N2-(4-溴-2-氟苄基)-N3-((3S,4S)-3-氟哌啶-4-基)螺[二环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-2,3-二甲酰胺；
(1S,2R,3R,4R)-N2-(4-溴-2-氟苄基)-N3-((3R,4R)-3-氟哌啶-4-基)螺[二环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-2,3-二甲酰胺；
(1S,2R,3R,4R)-N2-(4-溴-2-氟苄基)-N3-(顺-3-氟哌啶-4-基)螺[二环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-2,3-二甲酰胺；
(1S,2R,3R,4R)-N2-(4-溴-2-氟苄基)-N3-(3,3-二氟哌啶-4-基)螺[二环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-2,3-二甲酰胺；
(1S,2R,3R,4R)-N2-(4-溴-2-氟苄基)-N3-(顺-4-氟吡咯烷-3-基)螺[二环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-2,3-二甲酰胺；及
(1S,2R,3R,4R)-N2-(4-溴-2-氟苄基)-N3-(反-4-氟吡咯烷-3-基)螺[二环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-2,3-二甲酰胺；
或该化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)；
应理解，对于上文所列化合物中的任一者，未特定指定的立体异构中心可以呈绝对(R)-或绝对(S)-构型。应注意，含有一个以上立体异构中心的化合物在未特定指派的每一立体异构中心处可以呈绝对(R)或绝对(S)-构型；例如列示为(1S,2R,3R,4R)-N2-(4-溴-2-氟苄基)-N3-(顺-3-氟哌啶-4-基)螺[二环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-2,3-二甲酰胺的化合物可以是(1S,2R,3R,4R)-N2-(4-溴-2-氟苄基)-N3-((3S,4R)-3-氟哌啶-4-基)螺[二环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-2,3-二甲酰胺，
(1S,2R,3R,4R)-N2-(4-溴-2-氟苄基)-N3-((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)螺[二环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-2,3-二甲酰胺或其任一混合物。
众所周知，本发明是关于根据以下实施例的化合物：实施例1)；或由依赖于实施例1的实施例的特征限制的实施例1)；或由依赖实施例的级联(例如呈“依赖于依赖实施例1)的实施例2)的实施例3)”形式)的特征限制的实施例1)。在实施例依赖于一个以上其他实施例的情形下，应理解特定公开每一组合。而且，在实施例是依赖于一个以上其他实施例且该其他实施例中的一或多者自身依赖于一或多个其他实施例的情形下，应理解若可获得给定依赖性及多重依赖性则特定公开每一组合。应注意，源自三个以上彼此依赖的实施例的级联的实施例可遵循给定依赖性及多重依赖性来解释且因此将特定公开。可能基于如上文所公开的实施例1)至12)的依赖性且因此意欲并在此以个别化形式特定公开的实施例的实例是：
1、2+1、3+1、3+2+1、4+1、4+2+1、5+1、5+2+1、5+3+1、5+3+2+1、5+4+1、5+4+2+1、6+1、6+2+1、6+3+1、6+3+2+1、6+4+1、6+4+2+1、7+1、7+2+1、7+3+1、7+3+2+1、7+4+1、7+4+2+1、8+1、8+2+1、8+3+1、8+3+2+1、8+4+1、8+4+2+1、8+7+1、8+7+2+1、8+7+3+1、8+7+3+2+1、8+7+4+1、8+7+4+2+1、9+1、9+2+1、9+3+1、9+3+2+1、9+4+1、9+4+2+1、9+7+1、9+7+2+1、9+7+3+1、9+7+3+2+1、9+7+4+1、9+7+4+2+1、10+1、10+2+1、10+3+1、10+3+2+1、10+4+1、10+4+2+1、10+5+1、10+5+2+1、10+5+3+1、10+5+3+2+1、10+5+4+1、10+5+4+2+1、10+6+1、10+6+2+1、10+6+3+1、10+6+3+2+1、10+6+4+1、10+6+4+2+1、10+7+1、10+7+2+1、10+7+3+1、10+7+3+2+1、10+7+4+1、10+7+4+2+1、10+8+1、10+8+2+1、10+8+3+1、10+8+3+2+1、10+8+4+1、10+8+4+2+1、10+8+7+1、10+8+7+2+1、10+8+7+3+1、10+8+7+3+2+1、10+8+7+4+1、10+8+7+4+2+1、10+9+1、10+9+2+1、10+9+3+1、10+9+3+2+1、10+9+4+1、10+9+4+2+1、10+9+7+1、10+9+7+2+1、10+9+7+3+1、10+9+7+3+2+1、10+9+7+4+1、10+9+7+4+2+1、11+1、11+2+1、11+3+1、11+3+2+1、11+4+1、11+4+2+1、11+5+1、11+5+2+1、11+5+3+1、11+5+3+2+1、11+5+4+1、11+5+4+2+1、11+6+1、11+6+2+1、11+6+3+1、11+6+3+2+1、11+6+4+1、11+6+4+2+1、11+7+1、11+7+2+1、11+7+3+1、11+7+3+2+1、11+7+4+1、11+7+4+2+1、11+8+1、11+8+2+1、11+8+3+1、11+8+3+2+1、11+8+4+1、11+8+4+2+1、11+8+7+1、11+8+7+2+1、11+8+7+3+1、11+8+7+3+2+1、11+8+7+4+1、11+8+7+4+2+1、11+9+1、11+9+2+1、11+9+3+1、11+9+3+2+1、11+9+4+1、11+9+4+2+1、11+9+7+1、11+9+7+2+1、11+9+7+3+1、11+9+7+3+2+1、11+9+7+4+1、11+9+7+4+2+1及12+1；
其中在以上列表中，数字是指上文根据其编号所提供的实施例，而“+”表示来自另一实施例的依赖性。该不同个别化实施例借助逗号分开。换言之，“3+2+1”(例如)是指实施例3)依赖于依赖实施例1)的实施例2)，即实施例“3+2+1”对应于由实施例2)及3)的特征进一步限制的实施例1)。
单独或组合使用的术语“杂环基”意指吡咯烷基或哌啶基。
本发明还包含经同位素标记、尤其经2H(氘)标记的式(I)化合物，该化合物除一或多个原子各自经原子序数相同但原子质量与通常在自然界中发现的原子质量不同的原子替代之外都与式(I)化合物相同。经同位素标记、尤其经2H(氘)标记的式(I)化合物及其盐都是在本发明的范畴内。用重同位素2H(氘)取代氢可引起较大代谢稳定性，从而(例如)增加活体内半衰期或减少剂量需求，或可降低细胞色素P450酶的抑制，从而(例如)改良安全性曲线。在本发明的一实施例，式(I)化合物未经同位素标记或其仅经一或多个氘原子标记。在子实施例中，式(I)化合物完全未经同位素标记。经同位素标记的式(I)化合物可以类似于下文所阐述的方法来制备，但使用适宜试剂或起始材料的适当同位素变化形式。
术语“医药上可接受的盐”是指无毒性、无机或有机酸和/或碱加成盐，文献例如“Saltselectionforbasicdrugs”,Int.J.Pharm.(1986),33,201-217。
当使用化合物、盐、医药组合物、疾病及诸如此类的复数形式时，其也意指单一化合物、盐或诸如此类。
根据实施例1)至12)中任一者的式(I)化合物或其医药上可接受的盐都适宜用作药剂。具体而言，式(I)化合物调节ALX受体，即其起ALX受体激动剂的作用，且可用于预防或治疗响应ALX受体活化的疾病，例如发炎疾病、阻塞性气道疾病、过敏病况、HIV介导的逆转录病毒感染、心血管病症、神经发炎、神经病症、疼痛、朊病毒蛋白介导的疾病及淀粉状蛋白介导的病症(尤其是阿兹海默氏病)；此外其可用于调节免疫反应(尤其由疫苗接种所诱发的那些)。式(I)化合物尤其可用于预防或治疗(例如)以下的疾病：发炎疾病、阻塞性气道疾病、过敏病况、心血管病症、神经发炎、神经病症、疼痛、朊病毒蛋白介导的疾病及淀粉状蛋白介导的病症(尤其阿兹海默氏病)。
具体而言，根据实施例1)至12)中任一者的式(I)化合物或其医药上可接受的盐适用于预防或治疗选自以下疾病中的疾病：发炎疾病、阻塞性气道疾病及过敏病况。
发炎疾病、阻塞性气道疾病及过敏病况包含(但不限于)以下疾病及病症群组中的一者、若干者或所有：
1)急性肺损伤(ALI)；成人/急性呼吸窘迫症候群(ARDS)；慢性阻塞性肺部、气道或肺疾病(COPD、COAD或COLD)，包含慢性支气管炎或与其相关的呼吸困难；肺气肿；以及随其他药物疗法(具体而言其他吸入药物疗法)发生的气道高反应性加重。发炎疾病、阻塞性气道疾病及过敏病况尤其包含COPD、COAD及COLD。
2)其他发炎疾病、阻塞性气道疾病及过敏病况包含任何类型或成因的支气管炎。
3)其他发炎疾病、阻塞性气道疾病及过敏病况包含任何类型或成因的支气管扩张症及肺尘埃沉着症。
4)其他发炎疾病、阻塞性气道疾病及过敏病况包括任何类型或成因的气喘，包含内因性(非过敏性)气喘及外因性(过敏性)气喘、轻度气喘、中度气喘、重度气喘、支气管气喘、运动引起的气喘、职业性气喘及细菌感染后引起的气喘。
5)在又一实施例中，根据实施例1)至12)中任一者的式(I)化合物或其医药上可接受的盐尤其适用于预防或治疗发炎疾病。发炎疾病包含以下疾病及病症群组中的一者、若干者或所有：
5a)具体而言，发炎疾病是指嗜中性球相关病症，尤其气道的嗜中性球相关病症，包含侵袭气道和/或肺的嗜中性球过度增多症。其他嗜中性球相关病症亦包含牙周炎、肾小球肾炎及囊性纤维化。
5b)其他发炎疾病包含皮肤疾病，例如牛皮癣、接触性皮炎、异位性皮炎、泡疹样皮炎、硬皮病、超敏性血管炎、荨麻疹、红斑狼疮及表皮松懈。
5c)其他发炎疾病也是指具有发炎组分的疾病或病况。具有发炎组分的疾病或病况包含(但不限于)侵袭眼的疾病及病况，例如眼色素层炎(前面、中间及后面)、白塞氏症候群眼色素层炎(syndromeuveitis)、结膜炎、干性角膜结膜炎、薛格伦氏症候群干性角膜结膜炎(syndromekeratoconjunctivitissicca)及春季结膜炎(且尤其是结膜炎、干性角膜结膜炎及春季结膜炎)；侵袭鼻的疾病，包含鼻炎及过敏性鼻炎(且尤其是过敏性鼻炎)；及参与自体免疫反应或具有自体免疫组分或病因的发炎疾病，例如全身性红斑狼疮、关节黏连性脊椎炎、白塞氏症候群、薛格伦氏症候群、多软骨炎、硬皮病、韦格纳肉芽肿病(Wegenergranulamatosis)、皮肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、史蒂芬强森症候群(Stevens-Johnsonsyndrome)、特发性腹泻、自体免疫发炎性肠病(例如溃疡性结肠炎及克隆氏病(Crohn'sdisease))、内分泌性眼病、慢性过敏性肺炎、原发性胆汁性肝硬化、干性角膜结膜炎及春季角膜结膜炎、间质性肺纤维化、牛皮癣性关节炎及肾小球肾炎。
5d)其他参与自体免疫反应或具有自体免疫组分或病因的发炎疾病包含类风湿性关节炎、桥本氏甲状腺炎(Hashimoto'sthyroid)及I型或II型糖尿病。
此外，根据实施例1)至12)中任一者的式(I)化合物或其医药上可接受的盐适用于预防或治疗器官或组织移植排斥，例如用于治疗心脏、肺、组合的心脏-肺、肝脏、肾脏、胰脏、皮肤或角膜移植的接受者；及预防移植物抗宿主疾病，例如有时在骨髓移植后发生者；尤其用于治疗急性或慢性同种异体及异种移植排斥或移植胰岛素产生细胞，例如胰岛细胞。
此外，根据实施例1)至12)中任一者的式(I)化合物或其医药上可接受的盐适用于预防或治疗HIV介导的逆转录病毒感染。
HIV介导的逆转录病毒感染包含(但不限于)由诸如以下等HIV-1及HIV-2病原株引起的疾病及病症群组中的一者、若干者或所有：GUN-4v、GUN-7wt、AG204、AG206、AG208、HCM305、HCM308、HCM342、mSTD104及HCM309。
此外，根据实施例1)至12)中任一者的式(I)化合物或其医药上可接受的盐适用于预防或治疗心血管病症。
