RU2696487C2 - Применение агонистов формилпептидного рецептора 2 для лечения дерматологических заболеваний - Google Patents
Применение агонистов формилпептидного рецептора 2 для лечения дерматологических заболеваний Download PDFInfo
- Publication number
- RU2696487C2 RU2696487C2 RU2015134778A RU2015134778A RU2696487C2 RU 2696487 C2 RU2696487 C2 RU 2696487C2 RU 2015134778 A RU2015134778 A RU 2015134778A RU 2015134778 A RU2015134778 A RU 2015134778A RU 2696487 C2 RU2696487 C2 RU 2696487C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- alkyl
- fpr2
- optionally substituted
- cycloalkyl
- groups
- Prior art date
Links
- 102100021126 N-formyl peptide receptor 2 Human genes 0.000 title abstract description 68
- 101710109169 Formyl peptide receptor 2 Proteins 0.000 title abstract description 6
- 239000000556 agonist Substances 0.000 title abstract description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title description 29
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title description 24
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 22
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 12
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 160
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 81
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 61
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 60
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 45
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 43
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 43
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 38
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 206010072170 Skin wound Diseases 0.000 claims description 10
- 201000004700 rosacea Diseases 0.000 claims description 10
- 241001303601 Rosacea Species 0.000 claims description 9
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 claims description 8
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 claims description 7
- 206010000496 acne Diseases 0.000 claims description 7
- 230000035876 healing Effects 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 claims description 6
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 claims description 6
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010039793 Seborrhoeic dermatitis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000009621 actinic keratosis Diseases 0.000 claims description 6
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 claims description 6
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 6
- 230000037387 scars Effects 0.000 claims description 6
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 206010008570 Chloasma Diseases 0.000 claims description 5
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 5
- 208000003351 Melanosis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000012641 Pigmentation disease Diseases 0.000 claims description 5
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 claims description 5
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000002260 Keloid Diseases 0.000 claims description 4
- 210000001117 keloid Anatomy 0.000 claims description 4
- 230000008832 photodamage Effects 0.000 claims description 4
- 125000006564 (C4-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 206010036229 Post inflammatory pigmentation change Diseases 0.000 claims description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 60
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 51
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 46
- 229940102773 Formyl peptide receptor 2 agonist Drugs 0.000 description 45
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 26
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229940125634 FPR2 agonist Drugs 0.000 description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 description 23
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 22
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 21
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 20
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 19
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 16
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 15
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 13
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 13
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 13
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 13
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 13
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 13
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 10
- -1 nitro, hydroxyl Chemical group 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- IXAQOQZEOGMIQS-SSQFXEBMSA-M lipoxin A4(1-) Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\C=C/C=C/C=C/[C@@H](O)[C@@H](O)CCCC([O-])=O IXAQOQZEOGMIQS-SSQFXEBMSA-M 0.000 description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 101000818546 Homo sapiens N-formyl peptide receptor 2 Proteins 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- POIUWJQBRNEFGX-XAMSXPGMSA-N cathelicidin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C1=CC=CC=C1 POIUWJQBRNEFGX-XAMSXPGMSA-N 0.000 description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 102100021145 fMet-Leu-Phe receptor Human genes 0.000 description 5
- 101710108492 fMet-Leu-Phe receptor Proteins 0.000 description 5
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 4
- 108010076288 Formyl peptide receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000011652 Formyl peptide receptors Human genes 0.000 description 4
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 4
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 4
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 4
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 4
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 4
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 208000033830 Hot Flashes Diseases 0.000 description 3
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical group OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 201000010153 skin papilloma Diseases 0.000 description 3
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- 102000000412 Annexin Human genes 0.000 description 2
- 108050008874 Annexin Proteins 0.000 description 2
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 102100038608 Cathelicidin antimicrobial peptide Human genes 0.000 description 2
- 206010015218 Erythema multiforme Diseases 0.000 description 2
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 101000741320 Homo sapiens Cathelicidin antimicrobial peptide Proteins 0.000 description 2
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930184725 Lipoxin Natural products 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 2
- 102000054727 Serum Amyloid A Human genes 0.000 description 2
- 108700028909 Serum Amyloid A Proteins 0.000 description 2
- 206010042033 Stevens-Johnson syndrome Diseases 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 102000014509 cathelicidin Human genes 0.000 description 2
- 108060001132 cathelicidin Proteins 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N geneticin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 208000014617 hemorrhoid Diseases 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 102000057492 human FPR2 Human genes 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 208000000069 hyperpigmentation Diseases 0.000 description 2
- 230000003810 hyperpigmentation Effects 0.000 description 2
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 2
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 2
- 150000002639 lipoxins Chemical class 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000003622 mature neutrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N phosphonic acid group Chemical group P(O)(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000019612 pigmentation Effects 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 2
- 125000003375 sulfoxide group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N 0.000 description 1
- ZCVLAKQKEWQJAO-CQSZACIVSA-N (2r)-2-[(4-bromophenyl)carbamoylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)O)NC(=O)NC=1C=CC(Br)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZCVLAKQKEWQJAO-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- ZCVLAKQKEWQJAO-AWEZNQCLSA-N (2s)-2-[(4-bromophenyl)carbamoylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)NC=1C=CC(Br)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZCVLAKQKEWQJAO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- VEYCFNXDYFEYRJ-KWQFWETISA-N (2s,3s)-2-[(4-bromophenyl)carbamoylamino]-3-methylpentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)NC1=CC=C(Br)C=C1 VEYCFNXDYFEYRJ-KWQFWETISA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPOHNVXMLANJTR-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-bromophenyl)carbamoylamino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C(=O)O)NC(=O)NC1=CC=C(Br)C=C1 IPOHNVXMLANJTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNLCEPJDHBSVKN-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-chlorophenyl)carbamoylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(=O)NC(C(=O)O)CC1=CC=CC=C1 ZNLCEPJDHBSVKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROLQGUCDHGPXCI-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methoxyphenyl)carbamoylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1NC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ROLQGUCDHGPXCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWOULRCUFTYSHG-LBPRGKRZSA-N 2-[[(2s)-2-[(4-bromo-2-fluorophenyl)carbamoylamino]-4-methylpentanoyl]amino]acetic acid Chemical class OC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)NC1=CC=C(Br)C=C1F GWOULRCUFTYSHG-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- LASJSIMHDHTROE-LBPRGKRZSA-N 2-[[(2s)-2-[(4-bromophenyl)carbamoylamino]-4-methylpentanoyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)NC1=CC=C(Br)C=C1 LASJSIMHDHTROE-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- WKPPVFWLQCDKQE-ZANVPECISA-N 2-[[(2s,3s)-2-[(4-bromophenyl)carbamoylamino]-3-methylpentanoyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)NC1=CC=C(Br)C=C1 WKPPVFWLQCDKQE-ZANVPECISA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLIMOPZXCUSPOX-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-2-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoylamino]propanoic acid Chemical compound C=1C=C(C(F)(F)F)C=CC=1NC(=O)NC(C(=O)O)CC1=CC=CC=C1 SLIMOPZXCUSPOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006306 4-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1I 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150082952 ACTA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 102000004145 Annexin A1 Human genes 0.000 description 1
- 108090000663 Annexin A1 Proteins 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006784 Burning sensation Diseases 0.000 description 1
- PAOANWZGLPPROA-RQXXJAGISA-N CGS-21680 Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(=O)NCC)O[C@H]1N1C2=NC(NCCC=3C=CC(CCC(O)=O)=CC=3)=NC(N)=C2N=C1 PAOANWZGLPPROA-RQXXJAGISA-N 0.000 description 1
- 102000011068 Cdc42 Human genes 0.000 description 1
- 108050001278 Cdc42 Proteins 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 206010012456 Dermatitis exfoliative generalised Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 238000001061 Dunnett's test Methods 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N Epihygromycin Natural products OC1C(O)C(C(=O)C)OC1OC(C(=C1)O)=CC=C1C=C(C)C(=O)NC1C(O)C(O)C2OCOC2C1O YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015226 Erythema nodosum Diseases 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 108010014173 Factor X Proteins 0.000 description 1
- OUVXYXNWSVIOSJ-UHFFFAOYSA-N Fluo-4 Chemical compound CC1=CC=C(N(CC(O)=O)CC(O)=O)C(OCCOC=2C(=CC=C(C=2)C2=C3C=C(F)C(=O)C=C3OC3=CC(O)=C(F)C=C32)N(CC(O)=O)CC(O)=O)=C1 OUVXYXNWSVIOSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000006877 Insect Bites and Stings Diseases 0.000 description 1
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 1
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 1
- 208000014692 Lyell syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034038 Pathologic Neovascularization Diseases 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- 206010037549 Purpura Diseases 0.000 description 1
- 241001672981 Purpura Species 0.000 description 1
- 208000003493 Rhinophyma Diseases 0.000 description 1
- 206010039509 Scab Diseases 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100000168 Stevens-Johnson syndrome Toxicity 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 1
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 1
- 206010043189 Telangiectasia Diseases 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 206010044223 Toxic epidermal necrolysis Diseases 0.000 description 1
- 231100000087 Toxic epidermal necrolysis Toxicity 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- DJJCXFVJDGTHFX-UHFFFAOYSA-N Uridinemonophosphate Natural products OC1C(O)C(COP(O)(O)=O)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DJJCXFVJDGTHFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOGRQMPFHUHIGU-UHFFFAOYSA-N Uridylic acid Natural products OC1C(OP(O)(O)=O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 FOGRQMPFHUHIGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046996 Varicose vein Diseases 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical group 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005599 alkyl carboxylate group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000022605 chemotherapy-induced alopecia Diseases 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000009693 chronic damage Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 150000002066 eicosanoids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 239000006277 exogenous ligand Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012847 fine chemical Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N hexobarbital Chemical compound O=C1N(C)C(=O)NC(=O)C1(C)C1=CCCCC1 UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002456 hexobarbital Drugs 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 210000004283 incisor Anatomy 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940057917 medium chain triglycerides Drugs 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000002985 plastic film Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000098 polyolefin Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000005549 size reduction Methods 0.000 description 1
- 230000037380 skin damage Effects 0.000 description 1
- 231100000046 skin rash Toxicity 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 1
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- CESKLHVYGRFMFP-UHFFFAOYSA-N sulfonmethane Chemical compound CCS(=O)(=O)C(C)(C)S(=O)(=O)CC CESKLHVYGRFMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000002344 surface layer Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 208000009056 telangiectasis Diseases 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940045136 urea Drugs 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- DJJCXFVJDGTHFX-XVFCMESISA-N uridine 5'-monophosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DJJCXFVJDGTHFX-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- 208000027185 varicose disease Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000009637 wintergreen oil Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4166—1,3-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. phenytoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4174—Arylalkylimidazoles, e.g. oxymetazolin, naphazoline, miconazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
- A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/08—Antiseborrheics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/12—Keratolytics, e.g. wart or anti-corn preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/18—Antioxidants, e.g. antiradicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/82—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/24—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D223/08—Oxygen atoms
- C07D223/10—Oxygen atoms attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
- C07D233/80—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with hetero atoms or acyl radicals directly attached to ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D261/12—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к медицине и может быть использована для лечения воспаления кожи и кожных заболеваний у субъекта. Для этого применяют агонист формилпептидного рецептора 2 (FPR2), представленный общей формулой I или его фармацевтически приемлемой солью. Также предложено применение для производства фармацевтической композиции для лечения воспаления кожи и/или кожных заболеваний. Группа изобретений обеспечивает лечение воспаления кожи или кожных заболеваний путем применения агонистов формилпептидного рецептора 2 (FPR2). 2 н. и 6 з.п. ф-лы, 3 ил., 4 табл.
