RU2696487C2 - Применение агонистов формилпептидного рецептора 2 для лечения дерматологических заболеваний - Google Patents

Применение агонистов формилпептидного рецептора 2 для лечения дерматологических заболеваний Download PDF

Info

Publication number
RU2696487C2
RU2696487C2 RU2015134778A RU2015134778A RU2696487C2 RU 2696487 C2 RU2696487 C2 RU 2696487C2 RU 2015134778 A RU2015134778 A RU 2015134778A RU 2015134778 A RU2015134778 A RU 2015134778A RU 2696487 C2 RU2696487 C2 RU 2696487C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
fpr2
optionally substituted
cycloalkyl
groups
Prior art date
Application number
RU2015134778A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2015134778A (ru
Inventor
Веена ВИСВАНАТ
Ричард Л. БИРД
Джон Е. ДОНЕЛЛО
Эдвард К. ХСИА
Original Assignee
Аллерган, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Аллерган, Инк. filed Critical Аллерган, Инк.
Publication of RU2015134778A publication Critical patent/RU2015134778A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2696487C2 publication Critical patent/RU2696487C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4166—1,3-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. phenytoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4174—Arylalkylimidazoles, e.g. oxymetazolin, naphazoline, miconazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/12—Keratolytics, e.g. wart or anti-corn preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/18—Antioxidants, e.g. antiradicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/82—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C07D223/10—Oxygen atoms attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/80—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with hetero atoms or acyl radicals directly attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/12—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Группа изобретений относится к медицине и может быть использована для лечения воспаления кожи и кожных заболеваний у субъекта. Для этого применяют агонист формилпептидного рецептора 2 (FPR2), представленный общей формулой I или его фармацевтически приемлемой солью. Также предложено применение для производства фармацевтической композиции для лечения воспаления кожи и/или кожных заболеваний. Группа изобретений обеспечивает лечение воспаления кожи или кожных заболеваний путем применения агонистов формилпептидного рецептора 2 (FPR2). 2 н. и 6 з.п. ф-лы, 3 ил., 4 табл.