心血管病症是指心血管树(包含心脏)的一或多个疾病状态及所依赖器官的疾病。心血管树的疾病状态及所依赖器官的疾病包含(但不限于)心肌的病症(心肌病或心肌炎)，例如特发性心肌病、代谢性心肌病(包含糖尿病性心肌病)、酒精性心肌病、药物诱导的心肌病、缺血性心肌病及高血压性心肌病；诸如以下等主要血管的动脉粥样化病症(大血管疾病)：主动脉、冠状动脉、颈动脉、脑血管动脉、肾动脉、胯动脉、股动脉及腘动脉；诸如以下等小血管的毒性、药物诱导性及代谢性(包含高血压性和/或糖尿病性)病症(微血管疾病)：视网膜小动脉、肾小球小动脉、神经滋养血管、心小动脉及眼、肾脏、心脏及中枢及外周神经系统的相关微血管床；及诸如以下等主要血管的动脉粥样化病灶的斑破裂：主动脉、冠状动脉、颈动脉、脑血管动脉、肾动脉、胯动脉、股动脉及腘动脉。
此外，根据实施例1)至12)中任一者的式(I)化合物或其医药上可接受的盐适用于预防或治疗神经发炎。神经发炎涉及细胞信号传导分子产生，神经胶质的活化或神经胶质活化途径及反应，促发炎细胞介素或趋化因子，星状细胞的活化或星状细胞活化途径及反应，微胶质细胞的活化或微胶质细胞活化途径及反应，氧化应力相关反应，例如一氧化氮合酶产生及一氧化氮累积，急性期蛋白，突触小泡蛋白及突触后质密区-95蛋白(PSD-95)的损失，补体级联的组分，突触功能的损失或降低，蛋白激酶活性(例如死亡相关蛋白激酶活性)，行为缺陷，细胞损伤(例如神经元细胞损伤)，细胞死亡(例如神经元细胞死亡)和/或淀粉状蛋白斑的淀粉状蛋白β沈积。
此外，根据实施例1)至12)中任一者的式(I)化合物或其医药上可接受的盐适用于预防或治疗神经病症。
具体而言，神经病症包含(但不限于)癫痫、中风、脑缺血、脑麻痹、复发缓解型多发性硬化症、进行性多发性硬化症、视神经脊髓炎、临床单一症候群、阿尔珀斯病(Alpers'disease)、肌肉萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、老年性痴呆、路易体痴呆(dementiawithLewybodies)、瑞特氏症候群(Rettsyndrome)、脊髓创伤、创伤性脑损伤、三叉神经痛、慢性发炎性脱髓鞘多发性神经病变、格林-巴利症候群(Guillain-Barrésyndrome)、舌咽神经痛、伯耳氏瘫(Bell'spalsy)、重症肌无力、肌肉萎缩症、进行性肌萎缩、进行性延髓遗传性肌萎缩、突出性、破裂性或脱垂性椎间盘症候群、颈椎关节黏连、神经丛病症、胸廓出口破坏症候群、外周神经病变、轻度认知减退、认知减退、阿兹海默氏病、帕金森氏病(Parkinson'sdisease)及亨尔顿氏舞蹈病(Huntington'schorea，且尤其是癫痫、中风、脑缺血、脑麻痹、复发缓解型多发性硬化症、进行性多发性硬化症、阿尔珀斯病、肌肉萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、老年性痴呆、路易体痴呆、瑞特氏症候群、脊髓创伤、创伤性脑损伤、三叉神经痛、舌咽神经痛、伯耳氏瘫、重症肌无力、肌肉萎缩症、进行性肌萎缩、进行性延髓遗传性肌萎缩、突出性、破裂性或脱垂性椎间盘症候群、颈椎关节黏连、神经丛病症、胸廓出口破坏症候群、外周神经病变、轻度认知减退、认知减退、阿兹海默氏病、帕金森氏病及亨尔顿氏舞蹈病)。
此外，根据实施例1)至12)中任一者的式(I)化合物或其医药上可接受的盐适用于预防或治疗疼痛。疼痛包含(但不限于)由诸如以下病况例示的神经病变疼痛：糖尿病性神经病变、疱疹后神经痛、三叉神经痛、痛性糖尿病性多发性神经病变、中风后疼痛、截肢后疼痛、脊髓病变性或神经根病变性疼痛、非典型面痛及类灼痛症候群。
此外，根据实施例1)至12)中任一者的式(I)化合物或其医药上可接受的盐适用于预防或治疗朊病毒蛋白介导的疾病。朊病毒蛋白介导的疾病(亦称为传染性海绵状脑病(TSE))包含(但不限于)库鲁病(kuru)、杰茨曼-斯脱司勒-史茵克症候群(Gerstmann--Scheinkersyndrome，GSS)、致死性家族性失眠症(FFI)及库贾氏病(Creutzfeldt-JakobDisease，CJD)。
此外，根据实施例1)至12)中任一者的式(I)化合物或其医药上可接受的盐适用于治疗淀粉状蛋白介导的病症。淀粉状蛋白介导的病症定义为由淀粉状蛋白或淀粉状蛋白样蛋白引起或与其相关的疾病及病症。由淀粉状蛋白或淀粉状蛋白样蛋白引起或与其相关的疾病及病症包含(但不限于)阿兹海默氏病(AD)，包含特征在于认知记忆能力损失的疾病或病况，例如轻度认知障碍(MCI)；路易体痴呆；唐氏症候群(Down'ssyndrome)；脑出血伴淀粉状蛋白变性。在另一实施例中，由淀粉状蛋白或淀粉状蛋白样蛋白引起或与其相关的疾病及病症包含进行性核上性麻痹、淀粉状蛋白轻链型淀粉状蛋白变性、家族性淀粉状蛋白神经病变、多发性硬化症、库杰二氏病(CreutzfeldJakobdisease)、帕金森氏病、HIV相关痴呆、肌肉萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、包涵体肌炎(IBM)、成年发病型糖尿病及老年性心脏淀粉状蛋白变性(且尤其进行性核上性麻痹、多发性硬化症、库杰二氏病、帕金森氏病、HIV-相关痴呆、肌肉萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、包涵体肌炎(IBM)、成年发病型糖尿病及老年性心脏淀粉状蛋白变性)。
此外，根据实施例1)至12)中任一者的式(I)化合物或其医药上可接受的盐适用于调节免疫反应。
免疫反应的调节包含(但不限于)基于向个体施用施用至少一种抗原及至少一种根据实施例1)至12)中任一者的式(I)化合物或其医药上可接受的盐的组合物的方法。在一些情形下，首先施用含有抗原的组合物，然后施用至少一种根据实施例1)至12)中任一者的式(I)化合物或其医药上可接受的盐的组合物。在其他情形下，最后施用含有抗原的组合物。不同组合物可同时、在序列上紧接地或在时间上分开施用。该方法及组合物提供治疗性及预防性免疫(即特意诱发、增强、强化或调节适应性和/或固有免疫反应)。具体优点可包含以下中的一或多者：
1)与仅施用抗原相比，在施用至少一种根据实施例1)至12)中任一者的式(I)化合物或其医药上可接受的盐及抗原后，可加速免疫反应；
2)对少量不会惯常性地引起强免疫反应的抗原(例如毒素或病原体)具有较高敏感性；及
3)更为有效的抗肿瘤疗法。
此外，根据实施例1)至12)中任一者的式(I)化合物或其医药上可接受的盐适用于预防或治疗囊性纤维化、肺部纤维化、肺部高血压、伤口愈合、糖尿病性肾病、减轻移植组织的发炎、由病原性生物引起的发炎疾病。
根据实施例1)至12)中任一者的式(I)化合物或其医药上可接受的盐尤其适用于预防或治疗选自以下疾病及病症群组中的一者、若干者或所有的疾病：
1)发炎疾病、阻塞性气道疾病及过敏病况，例如急性肺损伤(ALI)；成人/急性呼吸窘迫症候群(ARDS)；慢性阻塞性肺部、气道或肺疾病(COPD、COAD或COLD)，包含慢性支气管炎或与其相关的呼吸困难；及任何类型或成因的气喘，包含内因性(非过敏性)气喘及外因性(过敏性)气喘、轻度气喘、中度气喘、重度气喘、支气管气喘、运动诱导的气喘、职业性气喘及细菌感染后诱导的气喘(且尤其急性肺损伤(ALI)；成人/急性呼吸窘迫症候群(ARDS)；及任何类型或成因的气喘，包含内因性(非过敏性)气喘及外因性(过敏性)气喘、轻度气喘、中度气喘、重度气喘、支气管气喘、运动诱导的气喘、职业性气喘及细菌感染后诱导的气喘)；
2)发炎疾病，例如嗜中性球相关病症，尤其气道的嗜中性球相关病症，包含侵袭气道和/或肺的嗜中性球过度增多症；牙周炎；肾小球肾炎；囊性纤维化；及皮肤疾病，例如牛皮癣、接触性皮炎、异位性皮炎、泡疹样皮炎、硬皮病、超敏性血管炎、荨麻疹、红斑狼疮及表皮松懈；
3)具有发炎组分的疾病，例如侵袭眼的疾病及病况，例如结膜炎、干性角膜结膜炎及春季结膜炎；参与自体免疫反应或具有自体免疫组分或病因的发炎疾病；及自体免疫发炎性肠病(例如溃疡性结肠炎及克隆氏病)；
4)HIV介导的逆转录病毒感染，例如由诸如以下等HIV-1及HIV-2病原株引起的疾病及病症：GUN-4v、GUN-7wt、AG204、AG206、AG208、HCM305、HCM308、HCM342、mSTD104及HCM309；
5)神经发炎，其涉及细胞信号传导分子产生，神经胶质的活化或神经胶质活化途径及反应、促发炎细胞介素或趋化因子，星状细胞的活化或星状细胞活化途径及反应，微胶质细胞的活化或微胶质活化途径及反应，氧化应力相关反应(例如淀粉状蛋白斑的淀粉状蛋白β沈积)；
6)神经病症，例如中风、脑缺血、阿兹海默氏病及帕金森氏病；
7)朊病毒蛋白介导的疾病(亦称为传染性海绵状脑病(TSE))，例如库鲁病、杰茨曼-斯脱司勒-史茵克症候群(GSS)、致死性家族性失眠症(FFI)及库贾氏病(CJD)；
8)淀粉状蛋白介导的病症；
9)囊性纤维化、伤口愈合及由病原性生物引起的发炎疾病。
更优选地，根据实施例1)至12)中任一者的式(I)化合物或其医药上可接受的盐适用于预防或治疗选自由以下组成的群组中的疾病：急性肺损伤(ALI)、气喘、囊性纤维化、干性角膜结膜炎、发炎性肠病、类风湿性关节炎及阿兹海默氏病。
本发明还是关于根据实施例1)至12)中任一者的式(I)化合物的用途，其用于制备用来治疗和/或预防上述疾病的医药组合物。本发明还是关于根据实施例1)至12)中任一者的式(I)化合物的医药上可接受的盐及医药组合物及调配物。本发明的医药组合物含有至少一种根据实施例1)至12)中任一者的式(I)化合物(或其医药上可接受的盐)作为活性剂及视情况载剂和/或稀释剂和/或佐剂。根据实施例1)至12)中任一者的式(I)化合物及其医药上可接受的盐可用作药剂，例如呈医药组合物形式以供肠内(例如尤其经口)或非经肠(包含局部施用或吸入)施用。
医药组合物的产生可以任何本领域技术人员将熟悉的方式(例如参见Remington,TheScienceandPracticeofPharmacy，第21版(2005)，第5部分，“PharmaceuticalManufacturing”[由LippincottWilliams&Wilkins公布])通过将视情况与其他治疗上有价值的物质组合的所阐述式(I)化合物或其医药上可接受的盐与适宜、无毒性、惰性、治疗上相容的固体或液体载剂材料及(若需要)常用医药佐剂一起引入盖伦制剂施用形式来实现。本发明也是关于用于预防或治疗本文所述疾病或病症的方法，该方法包括向个体施用医药活性量的根据实施例1)至12)中任一者的式(I)化合物或其医药上可接受的盐。若适宜且方便，在本文中对式I或式IST1化合物的任何提及都应理解为亦提及该化合物的盐(且尤其医药上可接受的盐)。当然，适于式I化合物的优选者经适当变通后也适用于式IST1化合物以及式I或式IST1化合物的盐及医药上可接受的盐。这同样适用于该等化合物作为药剂、含有该等化合物作为活性成分的医药组合物或该等化合物用来制造用于治疗本发明疾病的药剂的用途。
除非所用涉及温度，否则置于数值“X”之前的术语“约”(或另一选择为“左右”)在本申请案中是指自X-10％X延伸至X+10％X的区间，且优选指自X-5％X延伸至X+5％X的区间。在温度的具体情形下，置于温度“Y”之前的术语“约”(或另一选择为“左右”)在本申请案中是指自温度Y-10℃延伸至Y+10℃的区间，且优选指自Y-5℃延伸至Y+5℃的区间。此外，如本文所使用的术语“室温”(rt)是指约25℃的温度。每当词语“介于…之间”是用于阐述数值范围时，应理解所指示范围的端点明确包含于该范围中。例如：若温度范围阐述为介于40℃与80℃之间，则这意指端点40℃及80℃包含于该范围中；或若变量定义为介于1与4之间的整数，则这意指整数1、2、3或4。
式(I)化合物可通过以下给定方法、通过实例中给定方法或通过类似方法来制造。最佳反应条件可随所使用具体反应物或溶剂而变化，但该条件可由本领域技术人员通过常规优化程序来确定。
若无另外说明，通用基团R1及n是如式(I)所定义。所使用的其他缩写在实验部分中予以定义。
A.最终产物的合成
式(I)化合物可通过如下文一般程序(实验部分)中所阐述的结构1化合物的BOC去保护自结构1化合物来制备。
结构1化合物可使用标准酰胺偶合条件(例如EDC/HOBt或DCC/HOAt或PyBOP或HATU)在碱(例如DIPEA或DMAP或二者的组合)存在下在介于室温至约60℃之间的温度下在适宜溶剂(例如CH2Cl2或THF/DMF)中通过与适宜胺反应自结构2羧酸来制备。另一选择方案为，式(I)化合物可在适宜溶剂(例如DCE/吡啶(1:1))中使用POCl3通过偶合结构2羧酸与适宜胺来制备。另一选择方案为，式(I)化合物可通过偶合适宜胺与结构2羧酸经由形成酰氯(使用标准条件，例如草酰氯及催化量的DMF于诸如甲苯或CH2Cl2等溶剂中)来制备。
结构2羧酸可根据实验部分中所阐述的程序(亦参见WO2010/134014)来制备。
适宜胺市面有售或可通过下文或实验部分中给定的方法来合成。