Description
РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
В настоящей заявке заявляется приоритет по предварительной заявке на патент США с серийным №61/773778, поданной 6 марта 2013 года, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
1. ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к способу лечения воспаления кожи и кожных заболеваний путем локальной или системной доставки у субъекта, нуждающегося в таком лечении, который включает введение фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного агониста формилпептидного рецептора 2 (FPR2).
2. СУЩНОСТЬ ПРЕДШЕСТВУЮЩЕГО УРОВНЯ ТЕХНИКИ
Семейство формилпептидных рецепторов (FPR) принадлежит к семейству рецепторов с семью трансмембранными доменами, сопряженных с G-белком (GPCR). Это семейство включает у людей 3 члена, и один из членов этого семейства FPR2 (известный также как FPRL-1, ALXA4) экспрессируется, главным образом, на воспалительных клетках, таких как моноциты и нейтрофилы, а также на Т-клетках, и было показано, что он играет ключевую роль в миграции лейкоцитов при воспалении и патологических состояниях человека (Chiang N, Serhan CN, Dahlen, S, Drazen JM, Hay DWP, Rovati E, Shimizu T, Yokomizo T, Brink, C. The lipoxin receptor ALX: Potent ligand-specific and stereoselective actions in vivo. Pharmacological Reviews 2006; 58: 463-519). FPR2 представляет собой исключительно промискуитентный рецептор, который отвечает на множество структурно различных экзогенных и эндогенных лигандов, включая сывороточный амилоид A (SAA), хемокиновый вариант sCKβ8-1, нейропротекторный пептид человека, противовоспалительный эйкозаноид-липоксин А4 (LXA4) и глюкокортикоид-модулируемый белок аннексии A1 (Chiang N, Serhan CN, Dahlen, S, Drazen JM, Hay DWP, Rovati E, Shimizu T, Yokomizo T, Brink, C. The lipoxin receptor ALX: Potent ligand-specific and stereoselective actions in vivo. Pharmacological Reviews 2006; 58:463-519). Было показано, что FPR2 во многих системах преобразует противовоспалительный эффект липоксина А4 (LXA4), полученного из арахидоновой кислоты, и было показано, что он играет главную роль в снижении воспаления (Dufton N, Perretti М. Therapeutic anti-inflammatory potential of formyl peptide receptor agonists. Pharamcology & Therapeutics 2010; 127: 175-188). Мыши с нокаутным FPR2 демонстрируют чрезмерное воспаление при болезненных состояниях, предсказанное на основании биологической роли данного рецептора (Dufton N, Hannon R, Brancaleone V, Dalli J, Patel HB, Gray M, D’Aquisto F, Buckingham JC, Perretti M, Flower RJ. Anti-inflammatory role of the murine formyl-peptide receptor 2: Ligand-specific effects on leukocyte responses and experimental inflammation. Journal of Immunology 2010; 184: 2611-2619. Gavins FNE, Hughes EL, Buss NAPS, Holloway PM, Getting SJ, Buckingham JC. Leukocyte recruitment in the brain in sepsis: involvement of the annexinl FPR2/ALX anti-inflammatory system. FASEB 2012; 26: 1-13).
Было показано, что активация FPR2 действием липоксина А4 или его аналогов, а также белком аннексином I приводит к противовоспалительной активности за счет ускорения активного снижения воспаления, которая включает ингибирование полиморфоядерного нейтрофила (ПМН) и миграцию эозинофилов, а также стимулирует миграцию моноцитов, обеспечивая возможность очищения крови от апоптических клеток из очага воспаления невоспалительным образом (Gavins FNE, Hughes EL, Buss NAPS, Holloway PM, Getting SJ, Buckingham JC. Leukocyte recruitment in the brain in sepsis: involvement of the annexinl FPR2/ALX anti-inflammatory system. FASEB 2012; 26: 1-13, Maderna P, Cottell DC, Toivonen T, Dufton N, Dalli J, Perretti M, Godson С. Экспрессия и интернализация рецептора FPR2/ALX является решающей для фагоцитоза, стимулируемого пептидами, полученными из липоксина А4 и аннексина. FASEB 2010; 24: 4240-4249). Кроме того, было показано, что FPR2 ингибирует цитотоксичность природных клеток-киллеров (NK) и ускоряет активацию Т-клеток, которые дополнительно способствуют понижающей регуляции воспалительных сигналов, повреждающих ткань. Было показано, что взаимодействие FPR2 с LXA4 и аннексином имеет благоприятный эффект в экспериментальных моделях кожного воспаления, ангиогенеза, эпителиальной миграции, эдемы, алопеции и заживления роговичных ран. (Reville K, Cream JK, Vivers S, Dransfield I, Godson C. Lipoxin A4 redistributes Mysoin IIA and Cdc42 in macrophages: Implications for phagocytosis of apoptotic leukocytes. Journal of Immunology 2006; 176: 1878-1888; Serhan C. Resolution phase of inflammation: Novel endogenous anti-inflammatory and proresolving lipid mediators and pathways. Annual reviews of Immunology 2007; 25: 101-137.; Takano T, Fiore S, Maddox JF, Brady HR, Petasis NA, Serhan CN. Asprin-triggered 15-epirlipoxin A4 and LXA4 stable analogues are potent inhibitors of acute inflammation: evidence for antiinflammatory receptors. Journal of Experimental Medicine 1997; 185: 1693-1704.; Leoni G, Alam A, Neumann PA, Lambeth JD, Cheng G, McCoy J, Hilgarth RS, Kundu K, Murray N, Kusters D, Reutelingsperger C, Perretti M, Parkos CA, Neish AS, Nusrat A. Annexin Al, formyl peptide receptor, and NOX1 orchestrate epithelial repair. Journal of Clinical Investigation. 2013; 123:443-54; Leedom A, Sullivan AB, Dong B, Lau D, Gronert K. Endogenous LXA4 circuits are determinants of pathological angiogenesis in response to chronic injury. American Journal of Pathology 2010; 176: 74-84; Tsuruki T, Takahata K, Yoshikawa M. Mechanism of the protective effect of intraperitoneally administered agonists for formyl peptide receptors against chemotherapy-induced alopecia. Biosci Biotechnology Biochemistry. 2007; 71:1198-202).
Селективное нацеливание на FPR2 также будет иметь благоприятный эффект на заживление ран кожи, учитывая его эффективное противовоспалительное и проэпителиальное заживляющее действие. Кроме того, было показано, что некоторые кожные заболевания характеризуются патологической экспрессией LL37, провоспалительного кателицидина, который, как было показано, представляет собой природный лиганд FPR2. При хроническом воспалительном заболевании розацее LL37 экспрессируется в высокой степени и предположительно играет ключевую роль в патогенезе (Yamasaki K, Di Nardo A, Bardan A, Murakami М, Ohtake Т, Coda А, Dorschner RA, Bonnart С, Descargues P, Hovnanian A, Morherm VB, Gallo RL. Increased serine protease activity and cathelicidin promotes skin inflammation in rosacea. Nature Medicine. 2007; 13:975-80).
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к способу лечения воспаления кожи и кожных заболеваний путем локальной или системной доставки у субъекта, нуждающегося в таком лечении, который включает введение фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного агониста формилпептидного рецептора 2 (FPR2).
Учитывая противовоспалительную направленность LXA4-FPR2, авторы изобретения предположили, что агонисты FPR2 будут пригодны для подавления воспалительных заболеваний, опосредованных LL-37, таких как розацеа. Фармацевтическая применение липоксина А4 и его аналогов ограничено характерными физико-химическими свойствами природного полиолефинового продукта. Поэтому низкомолекулярные противовоспалительные агонисты FPR2 будут иметь широкий спектр благоприятных терапевтических эффектов при воспалительных расстройствах, в частности, кожи. FPR2 широко экспрессируется в коже человека и ее дериватах. Следовательно, FPR2 представляет собой важную пролечебную молекулярную мишень для разработки новых терапевтических агентов при дерматологических заболеваниях с избыточной воспалительной реакцией.
Настоящее изобретение относится к способности агонистов FPR2 проявлять противовоспалительную активность в отношении кожи наряду с химической стабильностью и пригодностью для местной дермальной доставки. Указанные соединения FPR2 демонстрируют хорошую эффективность на рецепторе и, что важно, соединения FPR2 являются местно активными и, следовательно, могут быть введены в многочисленных формах, включая, но не ограничиваясь ими, кремы, лосьоны, гели, растворы, спреи и пены. Указанные соединения также могут быть введены внутривенно (IV), внутримышечно, интратекально, подкожно, перорально или внутрибрюшинно. Указанные соединения будут пригодны для лечения дерматологических заболеваний, включая, но не ограничиваясь ими, розацеу, молниеносную розацеу, солнечные ожоги, псориаз, приливы в климактерическом периоде, гиперемию и покраснение, связанные с приливами, эритему, связанную с приливами, приливы в результате орхиэктомиатопического дерматита, лечение покраснения и зуда от укусов насекомых, солнечную геродермию, себорейный дерматит, угри, аллергический дерматит, телеангиэктазию (расширение существующих мелких кровяных сосудов) лица, ангиэктазию, ринофиму (гипертрофию носа с расширением фолликул), угреподобные кожные сыпи (могут быть с мокротой или струпом), ощущение жжения или саднения, покраснение кожи, кожную гиперактивность с расширением кровеносных сосудов кожи, синдром Лайела, синдром Стивенса-Джонсона, локальный зуд и дискомфорт, связанный с геморроем, геморрой, мультиформную эритему minor, мультиформную эритему major, узловатую эритему, отечность глаз, уртрикарию, прурит, пурпуру, варикозное расширение вен, контактный дерматит, атопический дерматит, монетовидный дерматит, генерализованный эксфолиативный дерматит, застойный дерматит, простой хронический лишай, околоротовой дерматит, псевдофолликулит зоны роста бороды, кольцевидную гранулему, актинический кератоз, базальноклеточную карциному, плоскоклеточную карциному, экзему, заживление ран кожи, гипертрофические рубцы, келоиды, ожоги, розацеу, атопический дерматит, угри, псориаз, себоррейный дерматит, актинический кератоз, базальноклеточную карциному, плоскоклеточную карциному, меланому, обыкновенные бородавки, солнечную геродермию, фотоповреждение, мелазму, послевоспалительную гиперпигментацию, другие расстройства пигментации и алопецию (рубцовую и нерубцовую формы). Соединения, представленные ниже, предположительно имеют терапевтический эффект во многих типах кожных заболеваний, но представлены на примере демонстрации активности ускорения заживления ран в модели заживления ран кожи на мышах (фиг. 1) и уменьшения воспаления, вызванного LL-37, на мышах (фиг. 2) и в кератиноцитах человека (фиг. 2). Противовоспалительная активность в модели розацеи, вызванной LL-37, на мышах иллюстрирована для трех агонистов FPR2: {[(2S)-2-{[(4-бром-2-фторфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}уксусной кислоты, {[(2S,3S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-3-метилпентаноил]амино}уксусной кислоты, {[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}уксусной кислоты. Продемонстрировано также проникновение агонистов FPR2 через кожу после их локального введения (фиг. 3).
