BR122017004256A2 - uso de agonistas do receptor de peptídeo formil 2 para tratar doenças dermatológicas - Google Patents

uso de agonistas do receptor de peptídeo formil 2 para tratar doenças dermatológicas Download PDF

Info

Publication number
BR122017004256A2
BR122017004256A2 BR122017004256A BR122017004256A BR122017004256A2 BR 122017004256 A2 BR122017004256 A2 BR 122017004256A2 BR 122017004256 A BR122017004256 A BR 122017004256A BR 122017004256 A BR122017004256 A BR 122017004256A BR 122017004256 A2 BR122017004256 A2 BR 122017004256A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
amino
optionally substituted
bromophenyl
carbamoyl
alkyl
Prior art date
Application number
BR122017004256A
Other languages
English (en)
Inventor
C Hsia Edward
E Donello John
L Beard Richard
Viswanath Veena
Original Assignee
Allergan Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Allergan Inc filed Critical Allergan Inc
Publication of BR122017004256A2 publication Critical patent/BR122017004256A2/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4166—1,3-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. phenytoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4174—Arylalkylimidazoles, e.g. oxymetazolin, naphazoline, miconazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/12—Keratolytics, e.g. wart or anti-corn preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/18—Antioxidants, e.g. antiradicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/82—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C07D223/10—Oxygen atoms attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/80—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with hetero atoms or acyl radicals directly attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/12—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

uso de agonistas do receptor de peptídeo formil 2 para tratar doenças dermatológicas a presente invenção se refere a um método para tratar inflamação dérmica e doenças dérmicas pela liberação local ou sistêmica, em um indivíduo em necessidade desse tratamento, que compreende administrar uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agonista do receptor de peptídeo formil 2 (fpr2).

Description

USO DE AGONISTAS DO RECEPTOR DE PEPTÍDEO FORMIL 2 PARA TRATAR DOENÇAS DERMATOLÓGICAS.
[1] Dividido do BR112015021392-8, depositado em 02/09/2015.
PEDIDOS RELACIONADOS [2] Este pedido reivindica o benefício do Pedido de Patente Provisório dos Estados Unidos N.° de Série 61/773.778, depositado em 6 de março de 2013, cuja divulgação é aqui incorporada em sua totalidade como referência.
FUNDAMENTO DA INVENÇÃO
1. Campo da Invenção [3] A presente invenção refere-se a um método para tratar inflamação dérmica e doenças dérmicas pela liberação local ou sistêmica, em um individuo em necessidade desse tratamento, que compreende administrar uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agonista do receptor de peptídeo Formil 2 (FPR2).
2. Sumário da técnica relacionada [4] A família de receptor de peptídeo formil (FPR) pertence à família de receptor acoplado à proteína G de sete domínios transmembrana (GPCR). Esta família inclui 3 membros em seres humanos e um membro da família FPR2 (também conhecido como FPRL-1, ALXA4) é predominantemente expresso em células inflamatórias como monócitos e neutrófilos, também como em células T e demonstrou desempenhar um papel crítico no tráfico de leucócitos durante a inflamação e patologia humana (Chiang N, Serhan CN, Dahlen, S, Drazen JM, Hay DWP, Rovati E, Shimizu T, Yokomizo T, Brink, C. The lipoxin receptor ALX: Potent ligand-specific and stereoselective actions in vivo. Pharmacological Reviews 2006; 58: 463-519). FPR2 é um receptor extremamente promíscuo que responde a uma mistura
Petição 870170013652, de 03/03/2017, pág. 6/194
2/69 variada de ligantes exógenos e endógenos estruturalmente diversos, incluindo amiloide do soro A (SAA), quimiocina variante sCKp8-1, o peptídeo neuroprotetor humanina, lipoxina eicosanoide anti-inflamatória A4 (LXA4) e proteína anexina modulada por glicocorticoide
A1 (Chiang
N, Serhan
CN, Dahlen, S, Drazen JM, Hay DWP,
Yokomizo T, Brink, C. The lipoxin
Rovati E, Shimizu T, receptor ALX: Potent ligand-specific and stereoselective actions in vivo.
Pharmacologícal Reviews 2006; 58: 463-519). FPR2 demonstrou transduzir efeitos anti-inflamatórios do derivado de ácido araquidônico Lipoxina A4 (LXA4) em muitos sistemas, e demonstrou desempenhar um papel chave na resolução da inflamação (Dufton N, Perretti M. Therapeutic antiinflammatory potential of formyl peptide receptor agonists. Pharmacology & Therapeutics 2010; 127: 175-188). Camundongos nocaute FPR2 mostram inflamação exagerada em condições de doença como esperado pela função biológica do receptor (Dufton N, Hannon R, Brancaleone V, Dalli J, Patel HB, Gray M, D'Aquisto F, Buckingham JC, Perretti M, Flower RJ. Anti-inflammatory role of the murine formyl-peptide receptor 2: Ligand-specific effects on leukocyte responses and experimental inflammation. Journal of Immunology 2010; 184: 2611-2619. Gavins FNE, Hughes EL, Buss NAPS, Holloway PM, Getting SJ, Buckingham JC. Leukocyte recruitment in the brain in sepsis: involvement of the annexin1 FPR2/ALX antiinflammatory system. FASEB 2012; 26: 1-13) .
[5] A ativação de FPR2 por lipoxina A4 ou seus análogos e pela proteína Anexina I demonstrou resultar em atividade anti-inflamatória, promovendo a resolução ativa da inflamação que envolve a inibição da migração de neutrófilos polimorfonucleares (PMN) e eosinófilos e também estimula a migração de monócitos, permitindo a depuração de células apoptóticas do local da inflamação de forma não fisiológica (Gavins FNE, Hughes EL, Buss NAPS, Holloway PM,
Petição 870170013652, de 03/03/2017, pág. 7/194
3/69
Getting SJ, Buckingham JC. Leukocyte recruitment in the brain in sepsis: involvement of the annexinl FPR2/ALX antiinflammatory system. FASEB 2012; 26: 1-13, Maderna P, Cottell DC, Toivonen T, Dufton N, Dalli J, Perretti M, Godson C. FPR2/ALX receptor expression and internalization are criticai for lipoxin A4 and annexin-derived peptidestimulated phagocytosis. FASEB 2010; 24: 4240-4249). Além disso, FPR2 demonstrou inibir a citotoxidade da célula natural killer (NK) e promover a ativação de células T que contribui ainda para regular para baixo os sinais inflamatórios de danos teciduais. A interação de FPR2 com LXA4 e Anexina demonstrou ser benéfica em modelos experimentais de inflamação dérmica, angiogênese, migração epitelial, edema, alopécia e cicatrização de lesão na córnea. (Reville K, Cream JK, Vivers S, Dransfield I, Godson C. Lipoxin A4 redistributes Mysoin IIA and Cdc42 in macrophages: Implications for phagocytosis of apoptotic leukocytes.
Journal of Immunology 2006; 176: 1878-1888;
Serhan C.
Resolution phase of inflammation:
Novel endogenous anti-inflammatory and proresolving lipid mediators and pathways. Annual reviews of Immunology 2007;
25: 101-137.; Takano T, Fiore S, Maddox JF, Brady HR,
Petasis NA, Serhan CN. Asprin-triggered 15-epi-lipoxin A4 and LXA4 stable analogues are potent inhibitors of acute inflammation: evidence for anti-inflammatory receptors. Journal of Experimental Medicine 1997; 185: 1693-1704.; Leoni G, Alam A, Neumann PA, Lambeth JD, Cheng G, McCoy J, Hilgarth RS, Kundu K, Murthy N, Kusters D, Reutelingsperger
C, Perretti M, Parkos CA, Neish AS, Nusrat A. Annexin Al, formyl peptide receptor, and NOX1 orchestrate epithelial repair. Journal of Clinicai Investigation. 2013;123:44354; Leedom A, Sullivan AB, Dong B, Lau D, Gronert K.
Endogenous LXA4 circuits are determinants of pathological angiogenesis in response to chronic injury. American
Petição 870170013652, de 03/03/2017, pág. 8/194
4/69
Journal of Pathology 2010; 176: 74-84; Tsuruki T, Takahata K, Yoshikawa M. Mechanism of the protective effect of intraperitoneally administered agonists for formyl peptide receptors against chemotherapy-induced alopecia. B i o s c i Biotechnology Biochemistry. 2007;71:1198-202).
[6] O direcionamento para FPR2 seletivamente também teria benefícios na cicatrização de feridas da pele devido a seu potente papelo anti-inflamatório e favorável à reparação epitelial. Além disso, algumas doenças de pele demonstraram ter uma expressão anormal de LL37, uma catelicidina pro-inflamatória que demonstrou ser um ligante natural de FPR2. Na doença inflamatória crônica Rosácea, LL37 é altamente expresso e acredita-se que desempenha um papel fundamental na patogênese (Yamasaki K, Di Nardo A, Bardan A, Murakami M, Ohtake T, Coda A, Dorschner RA, Bonnart C, Descargues P, Hovnanian A, Morhenn VB, Gallo RL. Increased serine protease activity and cathelicidin promotes skin inflammation in rosacea. Nature Medicine. 2007;13:975-80).
BREVE DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO [7] A presente invenção refere-se a um método para tratar inflamação dérmica e doenças dérmicas pela liberação local ou sistêmica, em um sujeito em necessidade desse tratamento, que compreende administrar uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agonista do receptor de peptídeo Formil 2 (FPR2).
[8] Dado o eixo anti-inf lamatório de LXA4-FPR2, propomos que os agonistas FPR2 serão úteis na inibição de doenças inflamatórias mediadas por LL-37 como Rosácea. A utilidade farmacêutica de lipoxina A4 e seus análogos é dificultada pelas propriedades físico-químicas inerentes do produto natural poliolefínico natural. Portanto, agonistas antiinflamatórios de pequena molécula de FPR2 teriam uma
Petição 870170013652, de 03/03/2017, pág. 9/194
5/69 grande variedade de benefício terapêutico em distúrbios inflamatórios, especialmente na pele. FPR2 é amplamente expresso na pele humana e seus apêndices. FPR2, portanto, representa um importante alvo molecular pró-revolucionário novo para o desenvolvimento de novos agentes terapêuticos em doenças dermatológicas com respostas inflamatórias excessivas.
[9] A invenção refere-se à capacidade dos agonistas FPR2 de apresentar atividade anti-inflamatória dérmica com estabilidade química e adequados para liberação dérmica tópica. Estes compostos FPR2 mostram boa potência no receptor e, importante, os compostos FPR2 são topicamente ativos, e, portanto, poderiam ser administrados de várias formas, incluindo, entre outros, cremes, loções, géis, soluções, sprays, e espumas. Estes compostos também podem ser administrados IV, por via intramuscular, intratecal, subcutânea, oral ou intraperitoneal. Estes compostos serão úteis para tratar doenças dermatológicas incluindo, entre outras, rosácea, rosácea fulminante, queimaduras, psoríase, ondas de calor associadas à menopausa, rubor e vermelhidão associada com ondas de calor, eritema associado com ondas de calor, ondas de calor resultantes de dermatite orquiectomiatópica, tratamento de vermelhidão e coceira de picadas de insetos, fotoenvelhecimento, dermatite seborreica, acne, dermatite alérgica, telangiectasia (dilatações dos pequenos vasos sanguíneos anteriormente existentes) da face, angioectasias, rinofima (hipertrofia do nariz com dilatação folicular), erupções de pele tipo acne (pode escorrer ou encrustar), sensação de ardor ou picada, eritema da pele, hiperatividade cutânea com dilatação dos vasos sanguíneos da pele, síndrome de Lyell, síndrome de Stevens-Johnson, coceira local e desconforto associado com hemorroidas, hemorroidas, eritema multiforme menor, eritema multiforme maior, eritema nodoso, inchaço do
Petição 870170013652, de 03/03/2017, pág. 10/194
6/69 olho, urticária, prurido, púrpura, varizes, dermatite de contato, dermatite atópica, dermatite numular, dermatite esfoliativa generalizada, dermatite de estase, líquen simples crônico, sermatite perioral, pseudofoliculite da barba, granuloma anular, ceratose actínica, carcinoma basocelular, carcinoma espinocelular, eczema, cicatrização de ferida dérmica, cicatrizes hipertróficas, queloides, queimaduras, rosácea, dermatite atópica, acne, psoríase, dermatite seborreica, queratose actínica, carcinoma basocelular, carcinoma espinocelular, melanoma, verrugas virais, fotoenvelhecimento, totodano, melasma, hiperpigmentação pós-inflamatória, outros distúrbios da pigmentação, alopecia e (formas de cicatrizes e não cicatrizes). Espera-se que os compostos abaixo tenham efeitos terapêuticos em diversos tipos de doenças de pele, mas foram exemplificados demonstrando atividade de cicatrização de feridas acelerada em um modelo de cicatrização de ferida dérmica (Figura 1), e redução da inflamação induzida por
LL-37 em camundongos (Figura 2) queratinócitos humanos (Figura 2 ) .
A atividade antiinflamatória no modelo de camundongo de rosácea induzida por LL 37 foi exemplificada com três agonistas FPR2: Ácido {[(2S)-2 - {[(4-bromo-2-fluorfenil)carbamoil]amino}-4 metilpentanoil]amino}acético, [10] Ácido {[(2S,3S)-2-{[(4- bromofenil)carbamoil]amino}-3-metilpentanoil] amino}acético, ácido {[(2S)-2-{[(4bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil]amino}acético.
A penetração na pele de agonistas FPR2 após a administração tópica também foi demonstrada (Figura 3).
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS [11] Figura 1 Agonistas FPR2 mostram potente cicatrização de ferida em um modelo de camundongo de ferida dérmica de soco.
Petição 870170013652, de 03/03/2017, pág. 11/194
7/69 [12] Figura 2 Agonistas FPR2 agonistas bloqueiam a inflamação induzida por LL-37 em orelhas de camundongo p<0,05 vs. veículo, em todos os pontos de tempo.
[13] Figura 3. Absorção dos agonistas FPR2 em um modelo de penetração de pele humana in vitro.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [14] A presente invenção refere-se a um método para tratar inflamação dermatológicas e doenças dermatológicas em um sujeito em necessidade desse tratamento, que compreende administrar uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agonista do receptor de peptídeo Formil 2 (FPR2) .
[15] Em outro aspecto, a invenção fornece o uso de
pelo menos um agonista FPR2 para a fabricação de um
medicamento para o tratamento de uma condição ou doença de
inflamação dermatológica mediada por FPR2 em um mamífero.
[16] Em outro aspecto, a invenção fornece um método para tratar doenças inflamatórias dermatológicas, que compreende a administração de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agonista FPR2 conforme divulgado no pedido de patente U.S. S.N,13/668.835, contanto que os compostos tenham atividade de ligação no receptor FPR2.
[17] Em outro aspecto, a invenção fornece o uso de pelo menos um composto como divulgado em pedido de patente U.S. S.N,13/668.835 para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição dermatológica mediada por FPR2 em um mamífero, contanto que os compostos tenham atividade de ligação no receptor FPR2.
[18] Em outro aspecto, a invenção fornece o uso de pelo menos um composto como divulgado em pedido de patente U.S. S.N,13/668.835 para o tratamento de uma doença ou condição dermatológica mediada por FPR2 em um mamífero,
Petição 870170013652, de 03/03/2017, pág. 12/194
8/69 contanto que os compostos tenham atividade de ligação no receptor FPR2.
[19] Os compostos divulgados no pedido de patente U.S. S.N,13/668.835 são representados por Fórmula I:
Fórmula I em que:
R1 é sec-butil, C6-10 aril, -CH2- (C6-10)aril, -CH2heterociclo, C4-8 cicloalquil ou C3-8 cicloalquenil ou heterociclo;
R2 é halogênio ou metil;
R3 é halogênio;
R4 é H, metil ou halogênio;
R5 é OR6 ou NH2;
R6 é H ou C2-4 alquil.
[20] Em outro aspecto, a invenção fornece um método para tratar doenças inflamatórias dermatológicas, que compreende a administração de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agonista FPR2 conforme divulgado no pedido de patente U.S. S.N. 13/523.579, contanto que os compostos tenham atividade de ligação no receptor FPR2.
[21] Em outro aspecto, a invenção fornece o uso de pelo menos um composto conforme divulgado no pedido de patente US 13/523.579 para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição dermatológica mediada por FPR2 em um mamífero, contanto que os compostos tenham atividade de ligação no receptor FPR2.
[22] Em outro aspecto, a invenção fornece o uso de pelo menos um composto conforme divulgado no pedido de
Petição 870170013652, de 03/03/2017, pág. 13/194
9/69 patente US 13/523.579 para o tratamento de uma doença ou condição dermatológica mediada por FPR2 em um mamífero, contanto que os compostos tenham atividade de ligação no receptor FPR2.
[23] Os compostos divulgados no pedido de patente US 13/523.579 são representados por Fórmula II:
Fórmula II em que:
a é 1 e b é0;
a é 0 e b é1;
a é 1 e b é1;
R1 é opcionalmente substituído C1-8 alquil, opcionalmente substituído C3-8 cicloalquil, opcionalmente substituído heterociclo, opcionalmente substituído C3-8 cicloalquil, opcionalmente substituído C6-10 aril, opcionalmente substituído C3-8 cicloalquenil, -NR11R12 ou OR13
R2 é opcionalmente substituído C1-8 alquil ou opcionalmente substituído C6-10 aril;
R3 é hidrogênio, opcionalmente substituído C1-8 alquil, halogênio, -COOR15, - OR13, - NR11R12, NO2, opcionalmente substituído heterociclo, opcionalmente substituído C3-8 cicloalquil, opcionalmente substituído C6-10 aril ou opcionalmente substituído C3-8 cicloalquenil;
R4 é hidrogênio, opcionalmente substituído C1-8 alquil, halogênio, - COOR15, - OR13, - NR11R12, NO2, opcionalmente substituído heterociclo, opcionalmente substituído C3-8
Petição 870170013652, de 03/03/2017, pág. 14/194
10/69 cicloalquil, opcionalmente substituído C6-10 aril ou opcionalmente substituído C3-8 cicloalquenil;
R5 é halogênio, -CF3 ou -S(O)nR14;
n é 0, 1 ou 2;
R6 é hidrogênio, opcionalmente substituído C1-8 alquil, halogênio, - COOR15, - OR13, - NR11R12, NO2, opcionalmente substituído heterociclo, opcionalmente substituído C3-8 cicloalquil, opcionalmente substituído C6-10 aril ou opcionalmente substituído C3-8 cicloalquenil;
R7 é hidrogênio, opcionalmente substituído C1-8 alquil, halogênio, - COOR15, - OR13, - NR11R12, NO2, opcionalmente substituído heterociclo, opcionalmente substituído C3-8 cicloalquil, opcionalmente substituído C6-10 aril ou opcionalmente substituído C3-8 cicloalquenil;
R8 é hidrogênio, opcionalmente substituído C1-8 alquil ou opcionalmente substituído C6-10 aril;
R9 é hidrogênio, opcionalmente substituído C1-8 alquil ou opcionalmente substituído C6-10 aril;
R10 é hidrogênio, opcionalmente substituído C1-8 alquil ou opcionalmente substituído C6-10 aril;
R9a é hidrogênio, opcionalmente substituído C1-8 alquil ou opcionalmente substituído C6-10 aril;
R10a é hidrogênio, opcionalmente substituído C1-8 alquil ou opcionalmente substituído C6-10 aril;
R11 é hidrogênio ou opcionalmente substituído C1-8
alquil;
R12 é hidrogênio ou opcionalmente substituído C1-8
alquil;
R13 é hidrogênio ou opcionalmente substituído C1-8
alquil;
R14 é hidrogênio, CF3 ou opcionalmente substituído C1-8
alquil;
R15 é hidrogênio ou opcionalmente substituído C1-8
alquil;
Petição 870170013652, de 03/03/2017, pág. 15/194
11/69 [24] Em outro aspecto, a invenção fornece um método para tratar doenças inflamatórias dermatológicas, que compreende a administração de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agonista FPR2 conforme divulgado no pedido de patente US 13/673.800, contanto que os compostos tenham atividade de ligação no receptor FPR2.
[25] Em outro aspecto, a invenção fornece o uso de pelo menos um composto como divulgado no pedido de patente US 13/673.800 para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição dermatológica mediada por FPR2 em um mamífero, contanto que os compostos tenham atividade de ligação no receptor FPR2.
[26] Em outro aspecto, a invenção fornece o uso de pelo menos um composto como divulgado no pedido de patente US 13/673.800 para o tratamento de uma doença ou condição dermatológica mediada por FPR2 em um mamífero, contanto que os compostos tenham atividade de ligação no receptor FPR2.
[27] Os compostos divulgados no pedido de patente US
13/673.800 são representados por Fórmula III:
R1 é halogênio, hidrogênio, opcionalmente substituído C 1-8 alquil, OR9, C(O)R10, NO2, NR13R14, CN, SR15 ou SO2R16;
R2 é halogênio, opcionalmente substituído C 1-8 alquil, CF3, OR9, C(O)R10, NO2, NR13R14, CN, SR15 ou SO2R16;
Petição 870170013652, de 03/03/2017, pág. 16/194
12/69
R3 é hidrogênio, opcionalmente substituído C 1-8 alquil, opcionalmente substituído C3-8 cicloalquil, opcionalmente substituído C3-8 cicloalquenil, opcionalmente substituído C 6-10 aril, opcionalmente substituído heterociclo, ou juntamente com R5 forma um anel policíclico de 10 a 11 membros que é R4 opcionalmente substituído;
1-8 alquil, opcionalmente substituído C é hidrogênio,
P(O)(OR20)2,
P(O)(OR20)2
OR17
Petição 870170013652, de 03/03/2017, pág. 17/194
13/69
opcionalmente substituído C3-8 cicloalquil, substituído
C3-8 cicloalquenil, opcionalmente opcionalmente substituído C 6-10 aril, opcionalmente substituído heterociclo, ou juntamente com R5 forma um anel de 5 a 10 membros espiro monocíclico ou policíclico, carbocíclico ou heterocíclico, saturado ou não saturado que é opcionalmente substituído;
R5 é hidrogênio, opcionalmente substituído C 1-8 alquil, opcionalmente substituído C3-8 cicloalquil, opcionalmente substituído C3-8 cicloalquenil, opcionalmente substituído C 6-10 aril, opcionalmente substituído heterociclo, ou juntamente com R4 forma um anel de 5 a 10 membros espiro monocíclico ou policíclico, carbocíclico ou heterocíclico, saturado ou não saturado que é opcionalmente substituído ou juntamente com R3 forma um anel de 5 ou 6 membros que é opcionalmente substituído;
R6 é halogênio, hidrogênio, opcionalmente substituído C 1-8 alquil, OR9, C(O)R10, NO3, NR13R14, CN, SR15 ou SO3R16;
R7 é halogênio, hidrogênio, opcionalmente substituído C 1-8 alquil, OR9, C(O)R10, NO3, NR13R14, CN, SR15 ou SO3R16;
R8 é halogênio, hidrogênio, opcionalmente substituído C 1-8 alquil, OR9, C(O)R10, NO3, NR13R14, CN, SR15 ou SO3R16;
R9 é hidrogênio, C(O) (C1-8 alquil) ou opcionalmente substituído C 1-8 alquil;
R10 é hidrogênio, opcionalmente substituído C 1-8 alquil, O(C 1-8 alquil), NR11R12 ou OH;
R11 é hidrogênio, opcionalmente substituído C 6-10 aril ou opcionalmente substituído C 1-8 alquil;
R12 é hidrogênio, opcionalmente substituído C 6-10 aril ou opcionalmente substituído C 1-8 alquil;
Petição 870170013652, de 03/03/2017, pág. 18/194
14/69
R13 é hidrogênio, opcionalmente substituído C 6_10 aril ou opcionalmente substituído C 1-8 alquil;
R14 é hidrogênio, opcionalmente substituído C 6_10 aril, opcionalmente substituído C 1-8 alquil, C(O) (C 1-8 alquil) ou SO2 (C i_8 alquil) ;
R15 é hidrogênio, opcionalmente substituído C 1-8 alquil ou O(C 1_8 alquil);
R16 é OH, O(C i_8 alquil), (C 1-8 alquil) ou NR11R12;
R17 é hidrogênio, opcionalmente substituído C 6_10 aril ou opcionalmente substituído C 1_8 alquil;
R18 é hidrogênio, C(O)(C1_8 alquil), opcionalmente substituído C 6_10 aril, ou opcionalmente substituído C 1_8 alquil;
R19 é hidrogênio, C(O) (C1-8 alquil), opcionalmente substituído C 6_10 aril ou opcionalmente substituído C 1_8 alquil;
R20 é hidrogênio, opcionalmente substituído C 6_10 aril ou opcionalmente substituído C 1_8 alquil;
R21 é hidrogênio, opcionalmente substituído C 6_10 aril ou opcionalmente substituído C 1_8 alquil;
n é 1, 2, 3, 4, ou 5;
m é 1, 2, 3, 4, ou 5.
[28] Em outro aspecto, a invenção fornece um método para tratar doenças inflamatórias dermatológicas, que compreende a administração de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agonista FPR2 conforme divulgado no pedido de patente US 13/765.527, contanto que os compostos tenham atividade de ligação no receptor FPR2.
[29] Em outro aspecto, a invenção fornece o uso de pelo menos um composto conforme divulgado no pedido de patente US 13/765.527 para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição dermatológica
Petição 870170013652, de 03/03/2017, pág. 19/194
15/69 mediada por FPR2 em um mamífero, contanto que os compostos tenham atividade de ligação no receptor FPR2.
[30] Em outro aspecto, a invenção fornece o uso de pelo menos um composto conforme divulgado no pedido de patente US 13/765.527 para o tratamento de uma doença ou condição dermatológica mediada por FPR2 em um mamífero, contanto que os compostos tenham atividade de ligação no receptor FPR2.
[31] Os compostos divulgados no pedido de patente US 13/765.527 são representados por Fórmula IV:
em que:
R1 é hidrogênio, halogênio, substituído ou não substituído Ci_6 alquil, substituído ou não substituído C2_6 alquenil, substituído ou não substituído C2_6 alquinil, substituído ou não substituído C3-8 cicloalquil, substituído ou não substituído C3-8 cicloalquenil substituído ou não substituído heterociclo ou substituído ou não substituído C6_10 aril, ou juntamente com R2 pode formar um opcionalmente substituído ciclobutil;
R2 é isopropil ou juntamente com R3 pode formar um anel heterociclo de 3 a 6 membros substituído ou não substituído ou juntamente com R1 pode formar um opcionalmente substituído ciclobutil, ciclopropil; e
R3 é hidrogênio, substituído ou não substituído C1-6 alquil, substituído ou não substituído C2-6 alquenil, substituído ou não substituído C2-6 alquinil, substituído ou não substituído C3-8 cicloalquil, substituído ou não
Petição 870170013652, de 03/03/2017, pág. 20/194
16/69 substituído C3_8 cicloalquenil, substituído ou não substituído heterociclo, substituído ou não substituído C6_ 10 aril ou juntamente com R2 pode formar um anel heterociclo de 3 a 6 membros substituído ou não substituído.
[32] Em outro aspecto, a invenção fornece um método para tratar doenças inflamatórias dermatológicas, que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um agonista FPR2 conforme divulgado no pedido de patente US 13/409.228, contanto que os compostos tenham atividade de ligação no receptor FPR2.
[33] Em outro aspecto, a invenção fornece o uso de pelo menos um composto conforme divulgado no pedido de patente US 13/409.228 para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição dermatológica mediada por FPR2 em um mamífero, contanto que os compostos tenham atividade de ligação no receptor FPR2.
[34] Em outro aspecto, a invenção fornece o uso de pelo menos um composto conforme divulgado no pedido de patente US 13/409.228 para o tratamento de uma doença ou condição dermatológica mediada por FPR2 em um mamífero, contanto que os compostos tenham atividade de ligação no receptor FPR2.
em que:
m ” é uma ligação simples ou uma ligação dupla;
Petição 870170013652, de 03/03/2017, pág. 21/194
17/69 n
--------,,
R1 é H, é uma ligação simples ou uma ligação dupla; halogênio, -S(O)R10, -S(O)2R11, nitro, ciano,
OCi-6 alquil, alquinil,
-SC1-6 alquil, -C1-6 alquil, -C2-6 alquenil, - C2C(O)R12, NR13R14, C3-8 cicloalquil, C3-8 cicloalquenil ou hidroxil;
R2 é H, halogênio, -S(O)R10, -S(O)2R11, nitro, ciano,
OC1-6 alquil, alquinil,
-SC1-6 alquil, -C1-6 alquil, -C2-6 alquenil, - C2C(O)R12, NR13R14, C3-8 cicloalquil, C3-8 cicloalquenil ou hidroxil;
R3 é H, halogênio, -S(O)R10, -S(O)2R11, nitro, ciano,
OC1-6 alquil, alquinil,
-SC1-6 alquil, -C1-6 alquil, -C2-6 alquenil,
C(O)R12, NR13R14, C3-8 cicloalquil,
C2C3-8 cicloalquenil,
R4 é H ou
C6-10 aril ou hidroxil;
C (O) R12;
R5 é H,
-OC1-6 alquil, -SC1-6 alquil,
-C1-6 alquil,
-C2-6 alquenil ou R6 é H,
C2-6 alquinil;
-OC1-6 alquil, -SC1-6 alquil,
-C1-6 alquil,
-C2-6 alquenil ou
C2-6 alquinil;
ou
S;
O,
NR, ou CH2;
Ra
C6-10 aril,
H;
heteroaril,
C3-8 cicloalquil, C3-8 cicloalquenil ou Rb é halogênio;
0, 1 ou
2;
x/wv
I
I JVW .CH2
R8 R7 ,
I
XX
R7 ou v/wxr
I pCZ /\
R8 R7
Petição 870170013652, de 03/03/2017, pág. 22/194
18/69
R7 é H, halogênio, -S(O)R10, -S(O)2R11, nitro, hidroxil, ciano, -OC1-6 alquil, -SC1-6 alquil, -C1-6 alquil, -C2-6 alquenil, - C2-6 alquinil, C(O)R12, NR13R14, C3-8 cicloalquenil ou C3-8 cicloalquil;
R8 é H, halogênio, -S(O)R10, -S(O)2R11, ciano, -OC1-6 alquil, -SC1-6 alquil, -C1-6 alquil, -C2-6 alquenil, - C2-6 alquinil, C(O)R12, NR13R14, C3-8 cicloalquenil ou C3-8 cicloalquil;
R9 é H, -S(O)2R11, -OC1-6 alquil, -SC1-6 alquil, -C1-6 alquil, -C2-6 alquenil, - C2-6 alquinil, C(O)R12, C3-8 cicloalquenil ou C3-8 cicloalquil;
R10 é -C1-6 alquil, C3-8 cicloalquil, ou C3-8 cicloalquenil;
R11 é H, hidroxil, -C1-6 alquil, C3-8 cicloalquil ou C3-8 cicloalquenil;
R12 é H, hidroxil, -C1-6 alquil, C3-8 cicloalquil, C3-8 cicloalquenil, NR13R14 ou -OC1-6 alquil;
R13 é H, -C1-6 alquil, C3-8 cicloalquil, C3-8 cicloalquenil SO2R11 ou C(O)R15;
R14 é H, -C1-6 alquil, C3-8 cicloalquenil, aril,
heterociclo ou C3-8 cicloalquil;
R 15 é H, -C1-6 alquil, C3-8 cicloalquenil ou C3-8
cicloalquil; e
R is H, -C1-6 alquil, C3-8 cicloalquenil ou C3-8
cicloalquil;
contanto que quando ” é uma ligação dupla então R5 e R6 são vazios.
[35] Em outro aspecto, a invenção fornece um método para tratar doenças inflamatórias dermatológicas, que compreende a administração de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma pelo menos um agonista FPR2 conforme divulgado no pedido de
Petição 870170013652, de 03/03/2017, pág. 23/194
19/69 patente US 13/370.472, contanto que os compostos tenham atividade de ligação no receptor FPR2.
[36] Em outro aspecto, a invenção fornece o uso de pelo menos um composto conforme divulgado no pedido de patente US 13/370.472 para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição dermatológica mediada por FPR2 em um mamífero, contanto que os compostos tenham atividade de ligação no receptor FPR2.
[37] Em outro aspecto, a invenção fornece o uso de pelo menos um composto conforme divulgado no pedido de patente US 13/370.472 para tratar [38] uma doença ou condição dermatológica mediada por FPR2 em um mamífero, contanto que os compostos tenham atividade de ligação no receptor FPR2.
[39] Os compostos divulgados no pedido de patente US 13/370.472 são representados por Fórmula VI:
em que:
A is C6-10 aril, heterociclo, C3-8 cicloalquil ou C3-8 cicloalquenil;
R17 é
B é
C1-6
C6-10
cicloalquil ou
C3-8 cicloalquenil;
Petição 870170013652, de 03/03/2017, pág. 24/194
20/69
R1 é H, halogênio, -S(O)R15, -S(O)2R11, nitro, ciano, OCi-6 alquil, -SC1-6 alquil, -C1-6 alquil, -C2-6 alquenil, - C26 alquinil, C(O)R12, NR13R14, C3-8 cicloalquil ou hidroxil;
R2 é H, halogênio, -S(O)R15, -S(O)2R11, nitro, ciano, OC1-6 alquil, -SC1-6 alquil, -C1-6 alquil, -C2-6 alquenil, - C26 alquinil, C(O)R12, NR13R14, C3-8 cicloalquil ou hidroxil;
R3 é H, C1-6 alquil ou C3-8 cicloalquil;
R4 é H, C1-6 alquil ou C3-8 cicloalquil;
R5a é H, halogênio, -S(O)R15, -S(O)2R11, nitro, ciano, OC1-6 alquil, -SC1-6 alquil, -C1-6 alquil, -C2-6 alquenil, - C26 alquinil, C(O)R12, NR13R14, C3-8 cicloalquil ou hidroxil;
R5b é H, halogênio, -S(O)R15, -S(O)2R11, nitro, ciano, OC1-6 alquil, -SC1-6 alquil, -C1-6 alquil, -C2-6 alquenil, - C26 alquinil, C(O)R12, NR13R14, C3-8 cicloalquil ou hidroxil;
R5c é H, halogênio, -S(O)R15, -S(O)2R11, nitro, ciano, OC1-6 alquil, -SC1-6 alquil, -C1-6 alquil, -C2-6 alquenil, - C26 alquinil, C(O)R12, NR13R14, C3-8 cicloalquil ou hidroxil;
R5d é H, halogênio, -S(O)R15, -S(O)2R11, nitro, ciano, OC1-6 alquil, -SC1-6 alquil, -C1-6 alquil, -C2-6 alquenil, - C26 alquinil, C(O)R12, NR13R14, C3-8 cicloalquil ou hidroxil;
R6 é H, -S(O)2R11, -C1-6 alquil, -(CH2)n NR13R14, -(CH2)m heterociclo, C(O)R12, NR13R14, C3-8 cicloalquil, C6-10 aril, ou heterociclo;
R7 é H, halogênio, -S(O)R15, -S(O)2R11, nitro, ciano, OC1-6 alquil, -SC1-6 alquil, -C1-6 alquil, -C2-6 alquenil, - C26 alquinil, C(O)R12, NR13R14, C3-8 cicloalquil ou hidroxil;
R8 é H, halogênio, -S(O)R15, -S(O)2R11, nitro, ciano, OC1-6 alquil, -SC1-6 alquil, -C1-6 alquil, -C2-6 alquenil, - C26 alquinil, C(O)R12, NR13R14, C3-8 cicloalquil ou hidroxil;
R9 é H, halogênio, -S(O)R15, -S(O)2R11, nitro, ciano, OC1-6 alquil, -SC1-6 alquil, -C1-6 alquil, -C2-6 alquenil, - C26 alquinil, C(O)R12, NR13R14, C3-8 cicloalquil ou hidroxil;
Petição 870170013652, de 03/03/2017, pág. 25/194
21/69
R10 é H, halogênio, -S(O)R15, -S(O)2R11, nitro, ciano, -
OC1-6 alquil, -SC1-6 alquil, -C1-6 alquil, -C2-6 alquenil, - C2-
6 alquinil, C(O)R12, NR13R14, C3-8 cicloalquil ou hidroxil ;
X é O ou S;
Y é O ou S;
R11 é H, hidroxil, -C1-6 alquil, C3-8 cicloalquil ou
NR 13R14;
R12 é H, hidroxil, -C1-6 alquil, hidroxil, C3-8
cicloalquil, NR13R14 ou -OC1-6 alquil;
R13 é H, -C1-6 alquil, C3-8 cicloalquil, SO2R11 ou
C (O) R16;
R14 é H, -C1-6 alquil ou C3-8 cicloalquil;
R15 é -C1-6 alquil, ou C3-8 cicloalquil;
R16 é H, -C1-6 alquil ou C3-8 cicloalquil; n é 1-4; e m é 1-4 .
[40] Em outro aspecto, a invenção fornece um método para tratar doenças inflamatórias dermatológicas, que compreende a administração de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma pelo menos um agonista FPR2 conforme divulgado no pedido de patente US 13/863.934, contanto que os compostos tenham atividade de ligação no receptor FPR2.
[41] Em outro aspecto, a invenção fornece o uso de pelo menos um composto conforme divulgado no pedido de patente US 13/863.934 para a fabricação de um medicamento para o tratamento de [42] uma doença ou condição dermatológica mediada por FPR2 em um mamífero, contanto que os compostos tenham atividade de ligação no receptor FPR2.
[43] Em outro aspecto, a invenção fornece o uso de pelo menos um composto conforme divulgado no pedido de patente US 13/863.934 para tratar
Petição 870170013652, de 03/03/2017, pág. 26/194
22/69 [44] uma doença ou condição dermatológica mediada por FPR2 em um mamífero, contanto que os compostos tenham atividade de ligação no receptor FPR2.
[45] Os compostos divulgados no pedido de patente US
13/863.934 são representados por Fórmula VII:
Fórmula VII
em que:
n é 0 ou 1;
R1 é hidrogênio, substituído ou não substituído C1-8
alquil, halogênio, -NR8R9, -NC(O)R20, - OR 10 , -OC(O)R21 -SR11,
-C(O)R12, CN ou NO2;
R2 é hidrogênio, substituído ou não substituído C1-8
alquil, halogênio, - NR8R9, -NC(O)R20, -OR 10 , -OC(O)R21, -SR
11, -C (O) R12, CN ou NO2;
R3 é hidrogênio, substituído ou não substituído C1-8
alquil, halogênio, - NR8R9, -NC(O R20, -OR 10, -OC(O)R21 , -
SR11, -C (O)R12, CN, NO2, CF3, S(O)R15 ou S(O)2R16;
R4 é hidrogênio, substituído ou não substituído C1-8
alquil, halogênio, - NR8R9, -NC(O R 20, -OR 10, -OC(O)R21 , -
SR11, -C (O)R12, CN ou NO2;
R5 é hidrogênio, substituído ou não substituído C1-8
alquil, halogênio, - NR8R9, -NC(O)R20,-OR10, -OC(O)R21, SR11,
-C(O)R12 , CN ou NO2;
R6 é hidrogênio, substituído ou não substituído C1-8
alquil, substituído ou não substituído heterociclo, substituído ou não substituído C3-8 cicloalquil, substituído
Petição 870170013652, de 03/03/2017, pág. 27/194
23/69 ou não substituído C6-10 aril, substituído ou não substituído C3-8 cicloalquenil ou -CH2R19;
R7 é substituído ou não substituído heterociclo, -SR11, -NR8R9 , -N(H)C(O)N(H)S(O)2R19, -BR13R14, -S(O)R15, C(O)N(H)(CN), -C(O)N(H)S(O)2R19, -S(O)(N)(POsH2)-, -S(O)2R16 ou -P(O)R17R18;
R8 é hidrogênio, substituído ou não substituído C1-8 alquil substituído ou não substituído C3-8 cicloalquil, substituído ou não substituído heterociclo, ou substituído ou não substituído C6-10 aril;
R9 é hidrogênio, substituído ou não substituído C1-8 alquil substituído ou não substituído C3-8 cicloalquil, substituído ou não substituído heterociclo, ou substituído ou não substituído C6-10 aril;
R10 é hidrogênio ou substituído ou não substituído C1-8
alquil;
R11 é hidrogênio , substituído ou não substituído C1-8
alquil ou -CF3;
R12 é hidrogênio , substituído ou não substituído C1-8
alquil, hidroxil, -OR24 ou -NR8R9;
R 13 é -OR22;
R 14 é -OR23;
R15 é substituído ou não substituído C1-8 alquil;
R16 é substituído ou não substituído C1-8 alquil, NR8R9, -NHS(O)2R19 ou hidroxil;
R17 é OR10 ou NR8R9;
R18 é OR10 ou NR8R9;
R19 é substituído ou não substituído heterociclo, substituído ou não substituído C3-8 cicloalquil, substituído ou não substituído C6-10 aril ou substituído ou não substituído C3-8 cicloalquenil;
R20 é hidrogênio, substituído ou não substituído C1-8 alquil substituído ou não substituído C3-8 cicloalquil,
Petição 870170013652, de 03/03/2017, pág. 28/194
24/69 substituído ou não substituído heterociclo, ou substituído ou não substituído C6-10 aril;
R21 é hidrogênio, substituído ou não substituído C1-8 alquil substituído ou não substituído C3-8 cicloalquil, substituído ou não substituído heterociclo, ou substituído ou não substituído C6-10 aril;
R22 é hidrogênio, substituído ou não substituído C1-8 alquil, ou juntamente com R23 pode formar um ciclo;
R23 é hidrogênio, substituído ou não substituído C1-8 alquil, ou juntamente com R22 pode formar um ciclo;
R24 é hidrogênio, substituído ou não substituído C1-8 alquil substituído ou não substituído C3-8 cicloalquil, substituído ou não substituído heterociclo, ou substituído ou não substituído C6-10 aril.
[46] O termo alquil, conforme usado aqui, refere-se a frações de hidrocarbonetos saturados, monovalente ou divalentes com frações lineares ou ramificadas ou combinações das mesmas contendo de 1 a 8 átomos de carbono. Um grupo metileno (-CH2-), do grupo alquil pode ser substituído por oxigênio, enxofre, sulfóxido, nitrogênio, carbonila, carboxila, sulfonil, sulfato, sulfonato, amida, sulfonamida, por um C3-8 cicloalquil divalente, por um heterociclo divalente ou por um grupo aril divalente. Grupos alquil podem ter um ou mais centros quirais. Grupos alquil podem ser substituídos independentemente por átomos de halogênio, grupos hidroxila, grupos cicloalquil, grupos amino, grupos heterocíclicos, grupos aril, grupos ácidos carboxílicos, grupos ácidos fosfônicos, grupos ácidos sulfônicos, grupos ácidos fosfóricos, grupos nitro, grupos amida, grupos sulfonamida.
[47] O termo cicloalquil, conforme usado aqui, refere-se a um grupo monovalente ou divalente de 3 a 8 átomos de carbono derivado de um hidrocarboneto cíclico saturado. Grupos cicloalquil podem ser monocíclicos ou
Petição 870170013652, de 03/03/2017, pág. 29/194
25/69 policíclicos. Cicloalquil pode ser substituído independentemente por átomos de halogênio, grupos sulfonil Ci-8 alquil, grupos sulfóxido C1-8 alquil, grupos sulfonamida, grupos nitro, grupos ciano, grupos -OC1-8 alquil, grupos -SC1-8 alquil, grupos -C1-8 alquil, grupos -C26 alquenil, grupos -C2-6 alquinil, grupos cetona, grupos alquilamino' grupos amino, grupos aril, grupos C3-8 cicloalquil ou grupos hidroxil.
[48] O termo cicloalquenil, conforme usado aqui, refere-se a um grupo monovalente ou divalente de 3 a 8 átomos de carbono derivado de um cicloalquil saturado tendo pelo menos uma ligação dupla. Grupos cicloalquenil podem ser monocíclicos ou policíclicos. Grupos cicloalquenil podem ser substituídos independentemente por átomos de halogênio, grupos sulfonil, grupos sulfóxido, grupos nitro, grupos ciano, grupos -OC1-6 alquil, grupos -SC1-6 alquil, grupos -C1-6 alquil, grupos -C2-6 alquenil, grupos -C2-6 alquinil, grupos cetona, grupos alquilamino' grupos amino, grupos aril, grupos C3-8 cicloalquil ou grupos hidroxil.
[49] O termo halogênio, conforme usado aqui, referese a um átomo de cloro, bromo, flúor, iodo.
[50] O termo alquenil, conforme usado aqui, referese a um radical hidrocarboneto monovalente ou divalente tendo 2 a 6 átomos de carbono, derivado de um alquil saturado tendo pelo menos uma ligação dupla. Um grupo metileno (-CH2-), do grupo alquil pode ser substituído por oxigênio, enxofre, sulfóxido, nitrogênio, carbonila, carboxila, sulfonil, sulfato, sulfonato, amida, sulfonamida, por um C 3-8 cicloalquil divalente, por um heterociclo divalente ou por um grupo aril divalente. C 2-6 alquenil pode ser na configuração E ou Z. Grupos alquenil podem ser substituídos por grupos alquil, conforme definido acima, ou por átomos de halogênio.
Petição 870170013652, de 03/03/2017, pág. 30/194
26/69 [51] O termo alquinil, conforme usado aqui, referese a um radical hidrocarboneto monovalente ou divalente tendo 2 a 6 átomos de carbono, derivado de um alquil saturado com pelo menos uma ligação tripla. Um grupo metileno (-CH2-), do grupo alquinil pode ser substituído por oxigênio, enxofre, sulfóxido, nitrogênio, carbonila, carboxila, sulfonil, sulfato, sulfonato, amida, sulfonamida, por um C3-8 cicloalquil divalente, por um heterociclo divalente ou por um grupo aril divalente. Grupos alquinil podem ser substituídos por grupos alquil, conforme definido acima, ou por átomos de halogênio.
[52] O termo heterociclo conforme usado aqui, refere-se a um anel de 3 a 10 membros, que pode ser aromático ou não aromático, saturado ou insaturado, contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de oxigênio, nitrogênio, enxofre ou combinações de pelo menos dois dos mesmos, interrompendo a estrutura do anel carbocíclico. O anel heterocíclico pode ser interrompido por um C=O; os heteroátomos S e N podem ser oxidados. Heterociclos podem ser monocíclicos ou policíclicos. Grupos heterocíclicos podem ser substituídos por átomos de halogênio, grupos sulfonil, grupos sulfóxido, grupos nitro, grupos ciano, grupos -OC1-6 alquil, grupos -SC1-6 alquil, grupos -C1-8 alquil, grupos -C2-6 alquenil, grupos - C2-6 alquinil, grupos cetona, grupos alquilamino, grupos amino, grupos aril, grupos C3-8 cicloalquil ou grupos hidroxil.
[53] O termo aril conforme usado aqui, refere-se a uma fração orgânica derivada de um hidrocarboneto aromático, que consiste em um anel contendo 6 a 10 átomos de carbono, pela remoção de um átomo de hidrogênio. Aril pode ser substituído por átomos de halogênio, grupos sulfonil C1-6 alquil, grupos sulfóxido C1-6 alquil, grupos sulfonamida, grupos ácido carboxílico, grupos C1-6 alquil carboxilatos (éster), grupos amida, grupos nitro, grupos
Petição 870170013652, de 03/03/2017, pág. 31/194
27/69 ciano, grupos -OC1-6 alquil, grupos -SC1-6 alquil, grupos -C1- 6 alquil, grupos -C2-6 alquenil, grupos - C2-6 alquinil, grupos cetona, aldeídos, grupos alquilamino' grupos amino, grupos aril,
Aril pode ser grupos C3-8 cicloalquil ou grupos hidroxil.
monocíclico ou policíclico.
[54] O termo hidroxil conforme usado aqui, representa um grupo de fórmula -OH.
[55] O termo carbonil conforme usado aqui, representa um grupo de fórmula - C(O)-.
[56]
O termo cetona como usado aqui, representa um composto orgânico tendo um grupo carbonila ligado a um átomo de carbono, como -(CO) Rx em que Rx pode ser alquil, aril, cicloalquil, cicloalquenil, heterociclo como definido acima.
[57] O termo amina como usado aqui, representa um grupo de fórmula -NRxRy, em que Rx e Ry pode ser igual ou independentemente H, alquil, aril, cicloalquil, cicloalquenil, heterociclo conforme definido acima.
[58] O termo carboxil conforme usado aqui, representa um grupo de fórmula -C(O)O-.
[59] O termo sulfonil como usado aqui, representa um grupo de fórmula -SO2 -.
[60] O termo sulfato como usado aqui, representa um grupo de fórmula -O-S(O)2-O-.
[61] O termo sulfonato como usado aqui, representa um grupo de fórmula -S(O)2-O-.
[62] O termo ácido carboxílico como usado aqui, representa um grupo de fórmula -C(O)OH.
[63] O termo nitro como usado aqui, representa um
grupo de fórmula -NO2.
[64] O termo ciano como usado aqui, representa um
grupo de fórmula -CN.
[65] O termo amida como usado aqui, representa um
grupo de fórmula -C(O)NRxR y, em que Rx e Ry pode ser igual
Petição 870170013652, de 03/03/2017, pág. 32/194
28/69 ou independentemente H, alquil, aril, cicloalquil, cicloalquenil, heterociclo conforme definido acima.
[66] O termo sulfonamida como usado aqui, representa um grupo de fórmula -S(O)2NRxRy em que Rx e Ry pode ser igual ou independentemente H, alquil, aril, cicloalquil, cicloalquenil, heterociclo conforme definido acima.
[67] O termo sulfóxido como usado aqui, representa
um grupo de fórmula -S(O)-.
[68] O termo ácido fosfônico como usado aqui
representa um grupo de fórmula -P(O)(OH) rr 2.
[69] O termo ácido fosfórico como usado aqui
representa um grupo de fórmula -OP(O)(OH)2.
[70] O termo ácido sulfônico como usado aqui
representa um grupo de fórmula -S(O)2OH .
[71] A fórmula H, como usado aqui, representa um
átomo de hidrogênio.
[72] A fórmula O, como usado aqui, representa um
átomo de oxigênio.
[73] A fórmula N, como usado aqui, representa um
átomo de nitrogênio.
[74] A fórmula S, como usado aqui, representa um
átomo de enxofre.
[75] Em outro aspecto, agonistas FPR2 são compostos
selecionados da Tabela 1:
Tabela 1
1.1 Est rut ura Nome IUPAC FPRL-1 Ga16-CHO EC50 (eficácia)
2 h h H0^l”N VN γγ 0 ^ci ácido 2-({[(4- clorofenil)amino]carbonil}ami no)-3-fenilpropanoico 110 nM (1,0)
Petição 870170013652, de 03/03/2017, pág. 33/194
29/69
2 Η H Hcry N γ N γΆ> /A O ácido (2S)-2-({[(4metoxifenil)amino]carbonil}am ino)-3-fenilpropanoico 1754 nM (0,90)
? Η H H0^y ΝγΝ ο ácido (2S)-3-fenil-2-[({[4- (trifluormetil)fenil]amino}ca rbonil)amino]propanoico 12 0 nM (0,97)
? η η Η0^γΝγΝ γγ01 XX ácido (2S)-2-({[ (3,4diclorofenil)amino]carbonil}a mino)-3-fenilpropanoico 10 μΜ (0,57)
U H H HCrV^Y Νγ% aA 0 Uy XX ο ácido (2S)-2-({[(4nitrofenil)amino]carbonil}ami no)-3-fenilpropanoico 574 nM (0,82)
U H H ΗθΑ<ΝγΝγΥ F X i lAy XX ácido 3-fenil-2-[({[4- (trifluormetoxi)fenil]amino}c arbonil)amino]propanoico 1572 nM (0,79)
u H H ΗΟχΙγ N γ N 0 ácido 2-({[(3,4dimetoxifenil)amino]carbonil} amino)-3-fenilpropanoico 2793 nM (0,72)
S h h HO^y* N γ N metil 2-({[(4- iodofenil)amino]carbonil}amin o)-3-fenilpropanoato 14,3 nM (1,0)
U H H Η0^[*ΝγΝγΧ fY 0 ^Br ácido (2S)-2-({[(4bromofenil)amino]carbonil}ami no)-3-fenilpropanoico 31 nM (1,0)
9 Η H Η0>\·ΝγΝγγ ° ^Br ácido (2R)-2-({[(4bromofenil)amino]carbonil}ami no)-3-fenilpropanoico 1819 nM (0,99)
Petição 870170013652, de 03/03/2017, pág. 34/194
30/69
Π H H Hcry N y N ° ácido 3-fenil-2-{[(piridin-3ilamino)carbonil]amino}propan oico
0 II H H ácido (2S,3S)-2-({[(4bromofenil)amino]carbonil}ami no)-3-metilpentanoico 4,1 nM (0,89)
0 II H H X0·· ácido (2S)-({[(4bromofenil)amino]carbonil}ami no)(fenil)acético 25,8 nM (0,94)
Ãtxx. hnFT B ácido 2-({ [ (4- bromofenil)amino]carbonil}ami no)-3-(1H-indol-3il)propanoico 67,0 nM (0,89)
0 II H H H0 vN ácido (2S)-2-({[(4bromofenil)amino]carbonil}ami no)-3-metilbutanoico 72 nM (0,91)
O F ácido (2S)-2-({[(4-bromo-2fluorfenil)amino]carbonil}ami no)-3-metilbutanoico 152 nM (0,91)
[76] US 2005/0137230 A1 e US 7820673 divulgam inibidores do Fator Xa de coagulação e pode ser usado para a profilaxia e/ou terapia de doenças tromboembólicas e/ou tratamento de tumores. ácido 2-({[(4- clorofenil)amino]carbonil}amino)-3-fenilpropanoico, ácido (2S)-2-({[ (4-metoxifenil)amino]carbonil}amino) -3fenilpropanoico, ácido (2S)-3-fenil-2-[({[4(trifluormetil)fenil]amino} carbonil)amino]propanoico, metil 2-({[(4-iodofenil)amino]carbonil}amino)-3fenilpropanoato, ácido (2S)-2-({[(4-bromofenil) amino]carbonil}amino)-3-fenilpropanoico, ácido (2R)-2
Petição 870170013652, de 03/03/2017, pág. 35/194
31/69 ({[(4-bromofenil)amino] carbonil}amino)-3-fenilpropanoico, são intermediários na síntese de derivados de ureia como inibidores do fator X (FXa) de coagulação de sangue ativado.
[77] JP 63232846 divulga a resolução de derivados N- (p-bromofenilcarbamil) de ácido ((2S)-2-({[( 4bromofenil)amino]carbonil}amino)-3-fenilpropanoico, ácido (2S,3S)-2-({[(4-bromofenil)amino]carbonil}amino) -3metilpentanoico, ácido 2-({[(4bromofenil)amino]carbonil}amino)-3-(1H-indol-3il)propanoico, ácido (2S)-2-({[(4bromofenil)amino]carbonil}amino)-3-metilbutanoico) em coluna HPLC com fases estacionárias quirais cromatográficas novas.
[78] Journal of Cromatography (1987), 404(1), 117-22 e
Chromatographia (1987), 23(10), 727-30 descrevem a resolução de derivados de p-Bromofenilcarbamil de aminoácidos de proteína enantiomérica de ácido ((2R)-2({[(4-bromofenil)amino]carbonil}amino)-3-fenilpropanoico, ácido (2S)-2-({[(4-bromofenil)amino]carbonil}amino) -3fenilpropanoico), em fase estacionária quiral nova por eluição com uma fase móvel aquosa.
[79] Biochimica et Biophysica Acta, Nucleics and
Protein Synthesis (1972), 272(4), 667-71 descreve composto ácido (2S)-2-({[(4-nitrofenil)amino]carbonil}amino) -3fenilpropanoico) em ligação dependente de poli(ácido uridílico) de para nitrofenil-carbamil-fenilalanil tRNA.
[80] Em outro aspecto, agonistas FPR2 são compostos selecionados da Tabela 2:
Tabela 2
Estrutura FPRL-1
Nome IUPAC Ga16-CHO
EC50
Petição 870170013652, de 03/03/2017, pág. 36/194
32/69
(eficácia)
O A H HN Ν'Ν H x y Cl 1-(4-clorofenil)-3-(2,4dioxo-1,3- diazaespiro[4,5]decan-3il) ureia 4 9 nM (0,98)
0 A H HN Ν'Ν H x »y ^Cl 1-(4-clorofenil)-3-(4- etil-4-metil-2,5dioxoimidazolidin-1il)ureia 157 nM (0,96)
0 A H HN XX h αχ όχ 1-[4-metil-2,5-dioxo-4- (2- feniletil)imidazolidin-1- il]-3-fenilureia 223 nM (1,0)
O A H HN X N-N H y 1-(8-metil-2,4-dioxo-1,3diazaespiro[4,5]decan-3- il)-3-(p-tolil)ureia 363 nM (0,91)
O A H HNX N-N H f οχ y 1-(2-fluorfenil)-3-[4metil-2,5-dioxo-4-(2feniletil)imidazolidin-1il]ureia 258 nM (0,94)
[81] Compostos d a Tabela 2 são disponíveis de Chemical
Libraries como Aurora Fine Chemicals.
[82] Em outro aspecto, agonistas FPR2 são compostos selecionados da Tabela 3:
Tabela 3
1.2 Estrutura Nome IUPAC FPRL-1 Ga16-CHO EC50 (eficácia)
Petição 870170013652, de 03/03/2017, pág. 37/194
33/69
O JJ ΗΝΧ Ν^ h Br N-(4-bromofenil)-2- (4,4-dimetil-2,5dioxoimidazolidin-1il)acetamida 719 nM (0,94)
O JJ hn h ckYNq Br N-(4-bromofenil)-2(4,4-dietil-2,5dioxoimidazolidin-1il)acetamida 96 nM (0,98)
O JJ ΗΝ^\^Η o ° θ o Br N-(4-bromofenil)-2- (2,4-dioxo-1,3diazaespiro[4.5]dec-3il)acetamida 738 nM (0,89)
O hiZN^ h Br N-(4-bromofenil)-2- (2,4-dioxo-1,3diazaespiro[4.4]non-3il)acetamida 322 nM (0,96)
O Λ η n h -çn o y 1 Br N-(4-bromofenil)-2- (2,5-dioxo-4,4- dipropilimidazolidin-1- il)acetamida 645 nM (0,98)
O ,—> hnZ^ h O/Ãq Br N-(4-bromofenil)-2-(4etil-2,5-dioxo-4fenilimidazolidin-1il)acetamida 523 nM (0,83)
O |xHÓA-H H 0 b Br N-(4-bromofenil)-2-(4- ciclopropil-4-metil- 2,5-dioxoimidazolidin- 1-il)acetamida 166 nM (0,84)
O JJ ΗΝ^Ν^ Η OAq Br N-(4-bromofenil)-2- (2,4-dioxo-1,3diazaespiro[4.6]undec3-il)acetamida 679 nM (0,96)
Petição 870170013652, de 03/03/2017, pág. 38/194
34/69
HN Γ O AN^ h z vn KÍQ Br N-(4-bromofenil)-2-(4etil-4-metil-2,5dioxoimidazolidin-1il)acetamida 4 85 nM (1,0)
O ηνΆ h m/y Cl N-(4-clorofenil)-2- (4,4-dietil-2,5dioxoimidazolidin-1il)acetamida 314 nM (0,79)
O HlAN h - tdy F 2-(4,4-dietil-2,5dioxoimidazolidin-1il)-N-(4fluorfenil)acetamida 2771 nM (0,67)
O hAn^ h cAu/y Br N-(4-bromofenil)-2-[4metil-2,5-dioxo-4-(2feniletil)imidazolidin1-il]acetamida 860 nM (0,88)
X/ \ o ry. ri Br N-(4-bromofenil)- 1,3,3a,4,7,7ahexahidro-1,3-dioxo- 4,7-metano-2Hisoindol-2-acetamida 575 (0,90)
ry. d Br N-(4-bromofenil)- 1,3,3a,4,7,7ahexahidro-1,3-dioxo- 2H-isoindol-2- acetamida 395 (0,98)
[83] Os compostos da Tabela 3 estão disponíveis em
Chemical Libraries como Chemical Block Ltd.
Petição 870170013652, de 03/03/2017, pág. 39/194
35/69 [84] Em outra modalidade da invenção, são fornecidos métodos para tratar distúrbios associados com a modulação do receptor tipo receptor de peptídeo N-formil 1.
[85] Esses métodos podem ser realizados, por exemplo, administrando a um sujeito em necessidade da mesma uma composição farmacêutica contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto da invenção.
[86] Utilidades terapêuticas dos moduladores de receptor tipo receptor de peptídeo N-formil 1 são de inflamação dermatológica e doenças, incluindo, entre outras, cicatrização de ferida dérmica, cicatrizes hipertróficas, queloides, queimaduras, rosácea, dermatite atópica, acne, psoríase, dermatite seborreica, queratoses actínicas, carcinoma basocelular, carcinoma espinocelular, melanoma, verrugas virais, fotoenvelhecimento, fotodano, melasma, hiperpigmentação pós-inflamatória, outros distúrbios da pigmentação, e alopecia (formas de cicatrizes e não cicatrizes).
[87] Estes compostos são úteis para tratar mamíferos, incluindo seres humanos, com uma variedade de condições e doenças que são aliviadas pela modulação do receptor tipo receptor de peptídeo N-formil 1: inflamação dermatológica e doenças, incluindo, entre outras, cicatrização de ferida dérmica, cicatrizes hipertróficas, queloides, queimaduras, rosácea, dermatite atópica, acne, psoríase, dermatite seborreica, queratoses actínicas, carcinoma basocelular, carcinoma espinocelular, melanoma, verrugas virais, fotoenvelhecimento, fotodano, melasma, hiperpigmentação pós-inflamatória, outros distúrbios da pigmentação, e alopecia (formas de cicatrizes e não cicatrizes).
[88] Ainda em outra modalidade da invenção, são fornecidos métodos para tratar distúrbios associados com a modulação do receptor FPRL-1. Esses métodos podem ser
Petição 870170013652, de 03/03/2017, pág. 40/194
36/69 realizados, por exemplo, através da administração a um sujeito em necessidade dos mesmos de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto da invenção, ou qualquer combinação dos mesmos, ou sais, hidratos, solvatos, formas cristalinas e isômeros individuais, enantiômeros e diastereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[89] A quantidade real do composto a ser administrado em qualquer caso será determinada por um médico levando em consideração as circunstâncias relevantes, como a gravidade da condição, a idade e peso do paciente, a condição física geral do paciente, a causa da condição, e a via de administração.
[90] Ao paciente será administrado o composto por via oral em qualquer forma aceitável, como comprimido, líquido, cápsula, pó e semelhantes, ou outras vias podem ser desejáveis ou necessárias, particularmente se o paciente sofre de náuseas. Outras vias podem incluir, sem exceção, modos de liberação transdérmica, parenteral, subcutânea, intranasal, através de um implante stent, intratecal, intravitreal, tópica para o olho, no fundo do olho, intramuscular, intravenosa e intrarretal. Além disso, as formulações podem ser projetadas para atrasar a liberação do composto ativo durante um determinado período de tempo, ou para controlar cuidadosamente a quantidade de droga liberada em um determinado momento durante o curso da terapia.
[91] Em outra modalidade da invenção, são fornecidas composições farmacêuticas incluindo pelo menos um composto da invenção em um carreador farmaceuticamente aceitável do mesmo. A frase farmaceuticamente aceitável” significa que o carreador, diluente ou excipiente deve ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não prejudicial ao destinatário da mesma.
Petição 870170013652, de 03/03/2017, pág. 41/194
37/69 [92] Composições farmacêuticas da presente invenção podem ser usadas na forma de um sólido, uma solução, uma emulsão, uma dispersão, um adesivo, uma micela, um lipossoma e afins, em que a composição resultante contém um ou mais compostos da presente invenção, como um ingrediente ativo, em mistura com um carreador orgânico ou inorgânico ou excipiente adequado para aplicações enterais ou parenterais. Compostos da invenção podem ser combinados, por exemplo, com os carreadores farmaceuticamente aceitáveis habituais não tóxicos para comprimidos, granulados, cápsulas, supositórios, soluções, emulsões, suspensões e qualquer outra forma apropriada para uso. Os carreadores que podem ser usados incluem glicose, lactose, goma acácia, gelatina, manitol, pasta de amido, trissilicato de magnésio, talco, amido de milho, queratina, sílica coloidal, amido de batata, ureia, triglicerídeos de cadeia média, dextranos e outros carreadores apropriadas para uso na fabricação de preparações, na forma de líquido, sólido ou semissólido. Além desses, agentes auxiliares, estabilizantes, espessantes e corantes e perfumes podem ser usados. Compostos de invenção estão incluídos na composição farmacêutica em quantidade suficiente para produzir o efeito desejado sobre a condição de processo ou doença.
[93] Composições farmacêuticas contendo compostos da invenção podem ser em uma forma apropriada para uso oral, por exemplo, como comprimidos, pastilhas, expectorantes, suspensões aquosas ou oleosas, pós dispersíveis ou grânulos, emulsão, cápsulas duras ou moles, ou xaropes ou elixires. As composições destinadas ao uso oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica para a fabricação de composições farmacêuticas e essas composições podem conter um ou mais agentes selecionados do grupo que consiste em um agente edulcorante
Petição 870170013652, de 03/03/2017, pág. 42/194
38/69 como sacarose, lactose ou sacarina, agentes flavorizantes como hortelã-pimenta, óleo de wintergreen ou cereja, agentes corantes e agentes conservantes, a fim de fornecer preparações farmaceuticamente elegantes e palatáveis. Comprimidos que contêm compostos de invenção em mistura com excipientes farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos também podem ser fabricados por métodos conhecidos. Os excipientes usados podem ser, por exemplo, (1) diluentes inertes como carbonato de cálcio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; (2) agentes de granulagem e desintegração como amido de milho, amido de batata ou ácido algínico; (3) agentes aglutinantes como goma adragante, amido de milho, gelatina ou acácia e (4) agentes lubrificantes como estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos podem ser não revestidos ou revestidos por técnicas conhecidas para retardar a desintegração e absorção no trato gastrointestinal e, assim, fornecer uma ação sustentada por um longo período. Por exemplo, um material de atraso de tempo como monoestearato de gliceril ou diestearato de gliceril pode ser empregado.
[94] Em alguns casos, formulações para uso oral podem ser na forma de cápsulas de gelatina dura em que os compostos da invenção são misturados com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim. Estes também podem ser na forma de cápsulas de gelatina mole em que os compostos da invenção são misturados com água ou um meio de óleo, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida ou óleo de oliva.
[95] Composições farmacêuticas contendo compostos de invenção podem estar em uma forma adequada para uso tópico, por exemplo, como suspensões oleosas, como soluções ou suspensões em líquidos aquosos ou líquidos não aquosos, ou como emulsões líquidas de óleo em água ou água em óleo.
Petição 870170013652, de 03/03/2017, pág. 43/194
39/69 [96] As composições farmacêuticas podem ser sob a forma de uma suspensão estéril injetável. Essa suspensão pode ser formulada de acordo com métodos conhecidos usando agentes molhantes ou dispersantes e agentes de suspensão adequados. A preparação injetável estéril pode também ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente não tóxico parenteralmente aceitável, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Óleos fixos estéreis são convencionalmente empregados como um meio solvente ou de suspensão. Para este fim, qualquer óleo fixo brando pode ser empregado incluindo mono ou diglicerídeos sintéticos, ácidos graxos (incluindo ácido oleico), óleos vegetais de ocorrência natural como óleo de gergelim, óleo de coco, óleo de amendoim, óleo de girassol, etc., ou veículos graxos sintéticos como etil oleato ou semelhantes. Tampões, conservantes, antioxidantes e afins podem ser incorporados como necessário.
[97] Os compostos da invenção também podem ser administrados sob a forma de supositórios para administração retal da droga. Estas composições podem ser preparadas misturando os compostos de invenção com um excipiente apropriado não irritante, como manteiga de cacau, ésteres glicerídeos sintéticos de polietileno glicóis, que são sólidos em temperaturas normais, mas liquefazem e/ou se dissolvem na cavidade retal para liberar a droga.
[98] Uma vez que sujeitos individuais podem apresentar uma grande variação na gravidade dos sintomas e cada droga tem suas características terapêuticas únicas, o modo preciso de administração e a dosagem empregados para cada sujeito é deixado ao critério do praticante.
[99] Os compostos e composições farmacêuticas aqui descritos são úteis como medicamentos em mamíferos, incluindo seres humanos, para tratar doenças e/ou aliviar
Petição 870170013652, de 03/03/2017, pág. 44/194
40/69 as condições que estão respondendo ao tratamento por agonistas ou antagonistas funcionais do receptor tipo receptor de peptídeo N-formil 1 (FPRL-1). Assim, em outra modalidade da invenção, são fornecidos métodos para tratar distúrbios associados com a modulação do receptor tipo receptor de peptídeo N-formil 1 (FPRL-1). Esses métodos podem ser realizados, por exemplo, administrando a um sujeito em necessidade do mesmo uma composição farmacêutica contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto da invenção. Conforme usado aqui, o termo quantidade terapeuticamente efetiva” significa a quantidade da composição farmacêutica que irá provocar a resposta biológica ou médica de um sujeito em necessidade do mesmo que está sendo procurada pelo pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico.
Em algumas modalidades, o sujeito em necessidade do mesmo é um mamífero. Em algumas modalidades, o sujeito é um humano.
Materiais e Métodos [100] Espera-se que agonistas FPR2 tenham efeitos significativos em muitos tipos diferentes de inflamação dermatológica, e foi exemplificado demonstrando a cicatrização de feridas em um modelo de camundongo de ferida dérmica de punção (Figura 2). A atividade anti- inflamatória neste modelo foi exemplificada com os agonistas FPR2 descritos na Tabela 4.
[101] FLIPR: Células HEK-Ga16 que expressam de forma estável o receptor FPR2 humano foram utilizadas. As células foram plaqueadas em placas revestidas com poli-Dlisina de 384 poços com uma densidade de 18.000 células por poço um dia antes da utilização. O meio de crescimento foi meio DMEM suplementado com 10% soro bovino fetal (FBS), 1% antibiótico antimicótico, 50 pg/ml higromicina, e 400 pg/ml geneticina. No dia do experimento, as células foram lavadas duas vezes com a Solução de Sal Equilibrada de Hank
Petição 870170013652, de 03/03/2017, pág. 45/194
41/69 suplementada com 20 mM HEPES (tampão HBSS/hepes). As células foram então carregadas com corante com 2 μΜ Fluo-4 diluído em tampão HBSS/Hepes e incubadas a 37oC por 40 minutos. O corante extracelular foi removido lavando as placas de célula quatro vezes antes de colocar as placas no FLIPR (Leitor de Placa de Imageamento Fluorimétrico). Os ligantes foram diluídos em tampão HBSS/Hepes e preparados em microplacas de 384 poços. Os dados para respostas de Ca+2 foram obtidos em unidades de fluorescência relativa.
Tabela 4
Número do compos to Estrutura Nome IUPAC FPR2 EC50 (,0 efi)
1 O Ol ™?Λ-νη [A ANt_ ° 0 M Br 1-(4-bromofenil)-3[4-etil-2,5-dioxo-4(2feniletil)imidazolidi n-1-il]ureia 3, 0 (0,96)
2 'ΌαΥχ Η H J ácido {[(2S)-2-{[(4- bromofenil)carbamoil] amino}pentanoil]amino }acético 2 (0,91)
3 H H s ácido {[(2S,3S)-2- { [ (4bromofenil)carbamoil] amino}-3metilpentanoil]amino} acético 1,98 (1,0)
4 1-(4-bromofenil)-3- [4-etil-2,5-dioxo-4(propan-2- il)imidazolidin-1il]ureia 6,7 (0,90)
Petição 870170013652, de 03/03/2017, pág. 46/194
42/69
5 F ΙΊ I-I o ácido (2S,3S)-2-{[(4- bromo-2- fluorfenil)carbamoil] amino}-3metilpentanoico 31 (0,96)
6 H H 0 ácido 2-{ [ (2S)-2- { [ (4- bromofenil)carbamoil] amino}-4metilpentanoil]amino} -2-metilpropanoico 1, 66 (0,91)
7 F Η H ácido {[(2S)-2-{[(4- bromo-2fluorfenil)carbamoil] amino}-4metilpentanoil]amino} acético 3,57 (1,0)
8 βγόλ4ο0η Η H q ácido {[(2S)-2-{[(4- bromofenil)carbamoil] amino}-4- metilpentanoil]amino} acético 0,78 (0,78)
9 Η H g ácido (2S)-2-{[(4- bromofenil)carbamoil] amino}-4metilpentanoico 5,95 (0,77)
10 2-{ [ (4bromofenil)carbamoil] amino}-N-(2oxoazepan-3-il)-3fenilpropanamida 11 nM (0,89)
Petição 870170013652, de 03/03/2017, pág. 47/194
43/69
11 OH χσ1 O H ácido 3-[ (4- iodofenil)carbamoil]e spiro[biciclo[2,2,1]h eptano-7,1'ciclopropano]-5-ene2-carboxílico 1,6 nM (1,00)
12 7 1 OH Ay O H ácido 3-[(4- bromofenil)carbamoil] espiro[biciclo [2,2,1] heptano-7,1'ciclopropano]-5-ene2-carboxílico 4 nM (0,97)
13 ,;:N ο H N Nh H H O N^ 1-(4-acetilfenil)-3- {3-(4-cianofenil)-2- [2-(1H-imidazol-4- il)etil]-1-oxo- 1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin -7-il}ureia 11 nM (0,80)
14 A —/ CO2H Η X '/ ácido rel-(2R,3S)-3- [(4- bromofenil)carbamoil] espiro[biciclo[2,2,1] heptano-7,1'ciclopropano]-2carboxílico 4 nM (0,90)
15 7 S\ Ά co2h N ácido 3-[(4- iodofenil)carbamoil]e spiro[biciclo[2,2,1]h eptano-7,1'ciclopropano]-2carboxílico 0,60 nM (0,87)
Petição 870170013652, de 03/03/2017, pág. 48/194
44/69
16 o H H O 1-[2-(3-aminopropil)- 3-(4-cianofenil)-1oxo-1,2,3,4tetrahidroisoquinolin -7-il]-3- [4- (metilsulfanil)fenil] ureia 2,5 nM (0,70)
17 yn H H ^A%H H H O N^ 1- {3-(4-cianofenil)- 2- [2-(1H-imidazol-4- il)etil]-1-oxo- 1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin -7-il}-3- [4- (metilsulfanil)fenil] ureia 5,5 nM (0,92)
18 γΝ o* Ό ΓΗ H H o 1-[2-(3-aminopropil)- 3-(4-cianofenil)-1- oxo-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin -7-il]-3-[4- (metilsulfonil)fenil] ureia 10 nM (0,86)
19 3,N O Ό \ Y L u N N nh H H O N^ 1- {3-(4-cianofenil)- 2- [2-(1H-imidazol-4- il)etil]-1-oxo- 1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin -7-il}-3-[4- (metilsulfonil)fenil] ureia 20 nM (1,00)
20 ACZXCO2H o^A \—i H ácido 3-[(4- iodofenil)carbamoil]7-(propan-2- ilideno)biciclo[2,2,1 11 nM (0,94)
Petição 870170013652, de 03/03/2017, pág. 49/194
45/69
]hept-5-eno-2- carboxílico
21 \ A c / CO2H Ά0Ϊ0 ácido 3-[ (4- bromofenil)carbamoil] -7,7- dimetilbiciclo[2,2,1] heptano-2-carboxílico 10 nM (0,85)
22 \ D / CO2H H ácido 3-[(4- iodofenil)carbamoil]- 7,7- dimetilbiciclo[2,2,1] heptano-2-carboxílico 1,7 nM (0,97)
23 'Xt.ÂXçQ. H H II .}. NH O H^::/ 1-{3-(furan-2-il)-2- [2-(1H-imidazol-4- il)etil]-1-oxo- 1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin -7-il}-3- [4- (metilsulfanil)fenil] ureia 19 nM (0,83)
24 H ^''X^HH H H O |W 1- {3-(5-fluorpiridin- 2- il)-2-[2-(1Himidazol-4-il) etil] - 1-oxo-1,2,3,4tetrahidroisoquinolin -7-il}-3-[4- (metilsulfinil)fenil] ureia 11,8 nM (0,93)
25 %O 0lT H H O H^ 1- {3-(5-fluorpiridin- 2- il)-2-[2-(1Himidazol-4-il) etil] - 1-oxo-1,2,3,4tetrahidroisoquinolin -7-il}-3-[4- 10,5 nM (1,0)
Petição 870170013652, de 03/03/2017, pág. 50/194
46/69
(metilsulfonil)fenil] ureia
26 7 £ 7 ---/00 NH2 r NV />—Br H // N- (4- bromofenil)espiro[bic iclo[2,2,1]heptano7,1'-ciclopropano]-5ene-2,3-dicarboxamida 4,8 nM (0,91)
27 Cl YnocC H H ^Wh H H O N^ 1-{3-(5-clorofuran-2il)-2-[2-(1Himidazol-4-il) etil] - 1-oxo-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin -7-il}-3- [4- (metilsulfanil)fenil] ureia 17 nM (0,81)
28 H H O N^ 1-{3-(6-cloropiridin- 3-il)-2-[2-(1Himidazol-4-il)etil] - 1-oxo-1,2,3,4tetrahidroisoquinolin -7-il}-3-[4(metilsulfanil)fenil] ureia 6,3 nM (0,89)
29 7 L 7 --/co2h dAn_/ s Η v // \ ácido 3-{ [4- (metilsulfanil)fenil] carbamoil}espiro[bici clo[2,2,1]heptano7,1'-ciclopropano]-2carboxílico 7 nM (0,96)
30 5 F 7 ~~-/οονη2 ΖΊΝ—< Υβγ Η V // N- (4- bromofenil)espiro[bic iclo[2,2,1]heptano- 7,1'-ciclopropano]- 2,3-dicarboxamida 2,5 nM (0,96)
Petição 870170013652, de 03/03/2017, pág. 51/194
47/69
31 7 n. ( 7 --ycOzH íAn—Z s H \ ácido 3-{ [4- (metilsulfanil)fenil] carbamoil}espiro[bici clo[2,2,1]heptano7,1'-ciclopropano]-5ene-2-carboxílico 14 nM (0,85)
32 íATC' H H O N^ 1- {3-(5-cloropiridin- 2- il)-2-[2-(1Himidazol-4-il) etil] - 1-oxo-1,2,3,4tetrahidroisoquinolin -7-il}-3-[4- (metilsulfanil)fenil] ureia 13,5 nM (0,91)
33 %o Γ T ΧΛλΛΜ^νη H H O N^ 1- {3-(5-cloropiridin- 2- il)-2-[2-(1Himidazol-4-il) etil] - 1-oxo-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin -7-il}-3-[4- (metilsulfonil)fenil] ureia 9,5 nM (0,99)
34 \ £ ( / ~-7xconh2 r ΝΑ λ—Br Η V // N-(4-bromofenil)-7,7dimetilbiciclo[2,2,1] heptano-2,3dicarboxamida 15 nM (0,83)
35 \ D / -yXCONH2 Η V // N-(4-iodofenil)-7,7dimetilbiciclo[2,2,1] heptano-2,3dicarboxamida 2,6 nM (0,81)
36 /SYdi ° ^ΑνΑνΑΛ^ν^^νη2 H H ô ( + )1- [ (3R)-2-(3aminopropil)-3-(4cianofenil)-1-oxo- 1,2,3,4- 3,3 nM (0,97)
Petição 870170013652, de 03/03/2017, pág. 52/194
48/69
tetrahidroisoquinolin -7-il]-3-[4- (metilsulfanil)fenil] ureia
37 \ A ( / -—/ΌΟΝΗ2 Η V // 7,7-dimetil-N-[4(metilsulfanil)fenil] biciclo[2,2,1]heptano -2,3-dicarboxamida 17 nM (0,85)
38 X, cAm—/ \—| H Á // N- (4- iodofenil)espiro[bici clo[2,2,1]heptano7,1'-ciclopropano]- 2,3-dicarboxamida 1,9 nM (0,95)
39 7 -~yXCONH2 H Á // N- (4- iodofenil)espiro[bici clo[2,2,1]heptano7,1'-ciclopropano]-5ene-2,3-dicarboxamida 1,6 nM (0,90)
40 0 ΓΙΙ o h ^s aAn^yV 0 0 1 (+) tert-butil {3- [(3R)-3-(4cianofenil)-7-({[4(metilsulfinil)fenil] carbamoil}amino)-1oxo-3,4dihydroisoquinolin2(1H)- il]propil}carbamato 103 nM (0,91)
41 o rii H H s ( + ) 1-[(3R)-2-(3- aminopropil)-3-(4cianofenil)-1-oxo1,2,3,4tetrahidroisoquinolin -7-il]-3-[4(metilsulfinil)fenil] 10,6 nM (0,94)
Petição 870170013652, de 03/03/2017, pág. 53/194
49/69
ureia
42 H H O 1-[2-(3-aminopropil)- 3-metil-1-oxo- 1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin -7-il]-3- [4- (metilsulfanil)fenil] ureia 15 nM (1,00)
43 X o íYXi^ h H O 1-[2-(3-aminopropil)- 3-(4-cianofenil)-1oxo-1,2,3,4tetrahidroisoquinolin -7-il]-3-(4iodofenil)ureia 13,7 nM (0,94)
44 ÓO“Br ácido (+) (2S,3R)-3- [ (4- bromofenil)carbamoil] espiro[biciclo [2,2,1] heptano-7,1'ciclopropano]-2carboxílico <1 nM (0,98)
45 cXn—G ύ—Br H (-) N-(4- bromofenil)espiro[bic iclo[2,2,1]heptano7,1'-ciclopropano]2,3-dicarboxamida <1 nM (0,91)
46 A Αγγ 0 Í^^YE| N-(4-bromofenil)-N'metilespiro[biciclo[2 ,2,1]heptano-7,1'ciclopropano]-2,3dicarboxamida 8,5 nM (1,0)
Petição 870170013652, de 03/03/2017, pág. 54/194
50/69
47 9 0 X 7 Br N-(4-bromofenil)-N'etilespiro [biciclo[2, 2,1]heptano-7,1'ciclopropano]-2,3dicarboxamida 9,3 nM (1,0)
48 JÍxA (xXy Br H v y N-(4-bromofenil)-N'(propan-2- il)espiro[biciclo[2,2 ,1]heptano-7,1'ciclopropano]-2,3dicarboxamida 6,7 nM (1,0)
49 0 Λ H hn x n-n h Ao 0 Br 1-(4-bromofenil)-3- (4,4-dietil-2,5dioxoimidazolidin-1il)ureia 11,5 nM (0,98)
50 0 Λ H HN X-N H f A<0 0^ Br 1-(4-bromo-2fluorfenil)-3-(4,4dietil-2,5dioxoimidazolidin-1il)ureia 15,7 nM (1,0)
51 ü H H hAjj* n y N ácido (2S)-2-{[(4- iodofenil)carbamoil]a mino}-3fenilpropanoico 14,5 nM (1,0)
52 l— CO 0 1-(4-bromofenil)-3- (2,4-dioxo-1,3diazaespiro[4,5]dec3-il)ureia 15,1 nM (1,0)
53 0 II Η H ____ HÃQN0XBr (2S,3S)-2-{ [ (4bromofenil)carbamoil] amino}-3metilpentanoico 12,9 nM (0, 9)
Petição 870170013652, de 03/03/2017, pág. 55/194
51/69
54 O A H HN \-N H o-Av o y Br 1-(4-bromofenil)-3- [4-metil-2,5-dioxo-4(2- feniletil)imidazolidi n-1-il]ureia 5, 1 nM (0,87)
55 2 h h ΥήΎη ° Aj ° Br ácido {[(2S)-2-{[(4- bromofenil)carbamoil] amino}-3fenilpropanoil]amino} acético 7,7 nM (0,99)
56 2 2 H H n N Y N YX XX ° ^Br ácido 3-{ [ (2S)-2- { [ (4bromofenil)carbamoil] amino}-3fenilpropanoil]amino} propanoico 18 nM (0,98)
57 O A H Br (+) 1-(4-bromofenil)- 3- [4-metil-2,5-dioxo- 4- (2feniletil)imidazolidi n-1-il]ureia 3,2 nM (0,93)
58 2 H H AJ o <ABr (2S)-2-{ [ (4bromofenil)carbamoil] amino}-N-(2hidroxietil)-3fenilpropanamida 7,0 nM (0,86)
59 0 F II Η H i γνά. ácido {[(2S,3S)-2- {[(4-bromo-2fluorfenil)carbamoil] amino}-3metilpentanoil]amino} acético 5,5 nM (0,95)
Petição 870170013652, de 03/03/2017, pág. 56/194
52/69
60 0 II Η H τγω,. (2S,3S)-N-(2-amino-2oxoetil)-2-{[(4bromofenil)carbamoil] amino}-3metilpentanamida 4, 6 nM (0,91)
61 O A H .hn^Vn h f Br 1-(4-bromo-2fluorfenil)-3-[4etil-2,5-dioxo-4(propan-2- il)imidazolidin-1- il]ureia 9,2 nM (0,97)
62 0 F II Η H i “νγ,γ-ό.. (2S,3S)-N-(2-amino-2oxoetil)-2-{[(4bromo-2- fluorfenil)carbamoil] amino}-3metilpentanamida 10,3 nM (1,0)
63 2 h h ΤΎΥΌ,. (2S,3S)-2-{ [ (4bromofenil)carbamoil] amino}-3-metil-N-(2oxopropil)pentanamida 10,5 nM (0,97)
64 O Λ h K HN \-N h >Yo O-Q Br 1-(4-bromofenil)-3- [2,5-dioxo-4,4- di(propan-2- il)imidazolidin-1il]ureia 3,8 nM (1,0)
65 O Λ H HN \-N H Br 1-(4-bromofenil)-3- (4,4-diciclopropil- 2,5- dioxoimidazolidin-1- il)ureia 14,3 nM (1,0)
Petição 870170013652, de 03/03/2017, pág. 57/194
53/69
66 0 A H HN Y-N h X Br (+)1-(4-bromofenil)- 3- [4-etil-2,5-dioxo- 4- (propan-2- il)imidazolidin-1- il]ureia 4,3 nM (0,96)
67 0 A H HN Y-N h X Br (-)1-(4-bromofenil)- 3- [4-etil-2,5-dioxo- 4- (propan-2- il)imidazolidin-1il]ureia 3,3 nM (1,0)
68 0 Η H í orAvA 0 pj 0 !ÇABr (2S)-2-{[(4-bromo-2fluorfenil)carbamoil] amino}-N-(2oxopropil)-3fenilpropanamida 12,4 nM (0,94)
69 O A H HN x n-N H f oãu 9 Br 1-(4-bromo-2fluorfenil)-3-[4etil-2,5-dioxo-4-(2feniletil)imidazolidi n-1-il]ureia 13,4 nM (0,91)
70 0 II H H ϋυ/υ. ácido (2S)-2-{[(4- bromofenil)carbamoil] amino}pentanoico 7,1 nM (1,0)
71 —ΛγΛ ÁV ° ^^Br (2S)-2-{[(4-bromo-2fluorfenil)carbamoil] amino}-N-(2hidroxietil)-3fenilpropanamida 15,6 nM (0,98)
72 0 II H H yí/yo. metil {[(2S)-2-{[(4- bromofenil)carbamoil] amino}pentanoil]amino }acetato 16,4 nM (0,86)
Petição 870170013652, de 03/03/2017, pág. 58/194
54/69
73 0 II H H Ύ ÁXi. propan-2-il {[(2S)-2- { [ (4- bromofenil)carbamoil] amino}pentanoil]amino }acetato 14,5 nM (1,0)
74 0 F II Η H i Υό-γγ ácido {[(2S)-2-{[(4- bromo-2- fluorfenil)carbamoil] amino}pentanoil]amino }acético 4,1 nM (0,91)
75 0 II Η H Ãa (2S)-2-{ [ (4bromofenil)carbamoil] amino}-N-(2hidroxietil)-4metilpentanamida 13,5 nM (0,76)
76 O Λ H HN x N-N H 0' η γ Br 1-(4-bromofenil)-3- {4-[2-(furan-2- il)etil]-4-metil-2,5dioxoimidazolidin-1il}ureia 5,2 nM (0,99)
77 0 II Η H τψγγ (2S)-N-(2-amino-2oxoetil)-2-{[(4bromofenil)carbamoil] amino}-4metilpentanamida 1,1 nM (1,0)
78 0 II H H v/yy... (2S)-2-{ [ (4bromofenil)carbamoil] amino}-4-metil-N-(2oxopropil)pentanamida 4,7 nM (0,82)
79 0 II Η H (2S)-N-(2-amino-2oxoetil)-2-{[(4bromofenil)carbamoil] amino}pentanamida 2,5 nM (0,97)
Petição 870170013652, de 03/03/2017, pág. 59/194
55/69
80 O A H F HN x N-N H o y Br 1-(4-bromofenil)-3- {4- [2- (2fluorfenil)etil]-4metil-2,5dioxoimidazolidin-1il}ureia 14,3 nM (99)
81 0 F II Η H i “η/τΥύ,. (2S)-N-(2-amino-2oxoetil)-2-{[(4bromo-2- fluorfenil)carbamoil] amino}pentanamida 5,2 nM (0,96)
82 O X H HN ih-N H O y Br 1-(4-bromofenil)-3- {4- [2- (4fluorfenil)etil]-4metil-2,5dioxoimidazolidin-1il}ureia 16,3 nM (1,0)
83 O A H hn \-n h qAh Ϊ y F Br 1-(4-bromofenil)-3- {4- [2- (3fluorfenil)etil]-4metil-2,5dioxoimidazolidin-1il}ureia 11,1 nM (1,0)
84 0 η H 'r^YY., (2S)-N-(2-amino-2oxoetil)-2-{[(4bromo-2- fluorfenil)carbamoil] amino}-4metilpentanamida 4,5 nM (0,95)
85 0 u |_| F vyvò... (2S)-2-{[(4-bromo-2fluorfenil)carbamoil] amino}-4-metil-N-(2oxopropil)pentanamida 20 nM (0,99)
Petição 870170013652, de 03/03/2017, pág. 60/194
56/69
86 O A H HN N-N H n — O ry Br 1-(4-bromofenil)-3- {4- [2- (4hidroxifenil)etil]-4metil-2,5dioxoimidazolidin-1il}ureia 13,3 nM (1,0)
87 ΎψΥΧ ácido (2S)-2-{[ (2S)- 2-{[(4-bromo-2fluorfenil)carbamoil] amino}-4metilpentanoil]amino} propanoico 12,1 nM (0,95)
88 O Λ h HN \-N H | / VN r Q Br 1-(4-bromofenil)-3- {4-metil-2,5-dioxo-4- [2-(tiofen-2- il)etil]imidazolidin- 1-il}ureia 7,9 nM (0,94)
89 0 Λ H HN^V\ H f hAH Br 1-(4-bromo-2fluorfenil)-3-{4-[2(4- hidroxifenil)etil]-4metil-2,5dioxoimidazolidin-1il}ureia 8,7 nM (0,85)
90 = 0 η h Υφ-ΥΟ, ácido (2S)-2-{[ (2S)- 2-{[(4- bromofenil)carbamoil] amino}-4metilpentanoil]amino} propanoico 11,6 nM (1,0)
91 ο Η H ΎψΥΟ, ácido (2S)-2-{[ (2S)- 2-{[(4- bromofenil)carbamoil] amino}-4- 1,7 nM (0,97)
Petição 870170013652, de 03/03/2017, pág. 61/194
57/69
metilpentanoil]amino} -3-metilbutanoico
92 1—1 M Π H H χγ-α. (2S)-N-[(2S)-1-amino3-metil-1-oxobutan-2il]-2-{ [ (4bromofenil)carbamoil] amino}-4metilpentanamida 5, 8 nM (1,0)
93 ? H H “χ'ψγ-α.. (2S)-2-{ [ (4bromofenil)carbamoil] amino}-N-(2-hidroxi2-metilpropil)-4metilpentanamida 2,5 nM (0,93)
94 HO. (2S)-2-{ [ (4bromofenil)carbamoil] amino}-N-(1,3dihidroxipropan-2il)-4metilpentanamida 7,4 nM (0,96)
95 u Η H ΗθΧ^ΝζγΝγΝγΧ/ A« Ϋ S VEr (2S)-2-{ [ (4bromofenil)carbamoil] amino}-N-(2,3dihidroxipropil)-4metilpentanamida 5,1 nM (0,98)
96 (2S)-2-{ [ (4bromofenil)carbamoil] amino}-N-[(2R)-1hidroxipropan-2-il]4-metilpentanamida 3,0 nM (1,0)
97 O Á H HN x N-N H X Br 1-(4-bromofenil)-3- {4-metil-4-[2-(5metilfuran-2il)etil]-2,5dioxoimidazolidin-1- 3,5 nM (0,95)
Petição 870170013652, de 03/03/2017, pág. 62/194
58/69
il}ureia
98 O A H F HN X N-N H F Br 1-(4-bromo-2fluorfenil)-3-{4-[2(3-fluor-4- hidroxifenil)etil]-4metil-2,5dioxoimidazolidin-1il}ureia 7,4 nM (0,91)
99 O A H F HN Y-N H Z y Br 1-(4-bromofenil)-3- {4-[2-(3-fluor-4hidroxifenil)etil]-4metil-2,5dioxoimidazolidin-1il}ureia o CO
100 ^5 η Η H Χγφ-ΥΌ, tert-butil (2S)-2- { [ (2S)-2-{ [ (4bromofenil)carbamoil] amino}-4metilpentanoil]amino} pentanoato 13,0 nM (1,0)
101 ο Η H για. ácido (2S)-2-{[ (2S)- 2-{[(4bromofenil)carbamoil] amino}-4metilpentanoil]amino} pentanoico 1,0 nM (0,95)
102 0 Η H ΫΥΌ, (2S)-N-[(2S)-1-amino- 1-oxopentan-2-il]-2- { [ (4- bromofenil)carbamoil] amino}-4metilpentanamida 7,3 nM (0,99)
Petição 870170013652, de 03/03/2017, pág. 63/194
59/69
103 0.. „ ry, ácido (2S)-{[(2S)-2- { [ (4- bromofenil)carbamoil] amino}-4- metilpentanoil]amino} (fenil)etanoico 9,1 nM (1,0)
104 Η Η H χψΥΟ, (2S)-2-{ [ (4- bromofenil)carbamoil] amino}-4-metil-N-(1Htetrazol-5- ilmetil)pentanamida 2,3 nM (0,81)
105 HO 9 Η H te-yy-xx etil hidrogênio ({ [ (2S)-2-{ [ (4bromofenil)carbamoil] amino}-4metilpentanoil]amino} metil)fosfonato 0,95 nM (0,88)
106 O A H HN X-N H F qAí O q OH Br 1-(4-bromo-2fluorfenil)-3-{4-[2(2- hidroxifenil)etil]-4metil-2,5dioxoimidazolidin-1il}ureia 4,0 nM (0,91)
107 O A H HN NN H F yXl HO Br 1-(4-bromo-2fluorfenil)-3-{4-[2(3- hidroxifenil)etil]-4metil-2,5dioxoimidazolidin-1il}ureia 2,2 nM (0,79)
Petição 870170013652, de 03/03/2017, pág. 64/194
60/69
108 O A H ÇY^o O Q HO Br 1-(4-bromofenil)-3- {4-[2- (3hidroxifenil)etil]-4metil-2,5dioxoimidazolidin-1il}ureia 2,1 nM (1,0)
109 O A H (yn,O OH Br 1-(4-bromofenil)-3- {4- [2- (2hidroxifenil)etil]-4metil-2,5dioxoimidazolidin-1il}ureia 0,97 nM (0,93)
110 ? Η H ΫϊΟ. ácido 2-{[(4- bromofenil)carbamoil] amino}-2,4dimetilpentanoico 19,4 nM (0,98)
111 2 Η H ΎΫΥΑ. ácido [(2-{[(4- bromofenil)carbamoil] amino}-2,4dimetilpentanoil)amin o]acético 19,1 nM (0,99)
112 || Η H dietil ({[(2S)-2- { [ (4bromofenil)carbamoil] amino}-4metilpentanoil]amino} metil)fosfonato 0,48 nM (0,95)
113 ? h h ηΥιΎχ ácido (2-{[(4- bromofenil)carbamoil] amino}-2etilbutanoil)amino]ac ético 18,7 nM (1,0)
Petição 870170013652, de 03/03/2017, pág. 65/194
61/69
114 ^0 í? Η H -rAro, dietil ({[(2S,3S)-2- { [ (4- bromofenil)carbamoil] amino}-3metilpentanoil]amino} metil)fosfonato 2,9 nM (1,0)
115 etil hidrogênio ({ [ (2S,3S)-2-{ [ (4bromofenil)carbamoil] amino}-3metilpentanoil]amino} metil)fosfonato 2,7 nM (0,88)
116 Ατφ-ΐ-α., (2S)-2-{ [ (4- bromofenil)carbamoil] amino}-N-[(3-hidroxi1,2-oxazol-5il)metil]-4metilpentanamida 12,0 nM (1,0)
117 L-0 9 Η H -rirYxX dietil ({[(2S)-2- { [ (4bromofenil)carbamoil] amino}pentanoil]amino }metil)fosfonato 0,27 nM (1,0)
118 Á ° Η H /YÕ/YO, w dietil ({[(2S)-2- { [ (4bromofenil)carbamoil] amino}-3fenilpropanoil]amino} metil)fosfonato 16,1 nM (0,93)
119 0 0 |_| |_| γγγγ-Q, dietil (2-{[(2S)-2- { [ (4bromofenil)carbamoil] amino}-4metilpentanoil]amino} 16,1 nM (0,97)
Petição 870170013652, de 03/03/2017, pág. 66/194
62/69
etil)fosfonato
120 'Υψγτχ (2S)-2-{ [ (4- bromofenil)carbamoil] amino}-N-[2- (dimetilamino)-2oxoetil]-4metilpentanamida 1,7 nM (0,99)
121 A ácido (2S)-2-{[(4- iodofenil)carbamoil]a mino}-4metilpentanoico 4,0 nM (0,93)
122 ? Η H ÁO,. ácido (2R,3R)-2-{[(4- bromofenil)carbamoil] amino}-3metilpentanoico 10 μΜ (0,59)
123 /ύτα. etil hidrogênio ({[(2S)-2-{[(4- bromofenil)carbamoil] amino}pentanoil]amino }metil)fosfonato 1 nM (0,96)
124 ácido {[(2S)-4-metil- 2-({[4- (trifluormetil)fenil] carbamoil}amino)penta noil]amino}acético 1,8 nM (1,0)
125 Λθ π Η Η /ΫΥίΧ dipropan-2-il ({ [ (2S)-2-{ [ (4bromofenil)carbamoil] amino}pentanoil]amino }metil)fosfonato 1,2 nM (1,0)
126 90 π* Η Η H0-rÃNINnBr ο etil hidrogênio ({ [ (2S)-2-{ [ (4bromofenil)carbamoil] amino}-3- 16,0 nM (1,0)
Petição 870170013652, de 03/03/2017, pág. 67/194
63/69
fenilpropanoil]amino} metil)fosfonato
127 HO í| Η H lyYTCi, ácido {[(2S)-2-{[(4- bromofenil)carbamoil] amino}-4metilpentanoil]amino} metanossulfônico 2,0 nM (0,91)
128 u Η H yYxx. ácido (2S)-4-metil-2- ({[4- (metilsulfanil)fenil] carbamoil}amino)penta noico 16,8 nM (0,92)
129 v OH í? Η H ΥΓψΥΟ., propan-2-il hidrogênio {[(2-{[(4bromofenil)carbamoil] amino}pentanoil)amino ]metil}fosfonato 1,87 nM (0,89)
130 θ η H ν/γΥτχ ácido {[(2S)-4-metil- 2-({[4- (metilsulfanil)fenil] carbamoil}amino)penta noil]amino}acético 3,0 nM (1,0)
131 /0 í? Η H ΥΡΫ/ΥΊΧ dipropan-2-il ({ [ (2S)-2-{ [ (4bromofenil)carbamoil] amino}-4metilpentanoil]amino} metil)fosfonato 4,0 nM (1,0)
132 O A H Vrv h ηο'Ζυ o ^2 Br 1- (4-bromofenil)-3- [4-(hidroximetil)- 2,5-dioxo-4-(propan- 2- il)imidazolidin-1il]ureia 16,2 nM (0,86)
Petição 870170013652, de 03/03/2017, pág. 68/194
64/69
133 O O A H II H^\-N H HO—x H Xo0 0 Br 2-[1-{[(4- bromofenil)carbamoil] amino}-2,5-dioxo-4- (propan-2- il)imidazolidin-4- il]-N-(2hidroxietil)acetamida 2,7 nM (1,0)
134 A?O θ’ Η H ΓΤΪΥχ, dietil ({[(2S)-4metil-2-({[4- (trifluormetil)fenil] carbamoil}amino)penta noil]amino}metil)fosf onato 5,5 nM (0,97)
135 Íi H h HOj^ JL 'N N s φγ-χ etil hidrogênio ({[(2S)-4-metil-2- ({ [4- (trifluormetil)fenil] carbamoil}amino)penta noil]amino}metil)fosf onato 1,9 nM (0,91)
136 Π Η H /rÃYn N'NH 0 b/yF (2S)-4-metil-N-(1Htetrazol-5-ilmetil)2-({[4(trifluormetil)fenil] carbamoil}amino)penta namida 3,7 nM (0,96)
237 0 9 Η H H°-r^YXy ácido {[(2S)-4-metil- 2-({[4- (trifluormetil)fenil] carbamoil}amino)penta noil]amino}metanossul fônico 1,9 nM (0,99)
Petição 870170013652, de 03/03/2017, pág. 69/194
65/69
138 ^0 li Η H -r/rY-a,, dietil ({[(2S)-4metil-2- ( { [4- (metilsulfanil)fenil] carbamoil}amino)penta noil]amino}metil)fosf onato 3,5 nM (0,91)
139 ιΑΥΌγ ácido 2-metil-2- {[(2S)-4-metil-2- ({ [4- (trifluormetil)fenil] carbamoil}amino)penta noil]amino}propanoico 2,5 nM (0,92)
140 tert-butil (2S)-2- { [ (4- bromofenil)sulfamoil] amino}-4metilpentanoato NA
141 O -O H >o rvh Br metil 2-[2-(1-{[(4- bromofenil)carbamoil] amino}-4-etil-2,5dioxoimidazolidin-4il)etil]benzoato 10,3 nM (0,92)
142 0 HO X H HO ) hn^n-n h Br 2-[1-{ [ (4bromofenil)carbamoil] amino}-2,5-dioxo-4(propan-2- il)imidazolidin-4il]-N-(1,3dihidroxipropan-2il)acetamida 13,8 nM (0,92)
143 O : hnAA_h Br ácido 2-[2-(1-{[(4- bromofenil)carbamoil] amino}-4-etil-2,5dioxoimidazolidin-4- 17,2 nM (1,0)
Petição 870170013652, de 03/03/2017, pág. 70/194
66/69
il)etil]benzoico
144 , _ íí Η H n-ym. /S ácido {[(2S)-2-{[(4- bromofenil)carbamoil] amino}-4(metilsulfanil)butano il]amino}acético 6, 3 nM (0,91)
145 O ο Λ H HoX H F xyA Br ácido 3-({[1-{[(4- bromo-2fluorfenil)carbamoil] amino}-2,5-dioxo-4(propan-2- il)imidazolidin-4il]acetil}amino)propa noico 1,0 nM (1,0)
146 0 HO J h >o hnanA h f Ο-Xo oT Br ácido 2-[2-(1-{[(4- bromo-2fluorfenil)carbamoil] amino}-4-etil-2,5dioxoimidazolidin-4il)etil]benzoico 11,1 nM (1,0)
147 O 00 A H H^^ HN ,N'NvH yybo ô Br ácido 3-({[1-{[(4- bromofenil)carbamoil] amino}-2,5-dioxo-4- (propan-2- il)imidazolidin-4il]acetil}amino)propa noico 3,9 nM (0,99)
148 O A H HO HnX-N H F A Br 2-[1-{[(4-bromo-2fluorfenil)carbamoil] amino}-2,5-dioxo-4(propan-2- il)imidazolidin-4- il]-N-(2hidroxietil)acetamida 6,9 nM (0,98)
Petição 870170013652, de 03/03/2017, pág. 71/194
67/69
149 O Á H HN Y-N H . KY Y Br etil 3-[1-{ [(4- bromofenil)carbamoil] amino}-2,5-dioxo-4(propan-2- il)imidazolidin-4il]propanoato 6, 6 nM (0,94)
150 ? Η H VÃYy 0 Y ° YBr ΗΝΥ| ácido {[2-{[(4- bromofenil)carbamoil] amino}-3-(1H-indol-3il)propanoil]amino}ac ético 1,4 nM (0,98)
151 O y Ar v v oY °r g Br ácido 2-{2-[1-{[(4- bromofenil)carbamoil] amino}-2,5-dioxo-4(propan-2- il)imidazolidin-4- il]etil}benzoico 5, 8 nM (1,0)
152 0 ,0 Ah * o-P h^Vn h Br dietil [2-({[1-{[(4- bromofenil)carbamoil] amino}-2,5-dioxo-4(propan-2- il)imidazolidin-4il]acetil}amino)etil] fosfonato 11 nM (1,0)
153 O A H X 0 0 M Á Br O etil 3-{[(4- bromofenil)carbamoil] amino}-2,4-dioxo-1,3diazaespiro[4,5]decan o-8-carboxilato 12 nM (0,99)
154 II Η H Yy-fY tert-butil {[(2S)-2- { [ (4bromofenil)carbamoil] amino}-4metilpentanoil](metil 12 nM (0,85)
Petição 870170013652, de 03/03/2017, pág. 72/194
68/69
)amino}acetato
155 II H H ácido {[(2S)-2-{[(4- bromofenil)carbamoil] amino}-4metilpentanoil](metil )amino}acético 1,0 nM (1,0)
[102] Imuno-histoquímica: Imuno-histoquímica fluorescente com anticorpos específicos para FPR2 foi usado para determinar a localização na pele humana normal. Anticorpo anti-FPR2 (Abcam) foi usado em uma diluição de 1:200 para detectar proteína FPR2.
[103] Modelo de cicatrização de ferida dérmica : Grupos de 5 camundongos machos ICR pesando 24-28 g foram usados. Durante o estudo, os animais testados foram alojados em gaiolas individuais. Sob anestesia hexobarbital (90 mg/kg, i.p.), o ombro e a parte traseira de cada animal foi raspada. Um punção forte (ID 12 mm) foi aplicado para remover a pele incluindo panniculus carnosus e os tecidos aderentes. A área da ferida, traçada em folhas de plástico transparente, foi medida pelo uso de uma Image - ProPlus (Media Cybernetics, Version 4,5,0,29) no dias 1, 3, 5, 7, 9 e 11. As substâncias de teste e veículo (Placebo, 20 pL/camundongo) foram administradas topicamente (TOP) uma vez por dia após punção da pele por um total de 10 dias consecutivos. O controle positivo de CGS-21680 em 0,5%, CMC/PBS, pH 7,4 foi dado topicamente com o mesmo esquema. O percentual de fechamento da ferida (%) foi calculado, e tempo de fechamento de metade da ferida (CT50) foi analisado por regressão linear usando Graph-Prism (Graph Software USA). One-Way ANOVA seguida pelo teste de Dunnett foi aplicado para comparação entre os grupos tratados e de veículo em cada ponto de tempo de medição. As diferenças são consideradas significativas em P<0,05.
Petição 870170013652, de 03/03/2017, pág. 73/194
69/69 [104] Modelo induzido de LL37 de Rosácea em camundongos: Antes da dosagem, os animais são levemente anestesiados com isofluorano e as medidas das espessuras das orelhas direita e esquerda de linha basal são realizadas com um paquímetro digital (Mitutoyo 293-340). Em t = -1 h, os animais são levemente anestesiados com isoflurano para permitir que a aplicação tópica (lado dorsal) de 10 pL de agonista FPR2 formulado em um veículo que consiste em PBS:etanol (50: 50), ou veículo de controle para ambas as orelhas. Em t = 0 h, os camundongos são reanestesiados. Após medições de espessura da orelha, 20 uL de LL-37 (100 μΜ) é injetado na orelha direita, enquanto o PBS é injetado na orelha esquerda. Medições de espessura de orelha adicionais são tomadas em t = 3 e 6 horas. Após o último ponto de tempo, os camundongos são sacrificados por inalação de CO2 e as orelhas coletadas para análises adicionais.
[105] Modelo de penetração de pele humana in vitro: Brevemente, seções pele abdominal humana de espessura parcial (~0,50 mm) de dois doadores foram montadas em células de difusão através de fluxo (PermeGear). Agonistas FPR2 são aplicadas na dose de 10 μL para uma superfície de 0,64 cm2 (n=7 por composto). PBS é bombeado sob a pele com uma taxa de fluxo constante de ~42 pl/min. As amostras de fluido do receptor são coletadas em 1, 3, 6, 12, e 24 h e analisadas por LC/MS/MS.

Claims (14)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agonista do receptor de peptídeo Formil 2 caracterizado por ser para preparar um medicamento para tratar inflamação dérmica e doenças dérmicas pela liberação local ou sistêmica, em um sujeito em necessidade desse tratamento.
  2. 2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a inflamação dérmica e doenças dérmicas serem selecionadas a partir de: cicatrização de ferida dérmica, cicatrizes hipertróficas, queloides, queimaduras, rosácea, dermatite atópica, acne, psoríase, dermatite seborreica, queratoses actínicas, carcinoma basocelular, carcinoma espinocelular, melanoma, verrugas virais, fotoenvelhecimento, fotodano, melasma, hiperpigmentação pós-inflamatória, distúrbios da pigmentação, alopecia, formas de cicatrizes e não cicatrizes.
  3. 3. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o agonista FPR2 ser representado pela Fórmula II:
    Fórmula II em que: a é 1 e b é 0; a é 0 e b é 1; a é 1 e b é 1;
    é
    R1 opcionalmente substituído
    Ci-8 alquil, opcionalmente substituído C3-8 cicloalquil, opcionalmente
    Petição 870170013652, de 03/03/2017, pág. 75/194
    2/14 substituído heterociclo, opcionalmente substituído C3-8 cicloalquil, opcionalmente substituído C6-1o aril, opcionalmente substituído C3-8 cicloalquenil, -NR11R12 ou OR13;
    R2 é opcionalmente substituído C1-8 alquil ou opcionalmente substituído C6-10 aril;
    R3 é hidrogênio, opcionalmente substituído C1-8 alquil, halogênio, -COOR15, - OR13, - NR11R12, NO2, opcionalmente substituído heterociclo, opcionalmente substituído C3-8 cicloalquil, opcionalmente substituído C6-10 aril ou opcionalmente substituído C3-8 cicloalquenil;
    R4 é hidrogênio, opcionalmente substituído C1-8 alquil, halogênio, - COOR15, - OR13, - NR11R12, NO2, opcionalmente substituído heterociclo, opcionalmente substituído C3-8 cicloalquil, opcionalmente substituído C6-10 aril ou opcionalmente substituído C3-8 cicloalquenil;
    R5 é halogênio, -CF3 ou -S(O)nR14;
    n é 0, 1 ou 2;
    R6 é hidrogênio, opcionalmente substituído C1-8 alquil, halogênio, - COOR15, - OR13, - NR11R12, NO2, opcionalmente substituído heterociclo, opcionalmente substituído C3-8 cicloalquil, opcionalmente substituído C6-10 aril ou opcionalmente substituído C3-8 cicloalquenil;
    R7 é hidrogênio, opcionalmente substituído C1-8 alquil, halogênio, - COOR15, - OR13, - NR11R12, NO2, opcionalmente substituído heterociclo, opcionalmente substituído C3-8 cicloalquil, opcionalmente substituído C6-10 aril ou opcionalmente substituído C3-8 cicloalquenil;
    R8 é hidrogênio, opcionalmente substituído C1-8 alquil ou opcionalmente substituído C6-10 aril;
    R9 é hidrogênio, opcionalmente substituído C1-8 alquil ou opcionalmente substituído C6-10 aril;
    R10 é hidrogênio, opcionalmente substituído C1-8 alquil ou opcionalmente substituído C6-10 aril;
    Petição 870170013652, de 03/03/2017, pág. 76/194
    3/14
    R9a é hidrogênio, opcionalmente substituído C1-8 alquil ou opcionalmente substituído C6-i0 aril;
    R10a é hidrogênio, opcionalmente substituído C1-8 alquil ou opcionalmente substituído C6-10 aril;
    R11 é hidrogênio ou opcionalmente substituído C1-8 alquil; R12 é hidrogênio ou opcionalmente substituído C1-8 alquil; R13 é hidrogênio ou opcionalmente substituído C1-8 alquil; R14 é hidrogênio, CF3 ou opcionalmente substituído C1-8 alquil; e R15 é hidrogênio ou opcionalmente substituído C1-8 alquil. 4. Uso, de acordo com a reivindicação 3,
    caracterizado por o agonista FPR2 ser selecionado de:
    ácido {[(2S)-2-{[(4bromofenil)carbamoil]amino}pentanoil]amino}acético;
    ácido {[(2S,3S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-3metilpentanoil]amino}acético;
    ácido (2S,3S)-2-{[(4-bromo-2fluorfenil)carbamoil]amino}-3-metilpentanoico;
    ácido 2-{[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4metilpentanoil]amino}-2-metilpropanoico;
    ácido {[(2S)-2-{[(4-bromo-2fluorfenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil] amino}acético;
    ácido {[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4metilpentanoil]amino}acético;
    2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-N-(2-oxoazepan-3il)-3-fenilpropanamida;
    ácido {[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-3fenilpropanoil]amino}acético;
    Petição 870170013652, de 03/03/2017, pág. 77/194
  4. 4/14 ácido 3-{[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-3fenilpropanoil]amino}propanoico;
    (2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-N-(2hidroxietil)-3-fenilpropanamida;
    ácido {[(2S,3S)-2-{[(4-bromo-2fluorfenil)carbamoil]amino}-3-metilpentanoil]amino}acético;
    (25.35) -N-(2-amino-2-oxoetil) -2-{ [ (4bromofenil)carbamoil]amino}-3-metilpentanamida;
    (25.35) -N-(2-amino-2-oxoetil)-2-{[(4-bromo-2fluorfenil)carbamoil]amino}-3-metilpentanamida;
    (25.35) -2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-3-metil-N(2-oxopropil)pentanamida;
    (2S)-2-{[(4-bromo-2-fluorfenil)carbamoil]amino}-N-(2oxopropil)-3-fenilpropanamida;
    (2S)-2-{[(4-bromo-2-fluorfenil)carbamoil]amino}-N-(2hidroxietil)-3-fenilpropanamida;
    metil {[(2S)-2-{[(4bromofenil)carbamoil]amino}pentanoil]amino}acetato;
    propan-2-il {[(2S)-2-{[(4bromofenil)carbamoil]amino}pentanoil]amino}acetato;
    ácido {[(2S)-2-{[(4-bromo-2fluorfenil)carbamoil]amino}pentanoil]amino}acético;
    (2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-N-(2hidroxietil)-4-metilpentanamida;
    (2S)-N-(2-amino-2-oxoetil)-2-{[(4bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanamida;
    (2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-metil-N-(2oxopropil)pentanamida;
    (2S)-N-(2-amino-2-oxoetil)-2-{[(4bromofenil)carbamoil]amino}pentanamida;
    (2S)-N-(2-amino-2-oxoetil)-2-{[(4-bromo-2fluorfenil)carbamoil] amino}pentanamida;
    (2S)-N-(2-amino-2-oxoetil)-2-{[(4-bromo-2fluorfenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanamida;
    Petição 870170013652, de 03/03/2017, pág. 78/194
  5. 5/14 (2S)-2-{[(4-bromo-2-fluorfenil)carbamoil]amino}-4metil-N-(2-oxopropil)pentanamida;
    ácido (2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-bromo-2fluorfenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil] amino}propanoico;
    ácido (2S)-2-{[(2S)-2-{[(4bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil] amino}propanoico;
    ácido (2S)-2-{[(2S)-2-{[(4bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil]amino}-3metilbutanoico;
    (2S)-N-[(2S)-1-amino-3-metil-1-oxobutan-2-il]-2-{[(4bromofenil)carbamoil] amino}-4-metilpentanamida;
    (2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-N-(2-hidroxi2-metilpropil)-4-metilpentanamida;
    (2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-N-(1,3dihidroxipropan-2-il)-4-metilpentanamida;
    (2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-N-(2,3dihidroxipropil)-4-metilpentanamida;
    (2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-N-[(2R)-1hidroxipropan-2-il]-4-metilpentanamida;
    tert-butil (2S)-2-{[(2S)-2-{[(4bromofenil)carbamoil]amino}-4metilpentanoil]amino}pentanoato;
    ácido (2S)-2-{[(2S)-2-{[(4bromofenil)carbamoil]a;mino}-4-metilpentanoil]amino} pentanoico (2S) -N-[(2S)-1-amino-1-oxopentan-2-il]-2-{ [ (4bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanamida;
    ácido (2S)-{[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}4-metilpentanoil]amino} (fenil)etanoico;
    (2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-metil-N-(1Htetrazol-5-ilmetil)pentanamida;
    Petição 870170013652, de 03/03/2017, pág. 79/194
  6. 6/14 ácido [(2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-2,4dimetilpentanoil)amino]acético;
    ácido (2-{[ (4-bromofenil)carbamoil]amino}-2etilbutanoil)amino]acético;
    (2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-N-[(3-hidroxi1,2-oxazol-5-il)metil]-4-metilpentanamida;
    (2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-N-[2(dimetilamino)-2-oxoetil]-4-metilpentanamida;
    ácido {[(2S)-4-metil-2-({[4(trifluormetil)fenil]carbamoil}amino)pentanoil] amino}acético;
    ácido {[(2S)-4-metil-2-({[4(metilsulfanil)fenil]carbamoil}amino)pentanoil] amino}acético;
    (2S)-4-metil-N-(1H-tetrazol-5-ilmetil)-2-({[4(trifluormetil)fenil]carbamoil} amino)pentanamida;
    ácido 2-metil-2-{[(2S)-4-metil-2-({[4(trifluormetil)fenil]carbamoil}amino)pentanoil] amino}propanoico;
    { [ (2S)-2-{ [ (4-bromofenil)carbamoil]amino}-4(metilsulfanil)butanoil]amino}acético;
    {[2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-3-(1H-indol-3il)propanoil]amino}acético;
    tert-butil { [ (2S)-2-{ [ (4-bromofenil)carbamoil]amino}4-metilpentanoil](metil) amino}acetato; e ácido {[(2S)-2-{[ (4-bromofenil)carbamoil]amino}-4metilpentanoil](metil) amino}acético.
    5. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o agonista FPR2 ser representado pela Fórmula III:
    Petição 870170013652, de 03/03/2017, pág. 80/194
  7. 7/14
    R1 é halogênio, hidrogênio, opcionalmente substituído C 1-8 alquil, OR9, C(O)R10, NO2, NR13R14, CN, SR15 ou SO2R16;
    R2 é halogênio, opcionalmente substituído C 1-8 alquil, CF3, OR9, C(O)R10, NO2, NR13R14, CN, SR15 ou SO2R16;
    R3 é hidrogênio, opcionalmente substituído C 1-8 alquil, opcionalmente substituído C3-8 cicloalquil, opcionalmente substituído C3-8 cicloalquenil, opcionalmente substituído C 6-10 aril, opcionalmente substituído heterociclo, ou juntamente com R5 forma um anel policíclico membros que é opcionalmente substituído;
    de 10 a hidrogênio,
    1-8 alquil, R4 opcionalmente substituído C
    Petição 870170013652, de 03/03/2017, pág. 81/194
  8. 8/14
    O opcionalmente substituído C3-8 cicloalquil, opcionalmente substituído C3-8
    O^^NR^R1
    P(O)(OR20)2 ,N-R21
    Qím cicloalquenil, opcionalmente substituído
    C 6-10 aril, opcionalmente substituído heterociclo, ou juntamente com R5 forma um anel de 5 a 10 membros espiro monocíclico ou policíclico, carbocíclico ou heterocíclico, saturado ou não saturado que é opcionalmente substituído;
    R5 é hidrogênio, opcionalmente substituído C 1-8 alquil, opcionalmente substituído C3-8 cicloalquil, opcionalmente substituído C3-8 cicloalquenil, opcionalmente substituído C 6-10 aril, opcionalmente substituído heterociclo, ou juntamente com R4 forma um anel de 5 a 10 membros espiro monocíclico ou policíclico, carbocíclico ou heterocíclico, saturado ou não saturado que é opcionalmente substituído ou juntamente com R3 forma um anel de 5 ou 6 membros que é opcionalmente substituído;
    Petição 870170013652, de 03/03/2017, pág. 82/194
  9. 9/14
    R6 é halogênio, hidrogênio, opcionalmente substituído C 1-8 alquil, OR9, C(O)R10, NO2, NR13R14, CN, SR15 ou SO2R16;
    R7 é halogênio, hidrogênio, opcionalmente substituído C 1-8 alquil, OR9, C(O)R10, NO2, NR13R14, CN, SR15 ou SO2R16;
    R8 é halogênio, hidrogênio, opcionalmente substituído C 1-8 alquil, OR9, C(O)R10, NO2, NR13R14, CN, SR15 ou SO2R16;
    R9 é hidrogênio, C(O) (C1-8 alquil) ou opcionalmente substituído C 1-8 alquil;
    R10 é hidrogênio, opcionalmente substituído C 1-8 alquil, O(C 1-8 alquil), NR11R12 ou OH;
    R11 é hidrogênio, opcionalmente substituído C 6-10 aril ou opcionalmente substituído C 1-8 alquil;
    R12 é hidrogênio, opcionalmente substituído C 6-10 aril ou opcionalmente substituído C 1-8 alquil;
    R13 é hidrogênio, opcionalmente substituído C 6-10 aril ou opcionalmente substituído C 1-8 alquil;
    R14 é hidrogênio, opcionalmente substituído C 6-10 aril, opcionalmente substituído C 1-8 alquil, C(O)(C 1-8 alquil) ou SO2(C 1-8 alquil);
    R15 é hidrogênio, opcionalmente substituído C 1-8 alquil ou O(C 1-8 alquil);
    R16 é OH, O(C 1-8 alquil), (C 1-8 alquil) ou NR11R12;
    R17 é hidrogênio, opcionalmente substituído C 6-10 aril ou opcionalmente substituído C 1-8 alquil;
    R18 é hidrogênio, C(O)(C1-8 alquil), opcionalmente substituído C 6-10 aril, ou opcionalmente substituído C 1-8 alquil;
    R19 é hidrogênio, C(O)(C1-8 alquil), opcionalmente substituído C 6-10 aril ou opcionalmente substituído C 1-8 alquil;
    R20 é hidrogênio, opcionalmente substituído C 6-10 aril ou opcionalmente substituído C 1-8 alquil;
    R21 é hidrogênio, opcionalmente substituído C 6-10 aril ou opcionalmente substituído C 1-8 alquil;
    Petição 870170013652, de 03/03/2017, pág. 83/194
  10. 10/14
    n é 1, 2, 3, 4, ou 5; m é 1, 2, 3, 4, ou 5. 6. Uso, de acordo com a reivindicação 5,
    caracterizado por o agonista FPR2 ser selecionado de:
    1-(4-bromofenil)-3-[4-etil-2,5-dioxo-4-(2feniletil)imidazolidin-1-il]ureia;
    1-(4-bromofenil)-3-[4-etil-2,5-dioxo-4-(propan-2- il)imidazolidin-1-il]ureia;
    1-(4-bromofenil)-3-(4,4-dietil-2,5-dioxoimidazolidin1-il)ureia;
    1-(4-bromo-2-fluorfenil)-3-(4,4-dietil-2,5dioxoimidazolidin-1-il)ureia;
    1-(4-bromofenil)-3-(2,4-dioxo-1,3-diazaespiro[4.5]dec3-il)ureia;
    1-(4-bromofenil)-3-[4-metil-2,5-dioxo-4-(2feniletil)imidazolidin-1-il]ureia;
    1-(4-bromofenil)-3-[4-metil-2,5-dioxo-4-(2feniletil)imidazolidin-1-il]ureia;
    1-(4-bromo-2-fluorfenil)-3-[4-etil-2,5-dioxo-4(propan-2-il)imidazolidin-1-il]ureia;
    1-(4-bromofenil)-3-[2,5-dioxo-4,4-di(propan-2il)imidazolidin-1-il]ureia;
    1-(4-bromofenil)-3-(4,4-diciclopropil-2,5dioxoimidazolidin-1-il)ureia;
    1-(4-bromofenil)-3-[4-etil-2,5-dioxo-4-(propan-2il)imidazolidin-1-il]ureia;
    1-(4-bromofenil)-3-[4-etil-2,5-dioxo-4-(propan-2il)imidazolidin-1-il]ureia;
    1-(4-bromo-2-fluorfenil)-3-[4-etil-2,5-dioxo-4-(2feniletil)imidazolidin-1-il]ureia;
    1-(4-bromofenil)-3-{4-[2-(furan-2-il)etil]-4-metil-
    2,5-dioxoimidazolidin-1-il}ureia;
    1-(4-bromofenil)-3-{4-[2-(4-fluorfenil)etil]-4-metil-
    2,5-dioxoimidazolidin-1-il}ureia;
    Petição 870170013652, de 03/03/2017, pág. 84/194
  11. 11/14
    1-(4-bromofenil)-3-{4-[2-(3-fluorfenil)etil]-4-metil-
    2.5- dioxoimidazolidin-1-il}ureia;
    1-(4-bromofenil)-3-{4-[2-(4-hidroxifenil)etil]-4metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il}ureia;
    1-(4-bromofenil)-3-{4-metil-2,5-dioxo-4-[2-(tiofen-2il)etil]imidazolidin-1-il}ureia;
    1-(4-bromo-2-fluorfenil)-3-{4-[2-(4hidroxifenil)etil]-4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-1il}ureia;
    1-(4-bromofenil)-3-{4-metil-4-[2-(5-metilfuran-2il)etil]-2,5-dioxoimidazolidin-1-il}ureia;
    1-(4-bromo-2-fluorfenil)-3-{4-[2-(3-fluor-4hidroxifenil)etil]-4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-1il}ureia;
    1-(4-bromofenil)-3-{4-[2-(3-fluor-4hidroxifenil)etil]-4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-1il}ureia;
    1-(4-bromo-2-fluorfenil)-3-{4-[2-(2hidroxifenil)etil]-4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-1il}ureia;
    1-(4-bromo-2-fluorfenil)-3-{4-[2-(3hidroxifenil)etil]-4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-1il}ureia;
    1-(4-bromofenil)-3-{4-[2-(3-hidroxifenil)etil]-4metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il}ureia;
    1-(4-bromofenil)-3-{4-[2-(2-hidroxifenil)etil]-4metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il}ureia;
    1- (4-bromofenil)-3-[4-(hidroximetil)-2,5-dioxo-4(propan-2-il)imidazolidin-1-il]ureia;
    2- [1-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-2,5-dioxo-4(propan-2-il)imidazolidin-4-il]-N-(2-hidroxietil)acetamida;
    metil 2-[2-(1-{[ (4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-etil-
    2.5- dioxoimidazolidin-4-il)etil]benzoato;
    Petição 870170013652, de 03/03/2017, pág. 85/194
  12. 12/14
    2-[1-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-2,5-dioxo-4(propan-2-il)imidazolidin-4-il]-N-(1,3-dihidroxipropan-2il)acetamida;
    ácido 2-[2-(1-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-etil-
    2.5- dioxoimidazolidin-4-il)etil]benzoico;
    ácido 2-[2-(1-{[(4-bromo-2fluorfenil)carbamoil]amino}-4-etil-2,5-dioxoimidazolidin-4il)etil]benzoico;
    ácido 3-({[1-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-2,5dioxo-4-(propan-2-il)imidazolidin-4il]acetil}amino)propanoico;
    2-[1-{[(4-bromo-2-fluorfenil)carbamoil]amino}-2,5dioxo-4-(propan-2-il)imidazolidin-4-il]-N-(2hidroxietil)acetamida;
    ácido 2-{2-[1-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-2,5dioxo-4-(propan-2-il)imidazolidin-4-il]etil}benzoico;
    dietil [2-({[1-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-2,5dioxo-4-(propan-2-il)imidazolidin-4il]acetil}amino)etil]fosfonato;
    etil 3-{[ (4-bromofenil)carbamoil]amino}-2,4-dioxo-1,3diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato;
    1-(4-bromofenil)-3-{4-[2-(2-fluorfenil)etil]-4-metil-
    2.5- dioxoimidazolidin-1-il}ureia; e ácido 3-({[1-{[ (4-bromo-2-fluorfenil)carbamoil]amino}-
    2.5- dioxo-4-(propan-2-il)imidazolidin-4- il]acetil}amino)propanoico.
    7. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o agonista FPR2 ser selecionado de:
    ácido 2-({[(4-clorofenil)amino]carbonil}amino)-3fenilpropanoico;
    ácido (2S)-2-({[(4-metoxifenil)amino]carbonil}amino)-
    3-fenilpropanoico;
    ácido (2S)-3-fenil-2-[({[4(trifluormetil)fenil]amino}carbonil)amino]propanoico;
    Petição 870170013652, de 03/03/2017, pág. 86/194
  13. 13/14 ácido (2S)-2-({[ (3,4diclorofenil)amino]carbonil}amino)-3-fenilpropanoico;
    ácido (2S)-2 - ( { [ (4-nitrofenil)amino]carbonil}amino) -3fenilpropanoico;
    ácido 3-fenil-2-[({[4(trifluormetoxi)fenil]amino}carbonil)amino]propanoico;
    ácido 2-({[(3,4-dimetoxifenil)amino]carbonil}amino) -3fenilpropanoico;
    metil 2-({[(4-iodofenil)amino]carbonil}amino) -3fenilpropanoato;
    ácido (2S)-2-({[(4-bromofenil)amino]carbonil}amino) -3fenilpropanoico;
    ácido (2R)-2-({[(4-bromofenil)amino]carbonil}amino) -3fenilpropanoico;
    ácido 3-fenil-2-{[(piridin-3ilamino)carbonil]amino}propanoico;
    ácido (2S,3S)-2-({[(4bromofenil)amino]carbonil}amino)-3-metilpentanoico;
    ácido (2S)-({[(4bromofenil)amino]carbonil}amino)(fenil)acético;
    ácido 2-({[ (4-bromofenil)amino]carbonil}amino)-3-(1Hindol-3-il)propanoico ;
    ácido (2S)-2-({[(4-bromofenil)amino]carbonil}amino) -3metilbutanoico;
    ácido (2S)-2-({[(4-bromo-2fluorfenil)amino]carbonil}amino)-3-metilbutanoico;
    1-(4-clorofenil)-3-(2,4-dioxo-1,3diazaespiro[4,5]decan-3-il) ureia;
    1-(4-clorofenil)-3-(4-etil-4-metil-2,5dioxoimidazolidin-1-il)ureia;
    1-[4-metil-2,5-dioxo-4-(2-feniletil)imidazolidin-1il]-3-fenilureia;
    1-(8-metil-2,4-dioxo-1,3-diazaespiro[4,5]decan-3-il)-
    3- (p-tolil)ureia;
    Petição 870170013652, de 03/03/2017, pág. 87/194
  14. 14/14
    1- (2-fluorfenil)-3-[4-metil-2,5-dioxo-4-(2- feniletil)imidazolidin-1-il]ureia;
    N-(4-bromofenil)-2-(4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin1-il)acetamida;
    N-(4-bromofenil)-2-(4,4-dietil-2,5-dioxoimidazolidin1-il)acetamida;
    N-(4-bromofenil)-2-(2,4-dioxo-1,3-diazaespiro[4
    N-(4-bromofenil)-2-(2,5-dioxo-4,4dipropilimidazolidin-1-il)acetamida;
    N-(4-bromofenil)-2-(4-etil-2,5-dioxo-4fenilimidazolidin-1-il)acetamida;
    N-(4-bromofenil)-2-(4-ciclopropil-4-metil-2,5dioxoimidazolidin-1-il)acetamida;
    N-(4-bromofenil)-2-(2,4-dioxo-1,3-diazaespiro[4
    N-(4-bromofenil)-2-(4-etil-4-metil-2,5dioxoimidazolidin-1-il)acetamida;
    N-(4-clorofenil)-2-(4,4-dietil-2,5-dioxoimidazolidin1-il)acetamida;
    2- (4,4-dietil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-N-(4fluorfenil)acetamida;
    N-(4-bromofenil)-2-[4-metil-2,5-dioxo-4-(2feniletil)imidazolidin-1-il]acetamida;
    N-(4-bromofenil)-1,3,3a,4,7,7a-hexahidro-1,3-dioxo4,7-metano-2H-isoindol-2-acetamida; e
    N-(4-bromofenil)-1,3,3a,4,7,7a-hexahidro-1,3-dioxo-2Hisoindol-2-acetamida.
BR122017004256A 2013-03-06 2014-03-04 uso de agonistas do receptor de peptídeo formil 2 para tratar doenças dermatológicas BR122017004256A2 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361773778P 2013-03-06 2013-03-06
BR112015021392-8A BR112015021392B1 (pt) 2013-03-06 2014-03-04 Uso de agonistas do receptor de peptídeo formil 2 para tratar doenças dermatológicas
PCT/US2014/020273 WO2014138046A1 (en) 2013-03-06 2014-03-04 Use of agonists of formyl peptide receptor 2 for treating dermatological diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BR122017004256A2 true BR122017004256A2 (pt) 2019-09-10

Family

ID=50389505

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112015021392-8A BR112015021392B1 (pt) 2013-03-06 2014-03-04 Uso de agonistas do receptor de peptídeo formil 2 para tratar doenças dermatológicas
BR122017004256A BR122017004256A2 (pt) 2013-03-06 2014-03-04 uso de agonistas do receptor de peptídeo formil 2 para tratar doenças dermatológicas

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112015021392-8A BR112015021392B1 (pt) 2013-03-06 2014-03-04 Uso de agonistas do receptor de peptídeo formil 2 para tratar doenças dermatológicas

Country Status (13)

Country Link
US (5) US20140256685A1 (pt)
EP (1) EP2964214A1 (pt)
JP (4) JP6196328B2 (pt)
KR (2) KR20210024691A (pt)
CN (2) CN107714683A (pt)
AR (1) AR095035A1 (pt)
AU (3) AU2014226001B2 (pt)
BR (2) BR112015021392B1 (pt)
CA (3) CA3114477A1 (pt)
HK (2) HK1219661A1 (pt)
RU (1) RU2696487C2 (pt)
TW (1) TW201446241A (pt)
WO (1) WO2014138046A1 (pt)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT2770989T (pt) 2011-10-26 2018-12-04 Allergan Inc Derivados de amida de aminoácidos substituídos por n-ureia como moduladores de recetor tipo-1 do recetor de péptidos formil (fprl-1)
AU2013249474A1 (en) * 2012-04-16 2014-11-06 Allergan, Inc. (2-ureidoacetamido)alkyl derivatives as formyl peptide receptor 2 modulators
MA37618B1 (fr) 2012-05-16 2017-08-31 Actelion Pharmaceuticals Ltd Dérivés pontés fluorés de spiro[2.4]heptane en tant qu'agonistes de récepteur alx
JP6101788B2 (ja) 2012-05-16 2017-03-22 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッドＡｃｔｅｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ ＡＬＸ受容体アゴニストとしての１−（ｐ−トリル）シクロプロピル置換架橋スピロ［２．４］ヘプタン誘導体
CN103665043B (zh) 2012-08-30 2017-11-10 江苏豪森药业集团有限公司 一种替诺福韦前药及其在医药上的应用
CA3114477A1 (en) * 2013-03-06 2014-09-12 Allergan, Inc. Use of agonists of formyl peptide receptor 2 for treating dermatological diseases
AR096686A1 (es) 2013-06-25 2016-01-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de espiro[2.4]heptano puenteados sustituidos con difluoroetil-oxazol como agonistas del receptor de alx
CA2917811C (en) * 2013-07-16 2021-08-31 Allergan, Inc. Derivatives of n-urea substituted amino acids as formyl peptide receptor modulators
RU2016105310A (ru) 2013-07-18 2017-08-23 Актелион Фармасьютиклз Лтд Пиперазин-замещенные мостиковые производные спиро[2.4]гептана в качестве агонистов alx рецептора
AR097279A1 (es) 2013-08-09 2016-03-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de benzimidazolil-metil urea como agonistas del receptor de alx
WO2015116566A1 (en) * 2014-01-29 2015-08-06 Allergan, Inc. 2,5-dioxoimidazolidin-1-yl-3-urea derivatives as formyl peptide modulators
US9663457B2 (en) 2014-04-09 2017-05-30 Allergan, Inc. Carbamoyl hydrazine derivatives as formyl peptide modulators
DK3145916T3 (da) 2014-05-21 2020-05-11 Allergan Inc Imidazolderivater som formylpeptidreceptormodulatorer
MX2018006635A (es) * 2015-12-10 2018-08-01 Squibb Bristol Myers Co Agonistas del receptor 2 de formilpeptido y del receptor 1 de formilpeptido, de piperidinona.
AU2017241767B2 (en) * 2016-03-28 2021-07-22 Allergan, Inc. Phenyl urea derivatives as N-formyl peptide receptor modulators
EP3442950A1 (en) * 2016-04-12 2019-02-20 Allergan, Inc. Phenyl urea derivatives as n-formyl peptide receptor modulators
CN109843283B (zh) * 2016-10-06 2022-08-30 第一三共株式会社 脲衍生物
GB2561540A (en) * 2017-03-13 2018-10-24 Nodthera Ltd Chemical compounds
ES2799098B2 (es) * 2019-06-10 2021-12-10 Univ Madrid Carlos Iii Aptameros agonistas del receptor fpr2 y usos de los mismos

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4521210A (en) 1982-12-27 1985-06-04 Wong Vernon G Eye implant for relieving glaucoma, and device and method for use therewith
JPS63232846A (ja) 1987-03-20 1988-09-28 Haruo Ogura 新規な固定相担体
AU6909300A (en) * 1999-08-20 2001-03-19 Merck & Co., Inc. Substituted ureas as cell adhesion inhibitors
DE10005275A1 (de) * 2000-02-07 2001-08-09 Bayer Ag Neuartige Glycokonjugate
EP1162194A1 (en) 2000-06-06 2001-12-12 Aventis Pharma Deutschland GmbH Factor VIIa inhibitory (thio)urea derivatives, their preparation and their use
DE10063008A1 (de) 2000-12-16 2002-06-20 Merck Patent Gmbh Carbonsäureamidderivate
EP1537075B1 (en) * 2002-09-05 2009-07-01 Neurosearch A/S Diarylurea derivatives and their use as chloride channel blockers
US7576206B2 (en) 2003-08-14 2009-08-18 Cephalon, Inc. Proteasome inhibitors and methods of using the same
US7820673B2 (en) 2003-12-17 2010-10-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Urea derivative, process for producing the same, and use
WO2006065755A2 (en) 2004-12-13 2006-06-22 Glaxo Group Limited Quaternary ammonium salts of fused hetearomatic amines as novel muscarinic acetylcholine receptor antagonists
WO2007076055A2 (en) * 2005-12-22 2007-07-05 Entremed, Inc. Compositions and methods comprising proteinase activated receptor antagonists
KR20090121832A (ko) * 2008-05-23 2009-11-26 인제대학교 산학협력단 2-(2-히드록시벤조일)히드라진카르복시아미드 유도체 또는이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법, 및 이를유효 성분으로 함유하는 선택적 면역 억제용 약학적 조성물
ES2549158T3 (es) * 2008-11-11 2015-10-23 Signum Biosciences, Inc. Compuestos de isoprenilo y métodos de los mismos
KR20100101055A (ko) * 2009-03-07 2010-09-16 주식회사 메디젠텍 세포핵에서 세포질로의 ｇｓｋ３의 이동을 억제하는 화합물을 함유하는 세포핵에서 세포질로의 ｇｓｋ３ 이동 관련 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물
EP2585054A1 (en) * 2010-06-24 2013-05-01 Allergan, Inc. Derivatives of cycloalkyl- and cycloalkenyl-1,2-dicarboxylic acid compounds having formyl peptide receptor like-1 (fprl-1) agonist or antagonist activity
CA2819457A1 (en) * 2010-12-03 2012-06-07 Allergan, Inc. Pharmaceutical compositions comprising 3,4-dihydroisoquinolin-2(1h)-yl-3-phenylurea derivatives having formyl peptide receptor like-1 (fprl-1) agonist or antagonist activity
AU2012214265A1 (en) 2011-02-11 2013-09-05 Allergan, Inc. Novel 1-(1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl)urea derivatives as N-formyl peptide receptor like-1 (FPRL-1) receptor modulators
US8653299B2 (en) 2011-03-17 2014-02-18 Allergan, Inc. Dihydronaphthalene and naphthalene derivatives as N-formyl peptide receptor like-1 (FPRL-1) receptor modulators
US20120329873A1 (en) 2011-06-17 2012-12-27 Li yong-xin D-serine for the treatment of visual system disorders
US8440684B2 (en) 2011-07-11 2013-05-14 Allergan, Inc. Polycyclic pyrrolidine-2,5-dione derivatives as -formyl peptide receptor like-1 (FPRL-1) receptor modulators
PT2770989T (pt) * 2011-10-26 2018-12-04 Allergan Inc Derivados de amida de aminoácidos substituídos por n-ureia como moduladores de recetor tipo-1 do recetor de péptidos formil (fprl-1)
US8492556B2 (en) 2011-11-10 2013-07-23 Allergan, Inc. 2,5-Dioxoimidazolidin-1-yl-3-phenylurea derivatives as formyl peptide receptor like-1 (FPRL-1) receptor modulators
US8541577B2 (en) * 2011-11-10 2013-09-24 Allergan, Inc. Aryl urea derivatives as N-formyl peptide receptors like-1 (FPRL-1) receptor modulators
US8729096B2 (en) 2012-02-16 2014-05-20 Allergan, Inc. Imidazolidine-2,4-dione derivatives as N-formyl peptide receptor 2 modulators
AU2013249474A1 (en) * 2012-04-16 2014-11-06 Allergan, Inc. (2-ureidoacetamido)alkyl derivatives as formyl peptide receptor 2 modulators
CN105007909B (zh) * 2013-03-06 2019-06-28 阿勒根公司 用于治疗眼部炎性疾病的甲酰基肽受体2激动剂的用途
CA3114477A1 (en) * 2013-03-06 2014-09-12 Allergan, Inc. Use of agonists of formyl peptide receptor 2 for treating dermatological diseases
CA2917811C (en) * 2013-07-16 2021-08-31 Allergan, Inc. Derivatives of n-urea substituted amino acids as formyl peptide receptor modulators
US20150080466A1 (en) 2013-09-19 2015-03-19 Allergan, Inc. Diphenyl urea derivatives as formyl peptide receptor modulators
CN105705484B (zh) 2013-11-21 2018-09-14 阿勒根公司 作为甲酰肽受体调节剂的苯基氨基甲酸酯衍生物
DK3145916T3 (da) * 2014-05-21 2020-05-11 Allergan Inc Imidazolderivater som formylpeptidreceptormodulatorer

Also Published As

Publication number Publication date
CA3114347A1 (en) 2014-09-12
US20140256685A1 (en) 2014-09-11
CA3114477A1 (en) 2014-09-12
EP2964214A1 (en) 2016-01-13
CN107714683A (zh) 2018-02-23
JP2017214418A (ja) 2017-12-07
CA2899804A1 (en) 2014-09-12
US20210008085A1 (en) 2021-01-14
US20210000846A1 (en) 2021-01-07
BR112015021392B1 (pt) 2021-11-16
US20200246360A1 (en) 2020-08-06
RU2696487C2 (ru) 2019-08-02
JP6672499B2 (ja) 2020-03-25
KR20150123249A (ko) 2015-11-03
JP6496788B2 (ja) 2019-04-03
AU2019201538B2 (en) 2021-02-18
HK1219661A1 (zh) 2017-04-13
JP6496787B2 (ja) 2019-04-03
WO2014138046A1 (en) 2014-09-12
AU2019201538A1 (en) 2019-03-28
HK1251185A1 (zh) 2019-01-25
JP2017214417A (ja) 2017-12-07
TW201446241A (zh) 2014-12-16
JP6196328B2 (ja) 2017-09-13
AU2014226001B2 (en) 2018-12-06
JP2016512194A (ja) 2016-04-25
CN105007908A (zh) 2015-10-28
AU2021203183A1 (en) 2021-06-10
KR20210024691A (ko) 2021-03-05
US20170216326A1 (en) 2017-08-03
AU2014226001A1 (en) 2015-09-03
US10434112B2 (en) 2019-10-08
JP2019108391A (ja) 2019-07-04
CN105007908B (zh) 2017-10-03
US10799518B2 (en) 2020-10-13
RU2015134778A (ru) 2017-04-10
AR095035A1 (es) 2015-09-16
KR102223384B1 (ko) 2021-03-05
BR112015021392A2 (pt) 2017-07-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6672499B2 (ja) 皮膚疾患を治療するためのホルミルペプチド受容体２アゴニストの使用
AU2018203719B2 (en) Use of agonists of formyl peptide receptor 2 for treating ocular inflammatory diseases

Legal Events

Date Code Title Description
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]
B03A Publication of a patent application or of a certificate of addition of invention [chapter 3.1 patent gazette]
B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]
B07A Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette]
B09B Patent application refused [chapter 9.2 patent gazette]