该胺反-4-氨基-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁基酯及顺-4-氨基-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁基酯可按照已知程序(WO2005/090330)来合成。
外消旋4-氨基-3,3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁基酯可自1-苄基-3,3-二氟哌啶-4,4-二醇(WO2008/121687及WO2005/040120)按照以下合成顺序来制备：1)在介于0℃至室温之间的温度下在溶剂(如THF)中用还原剂(例如NaBH4)还原二醇；2)在室温下在溶剂(例如EtOH)中在催化剂(例如Pd(OH)2)存在下通过氢化1-苄基-3,3-二氟哌啶-4-醇使保护基团自苄基交换至Boc，然后在室温下在溶剂(例如CH2Cl2)中用二碳酸二-叔丁基酯保护Boc；3)在介于0℃至室温之间的温度下在适宜溶剂(例如CH2Cl2)中用氧化剂(例如戴斯-马丁过碘烷(Dess-Martinperiodinane))氧化羟基；4)在室温下在适宜溶剂(如CH2Cl2)中用苄基胺及适宜还原剂(例如NaBH(OAc)3或NaBH4)还原胺化；及5)在室温下在溶剂(例如MeOH)中使用金属(例如Pd)通过氢化裂解苄基保护基团。
反-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯、顺-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯及4-氨基-3,3-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯的合成概述于方案1中。
反-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯可是自反-3-叠氮基-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯通过以下来制备：在介于-78℃至0℃的间的温度下在适宜溶剂(例如CH2Cl2)中使用适宜氟化剂(例如DAST)氟化(J.Med.Chem.2010,53,6730-6746)，然后在约60℃的温度下在适宜溶剂(例如THF)中使用PPh3/H2O将叠氮基还原成相应胺，或在室温下在适宜溶剂(例如MeOH)中使用催化剂(例如Pd或PtO2)氢化。
顺-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯可使用以下顺序来获得：1)在介于约5℃至室温之间的温度下在吡啶中使用TsCl通过(例如)甲苯磺酰化活化反-3-叠氮基-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯的羟基；2)在介于室温至约65℃之间的温度下在适宜溶剂(例如THF)中用适宜氟化剂(例如n-三丁基氟化铵)氟化；及3)在约60℃的温度下在适宜溶剂(例如THF)中使用PPh3/H2O将叠氮基还原成相应胺，或在室温下在适宜溶剂(例如MeOH)中使用催化剂(例如Pd或PtO2)氢化。
4-氨基-3,3-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯可自反-3-叠氮基-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯开始以三个合成步骤来获得：1)在介于-78℃至-60℃的温度下在适宜溶剂(例如CH2Cl2)中使用(例如)斯韦恩条件(Swern’scondition，即草酰氯及DMSO)氧化羟基，或在介于0℃至室温之间的温度下在适宜溶剂(例如CH2Cl2或THF)中使用戴斯-马丁过碘烷氧化羟基；2)在介于0℃至室温之间的温度下在适宜溶剂(例如CH2Cl2)中使用适宜氟化剂(例如DAST或Deoxofluor)氟化；及3)在约60℃的温度下在适宜溶剂(例如THF)中使用PPh3/H2O将叠氮基还原成相应胺，或在室温下在适宜溶剂(例如MeOH)中使用催化剂(例如Pd或PtO2)氢化。
镜像异构纯反-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯、顺-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯及4-氨基-3,3-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯可自镜像异构纯反-3-叠氮基-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯开始制备，该起始化合物可使用(例如)Jacobsen的salen催化剂经由相应环氧化物的不对称开环反应来获得(WO2006/114401)。根据催化剂的构型，可获得一种或另一种镜像异构体。
实验部分
缩写(如本文及在上文描述中所使用)
Ac乙酰基
aq.水性
Boc叔丁氧基羰基
bp沸点
(n-)Bu丁基
ca.约
COAD慢性阻塞性气道疾病
COLD慢性阻塞性肺疾病
COPD慢性阻塞性肺部疾病
DAD二极管数组检测器
DAST(二乙基氨基)三氟化硫
DCCN,N’-二环己基碳化二亚胺
DCE1,2-二氯乙烷
DEA二乙胺
DIPEA二异丙基乙胺
DMAP4-N,N-二甲氨基吡啶
DMEM达尔伯克氏改良伊格尔培养基
DMF二甲基甲酰胺
DMSO二甲基亚砜
EA乙酸乙酯
EC50半数最大有效浓度
EDCN-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基-碳化二酰亚胺
ELSD蒸发光散射检测
eq.当量
Et乙基
醚或Et2O二乙醚
Et3N三乙胺
EtOH乙醇
FC硅胶上的快速柱色谱
FLIPR荧光成像板读数仪
FPRL1甲酰基肽样受体-1
FPRL2甲酰基肽样受体-2
GSH谷胱甘肽
h小时
HATU2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
HEPES4-(2-羟乙基)-1-六氢吡嗪乙磺酸
hept庚烷
HIV人类免疫缺陷病毒
HOBt羟基苯并三唑
HOAt7-氮杂-1-羟基苯并三唑
HPLC高效液相层析
i.p.腹膜内
i.v.静脉内
LC-MS液相层析-质谱
lem发射波长
lex激发波长
Me甲基
MeOH甲醇
min分钟
mM毫摩尔浓度
μM微摩尔浓度
MS质谱
nm纳米
nM纳摩尔浓度
NMR核磁共振
OAc乙酸酯
org.有机物
p对
p.o.经口
PyBOP苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基-鏻-六氟磷酸盐
rf滞留因子
rpm转/分钟
rt室温
sat.饱和
s.c.皮下
t-Bu叔丁基
TFA三氟乙酸
THF四氢呋喃
TLC薄层层析
TMS三甲基-硅基
tR滞留时间
TsCl甲苯磺酰氯
UI国际单位
UV紫外线
Vis可见
I化学
概述.所有温度都是以摄氏度(℃)阐述。除非另有说明，否则反应都是在室温下进行。
利用0.2mm板：Merck，硅胶60F254实施分析型薄层层析(TLC)。利用0.2mm或0.5mm板：Merck，硅胶60F254实施制备型薄层层析(TLC)。检测是利用UV或利用KMnO4(3g)、K2CO3(20g)、NaOH5％(3mL)及H2O(300mL)的溶液且随后加热来实施。
使用硅胶60Merck(0.063-0.200mm)或Macherey-Nagel硅胶(0.063-0.200mm)实施快速柱色谱(FC)及过滤：用EA、Et2O、庚烷、己烷、石油醚、CH2Cl2、CHCl3、MeOH、NH4OH或其混合物洗脱。
LC-MS-条件02(若无另外说明)：分析型：具有Agilent1100二元泵及DAD的ThermoFinniganMSQPlusMS。管柱：来自AgilentTechnologies的ZorbaxSB-AQ5μm,4.6×50mmID。洗脱液：A：H2O+0.04％TFA；B：CH3CN；梯度：5％B→95％B，经1分钟。流速：4.50mL/min。检测：UV/Vis和/或ELSD及MS，tR是以分钟给出。
LC-MS-条件07(若无另外说明)：分析型。泵：DionexHPG-3200RS，MS：ThermoMSQPlus，DAD：DionexDAD-3000RS，ELSD：SedereSedex85。管柱：来自Waters的XbridgeC182.5μM，4.6×30mmID，于DionexTCC-3200室中恒温。洗脱液：A：H2O+0.04％TFA；B：CH3CN。方法：梯度：5％B→95％B，经1.00分钟。流速：4.5mL/min。检测：UV/Vis和/或ELSD及MS，tR是以分钟给出。
LC-MS-条件08(若无另外说明)：分析型。泵：DionexHPG-3200RS，MS：ThermoMSQPlus，DAD：DionexDAD-3000RS，ELSD：SedereSedex85。管柱：来自AgilentTechnologies的ZorbaxSB-AQ3.5μm，4.6×50mmID，于DionexTCC-3200室中恒温。洗脱液：A：H2O+0.04％TFA；B：CH3CN。方法：梯度：5％B→95％B，经1.00分钟。流速：4.5mL/min。检测：UV/Vis和/或ELSD及MS，tR是以分钟给出。
LC-MS-条件09(若无另外说明)：分析型。泵：AgilentG1312A，MS：ThermoMSQPlus，DAD：AgilentG1315A，ELSD：SedereSedex85。管柱：WatersXBridgeC185μm，4.6×50mm，洗脱液：A：水/NH3[c(NH3)＝13mmol/L]；B：CH3CN；洗脱液组成：缓冲液，c(NH4HCOO)＝10mmol/L。方法：梯度：5％B→95％B，经0.75分钟。流速：4.5mL/min。检测：UV/Vis和/或ELSD及MS，tR是以分钟给出。
LC-MS-条件10(若无另外说明)：分析型。泵：Agilent_G4220A_，MS：ThermoMSQPlus，DAD：Agilent_G4212A_，ELSD：SedereSedex90。管柱：来自AgilentTechnologies的ZorbaxSB-AQ3.5μm，4.6×50mmID，于DionexTCC-3200室中恒温。洗脱液：A：H2O+0.04％TFA；B：CH3CN。洗脱液组成：CH3CN/H2O7:3，0.250mL/min。方法：梯度：5％B→95％B，经1.07分钟。流速：4.5mL/min。检测：UV/Vis和/或ELSD及MS，tR是以分钟给出。
制备型HPLC：来自Waters的X-BridgeC185μm，50×19mmID。洗脱液：A：H2O+0.5％NH4OH；B：CH3CN；梯度：10％B→90％B，经5分钟。流速：40.0mL/min。检测：UV/Vis和/或ELSD及MS，tR是以分钟给出。
手性HPLC，分析型：(R,R)Whelk-O1250×4.6mmID，5μm。洗脱液A(80％)：庚烷+0.05％DEA。洗脱液B(20％)：乙醇+0.05％DEA。流速：0.8mL/min。检测：UV/Vis，tR是以分钟给出。
NMR：BrukerAvance400(400MHz)；VarianMercury300(300MHz)；化学位移是相对于所使用溶剂以ppm给出；多样性：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，p＝五重峰，hex＝六重峰，hept＝七重峰，m＝多重峰，br＝宽峰，偶合常数是以Hz给出。
以下实例阐释本发明但根本不限制其范畴。
一般程序A：酰胺偶合：
在配备有磁力搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，向羧酸(1.0当量)存于CH2Cl2(0.2M)中的溶液添加胺(1.0-2.0当量)、EDC.HCl(2.0-4.0当量)、HOBt(1.2-2.4当量)及DIPEA(3.0-6.0当量)。在室温下搅拌反应混合物直至反应完成。然后添加水，分离各层且经MgSO4干燥有机层，过滤并在减压下浓缩。在需要时通过FC或HPLC纯化残余物以获得期望化合物。
一般程序B：Boc去保护
在玻璃瓶中，在惰性气氛(N2)下，用存于二噁烷(10.0当量)中的4NHCl处理经Boc保护的胺(1.0当量)存于CH2Cl2中的溶液且在0℃或室温下搅拌反应混合物直至反应完成。用1MNaOH水溶液碱化混合物且用EA萃取化合物。经MgSO4干燥有机萃取物，过滤且在减压下浓缩。在需要时通过FC或HPLC纯化残余物以获得期望化合物。