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
На фиг. 1 проиллюстрировано, что агонисты FPR2 демонстрируют эффективное заживление ран в модели колотой раны кожи на мышах.
На фиг. 2 проиллюстрировано, что агонисты FPR2 во всех точках времени блокируют воспаление, вызванное действием LL-37, в ушах мышей со значением р<0,05 по сравнению с носителем.
Фиг.3 иллюстрирует абсорбцию агонистов FPR2 в модели проникновения через кожу человека in vitro.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к способу лечения дерматологического воспаления и дерматологических заболеваний у субъекта, нуждающегося в таком лечении, который включает введение фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного агониста формилпептидного рецептора 2 (FPR2).
В другом аспекте настоящего изобретения представлено применение по меньшей мере одного агониста FPR2 для производства лекарственного средства для лечения у млекопитающего дерматологического воспалительного заболевания или патологического состояния, опосредованного FPR2.
В другом аспекте настоящего изобретения представлен способ лечения дерматологических воспалительных заболеваний, который включает введение фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного агониста FPR2, описанного в заявке на патент США с серийным номером 13/668835, при условии, что эти соединения обладают связывающей активностью на рецепторе FPR2.
В другом аспекте настоящего изобретения представлено применение по меньшей мере одного соединения, описанного в заявке на патент США с серийным номером 13/668835, для производства лекарственного средства для лечения у млекопитающего дерматологического заболевания или патологического состояния, опосредованного FPR2, при условии, что эти соединения обладают связывающей активностью на рецепторе FPR2.
В другом аспекте настоящего изобретения представлено применение по меньшей мере одного соединения, описанного в заявке на патент США с серийным номером 13/668835, для лечения у млекопитающего дерматологического заболевания или патологического состояния, опосредованного FPR2, при условии, что эти соединения обладают связывающей активностью на рецепторе FPR2.
Соединения, описанные в заявке на патент США с серийным номером 13/668835, представлены Формулой I:
где:
R1 представляет собой втор-бутил, C6-10 арил, -CH2-(C6-10)арил, -CH2-гетероцикл, С4-8 циклоалкил или С3-8 циклоалкенил или гетероцикл;
R2 представляет собой галоген или метил;
R3 представляет собой галоген;
R4 представляет собой Н, метил или галоген;
R5 представляет собой OR6 или NH2;
R6 представляет собой Н или С2-4 алкил.
В другом аспекте настоящего изобретения представлен способ лечения дерматологических воспалительных заболеваний, который включает введение фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного агониста FPR2, описанного в заявке на патент США с серийным номером 13/523579, при условии, что эти соединения обладают связывающей активностью на рецепторе FPR2.
В другом аспекте настоящего изобретения представлено применение по меньшей мере одного соединения, описанного в заявке на патент США с серийным номером 13/523579, для производства лекарственного средства для лечения у млекопитающего дерматологического заболевания или патологического состояния, опосредованного FPR2, при условии, что эти соединения обладают связывающей активностью на рецепторе FPR2.
В другом аспекте настоящего изобретения представлено применение по меньшей мере одного соединения, описанного в заявке на патент США с серийным номером 13/523579, для лечения у млекопитающего дерматологического заболевания или патологического состояния, опосредованного FPR2, при условии, что эти соединения обладают связывающей активностью на рецепторе FPR2.
Соединения, описанные в заявке на патент США с серийным номером 13/523579, представлены Формулой II:
где:
а равен 1, и b равен 0;
а равен 0, и b равен 1;
а равен 1, и b равен 1;
R1 представляет собой необязательно замещенный С1-8 алкил, необязательно замещенный C3-8 циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный С3-8 циклоалкил, необязательно замещенный C6-10 арил, необязательно замещенный C3-8 циклоалкенил, -NR11R12 или -OR13;
R2 представляет собой необязательно замещенный С1-8 алкил или необязательно замещенный C6-10 арил;
R3 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8 алкил, галоген, -COOR15, -OR13, -NR11R12, NO2, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный С3-8 циклоалкил, необязательно замещенный C6-10 арил или необязательно замещенный С3-8 циклоалкенил;
R4 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8 алкил, галоген, -COOR15, -OR13, -NR11R12, NO2, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный С3-8 циклоалкил, необязательно замещенный C6-10 арил или необязательно замещенный C3-8 циклоалкенил;
R5 представляет собой галоген, -CF3 или -S(O)nR14;
n равен 0, 1 или 2;
R6 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8 алкил, галоген, -COOR15, -OR13, -NR11R12, NO2, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный C3-8 циклоалкил, необязательно замещенный C6-10 ария или необязательно замещенный С3-8 циклоалкенил;
R7 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8 алкил, галоген, -COOR15, -OR13, -NR11R12, NO2, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный C3-8 циклоалкил, необязательно замещенный C6-10 арил или необязательно замещенный C3-8 циклоалкенил;
R8 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8 алкил или необязательно замещенный C6-10 арил;
R9 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8 алкил или необязательно замещенный C6-10 арил;
R10 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8 алкил или необязательно замещенный C6-10 арил;
R9a представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8 алкил или необязательно замещенный C6-10 арил;
R10a представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8 алкил или необязательно замещенный C6-10 арил;
R11 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8 алкил;
R12 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8 алкил;
R13 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8 алкил;
R14 представляет собой водород, CF3 или необязательно замещенный C1-8 алкил;
R15 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-8 алкил;
В другом аспекте настоящего изобретения представлен способ лечения дерматологических воспалительных заболеваний, который включает введение фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного агониста FPR2, описанного в заявке на патент США с серийным номером 13/673800, при условии, что эти соединения обладают связывающей активностью на рецепторе FPR2.
В другом аспекте настоящего изобретения представлено применение по меньшей мере одного соединения, описанного в заявке на патент США с серийным номером 13/673800, для производства лекарственного средства для лечения у млекопитающего дерматологического заболевания или патологического состояния, опосредованного FPR2, при условии, что эти соединения обладают связывающей активностью на рецепторе FPR2.
В другом аспекте настоящего изобретения представлено применение по меньшей мере одного соединения, описанного в заявке на патент США с серийным номером 13/673800, для лечения у млекопитающего дерматологического заболевания или патологического состояния, опосредованного FPR2, при условии, что эти соединения обладают связывающей активностью на рецепторе FPR2.
Соединения, описанные в заявке на патент США с серийным номером 13/673800, представлены Формулой III:
R1 представляет собой галоген, водород, необязательно замещенный C1-8 алкил, OR9, C(O)R10, NO2, NR13R14, CN, SR15 или SO2R16;
R2 представляет собой галоген, необязательно замещенный C1-8 алкил, CF3, OR9, C(O)R10, NO2, NR13R14, CN, SR15 или SO2R16;
R3 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8 алкил, необязательно замещенный С3-8 циклоалкил, необязательно замещенный С3-8 циклоалкенил, необязательно замещенный C6-10 арил, необязательно замещенный гетероцикл, или вместе с R5 образует 10- или 11-членное полициклическое кольцо, которое является необязательно замещенным;
необязательно замещенный С3-8 циклоалкил, необязательно замещенный C3-8 циклоалкенил, необязательно замещенный C6-10 арил, необязательно замещенный гетероцикл, или вместе с R5 образует спиро-моноциклическое или полициклическое, карбоциклическое или гетероциклическое, насыщенное или ненасыщенное 5-10-членное кольцо, которое является необязательно замещенным;
R5 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8 алкил, необязательно замещенный C3-8 циклоалкил, необязательно замещенный C3-8 циклоалкенил, необязательно замощенный C6-10 арил, необязательно замещенный гетероцикл, или вместе с R4 образует спиро-моноциклическое или полициклическое, карбоциклическое или гетероциклическое, насыщенное или ненасыщенное 5-10-членное кольцо, которое является необязательно замещенным, или вместе с R3 образует 5-6-членное кольцо, которое является необязательно замещенным;
R6 представляет собой галоген, водород, необязательно замещенный C1-8 алкил, OR9, C(O)R10, NO2, NR13R14, CN, SR15 или SO2R16;
R7 представляет собой галоген, водород, необязательно замещенный С1-8 алкил, OR9, C(O)R10, NO2, NR13R14, CN, SR15 или SO2R16;
R8 представляет собой галоген, водород, необязательно замещенный C1-8 алкил, OR9, C(O)R10, NO2, NR13R14, CN, SR15 или SO2R16;
R9 представляет собой водород, C(O)(C1-8 алкил) или необязательно замещенный С1-8 алкил;
R10 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8 алкил, O(C1-8 алкил), NR11R12 или ОН;
R11 представляет собой водород, необязательно замещенный C6-10 арил или необязательно замещенный C1-8 алкил;
R12 представляет собой водород, необязательно замещенный C6-10 арил или необязательно замещенный C1-8 алкил;
R13 представляет собой водород, необязательно замещенный C6-10 арил или необязательно замещенный C1-8 алкил;
R14 представляет собой водород, необязательно замещенный C6-10 арил, необязательно замещенный C1-8 алкил, C(O)(C1-8 алкил) или SO2(C1-8 алкил);
R15 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-8 алкил или O(C1-8 алкил);
R16 представляет собой ОН, O(C1-8 алкил), (С1-8 алкил) или NR11R12;
R17 представляет собой водород, необязательно замещенный C6-10 арил или необязательно замещенный C1-8 алкил;
R18 представляет собой водород, C(O)(C1-8 алкил), необязательно замещенный C6-10 арил или необязательно замещенный C1-8 алкил;
R19 представляет собой водород, C(O)(C1-8 алкил), необязательно замещенный C6-10 арил или необязательно замещенный C1-8 алкил;
R20 представляет собой водород, необязательно замещенный C6-10 арил или необязательно замещенный C1-8 алкил;
R21 представляет собой водород, необязательно замещенный C6-10 арил или необязательно замещенный C1-8 алкил;
n равен 1, 2, 3, 4 или 5;
m равен 1, 2, 3, 4 или 5.
В другом аспекте настоящего изобретения представлен способ лечения дерматологических воспалительных заболеваний, который включает введение фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного агониста FPR2, описанного в заявке на патент США с серийным номером 13/765527, при условии, что эти соединения обладают связывающей активностью на рецепторе FPR2.
В другом аспекте настоящего изобретения представлено применение по меньшей мере одного соединения, описанного в заявке на патент США с серийным номером 13/765527, для производства лекарственного средства для лечения у млекопитающего дерматологического заболевания или патологического состояния, опосредованного FPR2, при условии, что эти соединения обладают связывающей активностью на рецепторе FPR2.
В другом аспекте настоящего изобретения представлено применение по меньшей мере одного соединения, описанного в заявке на патент США с серийным номером 13/765527, для лечения у млекопитающего дерматологического заболевания или патологического состояния, опосредованного FPR2, при условии, что эти соединения обладают связывающей активностью на рецепторе FPR2.