Description

РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
В настоящей заявке заявляется приоритет по предварительной заявке на патент США с серийным №61/773778, поданной 6 марта 2013 года, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
1. ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к способу лечения воспаления кожи и кожных заболеваний путем локальной или системной доставки у субъекта, нуждающегося в таком лечении, который включает введение фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного агониста формилпептидного рецептора 2 (FPR2).
2. СУЩНОСТЬ ПРЕДШЕСТВУЮЩЕГО УРОВНЯ ТЕХНИКИ
Семейство формилпептидных рецепторов (FPR) принадлежит к семейству рецепторов с семью трансмембранными доменами, сопряженных с G-белком (GPCR). Это семейство включает у людей 3 члена, и один из членов этого семейства FPR2 (известный также как FPRL-1, ALXA4) экспрессируется, главным образом, на воспалительных клетках, таких как моноциты и нейтрофилы, а также на Т-клетках, и было показано, что он играет ключевую роль в миграции лейкоцитов при воспалении и патологических состояниях человека (Chiang N, Serhan CN, Dahlen, S, Drazen JM, Hay DWP, Rovati E, Shimizu T, Yokomizo T, Brink, C. The lipoxin receptor ALX: Potent ligand-specific and stereoselective actions in vivo. Pharmacological Reviews 2006; 58: 463-519). FPR2 представляет собой исключительно промискуитентный рецептор, который отвечает на множество структурно различных экзогенных и эндогенных лигандов, включая сывороточный амилоид A (SAA), хемокиновый вариант sCKβ8-1, нейропротекторный пептид человека, противовоспалительный эйкозаноид-липоксин А4 (LXA4) и глюкокортикоид-модулируемый белок аннексии A1 (Chiang N, Serhan CN, Dahlen, S, Drazen JM, Hay DWP, Rovati E, Shimizu T, Yokomizo T, Brink, C. The lipoxin receptor ALX: Potent ligand-specific and stereoselective actions in vivo. Pharmacological Reviews 2006; 58:463-519). Было показано, что FPR2 во многих системах преобразует противовоспалительный эффект липоксина А4 (LXA4), полученного из арахидоновой кислоты, и было показано, что он играет главную роль в снижении воспаления (Dufton N, Perretti М. Therapeutic anti-inflammatory potential of formyl peptide receptor agonists. Pharamcology & Therapeutics 2010; 127: 175-188). Мыши с нокаутным FPR2 демонстрируют чрезмерное воспаление при болезненных состояниях, предсказанное на основании биологической роли данного рецептора (Dufton N, Hannon R, Brancaleone V, Dalli J, Patel HB, Gray M, D’Aquisto F, Buckingham JC, Perretti M, Flower RJ. Anti-inflammatory role of the murine formyl-peptide receptor 2: Ligand-specific effects on leukocyte responses and experimental inflammation. Journal of Immunology 2010; 184: 2611-2619. Gavins FNE, Hughes EL, Buss NAPS, Holloway PM, Getting SJ, Buckingham JC. Leukocyte recruitment in the brain in sepsis: involvement of the annexinl FPR2/ALX anti-inflammatory system. FASEB 2012; 26: 1-13).
Было показано, что активация FPR2 действием липоксина А4 или его аналогов, а также белком аннексином I приводит к противовоспалительной активности за счет ускорения активного снижения воспаления, которая включает ингибирование полиморфоядерного нейтрофила (ПМН) и миграцию эозинофилов, а также стимулирует миграцию моноцитов, обеспечивая возможность очищения крови от апоптических клеток из очага воспаления невоспалительным образом (Gavins FNE, Hughes EL, Buss NAPS, Holloway PM, Getting SJ, Buckingham JC. Leukocyte recruitment in the brain in sepsis: involvement of the annexinl FPR2/ALX anti-inflammatory system. FASEB 2012; 26: 1-13, Maderna P, Cottell DC, Toivonen T, Dufton N, Dalli J, Perretti M, Godson С. Экспрессия и интернализация рецептора FPR2/ALX является решающей для фагоцитоза, стимулируемого пептидами, полученными из липоксина А4 и аннексина. FASEB 2010; 24: 4240-4249). Кроме того, было показано, что FPR2 ингибирует цитотоксичность природных клеток-киллеров (NK) и ускоряет активацию Т-клеток, которые дополнительно способствуют понижающей регуляции воспалительных сигналов, повреждающих ткань. Было показано, что взаимодействие FPR2 с LXA4 и аннексином имеет благоприятный эффект в экспериментальных моделях кожного воспаления, ангиогенеза, эпителиальной миграции, эдемы, алопеции и заживления роговичных ран. (Reville K, Cream JK, Vivers S, Dransfield I, Godson C. Lipoxin A4 redistributes Mysoin IIA and Cdc42 in macrophages: Implications for phagocytosis of apoptotic leukocytes. Journal of Immunology 2006; 176: 1878-1888; Serhan C. Resolution phase of inflammation: Novel endogenous anti-inflammatory and proresolving lipid mediators and pathways. Annual reviews of Immunology 2007; 25: 101-137.; Takano T, Fiore S, Maddox JF, Brady HR, Petasis NA, Serhan CN. Asprin-triggered 15-epirlipoxin A4 and LXA4 stable analogues are potent inhibitors of acute inflammation: evidence for antiinflammatory receptors. Journal of Experimental Medicine 1997; 185: 1693-1704.; Leoni G, Alam A, Neumann PA, Lambeth JD, Cheng G, McCoy J, Hilgarth RS, Kundu K, Murray N, Kusters D, Reutelingsperger C, Perretti M, Parkos CA, Neish AS, Nusrat A. Annexin Al, formyl peptide receptor, and NOX1 orchestrate epithelial repair. Journal of Clinical Investigation. 2013; 123:443-54; Leedom A, Sullivan AB, Dong B, Lau D, Gronert K. Endogenous LXA4 circuits are determinants of pathological angiogenesis in response to chronic injury. American Journal of Pathology 2010; 176: 74-84; Tsuruki T, Takahata K, Yoshikawa M. Mechanism of the protective effect of intraperitoneally administered agonists for formyl peptide receptors against chemotherapy-induced alopecia. Biosci Biotechnology Biochemistry. 2007; 71:1198-202).
Селективное нацеливание на FPR2 также будет иметь благоприятный эффект на заживление ран кожи, учитывая его эффективное противовоспалительное и проэпителиальное заживляющее действие. Кроме того, было показано, что некоторые кожные заболевания характеризуются патологической экспрессией LL37, провоспалительного кателицидина, который, как было показано, представляет собой природный лиганд FPR2. При хроническом воспалительном заболевании розацее LL37 экспрессируется в высокой степени и предположительно играет ключевую роль в патогенезе (Yamasaki K, Di Nardo A, Bardan A, Murakami М, Ohtake Т, Coda А, Dorschner RA, Bonnart С, Descargues P, Hovnanian A, Morherm VB, Gallo RL. Increased serine protease activity and cathelicidin promotes skin inflammation in rosacea. Nature Medicine. 2007; 13:975-80).
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к способу лечения воспаления кожи и кожных заболеваний путем локальной или системной доставки у субъекта, нуждающегося в таком лечении, который включает введение фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного агониста формилпептидного рецептора 2 (FPR2).
Учитывая противовоспалительную направленность LXA4-FPR2, авторы изобретения предположили, что агонисты FPR2 будут пригодны для подавления воспалительных заболеваний, опосредованных LL-37, таких как розацеа. Фармацевтическая применение липоксина А4 и его аналогов ограничено характерными физико-химическими свойствами природного полиолефинового продукта. Поэтому низкомолекулярные противовоспалительные агонисты FPR2 будут иметь широкий спектр благоприятных терапевтических эффектов при воспалительных расстройствах, в частности, кожи. FPR2 широко экспрессируется в коже человека и ее дериватах. Следовательно, FPR2 представляет собой важную пролечебную молекулярную мишень для разработки новых терапевтических агентов при дерматологических заболеваниях с избыточной воспалительной реакцией.
Настоящее изобретение относится к способности агонистов FPR2 проявлять противовоспалительную активность в отношении кожи наряду с химической стабильностью и пригодностью для местной дермальной доставки. Указанные соединения FPR2 демонстрируют хорошую эффективность на рецепторе и, что важно, соединения FPR2 являются местно активными и, следовательно, могут быть введены в многочисленных формах, включая, но не ограничиваясь ими, кремы, лосьоны, гели, растворы, спреи и пены. Указанные соединения также могут быть введены внутривенно (IV), внутримышечно, интратекально, подкожно, перорально или внутрибрюшинно. Указанные соединения будут пригодны для лечения дерматологических заболеваний, включая, но не ограничиваясь ими, розацеу, молниеносную розацеу, солнечные ожоги, псориаз, приливы в климактерическом периоде, гиперемию и покраснение, связанные с приливами, эритему, связанную с приливами, приливы в результате орхиэктомиатопического дерматита, лечение покраснения и зуда от укусов насекомых, солнечную геродермию, себорейный дерматит, угри, аллергический дерматит, телеангиэктазию (расширение существующих мелких кровяных сосудов) лица, ангиэктазию, ринофиму (гипертрофию носа с расширением фолликул), угреподобные кожные сыпи (могут быть с мокротой или струпом), ощущение жжения или саднения, покраснение кожи, кожную гиперактивность с расширением кровеносных сосудов кожи, синдром Лайела, синдром Стивенса-Джонсона, локальный зуд и дискомфорт, связанный с геморроем, геморрой, мультиформную эритему minor, мультиформную эритему major, узловатую эритему, отечность глаз, уртрикарию, прурит, пурпуру, варикозное расширение вен, контактный дерматит, атопический дерматит, монетовидный дерматит, генерализованный эксфолиативный дерматит, застойный дерматит, простой хронический лишай, околоротовой дерматит, псевдофолликулит зоны роста бороды, кольцевидную гранулему, актинический кератоз, базальноклеточную карциному, плоскоклеточную карциному, экзему, заживление ран кожи, гипертрофические рубцы, келоиды, ожоги, розацеу, атопический дерматит, угри, псориаз, себоррейный дерматит, актинический кератоз, базальноклеточную карциному, плоскоклеточную карциному, меланому, обыкновенные бородавки, солнечную геродермию, фотоповреждение, мелазму, послевоспалительную гиперпигментацию, другие расстройства пигментации и алопецию (рубцовую и нерубцовую формы). Соединения, представленные ниже, предположительно имеют терапевтический эффект во многих типах кожных заболеваний, но представлены на примере демонстрации активности ускорения заживления ран в модели заживления ран кожи на мышах (фиг. 1) и уменьшения воспаления, вызванного LL-37, на мышах (фиг. 2) и в кератиноцитах человека (фиг. 2). Противовоспалительная активность в модели розацеи, вызванной LL-37, на мышах иллюстрирована для трех агонистов FPR2: {[(2S)-2-{[(4-бром-2-фторфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}уксусной кислоты, {[(2S,3S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-3-метилпентаноил]амино}уксусной кислоты, {[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}уксусной кислоты. Продемонстрировано также проникновение агонистов FPR2 через кожу после их локального введения (фиг. 3).
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
На фиг. 1 проиллюстрировано, что агонисты FPR2 демонстрируют эффективное заживление ран в модели колотой раны кожи на мышах.
На фиг. 2 проиллюстрировано, что агонисты FPR2 во всех точках времени блокируют воспаление, вызванное действием LL-37, в ушах мышей со значением р<0,05 по сравнению с носителем.
Фиг.3 иллюстрирует абсорбцию агонистов FPR2 в модели проникновения через кожу человека in vitro.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к способу лечения дерматологического воспаления и дерматологических заболеваний у субъекта, нуждающегося в таком лечении, который включает введение фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного агониста формилпептидного рецептора 2 (FPR2).
В другом аспекте настоящего изобретения представлено применение по меньшей мере одного агониста FPR2 для производства лекарственного средства для лечения у млекопитающего дерматологического воспалительного заболевания или патологического состояния, опосредованного FPR2.
В другом аспекте настоящего изобретения представлен способ лечения дерматологических воспалительных заболеваний, который включает введение фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного агониста FPR2, описанного в заявке на патент США с серийным номером 13/668835, при условии, что эти соединения обладают связывающей активностью на рецепторе FPR2.
В другом аспекте настоящего изобретения представлено применение по меньшей мере одного соединения, описанного в заявке на патент США с серийным номером 13/668835, для производства лекарственного средства для лечения у млекопитающего дерматологического заболевания или патологического состояния, опосредованного FPR2, при условии, что эти соединения обладают связывающей активностью на рецепторе FPR2.
В другом аспекте настоящего изобретения представлено применение по меньшей мере одного соединения, описанного в заявке на патент США с серийным номером 13/668835, для лечения у млекопитающего дерматологического заболевания или патологического состояния, опосредованного FPR2, при условии, что эти соединения обладают связывающей активностью на рецепторе FPR2.
Соединения, описанные в заявке на патент США с серийным номером 13/668835, представлены Формулой I:
Figure 00000001
где:
R1 представляет собой втор-бутил, C6-10 арил, -CH2-(C6-10)арил, -CH2-гетероцикл, С4-8 циклоалкил или С3-8 циклоалкенил или гетероцикл;
R2 представляет собой галоген или метил;
R3 представляет собой галоген;
R4 представляет собой Н, метил или галоген;
R5 представляет собой OR6 или NH2;
R6 представляет собой Н или С2-4 алкил.
В другом аспекте настоящего изобретения представлен способ лечения дерматологических воспалительных заболеваний, который включает введение фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного агониста FPR2, описанного в заявке на патент США с серийным номером 13/523579, при условии, что эти соединения обладают связывающей активностью на рецепторе FPR2.
В другом аспекте настоящего изобретения представлено применение по меньшей мере одного соединения, описанного в заявке на патент США с серийным номером 13/523579, для производства лекарственного средства для лечения у млекопитающего дерматологического заболевания или патологического состояния, опосредованного FPR2, при условии, что эти соединения обладают связывающей активностью на рецепторе FPR2.
В другом аспекте настоящего изобретения представлено применение по меньшей мере одного соединения, описанного в заявке на патент США с серийным номером 13/523579, для лечения у млекопитающего дерматологического заболевания или патологического состояния, опосредованного FPR2, при условии, что эти соединения обладают связывающей активностью на рецепторе FPR2.
Соединения, описанные в заявке на патент США с серийным номером 13/523579, представлены Формулой II:
Figure 00000002
где:
а равен 1, и b равен 0;
а равен 0, и b равен 1;
а равен 1, и b равен 1;
R1 представляет собой необязательно замещенный С1-8 алкил, необязательно замещенный C3-8 циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный С3-8 циклоалкил, необязательно замещенный C6-10 арил, необязательно замещенный C3-8 циклоалкенил, -NR11R12 или -OR13;
R2 представляет собой необязательно замещенный С1-8 алкил или необязательно замещенный C6-10 арил;
R3 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8 алкил, галоген, -COOR15, -OR13, -NR11R12, NO2, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный С3-8 циклоалкил, необязательно замещенный C6-10 арил или необязательно замещенный С3-8 циклоалкенил;