中间体的合成：
螺[2.4]庚-4,6-二烯：
在配备有磁力搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，将苄基三乙基氯化铵(18.0g,78mmol)存于50％NaOH水溶液(1.2L)中的混合物加热至45℃。将环戊二烯(通过在180℃下裂解环戊二烯二聚体形成，140mL,1.70mol)存于1,2-二氯乙烷(122mL,1.55mol)中的冷溶液添加至NaOH搅拌溶液中同时使内部温度保持在55℃以下。完成添加(约1.75小时)后，在50℃下将反应混合物搅拌2小时且允许冷却至室温。分离各层，且用1MNaOH洗涤有机层，干燥(Na2SO4)并过滤。在减压(85-95毫巴)下蒸馏棕色粗液体且获得无色液体状标题化合物(bp＝45℃-50℃，80毫巴)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.58(m,2H),6.19(m,2H),1.71(s,4H)。
狄尔斯阿尔德反应(DielsAlderreaction)–(5R,6R)-5,6-双-[(1-(1S)-乙氧基羰基)-乙氧基-羰基]-(4S,7R)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]的形成：
在室温下在配备有磁力搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，向(E)-1,2-双-[((1S)-1-乙氧基羰基)-乙氧基-羰基]-乙烯(7.40g,22.7mmol)存于正己烷(76mL)中的溶液添加螺[2.4]庚-4,6-二烯(3.14g,34.0mmol)。在此温度下将反应混合物搅拌过夜。在减压下浓缩混合物且通过FC(庚烷/EA，9:1)纯化粗残余物。获得淡黄色油状标题化合物。TLC:rf(庚烷/EA，9:1)＝0.25。LC-MS-条件02：tR＝1.12分钟；[M+H]+＝409.00。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.44(dd,J＝5.5,3.0Hz,1H)、6.32(dd,J＝5.5,2.8Hz,1H)、5.12(q,J＝7.1Hz,1H)、5.06(q,J＝7.1Hz,1H)、4.28-4.14(m,4H)、3.76(app.t,J＝4.0Hz,1H)、2.92(d,J＝4.8Hz,1H)、2.86(m,1H)、2.80(m,1H)、1.55-1.47(m,6H)、1.29(t,J＝7.3Hz,3H)、1.29(t,J＝7.3Hz,3H)、0.70(m,1H)、0.56-0.44(m,3H)。
皂化–(4S,7R)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-(5R,6R)-5,6-双-甲酸的形成：
向(5R，6R)-5，6-双-[(1-(1S)-乙氧基羰基)-乙氧基-羰基]-(4S，7R)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷](9.51g,23.28mmol)存于THF/H2O(1:1,232mL)中的溶液添加LiOH(3.91g,93.13mmol)。在室温下将反应混合物搅拌过夜。添加1NHCl以将反应混合物的pH调节至pH＝3，分离各层且用EA(3×)萃取水层。经MgSO4干燥合并的有机萃取物，过滤且在减压下浓缩。通过FC(CH2Cl2/MeOH,9:1)纯化粗残余物以获得无色油状标题化合物。TLC:rf(CH2Cl2/MeOH,9:1)＝0.31。LC-MS-条件02：tR＝0.72分钟；[M+CH3CN+H]+＝250.18。
碘化内酯化–6-碘-2-氧代基六氢螺[3,5-甲烷基环戊[b]呋喃-4,1'-环丙烷]-7-甲酸的形成：
向(4S,7R)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-(5R,6R)-5,6-双-甲酸(5.60g,22.32mmol)存于CH2Cl2(33mL)中的溶液添加NaHCO3(2.06g,24.56mmol)、水(100mL)、KI(1.37g,82.60mmol)及I2(6.80g,26.79mmol)。在室温下将反应混合物搅拌3小时。通过添加饱和Na2S2O3水溶液骤冷反应物。分离各层且用CH2Cl2(3×)萃取水层。经MgSO4干燥合并的有机萃取物，过滤且在减压下浓缩。通过FC(EA)纯化粗泡沫以获得白色固体状标题化合物。TLC:rf(EA)＝0.33。
酯化–6-碘-2-氧代基六氢螺[3,5-甲烷基环戊[b]呋喃-4,1'-环丙烷]-7-甲酸甲基酯的形成：
在配备有磁力搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，向6-碘-2-氧代基六氢螺[3,5-甲烷基环戊[b]呋喃-4,1'-环丙烷]-7-甲酸(5.00g,14.96mmol)存于无水MeOH(75mL)中的溶液添加TMSCH2N2(2.0M存于己烷中，37.0mL,74.83mmol)。在室温下将反应混合物搅拌过夜，在减压下浓缩且通过FC(庚烷/EA，4:1)纯化以获得白色固体状标题化合物。TLC:rf(庚烷/EA，4:1)＝0.18。
逆碘化内酯化–(6R)-6-甲氧基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-(5R)-5-甲酸的形成：
在配备有磁力搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，向6-碘-2-氧代基六氢螺[3,5-甲烷基环戊[b]呋喃-4,1'-环丙烷]-7-甲酸甲基酯(2.86g,8.21mmol)存于乙酸(29mL)中的溶液添加锌粉(8.06g,123.23mmol)。在65℃下将反应混合物搅拌4小时，冷却至室温，过滤且分配于水与EA之间。分离各层且用EA(3×)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(庚烷/EA，1:1)纯化粗残余物且获得无色油状标题化合物。TLC:rf(庚烷/EA，1:1)＝0.41。
双键还原–(6R)-6-甲氧基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-(5R)-5-甲酸的形成：
在配备有磁力搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在回流下将(6R)-6-甲氧基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-(5R)-5-甲酸(220mg,0.99mmol)、Pd/C10％(44mg)及环己烯(0.20mL,1.98mmol)存于无水THF(2.5mL)中的脱氧悬浮液搅拌2小时。经由硅藻土过滤反应混合物且用THF洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液且获得白色固体状标题化合物。TLC:rf(庚烷/EA，2:3)＝0.48。
酰胺与4-溴-2-氟苄基胺偶合–(5R)-N5-(4-溴-2-氟苯基-甲基)-(6R)-6-甲氧基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺的形成：
在配备有磁力搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，向(6R)-6-甲氧基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-(5R)-5-甲酸(5.00g,22.30mmol)存于无水CH2Cl2(35mL)中的溶液添加3滴DMF及草酰氯(2.25mL,25.50mmol)。在室温下将反应混合物搅拌60分钟且在减压下浓缩。向4-溴-2-氟苄基胺盐酸盐(5.42g,22.30mmol)存于吡啶(5.40mL)中的悬浮液添加酰氯存于丙酮中的溶液(35mL)。在室温下将反应混合物搅拌1小时，用EA稀释且相继用1NHCl水溶液、饱和NaHCO3水溶液及盐水洗涤。经MgSO4干燥有机层，过滤且在减压下浓缩以获得黄色油状标题化合物。LC-MS-条件08：tR＝0.94分钟；[M+H]+＝409.84。
(5R)-N5-(4-溴-2-氟苯基-甲基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺(WO2010/134014)：
向(5R)-N5-(4-溴-2-氟苯基-甲基)-(6R)-6-甲氧基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺(5.70g,13.90mmol)存于THF(100mL)中的溶液添加2NNaOH水溶液(31.00mL,62.00mmol)。在室温下搅拌反应混合物直至反应完成。然后将混合物倾倒至1NHCl水溶液中且用EA(3×)萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩以获得白色泡沫状标题化合物。LC-MS-条件08：tR＝0.85分钟；[M+H]+＝395.77。
1-苄基-3,3-二氟哌啶-4-醇：
在0℃下在配备有磁力搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，向1-苄基-3,3-二氟哌啶-4,4-二醇(WO2008/121687及WO2005/040120)(2.88g,11.85mmol)存于无水MeOH(58mL)中的溶液逐份添加NaBH4(672mg,17.76mmol)。在0℃下将反应混合物搅拌15分钟。然后添加0.1MNaHCO3水溶液(5mL)且将混合物再搅拌5分钟，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。通过FC(庚烷/EA，2:1->1:1)纯化粗残余物且获得米黄色油状标题化合物。LC-MS-条件08：tR＝0.42分钟；[M+H]+＝228.32。
3,3-二氟哌啶-4-醇：
室温下，在H2大气压力下，在配备有磁力搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中，搅拌1-苄基-3,3-二氟哌啶-4-醇(1.73g,7.62mmol)及Pd(OH)2(20％Pd,107mg)存于无水EtOH(50mL)中的悬浮液直至反应完成。然后过滤混合物，用EA/EtOH洗涤，且在减压下浓缩滤液以获得米黄色固体状标题化合物。LC-MS-条件08：tR＝0.15分钟；[M+H]+＝138.27。
3,3-二氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁基酯：
在配备有磁力搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，向3,3-二氟哌啶-4-醇(700mg,5.10mmol)存于无水CH2Cl2(50mL)中的溶液添加Boc2O(1.11g,5.10mmol)。在室温下，将反应混合物搅拌2小时。然后添加水，分离各层且用CH2Cl2(3×)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩以获得黄色固体状标题化合物。LC-MS-条件08：tR＝0.69分钟；[M-CH3+H]+＝223.30。
4-(苄基氨基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁基酯：
在配备有磁力搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，向3,3-二氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(2.40g,10.00mmol)存于无水CH2Cl2(50mL)中的冰冷溶液添加戴斯-马丁过碘烷溶液(50mL存于CH2Cl2中的15％溶液，24.00mmol)。在室温下搅拌反应混合物直至反应完成。然后添加饱和NaHCO3水溶液(50mL)，然后添加10％Na2SO3溶液(50mL)。在室温下将混合物搅拌1小时，分离各层且用CH2Cl2(3×)萃取水层。经MgSO4干燥合并的有机萃取物，过滤且在减压下浓缩。将粗残余物再溶解于CH2Cl2(30mL)中且在分子筛存在下搅拌24小时，过滤并在减压下浓缩以获得黄色固体状3,3-二氟-4-氧代基哌啶-1-甲酸叔丁基酯。