Соединения, описанные в заявке на патент США с серийным номером 13/765527, представлены Формулой IV:
где:
R1 представляет собой водород, галоген, замещенный или незамещенный C1-6 алкил, замещенный или незамещенный C2-6 алкенил, замещенный или незамещенный С2-6 алкинил, замещенный или незамещенный С3-8 циклоалкил, замещенный или незамещенный С3-8 циклоалкенил, замещенный или незамещенный гетероцикл или замещенный или незамещенный C6-10 арил, или вместе с R2 может образовывать необязательно замещенный циклобутил;
R2 представляет собой изопропил или вместе с R3 может образовывать замещенный или незамещенный 3-6-членный кольцевой гетероцикл, или вместе с R1 может образовывать необязательно замещенный циклобутил, циклопропил; и
R3 представляет собой водород, галоген, замещенный или незамещенный C1-6 алкил, замещенный или незамещенный С2-6 алкенил, замещенный или незамещенный С2-6 алкинил, замещенный или незамещенный C3-8 циклоалкил, замещенный или незамещенный С3-8 циклоалкенил, замещенный или незамещенный гетероцикл или замещенный или незамещенный C6-10 арил, или вместе с R2 может образовывать замещенный или незамещенный 3-6-членный кольцевой гетероцикл.
В другом аспекте настоящего изобретения представлен способ лечения дерматологических воспалительных заболеваний, который включает введение терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере один агонист FPR2, описанный в заявке на патент США с серийным номером 13/409228, при условии, что эти соединения обладают связывающей активностью на рецепторе FPR2.
В другом аспекте настоящего изобретения представлено применение по меньшей мере одного соединения, описанного в заявке на патент США с серийным номером 13/409228, для производства лекарственного средства для лечения у млекопитающего дерматологического заболевания или патологического состояния, опосредованного FPR2, при условии, что эти соединения обладают связывающей активностью на рецепторе FPR2.
В другом аспекте настоящего изобретения представлено применение по меньшей мере одного соединения, описанного в заявке на патент США с серийным номером 13/409228, для лечения у млекопитающего дерматологического заболевания или патологического состояния, опосредованного FPR2, при условии, что эти соединения обладают связывающей активностью на рецепторе FPR2.
где:
R1 представляет собой Н, галоген, -S(O)R10, -S(O)2R11, нитро, циано, -ОС1-6 алкил, -SC1-6 алкил, -C1-6 алкил, -C2-6 алкенил, -С2-6 алкинил, C(O)R12, NR13R14, С3-8 циклоалкил, C3-8 циклоалкенил или гидроксил;
R2 представляет собой Н, галоген, -S(O)R10, -S(O)2R11, нитро, циано, -OC1-6 алкил, -SC1-6 алкил, -C1-6 алкил, -С2-6 алкенил, -С2-6 алкинил, C(O)R12, NR13R14, С3-8 циклоалкил, C3-8 циклоалкенил или гидроксил;
R3 представляет собой Н, галоген, -S(O)R10, -S(O)2R11, нитро, циано, -ОС1-6 алкил, -SC1-6 алкил, -C1-6 алкил, -С2-6 алкенил, -С2-6 алкинил, C(O)R12, NR13R14, C3-8 циклоалкил, С3-8 циклоалкенил, C6-10 арил или гидроксил;
R4 представляет собой Н или C(O)R12;
R5 представляет собой Н, -OC1-6 алкил, -SC1-6 алкил, -C1-6 алкил, -С2-6 алкенил или -С2-6 алкинил;
R6 представляет собой Н, -OC1-6 алкил, -SC1-6 алкил, -C1-6 алкил, -С2-6 алкенил или -С2-6 алкинил;
Y представляет собой О или S;
X представляет собой О, NR или СН2;
Rb представляет собой галоген;
с равен 0, 1 или 2;
R7 представляет собой Н, галоген, -S(O)R10, -S(O)2R11, нитро, гидроксил, циано, -OC1-6 алкил, -SC1-6 алкил, -С1-6 алкил, -С2-6 алкенил, -С2-6 алкинил, C(O)R12, NR13R14, С3-8 циклоалкенил или С3-8 циклоалкил;
R8 представляет собой Н, галоген, -S(O)R10, -S(O)2R11, циано, -OC1-6 алкил, -SC1-6 алкил, -С1-6 алкил, -С2-6 алкенил, -С2-6 алкинил, C(O)R12, NR13R14, С3-8 циклоалкенил или С3-8 циклоалкил;
R9 представляет собой Н, -S(O)2R11, -ОС1-6 алкил, -SC1-6 алкил, -C1-6 алкил, -С2-6 алкенил, -С2-6 алкинил, C(O)R12, С3-8 циклоалкенил или С3-8 циклоалкил;
R10 представляет собой -C1-6 алкил, С3-8 циклоалкил или С3-8 циклоалкенил;
R11 представляет собой Н, гидроксил, -С1-6 алкил, С3-8 циклоалкил или С3-8 циклоалкенил;
R12 представляет собой Н, гидроксил, -C1-6 алкил, С3-8 циклоалкил, С3-8 циклоалкенил, NR13R14 или -ОС1-6 алкил;
R13 представляет собой Н, -C1-6 алкил, С3-8 циклоалкил, С3-8 циклоалкенил, SO2R11 или C(O)R15;
R14 представляет собой Н, -С1-6 алкил, С3-8 циклоалкенил, арил, гетероцикл или C3-8 циклоалкил;
R15 представляет собой Н, -C1-6 алкил, С3-8 циклоалкенил или С3-8 циклоалкил; и
R представляет собой Н, -С1-6 алкил, С3-8 циклоалкенил или С3-8 циклоалкил;
при условии, что
В другом аспекте настоящего изобретения представлен способ лечения дерматологических воспалительных заболеваний, который включает введение фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного агониста FPR2, описанного в заявке на патент США с серийным номером 13/370472, при условии, что эти соединения обладают связывающей активностью на рецепторе FPR2.
В другом аспекте настоящего изобретения представлено применение по меньшей мере одного соединения, описанного в заявке на патент США с серийным номером 13/370472, для производства лекарственного средства для лечения у млекопитающего дерматологического заболевания или патологического состояния, опосредованного FPR2, при условии, что эти соединения обладают связывающей активностью на рецепторе FPR2.
В другом аспекте настоящего изобретения представлено применение по меньшей мере одного соединения, описанного в заявке на патент США с серийным номером 13/370472, для лечения у млекопитающего дерматологического заболевания или патологического состояния, опосредованного FPR2, при условии, что эти соединения обладают связывающей активностью на рецепторе FPR2.
Соединения, описанные в заявке на патент США с серийным номером 13/370472, представлены Формулой VI:
где:
А представляет собой C6-10 арил, гетероцикл, C3-8 циклоалкил или С3-8 циклоалкенил;
В представляет собой C6-10 арил, гетероцикл, С3-8 циклоалкил или С3-8 циклоалкенил;
R1 представляет собой Н, галоген, -S(O)R15, -S(O)2R11, нитро, циано, -OC1-6 алкил, -SC1-6 алкил, -С1-6 алкил, -С2-6 алкенил, -С2-6 алкинил, C(O)R12, NR13R14, C3-8 циклоалкил или гидроксил;
R2 представляет собой Н, галоген, -S(O)R15, -S(O)2R11, нитро, циано, -OC1-6 алкил, -SC1-6 алкил, -C1-6 алкил, -С2-6 алкенил, -С2-6 алкинил, C(O)R12, NR13R14, C3-8 циклоалкил или гидроксил;
R3 представляет собой Н, C1-6 алкил или C3-8 циклоалкил;
R4 представляет собой Н, C1-6 алкил или C3-8 циклоалкил;
R5a представляет собой Н, галоген, -S(O)R15, -S(O)2R11, нитро, циано, -OC1-6 алкил, -SC1-6 алкил, -C1-6 алкил, -С2-6 алкенил, -С2-6 алкинил, C(O)R12, NR13R14, C3-8 циклоалкил или гидроксил;
R5b представляет собой Н, галоген, -S(O)R15, -S(O)2R11, нитро, циано, -OC1-6 алкил, -SC1-6 алкил, -C1-6 алкил, -С2-6 алкенил, -С2-6 алкинил, C(O)R12, NR13R14, C3-8 циклоалкил или гидроксил;
R5c представляет собой Н, галоген, -S(O)R15, -S(O)2R11, нитро, циано, -OC1-6 алкил, -SC1-6 алкил, -C1-6 алкил, -С2-6 алкенил, -С2-6 алкинил, C(O)R12, NR13R14, C3-8 циклоалкил или гидроксил;
R5d представляет собой Н, галоген, -S(O)R15, -S(O)2R11, нитро, циано, -OC1-6 алкил, -SC1-6 алкил, -C1-6 алкил, -С2-6 алкенил, -С2-6 алкинил, C(O)R12, NR13R14, С3-8 циклоалкил или гидроксил;
R6 представляет собой Н, -S(O)2R11, -C1-6 алкил, -(CH2)nNR13R14, -(CH2)m гетероцикл, C(O)R12, NR13R14, C3-8 циклоалкил, C6-10 арил или гетероцикл;
R7 представляет собой Н, галоген, -S(O)R15, -S(O)2R11, нитро, циано, -OC1-6 алкил, -SC1-6 алкил, -C1-6 алкил, -С2-6 алкенил, -С2-6 алкинил, C(O)R12, NR13R14, C3-8 циклоалкил или гидроксил;
R8 представляет собой Н, галоген, -S(O)R15, -S(O)2R11, нитро, циано, -OC1-6 алкил, -SC1-6 алкил, -C1-6 алкил, -С2-6 алкенил, -С2-6 алкинил, C(O)R12, NR13R14, C3-8 циклоалкил или гидроксил;
R9 представляет собой Н, галоген, -S(O)R15, -S(O)2R11, нитро, циано, -OC1-6 алкил, -SC1-6 алкил, -C1-6 алкил, -С2-6 алкенил, -С2-6 алкинил, C(O)R12, NR13R14, С3-8 циклоалкил или гидроксил;
R10 представляет робой Н, галоген, -S(O)R15, -S(O)2R11, нитро, циано, -OC1-6 алкил, -SC1-6 алкил, -C1-6 алкил, -С2-6 алкенил, -С2-6 алкинил, C(O)R12, NR13R14, C3-8 циклоалкил или гидроксил;
X представляет собой О или S;
Y представляет собой О или S;
R11 представляет собой Н, гидроксил, -C1-6 алкил, C3-8 циклоалкил или NR13R14;
R12 представляет собой Н, гидроксил, -C1-6 алкил, гидроксил, C3-8 циклоалкил, NR13R14 или -ОС1-6 алкил;
R13 представляет собой Н, -С1-6 алкил, С3-8 циклоалкил, SO2R11 или C(O)R16;
R14 представляет собой Н, -C1-6 алкил или C3-8 циклоалкил;
R15 представляет собой -C1-6 алкил или C3-8 циклоалкил;
R16 представляет собой Н, -С1-6 алкил или C3-8 циклоалкил;
n равен 1-4; и
m равен 1-4.
В другом аспекте настоящего изобретения представлен способ лечения дерматологических воспалительных заболеваний, который включает введение фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного агониста FPR2, описанного в заявке на патент США с серийным номером 13/863934, при условии, что эти соединения обладают связывающей активностью на рецепторе FPR2.
В другом аспекте настоящего изобретения представлено применение по меньшей мере одного соединения, описанного в заявке на патент США с серийным номером 13/863934, для производства лекарственного средства для лечения у млекопитающего дерматологического заболевания или патологического состояния, опосредованного FPR2, при условии, что эти соединения обладают связывающей активностью на рецепторе FPR2.
В другом аспекте настоящего изобретения представлено применение по меньшей мере одного соединения, описанного в заявке на патент США с серийным номером 13/863934, для лечения у млекопитающего дерматологического заболевания или патологического состояния, опосредованного FPR2, при условии, что эти соединения обладают связывающей активностью на рецепторе FPR2.
Соединения, описанные в заявке на патент США с серийным номером 13/863934, представлены Формулой VII:
где:
n равен 0 или 1;
R1 представляет собой водород, замещенный или незамещенный C1-8 алкил, галоген, -NR8R9, -NC(O)R20, -OR10, -OC(O)R21, -SR11, -C(O)R12, CN или NO2;
R2 представляет собой водород, замещенный или незамещенный C1-8 алкил, галоген, -NR8R9, -NC(O)R20, -OR10, -OC(O)R21, -SR11, -C(O)R12, CN или NO2;
R3 представляет собой водород, замещенный или незамещенный C1-8 алкил, галоген, -NR8R9, -NC(O)R20, -OR10, -OC(O)R21, -SR11, -C(O)R12, CN, NO2, CF3, S(O)R15 или S(O)2R16;
R4 представляет собой водород, замещенный или незамещенный C1-8 алкил, галоген, -NR8R9, -NC(O)R20, -OR10, -OC(O)R21, -SR11, -C(O)R12, CN или NO2;
R5 представляет собой водород, замещенный или незамещенный C1-8 алкил, галоген, -NR8R9, -NC(O)R20, -OR10, -OC(O)R21, SR11, -C(O)R12, CN или NO2;
R6 представляет собой водород, замещенный или незамещенный C1-8 алкил, замещенный или незамещенный гетероцикл, замещенный или незамещенный C3-8 циклоалкил, замещенный или незамещенный C6-10 арил, замещенный или незамещенный C3-8 циклоалкенил или -CH2R19;
R7 представляет собой замещенный или незамещенный гетероцикл, -SR11, -NR8R9, -N(H)C(O)N(H)S(O)2R19, -BR13R14, -S(O)R15, -C(O)N(H)(CN), -C(O)N(H)S(O)2R19, -S(O)(N)(PO3H2)-, -S(O)2R16 или -P(O)R17R18;
R8 представляет собой водород, замещенный или незамещенный C1-8 алкил, замещенный или незамещенный C3-8 циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероцикл или замещенный или незамещенный C6-10 арил;
R9 представляет собой водород, замещенный или незамещенный C1-8 алкил, замещенный или незамещенный C3-8 циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероцикл или замещенный или незамещенный C6-10 арил;
R10 представляет собой водород или замещенный или незамещенный C1-8 алкил;
R11 представляет собой водород, замещенный или незамещенный C1-8 алкил или -CF3;
R12 представляет собой водород, замещенный или незамещенный C1-8 алкил, гидроксил, -OR24 или -NR8R9;
R13 представляет собой -OR22;
R14 представляет собой -OR23;
R15 представляет собой замещенный или незамещенный C1-8 алкил;
R16 представляет собой замещенный или незамещенный C1-8 алкил, -NR8R9, -NHS(O)2R19 или гидроксил;
R17 представляет собой OR10 или NR8R9;
R18 представляет собой OR10 или NR8R9;
R19 представляет собой замещенный или незамещенный гетероцикл, замещенный или незамещенный С3-8 циклоалкил, замещенный или незамещенный C6-10 арил или замещенный или незамещенный С3-8 циклоалкенил;
R20 представляет собой водород, замещенный или незамещенный C1-8 алкил, замещенный или незамещенный C3-8 циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероцикл или замещенный или незамещенный C6-10 арил;
R21 представляет собой водород, замещенный или незамещенный C1-8 алкил, замещенный или незамещенный С3-8 циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероцикл или замещенный или незамещенный C6-10 арил;
R22 представляет собой водород, замещенный или незамещенный C1-8 алкил или вместе с R23 может образовывать цикл;
R23 представляет собой водород, замещенный или незамещенный C1-8 алкил или вместе с R22 может образовывать цикл;
R24 представляет собой водород, замещенный или незамещенный C1-8 алкил, замещенный или незамещенный С3-8 циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероцикл или замещенный или незамещенный C6-10 арил.
Термин «аклил», используемый в настоящем документе, относится к насыщенным одновалентным или двухвалентным углеводородным фрагментам, имеющим линейные или разветвленные фрагменты, или их комбинации, и содержащим от 1 до 8 атомов углерода. Одна метиленовая (-СН2-) группа алкильной группы может быть заменена кислородом, серой, сульфоксидом, азотом, карбонилом, карбоксилом, сульфонилом, сульфатом, сульфонатом, амидом, сульфонамидом, двухвалентным C3-8 циклоалкилом, двухвалентным гетероциклом или двухвалентной арильной группой. Алкильные группы могут иметь один или более хиральных центров. Алкильные группы могут быть независимо замещены атомами галогена, гидроксильными группами, циклоалкильные группами, аминогруппами, гетероциклическими группами, арильными группами, группами карбоновых кислот, группами фосфоновых кислот, группами сульфоновых кислот, группами фосфорных кислот, нитрогруппами, амидными группами, сульфонамидными группами.
Термин «циклоалкил», используемый в настоящем документе, относится к одновалентной или двухвалентной группе из 3-8 атомов углерода, полученной из насыщенного циклического углеводорода. Циклоалкильные группы могут быть моноциклическими или полициклическими. Циклоалкил может быть независимо замещен атомами галогена, сульфонил C1-8 алкильные группами, сульфоксид C1-8 алкильные группами, сульфонамидными группами, нитрогруппами, цианогруппами, -OC1-8 алкильными группами, -SC1-8 алкильными группами, -С1-8 алкильными группами, -С2-6 алкенильными группами, -С2-6 алкинильными группами, кетоновыми группами, алкил аминогруппами, аминогруппами, арильными группами, C3-8 циклоалкильными группами или гидроксильными группами.
Термин «циклоалкенил», используемый в настоящем документе, относится к одновалентной или двухвалентной группе из 3-8 атомов углерода, полученной из насыщенного циклоалкила, имеющей по меньшей мере одну двойную связь. Циклоалкенильные группы могут быть моноциклическими или полициклическими. Циклоалкенильные группы могут быть независимо замещены атомами галогена, сульфонильными группами, сульфоксидными группами, нитрогруппами, цианогруппами, -OC1-6 алкильными группами, -SC1-6 алкильными группами, -C1-6 алкильными группами, -С2-6 алкенильными группами, -С2-6 алкинильными группами, кетоновыми группами, алкиламиногруппами, аминогруппами, арильными группами, C3-8 циклоалкильными группами или гидроксильными группами.
Термин «галоген», используемый в настоящем документе, относится к атому хлора, брома, фтора, йода.
Термин «алкенил», используемый в настоящем документе, относится к одновалентному или двухвалентному углеводородному радикалу, имеющему от 2 до 6 атомов углерода, полученному из насыщенного алкила, имеющему по меньшей мере одну двойную связь. Одна метиленовая (-СН2-) группа алкенила может быть заменена кислородом, серой, сульфоксидом, азотом, карбонилом, карбоксилом, сульфонилом, сульфатом, сульфонатом, амидом, сульфонамидом, двухвалентным С3-8 циклоалкилом, двухвалентным гетероциклом или двухвалентной арильной группой. С2-6 алкенил может быть в конфигурации Е или Z. Алкенильные группы могут быть замещены алкильными группами, описанными выше, или атомами галогена.
Термин «алкинил», используемый в настоящем документе, относится к одновалентному или двухвалентному углеводородному радикалу, имеющему от 2 до 6 атомов углерода, полученному из насыщенного алкила, имеющему по меньшей мере одну тройную связь. Одна метиленовая (-СН2-) группа алкинила может быть заменена кислородом, серой, сульфоксидом, азотом, карбонилом, карбоксилом, сульфонилом, сульфатом, сульфонатом, амидом, сульфонамидом, двухвалентным С3-8 циклоалкилом, двухвалентным гетероциклом или двухвалентной арильной группой. Алкинильные группы могут быть замещены алкильными группами, описанными выше, или атомами галогена.
Термин «гетероцикл», используемый в настоящем документе, относится к 3-10-членному кольцу, которое может быть ароматическим или неароматическим, насыщенным или ненасыщенным, содержащему по меньшей мере один гетероатом, выбранный из кислорода, азота, серы, или комбинацию по меньшей мере двух из них, которая прерывает карбоциклическую структуру кольца. Гетероциклическое кольцо может прерываться фрагментом С=O; гетероатомы S и N могут быть окислены. Гетероциклы могут быть моноциклическими или полициклическими. Фрагменты гетероциклических колец могут быть замещены атомами галогена, сульфонильными группами, сульфоксидными группами, нитрогруппами, цианогруппами, -OC1-6 алкильными группами, -SC1-6 алкильными группами, -C1-8 алкильными группами, -С2-6 алкенильными группами, -С2-6 алкинильными группами, кетоновыми группами, алкиламиногруппами, аминогруппами, арильными группами, С3-8 циклоалкильными группами или гидроксильными группами.
Термин «арил», используемый в настоящем документе, относится к органическому фрагменту, полученному из ароматического углеводорода, состоящего из кольца, содержащего от 6 до 10 атомов углерода, путем удаления одного атома водорода. Арил может быть замещен атомами галогена, сульфонил С1-6 алкильными группами, сульфоксид C1-6 алкильными группами, сульфонамидными группами, группами карбоновых кислот, группами С1-6 алкильных карбоксилатов (сложных эфиров), амидными группами, нитрогруппами, цианогруппами, -ОС1-6 алкильными группами, -SC1-6 алкильными группами, -C1-6 алкильными группами, -С2-6 алкенильными группами, -С2-6 алкинильными группами, кетоновыми группами, альдегидами, алкиламиногруппами, аминогруппами, арильными группами, C3-8 циклоалкильными группами или гидроксильными группами. Арилы могут быть моноциклическими или полициклическими.
Термин «гидроксил», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-ОН».
Термин «карбонил», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-С(О)-».
Термин «кетон», используемый в настоящем документе, представляет собой органическое соединение, имеющее карбонильную группу, связанную с атомом углерода, такое как -(CO)Rx, где Rx может быть алкилом, арилом, циклоалкилом, циклоалкенилом, гетероциклом, как описано выше.
Термин «амин», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-NRxRy», где Rx и Ry могут быть одинаковыми или независимо представлять собой Н, алкил, арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикл, как описано выше.
Термин «карбоксил», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-C(O)O-».
Термин «сульфонал», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-SO2-».
Термин «сульфат», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-O-S(O)2-O-».
Термин «сульфонат», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-S(O)2-O-».
Термин «карбоновая кислота», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-С(O)ОН».
Термин «нитро», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-NO2».
Термин «циано», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-CN».
Термин «амид», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-C(O)NRxRy», где Rx и Ry могут быть одинаковыми или независимо представлять собой Н, алкил, арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикл, как описано выше.
Термин «сульфонамид», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-S(O)2NRxRy», где Rx и Ry могут быть одинаковыми или независимо представлять собой Н, алкил, арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикл, как описано выше.
Термин «сульфоксид», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-S(O)-».
Термин «фосфоновая кислота», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-Р(O)(ОН)2».
Термин «фосфорная кислота», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-ОР(O)(ОН)2».
Термин «сульфоновая кислота», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-S(O)2OH».
Формула «Н», используемая в настоящем документе, представляет собой атом водорода.
Формула «О», используемая в настоящем документе, представляет собой атом кислорода.
Формула «N», используемая в настоящем документе, представляет собой атом азота.
Формула «S», используемая в настоящем документе, представляет собой атом серы.
В другом аспекте агонисты FPR2 представляют собой соединения, выбранные из Таблицы 1:
В US 2005/0137230 А1 и US 7820673 описаны ингибиторы фактора Ха свертывания крови, которые могут быть использованы для профилактики и/или терапии тромбоэмболических заболеваний и/или лечения опухолей. 2-({[(4-хлорфенил)амино]карбонил}амино)-3-фенилпропановая кислота, (2S)-2-({[(4-метоксифенил)амино]карбонил}амино)-3-фенилпропановая кислота, (2S)-3-фенил-2-[({[4-(трифторметил)фенил]амино}карбонил)амино]пропановая кислота, метил 2-({[(4-йодфенил)амино]карбонил}амино)-3-фенилпропаноат, (2S)-2-({[(4-бромфенил)амино]карбонил}амино)-3-фенилпропановая кислота, (2R)-2-({[(4-бромфенил)амино]карбонил}амино)-3-фенилпропановая кислота представляют собой промежуточные соединения для синтеза производных мочевины в качестве активированных ингибиторов фактора X (FXa) свертывания крови.
В JP 63232846 описано разделение N-(п-бромфенилкарбамильных) производных ((2S)-2-({[(4-бромфенил)амино]карбонил}амино)-3-фенилпропановой кислоты, (2S,3S)-2-({[(4-бромфенил)амино]карбонил}амино)-3-метилпентановой кислоты, 2-({[(4-бромфенил)амино]карбонил}амино)-3-(1Н-индол-3-ил)пропановой кислоты, (2S)-2-({[(4-бромфенил)амино]карбонил}амино)-3-метилбутановой кислоты) на ВЭЖХ колонке с инновационными хроматографическими хиральными неподвижными фазами.
В публикациях в Journal of Chromatography (1987), 404(1), 117-22 и в Chromatographia (1987), 23(10), 727-30 описано разделение п-бромфенилкарбамильных производных энантиомерных белковых аминокислот, ((2R)-2-({[(4-бромфенил)амино]карбонил}амино)-3-фенилпропановой кислоты, (2S)-2-({[(4-бромфенил)амино]карбонш1}амино)-3-фенилпропановой кислоты), на инновационной хиральной неподвижной фазе путем элюирования водной подвижной фазой.
В публикации Biochimica et Biophysica Acta, Nucleic Acids and Protein Synthesis (1972), 272(4), 667-71 описано соединение (2S)-2-({[(4-нитрофенил)амино]карбонил}амино)-3-фенилпропановая кислота) в зависимом от поли(уридиловой кислоты) связывании пара-нитрофенил-карбамил-фенилаланил-тРНК.
В другом аспекте агонисты FPR2 представляют собой соединения, выбранные из Таблицы 2:
Соединения из Таблицы 2 имеются в каталогах химических реактивов, например, у компании Aurora Fine Chemicals.
В другом аспекте агонисты FPR2 представляют собой соединения, выбранные из Таблицы 3:
Соединения из Таблицы 3 имеются в каталогах химических реактивов, например, у компании Chemical Block Ltd.
В дополнительном варианте реализации настоящего изобретения представлены способы лечения расстройств, связанных с модулированием N-формилпептидного рецептора 1.
Такие способы могут быть осуществлены, например, введением субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения согласно настоящему изобретению.
Терапевтическая полезность модуляторов рецептора N-формилпептидного рецептора 1 заключается в лечении дерматологического воспаления и заболеваний, включая, но не ограничиваясь ими, заживление ран кожи, гипертрофические рубцы, келоиды, ожоги, розацеу, атопический дерматит, угри, псориаз, себоррейный дерматит, актинический кератоз, базальноклеточную карциному, плоскоклеточную карциному, меланому, обыкновенные бородавки, солнечную геродермию, фотоповреждение, мелазму, послевоспалительную гиперпигментацию, другие расстройства пигментации и алопецию (рубцовую и нерубцовую формы).
Эти соединения применимы для лечения млекопитающих, включая людей, с различными патологическими состояниями и заболеваниями, которые облегчаются модулированием N-формилпептидного рецептора 1: дерматологического воспаления и заболеваний, включая, но не ограничиваясь ими, заживление ран кожи, гипертрофические рубцы, келоиды, ожоги, розацеу, атопический дерматит, угри, псориаз, себоррейный дерматит, актинический кератоз, базальноклеточную карциному, плоскоклеточную карциному, меланому, обыкновенные бородавки, солнечную геродермию, фотоповреждение, мелазму, послевоспалительную гиперпигментацию, другие расстройства пигментации и алопецию (рубцовую и нерубцовую формы).
В другом варианте реализации настоящего изобретения представлены способы лечения расстройств, связанных с модулированием рецептора FPRL-1. Такие способы могут быть осуществлены, например, введением субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения согласно настоящему изобретению или любой его комбинации, или его фармацевтически приемлемых солей, гидратов, сольватов, кристаллических форм и отдельных изомеров, энантиомеров и диастереомеров.
Фактическое количество соединения, которое будет применяться в любом данном случае, определяет лечащий врач с учетом соответствующих обстоятельств, таких как тяжесть состояния, возраст и вес пациента, общее физическое состояние пациента, причина патологического состояния, а также способ введения.
Соединение вводят пациенту перорально в любой приемлемой форме, такой как таблетки, жидкость, капсулы, порошок и тому подобное, или могут быть необходимы или желательны другие способы введения, в частности, если пациент страдает тошнотой. Такие другие способы включают, без исключения, трансдермальные, парентеральные, подкожные, интраназальные, посредством имплантированного стента, интратекальные, интравитреальные, локальные в глаза, в заднюю часть глаза, внутримышечные, внутривенные и ректальные способы введения. Кроме того, препараты могут быть предназначены для замедления высвобождения активного соединения в течение определенного периода времени, или чтобы тщательно контролировать количество лекарственного средства, высвобождаемого за определенный период времени в ходе лечения.
В другом варианте реализации настоящего изобретения представлены фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение согласно настоящему изобретению в фармацевтически приемлемом носителе. Выражение «фармацевтически приемлемый» означает носитель, разбавитель или вспомогательное вещество, которое должно быть совместимо с другими компонентами композиции и не должно быть вредным для реципиента.
Фармацевтические соединения согласно настоящему изобретению могут быть применены в твердых формах, в виде раствора, эмульсии, дисперсии, пластыря, мицеллы, липосомы и т.п., причем полученная композиция-содержит одно или более соединений согласно настоящему изобретению в качестве активного ингредиента, в смеси с органическим или неорганическим носителем, или вспомогательным веществом, пригодным для энтерального или парентерального применения. Соединения согласно настоящему изобретению могут быть смешаны, например, с обычными нетоксичными, фармацевтически приемлемыми носителями для таблеток, гранул, капсул, суппозиториев, растворов, эмульсий, суспензий и любой другой формы, пригодной для применения. Носители, которые могут быть применены, включают глюкозу, лактозу, гуммиарабик, желатин, маннит, крахмальный клейстер, трисиликат магния, тальк, кукурузный крахмал, кератин, коллоидный диоксид кремния, картофельный крахмал, мочевину, триглицериды средней длины цепи, декстраны и прочие носители, пригодные для применения в производстве препаратов в твердой, полутвердой или жидкой формах. Кроме того, могут быть применены вспомогательные, стабилизирующие, загущающие и подкрашивающие агенты и отдушки. Соединения согласно настоящему изобретению включают в фармацевтические композиции в количествах, достаточных для получения желаемого эффекта в процессе или состоянии заболевания.
Фармацевтические композиции, содержащие соединения согласно настоящему изобретению, могут быть в форме, подходящей для перорального применения, например, в виде таблеток, пастилок, леденцов, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул, или сиропов или эликсиров. Композиции, предназначенные для перорального применения, могут быть получены при помощи любого способа, известного в данной области производства фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или более агентов, выбранных из группы, состоящей из подсластителей, таких как сахароза, лактоза или сахарин, ароматизаторов, таких как перечная мята, винтергриновое масло или вишневое масло, красящих агентов и консервирующих агентов, чтобы обеспечить фармацевтически простой и приятный на вкус препарат. При помощи известных способов могут быть изготовлены также таблетки, содержащие соединения согласно настоящему изобретению в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами. Применяемые вспомогательные вещества могут быть, например, (1) инертными разбавителями, такими как карбонат кальция, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; (2) гранулирующими веществами и разрыхлителями, такими как кукурузный крахмал, картофельный крахмал или алвгиновая кислота; (3) связующими агентами, такими как трагакант, кукурузный крахмал, желатин или гуммиарабик, а также (4) смазывающими веществами, такими как стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть без покрытия или с покрытием, полученным при помощи известных способов, предназначенными для замедления разрушения и абсорбции в желудочно-кишечном тракте и обеспечения, таким образом, устойчивого действия в течение более продолжительного периода. Например, может быть применен материал для замедления высвобождения, такой как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат.
В некоторых случаях композиции для перорального применения могут быть в форме твердых желатиновых капсул, в которых соединения согласно настоящему изобретению смешаны с инертным твердым разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином. Они могут быть также в форме мягких желатиновых капсул, в которых соединения согласно настоящему изобретению смешаны с водной или масляной средой, например, арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.
Фармацевтические композиции, содержащие соединения согласно настоящему изобретению, могут быть в форме, подходящей для локального применения, например, в виде масляных суспензий, в виде растворов или суспензий в водных средах или неводных средах, или в виде жидких эмульсий типа «масло в воде» или типа «вода в масле».
Фармацевтические композиции могут быть в форме стерильной суспензии для инъекций. Суспензия может быть составлена в композицию в соответствии с известными способами, с применением пригодных диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов. Стерильный препарат для инъекций также может быть стерильным инъецируемым раствором или суспензией в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. В качестве растворителей или суспендирующей среды обычно применяют стерильные нелетучие масла. Для этой цели может быть применено мягкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды, жирные кислоты (включая олеиновую кислоту), природные растительные масла, такие как кунжутное масло, кокосовое масло, арахисовое масло, хлопковое масло и т.д., или синтетически жирные носители, такие как этилолеат и тому подобные. При необходимости могут быть применены буферы, консерванты, антиоксиданты и тому подобные.
Соединения согласно настоящему изобретению также могут быть введены в форме суппозиториев, например, для ректального введения лекарства. Указанные композиции могут быть получены путем смешивания соединений согласно настоящему изобретению с соответствующим не раздражающим вспомогательным веществом, таким как масло какао, синтетические глицеридные сложные эфиры полиэтиленгликолей, которые являются твердыми при обычной температуре, но разжижаются и/или растворяются в ректальной полости с высвобождением лекарства.
Так как отдельные пациенты могут иметь весьма различную тяжесть симптомов, а каждое лекарственное средство имеет свои уникальные терапевтические характеристики, точный способ введения и дозировка, применяемая для каждого пациента, оставляются на усмотрение практикующего врача.
Соединения и фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, применимы в качестве лекарственных средств для млекопитающих, включая людей, для лечения заболеваний и/или облегчения патологических состояний, которые отвечают на лечение агонистами или функциональными антагонистами N-формилпептидного рецептора 1 (FPRL-1). Так, в дополнительных вариантах реализации настоящего изобретения представлены способы лечения расстройств, связанных с модулированием N-формилпептидного рецептора 1 (FPRL-1). Такие способы могут быть осуществлены, например, введением пациенту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения согласно настоящему изобретению. При использовании в настоящем документе, термин «терапевтически эффективное количество» означает количество фармацевтической композиции, которое вызывает биологическую или медицинскую реакцию у пациента, нуждающегося в этом, видимую для исследователя, ветеринара, врача или другого клинициста. В некоторых вариантах реализации изобретения субъект, нуждающийся в этом, представляет собой млекопитающее. В некоторых вариантах реализации млекопитающее представляет собой человека.
Материалы и способы
Агонисты FPR2 предположительно имеют значительное действие во многих различных типах, дерматологических воспалений, но лредставлены на примере демонстрации заживления ран в модели заживления колотых ран кожи на мышах (фиг. 2). Противовоспалительная активность в этой модели проиллюстрирована на агонистах FPR2, представленных в Таблице 4.
FLIPR. Применяли клетки HEK-Gα16, стабильно экспрессирующие рецептор FPR2 человека. За один день до использования клетки поместили в 384-луночные планшеты, покрытые поли-D-лизином, при плотности 18000 клеток на лунку. Применяли среду для выращивания DMEM, дополненную 10% бычьей плодной сыворотки (FBS), 1% антибиотика-фунгицида, 50 мкг/мл гигромицина и 400 мкг/мл генетицина. В день эксперимента клетки дважды промыли сбалансированным солевым раствором Хэнкса, дополненным 20 мМ HEPES (HBSS/буфер HEPES). Затем клетки окрасили при помощи 2 мкМ Fluo-4, разбавленного в HBSS/буфере HEPES, и выращивали при 37°C в течение 40 минут. Внеклеточный краситель смыли путем четырехкратного промывания клеточных планшетов, а затем поместили планшеты в устройство FLIPR (флуориметрический визуализирующий планшет-ридер, Molecular Devices). Лиганды разбавили HBSS/буфером HEPES и приготовили в 384-луночных микропланшетах. Получили данные Са+2-ответа в единицах относительной флуоресценции.
Иммуногистохимия. Для определения локализации в нормальной коже человека применяли флуоресцентную иммуногистохимию с антителами, специфичными к FPR2. Для обнаружения белка FPR2 применяли анти-FPR2 антитело (Abeam) при разбавлении 1:200.
Модель заживления ран кожи. Применяли группы по 5 самцов мышей ICR весом 24-28 г. Во время исследования экспериментальных животных содержали в отдельных клетках. Под анестезией с гексобарбиталом (90 мг/кг, внутрибрюшинно) выбрили область плеч и спины каждого животного. Для удаления кожи, в том числе поверхностного слоя и приросших тканей, применяли острый резец (ID 12 мм). Измеряли площадь раны, вычерченную на прозрачных пластиковых листах, при помощи Image - ProPlus (Media Cybernetics, версия 4.5.0.29), на 1-й, 3-й, 5-й, 7-й, 9-й и 11-й день. После повреждения кожи один раз в день локально (ТОР) наносили исследуемые вещества и носитель (плацебо, 20 мкл/мышь), в целом, в течение 10 последовательных дней. По такой же схеме локально наносили положительный контроль CGS-21680 в 0,5% КМЦ/PBS, рН 7,4. Рассчитали процент уменьшения раны (%) и анализировали время уменьшения размера раны наполовину (СТ50) по линейной регрессии, применяя Graph-Prism (Graph Software, США). Применили однофакторный дисперсионный анализ, а затем тест Даннета для сравнения экспериментальных групп и групп с носителем в каждый момент измерения. Разницу считали значимой при Р<0,05.
Модель розадеи, вызванной LL37, на мышах. Перед введением дозы животных слегка анестезировали изофлюраном и выполнили измерение исходной толщины правового и левого уха при помощи цифрового штангенциркуля (Mitutoyo 293-340). При t=-1 ч. животных слегка анестезировали изофлюраном для обеспечения возможности локального нанесения (с тыльной стороны) 10 мкл агониста FPR2, составленного в композицию с носителем, состоящим из РВ8:этанола (50:50), или контрольного носителя на оба уха. При t=0 ч. мышей снова анестезировали. После измерения толщины уха в правое ухо ввели инъекцию 20 мкл LL-37 (100 мкМ), а в левое ухо ввели инъекцию PBS. Дополнительные измерения толщины ушей выполняли при t=3 и 6 часов. После последней точки времени мышей усыпили ингаляцией СО2 и выполнили сбор ушей для дополнительных анализов.
Модель проникновения через кожу человека in vitro. Вкратце, расщепленные лоскуты брюшной кожи человека (~0,50 мм) от двух доноров поместили в проточные диффузионные ячейки (PermeGear). Агонисты FPR2 наносили в дозе 10 мкл на поверхность площадью 0,64 см2 (n=7 для каждого соединения). Под кожей прокачивали PBS с постоянной скоростью потока ~42 мкл/мин. Образцы рецепторной жидкости собирали спустя 1, 3, 6, 12 и 24 часа и анализировали при помощи ЖХ/МС/МС.
Claims (52)
1. Применение соединения, представленного Формулой I
Формула I
где:
R1 представляет собой втор-бутил, C6-10 арил, -CH2- (C6-10)арил, -CH2-гетероцикл, C4-8 циклоалкил или C3-8 циклоалкенил или гетероцикл;
R2 представляет собой галоген или метил;
R3 представляет собой галоген;
R4 представляет собой H, метил или галоген;
R5 представляет собой OR6 или NH2; и
R6 представляет собой H или C2-4 алкил,
или его фармацевтически приемлемой соли,
или соединения, выбранного из группы, состоящей из
или его фармацевтически приемлемой соли,
для лечения воспаления кожи и/или кожных заболеваний.
2. Применение по п. 1, где соединение Формулы I представляет cобой
3. Применение по п. 1, где соединение представляет собой
4. Применение по любому из пп. 1-3, где воспаление кожи и/или кожные заболевания выбраны из: заживления ран кожи, гипертрофических рубцов, келоидов, ожогов, розацеа, атопического дерматита, угрей, псориаза, себоррейного дерматита, актинического кератоза, базальноклеточной карциномы, плоскоклеточной карциномы, меланомы, обыкновенных бородавок, солнечной геродермии, фотоповреждения, мелазмы, послевоспалительной гиперпигментации, расстройств пигментации, алопеции в рубцовой и нерубцовой формах.
5. Применение соединения, представленного Формулой I
Формула I
где:
R1 представляет собой втор-бутил, C6-10 арил, -CH2- (C6-10)арил, -CH2-гетероцикл, C4-8 циклоалкил или C3-8 циклоалкенил или гетероцикл;
R2 представляет собой галоген или метил;
R3 представляет собой галоген;
R4 представляет собой H, метил или галоген;
R5 представляет собой OR6 или NH2; и
R6 представляет собой H или C2-4 алкил,
или его фармацевтически приемлемой соли,
или соединения, выбранного из группы, состоящей из
или его фармацевтически приемлемой соли,
для производства фармацевтической композиции для лечения воспаления кожи и/или кожных заболеваний.
6. Применение по п. 5, где соединение Формулы I представляет собой
7. Применение по п. 5, где соединение представляет собой
8. Применение по любому из пп. 5-7, где воспаление кожи и/или кожные заболевания выбраны из: заживления ран кожи, гипертрофических рубцов, келоидов, ожогов, розацеа, атопического дерматита, угрей, псориаза, себоррейного дерматита, актинического кератоза, базальноклеточной карциномы, плоскоклеточной карциномы, меланомы, обыкновенных бородавок, солнечной геродермии, фотоповреждения, мелазмы, послевоспалительной гиперпигментации, расстройств пигментации, алопеции в рубцовой и нерубцовой формах.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361773778P | 2013-03-06 | 2013-03-06 | |
US61/773,778 | 2013-03-06 | ||
PCT/US2014/020273 WO2014138046A1 (en) | 2013-03-06 | 2014-03-04 | Use of agonists of formyl peptide receptor 2 for treating dermatological diseases |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2015134778A RU2015134778A (ru) | 2017-04-10 |
RU2696487C2 true RU2696487C2 (ru) | 2019-08-02 |
Family
ID=50389505
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015134778A RU2696487C2 (ru) | 2013-03-06 | 2014-03-04 | Применение агонистов формилпептидного рецептора 2 для лечения дерматологических заболеваний |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US20140256685A1 (ru) |
EP (1) | EP2964214A1 (ru) |
JP (4) | JP6196328B2 (ru) |
KR (2) | KR20210024691A (ru) |
CN (2) | CN107714683A (ru) |
AR (1) | AR095035A1 (ru) |
AU (3) | AU2014226001B2 (ru) |
BR (2) | BR122017004256A2 (ru) |
CA (3) | CA2899804A1 (ru) |
HK (2) | HK1219661A1 (ru) |
RU (1) | RU2696487C2 (ru) |
TW (1) | TW201446241A (ru) |
WO (1) | WO2014138046A1 (ru) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2770989B1 (en) * | 2011-10-26 | 2018-09-05 | Allergan, Inc. | Amide derivatives of n-urea substituted amino acids as formyl peptide receptor like-1 (fprl-1) receptor modulators |
AU2013249474A1 (en) * | 2012-04-16 | 2014-11-06 | Allergan, Inc. | (2-ureidoacetamido)alkyl derivatives as formyl peptide receptor 2 modulators |
MA37618B1 (fr) | 2012-05-16 | 2017-08-31 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Dérivés pontés fluorés de spiro[2.4]heptane en tant qu'agonistes de récepteur alx |
CA2871334A1 (en) | 2012-05-16 | 2013-11-21 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | 1-(p-tolyl)cyclopropyl substituted bridged spiro[2.4]heptane derivatives as alx receptor agonists |
CN103665043B (zh) | 2012-08-30 | 2017-11-10 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 一种替诺福韦前药及其在医药上的应用 |
CA2899804A1 (en) * | 2013-03-06 | 2014-09-12 | Allergan, Inc. | Use of agonists of formyl peptide receptor 2 for treating dermatological diseases |
AR096686A1 (es) | 2013-06-25 | 2016-01-27 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados de espiro[2.4]heptano puenteados sustituidos con difluoroetil-oxazol como agonistas del receptor de alx |
US9428549B2 (en) * | 2013-07-16 | 2016-08-30 | Allegran, Inc. | Derivatives of N-urea substituted amino acids as formyl peptide receptor modulators |
EP3022188B1 (en) | 2013-07-18 | 2017-06-07 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Piperazine substituted bridged spiro[2.4]heptane derivatives as alx receptor agonists |
AR097279A1 (es) | 2013-08-09 | 2016-03-02 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados de benzimidazolil-metil urea como agonistas del receptor de alx |
WO2015116566A1 (en) * | 2014-01-29 | 2015-08-06 | Allergan, Inc. | 2,5-dioxoimidazolidin-1-yl-3-urea derivatives as formyl peptide modulators |
US9663457B2 (en) | 2014-04-09 | 2017-05-30 | Allergan, Inc. | Carbamoyl hydrazine derivatives as formyl peptide modulators |
AU2015264021B2 (en) | 2014-05-21 | 2020-02-27 | Allergan, Inc. | Imidazole derivatives as formyl peptide receptor modulators |
KR20180091876A (ko) * | 2015-12-10 | 2018-08-16 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 피페리디논 포르밀 펩티드 2 수용체 및 포르밀 펩티드 1 수용체 효능제 |
US11117860B2 (en) | 2016-03-28 | 2021-09-14 | Allergan, Inc. | Phenyl urea derivatives as n-formyl peptide receptor modulators |
US11286234B2 (en) | 2016-04-12 | 2022-03-29 | Allergan, Inc. | Phenyl urea derivatives as N-formyl peptide receptor modulators |
KR102401144B1 (ko) | 2016-10-06 | 2022-05-23 | 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 | 우레아 유도체 |
GB2561540A (en) * | 2017-03-13 | 2018-10-24 | Nodthera Ltd | Chemical compounds |
ES2799098B2 (es) * | 2019-06-10 | 2021-12-10 | Univ Madrid Carlos Iii | Aptameros agonistas del receptor fpr2 y usos de los mismos |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20120142726A1 (en) * | 2010-12-03 | 2012-06-07 | Allergan, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising 3,4-dihydroisoquinolin-2(1h)-yl-3-phenylurea derivatives having formyl peptide receptor like-1 (fprl-1) agonist or antagonist activity |
WO2013009543A1 (en) * | 2011-07-11 | 2013-01-17 | Allergan, Inc. | Polycyclic pyrrolidine-2,5-dione derivatives as -formyl peptide receptor like-1 (fprl-1) receptor modulators |
Family Cites Families (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4521210A (en) | 1982-12-27 | 1985-06-04 | Wong Vernon G | Eye implant for relieving glaucoma, and device and method for use therewith |
JPS63232846A (ja) | 1987-03-20 | 1988-09-28 | Haruo Ogura | 新規な固定相担体 |
WO2001014328A2 (en) * | 1999-08-20 | 2001-03-01 | Merck & Co., Inc. | Substituted ureas as cell adhesion inhibitors |
DE10005275A1 (de) * | 2000-02-07 | 2001-08-09 | Bayer Ag | Neuartige Glycokonjugate |
EP1162194A1 (en) | 2000-06-06 | 2001-12-12 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Factor VIIa inhibitory (thio)urea derivatives, their preparation and their use |
DE10063008A1 (de) | 2000-12-16 | 2002-06-20 | Merck Patent Gmbh | Carbonsäureamidderivate |
CN100497302C (zh) * | 2002-09-05 | 2009-06-10 | 神经研究公司 | 二芳基脲衍生物和它们作为氯通道阻滞剂的用途 |
US7576206B2 (en) | 2003-08-14 | 2009-08-18 | Cephalon, Inc. | Proteasome inhibitors and methods of using the same |
US7820673B2 (en) | 2003-12-17 | 2010-10-26 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Urea derivative, process for producing the same, and use |
WO2006065755A2 (en) | 2004-12-13 | 2006-06-22 | Glaxo Group Limited | Quaternary ammonium salts of fused hetearomatic amines as novel muscarinic acetylcholine receptor antagonists |
WO2007076055A2 (en) * | 2005-12-22 | 2007-07-05 | Entremed, Inc. | Compositions and methods comprising proteinase activated receptor antagonists |
KR20090121832A (ko) * | 2008-05-23 | 2009-11-26 | 인제대학교 산학협력단 | 2-(2-히드록시벤조일)히드라진카르복시아미드 유도체 또는이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법, 및 이를유효 성분으로 함유하는 선택적 면역 억제용 약학적 조성물 |
WO2010056778A1 (en) * | 2008-11-11 | 2010-05-20 | Signum Biosciences, Inc. | Isoprenyl compounds and methods thereof |
KR20100101055A (ko) * | 2009-03-07 | 2010-09-16 | 주식회사 메디젠텍 | 세포핵에서 세포질로의 gsk3의 이동을 억제하는 화합물을 함유하는 세포핵에서 세포질로의 gsk3 이동 관련 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물 |
AU2011270872A1 (en) * | 2010-06-24 | 2013-01-31 | Allergan, Inc. | Derivatives of cycloalkyl- and cycloalkenyl-1,2-dicarboxylic acid compounds having formyl peptide receptor like-1 (FPRL-1) agonist or antagonist activity |
EP2673263A1 (en) | 2011-02-11 | 2013-12-18 | Allergan, Inc. | Novel 1-(1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl)urea derivatives as n-formyl peptide receptor like-1 (fprl-1) receptor modulators |
US8653299B2 (en) | 2011-03-17 | 2014-02-18 | Allergan, Inc. | Dihydronaphthalene and naphthalene derivatives as N-formyl peptide receptor like-1 (FPRL-1) receptor modulators |
WO2012174243A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Allergan, Inc. | D -serine for the treatment of visual system disorders |
EP2770989B1 (en) * | 2011-10-26 | 2018-09-05 | Allergan, Inc. | Amide derivatives of n-urea substituted amino acids as formyl peptide receptor like-1 (fprl-1) receptor modulators |
US8541577B2 (en) * | 2011-11-10 | 2013-09-24 | Allergan, Inc. | Aryl urea derivatives as N-formyl peptide receptors like-1 (FPRL-1) receptor modulators |
US8492556B2 (en) | 2011-11-10 | 2013-07-23 | Allergan, Inc. | 2,5-Dioxoimidazolidin-1-yl-3-phenylurea derivatives as formyl peptide receptor like-1 (FPRL-1) receptor modulators |
US8729096B2 (en) | 2012-02-16 | 2014-05-20 | Allergan, Inc. | Imidazolidine-2,4-dione derivatives as N-formyl peptide receptor 2 modulators |
AU2013249474A1 (en) * | 2012-04-16 | 2014-11-06 | Allergan, Inc. | (2-ureidoacetamido)alkyl derivatives as formyl peptide receptor 2 modulators |
EP3795148A1 (en) * | 2013-03-06 | 2021-03-24 | Allergan, Inc. | Use of agonists of formyl peptide receptor 2 for treating ocular inflammatory diseases |
CA2899804A1 (en) * | 2013-03-06 | 2014-09-12 | Allergan, Inc. | Use of agonists of formyl peptide receptor 2 for treating dermatological diseases |
US9428549B2 (en) * | 2013-07-16 | 2016-08-30 | Allegran, Inc. | Derivatives of N-urea substituted amino acids as formyl peptide receptor modulators |
WO2015042071A1 (en) | 2013-09-19 | 2015-03-26 | Allergan, Inc. | Diphenyl urea derivatives as formyl peptide receptor modulators |
KR102310615B1 (ko) | 2013-11-21 | 2021-10-08 | 알러간, 인코포레이티드 | 페닐카바메이트 유도체로서의 포밀 펩타이드 수용체 조절제 |
AU2015264021B2 (en) * | 2014-05-21 | 2020-02-27 | Allergan, Inc. | Imidazole derivatives as formyl peptide receptor modulators |
-
2014
- 2014-03-04 CA CA2899804A patent/CA2899804A1/en not_active Abandoned
- 2014-03-04 CN CN201711029910.2A patent/CN107714683A/zh active Pending
- 2014-03-04 AU AU2014226001A patent/AU2014226001B2/en not_active Ceased
- 2014-03-04 US US14/196,155 patent/US20140256685A1/en not_active Abandoned
- 2014-03-04 CA CA3114477A patent/CA3114477A1/en not_active Abandoned
- 2014-03-04 CN CN201480011861.8A patent/CN105007908B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2014-03-04 WO PCT/US2014/020273 patent/WO2014138046A1/en active Application Filing
- 2014-03-04 JP JP2015561540A patent/JP6196328B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2014-03-04 KR KR1020217005968A patent/KR20210024691A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-03-04 RU RU2015134778A patent/RU2696487C2/ru active
- 2014-03-04 BR BR122017004256A patent/BR122017004256A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2014-03-04 KR KR1020157024039A patent/KR102223384B1/ko active IP Right Grant
- 2014-03-04 BR BR112015021392-8A patent/BR112015021392B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2014-03-04 EP EP14713302.9A patent/EP2964214A1/en not_active Withdrawn
- 2014-03-04 CA CA3114347A patent/CA3114347A1/en not_active Abandoned
- 2014-03-06 AR ARP140100733A patent/AR095035A1/es unknown
- 2014-03-06 TW TW103107759A patent/TW201446241A/zh unknown
-
2016
- 2016-07-05 HK HK16107753.4A patent/HK1219661A1/zh unknown
-
2017
- 2017-04-18 US US15/490,127 patent/US10434112B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2017-08-17 JP JP2017157336A patent/JP6496787B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2017-08-17 JP JP2017157337A patent/JP6496788B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2018
- 2018-08-22 HK HK18110777.8A patent/HK1251185A1/zh unknown
-
2019
- 2019-03-06 AU AU2019201538A patent/AU2019201538B2/en not_active Ceased
- 2019-03-11 JP JP2019043933A patent/JP6672499B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2019-09-10 US US16/566,682 patent/US10799518B2/en active Active
-
2020
- 2020-09-22 US US17/028,416 patent/US20210000846A1/en not_active Abandoned
- 2020-09-22 US US17/028,440 patent/US20210008085A1/en not_active Abandoned
-
2021
- 2021-05-18 AU AU2021203183A patent/AU2021203183A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20120142726A1 (en) * | 2010-12-03 | 2012-06-07 | Allergan, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising 3,4-dihydroisoquinolin-2(1h)-yl-3-phenylurea derivatives having formyl peptide receptor like-1 (fprl-1) agonist or antagonist activity |
WO2013009543A1 (en) * | 2011-07-11 | 2013-01-17 | Allergan, Inc. | Polycyclic pyrrolidine-2,5-dione derivatives as -formyl peptide receptor like-1 (fprl-1) receptor modulators |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
BURLI R. W. et al., Potent hFPRL1 (ALXR) agonists as potential anti-inflammatory agents, J. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2006, 16(14):3713-8. Epub 2006 May 11. * |
SCHEPETKIN IA et al., 3-(1H-indol-3-yl)-2-[3-(4-nitrophenyl)ureido]propanamide enantiomers with human formyl-peptide receptor agonist activity: molecular modeling of chiral recognition by FPR2, Biochem Pharmacol. 2013 Feb 1;85(3):404-16. doi: 10.1016/j.bcp.2012.11.015. Epub 2012 Dec 3. * |
SCHEPETKIN IA et al., 3-(1H-indol-3-yl)-2-[3-(4-nitrophenyl)ureido]propanamide enantiomers with human formyl-peptide receptor agonist activity: molecular modeling of chiral recognition by FPR2, Biochem Pharmacol. 2013 Feb 1;85(3):404-16. doi: 10.1016/j.bcp.2012.11.015. Epub 2012 Dec 3. BURLI R. W. et al., Potent hFPRL1 (ALXR) agonists as potential anti-inflammatory agents, J. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2006, 16(14):3713-8. Epub 2006 May 11. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2696487C2 (ru) | Применение агонистов формилпептидного рецептора 2 для лечения дерматологических заболеваний | |
KR102227201B1 (ko) | 안구 염증성 질환을 치료하기 위한 포르밀 펩타이드 수용체 2의 작용제의 용도 | |
JP7457360B2 (ja) | 線維症の処置 | |
RU2691951C2 (ru) | Новые составы | |
EP3999045A1 (en) | Compounds as nlrp3 inflammasome inhibitors and compositions and uses thereof |