EA025264B1 - Фторированные мостиковые производные спиро[2,4]гептана в качестве агонистов рецептора alx - Google Patents

Фторированные мостиковые производные спиро[2,4]гептана в качестве агонистов рецептора alx Download PDF

Info

Publication number
EA025264B1
EA025264B1 EA201401259A EA201401259A EA025264B1 EA 025264 B1 EA025264 B1 EA 025264B1 EA 201401259 A EA201401259 A EA 201401259A EA 201401259 A EA201401259 A EA 201401259A EA 025264 B1 EA025264 B1 EA 025264B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
formula
spiro
bromo
heptane
Prior art date
Application number
EA201401259A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201401259A1 (ru
Inventor
Оливье Корменбёф
Давиде Поцци
Original Assignee
Актелион Фармасьютиклз Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Актелион Фармасьютиклз Лтд. filed Critical Актелион Фармасьютиклз Лтд.
Publication of EA201401259A1 publication Critical patent/EA201401259A1/ru
Publication of EA025264B1 publication Critical patent/EA025264B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Abstract

Настоящее изобретение касается фторированных мостиковых производных спиро[2.4]гептана формулы (I)в которых n и Rявляются такими, как определено в описании, их получения и их применения в качестве фармацевтически активных соединений.

Description

(57)
Настоящее изобретение касается фторированных мостиковых производных спиро[2.4]гептана формулы (I)
025264 Β1
в которых и и К1 являются такими, как определено в описании, их получения и их применения в качестве фармацевтически активных соединений.
Настоящее изобретение касается фторированные мостиковые производные спиро[2.4]гептана формулы (I) и их применения в качестве фармацевтических препаратов. Изобретение также касается связанных аспектов, включая способы получения соединений, фармацевтических композиций, содержащих одно или несколько соединений формулы (I), в частности их применения в качестве агонистов рецептора АЬХ (АЬХК).
АЬХК (рецептор липоксина А4, РРКБ1, РРК2; описываемый в документе νθ 2003/082314 как нуклеотидная последовательность 8ЕО ГО N0:1 и аминокислотная последовательность 8ЕЦ ГО N0:2) является представителем группы сопряженных с О-белком рецепторов. Было обнаружено, что АЬХК опосредует мобилизацию кальция в ответ на высокую концентрацию пептида формил-метионин-лейцилфенилаланина. Кроме того, было обнаружено, что липидный метаболит, липоксин А4 (ЬХА4), и его аналоги связываются с АЬХК с высокой аффинностью и увеличивают производство арахидоновой кислоты и активацию О-белка в трансфицированных АЬХК клетках (СЫаид е! а1., Рйагтасо1. Кеу., 2006, 58, 463-487). Эффект ЬХА4 оценивали на различных животных моделях болезней; и ЬХА4 продемонстрировал высокую противовоспалительную и расщепляющую активность. Моделями болезней, при которых ЬХА4 или производные или устойчивые аналоги демонстрировали ίη νίνο активность, являются, например, кожное воспаление, дорсальный воздушный мешок, ишемия/реперфузионное повреждение, перитонит, колит, мезангиальный пролиферативный нефрит, плеврит, астма, кистозный фиброз, сепсис, повреждение роговицы, ангиогенез, периодонтит, каррагинан-индуцированная гипералгезия и болезнь трансплантат против хозяина (ΟνΗΌ) (8сйтаЪ апб 8етйащ Сиггеп!: Ορίηίοη ш Рйаттасо1о§у, 2006, 414-420). Липоксин А4 ингибировал экспрессию 1Ь-6 в подобных человеческим фибробластам синовиоцитах (8обш-8ешт1 е! а1., Ιηΐ 1. 1тишпора11ю1 Рйагтасо1 (2004) 17: 15-25) и устойчивом агонисте РРК2, ВМЬ-111, снижал тяжесть коллаген-индуцированного артрита (ΖΗπηβ е! а1., (2008) Матт Кек 57: 157-162), демонстрируя возможность использования агонистов РРК2 в лечении ревматоидного артрита. Мыши с острым повреждением легких (АЬ1) демонстрировали снижение воспаления легких при лечении устойчивым липоксином А4 (Лп е! а1., (2007) АгакШ Ληηΐβ 104: 369-377). Описывались более низкий уровень липоксина А4 при тяжелой астме (СеНк е! а1., (2007) С1т Ехр А11егду 37: 1494-1501; РБтадита е! а1., (2008) Ат 1 Кекрц С’гй Саге Меб 178: 574-582) и улучшение астматической реакции в животных моделях при применении устойчивых аналогов липоксина А4 (Бету е! а1., (2002) №ц Меб 8: 1018-1023; Бету е! а1., (2007) РА8ЕВ 1 21: 3877-3884). При кистозном фиброзе было продемонстрировано, что уровень легочного липоксина А4 повышается как в легких пациентов с кистозным фиброзом, так и в животных моделях болезни (Кагр е! а1., (2004) №ц Иптшкй 5: 388-392); лечение с применением устойчивого аналога липоксина улучшало накопление воспалительных клеток в пределах пораженного легкого и снижает потерю массы тела у тех же животных (Кагр е! а1., (2004) Iттиηο1 5: 388-392). Местное применение липоксина А4 повышает реэпителизацию и снижает воспаление сухой поверхности роговицы (Ого1тег1. (2005) Р^οкίад1аηб^ηк Ьеико! ЕккеШ БаНу Ас1бк 73: 221-229; Огойе К. е! а1., (2005) 1 Вю1 Сйет 280: 15267-15278), демонстрируя возможность применения агонистов РРК2 в лечении сухого кератоконъюнктивита. Пероральное введение аналогов липоксина А4 снижало тяжесть колита в мышиной модели воспалительного заболевания кишечника (Ое\\зг1/ е! а1., (2002) Еюокагклбк амб о!йег ВюасОуе Б1р|бк ίη Сагоет, ШПаттаПоп, агП Кабха!^ 1и)игу, 1<1и\уег Λсабет^с/Р1еηит РиЪйкйегк, 229-236).
АЬХК также был определен как функциональный рецептор разного количества пептидов, включая фрагмент белка приона, пептид, полученный из др120 вируса иммунодефицита человека штамма (ВИЧ)1ЬА1, и амилоид-бета 1-42 (АЪ42) (см Ье е! а1., Рто!еш Рер! Ье!!., 2007, 14, 846-853), и было высказано предположение, что он участвует в патогенезе болезни Альцгеймера (АО) несколькими ключевыми способами (Уа/а\уа е! а1., РА8ЕВ 1., 2001, 15, 2454-2462). Активация АЬХК на макрофагах и микроглиальных клетках запускает Опосредованный О-белком сигнальный каскад, повышающий направленную миграцию клеток, фагоцитоз и высвобождение медиатора. Этими событиями может объясняться накопление мононуклеаров поблизости от сенильных бляшек в пораженных зонах мозга пациента с АО при избыточном образовании и накоплении АЪ42. Хотя накопление лейкоцитов в местах повреждения тканей может рассматриваться как врожденный ответ организма, направленный на избавление от вредных веществ, активированные мононуклеарные фагоциты также высвобождают различные вещества, такие, как супероксид-анионы, которые могут быть токсичными для нейронов. Таким образом, АЬХК может опосредовать провоспалительные реакции, вызываемые АЪ42 в головном мозге пациента с АО, и усиливать прогрессирование болезни. Кроме того, гуманин представляет собой высокоаффинный лиганд для АЬХК и является нейропротективным в моделях болезни Альцгеймера (Мат1уа е! а1., (2001) Вг 1 Рйагтасо1 134: 1597-1599; Υίη§ е! а1., (2004) 1 Iттиηο1 172: 7078-7085; М1ао е! а1., (2008) ХеигорерОбек 42: 557-567).
К биологическим свойствам агонистов АЬХК, помимо прочих, относятся миграция/активация моноцитов/макрофагов/микроглий/дендритных клеток, миграция/активация нейтрофилов, регуляция активации, пролиферации и дифференциации лимфоцитов, регуляция воспаления, регуляция образования и/или высвобождения цитокинов, регуляция образования и/или высвобождения провоспалительного медиатора, регуляция иммунной реакции.
Настоящее изобретение обеспечивает фторированные мостиковые производные спиро[2.4]гептана, которые являются непептидными агонистами рецептора АЬХ человека. Другие мостиковые производные
- 1 025264 спиро[2.4]гептана с агонистической активностью на рецепторе АЬХ человека были описаны в документах АО 2010/134014, АО 2011/163502, АО 2012/066488 и АО 2013/009543. Различные мостиковые производные спиро[2.4]гептана были описаны в документе АО 95/02587. Соединения могут применяться для профилактики или лечения болезней, реагирующих на модуляцию рецептора ЛЬХ, таких, как воспалительные болезни, обструктивные болезни дыхательных путей, аллергические состояния, ВИЧ-опосредованные ретровирусные инфекции, сердечно-сосудистые заболевания, нейровоспаление, неврологические нарушения, боль, опосредованные прионами болезни и опосредованные амилоидами болезни (в частности, болезнь Альцгеймера); кроме того, они могут применяться для профилактики или лечения аутоиммунных болезней и для модуляции иммунных реакций (в частности, вызываемых вакцинацией).
По сравнению с родственными соединениями, заявленными в документе АО 2010/134014, соединения согласно настоящему изобретению неожиданно демонстрируют более высокую биодоступность и улучшенное ίη νίνο содержание в плазме при пероральном введении.
Различные варианты осуществления изобретения представлены ниже.
1) Настоящее изобретение касается соединений формулы (I)
в которых η равняется 1 или 2;
К1 представляет водород или фтор; и солей (в частности, фармацевтически приемлемых солей) таких соединений.
Конфигурация соединений формулы (I) согласно изобретению 1) такова, что два амидных заместителя пребывают в транс-положении и циклопропильный компонент находится в относительной близости к гетероциклил-замещенному амиду (экзо-позиции).
Во избежание каких-либо сомнений соединения формулы (I) называются по аналогии со следующим примером: чистый стереоизомер структуры
называется (13,2К,3К,4К)-Ы2-(4-бромо-2-фторобензил)-Х3-((33,43)-3-фторопиперидин-4ил)спиро[бицикло[2.2.1]геитан-7,1'-циклопропан]-2,3-дикарбоксамид.
Соединения формулы (I) согласно изобретению 1) могут содержать один или несколько стереогенных или асимметричных центров, таких, как один или несколько асимметричных атомов углерода. Заместители в двойной связи могут присутствовать в (Ζ)- или (Е)-конфигурации, если не указано иного. Соединения формулы (I), таким образом, могут присутствовать в форме смесей стереоизомеров или, что предпочтительно, в форме чистых стереоизомеров. Смеси стереоизомеров отделяют известным специалистам в данной области способом.
2) Предпочтительный вариант осуществления изобретения касается соединений формулы (I) согласно изобретению 1), которые также являются соединениями формулы (Тзтт),
(Ьт])
- 2 025264 где η равняется 1 или 2;
К1 представляет водород или фтор;
и солей (в частности, фармацевтически приемлемых солей) таких соединений.
3) Еще один вариант осуществления изобретения касается соединений формулы (I) согласно любому из вариантов осуществления изобретения 1) или 2), где η равняется 1;
и солей (в частности, фармацевтически приемлемых солей) таких соединений.
4) Еще один вариант осуществления изобретения касается соединений формулы (I) согласно любому из вариантов осуществления изобретения 1) или 2), где η представляет 2;
и солей (в частности, фармацевтически приемлемых солей) таких соединений.
5) Еще один вариант осуществления изобретения касается соединений формулы (I) согласно любому из вариантов осуществления изобретения с 1) по 4), где К1 представляет водород;
и солей (в частности, фармацевтически приемлемых солей) таких соединений.
6) Еще один вариант осуществления изобретения касается соединений формулы (I) согласно любому из вариантов осуществления изобретения с 1) по 4), где К1 представляет фтор;
и солей (в частности, фармацевтически приемлемых солей) таких соединений.
7) Еще один вариант осуществления изобретения касается соединений формулы (I) согласно любому из вариантов осуществления изобретения с 1) по 4), где К1 представляет водород, и два стереогенных центра в гетероциклильной группе, которая присоединена к атому азота амида, находятся по отношению друг к другу в транс-конфигурации;
и солей (в частности, фармацевтически приемлемых солей) таких соединений.
8) Еще один вариант осуществления изобретения касается соединений формулы (I) согласно любому из вариантов осуществления изобретения с 1) по 4) или 7), где К1 представляет водород, и атом углерода, присоединенный к К1, является (З)-конфигурированным;
и солей (в частности, фармацевтически приемлемых солей) таких соединений.
9) Еще один вариант осуществления изобретения касается соединений формулы (I) согласно любому из вариантов осуществления изобретения с 1) по 4) или 7), где К1 представляет водород, и атом углерода, присоединенный к К1, является (К)-конфигурированным;
и солей (в частности, фармацевтически приемлемых солей) таких соединений.
10) Еще один вариант осуществления изобретения касается соединений формулы (I) согласно любому из вариантов осуществления изобретения с 1) по 9), где атом углерода гетероциклильной группы, который присоединен к атому азота амида, является (З)-конфигурированным;
и солей (в частности, фармацевтически приемлемых солей) таких соединений.
11) Еще один вариант осуществления изобретения касается соединений формулы (I) согласно любому из вариантов осуществления изобретения с 1) по 9), где атом углерода гетероциклильной группы, который присоединен к атому азота амида, является (К)-конфигурированным;
и солей (в частности, фармацевтически приемлемых солей) таких соединений.
12) Предпочтительные соединения формулы (I), как определено в варианте осуществления 1), выбраны из группы, к которой относятся:
(18,2К,3К,4К)-Н2-(4-бромо-2-фторобензил)-Ы3-((38,48)-3-фторопиперидин-4ил)спиро[бицикло[2.2.1]гептан-7,1'-циклопропан]-2,3-дикарбоксамид;
(18,2К,3К,4К)-Н2-(4-бромо-2-фторобензил)-П3-((3К,4К)-3-фторопиперидин-4ил)спиро[бицикло[2.2.1]гептан-7,1'-циклопропан]-2,3-дикарбоксамид;
(18,2К,3К,4К)-Н2-(4-бромо-2-фторобензил)-П3-(цис-3 -фторопиперидин-4ил)спиро[бицикло[2.2.1]гептан-7,1'-циклопропан]-2,3-дикарбоксамид;
(18,2К,3К,4К)-Н2-(4-бромо-2-фторобензил)-П3-(3,3-дифторопиперидин-4ил)спиро[бицикло[2.2.1]гептан-7,1'-циклопропан]-2,3-дикарбоксамид;
(18,2К,3К,4К)-Н2-(4-бромо-2-фторобензил)-Ы3-(цис-4-фторопирролидин-3ил)спиро[бицикло[2.2.1]гептан-7,1'-циклопропан]-2,3-дикарбоксамид;
(18,2К,3К,4К)-Н2-(4-бромо-2-фторобензил)-Ы3-(транс-4-фторопирролидин-3ил)спиро[бицикло[2.2.1]гептан-7,1'-циклопропан]-2,3-дикарбоксамид;
или соли (в частности, фармацевтически приемлемые соли) таких соединений;
в отношении любых из вышеперечисленных соединений следует понимать, что стереогенный центр, не имеющий конкретного назначения, может пребывать в абсолютной (К)- или абсолютной (З)-конфигурации. Т.е. соединения, содержащие более одного стереогенного центра, в каждом стереогенном центре, не имеющем конкретного назначения, могут пребывать в абсолютной (К)- или абсолютной (З)-конфигурации; например соединение, указанное в списке как (13,2К,3К,4К)-Ы2-(4-бромо-2фторобензил)-М3-(цис-3-фторопиперидин-4-ил)спиро[бицикло[2.2.1]гептан-7,1'-циклопропан]-2,3дикарбоксамид, может быть (18,2К,3К,4К)-П2-(4-бромо-2-фторобензил)-П3-((38,4К)-3-фторопиперидин4-ил)спиро[бицикло[2.2.1]гептан-7,1'-циклопропан]-2,3-дикарбоксамидом, (13,2К,3К,4К)-Ы2-(4-бромо-2фторобензил)-М3-((3К,48)-3-фторопиперидин-4-ил)спиро[бицикло[2.2.1]гептан-7,1'-циклопропан]-2,3дикарбоксамидом или любой их смесью.
- 3 025264