向3,3-二氟-4-氧代基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.250g,1.06mmol)存于CH2Cl2(4.5mL)中的溶液添加苄基胺(0.13mL,1.17mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.356g,1.59mmol)且在室温下将溶液搅拌22小时。用饱和Na2CO3水溶液处理反应混合物且用EA(3×50mL)萃取。经MgSO4干燥合并的有机萃取物，过滤且在减压下移除溶剂。通过FC(庚烷/EA，1:1)纯化残余物以获得4-(苄基氨基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁基酯。LC-MS-条件08：tR＝0.65分钟；[M+H]+＝327.32。
4-氨基-3,3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁基酯：
在配备有磁力搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，将4-(苄基氨基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.186g,0.57mmol)溶解于MeOH(5mL)中且添加湿Pd/C10％(50mg)。向烧瓶中通入H2气体且在室温下在H2气氛下将反应混合物搅拌2小时。经硅藻土过滤反应混合物且用MeOH及EA洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液以获得无色油状4-氨基-3,3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁基酯。LC-MS-条件08：tR＝0.49分钟；[M-CH3+H]+＝222.32。
3-氟-4-氧代基哌啶-1-甲酸叔丁基酯：
在室温下在配备有磁力搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，向4-氧代基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(5.00g,25.09mmol)存于无水DMF(25mL)中的溶液添加三甲基氯硅烷(5.77mL,45.17mmol)，然后添加Et3N(8.38mL,60.23mmol)。在80℃下将反应混合物搅拌24小时。然后将混合物冷却至室温，用己烷稀释且用饱和NaHCO3水溶液洗涤。分离各层且经MgSO4干燥有机层，过滤并在减压下浓缩。通过FC(己烷/EA，9:1)纯化残余物以提供无色油状4-((三甲基硅基)氧基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯。Rf(己烷/EA，9:1)＝0.50。
在室温下在配备有磁力搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，向4-((三甲基硅基)氧基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯(5.00g,18.40mmol)存于无水乙腈(25mL)中的溶液添加(7.55g,20.3mmol)。在室温下将反应混合物搅拌2小时，然后倾倒至EA中且相继用1％NaHCO3水溶液及盐水洗涤。经MgSO4干燥有机层，过滤并在减压下浓缩。通过FC(己烷/EA，4:1)纯化残余物以提供淡黄色固体状标题化合物。LC-MS-条件08：tR＝0.55分钟；[M-CH3+H]+＝203.23；TLC:rf(己烷/EA，4:1)＝0.17。
反-4-氨基-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁基酯及顺-4-氨基-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁基酯：
在配备有磁力搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，向3-氟-4-氧代基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.80g,3.68mmol)存于MeOH(10mL)中的溶液添加乙酸铵(1.99g,25.80mmol)且在室温下将所得溶液搅拌2小时。然后添加NaCNBH3(0.29g,4.42mmol)且在室温下将溶液搅拌过夜。将反应混合物浓缩至干燥且用EA自1％Na2CO3水溶液萃取有机物。用盐水洗涤合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(CH2Cl2/MeOH,9:1)纯化残余物以提供静置后固化的皆为无色油状的反-4-氨基-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁基酯及顺-4-氨基-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁基酯。LC-MS-条件08：tR＝0.48分钟；[M-CH3+H]+＝204.25且tR＝0.46分钟；[M+H]+＝219.26；TLC:rf(CH2Cl2/MeOH,9:1)＝0.30及0.09。
反-3-叠氮基-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯：
在-78℃下在配备有磁力搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，向反-3-叠氮基-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(J.Med.Chem.2010,53,6730-6746)(288mg,1.26mmol)存于CH2Cl2(1.1mL)中的溶液逐滴添加DAST(0.345mL,2.61mmol)存于CH2Cl2(1.1mL)中的溶液。在-60℃下搅拌2小时后，将反应混合物升温至0℃，倾倒至10％Na2CO3水溶液中且用CH2Cl2萃取。分离有机层，用水洗涤，经MgSO4干燥且在减压下浓缩。通过FC(庚烷/EA，9.5:0.5->7:3)纯化残余物以提供黄色油状反-3-叠氮基-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯。TLC:rf(庚烷/EA，7:3)＝0.53。
反-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯：
在配备有磁力搅拌棒及回流冷凝器的圆底烧瓶中，向反-3-叠氮基-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(45mg,0.195mmol)存于THF(2.5mL)中的溶液添加聚苯乙烯载PPh3(1.6mmol/g,120mg,0.193mmol)及水(0.15mL)。在60℃下将反应混合物搅拌2小时。然后过滤混合物且经MgSO4干燥滤液并过滤。在减压下移除溶剂以提供淡黄色油状反-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯。LC-MS-条件10：tR＝0.48分钟；[M-CH3+H]+＝190.38。
反-3-叠氮基-4-(甲苯磺酰基氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯：
在配备有磁力搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，向反-3-叠氮基-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(J.Med.Chem.2010,53,6730-6746)(320mg,1.40mmol)存于吡啶(3mL)中的溶液添加TsCl(588mg,3.00mmol)。在5℃下将混合物搅拌过夜。在减压下移除溶剂且将混合物分配于CH2Cl2与10％NaHCO3水溶液之间。用水洗涤有机层，经MgSO4干燥且在减压下移除溶剂。通过FC(庚烷/EA，9.5:0.5->8:2)纯化残余物以提供无色油状反-3-叠氮基-4-(甲苯磺酰基氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯。LC-MS-条件08：tR＝0.96分钟；[M-CH3+H]+＝368.10。TLC:rf(庚烷/EA，8:2)＝0.22。
顺-3-叠氮基-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯：
在回流下在配备有磁力搅拌棒、回流冷凝器的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，将存于1M四正丁基氟化铵溶液中的反-3-叠氮基-4-(甲苯磺酰基氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(438mg,1.15mmol)存于THF(7.00mL,7.00mmol)中的溶液搅拌过夜。在减压下浓缩反应混合物且用CH2Cl2萃取残余物，用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过FC(庚烷/EA，9:1->7:3)纯化残余物以提供无色油状顺-3-叠氮基-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯。TLC:rf(庚烷/EA，7:3)＝0.33。LC-MS-条件08：tR＝0.81分钟；[M-CH3+H]+＝216.15。
顺-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯：
在配备有磁力搅拌棒及回流冷凝器的圆底烧瓶中，向顺-3-叠氮基-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(86mg,0.374mmol)存于THF(5.5mL)中的溶液添加聚苯乙烯载PPh3(1.6mmol/g,280mg,0.448mmol)及水(0.33mL)。在60℃下将反应混合物搅拌2小时。然后过滤混合物且经MgSO4干燥滤液并过滤。在减压下移除溶剂以提供无色油状反-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯。LC-MS-条件10：tR＝0.45分钟；[M-CH3+H]+＝190.41。
4-((1S,2R,3R,4R)-2-((4-溴-2-氟苄基)氨甲酰基)螺[二环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-基甲酰氨基)-3,4-反-氟哌啶-1-甲酸叔丁基酯：
按照一般程序A自(5R)-N5-(4-溴-2-氟苯基-甲基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及外消旋反-4-氨基-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁基酯开始。通过FC(庚烷/EA，1:0至6:4)分离非镜像异构体。第一洗脱非镜像异构体：LC-MS-条件08：tR＝0.98分钟；[M+H]+＝596.26；TLC:rf(庚烷/EA，6:4)＝0.22。第二洗脱非镜像异构体：tR＝0.97分钟；[M+H]+＝596.25；TLC:rf(庚烷/EA，6:4)＝0.13。
实例的制备：
实例1：
(1S,2R,3R,4R)-N2-(4-溴-2-氟苄基)-N3-(3,3-二氟哌啶-4-基)螺[二环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-2,3-二甲酰胺：
按照一般程序A及B，自(5R)-N5-(4-溴-2-氟苯基-甲基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及外消旋4-氨基-3,3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁基酯开始。
LC-MS-条件08：tR＝0.71分钟；[M+H]+＝514.26。
实例2：
(1S,2R,3R,4R)-N2-(4-溴-2-氟苄基)-N3-(反-3-氟哌啶-4-基)螺[二环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-2,3-二甲酰胺(非镜像异构体1)：