R4 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8 алкил, галоген, -COOR15, -OR13, -NR11R12, NO2, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный С3-8 циклоалкил, необязательно замещенный C6-10 арил или необязательно замещенный C3-8 циклоалкенил;
R5 представляет собой галоген, -CF3 или -S(O)nR14;
n равен 0, 1 или 2;
R6 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8 алкил, галоген, -COOR15, -OR13, -NR11R12, NO2, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный C3-8 циклоалкил, необязательно замещенный C6-10 ария или необязательно замещенный С3-8 циклоалкенил;
R7 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8 алкил, галоген, -COOR15, -OR13, -NR11R12, NO2, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный C3-8 циклоалкил, необязательно замещенный C6-10 арил или необязательно замещенный C3-8 циклоалкенил;
R8 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8 алкил или необязательно замещенный C6-10 арил;
R9 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8 алкил или необязательно замещенный C6-10 арил;
R10 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8 алкил или необязательно замещенный C6-10 арил;
R9a представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8 алкил или необязательно замещенный C6-10 арил;
R10a представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8 алкил или необязательно замещенный C6-10 арил;
R11 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8 алкил;
R12 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8 алкил;
R13 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8 алкил;
R14 представляет собой водород, CF3 или необязательно замещенный C1-8 алкил;
R15 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8 алкил;
В другом аспекте настоящего изобретения представлен способ лечения дерматологических воспалительных заболеваний, который включает введение фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного агониста FPR2, описанного в заявке на патент США с серийным номером 13/673800, при условии, что эти соединения обладают связывающей активностью на рецепторе FPR2.
В другом аспекте настоящего изобретения представлено применение по меньшей мере одного соединения, описанного в заявке на патент США с серийным номером 13/673800, для производства лекарственного средства для лечения у млекопитающего дерматологического заболевания или патологического состояния, опосредованного FPR2, при условии, что эти соединения обладают связывающей активностью на рецепторе FPR2.
В другом аспекте настоящего изобретения представлено применение по меньшей мере одного соединения, описанного в заявке на патент США с серийным номером 13/673800, для лечения у млекопитающего дерматологического заболевания или патологического состояния, опосредованного FPR2, при условии, что эти соединения обладают связывающей активностью на рецепторе FPR2.
Соединения, описанные в заявке на патент США с серийным номером 13/673800, представлены Формулой III:
Figure 00000003
R1 представляет собой галоген, водород, необязательно замещенный C1-8 алкил, OR9, C(O)R10, NO2, NR13R14, CN, SR15 или SO2R16;
R2 представляет собой галоген, необязательно замещенный C1-8 алкил, CF3, OR9, C(O)R10, NO2, NR13R14, CN, SR15 или SO2R16;
R3 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8 алкил, необязательно замещенный С3-8 циклоалкил, необязательно замещенный С3-8 циклоалкенил, необязательно замещенный C6-10 арил, необязательно замещенный гетероцикл, или вместе с R5 образует 10- или 11-членное полициклическое кольцо, которое является необязательно замещенным;
R4 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8 алкил,
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
необязательно замещенный С3-8 циклоалкил, необязательно замещенный C3-8 циклоалкенил, необязательно замещенный C6-10 арил, необязательно замещенный гетероцикл, или вместе с R5 образует спиро-моноциклическое или полициклическое, карбоциклическое или гетероциклическое, насыщенное или ненасыщенное 5-10-членное кольцо, которое является необязательно замещенным;
R5 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8 алкил, необязательно замещенный C3-8 циклоалкил, необязательно замещенный C3-8 циклоалкенил, необязательно замощенный C6-10 арил, необязательно замещенный гетероцикл, или вместе с R4 образует спиро-моноциклическое или полициклическое, карбоциклическое или гетероциклическое, насыщенное или ненасыщенное 5-10-членное кольцо, которое является необязательно замещенным, или вместе с R3 образует 5-6-членное кольцо, которое является необязательно замещенным;
R6 представляет собой галоген, водород, необязательно замещенный C1-8 алкил, OR9, C(O)R10, NO2, NR13R14, CN, SR15 или SO2R16;
R7 представляет собой галоген, водород, необязательно замещенный С1-8 алкил, OR9, C(O)R10, NO2, NR13R14, CN, SR15 или SO2R16;
R8 представляет собой галоген, водород, необязательно замещенный C1-8 алкил, OR9, C(O)R10, NO2, NR13R14, CN, SR15 или SO2R16;
R9 представляет собой водород, C(O)(C1-8 алкил) или необязательно замещенный С1-8 алкил;
R10 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8 алкил, O(C1-8 алкил), NR11R12 или ОН;
R11 представляет собой водород, необязательно замещенный C6-10 арил или необязательно замещенный C1-8 алкил;
R12 представляет собой водород, необязательно замещенный C6-10 арил или необязательно замещенный C1-8 алкил;
R13 представляет собой водород, необязательно замещенный C6-10 арил или необязательно замещенный C1-8 алкил;
R14 представляет собой водород, необязательно замещенный C6-10 арил, необязательно замещенный C1-8 алкил, C(O)(C1-8 алкил) или SO2(C1-8 алкил);
R15 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8 алкил или O(C1-8 алкил);
R16 представляет собой ОН, O(C1-8 алкил), (С1-8 алкил) или NR11R12;
R17 представляет собой водород, необязательно замещенный C6-10 арил или необязательно замещенный C1-8 алкил;
R18 представляет собой водород, C(O)(C1-8 алкил), необязательно замещенный C6-10 арил или необязательно замещенный C1-8 алкил;
R19 представляет собой водород, C(O)(C1-8 алкил), необязательно замещенный C6-10 арил или необязательно замещенный C1-8 алкил;
R20 представляет собой водород, необязательно замещенный C6-10 арил или необязательно замещенный C1-8 алкил;
R21 представляет собой водород, необязательно замещенный C6-10 арил или необязательно замещенный C1-8 алкил;
n равен 1, 2, 3, 4 или 5;
m равен 1, 2, 3, 4 или 5.
В другом аспекте настоящего изобретения представлен способ лечения дерматологических воспалительных заболеваний, который включает введение фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного агониста FPR2, описанного в заявке на патент США с серийным номером 13/765527, при условии, что эти соединения обладают связывающей активностью на рецепторе FPR2.
В другом аспекте настоящего изобретения представлено применение по меньшей мере одного соединения, описанного в заявке на патент США с серийным номером 13/765527, для производства лекарственного средства для лечения у млекопитающего дерматологического заболевания или патологического состояния, опосредованного FPR2, при условии, что эти соединения обладают связывающей активностью на рецепторе FPR2.
В другом аспекте настоящего изобретения представлено применение по меньшей мере одного соединения, описанного в заявке на патент США с серийным номером 13/765527, для лечения у млекопитающего дерматологического заболевания или патологического состояния, опосредованного FPR2, при условии, что эти соединения обладают связывающей активностью на рецепторе FPR2.
Соединения, описанные в заявке на патент США с серийным номером 13/765527, представлены Формулой IV:
Figure 00000007
где:
R1 представляет собой водород, галоген, замещенный или незамещенный C1-6 алкил, замещенный или незамещенный C2-6 алкенил, замещенный или незамещенный С2-6 алкинил, замещенный или незамещенный С3-8 циклоалкил, замещенный или незамещенный С3-8 циклоалкенил, замещенный или незамещенный гетероцикл или замещенный или незамещенный C6-10 арил, или вместе с R2 может образовывать необязательно замещенный циклобутил;
R2 представляет собой изопропил или вместе с R3 может образовывать замещенный или незамещенный 3-6-членный кольцевой гетероцикл, или вместе с R1 может образовывать необязательно замещенный циклобутил, циклопропил; и
R3 представляет собой водород, галоген, замещенный или незамещенный C1-6 алкил, замещенный или незамещенный С2-6 алкенил, замещенный или незамещенный С2-6 алкинил, замещенный или незамещенный C3-8 циклоалкил, замещенный или незамещенный С3-8 циклоалкенил, замещенный или незамещенный гетероцикл или замещенный или незамещенный C6-10 арил, или вместе с R2 может образовывать замещенный или незамещенный 3-6-членный кольцевой гетероцикл.
В другом аспекте настоящего изобретения представлен способ лечения дерматологических воспалительных заболеваний, который включает введение терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере один агонист FPR2, описанный в заявке на патент США с серийным номером 13/409228, при условии, что эти соединения обладают связывающей активностью на рецепторе FPR2.
В другом аспекте настоящего изобретения представлено применение по меньшей мере одного соединения, описанного в заявке на патент США с серийным номером 13/409228, для производства лекарственного средства для лечения у млекопитающего дерматологического заболевания или патологического состояния, опосредованного FPR2, при условии, что эти соединения обладают связывающей активностью на рецепторе FPR2.
В другом аспекте настоящего изобретения представлено применение по меньшей мере одного соединения, описанного в заявке на патент США с серийным номером 13/409228, для лечения у млекопитающего дерматологического заболевания или патологического состояния, опосредованного FPR2, при условии, что эти соединения обладают связывающей активностью на рецепторе FPR2.
Figure 00000008
где:
«
Figure 00000009
» представляет собой одинарную связь или двойную связь;
«
Figure 00000010
» представляет собой одинарную связь или двойную связь;
R1 представляет собой Н, галоген, -S(O)R10, -S(O)2R11, нитро, циано, -ОС1-6 алкил, -SC1-6 алкил, -C1-6 алкил, -C2-6 алкенил, -С2-6 алкинил, C(O)R12, NR13R14, С3-8 циклоалкил, C3-8 циклоалкенил или гидроксил;
R2 представляет собой Н, галоген, -S(O)R10, -S(O)2R11, нитро, циано, -OC1-6 алкил, -SC1-6 алкил, -C1-6 алкил, -С2-6 алкенил, -С2-6 алкинил, C(O)R12, NR13R14, С3-8 циклоалкил, C3-8 циклоалкенил или гидроксил;
R3 представляет собой Н, галоген, -S(O)R10, -S(O)2R11, нитро, циано, -ОС1-6 алкил, -SC1-6 алкил, -C1-6 алкил, -С2-6 алкенил, -С2-6 алкинил, C(O)R12, NR13R14, C3-8 циклоалкил, С3-8 циклоалкенил, C6-10 арил или гидроксил;
R4 представляет собой Н или C(O)R12;
R5 представляет собой Н, -OC1-6 алкил, -SC1-6 алкил, -C1-6 алкил, -С2-6 алкенил или -С2-6 алкинил;
R6 представляет собой Н, -OC1-6 алкил, -SC1-6 алкил, -C1-6 алкил, -С2-6 алкенил или -С2-6 алкинил;
Y представляет собой О или S;
X представляет собой О, NR или СН2;
Ra представляет собой C6-10 арил,
Figure 00000011
, гетероарил, С3-8 циклоалкил, С3-8 циклоалкенил или Н;
Rb представляет собой галоген;
с равен 0, 1 или 2;
Figure 00000012
представляет собой
Figure 00000013
Figure 00000014
или
Figure 00000015
R7 представляет собой Н, галоген, -S(O)R10, -S(O)2R11, нитро, гидроксил, циано, -OC1-6 алкил, -SC1-6 алкил, -С1-6 алкил, -С2-6 алкенил, -С2-6 алкинил, C(O)R12, NR13R14, С3-8 циклоалкенил или С3-8 циклоалкил;
R8 представляет собой Н, галоген, -S(O)R10, -S(O)2R11, циано, -OC1-6 алкил, -SC1-6 алкил, -С1-6 алкил, -С2-6 алкенил, -С2-6 алкинил, C(O)R12, NR13R14, С3-8 циклоалкенил или С3-8 циклоалкил;
R9 представляет собой Н, -S(O)2R11, -ОС1-6 алкил, -SC1-6 алкил, -C1-6 алкил, -С2-6 алкенил, -С2-6 алкинил, C(O)R12, С3-8 циклоалкенил или С3-8 циклоалкил;
R10 представляет собой -C1-6 алкил, С3-8 циклоалкил или С3-8 циклоалкенил;
R11 представляет собой Н, гидроксил, -С1-6 алкил, С3-8 циклоалкил или С3-8 циклоалкенил;
R12 представляет собой Н, гидроксил, -C1-6 алкил, С3-8 циклоалкил, С3-8 циклоалкенил, NR13R14 или -ОС1-6 алкил;
R13 представляет собой Н, -C1-6 алкил, С3-8 циклоалкил, С3-8 циклоалкенил, SO2R11 или C(O)R15;
R14 представляет собой Н, -С1-6 алкил, С3-8 циклоалкенил, арил, гетероцикл или C3-8 циклоалкил;
R15 представляет собой Н, -C1-6 алкил, С3-8 циклоалкенил или С3-8 циклоалкил; и
R представляет собой Н, -С1-6 алкил, С3-8 циклоалкенил или С3-8 циклоалкил;
при условии, что
если «
Figure 00000016
» представляет собой двойную связь, то R5 и R6 отсутствуют.
В другом аспекте настоящего изобретения представлен способ лечения дерматологических воспалительных заболеваний, который включает введение фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного агониста FPR2, описанного в заявке на патент США с серийным номером 13/370472, при условии, что эти соединения обладают связывающей активностью на рецепторе FPR2.
В другом аспекте настоящего изобретения представлено применение по меньшей мере одного соединения, описанного в заявке на патент США с серийным номером 13/370472, для производства лекарственного средства для лечения у млекопитающего дерматологического заболевания или патологического состояния, опосредованного FPR2, при условии, что эти соединения обладают связывающей активностью на рецепторе FPR2.
В другом аспекте настоящего изобретения представлено применение по меньшей мере одного соединения, описанного в заявке на патент США с серийным номером 13/370472, для лечения у млекопитающего дерматологического заболевания или патологического состояния, опосредованного FPR2, при условии, что эти соединения обладают связывающей активностью на рецепторе FPR2.
Соединения, описанные в заявке на патент США с серийным номером 13/370472, представлены Формулой VI:
Figure 00000017
где:
А представляет собой C6-10 арил, гетероцикл, C3-8 циклоалкил или С3-8 циклоалкенил;
R17 представляет собой C1-6 алкил
Figure 00000018
;
В представляет собой C6-10 арил, гетероцикл, С3-8 циклоалкил или С3-8 циклоалкенил;
R1 представляет собой Н, галоген, -S(O)R15, -S(O)2R11, нитро, циано, -OC1-6 алкил, -SC1-6 алкил, -С1-6 алкил, -С2-6 алкенил, -С2-6 алкинил, C(O)R12, NR13R14, C3-8 циклоалкил или гидроксил;
R2 представляет собой Н, галоген, -S(O)R15, -S(O)2R11, нитро, циано, -OC1-6 алкил, -SC1-6 алкил, -C1-6 алкил, -С2-6 алкенил, -С2-6 алкинил, C(O)R12, NR13R14, C3-8 циклоалкил или гидроксил;
R3 представляет собой Н, C1-6 алкил или C3-8 циклоалкил;
R4 представляет собой Н, C1-6 алкил или C3-8 циклоалкил;
R5a представляет собой Н, галоген, -S(O)R15, -S(O)2R11, нитро, циано, -OC1-6 алкил, -SC1-6 алкил, -C1-6 алкил, -С2-6 алкенил, -С2-6 алкинил, C(O)R12, NR13R14, C3-8 циклоалкил или гидроксил;
R5b представляет собой Н, галоген, -S(O)R15, -S(O)2R11, нитро, циано, -OC1-6 алкил, -SC1-6 алкил, -C1-6 алкил, -С2-6 алкенил, -С2-6 алкинил, C(O)R12, NR13R14, C3-8 циклоалкил или гидроксил;
R5c представляет собой Н, галоген, -S(O)R15, -S(O)2R11, нитро, циано, -OC1-6 алкил, -SC1-6 алкил, -C1-6 алкил, -С2-6 алкенил, -С2-6 алкинил, C(O)R12, NR13R14, C3-8 циклоалкил или гидроксил;
R5d представляет собой Н, галоген, -S(O)R15, -S(O)2R11, нитро, циано, -OC1-6 алкил, -SC1-6 алкил, -C1-6 алкил, -С2-6 алкенил, -С2-6 алкинил, C(O)R12, NR13R14, С3-8 циклоалкил или гидроксил;
R6 представляет собой Н, -S(O)2R11, -C1-6 алкил, -(CH2)nNR13R14, -(CH2)m гетероцикл, C(O)R12, NR13R14, C3-8 циклоалкил, C6-10 арил или гетероцикл;
R7 представляет собой Н, галоген, -S(O)R15, -S(O)2R11, нитро, циано, -OC1-6 алкил, -SC1-6 алкил, -C1-6 алкил, -С2-6 алкенил, -С2-6 алкинил, C(O)R12, NR13R14, C3-8 циклоалкил или гидроксил;
R8 представляет собой Н, галоген, -S(O)R15, -S(O)2R11, нитро, циано, -OC1-6 алкил, -SC1-6 алкил, -C1-6 алкил, -С2-6 алкенил, -С2-6 алкинил, C(O)R12, NR13R14, C3-8 циклоалкил или гидроксил;
R9 представляет собой Н, галоген, -S(O)R15, -S(O)2R11, нитро, циано, -OC1-6 алкил, -SC1-6 алкил, -C1-6 алкил, -С2-6 алкенил, -С2-6 алкинил, C(O)R12, NR13R14, С3-8 циклоалкил или гидроксил;
R10 представляет робой Н, галоген, -S(O)R15, -S(O)2R11, нитро, циано, -OC1-6 алкил, -SC1-6 алкил, -C1-6 алкил, -С2-6 алкенил, -С2-6 алкинил, C(O)R12, NR13R14, C3-8 циклоалкил или гидроксил;
X представляет собой О или S;
Y представляет собой О или S;
R11 представляет собой Н, гидроксил, -C1-6 алкил, C3-8 циклоалкил или NR13R14;
R12 представляет собой Н, гидроксил, -C1-6 алкил, гидроксил, C3-8 циклоалкил, NR13R14 или -ОС1-6 алкил;
R13 представляет собой Н, -С1-6 алкил, С3-8 циклоалкил, SO2R11 или C(O)R16;
R14 представляет собой Н, -C1-6 алкил или C3-8 циклоалкил;
R15 представляет собой -C1-6 алкил или C3-8 циклоалкил;
R16 представляет собой Н, -С1-6 алкил или C3-8 циклоалкил;
n равен 1-4; и
m равен 1-4.
В другом аспекте настоящего изобретения представлен способ лечения дерматологических воспалительных заболеваний, который включает введение фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного агониста FPR2, описанного в заявке на патент США с серийным номером 13/863934, при условии, что эти соединения обладают связывающей активностью на рецепторе FPR2.
В другом аспекте настоящего изобретения представлено применение по меньшей мере одного соединения, описанного в заявке на патент США с серийным номером 13/863934, для производства лекарственного средства для лечения у млекопитающего дерматологического заболевания или патологического состояния, опосредованного FPR2, при условии, что эти соединения обладают связывающей активностью на рецепторе FPR2.
В другом аспекте настоящего изобретения представлено применение по меньшей мере одного соединения, описанного в заявке на патент США с серийным номером 13/863934, для лечения у млекопитающего дерматологического заболевания или патологического состояния, опосредованного FPR2, при условии, что эти соединения обладают связывающей активностью на рецепторе FPR2.
Соединения, описанные в заявке на патент США с серийным номером 13/863934, представлены Формулой VII:
Figure 00000019
где:
n равен 0 или 1;
R1 представляет собой водород, замещенный или незамещенный C1-8 алкил, галоген, -NR8R9, -NC(O)R20, -OR10, -OC(O)R21, -SR11, -C(O)R12, CN или NO2;
R2 представляет собой водород, замещенный или незамещенный C1-8 алкил, галоген, -NR8R9, -NC(O)R20, -OR10, -OC(O)R21, -SR11, -C(O)R12, CN или NO2;
R3 представляет собой водород, замещенный или незамещенный C1-8 алкил, галоген, -NR8R9, -NC(O)R20, -OR10, -OC(O)R21, -SR11, -C(O)R12, CN, NO2, CF3, S(O)R15 или S(O)2R16;
R4 представляет собой водород, замещенный или незамещенный C1-8 алкил, галоген, -NR8R9, -NC(O)R20, -OR10, -OC(O)R21, -SR11, -C(O)R12, CN или NO2;
R5 представляет собой водород, замещенный или незамещенный C1-8 алкил, галоген, -NR8R9, -NC(O)R20, -OR10, -OC(O)R21, SR11, -C(O)R12, CN или NO2;
R6 представляет собой водород, замещенный или незамещенный C1-8 алкил, замещенный или незамещенный гетероцикл, замещенный или незамещенный C3-8 циклоалкил, замещенный или незамещенный C6-10 арил, замещенный или незамещенный C3-8 циклоалкенил или -CH2R19;
R7 представляет собой замещенный или незамещенный гетероцикл, -SR11, -NR8R9, -N(H)C(O)N(H)S(O)2R19, -BR13R14, -S(O)R15, -C(O)N(H)(CN), -C(O)N(H)S(O)2R19, -S(O)(N)(PO3H2)-, -S(O)2R16 или -P(O)R17R18;
R8 представляет собой водород, замещенный или незамещенный C1-8 алкил, замещенный или незамещенный C3-8 циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероцикл или замещенный или незамещенный C6-10 арил;
R9 представляет собой водород, замещенный или незамещенный C1-8 алкил, замещенный или незамещенный C3-8 циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероцикл или замещенный или незамещенный C6-10 арил;
R10 представляет собой водород или замещенный или незамещенный C1-8 алкил;
R11 представляет собой водород, замещенный или незамещенный C1-8 алкил или -CF3;
R12 представляет собой водород, замещенный или незамещенный C1-8 алкил, гидроксил, -OR24 или -NR8R9;
R13 представляет собой -OR22;
R14 представляет собой -OR23;
R15 представляет собой замещенный или незамещенный C1-8 алкил;
R16 представляет собой замещенный или незамещенный C1-8 алкил, -NR8R9, -NHS(O)2R19 или гидроксил;
R17 представляет собой OR10 или NR8R9;
R18 представляет собой OR10 или NR8R9;
R19 представляет собой замещенный или незамещенный гетероцикл, замещенный или незамещенный С3-8 циклоалкил, замещенный или незамещенный C6-10 арил или замещенный или незамещенный С3-8 циклоалкенил;
R20 представляет собой водород, замещенный или незамещенный C1-8 алкил, замещенный или незамещенный C3-8 циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероцикл или замещенный или незамещенный C6-10 арил;
R21 представляет собой водород, замещенный или незамещенный C1-8 алкил, замещенный или незамещенный С3-8 циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероцикл или замещенный или незамещенный C6-10 арил;
R22 представляет собой водород, замещенный или незамещенный C1-8 алкил или вместе с R23 может образовывать цикл;
R23 представляет собой водород, замещенный или незамещенный C1-8 алкил или вместе с R22 может образовывать цикл;
R24 представляет собой водород, замещенный или незамещенный C1-8 алкил, замещенный или незамещенный С3-8 циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероцикл или замещенный или незамещенный C6-10 арил.
Термин «аклил», используемый в настоящем документе, относится к насыщенным одновалентным или двухвалентным углеводородным фрагментам, имеющим линейные или разветвленные фрагменты, или их комбинации, и содержащим от 1 до 8 атомов углерода. Одна метиленовая (-СН2-) группа алкильной группы может быть заменена кислородом, серой, сульфоксидом, азотом, карбонилом, карбоксилом, сульфонилом, сульфатом, сульфонатом, амидом, сульфонамидом, двухвалентным C3-8 циклоалкилом, двухвалентным гетероциклом или двухвалентной арильной группой. Алкильные группы могут иметь один или более хиральных центров. Алкильные группы могут быть независимо замещены атомами галогена, гидроксильными группами, циклоалкильные группами, аминогруппами, гетероциклическими группами, арильными группами, группами карбоновых кислот, группами фосфоновых кислот, группами сульфоновых кислот, группами фосфорных кислот, нитрогруппами, амидными группами, сульфонамидными группами.
Термин «циклоалкил», используемый в настоящем документе, относится к одновалентной или двухвалентной группе из 3-8 атомов углерода, полученной из насыщенного циклического углеводорода. Циклоалкильные группы могут быть моноциклическими или полициклическими. Циклоалкил может быть независимо замещен атомами галогена, сульфонил C1-8 алкильные группами, сульфоксид C1-8 алкильные группами, сульфонамидными группами, нитрогруппами, цианогруппами, -OC1-8 алкильными группами, -SC1-8 алкильными группами, -С1-8 алкильными группами, -С2-6 алкенильными группами, -С2-6 алкинильными группами, кетоновыми группами, алкил аминогруппами, аминогруппами, арильными группами, C3-8 циклоалкильными группами или гидроксильными группами.
Термин «циклоалкенил», используемый в настоящем документе, относится к одновалентной или двухвалентной группе из 3-8 атомов углерода, полученной из насыщенного циклоалкила, имеющей по меньшей мере одну двойную связь. Циклоалкенильные группы могут быть моноциклическими или полициклическими. Циклоалкенильные группы могут быть независимо замещены атомами галогена, сульфонильными группами, сульфоксидными группами, нитрогруппами, цианогруппами, -OC1-6 алкильными группами, -SC1-6 алкильными группами, -C1-6 алкильными группами, -С2-6 алкенильными группами, -С2-6 алкинильными группами, кетоновыми группами, алкиламиногруппами, аминогруппами, арильными группами, C3-8 циклоалкильными группами или гидроксильными группами.
Термин «галоген», используемый в настоящем документе, относится к атому хлора, брома, фтора, йода.
Термин «алкенил», используемый в настоящем документе, относится к одновалентному или двухвалентному углеводородному радикалу, имеющему от 2 до 6 атомов углерода, полученному из насыщенного алкила, имеющему по меньшей мере одну двойную связь. Одна метиленовая (-СН2-) группа алкенила может быть заменена кислородом, серой, сульфоксидом, азотом, карбонилом, карбоксилом, сульфонилом, сульфатом, сульфонатом, амидом, сульфонамидом, двухвалентным С3-8 циклоалкилом, двухвалентным гетероциклом или двухвалентной арильной группой. С2-6 алкенил может быть в конфигурации Е или Z. Алкенильные группы могут быть замещены алкильными группами, описанными выше, или атомами галогена.
Термин «алкинил», используемый в настоящем документе, относится к одновалентному или двухвалентному углеводородному радикалу, имеющему от 2 до 6 атомов углерода, полученному из насыщенного алкила, имеющему по меньшей мере одну тройную связь. Одна метиленовая (-СН2-) группа алкинила может быть заменена кислородом, серой, сульфоксидом, азотом, карбонилом, карбоксилом, сульфонилом, сульфатом, сульфонатом, амидом, сульфонамидом, двухвалентным С3-8 циклоалкилом, двухвалентным гетероциклом или двухвалентной арильной группой. Алкинильные группы могут быть замещены алкильными группами, описанными выше, или атомами галогена.
Термин «гетероцикл», используемый в настоящем документе, относится к 3-10-членному кольцу, которое может быть ароматическим или неароматическим, насыщенным или ненасыщенным, содержащему по меньшей мере один гетероатом, выбранный из кислорода, азота, серы, или комбинацию по меньшей мере двух из них, которая прерывает карбоциклическую структуру кольца. Гетероциклическое кольцо может прерываться фрагментом С=O; гетероатомы S и N могут быть окислены. Гетероциклы могут быть моноциклическими или полициклическими. Фрагменты гетероциклических колец могут быть замещены атомами галогена, сульфонильными группами, сульфоксидными группами, нитрогруппами, цианогруппами, -OC1-6 алкильными группами, -SC1-6 алкильными группами, -C1-8 алкильными группами, -С2-6 алкенильными группами, -С2-6 алкинильными группами, кетоновыми группами, алкиламиногруппами, аминогруппами, арильными группами, С3-8 циклоалкильными группами или гидроксильными группами.
Термин «арил», используемый в настоящем документе, относится к органическому фрагменту, полученному из ароматического углеводорода, состоящего из кольца, содержащего от 6 до 10 атомов углерода, путем удаления одного атома водорода. Арил может быть замещен атомами галогена, сульфонил С1-6 алкильными группами, сульфоксид C1-6 алкильными группами, сульфонамидными группами, группами карбоновых кислот, группами С1-6 алкильных карбоксилатов (сложных эфиров), амидными группами, нитрогруппами, цианогруппами, -ОС1-6 алкильными группами, -SC1-6 алкильными группами, -C1-6 алкильными группами, -С2-6 алкенильными группами, -С2-6 алкинильными группами, кетоновыми группами, альдегидами, алкиламиногруппами, аминогруппами, арильными группами, C3-8 циклоалкильными группами или гидроксильными группами. Арилы могут быть моноциклическими или полициклическими.
Термин «гидроксил», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-ОН».
Термин «карбонил», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-С(О)-».
Термин «кетон», используемый в настоящем документе, представляет собой органическое соединение, имеющее карбонильную группу, связанную с атомом углерода, такое как -(CO)Rx, где Rx может быть алкилом, арилом, циклоалкилом, циклоалкенилом, гетероциклом, как описано выше.
Термин «амин», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-NRxRy», где Rx и Ry могут быть одинаковыми или независимо представлять собой Н, алкил, арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикл, как описано выше.
Термин «карбоксил», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-C(O)O-».
Термин «сульфонал», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-SO2-».
Термин «сульфат», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-O-S(O)2-O-».
Термин «сульфонат», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-S(O)2-O-».
Термин «карбоновая кислота», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-С(O)ОН».
Термин «нитро», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-NO2».
Термин «циано», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-CN».
Термин «амид», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-C(O)NRxRy», где Rx и Ry могут быть одинаковыми или независимо представлять собой Н, алкил, арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикл, как описано выше.
Термин «сульфонамид», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-S(O)2NRxRy», где Rx и Ry могут быть одинаковыми или независимо представлять собой Н, алкил, арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикл, как описано выше.
Термин «сульфоксид», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-S(O)-».
Термин «фосфоновая кислота», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-Р(O)(ОН)2».
Термин «фосфорная кислота», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-ОР(O)(ОН)2».
Термин «сульфоновая кислота», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-S(O)2OH».
Формула «Н», используемая в настоящем документе, представляет собой атом водорода.
Формула «О», используемая в настоящем документе, представляет собой атом кислорода.
Формула «N», используемая в настоящем документе, представляет собой атом азота.
Формула «S», используемая в настоящем документе, представляет собой атом серы.
В другом аспекте агонисты FPR2 представляют собой соединения, выбранные из Таблицы 1:
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
В US 2005/0137230 А1 и US 7820673 описаны ингибиторы фактора Ха свертывания крови, которые могут быть использованы для профилактики и/или терапии тромбоэмболических заболеваний и/или лечения опухолей. 2-({[(4-хлорфенил)амино]карбонил}амино)-3-фенилпропановая кислота, (2S)-2-({[(4-метоксифенил)амино]карбонил}амино)-3-фенилпропановая кислота, (2S)-3-фенил-2-[({[4-(трифторметил)фенил]амино}карбонил)амино]пропановая кислота, метил 2-({[(4-йодфенил)амино]карбонил}амино)-3-фенилпропаноат, (2S)-2-({[(4-бромфенил)амино]карбонил}амино)-3-фенилпропановая кислота, (2R)-2-({[(4-бромфенил)амино]карбонил}амино)-3-фенилпропановая кислота представляют собой промежуточные соединения для синтеза производных мочевины в качестве активированных ингибиторов фактора X (FXa) свертывания крови.
В JP 63232846 описано разделение N-(п-бромфенилкарбамильных) производных ((2S)-2-({[(4-бромфенил)амино]карбонил}амино)-3-фенилпропановой кислоты, (2S,3S)-2-({[(4-бромфенил)амино]карбонил}амино)-3-метилпентановой кислоты, 2-({[(4-бромфенил)амино]карбонил}амино)-3-(1Н-индол-3-ил)пропановой кислоты, (2S)-2-({[(4-бромфенил)амино]карбонил}амино)-3-метилбутановой кислоты) на ВЭЖХ колонке с инновационными хроматографическими хиральными неподвижными фазами.
В публикациях в Journal of Chromatography (1987), 404(1), 117-22 и в Chromatographia (1987), 23(10), 727-30 описано разделение п-бромфенилкарбамильных производных энантиомерных белковых аминокислот, ((2R)-2-({[(4-бромфенил)амино]карбонил}амино)-3-фенилпропановой кислоты, (2S)-2-({[(4-бромфенил)амино]карбонш1}амино)-3-фенилпропановой кислоты), на инновационной хиральной неподвижной фазе путем элюирования водной подвижной фазой.
В публикации Biochimica et Biophysica Acta, Nucleic Acids and Protein Synthesis (1972), 272(4), 667-71 описано соединение (2S)-2-({[(4-нитрофенил)амино]карбонил}амино)-3-фенилпропановая кислота) в зависимом от поли(уридиловой кислоты) связывании пара-нитрофенил-карбамил-фенилаланил-тРНК.
В другом аспекте агонисты FPR2 представляют собой соединения, выбранные из Таблицы 2:
Figure 00000023
Figure 00000024
Соединения из Таблицы 2 имеются в каталогах химических реактивов, например, у компании Aurora Fine Chemicals.
В другом аспекте агонисты FPR2 представляют собой соединения, выбранные из Таблицы 3:
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Соединения из Таблицы 3 имеются в каталогах химических реактивов, например, у компании Chemical Block Ltd.
В дополнительном варианте реализации настоящего изобретения представлены способы лечения расстройств, связанных с модулированием N-формилпептидного рецептора 1.
Такие способы могут быть осуществлены, например, введением субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения согласно настоящему изобретению.
Терапевтическая полезность модуляторов рецептора N-формилпептидного рецептора 1 заключается в лечении дерматологического воспаления и заболеваний, включая, но не ограничиваясь ими, заживление ран кожи, гипертрофические рубцы, келоиды, ожоги, розацеу, атопический дерматит, угри, псориаз, себоррейный дерматит, актинический кератоз, базальноклеточную карциному, плоскоклеточную карциному, меланому, обыкновенные бородавки, солнечную геродермию, фотоповреждение, мелазму, послевоспалительную гиперпигментацию, другие расстройства пигментации и алопецию (рубцовую и нерубцовую формы).
Эти соединения применимы для лечения млекопитающих, включая людей, с различными патологическими состояниями и заболеваниями, которые облегчаются модулированием N-формилпептидного рецептора 1: дерматологического воспаления и заболеваний, включая, но не ограничиваясь ими, заживление ран кожи, гипертрофические рубцы, келоиды, ожоги, розацеу, атопический дерматит, угри, псориаз, себоррейный дерматит, актинический кератоз, базальноклеточную карциному, плоскоклеточную карциному, меланому, обыкновенные бородавки, солнечную геродермию, фотоповреждение, мелазму, послевоспалительную гиперпигментацию, другие расстройства пигментации и алопецию (рубцовую и нерубцовую формы).
В другом варианте реализации настоящего изобретения представлены способы лечения расстройств, связанных с модулированием рецептора FPRL-1. Такие способы могут быть осуществлены, например, введением субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения согласно настоящему изобретению или любой его комбинации, или его фармацевтически приемлемых солей, гидратов, сольватов, кристаллических форм и отдельных изомеров, энантиомеров и диастереомеров.
Фактическое количество соединения, которое будет применяться в любом данном случае, определяет лечащий врач с учетом соответствующих обстоятельств, таких как тяжесть состояния, возраст и вес пациента, общее физическое состояние пациента, причина патологического состояния, а также способ введения.
Соединение вводят пациенту перорально в любой приемлемой форме, такой как таблетки, жидкость, капсулы, порошок и тому подобное, или могут быть необходимы или желательны другие способы введения, в частности, если пациент страдает тошнотой. Такие другие способы включают, без исключения, трансдермальные, парентеральные, подкожные, интраназальные, посредством имплантированного стента, интратекальные, интравитреальные, локальные в глаза, в заднюю часть глаза, внутримышечные, внутривенные и ректальные способы введения. Кроме того, препараты могут быть предназначены для замедления высвобождения активного соединения в течение определенного периода времени, или чтобы тщательно контролировать количество лекарственного средства, высвобождаемого за определенный период времени в ходе лечения.
В другом варианте реализации настоящего изобретения представлены фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение согласно настоящему изобретению в фармацевтически приемлемом носителе. Выражение «фармацевтически приемлемый» означает носитель, разбавитель или вспомогательное вещество, которое должно быть совместимо с другими компонентами композиции и не должно быть вредным для реципиента.
Фармацевтические соединения согласно настоящему изобретению могут быть применены в твердых формах, в виде раствора, эмульсии, дисперсии, пластыря, мицеллы, липосомы и т.п., причем полученная композиция-содержит одно или более соединений согласно настоящему изобретению в качестве активного ингредиента, в смеси с органическим или неорганическим носителем, или вспомогательным веществом, пригодным для энтерального или парентерального применения. Соединения согласно настоящему изобретению могут быть смешаны, например, с обычными нетоксичными, фармацевтически приемлемыми носителями для таблеток, гранул, капсул, суппозиториев, растворов, эмульсий, суспензий и любой другой формы, пригодной для применения. Носители, которые могут быть применены, включают глюкозу, лактозу, гуммиарабик, желатин, маннит, крахмальный клейстер, трисиликат магния, тальк, кукурузный крахмал, кератин, коллоидный диоксид кремния, картофельный крахмал, мочевину, триглицериды средней длины цепи, декстраны и прочие носители, пригодные для применения в производстве препаратов в твердой, полутвердой или жидкой формах. Кроме того, могут быть применены вспомогательные, стабилизирующие, загущающие и подкрашивающие агенты и отдушки. Соединения согласно настоящему изобретению включают в фармацевтические композиции в количествах, достаточных для получения желаемого эффекта в процессе или состоянии заболевания.
Фармацевтические композиции, содержащие соединения согласно настоящему изобретению, могут быть в форме, подходящей для перорального применения, например, в виде таблеток, пастилок, леденцов, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул, или сиропов или эликсиров. Композиции, предназначенные для перорального применения, могут быть получены при помощи любого способа, известного в данной области производства фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или более агентов, выбранных из группы, состоящей из подсластителей, таких как сахароза, лактоза или сахарин, ароматизаторов, таких как перечная мята, винтергриновое масло или вишневое масло, красящих агентов и консервирующих агентов, чтобы обеспечить фармацевтически простой и приятный на вкус препарат. При помощи известных способов могут быть изготовлены также таблетки, содержащие соединения согласно настоящему изобретению в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами. Применяемые вспомогательные вещества могут быть, например, (1) инертными разбавителями, такими как карбонат кальция, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; (2) гранулирующими веществами и разрыхлителями, такими как кукурузный крахмал, картофельный крахмал или алвгиновая кислота; (3) связующими агентами, такими как трагакант, кукурузный крахмал, желатин или гуммиарабик, а также (4) смазывающими веществами, такими как стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть без покрытия или с покрытием, полученным при помощи известных способов, предназначенными для замедления разрушения и абсорбции в желудочно-кишечном тракте и обеспечения, таким образом, устойчивого действия в течение более продолжительного периода. Например, может быть применен материал для замедления высвобождения, такой как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат.
В некоторых случаях композиции для перорального применения могут быть в форме твердых желатиновых капсул, в которых соединения согласно настоящему изобретению смешаны с инертным твердым разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином. Они могут быть также в форме мягких желатиновых капсул, в которых соединения согласно настоящему изобретению смешаны с водной или масляной средой, например, арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.
Фармацевтические композиции, содержащие соединения согласно настоящему изобретению, могут быть в форме, подходящей для локального применения, например, в виде масляных суспензий, в виде растворов или суспензий в водных средах или неводных средах, или в виде жидких эмульсий типа «масло в воде» или типа «вода в масле».
Фармацевтические композиции могут быть в форме стерильной суспензии для инъекций. Суспензия может быть составлена в композицию в соответствии с известными способами, с применением пригодных диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов. Стерильный препарат для инъекций также может быть стерильным инъецируемым раствором или суспензией в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. В качестве растворителей или суспендирующей среды обычно применяют стерильные нелетучие масла. Для этой цели может быть применено мягкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды, жирные кислоты (включая олеиновую кислоту), природные растительные масла, такие как кунжутное масло, кокосовое масло, арахисовое масло, хлопковое масло и т.д., или синтетически жирные носители, такие как этилолеат и тому подобные. При необходимости могут быть применены буферы, консерванты, антиоксиданты и тому подобные.
Соединения согласно настоящему изобретению также могут быть введены в форме суппозиториев, например, для ректального введения лекарства. Указанные композиции могут быть получены путем смешивания соединений согласно настоящему изобретению с соответствующим не раздражающим вспомогательным веществом, таким как масло какао, синтетические глицеридные сложные эфиры полиэтиленгликолей, которые являются твердыми при обычной температуре, но разжижаются и/или растворяются в ректальной полости с высвобождением лекарства.
Так как отдельные пациенты могут иметь весьма различную тяжесть симптомов, а каждое лекарственное средство имеет свои уникальные терапевтические характеристики, точный способ введения и дозировка, применяемая для каждого пациента, оставляются на усмотрение практикующего врача.
Соединения и фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, применимы в качестве лекарственных средств для млекопитающих, включая людей, для лечения заболеваний и/или облегчения патологических состояний, которые отвечают на лечение агонистами или функциональными антагонистами N-формилпептидного рецептора 1 (FPRL-1). Так, в дополнительных вариантах реализации настоящего изобретения представлены способы лечения расстройств, связанных с модулированием N-формилпептидного рецептора 1 (FPRL-1). Такие способы могут быть осуществлены, например, введением пациенту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения согласно настоящему изобретению. При использовании в настоящем документе, термин «терапевтически эффективное количество» означает количество фармацевтической композиции, которое вызывает биологическую или медицинскую реакцию у пациента, нуждающегося в этом, видимую для исследователя, ветеринара, врача или другого клинициста. В некоторых вариантах реализации изобретения субъект, нуждающийся в этом, представляет собой млекопитающее. В некоторых вариантах реализации млекопитающее представляет собой человека.
Материалы и способы
Агонисты FPR2 предположительно имеют значительное действие во многих различных типах, дерматологических воспалений, но лредставлены на примере демонстрации заживления ран в модели заживления колотых ран кожи на мышах (фиг. 2). Противовоспалительная активность в этой модели проиллюстрирована на агонистах FPR2, представленных в Таблице 4.
FLIPR. Применяли клетки HEK-Gα16, стабильно экспрессирующие рецептор FPR2 человека. За один день до использования клетки поместили в 384-луночные планшеты, покрытые поли-D-лизином, при плотности 18000 клеток на лунку. Применяли среду для выращивания DMEM, дополненную 10% бычьей плодной сыворотки (FBS), 1% антибиотика-фунгицида, 50 мкг/мл гигромицина и 400 мкг/мл генетицина. В день эксперимента клетки дважды промыли сбалансированным солевым раствором Хэнкса, дополненным 20 мМ HEPES (HBSS/буфер HEPES). Затем клетки окрасили при помощи 2 мкМ Fluo-4, разбавленного в HBSS/буфере HEPES, и выращивали при 37°C в течение 40 минут. Внеклеточный краситель смыли путем четырехкратного промывания клеточных планшетов, а затем поместили планшеты в устройство FLIPR (флуориметрический визуализирующий планшет-ридер, Molecular Devices). Лиганды разбавили HBSS/буфером HEPES и приготовили в 384-луночных микропланшетах. Получили данные Са+2-ответа в единицах относительной флуоресценции.
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000036
Figure 00000037
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
Иммуногистохимия. Для определения локализации в нормальной коже человека применяли флуоресцентную иммуногистохимию с антителами, специфичными к FPR2. Для обнаружения белка FPR2 применяли анти-FPR2 антитело (Abeam) при разбавлении 1:200.
Модель заживления ран кожи. Применяли группы по 5 самцов мышей ICR весом 24-28 г. Во время исследования экспериментальных животных содержали в отдельных клетках. Под анестезией с гексобарбиталом (90 мг/кг, внутрибрюшинно) выбрили область плеч и спины каждого животного. Для удаления кожи, в том числе поверхностного слоя и приросших тканей, применяли острый резец (ID 12 мм). Измеряли площадь раны, вычерченную на прозрачных пластиковых листах, при помощи Image - ProPlus (Media Cybernetics, версия 4.5.0.29), на 1-й, 3-й, 5-й, 7-й, 9-й и 11-й день. После повреждения кожи один раз в день локально (ТОР) наносили исследуемые вещества и носитель (плацебо, 20 мкл/мышь), в целом, в течение 10 последовательных дней. По такой же схеме локально наносили положительный контроль CGS-21680 в 0,5% КМЦ/PBS, рН 7,4. Рассчитали процент уменьшения раны (%) и анализировали время уменьшения размера раны наполовину (СТ50) по линейной регрессии, применяя Graph-Prism (Graph Software, США). Применили однофакторный дисперсионный анализ, а затем тест Даннета для сравнения экспериментальных групп и групп с носителем в каждый момент измерения. Разницу считали значимой при Р<0,05.
Модель розадеи, вызванной LL37, на мышах. Перед введением дозы животных слегка анестезировали изофлюраном и выполнили измерение исходной толщины правового и левого уха при помощи цифрового штангенциркуля (Mitutoyo 293-340). При t=-1 ч. животных слегка анестезировали изофлюраном для обеспечения возможности локального нанесения (с тыльной стороны) 10 мкл агониста FPR2, составленного в композицию с носителем, состоящим из РВ8:этанола (50:50), или контрольного носителя на оба уха. При t=0 ч. мышей снова анестезировали. После измерения толщины уха в правое ухо ввели инъекцию 20 мкл LL-37 (100 мкМ), а в левое ухо ввели инъекцию PBS. Дополнительные измерения толщины ушей выполняли при t=3 и 6 часов. После последней точки времени мышей усыпили ингаляцией СО2 и выполнили сбор ушей для дополнительных анализов.
Модель проникновения через кожу человека in vitro. Вкратце, расщепленные лоскуты брюшной кожи человека (~0,50 мм) от двух доноров поместили в проточные диффузионные ячейки (PermeGear). Агонисты FPR2 наносили в дозе 10 мкл на поверхность площадью 0,64 см2 (n=7 для каждого соединения). Под кожей прокачивали PBS с постоянной скоростью потока ~42 мкл/мин. Образцы рецепторной жидкости собирали спустя 1, 3, 6, 12 и 24 часа и анализировали при помощи ЖХ/МС/МС.

Claims (52)

1. Применение соединения, представленного Формулой I
Figure 00000047
Формула I
где:
R1 представляет собой втор-бутил, C6-10 арил, -CH2- (C6-10)арил, -CH2-гетероцикл, C4-8 циклоалкил или C3-8 циклоалкенил или гетероцикл;
R2 представляет собой галоген или метил;
R3 представляет собой галоген;
R4 представляет собой H, метил или галоген;
R5 представляет собой OR6 или NH2; и
R6 представляет собой H или C2-4 алкил,
или его фармацевтически приемлемой соли,
или соединения, выбранного из группы, состоящей из
Figure 00000048
,
Figure 00000049
,
Figure 00000050
,
Figure 00000051
,
Figure 00000052
,
Figure 00000053
,
Figure 00000054
,
Figure 00000055
,
Figure 00000056
,
Figure 00000057
,
Figure 00000058
,
Figure 00000059
,
Figure 00000060
,
Figure 00000061
,
Figure 00000062
,
Figure 00000063
,
Figure 00000064
,
Figure 00000065
,
Figure 00000066
,
Figure 00000067
и
Figure 00000068
;
или его фармацевтически приемлемой соли,
для лечения воспаления кожи и/или кожных заболеваний.
2. Применение по п. 1, где соединение Формулы I представляет cобой
Figure 00000069
.
3. Применение по п. 1, где соединение представляет собой
Figure 00000062
.
4. Применение по любому из пп. 1-3, где воспаление кожи и/или кожные заболевания выбраны из: заживления ран кожи, гипертрофических рубцов, келоидов, ожогов, розацеа, атопического дерматита, угрей, псориаза, себоррейного дерматита, актинического кератоза, базальноклеточной карциномы, плоскоклеточной карциномы, меланомы, обыкновенных бородавок, солнечной геродермии, фотоповреждения, мелазмы, послевоспалительной гиперпигментации, расстройств пигментации, алопеции в рубцовой и нерубцовой формах.
5. Применение соединения, представленного Формулой I
Figure 00000047
Формула I
где:
R1 представляет собой втор-бутил, C6-10 арил, -CH2- (C6-10)арил, -CH2-гетероцикл, C4-8 циклоалкил или C3-8 циклоалкенил или гетероцикл;
R2 представляет собой галоген или метил;
R3 представляет собой галоген;
R4 представляет собой H, метил или галоген;
R5 представляет собой OR6 или NH2; и
R6 представляет собой H или C2-4 алкил,
или его фармацевтически приемлемой соли,
или соединения, выбранного из группы, состоящей из
Figure 00000048
,
Figure 00000049
,
Figure 00000050
,
Figure 00000051
,
Figure 00000052
,
Figure 00000053
,
Figure 00000054
,
Figure 00000055
,
Figure 00000056
,
Figure 00000057
,
Figure 00000058
,
Figure 00000059
,
Figure 00000060
,
Figure 00000061
,
Figure 00000062
,
Figure 00000063
,
Figure 00000064
,
Figure 00000065
,
Figure 00000066
,
Figure 00000067
и
Figure 00000068
;
или его фармацевтически приемлемой соли,
для производства фармацевтической композиции для лечения воспаления кожи и/или кожных заболеваний.
6. Применение по п. 5, где соединение Формулы I представляет собой
Figure 00000069
.
7. Применение по п. 5, где соединение представляет собой
Figure 00000062
.
8. Применение по любому из пп. 5-7, где воспаление кожи и/или кожные заболевания выбраны из: заживления ран кожи, гипертрофических рубцов, келоидов, ожогов, розацеа, атопического дерматита, угрей, псориаза, себоррейного дерматита, актинического кератоза, базальноклеточной карциномы, плоскоклеточной карциномы, меланомы, обыкновенных бородавок, солнечной геродермии, фотоповреждения, мелазмы, послевоспалительной гиперпигментации, расстройств пигментации, алопеции в рубцовой и нерубцовой формах.
RU2015134778A 2013-03-06 2014-03-04 Применение агонистов формилпептидного рецептора 2 для лечения дерматологических заболеваний RU2696487C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361773778P 2013-03-06 2013-03-06
US61/773,778 2013-03-06
PCT/US2014/020273 WO2014138046A1 (en) 2013-03-06 2014-03-04 Use of agonists of formyl peptide receptor 2 for treating dermatological diseases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2015134778A RU2015134778A (ru) 2017-04-10
RU2696487C2 true RU2696487C2 (ru) 2019-08-02

Family

ID=50389505

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015134778A RU2696487C2 (ru) 2013-03-06 2014-03-04 Применение агонистов формилпептидного рецептора 2 для лечения дерматологических заболеваний

Country Status (13)

Country Link
US (5) US20140256685A1 (ru)
EP (1) EP2964214A1 (ru)
JP (4) JP6196328B2 (ru)
KR (2) KR20210024691A (ru)
CN (2) CN107714683A (ru)
AR (1) AR095035A1 (ru)
AU (3) AU2014226001B2 (ru)
BR (2) BR122017004256A2 (ru)
CA (3) CA2899804A1 (ru)
HK (2) HK1219661A1 (ru)
RU (1) RU2696487C2 (ru)
TW (1) TW201446241A (ru)
WO (1) WO2014138046A1 (ru)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2770989B1 (en) * 2011-10-26 2018-09-05 Allergan, Inc. Amide derivatives of n-urea substituted amino acids as formyl peptide receptor like-1 (fprl-1) receptor modulators
AU2013249474A1 (en) * 2012-04-16 2014-11-06 Allergan, Inc. (2-ureidoacetamido)alkyl derivatives as formyl peptide receptor 2 modulators
MA37618B1 (fr) 2012-05-16 2017-08-31 Actelion Pharmaceuticals Ltd Dérivés pontés fluorés de spiro[2.4]heptane en tant qu'agonistes de récepteur alx
CA2871334A1 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Actelion Pharmaceuticals Ltd 1-(p-tolyl)cyclopropyl substituted bridged spiro[2.4]heptane derivatives as alx receptor agonists
CN103665043B (zh) 2012-08-30 2017-11-10 江苏豪森药业集团有限公司 一种替诺福韦前药及其在医药上的应用
CA2899804A1 (en) * 2013-03-06 2014-09-12 Allergan, Inc. Use of agonists of formyl peptide receptor 2 for treating dermatological diseases
AR096686A1 (es) 2013-06-25 2016-01-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de espiro[2.4]heptano puenteados sustituidos con difluoroetil-oxazol como agonistas del receptor de alx
US9428549B2 (en) * 2013-07-16 2016-08-30 Allegran, Inc. Derivatives of N-urea substituted amino acids as formyl peptide receptor modulators
EP3022188B1 (en) 2013-07-18 2017-06-07 Actelion Pharmaceuticals Ltd Piperazine substituted bridged spiro[2.4]heptane derivatives as alx receptor agonists
AR097279A1 (es) 2013-08-09 2016-03-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de benzimidazolil-metil urea como agonistas del receptor de alx
WO2015116566A1 (en) * 2014-01-29 2015-08-06 Allergan, Inc. 2,5-dioxoimidazolidin-1-yl-3-urea derivatives as formyl peptide modulators
US9663457B2 (en) 2014-04-09 2017-05-30 Allergan, Inc. Carbamoyl hydrazine derivatives as formyl peptide modulators
AU2015264021B2 (en) 2014-05-21 2020-02-27 Allergan, Inc. Imidazole derivatives as formyl peptide receptor modulators
KR20180091876A (ko) * 2015-12-10 2018-08-16 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 피페리디논 포르밀 펩티드 2 수용체 및 포르밀 펩티드 1 수용체 효능제
US11117860B2 (en) 2016-03-28 2021-09-14 Allergan, Inc. Phenyl urea derivatives as n-formyl peptide receptor modulators
US11286234B2 (en) 2016-04-12 2022-03-29 Allergan, Inc. Phenyl urea derivatives as N-formyl peptide receptor modulators
KR102401144B1 (ko) 2016-10-06 2022-05-23 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 우레아 유도체
GB2561540A (en) * 2017-03-13 2018-10-24 Nodthera Ltd Chemical compounds
ES2799098B2 (es) * 2019-06-10 2021-12-10 Univ Madrid Carlos Iii Aptameros agonistas del receptor fpr2 y usos de los mismos

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120142726A1 (en) * 2010-12-03 2012-06-07 Allergan, Inc. Pharmaceutical compositions comprising 3,4-dihydroisoquinolin-2(1h)-yl-3-phenylurea derivatives having formyl peptide receptor like-1 (fprl-1) agonist or antagonist activity
WO2013009543A1 (en) * 2011-07-11 2013-01-17 Allergan, Inc. Polycyclic pyrrolidine-2,5-dione derivatives as -formyl peptide receptor like-1 (fprl-1) receptor modulators

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4521210A (en) 1982-12-27 1985-06-04 Wong Vernon G Eye implant for relieving glaucoma, and device and method for use therewith
JPS63232846A (ja) 1987-03-20 1988-09-28 Haruo Ogura 新規な固定相担体
WO2001014328A2 (en) * 1999-08-20 2001-03-01 Merck & Co., Inc. Substituted ureas as cell adhesion inhibitors
DE10005275A1 (de) * 2000-02-07 2001-08-09 Bayer Ag Neuartige Glycokonjugate
EP1162194A1 (en) 2000-06-06 2001-12-12 Aventis Pharma Deutschland GmbH Factor VIIa inhibitory (thio)urea derivatives, their preparation and their use
DE10063008A1 (de) 2000-12-16 2002-06-20 Merck Patent Gmbh Carbonsäureamidderivate
CN100497302C (zh) * 2002-09-05 2009-06-10 神经研究公司 二芳基脲衍生物和它们作为氯通道阻滞剂的用途
US7576206B2 (en) 2003-08-14 2009-08-18 Cephalon, Inc. Proteasome inhibitors and methods of using the same
US7820673B2 (en) 2003-12-17 2010-10-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Urea derivative, process for producing the same, and use
WO2006065755A2 (en) 2004-12-13 2006-06-22 Glaxo Group Limited Quaternary ammonium salts of fused hetearomatic amines as novel muscarinic acetylcholine receptor antagonists
WO2007076055A2 (en) * 2005-12-22 2007-07-05 Entremed, Inc. Compositions and methods comprising proteinase activated receptor antagonists
KR20090121832A (ko) * 2008-05-23 2009-11-26 인제대학교 산학협력단 2-(2-히드록시벤조일)히드라진카르복시아미드 유도체 또는이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법, 및 이를유효 성분으로 함유하는 선택적 면역 억제용 약학적 조성물
WO2010056778A1 (en) * 2008-11-11 2010-05-20 Signum Biosciences, Inc. Isoprenyl compounds and methods thereof
KR20100101055A (ko) * 2009-03-07 2010-09-16 주식회사 메디젠텍 세포핵에서 세포질로의 ｇｓｋ３의 이동을 억제하는 화합물을 함유하는 세포핵에서 세포질로의 ｇｓｋ３ 이동 관련 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물
AU2011270872A1 (en) * 2010-06-24 2013-01-31 Allergan, Inc. Derivatives of cycloalkyl- and cycloalkenyl-1,2-dicarboxylic acid compounds having formyl peptide receptor like-1 (FPRL-1) agonist or antagonist activity
EP2673263A1 (en) 2011-02-11 2013-12-18 Allergan, Inc. Novel 1-(1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl)urea derivatives as n-formyl peptide receptor like-1 (fprl-1) receptor modulators
US8653299B2 (en) 2011-03-17 2014-02-18 Allergan, Inc. Dihydronaphthalene and naphthalene derivatives as N-formyl peptide receptor like-1 (FPRL-1) receptor modulators
WO2012174243A1 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Allergan, Inc. D -serine for the treatment of visual system disorders
EP2770989B1 (en) * 2011-10-26 2018-09-05 Allergan, Inc. Amide derivatives of n-urea substituted amino acids as formyl peptide receptor like-1 (fprl-1) receptor modulators
US8541577B2 (en) * 2011-11-10 2013-09-24 Allergan, Inc. Aryl urea derivatives as N-formyl peptide receptors like-1 (FPRL-1) receptor modulators
US8492556B2 (en) 2011-11-10 2013-07-23 Allergan, Inc. 2,5-Dioxoimidazolidin-1-yl-3-phenylurea derivatives as formyl peptide receptor like-1 (FPRL-1) receptor modulators
US8729096B2 (en) 2012-02-16 2014-05-20 Allergan, Inc. Imidazolidine-2,4-dione derivatives as N-formyl peptide receptor 2 modulators
AU2013249474A1 (en) * 2012-04-16 2014-11-06 Allergan, Inc. (2-ureidoacetamido)alkyl derivatives as formyl peptide receptor 2 modulators
EP3795148A1 (en) * 2013-03-06 2021-03-24 Allergan, Inc. Use of agonists of formyl peptide receptor 2 for treating ocular inflammatory diseases
CA2899804A1 (en) * 2013-03-06 2014-09-12 Allergan, Inc. Use of agonists of formyl peptide receptor 2 for treating dermatological diseases
US9428549B2 (en) * 2013-07-16 2016-08-30 Allegran, Inc. Derivatives of N-urea substituted amino acids as formyl peptide receptor modulators
WO2015042071A1 (en) 2013-09-19 2015-03-26 Allergan, Inc. Diphenyl urea derivatives as formyl peptide receptor modulators
KR102310615B1 (ko) 2013-11-21 2021-10-08 알러간, 인코포레이티드 페닐카바메이트 유도체로서의 포밀 펩타이드 수용체 조절제
AU2015264021B2 (en) * 2014-05-21 2020-02-27 Allergan, Inc. Imidazole derivatives as formyl peptide receptor modulators

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120142726A1 (en) * 2010-12-03 2012-06-07 Allergan, Inc. Pharmaceutical compositions comprising 3,4-dihydroisoquinolin-2(1h)-yl-3-phenylurea derivatives having formyl peptide receptor like-1 (fprl-1) agonist or antagonist activity
WO2013009543A1 (en) * 2011-07-11 2013-01-17 Allergan, Inc. Polycyclic pyrrolidine-2,5-dione derivatives as -formyl peptide receptor like-1 (fprl-1) receptor modulators

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BURLI R. W. et al., Potent hFPRL1 (ALXR) agonists as potential anti-inflammatory agents, J. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2006, 16(14):3713-8. Epub 2006 May 11. *
SCHEPETKIN IA et al., 3-(1H-indol-3-yl)-2-[3-(4-nitrophenyl)ureido]propanamide enantiomers with human formyl-peptide receptor agonist activity: molecular modeling of chiral recognition by FPR2, Biochem Pharmacol. 2013 Feb 1;85(3):404-16. doi: 10.1016/j.bcp.2012.11.015. Epub 2012 Dec 3. *
SCHEPETKIN IA et al., 3-(1H-indol-3-yl)-2-[3-(4-nitrophenyl)ureido]propanamide enantiomers with human formyl-peptide receptor agonist activity: molecular modeling of chiral recognition by FPR2, Biochem Pharmacol. 2013 Feb 1;85(3):404-16. doi: 10.1016/j.bcp.2012.11.015. Epub 2012 Dec 3. BURLI R. W. et al., Potent hFPRL1 (ALXR) agonists as potential anti-inflammatory agents, J. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2006, 16(14):3713-8. Epub 2006 May 11. *

Also Published As

Publication number Publication date
RU2015134778A (ru) 2017-04-10
KR20150123249A (ko) 2015-11-03
BR112015021392A2 (pt) 2017-07-18
US10799518B2 (en) 2020-10-13
KR20210024691A (ko) 2021-03-05
CN107714683A (zh) 2018-02-23
JP2019108391A (ja) 2019-07-04
CA3114347A1 (en) 2014-09-12
US20140256685A1 (en) 2014-09-11
JP2017214418A (ja) 2017-12-07
CA3114477A1 (en) 2014-09-12
EP2964214A1 (en) 2016-01-13
AU2021203183A1 (en) 2021-06-10
AU2014226001A1 (en) 2015-09-03
US20210000846A1 (en) 2021-01-07
WO2014138046A1 (en) 2014-09-12
KR102223384B1 (ko) 2021-03-05
JP2016512194A (ja) 2016-04-25
HK1251185A1 (zh) 2019-01-25
JP6496787B2 (ja) 2019-04-03
HK1219661A1 (zh) 2017-04-13
JP6496788B2 (ja) 2019-04-03
JP2017214417A (ja) 2017-12-07
AU2019201538B2 (en) 2021-02-18
JP6672499B2 (ja) 2020-03-25
BR122017004256A2 (pt) 2019-09-10
TW201446241A (zh) 2014-12-16
US20200246360A1 (en) 2020-08-06
BR112015021392B1 (pt) 2021-11-16
CA2899804A1 (en) 2014-09-12
AU2019201538A1 (en) 2019-03-28
US20210008085A1 (en) 2021-01-14
AR095035A1 (es) 2015-09-16
CN105007908A (zh) 2015-10-28
CN105007908B (zh) 2017-10-03
US10434112B2 (en) 2019-10-08
AU2014226001B2 (en) 2018-12-06
US20170216326A1 (en) 2017-08-03
JP6196328B2 (ja) 2017-09-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2696487C2 (ru) Применение агонистов формилпептидного рецептора 2 для лечения дерматологических заболеваний
KR102227201B1 (ko) 안구 염증성 질환을 치료하기 위한 포르밀 펩타이드 수용체 2의 작용제의 용도
JP7457360B2 (ja) 線維症の処置
RU2691951C2 (ru) Новые составы
EP3999045A1 (en) Compounds as nlrp3 inflammasome inhibitors and compositions and uses thereof