Очевидно, что изобретение касается соединений согласно изобретению 1); или согласно изобретению 1), ограниченных особенностями варианта осуществления, зависимого от варианта 1; или согласно изобретению 1), ограниченных особенностями последовательности зависимых вариантов осуществления, например в форме варианта осуществления 3), зависимого от варианта 2), зависимого от варианта 1). В случае варианта осуществления, зависимого от более, чем одного другого варианта осуществления, следует понимать, что конкретно раскрывается каждая комбинация. Также в случае, если вариант осуществления зависит от более, чем одного другого варианта, и один или несколько из вышеупомянутых других вариантов осуществления сами зависят от одного или нескольких вариантов осуществления, следует понимать, что конкретно раскрывается каждая комбинация, если она может быть получена с учетом указанных зависимостей и множественных зависимостей. Т.е. варианты осуществления, являющиеся результатом последовательностей из более, чем трех вариантов осуществления, зависимых друг от друга, могут истолковываться с учетом указанных зависимостей и множественных зависимостей и, таким образом, предполагается их конкретное раскрытие. Примерами вариантов осуществления, которые возможны на основе зависимостей вариантов осуществления с 1) по 12), которые раскрываются выше и, таким образом, раскрываются по отдельности, являются следующие:
1, 2+1, 3+1, 3+2+1, 4+1, 4+2+1, 5+1, 5+2+1, 5+3+1, 5+3+2+1, 5+4+1, 5+4+2+1,
6+1, 6+2+1, 6+3+1, 6+3+2+1, 6+4+1, 6+4+2+1, 7+1, 7+2+1, 7+3+1, 7+3+2+1, 7+4+1,
7+4+2+1, 8+1, 8+2+1, 8+3+1, 8+3+2+1, 8+4+1, 8+4+2+1, 8+7+1, 8+7+2+1, 8+7+3+1, 8+7+3+2+1, 8+7+4+1, 8+7+4+2+1, 9+1, 9+2+1, 9+3+1, 9+3+2+1, 9+4+1, 9+4+2+1, 9+7+1,
9+7+2+1, 9+7+3+1, 9+7+3+2+1, 9+7+4+1, 9+7+4+2+1, 10+1, 10+2+1, 10+3+1, 10+3+2+1,
10+4+1, 10+4+2+1, 10+5+1, 10+5+2+1, 10+5+3+1, 10+5+3+2+1, 10+5+4+1, 10+5+4+2+1,
10+6+1, 10+6+2+1, 10+6+3+1, 10+6+3+2+1, 10+6+4+1, 10+6+4+2+1, 10+7+1, 10+7+2+1,
10+7+3+1, 10+7+3+2+1, 10+7+4+1, 10+7+4+2+1, 10+8+1, 10+8+2+1, 10+8+3+1, 10+8+3+2+1, 10+8+4+1, 10+8+4+2+1, 10+8+7+1, 10+8+7+2+1, 10+8+7+3+1,
10+8+7+3+2+1, 10+8+7+4+1, 10+8+7+4+2+1, 10+9+1,10+9+2+1, 10+9+3+1, 10+9+3+2+1,
10+9+4+1, 10+9+4+2+1, 10+9+7+1, 10+9+7+2+1, 10+9+7+3+1, 10+9+7+3+2+1,
10+9+7+4+1, 10+9+7+4+2+1, 11+1, 11+2+1, 11+3+1, 11+3+2+1, 11+4+1, 11+4+2+1,
11+5+1, 11+5+2+1, 11+5+3+1, 11+5+3+2+1, 11+5+4+1, 11+5+4+2+1, 11+6+1, 11+6+2+1,
11+6+3+1, 11+6+3+2+1, 11+6+4+1, 11+6+4+2+1, 11+7+1, 11+7+2+1, 11+7+3+1, 11+7+3+2+1, 11+7+4+1, 11+7+4+2+1, 11+8+1, 11+8+2+1, 11+8+3+1, 11+8+3+2+1,
11+8+4+1, 11+8+4+2+1, 11+8+7+1, 11+8+7+2+1, 11+8+7+3+1, 11+8+7+3+2+1,
11+8+7+4+1, 11+8+7+4+2+1, 11+9+1, 11+9+2+1, 11+9+3+1, 11+9+3+2+1, 11+9+4+1,11+9+4+2+1, 11+9+7+1, 11+9+7+2+1, 11+9+7+341, 11+9+7+3+2+1, 11+9+7+4+1, 11+9+7+4+2+1 и 12+1;
причем в приведенном выше списке числа означают варианты осуществления в соответствии с их представленной выше нумерацией, и при этом + означает зависимость от другого варианта осуществления. Разные отдельные варианты осуществления разделяются запятыми. Другими словами, 3+2+1, например, означает вариант осуществления 3), зависимый от варианта 2), зависимого от варианта 1), т. е. вариант осуществления 3+2+1 соответствует варианту 1), который также ограничивается особенностями вариантов осуществления 2) и 3).
Термин гетероциклил, применяемый отдельно или в комбинации, означает пирролидинил или пиперидинил.
Настоящее изобретение также включает изотопно меченные, в частности меченные 2Н (дейтерием) соединения формулы (I), причем эти соединения идентичны соединениям формулы (I), за исключением того, что один или несколько атомов были заменены на атом, имеющий такое же атомное число, но с атомной массой, отличающейся от атомной массы, обычно встречающейся в природе. Изотопно меченные, в частности меченные 2Н (дейтерием) соединения формулы (I) и их соли охватываются объемом настоящего изобретения. Замещение водорода более тяжелым изотопом 2Н (дейтерием) может вести к увеличению устойчивости к инактивации в процессе метаболизма, в результате чего обеспечивается, например, увеличение периода полувыведения ίη-νίνο или снижение потребности в дозе, или может вести к уменьшению ингибирования ферментов цитохрома Р450, в результате чего обеспечивается, например, улучшенный профиль безопасности. В одном варианте осуществления изобретения соединения формулы (I) не являются изотопно меченными, или же являются меченными только одним или несколькими атомами дейтерия. В подварианте осуществления соединения формулы (I) вообще не являются изо- 4 025264 топно меченными. Изотопно меченные соединения формулы (I) могут быть получены по аналогии с описанными далее способами, но с применением надлежащего изотопного изменения соответствующих реагентов или исходных материалов.
Термин фармацевтически приемлемые соли относится к нетоксичным, неорганическим или органическим кислым и/или основным аддитивным солям; см., например, δαίΐ 5с1сс0оп Юг Ьа81С бгадк, Ιηΐ. Т РЬагт. (1986), 33, 201-217.
В случаях применения формы множественного числа для соединений, солей, фармацевтических композиций, болезней и т. п. также предполагается единственное число для соединения, соли и т. п.
Соединения формулы (I) согласно любому из вариантов осуществления изобретения с 1) по 12) или их фармацевтически приемлемые соли являются приемлемыми для применения в качестве медикаментов. В частности, соединения формулы (I) модулируют рецептор ЛЬХ, т. е. действуют как агонисты рецептора ЛЬХ и могут применяться для профилактики или лечения болезней, реагирующих на активацию рецептора ЛЬХ, таких, как воспалительные болезни, обструктивные болезни дыхательных путей, аллергические состояния, ВИЧ-опосредованные ретровирусные инфекции, сердечно-сосудистые заболевания, нейровоспаление, неврологические нарушения, боль, опосредованные прионами болезни и опосредованные амилоидами болезни (в частности, болезнь Альцгеймера); кроме того, они могут применяться для модуляции иммунных реакций (в частности, вызываемых вакцинацией). В частности, соединения формулы (I) могут применяться для профилактики или лечения болезней, таких, как воспалительные болезни, обструктивные болезни дыхательных путей, аллергические состояния, сердечно-сосудистые заболевания, нейровоспаление, неврологические нарушения, боль, опосредованные прионами болезни и опосредованные амилоидами болезни (в частности, болезнь Альцгеймера).
В частности, соединения формулы (I) согласно любому из вариантов осуществления изобретения с
1) по 12) или их фармацевтически приемлемые соли приемлемы для профилактики или лечения болезней из группы, к которой относятся воспалительные болезни, обструктивные болезни дыхательных путей и аллергические состояния.
К воспалительным болезням, обструктивным болезням дыхательных путей и аллергическим состояниям относятся, помимо прочих, одна, несколько или все из следующих групп болезней и нарушений:
1) острое повреждение легких (ЛЫ); синдром острой дыхательной недостаточности у взрослых (ΛΚΌ8); хроническое обструктивное заболевание легких или дыхательных путей (СОРЭ. СОЛО или СОРГО), включая хронический бронхит или связанную с ним одышку; эмфизема; а также обострение гиперреактивности дыхательных путей вследствие другой медикаментозной терапии, в частности ингаляционной медикаментозной терапии. Конкретно к воспалительным болезням, обструктивным болезням дыхательных путей и аллергическим состояниям относятся СОРЭ, СОЛЭ и СОЬО;
2) к другим воспалительным болезням, обструктивным болезням дыхательных путей и аллергическим состояниям относятся бронхит любого типа или происхождения;
3) к другим воспалительным болезням, обструктивным болезням дыхательных путей и аллергическим состояниям относятся бронхоэктаз и пневмокониоз любого типа или происхождения;
4) к другим воспалительным болезням, обструктивным болезням дыхательных путей и аллергическим состояниям относятся астма любого типа или происхождения, включая эндогенную (неаллергическую) астму и экзогенную (аллергическую) астму, легкую астму, умеренную астму, тяжелую астму, бронхитическую астму, астму физического усилия, профессиональную астму и астму, вызванную бактериальной инфекцией;
5) в другом варианте осуществления соединения формулы (I) согласно любому из вариантов осуществления изобретения с 1) по 12) или их фармацевтически приемлемые соли особенно приемлемы для профилактики или лечения воспалительных болезней. К воспалительным болезням относятся одна, несколько или все из следующих групп болезней и нарушений:
5а) в частности, к воспалительным болезням относятся связанные с нейтрофилами нарушения, в частности связанные с нейтрофилами нарушения дыхательных путей, включая гипернейтрофилию, поскольку она поражает дыхательные пути и/или легкие. К другим связанным с нейтрофилами нарушениям также относятся периодонтит, гломерулонефрит и кистозный фиброз;
5Ь) к другим воспалительным болезням относятся болезни кожи, такие, как псориаз, контактный дерматит, атопический дерматит, герпетиформный дерматит, склеродерма, аллергические васкулиты, крапивница, красная волчанка и эпидермолиз;
5с) к другим воспалительным болезням также относятся болезни или состояния, включающие воспалительный компонент. К болезням или состояниям, включающим воспалительный компонент, помимо прочих, относятся болезни и состояния, поражающие глаза, такие, как увеит (передний, средний и задний), увеальный синдром Бехчета, конъюнктивит, сухой кератоконъюнктивит, синдром Шегрена, сухой кератоконъюнктивит и весенний конъюнктивит (в особенности конъюнктивит, сухой кератоконъюнктивит и весенний конъюнктивит); болезни, поражающие нос, включая ринит и аллергический ринит (в особенности аллергический ринит); и воспалительные болезни, в которых задействованы аутоиммунные реакции, или которые имеют аутоиммунный компонент или этиологию, такие, как системная красная
- 5 025264 волчанка, анкилозирующий спондилит, синдром Бехчета, синдром Шегрена, полихондрит, склеродерма, гранулематоз Вегенера, дерматомиозит, хронический активный гепатит, тяжелая миастения, синдром Стивенса-Джонсона, идиопатический спру, аутоиммунное воспалительное заболевание кишечника (например, язвенный колит и болезнь Крона), эндокринная офтальмопатия, хронический гиперчувствительный пневмонит, первичный билиарный цирроз, сухой кератоконъюнктивит и весенний кератоконъюнктивит, промежуточный фиброз легких, псориатический артрит и гломерулонефрит;
56) к другим воспалительным болезням, в которых задействованы аутоиммунные реакции, или которые имеют аутоиммунный компонент или этиологию, относятся ревматоидный артрит, тиреоидит Хашимото и диабет I или II типа.
Кроме того, соединения формулы (I) согласно любому из вариантов осуществления изобретения с
1) по 12) или их фармацевтически приемлемые соли приемлемы для профилактики или лечения отторжения трансплантатов органов или тканей, например для лечения реципиентов трансплантатов сердца, легких, комбинации сердца-легких, печени, почек, поджелудочной железы, кожи или роговицы, и профилактики болезни трансплантант против хозяина, как иногда случается после трансплантации костного мозга, в частности при лечении острого или хронического отторжения алло- или ксенотрансплантата или при трансплантации инсулин-продуцирующих клеток, например клеток панкреатического островка.
Кроме того, соединения формулы (I) согласно любому из вариантов осуществления изобретения с 1) по 12) или их фармацевтически приемлемые соли приемлемы для профилактики или лечения ВИЧ-опосредованных ретровирусных инфекций.
К ВИЧ-опосредованным ретровирусным инфекциям, помимо прочих, относятся одна, несколько или все из групп болезней и нарушений, вызываемых штаммами ВИЧ-1 и ВИЧ-2, например 0υΝ-4ν, С.и\-м\1. ΛΟ204, ΆΟ206, ΆΟ208, НСМ305, НСМ308, НСМ342, ш8ТО104 и НСМ309.
Кроме того, соединения формулы (I) согласно любому из вариантов осуществления изобретения с 1) по 12) или их фармацевтически приемлемые соли приемлемы для профилактики или лечения сердечно-сосудистых заболеваний.
К сердечно-сосудистым заболеваниям относятся одно или несколько болезненных состояний сердечно-сосудистого дерева (включая сердце) и болезни зависимых органов. К болезненным состояниям сердечно-сосудистого дерева и болезням зависимых органов, помимо прочих, относятся, нарушения сердечной мышцы (кардиомиопатия или миокардит), такие, как идиопатическая кардиомиопатия, метаболическая кардиомиопатия, включая диабетическую кардиомиопатию, алкогольную кардиомиопатию, медикаментозную кардиомиопатию, ишемическую кардиомиопатию и гипертоническую кардиомиопатию; атероматозные нарушения магистральных кровеносных сосудов (макрососудистые заболевания), таких, как аорта, венечные артерии, сонные артерии, цереброваскулярные артерии, почечные артерии, подвздошные артерии, бедренные артерии и подколенные артерии; токсические, медикаментозные и метаболические (включая гипертонические и/или диабетические) нарушения малых кровеносных сосудов (микрососудистые заболевания), таких, как артериолы сетчатки, клубочковые артериолы, сосуды нервов, сердечные артериолы и связанные капиллярные ложа глаз, почек, сердца и центральной и периферической нервных систем; и разрыв бляшек атероматозных поражений магистральных кровеносных сосудов, таких, как аорта, венечные артерии, сонные артерии, цереброваскулярные артерии, почечные артерии, подвздошные артерии, бедренные артерии и подколенные артерии.
Кроме того, соединения формулы (I) согласно любому из вариантов осуществления изобретения с 1) по 12) или их фармацевтически приемлемые соли приемлемы для профилактики или лечения нейровоспаления. Нейровоспаление означает образование молекулы клеточного сигнала, активации глии или путей и реакций глиальной активации, провоспалительных цитокинов или хемокинов, активацию астроцитов или путей и реакций активации астроцитов, активацию микроглии или путей и реакций активации микроглии, связанные с окислительным стрессом реакции, такие, как образование синтазы оксида азота и накопление оксида азота, белков острой фазы, потерю синаптофизина и белка постсинаптического уплотнения-95 (Ρ8Ό-95), компонентов реакций комплемента, потерю или снижение синаптической функции, активность протеинкиназы (например, связанную со смертью активность протеинкиназы), расстройства поведения, повреждение клеток (например, повреждение нервных клеток), гибель клеток (например, гибель нейронных клеток), и/или отложение Р-амилоидов амилоидных бляшек.
Кроме того, соединения формулы (I) согласно любому из вариантов осуществления изобретения с 1) по 12) или их фармацевтически приемлемые соли приемлемы для профилактики или лечения неврологических нарушений.
В частности, неврологические нарушения помимо прочих, относятся, эпилепсия, инсульт, ишемия головного мозга, церебральный паралич, рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз, прогрессирующий рассеянный склероз, нейромиелит зрительного нерва, клинически изолированный синдром, болезнь Альперса, амиотрофический латеральный склероз (АЬ§), старческое слабоумие, деменция с тельцами Леви, синдром Ретта, травма спинного мозга, травматическое повреждение головного мозга, невралгия тройничного нерва, хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия, синдром Гийена-Барре, глоссофарингеальная невралгия, паралич Белла, тяжелая миастения, мышечная дистрофия, прогрессирующая мышечная атрофия, прогрессирующая бульбарная наследственная мышечная
- 6 025264 атрофия, синдромы грыжи, разрыва или выпадения позвоночных дисков, шейный спондилез, поражения нервных сплетений, деструктивный синдром верхней апертуры грудной клетки, периферические нейропатии, легкое когнитивное расстройство, снижение когнитивных способностей, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и хорея Гентингтона (в особенности эпилепсия, инсульт, ишемия головного мозга, церебральный паралич, рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз, прогрессирующий рассеянный склероз, болезнь Альперса, амиотрофический латеральный склероз (АЬ8), старческое слабоумие, деменция с тельцами Леви, синдром Ретта, травма спинного мозга, травматическое повреждение головного мозга, невралгия тройничного нерва, глоссофарингеальная невралгия, паралич Белла, тяжелая миастения, мышечная дистрофия, прогрессирующая мышечная атрофия, прогрессирующая бульбарная наследственная мышечная атрофия, синдромы грыжи, разрыва или выпадения позвоночных дисков, шейный спондилез, поражения нервных сплетений, деструктивный синдром верхней апертуры грудной клетки, периферические нейропатии, легкое когнитивное расстройство, снижение когнитивных способностей, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и хорея Гентингтона).
Кроме того, соединения формулы (I) согласно любому из вариантов осуществления изобретения с 1) по 12) или их фармацевтически приемлемые соли приемлемы для профилактики или лечения боли. Боль, помимо прочего включает нейропатическую боль, примерами которой могут быть такие состояния, как диабетическая невропатия, постгерпетическая невралгия, невралгия тройничного нерва, болезненная диабетическая полинейропатия, постинсультная боль, постампутационная боль, миелопатическая или радикулопатическая боль, атипическая лицевая боль и подобные каузалгии синдромы.
Кроме того, соединения формулы (I) согласно любому из вариантов осуществления изобретения с 1) по 12) или их фармацевтически приемлемые соли приемлемы для профилактики или лечения опосредованных прионами болезней. К опосредованным прионами болезням, также известным как трансмиссивная губчатая энцефалопатия (Τ8Ε), помимо прочих, относятся, куру, синдром ГерстманнаШтреусслера-Шейнкера (088), фатальная семейная бессонница (ΡΡΙ) и болезнь Крейтцфельда-Якоба (СГО).
Кроме того, соединения формулы (I) согласно любому из вариантов осуществления изобретения с 1) по 12) или их фармацевтически приемлемые соли приемлемы для лечения опосредованных амилоидами болезней. Опосредованные амилоидами болезни определяются как болезни и нарушения, вызываемые амилоидами или амилоидоподобными белками или связанные с ними. К болезням и нарушениям, вызываемыми амилоидами или амилоидоподобными белками или связанными с ними, помимо прочих, относятся болезнь Альцгеймера (АО), включая болезни или состояния, характеризующиеся потерей когнитивной памяти, такие, как, например, умеренные когнитивные нарушения(МС1); деменция с тельцами Леви; синдром Дауна; кровоизлияние в мозг с амилоидозом. В другом варианте осуществления к болезням и нарушениям, вызываемыми амилоидами или амилоидоподобными белками или связанными с ними, относятся прогрессирующий надъядерный паралич, амилоидоз легкоцепочечного амилоида, семейная амилоидная невропатия, рассеянный склероз, болезнь Крейцфельда-Якоба, болезнь Паркинсона, ВИЧ-обусловленная деменция, амиотрофический латеральный склероз (АЬ8), миозит с включениями (ΙΒΜ), диабет зрелого возраста и сенильный амилоидоз сердца (в особенности прогрессирующий надъядерный паралич, рассеянный склероз, болезнь Крейцфельда-Якоба, болезнь Паркинсона, ВИЧ-обусловленная деменция, амиотрофический латеральный склероз (АЬ8), миозит с включениями (ΙΒΜ), диабет зрелого возраста и сенильный амилоидоз сердца).
Кроме того, соединения формулы (I) согласно любому из вариантов осуществления изобретения с 1) по 12) или их фармацевтически приемлемые соли приемлемы для модуляции иммунных реакций.
К способам модуляции иммунных реакций, помимо прочих, относятся способы на основе введения субъекту композиции как минимум одного антигена и как минимум одного соединения формулы (I) согласно любому из вариантов осуществления изобретения с 1) по 12) или его фармацевтически приемлемых солей. В некоторых случаях содержащую антиген композицию вводят первой, с последующим введением композиции как минимум одного соединения формулы (I) согласно любому из вариантов осуществления изобретения с 1) по 12) или ее фармацевтически приемлемых солей. В других случаях содержащую антиген композицию' вводят последней. Различные композиции могут вводиться одновременно, последовательно одна за другой или с разделением во времени. Эти способы и композиции предусмотрены для терапевтической и профилактической иммунизации (т. е. преднамеренной провокации, усиления, интенсификации или модуляции адаптивного и/или природного иммунного ответа). К конкретным преимуществам могут относиться одно или несколько из следующих:
1) кскоренный иммунный ответ после введения как минимум одного соединения формулы (I) согласно любому из вариантов осуществления изобретения с 1) по 12) или его фармацевтически приемлемых солей и антигена по сравнению с отдельным введением антигена;
2) большая чувствительность к меньшему количеству антигена (например, токсина или патогена) или антигенов, которые обычно не вызывают сильного иммунного ответа;
3) более эффективная противоопухолевая терапия.
Кроме того, соединения формулы (I) согласно любому из вариантов осуществления изобретения с 1) по 12) или их фармацевтически приемлемые соли приемлемы для профилактики или лечения кистоз- 7 025264 ного фиброза, фиброза легких, легочной гипертензии, заживления ран, диабетической нефропатии, снижения воспаления в трансплантированной ткани, воспалительных болезней, вызванных патогенными организмами.
В частности, соединения формулы (I) согласно любому из вариантов осуществления изобретения с 1) по 12) или их фармацевтически приемлемые соли приемлемы для профилактики или лечения болезней из группы, к которой относятся одна, несколько или все из следующих групп болезней и нарушений:
1) воспалительные болезни, обструктивные болезни дыхательных путей и аллергические состояния, такие, как острое повреждение легких (АЫ); синдром острой дыхательной недостаточности у взрослых (ΆΚΌδ); хроническое обструктивное заболевание легких или дыхательных путей (СОРЭ. СОЛО или СОЬО), включая хронический бронхит или связанную с ним одышку; и астма любого типа или происхождения, включая эндогенную (неаллергическую) астму и экзогенную (аллергическую) астму, легкую астму, умеренную астму, тяжелую астму, бронхитическую астму, астму физического усилия, профессиональную астму и астму, вызванную бактериальной инфекцией (в особенности острое повреждение легких (ЛЫ); синдром острой дыхательной недостаточности у взрослых (ΆΚΌ8); и астма любого типа или происхождения, включая эндогенную (неаллергическую) астму и экзогенную (аллергическую) астму, легкую астму, умеренную астму, тяжелую астму, бронхитическую астму, астму физического усилия, профессиональную астму и астму, вызванную бактериальной инфекцией);
2) воспалительные болезни, такие как связанные с нейтрофилами нарушения, в частности связанные с нейтрофилами нарушения дыхательных путей, включая гипернейтрофилию, поскольку она поражает дыхательные пути и/или легкие; периодонтит; гломерулонефрит; кистозный фиброз; и кожные болезни, такие, как псориаз, контактный дерматит, атопический дерматит, герпетиформный дерматит, склеродерма, аллергические васкулиты, крапивница, красная волчанка и эпидермолиз;
3) болезни, имеющие воспалительный компонент, такие, как болезни и состояния, поражающие глаза, такие, как конъюнктивит, сухой кератоконъюнктивит и весенний конъюнктивит; воспалительные болезни, в которых задействованы аутоиммунные реакции, или которые имеют аутоиммунный компонент или этиологию; и аутоиммунное воспалительное заболевание кишечника (например, язвенный колит и болезнь Крона);
4) ВИЧ-опосредованные ретровирусные инфекции, такие, как болезни и нарушения, вызываемые штаммами ВИЧ-1 и ВИЧ-2, такими, как 0υΝ-4ν, 0υΝ-7Μ, ЛС204, ЛС206, ЛС208, НСМ305, НСМ308, НСМ342, ш8ТП104 и НСМ309;
5) нейровоспаление, которое означает образование молекулы клеточного сигнала, активацию глии или путей и реакций глиальной активации, провоспалительных цитокинов или хемокинов, активацию астроцитов или путей и реакций активации астроцитов, активацию микроглии или путей и реакций активации микроглии, связанные с окислительным стрессом реакции, такие, как отложение ЬЬЬЬ-амилоидов амилоидных бляшек;
6) неврологические нарушения, такие, как инсульт, ишемия головного мозга, болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона;
7) опосредованные прионами болезни, также известные как трансмиссивная губчатая энцефалопатия (Т8Е), такие, как куру, синдром Герстманна-Штреусслера-Шейнкера (С88), фатальная семейная бессонница (РР1) и Болезнь Крейтцфельда-Якоба (СЮ);
8) опосредованные амилоидами болезни;
9) кистозный фиброз, заживления ран и воспалительные болезни, вызываемые патогенными организмами.
В более предпочтительном варианте соединения формулы (I) согласно любому из вариантов осуществления изобретения с 1) по 12) или их фармацевтически приемлемые соли приемлемы для профилактики или лечения болезней из группы, к которой относятся острое повреждение легких (АЫ); астма; кистозный фиброз; сухой кератоконъюнктивит; воспалительное заболевание кишечника; ревматоидн артрит; и болезнь Альцгеймера.
Изобретение также касается применения соединения формулы (I) согласно любому из вариантов осуществления изобретения с 1) по 12) для приготовления фармацевтических композиций для лечения и/или профилактики вышеупомянутых болезней.
Настоящее изобретение также касается фармацевтически приемлемых солей и фармацевтических композиций и препаратов соединений формулы (I) согласно любому из вариантов осуществления изобретения с 1) по 12).
Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит как минимум одно соединение формулы (I) согласно любому из вариантов осуществления изобретения с 1) по 12) (или его фармацевтически приемлемую соль) в качестве активного агента и, необязательно, носители и/или разбавители и/или адъюванты.
Соединения формулы (I) согласно любому из вариантов осуществления изобретения с 1) по 12) и их фармацевтически приемлемые соли могут применяться в качестве медикаментов, например в форме фармацевтических композиций для энтерального (в частности, перорального) или парентерального (включая местное нанесение или ингаляцию) введения.
- 8 025264
Изготовление фармацевтических композиций может выполняться с применением способа, знакомого специалистам в данной области (см., например Кеттдои, ТНе §аеисе аиб РтасЬсе οί РЬаттасу, 2151 Εάίίίοη (2005), Рак.т.5, РЬаттасеиЬса1 МашГасШтшд [риЬЬкЬеб Ьу ЫрртсоП ^ЬЬатк & \νί11<ίη5|) путем приведения описанных соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей, необязательно в комбинации с другими терапевтически применимыми веществами, в галенову форму для введения вместе с приемлемыми нетоксичными, инертными, терапевтически совместимыми твердыми или жидкими носителями и, в случае необходимости, обычными фармацевтическими адъювантами.
Настоящее изобретение также касается способа профилактики или лечения указанных авторами болезни или нарушения, включающего введение субъекту фармацевтически активного количества соединения формулы (I) согласно любому из вариантов осуществления изобретения с 1) по 12) или его фармацевтически приемлемой соли.
Любую ссылку на соединение формулы I или 18Т1 в этом тексте следует понимать как ссылку также на соли (в особенности фармацевтически приемлемые соли) таких соединений, которые считаются надлежащими и целесообразными. Естественно, предпочтения, указанные для соединений формулы I, с соответствующими изменениями касаются и соединений формулы Т8Т1, а также солей и фармацевтически приемлемых солей соединений формулы I или формулы Т8Т1. То же касается этих соединений в качестве медикаментов, фармацевтических композиций, содержащих эти соединения в качестве действующих компонентов, или применения этих соединений для изготовления медикамента лечения болезней в соответствии с этим изобретением.
Если не применяется в отношении температур, термин приблизительно (в альтернативном варианте - примерно) перед числовым значением X в данной заявке означает интервал, охватывающий от X минус 10% от X до X плюс 10% от X, в предпочтительном варианте - интервал, охватывающий от X минус 5% от X до X плюс 5% от X. В отношении температур термин приблизительно (в альтернативном варианте - примерно) перед значением температуры Υ в данной заявке означает интервал, охватывающий от температуры Υ минус 10°С до Υ плюс 10°С в предпочтительном варианте - интервал, охватывающий от Υ минус 5°С до Υ плюс 5°С. Кроме того, термин комнатная температура (г!) в контексте данного описания означает температуру приблизительно 25°С.
При применении слов от... до для описания числового диапазона следует понимать, что конечные точки указанного диапазона прямо охватываются этим диапазоном. Например: если описывается диапазон температур от 40 до 80°С, это означает, что конечные точки 40 и 80°С включены в этот диапазон; или если переменная определяется как целое число от 1 до 4, это означает, что переменная является целым числом 1, 2, 3 или 4.
Соединения формулы (I) получают описанными ниже способами, с применением способов, представленных в Примерах, или аналогичных способов. Оптимальные условия реакции могут быть разными, в зависимости от конкретных применяемых реагентов или растворителей, однако такие условия могут определяться специалистами в данной области с применением традиционных процедур оптимизации.
Если не указано иного, общие группы К1 и и являются такими, как определено для формулы (I). Другие используемые сокращения определяются в экспериментальном разделе.
А. Синтез конечных продуктов.
Соединения формулы (I) могут быть получены из соединений структуры 1 путем депротекции Вос-группы в соединениях структуры 1, как описывается ниже в общих процедурах (экспериментальная часть).
Соединения структуры 1 могут быть получены из карбоновой кислоты структуры 2 путем реакции с соответствующим амином с применением стандартных условий амидного связывания, таких, как ΕΌΟ/ΗΘΒΐ или ЭСС/НОА!. или РуВОР, или НАТИ, в присутствии основания, такого, как ΌΡΕΑ или ΌΜΑΡ или их комбинации при температуре от комнатной до приблизительно 60°С в приемлемом растворителе, таком, как СН2С12 или ТГФ/ДМФА. В альтернативном варианте соединения формулы (I) могут быть получены путем соединения карбоновой кислоты структуры 2 с соответствующим амином с применением РОС13 в приемлемом растворителе, таком, как ДХЭ/пиридин (1:1). В альтернативном варианте соединения формулы (I) могут быть получены путем соединения соответствующего амина с карбоновой кислотой структуры 2 через образование ацилхлорида (с применением стандартных условий, таких, как оксалилхлорид и каталитическое количество ДМФА в растворителе, таком, как толуол или
- 9 025264
СН2С12).
Карбоновая кислота структуры 2 может быть синтезирована в соответствии с процедурой, описанной в экспериментальной части (см. также АО 2010/134014).
Соответствующие амины могут быть либо получены из коммерческих источников, либо синтезированы способом, указанным ниже или в экспериментальной части.
Амины транс-трет-бутил-4-амино-3-фторопиперидин-1-карбоксилат и цис-трет-бутил-4-амино-3фторопиперидин-1-карбоксилат могут быть синтезированы в соответствии с известной процедурой (документ АО 2005/090330).
Рацемический трет-бутил-4-амино-3,3-дифторопиперидин-1-карбоксилат может быть получен из 1-бензил-3,3-дифторопиперидин-4,4-диола (документы АО 2008/121687 и АО 2005/040120) с применением следующей последовательности синтеза: 1) восстановление диола восстановителем, таким, как ΝαΒΗ.·|. в растворителе, таком, как ТГФ, при температуре от 0°С до комнатной температуры; 2) замена защитной группы с бензила на Вос путем гидрогенизации 1-бензил-3,3-дифторопиперидин-4-ола в присутствии катализатора, такого, как Рй(ОН)2, в растворителе, таком, как ЕЮН, при комнатной температуре, с последующей Вос-защитой ди-трет-бутилдикарбонатом в растворителе, таком, как СН2С12 при комнатной температуре; 3) окисление гидроксильной группы окислителем, таким, как периодинан ДессаМартина, в соответствующем растворителе, таком, как СН2С12, при температуре от 0°С до комнатной температуры; 4) восстановительное аминирование бензиламином и соответствующим восстановителем, таким, как №-1ВН(ОЛс)3 или ΝαΒΗ.1, в соответствующем растворителе, таком, как СН2С12, при комнатной температуре; и 5) расщепление бензильной защитной группы путем гидрогенизации с применением металла, такого, как Рй, в растворителе, таком, как МеОН, при комнатной температуре.
Синтез транс-трет-бутил-3 -амино-4-фторопирролидин-1 -карбоксилата, цис-трет-бутил-3 -амино-4фторопирролидин-1-карбоксилата и трет-бутил-4-амино-3,3-дифторопирролидин-1-карбоксилата показан на схеме.
Транс-трет-бутил-3-амино-4-фторопирролидин-1-карбоксилат получают из транс-трет-бутил-3азидо-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилата (1. Мей. СЬет. 2010, 53, 6730-6746) путем фторирования с применением подходящего фторирующего агента, такого, как ΌΑ8Τ, в соответствующем растворителе, таком, как СН2С12, при температуре от -78 до 0°С с последующим восстановлением азидогруппы до соответствующего амина с применением РРП3/Н2О в приемлемом растворителе, таком, как ТГФ, при температуре приблизительно 60°С, или гидрогенизации с применением катализатора, такого, как Рй или РЮ2 в приемлемом растворителе, таком, как МеОН, при комнатной температуре.
Цис-трет-бутил-3-амино-4-фторопирролидин-1-карбоксилат получают с применением следующей последовательности: 1) активация гидроксильной группы транс-трет-бутил-3-азидо-4гидроксипирролидин-1-карбоксилата, например путем тозилирования с применением Т§С1 в пиридине при температуре от приблизительно 5°С до комнатной температуры; 2) фторирование подходящим фторирующим агентом, таким, как н-трибутиламмоний фторид, в соответствующем растворителе, таком, как ТГФ, при температуре от комнатной температуры до приблизительно 65°С; и 3) восстановление азидогруппы до соответствующего амина с применением РРЬ3/Н2О в приемлемом растворителе, таком, как ТГФ, при температуре приблизительно 60°С, или гидрогенизация с применением катализатора, такого, как Рй или РЮ2, в приемлемом растворителе, таком, как МеОН, при комнатной температуре.
Трет-бутил-4-амино-3,3-дифторопирролидин-1-карбоксилат может быть получен в три этапа синтеза из транс-трет-бутил-3-азидо-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилата: 1) окисление гидроксильной группы с применением, например, условий Сверна, т. е. оксалилхлорида и ДМСО в приемлемом растворителе, таком, как СН2С12, при температуре от -78 до -60°С, или с применением периодинана ДессаМартина в приемлемом растворителе, таком, как СН2С12 или ТГФ, при температуре от 0°С до комнатной температуры; 2) фторирование с применением подходящего фторирующего агента, такого, как ΌΆ8Τ или ЭеохоПиог в соответствующем растворителе, таком, как СН2С12 при температуре от 0°С до комнатной температуры; и 3) восстановление азидогруппы до соответствующего амина с применением РРЬ3/Н2О в приемлемом растворителе, таком, как ТГФ, при температуре приблизительно 60°С, или гидрогенизация с применением катализатора, такого, как Рй или РЮ2, в приемлемом растворителе, таком, как МеОН, при комнатной температуре.
- 10 025264
Энантиомерно чистые транс-трет-бутил-3-амино-4-фторопирролидин-1-карбоксилат, цис-третбутил-3 -амино-4-фторопирролидин-1-карбоксилат и трет-бутил-4-амино-3,3-дифторопирролидин-1 карбоксилат могут быть получены из энантиомерно чистого транс-трет-бутил-3-азидо-4гидроксипирролидин-1-карбоксилата, который может быть получен путем реакции раскрытия асимметричного кольца соответствующего эпоксида, например катализатора Якобсена (документ νθ 2006/114401). В зависимости от конфигурации катализатора, может быть получен один или другой энантиомер.
Схема
Экспериментальная часть.
Сокращения (применяемые далее и в представленном выше описании): Ас ацетил ац. водный
Вое трет-бутоксикарбонил
т. кип. точка кипения (н-)Ви бутил са, приблизительно
- 11 025264
СОАО хроническая обструктивная болезнь дыхательных путей
СОШ хроническая обструктивная болезнь легких
СОРО хроническое обструктивное легочное заболевание
ОАО диодно-матричный детектор
ОА8Т трифторид диэтиламиносеры
ОС'С’ ЛСУ-дициклогексилкарбодиимид
ДХЭ 1,2-дихлороэтан
ДЭА диэтиламин ϋΙΡΕΑ диизопропилэтиламин ϋΜΑΡ 4-Лг,Лг-диметиламинопиридин .
БМЕМ модифицированная по способу Дульбекко среда Игла
ДМФА диметилформамид
ДМСО диметилсульфоксид
ЭА этилацетат
ЕС5о полумаксимальная эффективная концентрация
ЕОС Л'-(3-диметиламинопропил)-Л'’-этил-карбодиимид
ΕΙ.81) обнаружение при помощи испарительного светорассеивающего детектора экв. эквивалент(ы)
ΕΙ этил
Эфир или Е12О диэтиловый эфир Εΐ3Ν триэтиламин
ЕЮН этанол
ФХ колоночная флэш-хроматография на силикагеле
РЫРК. спектрофотометр для чтения планшетов для визуализации флуоресценции
РРКЫ формилпептидный рецептор-подобный-1
РРКЕ2 формилпептидный рецептор-подобный-2
Ο8ΙΙ Глутатион ч час(ы)
НАТИ 2-(7-аза-1 //-бензотриазол-1 -ил)-1,1,3,3 -тетраметилуроний гексафторофосфат
НЕРЕ8 4-(2-гидроксиэтил)-1-паиперазинэтансульфоновая кислота
Нер! гептан
ВИЧ вирус иммунодефицита человека
НОВ1 гидроксибензотриазол
- 12 025264
НОА( 7-аза-1-гидроксибензотриазол
ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография
ΐ.ρ. внугрибрюшинно
ΐ.ν. внутривенно
ЖХ-МС жидкостная хроматография - масс-спектрометрия
1еш длина волны излучения '
1ех длина волны возбуждения
Ме метил
МеОН метанол
мин минута(ы)
мМ миллимолярный
мкМ м икромолярный
МС масс-спектрометрия
нм нанометр
нМ наномолярный
ЯМР ядерный магнитный резонанс
ОАс ацетат
орг. органический
« пара
р.о. перорально
РуВОР бен зотриазо л-1 -ил-океи-трис-пирролидино-фосфоний-гексафторо-фосфат
гГ коэффициент удержания
об/мин оборотов в минуту
К.Т. комнатная температура
насыщ. насыщенный
5.С. подкожно .
ί-Ви трет-бутил
ТФК трифтороуксусная кислота
ТГФ тетрагидрофуран
ТСХ тонкослойная хроматография
ТМС триметилсилил
1к время удерживания
ТзС1 тозилхлорид
υι международная единица
УФ ультрафиолет
Вид. видимый
I. Химия.
Общие положения. Все значения температуры указаны в градусах Цельсия (°С). Если не указано иного, реакции происходят при комнатной температуре.
Аналитическую тонкослойную хроматографию (ТСХ) выполняли с использованием планшетов 0,2 мм: Мегск, силикагель 60 Р254. Препаративную тонкослойную хроматографию (ТСХ) выполняли с использованием планшетов 0,2 или 0,5 мм: Мегск, силикагель 60 Р254. Обнаружение осуществляли при помощи УФ или с использованием раствора КМпО4 (3 г), К2СО3 (20 г), ΝαΟΗ 5% (3 мл) и Н2О (300 мл) с
- 13 025264 последующим нагреванием.
Колоночную флэш-хроматографию (ФХ) и фильтрацию выполняли с использованием силикагеля 60 Мегск (0,063-0,200 мм) или силикагеля Масйегеу-Ыаде1 (0,063-0,200 мм): элюирование ЭА, Н2О, гептаном, гексаном, петролейным эфиром, СН2С12, СНС13, МеОН, ΝΗ4ΟΗ или их смесями.
Условия ЖХ-МС 02 (если не указано иного): аналитическая. ТНегто Иптдап МС’О Р1ик МС с насосом для двухкомпонентных смесей ЛдПеШ 1100 и ΌΑΌ, Колонка: ΖοιΉαχ 8В-ЛО 5 мкм, 4,6x50 мм ГО от АдНеп! ТесНпо1од1ек. Элюенты: А: Н2О + 0,04% ТФК; В: ίΉ,ί’Ν; Градиент: 5% В 95% В в течение 1 мин. Поток: 4,50 мл/мин. Обнаружение: УФ/Вид. и/или ЕЬГО и МС, 1К указывается в мин.
Условия ЖХ-МС 07 (если не указано иного): аналитическая. Насос: Эюпе.х НРС-3200К8, МС: ТНегто МС’О Р1ик, ΌΑΌ: Эюпех ΌΑΌ-3000Κδ, ЕЬЗЭ: §ебеге §ебех 85. Колонка: ХЬпбде С18 2,5 мкМ, 4,6x30 мм ГО от \Уа1егк. термостатированная в отсеке Эюпех ТСС-3200. Элюенты: А: Н2О + 0,04% ТФК; В: СН3СК Способ: градиент: 5% В 95% В в течение 1,00 мин. Поток: 4,5 мл/мин. Обнаружение: УФ/Вид. и/или ЕЬЗЭ и МС, 1К указывается в мин.
Условия ЖХ-МС 08 (если не указано иного): аналитическая. Насос: Эюпех НРС-3200К8, МС: ТНегто МС’О Р1ик, ΌΑΌ: Эюпех ΌΑΌ-3000Κδ, ЕЬЗЭ: §ебеге §ебех 85. Колонка: ΖοΛαχ ЗВ-ΑΟ 3,5 мкм, 4,6x50 мм ГО от Αд^1еп1 ТесНпо1од1ек, термостатированная в отсеке Эюпех ТСС-3200. Элюенты: А: Н2О + 0,04% ТФК; В: СН3СК Способ: градиент: 5% В 95% В в течение 1,00 мин. Поток: 4,5 мл/мин. Обнаружение: УФ/Вид. и/или ЕЬЗЭ и МС, 1К указывается в мин.
Условия ЖХ-МС 09 (если не указано иного): аналитическая. Насос: Αд^1еп1 ^312Α, МС: ТНегто МС’О Р1ик, ΌΑΌ: Αд^1еп1 ^315Α, ЕЬЗЭ: §ебеге §ебех 85. Колонка: ^а1егк ХВпбде С18 5 мкм, 4,6x50 мм, элюенты: А: вода/ИН3 [с(NΗ3)= 13 ммоль/л]; В: СН3СЛ; вспомогательный элюент: буфер, сШН4НС’ОО) = 10 ммоль/л. Способ: градиент: 5% В 95% В в течение 0,75 мин. Поток: 4,5 мл/мин. Обнаружение: УФ/Вид. и/или ЕЬЗЭ и МС, 1К указывается в мин.
Условия ЖХ-МС 10 (если не указано иного): Аналитическая. Насос: Αд^1еη1 ^4220Α_, МС: ТНегто МС’О Р1ик, ΌΑΌ: Αд^1еп1 ^4212Α_, ЕЬЗЭ: §ебеге §ебех 90. Колонка: Ζо^Ьаx ЗВ-ΑΟ 3,5 мкм, 4,6x50 мм ГО от Αд^1еп1 ТесНпо1од1ек, термостатированная в отсеке Эюпе.х ТСС-3200. Элюенты: А: Н2О + 0,04% ТФК; В: СН3СК Вспомогательный элюент: СН3СМН2О 7:3 при 0,250 мл/мин. Способ: градиент: 5% В 95% В в течение 1,07 мин. Поток: 4,5 мл/мин. Обнаружение: УФ/Вид. и/или ЕЬЗЭ и МС, 1К указывается в мин.
Препаративная ВЭЖХ: Х-Впбде С18 5 мкм, 50x19 мм ГО от ^а!егк. Элюенты: А: Н2О + 0.5% NΗ4ΟΗ; В: СН3СЛ; градиент: 10% В 90% В в течение 5 мин. Поток: 40,0 мл/мин. Обнаружение: УФ/Вид. и/или ЕЬЗЭ и МС, 1К указывается в мин.
Хиральная, аналитическая ВЭЖХ: (К,К) \УНе1к-О1 250x4,6 мм ГО, 5 мкм. Элюент А (80%): гептан + 0,05% ДЭА. Элюент В (20%): этанол + 0,05% ДЭА. Поток: 0,8 мл/мин. Обнаружение: УФ/Вид., 1к указывается в мин.
ЯМР: Вгикег Ανаηсе 400 (400 МГц); Уапап Мегсигу 300 (300 МГц); химические сдвиги указаны в миллионных долях (ррт) относительно используемого растворителя; мультиплетность: к = синглет, б = дублет, 1 = триплет, μ = квадруплет, р = пентуплет, Нех = гекстет, Нер1 = гептет, т = мультиплет, Ьг = широкий, константы взаимодействия указываются в Гц.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение, но ни в коей мере не ограничивают его объема.
Общая процедура А. Амидное связывание.
В высушенной на пламени колбе с круглым дном, оснащенной магнитной мешалкой, и в инертной атмосфере (Ν2) к раствору карбоновой кислоты (1,0 экв.) в СН2С12 (0,2 М) добавляли амин (1,0-2,0 экв.), ЕЭС*НС1 (2,0-4,0 экв.), НОВ! (1,2-2,4 экв.) и ^IРΕΑ (3.0-6,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до завершения реакции. Затем добавляли воду, слои разделяли и органический слой высушивали над Мд§О4, фильтровали и концентрировали при сниженном давлении.
Очистка остатка, в случае необходимости - с применением ФХ или ВЭЖХ, давала нужное соединение.
Общая процедура В. Депротекция Вос-группы.
В стеклянном флаконе в инертной атмосфере (Ν2) раствор Вос-защищенного амина (1,0 экв.) в СН2С12 обрабатывали 4Ν НС1 в диоксане (10,0 экв.) и реакционную смесь перемешивали при 0°С или комнатной температуре до завершения реакции. Смесь ощелачивали 1М водного №ОН и соединение экстрагировали ЭА. Органические экстракты высушивали над Мд§О4, фильтровали и концентрировали при сниженном давлении. Остаток очищали, в случае необходимости, с применением ФХ или ВЭЖХ для получения нужного соединения.
Синтез промежуточных соединений.
Спиро[2.4]гепта-4,6-диен
- 14 025264
В высушенной на пламени колбе с круглым дном, оснащенной магнитной мешалкой, и в инертной атмосфере (N2) смесь бензилтриэтиламмоний хлорида (18,0 г, 78 ммоль) в 50%-м водном растворе ЫаОН (1,2 л) нагревали до 45°С. Охлажденный раствор циклопентадиена (образовавшегося в результате крекинга димера циклопентадиена при 180°С, 140 мл, 1,70 моль) в 1,2-дихлороэтане (122 мл, 1,55 моль) добавляли к перемешиваемому раствору ΝαΟΗ, поддерживая внутреннюю температуру ниже 55°С. После завершения добавления (приблизительно 1,75 ч), реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 2 ч и оставляли для охлаждения до комнатной температуры. Слои разделяли, органический слой промывали 1М ΝαΟΗ, высушивали (№-ь§О4) и фильтровали. Необработанную бурую жидкость дистиллировали при сниженном давлении (85-95 мбар) и указанное соединение получали в виде бесцветной жидкости (т. кип. = 45-50°С при 80 мбар). Ή ЯМР (400 МГц, ΟΌΟ13) δ 6,58 (т, 2Н), 6,19 (т, 2Н), 1,71 (8,4Н).
Реакция Дильса-Альдера - образование (5К,6К)-5,6-бис-[(1-(1§)-этоксикарбонил)-этокси-карбонил](4§,7К)-[4,7 -этенилен-спиро [2.4] гептана]
В высушенной на пламени колбе с круглым дном, оснащенной магнитной мешалкой, и в инертной атмосфере (Ν2) к раствору (Е)-1,2-бис-[((1§)-1-этоксикарбонил)-этокси-карбонил]-этена (7,40 г, 22,7 ммоль) в н-гексане (76 мл) добавляли спиро[2.4]гепта-4,6-диен (3,14 г, 34,0 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение суток. Смесь концентрировали при сниженном давлении и необработанный остаток очищали путем ФХ (йер1/ЭА, 9:1). Указанное соединение получали в виде бледно-желтого масла. ТСХ: гГ (йер!/ЭА, 9:1) = 0.25. Условия ЖХМС 02: 1к = 1,12 мин; [М+Н]+ = 409,00. ' Н ЯМР (400 МГц, ΟΌΟ13) δ 6,44 (άά, 1= 5,5, 3,0 Гц, 1 Н), 6,32 (άά, 1= 5,5, 2,8 Гц, 1 Н), 5,12 (φ 1 = 7,1 Гц, 1 Н), 5,06 (ф 1= 7,1 Гц, 1 Н), 4,28-4,14 (т, 4 Н), 3,76 (арр, 1, 1= 4,0 Гц, 1 Н), 2,92 (ά, 1= 4,8 Гц, 1 Н), 2,86 (т, 1 Н), 2,80 (т, 1 Н), 1,55-1,47 (т, 6 Н), 1,29 (1, 1= 7,3 Гц, 3 Н), 1,29 (1, 1= 7,3 Гц, 3 Н), 0,70 (т, 1Н), 0,56-0,44 (т, 3 Н).
Сапонификация - образование (4§,7К)-[4,7-этенилен-спиро[2.4]гептан]-(5К,6К)-5,6-бис-карбоновой кислоты
К раствору (5К,6К)-5,6-бис-[(1-(1§)-этоксикарбонил)-этокси-карбонил]-(4§,7К)-[4,7-этениленспиро[2.4]гептана] (9,51 г, 23,28 ммоль) в ТГФ/Н2О (1:1, 232 мл) добавляли ПОН (3,91 г, 93,13 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение суток. Добавляли 1Ν НС1 с целью регулирования уровня рН реакционной смеси до рН = 3, слои разделяли и водный слой экстрагировали ЭА (3х). Комбинированные органические экстракты высушивали над Мд§О4, фильтровали и концентрировали при сниженном давлении. Необработанный остаток очищали путем ФХ (СН2С12/МеОН, 9:1) для получения указанного соединения в виде бесцветного масла. ТСХ: гГ (СН2С12/МсОН, 9:1) = 0.31. Условия ЖХ-МС 02: 1к = 0,72 мин; [М+СН3С№Н]+ = 250,18.
Йодлактонизация - образование 6-йодо-2-оксогексагидроспиро[3,5-метаноциклопента[Ь]фуран-4,1'никлопропан]-7-карбоновой кислоты
К раствору (4§,7К)-[4,7-этенилен-спиро[2.4]гептан]-(5К,6К)-5,6-бис-карбоновой кислоты (5,60 г, 22,32 ммоль) в СН2С12 (33 мл) добавляли №-1НСО3 (2,06 г, 24,56 ммоль), воду (100 мл), ΚΙ (1,37 г, 82,60 ммоль) и Ι2 (6,80 г, 26,79 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили путем добавления насыщенного водного №2§2О3. Слои разделяли и водный слой экстрагировали СН2С12 (3х). Комбинированные органические экстракты высушивали над Мд§О4, фильтровали и концентрировали при сниженном давлении. Необработанную пену очищали путем ФХ (ЕА) для получения указанного соединения в виде белого твердого вещества. ТСХ; гГ (ЕА) = 0,33.
- 15 025264
Эстерификация - образование метил 6-йодо-2-оксогексагидроспиро[3,5-метаноциклопента[Ь]фуран4,1 '-циклопропан] -7 -карбоксилата
В высушенной на пламени колбе с круглым дном, оснащенной магнитной мешалкой, и в инертной атмосфере (Ν2) к раствору 6-йодо-2-оксогексагидроспиро[3,5-метаноциклопента[Ь]фуран-4,1'циклопропан]-7-карбоновой кислоты (5,00 г, 14,96 ммоль) в сухом МеОН (75 мл) добавляли ΤΜΟΟΗ2Ν2 (2,0 М в гексанах, 37,0 мл, 74,83 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение суток, концентрировали при сниженном давлении и очищали путем ФХ (Нср1/ЭА. 4:1) для получения указанного соединения в виде белого твердого вещества. ТСХ: гГ (Нер1/ЭА, 4:1) = 0,18.
Ретро-йодлактонизация - образование (6К)-6-метоксикарбонил-(4§,7К)-(4,7-этениленспиро [2.4] гептан] -(5К)-5 -карбоновой кислоты
В высушенной на пламени колбе с круглым дном, оснащенной магнитной мешалкой, и в инертной атмосфере (Ν2) к раствору метил 6-йодо-2-оксогексагидроспиро[3,5-метаноциклопента[Ь]фуран-4,1'циклопропан]-7-карбоксилата (2,86 г, 8,21 ммоль) в уксусной кислоте (29 мл) добавляли порошок цинка (8,06 г, 123,23 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 65°С в течение 4 ч, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и распределяли между водой и ЭА. Слои разделяли и водный слой экстрагировали ЭА (3х). Комбинированные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над Μ§δΟ4, фильтровали и концентрировали при сниженном давлении. Необработанный остаток очищали путем ФХ (Нер1/ЭА, 1:1) и указанное соединение получали в виде бесцветного масла. ТСХ: гГ (НерРЭА, 1:1) = 0,41.
Восстановление двойной связи - образование (6К)-6-метоксикарбонил-(4§,7К)-[4,7-этиленспиро [2.4] гептан] -(5К)-5 -карбоновой кислоты
В высушенной на пламени колбе с круглым дном, оснащенной магнитной мешалкой, и в инертной атмосфере (Ν2) деоксигенированную суспензию (6К)-6-метоксикарбонил-(4§,7К)-[4,7-этениленспиро[2.4]гептан]-(5К)-5-карбоновой кислоты (220 мг, 0,99 ммоль), Рб/С 10% (44 мг) и циклогексен (0,20 мл, 1,98 ммоль) в сухом ТГФ (2,5 мл) перемешивали с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и осадок на фильтре промывали ТГФ. Фильтрат концентрировали при сниженном давлении и указанное соединение получали в виде белого твердого вещества. ТСХ: гГ (НерРЭА, 2:3) = 0,48.
Амидное связывание с 4-бромо-2-фторобензиламином - образование (5К)-Ы5-(4-бромо-2фторофенил-метил)-(6К)-6-метоксикарбонил-(4§,7К)-[4,7-этилен-спиро[2.4]гептан]-5-карбоксамида
В высушенной на пламени колбе с круглым дном, оснащенной магнитной мешалкой, и в инертной атмосфере (Ν2) к раствору (6К)-6-метоксикарбонил-(4§,7К)-[4,7-этилен-спиро[2.4]гептан]-(5К)-5карбоновой кислоты (5,00 г, 22,30 ммоль) в сухом СН2С12 (35 мл) добавляли 3 капли ДМФА и оксалилхлорид (2,25 мл, 25,50 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 60 мин и концентрировали при сниженном давлении. К суспензии гидрохлорида 4-бромо-2фторобензиламина (5,42 г, 22,30 ммоль) в пиридине (5,40 мл) добавляли раствор ацилхлорида в ацетоне (35 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, разбавляли ЭА и
- 16 025264 последовательно промывали водным 1Ν НС1, насыщенным водным ЫаНСО4 и солевым раствором. Органический слой высушивали над Мд§О4, фильтровали и концентрировали при сниженном давлении для получения указанного соединения в виде масла желтого цвета. Условия ЖХ-МС 08: = 0,94 мин;
[М+Н]+ = 409,84.
(5К)-Ы5-(4-бромо-2-фторофенил-метил)-(6К)-6-гидроксикарбонил-(4§,7К)-[4,7-этиленспиро[2.4]гептан]-5-карбоксамид (\УО 2010/134014)
К раствору (5К)-Ы5-(4-бромо-2-фторофенил-метил)-(6К)-6-метоксикарбонил-(4§,7К)-[4,7-этиленспиро[2.4]гептан]-5-карбоксамида (5,70 г, 13,90 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавляли водный 2Ν ΝαΟΗ (31,00 мл, 62,00 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до завершения реакции. Затем смесь выливали в водный 1Ν НС1 и экстрагировали ЭА (3х). Комбинированные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над Мд§О4, фильтровали и концентрировали при сниженном давлении для получения указанного соединения в виде белой пены. Условия ЖХМС 08: 1К = 0,85 мин; [М+Н]+ = 395,77.
-Бензил-3,3-дифторопиперидин-4-ол.
В высушенной на пламени колбе с круглым дном, оснащенной магнитной мешалкой, и в инертной атмосфере (Ν2) к раствору 1-бензил-3,3-дифторопиперидин-4,4-диола (\УО 2008/121687 и \УО 2005/040120) (2,88 г, 11,85 ммоль) в сухом МеОН (58 мл) порциями при 0°С добавляли ΝαΒΗ4 (672 мг, 17,76 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин. Затем добавляли водный 0,1М NаΗСΟз (5 мл) и смесь подвергали дальнейшему перемешиванию в течение 5 мин, высушивали (Мд§О4), фильтровали и концентрировали при сниженном давлении. Необработанный остаток очищали путем ФХ (йерЕЭА, 2:1 1:1) и указанное соединение получали в виде масла бежевого цвета. Условия
ЖХ-МС 08: 1К = 0,42 мин; [М+Н]+ = 228,32.
3,3-дифторопиперидин-4-ол.
В высушенной на пламени колбе с круглым дном, оснащенной магнитной мешалкой, суспензию 1бензил-3,3-дифторопиперидин-4-ола (1,73 г, 7,62 ммоль) и Рй(ОН)2 (20% Рй, 107 мг) в сухом ЕЮН (50 мл) перемешивали при комнатной температуре и атмосферном давлении Н2 до завершения реакции. Затем смесь фильтровали, промывали ЭА/ЕЮН и фильтрат концентрировали при сниженном давлении для получения указанного соединения в виде твердого вещества бежевого цвета. Условия ЖХ-МС 08:
= 0,15 мин; [М+Н]+ = 138,27.
Трет-бутил-3,3-дифторо-4-гидроксипиперидин-1 -карбоксилат.
В высушенной на пламени колбе с круглым дном, оснащенной магнитной мешалкой, и в инертной атмосфере (Ν2) к раствору 3,3-дифторопиперидин-4-ола (700 мг, 5,10 ммоль) в сухом СН2С12 (50 мл) добавляли Вос2О (1,11 г, 5,10 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем добавляли воду, слои разделяли и водный слой экстрагировали СН2С12 (3х). Комбинированные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над Мд§О4, фильтровали и концентрировали при сниженном давлении для получения указанного соединения в виде твердого вещества желтого цвета. Условия ЖХ-МС 08: = 0,69 мин; [М-СН3+Н]+ = 223,30.
Трет-бутил-4-(бензиламино)-3,3-дифторопиперидин-1 -карбоксилат.
В высушенной на пламени колбе с круглым дном, оснащенной магнитной мешалкой, и в инертной атмосфере (Ν2) к ледяному раствору трет-бутил-3,3-дифторо-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (2,40 г, 10,00 ммоль) в сухом СН2О2 (50 мл) добавляли раствор периодинана Десса-Мартина (50 мл 15% раствора в СН2С12, 24,00 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до завершения реакции. Затем добавляли насыщенный водный NаΗСΟ3 (50 мл) с последующим добавлением 10% водного №28О3 (50 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, слои разделяли и водный слой экстрагировали СН2С12 (3х). Комбинированные органические экстракты высушивали над Мд§О4, фильтровали и концентрировали при сниженном давлении. Необработанный остаток повторно растворяли в СН2С12 (30 мл) и перемешивали в присутствии молекулярных сит в течение 24 ч, фильтровали и концентрировали при сниженном давлении для получения трет-бутил-3,3-дифторо-4оксопиперидин-1-карбоксилата в виде твердого вещества желтого цвета.
К раствору трет-бутил-3,3-дифторо-4-оксопиперидин-1-карбоксилата (0,250 г, 1,06 ммоль) в СН2С12 (4,5 мл) добавляли бензиламин (0,13 мл, 1,17 ммоль) и триацетоксиборогидрид натрия (0,356 г, 1,59 ммоль) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 22 ч. Реакционную смесь обрабатывали насыщенным водным №-ьС.'О3 и экстрагировали ЭА (3x50 мл). Комбинированные органические экстракты высушивали над Мд§О4, фильтровали и растворитель удаляли при сниженном давлении. Остаток очищали путем ФХ (Гептан/ЭА, 1:1) для получения трет-бутил-4-(бензиламино)-3,3- 17 025264 дифторопиперидин-1-карбоксилата. Условия ЖХ-МС 08: ΐΡ = 0,65 мин; [М+Н]+ = 327,32.
Трет-бутил-4-амино-3,3-дифторопиперидин-1 -карбоксилат.
В высушенной на пламени колбе с круглым дном, оснащенной магнитной мешалкой, и в инертной атмосфере (Ν2) трет-бутил-4-(бензиламино)-3,3-дифторопиперидин-1-карбоксилат (0,186 г, 0,57 ммоль) растворяли в МеОН (5 мл) и добавляли влажный Рб/С 10% (50 мг). Колбу продували газом Н2 и реакционную смесь перемешивали в атмосфере Н2 в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали над целитом и осадок на фильтре промывали МеОН и ЭА. Фильтрат концентрировали при сниженном давлении для получения трет-бутил-4-амино-3,3-дифторопиперидин-1-карбоксилата в виде бесцветного масла. Условия ЖХ-МС 08: ΐΡ = 0,49 мин; [М-СН3+Н]+ = 222,32.
Трет-бутил-3-фторо-4-оксопиперидин-1-карбоксилат.
В высушенной на пламени колбе с круглым дном, оснащенной магнитной мешалкой, и в инертной атмосфере (Ν2) к раствору трет-бутил-4-оксопиперидин-1-карбоксилата (5,00 г, 25,09 ммоль) в сухом ДМФА (25 мл) добавляли триметилсилилхлорид (5,77 мл, 45,17 ммоль) с последующим добавлением Εΐ3Ν (8,38 мл, 60,23 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 24 ч. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли гексанами и промывали насыщенным водным NаΗСΟ3. Слои разделяли и органический слой высушивали над М§§04, фильтровали и концентрировали при сниженном давлении. Остаток очищали путем ФХ (гексаны/ЭА, 9:1) для получения трет-бутил-4-((триметилсилил)окси)-5,6-дигидропиридин-1(2Р)-карбоксилата в виде бесцветного масла. Ρί (гексаны/ЭА, 9:1) = 0,50.
В высушенной на пламени колбе с круглым дном, оснащенной магнитной мешалкой, и в инертной атмосфере (Ν2) к раствору трет-бутил-4-((триметилсилил)окси)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)карбоксилата (5,00 г, 18,40 ммоль) в сухом ацетонитриле (25 мл) добавляли §е1есЙ1иогптг (7,55 г, 20,3 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем выливали в ЭА и последовательно промывали водным 1% NаНС03 и солевым раствором. Органические слои высушивали над М§§04, фильтровали и концентрировали при сниженном давлении. Остаток очищали путем ФХ (гексаны/ЭА, 4:1) для получения указанного соединения в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. Условия ЖХ-МС 08: ΐΡ = 0,55 мин; [М-СН3+Н]+ = 203,23; ТСХ: ί (гексаны/ЭА, 4:1) = 0,17.
Транс-трет-бутил-4-амино-3-фторопиперидин-1-карбоксилат и цис-трет-бутил-4-амино-3фторопиперидин-1-карбоксилат.
В высушенной на пламени колбе с круглым дном, оснащенной магнитной мешалкой, и в инертной атмосфере (Ν2) к раствору трет-бутил-3-фторо-4-оксопиперидин-1-карбоксилата (0,80 г, 3,68 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли ацетат аммония (1,99 г, 25,80 ммоль) и образовавшийся в результате раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем добавляли ΝΟΒΗ (0,29 г, 4,42 ммоль) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение суток. Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния и органические вещества экстрагировали ЭА из 1% водного раствора №-ьС03, Комбинированные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над М§§04, фильтровали и концентрировали при сниженном давлении Остаток очищали с применением ФХ (СН2С12/МеОН, 9:1) для получения транс-трет-бутил-4-амино-3-фторопиперидин-1-карбоксилата и цистрет-бутил-4-амино-3-фторопиперидин-1-карбоксилата, обоих в виде бесцветных масел, которые затвердевали после отстаивания. Условия ЖХ-МС 08: ΐΡ = 0,48 мин; [М-СН3+Н]+ = 204,25 и ΐΡ = 0,46; [М+Н]+ = 219,26; ТСХ: ί (СН2С12/МеОН, 9:1) = 0,30 и 0,09.
Транс-трет-бутил-3-азидо-4-фторопирролидин-1-карбоксилат: В высушенной на пламени колбе с круглым дном, оснащенной магнитной мешалкой, и в инертной атмосфере (Ν2) к раствору транс-третбутил-3-азидо-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилата (ί. Меб. СЬет. 2010, 53, 6730-6746) (288 мг, 1,26 ммоль) в СН2С12 (1,1 мл) по капле добавляли раствор ΌΆδΤ (0,345 мл, 2,61 ммоль) в СН2С12 (1,1 мл) при -78°С. После перемешивания в течение 2 ч при -60°С, реакционную смесь нагревали до 0°С, выливали в водный 10% №-13С03, и экстрагировали СН2С12. Органический слой отделяли, промывали водой, высушивали над М^04 и концентрировали при сниженном давлении. Остаток очищали с применением ФХ (Нер!/ЭА, 9.5:0.5 7:3) для получения транс-трет-бутил-3-азидо-4-фторопирролидин-1-карбоксилата в виде масла желтого цвета. ТСХ: ί (Нер!/ЭА, 7:3) = 0.53.
Транс-трет-бутил-3 -амино-4-фторопирролидин-1 -карбоксилат.
В колбе с круглым дном, оснащенной магнитной мешалкой и дефлегматором, к раствору транстрет-бутил-3-азидо-4-фторопирролидин-1-карбоксилата (45 мг, 0,195 ммоль) в ТГФ (2.5 мл) добавляли РРЬ3 на полистироле (1,6 ммоль/г, 120 мг, 0,193 ммоль) и воду (0,15 мл). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Затем смесь фильтровали и фильтрат высушивали над М^04 и фильтровали. Растворитель удаляли при сниженном давлении для получения транс-трет-бутил-3-амино-4фторопирролидин-1-карбоксилата в виде бледно-желтого масла. Условия ЖХ-МС 10: ΐΡ = 0,48 мин; [М-СН3+Н]+ - 190,38.
Транс-трет-бутил-3-азидо-4-(тозилокси)пирролидин-1-карбоксилат: В высушенной на пламени колбе с круглым дном, оснащенной магнитной мешалкой, и в инертной атмосфере (Ν2) к раствору транстрет-бутил-3-азидо-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилата (ί. Меб. СЬет. 2010, 53, 6730-6746) (320 мг,
- 18 025264
1,40 ммоль) в пиридине (3 мл) добавляли Т§С1 (588 мг, 3,00 ммоль). Смесь перемешивали при 5°С в течение суток. Растворитель удаляли при сниженном давлении и смесь распределяли между СН2С12 и 10% водным ЫаНСО3. Органический слой промывали водой, высушивали над МдЗО4 и растворитель удаляли при сниженном давлении. Остаток очищали путем ФХ (НерРЭА, 9,5:0,5 8:2) для получения транстрет-бутил-3-азидо-4-(тозилокси)пирролидин-1-карбоксилата в виде бесцветного масла. Условия ЖХМС 08: 1К = 0,96 мин; [М-СН3+Н]+ = 368,10. ТСХ: гГ (НерРЭА, 8:2) = 0,22.
Цис-трет-бутил-3 -азидо-4-фторопирролидин-1 -карбоксилат.
В высушенной на пламени колбе с круглым дном, оснащенной магнитной мешалкой, дефлегматором, и в инертной атмосфере (Ν2) раствор транс-трет-бутил-3-азидо-4-(тозилокси)пирролидин-1карбоксилата (438 мг, 1,15 ммоль) в 1М раствора фторида тетра-п-бутил-аммония в ТГФ (7,00 мл, 7,00 ммоль) перемешивали с обратным холодильником в течение суток. Реакционную смесь концентрировали при сниженном давлении и остаток экстрагировали СН2С12, промывали водой, высушивали над МдЗО4, фильтровали и концентрировали при сниженном давлении. Остаток очищали путем ФХ (НерРЭА, 9:1 7:3) для получения цис-трет-бутил-3-азидо-4-фторопирролидин-1-карбоксилата в виде бесцветного масла. ТСХ: гГ (Нер1/ЭА. 7:3) = 0,33. Условия ЖХ-МС 08: ГК = 0,81 мин; [М-СН3+Н]+= 216,15.
Цис-трет-бутил-3 -амино-4-фторопирролидин-1 -карбоксилат.
В колбе с круглым дном, оснащенной магнитной мешалкой и дефлегматором, к раствору цис-третбутил-3-азидо-4-фторопирролидин-1-карбоксилата (86 мг, 0,374 ммоль) в ТГФ (5,5 мл) добавляли РРЬ3 на полистироле (1,6 ммоль/г, 280 мг, 0,448 ммоль) и воду (0,33 мл). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Затем смесь фильтровали и фильтрат высушивали над МдЗО4 и фильтровали. Растворитель удаляли при сниженном давлении для получения цис-трет-бутил-3-амино-4фторопирролидин-1-карбоксилата в виде бесцветного масла. Условия ЖХ-МС 10: ГК = 0,45 мин; [М-СН3+Н]+ = 190,41.
Трет-бутил-4-((13,2К,3К,4К)-2-((4-бромо-2-фторобензил)карбамоил)спиро[бицикло[2.2.1]гептан7,1 '-циклопропан] -3 -илкарбоксамидо)-3,4-транс-фторо пиперидин-1-карбоксилат
В соответствии с общей процедурой, исходными соединениями были (5К)-^-(4-бромо-2фторофенил-метил)-(6К)-6-гидроксикарбонил-(43,7К)-[4,7-этилен-спиро[2.4]гептан]-5-карбоксамид и рацемический транс- трет-бутил-4-амино-3-фторопиперидин-1-карбоксилат. Диастереомеры разделяли при помощи ФХ (ЬерРЭА, от 1:0 до 6:4). Первый элюирующий диастереомер: условия ЖХ-МС 08: ГК = 0,98 мин; [М+Н]+ = 596,26; ТСХ: гГ (НерРЭА, 6:4) = 0,22. Второй элюирующий диастереомер: !К = 0,97 мин; [М+Н]+ = 596,25; ТСХ: гГ (НерРЭА, 6:4) = 0,13.
Приготовление примеров.
Пример 1.
(13,2К,3К,4К)-^-(4-бромо-2-фторобензил)-^-(3,3-дифторопиперидин-4ил)спиро[бицикло[2.2.1]гептан-7,1'-циклопропан]-2,3-дикарбоксамид.
В соответствии с общими процедурами А и В, исходными соединениями были (5К)-^-(4-бромо-2фторофенил-метил)-(6К)-6-гидроксикарбонил-(43,7К)-[4,7-этилен-спиро[2.4]гептан]-5-карбоксамид и рацемический трет-бутил-4-амино-3,3-дифторопиперидин-1 -карбоксилат.
Условия ЖХ-МС 08: 1К - 0,71 мин; [М+Н]+ = 514,26.
Пример 2.
(13,2К,3К,4К)-^-(4-бромо-2-фторобензил)-^-(транс-3-фторопиперидин-4ил)спиро[бицикло[2.2.1]гептан-7,1'-циклопропан]-2,3-дикарбоксамид (диастереоизомер 1).
В соответствии с общей процедурой В, исходным соединением был первый элюирующий диастереоизомер трет-бутил-4-((13,2К,3К,4К)-2-((4-бромо-2фторобензил)карбамоил)спиро[бицикло[2.2.1]гептан-7,1'-циклопропан]-3-илкарбоксамидо)-3,4-трансфторо пиперидин-1-карбоксилат. Условия ЖХ-МС 08: ГК = 0,70 мин; [М+Н]+ = 496,24. Хиральная, аналитическая ВЭЖХ: ГК= 12,72 мин.
Пример 3.
((13,2К,3К,4К)-^-(4-бромо-2-фторобензил)-^-(транс-3-фторопиперидин-4ил)спиро[бицикло[2.2.1]гептан-7,1'-циклопропан]-2,3-дикарбоксамид (диастереоизомер 2).
В соответствии с общей процедурой В, исходным соединением был второй элюирующий диасте- 19 025264 реоизомер трет-бутил-4-((18,2К,3К,4К)-2-((4-бромо-2фторобензил)карбамоил)спиро[бицикло[2.2.1]гептан-7,1'-циклопропан]-3-илкарбоксамидо)-3,4-трансфторо пиперидин-1-карбоксилат. Условия ЖХ-МС 08: = 0,69 мин; [М+Н]+ = 496,27. Хиральная, аналитическая ВЭЖХ: = 10,58 мин.
Пример 4.
(18,2К,3К,4К)-Х2-(4-бромо-2-фторобензил)-Х3-(цис-3 -фторопиперидин-4ил)спиро[бицикло[2.2.1]гептан-7,1'-циклопропан]-2,3-дикарбоксамид.
В соответствии с общими процедурами А и В, исходными соединениями были (5К)-Ы5-(4-бромо-2фторофенил-метил)-(6К)-6-гидроксикарбонил-(48,7К)-[4,7-этилен-спиро[2.4]гептан]-5-карбоксамид и цис-трет-бутил-4-амино-3-фторопиперидин-1-карбоксилат для получения (18,2К,3К,4К)-Ы-(4-бромо-2фторобензил)-Ы3-(цис-3-фторопиперидин-4-ил)спиро[бицикло[2.2.1]гептан-7,1'-циклопропан]-2,3дикарбоксамида как смеси диастереоизомеров. Условия ЖХ-МС 09: О = 0,82 мин; [М+Н]+ = 495,98.
Пример 5.
(18,2К,3К,4К)-Х2-(4-бромо-2-фторобензил)-Х5-(цис-4-фторопирролидин-3ил)спиро[бицикло[2.2.1]гептан-7,1'-циклопропан]-2,3-дикарбоксамид.
В соответствии с общими процедурами А и В, исходными соединениями были (5К)-Ы5-(4-бромо-2фторофенил-метил)-(6К)-6-гидроксикарбонил-(48,7К)-[4,7-этилен-спиро[2.4]гептан]-5-карбоксамид и цис-трет-бутил-3-амино-4-фторопирролидин-1-карбоксилат для получения (18,2К,3К,4К)-Ы-(4-бромо-2фторобензил)-Ы3-(цис-4-фторопирролидин-3-ил)спиро[бицикло[2.2.1]гептан-7,1'-циклопропан]-2,3дикарбоксамида как смеси диастереоизомеров. Условия ЖХ-МС 10: = 0,70 мин; [М+Н]+ = 482,12.
Пример 6.
(18,2К,3К,4К)-Х2-(4-бромо-2-фторобензил)-Х3-(транс-4-фторопирролидин-3ил)спиро[бицикло[2.2.1]гептан-7,1'-циклопропан]-2,3-дикарбоксамид.
В соответствии с общими процедурами А и В, исходными соединениями были (5К)-Ы5-(4-бромо-2фторофенилметил)-(6К)-6-гидроксикарбонил-(48,7К)-[4,7-этилен-спиро[2.4]гептан]-5-карбоксамид и транс-трет-бугил 3-амино-4-фторопирролидин-1-карбоксилат для получения (18,2К,3К,4К)-Ы2-(4-бромо2-фторобензил)-Ы3-(транс-4-фторопирролидин-3-ил)спиро[бицикло[2.2.1]гептан-7,1'-циклопропан]-2,3дикарбоксамида как смеси диастереоизомеров. Условия ЖХ-МС 10: = 0,70 мин; [М+Н]+= 482,12.
Приготовление контрольных примеров.
Трет-бутил-4-((18,2К,3К,4К)-2-((4-бромо-2-фторобензил)карбамоил)спиро[бицикло[2.2.1]гептан7,1 '-циклопропан] -3 -илкарбоксамидо)пиперидин-1 -карбоксилат.
В соответствии с общей процедурой А, исходными соединениями были (5К)-Ы-(4-бромо-2фторофенил-метил)-(6К)-6-гидроксикарбонил-(48,7К)-[4,7-этилен-спиро[2.4]гептан]-5-карбоксамид и трет-бутил-4 -аминопиперидин-1 -карбоксилат.
Остаток очищали путем ФХ (СН2С12/МеОН/ХН4ОН, 98:2:0.5) для получения трет-бутил-4((18,2К,3К,4К)-2-((4-бромо-2-фторобензил)карбамоил)спиро[бицикло[2.2.1]гептан-7,1'-циклопропан]-3илкарбоксамидо)пиперидин-1-карбоксйлата. Условия ЖХ-МС 07: О = 0,93 мин; [М+Н]+ = 577,55.
Контрольный пример 1.
(18,2К,3К,4К)-^-(4-бромо-2-фторобензил)-^-(пиперидин-4-ил)спиро[бицикло[2.2.1]гептан-7,1'циклопропан] -2,3-дикарбоксамид гидрохлорид.
В стеклянном флаконе в инертной атмосфере (Ν2) раствор трет-бутил-4-((18,2К,3К,4К)-2-((4-бромо2-фторобензил)карбамоил)спиро[бицикло[2.2.1]гептан-7,1'-циклопропан]-3-илкарбоксамидо)пиперидин1-карбоксилата (1,0 экв.) в СН2С12 обрабатывали 4Ν НС1 в диоксане (10,0 экв.) и реакционную смесь перемешивали при 0°С или комнатной температуре до завершения реакции. Затем реакционную смесь концентрировали при сниженном давлении для получения хлорида 4-((18,2К,3К,4К)-2-((4-бромо-2фторобензил)карбамоил)спиро [бицикло [2.2.1] гептан-7,1'-циклопропан] -3 -илкарбоксамидо)пиперидин-1 ия. Условия ЖХ-МС 07: 0= 0,65 мин; [М+Н]+= 477,97.
Контрольный пример 2.
(18,2К,3К,4К)-^-(4-бромо-2-фторобензил)-^-(пиперидин-4-ил)спиро[бицикло[2.2.1]гептан-7,1'циклопропан] -2,3-дикарбоксамид.
В соответствии с общими процедурами А и В, исходными соединениями были (5К)-^-(4-бромо-2фторофенил-метил)-(6К)-6-гидроксикарбонил-(48,7К)-[4,7-этилен-спиро[2.4]гептан]-5-карбоксамид и трет-бутил-4-аминопиперидин-1-карбоксилат для получения (18,2К,3К,4К)-^-(4-бромо-2-фторобензил)^-(пиперидин-4-ил)спиро[бицикло[2.2.1]гептан-7,Г-циклопропан]-2,3-дикарбоксамид. Условия ЖХ-МС 03: О = 1,12 мин; [М+Н]+ = 478,04.
II. Биологические анализы.
Ш νίίτο анализ.
Агонистическую активность рецептора АЬХ соединений формулы (I), определяют в соответствии со следующим экспериментальным способом.
Экспериментальный способ.
Измерения внутриклеточного кальция.
Клетки, экспрессирующие рекомбинантный рецептор АЬХ человека и 0-белок 0α16 (НЕК293- 20 025264
ЬАЬХК-Са16), выращивали до 80% конфлюентности в среде для роста (СМ). Клетки отделяли от чашек для культивирования буфером для диссоциации клеток Д^йгодеп, 13151-014) и собирали путем центрифугирования при 1000 об/мин при комнатной температуре в течение 5 мин в аналитическом буфере (АВ) (равные части буферного солевого раствора Хэнка (СЬсо, 14065-049) и ΌΜΕΜ без фенолового красного (СЬсо, 11880-028)). После 60 мин инкубации при 37°С в атмосфере 5% СО2 в -АВ с добавлением 1 мкМ Р1ио-4 (АМ) Дп\а1годеп, Р14202) и 20 мМ НЕРЕЗ (СЬсо, 15630-056) клетки промывали и ресуспендировали в АВ. Затем их высевали на 384-луночные аналитические планшеты РЫРК (Стешет, 781091) в количестве 50000 клеток на 70 мкл в каждой лунке и осаждали путем центрифугирования при 1000 об/мин в течение 1 мин. Исходные растворы испытуемых соединений приготавливали в концентрации 10 мМ в ДМСО и подвергали последовательному разведению в АВ до показателей концентрации, требуемых для активации кривых доза-эффект. АКУМУт (РЬоетх РерРбее) использовали в качестве контрольного агониста. Спектрофотометр для чтения планшетов для визуализации флуоресценции Те1га (Мо1еси1аг Эе\асе5) использовали согласно стандартным инструкциям производителя, добавляя 4 мкл испытуемого соединения, растворенного в количестве 10 мМ в ДМСО и разбавленного перед экспериментом в аналитическом буфере для получения необходимой конечной концентрации. Изменения в флуоресценции наблюдали до и после добавления испытуемых соединений при 1ех=488 нм и 1ет=540 нм. Значения пика излучения, превышающие базовый уровень после добавления соединений, экспортировались после вычитания базовой линии. Значения нормализовали до контроля верхнего уровня (соединение АКУМУт, конечная концентрация 10 нМ) вычитания значения базовой линии (добавления АВ).
Значения агонистической активности в отношении рецептора АЬХ (значения ЕС50) приведенных соединений показаны в табл. 1.
Таблица 1
Соединение ЕС,„ [нМ]
Пример 1: (15,27?,37?,47?)-У2-(4-бромо-2-фторобензил)А5-(3,3-дифторопиперидин- 4- ил)спиро[бицикло[2,2.1 ]гептан-7,1 '-циклопропан]-2,3-дикарбоксамид 41
Пример 2: (15,27?,37?,47?)-Л?2-(4-бромо-2-фторобензил)-Л(;1-(пгранс-3- фторопиперидин-4- ил)спиро[бицикло[2.2.1 ]гептан-7,1 '-циклопропан]-2,3дикарбоксамид (диастереоизомер 1) 1,9
Пример 3: (15,27?,37?,47?)-ЛГ-(4-бромо-2-фторобензил)-У1-(лпранс-3- фторопиперидин-4- ил)спиро[бицикло[2.2.1 ] гептан-7,1 '-циклопропан] -2,3 дикарбоксамид (диастереоизомер 2) 2,0
Пример 4: (15,27?,37?,4/?)-А-(4-бромо-2-фторобензил)-Лг'-(;(нс-3-фторопиперидин4- ил)спиро[бйцикло[2.2.1]гептан-7,Г-циклопропан]-2,3-дикарбоксамид 12,7
Пример 5: (15,27?,37?,47?)-У2-(4-Бромо-2-фторобензил)-П}-(цис-4- фторопирролидин-3- ил)спиро[бицикло[2.2.1]гептан-7,Г-циклопропан]-2,3дикарбоксамид 300
Пример 6: (15,27?,3/г,47?)-ЛГ-(4-Бромо-2-фторобензил)-М'-(л1рйгне-4фторопирролидин- 3-ил)спиро[бицикло[2.2.1]гептан-7,1 '-циклопропан]-2,3цикарбоксамид 4,5
Анализ с добавлением глутатиона.
К раствору субстрата (0,05 ммоль) в 0,5 мл СНзСN (0,5 мл) добавляли раствор СЗН (10,0-20,0 экв.) в 0,5 мл фосфатного буфера (0,1 М, рН 7,4). Полученный в результате мутный раствор перемешивали при 40°С в течение 2 ч и анализировали с применением ЖХ-МС.
Анализ с улавливанием дансила-глутатиона.
Ση νίΐ го инкубация.
Испытуемые соединения, как правило, предварительно инкубируют в количестве 10 мкМ в 0,1 М калий-фосфатного буфера (рН 7,4) с 1 мг/мл микросом печени человека и 1 мМ дансил-СЗН в течение 5 мин при 37°С в защищенных от света пробирках. Реакцию запускают путем добавления NА^РНрегенерирующей системы. Через 60 мин реакцию прекращают путем добавления двух объемов метанола ледяной температуры с 5 мМ дитиотреитола (ΌΤΤ). После центрифугирования супернатанты подвергают дальнейшему анализу путем ВЭЖХ с обнаружением флуоресценции. Контрольные эксперименты осуществляют в присутствии С8Н вместо дансил-СЗН с целью распознавания флуоресцентных источников и/или метаболитов как помех. Еще один контроль осуществляют в отсутствие исходного медикамента для определения фоновых сигналов вследствие расщепления/загрязнений дансила-глутатиона.
Аналитика/количественное определение.
Супернатанты инкубированных образцов вводят в систему ЗЫтаб/и ВЭЖХ с флуоресцентным детектором (Хех 340, Хет 525 нм), способную функционировать с высоким давлением (600 бар). Разделение осуществляют с применением колонки 4,6x100 мм КР Каперсе (РЬепотепех, 2,6 мкм) при 1,5 мл/мин.
- 21 025264
Применяют полный градиент с водой и ацетонитрилом, которые подкисляли 0,1% муравьиной кислотой. После колонки добавляют 2 мл ацетонитрила для снижения зависящей от растворителя флуоресценции. Захваченные дансилом-ΟδΗ соединения распознают путем визуального сравнения хроматограмм инкубации и контрольных образцов. Количество захваченного материала подсчитывают путем внешнего сличения с известными показателями концентрации дансила-ΟδΗ и выражают в нмоль/л*ч или пмоль/мл*ч.
Определение фармакокинетических параметров.
Цель исследования состоит в оценке фармакокинетики соединений после одноразового перорального введения или после внутривенного введения нормальным, находящимся в сознании крысам.
Описание способа.
Анестезия: крысам Вистар предварительно подкожно вводили 0,03 мг/кг бупренорфина (обезболивающий исходный раствор в количестве 0,03 мг/мл) и через 30 мин их подвергали анестезии путем внутрибрюшинного введения смеси 90 мг/кг кетамина и 10 мг/кг ксилазина или ингаляции изофлурана.
Подготовка крыс: верхнюю часть головы и шеи выбривали и дезинфицировали мерфеном и бетадином.
Хирургия: крысам под анестезией (изофлуран) делали надрез 1,5 см в верхней части головы (между ушами) с целью фиксации лигатуры. Второй надрез 1,5-2 см делали на шее (возле правой ключицы). Катетер (ГО/ЭТ 0,508 мм, υΐτίοΗ δ\νίκκ) прокладывали при помощи троакара под кожей и отверстие для доступа фиксировали шелковой нитью 4-0. Затем катетер заполняли гепаринизированным солевым раствором (100 Щ/мл), зажимали кровоостанавливающим инструментом для предотвращения потери солевого раствора и рану закрывали тканевым клеем (3М УеФоиб). Затем яремную вену изолировали и перевязывали в черепной части шелковой нитью 4-0, а вторую лигатуру, расположенную ближе к хвостовой части от первой лигатуры, не перевязывали. При помощи ножниц для иридэктомии в вене прорезали У-образное отверстие и катетер осторожно просовывали в сосуд. Все лигатуры затем завязывали вокруг сосуда и катетеров. Выполняли промывку №С1-гепарином, 100Ш, для испытания кровотока. Затем рану закрывали при помощи тканевого клея и сшивания. Еще раз промывали.
Послеоперационный уход: после операции каждое животное помещали в отдельный небольшой ящик с едой (прямо на дне ящика) и водой в неограниченном количестве и доступом к твердому питью. Перед экспериментом давали день или два на восстановление после операции. На следующий день после операции животным делали промывание №С1-гепарином, 100 Ш/мл, и подготавливали трубки для забора крови с добавлением в каждую трубку 10 мкл ΕΌΤΑ.
Эксперимент: испытуемые соединения вводили перорально и внутривенно в количестве 1 мг/кг. Композиция для перорального введения представляла собой раствор в желатине (98% 7,5% раствора желатина в воде и 2% ЭМСО), а композиция для внутривенного введения представляла собой раствор в воде с регулированием рН или в циклодекстрине (5% ЭМСО, 95% НРВСЭ, 30% (масса/объем)). После применения испытуемого соединения (перорального или внутривенного) в разное время брали образцы крови (250 мкл). Образцы сразу помещали на лед перед центрифугированием (4°С, 8 мин, 16000 г). Затем плазму отсасывали и помещали в 96-луночный планшет. Планшет держали при -20°С до проведения анализа.
Концентрацию соединения в плазме определяли с применением способа ЖХ-МС/МС.
Таблица 2
Фармакокинетические данные (АиС: площадь пол кривой после перорального введения; Р: биодоступность)
Соединение Введение лис [нг ч/мл] -- [%]
(15,25, 35, 45)-УУ(4-бромо-2-фторобензил)-Л^-(транс3-фторопиперидин-4-ил)спиро[бицикло[2.2.1 ]гептан7,1'-циклопропан]-2,3-дикарбоксамид (пример 3) р.о.: 1 мг/кг 49,9 12
(15,25,35,45)-Л,2-(4-Бромо-2-фторобензил)-У< (пиперидин-4-ил)спиро[бицикло[2.2.1 ]гептан-7, Гциклопропан]-2,3-дикарбоксамид (контрольный пример 2; соединение, соответствующее формуле I согласно 9/02010/134014) р.о.: 1 мг/кг 6,34 0,3
(1) Р рассчитывали по контрольному показателю АиС после внутривенного введения растворов в количестве 1 мг/кг.

Claims (15)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) в которой п равняется 1 или 2;
    Р1 представляет водород или фтор; или соль такого соединения.
  2. 2. Соединение формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что п представляет 1; или соль такого соединения.
  3. 3. Соединение формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что п представляет 2; или соль такого соединения.
  4. 4. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что Р1 представляет водород; или соль такого соединения.
  5. 5. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что Р1 представляет фтор; или соль такого соединения.
  6. 6. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что Р1 представляет водород и два стереогенных центра в гетероциклильной группе, которая присоединена к атому азота амида, находятся по отношению друг к другу в транс-конфигурации;
    или соль такого соединения.
  7. 7. Соединение формулы (I) по п.1, выбранное из группы, к которой относятся (18,2Р,3Р,4Р)-^-(4-бром-2-фторбензил)-^-((3 8,48)-3 -фторпиперидин-4ил)спиро[бицикло[2.2.1]гептан-7,1'-циклопропан]-2,3-дикарбоксамид;
    (18,2Р,3Р,4Р)-^-(4-бром-2-фторбензил)-^-((3 8,48)-3 -фторпиперидин-4ил)спиро[бицикло[2.2.1]гептан-7,1'-циклопропан]-2,3-дикарбоксамид;
    (18,2Р,3Р,4Р)-^-(4-бром-2-фторбензил)-^-(цис-3 -фторпиперидин-4ил)спиро[бицикло[2.2.1]гептан-7,1'-циклопропан]-2,3-дикарбоксамид;
    (18,2Р,3Р,4Р)-^-(4-бром-2-фторбензил)-^-(3,3-дифторпиперидин-4ил)спиро[бицикло[2.2.1]гептан-7,1'-циклопропан]-2,3-дикарбоксамид;
    (18,2Р,3Р,4Р)-^-(4-бром-2-фторбензил)-^-(цис-4-фторпирролидин-3ил)спиро[бицикло[2.2.1]гептан-7,1'-циклопропан]-2,3-дикарбоксамид;
    (18,2Р,3Р,4Р)-^-(4-бром-2-фторбензил)-^-(транс-4-фторпирролидин-3ил)спиро[бицикло[2.2.1]гептан-7,1'-циклопропан]-2,3-дикарбоксамид;
    или соль такого соединения.
  8. 8. Соединение формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что соединение представляет собой (18,2Р,3Р,4Р)-^-(4-бром-2-фторбензил)-^-((38,48)-3-фторпиперидин-4-ил)спиро[бицикло[2.2.1]гептан7,1 '-циклопропан] -2,3-дикарбоксамид;
    или соль такого соединения.
  9. 9. Соединение формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что соединение представляет собой (18,2Р,3Р,4Р)-^-(4-бром-2-фторбензил)-^-((3Р,4Р)-3-фторпиперидин-4ил)спиро[бицикло[2.2.1]гептан-7,1'-циклопропан]-2,3-дикарбоксамид;
    или соль такого соединения.
  10. 10. Соединение формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что соединение представляет собой (18,2Р,3Р,4Р)-^-(4-бром-2-фторбензил)-^-(цис-3-фторпиперидин-4-ил)спиро[бицикло[2.2.1]гептан7,1 '-циклопропан] -2,3-дикарбоксамид; или соль такого соединения.
  11. 11. Соединение формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что соединение представляет собой (18,2Р,3Р,4Р)-^-(4-бром-2-фторбензил)-^-(транс-4-фторпирролидин-3-ил)спиро[бицикло[2.2.1]гептан7,1 '-циклопропан] -2,3-дикарбоксамид;
    или соль такого соединения.
  12. 12. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-11 или его фармацевтически приемлемой соли в качестве медикамента, обладающего активностью агонистов рецептора АЬХ (АЬХР).
  13. 13. Фармацевтическая композиция, включающая в качестве действующего компонента соединение формулы (I) по любому из пп.1-11 или его фармацевтически приемлемую соль и как минимум один те- 23 025264 рапевтически инертный наполнитель.
  14. 14. Применение соединения формулы (1) по любому из пп.1-11 или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления медикамента для лечения болезни, выбранной из группы, включающей ревматоидный артрит, острое повреждение легких, астму, кистозный фиброз, воспалительное заболевание кишечника, сухой кератоконъюнктивит, сепсис, ВИЧ-опосредованные ретровирусные инфекции, сердечно-сосудистые заболевания, атопический дерматит, фиброз легких и болезнь Альцгеймера.
  15. 15. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-11 или его фармацевтически приемлемой соли для лечении болезни, выбранной из группы, включающей ревматоидный артрит, острое повреждение легких, астму, кистозный фиброз, воспалительное заболевание кишечника, сухой кератоконъюнктивит, сепсис, ВИЧ-опосредованные ретровирусные инфекции, сердечно-сосудистые заболевания, атопический дерматит, фиброз легких и болезнь Альцгеймера.
EA201401259A 2012-05-16 2013-05-15 Фторированные мостиковые производные спиро[2,4]гептана в качестве агонистов рецептора alx EA025264B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12168322 2012-05-16
PCT/IB2013/053976 WO2013171694A1 (en) 2012-05-16 2013-05-15 Fluorinated bridged spiro[2.4]heptane derivatives as alx receptor agonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201401259A1 EA201401259A1 (ru) 2015-04-30
EA025264B1 true EA025264B1 (ru) 2016-12-30

Family

ID=48699893

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201401259A EA025264B1 (ru) 2012-05-16 2013-05-15 Фторированные мостиковые производные спиро[2,4]гептана в качестве агонистов рецептора alx

Country Status (23)

Country Link
US (1) US9139524B2 (ru)
EP (1) EP2850060B1 (ru)
JP (1) JP6101789B2 (ru)
KR (1) KR20150013285A (ru)
CN (1) CN104321309B (ru)
AR (1) AR091059A1 (ru)
AU (1) AU2013261091B2 (ru)
BR (1) BR112014028358A2 (ru)
CA (1) CA2871336A1 (ru)
CL (1) CL2014002918A1 (ru)
EA (1) EA025264B1 (ru)
ES (1) ES2595219T3 (ru)
HK (1) HK1208441A1 (ru)
IL (1) IL235660A0 (ru)
MA (1) MA37618B1 (ru)
MX (1) MX355221B (ru)
NZ (1) NZ702971A (ru)
PH (1) PH12014502465A1 (ru)
PL (1) PL2850060T3 (ru)
SG (1) SG11201406971WA (ru)
TW (1) TWI579269B (ru)
WO (1) WO2013171694A1 (ru)
ZA (1) ZA201409249B (ru)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2814826C (en) 2010-11-17 2019-02-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd Bridged spiro[2.4]heptane ester derivatives
AR084172A1 (es) 2010-12-07 2013-04-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados aminotriazol hidroxilados como agonistas del receptor alx
WO2013171687A1 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Actelion Pharmaceuticals Ltd 1-(p-tolyl)cyclopropyl substituted bridged spiro[2.4]heptane derivatives as alx receptor agonists
AR096686A1 (es) 2013-06-25 2016-01-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de espiro[2.4]heptano puenteados sustituidos con difluoroetil-oxazol como agonistas del receptor de alx
JP6330038B2 (ja) * 2013-07-18 2018-05-23 イドーシア ファーマシューティカルズ リミテッドＩｄｏｒｓｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ Ａｌｘ受容体アゴニストとしてのピペラジン置換架橋スピロ［２．４］ヘプタン誘導体
AR097279A1 (es) 2013-08-09 2016-03-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de benzimidazolil-metil urea como agonistas del receptor de alx
AP2016009502A0 (en) 2014-05-13 2016-10-31 Novartis Ag Compounds and compositions for inducing chondrogenesis
JP6746614B2 (ja) 2015-05-27 2020-08-26 杏林製薬株式会社 ウレア誘導体、またはその薬理学的に許容される塩
ES2814126T3 (es) 2015-05-27 2021-03-26 Kyorin Seiyaku Kk Derivado de urea o sal farmacológicamente aceptable del mismo
CN111233751B (zh) * 2020-03-25 2021-02-02 丽水绿氟科技有限公司 一种3,3-二氟-4-氨基哌啶类化合物及其衍生物的制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010134014A1 (en) * 2009-05-18 2010-11-25 Actelion Pharmaceuticals Ltd Bridged spiro [2.4] heptane derivatives as alx receptor and/or fprl2 agonists

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU675730B2 (en) 1993-07-16 1997-02-13 Merck & Co., Inc. Substituted piperazinylcamphor derivatives as oxytocin antagonists
US20050164305A1 (en) 2002-04-03 2005-07-28 Bayer Healthcare Ag Diagnostics and therapeutics for diseases associated with n-formyl peptide receptor like 1 (fprl1)
WO2005040120A1 (en) 2003-10-09 2005-05-06 Actelion Pharmaceuticals Ltd Tetrahydropyridine derivatives
BRPI0416272A (pt) 2003-11-07 2007-01-09 Acadia Pharm Inc usos do receptor fprl1, e de compostos, uso profilático de compostos, métodos de triagem para um composto capaz de afetar uma ou mais atividades de um receptor fprl1, de tratamento ou prevenção de inflamação, de identificação de um composto de indução de vasodilatação, para antagonismo de uma resposta vasoconstrutiva a um sulfidopeptìdeo leucotrieno em um indivìduo, e para estimulação de proliferação celular em um indivìduo, e, composto
TW200538098A (en) 2004-03-22 2005-12-01 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
US7820699B2 (en) 2005-04-27 2010-10-26 Hoffmann-La Roche Inc. Cyclic amines
WO2008121687A2 (en) 2007-03-28 2008-10-09 Array Biopharma Inc. Imidazo[1,2-a]pyridine compounds as receptor tyrosine kinase inhibitors
AR069650A1 (es) 2007-12-14 2010-02-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de aminopirazol como agonistas no peptidicos del receptor alx humano
PL2225231T3 (pl) 2007-12-18 2012-01-31 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pochodne aminotriazolu jako agoniści ALX
US8580831B2 (en) 2009-06-09 2013-11-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Fluorinated aminotriazole derivatives
CA2760887A1 (en) 2009-06-12 2010-12-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd Oxazole and thiazole derivatives as alx receptor agonists
WO2011163502A1 (en) * 2010-06-24 2011-12-29 Allergan, Inc. Derivatives of cycloalkyl- and cycloalkenyl-1,2-dicarboxylic acid compounds having formyl peptide receptor like-1 (fprl-1) agonist or antagonist activity
CA2814826C (en) * 2010-11-17 2019-02-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd Bridged spiro[2.4]heptane ester derivatives
PL2649068T3 (pl) 2010-12-07 2015-03-31 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Pochodne eteru oksazolilowo-metylowego jako agoniści receptora ALX
AR084172A1 (es) 2010-12-07 2013-04-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados aminotriazol hidroxilados como agonistas del receptor alx
US8440684B2 (en) 2011-07-11 2013-05-14 Allergan, Inc. Polycyclic pyrrolidine-2,5-dione derivatives as -formyl peptide receptor like-1 (FPRL-1) receptor modulators
WO2013171687A1 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Actelion Pharmaceuticals Ltd 1-(p-tolyl)cyclopropyl substituted bridged spiro[2.4]heptane derivatives as alx receptor agonists
SG11201507113RA (en) 2013-03-06 2015-10-29 Allergan Inc Use of agonists of formyl peptide receptor 2 for treating ocular inflammatory diseases
BR122017004256A2 (pt) 2013-03-06 2019-09-10 Allergan Inc uso de agonistas do receptor de peptídeo formil 2 para tratar doenças dermatológicas

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010134014A1 (en) * 2009-05-18 2010-11-25 Actelion Pharmaceuticals Ltd Bridged spiro [2.4] heptane derivatives as alx receptor and/or fprl2 agonists

Also Published As

Publication number Publication date
US20150118258A1 (en) 2015-04-30
KR20150013285A (ko) 2015-02-04
CN104321309A (zh) 2015-01-28
HK1208441A1 (en) 2016-03-04
WO2013171694A1 (en) 2013-11-21
CL2014002918A1 (es) 2015-02-06
EP2850060A1 (en) 2015-03-25
MA37618A1 (fr) 2016-12-30
AU2013261091B2 (en) 2017-04-06
EP2850060B1 (en) 2016-07-13
SG11201406971WA (en) 2014-11-27
CA2871336A1 (en) 2013-11-21
TW201348198A (zh) 2013-12-01
TWI579269B (zh) 2017-04-21
MX355221B (es) 2018-04-10
PH12014502465A1 (en) 2014-12-22
PL2850060T3 (pl) 2017-01-31
AR091059A1 (es) 2014-12-30
ZA201409249B (en) 2016-09-28
US9139524B2 (en) 2015-09-22
ES2595219T3 (es) 2016-12-28
MX2014013829A (es) 2015-02-04
EA201401259A1 (ru) 2015-04-30
IL235660A0 (en) 2015-02-01
MA37618B1 (fr) 2017-08-31
NZ702971A (en) 2016-09-30
AU2013261091A1 (en) 2015-01-22
CN104321309B (zh) 2016-06-22
BR112014028358A2 (pt) 2020-07-21
JP6101789B2 (ja) 2017-03-22
JP2015516463A (ja) 2015-06-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA025264B1 (ru) Фторированные мостиковые производные спиро[2,4]гептана в качестве агонистов рецептора alx
KR101905927B1 (ko) 가교된 스피로［２．４］헵탄 에스테르 유도체
US9284288B2 (en) 1-(p-tolyl) cyclopropyl substituted bridged spiro[2.4]heptane derivatives as ALX receptor agonists
EP3022188B1 (en) Piperazine substituted bridged spiro[2.4]heptane derivatives as alx receptor agonists
US9676761B2 (en) Difluoroethyl-oxazole substituted bridged spiro[2.4]heptane derivatives as ALX receptor agonists
KR101378260B1 (ko) 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU