KR20150123249A - 피부 질환 치료용 포르밀 펩티드 수용체 2의 항진제의 용도 - Google Patents

피부 질환 치료용 포르밀 펩티드 수용체 2의 항진제의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20150123249A
KR20150123249A KR1020157024039A KR20157024039A KR20150123249A KR 20150123249 A KR20150123249 A KR 20150123249A KR 1020157024039 A KR1020157024039 A KR 1020157024039A KR 20157024039 A KR20157024039 A KR 20157024039A KR 20150123249 A KR20150123249 A KR 20150123249A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
amino
substituted
bromophenyl
alkyl
carbamoyl
Prior art date
Application number
KR1020157024039A
Other languages
English (en)
Other versions
KR102223384B1 (ko
Inventor
비나 비스워나스
리차드 엘. 비어드
존 이. 도넬로
에드워드 씨. 히시아
Original Assignee
알러간, 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 알러간, 인코포레이티드 filed Critical 알러간, 인코포레이티드
Publication of KR20150123249A publication Critical patent/KR20150123249A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102223384B1 publication Critical patent/KR102223384B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4166—1,3-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. phenytoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4174—Arylalkylimidazoles, e.g. oxymetazolin, naphazoline, miconazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/12—Keratolytics, e.g. wart or anti-corn preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/18—Antioxidants, e.g. antiradicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/82—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C07D223/10—Oxygen atoms attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/80—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with hetero atoms or acyl radicals directly attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/12—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

본 발명은 포르밀 펩티드 수용체 2 (FPR2)의 최소한 하나의 항진제(agonist)의 치료요법적 효과량(therapeutically effective amount)이 포함된 약학 조성물을 이러한 치료를 필요로 하는 개체에게 국소 또는 전신 전달함으로써, 피부 염증 및 피부 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

피부 질환 치료용 포르밀 펩티드 수용체 2의 항진제의 용도{USE OF AGONISTS OF FORMYL PEPTIDE RECEPTOR 2 FOR TREATING DERMATOLOGICAL DISEASES}
Veena Viswanath , Richard L. Beard, John E. Donello 그리고 Edward Hsia
관련 출원들
본 출원은 2013년 3월 6일자로 제출된 미국 가특허출원 일련 번호 61/773,778의 잇점을 청구하며, 이의 내용은 전문이 본 명세서의 참고자료에 편입된다.
발명의 배경
1. 발명의 분야
본 발명은 포르밀 펩티드 수용체 2 (FPR2)의 최소한 하나의 항진제(agonist)의 치료요법적 효과량(therapeutically effective amount)이 포함된 약학 조성물을 이러한 치료를 필요로 하는 개체에게 국소 또는 전신 전달함으로써, 피부 염증 및 피부 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
2. 관련 기술의 요약
포르밀 펩티드 수용체 (FPR) 패밀리는 7개의 막경유 도메인 G-단백질-결합된 수용체 (GPCR) 패밀리에 속한다. 이 패밀리는 인간에서 3개의 구성 요소를 포함하는데, 이 패밀리 FPR2중 하나의 구성 요소 (FPRL-1, ALXA4로도 또한 알려짐)는 염증 세포들 이를 테면 단핵구와 호중구, 뿐만 아니라 T 세포들에서 주도적으로 발현되며, 염증과 인간 병리에서 백혈구 교통(trafficking)에 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다 (Chiang N, Serhan CN, Dahlen, S, Drazen JM, Hay DWP, Rovati E, Shimizu T, Yokomizo T, Brink, C. The lipoxin receptor ALX: Potent ligand-specific and stereoselective actions in vivo. Pharmacological Reviews 2006; 58: 463-519). FPR2는 혈청 아밀로이드 A (SAA), 케모킨 변이체 sCKβ8-1, 신경보호 펩티드 휴마닌, 항-염증 에이코사노이드 리폭신 A4 (LXA4) 그리고 글루코코르티코이드-조절된 단백질 아넥신 A1을 포함하는 구조적으로 다양한 외생 및 내생 리간드 집단에 반응하는 예외적인 불규칙적인 수용체다 (Chiang N, Serhan CN, Dahlen, S, Drazen JM, Hay DWP, Rovati E, Shimizu T, Yokomizo T, Brink, C. The lipoxin receptor ALX: Potent ligand-specific and stereoselective actions in vivo. Pharmacological Reviews 2006; 58: 463-519). FPR2는 많은 계통에서 아라키돈산 유도된 리폭신 A4 (LXA4)의 항-염증 효과를 변환시키는 것으로 나타났고, 염증의 소실에 주요한 역할을 하는 것으로 나타났다 (Dufton N, Perretti M. Therapeutic anti-inflammatory potential of formyl peptide receptor agonists. Pharamcology & Therapeutics 2010; 127: 175-188). FPR2 녹아웃(knockout) 마우스는 이 수용체의 생물학적 역할에 의해 예상된 바와 같이 질환에서 지나친 염증을 나타낸다(Dufton N, Hannon R, Brancaleone V, Dalli J, Patel HB, Gray M, D'Aquisto F, Buckingham JC, Perretti M, Flower RJ. Anti-inflammatory role of the murine formyl-peptide receptor 2: Ligand-specific effects on leukocyte responses and experimental inflammation. Journal of Immunology 2010; 184: 2611-2619. Gavins FNE, Hughes EL, Buss NAPS, Holloway PM, Getting SJ, Buckingham JC. Leukocyte recruitment in the brain in sepsis: involvement of the annexin1 FPR2/ALX anti-inflammatory system. FASEB 2012; 26: 1-13). 리폭신 A4 또는 이의 유사체들 및 아넥신 I 단백질에 의한 FPR2의 활성화는 다형핵 호중구 (PMNs)와 호산구 이동의 저해와, 또한 염증 부위에서 비염증성 방식으로 (nonphlogistic) 자가사멸(apoptotic) 세포들의 제거를 가능하게 하는 것과 관련된 관련된 염증의 활발한 소실을 촉진시킴으로써 항-염증 활성을 유도하는 것으로 나타났다(Gavins FNE, Hughes EL, Buss NAPS, Holloway PM, Getting SJ, Buckingham JC. Leukocyte recruitment in the brain in sepsis: involvement of the annexin1 FPR2/ALX anti-inflammatory system. FASEB 2012; 26: 1-13, Maderna P, Cottell DC, Toivonen T, Dufton N, Dalli J, Perretti M, Godson C. FPR2/ALX receptor expression and internalization are critical for lipoxin A4 and annexin-derived peptide-stimulated phagocytosis. FASEB 2010; 24: 4240-4249). 추가로, FPR2는 자연 킬러 (NK) 세포독성을 저해시키고, 그리고 조직 손상 염증 신호의 하향 조절에 더 기여하는 T-세포들의 활성화를 촉진시키는 것으로 나타났다. LXA4와 아넥신의 FPR2 상호작용은 피부 염증, 혈관신생, 상피 이동, 부종, 탈모 그리고 각막 상처 치유의 실험 모델에서 유익한 것으로 나타났다. (Reville K, Cream JK, Vivers S, Dransfield I, Godson C. Lipoxin A4 redistributes Mysoin IIA and Cdc42 in macrophages: Implications for phagocytosis of apoptotic leukocytes. Journal of Immunology 2006; 176: 1878-1888; Serhan C. Resolution phase of inflammation: Novel endogenous anti-inflammatory and proresolving lipid mediators and pathways. Annual reviews of Immunology 2007; 25: 101-137.; Takano T, Fiore S, Maddox JF, Brady HR, Petasis NA, Serhan CN. Asprin-triggered 15-epi-lipoxin A4 and LXA4 stable analogues are potent inhibitors of acute inflammation: evidence for anti-inflammatory receptors. Journal of Experimental Medicine 1997; 185: 1693-1704.; Leoni G, Alam A, Neumann PA, Lambeth JD, Cheng G, McCoy J, Hilgarth RS, Kundu K, Murthy N, Kusters D, Reutelingsperger C, Perretti M, Parkos CA, Neish AS, Nusrat A. Annexin A1, formyl peptide receptor, and NOX1 orchestrate epithelial repair. Journal of Clinical Investigation. 2013;123:443-54; Leedom A, Sullivan AB, Dong B, Lau D, Gronert K. Endogenous LXA4 circuits are determinants of pathological angiogenesis in response to chronic injury. American Journal of Pathology 2010; 176: 74-84; Tsuruki T, Takahata K, Yoshikawa M. Mechanism of the protective effect of intraperitoneally administered agonists for formyl peptide receptors against chemotherapy-induced alopecia. Biosci Biotechnology Biochemistry. 2007;71:1198-202). FPR2를 선택적으로 표적화시키는 것은 이의 강력한 항-염증 및 전(pro)-상피 복구 역할을 고려해볼 때, 피부 상처 치유에 또한 유익함을 가질 것이다. 또한, 일부 피부 질환은 FPR2의 천연 리간드로 알려진 전-염증 카텔리시딘인, LL37의 비정상적인 발현을 가지는 것으로 나타났다. 만성 염증 질환 주사비(Rosacea)에서, LL37은 상당히 많이 발현되며, 병인에서 주요한 역할을 하는 것으로 본다(Yamasaki K, Di Nardo A, Bardan A, Murakami M, Ohtake T, Coda A, Dorschner RA, Bonnart C, Descargues P, Hovnanian A, Morhenn VB, Gallo RL. Increased serine protease activity and cathelicidin promotes skin inflammation in rosacea. Nature Medicine. 2007;13:975-80).
발명을 실시하기 위한 구체적인 내용
본 발명은 포르밀 펩티드 수용체 2 (FPR2)의 최소한 하나의 항진제(agonist)의 치료요법적 효과량(therapeutically effective amount)이 포함된 약학 조성물을 이러한 치료를 필요로 하는 개체에게 국소 또는 전신 전달함으로써, 피부 염증 및 피부 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
LXA4-FPR2의 항-염증 축을 고려할 때, FPR2 항진제는 LL-37-중개된 염증 질환, 이를 테면 주사비를 억제하는데 유용할 것이라고 제안한다. 리폭신 A4 및 이의 유사체들의 약학적 유용성은 자연적 폴리-올레핀 자연 생성물의 물리화학적 성질에 의해 방해받는다. 따라서, FPR2의 작은 분자 항-염증 항진제는 특히 피부에서 염증 장애에 있어서 다양한 치료요법적 잇점을 가질 수 있다. FPR2는 인간 피부 및 이의 부속기관에서 광범위하게 발현된다. FPR2는 따라서 과도한 염증 반응을 가지는 피부 질환에서 새로운 치료 물질 개발을 위한 중요한 신규한 사전-소산(pro-resolutionary) 분자 표적을 나타낸다.
본 발명은 화학적 안정성을 가진 피부 항-염증 활성을 나타내며, 국소 피부 국소 운반에 적합한 FPR2 항진제의 능력에 관련된다. 이들 FPR2 화합물은 이 수용체에서 양호한 효능을 나타내고, 그리고 중요한 것은 FPR2 화합물은 국소적으로 활성이 있으며, 따라서 크림, 로션, 겔, 용액, 스프레이, 그리고 포말(foams)을 포함하나 이에 국한되지 않은 많은 형태로 투여될 수 있다. 이들 화합물은 IV, 근육내로, 척추강내로, 피하로, 경구로 또는 복막내로 또한 투여될 수 있다. 이들 화합물은 주사비, 안면 농피증, 화상, 건선, 폐경-관련 열성 홍조(hot flashes), 열성 홍조와 연합된 상기 및 붉어짐, 열성 홍조와 연합된 홍반, 고환절제(술) 피부염으로 인한 열성 홍조, 곤충에 물림으로 인한 붉어짐과 가려움의 치료, 광노화, 지루성 피부염, 여드름, 알레르기성 피부염, 안면의 모세관확장증 (기존의 작은 혈관의 팽창), 혈관확장증, 비류(rhinophyma) (난포 팽창과 함께 코의 비대), 여드름-유사 피부 발진 (분비물이 나오거나 또는 표면이 단단해질 수 있다), 타는듯한 또는 찌르는 듯한 감각, 피부의 홍반, 피부의 혈관 팽창과 함께 피부 과다활성, Lyell 증후군, Stevens-Johnson 증후군, 치질과 연관된 국소 가려움 및 불편함, 치질, 가벼운 다형 홍반, 심한 다형 홍반, 결절 홍반, 눈 두드러기, 두드르기, 소양증, 자색반병, 정맥류, 접촉 피부염, 파토피 피부염, 화폐상 피부염, 전신성 박탈성 피부염, 정체 피부염, 만성 단순 태선, 입주위 피부염, 수염가성모낭염, 고리육아종, 광선각화증, 기저세포암종, 편평세포암종, 습진, 피부 상처 치유, 비후흉터, 켈로이드 , 화상, 주사비, 아토피성 피부염, 여드름, 건선, 지루성 피부염, 광선각화증, 기저세포 암종, 편평 세포 암종, 흑색종, 바이러스성 사마귀, 광노화, 광손상, 기미, 염증-후 과다색소침착, 기타 색소침착 질환, 그리고 탈모 (반흔 또는 비-반흔 형태)를 포함하나, 이에 국한되지 않는 피부 질환 치료에 유용할 것이다. 하기 화합물들은 상이한 유형의 피부 질환에서 치료요법적 효과를 가질 것으로 기대되지만, 마우스 피부 상처 치유 모델에서 가속화된 상처 치료 활성 (도 1) 그리고 마우스 (도 2)와 인간 각질 세포에서 (도 2) LL-37-유도된 염증 감소 설명으로 구체화되었다. LL-37-유도된 주사비 마우스 모델에서 항-염증 활성은 3가지 FPR2 항진제로 구체화되었다: {[(2S)-2-{[(4-브로모-2-플로오르페닐)카르바모일]아미노}-4-메틸펜타노일]아미노}아세트산, {[(2S,3S)-2-{[(4-브로모페닐)카르바모일]아미노}-3-메틸펜타노일] 아미노}아세트산, {[(2S)-2-{[(4-브로모페닐)카르바모일]아미노}-4-메틸펜타노일]아미노}아세트산. 국소 투여 후 FPR2 항진제의 피부 침투 또한 설명되었다 (도 3).
도 1 FPR2 항진제는 피부 구멍 상처를 가진 마우스 모델에서 강력한 상처 치유를 보여준다.
도 2 모든 시점에서 FPR2 항진제는 마우스 귀에서 LL-37에 의해 유도된 염증을 차단시킨다 p<0.05 vs. 비이클.
도 3. 시험관 인간 피부 침투 모델에서 FPR2 항진제의 흡수.
본 발명은 포르밀 펩티드 수용체 2 (FPR2)의 최소한 하나의 항진제의 치료요법적 효과량이 포함된 약학 조성물을 투여함으로써, 이러한 치료를 필요로 하는 개체에게 피부 염증 및 피부 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 또다른 측면에서, 본 발명은 포유류에서 FPR2에 의해 중개된 피부 염증 질환 또는 상태의 치료를 위한 약물 제조에 최소한 하나의 FPR2 항진제의 사용을 제시한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 상기 화합물이 FPR2 수용체에 결합 활성을 가진다면, 미국 특허 출원 S.N.13/668,835에서 공개된 바와 같이, 최소한 하나의 FPR2 항진제의 치료요법적 효과량이 포함된 약학 조성물을 투여함으로써, 피부 염증 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 미국 특허 출원 S.N.13/668,835에서 공개된 화합물이 FPR2 수용체에 결합 활성을 가진다면, 포유류에서 FPR2에 의해 중개된 피부 질환 또는 상태 치료를 위한 약물 제조에 최소한 하나의 이 화합물의 용도를 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 미국 특허 출원 S.N.13/668,835에서 공개된 화합물이 FPR2 수용체에 결합 활성을 가진다면, 포유류에서 FPR2에 의해 중개된 피부 질환 또는 상태 치료를 위한 최소한 하나의 화합물의 용도를 제공한다.
미국 특허 출원 S.N.13/668,835에서 공개된 화합물은 화학식 I로 나타낸다:
Figure pct00001
화학식 I
여기에서:
R1은 sec-부틸, C6 -10 아릴, -CH2- (C6 -10)아릴, -CH2-헤테로사이클, C4 -8 시클로알킬 또는 C3 -8 시클로알케닐 또는 헤테로사이클이며;
R2는 할로겐 또는 메틸이며;
R3은 할로겐이며;
R4는 H, 메틸 또는 할로겐이며;
R5는 OR6 또는 NH2이며;
R6은 H 또는 C2 -4 알킬이다.
또다른 측면에서, 본 발명은 본 발명은 상기 화합물이 FPR2 수용체에 결합 활성을 가진다면, 미국 특허 출원 S.N.13/523,579에서 공개된 바와 같이, 최소한 하나의 FPR2 항진제의 치료요법적 효과량이 포함된 약학 조성물을 투여함으로써, 피부 염증 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 미국 특허 출원 S.N.13/523,579에서 공개된 화합물이 FPR2 수용체에 결합 활성을 가진다면, 포유류에서 FPR2에 의해 중개된 피부 질환 또는 상태 치료를 위한 약물 제조에 최소한 하나의 이 화합물의 용도를 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 미국 특허 출원 S.N.13/523,579에서 공개된 화합물이 FPR2 수용체에 결합 활성을 가진다면, 포유류에서 FPR2에 의해 중개된 피부 질환 또는 상태 치료를 위한 최소한 하나의 화합물의 용도를 제공한다.
미국 특허 출원 S.N.13/523,579에서 공개된 화합물은 화학식 II로 나타낸다:
Figure pct00002
화학식 II
여기에서:
a는 1이며, b는 0이고;
a는 0이며, b는 1이고;
a 는 1이고, b 는 1이며;
R1은 임의선택적으로 치환된 C1 -8 알킬, 임의선택적으로 치환된 C3 -8 시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 헤테로사이클, 임의선택적으로 치환된 C3 -8 시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 C6 -10 아릴, 임의선택적으로 치환된 C3 -8 시클로알케닐, -NR11R12 또는 -OR13이며;
R2는 임의선택적으로 치환된 C1 -8 알킬 또는 임의선택적으로 치환된 C6 -10 아릴이며;
R3은 수소, 임의선택적으로 치환된 C1 -8 알킬, 할로겐, -COOR15, - OR13, - NR11R12, NO2, 임의선택적으로 치환된 헤테로사이클, 임의선택적으로 치환된 C3 -8 시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 C6 -10 아릴 또는 임의선택적으로 치환된 C3-8 시클로알케닐이며;
R4는 수소, 임의선택적으로 치환된 C1 -8 알킬, 할로겐, -COOR15, - OR13, - NR11R12, NO2, 임의선택적으로 치환된 헤테로사이클, 임의선택적으로 치환된 C3 -8 시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 C6 -10 아릴 또는 임의선택적으로 치환된 C3-8 시클로알케닐이며;
R5는 할로겐, -CF3 또는 -S(O)nR14이며;
n은 0, 1 또는 2이며;
R6은 수소, 임의선택적으로 치환된 C1 -8 알킬, 할로겐, -COOR15, - OR13, - NR11R12, NO2, 임의선택적으로 치환된 헤테로사이클, 임의선택적으로 치환된 C3 -8 시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 C6 -10 아릴 또는 임의선택적으로 치환된 C3-8 시클로알케닐이며;
R7은 수소, 임의선택적으로 치환된 C1 -8 알킬, 할로겐, -COOR15, - OR13, - NR11R12, NO2, 임의선택적으로 치환된 헤테로사이클, 임의선택적으로 치환된 C3 -8 시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 C6 -10 아릴 또는 임의선택적으로 치환된 C3-8 시클로알케닐이며;
R8은 수소, 임의선택적으로 치환된 C1 -8 알킬 또는 임의선택적으로 치환된 C6 -10 아릴이며;
R9는 수소, 임의선택적으로 치환된 C1 -8 알킬 또는 임의선택적으로 치환된 C6 -10 아릴이며;
R10은 수소, 임의선택적으로 치환된 C1 -8 알킬 또는 임의선택적으로 치환된 C6 -10 아릴이며;
R9a는 수소, 임의선택적으로 치환된 C1 -8 알킬 또는 임의선택적으로 치환된 C6 -10 아릴이며;
R10a는 수소, 임의선택적으로 치환된 C1 -8 알킬 또는 임의선택적으로 치환된 C6 -10 아릴이며;
R11은 수소 또는 임의선택적으로 치환된 C1 -8 알킬이며;
R12는 수소 또는 임의선택적으로 치환된 C1 -8 알킬이며;
R13은 수소 또는 임의선택적으로 치환된 C1 -8 알킬이며;
R14는 수소, CF3 또는 임의선택적으로 치환된 C1 -8 알킬이며;
R15는 수소 또는 임의선택적으로 치환된 C1 -8 알킬이며;
또다른 측면에서, 본 발명은 본 발명은 상기 화합물이 FPR2 수용체에 결합 활성을 가진다면, 미국 특허 출원 S.N.13/673,800에서 공개된 바와 같이, 최소한 하나의 FPR2 항진제의 치료요법적 효과량이 포함된 약학 조성물을 투여함으로써, 피부 염증 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 미국 특허 출원 S.N.13/673,800에서 공개된 화합물이 FPR2 수용체에 결합 활성을 가진다면, 포유류에서 FPR2에 의해 중개된 피부 질환 또는 상태 치료를 위한 약물 제조에 최소한 하나의 이 화합물의 용도를 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 미국 특허 출원 S.N.13/673,800에서 공개된 화합물이 FPR2 수용체에 결합 활성을 가진다면, 포유류에서 FPR2에 의해 중개된 피부 질환 또는 상태 치료를 위한 최소한 하나의 화합물의 용도를 제공한다.
미국 특허 출원 S.N.13/673,800에서 공개된 화합물은 화학식 III로 나타낸다:
Figure pct00003
화학식 III
R1은 할로겐, 수소, 임의선택적으로 치환된 C1-8 알킬, OR9, C(O)R10, NO2, NR13R14, CN, SR15 또는 SO2R16이며;
R2는 할로겐, 임의선택적으로 치환된 C1-8 알킬, CF3, OR9, C(O)R10, NO2, NR13R14, CN, SR15 또는 SO2R16이며;
R3은 수소, 임의선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 임의선택적으로 치환된 C3 -8 시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 C3 -8 시클로알케닐, 임의선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로사이클, 또는 R5와 함께 임의선택적으로 치환된 10- 또는 11-원(membered) 폴리시클릭 링을 형성하고;
R4는 수소, 임의선택적으로 치환된 C1-8 알킬,
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
임의선택적으로 치환된 C3 -8 시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 C3 -8 시클로알케닐, 임의선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로사이클이거나, 또는 R5와 함께 임의선택적으로 치환된 스피로 모노시클릭 또는 폴리시클릭, 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭, 포화된 또는 불포화된 5 내지 10 원 링을 형성하고;
R5는 수소, 임의선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 임의선택적으로 치환된 C3-8 시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 C3-8 시클로알케닐, 임의선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로사이클이거나, 또는 R4와 함께 임의선택적으로 치환된 스피로 모노시클릭 또는 폴리시클릭 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭, 포화된 또는 불포화된 5 내지 10 원 링을 형성하거나, 또는 R3과 함께 임의선택적으로 치환된 5 또는 6 원 링을 형성하고;
R6은 할로겐, 수소, 임의선택적으로 치환된 C1-8 알킬, OR9, C(O)R10, NO2, NR13R14, CN, SR15 또는 SO2R16이며;
R7은 할로겐, 수소, 임의선택적으로 치환된 C1-8 알킬, OR9, C(O)R10, NO2, NR13R14, CN, SR15 또는 SO2R16이며;
R8은 할로겐, 수소, 임의선택적으로 치환된 C1-8 알킬, OR9, C(O)R10, NO2, NR13R14, CN, SR15 또는 SO2R16이며;
R9는 수소, C(O)(C1 -8 알킬) 또는 임의선택적으로 치환된 C1-8 알킬이며;
R10은 수소, 임의선택적으로 치환된 C1-8 알킬, O(C1-8 알킬), NR11R12 또는 OH이며;
R11은 수소, 임의선택적으로 치환된 C6-10 아릴 또는 임의선택적으로 치환된 C1-8 알킬이며;
R12는 수소, 임의선택적으로 치환된 C6-10 아릴 또는 임의선택적으로 치환된 C1-8 알킬이며;
R13은 수소, 임의선택적으로 치환된 C6-10 아릴 또는 임의선택적으로 치환된 C1-8 알킬이며;
R14는 수소, 임의선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 임의선택적으로 치환된 C1-8 알킬, C(O)(C1-8 알킬) 또는 SO2(C1-8 알킬)이며;
R15는 수소, 임의선택적으로 치환된 C1-8 알킬 또는 O(C1-8 알킬)이며;
R16은 OH, O(C1-8 알킬), (C1-8 알킬) 또는 NR11R12이며;
R17은 수소, 임의선택적으로 치환된 C6-10 아릴 또는 임의선택적으로 치환된 C1-8 알킬이며;
R18은 수소, C(O)(C1 -8 알킬), 임의선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 또는 임의선택적으로 치환된 C1-8 알킬이며;
R19는 수소, C(O)(C1 -8 알킬), 임의선택적으로 치환된 C6-10 아릴 또는 임의선택적으로 치환된 C1-8 알킬이며;
R20은 수소, 임의선택적으로 치환된 C6-10 아릴 또는 임의선택적으로 치환된 C1-8 알킬이며;
R21은 수소, 임의선택적으로 치환된 C6-10 아릴 또는 임의선택적으로 치환된 C1-8 알킬이며;
n은 1, 2, 3, 4, 또는 5이며;
m은 1, 2, 3, 4, 또는 5이다.
또다른 측면에서, 본 발명은 본 발명은 상기 화합물이 FPR2 수용체에 결합 활성을 가진다면, 미국 특허 출원 S.N.13/765,527에서 공개된 바와 같이, 최소한 하나의 FPR2 항진제의 치료요법적 효과량이 포함된 약학 조성물을 투여함으로써, 피부 염증 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 미국 특허 출원 S.N.13/765,527에서 공개된 화합물이 FPR2 수용체에 결합 활성을 가진다면, 포유류에서 FPR2에 의해 중개된 피부 질환 또는 상태 치료를 위한 약물 제조에 최소한 하나의 이 화합물의 용도를 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 본 발명은 미국 특허 출원 S.N.13/765,527에서 공개된 화합물이 FPR2 수용체에 결합 활성을 가진다면, 포유류에서 FPR2에 의해 중개된 피부 질환 또는 상태 치료를 위한 최소한 하나의 화합물의 용도를 제공한다.
미국 특허 출원 S.N.13/765,527에서 공개된 화합물은 화학식 IV로 나타낸다:
Figure pct00008
화학식 IV
여기에서:
R1은 수소, 할로겐, 치환된 또는 치환안된 C1 -6 알킬, 치환된 또는 치환안된 C2 -6 알케닐, 치환된 또는 치환안된 C2 -6 알키닐, 치환된 또는 치환안된 C3 -8 시클로알킬, 치환된 또는 치환안된 C3 -8 시클로알케닐 치환된 또는 치환안된 헤테로사이클 또는 치환된 또는 치환안된 C6 -10 아릴이거나, 또는 R2와 함께 임의선택적으로 치환된 시클로부틸을 형성할 수 있으며;
R2는 이소프로필 또는 R3과 함께 치환된 또는 치환안된 3 내지 6 원 링 헤테로사이클 또는 R1과 함께 임의선택적으로 치환된 시클로부틸, 시클로프로필을 형성할 수 있으며; 그리고
R3은 수소, 치환된 또는 치환안된 C1 -6 알킬, 치환된 또는 치환안된 C2 -6 알케닐, 치환된 또는 치환안된 C2 -6 알키닐, 치환된 또는 치환안된 C3 -8 시클로알킬, 치환된 또는 치환안된 C3 -8 시클로알케닐, 치환된 또는 치환안된 헤테로사이클, 치환된 또는 치환안된 C6 -10 아릴이거나 또는 R2와 함께 치환된 또는 치환안된 3 내지 6 원 링 헤테로사이클을 형성할 수 있다.
또다른 측면에서, 본 발명은 본 발명은 본 발명은 상기 화합물이 FPR2 수용체에 결합 활성을 가진다면, 미국 특허 출원 S.N.13/409,228에서 공개된 바와 같이, 최소한 하나의 FPR2 항진제의 치료요법적 효과량이 포함된 약학 조성물을 투여함으로써, 피부 염증 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 미국 특허 출원 S.N.13/409,228에서 공개된 화합물이 FPR2 수용체에 결합 활성을 가진다면, 포유류에서 FPR2에 의해 중개된 피부 질환 또는 상태 치료를 위한 약물 제조에 최소한 하나의 이 화합물의 용도를 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 본 발명은 미국 특허 출원 S.N.13/409,228에서 공개된 화합물이 FPR2 수용체에 결합 활성을 가진다면, 포유류에서 FPR2에 의해 중개된 피부 질환 또는 상태 치료를 위한 최소한 하나의 화합물의 용도를 제공한다.
Figure pct00009
화학식 V
여기에서:
Figure pct00010
는 단일 결합 또는 이중결합이며;
Figure pct00011
는 단일 결합 또는 이중결합이며;
R1은 H, 할로겐, -S(O)R10, -S(O)2R11, 니트로, 시아노, -OC1-6 알킬, -SC1 -6 알킬, -C1-6 알킬, -C2 -6 알케닐, -C2 -6 알키닐, C(O)R12, NR13R14, C3 -8 시클로알킬, C3 -8 시클로알케닐 또는 히드록실이며;
R2는 H, 할로겐, -S(O)R10, -S(O)2R11, 니트로, 시아노, -OC1-6 알킬, -SC1 -6 알킬, -C1-6 알킬, -C2 -6 알케닐, -C2 -6 알키닐, C(O)R12, NR13R14, C3 -8 시클로알킬, C3 -8 시클로알케닐 또는 히드록실이며;
R3은 H, 할로겐, -S(O)R10, -S(O)2R11, 니트로, 시아노, -OC1-6 알킬, -SC1 -6 알킬, -C1-6 알킬, -C2 -6 알케닐, -C2 -6 알키닐, C(O)R12, NR13R14, C3 -8 시클로알킬, C3 -8 시클로알케닐, C6 -10 아릴 또는 히드록실이며;
R4는 H 또는 C(O)R12이며;
R5는 H, -OC1-6 알킬, -SC1 -6 알킬, -C1 -6 알킬, -C2 -6 알케닐 또는 -C2 -6 알키닐이며;
R6은 H, -OC1-6 알킬, -SC1 -6 알킬, -C1 -6 알킬, -C2 -6 알케닐 또는 -C2 -6 알키닐이며;
Y는 O 또는 S이며;
X는 O, NR, 또는 CH2이며;
Ra는 C6 -10 아릴,
Figure pct00012
, 헤테로아릴, C3 -8 시클로알킬, C3 -8 시클로알케닐 또는 H이며;
Rb는 할로겐이며;
c는 0, 1 또는 2이며;
Figure pct00013
는
Figure pct00014
또는
Figure pct00015
이며;
R7은 H, 할로겐, -S(O)R10, -S(O)2R11, 니트로, 히드록실, 시아노, -OC1-6 알킬, -SC1-6 알킬, -C1 -6 알킬, -C2 -6 알케닐, -C2 -6 알키닐, C(O)R12, NR13R14, C3 -8 시클로알케닐 또는 C3 -8 시클로알킬이며;
R8은 H, 할로겐, -S(O)R10, -S(O)2R11, 시아노, -OC1-6 알킬, -SC1 -6 알킬, -C1 -6 알킬, -C2 -6 알케닐, -C2 -6 알키닐, C(O)R12, NR13R14, C3 -8 시클로알케닐 또는 C3 -8 시클로알킬이며;
R9는 H, -S(O)2R11, -OC1-6 알킬, -SC1 -6 알킬, -C1 -6 알킬, -C2 -6 알케닐, -C2 -6 알키닐, C(O)R12, C3 -8 시클로알케닐 또는 C3 -8 시클로알킬이며;
R10은 -C1 -6 알킬, C3 -8 시클로알킬, 또는 C3 -8 시클로알케닐이며;
R11은 H, 히드록실, -C1 -6 알킬, C3 -8 시클로알킬 또는 C3 -8 시클로알케닐이며;
R12는 H, 히드록실, -C1 -6 알킬, C3 -8 시클로알킬, C3 -8 시클로알케닐, NR13R14 또는 -OC1-6 알킬이며;
R13은 H, -C1 -6 알킬, C3 -8 시클로알킬, C3 -8 시클로알케닐 SO2R11 또는 C(O)R15이며;
R14는 H, -C1 -6 알킬, C3 -8 시클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클 또는 C3 -8 시클로알킬이며;
R15는 H, -C1 -6 알킬, C3 -8 시클로알케닐 또는 C3 -8 시클로알킬이며; 그리고
R은 H, -C1 -6 알킬, C3 -8 시클로알케닐 또는 C3 -8 시클로알킬이며;
단서조항으로
Figure pct00016
가 이중결합일 때, R5와 R6은 없다.
또다른 측면에서, 본 발명은 상기 화합물이 FPR2 수용체에 결합 활성을 가진다면, 미국 특허 출원 S.N.13/370,472에서 공개된 바와 같이, 최소한 하나의 FPR2 항진제의 치료요법적 효과량이 포함된 약학 조성물을 투여함으로써, 피부 염증 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 미국 특허 출원 S.N.13/370,472에서 공개된 화합물이 FPR2 수용체에 결합 활성을 가진다면, 포유류에서 FPR2에 의해 중개된 피부 질환 또는 상태 치료를 위한 약물 제조에 최소한 하나의 이 화합물의 용도를 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 본 발명은 미국 특허 출원 S.N.13/370,472에서 공개된 화합물이 FPR2 수용체에 결합 활성을 가진다면, 포유류에서 FPR2에 의해 중개된 피부 질환 또는 상태 치료를 위한 최소한 하나의 화합물의 용도를 제공한다.
미국 특허 출원 S.N.13/370,472에서 공개된 화합물은 화학식 VI로 나타낸다:
Figure pct00017
화학식 VI
여기에서:
A는 C6 -10 아릴, 헤테로시이클, C3 -8 시클로알킬 또는 C3 -8 시클로알케닐이며;
R17은 C1 -6 알킬 또는
Figure pct00018
이며;
B는 C6 -10 아릴, 헤테로시이클, C3 -8 시클로알킬 또는 C3 -8 시클로알케닐이며;
R1은 H, 할로겐, -S(O)R15, -S(O)2R11, 니트로, 시아노, -OC1-6 알킬, -SC1 -6 알킬, -C1-6 알킬, -C2 -6 알케닐, -C2 -6 알키닐, C(O)R12, NR13R14, C3 -8 시클로알킬 또는 히드록실이며;
R2는 H, 할로겐, -S(O)R15, -S(O)2R11, 니트로, 시아노, -OC1-6 알킬, -SC1 -6 알킬, -C1-6 알킬, -C2 -6 알케닐, -C2 -6 알키닐, C(O)R12, NR13R14, C3 -8 시클로알킬 또는 히드록실이며;
R3은 H, C1 -6 알킬 또는 C3 -8 시클로알킬이며;
R4는 H, C1 -6 알킬 또는 C3 -8 시클로알킬이며;
R5a는 H, 할로겐, -S(O)R15, -S(O)2R11, 니트로, 시아노, -OC1-6 알킬, -SC1 -6 알킬, -C1 -6 알킬, -C2 -6 알케닐, -C2 -6 알키닐, C(O)R12, NR13R14, C3 -8 시클로알킬 또는 히드록실이며;
R5b는 H, 할로겐, -S(O)R15, -S(O)2R11, 니트로, 시아노, -OC1-6 알킬, -SC1 -6 알킬, -C1 -6 알킬, -C2 -6 알케닐, -C2 -6 알키닐, C(O)R12, NR13R14, C3 -8 시클로알킬 또는 히드록실이며;
R5c는 H, 할로겐, -S(O)R15, -S(O)2R11, 니트로, 시아노, -OC1-6 알킬, -SC1 -6 알킬, -C1 -6 알킬, -C2 -6 알케닐, -C2 -6 알키닐, C(O)R12, NR13R14, C3 -8 시클로알킬 또는 히드록실이며;
R5d는 H, 할로겐, -S(O)R15, -S(O)2R11, 니트로, 시아노, -OC1-6 알킬, -SC1 -6 알킬, -C1 -6 알킬, -C2 -6 알케닐, -C2 -6 알키닐, C(O)R12, NR13R14, C3 -8 시클로알킬 또는 히드록실이며;
R6은 H, -S(O)2R11, -C1 -6 알킬, -(CH2)n NR13R14, -(CH2)m 헤테로사이클 , C(O)R12, NR13R14, C3 -8 시클로알킬, C6 -10 아릴, 또는 헤테로사이클이며;
R7은 H, 할로겐, -S(O)R15, -S(O)2R11, 니트로, 시아노, -OC1-6 알킬, -SC1 -6 알킬, -C1-6 알킬, -C2 -6 알케닐, -C2 -6 알키닐, C(O)R12, NR13R14, C3 -8 시클로알킬 또는 히드록실이며;
R8은 H, 할로겐, -S(O)R15, -S(O)2R11, 니트로, 시아노, -OC1-6 알킬, -SC1 -6 알킬, -C1-6 알킬, -C2 -6 알케닐, -C2 -6 알키닐, C(O)R12, NR13R14, C3 -8 시클로알킬 또는 히드록실이며;
R9는 H, 할로겐, -S(O)R15, -S(O)2R11, 니트로, 시아노, -OC1-6 알킬, -SC1 -6 알킬, -C1-6 알킬, -C2 -6 알케닐, -C2 -6 알키닐, C(O)R12, NR13R14, C3 -8 시클로알킬 또는 히드록실이며;
R10은 H, 할로겐, -S(O)R15, -S(O)2R11, 니트로, 시아노, -OC1-6 알킬, -SC1 -6 알킬, -C1 -6 알킬, -C2 -6 알케닐, -C2 -6 알키닐, C(O)R12, NR13R14, C3 -8 시클로알킬 또는 히드록실이며;
X는 O 또는 S이며;
Y는 O 또는 S이며;
R11은 H, 히드록실, -C1 -6 알킬, C3 -8 시클로알킬 또는 NR13R14이며;
R12는 H, 히드록실, -C1 -6 알킬, 히드록실, C3 -8 시클로알킬, NR13R14 또는 -OC1-6 알킬이며;
R13은 H, -C1 -6 알킬, C3 -8 시클로알킬, SO2R11 또는 C(O)R16이며;
R14는 H, -C1 -6 알킬 또는 C3 -8 시클로알킬이며;
R15는 -C1 -6 알킬, 또는 C3 -8 시클로알킬이며;
R16은 H, -C1 -6 알킬 또는 C3 -8 시클로알킬이며;
n은 1-4이며; 그리고
m은 1-4이다.
또다른 측면에서, 본 발명은 상기 화합물이 FPR2 수용체에 결합 활성을 가진다면, 미국 특허 출원 S.N.13/863,934에서 공개된 바와 같이, 최소한 하나의 FPR2 항진제의 치료요법적 효과량이 포함된 약학 조성물을 투여함으로써, 피부 염증 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 미국 특허 출원 S.N.13/863,934에서 공개된 화합물이 FPR2 수용체에 결합 활성을 가진다면, 포유류에서 FPR2에 의해 중개된 피부 질환 또는 상태 치료를 위한 약물 제조에 최소한 하나의 이 화합물의 용도를 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 본 발명은 미국 특허 출원 S.N.13/863,934에서 공개된 화합물이 FPR2 수용체에 결합 활성을 가진다면, 포유류에서 FPR2에 의해 중개된 피부 질환 또는 상태 치료를 위한 최소한 하나의 화합물의 용도를 제공한다.
미국 특허 출원 S.N.13/863,934에서 공개된 화합물은 화학식 VII로 나타낸다:
Figure pct00019
화학식 VII
여기에서:
n은 0 또는 1이며;
R1은 수소, 치환된 또는 치환안된 C1 -8 알킬, 할로겐, -NR8R9, -NC(O)R20, -OR10, -OC(O)R21 -SR11 , -C(O)R12, CN 또는 NO2이며;
R2는 수소, 치환된 또는 치환안된 C1 -8 알킬, 할로겐, - NR8R9, -NC(O)R20 , -OR10, -OC(O)R21 , -SR 11, -C(O)R12, CN 또는 NO2이며;
R3은 수소, 치환된 또는 치환안된 C1 -8 알킬, 할로겐, - NR8R9, -NC(O)R20 , -OR10, -OC(O)R21 , -SR11 , -C(O)R12, CN, NO2, CF3, S(O)R15 또는 S(O)2R16이며;
R4는 수소, 치환된 또는 치환안된 C1 -8 알킬, 할로겐, - NR8R9, -NC(O)R20 , -OR10, -OC(O)R21 , -SR11 , -C(O)R12, CN 또는 NO2이며;
R5는 수소, 치환된 또는 치환안된 C1 -8 알킬, 할로겐, - NR8R9, -NC(O)R20 ,-OR10, -OC(O)R21 , SR11 , -C(O)R12, CN 또는 NO2이며;
R6은 수소, 치환된 또는 치환안된 C1 -8 알킬, 치환된 또는 치환안된 헤테로사이클, 치환된 또는 치환안된 C3 -8 시클로알킬, 치환된 또는 치환안된 C6-10 아릴, 치환된 또는 치환안된 C3 -8 시클로알케닐 또는 -CH2R19이며;
R7은 치환된 또는 치환안된 헤테로사이클, -SR11, -NR8R9 , -N(H)C(O)N(H)S(O)2R19, -BR13R14, -S(O)R15, -C(O)N(H)(CN), -C(O)N(H)S(O)2R19, -S(O)(N)(PO3H2)-, -S(O)2R16 또는 -P(O)R17R18이며;
R8은 수소, 치환된 또는 치환안된 C1 -8 알킬 치환된 또는 치환안된 C3 -8 시클로알킬, 치환된 또는 치환안된 헤테로사이클, 또는 치환된 또는 치환안된 C6 -10 아릴이며;
R9는 수소, 치환된 또는 치환안된 C1 -8 알킬 치환된 또는 치환안된 C3 -8 시클로알킬, 치환된 또는 치환안된 헤테로사이클, 또는 치환된 또는 치환안된 C6 -10 아릴이며;
R10은 수소 또는 치환된 또는 치환안된 C1 -8 알킬이며;
R11은 수소 , 치환된 또는 치환안된 C1 -8 알킬 또는 -CF3이며;
R12는 수소, 치환된 또는 치환안된 C1 -8 알킬, 히드록실, -OR24 또는 -NR8R9이며;
R13은 -OR22이며;
R14는 -OR23이며;
R15는 치환된 또는 치환안된 C1 -8 알킬이며;
R16은 치환된 또는 치환안된 C1 -8 알킬, -NR8R9 , -NHS(O)2R19 또는 히드록실이며;
R17은 OR10 또는 NR8R9이며;
R18은 OR10 또는 NR8R9이며;
R19는 치환된 또는 치환안된 헤테로사이클, 치환된 또는 치환안된 C3 -8 시클로알킬, 치환된 또는 치환안된 C6 -10 아릴 또는 치환된 또는 치환안된 C3 -8 시클로알케닐이며;
R20은 수소, 치환된 또는 치환안된 C1 -8 알킬 치환된 또는 치환안된 C3 -8 시클로알킬, 치환된 또는 치환안된 헤테로사이클, 또는 치환된 또는 치환안된 C6 -10 아릴이며;
R21은 수소, 치환된 또는 치환안된 C1 -8 알킬 치환된 또는 치환안된 C3 -8 시클로알킬, 치환된 또는 치환안된 헤테로사이클, 또는 치환된 또는 치환안된 C6 -10 아릴이며;
R22는 수소, 치환된 또는 치환안된 C1 -8 알킬이거나, 또는 R23과 함께 사이클을 형성할 수 있으며;
R23는 수소, 치환된 또는 치환안된 C1 -8 알킬이거나, 또는 R22과 함께 사이클을 형성할 수 있으며;
R24는 수소, 치환된 또는 치환안된 C1 -8 알킬 치환된 또는 치환안된 C3 -8 시클로알킬, 치환된 또는 치환안된 헤테로사이클, 또는 치환된 또는 치환안된 C6 -10 아릴이며.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "알킬"은 1 내지 8개의 탄소 원자를 보유하고, 선형 또는 가지형 모이어티 또는 이의 조합을 보유한 포화된, 단가(monovalent) 또는 이가(divalent) 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 알킬기에서 한 개의 메틸렌 (-CH2-)는 산소, 황, 술폭시드, 질소, 카르보닐, 카르복실, 술포닐, 술페이트, 술포네이트, 아미드, 술폰아미드, 이가 C3-8 시클로알킬, 이가 헤테로사이클, 또는 이가 아릴기에 의해 대체될 수 있다. 알킬기는 하나 또는 그 이상의 키랄 중심을 보유할 수 있다. 알킬기는 할로겐 원자, 히드록실기, 시클로알킬기, 아미노기, 헤테로시클릭기, 아릴기, 카르복실산기, 포스폰산기, 설폰산기, 인산기, 니트로기, 아미드기, 술폰아미드기에 의해 독립적으로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "시클로알킬(cycloalkyl)"은 포화된 시이클 탄화수소로부터 유도된 3 내지 8개 탄소 원자읠 일가 또는 이가기를 지칭한다. 시클로알킬기는 모노시클릭 또는 폴리시클릭일 수 있다. 시클로알킬은 할로겐 원자, 술포닐 C1 -8 알킬 기, 술폭시드 C1 -8 알킬기, 술폰아미드기, 니트로기, 시아노기, -OC1-8 알킬기, -SC1 -8 알킬기, -C1 -8 알킬기, -C2 -6 알케닐기, -C2 -6 알키닐기, 케톤기, 알킬아미노기, 아미노기, 아릴기, C3 -8 시클로알킬기 또는 히드록실기에 의해 독립적으로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "시클로알케닐(cycloalkenyl)"은 최소한 하나의 이중 결합을 보유한 포화된 시클로알킬로부터 유도된 3 내지 8개 탄소 원자의 일가 또는 이가기를 지칭한다. 시클로알케닐기는 모노시클릭 또는 폴리시클릭일 수 있다. 시클로알케닐기는 할로겐 원자, 술포닐 기, 술폭시드기, 니트로기, 시아노기, -OC1-6 알킬기, -SC1 -6 알킬기, -C1 -6 알킬기, -C2 -6 알케닐기, -C2 -6 알키닐기, 케톤기, 알킬아미노기, 아미노기, 아릴기, C3 -8 시클로알킬기 또는 히드록실기에 의해 독립적으로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 이용된 바와 같이, 용어 "할로겐"은 염소, 브롬, 플루오린, 요오드를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "알케닐(alkenyl)"은 최소한 하나의 이중 결합을 보유한 포화된 알킬로부터 유도된 2 내지 6개 탄소 원자의 일가 또는 이가기를 지칭한다. 알케닐기에서 한 개의 메틸렌 (-CH2-)는 산소, 황, 술폭시드, 질소, 카르보닐, 카르복실, 술포닐, 술페이트, 술포네이트, 아미드, 술폰아미드, 이가 C3-8 시클로알킬, 이가 헤테로사이클, 또는 이가 아릴기에 의해 대체될 수 있다. C2-6 알케닐은 E 또는 Z 형상일 수 있다. 알케닐기는 상기에서 정의된 알킬기, 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "알키닐(alkynyl)"은 최소한 하나의 삼중 결합을 보유한 포화된 알킬로부터 유도된 2 내지 6개 탄소 원자의 일가 또는 이가기를 지칭한다. 알키닐기에서 한 개의 메틸렌 (-CH2-)는 산소, 황, 술폭시드, 질소, 카르보닐, 카르복실, 술포닐, 술페이트, 술포네이트, 아미드, 술폰아미드, 이가 C3-8 시클로알킬, 이가 헤테로사이클, 또는 이가 아릴기에 의해 대체될 수 있다. 알키닐기는 상기에서 정의된 알킬기, 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로사이클(heterocycle)"은 산소, 질소, 황, 또는 최소한 이들 둘의 조합에서 선택된 최소한 하나의 헤테로 원자가 포함되어, 카르보시클릭 링 구조를 중단시키는 방향족 또는 비-방향족, 포화된 또는 불포화된, 3 내지 10 원 링을 지칭한다. 상기 헤테로시클릭 링은 C=O에 의해 중단될 수 있으며; S와 N 헤테로원자는 산화될 수 있다. 헤테로사이클은 모노시클릭 또는 폴리시클릭일 수 있다. 헤테로시클릭 링 모이어티는 할로겐 원자, 술포닐 기, 술폭시드기, 니트로기, 시아노기, -OC1 -6 알킬기, -SC1 -6 알킬기, -C1 -8 알킬기, -C2-6 알케닐기, -C2-6 알키닐기, 케톤기, 알킬아미노기, 아미노기, 아릴기, C3 -8 시클로알킬기 또는 히드록실기에 의해 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "아릴(aryl)"은 6 내지 10개 탄소 원자가 포함된 링으로 구성된 방향족 탄화수소로부터 한 개 수소 원자를 제거함으로써 유도된 유기 모이어티를 지칭한다. 아릴은 할로겐 원자, 술포닐 C1 -6 알킬 기, 술폭시드 C1 -6 알킬기, 술폰아미드기, 카르보옥시사이클산기, C1 -6 알킬 카르복실레이트 (에스테르)기, 아미드기, 니트로기, 시아노기, -OC1-6 알킬기, -SC1 -6 알킬기, -C1 -6 알킬기, -C2 -6 알케닐기, -C2 -6 알키닐기, 케톤기, 알데히드, 알킬아미노기, 아미노기, 아릴기, C3 -8 시클로알킬기 또는 히드록실기에 의해 치환될 수 있다. 아릴은 모노시클릭 또는 폴리시클릭일 수 있다.
본 명세서에서 이용된 것과 같이 용어 "히드록실(hydroxyl)"은 화학식 -OH로 표시된다.
본 명세서에서 이용된 것과 같이 용어 "카르보닐(carbonyl)"은 화학식 "-C(O)-"으로 표시된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "케톤(ketone)"은 탄소 원자에 연계된 카르보닐기를 보유한 유기 화합물을 나타내는데, 이를 테면 -(CO)Rx 여기에서 Rx 는 상기에서 정의된 바와 같은 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "아민(amine)"은 화학식 "-NRxRy "으로 나타내며,여기에서 Rx 와 Ry는 동일하거나 또는 상기에서 정의된 바와 같이 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "카르복실(carboxyl)"은 화학식 "-C(O)O-"로 표시된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "술포닐(sulfonyl)"은 화학식 "-SO2 -"로 표시된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "술페이트(sulfate)"는 화학식 "-O-S(O)2-O-"로 표시된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "술포네이트(sulfonate)"는 화학식 "-S(O)2-O-"로 표시된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "카르복실산(carboxylic acid)"은 화학식 "-C(O)OH"로 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "니트로(nitro)"는 화학식 "-NO2"로 표시된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "시아노(cyano)"는 화학식 "-CN"으로 표시된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "아미드(amide)"는 화학식 "-C(O)NRxRy"로 표시되며, 여기에서 Rx와 Ry는 동일하거나 또는 상기에서 정의된 바와 같이 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "술폰아미드(sulfonamide)"는 화학식 "-S(O)2NRxRy"로 표시되며, 여기에서 Rx와 Ry는 동일하거나 또는 상기에서 정의된 바와 같이 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "술폭시드(sulfoxide)"은 화학식 "-S(O)-"으로 표시된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "포스폰산(phosphonic acid)"은 화학식 "-P(O)(OH)2"로 표시된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "인산(phosphoric acid)"은 화학식 "-OP(O)(OH)2"로 표시된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "설폰산(sulphonic acid)"은 화학식 "-S(O)2OH"로 표시된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 화학식 "H"는 수소 원자를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 화학식 "O"는 산소 원자를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 화학식 "N"은 질소 원자를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 화학식 "S"는 황 원자를 나타낸다.
또다른 측면에서, FPR2의 항진제는 표 1에서 선택된 화합물들이다:
Figure pct00020
Figure pct00021
US 2005/0137230 A1와 US 7820673은 응고 인자 Xa의 저해제를 공개하는데, 이들은 혈전색전증 질환의 예방 및/또는 요법 그리고 또는 종양 치료를 위하여 이용될 수 있다 2-({[(4-클로로페닐)아미노]카르보닐}아미노)-3-페닐프로파논산, (2S)-2-({[(4-메톡시페닐)아미노]카르보닐}아미노)-3-페닐프로파논산, (2S)-3-페닐-2-[({[4-(트리플루오르메틸)페닐]아미노} 카르보닐)아미노]프로파논산, 메틸 2-({[(4-요오드페닐)아미노]카르보닐}아미노)-3-페닐프로파노에이트, (2S)-2-({[(4-브로모페닐) 아미노]카르보닐}아미노)-3-페닐프로파논산, (2R)-2-({[(4-브로모페닐)아미노] 카르보닐}아미노)-3-페닐프로파논산은 활성화된 혈액 응고 인자 X (FXa) 저해제로써 요소 유도물질의 합성에서 중간생성물이다.
JP 63232846은 HPLC 컬럼 상에서 신규한 크로마토그래피 키랄 정지기(stationary phases)를 가진 N-(p-브로모페닐카르바모일) 유도체들 ((2S)-2-({[(4-브로모페닐)아미노]카르보닐}아미노)-3-페닐프로파논산, (2S,3S)-2-({[(4-브로모페닐)아미노]카르보닐}아미노)-3-메틸펜타논산, 2-({[(4-브로모페닐)아미노]카르보닐}아미노)-3-(1H-인돌-3-일)프로파논산, (2S)-2-({[(4-브로모페닐)아미노]카르보닐}아미노)-3-메틸부타논산)의 해리를 설명한다.
Journal of Chromatography (1987), 404(1), 117-22 및 Chromatographia (1987), 23(10), 727-30은 수성 이동 상의 용리에 의해 신규한 키랄 정지기를 가진 거울상체 단백질 아미노산 ((2R)-2-({[(4-브로모페닐)아미노]카르보닐}아미노)-3-페닐프로파논산, (2S)-2-({[(4-브로모페닐)아미노]카르보닐}아미노)-3-페닐프로파논산)의 p-브로모페닐카르바모일 유도체들의 해리를 설명한다.
Biochimica et Biophysica Acta, Nucleic Acids 및 Protein Synthesis (1972), 272(4), 667-71은 파라 니트로페닐-카르바모일-페닐알라닐 tRNA의 폴리(우리딜산)-의존적 결합에서 화합물 (2S)-2-({[(4-니트로페닐)아미노]카르보닐}아미노)-3-페닐프로파논산)을 설명한다.
또다른 측면에서, FPR2의 항진제는 표 2에서 선택된 화합물들이다:
Figure pct00022
표 2의 화합물들은 화학적 라이브러리, 이를 테면 Aurora Fine Chemicals로부터 이용가능하다.
또다른 측면에서, FPR2의 항진제는 표 3에서 선택된 화합물들이다:
Figure pct00023
Figure pct00024
표 3의 화합물들은 화학적 라이브러리 이를 테면 Chemical Block Ltd로부터 이용가능하다.
본 발명의 추가 구체예들에 있어서, N-포르밀 펩티드 수용체 유사-1 수용체의 조절과 연관된 질환 치료 방법들이 제공된다.
이러한 방법은 본 발명의 최소한 한 개의 화합물의 치료요법적 효과량이 포함된 약학 조성물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하여 실행될 수 있다.
N-포르밀 펩티드 수용체 유사-1 수용체 조절물질은 피부 상처 치유, 비후흉터, 켈로이드, 화상, 주사비, 아토피성 피부염, 여드름, 건선, 지루성 피부염, 화학선 각화증, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 흑색종, 바이러스성 사마귀, 광노화, 광손상, 기미, 염증 후 과다색소침착, 색소침착의 기타 장애, 그리고 탈모 (반흔 및 비-반흔 형태)를 포함하나, 이에 국한되지 않은 피부 염증 및 질환의 치료요법적 용도를 가진다.
이들 화합물은 피부 상처 치유, 비후흉터, 켈로이드, 화상, 주사비, 아토피성 피부염, 여드름, 건선, 지루성 피부염, 화학선 각화증, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 흑색종, 바이러스성 사마귀, 광노화, 광손상, 기미, 염증 후 과다색소침착, 색소침착의 기타 장애, 및 탈모 (반흔 및 비-반흔 형태)를 포함하나, 이에 국한되지 않은 N-포르밀 펩티드 수용체 유사-1 수용체 조절에 의해 완화되는 피부 염증 및 질환을 가진 인간을 포함하는 포유류의 치료에 유용하다.
본 발명의 추가 구체예들에 있어서, FPRL-1 수용체의 조절과 연관된 질환 치료 방법들이 제공된다. 이러한 방법들은 예를 들면, 본 발명의 최소한 한 개의 화합물, 또는 이의 임의의 조합, 또는 약학적으로 수용가능한 염, 수화물, 용매화합물, 이의 결정 형태 그리고 이의 개별 이성체, 거울상체 및 부분입체이성질체의 치료요법적 효과량을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하여 실행될 수 있다.
임의의 주어진 경우에 있어서 투여되는 화합물의 실제 양은 관련 환경, 이를 테면 상태의 심각성, 환자의 연령 및 체중, 환자의 전반적인 몸 상태, 상태의 원인, 그리고 투여 경로를 고려하여 의사가 결정할 수 있다.
상기 환자에게 임의의 수용가능한 형태, 이를 테면 테블릿, 액체, 캡슐, 분말 그리고 이와 유사한 것들에 의해 경구로 상기 화합물이 투여될 것이며, 또는 구체적으로 환자가 메스꺼움을 겪는다면 다른 경로가 더 바람직하거나 필요할 수 있다. 이러한 다른 경로는 예외없이, 경피, 비경구, 피하, 비강내, 임플란트 스텐트를 통하여, 척추강내, 유리체내, 눈에 국소, 눈의 후면, 근육내, 정맥내, 그리고 직장내 투여 경로를 포함할 수 있다. 추가적으로, 상기 제형은 주어진 기간에 걸쳐 활성 화합물의 방출을 지연시키도록 기획되거나, 치료 과정동안 주어진 시간에 방출되는 약물의 양을 신중하게 조절될 수 있도록 기획될 수 있다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 약학적으로 수용가능한 이의 운반체 안에 최소한 한 개의 본 발명의 화합물이 포함된 약학 조성물에 제시된다. 구절 "약학적으로 수용가능한"이란 제형의 다른 성분들과 양립될 수 있어야 하며, 이를 제공받는 개체에게 해가 없는 운반체, 희석제 또는 부형제를 의미한다.
본 발명의 약학 조성물은 고형, 용액, 에멸젼, 분산액, 패취, 미셀(micelle), 리포좀, 그리고 이와 유사한 것들의 형태로 이용될 수 있고, 이때 생성된 조성물은 장내 또는 장관외 적용에 적합한 유기 또는 무기 운반체 또는 부형제와 혼합된 활성 성분으로써 본 발명의 하나 또는 그 이상의 화합물들을 포함한다. 본 발명의 화합물들은 예를 들면, 테블릿, 펠렛(pellets), 캡슐, 좌약, 용액, 에멸젼, 현탁액 및 사용에 적합한 임의의 다른 형태를 위한 통상적인 비-독성, 약학적으로 수용가능한 운반체들과 복합될 수 있다. 이용될 수 있는 운반체들은 포도당, 락토즈, 아카시아검, 젤라틴, 만니톨, 전분 페이스트, 트리실리케이트 마그네슘, 활석, 옥수수 전분, 케라틴, 콜로이드성 실리카, 감자 전분, 요소, 중간 길이의 쇄(medium chain length) 트리글리세리드, 덱스트란, 그리고 고형, 반고형 또는 액체 형태로 조제물을 제조하는데 이용되는 적합한 기타 운반체들을 포함한다. 추가적으로, 보조제, 안정화제, 농조화제(thickening), 그리고 발색제가 이용될 수 있다. 본 발명의 화합물들은 공정 또는 질환 상태에 바람직한 효과를 만드는데 충분한 양으로 약학 조성물에 포함된다.
본 발명의 화합물이 포함된 약학 조성물은 예를 들면, 테블릿, 트로키제(troches), 당의정(lozenges), 수성 또는 지정 현탁액, 분산가능한 분말 또는 과립, 에멸젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘륵시르(elixirs)와 같은 경구 사용에 적합한 형태일 수 있다. 경구 사용에 의도된 조성물은 약학 조성물 제조를 위하여 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 조제될 수 있으며, 이러한 조성물은 약학적으로 세련되고 맛있는 조제물을 제공하기 위하여 감미제 이를 테면, 슈크로즈, 락토즈, 또는 사카린과, 풍미제 이를 테면, 페퍼민트, 노루발풀(wintergreen) 또는 체리유, 발색제 및 보존제가 포함된 하나 또는 그 이상의 물질을 포함할 수 있다. 비-독성 약학적으로 수용가능한 부형제와 혼합된 본 발명의 화합물이 포함된 테블릿은 공지된 방법에 의해 또한 제조될 수 있다. 이용되는 부형제는 예를 들면, (1) 비활성 희석제 이를 테면 탄산칼슘, 락토즈, 인산칼슘 또는 인산나트륨; (2) 과립화(granulating) 및 붕해(disintegrating) 물질, 이를 테면 옥수수 전분, 감자 전분 또는 알긴산; (3) 결합제 이를 테면 검 트라가탄, 옥수수 전분, 젤라틴 또는 아카시아, 그리고 (4) 윤활제 이를 테면 스테아레이트 마그네슘, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 상기 테블릿은 피복되지 않을 수 있거나, 또는 위장관에서 분해 및 흡수를 지연시키고, 이로 인하여 장기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공하도록 하기 위하여 공지의 기술에 의해 피복될 수 있다. 예를 들면, 시간 지연 물질 이를 테면 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 이용될 수 있다.
일부 경우에서, 경구 사용을 위한 제형은 경질 젤라틴 캡슐 형태일 수 있으며, 이때 본 발명 화합물들은 비활성 고형 희석제, 예를 들면, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된다. 이들은 또한 연질 젤라틴 캡슐 안에 존재할 수도 있는데, 이때 본 발명 화합물들은 물 또는 유질 매질, 예를 들면, 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브오일과 혼합된다.
본 발명의 화합물들이 포함된 약학 조성물은 국소 용도에 적합한 형태, 예를 들면, 오일 현탁액으로, 용액 또는 수성 액체 또는 비수성 액체내 현탁액, 또는 수중유(oil-in-water) 또는 유중수(water-in-oil) 액체 에멸젼 형태로 또한 투여될 수 있다.
상기 약학 조성물은 주사가능한 멸균 현탁액 형태일 수 있다. 이 현탁액은 적합한 분산 또는 습윤제와 현탁제를 이용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 상기 멸균 조제물은 비독성 비경구적으로 수용가능한 희석제 또는 용매, 이를 테면 1,3-부탄디올에서 용액 또는 현탁액, 용액일 수 있다. 멸균된 고정 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로 이용될 수 있다. 이 목적으로, 합성 모노-글리세리드 또는 디글리세리드, 지방산 (올레산 포함), 자연적으로 생성되는 식물성 오일, 가령 참기름, 코코넛오일, 땅콩오일, 목화씨 오일 등, 또는 합성 지방 비이클, 가령, 에틸 올레이트 또는 이와 유사한 것들이 포함된 임의의 블랜드 고정된 오일이 이용될 수 있다. 완충액, 보존제, 항산화제, 그리고 이와 유사한 것들이 요구에 따라 혼입될 수 있다.
본 발명의 화합물들은 약물의 직장 투여를 위한 좌약 형태로 또한 투여될 수도 있다. 이들 조성물은 본 발명 화합물들을 적절한 비-자극 부형제, 이를 테면 코코아버터, 폴리에틸렌 글리콜의 합성 글리세리드 에스테르를 혼합하여 만들어질 수 있는데, 이는 실온에서는 고체이나, 직장강 안에서 액화되거나 및/또는 용해되어 상기 약물이 방출된다.
개별 개체들은 증상의 심각성에서 광범위한 다양성을 나타낼 수 있고, 각 약물은 이의 독특한 치료요법적 특징을 가지고 있기 때문에, 각 개체에 대한 정확한 투여 방식 및 이용되는 투약량은 진료의사의 판단에 맡겨둔다.
본 명세서에서 설명된 화합물과 약학 조성물은 N-포르밀 펩티드 수용체 유사-1 (FPRL-1) 수용체의 항진제 또는 기능성 길항제에 의해 치료에 반응하는 질환의 치료 및/또는 상태의 경감을 위하여 인간이 포함된 포유류에서 약물로 유용하다. 따라서, 본 발명의 추가 구체예들에 있어서, N-포르밀 펩티드 수용체 유사-1 (FPRL-1) 수용체의 조절과 연관된 장애 치료 방법들이 제공된다. 이러한 방법은 본 발명의 최소한 한 개의 화합물의 치료요법적 효과량이 포함된 약학 조성물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하여 실행될 수 있다. 본 명세서에서 이용된 바와 같이, 용어 "치료요법적으로 효과량(therapeutically effective amount)"은 연구가, 수의학자, 의사 또는 기타 임상의들이 추구하는 이러한 치료를 요하는 개체에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 약제학적 조성물의 양을 말한다. 일부 구체예들에 있어서, 치료를 요하는 대상은 포유류다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 포유류는 인간이다.
재료 및 방법
FPR2 항진제는 다양한 많은 유형의 피부 염증에 유의미적인 효과를 가지는 것으로 기대되지만, 피부 구멍 상처를 가진 마우스 모델에서 상처 치유를 설명함으로써 구체화되었다 (도 2). 상기 모델에서 항-염증 활성은 표 4에서 설명된 FPR2 항진제를 이용하여 구체화되었다.
FLIPR : 인간 FPR2 수용체를 안정적으로 발현시키는 HEK-Gα16 세포들이 이용되었다. 세포들은 사용하기 하루 전 웰당 18,000개의 세포 밀도로 384-웰 폴리-D-리신 피복된 플레이트에 도말되었다. 성장 배지는 10% 태아 소 혈청 (FBS), 1% 항생제-항진균성, 50 μg/ml 하이그로마이신, 그리고 400 μg/ml 제네티신이 보충된 DMEM 배지다. 실험 당일, 상기 세포들은 20 mM HEPES (HBSS/hepes 완충제)가 보충된 Hank의 평형 염용액으로 2회 세척되었다. 상기 세포들은 HBSS/Hepes 완충제에서 희석된 2 μM Fluo-4로 염료 로딩되었으며, 37℃에서 40분간 항온처리되었다. 세포외 염료는 상기 세포 플레이트를 4회 세척하여 제거한 후, FLIPR (Fluorometric Imaging Plate Reader, Molecular Devices)에 플레이트를 위치시킨다. 리간드는 HBSS/Hepes 완충제에서 희석되었고, 384-웰 마이크로플레이트에서 준비되었다. Ca+2 반응에 대한 데이터는 상대적인 형광 단위로 수득되었다.
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
면역조직화학: FPR2에 특이적인 항체를 이용한 형광 면역조직화학을 이용하여 정상적인 인간 피부에서 국소화를 판단하였다. FPR2 단백질을 탐지하기 위하여 1:200 희석비에서 항-FPR2 항체 (Abcam)가 이용되었다.
피부 상처 치유 모델: 24-28 g의 체중이 나가는 수컷 5마리 ICR 마우스 집단이 이용되었다. 연구 동안, 테스트된 동물은 개별 우리에 가두어 두었다. 헥소바르비탈 (90 mg/kg, i.p.) 마취하에 각 동물의 어때 및 등 부분의 털이 제거되었다. 예리판 펀치(ID 12 mm)를 이용하여 근육층(panniculus carnosus ) 및 이에 들러붙은 조직이 포함된 피부가 제거되었다. 1, 3, 5, 7, 9 및 11일차에 투명한 플라스틱 쉬트 위에 본 뜬 상처 영역이 Image - ProPlus (Media Cybernetics, Version 4.5.0.29)를 이용하여 측정되었다. 테스트 물질 및 비이클 (플라시보, 20 μL/마우스)은 피부 펀치 후 총 10일 연속 매일 한 번씩 국소 (TOP) 투여되었다. 0.5% CMC/PBS, pH 7.4에 양성 대조군 CGS-21680은 동일한 섭생으로 국소 제공되었다. 상처의 봉합 비율 (%)이 산출되었고, Graph-Prism (Graph Software USA)을 이용하여 선형 회귀에 의해 상처 절반-봉입 시간(CT50)이 분석되었다. 일원(One-way) ANOVA 및 Dunnett 테스트를 이용하여 각 측정 시점에서 처리된 화합물 및 비이클 집단이 비교되었다. 차이는 유의성이 있는 것으로 간주된다, P<0.05.
마우스에서 LL37-유도된 주사비 모델: 투여에 앞서, 동물은 이소플로란으로 가볍게 마취되고, 디지털 칼리퍼(Mitutoyo 293-340)를 이용하여 좌우 귀 두께 기준치가 측정되었다. t = -1 hrs에서, 동물은 이소플로란으로 가볍게 마취되어 PBS:에탄올 (50:50)로 구성된 비이클에서 제형화된 10 μL의 FPR2 항진제, 또는 비이클 대조군이 양쪽 귀에 국소(등쪽) 제공되었다. t = 0 hr에서, 마우스는 다시 마취되었다. 귀의 두께를 측정한 후, 20 uL의 LL-37 (100 μM)은 우측 귀로 주사되고, 좌측 귀에는 PBS가 주사된다. t = 3 및 6 시간에서 추가적으로 귀 두께의 측정이 이루어진다. 최종 시점 이후, CO2 흡입에 의해 마우스를 안락사시키고, 추가 분석을 위하여 양측 귀를 수거한다.
시험관에서 인간 피부 침투 모델: 간략하게 설명하자면, 두 기증자로부터 분열-두께(split-thickness) 인간 복부 피부 (~0.50 mm) 절편은 관통-확산 셀(flow-through diffusion cells)(PermeGear)에 탑재되었다. FPR2 항진제는 0.64 cm2의 표면적 (화합물당 n=7)에 10 μL의 투여 분량으로 제공된다. PBS는 ~42 μL/min의 일정한 유속으로 피부 아래로 펌프된다. 수용체 액체 시료는 1, 3, 6, 12, 및 24 hrs에 수집되고, LC/MS/MS에 의해 분석된다.

Claims (11)

  1. 피부 염증 및 피부 질환을 치료하는 방법에 있어서, 포르밀 펩티드 수용체 2 (FPR2)의 최소한 하나의 항진제(agonist)의 치료요법적 효과량(therapeutically effective amount)이 포함된 약학 조성물을 이러한 치료를 필요로 하는 개체에게 국소 또는 전신 전달함으로써, 피부 염증 및 피부 질환을 치료하는 방법.
  2. 청구항 1에 있어서, 여기에서 상기 피부 염증 및 피부 질환은 피부 상처 치유, 비후흉터, 켈로이드, 화상, 주사비, 아토피성 피부염, 여드름, 건선, 지루성 피부염, 화학선 각화증, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 흑색종, 바이러스성 사마귀, 광노화, 광손상, 기미, 염증 후 과다색소침착, 색소침착 장애, 탈모, 반흔 및 비-반흔 형태에서 선택된, 방법.
  3. 청구항 1에 있어서, 여기에서 상기 FPR2의 항진제는 화학식 I로 표현되는, 방법:
    Figure pct00042

    화학식 I
    여기에서:
    R1은 sec-부틸, C6 -10 아릴, -CH2- (C6 -10)아릴, -CH2-헤테로사이클, C4 -8 시클로알킬 또는 C3 -8 시클로알케닐 또는 헤테로사이클이며;
    R2는 할로겐 또는 메틸이며;
    R3은 할로겐이며;
    R4는 H, 메틸 또는 할로겐이며;
    R5는 OR6 또는 NH2이며; 그리고
    R6은 H 또는 C2 -4 알킬이다.
  4. 청구항 3에 있어서, 여기에서 상기 FPR2의 항진제는 다음에서 선택되는 방법:
    (2S,3S)-2-{[(4-브로모-2-플로오르페닐)카르바모일]아미노}-3-메틸펜타논산;
    (2S)-2-{[(4-브로모페닐)카르바모일]아미노}-4-메틸펜타논산;
    (2S)-2-{[(4-브로모페닐)카르바모일]아미노}펜타논산;
    (2S)-2-{[(4-요오드페닐)카르바모일]아미노}-4-메틸펜타논산; 그리고
    (2S)-4-메틸-2-({[4-(메틸술파닐)페닐]카르바모일}아미노)펜타논산.
  5. 청구항 1에 있어서, 여기에서 상기 상기 FPR2의 항진제는 화학식 II로 표현되는, 방법:
    Figure pct00043

    화학식 II
    여기에서:
    a는 1이며, b는 0이고;
    a는 0이며, b는 1이고;
    a 는 1이고, b 는 1이며;
    R1은 임의선택적으로 치환된 C1 -8 알킬, 임의선택적으로 치환된 C3 -8 시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 헤테로사이클, 임의선택적으로 치환된 C3 -8 시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 C6 -10 아릴, 임의선택적으로 치환된 C3 -8 시클로알케닐, -NR11R12 또는 -OR13이며;
    R2는 임의선택적으로 치환된 C1 -8 알킬 또는 임의선택적으로 치환된 C6 -10 아릴이며;
    R3은 수소, 임의선택적으로 치환된 C1 -8 알킬, 할로겐, -COOR15, - OR13, - NR11R12, NO2, 임의선택적으로 치환된 헤테로사이클, 임의선택적으로 치환된 C3 -8 시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 C6 -10 아릴 또는 임의선택적으로 치환된 C3-8 시클로알케닐이며;
    R4는 수소, 임의선택적으로 치환된 C1 -8 알킬, 할로겐, -COOR15, - OR13, - NR11R12, NO2, 임의선택적으로 치환된 헤테로사이클, 임의선택적으로 치환된 C3 -8 시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 C6 -10 아릴 또는 임의선택적으로 치환된 C3-8 시클로알케닐이며;
    R5는 할로겐, -CF3 또는 -S(O)nR14이며;
    n은 0, 1 또는 2이며;
    R6은 수소, 임의선택적으로 치환된 C1 -8 알킬, 할로겐, -COOR15, - OR13, - NR11R12, NO2, 임의선택적으로 치환된 헤테로사이클, 임의선택적으로 치환된 C3 -8 시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 C6 -10 아릴 또는 임의선택적으로 치환된 C3-8 시클로알케닐이며;
    R7은 수소, 임의선택적으로 치환된 C1 -8 알킬, 할로겐, -COOR15, - OR13, - NR11R12, NO2, 임의선택적으로 치환된 헤테로사이클, 임의선택적으로 치환된 C3 -8 시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 C6 -10 아릴 또는 임의선택적으로 치환된 C3-8 시클로알케닐이며;
    R8은 수소, 임의선택적으로 치환된 C1 -8 알킬 또는 임의선택적으로 치환된 C6 -10 아릴이며;
    R9는 수소, 임의선택적으로 치환된 C1 -8 알킬 또는 임의선택적으로 치환된 C6 -10 아릴이며;
    R10은 수소, 임의선택적으로 치환된 C1 -8 알킬 또는 임의선택적으로 치환된 C6 -10 아릴이며;
    R9a는 수소, 임의선택적으로 치환된 C1 -8 알킬 또는 임의선택적으로 치환된 C6 -10 아릴이며;
    R10a는 수소, 임의선택적으로 치환된 C1 -8 알킬 또는 임의선택적으로 치환된 C6 -10 아릴이며;
    R11은 수소 또는 임의선택적으로 치환된 C1 -8 알킬이며;
    R12는 수소 또는 임의선택적으로 치환된 C1 -8 알킬이며;
    R13은 수소 또는 임의선택적으로 치환된 C1 -8 알킬이며;
    R14 는 수소, CF3 또는 임의선택적으로 치환된 C1 -8 알킬이며; 그리고
    R15는 수소 또는 임의선택적으로 치환된 C1 -8 알킬이다.
  6. 청구항 5에 있어서, 여기에서 상기 FPR2의 항진제는 다음에서 선택되는 방법:
    {[(2S)-2-{[(4-브로모페닐)카르바모일]아미노}펜타노일]아미노}아세트산;
    {[(2S,3S)-2-{[(4-브로모페닐)카르바모일]아미노}-3-메틸펜타노일]아미노}아세트산;
    (2S,3S)-2-{[(4-브로모-2-플로오르페닐)카르바모일]아미노}-3-메틸펜타논산;
    2-{[(2S)-2-{[(4-브로모페닐)카르바모일]아미노}-4-메틸펜타노일]아미노}-2-메틸프로파논산;
    {[(2S)-2-{[(4-브로모-2-플로오르페닐)카르바모일]아미노}-4-메틸펜타노일] 아미노}아세트산;
    {[(2S)-2-{[(4-브로모페닐)카르바모일]아미노}-4-메틸펜타노일]아미노}아세트산;
    2-{[(4-브로모페닐)카르바모일]아미노}-N-(2-옥소아제판-3-일)-3-페닐프로판아미드;
    {[(2S)-2-{[(4-브로모페닐)카르바모일]아미노}-3-페닐프로파노일]아미노}아세트산;
    3-{[(2S)-2-{[(4-브로모페닐)카르바모일]아미노}-3-페닐프로파노일]아미노}프로파논산;
    (2S)-2-{[(4-브로모페닐)카르바모일]아미노}-N-(2-히드록시에틸)-3-페닐프로판아미드;
    {[(2S,3S)-2-{[(4-브로모-2-플로오르페닐)카르바모일]아미노}-3-메틸펜타노일]아미노}아세트산;
    (2S,3S)-N-(2-아미노-2-옥소에틸)-2-{[(4-브로모페닐)카르바모일]아미노}-3-메틸펜탄아미드;
    (2S,3S)-N-(2-아미노-2-옥소에틸)-2-{[(4-브로모-2-플로오르페닐)카르바모일]아미노}-3-메틸펜탄아미드;
    (2S,3S)-2-{[(4-브로모페닐)카르바모일]아미노}-3-메틸-N-(2-옥소프로필)펜탄아미드;
    (2S)-2-{[(4-브로모-2-플로오르페닐)카르바모일]아미노}-N-(2-옥소프로필)-3-페닐프로판아미드;
    (2S)-2-{[(4-브로모-2-플로오르페닐)카르바모일]아미노}-N-(2-히드록시에틸)-3-페닐프로판아미드;
    메틸 {[(2S)-2-{[(4-브로모페닐)카르바모일]아미노}펜타노일]아미노}아세테이트;
    프로판-2-일 {[(2S)-2-{[(4-브로모페닐)카르바모일]아미노}펜타노일]아미노}아세테이트;
    {[(2S)-2-{[(4-브로모-2-플로오르페닐)카르바모일]아미노}펜타노일]아미노}아세트산;
    (2S)-2-{[(4-브로모페닐)카르바모일]아미노}-N-(2-히드록시에틸)-4-메틸펜탄아미드;
    (2S)-N-(2-아미노-2-옥소에틸)-2-{[(4-브로모페닐)카르바모일]아미노}-4-메틸펜탄아미드;
    (2S)-2-{[(4-브로모페닐)카르바모일]아미노}-4-메틸-N-(2-옥소프로필)펜탄아미드;
    (2S)-N-(2-아미노-2-옥소에틸)-2-{[(4-브로모페닐)카르바모일]아미노}펜탄아미드;
    (2S)-N-(2-아미노-2-옥소에틸)-2-{[(4-브로모-2-플로오르페닐)카르바모일] 아미노}펜탄아미드;
    (2S)-N-(2-아미노-2-옥소에틸)-2-{[(4-브로모-2-플로오르페닐)카르바모일]아미노}-4-메틸펜탄아미드;
    (2S)-2-{[(4-브로모-2-플로오르페닐)카르바모일]아미노}-4-메틸-N-(2-옥소프로필)펜탄아미드;
    (2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-브로모-2-플로오르페닐)카르바모일]아미노}-4-메틸펜타노일] 아미노}프로파논산;
    (2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-브로모페닐)카르바모일]아미노}-4-메틸펜타노일] 아미노}프로파논산;
    (2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-브로모페닐)카르바모일]아미노}-4-메틸펜타노일]아미노}-3-메틸부타논산;
    (2S)-N-[(2S)-1-아미노-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]-2-{[(4-브로모페닐)카르바모일] 아미노}-4-메틸펜탄아미드;
    (2S)-2-{[(4-브로모페닐)카르바모일]아미노}-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸펜탄아미드;
    (2S)-2-{[(4-브로모페닐)카르바모일]아미노}-N-(1,3-디히드록시프로판-2-일)-4-메틸펜탄아미드;
    (2S)-2-{[(4-브로모페닐)카르바모일]아미노}-N-(2,3-디히드록시프로필)-4-메틸펜탄아미드;
    (2S)-2-{[(4-브로모페닐)카르바모일]아미노}-N-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]-4-메틸펜탄아미드;
    tert-부틸 (2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-브로모페닐)카르바모일]아미노}-4-메틸펜타노일]아미노}펜타노에이트;
    (2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-브로모페닐)카르바모일]아미노}-4-메틸펜타노일]아미노} 펜타논산
    (2S)-N-[(2S)-1-아미노-1-옥소펜탄-2-일]-2-{[(4-브로모페닐)카르바모일]아미노}-4-메틸펜탄아미드;
    (2S)-{[(2S)-2-{[(4-브로모페닐)카르바모일]아미노}-4-메틸펜타노일]아미노} (페닐)에타논산;
    (2S)-2-{[(4-브로모페닐)카르바모일]아미노}-4-메틸-N-(1H-테트라졸-5-일메틸)펜탄아미드;
    [(2-{[(4-브로모페닐)카르바모일]아미노}-2,4-디메틸펜타노일)아미노]아세트산;
    (2-{[(4-브로모페닐)카르바모일]아미노}-2-에틸부타노일)아미노]아세트산;
    (2S)-2-{[(4-브로모페닐)카르바모일]아미노}-N-[(3-히드록시-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-4-메틸펜탄아미드;
    (2S)-2-{[(4-브로모페닐)카르바모일]아미노}-N-[2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]-4-메틸펜탄아미드;
    {[(2S)-4-메틸-2-({[4-(트리플루오르메틸)페닐]카르바모일}아미노)펜타노일] 아미노}아세트산;
    {[(2S)-4-메틸-2-({[4-(메틸술파닐)페닐]카르바모일}아미노)펜타노일] 아미노}아세트산;
    (2S)-4-메틸-N-(1H-테트라졸-5-일메틸)-2-({[4-(트리플루오르메틸)페닐]카르바모일} 아미노)펜탄아미드;
    2-메틸-2-{[(2S)-4-메틸-2-({[4-(트리플루오르메틸)페닐]카르바모일}아미노)펜타노일] 아미노}프로파논산;
    {[(2S)-2-{[(4-브로모페닐)카르바모일]아미노}-4-(메틸술파닐)부타노일]아미노}아세트산;
    {[2-{[(4-브로모페닐)카르바모일]아미노}-3-(1H-인돌-3-일)프로파노일]아미노}아세트산;
    tert-부틸 {[(2S)-2-{[(4-브로모페닐)카르바모일]아미노}-4-메틸펜타노일](메틸) 아미노}아세테이트; 그리고
    {[(2S)-2-{[(4-브로모페닐)카르바모일]아미노}-4-메틸펜타노일](메틸) 아미노}아세트산.
  7. 청구항 1에 있어서, 여기에서 상기 상기 FPR2의 항진제는 화학식 III으로 표현되는, 방법:
    Figure pct00044

    화학식 III
    R1은 할로겐, 수소, 임의선택적으로 치환된 C1-8 알킬, OR9, C(O)R10, NO2, NR13R14, CN, SR15 또는 SO2R16이며;
    R2는 할로겐, 임의선택적으로 치환된 C1-8 알킬, CF3, OR9, C(O)R10, NO2, NR13R14, CN, SR15 또는 SO2R16이며;
    R3은 수소, 임의선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 임의선택적으로 치환된 C3 -8 시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 C3 -8 시클로알케닐, 임의선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로사이클, 또는 R5와 함께 임의선택적으로 치환된 10- 또는 11-원(membered) 폴리시클릭 링을 형성하고;
    R4는 수소, 임의선택적으로 치환된 C1-8 알킬,
    Figure pct00045

    Figure pct00046

    Figure pct00047

    Figure pct00048
    , 임의선택적으로 치환된 C3 -8 시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 C3 -8 시클로알케닐, 임의선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로사이클이거나, 또는 R5와 함께 임의 선택적으로 치환된, 포화된 또는 불포화된 5 내지 10 원 링의 스피로 모노시클릭 또는 폴리시클릭, 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭을 형성하고;
    R5는 수소, 임의선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 임의선택적으로 치환된 C3 -8 시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 C3 -8 시클로알케닐, 임의선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로사이클이거나, 또는 R4와 함께 임의선택적으로 치환된 스피로 모노시클릭 또는 폴리시클릭 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭, 포화된 또는 불포화된 5 내지 10 원 링을 형성하거나, 또는 R3과 함께 임의선택적으로 치환된 5 또는 6 원 링을 형성하고;
    R6은 할로겐, 수소, 임의선택적으로 치환된 C1-8 알킬, OR9, C(O)R10, NO2, NR13R14, CN, SR15 또는 SO2R16이며;
    R7은 할로겐, 수소, 임의선택적으로 치환된 C1-8 알킬, OR9, C(O)R10, NO2, NR13R14, CN, SR15 또는 SO2R16이며;
    R8은 할로겐, 수소, 임의선택적으로 치환된 C1-8 알킬, OR9, C(O)R10, NO2, NR13R14, CN, SR15 또는 SO2R16이며;
    R9는 수소, C(O)(C1 -8 알킬) 또는 임의선택적으로 치환된 C1-8 알킬이며;
    R10은 수소, 임의선택적으로 치환된 C1-8 알킬, O(C1-8 알킬), NR11R12 또는 OH이며;
    R11은 수소, 임의선택적으로 치환된 C6-10 아릴 또는 임의선택적으로 치환된 C1-8 알킬이며;
    R12는 수소, 임의선택적으로 치환된 C6-10 아릴 또는 임의선택적으로 치환된 C1-8 알킬이며;
    R13은 수소, 임의선택적으로 치환된 C6-10 아릴 또는 임의선택적으로 치환된 C1-8 알킬이며;
    R14는 수소, 임의선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 임의선택적으로 치환된 C1-8 알킬, C(O)(C1-8 알킬) 또는 SO2(C1-8 알킬)이며;
    R15는 수소, 임의선택적으로 치환된 C1-8 알킬 또는 O(C1-8 알킬)이며;
    R16은 OH, O(C1-8 알킬), (C1-8 알킬) 또는 NR11R12이며;
    R17은 수소, 임의선택적으로 치환된 C6-10 아릴 또는 임의선택적으로 치환된 C1-8 알킬이며;
    R18은 수소, C(O)(C1 -8 알킬), 임의선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 또는 임의선택적으로 치환된 C1-8 알킬이며;
    R19는 수소, C(O)(C1 -8 알킬), 임의선택적으로 치환된 C6-10 아릴 또는 임의선택적으로 치환된 C1-8 알킬이며;
    R20은 수소, 임의선택적으로 치환된 C6-10 아릴 또는 임의선택적으로 치환된 C1-8 알킬이며;
    R21은 수소, 임의선택적으로 치환된 C6-10 아릴 또는 임의선택적으로 치환된 C1-8 알킬이며;
    n은 1, 2, 3, 4, 또는 5이며;
    m은 1, 2, 3, 4, 또는 5이다.
  8. 청구항 7에 있어서, 여기에서 상기 FPR2 항진제는 다음에서 선택되는, 방법:
    1-(4-브로모페닐)-3-[4-에틸-2,5-디옥소-4-(2-페닐에틸)이미다졸리딘-1-일]요소;
    1-(4-브로모페닐)-3-[4-에틸-2,5-디옥소-4-(프로판-2-일)이미다졸리딘-1-일]요소;
    1-(4-브로모페닐)-3-(4,4-디에틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)요소;
    1-(4-브로모-2-플로오르페닐)-3-(4,4-디에틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)요소;
    1-(4-브로모페닐)-3-(2,4-디옥소-1,3-디아자스피로[4.5]dec-3-일)요소;
    1-(4-브로모페닐)-3-[4-메틸-2,5-디옥소-4-(2-페닐에틸)이미다졸리딘-1-일]요소;
    1-(4-브로모페닐)-3-[4-메틸-2,5-디옥소-4-(2-페닐에틸)이미다졸리딘-1-일]요소;
    1-(4-브로모-2-플로오르페닐)-3-[4-에틸-2,5-디옥소-4-(프로판-2-일)이미다졸리딘-1-일]요소;
    1-(4-브로모페닐)-3-[2,5-디옥소-4,4-di(프로판-2-일)이미다졸리딘-1-일]요소;
    1-(4-브로모페닐)-3-(4,4-디시클로프로필-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)요소;
    1-(4-브로모페닐)-3-[4-에틸-2,5-디옥소-4-(프로판-2-일)이미다졸리딘-1-일]요소;
    1-(4-브로모페닐)-3-[4-에틸-2,5-디옥소-4-(프로판-2-일)이미다졸리딘-1-일]요소;
    1-(4-브로모-2-플로오르페닐)-3-[4-에틸-2,5-디옥소-4-(2-페닐에틸)이미다졸리딘-1-일]요소;
    1-(4-브로모페닐)-3-{4-[2-(퓨란-2-일)에틸]-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일}요소;
    1-(4-브로모페닐)-3-{4-[2-(4-플로오르페닐)에틸]-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일}요소;
    1-(4-브로모페닐)-3-{4-[2-(3-플로오르페닐)에틸]-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일}요소;
    1-(4-브로모페닐)-3-{4-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일}요소;
    1-(4-브로모페닐)-3-{4-메틸-2,5-디옥소-4-[2-(티오펜-2-일)에틸]이미다졸리딘-1-일}요소;
    1-(4-브로모-2-플로오르페닐)-3-{4-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일}요소;
    1-(4-브로모페닐)-3-{4-메틸-4-[2-(5-메틸퓨란-2-일)에틸]-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일}요소;
    1-(4-브로모-2-플로오르페닐)-3-{4-[2-(3-플루오르-4-히드록시페닐)에틸]-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일}요소;
    1-(4-브로모페닐)-3-{4-[2-(3-플루오르-4-히드록시페닐)에틸]-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일}요소;
    1-(4-브로모-2-플로오르페닐)-3-{4-[2-(2-히드록시페닐)에틸]-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일}요소;
    1-(4-브로모-2-플로오르페닐)-3-{4-[2-(3-히드록시페닐)에틸]-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일}요소;
    1-(4-브로모페닐)-3-{4-[2-(3-히드록시페닐)에틸]-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일}요소;
    1-(4-브로모페닐)-3-{4-[2-(2-히드록시페닐)에틸]-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일}요소;
    1-(4-브로모페닐)-3-[4-(히드록시메틸)-2,5-디옥소-4-(프로판-2-일)이미다졸리딘-1-일]요소;
    2-[1-{[(4-브로모페닐)카르바모일]아미노}-2,5-디옥소-4-(프로판-2-일)이미다졸리딘-4-일]-N-(2-히드록시에틸)아세트아미드;
    메틸 2-[2-(1-{[(4-브로모페닐)카르바모일]아미노}-4-에틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)에틸]벤조에이트;
    2-[1-{[(4-브로모페닐)카르바모일]아미노}-2,5-디옥소-4-(프로판-2-일)이미다졸리딘-4-일]-N-(1,3-디히드록시프로판-2-일)아세트아미드;
    2-[2-(1-{[(4-브로모페닐)카르바모일]아미노}-4-에틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)에틸]벤조산;
    2-[2-(1-{[(4-브로모-2-플로오르페닐)카르바모일]아미노}-4-에틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)에틸]벤조산;
    3-({[1-{[(4-브로모페닐)카르바모일]아미노}-2,5-디옥소-4-(프로판-2-일)이미다졸리딘-4-일]아세틸}아미노)프로파논산;
    2-[1-{[(4-브로모-2-플로오르페닐)카르바모일]아미노}-2,5-디옥소-4-(프로판-2-일)이미다졸리딘-4-일]-N-(2-히드록시에틸)아세트아미드;
    2-{2-[1-{[(4-브로모페닐)카르바모일]아미노}-2,5-디옥소-4-(프로판-2-일)이미다졸리딘-4-일]에틸}벤조산;
    디에틸 [2-({[1-{[(4-브로모페닐)카르바모일]아미노}-2,5-디옥소-4-(프로판-2-일)이미다졸리딘-4-일]아세틸}아미노)에틸]포스포네이트;
    에틸 3-{[(4-브로모페닐)카르바모일]아미노}-2,4-디옥소-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트;
    1-(4-브로모페닐)-3-{4-[2-(2-플로오르페닐)에틸]-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일}요소; 그리고
    3-({[1-{[(4-브로모-2-플로오르페닐)카르바모일]아미노}-2,5-디옥소-4-(프로판-2-일)이미다졸리딘-4-일]아세틸}아미노)프로파논산.
  9. 청구항 1에 있어서, 여기에서 상기 상기 FPR2의 항진제는 화학식 VII로 표현되는, 방법:
    Figure pct00049

    화학식 VII
    여기에서:
    n은 0 또는 1이며;
    R1은 수소, 치환된 또는 치환안된 C1 -8 알킬, 할로겐, -NR8R9, -NC(O)R20, -OR10, -OC(O)R21 -SR11 , -C(O)R12, CN 또는 NO2이며;
    R2는 수소, 치환된 또는 치환안된 C1 -8 알킬, 할로겐, - NR8R9, -NC(O)R20 , -OR10, -OC(O)R21 , -SR 11, -C(O)R12, CN 또는 NO2이며;
    R3은 수소, 치환된 또는 치환안된 C1 -8 알킬, 할로겐, - NR8R9, -NC(O)R20 , -OR10, -OC(O)R21 , -SR11 , -C(O)R12, CN, NO2, CF3, S(O)R15 또는 S(O)2R16이며;
    R4는 수소, 치환된 또는 치환안된 C1 -8 알킬, 할로겐, - NR8R9, -NC(O)R20 , -OR10, -OC(O)R21 , -SR11 , -C(O)R12, CN 또는 NO2이며;
    R5는 수소, 치환된 또는 치환안된 C1 -8 알킬, 할로겐, - NR8R9, -NC(O)R20 ,-OR10, -OC(O)R21 , SR11 , -C(O)R12, CN 또는 NO2이며;
    R6은 수소, 치환된 또는 치환안된 C1 -8 알킬, 치환된 또는 치환안된 헤테로사이클, 치환된 또는 치환안된 C3 -8 시클로알킬, 치환된 또는 치환안된 C6-10 아릴, 치환된 또는 치환안된 C3 -8 시클로알케닐 또는 -CH2R19이며;
    R7은 치환된 또는 치환안된 헤테로사이클, -SR11, -NR8R9 , -N(H)C(O)N(H)S(O)2R19, -BR13R14, -S(O)R15, -C(O)N(H)(CN), -C(O)N(H)S(O)2R19, -S(O)(N)(PO3H2)-, -S(O)2R16 또는 -P(O)R17R18이며;
    R8은 수소, 치환된 또는 치환안된 C1 -8 알킬 치환된 또는 치환안된 C3 -8 시클로알킬, 치환된 또는 치환안된 헤테로사이클, 또는 치환된 또는 치환안된 C6 -10 아릴이며;
    R9는 수소, 치환된 또는 치환안된 C1 -8 알킬 치환된 또는 치환안된 C3 -8 시클로알킬, 치환된 또는 치환안된 헤테로사이클, 또는 치환된 또는 치환안된 C6 -10 아릴이며;
    R10은 수소 또는 치환된 또는 치환안된 C1 -8 알킬이며;
    R11은 수소 , 치환된 또는 치환안된 C1 -8 알킬 또는 -CF3이며;
    R12는 수소, 치환된 또는 치환안된 C1 -8 알킬, 히드록실, -OR24 또는 -NR8R9이며;
    R13은 -OR22이며;
    R14는 -OR23이며;
    R15는 치환된 또는 치환안된 C1 -8 알킬이며;
    R16은 치환된 또는 치환안된 C1 -8 알킬, -NR8R9 , -NHS(O)2R19 또는 히드록실이며;
    R17은 OR10 또는 NR8R9이며;
    R18은 OR10 또는 NR8R9이며;
    R19는 치환된 또는 치환안된 헤테로사이클, 치환된 또는 치환안된 C3 -8 시클로알킬, 치환된 또는 치환안된 C6 -10 아릴 또는 치환된 또는 치환안된 C3 -8 시클로알케닐이며;
    R20은 수소, 치환된 또는 치환안된 C1 -8 알킬 치환된 또는 치환안된 C3 -8 시클로알킬, 치환된 또는 치환안된 헤테로사이클, 또는 치환된 또는 치환안된 C6 -10 아릴이며;
    R21은 수소, 치환된 또는 치환안된 C1 -8 알킬 치환된 또는 치환안된 C3 -8 시클로알킬, 치환된 또는 치환안된 헤테로사이클, 또는 치환된 또는 치환안된 C6 -10 아릴이며;
    R22는 수소, 치환된 또는 치환안된 C1 -8 알킬이거나, 또는 R23과 함께 사이클을 형성할 수 있으며;
    R23는 수소, 치환된 또는 치환안된 C1 -8 알킬이거나, 또는 R22과 함께 사이클을 형성할 수 있으며;
    R24는 수소, 치환된 또는 치환안된 C1 -8 알킬 치환된 또는 치환안된 C3 -8 시클로알킬, 치환된 또는 치환안된 헤테로사이클, 또는 치환된 또는 치환안된 C6 -10 아릴이며.
  10. 청구항 9에 있어서, 여기에서 상기 FPR2 항진제는 다음에서 선택되는, 방법:
    {[(2S)-2-{[(4-브로모페닐)카르바모일]아미노}펜타노일]아미노}아세트산;
    2-{[(4-브로모페닐)카르바모일]아미노}-N-(2-옥소아제판-3-일)-3-페닐프로판아미드;
    에틸 수소 ({[(2S)-2-{[(4-브로모페닐)카르바모일]아미노}-4-메틸펜타노일]아미노}메틸)포스포네이트;
    디에틸 ({[(2S)-2-{[(4-브로모페닐)카르바모일]아미노}-4-메틸펜타노일]아미노}메틸)포스포네이트;
    디에틸 ({[(2S,3S)-2-{[(4-브로모페닐)카르바모일]아미노}-3-메틸펜타노일]아미노}메틸)포스포네이트;
    에틸 수소 ({[(2S,3S)-2-{[(4-브로모페닐)카르바모일]아미노}-3-메틸펜타노일]아미노}메틸)포스포네이트;
    디에틸 ({[(2S)-2-{[(4-브로모페닐)카르바모일]아미노}펜타노일]아미노}메틸)포스포네이트;
    디에틸 ({[(2S)-2-{[(4-브로모페닐)카르바모일]아미노}-3-페닐프로파노일]아미노}메틸)포스포네이트;
    디에틸 (2-{[(2S)-2-{[(4-브로모페닐)카르바모일]아미노}-4-메틸펜타노일]아미노}에틸)포스포네이트;
    에틸 수소 ({[(2S)-2-{[(4-브로모페닐)카르바모일]아미노}펜타노일]아미노}메틸)포스포네이트;
    디프로판-2-일 ({[(2S)-2-{[(4-브로모페닐)카르바모일]아미노}펜타노일]아미노}메틸)포스포네이트;
    에틸 수소 ({[(2S)-2-{[(4-브로모페닐)카르바모일]아미노}-3-페닐프로파노일]아미노}메틸)포스포네이트;
    {[(2S)-2-{[(4-브로모페닐)카르바모일]아미노}-4-메틸펜타노일]아미노}메탄술폰산;
    프로판-2-일 수소 {[(2-{[(4-브로모페닐)카르바모일]아미노}펜타노일)아미노]메틸}포스포네이트;
    디프로판-2-일 ({[(2S)-2-{[(4-브로모페닐)카르바모일]아미노}-4-메틸펜타노일]아미노}메틸)포스포네이트;
    디에틸 ({[(2S)-4-메틸-2-({[4-(트리플루오르메틸)페닐]카르바모일}아미노)펜타노일]아미노}메틸)포스포네이트;
    에틸 수소 ({[(2S)-4-메틸-2-({[4-(트리플루오르메틸)페닐]카르바모일}아미노)펜타노일]아미노}메틸)포스포네이트;
    {[(2S)-4-메틸-2-({[4-(트리플루오르메틸)페닐]카르바모일}아미노)펜타노일]아미노}메탄술폰산; 그리고
    디에틸 ({[(2S)-4-메틸-2-({[4-(메틸술파닐)페닐]카르바모일}아미노)펜타노일]아미노}메틸)포스포네이트.
  11. 청구항 1에 있어서, 여기에서 상기 FPR2 항진제는 다음에서 선택되는, 방법:
    2-({[(4-클로로페닐)아미노]카르보닐}아미노)-3-페닐프로파논산;
    (2S)-2-({[(4-메톡시페닐)아미노]카르보닐}아미노)-3-페닐프로파논산;
    (2S)-3-페닐-2-[({[4-(트리플루오르메틸)페닐]아미노}카르보닐)아미노]프로파논산;
    (2S)-2-({[(3,4-디클로로페닐)아미노]카르보닐}아미노)-3-페닐프로파논산;
    (2S)-2-({[(4-니트로페닐)아미노]카르보닐}아미노)-3-페닐프로파논산;
    3-페닐-2-[({[4-(트리플루오르메톡시)페닐]아미노}카르보닐)아미노]프로파논산;
    2-({[(3,4-디메톡시페닐)아미노]카르보닐}아미노)-3-페닐프로파논산;
    메틸 2-({[(4-요오드페닐)아미노]카르보닐}아미노)-3-페닐프로파노에이트;
    (2S)-2-({[(4-브로모페닐)아미노]카르보닐}아미노)-3-페닐프로파논산;
    (2R)-2-({[(4-브로모페닐)아미노]카르보닐}아미노)-3-페닐프로파논산;
    3-페닐-2-{[(피리딘-3-일아미노)카르보닐]아미노}프로파논산;
    (2S,3S)-2-({[(4-브로모페닐)아미노]카르보닐}아미노)-3-메틸펜타논산;
    (2S)-({[(4-브로모페닐)아미노]카르보닐}아미노)(페닐)아세트산;
    2-({[(4-브로모페닐)아미노]카르보닐}아미노)-3-(1H-인돌-3-일)프로파논산;
    (2S)-2-({[(4-브로모페닐)아미노]카르보닐}아미노)-3-메틸부타논산;
    (2S)-2-({[(4-브로모-2-플로오르페닐)아미노]카르보닐}아미노)-3-메틸부타논산;
    1-(4-클로로페닐)-3-(2,4-디옥소-1,3-디아자스피로[4,5]데칸-3-일) 요소;
    1-(4-클로로페닐)-3-(4-에틸-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)요소;
    1-[4-메틸-2,5-디옥소-4-(2-페닐에틸)이미다졸리딘-1-일]-3-페닐요소;
    1-(8-메틸-2,4-디옥소-1,3-디아자스피로[4,5]데칸-3-일)-3-(p-톨일)요소;
    1-(2-플로오르페닐)-3-[4-메틸-2,5-디옥소-4-(2-페닐에틸)이미다졸리딘-1-일]요소;
    N-(4-브로모페닐)-2-(4,4-디메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세트아미드;
    N-(4-브로모페닐)-2-(4,4-디에틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세트아미드;
    N-(4-브로모페닐)-2-(2,4-디옥소-1,3-디아자스피로[4
    N-(4-브로모페닐)-2-(2,5-디옥소-4,4-디프로필이미다졸리딘-1-일)아세트아미드;
    N-(4-브로모페닐)-2-(4-에틸-2,5-디옥소-4-페닐이미다졸리딘-1-일)아세트아미드;
    N-(4-브로모페닐)-2-(4-시클로프로필-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세트아미드;
    N-(4-브로모페닐)-2-(2,4-디옥소-1,3-디아자스피로[4
    N-(4-브로모페닐)-2-(4-에틸-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세트아미드;
    N-(4-클로로페닐)-2-(4,4-디에틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세트아미드;
    2-(4,4-디에틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(4-플로오르페닐)아세트아미드;
    N-(4-브로모페닐)-2-[4-메틸-2,5-디옥소-4-(2-페닐에틸)이미다졸리딘-1-일]아세트아미드;
    N-(4-브로모페닐)-1,3,3a,4,7,7a-헥사히드로-1,3-디옥소-4,7-메타노-2H-이소인돌-2-아세트아미드; 그리고
    N-(4-브로모페닐)-1,3,3a,4,7,7a-헥사히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-아세트아미드.
KR1020157024039A 2013-03-06 2014-03-04 피부 질환 치료용 포르밀 펩티드 수용체 2의 항진제의 용도 KR102223384B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361773778P 2013-03-06 2013-03-06
US61/773,778 2013-03-06
PCT/US2014/020273 WO2014138046A1 (en) 2013-03-06 2014-03-04 Use of agonists of formyl peptide receptor 2 for treating dermatological diseases

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020217005968A Division KR20210024691A (ko) 2013-03-06 2014-03-04 피부 질환 치료용 포르밀 펩티드 수용체 2의 항진제의 용도

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20150123249A true KR20150123249A (ko) 2015-11-03
KR102223384B1 KR102223384B1 (ko) 2021-03-05

Family

ID=50389505

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020157024039A KR102223384B1 (ko) 2013-03-06 2014-03-04 피부 질환 치료용 포르밀 펩티드 수용체 2의 항진제의 용도
KR1020217005968A KR20210024691A (ko) 2013-03-06 2014-03-04 피부 질환 치료용 포르밀 펩티드 수용체 2의 항진제의 용도

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020217005968A KR20210024691A (ko) 2013-03-06 2014-03-04 피부 질환 치료용 포르밀 펩티드 수용체 2의 항진제의 용도

Country Status (13)

Country Link
US (5) US20140256685A1 (ko)
EP (1) EP2964214A1 (ko)
JP (4) JP6196328B2 (ko)
KR (2) KR102223384B1 (ko)
CN (2) CN105007908B (ko)
AR (1) AR095035A1 (ko)
AU (3) AU2014226001B2 (ko)
BR (2) BR112015021392B1 (ko)
CA (3) CA3114477A1 (ko)
HK (2) HK1219661A1 (ko)
RU (1) RU2696487C2 (ko)
TW (1) TW201446241A (ko)
WO (1) WO2014138046A1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20200010185A (ko) * 2017-03-13 2020-01-30 노드테라 리미티드 화합물

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106518742B (zh) 2011-10-26 2020-01-21 阿勒根公司 作为甲酰肽受体样-1(fprl-1)受体调节剂的n-脲取代的氨基酸的酰胺衍生物
SG11201406629VA (en) * 2012-04-16 2014-11-27 Allergan Inc (2-ureidoacetamido)alkyl derivatives as formyl peptide receptor 2 modulators
MA37618B1 (fr) 2012-05-16 2017-08-31 Actelion Pharmaceuticals Ltd Dérivés pontés fluorés de spiro[2.4]heptane en tant qu'agonistes de récepteur alx
TW201348219A (zh) 2012-05-16 2013-12-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd 作爲ａｌｘ受體激動劑之經１－（對－甲苯基）環丙基取代橋聯螺［２．４］庚烷衍生物
CN103665043B (zh) 2012-08-30 2017-11-10 江苏豪森药业集团有限公司 一种替诺福韦前药及其在医药上的应用
JP6196328B2 (ja) * 2013-03-06 2017-09-13 アラーガン、インコーポレイテッドＡｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 皮膚疾患を治療するためのホルミルペプチド受容体２アゴニストの使用
AR096686A1 (es) 2013-06-25 2016-01-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de espiro[2.4]heptano puenteados sustituidos con difluoroetil-oxazol como agonistas del receptor de alx
DK3022174T3 (da) * 2013-07-16 2019-01-02 Allergan Inc Derivater af n-urinstof-substituerede aminosyrer som formylpeptidreceptormodulatorer
CN105377824B (zh) 2013-07-18 2017-08-04 埃科特莱茵药品有限公司 作为alx受体激动剂的经哌嗪取代桥联螺[2,4]庚烷衍生物
AR097279A1 (es) 2013-08-09 2016-03-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de benzimidazolil-metil urea como agonistas del receptor de alx
US9920013B2 (en) 2014-01-29 2018-03-20 Allergan, Inc. 2,5-dioxoimidazolidin-1-yl-3-urea derivatives as formyl peptide modulators
US9663457B2 (en) 2014-04-09 2017-05-30 Allergan, Inc. Carbamoyl hydrazine derivatives as formyl peptide modulators
RU2748652C2 (ru) 2014-05-21 2021-05-28 Аллерган, Инк. Производные имидазола как модуляторы формилпептидного рецептора
US10717708B2 (en) * 2015-12-10 2020-07-21 Bristol-Myers Squibb Company Piperidinone formyl peptide 2 receptor and formyl peptide 1 receptor agonists
WO2017172761A1 (en) * 2016-03-28 2017-10-05 Allergan, Inc. Phenyl urea derivatives as n-formyl peptide receptor modulators
CA3020316A1 (en) 2016-04-12 2017-10-19 Allergan, Inc. Phenyl urea derivatives as n-formyl peptide receptor modulators
EP3524240A4 (en) 2016-10-06 2020-06-03 Daiichi Sankyo Company, Limited UREA DERIVATIVE
ES2799098B2 (es) * 2019-06-10 2021-12-10 Univ Madrid Carlos Iii Aptameros agonistas del receptor fpr2 y usos de los mismos

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120142726A1 (en) * 2010-12-03 2012-06-07 Allergan, Inc. Pharmaceutical compositions comprising 3,4-dihydroisoquinolin-2(1h)-yl-3-phenylurea derivatives having formyl peptide receptor like-1 (fprl-1) agonist or antagonist activity

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4521210A (en) 1982-12-27 1985-06-04 Wong Vernon G Eye implant for relieving glaucoma, and device and method for use therewith
JPS63232846A (ja) 1987-03-20 1988-09-28 Haruo Ogura 新規な固定相担体
AU6909300A (en) * 1999-08-20 2001-03-19 Merck & Co., Inc. Substituted ureas as cell adhesion inhibitors
DE10005275A1 (de) * 2000-02-07 2001-08-09 Bayer Ag Neuartige Glycokonjugate
EP1162194A1 (en) 2000-06-06 2001-12-12 Aventis Pharma Deutschland GmbH Factor VIIa inhibitory (thio)urea derivatives, their preparation and their use
DE10063008A1 (de) 2000-12-16 2002-06-20 Merck Patent Gmbh Carbonsäureamidderivate
ATE435199T1 (de) * 2002-09-05 2009-07-15 Neurosearch As Diarylharnstoffderivate und deren verwendung als chloridkanalblocker
US7576206B2 (en) 2003-08-14 2009-08-18 Cephalon, Inc. Proteasome inhibitors and methods of using the same
EP1695961A4 (en) 2003-12-17 2007-10-24 Takeda Pharmaceutical UREA DERIVATIVE, METHOD FOR THE PRODUCTION AND THEIR USE
WO2006065755A2 (en) 2004-12-13 2006-06-22 Glaxo Group Limited Quaternary ammonium salts of fused hetearomatic amines as novel muscarinic acetylcholine receptor antagonists
WO2007076055A2 (en) * 2005-12-22 2007-07-05 Entremed, Inc. Compositions and methods comprising proteinase activated receptor antagonists
KR20090121832A (ko) * 2008-05-23 2009-11-26 인제대학교 산학협력단 2-(2-히드록시벤조일)히드라진카르복시아미드 유도체 또는이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법, 및 이를유효 성분으로 함유하는 선택적 면역 억제용 약학적 조성물
DK2362866T3 (en) * 2008-11-11 2015-10-12 Signum Biosciences Inc Isoprenylforbindelser and their methods
KR20100101056A (ko) * 2009-03-07 2010-09-16 주식회사 메디젠텍 세포핵에서 세포질로의 ｇｓｋ３의 이동을 억제하는 화합물을 함유하는 세포핵에서 세포질로의 ｇｓｋ３ 이동에 의해 발생되는 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물
WO2011163502A1 (en) * 2010-06-24 2011-12-29 Allergan, Inc. Derivatives of cycloalkyl- and cycloalkenyl-1,2-dicarboxylic acid compounds having formyl peptide receptor like-1 (fprl-1) agonist or antagonist activity
EP2673263A1 (en) 2011-02-11 2013-12-18 Allergan, Inc. Novel 1-(1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl)urea derivatives as n-formyl peptide receptor like-1 (fprl-1) receptor modulators
US8653299B2 (en) 2011-03-17 2014-02-18 Allergan, Inc. Dihydronaphthalene and naphthalene derivatives as N-formyl peptide receptor like-1 (FPRL-1) receptor modulators
US20120329873A1 (en) 2011-06-17 2012-12-27 Li yong-xin D-serine for the treatment of visual system disorders
US8440684B2 (en) 2011-07-11 2013-05-14 Allergan, Inc. Polycyclic pyrrolidine-2,5-dione derivatives as -formyl peptide receptor like-1 (FPRL-1) receptor modulators
CN106518742B (zh) * 2011-10-26 2020-01-21 阿勒根公司 作为甲酰肽受体样-1(fprl-1)受体调节剂的n-脲取代的氨基酸的酰胺衍生物
US8492556B2 (en) * 2011-11-10 2013-07-23 Allergan, Inc. 2,5-Dioxoimidazolidin-1-yl-3-phenylurea derivatives as formyl peptide receptor like-1 (FPRL-1) receptor modulators
US8541577B2 (en) * 2011-11-10 2013-09-24 Allergan, Inc. Aryl urea derivatives as N-formyl peptide receptors like-1 (FPRL-1) receptor modulators
WO2013122953A1 (en) 2012-02-16 2013-08-22 Allergan, Inc. Imidazolidine-2,4-dione derivatives as n-formyl peptide receptor 2 modulators
SG11201406629VA (en) * 2012-04-16 2014-11-27 Allergan Inc (2-ureidoacetamido)alkyl derivatives as formyl peptide receptor 2 modulators
JP6196328B2 (ja) * 2013-03-06 2017-09-13 アラーガン、インコーポレイテッドＡｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 皮膚疾患を治療するためのホルミルペプチド受容体２アゴニストの使用
JP6196327B2 (ja) * 2013-03-06 2017-09-13 アラーガン、インコーポレイテッドＡｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 眼炎症性疾患の治療のためのホルミルペプチド受容体２のアゴニストの使用
DK3022174T3 (da) * 2013-07-16 2019-01-02 Allergan Inc Derivater af n-urinstof-substituerede aminosyrer som formylpeptidreceptormodulatorer
US20150080466A1 (en) 2013-09-19 2015-03-19 Allergan, Inc. Diphenyl urea derivatives as formyl peptide receptor modulators
KR102310615B1 (ko) 2013-11-21 2021-10-08 알러간, 인코포레이티드 페닐카바메이트 유도체로서의 포밀 펩타이드 수용체 조절제
RU2748652C2 (ru) * 2014-05-21 2021-05-28 Аллерган, Инк. Производные имидазола как модуляторы формилпептидного рецептора

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120142726A1 (en) * 2010-12-03 2012-06-07 Allergan, Inc. Pharmaceutical compositions comprising 3,4-dihydroisoquinolin-2(1h)-yl-3-phenylurea derivatives having formyl peptide receptor like-1 (fprl-1) agonist or antagonist activity

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
R.W. Burli et al, BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS (2006) Vol.16, No.14, pp.3713-3718 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20200010185A (ko) * 2017-03-13 2020-01-30 노드테라 리미티드 화합물

Also Published As

Publication number Publication date
US20210000846A1 (en) 2021-01-07
WO2014138046A1 (en) 2014-09-12
KR20210024691A (ko) 2021-03-05
EP2964214A1 (en) 2016-01-13
AU2019201538B2 (en) 2021-02-18
JP2019108391A (ja) 2019-07-04
AR095035A1 (es) 2015-09-16
US20170216326A1 (en) 2017-08-03
AU2021203183A1 (en) 2021-06-10
BR112015021392B1 (pt) 2021-11-16
JP6672499B2 (ja) 2020-03-25
US20200246360A1 (en) 2020-08-06
JP6496788B2 (ja) 2019-04-03
JP6196328B2 (ja) 2017-09-13
TW201446241A (zh) 2014-12-16
CN105007908B (zh) 2017-10-03
CN107714683A (zh) 2018-02-23
RU2015134778A (ru) 2017-04-10
CN105007908A (zh) 2015-10-28
HK1219661A1 (zh) 2017-04-13
BR112015021392A2 (pt) 2017-07-18
JP2017214417A (ja) 2017-12-07
US20210008085A1 (en) 2021-01-14
HK1251185A1 (zh) 2019-01-25
KR102223384B1 (ko) 2021-03-05
JP2016512194A (ja) 2016-04-25
JP2017214418A (ja) 2017-12-07
CA2899804A1 (en) 2014-09-12
BR122017004256A2 (pt) 2019-09-10
US20140256685A1 (en) 2014-09-11
US10434112B2 (en) 2019-10-08
AU2019201538A1 (en) 2019-03-28
US10799518B2 (en) 2020-10-13
AU2014226001A1 (en) 2015-09-03
CA3114347A1 (en) 2014-09-12
CA3114477A1 (en) 2014-09-12
RU2696487C2 (ru) 2019-08-02
AU2014226001B2 (en) 2018-12-06
JP6496787B2 (ja) 2019-04-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6672499B2 (ja) 皮膚疾患を治療するためのホルミルペプチド受容体２アゴニストの使用
US10899780B2 (en) Use of agonists of formyl peptide receptor 2 for treating ocular inflammatory diseases

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
A107 Divisional application of patent
GRNT Written decision to grant