按照一般程序B自第一洗脱非镜像异构体4-((1S,2R,3R,4R)-2-((4-溴-2-氟苄基)氨甲酰基)螺[二环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-基甲酰氨基)-3,4-反-氟哌啶-1-甲酸叔丁基酯开始。LC-MS-条件08：tR＝0.70分钟；[M+H]+＝496.24。手性HPLC，分析型：tR＝12.72分钟。
实例3：
(1S,2R,3R,4R)-N2-(4-溴-2-氟苄基)-N3-(反-3-氟哌啶-4-基)螺[二环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-2,3-二甲酰胺(非镜像异构体2)：
按照一般程序B自第二洗脱非镜像异构体4-((1S,2R,3R,4R)-2-((4-溴-2-氟苄基)氨甲酰基)螺[二环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-基甲酰氨基)-3,4-反-氟哌啶-1-甲酸叔丁基酯开始。LC-MS-条件08：tR＝0.69分钟；[M+H]+＝496.27。手性HPLC，分析型：tR＝10.58分钟。
实例4：
(1S,2R,3R,4R)-N2-(4-溴-2-氟苄基)-N3-(顺-3-氟哌啶-4-基)螺[二环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-2,3-二甲酰胺：
按照一般程序A及B自(5R)-N5-(4-溴-2-氟苯基-甲基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及顺-4-氨基-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁基酯开始以提供呈非镜像异构体混合物形式的(1S,2R,3R,4R)-N2-(4-溴-2-氟苄基)-N3-(顺-3-氟哌啶-4-基)螺[二环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-2,3-二甲酰胺。LC-MS-条件09：tR＝0.82分钟；[M+H]+＝495.98。
实例5：
(1S,2R,3R,4R)-N2-(4-溴-2-氟苄基)-N3-(顺-4-氟吡咯烷-3-基)螺[二环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-2,3-二甲酰胺：
按照一般程序A及B自(5R)-N5-(4-溴-2-氟苯基-甲基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及顺-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯开始以提供呈非镜像异构体混合物形式的(1S,2R,3R,4R)-N2-(4-溴-2-氟苄基)-N3-(顺-4-氟吡咯烷-3-基)螺[二环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-2,3-二甲酰胺。LC-MS-条件10：tR＝0.70分钟；[M+H]+＝482.12。
实例6：
(1S,2R,3R,4R)-N2-(4-溴-2-氟苄基)-N3-(反-4-氟吡咯烷-3-基)螺[二环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-2,3-二甲酰胺：
按照一般程序A及B自(5R)-N5-(4-溴-2-氟苯基-甲基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及反-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯开始以提供呈非镜像异构体混合物形式的(1S,2R,3R,4R)-N2-(4-溴-2-氟苄基)-N3-(反-4-氟吡咯烷-3-基)螺[二环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-2,3-二甲酰胺。LC-MS-条件10：tR＝0.70分钟；[M+H]+＝482.12。
参考实例的制备：
4-((1S,2R,3R,4R)-2-((4-溴-2-氟苄基)氨甲酰基)螺[二环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-基甲酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯：
按照一般程序A自(5R)-N5-(4-溴-2-氟苯基-甲基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁基酯开始。通过FC(CH2Cl2/MeOH/NH4OH,98:2:0.5)纯化残余物以提供4-((1S,2R,3R,4R)-2-((4-溴-2-氟苄基)氨甲酰基)螺[二环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-基甲酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯。LC-MS-条件07：tR＝0.93分钟；[M+H]+＝577.55。
参考实例1：
(1S,2R,3R,4R)-N2-(4-溴-2-氟苄基)-N3-(哌啶-4-基)螺[二环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-2,3-二甲酰胺盐酸盐：
在玻璃瓶中，在惰性气氛(N2)下，用存于二噁烷(10.0当量)中的4NHCl处理4-((1S,2R,3R,4R)-2-((4-溴-2-氟苄基)氨甲酰基)螺[二环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-基甲酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.0当量)存于CH2Cl2中的溶液且在0℃或室温下搅拌反应混合物直至反应完成。然后在减压下浓缩反应混合物以提供4-((1S,2R,3R,4R)-2-((4-溴-2-氟苄基)氨甲酰基)螺[二环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-3-基甲酰氨基)哌啶-1-氯化鎓。LC-MS-条件07：tR＝0.65分钟；[M+H]+＝477.97。
参考实例2：
(1S,2R,3R,4R)-N2-(4-溴-2-氟苄基)-N3-(哌啶-4-基)螺[二环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-2,3-二甲酰胺：
按照一般程序A及B自(5R)-N5-(4-溴-2-氟苯基-甲基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁基酯开始以提供(1S,2R,3R,4R)-N2-(4-溴-2-氟苄基)-N3-(哌啶-4-基)螺[二环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-2,3-二甲酰胺。LC-MS-条件03：tR＝1.12分钟；[M+H]+＝478.04。
II.生物学分析
活体外分析
按照以下实验方法测定式(I)化合物的ALX受体激动活性。
实验方法：
细胞内钙量测：
使表现重组人类ALX受体及G蛋白Gα16(HEK293-hALXR-Gα16)的细胞在生长培养基(GM)中生长至80％铺满。用细胞解离缓冲液(Invitrogen,13151-014)自培养皿分离细胞，且在分析缓冲液(AB)(相等份数的Hank'sBSS(Gibco,14065-049)及不含酚红的DMEM(Gibco,11880-028))中通过在室温下在1,000rpm下离心5分钟收集。在37℃下在5％CO2下在补充有1μMFluo-4(AM)(Invitrogen,F14202)及20mMHEPES(Gibco,15630-056)的AB中培育60分钟后，洗涤细胞且再悬浮于AB中。然后将其以每孔存于70μl中的50,000个细胞接种至384孔FLIPR分析板(Greiner,781091)上且通过在1,000rpm下离心1分钟进行沉淀。在DMSO中制备浓度为10mM的测试化合物的储备溶液，且在AB中连续稀释至活化剂量反应曲线所需要的浓度。WKYMVm(PhoenixPeptides)是用作参考激动剂。按照制造商标准说明书操作FLIPRTetra设备(MolecularDevices)，添加4μl以10mM溶解于DMSO中的测试化合物且在于分析缓冲液中进行实验的前稀释以获得期望最终浓度。在激发波长＝488nm及发射波长＝540nm下在添加测试化合物之前及之后监测荧光变化。在减去基线后，输出添加化合物后高于基本位准的发射峰值。在减去基线值后(添加AB)，将值正规化为高位准对照(WKYMVm化合物，10nM最终浓度)。
关于所例示化合物的ALX受体的激动活性(EC50值)展示于表1中。
表1
谷胱甘肽添加分析
向基质(0.05mmol)存于0.5mLCH3CN(0.5mL)中的溶液添加GSH(10.0-20.0当量)存于0.5mL磷酸盐缓冲液(0.1M,pH7.4)中的溶液。在40℃下将所得浑浊溶液搅拌2小时且通过LC-MS分析。
丹磺酰-谷胱甘肽捕集分析
活体外培育
通常在37℃下在避光试管中将存于0.1M磷酸钾缓冲液(pH7.4)中的10μM测试化合物与1mg/mL人类肝微粒体及1mM丹磺酰-GSH一起预培育5分钟。通过添加NADPH再生系统激活反应。60分钟后，通过添加两体积含有5mM二硫苏糖醇(DTT)的冰冷甲醇来终止反应。离心后，通过HPLC与荧光检测进一步分析上清液。在GSH而非丹磺酰-GSH存在下进行对照实验以识别作为干扰的荧光母体和/或代谢物。在不存在母体药物下实施另一对照以测定因丹磺酰-谷胱甘肽的降解/杂质引起的背景信号。
分析/量化
将所培育样品的上清液引入能够在较大压力(600巴)下运行的具有荧光检测器(λex340,λem525nm)的ShimadzuHPLC系统中。分离是使用4.6×100mmRP动力学管柱(Phenomenex,2.6μm)以1.5ml/min完成。总梯度是使用水及乙腈，二者皆经0.1％甲酸酸化。于管柱后添加2ml体积的乙腈以减少溶剂依赖性荧光。经由视觉比较培育样品与对照样品的层析图识别丹磺酰-GSH捕集的化合物。通过使用已知浓度的丹磺酰-GSH的外部校准量化所捕集材料的量且以nmol/l*h或pmol/ml*h表示。
药物代谢动力学参数的测定
该研究的目标是评估在正常清醒大鼠中仅经口施用或静脉内途径后化合物的药物代谢动力学。
方法描述：
●麻醉：用皮下注射的0.03mg/kg丁丙诺啡(Buprenorphine，镇痛剂-0.03mg/ml的储备溶液)预治疗韦斯大鼠(Wistarrat)且30分钟后用90mg/kg克他明(Ketamine)及10mg/kg甲苯噻嗪(Xylazine)的混合物经腹膜内或以异氟烷吸入麻醉将其麻醉。
●大鼠准备：将头顶部及颈部剃毛且用硼酸苯汞(Merfen)及优碘(Betadine)消毒。
●手术：在(异氟烷)麻醉的同时，在头顶部(两耳之间)切大于1.5cm的切口以固定锚钮。在颈上(在右锁骨附近)切开大于1.5-2cm的第二切口。导管(ID/DI:0.508mm,UlrichSwiss)借助套针在皮肤下穿隧且用4-0丝线固定接入口。然后用肝素化盐水溶液(100UI/ml)充满导管，用止血钳夹紧以防止盐水损失，且用组织黏着剂(3MVetbond)使伤口闭合。随后，分离颈静脉且用4-0丝线以头部方式(cranially)进行结扎，不要绷紧置于第一结扎线尾部的第二结扎线。使用虹膜切开剪，在静脉中切开V形孔，且将导管轻轻推进血管中。然后将血管及导管周围的所有结扎线打结。用NaCl-肝素100UI冲洗以测试血流。然后用组织黏着剂及缝合线闭合伤口。再次冲洗。
●术后护理：手术后将每一动物单独圈养于小盒中，且随意获取食物(直接置于盒的底板上)及水及固体饮品。在实验之前，允许小鼠自手术恢复一至两天。手术后当天，用NaCl-肝素100UI/mL冲洗动物且用添加至每一试管的10μlEDTA制备血液收集管。
●实验：经口及静脉内给予1mg/kg测试化合物。口服调配物是呈存于明胶中的溶液形式(98％存于水中的7.5％明胶溶液及2％DMSO)且静脉内调配物是存于具有pH调节剂的水或环状糊精中的溶液(5％DMSO,95％HPBCD30％(w/v))。施加测试化合物(经口或静脉内)后，在不同时间下采集血液样品(250μl)。将样品立即置于冰上，然后离心(4℃,8分钟,16000g)。然后抽吸血浆且置于96孔板中。将板保持在-20℃下直至可实施分析为止。
●使用LC-MS/MS方法测定化合物的血浆浓度。
表2：药物代谢动力学数据
(AUC：经口施用后的曲线下面积；F：生物可用度)
(1)F使用静脉内施用1mg/kg的溶液后的参考AUC来计算。

Claims (13)

1.一种式(I)化合物，
其中
n代表1或2；且
R1代表氢或氟；
或该化合物的盐。
2.如权利要求1所述的式(I)化合物，其中
n代表1；
或该化合物的盐。
3.如权利要求1所述的式(I)化合物，其中
n代表2；
或该化合物的盐。
4.如权利要求1至3中任一项所述的式(I)化合物，其中
R1代表氢；
或该化合物的盐。
5.如权利要求1至3中任一项所述的式(I)化合物，其中
R1代表氟；
或该化合物的盐。
6.如权利要求1至3中任一项所述的式(I)化合物，其中
R1代表氢，且附接至酰胺氮原子的杂环基上的两个立体异构中心相对于彼此是呈反式构型；
或该化合物的盐。
7.如权利要求1所述的式(I)化合物，其是选自由以下组成的群：
(1S,2R,3R,4R)-N2-(4-溴-2-氟苄基)-N3-((3S,4S)-3-氟哌啶-4-基)螺[二环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-2,3-二甲酰胺；
(1S,2R,3R,4R)-N2-(4-溴-2-氟苄基)-N3-((3R,4R)-3-氟哌啶-4-基)螺[二环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-2,3-二甲酰胺；
(1S,2R,3R,4R)-N2-(4-溴-2-氟苄基)-N3-(顺-3-氟哌啶-4-基)螺[二环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-2,3-二甲酰胺；
(1S,2R,3R,4R)-N2-(4-溴-2-氟苄基)-N3-(3,3-二氟哌啶-4-基)螺[二环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-2,3-二甲酰胺；
(1S,2R,3R,4R)-N2-(4-溴-2-氟苄基)-N3-(顺-4-氟吡咯烷-3-基)螺[二环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-2,3-二甲酰胺；及
(1S,2R,3R,4R)-N2-(4-溴-2-氟苄基)-N3-(反-4-氟吡咯烷-3-基)螺[二环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-2,3-二甲酰胺；
或该化合物的盐。
8.如权利要求1所述的式(I)化合物，其中该化合物是：
(1S,2R,3R,4R)-N2-(4-溴-2-氟苄基)-N3-((3S,4S)-3-氟哌啶-4-基)螺[二环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-2,3-二甲酰胺；
或该化合物的盐。
9.如权利要求1所述的式(I)化合物，其中该化合物是：
(1S,2R,3R,4R)-N2-(4-溴-2-氟苄基)-N3-((3R,4R)-3-氟哌啶-4-基)螺[二环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-2,3-二甲酰胺；
或该化合物的盐。
10.如权利要求1所述的式(I)化合物，其中该化合物是：
(1S,2R,3R,4R)-N2-(4-溴-2-氟苄基)-N3-(顺-3-氟哌啶-4-基)螺[二环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-2,3-二甲酰胺；
或该化合物的盐。
11.如权利要求1所述的式(I)化合物，其中该化合物是：
(1S,2R,3R,4R)-N2-(4-溴-2-氟苄基)-N3-(反-4-氟吡咯烷-3-基)螺[二环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-2,3-二甲酰胺；
或该化合物的盐。
12.一种医药组合物，其含有作为有效成分的如权利要求1至11中任一项所述的式(I)化合物或其医药上可接受的盐及至少一种治疗惰性赋形剂。
13.一种如权利要求1至11中任一项所述的式(I)化合物或其医药上可接受的盐的用途，其用于制造用来预防或治疗选自以下疾病中的疾病的药剂：发炎疾病、阻塞性气道疾病、过敏病况、HIV介导的逆转录病毒感染、心血管病症、神经发炎、神经病症、疼痛、朊病毒蛋白介导的疾病及淀粉状蛋白介导的病症；及用于调节免疫反应。
CN201380025040.5A 2012-05-16 2013-05-15 作为alx受体激动剂的经氟化桥联的螺[2.4]庚烷衍生物 Expired - Fee Related CN104321309B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12168322.1 2012-05-16
EP12168322 2012-05-16
PCT/IB2013/053976 WO2013171694A1 (en) 2012-05-16 2013-05-15 Fluorinated bridged spiro[2.4]heptane derivatives as alx receptor agonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104321309A CN104321309A (zh) 2015-01-28
CN104321309B true CN104321309B (zh) 2016-06-22

Family

ID=48699893

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201380025040.5A Expired - Fee Related CN104321309B (zh) 2012-05-16 2013-05-15 作为alx受体激动剂的经氟化桥联的螺[2.4]庚烷衍生物

Country Status (23)

Country Link
US (1) US9139524B2 (zh)
EP (1) EP2850060B1 (zh)
JP (1) JP6101789B2 (zh)
KR (1) KR20150013285A (zh)
CN (1) CN104321309B (zh)
AR (1) AR091059A1 (zh)
AU (1) AU2013261091B2 (zh)
BR (1) BR112014028358A2 (zh)
CA (1) CA2871336A1 (zh)
CL (1) CL2014002918A1 (zh)
EA (1) EA025264B1 (zh)
ES (1) ES2595219T3 (zh)
HK (1) HK1208441A1 (zh)
IL (1) IL235660A0 (zh)
MA (1) MA37618B1 (zh)
MX (1) MX355221B (zh)
NZ (1) NZ702971A (zh)
PH (1) PH12014502465A1 (zh)
PL (1) PL2850060T3 (zh)
SG (1) SG11201406971WA (zh)
TW (1) TWI579269B (zh)
WO (1) WO2013171694A1 (zh)
ZA (1) ZA201409249B (zh)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2814826C (en) 2010-11-17 2019-02-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd Bridged spiro[2.4]heptane ester derivatives
AR084172A1 (es) 2010-12-07 2013-04-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados aminotriazol hidroxilados como agonistas del receptor alx
WO2013171687A1 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Actelion Pharmaceuticals Ltd 1-(p-tolyl)cyclopropyl substituted bridged spiro[2.4]heptane derivatives as alx receptor agonists
AR096686A1 (es) 2013-06-25 2016-01-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de espiro[2.4]heptano puenteados sustituidos con difluoroetil-oxazol como agonistas del receptor de alx
JP6330038B2 (ja) * 2013-07-18 2018-05-23 イドーシア ファーマシューティカルズ リミテッドＩｄｏｒｓｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ Ａｌｘ受容体アゴニストとしてのピペラジン置換架橋スピロ［２．４］ヘプタン誘導体
AR097279A1 (es) 2013-08-09 2016-03-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de benzimidazolil-metil urea como agonistas del receptor de alx
AP2016009502A0 (en) 2014-05-13 2016-10-31 Novartis Ag Compounds and compositions for inducing chondrogenesis
JP6746614B2 (ja) 2015-05-27 2020-08-26 杏林製薬株式会社 ウレア誘導体、またはその薬理学的に許容される塩
ES2814126T3 (es) 2015-05-27 2021-03-26 Kyorin Seiyaku Kk Derivado de urea o sal farmacológicamente aceptable del mismo
CN111233751B (zh) * 2020-03-25 2021-02-02 丽水绿氟科技有限公司 一种3,3-二氟-4-氨基哌啶类化合物及其衍生物的制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010134014A1 (en) * 2009-05-18 2010-11-25 Actelion Pharmaceuticals Ltd Bridged spiro [2.4] heptane derivatives as alx receptor and/or fprl2 agonists

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU675730B2 (en) 1993-07-16 1997-02-13 Merck & Co., Inc. Substituted piperazinylcamphor derivatives as oxytocin antagonists
US20050164305A1 (en) 2002-04-03 2005-07-28 Bayer Healthcare Ag Diagnostics and therapeutics for diseases associated with n-formyl peptide receptor like 1 (fprl1)
WO2005040120A1 (en) 2003-10-09 2005-05-06 Actelion Pharmaceuticals Ltd Tetrahydropyridine derivatives
BRPI0416272A (pt) 2003-11-07 2007-01-09 Acadia Pharm Inc usos do receptor fprl1, e de compostos, uso profilático de compostos, métodos de triagem para um composto capaz de afetar uma ou mais atividades de um receptor fprl1, de tratamento ou prevenção de inflamação, de identificação de um composto de indução de vasodilatação, para antagonismo de uma resposta vasoconstrutiva a um sulfidopeptìdeo leucotrieno em um indivìduo, e para estimulação de proliferação celular em um indivìduo, e, composto
TW200538098A (en) 2004-03-22 2005-12-01 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
US7820699B2 (en) 2005-04-27 2010-10-26 Hoffmann-La Roche Inc. Cyclic amines
WO2008121687A2 (en) 2007-03-28 2008-10-09 Array Biopharma Inc. Imidazo[1,2-a]pyridine compounds as receptor tyrosine kinase inhibitors
AR069650A1 (es) 2007-12-14 2010-02-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de aminopirazol como agonistas no peptidicos del receptor alx humano
PL2225231T3 (pl) 2007-12-18 2012-01-31 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pochodne aminotriazolu jako agoniści ALX
US8580831B2 (en) 2009-06-09 2013-11-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Fluorinated aminotriazole derivatives
CA2760887A1 (en) 2009-06-12 2010-12-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd Oxazole and thiazole derivatives as alx receptor agonists
WO2011163502A1 (en) * 2010-06-24 2011-12-29 Allergan, Inc. Derivatives of cycloalkyl- and cycloalkenyl-1,2-dicarboxylic acid compounds having formyl peptide receptor like-1 (fprl-1) agonist or antagonist activity
CA2814826C (en) * 2010-11-17 2019-02-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd Bridged spiro[2.4]heptane ester derivatives
PL2649068T3 (pl) 2010-12-07 2015-03-31 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Pochodne eteru oksazolilowo-metylowego jako agoniści receptora ALX
AR084172A1 (es) 2010-12-07 2013-04-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados aminotriazol hidroxilados como agonistas del receptor alx
US8440684B2 (en) 2011-07-11 2013-05-14 Allergan, Inc. Polycyclic pyrrolidine-2,5-dione derivatives as -formyl peptide receptor like-1 (FPRL-1) receptor modulators
WO2013171687A1 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Actelion Pharmaceuticals Ltd 1-(p-tolyl)cyclopropyl substituted bridged spiro[2.4]heptane derivatives as alx receptor agonists
SG11201507113RA (en) 2013-03-06 2015-10-29 Allergan Inc Use of agonists of formyl peptide receptor 2 for treating ocular inflammatory diseases
BR122017004256A2 (pt) 2013-03-06 2019-09-10 Allergan Inc uso de agonistas do receptor de peptídeo formil 2 para tratar doenças dermatológicas

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010134014A1 (en) * 2009-05-18 2010-11-25 Actelion Pharmaceuticals Ltd Bridged spiro [2.4] heptane derivatives as alx receptor and/or fprl2 agonists

Also Published As

Publication number Publication date
US20150118258A1 (en) 2015-04-30
KR20150013285A (ko) 2015-02-04
CN104321309A (zh) 2015-01-28
HK1208441A1 (zh) 2016-03-04
WO2013171694A1 (en) 2013-11-21
CL2014002918A1 (es) 2015-02-06
EP2850060A1 (en) 2015-03-25
MA37618A1 (fr) 2016-12-30
AU2013261091B2 (en) 2017-04-06
EP2850060B1 (en) 2016-07-13
SG11201406971WA (en) 2014-11-27
CA2871336A1 (en) 2013-11-21
TW201348198A (zh) 2013-12-01
TWI579269B (zh) 2017-04-21
MX355221B (es) 2018-04-10
PH12014502465A1 (en) 2014-12-22
PL2850060T3 (pl) 2017-01-31
AR091059A1 (es) 2014-12-30
ZA201409249B (en) 2016-09-28
US9139524B2 (en) 2015-09-22
ES2595219T3 (es) 2016-12-28
MX2014013829A (es) 2015-02-04
EA201401259A1 (ru) 2015-04-30
IL235660A0 (en) 2015-02-01
MA37618B1 (fr) 2017-08-31
EA025264B1 (ru) 2016-12-30
NZ702971A (en) 2016-09-30
AU2013261091A1 (en) 2015-01-22
BR112014028358A2 (pt) 2020-07-21
JP6101789B2 (ja) 2017-03-22
JP2015516463A (ja) 2015-06-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104321309B (zh) 作为alx受体激动剂的经氟化桥联的螺[2.4]庚烷衍生物
CN104284887B (zh) 作为alx受体激动剂的经1-(对-甲苯基)环丙基取代的桥联螺[2.4]庚烷衍生物
CN103221392B (zh) 桥联螺[2.4]庚酯衍生物
CN103249413B (zh) 作为脂氧素(alx)受体激动剂的羟基化氨基三唑衍生物
CN105339367B (zh) 作为alx受体激动剂的经二氟乙基‑噁唑取代的桥联螺[2.4]庚烷衍生物
CN105377824B (zh) 作为alx受体激动剂的经哌嗪取代桥联螺[2,4]庚烷衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20171025

Address after: Swiss A Skei Weil

Patentee after: Aidu West Pharmaceutical Co. Ltd.

Address before: Swiss A Skei Weil

Patentee before: Actelion Pharmaceuticals Ltd.

TR01 Transfer of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20160622

Termination date: 20190515

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee