ES2250126T3 - Antagonistas selectivos del npy(y5). - Google Patents
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Abstract
Un compuesto que tiene la estructura (Ver imágen) en la que cada R1 es independientemente H, F, Cl, Br, -CN, -OH, -NO2, -NR5R6, -SO2R5, -(CH2)nOR5, -(CH2)n CONR5R6, -(CH2)nNR5COR5, perfluoroalquilo, polifluoroalquilo, aminoalquilo o alquilo C1-C7 de cadena recta o ramificado; en la que R5 es independientemente H; o alquilo C1-C7 de cadena recta o ramificado; en la que R6 es independientemente H; o alquilo C1-C7 de cadena recta o ramificado; en la que B es O, NH o S; en la que X es CHR5, O o NR5; en la que cada n es independientemente un número entero de 0 a 6 inclusive; en la que cada R8 es (Ver fórmulas) en la que Y es CH o N; en la que R7 es independientemente H; o alquilo C1-C7 de cadena recta o ramificado; en la que R9 es independientemente H; o alquilo C1-C4 de cadena recta o ramificado; en la que R10 es independientemente H; o alquilo C1-C4 de cadena recta o ramificado.
Description
Antagonistas selectivos del NPY(Y5).
El neurotransmisor péptido neuropéptido Y (NPY)
es un miembro de 36 aminoácidos de la familia de polipéptidos
pancreáticos con distribución extensa por todo el sistema nervioso
de mamíferos (Dumont et al., 1992). La familia incluye el
polipéptido pancreático (PP), sintetizado principalmente por células
endocrinas en el páncreas; el péptido YY (PYY), sintetizado
principalmente por células endocrinas en el intestino; y NPY,
sintetizado principalmente en neuronas (Michel, 1991; Dumont et
al., 1992; Wahlestedt y Reis, 1993). Todos los miembros de la
familia de polipéptidos pancreáticos comparten una estructura
compacta que implica un "pliegue PP" y un hexapéptido
C-terminal conservado que termina en Tyr^{36} (o
Y^{36} en el código de letra única). La conservación notable de
Y^{36} ha movido a la referencia a los receptores de polipéptidos
pancreáticos como receptores "tipo Y" (Wahlestedt et
al., 1987), todos los cuales se proponen para funcionar como
siete receptores acoplados a proteína G que se extienden
transmembrana (Dumont et al., 1992).
NPY y sus relativos obtienen un amplio intervalo
de efectos fisiológicos a través de la activación de al menos cinco
subtipos de receptores acoplados a proteína G conocidos como Y1, Y2,
Y3 e Y4 (o PP) y el "Y1 atípico". Mientras que los receptores
Y1, Y2, Y3 e Y4 (o PP) se han descrito cada uno previamente en
ensayos de unión de radioligandos y funcionales, el receptor "Y1
atípico" es único porque su clasificación se basa únicamente en
el comportamiento de alimentación inducido por diversos péptidos
incluyendo NPY.
El papel de NPY en comportamiento al comer normal
y anormal, y la capacidad para interferir con trayectorias
dependientes de NPY como medio para control del apetito y el peso,
son áreas de gran interés en la investigación farmacológica y
farmacéutica (Sahu y Kalra, 1993; Dryden et al., 1994). El
NPY se considera el estimulante más poderoso del comportamiento de
alimentación descrito hasta ahora (Clark et al., 1984; Levine
y Morley, 1984; Stanley y Leibowitz, 1984). Se piensa que la
estimulación del comportamiento de alimentación por NPY tiene lugar
principalmente mediante la activación del receptor "Y1 atípico"
del hipotálamo. Por ejemplo, la inyección directa de NPY en el
hipotálamo de ratas saciadas puede aumentar la admisión de alimento
hasta 10 veces durante un período de 4 horas (Stanley et al.,
1992). Estudios similares usando otros péptidos han producido un
perfil farmacológico para el receptor "Y1 atípico" según la
jerarquía de potencias de péptidos para estimular el comportamiento
de alimentación como sigue: NPY_{2-36} NPY \sim
PYY \sim [Leu^{31}, Pro^{34}]NPY >
NPY_{13-36} (Kalra et al., 1991; Stanley
et al., 1992). El perfil es similar al de un receptor tipo Y1
excepto por la capacidad anómala de NPY_{2-36}
para estimular la admisión de alimento con potencia equivalente o
mejor que la de NPY. Un informe subsiguiente en J. Med. Chem.
por Balasubramaniam y colaboradores (1994) mostró que la
alimentación puede regularse por
[D-Trp^{32}]NPY. Aunque este péptido se
presentaba como un antagonista de NPY, los datos publicados soportan
al menos en parte un efecto estimulador de
[D-Trp^{32}]NPY en alimentación. En
contraste con otros subtipos de receptores de NPY, el receptor de
"alimentación" no se ha caracterizado nunca por la afinidad de
unión de péptidos en ensayos de unión de radioligandos.
Se ha tratado este problema clonando cADNs de
rata y humanos que codifican una proteína receptora simple, a la que
se hace referencia aquí como Y5, cuyo perfil farmacológico la enlaza
con el receptor "Y1 atípico". La identificación y
caracterización de una entidad molecular simple que explica el
receptor "Y1 atípico" permite el diseño de fármacos selectivos
que modulen el comportamiento de alimentación (documento WO
96/16542). Es importante señalar, sin embargo, que cualquier medio
creíble de estudio o modificación del comportamiento de alimentación
dependiente de NPY debe ser necesariamente altamente selectivo,
porque NPY interactúa con múltiples subtipos de receptores, como se
ha indicado antes (Dumont et al., 1992).
Según se usa en esta invención, el término
"antagonista" se refiere a un compuesto que se une a, y
disminuye la actividad de, un receptor en presencia de un agonista.
En el caso de un receptor acoplado a proteína G, puede medirse la
activación usando cualquier sistema de segundo mensajero apropiado
que se acopla al receptor en una célula o tejido en el que se
expresa el receptor. Algunos ejemplos específicos pero en modo
alguno limitantes de sistemas de segundo mensajero bien conocidos
son adenilato ciclasa, movilización de calcio intracelular,
activación de canales de iones, guanilato ciclasa e hidrólisis de
fosfolípido inositol. A la inversa, el término "agonista" se
refiere a un compuesto que se une a, y aumenta la actividad de, un
receptor en comparación con la actividad del receptor en ausencia de
cualquier agonista.
Con el fin de ensayar en compuestos la unión
selectiva al receptor Y5 humano, se han usado los cADNs clonados que
codifican los receptores Y2 e Y4 (o PP) humano y de rata. Los
receptores Y5 humano y de rata se describen en la Patente de los
EE.UU. Nº 5.602.024 cocedida y en la Solicitud internacional PCT
PCT/US95/15646, publicada el 6 de Junio de 1996, como WO 96/16542,
cuyos contenidos se incorporan aquí como referencia en esta
solicitud. Los receptores Y2 humano y de rata se describen en la
Patente de los EE.UU. Nº 5.545.549 cocedida y en la Solicitud
internacional PCT PCT/US95/01469, publicada el 10 de Agosto de 1995,
como WO 95/21245, cuyos contenidos se incorporan aquí como
referencia en esta solicitud. Los receptores Y4 humano y de rata se
describen en la Patente de los EE.UU. Nº 5.516.653 cocedida y en la
Solicitud internacional PCT PCT/US94/14436, publicada el 6 de Julio
de 1995, como WO 95/17906, cuyos contenidos se incorporan aquí como
referencia en esta solicitud. El receptor Y1 se ha clonado a partir
de una variedad de especies incluyendo seres humanos, rata y ratón
(Larhammar et al., 1992; Herzog et al., 1992; Eva
et al., 1990; Eva et al., 1992).
Usando el antagonista CGP 71683A selectivo para
NPY-Y5, se demostró recientemente que la admisión de
alimentos en ratas flacas con alimentación libre y derivada de
energía es mediada por el receptor Y5 (Criscione et al.,
1998). El CGP 71683A tiene alta afinidad por el subtipo de receptor
NPY-Y5 de rata clonado, pero una afinidad 1.000
veces más baja por los receptores NPY-Y1 de rata
clonado, Y2 y Y4. Se describen ejemplos de compuestos selectivos
para NPY-Y5 adicionales en los documentos WO
97/20823, WO 98/35957 y WO 98/35944.
En diferentes realizaciones de esta invención, se
describe la síntesis de nuevos compuestos bicíclicos y compuestos
tricíclicos que se unen selectivamente al receptor Y5 humano
clonado, en comparación con los otros receptores de NPY humanos
clonados, e inhiben la activación del receptor Y5 humano clonado,
medido en ensayos in vitro. Los ensayos de unión de receptor
y activación in vitro descritos posteriormente se realizaron
usando diversos linajes celulares cultivados, cada uno transfectado
con, y que expresa sólo un receptor de tipo Y simple.
Además, los compuestos de la presente invención
pueden usarse también para tratar estados anormales tales como
trastornos de la alimentación (obesidad y bulimia nerviosa),
trastornos sexuales/reproductivos, depresión, ataque epiléptico,
hipertensión, hemorragia cerebral, fallo cardíaco congestivo,
perturbaciones del sueño o cualquier estado en el que pueda ser
beneficioso el antagonismo de un receptor Y5.
Esta invención proporciona un compuesto que tiene
la estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que cada R_{1} es
independientemente H, F, Cl, Br, -CN, -OH, -NO_{2},
-NR_{5}R_{6}, -SO_{2}R_{5},
-(CH_{2})_{n}OR_{5}, -(CH_{2})_{n}
CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}NR_{5}COR_{5}, perfluoroalquilo, polifluoroalquilo, aminoalquilo o alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado;
CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}NR_{5}COR_{5}, perfluoroalquilo, polifluoroalquilo, aminoalquilo o alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado;
en la que R_{5} es independientemente H; o
alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o
ramificado;
en la que R_{6} es independientemente H; o
alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o
ramificado;
en la que B es O, NH o S;
en la que X es CHR_{5}, O o NR_{5};
en la que cada n es independientemente un número
entero de 0 a 6 inclusive;
\newpage
en la que cada R_{8} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Y es CH o
N;
en la que R_{7} es independientemente alquilo
C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado;
en la que R_{9} es independientemente H; o
alquilo C_{1}-C_{4} de cadena recta o
ramificado;
en la que R_{10} es independientemente H; o
alquilo C_{1}-C_{4} de cadena recta o
ramificado;
en la que R_{11} es
---
\melm{\delm{\dpara}{O}}{S}{\uelm{\dpara}{O}} --- R_{16}
\hskip1cmo
\hskip1cm---
\melm{\delm{\para}{(CH _{2} ) _{n} OR _{17} }}{P}{\uelm{\dpara}{O}}
--- (CH_{2})_{n}OR_{17}
;
en la que R_{12} es H; alquilo
C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado,
(CH_{2})_{n}OR_{17} o
O(CH_{2})_{u}OR_{17}; con la condición de que
cuando X es O, R_{12} no puede ser
metilo;
en la que R_{13} es independientemente H;
-(CH_{2})_{u}OR_{5};
-(CH_{2})_{t}CONR_{5}R_{6};
-(CH_{2})_{u}NR_{5}COR_{5};
-(CH_{2})_{t}COR_{7};
-(CH_{2})_{t}
CO_{2}R_{5}; -(CH_{2})_{u}NR_{5}R_{6}; -(CH_{2})_{u}CN; alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; alquilo C_{1}-C_{7} en los que los átomos C_{2}-C_{7} pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más F o Cl; cicloalquilo C_{3}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado; o cicloalquilo C_{3}-C_{7}; fenilo o fenilalquilo C_{1}-C_{6}; en los que los fenilo o fenilalquilo C_{1}-C_{6} pueden estar sustituidos con uno o más entre F, Cl, -CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6}, -SO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}COR_{7},
-(CH_{2})_{n}OR_{5}, -(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}NR_{5}COR_{5}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6}, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado, perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo;
CO_{2}R_{5}; -(CH_{2})_{u}NR_{5}R_{6}; -(CH_{2})_{u}CN; alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; alquilo C_{1}-C_{7} en los que los átomos C_{2}-C_{7} pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más F o Cl; cicloalquilo C_{3}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado; o cicloalquilo C_{3}-C_{7}; fenilo o fenilalquilo C_{1}-C_{6}; en los que los fenilo o fenilalquilo C_{1}-C_{6} pueden estar sustituidos con uno o más entre F, Cl, -CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6}, -SO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}COR_{7},
-(CH_{2})_{n}OR_{5}, -(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}NR_{5}COR_{5}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6}, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado, perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo;
o R_{12} y R_{13} junto con el enlace amida
al que están incorporados son pirrolidinonilo, piperidonilo u
oxazolidinonilo; con la condición de que cuando X es O, R_{12} y
R_{13} no pueden ser oxazolidinonilo;
en la que R_{14} es H; alquilo
C_{1}-C_{4} de cadena recta o ramificado; F; o
-(CH_{2})_{r}OR_{5};
en la que R_{15} es H; alquilo
C_{1}-C_{4} de cadena recta o ramificado o
F;
con la condición de que cuando R_{14} es
-OH; R_{15} no puede ser F,
en la que R_{16} es NR_{3}R_{4},
perfluoroalquilo, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena
recta o ramificado no sustituido, alquilo
C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado
sustituido, en el que el alquilo C_{2}-C_{7}
puede estar sustituido con uno o más entre F, Cl, -CN,
-NR_{5}R_{6}, -SO_{2}R_{5},
-(CH_{2})_{n}COR_{7}, -(CH_{2})_{n}OR_{5},
-(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6},
-(CH_{2})_{n}NR_{5}COR_{5},
-(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5},
-(CH_{2})_{n}
OCF_{3}, perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo, alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7}; fenilo, heteroarilo o fenilalquilo C_{1}-C_{7}, en los que los fenilo, heteroarilo o fenilalquilo C_{1}-C_{7} pueden estar sustituidos con uno o más entre F, Cl, Br, -CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}NR_{5}COR_{5}, -SO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}COR_{7}, -(CH_{2})_{n}OR_{5}, -(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6}, etilendioxi, metilendioxi, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo, alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7}; quinolinilo, 1-naftilo, 2-naftilo o 2,1,3-benzotiadiazolilo; en los que los quinolinilo, 1-naftilo, 2-naftilo o 2,1,3-benzotiadiazolilo pueden estar sustituidos con uno o más entre F, Cl, Br, -CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}NR_{5}COR_{5}, -SO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}COR_{7}, -(CH_{2})_{n}
OR_{5}, -(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6}, etilendioxi, metilendioxi, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo;
OCF_{3}, perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo, alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7}; fenilo, heteroarilo o fenilalquilo C_{1}-C_{7}, en los que los fenilo, heteroarilo o fenilalquilo C_{1}-C_{7} pueden estar sustituidos con uno o más entre F, Cl, Br, -CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}NR_{5}COR_{5}, -SO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}COR_{7}, -(CH_{2})_{n}OR_{5}, -(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6}, etilendioxi, metilendioxi, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo, alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7}; quinolinilo, 1-naftilo, 2-naftilo o 2,1,3-benzotiadiazolilo; en los que los quinolinilo, 1-naftilo, 2-naftilo o 2,1,3-benzotiadiazolilo pueden estar sustituidos con uno o más entre F, Cl, Br, -CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}NR_{5}COR_{5}, -SO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}COR_{7}, -(CH_{2})_{n}
OR_{5}, -(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6}, etilendioxi, metilendioxi, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo;
con la condición de que cuando X es O y R_{8}
es
NR_{9}(CH_{2})_{u}O(CH_{2})_{u}NR_{10}R_{11},
R_{16} no puede ser metilo;
en la que R_{3} es independientemente H,
-(CH_{2})_{u}OR_{5},
-(CH_{2})_{t}CONR_{5}R_{6},
-(CH_{2})_{u}NR_{5}COR_{5},
-(CH_{2})_{t}COR_{7}, -(CH_{2})_{n}
CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{t}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{u}NR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{u}CN; alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7}; fenilo, fenilalquilo C_{1}-C_{6} o heteroarilalquilo C_{1}-C_{6}; en los que el fenilo, fenilalquilo C_{1}-C_{6} o heteroarilalquilo C_{1}-C_{6} pueden estar sustituidos con uno o más entre F, Cl, Br, -CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6}, -SO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}COR_{7}, -(CH_{2})_{n}OR_{5}, -(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}R_{5}COR_{5}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6}, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7};
CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{t}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{u}NR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{u}CN; alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7}; fenilo, fenilalquilo C_{1}-C_{6} o heteroarilalquilo C_{1}-C_{6}; en los que el fenilo, fenilalquilo C_{1}-C_{6} o heteroarilalquilo C_{1}-C_{6} pueden estar sustituidos con uno o más entre F, Cl, Br, -CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6}, -SO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}COR_{7}, -(CH_{2})_{n}OR_{5}, -(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}R_{5}COR_{5}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6}, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7};
en la que R_{4} es independientemente H,
-(CH_{2})_{u}OR_{5},
-(CH_{2})_{t}CONR_{5}R_{6},
-(CH_{2})_{u}NR_{5}COR_{5},
-(CH_{2})_{t}
COR_{7}, -(CH_{2})_{t}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{t}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{u}NR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{u}CN; alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7}; fenilo o fenilalquilo C_{1}-C_{6}; en los que el fenilo o fenilalquilo C_{1}-C_{6} pueden estar sustituidos con uno o más entre F, Cl, Br, -CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6}, -SO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}COR_{7}, -(CH_{2})_{n}OR_{5}, -(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}R_{5}COR_{5}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6}, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7};
COR_{7}, -(CH_{2})_{t}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{t}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{u}NR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{u}CN; alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7}; fenilo o fenilalquilo C_{1}-C_{6}; en los que el fenilo o fenilalquilo C_{1}-C_{6} pueden estar sustituidos con uno o más entre F, Cl, Br, -CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6}, -SO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}COR_{7}, -(CH_{2})_{n}OR_{5}, -(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}R_{5}COR_{5}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6}, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7};
o R_{3} y R_{4} tomados junto con el átomo de
nitrógeno al que están incorporados son
1-azetidinilo, 1-pirrolidinilo,
1-piperidinilo o 1H-azepanilo, en
los que 1-azetidinilo,
1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo o
1H-azepanilo están sustituidos con uno o más entre
F, -CN, -(CH_{2})_{n}R_{5}R_{6}, -SO_{2}R_{5},
-(CH_{2})_{n}COR_{7}, -(CH_{2})_{n}OR_{5},
-(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6},
-(CH_{2})_{n}NR_{5}COR_{5},
-(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, alquilo
C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado,
perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo, alquenilo o
alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o
ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo
C_{3}-C_{7}; o fenilo o heteroarilo; en los que
si -(CH_{2})_{n}R_{5}R_{6},
-(CH_{2})_{n}OR_{5} o
-(CH_{2})_{n}NR_{5}COR_{5} están en posición 2, n no
es 0; en los que el fenilo o heteroarilo pueden estar sustituidos
con uno o más entre F, Cl, Br, -CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6},
-SO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}COR_{7},
-(CH_{2})_{n}
OR_{5}, -(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}R_{5}COR_{5}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6}, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado, perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7};
OR_{5}, -(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}R_{5}COR_{5}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6}, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado, perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7};
o R_{3} y R_{4} tomados junto con el átomo de
nitrógeno al que están incorporados son morfolinilo, tiomorfolinilo,
[1,4]oxazepanilo, [1,4]tiazepanilo, piperazinilo o
[1,4]diazepanilo, en los que los morfolinilo, tiomorfolinilo,
[1,4]oxazepanilo, [1,4]tiazepanilo, piperazinilo o
[1,4]diazepanilo están sustituidos opcionalmente con alquilo
C_{1}-C_{5} de cadena recta o ramificado o
(CH_{2})_{t}OR_{5}; y en los que el átomo de nitrógeno
del anillo de piperazinilo o [1,4]diazepanilo puede estar
sustituido opcionalmente con
-(CH_{2})_{u}OR_{5}, -COR_{5}; alquilo
C_{1}-C_{5} de cadena recta o ramificado o
fenilo; en los que el fenilo puede estar sustituido con uno o más
entre F, Cl, Br, -CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6},
-(CH_{2})_{n}OR_{5}, alquilo
C_{1}-C_{3} de cadena recta o ramificado;
perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo;
en la que R_{17} es H, alquilo
C_{1}-C_{4} de cadena recta o ramificado;
perfluoroalquilo o polifluoroalquilo;
en la que R_{19} es
-(CH_{2})_{n}OR_{5}, -NR_{5}R_{6}, fenilo o
heteroarilo, en los que el fenilo o heteroarilo pueden estar
sustituidos con uno o más entre F, Cl, Br, -CN, -NO_{2},
-NR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}R_{5}COR_{5},
-SO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}COR_{7},
-(CH_{2})_{n}OR_{5},
-(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6},
-(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5},
-(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6}, etilendioxi,
metilendioxi, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena
recta o ramificado, perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o
aminoalquilo, alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7}
de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo
C_{3}-C_{7};
en la que m es 0 o 1;
en la que cada p es independientemente un número
entero de 0 a 2 inclusive;
en la que cada r es independientemente un número
entero de 0 a 3 inclusive;
en la que cada s es independientemente un número
entero de 1 a 6 inclusive;
en la que t es un número entero de 1 a 4
inclusive;
en la que cada u es independientemente un número
entero de 2 a 4 inclusive;
en la que v es 1 o 2;
con la condición de que cuando v es 2, m es
0;
en la que z es un número entero de 2 a 7;
o una sal del mismo aceptable
farmacéuticamente.
Esta invención proporciona un compuesto que tiene
la estructura:
en la que Y es O, S o
NH;
en la que cada R_{14} es independientemente H,
F, Cl, Br, -CN, -OH, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6}, -SO_{2}R_{5},
-(CH_{2})_{n}OR_{5}, -SO_{2}C_{6}H_{5},
-SO_{2}NR_{5}R_{6}, -C_{6}H_{5},
-(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6},
-(CH_{2})_{n}NR_{5}COR_{5}, etilendioxi,
metilendioxi, perfluoroalquilo, polifluoroalquilo, aminoalquilo o
alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o
ramificado; o fenilo, heteroarilo o fenilalquilo
C_{1}-C_{7}, en los que los fenilo, heteroarilo
o fenilalquilo C_{1}-C_{7} pueden estar
sustituidos con uno o más entre F, Cl, Br, -CF_{3}, -CN,
-NO_{2}, -NR_{5}R_{6}, -SO_{2}R_{5},
-(CH_{2})_{n}OR_{5}, o alquilo
C_{1}-C_{4} de cadena recta o ramificado; con la
condición de que si un R_{14} es fenilo, heteroarilo o
fenilalquilo C_{1}-C_{7}, el otro R_{14} es
H;
en la que cada R_{1} es independientemente H,
F, Cl, Br, -CF_{3}, -CN, -OH, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6},
-SO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}OR_{5},
-SO_{2}C_{6}H_{5}, -SO_{2}NR_{5}R_{6}, -C_{6}H_{5},
-(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6},
-(CH_{2})_{n}NR_{5}COR_{5}, etilendioxi,
metilendioxi, perfluoroalquilo, polifluoroalquilo, aminoalquilo o
alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o
ramificado; o fenilo, heteroarilo o fenilalquilo
C_{1}-C_{7}, en los que los fenilo, heteroarilo
o fenilalquilo C_{1}-C_{7} pueden estar
sustituidos con uno o más entre F, Cl, Br, -CF_{3}, -CN,
-NO_{2}, -NR_{5}R_{6}, -SO_{2}R_{5},
-(CH_{2})_{n}OR_{5}, o alquilo
C_{1}-C_{4} de cadena recta o ramificado;
en la que R_{2} es H, alquilo
C_{1}-C_{4} de cadena recta o ramificado,
-(CH_{2})_{t}OR_{5}, fenilo opcionalmente sustituido
con uno o más entre F, Cl, Br, -CF_{3}, -CN, -OH, -NO_{2},
-NR_{5}R_{6}, -SO_{2}R_{5},
-(CH_{2})_{n}OR_{5} o alquilo
C_{1}-C_{4} de cadena recta o ramificado;
en la que R_{5} es independientemente H o
alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o
ramificado;
en la que R_{6} es independientemente H o
alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o
ramificado;
en la que cada n es independientemente un número
entero de 0 a 6 inclusive;
\newpage
en la que R_{8} es
con la condición de que R_{1} o
R_{14} no pueden ser -OH cuando R_{8} es
(ii);
en la que R_{9} es independientemente H o
alquilo C_{1}-C_{4} de cadena recta o
ramificado;
en la que R_{10} es independientemente H o
alquilo C_{1}-C_{4} de cadena recta o
ramificado;
en la que R_{11} es
---
\melm{\delm{\dpara}{O}}{S}{\uelm{\dpara}{O}} --- R_{16}
;
en la que R_{12} es H, alquilo
C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado o
-(CH_{2})_{n}OR_{17};
en la que R_{13} es independientemente
-(CH_{2})_{u}OR_{5},
-(CH_{2})_{t}CONR_{5}R_{6},
-(CH_{2})_{u}NR_{5}COR_{5},
-(CH_{2})_{t}COR_{7}, -(CH_{2})_{t}
CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{t}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{u}NR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{u}CN; alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; alquilo C_{1}-C_{7} en el que los átomos C_{2}-C_{7} pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más entre F o Cl; cicloalquilo C_{3}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo C_{3}-C_{7}; fenilo o fenilalquilo C_{1}-C_{6}; en los que el fenilo o fenilalquilo C_{1}-C_{6} pueden estar sustituidos con uno o más entre F, Cl, -CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6}, -SO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}COR_{7},
-(CH_{2})_{n}OR_{5}, -(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}R_{5}COR_{5}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6} o alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo;
CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{t}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{u}NR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{u}CN; alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; alquilo C_{1}-C_{7} en el que los átomos C_{2}-C_{7} pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más entre F o Cl; cicloalquilo C_{3}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo C_{3}-C_{7}; fenilo o fenilalquilo C_{1}-C_{6}; en los que el fenilo o fenilalquilo C_{1}-C_{6} pueden estar sustituidos con uno o más entre F, Cl, -CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6}, -SO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}COR_{7},
-(CH_{2})_{n}OR_{5}, -(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}R_{5}COR_{5}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6} o alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo;
o R_{12} y R_{13} tomados junto con el enlace
amida al que están incorporados son pirrolidinonilo, piperidonilo u
oxazolidinonilo;
en la que R_{7} es independientemente alquilo
C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado;
en la que R_{16} es NR_{3}R_{4},
perfluoroalquilo, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena
recta o ramificado no sustituido, alquilo
C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado
sustituido, en el que el alquilo C_{2}-C_{7}
puede estar sustituido con uno o más entre F, Cl, -CN,
-NR_{5}R_{6}, -SO_{2}R_{5},
-(CH_{2})_{n}COR_{7}, -(CH_{2})_{n}OR_{5},
-(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6},
-(CH_{2})_{n}NR_{5}COR_{5},
-(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5},
-(CH_{2})_{n}
OCF_{3}, perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo, alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7}; o fenilo, heteroarilo o fenilalquilo C_{1}-C_{7}, en los que los fenilo, heteroarilo o fenilalquilo C_{1}-C_{7} pueden estar sustituidos con uno o más entre F, Cl, Br, I, -CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}NR_{5}COR_{5}, -SO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}COR_{7}, -(CH_{2})_{n}OR_{5}, -(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6}, etilendioxi, metilendioxi, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo, alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7}; quinolinilo, 1-naftilo, 2-naftilo o 2,1,3-benzotiadiazolilo; en la que los quinolinilo, 1-naftilo, 2-naftilo o 2,1,3-benzotiadiazolilo pueden estar sustituidos con uno o más entre F, Cl, Br, I, -CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}NR_{5}COR_{5}, -SO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}COR_{7}, -(CH_{2})_{n}OR_{5}, -(CH_{2})_{n}
CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6}, etilendioxi, metilendioxi, o alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo;
OCF_{3}, perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo, alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7}; o fenilo, heteroarilo o fenilalquilo C_{1}-C_{7}, en los que los fenilo, heteroarilo o fenilalquilo C_{1}-C_{7} pueden estar sustituidos con uno o más entre F, Cl, Br, I, -CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}NR_{5}COR_{5}, -SO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}COR_{7}, -(CH_{2})_{n}OR_{5}, -(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6}, etilendioxi, metilendioxi, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo, alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7}; quinolinilo, 1-naftilo, 2-naftilo o 2,1,3-benzotiadiazolilo; en la que los quinolinilo, 1-naftilo, 2-naftilo o 2,1,3-benzotiadiazolilo pueden estar sustituidos con uno o más entre F, Cl, Br, I, -CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}NR_{5}COR_{5}, -SO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}COR_{7}, -(CH_{2})_{n}OR_{5}, -(CH_{2})_{n}
CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6}, etilendioxi, metilendioxi, o alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo;
en la que R_{3} es independientemente H,
-(CH_{2})_{u}OR_{5},
-(CH_{2})_{t}CONR_{5}R_{6},
-(CH_{2})_{u}NR_{5}COR_{5},
-(CH_{2})_{t}COR_{7}, -(CH_{2})_{t}
CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{u}NR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{u}CN; alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7}; o fenilo, fenilalquilo C_{1}-C_{6} o heteroarilalquilo C_{1}-C_{6}; en los que el fenilo, fenilalquilo C_{1}-C_{6} o heteroailalquilo C_{1}-C_{6} pueden estar sustituidos con uno o más entre F, Cl, Br,
-CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6}, -SO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}COR_{7}, -(CH_{2})_{n}OR_{5}, -(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}R_{5}COR_{5}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}
SO_{2}NR_{5}R_{6}, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7};
CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{u}NR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{u}CN; alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7}; o fenilo, fenilalquilo C_{1}-C_{6} o heteroarilalquilo C_{1}-C_{6}; en los que el fenilo, fenilalquilo C_{1}-C_{6} o heteroailalquilo C_{1}-C_{6} pueden estar sustituidos con uno o más entre F, Cl, Br,
-CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6}, -SO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}COR_{7}, -(CH_{2})_{n}OR_{5}, -(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}R_{5}COR_{5}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}
SO_{2}NR_{5}R_{6}, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7};
en la que R_{4} es independientemente H,
-(CH_{2})_{u}OR_{5},
-(CH_{2})_{t}CONR_{5}R_{6},
-(CH_{2})_{u}NR_{5}COR_{5},
-(CH_{2})_{t}COR_{7}, -(CH_{2})_{t}
CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{t}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{u}NR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{u}CN; alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7}; o fenilo o fenilalquilo C_{1}-C_{6}; en los que el fenilo o fenilalquilo C_{1}-C_{6} pueden estar sustituidos con uno o más entre F, Cl, Br, -CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6}, -SO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}COR_{7}, -(CH_{2})_{n}OR_{5}, -(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}R_{5}COR_{5}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6}, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7};
CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{t}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{u}NR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{u}CN; alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7}; o fenilo o fenilalquilo C_{1}-C_{6}; en los que el fenilo o fenilalquilo C_{1}-C_{6} pueden estar sustituidos con uno o más entre F, Cl, Br, -CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6}, -SO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}COR_{7}, -(CH_{2})_{n}OR_{5}, -(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}R_{5}COR_{5}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6}, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7};
o R_{3} y R_{4} tomados junto con el átomo de
nitrógeno al que están incorporados son
1-azetidinilo, 1-pirrolidinilo,
1-piperidinilo o 1H-azepanilo, en
los que los 1-azetidinilo,
1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo o
1H-azepanilo están sustituidos con uno o más entre
F, -CN, -(CH_{2})_{n}R_{5}R_{6}, -SO_{2}R_{5},
-(CH_{2})_{n}COR_{7}, -(CH_{2})_{n}OR_{5},
-(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6},
-(CH_{2})_{n}
NR_{5}COR_{5}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado, perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo, alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7}; o fenilo o heteroarilo; en los que si -(CH_{2})_{n}R_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}OR_{5} o -(CH_{2})_{n}NR_{5}COR_{5} están en posición 2, n no es 0; en los que el fenilo o heteroarilo pueden estar sustituidos con uno o más entre F, Cl, Br, -CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6}, -SO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}
COR_{7}, -(CH_{2})_{n}OR_{5}, -(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}R_{5}COR_{5}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6}, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado, perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7};
NR_{5}COR_{5}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado, perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo, alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7}; o fenilo o heteroarilo; en los que si -(CH_{2})_{n}R_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}OR_{5} o -(CH_{2})_{n}NR_{5}COR_{5} están en posición 2, n no es 0; en los que el fenilo o heteroarilo pueden estar sustituidos con uno o más entre F, Cl, Br, -CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6}, -SO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}
COR_{7}, -(CH_{2})_{n}OR_{5}, -(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}R_{5}COR_{5}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6}, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado, perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7};
o R_{3} y R_{4} tomados junto con el átomo de
nitrógeno al que están incorporados son morfolinilo, tiomorfolinilo,
[1,4]oxazepanilo, [1,4]tiazepanilo, piperazinilo o
[1,4]diazepanilo, en los que los morfolinilo, tiomorfolinilo,
[1,4]oxazepanilo, [1,4]tiazepanilo, piperazinilo o
[1,4]diazepanilo están sustituidos opcionalmente con alquilo
C_{1}-C_{5} de cadena recta o ramificado o
(CH_{2})_{t}OR_{5}; y en los que el átomo de nitrógeno
del anillo de piperazinilo o [1,4]diazepanilo puede estar
sustituido opcionalmente con
-(CH_{2})_{u}OR_{5}, -COR_{5}; alquilo
C_{1}-C_{5} de cadena recta o ramificado o
fenilo; en los que el fenilo puede estar sustituido con uno o más
entre F, Cl, Br, -CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6},
-(CH_{2})_{n}OR_{5}, alquilo
C_{1}-C_{3} de cadena recta o ramificado;
perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo;
en la que R_{17} es alquilo
C_{1}-C_{4} de cadena recta o ramificado;
perfluoroalquilo o polifluoroalquilo;
en la que cada p es independientemente un número
entero de 0 a 2 inclusive;
en la que cada r es independientemente un número
entero de 0 a 3 inclusive;
en la que t es un número entero de 1 a 4
inclusive;
en la que cada u es independientemente un número
entero de 2 a 4 inclusive;
o una sal del mismo aceptable
farmacéuticamente.
La invención proporciona un compuesto que tiene
la estructura:
en la que cada R_{1} es
independientemente H, F, Cl, Br, -CN, -OH, -NO_{2},
-NR_{5}R_{6}, -SO_{2}R_{5},
-(CH_{2})_{n}OR_{5}, -(CH_{2})_{n}
CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}NR_{5}COR_{5}, perfluoroalquilo, polifluoroalquilo, aminoalquilo o alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado;
CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}NR_{5}COR_{5}, perfluoroalquilo, polifluoroalquilo, aminoalquilo o alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado;
en la que R_{5} es independientemente H; o
alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o
ramificado;
en la que R_{6} es independientemente H; o
alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o
ramificado;
en la que B es O, NH o S;
en la que X es S, SO o SO_{2};
en la que cada n es independientemente un número
entero de 0 a 6 inclusive;
en la que R_{8} es
en la que Y es CH o
N;
en la que R_{7} es independientemente alquilo
C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado;
en la que R_{9} es independientemente H; o
alquilo C_{1}-C_{4} de cadena recta o
ramificado;
en la que R_{10} es independientemente H; o
alquilo C_{1}-C_{4} de cadena recta o
ramificado;
\newpage
en la que R_{11} es
en la que R_{12} es H, alquilo
C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado,
-(CH_{2})_{n}OR_{17}
o
O(CH_{2})_{u}OR_{17};
en la que R_{13} es independientemente H;
-(CH_{2})_{u}OR_{5},
-(CH_{2})_{t}CONR_{5}R_{6},
-(CH_{2})_{u}NR_{5}COR_{5},
-(CH_{2})_{t}COR_{7}, -(CH_{2})_{t}
CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{t}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{u}NR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{u}CN; alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; alquilo C_{1}-C_{7} en el que los átomos C_{2}-C_{7} pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más entre F o Cl; cicloalquilo C_{3}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo C_{3}-C_{7}; fenilo o fenilalquilo C_{1}-C_{6}; en la que el fenilo o fenilalquilo C_{1}-C_{6} pueden estar sustituidos con uno o más entre F, Cl, -CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6}, -SO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}COR_{7}, -(CH_{2})_{n}OR_{5}, -(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}R_{5}COR_{5}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6} o alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo;
CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{t}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{u}NR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{u}CN; alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; alquilo C_{1}-C_{7} en el que los átomos C_{2}-C_{7} pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más entre F o Cl; cicloalquilo C_{3}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo C_{3}-C_{7}; fenilo o fenilalquilo C_{1}-C_{6}; en la que el fenilo o fenilalquilo C_{1}-C_{6} pueden estar sustituidos con uno o más entre F, Cl, -CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6}, -SO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}COR_{7}, -(CH_{2})_{n}OR_{5}, -(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}R_{5}COR_{5}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6} o alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo;
o R_{12} y R_{13} tomados junto con el enlace
amida al que están incorporados son pirrolidinonilo, piperidonilo u
oxazolidinonilo;
en la que R_{14} es H; alquilo
C_{1}-C_{4} de cadena recta o ramificado; F; o
-(CH_{2})_{r}OR_{5};
en la que R_{15} es H; alquilo
C_{1}-C_{4} de cadena recta o ramificado o
F;
con la condición de que cuando R_{14} es H;
R_{15} no puede ser F,
en la que R_{3} es independientemente H,
-(CH_{2})_{u}OR_{5},
-(CH_{2})_{t}CONR_{5}R_{6},
-(CH_{2})_{u}NR_{5}COR_{5},
-(CH_{2})_{t}COR_{7}, -(CH_{2})_{n}
CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{t}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{u}NR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{u}CN; alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7}; fenilo, fenilalquilo C_{1}-C_{6} o heteroarilalquilo C_{1}-C_{6}; en los que los fenilo, fenilalquilo C_{1}-C_{6} o heteroarilalquilo C_{1}-C_{6} pueden estar sustituidos con uno o más entre F, Cl, Br, -CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6}, -SO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}COR_{7}, -(CH_{2})_{n}OR_{5}, -(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}R_{5}COR_{5}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6}, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7};
CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{t}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{u}NR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{u}CN; alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7}; fenilo, fenilalquilo C_{1}-C_{6} o heteroarilalquilo C_{1}-C_{6}; en los que los fenilo, fenilalquilo C_{1}-C_{6} o heteroarilalquilo C_{1}-C_{6} pueden estar sustituidos con uno o más entre F, Cl, Br, -CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6}, -SO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}COR_{7}, -(CH_{2})_{n}OR_{5}, -(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}R_{5}COR_{5}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6}, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7};
en la que R_{4} es independientemente H,
-(CH_{2})_{u}OR_{5},
-(CH_{2})_{t}CONR_{5}R_{6},
-(CH_{2})_{u}NR_{5}COR_{5},
-(CH_{2})_{t}COR_{7}, -(CH_{2})_{t}
CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{t}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{u}NR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{u}CN; alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7}; fenilo o fenilalquilo C_{1}-C_{6}; en los que los fenilo o fenilalquilo C_{1}-C_{6} pueden estar sustituidos con uno o más entre F, Cl, Br, -CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6}, -SO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}
COR_{7}, -(CH_{2})_{n}OR_{5}, -(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}R_{5}COR_{5}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6}, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7};
CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{t}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{u}NR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{u}CN; alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7}; fenilo o fenilalquilo C_{1}-C_{6}; en los que los fenilo o fenilalquilo C_{1}-C_{6} pueden estar sustituidos con uno o más entre F, Cl, Br, -CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6}, -SO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}
COR_{7}, -(CH_{2})_{n}OR_{5}, -(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}R_{5}COR_{5}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6}, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7};
o R_{3} y R_{4} tomados junto con el átomo de
nitrógeno al que están incorporados son
1-azetidinilo, 1-pirrolidinilo,
1-piperidinilo o 1H-azepanilo, en
los que 1-azetidinilo,
1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo o
1H-azepanilo están sustituidos con uno o más entre
F, -CN, -(CH_{2})_{n}R_{5}R_{6}, -SO_{2}R_{5},
-(CH_{2})_{n}COR_{7}, -(CH_{2})_{n}OR_{5},
-(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6},
-(CH_{2})_{n}
NR_{5}COR_{5}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado, perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo, alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7}; o fenilo o heteroarilo; en los que si -(CH_{2})_{n}R_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}OR_{5} o -(CH_{2})_{n}NR_{5}COR_{5} están en posición 2, n no es 0; en los que el fenilo o heteroarilo pueden estar sustituidos con uno o más entre F, Cl, Br, -CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6}, -SO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}
COR_{7}, -(CH_{2})_{n}OR_{5}, -(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}R_{5}COR_{5}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6}, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado, perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7};
NR_{5}COR_{5}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado, perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo, alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7}; o fenilo o heteroarilo; en los que si -(CH_{2})_{n}R_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}OR_{5} o -(CH_{2})_{n}NR_{5}COR_{5} están en posición 2, n no es 0; en los que el fenilo o heteroarilo pueden estar sustituidos con uno o más entre F, Cl, Br, -CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6}, -SO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}
COR_{7}, -(CH_{2})_{n}OR_{5}, -(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}R_{5}COR_{5}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6}, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado, perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7};
o R_{3} y R_{4} tomados junto con el átomo de
nitrógeno al que están incorporados son morfolinilo, tiomorfolinilo,
[1,4]oxazepanilo, [1,4]tiazepanilo, piperazinilo o
[1,4]diazepanilo, en los que los morfolinilo, tiomorfolinilo,
[1,4]oxazepanilo, [1,4]tiazepanilo, piperazinilo o
[1,4]diazepanilo están sustituidos opcionalmente con alquilo
C_{1}-C_{5} de cadena recta o ramificado o
(CH_{2})_{t}OR_{5}; y en los que el átomo de nitrógeno
del anillo de piperazinilo o [1,4]diazepanilo puede estar
sustituido opcionalmente con
-(CH_{2})_{u}OR_{5}, -COR_{5}; alquilo
C_{1}-C_{5} de cadena recta o ramificado o
fenilo; en los que el fenilo puede estar sustituido con uno o más
entre F, Cl, Br, -CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6},
-(CH_{2})_{n}OR_{5}, alquilo
C_{1}-C_{3} de cadena recta o ramificado;
perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo;
en la que R_{17} es H, alquilo
C_{1}-C_{4} de cadena recta o ramificado;
perfluoroalquilo o polifluoroalquilo;
en la que m es 0 o 1;
en la que cada p es independientemente un número
entero de 0 a 2 inclusive;
en la que cada r es independientemente un número
entero de 0 a 3 inclusive;
en la que cada s es independientemente un número
entero de 1 a 6 inclusive;
en la que t es un número entero de 1 a 4
inclusive;
en la que cada u es independientemente un número
entero de 2 a 4 inclusive;
en la que v es 1 o 2;
con la condición de que cuando v es 2, m es
0;
en la que z es un número entero de 2 a 7;
o una sal del mismo aceptable
farmacéuticamente.
La invención proporciona también una composición
farmacéutica que comprende una cantidad eficaz terapéuticamente del
compuesto de la invención y un excipiente aceptable
farmacéuticamente. Esta invención proporciona además una composición
farmacéutica fabricada combinando una cantidad eficaz
terapéuticamente del compuesto de esta invención y un excipiente
aceptable farmacéuticamente. Esta invención proporciona además un
procedimiento para fabricar una composición farmacéutica que
comprende combinar una cantidad eficaz terapéuticamente del
compuesto de la invención y un excipiente aceptable
farmacéuticamente.
Esta invención proporciona un compuesto que tiene
la estructura:
en la que cada R_{1} es
independientemente H, F, Cl, Br, -CN, -OH, -NO_{2},
-NR_{5}R_{6}, -SO_{2}R_{5},
-(CH_{2})_{n}OR_{5}, -(CH_{2})_{n}
CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}NR_{5}COR_{5}, perfluoroalquilo, polifluoroalquilo, aminoalquilo o alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado;
CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}NR_{5}COR_{5}, perfluoroalquilo, polifluoroalquilo, aminoalquilo o alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado;
en la que R_{5} es independientemente H; o
alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o
ramificado;
en la que R_{6} es independientemente H; o
alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o
ramificado;
en la que B es O, NH o S;
en la que X es CHR_{5}, O o NR_{5}:
en la que cada n es independientemente un número
entero de 0 a 6 inclusive;
\newpage
en la que R_{8} es
en la que Y es CH o
N;
en la que R_{7} es independientemente H; o
alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o
ramificado;
en la que R_{9} es independientemente H; o
alquilo C_{1}-C_{4} de cadena recta o
ramificado;
en la que R_{10} es independientemente H; o
alquilo C_{1}-C_{4} de cadena recta o
ramificado;
en la que R_{11} es
---
\melm{\delm{\dpara}{O}}{S}{\uelm{\dpara}{O}} --- R_{16}
\hskip1cmo
\hskip1cm---
\melm{\delm{\para}{(CH _{2} ) _{n} OR _{17} }}{P}{\uelm{\dpara}{O}}
--- (CH_{2})_{n}OR_{17}
;
en la que R_{12} es H; alquilo
C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado,
(CH_{2})_{n}OR_{17} o
O(CH_{2})_{u}OR_{17}; con la condición de que
cuando X es O, R_{12} no puede ser
metilo;
en la que R_{13} es independientemente H;
-(CH_{2})_{u}OR_{5};
-(CH_{2})_{t}CONR_{5}R_{6};
-(CH_{2})_{u}NR_{5}COR_{5};
-(CH_{2})_{t}COR_{7}; -(CH_{2})_{t}
CO_{2}R_{5}; -(CH_{2})_{u}NR_{5}R_{6}; -(CH_{2})_{u}CN; alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; alquilo C_{1}-C_{7} en el que los átomos C_{2}-C_{7} pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más F o Cl; cicloalquilo C_{3}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado; o cicloalquilo C_{3}-C_{7}; fenilo o fenilalquilo C_{1}-C_{6}; en la que los fenilo o fenilalquilo C_{1}-C_{6} pueden estar sustituidos con uno o más F, Cl, -CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6}, -SO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}COR_{7},
-(CH_{2})_{n}OR_{5}, -(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}NR_{5}COR_{5}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6}, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado, perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo;
CO_{2}R_{5}; -(CH_{2})_{u}NR_{5}R_{6}; -(CH_{2})_{u}CN; alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; alquilo C_{1}-C_{7} en el que los átomos C_{2}-C_{7} pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más F o Cl; cicloalquilo C_{3}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado; o cicloalquilo C_{3}-C_{7}; fenilo o fenilalquilo C_{1}-C_{6}; en la que los fenilo o fenilalquilo C_{1}-C_{6} pueden estar sustituidos con uno o más F, Cl, -CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6}, -SO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}COR_{7},
-(CH_{2})_{n}OR_{5}, -(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}NR_{5}COR_{5}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6}, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado, perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo;
o R_{12} y R_{13} junto con el enlace amida
al que están incorporados son pirrolidinonilo, piperidonilo u
oxazolidinonilo; con la condición de que cuando X es O, R_{12} y
R_{13} no pueden ser oxazolidinonilo;
en la que R_{14} es H; alquilo
C_{1}-C_{4} de cadena recta o ramificado; F; o
-(CH_{2})_{r}OR_{5};
en la que R_{15} es H; alquilo
C_{1}-C_{4} de cadena recta o ramificado o
F;
con la condición de que cuando R_{14} es
-OH; R_{15} no puede ser F,
en la que R_{16} es NR_{3}R_{4},
perfluoroalquilo, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena
recta o ramificado no sustituido, alquilo
C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado
sustituido, en los que el alquilo C_{2}-C_{7}
puede estar sustituido con uno o más entre F, Cl, -CN,
-NR_{5}R_{6}, -SO_{2}R_{5},
-(CH_{2})_{n}COR_{7}, -(CH_{2})_{n}OR_{5},
-(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6},
-(CH_{2})_{n}
NR_{5}COR_{5}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}OCF_{3}, perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo, alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7}; fenilo, heteroarilo o fenilalquilo C_{1}-C_{7}, en los que los fenilo, heteroarilo o fenilalquilo C_{1}-C_{7} pueden estar sustituidos con uno o más entre F, Cl, Br, -CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}NR_{5}COR_{5}, -SO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}COR_{7}, -(CH_{2})_{n}OR_{5}, -(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}
SO_{2}NR_{5}R_{6}, etilendioxi, metilendioxi, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo, alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7}; quinolinilo, 1-naftilo, 2-naftilo o 2,1,3-benzotiadiazolilo; en la que los quinolinilo, 1-naftilo, 2-naftilo o 2,1,3-benzotiadiazolilo pueden estar sustituidos con uno o más entre F, Cl, Br, -CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}NR_{5}COR_{5}, -SO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}COR_{7}, -(CH_{2})_{n}OR_{5}, -(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6}, etilendioxi, metilendioxi, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo;
NR_{5}COR_{5}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}OCF_{3}, perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo, alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7}; fenilo, heteroarilo o fenilalquilo C_{1}-C_{7}, en los que los fenilo, heteroarilo o fenilalquilo C_{1}-C_{7} pueden estar sustituidos con uno o más entre F, Cl, Br, -CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}NR_{5}COR_{5}, -SO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}COR_{7}, -(CH_{2})_{n}OR_{5}, -(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}
SO_{2}NR_{5}R_{6}, etilendioxi, metilendioxi, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo, alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7}; quinolinilo, 1-naftilo, 2-naftilo o 2,1,3-benzotiadiazolilo; en la que los quinolinilo, 1-naftilo, 2-naftilo o 2,1,3-benzotiadiazolilo pueden estar sustituidos con uno o más entre F, Cl, Br, -CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}NR_{5}COR_{5}, -SO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}COR_{7}, -(CH_{2})_{n}OR_{5}, -(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6}, etilendioxi, metilendioxi, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo;
con la condición de que cuando X es O y R_{8}
es
NR_{9}(CH_{2})_{u}O(CH_{2})_{u}NR_{10}R_{11},
R_{16} no puede ser metilo;
en la que R_{3} es independientemente H,
-(CH_{2})_{u}OR_{5},
-(CH_{2})_{t}CONR_{5}R_{6},
-(CH_{2})_{u}NR_{5}COR_{5},
-(CH_{2})_{t}COR_{7}, -(CH_{2})_{t}
CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{u}NR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{u}CN; alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7}; fenilo, fenilalquilo C_{1}-C_{6} o heteroarilalquilo C_{1}-C_{6}; en los que el fenilo, fenilalquilo C_{1}-C_{6} o heteroarilalquilo C_{1}-C_{6} pueden estar sustituidos con uno o más entre F, Cl, Br,
-CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6}, -SO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}COR_{7}, -(CH_{2})_{n}OR_{5}, -(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}NR_{5}COR_{5}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5},
-(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6}, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7};
CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{u}NR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{u}CN; alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7}; fenilo, fenilalquilo C_{1}-C_{6} o heteroarilalquilo C_{1}-C_{6}; en los que el fenilo, fenilalquilo C_{1}-C_{6} o heteroarilalquilo C_{1}-C_{6} pueden estar sustituidos con uno o más entre F, Cl, Br,
-CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6}, -SO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}COR_{7}, -(CH_{2})_{n}OR_{5}, -(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}NR_{5}COR_{5}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5},
-(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6}, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7};
en la que R_{4} es independientemente H,
-(CH_{2})_{u}OR_{5},
-(CH_{2})_{t}CONR_{5}R_{6},
-(CH_{2})_{u}NR_{5}COR_{5},
-(CH_{2})_{t}COR_{7}, -(CH_{2})_{t}
CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{t}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{u}NR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{u}CN; alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7}; fenilo o fenilalquilo C_{1}-C_{6}; en los que el fenilo o fenilalquilo C_{1}-C_{6} pueden estar sustituidos con uno o más entre F, Cl, Br, -CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6}, -SO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}COR_{7}, -(CH_{2})_{n}OR_{5}, -(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}NR_{5}COR_{5}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6}, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7};
CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{t}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{u}NR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{u}CN; alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7}; fenilo o fenilalquilo C_{1}-C_{6}; en los que el fenilo o fenilalquilo C_{1}-C_{6} pueden estar sustituidos con uno o más entre F, Cl, Br, -CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6}, -SO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}COR_{7}, -(CH_{2})_{n}OR_{5}, -(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}NR_{5}COR_{5}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6}, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7};
o R_{3} y R_{4} tomados junto con el átomo de
nitrógeno al que están incorporados son
1-azetidinilo, 1-pirrolidinilo,
1-piperidinilo o 1H-azepanilo, en
los que los 1-azetidinilo,
1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo o
1H-azepanilo están sustituidos con uno o más entre
F, -CN, -(CH_{2})_{n}R_{5}R_{6}, -SO_{2}R_{5},
-(CH_{2})_{n}COR_{7}, -(CH_{2})_{n}OR_{5},
-(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6},
-(CH_{2})_{n}
NR_{5}COR_{5}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado, perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo, alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7}; o fenilo o heteroarilo; en los que si -(CH_{2})_{n}R_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}OR_{5} o -(CH_{2})_{n}NR_{5}COR_{5} están en posición 2, n no es 0; en los que el fenilo o heteroarilo pueden estar sustituidos con uno o más entre F, Cl, Br, -CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6}, -SO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}
COR_{7}, -(CH_{2})_{n}OR_{5}, -(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}R_{5}COR_{5}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6}, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado, perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7};
NR_{5}COR_{5}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado, perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo, alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7}; o fenilo o heteroarilo; en los que si -(CH_{2})_{n}R_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}OR_{5} o -(CH_{2})_{n}NR_{5}COR_{5} están en posición 2, n no es 0; en los que el fenilo o heteroarilo pueden estar sustituidos con uno o más entre F, Cl, Br, -CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6}, -SO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}
COR_{7}, -(CH_{2})_{n}OR_{5}, -(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}R_{5}COR_{5}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6}, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado, perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7};
o R_{3} y R_{4} tomados junto con el átomo de
nitrógeno al que están incorporados son morfolinilo, tiomorfolinilo,
[1,4]oxazepanilo, [1,4]tiazepanilo, piperazinilo o
[1,4]diazepanilo, en los que los morfolinilo, tiomorfolinilo,
[1,4]oxazepanilo, [1,4]tiazepanilo, piperazinilo o
[1,4]diazepanilo están sustituidos opcionalmente con alquilo
C_{1}-C_{5} de cadena recta o ramificado o
(CH_{2})_{t}OR_{5}; y en los que el átomo de nitrógeno
del anillo de piperazinilo o [1,4]diazepanilo puede estar
sustituido opcionalmente con
-(CH_{2})_{u}OR_{5}, -COR_{5}; alquilo
C_{1}-C_{5} de cadena recta o ramificado o
fenilo; en los que el fenilo puede estar sustituido con uno o más
entre F, Cl, Br, -CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6},
-(CH_{2})_{n}OR_{5}, alquilo
C_{1}-C_{3} de cadena recta o ramificado;
perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo;
en la que R_{17} es H, alquilo
C_{1}-C_{4} de cadena recta o ramificado;
perfluoroalquilo o polifluoroalquilo;
en la que R_{19} es
(CH_{2})_{n}OR_{5}, NR_{5}R_{6}, fenilo o
heteroarilo, en los que el fenilo o heteroarilo pueden estar
sustituidos con uno o más entre F, Cl, Br, -CN, -NO_{2},
-NR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}R_{5}COR_{5},
-SO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}COR_{7},
-(CH_{2})_{n}OR_{5}, -(CH_{2})_{n}
CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6}, etilendioxi, metilendioxi, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado, perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo, alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7};
CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6}, etilendioxi, metilendioxi, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado, perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo, alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7};
en la que m es 0 o 1;
en la que cada p es independientemente un número
entero de 0 a 2 inclusive;
en la que cada r es independientemente un número
entero de 0 a 3 inclusive;
en la que cada s es independientemente un número
entero de 1 a 6 inclusive;
en la que t es un número entero de 1 a 4
inclusive;
en la que cada u es independientemente un número
entero de 2 a 4 inclusive;
en la que v es 1 o 2;
con la condición de que cuando v es 2, m es
0;
en la que z es un número entero de 2 a 7;
o una sal del mismo aceptable
farmacéuticamente.
En una realización, el compuesto comprende el
enantiómero (+). En otra realización, el compuesto comprende el
enantiómero (-).
En una realización, el compuesto tiene la
estructura:
en la que X es CHR_{6}, O o
NR_{5}.
En otra realización, el compuesto tiene la
estructura:
En otra realización todavía, el compuesto tiene
la estructura:
En una realización adicional, el compuesto tiene
la estructura:
En realizaciones adicionales todavía, el
compuesto tiene la estructura seleccionada del grupo constituido
por:
\newpage
En otra realización, el compuesto tiene la
estructura:
en la que s es 1, 2, 3 o
4.
En otras realizaciones todavía, el compuesto
tiene la estructura seleccionada del grupo constituido por:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización adicional, el compuesto tiene
la estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
En realizaciones adicionales todavía, el
compuesto tiene la estructura seleccionada del grupo constituido
por:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
En otras realizaciones todavía, el compuesto
tiene la estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
En realizaciones adicionales todavía, el
compuesto tiene la estructura seleccionada del grupo constituido
por:
En la presente invención, cuando se refiere a
compuestos tricíclicos, el término "heteroarilo" se usa para
incluir anillos insaturados de cinco y seis miembros que pueden
contener uno o más heteroátomos tales como oxígeno, azufre y
nitrógeno. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, aunque sin
limitarse a ellos, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo,
tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo,
oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo,
pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo. Además, el término
"heteroarilo" se usa para incluir sistemas de anillos
bicíclicos condensados que pueden contener uno o más heteroátomos
tales como oxígeno, azufre y nitrógeno. Los ejemplos de tales grupos
heteroarilo incluyen, aunque sin limitarse a ellos, indolizinilo,
indolilo, isoindolilo, benzo[b]furanilo,
benzo[b]tiofenilo, indazolilo, bencimidazolilo,
benztiazolilo, purinilo,
imidazo[2,1-b]tiazolilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, quinolizinilo y
2,1,3-benzotiazolilo. Además, cualquiera de los
grupos heteroarilo indicados antes pueden estar sustituidos con
tienilo, isoxazolilo o piridilo.
Esta invención proporciona un compuesto que tiene
la estructura:
en la que Y es O, S o
NH;
en la que cada R_{14} es independientemente H,
F, Cl, Br, -CN, -OH, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6}, -SO_{2}R_{5},
-(CH_{2})_{n}OR_{5}, -SO_{2}C_{6}H_{5},
-SO_{2}NR_{5}R_{6}, -C_{6}H_{5},
-(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6},
-(CH_{2})_{n}NR_{5}COR_{5}, etilendioxi,
metilendioxi, perfluoroalquilo, polifluoroalquilo, aminoalquilo o
alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o
ramificado; o fenilo, heteroarilo o fenilalquilo
C_{1}-C_{7}, en los que los fenilo, heteroarilo
o fenilalquilo C_{1}-C_{7} pueden estar
sustituidos con uno o más entre F, Cl, Br, -CF_{3}, -CN,
-NO_{2}, -NR_{5}R_{6}, -SO_{2}R_{5},
-(CH_{2})_{n}OR_{5}, o alquilo
C_{1}-C_{4} de cadena recta o ramificado; con la
condición de que si un R_{14} es fenilo,heteroarilo o fenilalquilo
C_{1}-C_{7}, el otro R_{14} es H;
en la que cada R_{1} es independientemente H,
F, Cl, Br, -CF_{3}, -CN, -OH, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6},
-SO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}OR_{5},
-SO_{2}C_{6}H_{5}, -SO_{2}NR_{5}R_{6}, -C_{6}H_{5},
-(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6},
-(CH_{2})_{n}NR_{5}COR_{5}, etilendioxi,
metilendioxi, perfluoroalquilo, polifluoroalquilo, aminoalquilo o
alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o
ramificado; o fenilo, heteroarilo o fenilalquilo
C_{1}-C_{7}, en los que los fenilo, heteroarilo
o fenilalquilo C_{1}-C_{7} pueden estar
sustituidos con uno o más entre F, Cl, Br, -CF_{3}, -CN,
-NO_{2}, -NR_{5}R_{6}, -SO_{2}R_{5},
-(CH_{2})_{n}OR_{5}, o alquilo
C_{1}-C_{4} de cadena recta o ramificado;
en la que R_{2} es H, alquilo
C_{1}-C_{4} de cadena recta o ramificado,
-(CH_{2})_{t}OR_{5}, fenilo opcionalmente sustituido
con uno o más entre F, Cl, Br, -CF_{3}, -CN, -OH, -NO_{2},
-NR_{5}R_{6}, -SO_{2}R_{5},
-(CH_{2})_{n}OR_{5} o alquilo
C_{1}-C_{4} de cadena recta o ramificado;
en la que R_{5} es independientemente H o
alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o
ramificado;
en la que R_{6} es independientemente H o
alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o
ramificado;
en la que cada n es independientemente un número
entero de 0 a 6 inclusive;
en la que R_{8} es
con la condición de que R_{1} o
R_{14} no pueden ser-OH cuando R_{8} es
(ii);
en la que R_{9} es independientemente H o
alquilo C_{1}-C_{4} de cadena recta o
ramificado;
en la que R_{10} es independientemente H o
alquilo C_{1}-C_{4} de cadena recta o
ramificado;
en la que R_{11} es
---
\melm{\delm{\dpara}{O}}{S}{\uelm{\dpara}{O}} --- R_{16}
;
en la que R_{12} es H, alquilo
C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado o
-(CH_{2})_{n}OR_{17};
en la que R_{13} es independientemente
-(CH_{2})_{u}OR_{5},
-(CH_{2})_{t}CONR_{5}R_{6},
-(CH_{2})_{u}NR_{5}COR_{5},
-(CH_{2})_{t}COR_{7}, -(CH_{2})_{t}
CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{u}NR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{u}CN; alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; alquilo C_{1}-C_{7} en el que los átomos C_{2}-C_{7} pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más entre F o Cl; cicloalquilo C_{3}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo C_{3}-C_{7}; fenilo o fenilalquilo C_{1}-C_{6}; en los que el fenilo o fenilalquilo C_{1}-C_{6} pueden estar sustituidos con uno o más entre F, Cl, -CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6}, -SO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}COR_{7}, -(CH_{2})_{n}OR_{5}, -(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}R_{5}COR_{5}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6} o alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo;
CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{u}NR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{u}CN; alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; alquilo C_{1}-C_{7} en el que los átomos C_{2}-C_{7} pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más entre F o Cl; cicloalquilo C_{3}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo C_{3}-C_{7}; fenilo o fenilalquilo C_{1}-C_{6}; en los que el fenilo o fenilalquilo C_{1}-C_{6} pueden estar sustituidos con uno o más entre F, Cl, -CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6}, -SO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}COR_{7}, -(CH_{2})_{n}OR_{5}, -(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}R_{5}COR_{5}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6} o alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo;
o R_{12} y R_{13} tomados junto con el enlace
amida al que están incorporados son pirrolidinonilo, piperidonilo u
oxazolidinonilo;
en la que R_{7} es independientemente alquilo
C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado;
en la que R_{16} es NR_{3}R_{4},
perfluoroalquilo, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena
recta o ramificado no sustituido, alquilo
C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado
sustituido, en los que el alquilo C_{2}-C_{7}
puede estar sustituido con uno o más entre F, Cl, -CN,
-NR_{5}R_{6}, -SO_{2}R_{5},
-(CH_{2})_{n}COR_{7}, -(CH_{2})_{n}OR_{5},
-(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6},
-(CH_{2})_{n}NR_{5}COR_{5},
-(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5},
-(CH_{2})_{n}
OCF_{3}, perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo, alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7}; o fenilo, heteroarilo o fenilalquilo C_{1}-C_{7}, en los que los fenilo, heteroarilo o fenilalquilo C_{1}-C_{7} pueden estar sustituidos con uno o más entre F, Cl, Br, I, -CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}NR_{5}COR_{5}, -SO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}COR_{7}, -(CH_{2})_{n}OR_{5}, -(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6}, etilendioxi, metilendioxi, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo, alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7}; quinolinilo, 1-naftilo, 2-naftilo o 2,1,3-benzotiadiazolilo; en la que los quinolinilo, 1-naftilo, 2-naftilo o 2,1,3-benzotiadiazolilo pueden estar sustituidos con uno o más entre F, Cl, Br, I, -CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}NR_{5}COR_{5}, -SO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}COR_{7}, -(CH_{2})_{n}OR_{5}, -(CH_{2})_{n}
CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6}, etilendioxi, metilendioxi, o alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo;
OCF_{3}, perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo, alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7}; o fenilo, heteroarilo o fenilalquilo C_{1}-C_{7}, en los que los fenilo, heteroarilo o fenilalquilo C_{1}-C_{7} pueden estar sustituidos con uno o más entre F, Cl, Br, I, -CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}NR_{5}COR_{5}, -SO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}COR_{7}, -(CH_{2})_{n}OR_{5}, -(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6}, etilendioxi, metilendioxi, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo, alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7}; quinolinilo, 1-naftilo, 2-naftilo o 2,1,3-benzotiadiazolilo; en la que los quinolinilo, 1-naftilo, 2-naftilo o 2,1,3-benzotiadiazolilo pueden estar sustituidos con uno o más entre F, Cl, Br, I, -CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}NR_{5}COR_{5}, -SO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}COR_{7}, -(CH_{2})_{n}OR_{5}, -(CH_{2})_{n}
CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6}, etilendioxi, metilendioxi, o alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo;
en la que R_{3} es independientemente H,
-(CH_{2})_{u}OR_{5},
-(CH_{2})_{t}CONR_{5}R_{6},
-(CH_{2})_{u}NR_{5}COR_{5},
-(CH_{2})_{t}COR_{7}, -(CH_{2})_{t}
CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{u}NR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{u}CN; alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7}; o fenilo, fenilalquilo C_{1}-C_{6} o heteroailalquilo C_{1}-C_{6}; en los que el fenilo, fenilalquilo C_{1}-C_{6} o heteroailalquilo C_{1}-C_{6} pueden estar sustituidos con uno o más entre F, Cl, Br, -CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6}, -SO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}COR_{7}, -(CH_{2})_{n}OR_{5}, -(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}NR_{5}COR_{5}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6}, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7};
CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{u}NR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{u}CN; alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7}; o fenilo, fenilalquilo C_{1}-C_{6} o heteroailalquilo C_{1}-C_{6}; en los que el fenilo, fenilalquilo C_{1}-C_{6} o heteroailalquilo C_{1}-C_{6} pueden estar sustituidos con uno o más entre F, Cl, Br, -CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6}, -SO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}COR_{7}, -(CH_{2})_{n}OR_{5}, -(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}NR_{5}COR_{5}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6}, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7};
en la que R_{4} es independientemente H,
-(CH_{2})_{u}OR_{5},
-(CH_{2})_{t}CONR_{5}R_{6},
-(CH_{2})_{u}NR_{5}COR_{5},
-(CH_{2})_{t}COR_{7}, -(CH_{2})_{t}
CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{u}NR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{u}CN; alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7}; o fenilo o fenilalquilo C_{1}-C_{6}; en los que el fenilo o fenilalquilo C_{1}-C_{6} pueden estar sustituidos con uno o más entre F, Cl, Br, -CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6}, -SO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}COR_{7}, -(CH_{2})_{n}
OR_{5}, -(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}R_{5}COR_{5}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6}, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7};
CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{u}NR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{u}CN; alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7}; o fenilo o fenilalquilo C_{1}-C_{6}; en los que el fenilo o fenilalquilo C_{1}-C_{6} pueden estar sustituidos con uno o más entre F, Cl, Br, -CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6}, -SO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}COR_{7}, -(CH_{2})_{n}
OR_{5}, -(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}R_{5}COR_{5}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6}, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7};
o R_{3} y R_{4} tomados junto con el átomo de
nitrógeno al que están incorporados son
1-azetidinilo, 1-pirrolidinilo,
1-piperidinilo o 1H-azepanilo, en
los que los 1-azetidinilo,
1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo o
1H-azepanilo están sustituidos con uno o más entre
F, -CN, -(CH_{2})_{n}R_{5}R_{6}, -SO_{2}R_{5},
-(CH_{2})_{n}COR_{7}, -(CH_{2})_{n}OR_{5},
-(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6},
-(CH_{2})_{n}
NR_{5}COR_{5}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado, perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo, alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7}; o fenilo o heteroarilo; en los que si -(CH_{2})_{n}R_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}OR_{5} o -(CH_{2})_{n}NR_{5}COR_{5} están en posición 2, n no es 0; en los que el fenilo o heteroarilo pueden estar sustituidos con uno o más entre F, Cl, Br, I, -CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6}, -SO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}
COR_{7}, -(CH_{2})_{n}OR_{5}, -(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}R_{5}COR_{5}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6}, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado, perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7};
NR_{5}COR_{5}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado, perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo, alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7}; o fenilo o heteroarilo; en los que si -(CH_{2})_{n}R_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}OR_{5} o -(CH_{2})_{n}NR_{5}COR_{5} están en posición 2, n no es 0; en los que el fenilo o heteroarilo pueden estar sustituidos con uno o más entre F, Cl, Br, I, -CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6}, -SO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}
COR_{7}, -(CH_{2})_{n}OR_{5}, -(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}R_{5}COR_{5}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6}, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado, perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7};
o R_{3} y R_{4} tomados junto con el átomo de
nitrógeno al que están incorporados son morfolinilo, tiomorfolinilo,
[1,4]oxazepanilo, [1,4]tiazepanilo, piperazinilo o
[1,4]diazepanilo, en los que los morfolinilo, tiomorfolinilo,
[1,4]oxazepanilo, [1,4]tiazepanilo, piperazinilo o
[1,4]diazepanilo están sustituidos opcionalmente con alquilo
C_{1}-C_{5} de cadena recta o ramificado o
(CH_{2})_{t}OR_{5}; y en los que el átomo de nitrógeno
del anillo de piperazinilo o [1,4]diazepanilo puede estar
sustituido opcionalmente con -(CH_{2})_{u}OR_{5},
-COR_{5}; alquilo C_{1}-C_{5} de cadena recta
o ramificado o fenilo; en los que el fenilo puede estar sustituido
con uno o más entre F, Cl, Br, -CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6},
-(CH_{2})_{n}OR_{5}, alquilo
C_{1}-C_{3} de cadena recta o ramificado;
perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo;
en la que R_{17} es alquilo
C_{1}-C_{4} de cadena recta o ramificado;
perfluoroalquilo o polifluoroalquilo;
en la que cada p es independientemente un número
entero de 0 a 2 inclusive;
en la que cada r es independientemente un número
entero de 0 a 3 inclusive;
en la que t es un número entero de 1 a 4
inclusive;
en la que cada u es independientemente un número
entero de 2 a 4 inclusive;
o una sal del mismo aceptable
farmacéuticamente.
En una realización, el compuesto comprende el
enantiómero (+). En otra realización, el compuesto comprende el
enantiómero (-).
\newpage
En una realización, el compuesto tiene la
estructura:
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\vskip1.000000\baselineskip
En realizaciones adicionales, el compuesto tiene
la estructura seleccionada del grupo constituido por:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, el compuesto tiene la
estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
En una realización adicional, el compuesto tiene
la estructura seleccionada del grupo constituido por:
En la presente invención, cuando se refiere a
compuestos bicíclicos, el término "heteroarilo" se usa para
incluir anillos insaturados de cinco y seis miembros que pueden
contener un átomo de azufre o nitrógeno o uno o más átomos de
oxígeno, azufre o nitrógeno. Los ejemplos de grupos heteroarilo
incluyen, aunque sin limitarse a ellos, tienilo, pirrolilo,
oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo,
isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridilo,
piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo. Además, el
término "heteroarilo" se usa para incluir sistemas de anillos
bicíclicos condensados que pueden contener uno o más heteroátomos
tales como oxígeno, azufre y nitrógeno. Los ejemplos de tales grupos
heteroarilo incluyen, aunque sin limitarse a ellos, indolizinilo,
indolilo, isoindolilo, benzo[b]furanilo,
benzo[b]tiofenilo, indazolilo, bencimidazolilo,
benztiazolilo, purinilo,
imidazo[2,1-b]tiazolilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, quinolizinilo y
2,1,3-benzotiazolilo.
La invención proporciona un compuesto que tiene
la estructura:
en la que cada R_{1} es
independientemente H, F, Cl, Br, -CN, -OH, -NO_{2},
-NR_{5}R_{6}, -SO_{2}R_{5},
-(CH_{2})_{n}OR_{5}, -(CH_{2})_{n}
CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}NR_{5}COR_{5}, perfluoroalquilo, polifluoroalquilo, aminoalquilo o alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado;
CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}NR_{5}COR_{5}, perfluoroalquilo, polifluoroalquilo, aminoalquilo o alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado;
en la que R_{5} es independientemente H; o
alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o
ramificado;
en la que R_{6} es independientemente H; o
alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o
ramificado;
en la que B es O, NH o S;
en la que X es S, SO o SO_{2};
en la que cada n es independientemente un número
entero de 0 a 6 inclusive;
en la que R_{8} es
en la que Y es CH o
N;
en la que R_{7} es independientemente alquilo
C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado;
en la que R_{9} es independientemente H; o
alquilo C_{1}-C_{4} de cadena recta o
ramificado;
en la que R_{10} es independientemente H; o
alquilo C_{1}-C_{4} de cadena recta o
ramificado;
en la que R_{11} es
en la que R_{12} es H, alquilo
C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado,
-(CH_{2})_{n}OR_{17}
o-O(CH_{2})_{u}OR_{17};
en la que R_{13} es independientemente
-(CH_{2})_{u}OR_{5},
-(CH_{2})_{t}CONR_{5}R_{6},
-(CH_{2})_{u}NR_{5}COR_{5},
-(CH_{2})_{t}COR_{7}, -(CH_{2})_{t}
CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{u}NR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{u}CN; alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; alquilo C_{1}-C_{7} en el que los átomos C_{2}-C_{7} pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más entre F o Cl; cicloalquilo C_{3}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo C_{3}-C_{7}; fenilo o fenilalquilo C_{1}-C_{6}; en los que el fenilo o fenilalquilo C_{1}-C_{6} pueden estar sustituidos con uno o más entre F, Cl, -CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6}, -SO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}COR_{7}, -(CH_{2})_{n}OR_{5}, -(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}R_{5}COR_{5}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6} o alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo;
CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{u}NR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{u}CN; alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; alquilo C_{1}-C_{7} en el que los átomos C_{2}-C_{7} pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más entre F o Cl; cicloalquilo C_{3}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo C_{3}-C_{7}; fenilo o fenilalquilo C_{1}-C_{6}; en los que el fenilo o fenilalquilo C_{1}-C_{6} pueden estar sustituidos con uno o más entre F, Cl, -CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6}, -SO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}COR_{7}, -(CH_{2})_{n}OR_{5}, -(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}R_{5}COR_{5}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6} o alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo;
o R_{12} y R_{13} tomados junto con el enlace
amida al que están incorporados son pirrolidinonilo, piperidonilo u
oxazolidinonilo;
en la que R_{14} es H; alquilo
C_{1}-C_{4} de cadena recta o ramificado; F; o
-(CH_{2})_{r}OR_{5};
en la que R_{15} es H; alquilo
C_{1}-C_{4} de cadena recta o ramificado o
F;
con la condición de que cuando R_{14}
es-OH; R_{15} no puede ser F,
en la que R_{3} es independientemente H,
-(CH_{2})_{u}OR_{5},
-(CH_{2})_{t}CONR_{5}R_{6},
-(CH_{2})_{u}NR_{5}COR_{5},
-(CH_{2})_{t}COR_{7}, -(CH_{2})_{t}
CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{u}NR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{u}CN; alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7}; fenilo, fenilalquilo C_{1}-C_{6} o heteroarilalquilo C_{1}-C_{6}; en los que el fenilo, fenilalquilo C_{1}-C_{6} o heteroarilalquilo C_{1}-C_{6} pueden estar sustituidos con uno o más entre F, Cl, Br, -CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6}, -SO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}COR_{7}, -(CH_{2})_{n}OR_{5}, -(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}R_{5}COR_{5}, -(CH_{2})_{n}
CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6}, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7};
CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{u}NR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{u}CN; alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7}; fenilo, fenilalquilo C_{1}-C_{6} o heteroarilalquilo C_{1}-C_{6}; en los que el fenilo, fenilalquilo C_{1}-C_{6} o heteroarilalquilo C_{1}-C_{6} pueden estar sustituidos con uno o más entre F, Cl, Br, -CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6}, -SO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}COR_{7}, -(CH_{2})_{n}OR_{5}, -(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}R_{5}COR_{5}, -(CH_{2})_{n}
CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6}, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7};
en la que R_{4} es independientemente H,
-(CH_{2})_{u}OR_{5},
-(CH_{2})_{t}CONR_{5}R_{6},
-(CH_{2})_{u}NR_{5}COR_{5},
-(CH_{2})_{t}COR_{7}, -(CH_{2})_{t}
CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{u}NR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{u}CN; alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7}; fenilo o fenilalquilo C_{1}-C_{6}; en los que el fenilo o fenilalquilo C_{1}-C_{6} pueden estar sustituidos con uno o más entre F, Cl, Br, -CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6}, -SO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}COR_{7}, -(CH_{2})_{n}
OR_{5}, -(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}R_{5}COR_{5}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6}, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7};
CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{u}NR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{u}CN; alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7}; fenilo o fenilalquilo C_{1}-C_{6}; en los que el fenilo o fenilalquilo C_{1}-C_{6} pueden estar sustituidos con uno o más entre F, Cl, Br, -CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6}, -SO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}COR_{7}, -(CH_{2})_{n}
OR_{5}, -(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}R_{5}COR_{5}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6}, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7};
o R_{3} y R_{4} tomados junto con el átomo de
nitrógeno al que están incorporados son
1-azetidinilo, 1-pirrolidinilo,
1-piperidinilo o 1H-azepanilo, en
los que los 1-azetidinilo,
1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo o
1H-azepanilo están sustituidos con uno o más entre
F, -CN, -(CH_{2})_{n}R_{5}R_{6}, -SO_{2}R_{5},
-(CH_{2})_{n}COR_{7}, -(CH_{2})_{n}OR_{5},
-(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6},
-(CH_{2})_{n}
NR_{5}COR_{5}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado, perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo, alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7}; o fenilo o heteroarilo; en los que si -(CH_{2})_{n}R_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}OR_{5} o -(CH_{2})_{n}NR_{5}COR_{5} están en posición 2, n no es 0; en los que el fenilo o heteroarilo pueden estar sustituidos con uno o más entre F, Cl, Br, -CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6}, -SO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}
COR_{7}, -(CH_{2})_{n}OR_{5}, -(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}R_{5}COR_{5}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6}, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado, perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7};
NR_{5}COR_{5}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado, perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo, alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7}; o fenilo o heteroarilo; en los que si -(CH_{2})_{n}R_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}OR_{5} o -(CH_{2})_{n}NR_{5}COR_{5} están en posición 2, n no es 0; en los que el fenilo o heteroarilo pueden estar sustituidos con uno o más entre F, Cl, Br, -CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6}, -SO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}
COR_{7}, -(CH_{2})_{n}OR_{5}, -(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}R_{5}COR_{5}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6}, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado, perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7};
o R_{3} y R_{4} tomados junto con el átomo de
nitrógeno al que están incorporados son morfolinilo, tiomorfolinilo,
[1,4]oxazepanilo, [1,4]tiazepanilo, piperazinilo o
[1,4]diazepanilo, en los que los morfolinilo, tiomorfolinilo,
[1,4]oxazepanilo, [1,4]tiazepanilo, piperazinilo o
[1,4]diazepanilo están sustituidos opcionalmente con alquilo
C_{1}-C_{5} de cadena recta o ramificado o
(CH_{2})_{t}OR_{5}; y en los que el átomo de nitrógeno
del anillo de piperazinilo o [1,4]diazepanilo puede estar
sustituido opcionalmente con -(CH_{2})_{u}OR_{5},
-COR_{5}; alquilo C_{1}-C_{5} de cadena recta
o ramificado o fenilo; en los que el fenilo puede estar sustituido
con uno o más entre F, Cl, Br, -CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6},
-(CH_{2})_{n}OR_{5}, alquilo
C_{1}-C_{3} de cadena recta o ramificado;
perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo;
en la que R_{17} es alquilo
C_{1}-C_{4} de cadena recta o ramificado;
perfluoroalquilo o polifluoroalquilo;
en la que m es 0 o 1;
en la que cada p es independientemente un número
entero de 0 a 2 inclusive;
en la que cada r es independientemente un número
entero de 0 a 3 inclusive;
en la que cada s es independientemente un número
entero de 1 a 6 inclusive;
en la que t es un número entero de 1 a 4
inclusive;
en la que cada u es independientemente un número
entero de 2 a 4 inclusive;
en la que v es 1 o 2;
con la condición de que cuando v es 2, m es
0;
en la que z es un número entero de 2 a 7;
o una sal del mismo aceptable
farmacéuticamente.
En una realización, el compuesto comprende el
enantiómero (+). En otra realización, el compuesto comprende el
enantiómero (-).
En una realización, el compuesto tiene la
estructura:
En otra realización, el compuesto tiene la
estructura:
En otras realizaciones todavía, el compuesto
tiene la estructura:
En una realización adicional, el compuesto tiene
la estructura:
En realizaciones adicionales todavía, el
compuesto tiene la estructura:
En otra realización, el compuesto tiene la
estructura:
\newpage
En otra realización todavía, el compuesto tiene
la estructura:
En una realización adicional, el compuesto tiene
la estructura:
En una realización adicional todavía, el
compuesto tiene la estructura:
En la presente invención, cuando se refiere a
compuestos tricíclicos, el término "heteroarilo" se usa para
incluir anillos insaturados de cinco y seis miembros que pueden
contener uno o más heteroátomos tales como oxígeno, azufre y
nitrógeno. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, aunque sin
limitarse a ellos, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo,
tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo,
oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo,
pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo. Además, el término
"heteroarilo" se usa para incluir sistemas de anillos
bicíclicos condensados que pueden contener uno o más heteroátomos
tales como oxígeno, azufre y nitrógeno. Los ejemplos de tales grupos
heteroarilo incluyen, aunque sin limitarse a ellos, indolizinilo,
indolilo, isoindolilo, benzo[b]furanilo,
benzo[b]tiofenilo, indazolilo, bencimidazolilo,
benztiazolilo, purinilo,
imidazo[2,1-b]tiazolilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, quinolizinilo y
2,1,3-benzotiazolilo. Además, cualquiera de los
grupos heteroarilo indicados antes pueden estar sustituidos con
tienilo, isoxazolilo o piridilo.
Se incluyen en esta invención sales y complejos
aceptables farmacéuticamente de todos los compuestos descritos aquí.
Las sales incluyen, aunque sin limitarse a ellos, los ácidos y bases
listados aquí. Las sales incluyen, aunque sin limitarse a ellos, los
siguientes ácidos inorgánicos: ácido clorhídrico, ácido bromhídrico,
ácido yodhídrico, ácido sulfúrico y ácido bórico. Las sales
incluyen, aunque sin limitarse a ellos, los siguientes ácidos
orgánicos: ácido acético, ácido malónico, ácido succínico, ácido
fumárico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido
metanosulfónico, ácido benzoico, ácido glicólico, ácido láctico y
ácido mandélico. Las sales incluyen, aunque sin limitarse a la base
inorgánica, amoníaco. Las sales incluyen, aunque sin limitarse a
ellas, las siguientes bases orgánicas: metilamina, etilamina,
propilamina, dimetilamina, dietilamina, trimetilamina, trietilamina,
etilendiamina, hidroxietilamina, morfolina, piperazina y guanidina.
Esta invención proporciona además los hidratos y polimorfos de todos
los compuestos descritos aquí.
La presente invención incluye dentro de su
alcance profármacos de los compuestos de la invención. En general,
tales profármacos serán derivados funcionales de los compuestos de
la invención que son fácilmente convertibles in vivo en el
compuesto requerido. Así, en la presente invención, el término
"administración" abarcará el tratamiento de los diversos
estados descritos con el compuesto descrito específicamente o con un
compuesto que puede no describirse específicamente, pero que se
convierte en el compuesto especificado in vivo tras
administración al paciente. Se describen, por ejemplo, en Design of
Prodrugs, red. H. Bundgaard, Elsevier, 1985, procedimientos
convencionales para la selección y preparación de derivados
profármacos adecuados.
La presente invención incluye además metabolitos
de los compuestos de la presente invención. Los metabolitos incluyen
especies activas producidas por introducción de compuestos de esta
invención en el medio biológico.
Esta invención proporciona además una composición
farmacéutica que comprende una cantidad eficaz terapéuticamente de
un compuesto de la invención y un excipiente aceptable
farmacéuticamente. En una realización, la cantidad del compuesto es
una cantidad de alrededor de 0,01 mg a aproximadamente 800 mg. En
otra realización, la cantidad del compuesto es una cantidad de
alrededor de 0,01 mg a aproximadamente 500 mg. En otra realización,
la cantidad del compuesto es una cantidad de alrededor de 0,01 mg a
aproximadamente 250 mg. En otra realización, la cantidad del
compuesto es una cantidad de alrededor de 0,1 mg a aproximadamente
60 mg. En otra realización, la cantidad del compuesto es una
cantidad de alrededor de 1 mg a aproximadamente 20 mg. En una
realización adicional, el excipiente es un líquido y la composición
es una solución. En otra realización, el excipiente es un sólido y
la composición es una pastilla. En una realización adicional, el
excipiente es un gel y la composición es un supositorio.
Esta invención proporciona una composición
farmacéutica fabricada combinando una cantidad eficaz
terapéuticamente de un compuesto de esta invención y un excipiente
aceptable farmacéuticamente.
Esta invención proporciona un procedimiento para
fabricar una composición farmacéutica que comprende combinar una
cantidad eficaz terapéuticamente de un compuesto de esta invención y
un excipiente aceptable farmacéuticamente.
Esta invención proporciona uso de un compuesto
de esta invención para preparar una composición farmacéutica para
tratar una anormalidad, en el que la anormalidad se alivia
disminuyendo la actividad de un receptor Y5 humano. En diferentes
realizaciones, la anormalidad es un trastorno al comer, obesidad,
bulimia nerviosa, un trastorno sexual, un trastorno reproductivo,
depresión, un ataque epiléptico, hipertensión, hemorragia cerebral,
fallo cardíaco congestivo o una perturbación del sueño.
En la invención sujeto, una "cantidad eficaz
terapéuticamente" es cualquier cantidad de un compuesto que,
cuando se administra a un sujeto que padece una enfermedad contra la
que son eficaces los compuestos, causa reducción, remisión o
regresión de la enfermedad.
En la práctica de esta invención, el
"excipiente aceptable farmacéuticamente" es cualquier
excipiente fisiológico conocido por los de experiencia ordinaria en
la técnica útil para formular composiciones farmacéuticas.
En una realización preferida, el excipiente
farmacéutico puede ser un líquido y la composición farmacéutica
estaría en forma de una solución. En otra realización preferida
igualmente, el excipiente aceptable farmacéuticamente es un sólido y
la composición está en forma de un polvo o pastilla. En una
realización adicional, el excipiente farmacéutico es un gel y la
composición farmacéutica está en forma de un supositorio o crema. En
una realización adicional, el compuesto puede formularse como parte
de un parche transdérmico aceptable farmacéuticamente.
Un excipiente sólido puede incluir una o más
sustancias que pueden actuar también como agentes saporíferos,
lubricantes, solubilizantes, agentes de suspensión, cargas, agentes
de deslizamiento, auxiliares de compresión, agentes aglomerantes o
desintegrantes de pastillas; también puede ser un material
encapsulante. En polvos, el excipiente es un sólido finamente
dividido que se mezcla con el ingrediente activo finamente dividido.
En pastillas, el ingrediente activo se mezcla con un excipiente que
tiene las propiedades de compresión necesarias en proporciones
adecuadas y se compacta en la forma y tamaño deseados. Los polvos y
pastillas contienen preferiblemente hasta el 99% del ingrediente
activo. Los excipientes sólidos adecuados incluyen, por ejemplo,
fosfato cálcico, estearato magnésico, talco, azúcares, lactosa,
dextrina, almidón, gelatina, celulosa, polivinilpirrolidina, ceras
de bajo punto de fusión y resinas de intercambio iónico.
Se usan excipientes líquidos para preparar
soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, elixires y
composiciones presurizadas. El ingrediente activo puede disolverse o
suspenderse en un excipiente líquido aceptable farmacéuticamente tal
como agua, un disolvente orgánico, una mezcla de ambos o aceites o
grasas aceptables farmacéuticamente. El excipiente líquido puede
contener otros aditivos farmacéuticos tales como solubilizantes,
emulsionantes, tampones, agentes de conservación, edulcorantes,
agentes saporíferos, agentes de suspensión, agentes de espesamiento,
colores, reguladores de viscosidad, estabilizantes u
osmo-reguladores. Los ejemplos adecuados de
excipientes líquidos para administración oral o parenteral incluyen
agua (que contenga parcialmente aditivos como antes, por ejemplo,
derivados de celulosa, preferiblemente solución de
carboximetilcelulosa sódica), alcoholes (incluyendo alcoholes
monovalentes y alcoholes polivalentes, por ejemplo, glicoles) y sus
derivados, y aceites (por ejemplo, aceite de coco y aceite de
araquis fraccionados). Para administración parenteral, el excipiente
puede ser también un éster aceitoso tal como oleato de etilo y
miristato de isopropilo. Los excipientes líquidos estériles son
útiles en composiciones en forma líquida estéril para administración
parenteral. El excipiente líquido para composiciones presurizadas
puede ser un hidrocarburo halogenado u otro propulsor aceptable
farmacéuticamente.
Las composiciones farmacéuticas líquidas que son
soluciones o suspensiones estériles pueden utilizarse mediante, por
ejemplo, inyección intramuscular, intratecal, epidural,
intraperitoneal o subcutánea. También pueden administrarse
intravenosamente soluciones estériles. Los compuestos pueden
prepararse como una composición sólida estéril que puede disolverse
o suspenderse en el momento de administración usando agua estéril,
solución salina u otro medio inyectable estéril apropiado. Se
pretende que los excipientes incluyan aglomerantes, agentes de
suspensión, lubricantes, saporíferos, edulcorantes, agentes de
conservación, colorantes y revestimientos, necesarios e inertes.
El compuesto puede administrarse oralmente en
forma de una solución o suspensión estéril que contenga otros
solutos o agentes de suspensión (por ejemplo, suficiente solución
salina o glucosa para hacer a la solución isotónica), sales
biliares, acacia, gelatina, monoleato de sorbitán, polisorbato 80
(ésteres oleatos de sorbitol y sus anhídridos copolimerizados con
óxido de etileno) y similares.
El compuesto puede administrarse también
oralmente en forma de composición líquida o sólida. Las
composiciones adecuadas para administración oral incluyen formas
sólidas, tales como píldoras, cápsulas, gránulos, pastillas y
polvos, y formas líquidas tales como soluciones, jarabes, elixires y
suspensiones. Las formas útiles para administración parenteral
incluyen soluciones, emulsiones y suspensiones estériles.
Las dosificaciones óptimas a administrar pueden
determinarse fácilmente por los expertos en la técnica y variarán
con el compuesto particular utilizado, la concentración de la
preparación, el modo de administración y el avance del estado de
enfermedad. Factores adicionales que dependen del sujeto particular
tratado producirán la necesidad de ajustar dosificaciones,
incluyendo la edad del sujeto, el peso, el género, la dieta y el
tiempo de administración.
Un experto en la técnica apreciará fácilmente que
se usarán ensayos biológicos apropiados para determinar el potencial
terapéutico de los compuestos reivindicados para tratar los
trastornos indicados antes.
Esta invención proporciona además composiciones
que no necesitan ser farmacéuticas como se entiende tal término en
la técnica. Tales composiciones comprenden un compuesto según la
invención sujeto en una cantidad eficaz para agonizar y/o
antagonizar un receptor Y5 y un excipiente adecuado.
Aún más, la invención proporciona un método para
agonizar y/o antagonizar un receptor Y5 que comprende poner en
contacto el receptor, por ejemplo, in vitro o in vivo,
con una cantidad de un compuesto de esta invención eficaz para
agonizar y/o antagonizar el receptor.
Esta invención se entenderá mejor a partir de los
Detalles experimentales que siguen. No obstante, un experto en la
técnica apreciará fácilmente que los métodos y resultados
específicos discutidos son meramente ilustrativos de la invención,
como se describe más completamente en las reivindicaciones que
siguen posteriormente.
Para la formación de
2-aminotiazoles a partir de
2-halocetonas y tioureas, véase, por ejemplo,
Kearney, P.C. et al., 1998; Di Fabio, R. y Pentassuglia, G.,
1998; De Kimpe, N. et al., 1996; Plazzi, P.V. et al.,
1995; y Novikova, A.P., 1991.
Para la formación de tiazoles a partir de
2-halocetonas y tioamidas, véase, por ejemplo,
Critcher, D.J. y Pattenden, G., 1996: y Friedman, B.S. et
al., 1937.
Para la formación de
2-aminoimidazoles a partir de
2-halocetonas y guanidinas, véase, por ejemplo,
Little, T.L. y Webber, 1994; y Chabaka, L.M. et al.,
1994.
Para la formación de imidazoles a partir de
2-halocetonas y amidinas, véase, por ejemplo,
Demchenko, A.M. et al., 1997; y Nagao, Y. et al.,
1996.
Para la síntesis de
2-aminooxazoles a partir de
2-halocetonas y ureas, véase, por ejemplo, Pathak,
V.N. et al., 1993; Crangk, G. y Foulis, M.J., 1971; y
Marchetti, E. et al., 1968.
Para la formación de oxazoles a partir de
2-halocetonas y amidas, véase, por ejemplo, Hammar,
W,J. y Rustad, M.A., 1981; y Zhao, Z. et al., 1991.
Todas las reacciones se realizaron bajo atmósfera
inerte (argón) y los reactivos, netos o en disolventes apropiados,
se transfirieron al recipiente de reacción mediante técnicas de
jeringa y cánula. Se compraron disolventes anhidros de Aldrich
Chemical Company y se usaron como se recibieron. Los Ejemplos
1-90 descritos en esta solicitud de patente se
denominaron usando el programa ACD/Name (versión 2.51, Advanced
Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario, M5H2L3, Canadá).
Los espectros de ^{1}H y ^{13}C se
registraron a 300 y 75 MHz (QE Plus) con CDCl_{3} como disolvente
(salvo indicación en contrario) y tetrametilsilano como patrón
interno. s = singulete; d = doblete; t = triplete; q = cuartete; p =
pentete; sextete; septete; b = ancho; m = multiplete. Los análisis
elementales se realizaron por Robertson Microlit Laboratories, Inc.
Se midieron los espectros MS por electropulverización de baja
resolución (ESMS, MS) y se indica MH^{+}. La cromatografía de capa
fina (TLC) se realizó en placas de vidrio
pre-revestidas con gel de sílice 60 F_{254} (0,25
nm, EM Separations Tech.). Se realizó cromatografía de capa fina
preparativa en láminas de vidrio pre-revestidas con
gel de sílice GF (2 mm, Analtech). La cromatografía de columna
rápida se realizó en gel de sílice 60 de Merck
(63-37 \mum). Los puntos de fusión se determinaron
en tubos capilares abiertos en un aparato Med-Temp y
son sin corregir.
A una solución enfriada de la cetona (1
equivalente) en ácido acético se añadió lentamente bromo (1
equivalente). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 3 horas. Se evaporó el disolvente y el residuo se disolvió
en diclorometano, y se lavó con bicarbonato sódico saturado y agua.
La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico. La evaporación de la
fase orgánica decolorada combinada proporcionó un aceite amarillo
claro con un rendimiento de > 80% en muchos casos.
De manera similar, se prepararon los
siguientes:
6-Bromo-3-fluoro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[\alpha]ciclohepten-5-ona
se obtuvo como un aceite amarillo claro con un rendimiento del 97% a
partir de
8-fluoro-1-benzosuberona
y bromo: ^{1}H NMR \delta 7,30 (dd, 1H, JJ = 2,7, 9,0
Hz), 7,20-7,09 (m, 2H), 4,85 (dd, 1H, JJ =
4,2, 7,5 Hz), 3,06-2,97 (m, 1H),
2,91-2,81 (m, 1H), 2,43-2,24 (m,
2H), 2,05-1,97 (m, 2H).
6-Bromo-2-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[\alpha]ciclohepten-5-ona
se obtuvo como un aceite marrón claro con un rendimiento del 97% a
partir de
2-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[\alpha]ciclohepten-5-ona
y bromo: ^{1}H NMR \delta 7,68 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,80
(dd, 1H, J = 2,5, 8,6 Hz), 6,70 (d, 1H, J = 2,5 Hz),
4,87 (dd, 1H, J = 4,3, 7,9 Hz), 3,85 (s, 3H),
3,10-2,99 (m, 1H), 2,94-2,82 (m,
1H), 2,40-2,30 (m, 2H), 2,0 (m, 2H).
2-Metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[\alpha]ciclohepten-5-ona:
A una mezcla homogénea de pentóxido de fósforo y
ácido fosfórico al 85% a 100ºC se añadió ácido
5-(3-metoxifenil)pentanoico en pequeñas
porciones durante 20 minutos. La mezcla agitada vigorosamente se
calentó a 100ºC durante 6 horas. Se vertió después en agua helada y
se extrajo con éter (3 veces). La fase orgánica se lavó con agua y
se secó sobre sulfato sódico anhidro. La evaporación de la fase
orgánica combinada proporcionó un aceite amarillo claro con un
rendimiento de más del 95%; : ^{1}H NMR \delta 7,77 (d, 1H,
J = 8,6Hz), 6,80 (dd, 1H, J = 2,5, 8,6 Hz)), 6,69 (d,
1H, J = 2,5 Hz), 3,84 (s, 3H), 2,90 (t, 2H, J = 6,2
Hz), 2,71 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 1,91-1,76 (m,
4H).
Ácido
5-(3-metoxifenil)pentanoico. Una mezcla de
5-(3-metoxifenil)pentanoato de etilo (1
equivalente) e hidróxido sódico (3 equivalentes) en THF/H_{2}O se
calentó a reflujo durante la noche. Se evaporó el THF y la fase
acuosa se acidificó con HCl 6 N a pH < 5, y se extrajo después
con una mezcla de cloroformo:alcohol isopropílico (3:1,5 veces). La
fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro. Se obtuvo un
aceite amarillo claro con más del 85% de rendimiento después de
separar el disolvente: ^{1}H NMR \delta 7,20 (m, 1H),
6,79-6,73 (m, 3H)), 3,80 (s, 3H), 2,62 (m, 2H), 2,38
(m, 2H), 1,68 (m, 4H).
5-(3-Metoxifenil)pentanoato
de etilo. Una mezcla de reacción que comprendía (E)
5-(3-metoxifenil)-4-pentenoato
de etilo y paladio al 5% sobre carbono en metanol se agitó bajo
21,10 kg/cm^{2}de H_{2} durante la noche. Se obtuvo un aceite
amarillo claro después de filtración y evaporación: ^{1}H NMR
\delta 7,20 (m, 1H), 6,78-6,72 (m, 3H)), 4,12 (q,
2H, J = 7,1 Hz), 3,80 (s, 3H), 2,60 (m, 2H), 2,32 (m, 2H),
1,66 (m, 4H), 1,25 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
(E)
5-(3-metoxifenil)-4-pentenoato
de etilo. Se añadió 1,0 g de 4-pentenoato de etilo
cada dos horas (total 3,3 g, 25,64 mmoles, 1,2 equivalentes) a una
solución a reflujo de 3-yodoanisol (5,0 g, 21,37
mmoles, 1 equivalente),
tetraquis(trifenilfosfina)-paladio(0)
([(C_{6}H_{5})_{3}P]_{4}Pd, 740 mg, 0,64
mmoles, 0,03 equivalentes) y trietilamina (6,0 ml, 42,74 mmoles, 2,0
equivalentes) en CH_{3}CN/THF. Después de completarse la adición,
se agitó a reflujo la mezcla de reacción durante la noche. Se separó
el disolvente y el residuo marrón oscuro se disolvió en HCl al 5% y
se extrajo con cloruro de metileno (3 veces). Los extractos
orgánicos combinados se lavaron con bicarbonato sódico saturado. Se
obtuvo un aceite marrón oscuro después de separar el disolvente
orgánico. El producto crudo se purificó mediante columna rápida (gel
de sílice, cloroformo:hexano = 1:5) para proporcionar 3,6 g de un
aceite amarillo claro con un rendimiento del 72%: ^{1}H NMR
\delta 7,21 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 6,93 (m, 1H), 6,87 (m,
1H), 6,76 (dd, 1H, J = 2,6, 8,1 Hz), 6,40 (d, 1H, J = 18 Hz),
6,25-6,16 (m, 1H), 4,15 (q, 2H, J = 7,2 Hz),
3,81 (s, 3H), 2,50 (m, 4H), 1,26 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Se obtuvo
4-bromo-9-metoxi-3,4-dihidro-1-benzoxepin-5(2H)-ona
como un aceite amarillo claro con un rendimiento del 100% a partir
de
9-metoxi-3,4-dihidro-1-benzoxepin-5(2H)-ona
y bromo: ^{1}H NMR \delta 7,32 (t, 1H, J = 4,8 Hz), 7,06
(d, 2H, J = 5,1 Hz), 4,99 (dd, 1H, J = 7,0, 8,4 Hz),
4,60-4,53 (m, 1H), 4,20-4,11 (m,
1H), 3,90 (s, 3H), 3,02-2,91 (m, 1H),
2,56-2,45 (m, 1H).
9-Metoxi-3,4-dihidro-1-benzoxepin-5(2H)-ona.
Se añadió a PPA en tolueno a 100ºC ácido
4-(2-metoxifenoxi)butanoico y se agitó la
mezcla durante la noche. Se vertió la mezcla en agua helada y se
extrajo con éter (3 veces). La fase orgánica combinada se lavó con
agua y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La evaporación de la
fase orgánica proporcionó un aceite amarillo claro con un
rendimiento del 10%: ^{1}H NMR \delta 7,33 (dd, 1H, J =
4,4, 5,1 Hz), 7,03 (d, 2H, J = 4,3 Hz), 4,31 (t, 2H, J
= 6,6 Hz), 3,90 (s, 3H), 2,90 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 2,22
(p, 2H, J = 6,8 Hz).
Ácido
4-(2-metoxifenoxi)butanoico. A la mezcla de
guayacol (2-metoxifenol, 1,0 equivalentes) y
\gamma-butirolactona, enfriada en un baño de agua
helada, se añadió etóxido potásico en pequeñas porciones. La mezcla
de reacción se calentó a 110ºC durante la noche y después a 155ºC
durante 10 horas más. Se vertió después la mezcla en agua helada, se
basificó a pH 9,5 con bicarbonato sódico saturado y se extrajo con
cloroformo. Se separó la fase acuosa, se acidificó a pH 2,5 con HCl
2 N y se extrajo con una mezcla de cloroformo:alcohol isopropílico
(3:1). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se
evaporó para proporcionar ácido
4-(2-metoxifenoxi)butanoico como un aceite
marrón claro con un rendimiento del 55%. El producto crudo se usó
para la siguiente reacción sin purificación adicional: ^{1}H NMR
\delta 6,90 (m, 4H), 4,08 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 3,85 (s,
3H), 2,62 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,16 (p, 2H, J = 6,6
Hz).
Se obtuvo
3-bromo-2,3-dihidro-4H-cromen-4-ona
como un aceite amarillo con un rendimiento del 100% a partir de
4-cromanona y bromo. ^{1}H NMR \delta 7,93 (dd,
1H, J = 1,5, 7,8 Hz), 7,53 (td, 1H, J = 1,8, 7,8 Hz),
7,11-7,04 (m, 2H), 4,64 (m, 3H).
Una diamina protegida tal como
N-Boc-1,4-diaminobutano
o
N-Boc-1,5-diaminopentano
(1 equivalente) se disolvió en tetrahidrofurano y se agitó a
temperatura ambiente. Se añadió gota a gota a la mezcla de reacción
tioisocianato de benzoilo (1 equivalente). La mezcla resultante se
agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y se separó el
disolvente bajo presión reducida para proporcionar un aceite
amarillo.
El aceite amarillo (1 equivalente) se disolvió
después en metanol, se añadió una solución acuosa de carbonato
potásico (3 equivalentes) y se agitó la mezcla durante 48 horas. Se
añadió agua a la mezcla de reacción que se extrajo después con 2 x
75 ml de acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con
agua, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se
separó el disolvente bajo presión reducida para dar la tiourea
deseada.
Se obtuvo
5-[(aminocarbotioil)amino]pentilcarbamato de
ter-butilo como una cera amarilla clara a
partir de
5-{[(benzoilamino)carbotioil]amino}pentilcarbamato de
ter-butilo. ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta
3,44 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 3,01 (t, 2H, J = 6,7 Hz),
1,60-1,31 (m, 6H), 1,41 (s, 9H); 262 (ESMS,
MH^{+}).
Se obtuvo
5-{[(benzoilamino)carbotioil]amino}pentilcarbamato de
ter-butilo como un sólido amarillo claro con
un rendimiento del 79% a partir de
N-BOC-1,5-diaminopentato
e isotiocianato de benzoilo; p.f. 90-93ºC; ^{1}H
NMR \delta (17001-131-1).
Se obtuvo
4-[(aminocarbotioil)amino]butilcarbamato de
ter-butilo como una cera amarilla clara a
partir de
4-{[(benzoilamino)carbotioil]amino}butilcarbamato de
ter-butilo. ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta
3,48 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 3,05 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 1,60
(m, 4H), 1,42 (s, 9H); 248 (ESMS, MH^{+}).
Se obtuvo
4-{[(benzoilamino)carbotioil]amino}butilcarbamato de
ter-butilo como un aceite marrón claro con un
rendimiento del 93% a partir de
N-BOC-1,4-diaminobutano
e isotiocianato de benzoilo.
Se obtuvo
trans-{4-[(aminocarbotioil)amino]ciclohexil}metilcarbamato
de ter-butilo como una cera amarilla clara a
partir de
trans-4-{[(benzoilamino)carbotioil)amino]ciclohexil}metilcarbamato
de ter-butilo. ^{1}H NMR (CD_{3}OD)
\delta 3,92 (m, 1H), 2,86 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,76 (m, 2H),
1,41 (s, 9H), 1,37 (m, 1H), 1,06 (m, 4H); 288 (ESMS, MH^{+}).
Se obtuvo
trans-(4-{[(benzoilamino)carbotioil]amino}ciclohexil)metilcarbamato
de ter-butilo como un sólido amarillo con un
rendimiento del 97% a partir de
4-aminociclohexilmetilcarbamato de
ter-butilo e isotiocianato de benzoilo.
\newpage
Se obtuvo
trans-4-aminociclohexilmetilcarbamato
de ter-butilo con un rendimiento de más del
95% por hidrogenación de
4-{[(ter-butoxicarbonil)amino]metil}ciclocarbamato
de bencilo.
4-[[[ter-butoxicarbonil]amino]metil]ciclohexilcarbamato
de bencilo: A una suspensión agitada de ácido
4-[[(ter-butoxicarbonil)amino]metil]ciclohexanocarboxílico
(Maybridge Chemical Co., Ltd.) (45 g) y difenilfosforilazida (44 ml)
en tolueno (600 ml) se añadió trietilamina (32 ml) durante un
período de 20 min mientras se mantenía la temperatura interna
en-10-0ºC. La mezcla se calentó
lentamente y se agitó después a 70ºC durante 4 h. Después de enfriar
a 40ºC, se añadió alcohol bencílico (36 ml) y la mezcla de reacción
se calentó a reflujo durante 20 h. La mezcla de reacción fría se
lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato magnésico anhidro.
La separación del disolvente y la recristalización del residuo
orgánico en acetato de etilo y dietiléter dieron el compuesto del
título,
4-[[[ter-butoxicarbonil]amino]metil]ciclohexilcarbamato
de bencilo como un sólido blanco, p.f.
129-131ºC.
Se obtuvo
trans-{4-[(aminocarbotioil)amino]ciclohexil}carbamato
de ter-butilo como un sólido amarillo a
partir de
trans-4-[(benzoilamino)carbotioil]amino)ciclohexil)carbamato
de ter-butilo: ^{1}H NMR (CD_{3}OD)
\delta 3,94 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 2,00 (m, 2H), 1,90 (m, 2H),
1,41 (s, 9H), 1,26 (m, 4H); 274 (ESMS, MH^{+}).
Se obtuvo
trans-4-{[(benzoilamino)carbotioil]amino}ciclohexil)carbamato
de ter-butilo como un sólido blanco con un
rendimiento del 66% a partir de
4-aminociclohexilcarbamato de
ter-butilo e isotiocianato de benzoilo.
Se obtuvo
trans-4-aminociclohexilcarbamato
de ter-butilo como una cera amarilla clara
con más del 95% de rendimiento por hidrogenación de
4-{(ter-butoxicarbonil)amino]ciclohexilcarbamato
de bencilo.
Se obtuvo
trans-4-{[(aminocarbotioil)amino]metil}ciclohexilcarbamato
de bencilo como un sólido amarillo con un rendimiento del 71% a
partir de
trans-4-{[(benzoilamino)carbotioil]amino}metil)ciclohexilcarbamato
de bencilo; 322 (ESMS, MH^{+}).
Se obtuvo
trans-4-({[benzoilamino)carbotioil]amino}metil)ciclohexilcarbamato
de bencilo como un sólido amarillo a partir de
4-(aminometil)ciclohexilcarbamato de bencilo e isotiocianato
de benzoilo.
Se obtuvo
trans-4-(aminometil)ciclohexilcarbamato
de bencilo como un sólido blanco con más del 95% de rendimiento
agitando
4-{[(ter-butoxicarbonil)amino]metil}ciclocarbamato
de bencilo en HCl 2 N (fabricado a partir de EtOAc y HCl 4 N 1:1 en
dioxano).
Una mezcla de una bromocetona tal como
6-bromo-3-fluoro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[\alpha]ciclohepten-5-ona
(1,2 equivalentes), tiourea (1 equivalente) y diisopropiletilamina
(2 equivalentes) en etanol anhidro se agitó y calentó a reflujo
durante la noche. Se evaporó el disolvente y se disolvió el residuo
marrón en diclorometano y se lavó con bicarbonato sódico acuoso
saturado. Se extrajo la mezcla con diclorometano tres veces. Los
extractos combinados se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se
separó el disolvente para proporcionar un producto crudo que se
purificó por cromatografía de columna rápida (gel de sílice).
La amina protegida con Boc se disolvió en
Et_{2}O. Se añadió el mismo volumen de HCl 4 N en dioxano para
hacer una solución 2 N de HCl. La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante la noche y el disolvente se separó bajo
presión reducida para proporcionar el producto deseado como su sal
de HCl.
Se obtuvo
5-[(9-fluoro-5,6-dihidro-4H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-d][1,3]tiazol-2-il)amino]pentilcarbamato
de ter-butilo como un aceite amarillo claro
con un rendimiento del 80% a partir de
6-bromo-3-fluoro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[\alpha]ciclohepten-5-ona
y 5-[(aminocarbotioil)amino]pentilcarbamato de
ter-butilo: ^{1}H NMR \delta 7,70 (dd,
1H, J = 2,7, 10,8 Hz), 7,05 (dd, 1H, J = 6,0, 8,4
Hz), 6,83 (td, 1H, J = 2,7, 8,4 Hz), 5,12 (m, 1H), 4,53 (m,
1H), 3,26 (q, 2H, J = 5,7 Hz), 3,14 (m, 2H), 2,89 (t, 2H,
J = 6,9 Hz), 2,79 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,68 (m, 4H), 1,50
(m, 2H), 1,44 (s, 9H); 420 (ESMS, MH^{+}).
Se obtuvo cloruro de
N-(5-aminopentil)-N-(9-fluoro-5,6-dihidro-4H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-d][1,3]tiazol-2-il)amina
dihidrógeno como un sólido amarillo con más del 95% de rendimiento
de la desprotección de
5-[(9-fluoro-5,6-dihidro-4H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-d][1,3]tiazol-2-il)amino]pentilcarbamato
de ter-butilo usando HCl 2 N (fabricado a
partir de acetato de etilo y HCl 4 N 1:1 en dioxano); ^{1}H NMR
(CD_{3}OD) \delta: 7,38-7,31 (m, 2H), 7,10 (td,
1H, J = 2,4, 8,4 Hz), 3,71 (m, 2H), 3,49 (t, 2H, J =
6,9 Hz), 2,95 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,17 (m, 2H),
1,85-1,68 (m, 4H), 1,54 (m, 2H); 320 (ESMS,
MH^{+}).
Se obtuvo
4-[(9-fluoro-5,6-dihidro-4H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-d][1,3]tiazol-2-il)amino]butilcarbamato
de ter-butilo como un aceite amarillo con un
rendimiento del 31% a partir de
6-bromo-3-fluoro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[\alpha]ciclohepten-5-ona
y 4-[(aminocarbotioil)amino]butilcarbamato de
ter-butilo: ^{1}H NMR \delta 7,70 (dd,
1H, J = 3,0, 10,8 Hz), 7,05 (dd, 1H, J = 6,0, 8,4
Hz), 6,82 (td, 1H, J = 3,0, 8,3 Hz), 5,14 (m, 1H), 4,59 (m,
1H), 3,30 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 2,86 (t, 2H, J = 6,9 Hz),
2,79 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,74-1,53 (m, 4H), 1,44
(s, 9H).
Se obtuvo cloruro de
N-(4-aminobutil)-N-(9-fluoro-5,6-dihidro-4H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-d][1,3]tiazol-2-il)amina
hidrógeno como un sólido amarillo con más del 95% de rendimiento por
desprotección de
4-[(9-fluoro-5,6-dihidro-4H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-d][1,3]tiazol-2-il)amino]butilcarbamato
de ter-butilo con HCl 2 N (fabricado a partir
de HCl 4 N en dioxano y acetato de etilo 1:1); ^{1}H NMR
(CD_{3}OD) \delta: 7,39-7,31 (m, 2H), 7,10 (td,
1H, J = 3,0, 8,4 Hz), 3,54 (m, 2H), 2,97 (m, 2H), 2,79 (m,
4H), 2,18 (m, 2H), 1,83 (m, 4H). (Sin MS).
Se obtuvo
trans-{4-[(9-fluoro-5,6-dihidro-4H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-d][1,3]tiazol-2-il)amino]ciclohexil}metil-
carbamato de ter-butilo como un aceite amarillo con un rendimiento del 80% a partir de 6-bromo-3-fluoro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[\alpha]ciclohepten-5-ona y trans-{4-[(aminocarbotioil)amino]ciclohexil}metilcarbamato de ter-butilo: ^{1}H NMR \delta 7,69 (dd, 1H, J = 2,8, 10,8 Hz), 7,05 (dd, 1H, J = 5,9, 8,4 Hz), 6,82 (td, 1H, J = 2,7, 8,3 Hz), 4,87 (m, 1H), 4,61 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,85 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 2,79 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,74 (m, 1H), 1,44 (s, 9H),.1,45-1,02 (m, 4H); 446 (ESMS, MH^{+}).
carbamato de ter-butilo como un aceite amarillo con un rendimiento del 80% a partir de 6-bromo-3-fluoro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[\alpha]ciclohepten-5-ona y trans-{4-[(aminocarbotioil)amino]ciclohexil}metilcarbamato de ter-butilo: ^{1}H NMR \delta 7,69 (dd, 1H, J = 2,8, 10,8 Hz), 7,05 (dd, 1H, J = 5,9, 8,4 Hz), 6,82 (td, 1H, J = 2,7, 8,3 Hz), 4,87 (m, 1H), 4,61 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,85 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 2,79 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,74 (m, 1H), 1,44 (s, 9H),.1,45-1,02 (m, 4H); 446 (ESMS, MH^{+}).
Se obtuvo cloruro de
N-(4-aminometil)ciclohexil-N-(9-fluoro-5,6-dihidro-4H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-d][1,3]tiazol-2-il)amina
hidrógeno como un sólido amarillo con más del 95% de rendimiento por
desprotección de
{4-[(9-fluoro-5,6-dihidro-4H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-d][1,3]tiazol-2-il)amino]ciclohexil}metilcarbamato
de ter-butilo; ^{1}H NMR (CD_{3}OD)
\delta: 7,34 (td, 2H, J = 2,7, 9,6 Hz), 7,11 (m, 1H), 3,61
(m, 1H), 2,82-2,76 (m, 6H), 2,18 (m, 4H), 1,96 (m,
2H), 1,69 (m, 1H), 1,50 (m, 2H), 1,24 (m, 2H); 346 (ESMS,
MH^{+}).
Se obtuvo
trans-4-[(9-fluoro-5,6-dihidro-4H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-d][1,3]tiazol-2-il)amino]clohexilcarbamato
de ter-butilo como un sólido amarillo con un
rendimiento del 59% a partir de
6-bromo-3-fluoro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[\alpha]ciclohepten-5-ona
y
trans-{4-[(aminocarbotioil)amino]ciclohexil}carbamato
de ter-butilo: ^{1}H NMR \delta 7,69 (dd,
1H, J = 2,7, 10,8 Hz), 7,04 (dd, 1H, J = 6,0, 8,1
Hz), 6,82 (td, 1H, J = 2,7, 8,2 Hz), 4,95 (m, 1H), 4,45 (m,
1H), 3,39 (m, 2H), 2,84 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 2,77 (m, 2H),
2,10 (m, 2H), 2,07 (m, 4H), 1,44 (s, 9H),.1,28 (m, 4H); 432 (ESMS,
MH^{+}).
Se obtuvo cloruro de
N-(4-aminociclohexil)-N-(9-fluoro-5,6-dihidro-4H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-d][1,3]tiazol-2-il)amina
hidrógeno como un sólido amarillo con más del 95% de rendimiento por
desprotección de
{4-[(9-fluoro-5,6-dihidro-4H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-d][1,3]tiazol-2-il)amino]ciclohexilcarbamato
de ter-butilo con HCl 2 N (fabricado a partir
de acetato de etilo y HCl 4 N 1:1 en dioxano); ^{1}H NMR
(CD_{3}OD) \delta: 7,35 (m, 2H), 7,12 (m, 1H), 3,68 (m, 1H),
3,17 (m, 1H), 2,76 (m, 4H), 2,25-2,13 (m, 6H), 1, 59
(m, 4H); 332 (ESMS, MH^{+}).
Se obtuvo
trans-{4-[(8-metoxi-5,6-dihidro-4H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-d][1,3]tiazol-2-il)amino]ciclohexil}me-
tilcarbamato de ter-butilo como un sólido amarillo claro con un rendimiento del 46% a partir de 6-bromo-2-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[\alpha]ciclohepten-5-ona y trans-{4-[(aminocarbotioil)amino]ciclohexil}metilcarbamato de ter-butilo; 458 (ESMS, MH^{+}).
tilcarbamato de ter-butilo como un sólido amarillo claro con un rendimiento del 46% a partir de 6-bromo-2-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[\alpha]ciclohepten-5-ona y trans-{4-[(aminocarbotioil)amino]ciclohexil}metilcarbamato de ter-butilo; 458 (ESMS, MH^{+}).
Se obtuvo cloruro de
N-[(4-aminometl)ciclohexil)-8-metoxi-5,6-dihidro-4H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-d][1,3]tiazol-2-amina
hidrógeno como un sólido amarillo con más del 95% de rendimiento por
desprotección de
trans-{4-[(8-metoxi-5,6-dihidro-4H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-d][1,3]tiazol-2-il)amino]ciclohexil}metilcarbamato
de ter-butilo con HCl 2 N (fabricado a partir
de acetato de etilo y HCl 4 N 1:1 en dioxano); ^{1}H NMR
(CD_{3}OD) \delta: 7,48 (m, 1H), 6,91 (m, 2H), 3,81 (s, 3H),
3,54 (m, 1H), 2,83-2,70 (m, 6H), 2,10 (m, 4H), 1, 95
(m, 2H), 1,70 (m, 1H), 1,50 (m, 2H), 1,24 (m, 2H); 358 (ESMS,
MH^{+}).
Se obtuvo
{4-[(8-metoxi-5,6-dihidro-4H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-d][1,3]tiazol-2-il)amino]metil}ciclohexil-
carbamato de bencilo como un aceite amarillo claro con un rendimiento del 60% a partir de 6-bromo-2-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[\alpha]ciclohepten-5-ona y trans-{4-[(aminocarbotioil)amino]metil}ciclohexilcarbamato de bencilo;^{1}H NMR \delta 7,88 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,35 (m, 5H), 6,79 (dd, 1H, J = 2,4, 8,8 Hz), 6,68 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 5,30 (m, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,62 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,45 (m, 1H), 3,08 (m, 2H), 2,83 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,77 (m, 2H),.2,08 (m, 4H), 1,85 (m, 2H), 1,55 (m, 1H), 1,10 (m, 4H); 492 (ESMS, MH^{+}).
carbamato de bencilo como un aceite amarillo claro con un rendimiento del 60% a partir de 6-bromo-2-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[\alpha]ciclohepten-5-ona y trans-{4-[(aminocarbotioil)amino]metil}ciclohexilcarbamato de bencilo;^{1}H NMR \delta 7,88 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,35 (m, 5H), 6,79 (dd, 1H, J = 2,4, 8,8 Hz), 6,68 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 5,30 (m, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,62 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,45 (m, 1H), 3,08 (m, 2H), 2,83 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,77 (m, 2H),.2,08 (m, 4H), 1,85 (m, 2H), 1,55 (m, 1H), 1,10 (m, 4H); 492 (ESMS, MH^{+}).
Se obtuvo sal de ácido trifluoroacético de
N-[(4-aminociclohexil)metil]-8-metoxi-5,6-dihidro-4H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-d][1,3]tiazol-2-amina
como un jarabe marrón con más del 95% de rendimiento poniendo a
reflujo
{4-[(8-metoxi-5,6-dihidro-4H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-d][1,3]tiazol-2-il)amino]metil}ciclohexilcarbamato
de bencilo en TFA/H_{2}O (95:5) durante 1 hora; ^{1}H NMR
(CD_{3}OD) \delta: 7,47 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,86 (m,
2H), 3,80 (s, 3H), 3,28 (m, 2H), 3,07 (m, 1H),
2,79-2,73 (m, 4H), 2,17-2,05 (m,
4H), 1,97 (m, 2H), 1,75 (m, 1H), 1,42 (m, 2H), 1,23 (m, 2H); 358
(ESMS, MH^{+}).
Se obtuvo
{4-[(7-metoxi-4,5-dihidro[1]benzoxepino[5,4-d][1,3]tiazol-2-il)amino]ciclohexil}metilcarbamato
de ter-butilo como un aceite amarillo claro
con un rendimiento del 69% a partir de
4-bromo-9-metoxi-3,4-dihidro-1-benzoxepin-5(2H)-ona
y
trans-{4-[(aminocarbotioil)amino]ciclohexil}metilcarbamato
de ter-butilo;^{1}H NMR \delta 7,85 (dd, 1H,
J = 1,5, 8,2 Hz), 7,02 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 6,81 (dd,
1H, J = 1,4, 8,0 Hz), 4,83 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,40 (t,
2H, J = 5,1 Hz), 3,88 (s, 3H), 3,29 (m, 1H), 3,18 (t, 2H,
J = 5,1 Hz), 3,00 (m, 2H),.2,24 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,60
(m, 1H), 1,45 (s, 9H); 460 (ESMS, MH^{+}).
Se obtuvo cloruro de
N-[4-(aminometl)ciclohexil)-7-metoxi-4,5-dihidro-[1]-benzoxepino[5,4-d][1,3]tiazol-2-amina
hidrógeno como un sólido amarillo con más del 95% de rendimiento
agitando
{4-[(7-metoxi-4,5-dihidro[1]benzoxepino[5,4-d][1,3]tiazol-2-il)amino]ciclohexil}metilcarbamato
de ter-butilo en HCl 2 N (fabricado a partir
de acetato de etilo y HCl 4 N 1:1 en dioxano) durante 3 horas:
^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta: 7,25 (m, 1H),
7,20-7,06 (m, 2H), 4,32 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,56
(m, 1H), 3,19 (m, 2H), 2,86 (m, 2H), 2,21 (m, 2H), 1,94 (m, 2H),
1,73 (m, 1H), 1,55 (m, 2H), 1,27 (m, 2H); 360 (ESMS, MH^{+}).
Se obtuvo
[4-(4H-cromeno[4,3-d][1,3]tiazol-2-ilamino]ciclohexil]metilcarbamato
de ter-butilo como un aceite amarillo claro a
partir de
3-bromo-2,3-dihidro-4H-cromen-4-ona
y
trans-{4-[(aminocarbotioil)amino]ciclohexil}metilcarbamato
de ter-butilo;^{1}H NMR \delta 7,58 (dd, 1H,
J = 1,5, 7,5 Hz), 7,12 (m, 1H), 6,96 (m, 1H), 6,87 (dd, 1H,
J =0,6, 8,1 Hz), 5,07 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 3,29 (m, 1H),
3,00 (m, 2H), 2,07 (m, 2H),.1,85 (m, 2H), 1,50 (m, 1H), 1,45 (s,
9H), 1,25 (m, 2H), 1,05 (m, 2H); 416 (ESMS, MH^{+}).
Se obtuvo cloruro de
N-[(4-aminometl)ciclohexil)-4H-cromeno[4,3-d][1,3]tiazol-2-amina
hidrógeno como un sólido amarillo con más del 95% de rendimiento
agitando
[4-(4H-cromeno[4,3-d][1,3]tiazol-2-ilaminociclohexil]metilcarbamato
de ter-butilo en HCl 2 N (fabricado a partir
de acetato de etilo y HCl 4 N 1:1 en dioxano) durante 3 horas:
^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta: 7,65 (dd, 1H, J = 1,3, 7,8
Hz), 7,29 (td, 1H, J = 1,5, 7,8 Hz), 7,06 (td, 1H, J =
1,0, 7,7 Hz), 6,97 (dd, 1H, J = 0,9, 8,4 Hz), 5,23 (s, 2H),
3,73 (m, 1H), 2,84 (m, 2H), 2,21 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,70 (m,
1H), 1,50 (m, 2H), 1,25 (m, 2H); 316 (ESMS, MH^{+}).
Trans-N2-(4-(2-metoxietoxicarbonil)aminometil)ciclohexil-9-fluoro-5,6-dihidro-4H-benzo[6,7]-ciclohepta[d][1,3]-tiazol-2-amina:
a.
Trans-N-(4-(benzoilaminocarbotioilamino)ciclohexil)metilcarbamato
de t-butilo: Una solución de
trans-N-(4-aminociclohexil)metilcarbamato
de t-butilo (4,683 g, 20,51 mmoles) e
isotiocianato de benzoilo (3,77 g, 23,1 mmoles) en THF (180 ml) se
agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Se separó el
disolvente bajo vacío para producir un aceite viscoso dorado. El
aceite se trituró con hexano (250 ml) y el sólido resultante se
recogió por filtración y lavó con hexano para producir 91% (7,32 g)
del producto como un sólido blanquecino: ^{1}H NMR (CDCl_{3})
\delta: 1,20 (6H, m), 1,44 (9H, s), 1,83 (2H, m), 2,25 (2H, m),
3,01 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,20 (1H, m), 4,62 (1H, m), 7,51
(2H, t, J = 7,9 Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,81
(2H, d, J = 7,2 Hz), 8,93 (1H, s); 392 (ESMS, MH^{+}).
b.
Trans-N-(4-(aminocarbotioilamino)ciclohexil)metilcarbamato
de t-butilo: A una solución de
trans-N-(4-(benzoilaminocarbotioilamino)ciclohexil)metilcarbamato
de t-butilo (7,30 g, 18,6 mmoles) en MeOH
(110 ml) se añadió una solución de carbonato potásico (5,15 g, 37,3
mmoles) en agua (50 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente
durante 18 horas. El disolvente se separó bajo vacío y el residuo se
extrajo varias veces con EtOH. Los extractos en EtOH combinados se
evaporaron a sequedad para producir 6,15 g de un sólido blanquecino.
El sólido se disolvió en acetona (200 ml) y se agitó durante 20
minutos. La solución se filtró por succión para separar todas las
sales insolubles y se evaporó el filtrado para producir 98% (5,23 g)
del producto deseado como un sólido ligeramente amarillo: ^{1}H
NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,10 (6H, m), 1,43 (9H, s), 1,80 (2H, m),
2,10 (2H, m), 2,95 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,75 (1H, ancho),
6,03 (2H, s), 6,64 (1H, ancho); 288 (ESMS, MH^{+}).
c.
6-Bromo-3-fluoro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[\alpha]ciclohepten-5-ona:
Se añadió gota a gota bromo (5,8 ml, 112,6 mmoles) a una solución de
8-fluoro-1-benzosuberona
(20,00 g, 112,2 mmoles) en ácido acético glacial (125 ml). Tras
completarse la adición, se vertió la solución en agua (400 ml) y se
extrajo con EtOAc (500 ml). La capa de EtOAc se separó y lavó con
agua (500 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró
y se evaporó para producir 100% (28,9 g) del producto deseado como
un aceite viscoso: ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 2,00 (2H, m),
2,33 (2H, m), 2,84 (1H, m), 3,00 (1H, m), 4,83 (1H, m), 7,13 (2H,
m), 7,29 (1H, dd).
d.
Trans-N-(4-(9-fluoro-5,6-dihidro-4H-benzo[6,7]ciclohepta[d][1,3]tiazol-2-ilamino)ciclohexil)metilcarbamato
de t-butilo: Una solución de
trans-N-(4-(aminocarbotioilamino)ciclohexil)metilcarbamato
de t-butilo (22,4 g, 78,0 mmoles),
6-bromo-3-fluoro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[\alpha]ciclohepten-5-ona
(20,05 g, 78,0 mmoles) y
N,N-diisopropiletilamina (22,5 ml) en etanol
absoluto (260 ml) se calentó a reflujo durante 3 horas. El
disolvente se separó bajo vacío y el aceite dorado viscoso
resultante se absorbió en EtOAc (400 ml) y se lavó con agua (600
ml). La capa de EtOAc se separó y evaporó para producir 39,0 g de un
aceite dorado viscoso. El aceite se cromatografió sobre gel de
sílice eluyendo con EtOc para producir 34,5 g del producto deseado
(rendimiento 99%): ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,18 (6H, h,
J = 12,2 Hz), 1,44 (9H, s), 1,81 (2H, m), 2,22 (2H, m), 2,79
(2H, m), 2,86 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,00 (2H, t, J =
6,3 Hz), 3,25 (1H, ancho), 4,62 (1H, ancho), 4,86 (1H, ancho), 6,83
(1H, dt, J = 2,9 Hz), 7,04 (1H, m), 7,04 (1H, m), 7,70 (1H,
dd, J = 2,8 Hz).
e. Hidrocloruro de
trans-N2-(4-aminometil)ciclohexil-9-fluoro-5,6-dihidro-4H-benzo[6,7]ciclohepta[d][1,3]tiazol-2-amina:
Una solución de
trans-N-(4-(9-fluoro-5,6-dihidro-4H-benzo[6,7]ciclohepta[d][1,3]tiazol-2-ilamino)ciclohexil)metilcarbamato
de t-butilo (34,5 g, 77,0 mmoles) en EtOAc
(200 ml) y HCl 4 N en dioxano (100 ml) se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas. El sólido resultante se recogió por
filtración, se lavó con Et_{2}O y se secó bajo vacío para producir
25,9 g del producto deseado como un sólido ligeramente amarillo. Se
obtuvieron 1,43 g adicionales del producto permitiendo al filtrado
permanecer en un matraz cerrado durante varios días. El rendimiento
total fue 85%: ESMS m/e = 346 (MH^{+}); ^{1}H NMR (CD_{3}OD)
\delta: 1,25 (2H, m), 1,51 (2H, m), 1,70 (1H, ancho), 1,95 (2H,
m), 2,18 (4H, m), 2,80 (6H, m), 3,63 (1H, ancho), 7,11 (1H, dt, J
= 2,5 Hz, 8,4 Hz), 7,36 (2H, m).
f.
Trans-N2-(4-(2-metoxietoxicarbonil)aminometil)ciclohexil-9-fluoro-5,6-dihidro-4H-benzo[6,7]ciclohepta[d]
[1,3]tiazol-2-amina: Una solución de hidrocloruro de trans-N2-(4-aminometil)ciclohexil-9-fluoro-5,6-dihidro-4H-benzo[6,7]ciclohepta[d][1,3]tiazol-2-amina (0,30 g, 0,72 mmoles) y trietilamina (1,0 ml) en THF anhidro (3 ml) se trató gota a gota con éster de 2-metoxietilo de ácido clorofórmico (0,114 g, 0,82 mmoles). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se separó bajo vacío y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexano 1:1 para producir el producto deseado (80 mg, rendimiento 25%) como un aceite incoloro altamente viscoso: 448 (ESMS, MH^{+}); ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,11 (4H, h, J = 9,8 Hz), 1,42 (1H, ancho), 1,80 (2H, m), 2,04 (2H, m), 2,20 (2H, m), 2,77 (2H, m), 2,84 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,04 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,24 (1H, ancho), 3,38 (3H, s), 3,58 (2H, m), 4,22 (2H, m), 4,90 (1H, ancho), 5,00 (1H, d), 6,81 (1H, dt, J = 2,8 Hz), 7,03 (1H, m), 7,68 (1H, dd, J = 2,7 Hz, 10,9 Hz).
[1,3]tiazol-2-amina: Una solución de hidrocloruro de trans-N2-(4-aminometil)ciclohexil-9-fluoro-5,6-dihidro-4H-benzo[6,7]ciclohepta[d][1,3]tiazol-2-amina (0,30 g, 0,72 mmoles) y trietilamina (1,0 ml) en THF anhidro (3 ml) se trató gota a gota con éster de 2-metoxietilo de ácido clorofórmico (0,114 g, 0,82 mmoles). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se separó bajo vacío y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexano 1:1 para producir el producto deseado (80 mg, rendimiento 25%) como un aceite incoloro altamente viscoso: 448 (ESMS, MH^{+}); ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,11 (4H, h, J = 9,8 Hz), 1,42 (1H, ancho), 1,80 (2H, m), 2,04 (2H, m), 2,20 (2H, m), 2,77 (2H, m), 2,84 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,04 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,24 (1H, ancho), 3,38 (3H, s), 3,58 (2H, m), 4,22 (2H, m), 4,90 (1H, ancho), 5,00 (1H, d), 6,81 (1H, dt, J = 2,8 Hz), 7,03 (1H, m), 7,68 (1H, dd, J = 2,7 Hz, 10,9 Hz).
Se preparó de manera similar:
Hidrocloruro de
N2-(5-aminopent-1-il)-9-fluoro-5,6-dihidro-4H-benzo[6,7]ciclohepta[d][1,3]tiazol-2-amina:
sólido amarillo; p.f. 220ºC (desc.); 320 (ESMS, MH^{+}); ^{1}H
NMR (CD_{3}OD) \delta: 7,34 (m, 2H), 7,10 (td, 1H, J =
2,4, 8,4 Hz), 3,49 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,95 (t, 2H,
J = 7,7 Hz), 2,78 (m, 4H), 2,17 (m, 2H),
1,82-1,67 (m, 4H), 1,54 (m, 2H).
Se disolvió una amina tal como
N-[4-(aminometil)ciclohexil]-4H-cromeno[4,3-d][1,3]tiazol-2-amina
(0,305 mmoles) en 2 ml de CH_{2}Cl_{2} con 1-3
equivalentes de diisopropiletilamina. Se añadieron después gota a
gota el cloruro de sulfonilo, el cloruro de ácido, isocianato o
cloruro de carbamilo apropiados (1-3 equivalentes).
La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante
1-3 días, se apagó con agua y se lavó con
NaHCO_{3} del 10%, se extrajo con EtOAc y se secó después sobre
Na_{2}SO_{4}. El producto crudo se purificó usando cromatografía
de columna o TLC preparativa.
Es típica la siguiente secuencia para la
preparación de formamidas:
N-(4-aminobencil)carbamato
de
N2-[4-(aminometil)fenil]-9-fluoro-5,6-dihidro-4H-benzo[6,7]ciclohepta[d][1,3]tiazol-2-amina-terbutilo:
A una solución agitada de 4-aminobencilamina (7,5 g,
61,39 mmoles) en THF anhidro (100 ml) bajo N_{2} se añadió, en
porciones, dicarbonato de
di-t-butilo (13,5 g, 61,9
mmoles). Se agitó la solución a temperatura ambiente bajo
N_{2}durante 90 minutos. El disolvente se separó bajo vacío para
producir 100% (13,7 g) de la amina protegida con Boc como un sólido
blanco: p.f. 70-72ºC. ^{1}H NMR (CDCl_{3})
\delta: 1,43 (9H, s), 3,62 (2H, ancho), 4,18 (2H, d), 4,77 (1H,
ancho), 6,63 (2H, d), 7,06 (2H, d).
N-(4-{[(benzoilamino)carbotioil]amino}bencil)carbamato
de ter-butilo: A una solución agitada de
N-(4-aminobencil)carbamato de
N2-[4-(aminometil)fenil]-9-fluoro-5,6-dihidro-4H-benzo[6,7]ciclohepta[d][1,3]tiazol-2-amina-ter-butilo
(6,00 g, 27,0 mmoles) en THF anhidro (50 ml) se añadió isotiocianato
de benzoilo (4,43 g, 27,0 mmoles). La solución se agitó durante 2
horas y el disolvente se separó bajo vacío para producir 100% (10,4
g) de la tiourea protegida como un sólido amarillo: p.f.
161-163ºC. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,45
(9H, s), 4,33 (2H, d), 4,85 (1H, ancho), 7,34 (2H, d), 7,60 (5H, m),
7,90 (2H, d), 9,13 (1H, s), 12,58 (1H, s); 386 (ESMS, MH^{+}).
N-{4-[(aminocarbotioil)amino]bencil}carbamato
de ter-butilo: A una solución agitada de
N-(4-{[(benzoilamino)carbotioil]amino}bencil)carbamato
de ter-butilo (10,4 g, 27,0 mmoles) en MeOH (150 ml)
(no disuelto completamente) se añadió una solución de
K_{2}CO_{3} (8,5 g, 61,5 mmoles) en aprox. 15 ml de agua. Se
agitó la solución a temperatura ambiente durante 24 horas y se
filtró para separar un precipitado blanco. El filtrado se evaporó
bajo vacío para producir 100% (7,6 g) de un sólido blanquecino.
N-{4-[(9-fluoro-5,6-dihidro-4H-benzo[6,7]ciclohepta[d][1,3]tiazol-2-il)amino]bencil}carbamato
de ter-butilo: Una solución que contenía
N-{4-[(aminocarbotioil)amino]bencil}carbamato
de ter-butilo /7,60 g, 27,0 mmoles),
6-bromo-3-fluoro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[\alpha]ciclohepten-5-ona
(6,95 g, 27,0 mmoles) y diisopropiletilamina (5,0 ml) en EtOH (60
ml) se calentó a reflujo durante 2,5 horas. El disolvente se separó
bajo vacío y el residuo se disolvió en EtOAc (125 ml). La solución
resultante se filtró para separar el
(i-pr)_{2}NEt\cdotHBr insoluble.
Se transfirió el filtrado a un matraz de fondo redondo de 250 ml y
se añadió con agitación HCl 4 N en dioxano. La solución se agitó
durante 90 minutos y se filtró para recoger la sal hidrocloruro. El
sólido se lavó con EtOAc y después con Et_{2}O. Se obtuvo por
secado 86% (11,1 g) del hidrocloruro de amina protegido con Boc como
un sólido ligeramente amarillo: ^{1}H NMR
(d_{4}-MeOH) \delta: 1,43 (9H, s), 2,18 (2H, m),
2,80 (4H, m), 4,25 (2H, s), 7,12 (1H, dt), 7,33 (2H, m), 7,43 (4H,
s).
2-(4-aminometil)anilino-1-aza-9-fluoro-4,5-dihidro-3-tiabenzo[e]azuleno:
A una solución agitada de
N-{4-[(9-fluoro-5,6-dihidro-4H-benzo[6,7]ciclohepta[d][1,3]tiazol-2-il)amino]bencil}carbamato
de ter-butilo (11,1 g, 23,3 mmoles) en MeOH
(150 ml) (parcialmente disuelto) se añadió HCl 4 N en dioxano (40
ml). Se llevó la solución a un breve reflujo suave y el disolvente
se separó después bajo vacío. El sólido resultante se resuspendió en
Et_{2}O, se filtró y se secó para producir 90% (9,25 g) del
producto di-hidrocloruro como un sólido blanco: p.f.
236-239ºC. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,75
(2H, ancho), 2,06 (2H, m), 2,77 (2H, m), 2,83 (2H, t), 3,79 (2H, s),
6,82 (1H, t), 7,04 (1H, m), 7,22 (4H, m), 7,79 (1H, dd), 8,8 (1H,
ancho); 340 (ESMS, MH^{+}).
N1-{4-][(9-fluoro-5,6-dihidro-4H-benzo[6,7]ciclohepta[d][1,3]tiazol-2-il)amino]bencil}-2-metoxiacetamida:
A una solución agitada de
2-(4-aminometil)anilino-1-aza-9-fluoro-4,5-dihidro-3-tiabenzo[e]azuleno
(1,50 g, 3,64 mmoles) en piridina anhidra (10 ml) y
diisopropiletilamina (5,0 ml) se añadió gota a gota cloruro de
metoxiacetilo (0,40 ml, 4,38 mmoles). La solución se agitó durante
la noche, se vertió en agua (200 ml) y se extrajo con EtOAc (200
ml). El extracto en EtOAc se evaporó para producir 1,8 g de un
aceite dorado viscoso. El aceite se cromatografió en gel de sílice
eluyendo con EtOAc para producir 80% (1,2 g) del producto deseado
como una espuma. El producto se convirtió en su sal de HCl en
cloroformo usando HCl 1 M en Et_{2}O: p.f.
175-178ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 2,15
(2H, m), 2,86 (4H, m), 3,42 (3H, s), 3,96 (2H, s), 4,50 (2H, d,
J = 6,1 Hz), 7,00 (1H, t), 7,18-7,40 (7H, m),
7,61 (1H, dd, J = 2,5 Hz, 9,5 Hz); 412 (ESMS, MH^{+}).
N-{4-[(9-fluoro-5,6-dihidro-4H-benzo[6,7]ciclohepta[d][1,3]tiazol-2-il)amino]bencil}-N-isopropilformamida:
N2-{4-[(isopropilamino)metil]fenil}-9-fluoro-5,6-dihidro-4H-benzo[6,7]ciclohepta[d][1,3]tiazol-2-amina:
Una solución de
2-(4-aminometil)anilino-1-aza-9-fluoro-4,5-dihidro-3-tiabenzo[e]azuleno
(base libre) (0,54 g, 1,59 mmoles), THF anhidro (8 ml), DMF anhidra
(4 ml) y 2-yodopropano (1,4 g, 8,24 mmoles) se
calentó a reflujo durante 1 hora. La solución se agitó después a
temperatura ambiente durante la noche. La TLC (95% de EtOAc/5% de
NH_{3} 2 M en MeOH) indicó un producto principal (R_{f} \sim
0,4) y algún material de partida. La solución se vertió en agua (200
ml) y se extrajo con EtOAc. La capa de EtOAc se evaporó para
producir 99% (0,6 g) del producto como un aceite dorado viscoso. El
espectro de ^{1}H NMR mostró la presencia de un grupo isopropilo
(\delta 1,08, CDCl_{3}) como un doblete. La amina no se
purificó antes de la siguiente etapa.
1-aza-9-fluoro-4,5-dihidro-2-(4-(n-(2-propil)formamido)metil)anilino-3-tiabenzo[e]azuleno:
A una solución agitada de
N2-{4-[(isopropilamino)metil]fenil}-9-fluoro-5,6-dihidro-4H-benzo[6,7]ciclohepta[d][1,3]tiazol-2-amina
(0,60 g, 1,57 mmoles) en THF anhidro (10 ml) se añadió 1H-benzotriazol-1-carboxaldehído (0,245 g, 1,67 mmoles). La solución se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente, se vertió en NaOH 2 N (60 ml) y se extrajo con EtOAc. La capa de EtOAc se lavó de nuevo con NaOH 2 N (60 ml) y se evaporó para producir 0,55 g de un aceite dorado viscoso. El aceite se cromatografió en gel de sílice eluyendo con 40% de EtOAc/60% de hexano para producir 23% (0,15 g) del producto deseado como un aceite incoloro viscoso. El aceite se convirtió en su sal de HCl en cloroformo con HCl 1 N en Et_{2}O. Por evaporación del disolvente y trituración con Et_{2}O, se aislaron 104 mg de la sal de HCl deseada: p.f. 180-183ºC. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,10 (1,5H, d, J = 6,8 Hz)), 1,20 (4,5H, d, 6,3 Hz), 2,10 (2H, m), 2,78 (2H, m), 2,83 (2H, m), 3,72 (1H, h), 4,30 (0,5H, s), 4,51 (1,5H, s), 6,82 (1H, m), 7,18 (3H, m), 7,34 (2H, m), 7,76 (1H, d), 8,23 (0,25H, s), 8,39 (1,75H, s ancho); 410 (ESMS, MH^{+}).
(0,60 g, 1,57 mmoles) en THF anhidro (10 ml) se añadió 1H-benzotriazol-1-carboxaldehído (0,245 g, 1,67 mmoles). La solución se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente, se vertió en NaOH 2 N (60 ml) y se extrajo con EtOAc. La capa de EtOAc se lavó de nuevo con NaOH 2 N (60 ml) y se evaporó para producir 0,55 g de un aceite dorado viscoso. El aceite se cromatografió en gel de sílice eluyendo con 40% de EtOAc/60% de hexano para producir 23% (0,15 g) del producto deseado como un aceite incoloro viscoso. El aceite se convirtió en su sal de HCl en cloroformo con HCl 1 N en Et_{2}O. Por evaporación del disolvente y trituración con Et_{2}O, se aislaron 104 mg de la sal de HCl deseada: p.f. 180-183ºC. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,10 (1,5H, d, J = 6,8 Hz)), 1,20 (4,5H, d, 6,3 Hz), 2,10 (2H, m), 2,78 (2H, m), 2,83 (2H, m), 3,72 (1H, h), 4,30 (0,5H, s), 4,51 (1,5H, s), 6,82 (1H, m), 7,18 (3H, m), 7,34 (2H, m), 7,76 (1H, d), 8,23 (0,25H, s), 8,39 (1,75H, s ancho); 410 (ESMS, MH^{+}).
a.
trans-1-Aminocarbotioilamino-4-(dimetilaminosulfonilaminometil)ciclohexano:
Se suspendió 4-(dimetilamino-
sulfonilaminometil)ciclohexilamina (500 mg, 2,12 mmoles) en THF seco (8 ml), se enfrió en un baño de agua helada y se trató gota a gota con isotiocianato de benzoilo (290 \mul, 2,16 mmoles). La solución amarilla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró después. El sólido amarillo residual se disolvió en cloroformo y se sometió a cromatografía rápida sobre gel de sílice (49 g) eluyendo con EtOAc/hexano (2:3) para dar un sólido amarillo (490 mg, 58%). Este sólido se suspendió en MeOH (4 ml), se enfrió en un baño de agua y se trató con carbonato potásico (170 mg, 1,23 mmoles) en agua (3 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora antes de añadir más MeOH (2 ml) y agua (1,5 ml). Después de 3 horas, se evaporó el disolvente orgánico y se extrajo la capa acuosa con diclorometano y EtOAc. Los extractos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron para dar una espuma blanca (378 mg).
sulfonilaminometil)ciclohexilamina (500 mg, 2,12 mmoles) en THF seco (8 ml), se enfrió en un baño de agua helada y se trató gota a gota con isotiocianato de benzoilo (290 \mul, 2,16 mmoles). La solución amarilla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró después. El sólido amarillo residual se disolvió en cloroformo y se sometió a cromatografía rápida sobre gel de sílice (49 g) eluyendo con EtOAc/hexano (2:3) para dar un sólido amarillo (490 mg, 58%). Este sólido se suspendió en MeOH (4 ml), se enfrió en un baño de agua y se trató con carbonato potásico (170 mg, 1,23 mmoles) en agua (3 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora antes de añadir más MeOH (2 ml) y agua (1,5 ml). Después de 3 horas, se evaporó el disolvente orgánico y se extrajo la capa acuosa con diclorometano y EtOAc. Los extractos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron para dar una espuma blanca (378 mg).
b.
trans-N2-(4-Dimetilaminosulfonilaminometil)ciclohexil-9-fluoro-5,6-dihidro-4H-benzo[6,7]ciclohepta[d][1,3]tiazol-2-amina:
6-bromo-3-fluoro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[\alpha]ciclohepten-5-ona
(69 mg, 0,27 mmoles) y
trans-1-aminocarbotioilamino-4-(dimetilaminosulfonilaminometil)ciclohexano
(119 mg, 0,40 mmoles) se disolvieron en EtOH (4 ml) y se calentaron
a reflujo durante la noche. Se evaporó el disolvente y el residuo se
repartió entre EtOAc y solución de carbonato potásico. La fase
orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y concentró para dar
un aceite naranja claro (179 mg), que se sometió a cromatografía
rápida sobre gel de sílice (14 g) eluyendo con EtOAc/hexano (2:3)
para proporcionar una espuma amarilla pálida (105 mg, 86%): p.f.
60-65ºC; 453 (ESMS, MH^{+}); ^{1}H NMR
(CDCl_{3}) \delta: 1,15 (4H, m), 1,50 (1H, ancho), 1,90 (2H, m),
2,07 (2H, m), 2,25 (2H, m), 2,80 (2H, m), 2,82 (6H, s), 2,86 (2H, t,
J = 6,9 Hz), 2,94 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,33 (1H,
ancho), 4,18 (1H, m), 4,81 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,83 (1H, m),
7,06 (1H, dd, J = 6,0, 8,3 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 2,8,
10,8 Hz).
1-Aza-9-fluoro-4,5-dihidro-2-{5-(dimetilaminosulfonilamino)pentil}amino-3-tiabenzo[e]azuleno:
rendimiento 86%; 427 (ESMS, MH^{+}); ^{1}H NMR (CDCl_{3})
\delta: 7,67 (dd, 1H, J = 10,8, 3,0 Hz), 7,05 (dd, 1H,
J = 6,0, 8,2), 6,82 (dt aparente, 1H, J = 2,8, 8,3
Hz), 5,74 (ancho, 1H), 5,24 (t, 1H, J = 5,7 Hz), 3,16 (q, 2H,
J = 4,2 Hz), 2,97 (q, 2H, J = 6,3 Hz), 2,84 (t, 2H,
J = 6,9 Hz), 2,77 (s, 6H), 2,75 (m oculto, 2H), 2,08 (m, 2H),
1,58 (p, 2H, J = 6,75 Hz), 1,43 (p, 2H, J = 6,9 Hz),
1,26 (p, 2H, J = 7,2 Hz).
\newpage
Se obtuvo
1-aza-9-fluoro-2-(5-(2-fluorofenil)sulfonilamino)pentilamino-4,5-dihidro-3-tiabenzo[e]azuleno
como un aceite amarillo con un rendimiento del 36%; ^{1}H NMR
\delta: 7,89 (td, 1H, J = 1,6, 7,5 Hz), 7,62 (dd, 1H,
J = 2,7, 10,8), 7,55 (m, 1H), 7,29-7,17 (m,
2H), 7,06 (dd, 1H, J = 6,0, 8,1 Hz), 6,81 (td, 1H, J =
3,0, 8,2 Hz), 5,44 (b, 2H), 3,16 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,84 (t, 2H,
J = 6,9 Hz), 2,08 (m, 2H), 1,58-1,25 (m, 6H);
478 (ESMS, MH^{+}); p.f. (sal de HCl) 55-57ºC.
Se obtuvo
1-aza-9-fluoro-4,5-dihidro-2-(5-(1-naftil)sulfonilamino)pentilamino-3-tiabenzo[e]azuleno
como un aceite amarillo con un rendimiento del 29%; ^{1}H NMR
\delta: 8,69 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,25 (dd, 1H, J =
0,9, 7,2 Hz), 8,05 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,93 (d, 1H, J
= 8,1 Hz), 7,68-7,49 (m, 4H), 7,04 (dd, 1H, J
= 5,7, 8,1 Hz), 6,80 (td, 1H, J = 2,9, 8,1 Hz), 5,52 (b, 1H), 5,41
(b, 1H), 3,01 (m, 2H), 2,89-2,74 (m, 6H), 2,07 (m,
2H), 1,39-1,12 (m, 6H); 510 (ESMS, MH^{+}).
Se obtuvo
1-aza-9-fluoro-4,5-dihidro-2-(4-(metanosulfonilamino)butil)amino-3-tiabenzo[e]azuleno
como un aceite amarillo con un rendimiento del 59%; ^{1}H NMR
\delta: 7,63 (dd, 1H, J = 2,7, 10,8 Hz), 7,07 (dd, 1H,
J = 6,0, 8,4 Hz), 6,84 (td, 1H, J = 2,9 8,4 Hz), 5,61
(b, 1H), 5,34 (b, 1H), 3,22 (m, 2H), 3,09 (m, 2H), 2,94 (s, 3H),
2,86-2,76 (m, 4H), 2,09 (m, 2H), 1,60 (m, 6H); 384
(ESMS, MH^{+}).
Se obtuvo
1-aza-9-fluoro-4,5-dihidro-2-(4-(dimetilaminosulfonilamino)butil)amino-3-tiabenzo[e]azuleno
como un aceite amarillo con un rendimiento del 75%; ^{1}H NMR
\delta: 7,65 (dd, 1H, J = 2,4, 10,8 Hz), 7,06 (t, 1H,
J = 7,1 Hz), 6,83 (td, 1H, J = 2,7, 8,1 Hz), 5,57 (b,
1H), 5,05 (b, 1H), 3,21 (m, 2H), 3,02 (q, 2H, J = 5,7 Hz),
2,87-2,76 (m, 10H), 2,08 (m, 2H), 1,59 (m, 4H); 413
(ESMS, MH^{+}).
Se obtuvo
1-aza-9-fluoro-2-(4-(2-fluorofenil)sulfonilamino)butilamino-4,5-dihidro-3-tiabenzo[e]azuleno
como un aceite amarillo claro con un rendimiento del 81%; ^{1}H
NMR \delta: 7,88 (td, 1H, J = 1,5, 9,0 Hz), 7,57 (m, 2H),
7,28-7,17 (m, 2H), 7,05 (dd, 1H, J = 6,0, 8,1
Hz), 6,81 (td, 1H, J = 2,7, 8,1 Hz), 5,64 (b, 2H), 3,14 (t,
2H, J = 6,3 Hz), 2,95 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 2,83 (t,
2H, J = 6,9 Hz), 2,76 (m, 2H), 2,06 (m, 2H), 1,52 (m, 4H);
464 (ESMS, MH^{+}).
Se obtuvo
1-aza-9-fluoro-4,5-dihidro-2-(4-(1-naftil)sulfonilamino)butilamino-3-tiabenzo[e]azuleno
como un aceite amarillo con un rendimiento del 78%; ^{1}H NMR
\delta: 8,68 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,24 (d, 1H, J =
7,2 Hz), 8,05 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,93 (d, 1H, J =
7,8 Hz), 7,66-7,50 (m, 4H), 7,05 (dd, 1H, J =
6,0, 8,4 Hz), 6,80 (td, 1H, J = 2,7, 8,1 Hz), 5,62 (b, 1H), 5,62 (b,
1H), 5,39 (b, 1H), 3,02 (m, 2H), 2,87-2,74 (m, 6H),
2,07 (m, 2H), 1,41 (m, 4H); 496 (ESMS, MH^{+}).
Se obtuvo
1-aza-9-fluoro-4,5-dihidro-2-(4-((2(S)-metoximetil)pirrolidina-1-il)sulfonil)fenilamino-3-tiabenzo[e]azuleno
como un sólido amarillo claro con un rendimiento del 72%; p.f.
186-188ºC ^{1}H NMR \delta: 7,94 (b, 1H), 7,76
(m, 3H), 7,57 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,11 (dd, 1H, J =
6,0, 8,4 Hz), 3,75-3,64 (m, 2H),
3,45-3,32 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,11 (m, 1H), 2,94
(t, 2H, J = 6,9 Hz), 2,83 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 1,84 (m,
2H), 1,60 (m, 2H); 488 (ESMS, MH^{+}).
La sal de cloruro de hidrógeno se obtuvo como un
sólido amarillo: p.f. 151-155ºC.
Se obtuvo
1-aza-9-fluoro-4,5-dihidro-2-(5-(metilsulfonilamino)pentil)amino-3-tiabenzo[e]azuleno
(sal de cloruro de hidrógeno) como un aceite amarillo con un
rendimiento del 53%; ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta: 7,35 (dd,
1H, J = 2,5, 9,9 Hz), 7,28 (dd, 1H, J = 6,0, 8,4 Hz), 7,05 (td, 1H,
J = 2,5, 8,4 Hz), 3,42 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 3,06 (t,
2H, J = 6,6 Hz), 2,90 (s, 3H), 2,78 (t, 4H, J = 7,1 Hz), 2,14 (m,
2H), 1,74 (p, 2H, J = 7,2 Hz), 1,63-1,47 (m,
4H); 398 (ESMS, MH^{+}).
trans-1-Aza-9-fluoro-4,5-dihidro-2-(4-(metilsulfonilaminometil)ciclohexil)amino-3-tiabenzo[e]azuleno:
Análisis Calculado para C_{20}H_{26}FN_{3}O_{2}S_{2} +
0,25 H_{2}O: C, 56,12; H, 6,24; N, 9,82. Encontrado: C, 56,15; H,
6,40; N, 9,52.
Se obtuvo
1-aza-9-fluoro-4,5-dihidro-2-(5-(2,4-difluorofenil)sulfonilamino)pentilamino-3-tiabenzo[e]azuleno
(sal de cloruro de hidrógeno) como un jarabe amarillo con un
rendimiento del 83%: ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta: 7,91 (m,
1H), 7,64 (dd, 1H, J = 2,8, 10,8 Hz),
7,08-6,92 (m, 3H), 6,82 (td, 1H, J = 2,8, 8,3
Hz), 5,23 (b, 2H), 3,21 (m, 2H), 2,97 (m, 2H), 2,86 (t, 2H, J = 6,9
Hz), 2,78 (m, 2H), 2,07 (m, 2H), 1,63-1,34 (m, 6H);
496 (ESMS, MH^{+}).
Se obtuvo
1-aza-9-fluoro-4,5-dihidro-2-(5-isopropilsulfonilamino)pentilamino-3-tiabenzo[e]azuleno
(sal de cloruro de hidrógeno) como un jarabe amarillo con un
rendimiento del 12%: ^{1}H NMR (base libre) \delta: 7,69 (dd,
1H, J = 3,0, 10,8 Hz), 7,05 (dd, 1H, J = 5,9, 8,1 Hz),
6,82 (td, 1H, J = 2,8, 8,1 Hz), 5,34 (b, 1H), 3,92 (t, 1H,
J = 6,0 Hz), 3,29-3,11 (m, 3H), 2,85 (t, 2H,
J = 6,9 Hz), 2,79 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,80 (s, 3H), 1,73
(s, 3H), 1,64 (m, 4H), 1,44 (m, 2H).
Se obtuvo
1-aza-9-fluoro-4,5-dihidro-2-(5-(dietilaminosulfonilamino)pentil)amino-3-tiabenzo[e]azuleno
(sal de cloruro de hidrógeno) como un jarabe amarillo con un
rendimiento del 12%: ^{1}H NMR (base libre) \delta: 7,67 (dd,
1H, J = 2,7, 10,8 Hz), 7,06 (dd, 1H, J = 6,0, 8,3 Hz),
6,83 (td, 1H, J = 2,7, 8,3 Hz), 5,39 (b, 1H), 4,57 (t, 1H,
J = 6,1 Hz), 3,24 (m, 6H), 2,95 (q, 2H, J = 6,7 Hz),
2,85 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 2,79 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,60
(m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,39 (m, 2H), 1,08 (t, 6H, J = 7,1
Hz); 455 (ESMS, MH^{+}).
Se obtuvo
1-aza-9-fluoro-4,5-dihidro-2-(5-(2-metoxi-5-metilfenil)sulfonilamino)pentilamino-3-tiabenzo[e]azuleno
(sal de cloruro de hidrógeno) como un jarabe amarillo con un
rendimiento del 80%: ^{1}H NMR (base libre) \delta: 7,70 (m,
1H), 7,66 (dd, 1H, J = 2,9, 10,8 Hz), 7,31 (dd, 1H, J
= 1,8, 8,4 Hz), 7,05 (dd, 1H, J = 6,0, 8,1 Hz), 6,91 (d, 1H,
J = 8,4 Hz), 6,82 (td, 1H, J = 2,8, 8,3 Hz), 5,26 (m,
1H), 5,10 (t, 1H, J = 6,1 Hz), 3,93 (s, 3H), 3,18 (q, 2H,
J = 5,7 Hz), 2,85 (m, 4H), 2,78 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,09
(m, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 1,34 (m, 2H); 504 (ESMS,
MH^{+}).
Se obtuvo
1-aza-2-(5-bencilsulfonilamino)pentilamino-9-fluoro-4,5-dihidro-3-tiabenzo[e]azuleno
como un aceite amarillo con un rendimiento del 68%: ^{1}H NMR
\delta: 7,66 (dd, 1H, J = 2,7, 10,8 Hz), 7,38 (m, 5H),
7,06 (dd, 1H, J = 6,0, 8,1 Hz), 6,84 (td, 1H, J = 2,9,
8,3 Hz), 5,21 (m, 1H), 4,62 (m, 1H), 4,24 (s, 2H), 3,21 (q, 2H,
J = 6,2 Hz), 2,93 (q, 2H, J = 6,4 Hz), 2,85 (t, 2H,
J = 6,9 Hz), 2,78 (m, 2H), 2,07 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,45
(m, 2H), 1,35 (m, 2H); 474 (ESMS, MH^{+}).
Se obtuvo
1-aza-2-(5-(3,4-difluorofenil)sulfonilamino)pentilamino-9-fluoro-4,5-dihidro-3-tiabenzo[e]azuleno
como un aceite amarillo con un rendimiento del 78%: ^{1}H NMR
\delta: 7,73-7,61 (m, 2H), 7,56 (dd, 1H, J
= 2,9, 10,8 Hz), 7,34-7,25 (m, 1H), 7,06 (dd, 1H,
J = 2,9, 8,2 Hz), 6,82 (td, 1H, J = 2,8, 8,2 Hz), 5,42
(b, 1H), 5,34 (b, 1H), 3,19 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 2,86 (t, 2H,
J = 7,0 Hz), 2,78 (m, 2H), 2,07 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,43
(m, 2H), 1,36 (m, 2H); 496 (ESMS, MH^{+}). La sal de cloruro de
hidrógeno se obtuvo como un sólido color canela: p.f.
68-70ºC.
Se obtuvo
1-aza-9-fluoro-4,5-dihidro-2-(5-(4-metoxifenil)sulfonilamino)pentilamino-3-tiabenzo[e]azuleno
como un aceite amarillo con un rendimiento del 73%: ^{1}H NMR
\delta: 7,79 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,62 (dd, 1H, J =
2,9, 10,8 Hz), 7,06 (dd, 1H, J = 6,0, 8,4 Hz), 6,97 (d, 2H,
J = 8,7 Hz), 6,82 (td, 1H, J = 2,8 8,3 Hz), 5,22 (m,
1H), 4,92 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,19 (q, 2H, J = 5,7 Hz),
2,91 (m, 2H), 2,86 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 2,78 (m, 2H), 2,07
(m, 2H), 1,57 (p, 2H, J = 7,2 Hz), 1,45 (m, 2H), 1,36 (m,
2H); 490 (ESMS, MH^{+}).
Se obtuvo
1-aza-9-fluoro-4,5-dihidro-2-(5-(2-tienil)sulfonilamino)pentilamino-3-tiabenzo[e]azuleno
como un sólido amarillo claro con un rendimiento del 70%: p.f.
152-154ºC; ^{1}H NMR \delta:
7,64-7,56 (m, 3H), 7,08 (m, 2H), 6,82 (td, 1H,
J = 2,8, 8,2 Hz), 5,25 (b, 1H), 5,16 (b, 1H), 3,20 (m, 2H),
3,01 (m, 2H), 2,86 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 2,77 (m, 2H), 2,07
(m, 2H), 1,58 (p, 2H, J = 7,2 Hz), 1,47 (m, 2H), 1,36 (m,
2H); 466 (ESMS, MH^{+}).
Se obtuvo
1-aza-9-fluoro-2-(5-(2-trifluoroetil)sulfonilamino)pentilamino-4,5-dihidro-3-tiabenzo[e]azuleno
como un aceite amarillo con un rendimiento del 25%: ^{1}H NMR
\delta: 7,65 (dd, 1H, J = 2,9, 10,8 Hz), 7,07 (dd, 1H,
J = 5,9, 8,4 Hz), 6,84 (td, 1H, J = 2,9, 8,3 Hz), 5,30
(b, 2H), 3,77 (q, 2H, J = 9,1 Hz), 3,25 (t, 2H, J =
6,6 Hz), 3,14 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,85 (t, 2H, J =
6,9 Hz), 2,77 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,72-1,52 (m,
4H), 1,42 (m, 2H); 466 (ESMS, MH^{+}).
Se obtuvo
1-aza-9-fluoro-2-(5-etilsulfonilamino)pentilamino-4,5-dihidro3-tiabenzo[e]azuleno
como un aceite amarillo con un rendimiento del 72%: ^{1}H NMR
\delta: 7,65 (dd, 1H, J = 2,7, 10,8 Hz), 7,06 (dd, 1H,
J = 6,0, 8,2 Hz), 6,83 (td, 1H, J = 3,0, 8,2 Hz), 5,52
(m, 1H), 5,07 (m, 1H), 3,22 (m, 2H), 3,05 (m, 4H), 2,85 (t, 2H,
J = 7,0 Hz), 2,77 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,51
(m, 2H), 1,38 (m, 5H); 412 (ESMS, MH^{+}).
Se obtuvo
1-aza-2-(4-dietilaminosulfonilamino)butilamino-9-fluoro-4,5-dihidro-3-tiabenzo[e]azuleno
como un aceite amarillo con un rendimiento del 36%: ^{1}H NMR
\delta: 7,68 (dd, 1H, J = 2,7, 10,8 Hz), 7,06 (dd, 1H,
J = 6,0, 8,3 Hz), 6,84 (td, 1H, J = 2,4, 8,2 Hz), 5,18
(m, 1H), 4,36 (t, 1H, J = 6,3 Hz), 3,26 (m, 6H), 3,01 (q, 2H,
J = 6,5 Hz), 2,86 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 2,08 (m, 2H),
1,67 (m, 4H), 1,18 (t, 6H, J = 7,1 Hz).
Se obtuvo
1-aza-9-fluoro-4,5-dihidro-2-(5-(1-metilimidazol-4-il)sulfonilamino)pentilamino-3-tiabenzo[e]azuleno
como un sólido amarillo con un rendimiento del 74%: p.f.
50-53ºC; ^{1}H NMR \delta: 7,66 (dd, 1H,
J = 2,7, 10,8 Hz), 7,53 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,05 (dd, 1H,
J = 6,0, 8,2 Hz), 6,82 (td, 1H, J = 2,7, 8,2 Hz), 5,96
(m, 1H), 5,47 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,18 (m, 2H), 2,96 (m, 2H),
2,85 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 2,06 (m, 2H), 1,56 (m, 2H), 1,48
(m, 2H), 1,37 (m, 2H).
Se obtuvo
1-aza-9-fluoro-4,5-dihidro-2-(5-(3,5-dimetilisoxaazol-4-il)sulfonilamino)pentilamino-3-tiabenzo[e]azuleno
como un aceite amarillo con un rendimiento del 80%: ^{1}H NMR
\delta: 7,63 (dd, 1H, J = 2,7, 10,8 Hz), 7,06 (dd, 6,0, 8,3
Hz), 6,83 (dd, 1H, J = 2,8, 8,2 Hz), 5,24 (b, 2H), 3,48 (m,
2H), 2,94 (m, 2H), 2,85 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,77 (m, 2H),
2,63 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,08 (m, 2H), 1,60 (p, 2H, J =
7,5 Hz), 1,49 (m, 2H), 1,38 (m, 2H).
Se obtuvo
1-aza-9-fluoro-4,5-dihidro-2-(5-aminosulfonilamino)pentilamino-3-tiabenzo[e]azuleno
como un aceite amarillo con un rendimiento del 39%: ^{1}H NMR
\delta: 7,58 (dd, 1H, J = 2,7, 10,8 Hz), 7,06 (dd, 1H,
J = 6,0, 8,3 Hz), 6,82 (td, 1H, J = 2,7, 8,2 Hz), 5,30
(b, 2H), 5,18 (b, 2H), 3,19 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,09 (m,
2H), 2,82 (t, 2H, J = 5,4 Hz), 2,76 (m, 3H), 2,07 (m, 2H),
1,85-1,47 (m, 4H), 1,43 (m, 2H).
Trans-1-aza-9-fluoro-2-(4-(2-fluorofenil)sulfonilaminometil)ciclohexilamino-4,5-dihidro-3-tiabenzo[e]azuleno:
^{1}H NMR \delta: 7,89 (td aparente, 1H, J = 1,4, 7,5
Hz), 7,62 (dd, 1H, J = 2,7, 10,8 Hz), 7,59 (m, 1H),
7,25-7,19 (m, 2H), 7,04 (dd, 1H, J = 6,0, 8,1
Hz), 6,81 (td, 1H, J = 3,0, 8,2 Hz), 5,08 (m ancho, 1H), 4,95
(m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,90-2,75 (m, 6H),
2,25-0,80 (m, 10H).
Trans-1-aza-9-fluoro-4,5-dihidro-2-{4-(4-metoxifenil)sulfonilaminometil}ciclohexilamino-3-tiabenzo[e]azuleno:
rendimiento 6,2%; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 7,79 (d, 2H,
J = 8,7 Hz), 7,62 (dd, 1H, J = 10,8, 2,7 Hz), 7,05
(dd, 1H, J = 6,0, 8,3 Hz), 6,98 (d, 2H, J = 8,7 Hz),
6,82 (dt aparente, 1H, J = 2,8, 8,2 Hz), 4,95 (d, 1H,
J = 8 Hz), 4,66 (t, 1H, J = 5,1 Hz), 3,85 (s, 3H),
3,24 (b, 1H), 2,90-0,80 (m, 17H).
trans-N2-(4-(2,6-Difluorofenilsulfonil)aminometil)ciclohexil-9-fluoro-5,6-dihidro-4H-benzo[6,7]ciclohepta[d][1,3]tiazol-2-amina:
Una solución de hidrocloruro de
trans-N2-(4-aminometil)ciclohexil-9-fluoro-5,6-dihidro-4H-benzo[6,7]ciclohepta[d][1,3]tiazol-2-amina
(200 mg, 0,52 mmoles) y
N,N-diisopropiletilamina (0,22 ml, 1,29
mmoles) en THF seco se trató con cloruro de
2,6-difluorobencenosulfonilo (117 mg, 0,55 mmoles)
en THF (2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la
noche. Se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en
diclorometano. Se lavó después la solución con solución de HCl al
5%, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El producto se
purificó por TLC preparativa (EtOAc/hexano 1:1) para dar un sólido
de color canela (rendimiento 53%): ^{1}H NMR (CDCl_{3})
\delta: 1,10 (4H, m), 1,42 (1H, m), 1,80 (2H, m), 2,10 (2H, m),
2,20 (2H, m), 2,80 (2H, m), 2,84 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,92
(2H, m), 3,23 (1H, m), 5,05 (1H, ancho), 5,55 (1H, ancho), 6,80 (1H,
m), 7,05 (3H, m), 7,50 (1H, m), 7,65 (1H, m).
Se prepararon de manera similar:
trans-1-Aza-2-{4-bencilsulfonilaminometil}ciclohexilamino-9-fluoro-4,5-dihidro-3-tiabenzo[e]azuleno:
rendimiento 23,6%; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 7,62 (dd, 1H,
J = 10,8, 2,7 Hz Hz), 7,50-7,20 (m, 5H), 7,05
(dd, 1H, J = 6,0, 8,3 Hz), 6,81 (dt aparente, 1H, J =
2,8, 8,2 Hz), 4,95 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,24 (m, 2H), 4,10 (m,
2H), 3,25 (ancho, 1H), 2,90-0,80 (m, 15H).
trans-N2-(4-(2-Tienilsulfonil)aminometil}ciclohexil-9-fluoro-5,6-dihidro-4H-benzo[6,7]ciclohepta[d][1,3]tiazol-2-amina:
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,15 (4H, m), 1,45 (1H, m), 1,80
(2H, m), 2,07 (2H, m), 2,20 (2H, m), 2,82 (6H, m), 3,25 (1H, m),
5,00 (2H, m), 6,82 (1H, m), 7,05 (1H,m), 7,10 (1H, t, J = 4,4
Hz), 7,62 (3H, m).
trans-N2-(4-Etilsulfonilaminometil}ciclohexil-9-fluoro-5,6-dihidro-4H-benzo[6,7]ciclohepta[d][1,3]tiazol-2-amina:
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,15 (4H, m), 1,38 (3H, t,
J = 7,4 Hz), 1,45 (1H, m), 1,90 (2H, m), 2,10 (2H, m), 2,25
(2H, m), 2,80 (2H, m), 2,86 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,97 (2H, t,
J = 6,6 Hz), 3,05 (2H, q, J = 7,4 Hz), 3,30 (1H,
ancho), 4,50 (1H, m), 4,97 (1H, m), 6,83 (1H, m), 7,07 (1H, m), 7,66
(1H, m).
trans-1-Aza-9-fluoro-4,5-dihidro-2-{4-(1-metilimidazolil-4-il)sulfonilaminometil}ciclohexilamino-3-tiabenzo[e]azuleno
con un rendimiento del 33%: ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 7,67
(dd, 1H, J = 10,8, 3,0 Hz), 7,52 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,05
(dd, 1H, J = 6,0, 8,2 Hz), 6,82 (dt aparente, 1H, J =
2,8, 8,3 Hz), 5,43 (ancho, 1H), 5,01 (d, 1H, J = 8,0 Hz),
3,76 (s, 3H), 3,22 (m, 1H), 2,90-2,70 (m, 5H),
2,30-0,80 (m, 9H).
trans-1-Aza-9-fluoro-4,5-dihidro-2-{4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)sulfonilaminometil}ciclohexilamino-3-tiabenzo[e]azuleno
con un rendimiento del 87%: ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 7,55
(dd, 1H, J = 10,8, 3,0 Hz), 7,05 (dd, 1H, J = 6,0, 8,2
Hz), 6,81 (dt aparente, 1H, J = 2,8, 1,3 Hz), 5,95 (ancho,
1H), 5,30 (ancho, 1H), 3,20-2,70 (m, 5H), 2,61 (s,
3H), 2,38 (s, 3H), 2,20-0,80 (m, 9H).
Se obtuvo
trans-1-aza-9-fluoro-4,5-dihidro-2-(4-metilsulfonilamino)ciclohexilamino-3-tiabenzo[e]azuleno
como un sólido blanco con un rendimiento del 41%: p.f.
179-181ºC; ^{1}H NMR \delta: 7,67 (dd, 1H,
J = 2,8, 10,8 Hz), 7,07 (dd, 1H, J = 6,0, 8,2 Hz),
6,84 (td, 1H, J = 2,8, 8,2 Hz), 4,96 (b, 1H), 4,52 (b, 1H),
3,32 (b, 2H), 3,00 (s, 3H), 2,86 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 2,79
(m, 2H), 2,26 (m, 2H), 2,17 (m, 4H), 1,35 (m, 4H); 410 (ESMS,
MH^{+}).
Se obtuvo
trans-1-aza-9-fluoro-4,5-dihidro-2-(4-dietilaminosulfonilamino)ciclohexilamino-3-tiabenzo[e]azuleno
como un sólido color canela con un rendimiento del 13%: p.f.
172-174ºC; ^{1}H NMR \delta: 7,68 (dd, 1H,
J = 2,8, 10,8 Hz), 7,06 (dd, 1H, J = 5,8, 8,3 Hz),
6,84 (td, 1H, J = 2,7, 8,2 Hz), 4,82 (m, 1H), 3,96 (d, 1H,
J = 7,5 Hz), 3,38 (m, 1H), 3,27 (q, 4H, J = 7,1 Hz),
3,17 (m, 1H), 2,86 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 2,80 (m, 2H),
2,27-2,03 (m, 6H), 1,32 (m, 2H), 1,20 (t, 6H,
J = 7,1 Hz); 467 (ESMS, MH^{+}).
Se obtuvo
trans-1-aza-9-fluoro-4,5-dihidro-2-(4-(4-metoxifenil)sulfonilamino)ciclohexilamino-3-tiabenzo[e]azuleno
como un jarabe amarillo con un rendimiento del 50%: ^{1}H NMR
\delta: 7,82 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,65 (dd, 1H, J =
2,8, 10,8 Hz), 7,05 (dd, 1H, J = 6,0, 8,2 Hz), 6,98 (d, 2H,
J = 8,9 Hz), 6,82 (td, 1H, J = 2,9, 8,3 Hz), 4,83 (d,
1H, J = 7,7 Hz), 4,55 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 3,88 (s,
3H), 3,27 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,84 (t, 2H, J = 6,9 Hz),
2,78 (m, 2H), 2,16-2,02 (m, 4H), 1,89 (m, 2H), 1,24
(m, 4H); 502 (ESMS, MH^{+}).
Se obtuvo
trans-1-aza-9-fluoro-4,5-dihidro-2-(4-(2-tienil)sulfonilamino)ciclohexilamino-3-tiabenzo[e]azuleno
como un sólido color canela con un rendimiento del 36%: p.f.
230-231ºC; ^{1}H NMR \delta:
7,67-7,58 (m, 3H), 7,10-7,03 (m,
2H), 6,81 (td, 1H, J = 2,8, 8,3 Hz), 4,87 (m, 1H), 4,79 (m,
1H), 3,26 (m, 2H), 2,84 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 2,77 (m, 2H),
2,18-2,02 (m, 4H), 1,93 (m, 2H), 1,28 (m, 4H); 478
(ESMS, MH^{+}).
Se obtuvo
trans-1-aza-9-fluoro-4,5-dihidro-2-(4-(2,2,2-trifluoroetil)sulfonilamino)ciclohexilamino-3-tiabenzo[e]azuleno
como un sólido amarillo con un rendimiento del 32%: p.f.
89-91ºC; ^{1}H NMR \delta: 7,68 (dd, 1H,
J = 2,7, 10,8 Hz), 7,07 (dd, 1H, J = 6,0, 8,2 Hz),
6,84 (td, 1H, J = 2,8, 8,3 Hz), 4,78 (m, 1H), 4,72 (m, 1H),
3,82 (q, 2H, J = 8,9 Hz), 3,38 (m, 2H),
2,89-2,81 (m, 4H), 2,28 (m, 2H), 2,10 (m, 4H),
1,47-1,30 (m, 4H); 478 (ESMS, MH^{+}).
Se obtuvo
1-aza-9-fluoro-4,5-dihidro-2-(4-(2,2,2-trifluoroetil)sulfonilamino)butilamino-3-tiabenzo[e]azuleno
(sal de TFA) como un sólido blanco con un rendimiento del 35%: p.f.
140-141ºC; 452 (ESMS, MH^{+}).
trans-1-Aza-9-fluoro-2-{4-(3,4-difluorofenil)sulfonilaminometil}ciclohexilamino-4,5-dihidro-3-tiabenzo[e]azuleno:
522 (ESMS, MH^{+}); ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta:
7,74-7,63 (m, 2H), 7,60 (dd, 1H, J = 2,7,
10,8 Hz), 7,32 (dq aparente, 1H, J = 7,6, 1,0 Hz), 7,06 (dd,
1H, J = 6,0, 8,3 Hz), 6,82 (dt aparente, 1H, J = 2,8,
8,2 Hz), 5,05-4,95 (m, 2H), 3,25 (m, 1H),
2,95-2,60 (m, 6H), 2,05 (m, 2H), 2,01 (ABm, 4H),
1,62 (ancho, 1H), 1,41 (m, 1H), 1,30-0,80 (m,
4H).
trans-1-Aza-9-fluoro-2-{4-trifluorometilsulfonilaminometil}ciclohexilamino-4,5-dihidro-3-tiabenzo[e]azuleno
con un rendimiento del 17%: 446 (ESMS, MH^{+}); ^{1}H NMR
(CDCl_{3}) \delta: 7,69 (dd, 1H, J = 2,7, 10,8 Hz), 7,05
(dd, 1H, J = 6,0, 8,3 Hz), 6,82 (dt aparente, 1H, J =
2,8, 8,2 Hz), 4,87 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 4,61 (m, 1H), 3,29
(m, 1H), 3,00 (t, 2H, J = 9,2 Hz), 2,86 (t, 2H, J =
6,9 Hz), 2,83-2,77 (m, 2H), 2,06 (m, 2H), 2,01 (ABm,
4H), 1,80-1,00 (m, 6H).
trans-1-Aza-9-fluoro-2-{4-(2-fluoro)fenilsulfonilamino}ciclohexilmetilamino-4,5-dihidro-3-tiabenzo[e]azuleno
con un rendimiento del 100%: 504 (ESMS, MH^{+}); ^{1}H NMR
(CDCl_{3}) \delta: 7,90 (dt aparente, 1H, J = 1,1 como
media, 7,7 Hz), 7,63 (dd, 1H, J = 2,8, 10,7 Hz), 7,57 (dq
aparente, 1H, J = 1,1, 3,5 Hz), 7,56-7,17 (m,
2H), 7,04 (dd, 1H, J = 6,0, 8,3 Hz), 6,82 (dt aparente, 1H,
J = 2,8, 8,3 Hz), 5,46 (ancho, 1H), 4,94 (d, 1H, J =
5,7 Hz), 3,15 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 2,83 (t, 2H, J = 6,9
Hz), 2,05-2,75 (m, 12H).
trans-N2-(4-Metilsulfonilamino)ciclohexilmetil-9-fluoro-5,6-dihidro-4H-benzo[6,7]ciclohepta[d][1,3]tiazol-2-amina:
Una mezcla de dihidrocloruro de
trans-N2-(4-amino)ciclohexilmetil-9-fluoro-5,6-dihidro-4H-benzo[6,7]ciclohepta[d][1,3]tiazol-2-amina
(418 mg, 1,0 mmoles) y trietilamina (1,25 ml) en THF (6 ml) se
enfrió en un baño de agua helada y se trató gota a gota con cloruro
de metanosulfonilo (0,10 ml). Se agitó la mezcla a temperatura
ambiente durante 30 minutos y se vertió después en agua (60 ml). El
producto se extrajo en cloroformo y se purificó por cromatografía
rápida sobre gel de sílice (EtOAc/hexano 1:1) para proporcionar un
sólido amarillo (227 mg, rendimiento 54%): CIMS m/e = 424
(MH^{+}); ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta:
1,0-1,3 (4H, m), 1,4-1,6 (1H, m),
1,84 (2H, d, J = 12,3 Hz), 2,0-2,2 (4H, m),
2,77 (2H, t, J = 5,4 Hz), 2,84 (2H, t, J = 6,9 Hz),
2,97 (3H, s), 3,07 (2H, t, J = 6,1 Hz),
3,1-3,30 (1H, m), 4,66 (1H, d, J = 7,6 Hz),
5,52 (1H, t, J = 4,5 Hz), 6,83 (1H, dt, J = 2,8, 8,2
Hz), 7,06 (1H, dd, J = 5,9, 8,2 Hz), 7,65 (1H, dd, J =
2,7, 10,7 Hz).
a.
trans-1-Aminometil-4-(benciloxicarbonilamino)ciclohexano:
A una solución de
trans-1-(t-butiloxicarbonilaminometil)-4-(benciloxicarbonilamino)ciclohexano
(20 g, 55,2 mmoles) en EtOAc (790 ml) se añadió HCl 4 N en dioxano
(200 ml). Se agitó la mezcla durante la noche y se concentró después
para dar un sólido blanco: ^{1}H NMR (300 MHz, CD_{3}OD)
\delta: 1,0-1,3 (4H, m), 1,50-1,67
(1H, m), 1,83 (2H, d, J = 12,3 Hz), 1,96 (2H, d, J =
10,3 Hz), 2,77 (2H, d, J = 7,0 Hz), 3,20-3,40
(1H, m), 5,03 (1H, s), 7,20-7,40 (5H, m).
b.
trans-1-Aminocarbotioilaminometil-4-(benciloxicarbonilamino)ciclohexano:
Se disolvió
trans-1-aminometil-4-(benciloxicarbonilamino)ciclohexano
(55,2 mmoles) en una mezcla de cloroformo (350 ml) y trietilamina
(16 ml), se enfrió en un baño de agua helada y se trató con
isotiocianato de benzoilo (10 ml, 74,4 mmoles). La mezcla se agitó
durante 6 horas antes de permitirla calentarse lentamente a
temperatura ambiente durante la noche. Se evaporó el disolvente y se
trituró el residuo con MeOH (800 ml) y solución de carbonato
potásico (70 g) en agua (800 ml). Se calentó la mezcla a reflujo
durante 10 min y se añadió después solución acuosa de carbonato
potásico adicional (34 g/140 ml). Se enfrió la mezcla a 8ºC. El
precipitado resultante se recogió por filtración y se lavó con agua
y éter (200 ml) para dar el producto deseado como un sólido blanco
(12,02 g, 68%): p.f. 155-158ºC; ^{1}H NMR (300
MHz, CD_{3}OD) \delta: 0,9-1,3 (4H, m),
1,4-1,55 (1H, m), 1,79 (2H, d, J = 9,5 Hz),
1,92 (2H, d, J = 10,0 Hz), 2,95 (1H, d, J = 6,0 Hz),
3,20-3,40 (2H, m), 5,03 (2H, s),
7,20-7,40 (5H, m).
c.
trans-N2-(4-Benciloxicarbonilamino)ciclohexilmetil-9-fluoro-5,6-dihidro-4H-benzo[6,7]ciclohepta[d][1,3]tiazol-2-amina:
Una mezcla de
trans-1-aminocarbotioilaminometil-4-(benciloxicarbonilamino)ciclohexano
(4,46 g, 13,9 mmoles),
2-bromo-8-fluoro-1-benzosuberona
(4,08 g, 15,9 mmoles) y
N,N-diisopropiletilamina (4,6 ml) en etanol
(95 ml) se calentó a reflujo durante 6 horas. Se evaporó el
disolvente y el residuo se lavó con agua (200 ml). Se añadió después
éter (10 ml) y se filtró la suspensión. El sólido se lavó con éter
(10 ml) para dar un sólido blanco (5,55 g, 83%): CIMS m/e = 480
(MH^{+}); ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta:
1,0-1,2 (4H, m), 1,40-1,55 (1H, m),
1,89 (2H, d, J = 7,7 Hz), 2,00-2,16 (4H, m),
2,77 (2H, t, J = 5,4 Hz), 2,86 (2H, t, J = 6,9 Hz),
3,13 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,4-3,6 (1H, m),
4,30 (1H, d, J = 6 Hz), 5,05 (1H, m), 5,09 (2H, s), 6,8 (1H,
dt, J = 2,8, 8,4 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 5,7, 8,4 Hz),
7,35 (5H, m), 7,69 (1H, dd, J = 2,8, 10,8 Hz).
d.
trans-N2-(4-Amino)ciclohexilmetil-9-fluoro-5,6-dihidro-4H-benzo[6,7]ciclohepta[d][1,3]tiazol-2-amina:
Se calentó a reflujo
trans-N2-(4-benciloxicarbonilamino)ciclohexilmetil-9-fluoro-5,6-dihidro-4H-benzo[6,7]ciclohepta[d][1,3]tiazol-2-amina
(5,55 g) en una mezcla de ácido trifluoroacético (50 ml) y agua (5
ml) durante 30 min. Se evaporó buena parte del disolvente y el
residuo se vertió en agua (150 ml). Se añadió carbonato potásico
hasta que el pH alcanzó 10. Se extrajo el producto en cloroformo y
se convirtió en la sal hidrocloruro, que se aisló como un sólido
blanquecino: ^{1}H NMR de la base libre (300 MHz, CDCl_{3})
\delta: 1,1-1,6 (4H, m), 1,3-1,7
(4H, m), 1,80-2,00 (4H, m),
2,00-2,20 (2H, m), 2,30 (1H, m), 2,79 (2H, t,
J = 5,5 Hz), 2,86 (2H, s, J = 6,9 Hz), 3,12 (2H, t,
J = 6,2 Hz), 5,07 (1H, t), 6,82 (1H, dt, J = 2,8 Hz),
7,05 (1H, dd, J = 5,9, 8,3 Hz), 7,70 (1H, dd, J = 2,8,
10,8 Hz).
e.
trans-N2-(4-Aminosulfonilamino)ciclohexilmetil-9-fluoro-5,6-dihidro-4H-benzo[6,7]ciclohepta[d][1,3]tiazol-2-amina:
Una mezcla de dihidrocloruro de
trans-N2-(4-amino)ciclohexilmetil-9-fluoro-5,6-dihidro-4H-benzo[6,7]ciclohepta[d][1,3]tiazol-2-amina
(524 mg, 1,25 mmoles), sulfamida (371 mg) y trietilamina (1 ml) en
THF (7 ml), metanol (5 ml) y agua (7 ml) se calentó a reflujo
durante 18 horas. Se evaporó buena parte del disolvente y se añadió
después agua (50 ml). El producto se extrajo en cloroformo y se
purificó después por cromatografía rápida sobre gel de sílice
(EtOAc/hexano 5:4) para dar el producto deseado como un sólido
amarillo (238 mg, 56%): p.f. 180-182ºC; CIMS m/e =
425 (MH^{+}); ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta:
1,00-1,30 (4H, m), 1,40-1,60 (1H,
m), 1,81 (2H, d, J = 12,0 Hz), 2,00-2,20 (4H,
m), 2,75 (2H, t, J = 5,3 Hz), 2,82 (2H, t, J = 6,9
Hz), 3,02 (2H, d, J = 6,4 Hz), 3,20 (1H, m), 4,85 (1H, d,
J = 6,7 Hz), 5,20 (2H, s), 5,85 (1H, s), 6,83 (1H, dt,
J = 2,8, 8,2 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 5,9, 8,3 Hz), 7,58
(1H, dd, J = 2,8, 10,7 Hz).
9-Fluoro-5,6-dihidro-4H-benzo[6,7]ciclohepta[d][1,3]tiazol-2-amina:
Se mezcló
6-bromo-3-fluoro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[\alpha]ciclohepten-5-ona
(1,0 g, 3,89 mmoles) con tiourea (355 mg, 4,66 mmoles) en 20 ml de
etanol y se calentó a temperatura de reflujo durante 16 horas. La
mezcla de reacción se enfrió y filtró para dar un sólido (p.f.
270ºC). Se concentró el filtrado y se repartió después entre acetato
de etilo y solución saturada de carbonato sódico. El extracto
orgánico se concentró y cromatografió (sílice, acetato de
etilo/hexanos) para dar el producto deseado como un sólido amarillo
(p.f. 142-144ºC, 34%).
N1-(9-Fluoro-5,6-dihidro-4H-benzo[6,7]ciclohepta[d][1,3]tiazol-2-il)-5-bromopentanamida:
Se disolvió
9-fluoro-5,6-dihidro-4H-benzo[6,7]ciclohepta[d][1,3]tiazol-2-amina
(150 mg, 0,640 mmoles) en 3 ml de THF seco, se mezcló con
trietilamina (135 \mul, 0,970 mmoles), se enfrió en un baño de
hielo y se trató con cloruro de 5-bromovalerilo (90
\mul, 0,67 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 3 días. El análisis de TLC de la mezcla mostró que se había
completado un 50%. Por ello, se añadió una cantidad catalítica de
DMAP y se continuó la agitación durante 16 horas. No hubo cambio en
la TLC de la mezcla. Se añadió cloruro de
5-bromovalerilo (90 \mul) y se agitó durante 3
días. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y
carbonato sódico saturado, y la fase acuosa se separó y extrajo con
2 x 3 ml de acetato de etilo. Los extractos en acetato de etilo
combinados se lavaron con solución saturada de cloruro sódico, se
concentraron y se cromatografiaron (sílice, acetato de
etilo/hexanos) para dar 179 mg del producto deseado como una espuma
blanca (70%): 397, 399 (ESMS, MH^{+}).
1-5-[(9-Fluoro-5,6-dihidro-4H-benzo[6,7]ciclohepta[d][1,3]tiazol-2-il)amino]-5-oxopentil-1,2-triazadien-2-io:
Se disolvió
N1-(9-fluoro-5,6-dihidro-4H-benzo[6,7]ciclohepta[d][1,3]tiazol-2-il)-5-bromopentanamida
(179 mg, 0,45 mmoles) en 1,5 ml de DMSO seco y se trató con 72 mg de
cloruro amónico (1,35 mmoles) y 59 mg de azida sódica (0,91 mmoles).
Después de 5 horas, se calentó la mezcla a 60ºC durante 16 horas. La
mezcla de reacción se enfrió, se apagó con agua helada, se extrajo
con acetato de etilo (3 x 3 ml) y los extractos en acetato de etilo
combinados se lavaron con agua y se concentraron para dar 145 mg de
un sólido amarillo (90%): 360 (ESMS, MH^{+}).
N1-(9-fluoro-5,6-dihidro-4H-benzo[6,7]ciclohepta[d][1,3]tiazol-2-il)-5-aminopentanamida:
3907-50-2
1-5-[(9-fluoro-5,6-dihidro-4H-benzo[6,7]ciclohepta[d][1,3]tiazol-2-il)amino]-5-oxopentil-1,2-triazedien-2-io
(145 mg, 0,40 mmoles) se disolvió en 2 ml de THF y se trató con
P(CH_{3})_{3} en THF (1 M, 0,80 ml, 0,8 mmoles) y
agua (22 \mul, 1,22 mmoles). La mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 16 horas y se evaporó el disolvente. El
residuo se disolvió en acetato de etilo y se cromatografió sobre gel
de sílice (14 g) eluyendo con acetato de etilo y después con
EtOAc/NH_{3} 7 M en MeOH (20:3) para dar un aceite (115 mg).
N1-(9-fluoro-5,6-dihidro-4H-benzo[6,7]ciclohepta[d][1,3]tiazol-2-il)-5-[(metilsulfonil)amino]pentanamida:
Se disolvió
N1-(9-fluoro-5,6-dihidro-4H-benzo[6,7]ciclohepta[d][1,3]tiazol-2-il)-5-aminopentanamida
(115 mg, 0,34 mmoles) en 2 ml de THF seco, se enfrió con un baño de
hielo, y se añadió trietilamina (96 \mul, 0,69 mmoles) seguido por
adición de 27 \mul de cloruro de metanosulfonilo (0,35 mmoles). La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas,
se apagó con solución saturada de carbonato sódico y se extrajo con
3 x 3 ml de acetato de etilo. Los extractos en acetato de etilo
combinados se lavaron con solución saturada de cloruro sódico, se
concentraron y se cromatografiaron (12 g de gel de sílice,
EtOAc/hexanos/NH_{3} 7 N en MeOH, 50:50:2) para dar 53 mg del
producto deseado como un sólido blanco (38%): p.f.
145-147ºC; 412 (ESMS, MH^{+}).
a.
2,3,4,5-Tetrahidro-1-benzoxepin-5-ona.
A una solución de P_{2}O_{5} (62 g) en ácido metanosulfónico
(415 ml) se añadió una solución de ácido
4-fenoxibutírico (16 g) en ácido metanosulfónico
(120 ml) en 4 porciones cada 2 horas. Después de la última adición,
se dejó permanecer la mezcla durante otras 2 horas antes de verterla
en hielo (3 kg). La mezcla se neutralizó con solución de NaOH al 50%
y el producto se extrajo en cloroformo. La purificación por
cromatografía rápida sobre gel de sílice (EtOAc/hexano 1:10)
proporcionó un aceite (5,06 g, 35%): ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl3)
\delta 2,22 (2H, m), 2,91 (2H, t, J = 7,0 Hz), 4,25 (2H, t,
J = 6,6 Hz), 7,10 (2H, m), 7,43 (1H, dt, J = 1,8, 7,5
Hz), 7,77 (1H, dd, J = 1,6, 7,7 Hz).
b.
4-Bromo-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepin-5-ona:
A una solución de
2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepin-5-ona
(5,06 g, 31,2 mmoles) en ácido acético (50 ml) enfriada por un baño
de agua helada se añadió gota a gota bromo (1,75 ml). Se evaporó el
disolvente para dar el producto como un aceite marrón: ^{1}H NMR
(300 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,40-2,60 (1H, m),
2,90-3,00 (1H, m), 4,08-4,18 (1H,
m), 4,42-4,49 (1H, m), 4,99 (1H, dd, J = 8,1,
7,0 Hz), 7,07 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,12 (1H, t, J =
7,5 Hz), 7,45 (1H, dt, J = 1,6, 7,7 Hz), 7,75 (1H, dd,
J = 1,7, 7,8 Hz).
c.
trans-N2-(4-(t-Butiloxicarbonilaminometil)ciclohexil-4,5-dihidrobenzo[2,3]oxepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-amina:
Una mezcla de
4-bromo-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepin-5-ona
(7,6 mmoles),
trans-1-(aminocarbotioilamino)-4-(t-butiloxicarbonilaminometil)ciclohexano
(6,9 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (2,5
ml) en etanol (48 ml) se calentó a reflujo durante 6 horas. Se
evaporó el disolvente y se cromatografió rápidamente el residuo
sobre gel de sílice (EtOAc/hexano 1:3) para dar un sólido amarillo
(1,97 g, 66%): ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
1,00-1,15 (4H, m), 1,44 (10H, s), 1,82 (2H, d, J
= 11,8 Hz), 2,21 (2H, d, J = 11,9 Hz), 2,99 (2H, t, J
= 6,4 Hz), 3,14 (2H, t, J = 5,1 Hz),
3,2-3,25 (1H, m), 4,32 (2H, t, J = 5,2 Hz),
4,64 (1H, t, J = 4,7 Hz), 4,94 (1H, d, J = 8,0 Hz),
6,98 (1H, dd, J = 1,3, 7,8 Hz), 7,07 (1H, dt, J = 1,4,
7,5 Hz), 7,14 (1H, dt, J = 1,8, 7,5 Hz), 8,24 (1H, dd, J
= 1,8, 7,8 Hz).
d. Dihidrocloruro de
trans-N2-(4-aminometil)ciclohexil-4,5-dihidrobenzo[2,3]oxepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-amina:
Se agitó a temperatura ambiente durante la noche
trans-N2-(4-(t-butiloxicarbonilaminometil)ciclohexil-4,5-dihidrobenzo[2,3]oxepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-amina
(1,97 g, 4,58 mmoles) en EtOAc (50 ml) y HCl 4 M en dioxano (12 ml).
Se evaporó el disolvente para dar un sólido amarillo (1,85 g, 99%):
p.f. 245ºC (desc.); ^{1}H NMR (300 MHz, CD_{3}OD) \delta
1,20-1,30 (2H, m), 1,45-1,60 (2H,
m), 1,70 (1H, m), 1,95 (2H, d, J = 9,8 Hz), 2,21 (2H, d, J
= 10,8 Hz), 2,83 (2H, d, J = 6,9 Hz), 3,17 (2H, t, J
= 5,4 Hz), 3,50-3,70 (1H, m), 4,33 (2H, t, J
= 5,5 Hz), 7,11 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,21 (1H, t, J
= 7,5 Hz), 7,36 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,70 (1H, d, J
= 7,8 Hz).
e.
trans-N2-(4-Aminosulfonilaminometil)ciclohexil-4,5-dihidrobenzo[2,3]oxepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-amina:
Una mezcla de dihidrocloruro de
trans-N2-(4-aminometil)ciclohexil-4,5-dihidrobenzo[2,3]oxepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-amina
(402 mg, 1 mmol), sulfamida (288 mg, 3 mmoles) y trietilamina (0,56
ml) en etanol (2,5 ml) y agua (2,5 ml) se calentó a reflujo durante
3 horas antes de verterse en agua (50 ml). El producto se extrajo en
cloroformo y se purificó después por cromatografía rápida sobre gel
de sílice (EtOAc/hexano 2:1) para proporcionar el producto deseado
como un sólido blanco (362 mg, 89%): p.f. 170-173ºC;
CIMS m/e = 409 (MH^{+}); ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 1,0-1,3 (4H, m), 1,5-1,7
(1H, m), 1,89 (2H, d, J = 12,3 Hz), 2,26 (2H, d, J =
11,5 Hz), 3,01 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,15 (2H, t, J =
5,2 Hz), 3,20-3,40 (1H, m), 4,33 (2H, t, J =
5,1 Hz), 4,43 (1H, t, J = 6,1 Hz), 4,59 (1H, s, ancho), 4,92
(1H, s, ancho), 6,99 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,08 (1H, t, J
= 7,4 Hz), 7,16 (1H, dt, J = 1,7, 7,2 Hz), 8,23 (1H, dd,
J = 1,7, 7,8 Hz).
trans-N2-(4-Metilsulfonilaminometil)ciclohexil-4,5-dihidrobenzo[2,3]oxepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-amina:
Una mezcla de dihidrocloruro de
trans-N2-(4-aminometil)ciclohexil-4,5-dihidrobenzo[2,3]oxepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-amina
(345 mg, 0,87 mmoles) y trietilamina (1,1 ml) en THF (5 ml) se
enfrió en un baño de agua helada y se trató con cloruro de
metanosulfonilo (0,087 ml). Después de agitar durante 30 minutos a
temperatura ambiente, se vertió la mezcla en agua (50 ml) que
contenía carbonato potásico (1 g). Se extrajo el producto en
cloroformo y se purificó por cromatografía rápida (EtOAc/hexano 2:1)
para dar un sólido amarillo (308 mg, rendimiento 88%): p.f.
67-69ºC; CIMS m/e = 408 (MH^{+}); ^{1}H NMR (300
MHz, CDCl_{3}) \delta 0,90-1,40 (5H, m), 1,76
(2H, d, J = 11,7 Hz), 2,15 (2H, d, J = 10,5 Hz),
2,80-3,00 (5H, m), 3,14 (3H, m), 4,30 (2H, t, J
= 4,7 Hz), 5,25 (1H, t, J = 4,7 Hz), 5,35 (1H, d, J
= 7,9 Hz), 6,98 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,06 (1H, t, J
= 7,5 Hz), 7,14 (1H, t, J = 7,4 Hz), 8,19 (1H, d, J
= 7,6 Hz).
trans-1-Aza-4,5-dihidro-2-{4-(2-metoxi-5-metil)fenilsulfonilaminometil}ciclohexilamino-6-oxa-3-tiabenzo[e]azuleno:
rendimiento 91%; 514 (ESMS, MH^{+}); ^{1}H NMR (CDCl_{3})
\delta 8,20 (dd, 1H, J = 1,6, 7,8 Hz), 7,68 (d, 1H,
J = 2,1 Hz), 7,30 (dd, 1H, J = 2,1, 8,4 Hz), 7,10 (dt
aparente, 1H, J = 1,1, 7,4 Hz), 7,01 (dt aparente, 1H,
J = 1,1, 7,5 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 6,90 (d,
1H, J = 8,5 Hz), 5,27 (t, 2H, J = 3,8 Hz), 4,29 (t,
2H, 5,2 Hz), 3,90 (s, 3H), 3,18 (m, 1H), 3,11 (t, 2H, J = 5,1
Hz), 2,66 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 2,31 (s, 3H), 1,95 (ABm, 4H),
1,40-0,80 (m, 8H); p.f. (sal de HCl)
100-105ºC (desc.).
N1-(9-Fluoro-5,6-dihidro-4H-benzo[6,7]ciclohepta[d][1,3]tiazol-2-il)-5-[(2-metoxi-5-metilfenil)-sulfonil]aminopentanamida
Se disolvió
N1-(9-fluoro-5,6-dihidro-4H-benzo[6,7]ciclohepta[d][1,3]tiazol-2-il)-5-aminopentanamida
(42 mg, 0,13 mmoles) en 2 ml de THF seco, se enfrió en un baño de
hielo, y se añadió trietilamina (36 \mul, 0,26 mmoles) seguido por
adición de 9 mg de cloruro de
o-metoxi-m-toluenosulfonilo
(0,13 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 6 horas, se apagó con solución saturada de carbonato sódico
y se extrajo con 3 x 3 ml de acetato de etilo. Los extractos en
acetato de etilo combinados se lavaron con solución saturada de
cloruro sódico, se concentraron y se cromatografiaron (13 g de gel
de sílice, EtOAc/hexanos/NH_{3} 7 N en MeOH, 50:50:2) para dar el
producto deseado: p.f. 70-75ºC; 518 (ESMS;
MH^{+}).
trans-N2-(4-Metilsulfonilamino)ciclohexilmetil-4,5-dihidrobenzo[2,3]oxepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-amina
como un sólido amarillo: p.f. 64-67ºC; 408 (ESMS;
MH^{+}); ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
1,0-1,4 (4H, m), 1,92 (2H, d, J = 12,7 Hz),
2,12 (2H, d, J = 11,7 Hz), 2,98 (3H, s), 3,16 (4H, m), 3,25
(1H, m), 4,12 (1H, d, J = 7,5 Hz), 4,33 (2H, t, J =
5,0 Hz), 5,1 (1H, ancho), 7,07 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,11 (1H,
t, J = 7,9 Hz), 7,16 (1H, t, J = 7,0 Hz), 8,24 (1H, d,
J = 7,5 Hz).
trans-1-Aza-4,5-dihidro-2-{4-(2-metoxi-5-metilfenil)sulfonilamino}ciclohexilmetilamino-6-oxa-3-tiabenzo[e]azuleno
con un rendimiento del 41%: p.f. 220-224ºC; 514
(ESMS, MH^{+}); ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,22 (dd, 1H,
J = 1,6, 7,8 Hz), 7,71 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,32 (dd,
1H, J = 2,1, 8,4 Hz), 7,18 (dt aparente, 1H, J = 1,1,
7,4 Hz), 7,05 (dt aparente, 1H, J = 1,1, 7,5 Hz), 6,97 (d,
1H, J = 7,1 Hz), 6,91 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 5,13 (t,
1H, J = 6,0 Hz), 4,83 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 4,31 (t,
2H, J = 5,2 Hz), 3,93 (s, 3H), 3,13 (t, 2H, J = 5,2
Hz), 3,05 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 3,02 (m, 1H), 2,34 (s, 3H),
1,90-0,80 (m, 12H).
trans-N2-(4-Etilsulfonilamino)ciclohexilmetil-9-fluoro-5,6-dihidro-4H-benzo[6,7]ciclohepta[d][1,3]tiazol-2-amina
como un sólido blanco: p.f. 140-142ºC; CIMS m/e =
424 (MH^{+}); ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
1,00-1,40 (4H, m), 1,37 (3H, t, J = 7,4 Hz),
1,91 (2H, d, J = 12,5 Hz), 2,00-2,20 (4H, m),
2,79 (2H, t, J = 5,5 Hz), 2,86 (2H, t, J = 6,9 Hz),
3,04 (2H, q, J = 7,4 Hz), 3,13 (2H, t, J = 6,3 Hz),
3,10-3,30 (1H, m), 4,04 (1H, d, J = 7,8 Hz),
5,09 (1H, ancho), 6,84 (1H, dt, J = 2,8, 8,2 Hz), 7,06 (1H,
dd, J = 5,9, 8,3 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 2,8, 10,8
Hz).
trans-1-Aza-9-fluoro-4,5-dihidro-2-{4-isopropilsulfonilamino}ciclohexilmetilamino-3-tiabenzo[e]azuleno
con un rendimiento del 15%: 452 (ESMS, MH^{+}); ^{1}H NMR
(CDCl_{3}) \delta 7,76 (dd, 1H, J = 2,7, 10,6 Hz), 7,05
(dd, 1H, J = 6,0, 8,2 Hz), 6,82 (dt aparente, 1H, J =
2,8, 8,3 Hz), 5,69 (m, 1H), 4,56 (d, 1H, J = 8,4 Hz),
3,20-2,90 (m, 4H), 2,83 (t, 2H, J = 7,0 Hz),
2,78 (m, 2H), 2,20-0,80 (m, 12H), 1,48 (d, 6H,
J = 7,0 Hz).
Se obtuvo
trans-1-aza-9-fluoro-4,5-dihidro-2-{4-(3-piridilsulfonilamino)ciclohexil)amino-3-tiabenzo[e]azuleno
(sal de cloruro de hidrógeno) como un sólido blanco con un
rendimiento del 65%: p.f. (sal de HCl) 165-167ºC;
^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 9,27 (s, 1H), 9,02 (m, 1H), 8,86
(d, 1H, J = 8,0 Hz), 8,15 (m, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,09 (td,
1H, J = 2,3, 8,6 Hz), 3,58 (b, 1H), 3,27 (b, 1H), 2,76 (m,
4H), 2,21-2,07 (m, 4H), 1,92 (m, 2H), 1,47 (m, 4H);
473 (ESMS, MH^{+}).
Se obtuvo
1-aza-9-fluoro-4,5-dihidro-2-(5-(3-piridil)sulfonilamino)pentilamino-3-tiabenzo[e]azuleno
(sal de cloruro de hidrógeno) como un sólido blanco con un
rendimiento del 66%: p.f. (sal de HCl) 84-86ºC;
^{1}H NMR (base libre, CD_{3}OD) \delta 9,25 (ancho, 1H), 9,05
(b, 1H), 8,85 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,18 (m, 1H), 7,36 (m,
2H), 7,09 (td, 1H, J = 2,4, 8,4 Hz), 3,47 (t, 2H, J =
6,9 Hz), 3,02 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,78 (m, 4H), 2,17 (m,
2H), 1,75 (m, 2H), 1,64-1,48 (m, 4H); 461 (ESMS,
MH^{+}).
\newpage
Se obtuvo
1-aza-9-fluoro-4,5-dihidro-2-(4-(3-piridil)sulfonilamino)butilamino-3-tiabenzo[e]azuleno
(sal de cloruro de hidrógeno) como un sólido amarillo claro con un
rendimiento del 56%: p.f. (sal de HCl) 101-103ºC;
^{1}H NMR (base libre, CD_{3}OD) \delta 9,13 (m, 1H), 8,91 (m,
1H), 8,59 (m, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,10 (td, 1H, J
= 2,7, 8,4 Hz), 3,48 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 3,02 (t, 2H,
J = 6,5 Hz), 2,78 (m, 4H), 2,19 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,65
(m, 2H); 447 (ESMS, MH^{+}).
1-Aza-9-fluoro-4,5-dihidro-2-{2-(2-metilsulfonilamino)etoxi}etilamino-3-tiabenzo[e]azuleno
con un rendimiento del 76%: p.f. 159-162ºC; ^{1}H
NMR (CDCl_{3}) \delta 7,75 (dd, 1H, J = 2,5, 10,7 Hz),
7,06 (dd, 1H, J = 6,0, 8,1 Hz), 6,83 (dt aparente, 1H,
J = 2,8, 8,3 Hz), 5,42 (ancho, 1H), 5,14 (b, 1H), 3,69 (t,
2H, J = 4,9 Hz), 3,61 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,51 (q
ancho, 2H, J = 4,3 Hz), 3,31 (q, 2H, J = 4,8 Hz), 2,98
(s, 3H), 2,86 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 2,07 (m, 2H).
1-Aza-9-fluoro-4,5-dihidro-2-{2-[2-(2-metoxi-5-metilfenil)sulfonilamino]etoxi}etilamino-3-tiabenzo[e]azuleno
con un rendimiento del 87%: 506 (ESMS, MH^{+}); ^{1}H NMR
(CDCl_{3}) \delta 7,73-7,68 (m, 2H), 7,34 (dd,
1H, J = 2,1, 10,1 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,84
(dt aparente, 1H, J = 2,8, 8,2 Hz), 5,43 (t, 1H, J =
6,0 Hz), 5,23 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,51-3,43 (m,
4H), 3,09 (q, 2H, J = 5,5 Hz), 2,87 (t, 2H, J = 6,9
Hz), 2,82-2,78 (m, 2H), 2,12-2,00
(m, 2H); p.f. (sal de HCl) 56-60ºC.
Se obtuvo
trans-1-Aza-9-fluoro-4,5-dihidro-2-(4-(3-piridil)sulfonilaminometil)ciclohexilamino-3-tiabenzo[e]azuleno
(sal de cloruro de hidrógeno) como un sólido amarillo claro con un
rendimiento del 69%: p.f. (sal de HCl) 127-129ºC;
^{1}H NMR (base libre, CD_{3}OD) \delta 9,08 (d, 1H, J
= 1,9 Hz), 8,81 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 8,15 (m, 1H), 7,47 (m,
2H), 7,05 (dd, 1H, J = 6,0, 8,2 Hz), 6,80 (td, 1H, J =
2,7, 8,2 Hz), 5,98 (m, 1H), 5,33 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 2,83 (t, 2H,
J = 6,9 Hz), 2,76 (m, 4H), 2,10 (m, 4H), 1,73 (m, 2H), 1,23
(m, 1H), 1,10 (m, 2H), 0,95 (m, 2H); 487 (ESMS, MH^{+}).
trans-N2-(4-Etilsulfonilamino)ciclohexilmetil-8-metoxi-4,5-dihidrobenzo[2,3]oxepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-amina
como un sólido amarillo: p.f. 170-172ºC; 452 (ESMS,
MH^{+}); ^{1}H NMR \delta 1,20 (4H, m), 1,37 (3H, t, J
= 7,4 Hz), 1,90 (2H, m), 2,10 (2H, m), 3,04 (2H, q, J = 7,4
Hz), 3,13 (4H, m), 3,25 (1H, ancho), 3,80 (3H, s), 3,96 (1H, d,
J = 7,7 Hz), 4,33 (2H, t, J = 5,1 Hz), 5,02 (1H,
ancho), 6,55 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,66 (1H, dd, J =
2,6, 8,6 Hz), 8,15 (1H, d, J = 8,8 Hz).
trans-1-Aza-4,5-dihidro-8-metoxi-2-{4-metilsulfonilamino)-ciclohexilmetilamino-6-oxa-3-tiabenzo[e]azuleno
con un rendimiento del 59%: p.f. 65-70ºC; 438 (ESMS,
MH^{+}); ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,15 (d, 1H, J =
8,9 Hz), 6,66 (dd, 1H, J = 2,5, 8,8 Hz), 5,08 (b, 1H), 4,33
(t, 2H, J = 5,1 Hz), 4,08 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 3,80
(s, 3H), 3,25 (m, 1H), 3,13 (q, 2H, J = 5,3 Hz), 2,98 (s,
3H), 2,02-1,00 (m, 9H).
trans-1-Aza-9-fluoro-4,5-dihidro-2-{4-(3-piridil)sulfonilamino}ciclohexilmetilamino-3-tiabenzo[e]azuleno
con un rendimiento del 63%: p.f. 158-160ºC; 487
(ESMS, MH^{+}); ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 9,10 (d, 1H,
J = 2,2 Hz), 8,81 (dd, 1H, J = 1,5, 4,8 Hz), 8,18 (dt
aparente, 1H, J = 4,1, 1,5 Hz), 7,65 (dd, 1H, J = 2,8,
10,8 Hz), 7,48 (dd, 1H, J = 4,8, 5,4 Hz), 7,05 (dd, 1H,
J = 5,9, 8,3 Hz), 6,83 (dt aparente, 1H, J = 2,8, 8,2
Hz), 5,06 (b, 1H), 4,59 (d, 1H, J = 7,7 Hz),
3,19-3,00 (m, 1H), 3,10 (t, 2H, J = 6,1 Hz),
2,85 (t, 2H, J = 3,4 Hz), 2,80-2,76 (m, 2H),
2,10-0,80 (m, 9H).
trans-1-Aza-4,5-dihidro-9-metoxi-2-{4-metilsulfonilamino}ciclohexilmetilamino-6-oxa-3-tiabenzo[e]azuleno
con un rendimiento del 54%: 438 (ESMS, MH^{+}); ^{1}H NMR
(CDCl_{3}) \delta 7,80 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 6,92 (d, 1H,
J = 8,7 Hz), 6,72 (dd, 1H, J = 3,2, 8,8 Hz), 5,04 (m
ancho, 1H), 4,28 (t, 2H, J = 5,1 Hz), 4,12 (q, 2H, J =
7,2 Hz), 4,11 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,40-3,13 (m,
5H), 2,99 (s, 3H), 2,20-1,00 (m, 9H); p.f. (sal de
HCl) 200-215ºC.
trans-N2-(4-Etilsulfonilamino)ciclohexilmetil-9-metoxi-4,5-dihidrobenzo[2,3]oxepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-amina
como un sólido gris: p.f. 165-170ºC; 452 (ESMS,
MH^{+}); ^{1}H NMR \delta 1,1-1,3 (4H, m),
1,37 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,92 (2H, m), 2,12 (2H, m), 3,04
(2H, q, J = 7,4 Hz), 3,14 (4H, t, J = 5,2 Hz), 3,25
(1H, m), 3,83 (3H, s), 3,95 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,28 (2H, t,
J = 5,2 Hz), 5,07 (1H, ancho), 6,72 (1H, dd, J = 3,1,
8,7 Hz), 6,92 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,79 (1H, d, J =
3,1 Hz).
Hidrocloruro de
trans-N2-(4-Metilsulfonilamino)ciclohexilmetil-7-metoxi-4,5-dihidrobenzo[2,3]oxepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-amina
como un sólido beige: p.f. 225-230ºC; 438 (ESMS,
MH^{+}); ^{1}H NMR (base libre) \delta
1,10-1,30 (4H, m), 1,93 (2H, m), 2,15 (2H, m), 2,98
(3H, s), 3,16 (4H, m), 3,28 (1H, m), 3,88 (3H, s), 4,40 (2H, t,
J = 5,2 Hz), 5,02 (1H, ancho), 6,82 (1H, dd, J = 1,5,
8,0 Hz), 7,02 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,85 (1H, dd, J =
1,5, 8,1 Hz).
trans-1-Aza-4,5-dihidro-7-metoxi-2-{4-dimetilaminosulfonilamino}ciclohexilmetilamino-6-oxa-3-tiabenzo[e]azuleno
con un rendimiento del 27%: 467 (ESMS, MH^{+}); ^{1}H NMR
(CDCl_{3}) \delta 7,84 (dd, 1H, J = 1,4, 8,1 Hz), 7,02 (t
aparente, 1H, J = 8,1 Hz), 6,82 (dd, 1H, J = 1,4, 8,0
Hz), 5,11 (m, 1H), 4,41-4,33 (m, 4H), 3,96 (d, 1H,
J = 8,0 Hz), 3,88 (s, 3H), 3,19-3,10 (m, 4H),
2,78 (s, 6H), 2,20-1,00 (m, 8H); p.f. (sal de HCl)
206-208ºC.
trans-N2-(4-Dimetilfosfonilamino)ciclohexilmetil-9-fluoro-5,6-dihidro-4H-benzo[6,7]ciclohepta[d][1,3]tiazol-2-amina
como un sólido amarillo: p.f. 58-62ºC; CIMS m/e =
454 (MH^{+}); ^{1}H NMR (300 mHz, CDCl_{3}) \delta 1,04 (4H,
m), 1,48 (1H, ancho), 1,80 (2H, m), 2,00 (2H, m), 2,10 (2H, m), 2,80
(6H, m), 3,04 (2H, m), 3,67 (3H, s), 3,71 (3H, s), 5,62 (1H, ancho),
6,81 (1H, m), 7,04 (1H, m), 7,66 (1H, dd, J = 2,6, 10,8
Hz).
Hidrocloruro de
trans-N2-(4-etoxicarbonilamino)ciclohexilmetil-9-fluoro-5,6-dihidro-4H-benzo[6,7]ciclohepta[d][1,3]tiazol-2-amina
como un sólido blanco: p.f. (sal de HCl) 94-97ºC;
^{1}H NMR (base libre, 300 mHz, CDCl_{3}) \delta 1,10 (4H, m),
1,23 (3H, t, J = 7,3 Hz, 1,57 (1H, m), 1,86 (2H, m), 2,04
(4H, m), 2,79 (2H, m), 2,86 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,11 (2H, t,
J = 6,2 Hz), 3,44 (1H, m), 4,11 (2H, q, J = 7,2 Hz),
4,50 (1H, ancho), 5,24 (1H, ancho), 6,83 (1H, dt, J = 2,8,
8,2 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 5,9, 8,3 Hz), 7,69 (1H, dd,
J = 2,8, 10,8 Hz).
1-Aza-9-fluoro-4,5-dihidro-2-(2-(2-isopropilsulfonilamino)etoxi)etilamino-3-tiabenzo[e]azuleno
con un rendimiento del 60%: p.f. (sal de HCl)
50-55ºC; ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
1,00-1,37 (d, 6H, J = 6,9 Hz), 2,08 (m, 2H),
2,75-2,90 (m, 4H), 3,18 (septete, 1H, J = 6,9
Hz), 3,33 (q aparente, 2H, J = 5,0 Hz), 3,53 (q aparente, 2H,
J = 5,0 Hz), 3,61 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,71 (t, 2H,
J = 4,8 Hz), 4,68 (t, 1H, d, J = 5,5 Hz), 5,38 (1H,
ancho), 6,84 (1H, dt, J = 2,8, 8,2 Hz), 7,07 (1H, dd,
J = 5,9, 8,3 Hz), 7,70 (1H, dd, J = 2,8, 10,8 Hz).
Se obtuvo
2-(4-metilsulfonilaminometil)ciclohexilamino-4H-cromeno[4,3-d]tiazol
(sal de cloruro de hidrógeno) como un sólido azul verdoso con un
rendimiento del 64%: p.f. (sal de HCl) 140-144ºC;
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,56 (dd, 1H, J = 1,3, 7,6
Hz), 7,13 (m, 1H), 6,96 (td, 1H, J = 0,9, 7,4 Hz), 6,88 (d,
1H, J = 7,4 Hz), 5,31 (m, 3H), 4,78 (t, 1H, J = 6,5
Hz), 3,27 (m, 1H), 2,99 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,97 (s, 3H), 2,23 (m,
2H), 1,87 (m, 2H), 1,49 (m, 1H), 1,30-1,06 (m, 4H);
394 (ESMS; M^{+}).
Se obtuvo
trans-1-aza-4,5-dihidro-8-metoxi-2-(4-metilsulfonilamino)ciclohexilmetilamino-3-tiabenzo[e]azuleno
(sal de cloruro de hidrógeno) como un sólido amarillo con un
rendimiento del 50%: p.f. (sal de cloruro de hidrógeno)
94-97ºC.; ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 7,88
(dd, 1H, J = 8,6 Hz), 6,78 (dd, 1H, J = 2,7, 8,8 Hz),
6,68 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 5,21 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 3,81
(s, 3H), 3,25 (m, 1H), 3,11 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,83 (t, 2H,
J = 7,0 Hz), 2,81 (m, 2H), 2,10 (m, 4H), 1,89 (m, 2H), 1,59
(m, 1H), 1,31-1,07 (m, 4H); 436 (ESMS,
MH^{+}).
Se obtuvo
trans-1-aza-4,5-dihidro-8-metoxi-2-(4-metilsulfonilaminometil)ciclohexilmetilamino-3-tiabenzo[e]azuleno
como un sólido amarillo con un rendimiento del 20%: p.f.
224-225ºC.; ^{1}H NMR \delta 7,87 (d, 1H,
J = 8,7 Hz), 6,78 (dd, 1H, J = 2,7, 8,5 Hz), 6,68 (d,
1H, J = 2,5 Hz), 4,94 (m, 1H), 4,44 (m, 1H), 3,81 (s, 3H),
3,26 (m, 1H), 2,98 (m, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,83 (m, 4H), 2,27 (m,
2H), 2,10 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,51 (m, 1H),
1,27-1,04 (m, 4H); 436 (ESMS, MH^{+}).
Se obtuvo
trans-1-aza-4,5-dihidro-2-{4-isopropilsulfonilaminometil)ciclohexilamino-8-metoxi-3-tiabenzo[e]azuleno
(sal de cloruro de hidrógeno) como un sólido marrón claro con un
rendimiento del 3,4%: p.f. (sal de HCl) 87-89ºC.;
^{1}H NMR (base libre, CDCl_{3}) \delta 7,87 (d, 1H, J
= 8,4 Hz), 6,8 (dd, 1H, J = 2,7, 8,4 Hz), 6,69 (d, 1H,
J = 2,7 Hz), 5,10 (b, 1H), 4,19 (m, 1H), 3,81 (s, 3H),
3,29-3,12 (m, 2H), 2,98 (t, 2H, J = 6,6 Hz),
2,82 (m, 4H), 2,25 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,50 (m,
1H), 1,38 (d, 6H, J = 6,6 Hz), 1,30-1,03 (m,
4H); 464 (ESMS, MH^{+}).
Se obtuvo
trans-1-aza-4,5-dihidro-2-{4-metilsulfonilaminometil)ciclohexilamino-7-metoxi-3-tiabenzo[e]azuleno
como un sólido amarillo claro con un rendimiento del 59%: ^{1}H
NMR \delta 7,75 (dd, 1H, J = 1,2, 8,0 Hz), 7,01 (t, 1H,
J = 8,1 Hz), 6,81 (dd, 1H, J = 1,2, 7,0 Hz), 4,81 (m,
1H), 4,40 (t, 2H, J = 5,1 Hz), 4,34 (m, 1H), 3,88 (s, 3H),
3,34 (m, 1H), 3,18 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,03 (t, 2H, J = 7,0
Hz), 2,97 (s, 3H), 2,28 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,50 (m, 1H),
1,30-1,08 (m, 4H); 438 (ESMS, MH^{+}).
Se obtuvo
trans-1-aza-4,5-dihidro-2-{4-etilcarbonilaminometil)ciclohexilamino-9-fluoro-3-tiabenzo[e]azuleno
como un sólido amarillo claro con un rendimiento del 87%: ^{1}H
NMR \delta 7,69 (dd, 1H, J = 2,7, 10,8 Hz), 7,06 (dd, 1H,
J = 5,9, 8,4 Hz), 6,83 (td, 1H, J = 2,8, 8,2 Hz), 5,50
(m, 1H), 4,82 (m, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,15 (t, 2H, J = 6,5
Hz), 2,86 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 2,79 (m, 2H), 2,21 (m, 4H),
2,07 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,51 (m, 1H), 1,29-1,03
(m, 4H), 1,17 (t, 3H, J = 7,5 Hz); 402 (ESMS, MH^{+}).
Se obtuvo
trans-1-aza-9-fluoro-4,5-dihidro-2-{4-(4-morfolinil)sulfonilaminometil)ciclohexilamino-3-tiabenzo[e]azuleno
(sal de cloruro de hidrógeno) como un sólido amarillo claro con un
rendimiento del 28%: ^{1}H NMR (base libre) \delta 7,67 (dd, 1H,
J = 2,8, 10,8 Hz), 7,06 (dd, 1H, J = 5,9, 8,0 Hz),
6,83 (td, 1H, J = 2,7, 8,1 Hz), 4,96 (d, 1H, J = 8,0
Hz), 4,59 (t, 1H, J = 6,1 Hz), 3,74 (m, 4H), 3,23 (m, 5H),
2,93 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 2,86 (t, 2H, J = 6,9 Hz),
2,79 (m, 2H), 2,24 (m, 2H), 2,07 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,46 (m,
1H), 1,30-1,02 (m, 4H); 495 (ESMS, MH^{+}).
N-({4-[(9-fluoro-5,6-dihidro-4H-benzo[6,7]ciclohepta[d][1,3]tiazol-2-il)amino]ciclohexil}metilcarbamato
de 2-metoxietilo:
N-[(4-{[(benzoilamino)carbotioil]amino}ciclohexil)metil]carbamato
de ter-butilo: Una solución de
N-[(4-aminociclohexil)metil]carbamato
de ter-butilo (4,683 g, 20,5 mmoles) e
isotiocianato de benzoilo (3,77 g, 23,1 mmoles) en 180 ml de THF se
agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. El disolvente se
separó bajo vacío para producir un aceite viscoso dorado. Se trituró
el aceite con 250 ml de hexano y el sólido resultante se recogió por
filtración y se lavó con hexano. El sólido blanquecino se lavó
varias veces con hexano y se secó bajo vacío para producir 91% (7,32
g) del producto deseado como un sólido blanquecino: ^{1}H NMR
(CDCl_{3}) \delta 1,20 (6H, m), 1,44 (9H, s), 1,83 (2H, m), 2,25
(2H, m), 3,01 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,20 (1H, m), 4,62 (1H,
m), 7,51 (2H, t, J = 7,9 Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,4
Hz), 7,81 (2H, d, J = 7,2 Hz), 8,93 (1H, s); 392 (ESMS,
MH^{+}).
N-({4-[(aminocarbotioil)amino]ciclohexil}metil)carbamato
de ter-butilo: Se preparó una solución de
N-[(4-{[(benzoilamino)carbotioil]amino}ciclohexil}metil]carbamato
de ter-butilo (7,30 g, 18,6 mmoles) en 110 ml
de MeOH. Se añadió después a la solución agitada una solución de
carbonato potásico (5,15 g, 37,3 mmoles) en 50 ml de agua. Se agitó
la solución a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente
se separó bajo vacío y el residuo se extrajo varias veces y el
residuo se extrajo varias veces con EtOH. Los extractos en EtOH
combinados se evaporaron a sequedad para producir 6,15 g de un
sólido blanquecino. El sólido se redisolvió en 200 ml de acetona y
se agitó durante 20 minutos. Se filtró la solución mediante succión
para separar las sales insolubles y se evaporó el filtrado para
producir 98% (5,23 g) del producto deseado como un sólido
ligeramente amarillo: ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,10 (6H,
m), 1,43 (9H, s), 1,80 (2H, m), 2,10 (2H, m), 2,95 (2H, t, J
= 6,4 Hz), 4,75 (1H, ancho), 6,03 (2H, s), 6,64 (1H, ancho); 288
(ESMS, MH^{+}).
6-Bromo-3-fluoro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[\alpha]ciclohepten-5-ona:
Se preparó una solución de
8-fluoro-1-benzosuberona
(20,00 g, 112,2 mmoles) en 125 ml de ácido acético glacial. Se
añadió gota a gota bromo (5,80 ml, 113 mmoles) con agitación. Tras
completarse la adición, se vertió la solución en 400 ml de agua y se
extrajo con EtOAc (500 ml). La capa de EtOAc se separó y lavó con
500 ml de agua. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró
y se evaporó para producir 100% (28,9 g) del producto deseado como
un aceite viscoso: ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2,00 (2H, m),
2,33 (2H, m), 2,84 (1H, m), 3,00 (1H, m), 4,83 (1H, m), 7,13 (2H,
m), 7,29 (1H, dd).
N-({4-[(9-fluoro-5,6-dihidro-4H-benzo[6,7]ciclohepta[d][1,3]tiazol-2-il)amino]ciclohexil}metil)carbamato
de ter-butilo: Se calentó a reflujo durante 3 horas
una solución de
N-({4-[(aminocarbotioil)amino]ciclohexil}metil)carbamato
de ter-butilo (22,4 g, 78,0 mmoles),
6-bromo-3-fluoro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[a]ciclohepten-5-ona
(20,1 g, 78,0 mmoles) y 22,5 ml de diisopropiletilamina en 260 ml de
etanol absoluto. El disolvente se separó bajo vacío con
calentamiento suave (\sim 40ºC). El aceite dorado viscoso
resultante se absorbió en 400 ml de EtOAc y se lavó con agua (600
ml). La capa de EtOAc se separó y evaporó para producir 39,0 g de un
aceite dorado viscoso. El aceite se cromatografió en gel de sílice
eluyendo con EtOAc para producir 34,5 g del producto deseado
(rendimiento 99%): ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,18 (6H, h, J
= 12,2 Hz), 1,44 (9H, s), 1,81 (2H, m), 2,22 (2H, m), 2,79 (2H, m),
2,86 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,00 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,25 (1H,
ancho), 4,62 (1H, ancho), 4,86 (1H, ancho), 6,83 (1H, dt, J = 2,9
Hz), 7,04 (1H, m), 7,70 (1H, dd, J = 2,8 Hz).
trans-N2-[4-(aminometil)ciclohexil]-9-fluoro-5,6-dihidro-4H-benzo[6,7]ciclohepta[d][1,3]tiazol-2-amina:
Una solución de
trans-N-({4-[(9-fluoro-5,6-dihidro-4H-benzo[6,7]ciclohepta[d][1,3]tiazol-2-il)amino]ciclohexil}metil)carbamato
de ter-butilo (34,5 g, 77,0 mmoles) en 200 ml
de EtOAc y 100 ml de HCl 4 N en dioxano se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas. El sólido resultante se recogió por
filtración y el producto sólido se lavó con Et_{2}O y se secó bajo
vacío para producir 25,9 g del producto deseado como un sólido
amarillo pálido. Se obtuvieron 1,43 g adicionales del producto
permitiendo permanecer al filtrado en un matraz cerrado durante
varios días. El rendimiento total fue el 85%: ^{1}H NMR
(CD_{3}OD) \delta 1,25 (2H, m), 1,51 (2H, m), 1,70 (1H, ancho),
1,95 (2H, m), 2,18 (4H, m), 2,80 (6H, m), 3,63 (1H, ancho), 7,11
(1H, dt, J = 2,5 Hz, 8,4 Hz), 7,36 (2H, m); 346 (ESMS,
MH^{+}).
N-({4-[(9-fluoro-5,6-dihidro-4H-benzo[6,7]ciclohepta[d][1,3]tiazol-2-il)amino]ciclohexil}metilcarbamato
de 2-metoxietilo: Una solución de
trans-N2-[4-(aminometil)ciclohexil]-9-fluoro-4,5-dihidro-4H-benzo[6,7]ciclohepta[d][1,3]tiazol-2-amina
(0,30 g, 0,72 mmoles) en THF anhidro (3 ml) y trietilamina (1,0 ml)
se inundó con nitrógeno. Se agitó la solución durante 5 minutos y se
añadió gota a gota a la solución en agitación mediante jeringa 0,095
ml de éster de 2-metoxietilo de ácido clorofórmico
(0,114 g, 0,82 mmoles). La solución se agitó a temperatura ambiente
durante 2 horas. Se separó el disolvente bajo vacío y el residuo se
cromatografió en gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexano 1:1 para
producir 25% (80 mg) del producto deseado como un aceite viscoso
incoloro: ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,11 (4H, septete,
J = 9,8 Hz), 1,42 (1H, ancho), 1,80 (2H, m), 2,04 (2H, m),
2,20 (2H, m), 2,77 (2H, m), 2,84 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,04
(2H, t, J = 6,4 Hz), 3,24 (1H, ancho), 3,38 (3H, s), 3,58
(2H, m), 4,22 (2H, m), 4,90 (1H, ancho), 5,00 (1H, d), 6,81 (1H, dt,
J = 2,8 Hz), 7,03 (1H, m), 7,68 (1H, dd, J = 2,7 Hz, 10,9 Hz); 448
(ESMS, MH^{+}).
Hidrocloruro de
trans-N2-(4-(1-morfolinilsulfonilaminometil)ciclohexil-8-metoxi-5,6-dihidro-4H-benzo[6,7]ciclohepta[d][1,3]tiazol-2-amina:
Preparado a partir de
trans-N2-(4-minometil)ciclohexil-8-metoxi-5,6-dihidro-4H-benzo[6,7]ciclohepta[d][1,3]tiazol-2-amina
y cloruro de 1-morfolinilsulfonilo como un sólido
marrón claro: p.f. 130-132ºC; 507 (ESMS, MH^{+});
^{1}H NMR (base libre) \delta 7,88 (dd, 1H, J = 0,4, 8,7
Hz), 6,78 (dd, 1H, J = 2,4, 8,8 Hz), 6,68 (d, 1H, J =
2,3 Hz), 4,85 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,73 (m, 4H),
3,30 (m, 1H), 3,25 (m, 4H), 2,96 (m, 2H), 2,81 (m, 4H), 2,26 (m,
2H), 2,10 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,49 (m, 1H),
1,30-1,03 (m, 4H).
3-({4-[(9-fluoro-5,6-dihidro-4H-benzo[6,7]ciclohepta[d][1,3]tiazol-2-il)amino]ciclohexil}metil)-1,3-oxazolan-2-ona:
N-({4-[(9-fluoro-5,6-dihidro-4H-benzo[6,7]ciclohepta[d][1,3]tiazol-2-il)amino]ciclohexil}metil)carbamato
de 2-cloroetilo: Se agitó bajo N_{2} una solución
de
trans-N2-[4-(aminometil)ciclohexil]-9-fluoro-5,6-dihidro-4H-benzo[6,7]ciclohepta[d][1,3]tiazol-2-amina
(5,00 g, 11,95 mmoles), 20 ml de piridina anhidra y 8 ml de
diisopropiletilamina. Se añadió después gota a gota a la solución en
agitación cloroformiato de 2-cloroetilo (1,40 ml,
13,6 mmoles). Se agitó la solución a temperatura ambiente durante 2
horas y se vertió después en 250 ml de agua y se extrajo con 250 ml
de EtOAc. El extracto se separó y evaporó hasta 100% de rendimiento
(5,40 g) del producto deseado como un aceite dorado altamente
viscoso: ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,13 (3H, m), 1,43 (1H,
m), 1,82 (2H, m), 2,06 (2H, m), 2,22 (2H, m), 2,81 (4H, m), 3,06
(2H, t, J = 6,4 Hz), 3,25 (1H, m), 3,70 (3H, m), 4,31 (2H, t,
J = 5,7 Hz), 4,89 (2H, m), 6,82 (1H, t, J = 2,8 Hz),
7,04 (1H, m), 7,70 (1H, dd, J = 2,7, 10,8 Hz); 452 (ESMS,
MH^{+}).
3-({4-[(9-Fluoro-5,6-dihidro-4H-benzo[6,7]ciclohepta[d][1,3]tiazol-2-il)amino]ciclohexil}metil)-1,3-oxazolan-2-ona:
A una solución agitada de
N-({4-[(9-fluoro-5,6-dihidro-4H-benzo[6,7]ciclohepta[d][1,3]tiazol-2-il)amino]ciclohexil}metil)carbamato
de 2-cloroetilo (5,4 g, 11,95 mmoles) en 100 ml de
DMF anhidra se añadió NaH (60% en aceite mineral) (0,6 g, 15,0
mmoles). La TLC (EtOAc) indicó que la reacción había transcurrido
hasta completarse aproximadamente un 40% después de 15 minutos. Se
añadieron 0,58 g adicionales (14,5 mmoles) de NaH (60% en aceite
mineral) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante otros
15 minutos. La TLC indicó que la reacción era completa. Se vertió la
solución en agua (500 ml) y se extrajo con EtOAc. Se separó el
extracto y se evaporó para producir un aceite viscoso oscuro. El
aceite se cromatografió en gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexano
2:1 para producir un sólido blanco. Se disolvió el sólido en 40 ml
de CHCl_{3} y se añadieron a la solución 10 ml de HCl 1 N en
Et_{2}O. Se separaron los volátiles y el sólido resultante se
trituró con Et_{2}O. Se filtró la solución y el sólido de color
ligeramente canela se lavó con éter y se secó para producir 52%
(2,83 g) del producto deseado como la sal de HCl: ^{1}H NMR (base
libre) (CDCl_{3}) \delta 1,16 (4H, m), 1,60 (1H, m), 1,80 (2H,
m), 2,05 (2H, m), 2,22 (2H, m), 2,81 (4H, m), 3,12 (2H, d, J
= 7,3 Hz), 3,27 (1H, m), 3,57 (2H, t, J = 8,2 Hz), 4,33 (2H,
t, J = 8,0 Hz), 5,05 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,83 (1H,
dt, J = 2,7, 8,2 Hz), 7,05 (1H, m), 7,68 (1H, dd, J =
2,7, 10,8 Hz); p.f. (sal de HCl) 223-225ºC. Análisis
calculado para C_{22}H_{27}N_{3}ClFO_{2}S: C, 58,5; H, 6,0;
N, 9,3. Encontrado: C, 58,43; H, 6,06; N, 9,38; 416 (ESMS,
MH^{+}).
N1-({4-[(9-fluoro-5,6-dihidro-4H-benzo[6,7]ciclohepta[d][1,3]tiazol-2-il)amino]ciclohexil}metil)-2-metoxiacetamida:
Se añadió gota a gota cloruro de metoxiacetilo (1,20 ml, 13,1
mmoles) a una solución agitada tapada con diafragma de
trans-N2-[4-(aminometil)ciclohexil]-9-fluoro-5,6-dihidro-4H-benzo[6,7]ciclohepta[d][1,3]tiazol-2-amina
(5,00 g, 11,95 mmoles) en piridina anhidra (20 ml) y
diisopropiletilamina (10 ml). Se agitó la solución a temperatura
ambiente durante 2 horas y se vertió después en 250 ml de agua y se
extrajo con 250 ml de EtOAc. Se evaporó el extracto para producir un
aceite viscoso dorado que se cromatografió en gel de sílice eluyendo
con EtOAc para producir 88% (4,40 g) del producto deseado como un
sólido ligeramente amarillo. Una pequeña porción del producto se
recristalizó en EtOAc (p.f. 95-97ºC). La base libre
se disolvió en 60 ml de CHCl_{3} y se convirtió en su sal de HCl
añadiendo 14,0 ml de HCl 1 N en éter seguido por evaporación del
disolvente. La espuma resultante se agitó con éter (75 ml), se
filtró y se lavó con éter para producir la sal de HCl como un
sólido: ^{1}H NMR (base libre) (CD_{3}OD) \delta 1,12 (4H, m),
1,45 (1H, m), 1,81 (2H, m), 2,05 (2H, m), 2,21 (2H, m), 2,80 (4H,
m), 3,16 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,25 (1H, m), 3,41 (3H, s),
3,89 (2H, s), 5,03 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,62 (1H, t ancho),
6,81 (1H, dt, J = 2,9, 8,3 Hz), 7,03 (1H, m), 7,69 (1H, dd,
J = 2,8, 10,8 Hz); p.f. 63-65ºC. Análisis
calculado para C_{22}H_{29}N_{3}O_{2}SFCl + 0,5 CHCl_{3}:
C, 52,61; H, 5,79; N, 8,18. Encontrado: C, 52,61; H, 5,92; N, 8,08;
418 (ESMS, MH^{+}).
N1-({4-[(9-fluoro-5,6-dihidro-4H-benzo[6,7]ciclohepta[d][1,3]tiazol-2-il)amino]ciclohexil}metil)acetamida:
Se añadieron gota a gota 0,034 ml de cloruro de acetilo (0,038 g,
0,48 mmoles) a una solución agitada tapada con diafragma de
trans-N2-[4-(aminometil)ciclohexil]-9-fluoro-5,6-dihidro-4H-benzo[6,7]ciclohepta[d][1,3]tiazol-2-amina
(0,165 g, 0,394 mmoles) en 3,0 ml de piridina anhidra. Se continuó
la agitación a temperatura ambiente durante 90 minutos y se vertió
después la solución en 50 ml de agua y se extrajo con EtOAc (2 x 50
ml). Los extractos combinados se evaporaron para producir 0,126 g
del producto crudo como un aceite dorado viscoso. Se cromatografió
el aceite en TLC preparativa eluyendo con EtOAc para producir 28%
(0,042 g) del producto deseado como un sólido blanco: ^{1}H NMR
(CDCl_{3}) \delta 1,13 (4H, m), 1,43 (1H, m), 1,80 (2H, m), 1,98
(3H, s), 2,05 (2H, m), 2,21 (2H, m), 2,80 (4H, m), 3,10 (2H, t,
J = 6,5 Hz), 3,24 (1H, m), 5,00 (1H, d, J = 7,8 Hz),
5,75 (1H, m), 6,81 (1H, dt, J = 2,8, 8,2 Hz), 7,04 (1H, m),
7,69 (1H, dd, J = 2,7, 10,8 Hz); p.f.
88-91ºC.
Se obtuvo
trans-1-aza-9-fluoro-4,5-dihidro-2-(4-(N-propilformamido)metil)ciclohexilamino-3-tiabenzo[e]azuleno
(sal de cloruro de hidrógeno) como un sólido amarillo con un
rendimiento del 54%: ^{1}H NMR (base libre) \delta 8,10 (s,
0,5H), 8,00 (s, 0,5H), 7,68 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,83 (m, 1H),
5,07 (m, 1H), 3,31-3,02 (m, 5H), 2,85 (m, 4H), 2,23
(m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,58 (m, 3H),
1,26-0,87 (m, 7H); 416 (ESMS, MH^{+}).
Se obtuvo
trans-1-aza-9-fluoro-4,5-dihidro-2-(4-(N-isopropilformamido)metil)ciclohexilamino-3-tiabenzo[e]azuleno
(sal de cloruro de hidrógeno) como un sólido amarillo con un
rendimiento del 48%: p.f. (sal de HCl) 106-107ºC;
^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 8,22 (s, 0,6H), 7,98 (s, 0,4H),
7,37 (m, 2H), 7,12 (m, 1H), 4,18 (m, 0,4H), 3,73 (m, 0,6H), 3,60 (m,
1H), 3,17 (m, 2H), 2,78 (m, 4H), 2,19 (m, 4H), 1,86 (m, 2H), 1,74
(m, 1H), 1,41 (m, 2H), 1,32 (d, 4H), 1,31 (d, 2H), 1,17 (m, 2H); 416
(ESMS, MH^{+}).
N-[4-({[benzoilamino)carbotioil]amino}metil)ciclohexilcarbamato
de bencilo: Una solución de HCl de
N-[4-(aminometil)ciclohexil]carbamato de bencilo (3,46
g, 11,6 mmoles) y diisopropiletilamina (6,0 ml) en THF anhidro (90
ml) se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se añadió a
esta solución isotiocianato de benzoilo (2,00 g, 12,3 mmoles) y la
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas.
Se vertió la solución en agua (200 ml) y se extrajo con Et_{2}O (2
x 150 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se
evaporó para producir un sólido. El sólido se trituró con hexano y
se filtró para producir 99% (5,023 g) del producto deseado.
N-(4-{[(aminocarbotioil)amino]metil}ciclohexil)carbamato
de bencilo: A una solución de
N-[4-({[benzoilamino)carbotioil]amino}metil)ciclohexilcarbamato
de bencilo (5,023 g, 11,4 mmoles) en MeOH (110 ml) se añadió una
solución de K_{2}CO_{3} (3,5 g, 25,3 mmoles) en agua (30 ml). Se
agitó la solución durante 24 horas a temperatura ambiente y se
separó el disolvente bajo vacío con adiciones repetidas de MeOH para
separar azeotrópicamente agua. El sólido resultante se trató con
acetona (60 ml) y se filtró. Se evaporó el filtrado para producir
95% (3,47 g) de un sólido amarillo.
N-{4-[(4,5-dihidrobenzo[2,3]oxepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-ilamino)metil]ciclohexil}carbamato
de bencilo: Una solución que contenía
N-(4-{[(aminocarbotioil)amino]metil}ciclohexil)carbamato
de bencilo (3,45 g, 10,73 mmoles),
4-bromo-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepin-5-ona
(2,60 g, 10,78 mmoles), diisopropiletilamina (2,50 ml) y EtOH (50
ml) se calentó a reflujo durante 4 horas. Se separó el disolvente y
el residuo se cromatografió en gel de sílice eluyendo con
EtOAc/hexano 1:3 para producir 65% (3,2 g) del producto como un
sólido blanco: p.f. 124-127ºC; ^{1}H NMR
(CDCl_{3}) \delta 1,09 (4H, pentete, J = 10,4 Hz), 1,55
(1H, ancho), 1,83 (2H, m), 2,04 (2H, ancho), 3,10 (2H, t, J =
6,2 Hz), 3,15 (2H, t, J = 5,2 Hz), 3,43 (1H, ancho), 4,33
(2H, t, J = 5,2 Hz), 4,62 (1H, d, J = 8,0 Hz), 5,08
(2H, s), 5,31 (1H, m), 7,00 (1H, dd, J = 1,2, 7,8 Hz), 7,12
(2H, m), 7,35 (5H, s), 8,25 (1H, dd, J = 1,7, 7,8 Hz); 464
(ESMS, MH^{+}).
N2-[(4-aminociclohexil)metil]-4,5-dihidrobenzo[2,3]oxepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-amina:
Una solución que contenía
N-{4-[(4,5-dihidrobenzo[2,3]oxepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-ilamino)metil]ciclohexil}carbamato
de bencilo (3,00 g, 6,47 mmoles), ácido acético glacial (50 ml) y
HCl conc. (20 ml) se calentó a reflujo suave durante 45 minutos. El
disolvente se separó en el rotor-vap con
calentamiento suave y el residuo se diluyó con 150 ml de agua. La
solución resultante se hizo básica con NaOH (pH\sim11). En este
punto, buena parte del producto precipitó de la solución y se pegó a
las paredes del matraz. Se añadió EtOAc (200 ml) y la solución se
sacudió vigorosamente. Se separaron las fases y la fase acuosa se
extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con agua y se
evaporaron para producir 2,30 g de un aceite viscoso marrón. El
aceite se absorbió en 40 ml de EtOAc y se añadieron 5 ml de HCl 4 M
en dioxano. La sal dihidrocloruro resultante se obtuvo por
filtración y se lavó con EtOAc y después varias veces con éter. Por
secado, se obtuvo el 100% (2,6 g) de la sal como un sólido fluido de
color ligeramente canela.; ^{1}H NMR
(d_{4}-MeOH) \delta 1,21 (2H, m), 1,43 (2H, m),
1,79 (1H, m), 1,99 (2H, m), 2,10 (2H, m), 3,09 (1H, m), 3,18 (2H, t,
J = 5,0 Hz), 3,35 (2H, d, J = 6,7 Hz), 4,32 (2H, t,
J = 5,3 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 1,1, 8,0 Hz), 7,22 (1H,
m), 7,33 (1H, m), 7,70 (1H, dd, J = 1,3, 8,0 Hz); 330 (ESMS,
MH^{+}).
Se añadió gota a gota cloruro de metoxiacetilo
(0,163 ml, 1,78 mmoles) a una solución agitada de
N2-[(4-aminociclohexil)metil]-4,5-dihidrobenzo[2,3]oxepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-amina
(0,600 g, 1,49 mmoles), piridina anhidra (3 ml) y
diisopropiletilamina (3 ml). La solución se agitó durante 30 minutos
a temperatura ambiente y se vertió después en agua (60 ml) y se
extrajo con EtOAc. Se evaporó el extracto y el residuo se
cromatografió en gel de sílice eluyendo con EtOAc para producir 79%
(470 mg) del producto como un sólido blanco. El producto se disolvió
en cloroformo y se convirtió en su sal de HCl con HCl 1 N en
Et_{2}O para producir 522 mg de la sal como un sólido blanco: p.f.
(sal de HCl) 234-237ºC; ^{1}H NMR (base libre,
CDCl_{3}) \delta 1,20 (4H, m), 1,80 (2H, ancho), 2,00 (4H, m),
3,13 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,40 (3H, s), 3,79 (1H, ancho),
3,86 (2H, s), 4,34 (2H, t, J = 5,1 Hz), 6,35 (1H, d), 7,05
(1H, dd, J = 1,3, 7,7 Hz), 7,28 (2H, m), 7,99 (1H, d,
J = 8,3 Hz); 402 (ESMS, MH^{+}).
N1-{[4-(4,5-Dihidrobenzo[2,3]oxepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-ilamino)ciclohexil]metil}propanamida:
Se añadió gota a gota cloruro de propionilo (0,144 ml, 1,66 mmoles)
a una solución agitada de
N2-[4-(aminometil)ciclohexil]-4,5-dihidrobenzo[2,3]oxepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-amina
(0,600 g, 1,49 mmoles) en piridina anhidra (3 ml) y
diisopropiletilamina (3 ml). La solución se agitó durante 20 minutos
a temperatura ambiente y se vertió después en agua (50 ml) y se
extrajo con EtOAc. Se separó el disolvente y se cromatografió el
residuo en gel de sílice eluyendo con EtOAc para producir 70% (402
mg) del producto como un sólido amarillo claro: ^{1}H NMR
(CDCl_{3}) \delta 1,12 (6H, m), 1,50 (1H, m), 1,65 (1H, m), 1,85
(2H, d, J = 12,1 Hz), 2,22 (4H, m), 3,16 (4H, t, J =
5,3 Hz), 3,32 (1H, m), 4,33 (2H, t, J = 5,2 Hz), 4,81 (1H,
m), 5,49 (1H, m), 7,00 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,15 (2H, m),
8,25 (1H, d, J = 8,1 Hz). P.f. 56-60ºC; FAB+
m/z = 386 (MH^{+}).
N2-{4-[(Propilamino)metil]ciclohexil}-4,5-dihidrobenzo[2,3]oxepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-amina:
Se añadió BH_{3}1 M en THF (2,0 ml, 2,0 mmoles) a una solución de
N1-{[4-(4,5-dihidrobenzo[2,3]oxepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-ilamino)ciclohexil]metil}propanamida
(0,380 g, 0,944 mmoles) en THF anhidro (7 ml). La solución se agitó
durante varias horas a temperatura ambiente. La TLC (EtOAc) indicó
que la reacción era incompleta y se añadieron a la solución 2,5 ml
adicionales de BH_{3} 1 M en THF, que se agitó después durante la
noche. Se añadió lentamente a la solución agitada HCl 4 N (25 ml) y
se lavó la solución con EtOAc. La capa acuosa se hizo básica por
adición de NaOH al 20%. La solución resultante se extrajo con EtOAc
y el extracto se lavó con agua. Por separación del disolvente, se
obtuvo 72% (254 mg) del producto como un sólido blanco: ^{1}H NMR
(CDCl_{3}) \delta 0,88 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,12 (4H, m),
1,43 (3H, m), 1,75 (2H, m), 2,14 (2H, m), 2,41 (2H, d, J =
6,6 Hz), 2,51 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,60 (1H, m), 3,10 (2H, t,
J = 5,0 Hz), 3,22 (1H, m), 4,27 (2H, t, J = 5,0 Hz),
5,35 (1H, m), 6,95 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,06 (2H, m), 8,20
(1H, d, J = 7,3 Hz); 372 (ESMS, MH^{+}).
N-{[4-(4,5-Dihidrobenzo[2,3]oxepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-ilamino)ciclohexil]metil}-N-propilformamida:
Se añadió
1H-benzotriazol-1-carboxaldehído
(0,110 g, 0,75 mmoles) a una solución de
N2-{4-[(propilamino)metil]ciclohexil}-4,5-dihidrobenzo[2,3]oxepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-amina
(0,254 g, 0,68 mmoles) en THF anhidro (4 ml). La solución se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora y se vertió después en NaOH 2 N
(50 ml) y extrajo con EtOAc (60 ml). El extracto se separó y evaporó
para producir 295 mg de un aceite viscoso. La cromatografía en gel
de sílice eluyendo con EtOAc/hexano 1:1 produjo 56% (152 mg) del
producto como un sólido blanco: ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta
0,90 (3H, m), 1,14 (4H, m), 1,58 (2H, m), 1,78 (2H, m), 2,23 (2H,
m), 3,20 (8H, m), 4,32 (2H, t, J = 4,9 Hz), 5,03 (1H, m),
6,99 (1H, m), 7,12 (2H, m), 8,01 (0,5H, s), 8,11 (0,5H, s), 8,22
(1H, d); p.f. 53-55ºC; 400 (ESMS, MH^{+}).
N2-({4-[(2-metoxietil)amino]ciclohexil}metil)-4,5-dihidrobenzo[2,3]oxepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-amina:
Se añadieron 5,0 ml de BH_{3} 1 M en THF (5,0 mmoles) a una
solución agitada de
N1-{4-[(4,5-dihidrobenzo[2,3]oxepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-ilamino)metil}]ciclohexil}-2-metoxiacetamida
(base libre) (0,450 g, 1,12 mmoles) en THF anhidro (5 ml). Se agitó
la solución a temperatura ambiente durante 26 horas. Se añadió
lentamente HCl 4 N (12 ml) a la solución agitada y se continuó
agitada durante 1 hora. Se hizo básica la solución con NaOH 2 N
(pH\sim9) y se extrajo con EtOAc. Por evaporación del disolvente,
se obtuvo 90% (390 mg) de la amina deseada como un aceite incoloro
altamente viscoso. El compuesto se convirtió en su sal
dihidrocloruro en cloroformo con HCl 1 N en Et_{2}O. La
evaporación del disolvente dio 460 mg de la sal como un sólido
blanco ligeramente higroscópico: p.f. 243-245ºC
(desc.); ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,08 (4H, t, J =
10,8 Hz), 1,6 (2H, ancho), 1,91 (4H, m), 2,41 (1H, ancho), 2,80 (2H,
t, J = 4,9 Hz), 3,15 (4H, m), 3,35 (3H, s), 3,49 (2H, t,
J = 5,3 Hz), 4,32 (2H, t, J = 5,4 Hz), 5,13 (1H, t ancho),
6,98 (1H, dd, J = 1,3 Hz, 7,7 Hz), 7,12 (2H, m), 8,24 (1H,
dd, J = 1,6 Hz, 7,9 Hz); 388 (ESMS, MH^{+}).
N-{4-[(4,5-Dihidrobenzo[2,3]oxepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-ilamino)metil}]ciclohexil}-N-(2-metoxietil)formamida:
Se añadió
1H-benzotriazol-1-carboxaldehído
(0,144 g, 0,98 mmoles) a una solución agitada de
N2-({4-[(2-metoxietil)amino]ciclohexil}metil)-4,5-dihidrobenzo[2,3]oxepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-amina
(base libre) (0,356 g, 0,92 mmoles) en THF anhidro (4 ml). Se agitó
la solución durante 5 minutos a temperatura ambiente y la TLC indicó
(EtOAc) indicó que la reacción era completa. Se vertió la solución
en NaOH 2 N (50 ml) y se extrajo con EtOAc (60 ml). El extracto se
evaporó para producir 420 mg del producto crudo como un sólido
blanco. El producto se cromatografió en gel de sílice eluyendo con
EtOAc/hexano 3:1 para producir 78% (300 mg) de un sólido blanco. El
material se convirtió en su sal de HCl en cloroformo con HCl 1 M en
Et_{2}O. Por evaporación del disolvente, se obtuvo un sólido
higroscópico blanco. El sólido se trituró con hexano, se filtró y
secó para producir 330 mg de un sólido blanco fluido no
higroscópico: p.f. 164-166ºC; ^{1}H NMR
(CDCl_{3}) \delta 1,11 (2H, p), 1,53 (3H, m), 1,90 (5H, m), 3,14
(4H, m), 3,32 (3H, s), 3,43 (4H, m), 4,34 (2H, t), 5,43 (1H, ancho),
7,00 (1H, d), 7,12 (2H, m), 8,08 (0,4H, s), 8,18 (0,6H, s), 8,24
(1H, dd); 416 (ESMS, MH^{+}).
trans-2-(4-Acetamido)ciclohexilmetilamino-1-aza-4,5-dihidro-6-oxa-3-tiabenzo[e]azuleno:
N-[4-({[(Benzoilamino)carbotioil]amino}metil)ciclohexil]carbamato
de bencilo: Una solución de HCl de
N-[4-(aminometil)ciclohexil]carbamato de
bencilo (3,46 g, 11,58 mmoles) y diisopropiletilamina (6,0 ml) en
THF anhidro (90 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 20
minutos. Se añadió a esta solución isotiocianato de benzoilo (2,00
g,
12,3 mmoles). Se agitó la solución a temperatura ambiente durante 14 horas, se vertió en agua (200 ml) y se extrajo después con Et_{2}O (2 x 150 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y evaporó para producir un sólido. El sólido se trituró con hexano y se filtró para producir 99% (5,023 g) del producto deseado.
12,3 mmoles). Se agitó la solución a temperatura ambiente durante 14 horas, se vertió en agua (200 ml) y se extrajo después con Et_{2}O (2 x 150 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y evaporó para producir un sólido. El sólido se trituró con hexano y se filtró para producir 99% (5,023 g) del producto deseado.
N-(4-{[(Aminocarbotioil)amino]metil}ciclohexil)carbamato
de bencilo: Se añadió una solución de K_{2}CO_{3} (3,5 g, 25,3
mmoles) en agua (30 ml) a una solución de
N-[4-({[(benzoilamino)carbotioil]amino}metil)ciclohexil]carbamato
de bencilo (5,02 g, 11,4 mmoles) en MeOH (110 ml). La solución se
agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. Se separó el
disolvente bajo vacío con adiciones repetidas de MeOH para separar
azeotrópicamente agua. El sólido resultante se trató con acetona (60
ml) y se filtró. Se evaporó el filtrado para producir 95% (3,47 g)
de un sólido amarillo.
N-{4-[(4,5-Dihidrobenzo[2,3]oxepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-ilamino)metil}]ciclohexil}carbamato
de bencilo: Una solución que contenía
N-(4-{[(aminocarbotioil)amino]metil}ciclohexil)carbamato
de bencilo (3,45 g, 10,73 mmoles),
4-bromo-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepin-5-ona
(2,60 g, 10,78 mmoles) y diisopropiletilamina (2,50 ml) en EtOH (50
ml) se calentó a reflujo durante 4 horas. Se separó el disolvente y
el residuo se cromatografió en gel de sílice eluyendo con
EtOAc/hexano 1:3 para producir 65% (3,2 g) del producto como un
sólido blanco: p.f. 124-127ºC; ^{1}H NMR
(CDCl_{3}) \delta 1,09 (4H, pentete, J = 10,4 Hz), 1,55
(1H, ancho), 1,83 (2H, m), 2,04 (2H, ancho), 3,10 (2H, t, J =
6,2 Hz), 3,15 (2H, t, J = 5,2 Hz), 3,43 (1H, ancho), 4,33
(2H, t, J = 5,2 Hz), 4,62 (1H, d, J = 8,0 Hz), 5,08
(2H, s), 5,31 (1H, m), 7,00 (1H, dd, J = 1,2 Hz, 7,8 Hz),
7,12 (2H, m), 7,35 (5H, s), 8,25 (1H, dd, J = 1,7 Hz, 7,8
Hz). ESIMS m/z = 464 (MH^{+}).
N2-[(4-Aminociclohexil)metil]-4,5-dihidrobenzo[2,3]oxepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-amina:
Una solución de
N-{4-[(4,5-dihidrobenzo[2,3]oxepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-ilamino)metil}]ciclohexil}carbamato
de bencilo (3,00 g, 6,47 mmoles) en ácido acético glacial (50 ml) y
HCl conc. (20 ml) se calentó a reflujo suave durante 45 minutos. El
disolvente se separó en el rotor-vap con
calentamiento suave y el residuo se diluyó con agua (150 ml). La
solución resultante se hizo básica con NaOH (pH 11). Se añadió EtOAc
(200 ml) y se sacudió vigorosamente la solución. Se separaron las
fases y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. El extracto combinado
se lavó con agua y se evaporó para producir 2,30 g de un aceite
viscoso marrón. Se absorbió el aceite en 40 ml de EtOAc y se
añadieron 5 ml de HCl 4 N en dioxano. La sal dihidrocloruro
resultante se obtuvo por filtración y se lavó con EtOAc y éter. Se
obtuvo por secado 100% (2,6 g) de la sal como un sólido de color
canela: ^{1}H NMR (d_{4}-MeOH) \delta 1,21
(2H, m), 1,43 (2H, m), 1,79 (1H, m), 1,99 (2H, m), 2,10 (2H, m),
3,09 (1H, m), 3,18 (2H, t, J = 5,0 Hz), 3,35 (2H, d, J
= 6,7 Hz), 4,32 (2H, t, J = 5,3 Hz), 7,12 (1H, dd, J =
1,1, 8,0 Hz), 7,22 (1H, m), 7,33 (1H, m), 7,70 (1H, dd, J =
1,3, 8,0 Hz); ESIMS m/z = 330 (MH^{+}).
N1-{4-[(4,5-Dihidrobenzo[2,3]oxepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-ilamino)metil]ciclohexil}acetamida:
A una solución agitada de
N2-[(4-aminociclohexil)metil]-4,5-dihidrobenzo[2,3]oxepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-amina
(0,600 g, 1,49 mmoles) en piridina anhidra (3 ml) y
diisopropiletilamina se añadió gota a gota cloruro de acetilo (0,130
ml, 1,83 mmoles). Se agitó la solución durante 30 minutos a
temperatura ambiente y se vertió después en agua (60 ml). Se extrajo
la mezcla con EtOAc, y la fase orgánica se evaporó para proporcionar
un residuo que se cromatografió en gel de sílice eluyendo con EtOAc
para producir 72% (400 mg) del producto deseado como un sólido
amarillo claro: p.f. 69-72ºC; ^{1}H NMR
(CDCl_{3}) \delta 1,11 (4H, m), 1,60 (1H, ancho), 1,73 (1H,
ancho), 1,83 (2H, m), 1,95 (3H, s), 2,05 (2H, m), 3,14 (4H, m), 3,73
(1H, ancho), 4,33 (2H, t, J = 4,9 Hz), 5,30 (1H, ancho), 7,00
(1H, dd, J = 0,9 Hz, 7,7 Hz), 7,12 (2H, m), 8,24 (1H, dd,
J = 0,9 Hz, 7,8 Hz). ESIMS m/z = 372 (MH^{+}).
N2-{[4-(Etilamino)ciclohexil]metil}-4,5-dihidrobenzo[2,3]oxepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-amina:
Se añadió BH_{3} 1 M en THF (5,0 ml, 5,0 mmoles) a una solución
agitada de
N1-{4-[(4,5-dihidrobenzo[2,3]oxepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-ilamino)metil]ciclohexil}acetamida
(0,380 g, 1,02 mmoles) en THF anhidro (4 ml). Se agitó la solución a
temperatura ambiente durante la noche. Se añadió lentamente HCl 4 N
(12 ml) y se continuó la agitación durante 15 minutos. La solución
resultante se hizo básica (pH\sim9) con NaOH 2 N. La solución
turbia se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se lavó con agua. La
separación del disolvente bajo vacío dio 69% (252 mg) del producto
como un sólido que se usó sin purificación adicional: ^{1}H NMR
(CDCl_{3}) \delta 0,96 (4H, m), 1,08 (3H, t, J = 7,1 Hz),
1,47 (1H, m), 1,76 (2H, d, J = 12,1 Hz), 1,90 (2H, m), 2,37
(2H, m), 2,63 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,05 (2H, t, J =
5,7 Hz), 3,11 (2H, t, J = 5,1 Hz), 4,28 (2H, t, J =
5,2 Hz), 5,73 (1H, t ancho), 6,96 (1H, dd, J = 0,9 Hz, 7,7
Hz), 7,10 (2H, m), 8,22 (1H, dd, J = 1,3 Hz, 7,6 Hz); 358
(ESMS, MH^{+}).
N-{4-[(4,5-Dihidrobenzo[2,3]oxepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-ilamino)metil}]ciclohexil}-N-etilformamida:
Se añadió
1H-benzotriazol-1-carboxaldehído
(0,112 g, 0,76 mmoles) a una solución agitada de
N2-{[4-(etilamino)ciclohexil]metil}-4,5-dihidrobenzo[2,3]oxepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-amina
(0,252 g, 0,70 mmoles) en THF anhidro (3,5 ml). Se agitó la solución
a temperatura ambiente durante 1 hora y se vertió después en NaOH 2
N (60 ml). Se extrajo la mezcla con EtOAc y se evaporó para producir
268 mg del producto crudo deseado como un sólido. El producto se
cromatografió en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 70%/hexano al
30% para producir 56% (150 mg) de un sólido blanco. El compuesto se
disolvió en cloroformo y se convirtió en su sal de HCl por adición
de HCl 1 N en éter. Se separaron los disolventes bajo vacío y el
residuo se trituró con hexano/éter y filtró para proporcionar el
producto como un sólido blanco: p.f. 210-213ºC;
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,13 (4H, m), 1,59 (2H, m), 1,88
(6H, m), 3,17 (4H, m), 3,24 (3H, m), 4,32 (2H, t), 5,40 (1H, ancho),
7,00 (1H, d), 7,13 (2H, m), 8,09 (0,4H, s), 8,12 (0,6H, s), 8,23
(1H, dd). 386 (ESMS, MH^{+}).
N-{4-[(4,5-Dihidrobenzo[2,3]oxepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-ilamino)metil]ciclohexil}propanamida:
Se añadió gota a gota cloruro de propionilo (0,155 ml, 1,78 mmoles)
a una solución agitada de
N2-[(4-aminociclohexil)metil]-4,5-dihidrobenzo[2,3]oxepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-amina
(0,600 g, 1,49 mmoles) en piridina anhidra (3 ml) y
diisopropiletilamina (3 ml). Se agitó la solución durante 1 hora a
temperatura ambiente y se vertió en agua (60 ml). Se extrajo la
solución con EtOAc y el disolvente se separó bajo vacío para
producir un aceite dorado viscoso. El aceite se cromatografió en gel
de sílice eluyendo con EtOAc al 70%/hexano al 30% para producir 74%
(425 mg) de un sólido naranja: p.f. 70-73ºC; ^{1}H
NMR (CDCl_{3}) \delta 1,10 (6H, m), 1,60 (1H, ancho), 1,83 (3H,
m), 2,00 (3H, m), 2,17 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,13 (4H, q,
J = 5,1 Hz), 3,73 (1H, ancho), 4,32 (2H, t, J = 5,3
Hz), 5,32 (1H, ancho), 7,00 (1H, dd, J = 6,4 Hz). ESIMS m/z =
386 (MH^{+}).
N2-{[4-[(Propilamino)ciclohexil]metil}-4,5-dihidrobenzo[2,3]oxepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-amina:
Se añadió BH_{3}1 M en THF (5,5 ml, 5,5 mmoles) a una solución
agitada de
N1-{4-[(4,5-dihidrobenzo[2,3]oxepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-ilamino)metil]ciclohexil}propanamamida
(0,405 g, 1,05 mmoles) en THF anhidro (4 ml). La solución se agitó a
temperatura ambiente durante 52 horas. Se añadió lentamente HCl 4 N
(12 ml) y se continuó la agitación durante 30 minutos más. Se vertió
la solución en NaOH 2 N (60 ml) y se extrajo con EtOAc. El extracto
se lavó con salmuera al 10%, se separó y se evaporó para producir
77% (300 mg) de la amina como un aceite dorado viscoso: ^{1}H NMR
(CDCl_{3}) \delta 0,88 (3H, t), 1,06 (2H, m), 1,38 (2H, m), 1,49
(2H, m), 1,80 (6H, m), 2,40 (1H, m), 2,58 (2H, t), 3,15 (2H, m),
3,63 (2H, t), 4,30 (2H, t), 5,12 (1H, m), 6,98 (1H, d), 7,11 (2H,
m), 8,23 (1H, dd); 400 (ESMS, MH^{+}).
N-{4-[(4,5-Dihidrobenzo[2,3]oxepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-ilamino)metil]ciclohexil}-N-propilformamida:
Se añadió
1H-benzotriazol-1-carboxaldehído
(0,126 g, 0,86 mmoles) a una solución agitada de
N2-{[4-[(propilamino)ciclohexil]metil}-4,5-dihidrobenzo[2,3]oxepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-amina
(0,300 g, 0,81 mmoles) en THF anhidro (4 ml). Se agitó la solución
durante 1 hora a temperatura ambiente y se vertió en NaOH 2 N (50
ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (60 ml). El extracto se evaporó
para producir 320 mg del producto crudo como un aceite amarillo
viscoso. El aceite se cromatografió en gel de sílice eluyendo con
EtOAc al 70%/hexano al 30% para proporcionar 125 mg del producto
como un aceite incoloro. El aceite se disolvió en cloroformo y se
convirtió en su sal de HCl con HCl 1 N en Et_{2}O. Por evaporación
del disolvente, se obtuvo un sólido. El sólido se trituró con EtOAc,
se filtró y se lavó con hexano para dar 25% (87 mg) del producto
deseado como un sólido blanco: p.f. (sal de HCl)
195-197ºC; : ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0,89
(3H, t), 1,05 (2H, p), 1,50 (5H, m), 1,79 (4H, m), 3,10 (6H, m),
4,30 (2H, m), 5,93 (2H, m), 7,06 (3H, m), 8,02 (0,4H, s), 8,10
(0,6H, s), 8,22 (1H, dd); 400 (ESMS, MH^{+}).
N1-{4-[(9-Fluoro-5,6-dihidro-4H-benzo[6,7]ciclohepta[d][1,3]tiazol-2-il)amino]bencil}-2-metoxiacetamida:
Se añadió gota a gota cloruro de metoxiacetilo (0,40 ml, 4,38
mmoles) a una solución agitada de
N2-[4-(aminometil)fenil]-9-fluoro-5,6-dihidro-4H-benzo[6,7]ciclohepta[d][1,3]tiazol-2-amina
(véase Ejemplo 90) (1,50 g, 3,64 mmoles) en piridina anhidra (10 ml)
y diisopropiletilamina (5,0 ml). La solución se agitó durante la
noche, se vertió en agua (200 ml) y se extrajo con EtOAc (200 ml).
Se evaporó el extracto para producir 1,8 g de un aceite dorado
viscoso. El aceite se cromatografió en gel de sílice eluyendo con
EtOAc para producir 80% (1,2 g) del producto deseado como una
espuma. El producto se convirtió en su sal de HCl en cloroformo
usando HCl 1 M en Et_{2}O: p.f. (sal de HCl)
175-178ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2,15
(2H, m), 2,86 (4H, m), 3,42 (3H, s), 3,96 (2H, s), 4,50 (2H, d,
J = 6,1 Hz), 7,00 (1H, t), 7,18-7,40 (7H, m),
7,61 (1H, dd, J = 2,5 Hz, 9,5 Hz); 412 (ESMS, MH^{+}).
N2-[4-(Aminometil)fenil]-9-fluoro-5,6-dihidro-4H-benzo[6,7]ciclohepta[d][1,3]tiazol-2-amina:
6-Bromo-3-fluoro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[\alpha]ciclohepten-5-ona:
Se añadió gota a gota bromo (5,8 ml, 112,6 mmoles) a una solución
agitada de
8-fluoro-1-benzosuberona
(20,00 g, 112,2 mmoles) en ácido acético glacial (125 ml). Una vez
completada la adición, se vertió la solución en agua (400 ml) y se
extrajo con EtOAc (500 ml). El extracto se separó y lavó con agua
(500 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, filtró y
evaporó para producir 100%
(28,9 g) del producto deseado como un aceite viscoso: ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2,00 (2H, m), 2,33 (2H, m), 2,84 (1H, m), 3,00 (1H, m), 4,83 (1H, m), 7,13 (2H, m), 7,29 (1H, dd).
(28,9 g) del producto deseado como un aceite viscoso: ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2,00 (2H, m), 2,33 (2H, m), 2,84 (1H, m), 3,00 (1H, m), 4,83 (1H, m), 7,13 (2H, m), 7,29 (1H, dd).
N-(4-Aminobencil)carbamato
de ter-butilo: Se añadió por porciones
dicarbonato de di-t-butilo
(13,5 g, 61,9 mmoles) a una solución agitada de
4-aminobencilamina (7,5 g, 61,39 mmoles) en THF
anhidro (100 ml) bajo N_{2}. La solución se agitó a temperatura
ambiente bajo N_{2} durante 90 minutos. El disolvente se separó
bajo vacío para producir 100% (13,7 g) de la amina
Boc-protegida como un sólido blanco: p.f.
70-72ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,43 (9H,
s), 3,62 (2H, ancho), 4,18 (2H, d), 4,77 (1H, ancho), 6,63 (2H, d),
7,06 (2H, d).
N-(4-{[(benzoilamino)carbotioil]amino}bencil)carbamato
de ter-butilo: Se añadió isotiocianato de
benzoilo (4,43 g, 27,0 mmoles) a una solución agitada de
N-(4-aminobencil)carbamato de
ter-butilo (6,00 g, 27,0 mmoles) en THF
anhidro (50 ml). La solución se agitó durante 2 horas y el
disolvente se separó bajo vacío para producir 100% (10,4 g) de la
tiourea protegida como un sólido amarillo: p.f.
161-163ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,45
(9H, s), 4,33 (2H, d), 4,85 (1H, ancho), 7,34 (2H, d), 7,60 (5H, m),
7,90 (2H, d), 9,13 (1H, s), 12,58 (1H, s); 386 (ESMS, MH^{+}).
N-{4-[(Aminocarbotioil)amino]bencil}carbamato
de ter-butilo: Se añadió una solución de
K_{2}CO_{3} (8,5 g, 61,5 mmoles) en 15 ml de agua a una casi
solución agitada de
N-(4-{[(benzoilamino)carbotioil]amino}bencil)carbamato
de ter-butilo (10,4 g, 27,0 mmoles) en MeOH
(150 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 24
horas y se filtró para separar un precipitado blanco. El filtrado se
evaporó bajo vacío para producir 100% (7,6 g) del producto deseado
como un sólido blanquecino.
N-{4-[(9-Fluoro-5,6-dihidro-4H-benzo[6,7]ciclohepta[d][1,3]tiazol-2-il)amino]bencil}carbamato
de ter-butilo: Una solución que contenía
N-{4-[(aminocarbotioil)amino]bencil}carbamato
de ter-butilo (7,60 g, 27,0 mmoles),
6-bromo-3-fluoro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[\alpha]ciclohepten-5-ona
(6,95 g, 27,0 mmoles) y diisopropiletilamina (5,0 ml) en EtOH (60
ml) se calentó a reflujo durante 2,5 horas. El disolvente se separó
bajo vacío y el residuo se disolvió en EtOAc (125 ml). La solución
resultante se filtró para separar el
(i-pr)_{2}NEt\cdotHBr insoluble.
El filtrado se transfirió a un matraz de fondo redondo de 250 ml y
se añadió con agitación HCl 4 N en dioxano (35 ml). Se agitó la
solución durante 90 minutos y se filtró después para recoger la sal
hidrocloruro. El sólido se lavó con EtOAc y después con Et_{2}O.
Se obtuvo por secado 86% (11,1 g) del hidrocloruro de amina
Boc-protegida como un sólido amarillo pálido.
^{1}H NMR (d_{4}-MeOH) \delta 1,43 (9H, s),
2,18 (2H, m), 2,80 (4H, m), 4,25 (2H, s), 7,12 (1H, dt), 7,33 (2H,
m), 7,43
(4H, s).
(4H, s).
N2-[4-(Aminometil)fenil]-9-fluoro-5,6-dihidro-4H-benzo[6,7]ciclohepta[d][1,3]tiazol-2-amina:
A una casi solución agitada de
[4-(4H-cromeno[4,3-d][1,3]tiazol-2-ilamino)ciclohexil]metilcarbamato
de ter-butilo (11,1 g, 23,3 mmoles) en MeOH
(150 ml) se añadió HCl 4 N en dioxano (40 ml). Se llevó la solución
a un breve reflujo suave y el disolvente se separó después bajo
vacío. El sólido resultante se resuspendió en Et_{2}O, se filtró y
se secó para producir 90% (9,25 g) de la sal dihidrocloruro deseada
como un sólido blanco: p.f. 236-239ºC; ^{1}H NMR
(CDCl_{3}) \delta 1,75 (2H, ancho), 2,06 (2H, m), 2,77 (2H, m),
2,83 (2H, t), 3,79 (2H, s), 6,82 (1H, t), 7,04 (1H, m), 7,22 (4H,
m), 7,79 (1H, dd), 8,8 (1H, ancho); 340 (ESMS, MH^{+}).
Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo
(0,38 ml, 4,91 mmoles) a una solución agitada de
N2-[4-(aminometil)fenil]-9-fluoro-5,6-dihidro-4H-benzo[6,7]ciclohepta[d][1,3]tiazol-2-amina
(1,50 g, 3,64 mmoles) en piridina anhidra (10 ml) y
diisopropiletilamina (5,0 ml). La solución se agitó a temperatura
ambiente durante la noche, se vertió en agua (250 ml) y se extrajo
con EtOAc. Se evaporó el extracto para producir 1,7 g del producto
crudo como un aceite naranja viscoso. El aceite se cromatografió en
gel de sílice eluyendo con EtOAc (R_{f} del producto \sim 0,9)
para producir 66% (1,0 g) del producto deseado como un sólido. El
sólido se trituró con Et_{2}O/hexano (1:1) y se filtró para dar
0,93 g del producto como un sólido amarillo pálido: p.f.
148-150ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2,13
(2H, m), 2,79 (2H, m), 2,89 (3H, s), 2,91 (2H, m), 4,24 (2H, d,
J = 4,3 Hz), 5,06 (1H, m), 6,88 (1H, t), 7,13 (1H, t), 7,30
(4H, m), 7,48 (1H, m), 7,72 (1H, dd, J = 2,7 Hz, 10,6 Hz);
418 (ESMS, MH^{+}).
Para la formación de
2-aminotiazoles a partir de
2-halocetonas y tioureas, véase, por ejemplo,
Kearney, P. C. et al., 1998; Di Fabio, R. y Pentassuglia, G.,
1998; De Kimpe, N. et al., 1996; Plazzi, P.V. et al.,
1995; y Novikova, A.P., 1991.
Para la formación de tiazoles a partir de
2-halocetonas y tioamidas, véase, por ejemplo,
Crircher, D.J. y Pattenden, G., 1996; y Friedman, B. S. et
al., 1937.
Para la formación de
2-aminoimidazoles a partir de
2-halocetonas y guanidinas, véase, por ejemplo,
Little, T. L. y Webber, 1994; y Chabaka, L. M. et al.,
1994.
Para la formación de imidazoles a partir de
2-halocetonas y amidinas, véase, por ejemplo,
Denchenko, A. M. et al., 1997; y Nagao, Y. et al.,
1996.
Para la síntesis de
2-aminooxazoles a partir de
2-halocetonas y ureas, véase, por ejemplo, Pathak,
V. N. et al., 1993; Crangk, G. y Foulis, M.J., 1971; y
Marchetti, E. et al., 1968.
Para la formación de oxazoles a partir de
2-halocetonas y amidas, véase, por ejemplo, Hammar,
W. J. y Rustad, M. A., 1981; y Zhao, Z. et al., 1991.
Se compró
benzotriazol-1-carboxaldehído de
Aldrich Chemical Company, y se recomienda para la formación de
formamidas a partir de aminas.
Todas las reacciones se realizaron bajo atmósfera
inerte (argón) y los reactivos, netos o en disolventes apropiados,
se transfirieron al recipiente de reacción mediante técnicas de
jeringa y cánula. Se compraron disolventes anhidros de Aldrich
Chemical Company y se usaron como se recibieron. Los ejemplos
1-9 descritos en la solicitud se nombraron usando el
programa ACD/Name (versión 2.51, Advanced Chemistry Development
Inc., Toronto, Ontario, M5H2L3, Canadá).
Los espectros de ^{1}H y ^{13}C se
registraron a 300 y 75 MHz (QE Plus) con CDCl_{3} como disolvente
(salvo indicación en contrario) y tetrametilsilano como patrón
interno. s = singulete; d = doblete; t = triplete; q = cuartete; p =
pentete; sextete; septete; b = ancho; m = multiplete. Los análisis
elementales se realizaron por Robertson Microlit Laboratories, Inc.
Se midieron los espectros MS por electropulverización de baja
resolución (ESMS, MS) y se indica MH^{+}. La cromatografía de capa
fina (TLC) se realizó en placas de vidrio
pre-revestidas con gel de sílice 60 F_{254} (0,25
nm, EM Separations Tech.). Se realizó cromatografía de capa fina
preparativa en láminas de vidrio pre-revestidas con
gel de sílice GF (2 mm, Analtech). La cromatografía de columna
rápida se realizó en gel de sílice 60 de Merck
(63-37 \mum). Los puntos de fusión se determinaron
en tubos capilares abiertos en un aparato Med-Temp y
son sin corregir.
A una solución enfriada de la cetona (1
equivalente) en ácido acético o un disolvente apropiado, enfriado en
un baño de agua, se añadió lentamente bromo o un agente de bromación
tal como perbromuro de tetrabutilamonio (1 equivalente). La mezcla
de reacción se agitó a temperatura ambiente. Se evaporó el
disolvente y el residuo se disolvió en diclorometano, y se lavó con
bicarbonato sódico saturado y agua. La fase orgánica se secó sobre
sulfato sódico. La evaporación de la fase orgánica decolorada
combinada proporcionó un aceite amarillo claro. En algunos casos, el
producto deseado precipitó por concentración de la mezcla de
reacción. Muchas de las bromocetonas usadas en esta solicitud
estaban disponibles comercialmente.
Una diamina protegida tal como
N-Boc-1,4-diaminobutano
o
N-Boc-1,5-diaminopentano
(1 equivalente) se disolvió en tetrahidrofurano y se agitó a
temperatura ambiente. Se añadió gota a gota a la solución antedicha
isotiocianato de benzoilo (1,1 equivalentes). La mezcla resultante
se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se separó el
disolvente bajo presión reducida para dar un aceite amarillo. El
aceite amarillo (1 equivalente) se disolvió en metanol, se añadió
una solución acuosa de carbonato potásico (3 equivalentes) y se
agitó la mezcla durante 48 horas. Se añadió agua a la mezcla de
reacción y se extrajo con 2 x 75 ml de acetato de etilo. Los
extractos en acetato de etilo combinados se lavaron con agua, se
secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se separó el
disolvente bajo presión reducida para dar la tiourea deseada.
El siguiente procedimiento es típico:
a.
Trans-N-(4-(benzoilaminocarbotioilamino)ciclohexil)metilcarbamato
de t-butilo: Una solución de
trans-N-(4-aminociclohexil)metilcarbamato
de t-butilo (4,68 g, 20,5 mmoles) e
isotiocianato de benzoilo (3,77 g, 23,1 mmoles) en THF (180 ml) se
agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Se separó el
disolvente bajo vacío para producir un aceite viscoso dorado. El
aceite se trituró con hexanos (250 ml). El sólido resultante se
recogió por filtración y lavó con hexanos para producir 91% (7,32 g)
del producto como un sólido blanquecino: ^{1}H NMR (CDCl_{3})
\delta: 1,20 (6H, m), 1,44 (9H, s), 1,83 (2H, m), 2,25 (2H, m),
3,01 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,20 (1H, m), 4,62 (1H, m), 7,51
(2H, t, J = 7,9 Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,81
(2H, d, J = 7,2 Hz), 8,93 (1H, s); ESMS m/e = 392
(MH^{+}).
b.
Trans-N-(4-(aminocarbotioilamino)ciclohexil)metilcarbamato
de t-butilo: A una solución de
trans-N-(4-(benzoilaminocarbotioilamino)ciclohexil)metilcarbamato
de t-butilo (7,30 g, 18,6 mmoles) en MeOH
(110 ml) se añadió una solución acuosa de carbonato potásico (5,15
g, 37,3 mmoles en 50 ml). La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se separó bajo
vacío y el residuo se extrajo varias veces con EtOH. Los extractos
en EtOH combinados se evaporaron a sequedad para producir 6,15 g de
un sólido blanquecino. El sólido se disolvió en acetona (200 ml) y
se agitó durante 20 minutos. La solución se filtró por succión para
separar todas las sales insolubles y se evaporó el filtrado para
producir 98% (5,23 g) del producto deseado como un sólido
ligeramente amarillo: ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,10 (6H,
m), 1,43 (9H, s), 1,80 (2H, m), 2,10 (2H, m), 2,95 (2H, t, J
= 6,4 Hz), 4,75 (1H, ancho), 6,03 (2H, s), 6,64 (1H, ancho); ESMS
m/e = 288 (MH^{+}).
Se obtuvo
5-[(aminocarbotioil)amino]pentilcarbamato de
ter-butilo como una cera amarilla clara a
partir de
5-{[(benzoilamino)carbotioil]amino}pentilcarbamato de
ter-butilo. ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta
3,44 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 3,01 (t, 2H, J = 6,7 Hz),
1,60-1,31 (m, 6H), 1,41 (s, 9H); 262 (ESMS,
MH^{+}).
Se obtuvo
5-{[(benzoilamino)carbotioil]amino}pentilcarbamato de
ter-butilo como un sólido amarillo claro con
un rendimiento del 79% a partir de
N-BOC-1,5-diaminopentato
e isotiocianato de benzoilo; p.f. 90-93ºC.
Se obtuvo
trans-{4-[(aminocarbotioil)amino]ciclohexil}metilcarbamato
de ter-butilo como una cera amarilla clara a
partir de
trans-4-{[(benzoilamino)carbotioil)amino]ciclohexil}metilcarbamato
de ter-butilo. ^{1}H NMR (CD_{3}OD)
\delta 3,92 (m, 1H), 2,86 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,76 (m, 2H),
1,41 (s, 9H), 1,37 (m, 1H), 1,06 (m, 4H); 288 (ESMS, MH^{+}).
Se obtuvo
trans-(4-{[(benzoilamino)carbotioil]amino}ciclohexil)metilcarbamato
de ter-butilo como un sólido amarillo con un
rendimiento del 97% a partir de
4-aminociclohexilmetilcarbamato de
ter-butilo e isotiocianato de benzoilo.
Se obtuvo
trans-4-aminociclohexilmetilcarbamato
de ter-butilo con un rendimiento de más del
95% por hidrogenación de
4-{[(ter-butoxicarbonil)amino]metil}ciclocarbamato
de bencilo.
4-[[[ter-butoxicarbonil]amino]metil]ciclohexilcarbamato
de bencilo: A una suspensión agitada de ácido
4-[[(ter-butoxicarbonil)amino]metil]ciclohexanocarboxílico
(Maybridge Chemical Co., Ltd.) (45 g) y difenilfosforilazida (44 ml)
en tolueno (600 ml) se añadió trietilamina (32 ml) durante un
período de 20 min mientras se mantenía la temperatura interna
en-10-0ºC. La mezcla se calentó
lentamente y se agitó después a 70ºC durante 4 h. Después de enfriar
a 40ºC, se añadió alcohol bencílico (36 ml) y la mezcla de reacción
se calentó a reflujo durante 20 h. La mezcla de reacción fría se
lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato magnésico anhidro.
La separación del disolvente y la recristalización del residuo
orgánico en acetato de etilo y dietiléter dieron el compuesto del
título,
4-[[[ter-butoxicarbonil]amino]metil]ciclohexilcarbamato
de bencilo como un sólido blanco, p.f.
129-131ºC.
Se obtuvo
trans-4-{[(aminocarbotioil)amino]metil}ciclohexilcarbamato
de bencilo como un sólido amarillo con un rendimiento del 71% a
partir de
trans-4-{[(benzoilamino)carbotioil]amino}metil)ciclohexilcarbamato
de bencilo; 322 (ESMS, MH^{+}).
Se obtuvo
trans-4-({[benzoilamino)carbotioil]amino}ciclohexil)carbamato
de bencilo como un sólido amarillo a partir de
4-(aminometil)ciclohexilcarbamato de bencilo e isotiocianato
de benzoilo.
Se obtuvo
trans-4-(aminometil)ciclohexilcarbamato
de bencilo como un sólido blanco con más del 95% de rendimiento
agitando
4-{[(ter-butoxicarbonil)amino]metil}ciclocarbamato
de bencilo en HCl 2 N (fabricado a partir de EtOAc y HCl 4 N 1:1 en
dioxano).
Una mezcla de una bromocetona (1 equivalente),
tiourea (1 equivalente) y diisopropiletilamina (2 equivalentes) en
acetona o etanol anhidro se calentó a temperatura de reflujo durante
la noche. Se evaporó el disolvente, se disolvió el residuo en
diclorometano y se lavó con solución de bicarbonato sódico acuoso
saturado. Se extrajo la fase acuosa con diclorometano tres veces,
los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico
anhidro, se filtraron y se concentraron bajo vacío. El producto
crudo se purificó por cromatografía de columna rápida (gel de
sílice, hexanos:acetato de etilo).
El siguiente procedimiento es típico:
c.
trans-2-(4-(t-Butoxicarbonilaminometil)ciclohexil)amino-4-(2-metoxifenil)-1,3-tiazol:
Una mezcla de 2-bromoacetilanisol (1,5 g, 6,5
mmoles),
trans-4-(aminocarbotioilamino)-1-(t-butoxicarbonilamino)metilciclohexano
(1,88 g, 6,5 mmoles) y
N,N-diisopropiletilamina (2,3 ml, 13,1
mmoles) en acetona (20 ml) se calentó a temperatura de reflujo
durante la noche. Se evaporó el disolvente, y el residuo se disolvió
en diclorometano y se lavó con solución de bicarbonato sódico acuosa
saturada. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se
filtró y se concentró bajo vacío. El producto crudo se purificó por
cromatografía de columna rápida sobre gel de sílice (hexanos/acetato
de etilo 5:2) para dar el producto deseado como un aceite marrón
claro (1,2 g, rendimiento 44%): ESMS m/e = 418 (MH^{+}): ^{1}H
NMR \delta 8,08 (dd, 1H, J = 1,6, 7,7 Hz), 7,24 (m, 1H),
7,18 (s, 1H), 7,01 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 6,95 (d, 1H, J
= 8,2 Hz), 4,96 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 4,60 (m, 1H), 3,93 (s,
3H), 3,30 (m, 1H), 3,01 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,25 (m, 2H),
1,84 (m, 2H), 1,47 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,30-1,03
(m, 4H).
Se obtuvo
(4-{[4-(2-metoxifenil)-1,3-tiazol-2-il]amino}ciclohexil)metilcarbamato
de ter-butilo como un aceite marrón claro con
un rendimiento del 95% a partir de
2-bromo-2'-metoxiacetofenona
y {4-[(aminocarbotioil)amino]ciclohexil}metilcarbamato
de ter-butilo: ^{1}H NMR \delta 8,08 (dd,
1H, J = 1,6, 7,7 Hz), 7,24 (m, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,01 (t,
1H, J = 7,6 Hz), 6,95 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 4,96 (d,
1H, J = 8,1 Hz), 4,60 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,30 (m, 1H),
3,01 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,25 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,47
(m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,30-1,03 (m, 4H); ESIMS m/e
= 418 (MH^{+}).
Se obtuvo
(4-{[4-(3-metoxifenil)-1,3-tiazol-2-il]amino}ciclohexil)metilcarbamato
de ter-butilo como un aceite amarillo con un
rendimiento del 86% a partir de
2-bromo-3'-metoxiacetofenona
y {4-[(aminocarbotioil)amino]ciclohexil}metilcarbamato
de ter-butilo: ^{1}H NMR \delta 7,36 (m,
2H), 7,30 (m, 1H), 6,83 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,05 (d, 1H, J
= 7,9 Hz), 4,60 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,29 (m, 1H), 3,01 (t, 2H,
J = 6,4 Hz), 2,26 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,46 (m, 1H), 1,45
(s, 9H), 1,30-1,03 (m, 4H); ESIMS m/e = 418
(MH^{+}).
Se obtuvo
(4-{[4-(4-metoxifenil)-1,3-tiazol-2-il]amino}ciclohexil)metilcarbamato
de ter-butilo como un aceite amarillo con un
rendimiento del 86% a partir de
2-bromo-4'-metoxiacetofenona
y {4-[(aminocarbotioil)amino]ciclohexil}metilcarbamato
de ter-butilo: ^{1}H NMR \delta 7,71 (d,
2H, J = 8,4 Hz), 6,90 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,55 (s,
1H), 5,01 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,29 (m, 1H), 3,01
(t, 2H, J = 6,3 Hz), 2,25 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,46 (m,
1H), 1,45 (s, 9H), 1,28-1,02 (m, 4H); ESIMS m/e =
418 (MH^{+}).
Se obtuvo
[4-({4-[4-(aminocarbonil)fenil]-1,3-tiazol-2-il}amino}ciclohexil]metilcarbamato
de ter-butilo como un sólido amarillo con un
rendimiento de más del 95% a partir de
4-(2-bromoacetil)benzamida (1 equivalente) y
{4-[(aminocarbotioil)amino]ciclohexil}metilcarbamato
de ter-butilo (1 equivalente, no se añadió
diisopropiletilamina para esta reacción): ^{1}H NMR (CD_{3}OD)
\delta 7,94 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,79 (d, 2H, J =
8,4 Hz), 7,07 (s, 1H), 3,57 (m, 1H), 2,91 (d, 2H, J = 6,6
Hz), 2,17 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,39 (m, 3H), 1,10
(m, 2H); ESIMS m/e = 431 (MH^{+}).
El compuesto intermedio de
2-amino-1,3-tiazol
Boc-protegido se trató con cloruro de hidrógeno 2 N
en 1,4-dioxano y acetato de etilo (preparado a
partir de HCl 4 N en dioxano) a temperatura ambiente durante 2 horas
o más tiempo según se necesitara. Se recogió por filtración el
compuesto deseado.
Se obtuvo cloruro de
N-[4-(aminometil)ciclohexil]-4-(2-metoxifenil)-1,3-tiazol-2-amina
dihidrógeno como un sólido amarillo claro con un rendimiento de más
del 95% a partir de
(4-{[4-(2-metoxifenil)-1,3-tiazol-2-il]amino}ciclohexil)metilcarbamato
de ter-butilo: ^{1}H NMR (CD_{3}OD)
\delta 7,54-7,45 (m, 2H), 7,16 (d, 1H, J =
8,4 Hz), 7,06 (m, 1H), 7,01 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,63 (d, 2H,
J = 1,2 Hz), 3,50 (m, 1H), 2,83 (m, 2H), 2,21 (m, 2H), 1,96
(m, 2H), 1,69 (m, 1H), 1,49 (m, 2H), 1,22 (m, 2H); ESI m/e = 318
(MH^{+}).
Se obtuvo cloruro de
N-[4-(aminometil)ciclohexil]-4-(3-metoxifenil)-1,3-tiazol-2-amina
dihidrógeno como un sólido pálido con un rendimiento de más del 95%
a partir de
(4-{[4-(3-metoxifenil)-1,3-tiazol-2-il]amino}ciclohexil)metilcarbamato
de ter-butilo.
Se obtuvo cloruro de
N-[4-(aminometil)ciclohexil]-4-(4-metoxifenil)-1,3-tiazol-2-amina
dihidrógeno como un sólido pálido con un rendimiento de más del 95%
a partir de
(4-{[4-(4-metoxifenil)-1,3-tiazol-2-il]amino}ciclohexil)metilcarbamato
de ter-butilo: ^{1}H NMR (CD_{3}OD)
\delta 7,60 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,02 (d, 2H, J =
8,6 Hz), 6,89 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,63 (m, 1H), 2,85 (m, 2H),
2,20 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,72 (m, 1H), 1,52 (m, 2H), 1,28 (m,
2H).
Se obtuvo cloruro de
trans-4-(2-{[4-(aminometil)ciclohexil]amino}-1,3-tiazol-4-il)benzamida
dihidrógeno como un sólido pálido con un rendimiento de más del 95%
a partir de
({4-[4-(aminocarbonil)fenil]-1,3-tiazol-2-il}amino)ciclohexil]metilcarbamato
de ter-butilo: ^{1}H NMR (CD_{3}OD)
\delta 7,99 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,78 (d, 2H, J =
8,5 Hz), 7,19 (s, 1H), 3,69 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 2,21 (m, 2H),
1,95 (m, 2H), 1,71 (m, 1H), 1,53 (m, 2H), 1,08 (m, 2H).
Se disolvió una amina tal como
N1-[4,5-dihidrobenzo[2,3]tiepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-il)-1,6-hexanodiamina
o
N2-[4-(aminometil)ciclohexil]-4,5-dihidrobenzo[2,3]tiepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-amina
(0,305 mmoles) en 2 ml de CH_{2}Cl_{2} que contenía 2
equivalentes de diisopropiletilamina. Se añadieron después gota a
gota un cloruro de sulfonilo, cloruro de sulfamoilo, cloruro de
ácido o cloruro de carbamoilo (1-3 equivalentes). La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante
1-3 días, se apagó con agua, se lavó con NaHCO_{3}
del 10%, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se cromatografió usando
cromatografía de columna, TLC preparativa o HPLC de fase
inversa.
N-[4-(Isopropilamino)ciclohexil]metilcarbamato
de ter-butilo:
Se añadió gota a gota yoduro de isopropilo (2
equivalentes) a una suspensión de
N-[4-aminociclohexil]metilcarbamato de
ter-butilo (1 equivalente) y
diisopropiletilamina (3 equivalentes) en THF. La mezcla resultante
se agitó durante 1 día. El análisis de TLC mostró alguna amina de
partida. Se añadieron a la mezcla de reacción yoduro de isopropilo
(1 equivalente) y diisopropiletilamina (3 equivalentes) adicionales
y se calentó a 40ºC durante 1 día. La mezcla de reacción se
concentró y cromatografió para dar
N-[4-(isopropilamino)ciclohexil]metilcarbamato
de ter-butilo: rendimiento 22%, 271 (ESMS,
MH^{+}); ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 4,65 (ancho, 1H), 2,91
(m, 3H), 2,42 (m, 1H), 1,80 (ABm, 4H), 1,38 (s, 9H), 0,98 (d, 6H,
J = 6,3 Hz), 1,32-0,85 (m, 5H).
De modo similar, se obtuvo
N-[4-(2-metoxietilamino)ciclohexil]metilcarbamato
de ter-butilo (se usaron bromuro de
2-metoxietilo y n-Bu_{4}NI):
rendimiento 35%, 378 (ESMS, MH^{+}); ^{1}H NMR (CDCl_{3})
\delta 4,64 (ancho, 1H), 3,44 (m, 2H), 3,31 & 3,30 (dos s,
3H), 2,92 (m, 2H), 2,74 (m, 2H), 2,33 (m, 1H), 1,81 (ABm, 4H), 1,39
& 1,38 (dos s, 9H), 1,34 (m, 1H), 0,98 (m, 4H).
N-[4-(Isopropilformilamino)ciclohexil]metilcarbamato
de ter-butilo: Se añadió gota a gota una
solución de un
N-[4-(isopropilamino)ciclohexil]metilcarbamato
de ter-butilo (7,89 mmoles, 1 equivalente) en
5 ml de THF a una solución de
1H-benzotriazol-1-carboxaldehído
(8,68 mmoles, 1,2 equivalentes) en 10 ml de THF a temperatura
ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante la noche y se
calentó después a temperatura de reflujo durante dos horas. Se
añadió a la mezcla de reacción
1H-benzotriazol-1-carboxaldehído
(1 equivalente adicional) y se agitó durante la noche. El disolvente
se separó bajo vacío y se añadió al residuo diclorometano. La fase
orgánica se lavó con solución de NaOH 2 N y solución saturada de
NaCl, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y el disolvente se separó bajo
vacío. Se cromatografió después el residuo para dar
N-[4-(isopropilformilamino)ciclohexil]metilcarbamato
de ter-butilo: rendimiento 100%, 299 (ESMS,
MH^{+}); ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 8,22 & 8,18 (dos s,
1H), 4,63 (ancho, 1H), 4,30 & 3,60 (dos m, 1H), 3,76 (m, 1H),
2,99 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,27 (d, 3H, J = 6,5 Hz), 1,21
(d, 3H, J = 6,5 Hz), 1,91-0,82 (m, 9H).
De modo similar, se preparó
N-[4-(2-metoxietilformilamino)ciclohexil]metilcarbamato:
rendimiento 58%, 315 (ESMS, MH^{+}); ^{1}H NMR (CDCl_{3})
\delta 8,25 & 8,16 (dos s, 1H), 4,80 (ancho, 1H), 4,07 &
3,23 (dos m, 1H), 3,50 (m, 2H), 3,40-3,33 (m, 2H),
3,31 (s, 3H), 2,99 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,86-0,95
(m, 9H).
N-[4-(aminometil)ciclohexil]-N-isopropilformamida:
Se añadió dioxano que contenía HCl (10 ml de
solución de HCl 4 N) a una solución de
N-[4-(isopropilformilamino)ciclohexil]metilcarbamato
de ter-butilo disuelto en 10 ml de Et_{2}O,
se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se separó el
disolvente para obtener
N-[4-(aminometil)ciclohexil]-N-isopropilformamida:
rendimiento 100%, 199 (ESMS, MH^{+}); ^{1}H NMR (CD_{3}OD)
\delta 8,16 (s, 1H), 4,16 & 3,57 (dos m, 1H), 3,70 (m, 1H),
2,79 (m, 2H), 1,36 (m, 6H), 1,91-1,06 (m, 9H).
De modo similar, se obtuvo
N-[4-(aminometil)ciclohexil]-N-(2-metoxietil)formamida:
rendimiento 100%, 215 (ESMS, MH^{+}); ^{1}H NMR (CD_{3}OD)
\delta 8,44 & 8,03 4,65 (dos s, 1H), 3,79-3,36
(m, 7H), 3,71 (s, 3H), 2,12-2,13 (m, 9H).
N-Benzoil-N'-[4-(isopropilformilamino)ciclohexil]metiltiourea:
Una mezcla de sal de
N-[4-(aminometil)ciclohexil]-N-isopropilformamida
(4,55 mmoles, 1 equivalente), isotiocianato de benzoilo (5,46
mmoles, 1,2 equivalentes) y trietilamina (5,46 mmoles, 1,2
equivalentes) en THF (50 ml) se agitó a temperatura ambiente durante
la noche. La separación del disolvente y cromatografía
proporcionaron el producto deseado: rendimiento 39%, 362 (ESMS,
MH^{+}); ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 10,87 (ancho, 1H), 9,20
(ancho, 1H), 8,20 & 8,18 (dos s, 1H), 7,83 (d, 2H, J =
7,7 Hz),7,60 (m, 1H), 7,49 (m, 2H), 4,26 (m, 1H), 3,76 & 3,08
(dos m, 1H), 3,57 (m, 2H), 1,25 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 1,19 (d,
3H, J = 6,8 Hz), 1,97-1,03 (m, 9H).
De modo similar, se obtuvo
N-benzoil-N'-[4-(2-metoxietilformilamino)ciclohexil]metiltiourea:
rendimiento 100%, 378 (ESMS, MH^{+}); ^{1}H NMR (CDCl_{3})
\delta 10,85 (ancho, 1H), 9,03 (ancho, 1H), 8,18 & 8,08 (dos
s, 1H), 7,84 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 7,64 (m, 1H), 7,52 (d, 2H,
J = 7,8 Hz), 3,63-3,24 (m, 7H), 3,34 & 3,33 (dos
m, 3H), 2,03-1,13 (m, 9H).
N-[4-(Isopropilformilamino)ciclohexil]metiltiourea:
Se añadió K_{2}CO_{3} (2 equivalentes) en agua a una solución de
N-benzoil-N'-[4-(isopropilformilamino)ciclohexil]metiltiourea
en MeOH y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El
disolvente se separó bajo vacío y el residuo se disolvió en EtOH. Se
filtró la solución para separar un precipitado blanco y se concentró
el filtrado. El producto crudo se cromatografió para producir el
producto deseado: rendimiento 100%; 258 (ESMS, MH^{+}); ^{1}H
NMR (CD_{3}OD) \delta 8,15 & 8,13 (dos s, 1H), 4,15 &
3,73 (dos m, 1H), 3,34 & 2,97 (dos m, 1H), 3,29 (m, 2H), 1,26
(d, 3H, J = 6,7 Hz), 1,23 (d, 3H, J = 6,7 Hz),
1,91-1,03 (m, 9H).
De modo similar, se preparó
N-[4-(2-metoxietilformilamino)ciclohexil]metiltiourea:
rendimiento 77%; 274 (ESMS, MH^{+}); ^{1}H NMR (CD_{3}OD)
\delta 8,15 & 8,00 (dos s, 1H), 7,55 & 7,43 (dos m, 1H),
3,90 & 2,97 (dos m, 1H), 3,46-3,28 (m, 10H),
1,90-0.99 (m, 9H).
Una tiourea tal como
N-[4-(isopropilformilamino)ciclohexil]metiltiourea
(0,029 mmoles, 1 equivalente), una bromocetona tal como
2-bromoacetilbenceno (0,044 mmoles, 1,5
equivalentes) y 2 equivalentes de diisopropiletilamina en 10 ml de
EtOH se calentaron a temperatura de reflujo durante 2 días. La
mezcla de reacción se concentró y el producto crudo se cromatografió
(sílice) para proporcionar el producto deseado. Esta secuencia de
reacciones se utilizó para la preparación de los ejemplos
98-99.
Alternativamente, la funcionalidad amino terminal
de una amina primaria tal como
N-[4-(aminometil)ciclohexil]-4-(2-metoxifenil)-1,3-tiazol-2-amina
se alquiló usando haluros de alquilo o una secuencia de acilación
seguida por reducción para dar una amina secundaria. La amina
secundaria se usó a su vez en la formación de la formamida
utilizando un reactivo de formilación tal como
benzotriazol-1-carboxaldehído. Esta
secuencia de reacciones se utilizó en la preparación de los ejemplos
96-97.
N-{4-[(Isopropilamino)metil]ciclohexil}-4-(2-metoxifenil)-1,3-tiazol-2-amina:
La mezcla de reacción de
N-[4-(aminometil)ciclohexil]-4-(2-metoxifenil)-1,3-tiazol-2-amina
(1 equivalente), 2-yodopropano (1 equivalente) y
carbonato potásico (2 equivalentes) en DMF se calentó a
aproximadamente 50ºC durante la noche. Se añadió después agua a la
mezcla de reacción y se extrajo con dietiléter (3 veces). La
evaporación de la fase orgánica combinada proporcionó un aceite
amarillo que se purificó mediante placas de TLC preparativa. El
producto deseado se obtuvo como un aceite amarillo con un
rendimiento del 53%. ESIMS m/e = 360 (MH^{+}).
N-{4-{[2-Metoxietil)amino]metil}ciclohexil)-4-(2-metoxifenil)-1,3-tiazol-2-amina
se obtuvo como un aceite amarillo claro con un rendimiento del 82% a
partir de
2-metoxi-[(4-{[4-(2-metoxifenil)-1,3-tiazol-2-il]amino}ciclohexil)metil]acetamida
y borano (4 equivalentes, 1 M en THF): ESIMS m/e = 376
(MH^{+}).
Se obtuvo
2-metoxi-N-[(4-{[4-(2-metoxifenil)-1,3-tiazol-2-il]amino}ciclohexil)metil]acetamida
como un aceite amarillo con un rendimiento del 87% a partir de
N-4-(aminometil)ciclohexil]-4-(2-metoxifenil)-1,3-tiazol-2-amina
y cloruro de metoxiacetilo.
Se utilizó una secuencia de reacciones
representada en los esquemas 7-11 para la
preparación de los ejemplos 91-95.
Hidrocloruro de
trans-4-(2-metoxi)fenil-2-(4-metilsulfonilaminometil)ciclohexilamino-1,3-tiazol.
Obtenido como un sólido blanco con un rendimiento del 43% a partir
de dihidrocloruro de
trans-2-(4-aminometil)ciclohexilamino-4-(2-metoxifenil)-1,3-tiazol
y cloruro de metanosulfonilo: ESMS m/e = 396 (MH^{+}); ^{1}H NMR
(base libre) \delta 8,06 (dd, 1H, J = 1,6, 7,7 Hz), 7,25
(m, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,03-6,94 (m, 2H), 5,09 (d,
1H, J = 7,7 Hz), 4,59 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,31 (m, 1H),
2,99 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 2,96 (s, 3H), 2,26 (m, 2H), 1,88
(m, 2H), 1,49 (m, 1H), 1,29-1,07 (m, 4H).
Se obtuvo cloruro de
trans-2-(4-etoxicarbonilaminometil)ciclohexilamino-4-(2-metoxi)feniltiazol
hidrógeno como un sólido amarillo claro con el 62% a partir de
cloruro de
N-[4-(aminometil)ciclohexil]-4-(2-metoxifenil)-1,3-tiazol-2-amina
dihidrógeno y cloroformiato de etilo: ^{1}H NMR (CDCl_{3}, base
libre) \delta 8,07 (dd, 1H, J = 1,3, 7,7 Hz), 7,24 (m, 1H),
7,18 (s, 1H), 7,03-6,93 (m, 2H), 5,01 (m, 1H), 4,72
(m, 1H), 4,11 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 3,93 (s, 3H), 3,31 (m,
1H), 3,06 (m, 2H), 2,26 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,49 (m, 1H), 1,24
(t, 3H, J = 7,0 Hz), 1,30-1,05 (m, 4H); ESIMS
m/e = 390 (MH^{+}).
Se obtuvo
trans-4-(3-metoxi)fenil-2-(4-metilsulfonilaminometil)ciclohexilaminotiazol
como un sólido amarillo claro con el 84% a partir de cloruro de
N-[4-(aminometil)ciclohexil-4-(3-metoxifenil)-1,3-tiazol-2-amina
dihidrógeno y cloruro de metanosulfonilo: ^{1}H NMR \delta 7,36
(m, 2H), 7,27 (m, 1H), 6,83 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 5,08 (m, 1H),
4,33 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,35 (m, 1H), 3,02 (t, 2H, J =
6,6 Hz), 2,97 (s, 3H), 2,28 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,58 (m, 1H),
1,28-1,05 (m, 4H); ESIMS m/e = 396 (MH^{+}).
Se obtuvo cloruro de
trans-2-(4-etoxicarbonilaminometil)ciclohexilamino-4-(3-metoxi)feniltiazol
hidrógeno como un sólido amarillo con el 81% a partir de cloruro de
N-[4-(aminometil)ciclohexil-4-(3-metoxifenil)-1,3-tiazol-2-amina
dihidrógeno y cloroformiato de etilo: ^{1}H NMR (base libre)
\delta 7,36 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 6,83 (m, 1H), 6,69 (s, 1H),
5,01 (m, 1H), 4,71 (m, 1H), 4,12 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,30 (m,
1H), 3,07 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 2,25 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,49 (m,
1H), 1,30-1,08 (m, 7H); ESIMS m/e = 390
(MH^{+}).
\newpage
Se añadió gota a gota tribromuro de boro (3
equivalentes, 1 M en CH_{2}Cl_{2}) a una solución enfriada de
metoxifeniltiazol (1 equivalente) en diclorometano. La mezcla de
reacción se agitó a-78ºC durante diez minutos, se
calentó después a temperatura ambiente y se agitó durante una hora
más. Se añadió agua para destruir el complejo de boro y se añadió
hidróxido sódico 2 M para basificar la mezcla a pH
13-14. La mezcla resultante se extrajo con
cloroformo (3 veces) y los extractos orgánicos combinados se secaron
y concentraron bajo vacío. El producto crudo se purificó por columna
rápida (gel de sílice, hexano:acetato de etilo). En muchos casos, se
obtuvo un aceite amarillo claro que se convirtió en una sal de
cloruro de hidrógeno.
Se obtuvo
trans-4-(2-hidroxi)fenil-2-(4-metilsulfonilaminometil)ciclohexilaminotiazol
como un sólido marrón claro con un rendimiento del 50% a partir de
cloruro de
trans-4-(2-metoxi)fenil-2-(4-metilsulfonilaminometil)ciclohexilaminotiazol
hidrógeno y tribromuro de boro: ^{1}H NMR \delta 11,01 (b, 1H),
8,10 (dd, 1H, J = 1,4, 7,9 Hz), 7,25 (m, 2H), 6,89 (m, 2H),
5,18 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 4,46 (m, 1H), 3,39 (m, 1H), 3,00
(t, 2H, J = 6,5 Hz), 2,96 (s, 3H), 2,22 (m, 2H), 1,91 (m,
2H), 1,60 (m, 1H), 1,30-1,04 (m, 4H); ESIMS m/e =
382 (MH^{+}).
Se obtuvo cloruro de
trans-2-(4-(N-isopropil)formamidometil)ciclohexilamino-4-(2-metoxi)feniltiazol
hidrógeno como un sólido amarillo con el 70% a partir de
N-{4-[(isopropilamino)metil]ciclohexil}-4-(2-metoxifenil)-1,3-tiazol-2-amina
y
1H-benzotriazol-1-carboxaldehído:
^{1}H NMR (CDCl_{3}, base libre) \delta 8,25 (s, 0,6H), 8,08
(dd, 1H, J = 1,7, 7,7 Hz), 7,99 (s, 0,4H), 7,24 (m, 1H), 7,18
(s, 1H), 7,03-6,93 (m, 2H), 5,04 (t, 1H, J =
8,7 Hz), 4,31 (p, 0,4H, J = 6,8 Hz), 3,92 (s, 3H), 3,64 (p,
0,6H, J = 6,8 Hz), 3,31 (m, 1H), 3,11 (d, 1,3H, J =
7,3 Hz), 3,01 (d, 0,7H, J = 7,3 Hz), 2,24 (m, 2H), 1,79 (m,
2H), 1,69 (m, 0,6H), 1,51 (m, 0,4H), 1,30-1,00 (m,
10H); ESIMS m/e = 388 (MH^{+}).
Se obtuvo cloruro de
trans-2-(4-(N-(2-metoxietoxil)formamido)metil)ciclohexilamino-4-(2-metoxi)feniltiazol
hidrógeno como un jarabe amarillo con el 70% a partir de
N-(4-{[(2-metoxietil)amino)metil]ciclohexil}-4-(2-metoxifenil)-1,3-tiazol-2-amina
y
1H-benzotriazol-1-carboxaldehído:
^{1}H NMR (CDCl_{3}, base libre) \delta 8,11 (s, 0,4H), 8,08
(dd, 1H, J = 1,6, 7,8 Hz), 8,02 (s, 0,6H), 7,24 (m, 1H), 7,18
(s, 1H), 7,00 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 6,94 (d, 1H, J =
8,2 Hz), 5,01 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,56-3,14 (m,
7H), 2,25 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 1,66 (m, 1H),
1,29-0,97 (m, 4H); ESIMS m/e = 404 (MH^{+}).
trans-N-(2-Metoxietil)-N-(4-[(4-fenil-1,3-tiazol-2-il)amino]metilciclohexil)formamida:
rendimiento 29%, 374 (ESMS, MH^{+}): ^{1}H NMR (CDCl_{3})
\delta 8,18 & 8,08 (dos s, 1H), 7,78 (d, 2H, J = 8,6
Hz), 7,37 (t aparente, 2H, J = 7,7 Hz), 7,29 (d, 1H, J
= 7,0 Hz), 6,69 (s, 1H), 5,49 (b, 1H), 4,09 (m, 1H),
3,49-3,13 (m, 7H), 3,34 & 3,33 (dos s, 3H),
2,00-0,85 (m, 9H).
trans-N-Isopropil-N-(4-[(4-fenil-1,3-tiazol-2-il)amino]metilciclohexil)formamida:
rendimiento 84%, 358 (ESMS, MH^{+}): ^{1}H NMR (CDCl_{3})
\delta 8,21 & 8,17 (dos s, 1H), 7,78 (d, 2H, J = 8,7
Hz), 7,37 (t aparente, 2H, J = 7,7 Hz), 7,28 (d, 1H, J
= 7,0 Hz), 6,68 (s, 1H), 5,63 & 5,77 (dos b, 1H), 4,28 &
3,58 (dos m, 1H), 3,78 & 3,03 (dos m, 1H), 3,14 (m, 2H), 1,27
(d, 3H, J = 6,9 Hz), 1,21 (d, 3H, J = 6,9 Hz),
1,96-1,03 (m, 9H).
Para la formación de
2-aminotiazoles a partir de
2-halocetonas y tioureas, véase, por ejemplo,
Kearney, P.C. et al., 1998; Di Fabio, R. y Pentassuglia, G.,
1998; De Kimpe, N. et al., 1996; Plazzi, P.V. et al.,
1995; y Novikova, A.P., 1991.
Para la formación de tiazoles a partir de
2-halocetonas y tioamidas, véase, por ejemplo,
Critcher, D.J. y Pattenden, G., 1996: y Friedman, B.S. et
al., 1937.
Para la formación de
2-aminoimidazoles a partir de
2-halocetonas y guanidinas, véase, por ejemplo,
Little, T.L. y Webber, 1994; y Chabaka, L.M. et al.,
1994.
Para la formación de imidazoles a partir de
2-halocetonas y amidinas, véase, por ejemplo,
Demchenko, A.M. et al., 1997; y Nagao, Y. et al.,
1996.
Para la síntesis de
2-aminooxazoles a partir de
2-halocetonas y ureas, véase, por ejemplo, Pathak,
V.N. et al., 1993; Crangk, G. y Foulis, M.J., 1971; y
Marchetti, E. et al., 1968.
Para la formación de oxazoles a partir de
2-halocetonas y amidas, véase, por ejemplo, Hammar,
W,J. y Rustad, M.A., 1981; y Zhao, Z. et al., 1991.
Todas las reacciones se realizaron bajo atmósfera
inerte (argón) y los reactivos, netos o en disolventes apropiados,
se transfirieron al recipiente de reacción mediante técnicas de
jeringa y cánula. Las disposiciones de reacción de síntesis paralela
se realizaron en viales (sin atmósfera inerte) usando sacudidoras de
calentamiento J-KEM (Saint Louis, MO). Salvo
indicación en contrario, todos los disolventes eran de calidad AR y
se usaron como se suministraron. Se compraron disolventes anhidros
de Aldrich Chemical Company y se usaron como se recibieron. Los
Ejemplos 1-7 descritos en esta solicitud se
denominaron usando el programa ACD/Name (versión 2.51, Advanced
Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario, M5H2L3, Canadá).
Los espectros de ^{1}H y ^{13}C se
registraron a 300 y 75 MHz (QE Plus) con CDCl_{3} como disolvente
(salvo indicación en contrario) y tetrametilsilano como patrón
interno. s = singulete; d = doblete; t = triplete; q = cuartete; p =
pentete; sextete; septete; b = ancho; m = multiplete. Los análisis
elementales se realizaron por Robertson Microlit Laboratories, Inc.
Se midieron los espectros MS por electropulverización de baja
resolución (ESMS, MS) y se indica MH^{+}. La cromatografía de capa
fina (TLC) se realizó en placas de vidrio
pre-revestidas con gel de sílice 60 F_{254} (0,25
nm, EM Separations Tech.). Se realizó cromatografía de capa fina
preparativa en láminas de vidrio pre-revestidas con
gel de sílice GF (2 mm, Analtech). La cromatografía de columna
rápida se realizó en gel de sílice 60 de Merck
(63-37 \mum). Los puntos de fusión se determinaron
en tubos capilares abiertos en un aparato Med-Temp y
son sin corregir.
2,3,4,5-Tetrahidro-1-benzotiepin-5-ona
Etapa
1
Se añadió metóxido sódico (1,2 equivalentes) a 60
ml de etanol, en una porción, y la suspensión se agitó a temperatura
ambiente. Se añadió tiofenol (1 equivalente) a la suspensión
anterior y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos más.
Se añadió después butirolactona (1,1 equivalentes) y la mezcla
resultante se agitó a temperatura de reflujo durante 6 horas, se
enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo vacío. El sólido
residual se lavó con 200 ml de hexano/éter 2:1, v/v. Se suspendió el
sólido en HCl 2 N enfriado con hielo y se agitó durante 15 minutos.
El sólido se filtró después, se lavó con 100 ml de hexano/éter y se
secó bajo presión reducida a temperatura ambiente para dar ácido
4-(fenilsulfanil)butanoico como un sólido de color canela:
rendimiento 52%; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta
7,32-7,12 (m, 5H), 2,94 (t, 2H, J = 7,2 Hz),
2,41 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 1,85 (p, 2H, J = 7,2 Hz);
Análisis Calculado para C_{10}H_{12}S_{1}O_{2}: C, 61,22; H,
6,12. Encontrado: C, 61,16; H, 6,28.
Se usó un procedimiento similar para la síntesis
de ácido 4-(4-fluorofenilsulfanil)butanoico:
rendimiento 60%; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,34 (m, 2H),
7,00 (m, 2H), 2,94 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,51 (t, 2H, J
= 7,2 Hz), 1,93 (p, 2H, J = 7,2 Hz); Análisis Calculado para
C_{10}H_{11}F_{1}S_{1}O_{2}: C, 56,07; H, 5,14.
Encontrado: C, 55,80; H, 5,19.
Etapa
2
Se calentó ácido polifosfórico (6 equivalentes) a
80ºC bajo argón. Se añadió por porciones ácido
4-(fenilsulfanil)butanoico (1 equivalente) y la mezcla se
calentó a 100ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se
vertió en agua enfriada con hielo y se extrajo después con 2 x 100
ml de acetato de etilo. Los extractos en acetato de etilo combinados
se lavaron con 100 ml de agua, 100 ml de bicarbonato sódico saturado
y 100 ml de agua. El extracto en acetato de etilo se secó (sulfato
sódico anhidro), se filtró y el disolvente se separó bajo vacío para
dar un sólido de color canela. Este sólido se secó para dar
2,3,4,5-tetrahidro-1-benzotiepin-5-ona:
rendimiento 52%; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,824 (dd, 1H,
J = 0,9, 7,5 Hz), 7,45 (dd, 1H, J = 0,6, 6,9 Hz),
7,34-7,21 (m, 2H), 3,05 (t, 2H, J = 6,6 Hz),
2,97 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,29 (p, 2H, J = 6,6 Hz).
El procedimiento descrito antes se usó también
para proporcionar
7-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzotiepin-5-ona:
rendimiento 60%; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,51 (dd, 1H,
J = 3,0, 9,3 Hz), 7,41 (dd, 1H, J = 8,7, 5,1 Hz), 7,04
(dt aparente, 1H, J = 3,0, 4,8 Hz), 3,06 (t, 2H, J =
6,6 Hz), 2,96 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,64 (t, 2H, J =
6,9 Hz); Análisis Calculado para C_{10}H_{10}S_{1}O_{1}: C,
67,41; H, 5,61. Encontrado: C, 67,48; H, 5,68.
A una solución enfriada de la cetona (1
equivalente) en ácido acético se añadió lentamente bromo (1
equivalente). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 3 horas. Se evaporó el disolvente y el residuo se disolvió
en diclorometano, y la solución resultante se lavó con bicarbonato
sódico saturado y agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato
sódico. La evaporación de la fase orgánica decolorada combinada dio
un aceite amarillo claro con un rendimiento de > 80% en muchos
casos.
Se bromó
7-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzotiepin-5-ona
según el procedimiento descrito después para dar
4-bromo-7-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzotiepin-5-ona.
Se usó también un procedimiento similar para bromar
2,3,4,5-tetrahidro-1-benzotiepin-5-ona.
4-Bromo-7-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzotiepin-5-ona:
Se disolvió también
7-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzotiepin-5-ona
(1 equivalente) en ácido acético glacial y se continuó la agitación
a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota bromo (2,5
equivalentes) y se continuó agitando a temperatura ambiente durante
4 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo después
con 2 x 25 ml de acetato de etilo. Los extractos en acetato de etilo
combinados se lavaron con agua, bicarbonato sódico saturado y agua.
El extracto combinado se secó sobre sulfato sódico anhidro, se
filtró y se concentró bajo vacío para dar un sólido que se
recristalizó en acetato de etilo/hexano 1:1 v/v para proporcionar
4-bromo-7-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzotiepin-5-ona:
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,55 (dd, 1H, J = 2,7, 9,0
Hz), 7,44 (dd, 1H, J = 8,7, 5,1 Hz), 7,11 (dt aparente, 1H,
J = 2,7, 4,8 Hz), 5,34 (dd, 1H, J = 5,7, 10,2 Hz),
3,20-2,50 (m, 4H).
Se preparó de manera similar
4-bromo-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzotiepin-5-ona
a partir de la cetona correspondiente: ^{1}H NMR (CDCl_{3})
\delta 7,83 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 5,35 (dd, 1H, J =
5,7, 10,5 Hz), 3,30-2,50 (m, 4H).
Una diamina protegida tal como
N-Boc-1,4-diaminobutano
o
N-Boc-1,5-diaminopentano
(1 equivalente) se disolvió en tetrahidrofurano y se agitó a
temperatura ambiente. Se añadió gota a gota a la solución antedicha
tioisocianato de benzoilo (1 equivalente). La mezcla resultante se
agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El disolvente se
separó bajo presión reducida para dar un aceite amarillo.
El aceite amarillo (1 equivalente) se disolvió
después en metanol, se añadió una solución de carbonato potásico
acuoso (3 equivalentes) y se agitó la mezcla durante 48 horas. Se
añadió agua a la mezcla de reacción, que se extrajo después con 2 x
75 ml de acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron
después con agua, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se
filtraron y se separó el disolvente bajo presión reducida para dar
la tiourea deseada.
Se obtuvo
5-[(aminocarbotioil)amino]pentilcarbamato de
ter-butilo como una cera amarilla clara a
partir de
5-{[(benzoilamino)carbotioil]amino}pentilcarbamato de
ter-butilo. ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta
3,44 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 3,01 (t, 2H, J = 6,7 Hz),
1,60-1,31 (m, 6H), 1,41 (s, 9H): 262 ESMS,
MH^{+}).
Se obtuvo
5-{[(benzoilamino)carbotioil]amino}pentilcarbamato de
ter-butilo como un sólido amarillo claro con
un rendimiento del 79% a partir de
N-BOC-1,5-diaminopentato
e isotiocianato de benzoilo; p.f. 90-93ºC.
Se obtuvo
4-[(aminocarbotioil)amino]butilcarbamato de
ter-butilo como una cera amarilla clara a
partir de
4-{[(benzoilamino)carbotioil]amino}butilcarbamato de
ter-butilo. ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta
3,48 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 3,05 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 1,60
(m, 4H), 1,42 (s, 9H): 248 (ESMS, MH^{+}).
Se obtuvo
4-{[(benzoilamino)carbotioil]amino}butilcarbamato de
ter-butilo como un aceite marrón claro con un
rendimiento del 93% a partir de
N-BOC-1,4-diaminobutano
e isotiocianato de benzoilo.
Se obtuvo
trans-{4-[(aminocarbotioil)amino]ciclohexil}metilcarbamato
de ter-butilo como una cera amarilla clara a
partir de
trans-(4-{[(benzoilamino)carbotioil]amino}ciclohexilmetilcarbamato
de ter-butilo. ^{1}H NMR (CD_{3}OD)
\delta 3,92 (m, 1H), 2,86 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,76 (m, 2H),
1,41 (s, 9H), 1,37 (m, 1H), 1,06 (m, 4H): 288 ESMS, MH^{+}).
Se obtuvo
trans-(4-{[(benzoilamino)carbotioil)amino}ciclohexil)metilcarbamato
de ter-butilo como un sólido amarillo con un
rendimiento del 97% a partir de
4-aminociclohexilmetilcarbamato de
ter-butilo e isotiocianato de benzoilo.
Se obtuvo
trans-4-aminociclohexilmetilcarbamato
de ter-butilo con más del 95% de rendimiento
de la hidrogenación de
4-{[(ter-butoxicarbonil)amino]metil}ciclocarbamato
de bencilo.
4-[[[ter-butoxicarbonil]amino]metil]ciclohexilcarbamato
de bencilo: A una suspensión agitada de ácido
4-[[(ter-butoxicarbonil)amino]metil]ciclohexanocarboxílico
(Maybridge Chemical Co., Ltd.) (45 g) y difenilfosforilazida (44 ml)
en tolueno (600 ml) se añadió trietilamina (32 ml) durante un
período de 20 min mientras se mantenía la temperatura interna
en-10-0ºC. La mezcla se calentó
lentamente y se agitó después a 70ºC durante 4 h. Después de enfriar
a 40ºC, se añadió alcohol bencílico (36 ml) y la mezcla de reacción
se calentó a reflujo durante 20 h. La mezcla de reacción fría se
lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato magnésico anhidro.
La separación del disolvente y la recristalización del residuo
orgánico en acetato de etilo y dietiléter dieron el compuesto del
título,
4-[[[ter-butoxicarbonil]amino]metil]ciclohexilcarbamato
de bencilo como un sólido blanco, p.f.
129-131ºC.
Se obtuvo
trans-{4-[(aminocarbotioil)amino]ciclohexil}carbamato
de ter-butilo como un sólido amarillo a
partir de
trans-4-[(benzoilamino)carbotioil]amino)ciclohexil)carbamato
de ter-butilo: ^{1}H NMR (CD_{3}OD)
\delta 3,94 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 2,00 (m, 2H), 1,90 (m, 2H),
1,41 (s, 9H), 1,26 (m, 4H); 274 (ESMS, MH^{+}).
Se obtuvo
trans-4-{[(benzoilamino)carbotioil]amino}ciclohexil)carbamato
de ter-butilo como un sólido blanco con un
rendimiento del 66% a partir de
4-aminociclohexilcarbamato de
ter-butilo e isotiocianato de benzoilo.
Se obtuvo
trans-4-aminociclohexilcarbamato
de ter-butilo como una cera amarilla clara
con más del 95% de rendimiento por hidrogenación de
4-{(ter-butoxicarbonil)amino]ciclohexilcarbamato
de bencilo.
Se obtuvo
trans-4-{[(aminocarbotioil)amino]metil}ciclohexilcarbamato
de bencilo como un sólido amarillo con un rendimiento del 71% a
partir de
trans-4-{[(benzoilamino)carbotioil]amino}metil)ciclohexilcarbamato
de bencilo; 322 (ESMS, MH^{+}).
Se obtuvo
trans-4-({[benzoilamino)carbotioil]amino}metil)ciclohexilcarbamato
de bencilo como un sólido amarillo a partir de
4-(aminometil)ciclohexilcarbamato de bencilo e isotiocianato
de benzoilo.
Se obtuvo
trans-4-(aminometil)ciclohexilcarbamato
de bencilo como un sólido blanco con más del 95% de rendimiento
agitando
4-{[(ter-butoxicarbonil)amino]metil}ciclocarbamato
de bencilo en HCl 2 N (fabricado a partir de EtOAc y HCl 4 N 1:1 en
dioxano).
Una mezcla de bromocetona (1 equivalente),
tiourea (1 equivalente) y diisopropiletilamina (2 equivalentes) en
etanol anhidro se agitó y calentó a temperatura de reflujo durante
la noche. Se evaporó el disolvente y se disolvió el residuo marrón
en diclorometano y se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado.
Se extrajo la fase acuosa con diclorometano tres veces. Los
extractos combinados se secaron sobre sulfato sódico anhidro. El
producto crudo se purificó por cromatografía de columna rápida (gel
de sílice, hexano:acetato de etilo). Sigue un ejemplo del
procedimiento general antedicho.
Se mezclaron
4-bromo-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzotiepin-5-ona
(1,2 equivalentes, 29,76 mmoles) y
5-[(aminocarbotioil)amino]pentilcarbamato de
ter-butilo (1 equivalente, 24,8 mmoles) con 2
equivalentes de diisopropiletilamina en 200 ml de EtOH. La mezcla de
reacción se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de
reacción marrón oscura se concentró y cromatografió (sílice) para
obtener
N-{5-[(9-fluoro-4,5-dihidrobenzo[2,3]tiepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-il)amino]pentil}carbamato
de ter-butilo como un sólido color canela
claro.
N-{[4-(4,5-Dihidrobenzo[2,3]tiepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-ilamino)ciclohexil]metil}carbamato
de ter-butilo o
N-[6-(4,5-dihidrobenzo[2,3]tiepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-ilamino)hexil]carbamato
de ter-butilo se disolvieron en Et_{2}O. Se
añadió el mismo volumen de HCl 4 N en dioxano para hacer una
solución 2 N. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante la noche y el disolvente se separó bajo presión reducida
para obtener el producto deseado como su sal de HCl.
N1-(4,5-Dihidrobenzo[2,3]tiepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-il)-1,4-butanodiamina:
rendimiento 45%; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,05 (dd, 1H,
J = 0,56, 8,4 Hz), 7,33 (dd, 1H, J = 0,6, 8,4 Hz),
7,26 (t, 1H, J = 6,5 Hz), 7,17 (t, 1H, J = 6,5 Hz),
5,91 (ancho, 1H), 3,20 (m, 6H), 2,69 (t, 2H, J = 6,5 Hz),
1,61-1,27 (m, 6H).
N1-(4,5-Dihidrobenzo[2,3]tiepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-i)l-1,5-pentanodiamina:
rendimiento 50%; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,03 (dd, 1H,
J = 0,6, 8,4 Hz), 7,49 (dd, 1H, J = 0,6, 8,4 Hz), 7,28
(t, 1H, J = 6,5 Hz), 7,16 (t, 1H, J = 6,5 Hz), 5,92
(ancho, 1H), 3,13 (m, 6H), 2,63 (t, 2H, J = 6,5 Hz),
1,57-1,37 (m, 8H).
N-{5-[(9-Fluoro-4,5-dihidrobenzo[2,3]tiepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-il)amino]pentil}carbamato
de ter-butilo: rendimiento 60%; Análisis
Calculado para C_{21}H_{28}N_{3}FOS_{2}O_{2} + 0,15
CH_{2}Cl_{2}: C, 56,41; H, 6,33; N, 9,3. Encontrado: C, 56,45;
H, 6,17; N, 8,9; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,72 (dd, 1H,
J = 1,15, 7,5 Hz), 7,47-7,04 (m, 1H),
6,89-6,83 (m, 1H), 6,190-6,142 (m,
1H), 4,747-4,690 (m, 1H),
3,370-2,803 (m, 8H), 1,64-1,048 (m,
6H), 1,407 (s, 9H).
N2-[4-(Aminometil)ciclohexil]-4,5-dihidrobenzo[2,3]tiepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-amina:
rendimiento 73%, 346 (ESMS, MH^{+}); ^{1}H NMR (CDCl_{3})
\delta 8,05 (dd, 1H, J = 1,2, 7,9 Hz), 7,50 (dd, 1H, J
= 1,2, 7,7 Hz), 7,32 (dt aparente, 1H, J = 1,8, 7,2 Hz),
7,15 (dt aparente, 1H, J = 1,7, 7,2 Hz), 4,93 (b, 1H), 3,23
(m, 1H), 2,99 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 2,56 (d, 2H, J =
6,6 Hz), 2,04 (ABM, 4H), 1,70-0,80 (m, 12H).
N-[6-(4,5-dihidrobenzo[2,3]tiepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-ilamino)hexil]carbamato
de ter-butilo: rendimiento 51%, 434 (ESMS,
MH^{+}); ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 7,92 (d, 1H, J =
7,5 Hz), 7,48 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,30 (dt aparente, 1H,
J = 1,2, 7,7 Hz), 7,15 (dt aparente, 1H, J = 1,5, 7,5
Hz), 3,30 (t, 2H, J = 1,6 Hz), 3,16 (t, 2H, J = 6,3
Hz), 3,05 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 3,01 (t, 2H, J = 6,5
Hz), 1,63 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,51-1,28 (m,
6H).
N1-(4,5-Dihidrobenzo[2,3]tiepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-i)l-1,6-hexanodiamina:
rendimiento 75%, 334 (ESMS, MH^{+}); ^{1}H NMR (CDCl_{3})
\delta 8,05 (dd, 1H, J = 1,0, 8,1 Hz), 7,51 (dd, 1H, J
= 1,1, 7,8 Hz), 7,32 (dt aparente, 1H, J = 1,4, 7,4 Hz),
7,15 (dt aparente, 1H, J = 1,6, 7,6 Hz), 5,15 (ancho, 1H),
3,23 (m, 4H), 3,19 (s, 2H), 2,68 (t, 2H, J = 5,7 Hz),
1,70-1,21 (m, 8H).
N-{[4-(4,5-Dihidrobenzo[2,3]tiepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-ilamino)ciclohexil]metil}carbamato
de ter-butilo: rendimiento 44%, 446 (ESMS,
MH^{+}); ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 7,90 (dd, 1H, J
= 1,2, 7,8 Hz), 7,49 (dd, 1H, J = 0,8, 7,8 Hz), 7,32 (dt
aparente, 1H, J = 1,4, 7,7 Hz), 7,16 (dt aparente, 1H,
J = 1,3, 7,6 Hz), 3,41 (m, 1H), 3,30 (m, 2H), 3,19 (t, 2H,
J = 6,5 Hz), 3,06 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 2,90 (d, 2H,
J = 7,0 Hz), 1,99 (ABm, 4H), 1,43 (s, 9H),
1,32-1,05 (m, 3H).
Se disolvió una amina tal como
N1-(4,5-dihidrobenzo[2,3]tiepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-il)-1,6-hexanodiamina
o
N2-[4-(aminometil)ciclohexil]-4,5-dihidrobenzo[2,3]tiepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-amina
(0,305 mmoles) en 2 ml de CH_{2}Cl_{2} con 2 equivalentes de
diisopropiletilamina. Se añadió después gota a gota un cloruro de
sulfamoilo (1-3 equivalentes). La solución de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días, se apagó
con agua y se lavó con NaHCO_{3} del 10%, se extrajo con EtOAc, se
secó sobre Na_{2}SO_{4} y se cromatografió usando cromatografía
de columna o TLC preparativa.
Alternativamente, se derivó una diamina tal como
1,4-bisaminometilciclohexano con un cloruro de
sulfamilo que se derivó después para producir una sulfonilurea,
seguido por ciclación usando una bromocetona como se pone
seguidamente como ejemplo:
N'-[4-(Aminometil)ciclohexil]metil-N,N-dimetilsulfamida:
Una solución de 1,4-bisaminometilciclohexano en 50
ml de diclorometano se trató gota a gota con 8,0 gramos de cloruro
de dimetilaminosulfamoilo neto. La mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 24 horas, se lavó con agua y se
cromatografió (sílice) para dar 10 gramos (rendimiento 25%) de
N'-[4-(aminometil)ciclohexil]metil-N,N-dimetilsulfamida:
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 3,00 (d, 2H, J = 7,5 Hz),
2,78 (s, 6H), 3,60 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 1,85-1,22
(m, 8H), 1,00-0,80 (m, 1H).
N-Benzoil-N'-[4-([(dimetilamino)sulfonil]aminometil)ciclohexil]metiltiourea
y
N-[4-([(dimetilamino)sulfonil]aminometil)ciclohexil]metiltiourea:
Una solución de 1.0 g de
N'-[4-(aminometil)ciclohexil]metil-N,N-dimetilsulfamida
en 25 ml de THF se trató con 0,7 g de isotiocianato de benzoilo se
agitó durante 24 horas y se separó el disolvente para proporcionar
un producto crudo: ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta
8,20-7,60 (m, 5H), 3,80-3,30 (ancho,
3H), 2,80-2,60 (m, 2H), 2,55-2,40
(m, 2H), 2,00-1,20 (m, 17H),
1,00-0,80 (m, 2H).
El producto crudo se trató con 15 ml de metanol y
15 ml de agua que contenía 2,0 g de carbonato potásico. La mezcla se
agitó durante 24 horas y se extrajo después con acetato de etilo.
Los extractos combinados se lavaron con solución saturada de NaCl,
se secaron (sulfato sódico) y se separó el disolvente bajo presión
reducida para dar un aceite amarillo que se usó en la siguiente
etapa sin purificación adicional.
N'-(4-[(4,5-Dihidrobenzo[2,3]tiepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-ilamino)metil]ciclohexilmetil)-N,N-dimetilsulfamida:
4-Bromo-7-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzotiepin-5-ona
(0,200 g, 0,720 mmoles) y
N-[4-([(dimetilamino)sulfonil]aminometil)ciclohexil]metiltiourea
(0,250 g, 0,810 mmoles) se calentaron a reflujo durante 18 horas, se
separó el disolvente bajo presión reducida y el producto crudo se
cromatografió (sílice) para proporcionar
N'-(4-[(4,5-dihidrobenzo[2,3]tiepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-ilamino)metil]ciclohexilmetil)-N,N-dimetilsulfamida.
Los siguientes ejemplos se prepararon según la
secuencia de reacciones mostrada en los Esquemas 12, 13 y 14, que
describen la síntesis de carbamatos y sulfonilureas:
N-{[4-(4,5-Dihidrobenzo[2,3]tiepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-ilamino)ciclohexil]metil}carbamato
de ter-butilo: rendimiento 44%, 446 (ESMS,
MH^{+}); ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 7,90 (dd, 1H, J
= 1,2, 7,8 Hz), 7,49 (dd, 1H, J = 0,8, 7,8 Hz), 7,32 (dt
aparente, 1H, J = 1,4, 7,7 Hz), 7,16 (dt aparente, 1H,
J = 1,3, 7,6 Hz), 3,41 (m, 1H), 3,30 (m, 2H), 3,19 (t, 2H,
J = 6,5 Hz), 3,06 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 2,90 (d, 2H,
J = 7,0 Hz), 1,99 (ABm, 4H), 1,43 (s, 9H),
1,32-1,05 (m, 3H).
N'-[6-(4,5-Dihidrobenzo[2,3]tiepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-ilamino)hexil]-N,N-dietilsulfamida:
rendimiento 72%, 470 (ESMS, MH^{+}); ^{1}H NMR (CDCl_{3})
\delta 8,05 (dd, 1H, J = 1,3, 8,0 Hz), 7,52 (dd, 1H,
J = 0,8, 7,2 Hz), 7,33 (dt aparente, 1H, J = 0,8, 8,0
Hz), 7,16 (dt aparente, 1H, J = 1,3, 7,2 Hz), 5,05 (m, 1H),
4,02 (m, 1H), 3,26 (q, 4H, J = 7,1 Hz),
3,29-3,22 (m, 2H), 3,20 (s, 2H), 2,97 (q, 2H,
J = 6,7 Hz), 1,67-1,37 (m, 10H), 1,81 (t, 6H,
J = 7,1 Hz).
N'-{[4-(4,5-Dihidrobenzo[2,3]tiepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-ilamino)ciclohexil]metil}-N,N-dietilsulfamida:
rendimiento 84%, 481 (ESMS, MH^{+}); ^{1}H NMR (CDCl_{3})
\delta 8,05 (dd, 1H, J = 1,0, 8,0 Hz), 7,52 (dd, 1H,
J = 0,9, 7,7 Hz), 7,33 (dt aparente, 1H, J = 1,0, 7,7
Hz), 7,16 (dt aparente, 1H, J = 7,7 Hz), 4,86 (m, 1H), 4,04
(m, 1H), 3,27 (q, 4H, J = 7,5 Hz), 3,20 (m, 1H), 3,19 (s,
2H), 2,86 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 2,08 (ABm, 4H), 1,52 (m, 2H),
1,20 (t, 6H, J = 7,5 Hz), 1,10 (m, 5H).
N'-[5-(4,5-Dihidrobenzo[2,3]tiepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-ilamino)pentil]-N,N-dietilsulfamida:
rendimiento 55%; Análisis Calculado para
C_{20}H_{30}N_{4}S_{3}O_{2} + 0,1 CH_{2}Cl_{2}: C,
52,12; H, 6,57; N, 12,10. Encontrado: C, 52,13; H, 6,12; N, 11,96;
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,02 (dd, 1H, J = 0,6, 7,5
Hz), 7,50 (dd, 1H, J = 0,6, 7,5 Hz), 7,31 (t, 1H, J =
6,5 Hz), 7,15 (t, J = 6,5 Hz), 6,00 (ancho, 1H), 4,85 (m,
1H), 3,27-3,11 (m, 10H), 2,87-2,85
(m, 2H), 1,52-1,18 (m, 12H).
N'-[4-(4,5-Dihidrobenzo[2,3]tiepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-ilamino)butil]-N,N-dietilsulfamida:
rendimiento 45%; Análisis Calculado para
C_{19}H_{28}N_{4}S_{3}O_{2} + 0,2 CH_{2}Cl_{2}: C,
50,39; H, 6,25; N, 12,24. Encontrado: C, 50,75; H, 6,17; N, 11,96;
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,99 (dd, 1H, J = 0,6, 7,5
Hz), 7,50 (dd, 1H, J = 0,6, 7,5 Hz), 7,31 (t, 1H, J =
6,5 Hz), 7,15 (t, 1H, J = 6,5 Hz), 6,17 (ancho, 1H), 5,08 (m,
1H), 3,08-3,26 (m, 10H), 2,81 (m, 2H),
1,44-1,12 (m, 10H).
N-{5-[(9-fluoro-4,5-dihidrobenzo[2,3]tiepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-il)amino]pentil}carbamato
de ter-butilo: rendimiento 60%; Análisis
Calculado para C_{21}H_{28}N_{3}FS_{2}O_{2} + 0,15
CH_{2}Cl_{2}: C, 56,41; H, 6,33; N, 9,30. Encontrado: C, 56,45;
H, 6,17; N, 8,90; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,72 (dd, 1H,
J = 1,2, 7,5 Hz), 7,47-7,04 (m, 1H),
6,89-6,83 (m, 1H), 6,190-6,142 (m,
1H), 4,747-4,690 (m, 1H), 3,27-2,80
(m, 8H), 1,64-1,05 (m, 6H), 1,41 (s, 9H).
N'-(4-[(4,5-Dihidrobenzo[2,3]tiepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-ilamino)metil]ciclohexilmetil)-N,N-dimetilsulfamida:
rendimiento 50%; Análisis Calculado para
C_{21}H_{29}F_{1}N_{4}S_{3}O_{2}: C, 52,00; H, 6,0; N,
11,5. Encontrado: C, 51,76; H, 6,41; N, 11,05; ^{1}H NMR
(CDCl_{3}) \delta 7,70 (dd, 1H, J = 4,3 Hz),
7,50-7,40 (m, 1H), 6,87-6,80 (m,
1H), 6,40-6,32 (ancho, 1H),
5,20-5,05 (m, 1H), 3,20-3,00 (m,
6H), 2,90-2,82 (m, 2H), 2,78 (s, 6H),
1,80-1,22 (m, 8H), 1,00-0,78 (m,
2H).
Los ejemplos descritos en la Sección IA son
meramente ilustrativos de los métodos usados para sintetizar
compuestos tricíclicos en la Sección A del Sumario de la invención y
la Descripción detallada de la invención. Pueden obtenerse
compuestos adicionales utilizando métodos mostrados en los Esquemas
1-6. Los sustituyentes en los Esquemas
1-6 se describen en la Descripción detallada.
Puede ser necesario incorporar estrategias de
protección y desprotección para sustituyentes tales como amino,
amido, ácido carboxílico y grupos hidroxilo en los métodos de
síntesis descritos antes para formar derivados tricíclicos. Los
métodos para proteger y desproteger tales grupos son muy conocidos
en la técnica, y pueden encontrarse, por ejemplo, en Green, T.W. y
Wuts, P.G.M. (1991) Protection Groups in Organic Synthesis,
2^{nd} Edition John Wiley & Sons, Nueva York.
Los ejemplos descritos en la Sección IB son
meramente ilustrativos de los métodos usados para sintetizar
derivados bicíclicos en la Sección B del Sumario de la invención y
la Descripción detallada de la invención. Pueden obtenerse derivados
adicionales utilizando métodos mostrados en los Esquemas
7-11. Los sustituyentes en los Esquemas
7-11 se describen en la Descripción detallada.
Puede ser necesario incorporar estrategias de
protección y desprotección para sustituyentes tales como amino,
amido, ácido carboxílico y grupos hidroxilo en los métodos de
síntesis descritos antes para formar derivados bicíclicos. Los
métodos para proteger y desproteger tales grupos son muy conocidos
en la técnica, y pueden encontrarse, por ejemplo, en Green, T.W. y
Wuts, P.G.M. (1991) Protection Groups in Organic Synthesis,
2^{nd} Edition John Wiley & Sons, Nueva York.
Los ejemplos descritos en la Sección IC son
meramente ilustrativos de los métodos usados para sintetizar
compuestos tricíclicos en la Sección C del Sumario de la invención y
la Descripción detallada de la invención. Pueden obtenerse
compuestos adicionales utilizando métodos mostrados en los Esquemas
12-17. Los sustituyentes en los Esquemas
12-17 se describen en la Descripción detallada.
Puede ser necesario incorporar estrategias de
protección y desprotección para sustituyentes tales como amino,
amido, ácido carboxílico y grupos hidroxilo en los métodos de
síntesis descritos antes para formar derivados tricíclicos. Los
métodos para proteger y desproteger tales grupos son muy conocidos
en la técnica, y pueden encontrarse, por ejemplo, en Green, T.W. y
Wuts, P.G.M. (1991) Protection Groups in Organic Synthesis,
2^{nd} Edition John Wiley & Sons, Nueva York.
Como realización específica de una composición
oral de un compuesto de esta invención, 100 mg de uno de los
compuestos descritos aquí se formula con lactosa suficiente dividida
finamente para proporcionar una cantidad total de 580 a 590 mg para
llenar una cápsula de gel duro tamaño O.
Las propiedades farmacológicas de los compuestos
de la presente invención se evaluaron en uno o más de los receptores
de tipo Y de neuropéptidos humanos clonados Y1, Y2, Y4 e Y5, usando
protocolos descritos después.
Se desarrollaron células COS-7 en
placas de 150 mm en D-MEM con suplementos (medio de
Eagle modificado por Dulbecco con 10% de suero de becerro bovino,
glutamina 4 mM, 100 unidades/ml de penicilina/100 \mug/ml de
estreptomicina) a 37ºC, 5% de CO_{2}. Se tripsinizaron placas de
materia prima de células COS-7 y se dividieron 1:6
cada 3-4 días. Se desarrollaron células 293 de riñón
embriónico humano en placas de 150 mm en D-MEM con
suplementos (medio esencial mínimo) con sales de Hanks y suplementos
(medio de Eagle modificado por Dulbecco con 10% de suero de becerro
bovino, glutamina 4 mM, 100 unidades/ml de penicilina/100 \mug/ml
de estreptomicina) a 37ºC, 5% de CO_{2}. Se tripsinizaron placas
de materia prima de células 293 y se dividieron 1:6 cada
3-4 días. Se desarrollaron células LM(tk-) de
de fibroblasto de ratón en placas de 150 mm en D-MEM
con suplementos (medio de Eagle modificado por Dulbecco con 10% de
suero de becerro bovino, glutamina 4 mM, 100 unidades/ml de
penicilina/100 \mug/ml de estreptomicina) a 37ºC, 5% de CO_{2}.
Se tripsinizaron placas de materia prima de células LM(tk-) y
se dividieron 1:10 cada 3-4 días.
Las células LM(tk-) transfectadas
establemente con el receptor Y5 humano se convirtieron
rutinariamente de una monocapa adherente a una suspensión viable. Se
cosecharon células adherentes con tripsina en el punto de
confluencia, se resuspendieron en un volumen mínimo de DMEM completo
para un recuento de células y se diluyeron adicionalmente hasta una
concentración de 10^{6} células/ml en medios de suspensión (10% de
suero de becerro bovino, 10% de Medio 199 (Gibco) 10X, NaHCO_{3} 9
mM, glucosa 25 mM, L-glutamina 2 mM, 100 unidades/ml
de penicilina/100 \mug/ml de estreptomicina y 0,05% de
metilcelulosa). La suspensión de células se mantuvo en un incubador
sacudidor a 37ºC, 5% de CO_{2} durante 24 horas. Las membranas
cosechadas de células desarrolladas de esta manera pueden guardarse
como grandes partidas uniformes en nitrógeno líquido.
Alternativamente, pueden devolverse células a cultivo de células
adherentes en DMEM completo por distribución en placas de
microtitulación de 96 pocillos revestidas con
poli-D-lisina (0,01 mg/ml) seguida
por incubación a 37ºC, 5% de CO_{2} durante 24 horas. Las células
preparadas de esta manera produjeron una respuesta dependiente de
NPY fuerte y fiable en radioinmunoensayos de cAMP como se describe
adicionalmente con posterioridad.
Se desarrollaron células NIH-3T3
de fibroblasto embriónico de ratón en placas de 150 mm en medio de
Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) con suplementos (10% de suero
de becerro bovino, glutamina 4 mM, 100 unidades/ml de penicilina/100
\mug/ml de estreptomicina) a 37ºC, 5% de CO_{2}. Se
tripsinizaron placas de materia prima de células
NIH-3T3 y se dividieron 1:15 cada
3-4 días.
Se desarrollaron células Sf9 y Sf21 en monocapas
en placas de cultivo de tejidos de 150 mm en medios
TMN-FH suplementados con 10% de suero de becerro
fetal, a 27ºC, sin CO_{2}. Se desarrollaron células de insecto
High Five en en placas de cultivo de tejidos de 150 mm en medio
Ex-Cell 400® suplementado con
L-glutamina, también a 27ºC, sin CO_{2}.
Todos los subtipos de receptores estudiados (Y1
humano y de rata, Y2 humano y de rata, Y4 humano y de rata, Y5
humano y de rata) se transfectaron transitoriamente en células
COS-7 por el método de
DEAE-dextrano, usando 1 \mug de ADN/10^{6}
células (Cullen, 1987). El receptor Y1 humano se preparó usando
métodos conocidos (Larhammar et al., 1992).
Se co-transfectaron receptores Y1
humano, Y2 humano e Y5 de rata con un gen resistente a
G-418 en el linaje celular 293 de riñón embriónico
humano por un método de transfección con fosfato cálcico (Cullen,
1987). Se seleccionaron con G-418 células
transfectadas establemente. Se transfectaron de manera similar
receptores Y4 humano e Y5 humano en células LM(tk-) y células
NIH-3T3 de fibroblasto de ratón.
La unión de los compuestos de la presente
invención a receptores Y1, Y2, Y4 e Y5 humanos se evaluó usando
células 293 o LM(tk-) transfectadas establemente como se ha
descrito antes. Los linajes celulares transfectados establemente que
pueden usarse para ensayos de unión incluyen, por ejemplo, para el
receptor Y1 humano, 293-hY1-5
(depositado el 4 de Junio de 1996, con en Nº de Admisión ATCC
CRL-12121), para el receptor Y2 humano,
293-hY2-10 (depositado el 27 de
Enero de 1994, con el Nº de Admisión ATCC
CRL-11537), para el receptor Y4 humano,
L-hY4-3 (depositado el 11 de Enero
de 1995, con el Nº de Admisión ATCC CRL-11779), y
para el receptor Y5 humano, L-hY5-7
(depositado el 15 de Noviembre de 1995, con el Nº de Admisión ATCC
CRL-11995). Estos linajes celulares se depositaron
en la American Type Culture Collection (ATCC), 10801 University
Blvd., Manassas, Virginia 20110-2209, EE.UU., con
las estipulaciones del Tratado de Budapest para el Reconocimiento
internacional del depósito de microorganismos para los fines del
procedimiento de patente.
Se cosecharon membranas de células
COS-7 48 horas después de la transfección
transitoria. Se lavaron dos veces células adherentes en solución
salina tamponada con fosfato enfriada con hielo (NaCl 138 mM,
Na_{2}HPO_{4} 8,1 mM, KCl 2,5 mM, KH_{2}PO_{4}1,2 mM,
CaCl_{2} 0,9 mM, MgCl_{2} 0,5 mM, pH 7,4) y se lisaron por
sonicación en tampón de sonicación (Tris.HCl 20 mM, EDTA 5 mM, pH
7,7) enfriado con hielo. Se aclararon partículas grandes y residuos
por centrifugación a baja velocidad (200 x g, 5 min, 4ºC). Se
recogieron membranas de la fracción sobrenadante por centrifugación
(32.000 x g, 18 min, 4ºC), se lavaron con tampón hipotónico enfriado
con hielo y se recogieron de nuevo por centrifugación (32.000 x g,
18 min, 4ºC). El glóbulo de membranas final se resuspendió por
sonicación en un pequeño volumen de tampón de unión enfriado con
hielo (\sim1 ml por cada 5 placas: NaCl 10 mM, HEPES 20 mM,
KH_{2}PO_{4} 0,22 mM, CaCl_{2} 1,26 mM, MgSO_{4} 0,81 mM, pH
7,4). Se midió la concentración de proteína por el método de
Bradford (Bradford, 1976) usando Reactivo Bio-Rad,
con albúmina de suero de bovino como patrón. Se guardaron las
membranas en hielo durante hasta una hora y se usaron recientes, o
se congelaron rápidamente y almacenaron en nitrógeno líquido.
Se prepararon de modo similar membranas a partir
de células 293, LM(tk-) y NIH-3T3. Para
preparar membranas a partir de células infectadas con baculovirus,
se desarrollaron 2 x 10^{7} células Sf21 en placas de cultivo de
tejidos de 150 mm e infectaron con una materia prima de alta
titulación de hY5BB3. Se incubaron células durante
2-4 días a 27ºC, sin CO_{2}, antes de la cosecha y
preparación de membranas como se ha descrito antes.
Se prepararon membranas de manera similar de
hipotálamo de rata diseccionado. Se homogeneizaron hipotálamos
congelados durante 20 segundos en tampón de sonicación enfriado con
hielo con la sonda estrecha de un homogeneizador Virtishear a 1000
rpm (Virtis, Gardiner, NY). Se aclararon partículas grandes y
residuos por centrifugación (200 x g, 5 min, 4ºC) y la fracción
sobrenadante se reservó en hielo. Se extrajeron adicionalmente
membranas del glóbulo repitiendo el procedimiento de homogeneización
y centrifugación dos veces más. Las fracciones sobrenadantes se
agruparon y sometieron a centrifugación a alta velocidad (100.000 x
g, 20 min, 4ºC). El glóbulo de membranas final se resuspendió por
homogeneización suave en un pequeño volumen de tampón de unión
enfriado con hielo (1 ml/gramo de tejido en peso húmedo) y se
mantuvieron en hielo durante hasta una hora, o se congelaron
rápidamente y almacenaron en nitrógeno líquido.
Se diluyeron suspensiones de membranas en tampón
de unión suplementado con 0,1% de albúmina de suero de bovino para
producir una concentración de proteína de membrana óptima de modo
que el ^{125}I-PYY (o un radioligando alternativo
tal como ^{125}I-NPY,
^{125}I-PYY_{3}-_{36} o
^{125}I-[Leu^{31}Pro^{34}]PYY) unido por membranas en
el ensayo sea menos del 10% de ^{125}I-PYY (o un
radioligando alternativo) entregado a la muestra (100.000
dpm/muestra = 0,08 nM para ensayos de unión de competición). Se
diluyeron también ^{125}I-PYY (o un radioligando
alternativo) y competidores péptidos a las concentraciones deseadas
en tampón de unión suplementado. Se prepararon después muestras
individuales en placas de microtitulación de polipropileno de 96
pocillos mezclando ^{125}I-PYY (25 \mul) (o un
radioligando alternativo), péptidos competentes o tampón de unión
suplementado (25 \mul) y, finalmente, suspensiones de membranas
(200 \mul). Se incubaron muestras en un baño de agua a 30ºC con
sacudidas constantes durante 120 min. Se terminaron las incubaciones
por filtración en filtros Whatman GF/C
(pre-revestidos con polietilenimina al 1% y secado
al aire antes de usar), seguida por lavado con 5 ml de tampón de
unión enfriado con hielo. Se impregnaron membranas atrapadas en el
filtro con escintilante sólido MeltiLex (Wallac, Turku, Finlandia) y
se contó ^{125}I en un lector Beta-Plate de
Wallac. Alternativamente, se realizaron incubaciones en placas de
filtro GF/C (pre-revestido con polietilenimina al 1%
y secado al aire antes de usar), seguido por filtración bajo vacío y
tres lavados de 300 \mul de tampón de unión enfriado con hielo. Se
añadieron 50 \mul de escintilante UltimaGold (Packard) y se contó
^{125}I en un Wallac MicroBeta Trilux. La unión no específica se
definió por NPY humano 300 nM para todos los receptores excepto los
subtipos Y4; se usó PP humano 100 nM para el Y4 humano y PP de rata
100 nM para el Y4 de rata. La unión específica en el transcurso del
tiempo y estudios de competición era típicamente 80%; mucha unión no
específica estaba asociada con el filtro. Se analizaron datos de
unión usando técnicas de regresión no lineal y estadísticas
disponibles en el paquete GraphPad Prism (San Diego, CA).
Se sembraron células transfectadas establemente
en placas de microtitulación de 96 pocillos y se cultivaron hasta
confluencia. Para reducir el potencial de desensibilización del
receptor, el componente de suero de los medios se redujo al 1,5%
durante 4 a 16 horas antes del ensayo. Las células se lavaron en
solución salina tamponada de Hank, o HBS (NaCl 150 mM, HEPES 20 mM,
CaCl_{2}1 mM, KCl 5 mM, MgCl_{2}1 mM y glucosa 10 mM)
suplementado con 0,1% de albúmina de suero de bovino más teofilina 5
mM y se preequilibraron en la misma solución durante 20 min a 37ºC
en CO_{2} al 5%. Se incubaron después las células 5 min con
forskolina 10 \muM y diversas concentraciones de ligandos
selectivos para el receptor. El ensayo se terminó por la separación
de HBS y acidificación de las células con HCl 100 mM. Se extrajo
cAMP intracelular y se cuantificó con una versión modificada de un
radioinmunoensayo basado en perlas magnéticas (Advanced Magnetics,
Cambridge, MA). El complejo antígeno/anticuerpo final se separó de
^{125}I-cAMP libre por filtración bajo vacío a
través de un filtro PVDF en una placa de microtitulación (Millipore,
Bedford, MA). Se perforaron los filtros y se contó ^{125}I en un
contador gamma de Packard. Se analizaron datos de unión usando
técnicas de regresión no lineal y estadísticas disponibles en el
paquete GraphPad Prism (San Diego, CA).
La concentración de calcio libre intracelular se
midió por microespectrofluorometría usando el colorante indicador
fluorescente Fura-2/AM. Se sembraron células
transfectadas establemente en una placa de cultivo de 35 mm que
contenía un inserto cubreplatina de vidrio. Se lavaron las células
con HBS y se cargaron con 100 \mul de Fura-2/AM
(10 \muM) durante 20 a 40 min. Después de lavar con HBS para
separar la solución de Fura-2/AM, se equilibraron
las células en HBS durante 10 a 20 min. Se visualizaron después las
células bajo el objetivo 40X de un microscopio Leitz Fluovert FS y
se determinó la emisión de fluorescencia a 510 nm con longitudes de
onda de excitación alternativas entre 340 nm y 380 nm. Se
convirtieron datos de fluorescencia bruta en concentraciones de
calcio usando curvas de concentración de calcio estándares y
técnicas de análisis de software.
Los medios de cultivo de células y los
suplementos fueron de Specialty Media (Lavallette, NJ). Las placas
de cultivo de células (150 mm y microtitulación de 96 pocillos)
fueron de Corning (Corning, NY). Sf9, Sf21 y células de insectos
High Five, así como el plásmido de transferencia de baculovirus,
pBlueBacIII®, se compraron de Invitrogen (San Diego, CA). El medio
de insectos TMN-FH complementado con 10% de suero de
becerro fetal, y el ADN de baculovirus, BaculoGold®, se obtuvieron
de Pharmingen (San Diego, CA). El medio Ex-Cell 400®
con L-glutamina se compró de JRH Scientific. Las
placas de microtitulación de 96 pocillos de polipropileno fueron de
Co-star (Cambridge, MA). Todos los radioligandos
fueron de New England Nuclear (Boston, MA). El NPY disponible
comercialmente y los análogos de péptidos relacionados fueron de
Bachem California (Torrance, CA) o de Peninsula (Belmont, CA); los
fragmentos [D-Trp^{32}]NPY y PP
C-terminal se sintetizaron por pedido del cliente de
Chiron Mimotopes Peptide Systems (San Diego, CA). El Reactivo
Bio-Rad fue de Bio-Rad (Hercules,
CA). La albúmina de suero de bovino
(kdfjas;jflka;ljf;dalkjf;lkajf;lka(ultra exenta de grasa,
A-7511) fue de Sigma (St. Louis, MO).Todos los otros
materiales fueron de calidad reactivo.
Los compuestos descritos antes se ensayaron
usando receptores NPY humanos clonados. Se encontró que los
compuestos preferidos eran antagonistas de NPY (Y5) selectivos. Las
afinidades de unión de varios compuestos para NPY (Y5) se ilustran
en las Tablas 1-3.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Esquema
1A
Síntesis de
tioureas
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Esquema
1B
Síntesis de
tioureas
\newpage
Esquema
1C
Síntesis de
tioureas
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Esquema
1D
Síntesis de
tioureas
\newpage
Esquema
1E
Síntesis de
tioureas
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Esquema
2A
Síntesis de
bromocetonas
Esquema
2B
Síntesis de
bromocetonas
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Esquema
2C
Síntesis de
bromocetonas
\newpage
Esquema
3A
Síntesis de los
triciclos
\newpage
Esquema
3B
Síntesis de los
triciclos
\newpage
Esquema
3C
Síntesis de los
triciclos
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Esquema
3D
Síntesis de los
triciclos
\newpage
Esquema
3E
Síntesis de los
triciclos
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
3F
Síntesis de los
triciclos
\newpage
Esquema
3G
Síntesis de los
triciclos
\newpage
Esquema
4A
Síntesis de
triciclos
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Esquema
4B
Síntesis de
triciclos
\newpage
Esquema
5
Transaminación de
sulfonilureas
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Esquema
6
Síntesis de cadenas
secundarias
\newpage
Esquema
7A
Síntesis de
tioureas
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Esquema
7B
Síntesis de
tioureas
\newpage
Esquema
7C
Síntesis de
tioureas
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Esquema
8A
Síntesis de
bromocetonas
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Esquema
8B
Síntesis de
clorocetonas
\newpage
Esquema
9A
Síntesis de los
biciclos
\newpage
Esquema
9B
Síntesis de los
biciclos
\newpage
Esquema
9C
Síntesis de los
biciclos
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Esquema
9D
Síntesis de los
biciclos
\newpage
Esquema
9E
Síntesis de los
biciclos
\newpage
Esquema
9F
Síntesis de los
biciclos
\newpage
Esquema
10A
Síntesis de
biciclos
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Esquema
10B
Síntesis de
biciclos
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Esquema
11
Síntesis de cadenas
secundarias
\newpage
Esquema
12A
Síntesis de
tioureas
Esquema
12B
Síntesis de
tioureas
\newpage
Esquema
12C
Síntesis de
tioureas
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
12D
Síntesis de
tioureas
\newpage
Esquema
12E
Síntesis de
tioureas
\newpage
Esquema
13
Síntesis de
bromocetonas
\newpage
Esquema
14A
Síntesis de los
triciclos
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Esquema
14B
Síntesis de los
triciclos
\newpage
Esquema
14C
Síntesis de los
triciclos
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Esquema
14D
Síntesis de los
triciclos
\newpage
Esquema
14E
Síntesis de los
triciclos
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Esquema
14F
Síntesis de los
triciclos
\newpage
Esquema
15A
Síntesis de
triciclos
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Esquema
15B
Síntesis de
triciclos
\newpage
Esquema
16
Transaminación de
sulfonilureas
Esquema
17
Síntesis de cadenas
secundarias
Se caracterizó la actividad funcional in
vitro de varios compuestos usando un radioinmunoensayo de cAMP,
cuyos resultados se resumen en la Tabla 4.
| Ejemplo | K_{i} (h NPY-5), nM | pK_{b} |
| 1 | 2,1 | 7,9 |
| 3 | 4,5 | 8,5 |
| 4 | 19,5 | 8,6 |
| 11 | 6,4 | 8,5 |
| 15 | 3,2 | 8,6 |
| 20 | 0,3 | 8,3 |
| 34 | 33,5 | 7,2 |
| 43 | 4,4 | 7,8 |
| 44 | 2,3 | 8,8 |
| 50 | 15,3 | 8,1 |
| 79 | 20,1 | 7,9 |
| 80 | 32,9 | 7,4 |
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Claims (46)
1. Un compuesto que tiene la estructura:
en la que cada R_{1} es
independientemente H, F, Cl, Br, -CN, -OH, -NO_{2},
-NR_{5}R_{6}, -SO_{2}R_{5},
-(CH_{2})_{n}OR_{5}, -(CH_{2})_{n}
CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}NR_{5}COR_{5}, perfluoroalquilo, polifluoroalquilo, aminoalquilo o alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado;
CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}NR_{5}COR_{5}, perfluoroalquilo, polifluoroalquilo, aminoalquilo o alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado;
en la que R_{5} es independientemente H; o
alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o
ramificado;
en la que R_{6} es independientemente H; o
alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o
ramificado;
en la que B es O, NH o S;
en la que X es CHR_{5}, O o NR_{5};
en la que cada n es independientemente un número
entero de 0 a 6 inclusive;
en la que cada R_{8} es
en la que Y es CH o
N;
en la que R_{7} es independientemente H; o
alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o
ramificado;
en la que R_{9} es independientemente H; o
alquilo C_{1}-C_{4} de cadena recta o
ramificado;
en la que R_{10} es independientemente H; o
alquilo C_{1}-C_{4} de cadena recta o
ramificado;
en la que R_{11} es
---
\melm{\delm{\dpara}{O}}{S}{\uelm{\dpara}{O}} --- R_{16}
\hskip1cmo
\hskip1cm---
\melm{\delm{\para}{(CH _{2} ) _{n} OR _{17} }}{P}{\uelm{\dpara}{O}}
--- (CH_{2})_{n}OR_{17}
;en la que R_{12} es H; alquilo
C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado,
(CH_{2})_{n}OR_{17} o
O(CH_{2})_{u}OR_{17}; con la condición de que
cuando X es O, R_{12} no puede ser
metilo;
en la que R_{13} es independientemente H;
-(CH_{2})_{u}OR_{5};
-(CH_{2})_{t}CONR_{5}R_{6};
-(CH_{2})_{u}NR_{5}COR_{5};
-(CH_{2})_{t}COR_{7}; -(CH_{2})_{t}
CO_{2}R_{5}; -(CH_{2})_{u}NR_{5}R_{6}; -(CH_{2})_{u}CN; alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; alquilo C_{1}-C_{7} en los que los átomos C_{2}-C_{7} pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más F o Cl; cicloalquilo C_{3}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado; o cicloalquilo C_{3}-C_{7}; fenilo o fenilalquilo C_{1}-C_{6}; en los que los fenilo o fenilalquilo C_{1}-C_{6} pueden estar sustituidos con uno o más entre F, Cl, -CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6}, -SO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}COR_{7}, -(CH_{2})_{n}OR_{5}, -(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}NR_{5}COR_{5}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6}, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado, perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo;
CO_{2}R_{5}; -(CH_{2})_{u}NR_{5}R_{6}; -(CH_{2})_{u}CN; alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; alquilo C_{1}-C_{7} en los que los átomos C_{2}-C_{7} pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más F o Cl; cicloalquilo C_{3}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado; o cicloalquilo C_{3}-C_{7}; fenilo o fenilalquilo C_{1}-C_{6}; en los que los fenilo o fenilalquilo C_{1}-C_{6} pueden estar sustituidos con uno o más entre F, Cl, -CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6}, -SO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}COR_{7}, -(CH_{2})_{n}OR_{5}, -(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}NR_{5}COR_{5}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6}, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado, perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo;
o R_{12} y R_{13} junto con el enlace amida
al que están incorporados son pirrolidinonilo, piperidonilo u
oxazolidinonilo; con la condición de que cuando X es O, R_{12} y
R_{13} no pueden ser oxazolidinonilo;
en la que R_{14} es H; alquilo
C_{1}-C_{4} de cadena recta o ramificado; F; o
-(CH_{2})_{r}OR_{5};
en la que R_{15} es H; alquilo
C_{1}-C_{4} de cadena recta o ramificado o
F;
con la condición de que cuando R_{14}
es-OH; R_{15} no puede ser F,
en la que R_{16} es NR_{3}R_{4},
perfluoroalquilo, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena
recta o ramificado no sustituido, alquilo
C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado
sustituido, en el que el alquilo C_{2}-C_{7}
puede estar sustituido con uno o más entre F, Cl, -CN,
-NR_{5}R_{6}, -SO_{2}R_{5},
-(CH_{2})_{n}COR_{7}, -(CH_{2})_{n}OR_{5},
-(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6},
-(CH_{2})_{n}NR_{5}COR_{5},
-(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5},
-(CH_{2})_{n}
OCF_{3}, perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo, alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7}; fenilo, heteroarilo o fenilalquilo C_{1}-C_{7}, en los que los fenilo, heteroarilo o fenilalquilo C_{1}-C_{7} pueden estar sustituidos con uno o más entre F, Cl, Br, -CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}NR_{5}COR_{5}, -SO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}COR_{7}, -(CH_{2})_{n}OR_{5}, -(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6}, etilendioxi, metilendioxi, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo, alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7}; quinolinilo, 1-naftilo, 2-naftilo o 2,1,3-benzotiadiazolilo; en los que los quinolinilo, 1-naftilo, 2-naftilo o 2,1,3-benzotiadiazolilo pueden estar sustituidos con uno o más entre F, Cl, Br, -CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}NR_{5}COR_{5}, -SO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}COR_{7}, -(CH_{2})_{n}OR_{5}, -(CH_{2})_{n}
CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6}, etilendioxi, metilendioxi, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo;
OCF_{3}, perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo, alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7}; fenilo, heteroarilo o fenilalquilo C_{1}-C_{7}, en los que los fenilo, heteroarilo o fenilalquilo C_{1}-C_{7} pueden estar sustituidos con uno o más entre F, Cl, Br, -CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}NR_{5}COR_{5}, -SO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}COR_{7}, -(CH_{2})_{n}OR_{5}, -(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6}, etilendioxi, metilendioxi, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo, alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7}; quinolinilo, 1-naftilo, 2-naftilo o 2,1,3-benzotiadiazolilo; en los que los quinolinilo, 1-naftilo, 2-naftilo o 2,1,3-benzotiadiazolilo pueden estar sustituidos con uno o más entre F, Cl, Br, -CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}NR_{5}COR_{5}, -SO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}COR_{7}, -(CH_{2})_{n}OR_{5}, -(CH_{2})_{n}
CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6}, etilendioxi, metilendioxi, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo;
con la condición de que cuando X es O y R_{8}
es
NR_{9}(CH_{2})_{u}O(CH_{2})_{u}NR_{10}R_{11},
R_{16} no puede ser metilo;
en la que R_{3} es independientemente H,
-(CH_{2})_{u}OR_{5},
-(CH_{2})_{t}CONR_{5}R_{6},
-(CH_{2})_{u}NR_{5}COR_{5},
-(CH_{2})_{t}COR_{7}, -(CH_{2})_{n}
CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{t}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{u}NR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{u}CN; alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7}; fenilo, fenilalquilo C_{1}-C_{6} o heteroarilalquilo C_{1}-C_{6}; en los que el fenilo, fenilalquilo C_{1}-C_{6} o heteroarilalquilo C_{1}-C_{6} pueden estar sustituidos con uno o más entre F, Cl, Br, -CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6}, -SO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}COR_{7}, -(CH_{2})_{n}OR_{5}, -(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}R_{5}COR_{5}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6}, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7};
CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{t}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{u}NR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{u}CN; alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7}; fenilo, fenilalquilo C_{1}-C_{6} o heteroarilalquilo C_{1}-C_{6}; en los que el fenilo, fenilalquilo C_{1}-C_{6} o heteroarilalquilo C_{1}-C_{6} pueden estar sustituidos con uno o más entre F, Cl, Br, -CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6}, -SO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}COR_{7}, -(CH_{2})_{n}OR_{5}, -(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}R_{5}COR_{5}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6}, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7};
en la que R_{4} es independientemente H,
-(CH_{2})_{u}OR_{5},
-(CH_{2})_{t}CONR_{5}R_{6},
-(CH_{2})_{u}NR_{5}COR_{5},
-(CH_{2})_{t}COR_{7}, -(CH_{2})_{t}
CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{t}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{u}NR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{u}CN; alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7}; fenilo o fenilalquilo C_{1}-C_{6}; en los que el fenilo o fenilalquilo C_{1}-C_{6} pueden estar sustituidos con uno o más entre F, Cl, Br, -CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6}, -SO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}
COR_{7}, -(CH_{2})_{n}OR_{5}, -(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}R_{5}COR_{5}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6}, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7};
CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{t}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{u}NR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{u}CN; alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7}; fenilo o fenilalquilo C_{1}-C_{6}; en los que el fenilo o fenilalquilo C_{1}-C_{6} pueden estar sustituidos con uno o más entre F, Cl, Br, -CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6}, -SO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}
COR_{7}, -(CH_{2})_{n}OR_{5}, -(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}R_{5}COR_{5}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6}, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7};
o R_{3} y R_{4} tomados junto con el átomo de
nitrógeno al que están incorporados son
1-azetidinilo, 1-pirrolidinilo,
1-piperidinilo o 1H-azepanilo, en
los que 1-azetidinilo,
1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo o
1H-azepanilo están sustituidos con uno o más entre
F, -CN, -(CH_{2})_{n}R_{5}R_{6}, -SO_{2}R_{5},
-(CH_{2})_{n}COR_{7}, -(CH_{2})_{n}OR_{5},
-(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6},
-(CH_{2})_{n}
NR_{5}COR_{5}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado, perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo, alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7}; o fenilo o heteroarilo; en los que si -(CH_{2})_{n}R_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}OR_{5} o -(CH_{2})_{n}NR_{5}COR_{5} están en posición 2, n no es 0; en los que el fenilo o heteroarilo pueden estar sustituidos con uno o más entre F, Cl, Br, -CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6}, -SO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}
COR_{7}, -(CH_{2})_{n}OR_{5}, -(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}R_{5}COR_{5}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6}, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado, perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7};
NR_{5}COR_{5}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado, perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo, alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7}; o fenilo o heteroarilo; en los que si -(CH_{2})_{n}R_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}OR_{5} o -(CH_{2})_{n}NR_{5}COR_{5} están en posición 2, n no es 0; en los que el fenilo o heteroarilo pueden estar sustituidos con uno o más entre F, Cl, Br, -CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6}, -SO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}
COR_{7}, -(CH_{2})_{n}OR_{5}, -(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}R_{5}COR_{5}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6}, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado, perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7};
o R_{3} y R_{4} tomados junto con el átomo de
nitrógeno al que están incorporados son morfolinilo, tiomorfolinilo,
[1,4]oxazepanilo, [1,4]tiazepanilo, piperazinilo o
[1,4]diazepanilo, en los que los morfolinilo, tiomorfolinilo,
[1,4]oxazepanilo, [1,4]tiazepanilo, piperazinilo o
[1,4]diazepanilo están sustituidos opcionalmente con alquilo
C_{1}-C_{5} de cadena recta o ramificado o
(CH_{2})_{t}OR_{5}; y en los que el átomo de nitrógeno
del anillo de piperazinilo o [1,4]diazepanilo puede estar
sustituido opcionalmente con -(CH_{2})_{u}OR_{5},
-COR_{5}; alquilo C_{1}-C_{5} de cadena recta
o ramificado o fenilo; en los que el fenilo puede estar sustituido
con uno o más entre F, Cl, Br, -CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6},
-(CH_{2})_{n}OR_{5}, alquilo
C_{1}-C_{3} de cadena recta o ramificado;
perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo;
en la que R_{17} es H, alquilo
C_{1}-C_{4} de cadena recta o ramificado;
perfluoroalquilo o polifluoroalquilo;
en la que R_{19} es
-(CH_{2})_{n}OR_{5}, -NR_{5}R_{6}, fenilo o
heteroarilo, en los que el fenilo o heteroarilo pueden estar
sustituidos con uno o más entre F, Cl, Br, -CN, -NO_{2},
-NR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}R_{5}COR_{5},
-SO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}COR_{7},
-(CH_{2})_{n}OR_{5},
-(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6},
-(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5},
-(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6}, etilendioxi,
metilendioxi, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena
recta o ramificado, perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o
aminoalquilo, alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7}
de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo
C_{3}-C_{7};
en la que m es 0 o 1;
en la que cada p es independientemente un número
entero de 0 a 2 inclusive;
en la que cada r es independientemente un número
entero de 0 a 3 inclusive;
en la que cada s es independientemente un número
entero de 1 a 6 inclusive;
en la que t es un número entero de 1 a 4
inclusive;
en la que cada u es independientemente un número
entero de 2 a 4 inclusive;
en la que v es 1 o 2;
con la condición de que cuando v es 2, m es
0;
en la que z es un número entero de 2 a 7;
o una sal del mismo aceptable
farmacéuticamente.
2. El compuesto de la reivindicación 1ª, en el
que el compuesto comprende el enantiómero (+).
3. El compuesto de la reivindicación 1ª, en el
que el compuesto comprende el enantiómero (-).
\newpage
4. El compuesto de la reivindicación 1ª, que
tiene la estructura:
en la que X es CHR_{6}, O o
NR_{5}.
5. El compuesto de la reivindicación 4ª, que
tiene la estructura:
6. El compuesto de la reivindicación 4ª, que
tiene la estructura:
7. El compuesto de la reivindicación 6ª, que
tiene la estructura:
\newpage
8. El compuesto de la reivindicación 7ª, en el
que el compuesto se selecciona del grupo constituido por:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
9. El compuesto de la reivindicación 5ª, que
tiene la estructura:
en la que s es 2, 3 o
4.
\newpage
10. El compuesto de la reivindicación 9ª,
seleccionado del grupo constituido por:
11. El compuesto de la reivindicación 5ª, que
tiene la estructura:
12. El compuesto de la reivindicación 11ª,
seleccionado del grupo constituido por:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
13. El compuesto de la reivindicación 5ª, que
tiene la estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
14. El compuesto de la reivindicación 1ª,
seleccionado del grupo constituido por:
15. Un compuesto que tiene la estructura:
en la que Y es O, S o
NH;
en la que cada R_{14} es independientemente H,
F, Cl, Br, -CN, -OH, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6}, -SO_{2}R_{5},
-(CH_{2})_{n}OR_{5}, -SO_{2}C_{6}H_{5},
-SO_{2}NR_{5}R_{6}, -C_{6}H_{5},
-(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6},
-(CH_{2})_{n}NR_{5}COR_{5}, etilendioxi,
metilendioxi, perfluoroalquilo, polifluoroalquilo, aminoalquilo o
alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o
ramificado; o fenilo, heteroarilo o fenilalquilo
C_{1}-C_{7}, en los que los fenilo, heteroarilo
o fenilalquilo C_{1}-C_{7} pueden estar
sustituidos con uno o más entre F, Cl, Br, -CF_{3}, -CN,
-NO_{2}, -NR_{5}R_{6}, -SO_{2}R_{5},
-(CH_{2})_{n}OR_{5}, o alquilo
C_{1}-C_{4} de cadena recta o ramificado; con la
condición de que si un R_{14} es fenilo, heteroarilo o
fenilalquilo C_{1}-C_{7}, el otro R_{14} es
H;
en la que cada R_{1} es independientemente H,
F, Cl, Br, -CF_{3}, -CN, -OH, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6},
-SO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}OR_{5},
-SO_{2}C_{6}H_{5}, -SO_{2}NR_{5}R_{6}, -C_{6}H_{5},
-(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6},
-(CH_{2})_{n}NR_{5}COR_{5}, etilendioxi,
metilendioxi, perfluoroalquilo, polifluoroalquilo, aminoalquilo o
alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o
ramificado; o fenilo, heteroarilo o fenilalquilo
C_{1}-C_{7}, en los que los fenilo, heteroarilo
o fenilalquilo C_{1}-C_{7} pueden estar
sustituidos con uno o más entre F, Cl, Br, -CF_{3}, -CN,
-NO_{2}, -NR_{5}R_{6}, -SO_{2}R_{5},
-(CH_{2})_{n}OR_{5}, o alquilo
C_{1}-C_{4} de cadena recta o ramificado;
en la que R_{2} es H, alquilo
C_{1}-C_{4} de cadena recta o ramificado,
-(CH_{2})_{t}OR_{5}, fenilo opcionalmente sustituido
con uno o más entre F, Cl, Br, -CF_{3}, -CN, -OH, -NO_{2},
-NR_{5}R_{6}, -SO_{2}R_{5},
-(CH_{2})_{n}OR_{5} o alquilo
C_{1}-C_{4} de cadena recta o ramificado;
en la que R_{5} es independientemente H o
alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o
ramificado;
en la que R_{6} es independientemente H o
alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o
ramificado;
en la que cada n es independientemente un número
entero de 0 a 6 inclusive;
en la que R_{8} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con la condición de que R_{1} o
R_{14} no pueden ser -OH cuando R_{8} es
(ii);
en la que R_{9} es independientemente H o
alquilo C_{1}-C_{4} de cadena recta o
ramificado;
en la que R_{10} es independientemente H o
alquilo C_{1}-C_{4} de cadena recta o
ramificado;
en la que R_{11} es
---
\melm{\delm{\dpara}{O}}{S}{\uelm{\dpara}{O}} --- R_{16}
;\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{12} es H, alquilo
C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado o
-(CH_{2})_{n}OR_{17};
en la que R_{13} es independientemente
-(CH_{2})_{u}OR_{5},
-(CH_{2})_{t}CONR_{5}R_{6},
-(CH_{2})_{u}NR_{5}COR_{5},
-(CH_{2})_{t}COR_{7}, -(CH_{2})_{t}
CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{t}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{u}NR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{u}CN; alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; alquilo C_{1}-C_{7} en el que los átomos C_{2}-C_{7} pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más entre F o Cl; cicloalquilo C_{3}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo C_{3}-C_{7}; fenilo o fenilalquilo C_{1}-C_{6}; en los que el fenilo o fenilalquilo C_{1}-C_{6} pueden estar sustituidos con uno o más entre F, Cl, -CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6}, -SO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}COR_{7}, -(CH_{2})_{n}OR_{5}, -(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}R_{5}COR_{5}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6} o alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo;
CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{t}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{u}NR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{u}CN; alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; alquilo C_{1}-C_{7} en el que los átomos C_{2}-C_{7} pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más entre F o Cl; cicloalquilo C_{3}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo C_{3}-C_{7}; fenilo o fenilalquilo C_{1}-C_{6}; en los que el fenilo o fenilalquilo C_{1}-C_{6} pueden estar sustituidos con uno o más entre F, Cl, -CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6}, -SO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}COR_{7}, -(CH_{2})_{n}OR_{5}, -(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}R_{5}COR_{5}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6} o alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo;
o R_{12} y R_{13} tomados junto con el enlace
amida al que están incorporados son pirrolidinonilo, piperidonilo u
oxazolidinonilo;
en la que R_{7} es independientemente alquilo
C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado;
en la que R_{16} es NR_{3}R_{4},
perfluoroalquilo, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena
recta o ramificado no sustituido, alquilo
C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado
sustituido, en el que el alquilo C_{2}-C_{7}
puede estar sustituido con uno o más entre F, Cl, -CN,
-NR_{5}R_{6}, -SO_{2}R_{5},
-(CH_{2})_{n}COR_{7}, -(CH_{2})_{n}OR_{5},
-(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6},
-(CH_{2})_{n}NR_{5}COR_{5},
-(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5},
-(CH_{2})_{n}
OCF_{3}, perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo, alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7}; o fenilo, heteroarilo o fenilalquilo C_{1}-C_{7}, en los que los fenilo, heteroarilo o fenilalquilo C_{1}-C_{7} pueden estar sustituidos con uno o más entre F, Cl, Br, I, -CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}NR_{5}COR_{5}, -SO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}COR_{7}, -(CH_{2})_{n}OR_{5}, -(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6}, etilendioxi, metilendioxi, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo, alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7}; quinolinilo, 1-naftilo, 2-naftilo o 2,1,3-benzotiadiazolilo; en la que los quinolinilo, 1-naftilo, 2-naftilo o 2,1,3-benzotiadiazolilo pueden estar sustituidos con uno o más entre F, Cl, Br, I, -CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}NR_{5}COR_{5}, -SO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}COR_{7}, -(CH_{2})_{n}OR_{5}, -(CH_{2})_{n}
CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6}, etilendioxi, metilendioxi, o alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo;
OCF_{3}, perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo, alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7}; o fenilo, heteroarilo o fenilalquilo C_{1}-C_{7}, en los que los fenilo, heteroarilo o fenilalquilo C_{1}-C_{7} pueden estar sustituidos con uno o más entre F, Cl, Br, I, -CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}NR_{5}COR_{5}, -SO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}COR_{7}, -(CH_{2})_{n}OR_{5}, -(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6}, etilendioxi, metilendioxi, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo, alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7}; quinolinilo, 1-naftilo, 2-naftilo o 2,1,3-benzotiadiazolilo; en la que los quinolinilo, 1-naftilo, 2-naftilo o 2,1,3-benzotiadiazolilo pueden estar sustituidos con uno o más entre F, Cl, Br, I, -CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}NR_{5}COR_{5}, -SO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}COR_{7}, -(CH_{2})_{n}OR_{5}, -(CH_{2})_{n}
CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6}, etilendioxi, metilendioxi, o alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo;
en la que R_{3} es independientemente H,
-(CH_{2})_{u}OR_{5},
-(CH_{2})_{t}CONR_{5}R_{6},
-(CH_{2})_{u}NR_{5}COR_{5},
-(CH_{2})_{t}COR_{7}, -(CH_{2})_{t}
CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{u}NR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{u}CN; alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7}; o fenilo, fenilalquilo C_{1}-C_{6} o heteroarilalquilo C_{1}-C_{6}; en los que el fenilo, fenilalquilo C_{1}-C_{6} o heteroailalquilo C_{1}-C_{6} pueden estar sustituidos con uno o más entre F, Cl, Br, -CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6}, -SO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}COR_{7}, -(CH_{2})_{n}OR_{5}, -(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}R_{5}COR_{5}, -(CH_{2})_{n}
CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6}, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7};
CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{u}NR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{u}CN; alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7}; o fenilo, fenilalquilo C_{1}-C_{6} o heteroarilalquilo C_{1}-C_{6}; en los que el fenilo, fenilalquilo C_{1}-C_{6} o heteroailalquilo C_{1}-C_{6} pueden estar sustituidos con uno o más entre F, Cl, Br, -CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6}, -SO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}COR_{7}, -(CH_{2})_{n}OR_{5}, -(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}R_{5}COR_{5}, -(CH_{2})_{n}
CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6}, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7};
en la que R_{4} es independientemente H,
-(CH_{2})_{u}OR_{5},
-(CH_{2})_{t}CONR_{5}R_{6},
-(CH_{2})_{u}NR_{5}COR_{5},
-(CH_{2})_{t}COR_{7}, -(CH_{2})_{t}
CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{t}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{u}NR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{u}CN; alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7}; o fenilo o fenilalquilo C_{1}-C_{6}; en los que el fenilo o fenilalquilo C_{1}-C_{6} pueden estar sustituidos con uno o más entre F, Cl, Br, -CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6}, -SO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}COR_{7}, -(CH_{2})_{n}OR_{5}, -(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}R_{5}COR_{5}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6}, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7};
CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{t}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{u}NR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{u}CN; alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7}; o fenilo o fenilalquilo C_{1}-C_{6}; en los que el fenilo o fenilalquilo C_{1}-C_{6} pueden estar sustituidos con uno o más entre F, Cl, Br, -CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6}, -SO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}COR_{7}, -(CH_{2})_{n}OR_{5}, -(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}R_{5}COR_{5}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6}, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7};
o R_{3} y R_{4} tomados junto con el átomo de
nitrógeno al que están incorporados son
1-azetidinilo, 1-pirrolidinilo,
1-piperidinilo o 1H-azepanilo, en
los que los 1-azetidinilo,
1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo o
1H-azepanilo están sustituidos con uno o más entre
F, -CN, -(CH_{2})_{n}R_{5}R_{6}, -SO_{2}R_{5},
-(CH_{2})_{n}COR_{7}, -(CH_{2})_{n}OR_{5},
-(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6},
-(CH_{2})_{n}
NR_{5}COR_{5}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado, perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo, alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7}; o fenilo o heteroarilo; en los que si -(CH_{2})_{n}R_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}OR_{5} o -(CH_{2})_{n}NR_{5}COR_{5} están en posición 2, n no es 0; en los que el fenilo o heteroarilo pueden estar sustituidos con uno o más entre F, Cl, Br, -CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6}, -SO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}
COR_{7}, -(CH_{2})_{n}OR_{5}, -(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}R_{5}COR_{5}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6}, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado, perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7};
NR_{5}COR_{5}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado, perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo, alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7}; o fenilo o heteroarilo; en los que si -(CH_{2})_{n}R_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}OR_{5} o -(CH_{2})_{n}NR_{5}COR_{5} están en posición 2, n no es 0; en los que el fenilo o heteroarilo pueden estar sustituidos con uno o más entre F, Cl, Br, -CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6}, -SO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}
COR_{7}, -(CH_{2})_{n}OR_{5}, -(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}R_{5}COR_{5}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6}, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado, perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7};
o R_{3} y R_{4} tomados junto con el átomo de
nitrógeno al que están incorporados son morfolinilo, tiomorfolinilo,
[1,4]oxazepanilo, [1,4]tiazepanilo, piperazinilo o
[1,4]diazepanilo, en los que los morfolinilo, tiomorfolinilo,
[1,4]oxazepanilo, [1,4]tiazepanilo, piperazinilo o
[1,4]diazepanilo están sustituidos opcionalmente con alquilo
C_{1}-C_{5} de cadena recta o ramificado o
(CH_{2})_{t}OR_{5}; y en los que el átomo de nitrógeno
del anillo de piperazinilo o [1,4]diazepanilo puede estar
sustituido opcionalmente con -(CH_{2})_{u}OR_{5},
-COR_{5}; alquilo C_{1}-C_{5} de cadena recta
o ramificado o fenilo; en los que el fenilo puede estar sustituido
con uno o más entre F, Cl, Br, -CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6},
-(CH_{2})_{n}OR_{5}, alquilo
C_{1}-C_{3} de cadena recta o ramificado;
perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo;
en la que R_{17} es alquilo
C_{1}-C_{4} de cadena recta o ramificado;
perfluoroalquilo o polifluoroalquilo;
en la que cada p es independientemente un número
entero de 0 a 2 inclusive;
en la que cada r es independientemente un número
entero de 0 a 3 inclusive;
en la que t es un número entero de 1 a 4
inclusive;
en la que cada u es independientemente un número
entero de 2 a 4 inclusive;
o una sal del mismo aceptable
farmacéuticamente.
16. El compuesto de la reivindicación 15ª, en el
que el compuesto comprende el enantiómero (+).
17. El compuesto de la reivindicación 15ª, en el
que el compuesto comprende el enantiómero (-).
18. El compuesto de la reivindicación 15ª, que
tiene la estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
19. El compuesto de la reivindicación 18ª,
seleccionado del grupo constituido por:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
20. El compuesto de la reivindicación 15ª, que
tiene la estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
21. El compuesto de la reivindicación 20ª,
seleccionado del grupo constituido por:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
22. Un compuesto que tiene la estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que cada R_{1} es
independientemente H, F, Cl, Br, -CN, -OH, -NO_{2},
-NR_{5}R_{6}, -SO_{2}R_{5},
-(CH_{2})_{n}OR_{5}, -(CH_{2})_{n}
CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}NR_{5}COR_{5}, perfluoroalquilo, polifluoroalquilo, aminoalquilo o alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado;
CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}NR_{5}COR_{5}, perfluoroalquilo, polifluoroalquilo, aminoalquilo o alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado;
en la que R_{5} es independientemente H; o
alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o
ramificado;
en la que R_{6} es independientemente H; o
alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o
ramificado;
en la que B es O, NH o S;
en la que X es S, SO o SO_{2};
en la que cada n es independientemente un número
entero de 0 a 6 inclusive;
\newpage
en la que R_{8} es
en la que Y es CH o
N;
en la que R_{7} es independientemente alquilo
C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado;
en la que R_{9} es independientemente H; o
alquilo C_{1}-C_{4} de cadena recta o
ramificado;
en la que R_{10} es independientemente H; o
alquilo C_{1}-C_{4} de cadena recta o
ramificado;
en la que R_{11} es
en la que R_{12} es H, alquilo
C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado,
-(CH_{2})_{n}OR_{17} o
O(CH_{2})_{u}OR_{17};
en la que R_{13} es independientemente H;
-(CH_{2})_{u}OR_{5},
-(CH_{2})_{t}CONR_{5}R_{6},
-(CH_{2})_{u}NR_{5}COR_{5},
-(CH_{2})_{t}COR_{7}, -(CH_{2})_{t}
CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{t}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{u}NR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{u}CN; alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; alquilo C_{1}-C_{7} en el que los átomos C_{2}-C_{7} pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más entre F o Cl; cicloalquilo C_{3}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo C_{3}-C_{7}; fenilo o fenilalquilo C_{1}-C_{6}; en la que el fenilo o fenilalquilo C_{1}-C_{6} pueden estar sustituidos con uno o más entre F, Cl, -CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6}, -SO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}COR_{7}, -(CH_{2})_{n}OR_{5}, -(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}R_{5}COR_{5}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6} o alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo;
CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{t}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{u}NR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{u}CN; alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; alquilo C_{1}-C_{7} en el que los átomos C_{2}-C_{7} pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más entre F o Cl; cicloalquilo C_{3}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo C_{3}-C_{7}; fenilo o fenilalquilo C_{1}-C_{6}; en la que el fenilo o fenilalquilo C_{1}-C_{6} pueden estar sustituidos con uno o más entre F, Cl, -CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6}, -SO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}COR_{7}, -(CH_{2})_{n}OR_{5}, -(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}R_{5}COR_{5}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6} o alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo;
o R_{12} y R_{13} tomados junto con el enlace
amida al que están incorporados son pirrolidinonilo, piperidonilo u
oxazolidinonilo;
en la que R_{14} es H; alquilo
C_{1}-C_{4} de cadena recta o ramificado; F; o
-(CH_{2})_{r}OR_{5};
en la que R_{15} es H; alquilo
C_{1}-C_{4} de cadena recta o ramificado o
F;
con la condición de que cuando R_{14} es H;
R_{15} no puede ser F,
en la que R_{3} es independientemente H,
-(CH_{2})_{u}OR_{5},
-(CH_{2})_{t}CONR_{5}R_{6},
-(CH_{2})_{u}NR_{5}COR_{5},
-(CH_{2})_{t}COR_{7}, -(CH_{2})_{n}
CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{t}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{u}NR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{u}CN; alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7}; fenilo, fenilalquilo C_{1}-C_{6} o heteroarilalquilo C_{1}-C_{6}; en los que los fenilo, fenilalquilo C_{1}-C_{6} o heteroarilalquilo C_{1}-C_{6} pueden estar sustituidos con uno o más entre F, Cl, Br, -CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6}, -SO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}COR_{7}, -(CH_{2})_{n}OR_{5}, -(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}R_{5}COR_{5}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6}, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7};
CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{t}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{u}NR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{u}CN; alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7}; fenilo, fenilalquilo C_{1}-C_{6} o heteroarilalquilo C_{1}-C_{6}; en los que los fenilo, fenilalquilo C_{1}-C_{6} o heteroarilalquilo C_{1}-C_{6} pueden estar sustituidos con uno o más entre F, Cl, Br, -CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6}, -SO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}COR_{7}, -(CH_{2})_{n}OR_{5}, -(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}R_{5}COR_{5}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6}, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7};
en la que R_{4} es independientemente H,
-(CH_{2})_{u}OR_{5},
-(CH_{2})_{t}CONR_{5}R_{6},
-(CH_{2})_{u}NR_{5}COR_{5},
-(CH_{2})_{t}COR_{7}, -(CH_{2})_{t}
CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{t}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{u}NR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{u}CN; alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7}; fenilo o fenilalquilo C_{1}-C_{6}; en los que los fenilo o fenilalquilo C_{1}-C_{6} pueden estar sustituidos con uno o más entre F, Cl, Br, -CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6}, -SO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}
COR_{7}, -(CH_{2})_{n}OR_{5}, -(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}R_{5}COR_{5}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6}, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7};
CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{t}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{u}NR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{u}CN; alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7}; fenilo o fenilalquilo C_{1}-C_{6}; en los que los fenilo o fenilalquilo C_{1}-C_{6} pueden estar sustituidos con uno o más entre F, Cl, Br, -CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6}, -SO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}
COR_{7}, -(CH_{2})_{n}OR_{5}, -(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}R_{5}COR_{5}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6}, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado; perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7};
o R_{3} y R_{4} tomados junto con el átomo de
nitrógeno al que están incorporados son
1-azetidinilo, 1-pirrolidinilo,
1-piperidinilo o 1H-azepanilo, en
los que 1-azetidinilo,
1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo o
1H-azepanilo están sustituidos con uno o más entre
F, -CN, -(CH_{2})_{n}R_{5}R_{6}, -SO_{2}R_{5},
-(CH_{2})_{n}COR_{7}, -(CH_{2})_{n}OR_{5},
-(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6},
-(CH_{2})_{n}NR_{5}COR_{5},
-(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, alquilo
C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado,
perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo, alquenilo o
alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o
ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo
C_{3}-C_{7}; o fenilo o heteroarilo; en los que
si -(CH_{2})_{n}R_{5}R_{6},
-(CH_{2})_{n}OR_{5} o
-(CH_{2})_{n}NR_{5}COR_{5} están en posición 2, n no
es 0; en los que el fenilo o heteroarilo pueden estar sustituidos
con uno o más entre F, Cl, Br, -CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6},
-SO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}COR_{7},
-(CH_{2})_{n}
OR_{5}, -(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}R_{5}COR_{5}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6}, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado, perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7};
OR_{5}, -(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}R_{5}COR_{5}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6}, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificado, perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena recta o ramificado o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7};
o R_{3} y R_{4} tomados junto con el átomo de
nitrógeno al que están incorporados son morfolinilo, tiomorfolinilo,
[1,4]oxazepanilo, [1,4]tiazepanilo, piperazinilo o
[1,4]diazepanilo, en los que los morfolinilo, tiomorfolinilo,
[1,4]oxazepanilo, [1,4]tiazepanilo, piperazinilo o
[1,4]diazepanilo están sustituidos opcionalmente con alquilo
C_{1}-C_{5} de cadena recta o ramificado o
(CH_{2})_{t}OR_{5}; y en los que el átomo de nitrógeno
del anillo de piperazinilo o [1,4]diazepanilo puede estar
sustituido opcionalmente con -(CH_{2})_{u}OR_{5},
-COR_{5}; alquilo C_{1}-C_{5} de cadena recta
o ramificado o fenilo; en los que el fenilo puede estar sustituido
con uno o más entre F, Cl, Br, -CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6},
-(CH_{2})_{n}OR_{5}, alquilo
C_{1}-C_{3} de cadena recta o ramificado;
perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo;
en la que R_{17} es H, alquilo
C_{1}-C_{4} de cadena recta o ramificado;
perfluoroalquilo o polifluoroalquilo;
en la que m es 0 o 1;
en la que cada p es independientemente un número
entero de 0 a 2 inclusive;
en la que cada r es independientemente un número
entero de 0 a 3 inclusive;
en la que cada s es independientemente un número
entero de 1 a 6 inclusive;
en la que t es un número entero de 1 a 4
inclusive;
en la que cada u es independientemente un número
entero de 2 a 4 inclusive;
en la que v es 1 o 2;
con la condición de que cuando v es 2, m es
0;
en la que z es un número entero de 2 a 7;
o una sal del mismo aceptable
farmacéuticamente.
23. El compuesto de la reivindicación 22ª, en el
que el compuesto comprende el enantiómero (+).
24. El compuesto de la reivindicación 22ª, en el
que el compuesto comprende el enantiómero (-).
25. El compuesto de la reivindicación 22ª, que
tiene la estructura:
26. El compuesto de la reivindicación 25ª, que
tiene la estructura:
27. El compuesto de la reivindicación 26ª, que
tiene la estructura:
28. El compuesto de la reivindicación 25ª, que
tiene la estructura:
29. El compuesto de la reivindicación 28ª, que
tiene la estructura:
30. El compuesto de la reivindicación 25ª, que
tiene la estructura:
31. El compuesto de la reivindicación 30ª, que
tiene la estructura:
32. El compuesto de la reivindicación 25ª, que
tiene la estructura:
33. El compuesto de la reivindicación 32ª, que
tiene la estructura:
34. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad eficaz terapéuticamente del compuesto de una cualquiera
de las reivindicaciones 1ª-33ª y un excipiente aceptable
farmacéuticamente.
35. Una composición farmacéutica de la
reivindicación 34ª, en la que la cantidad del compuesto es una
cantidad de alrededor de 0,01 mg a aproximadamente 800 mg.
36. Una composición farmacéutica de la
reivindicación 35ª, en la que la cantidad del compuesto es una
cantidad de alrededor de 0,01 mg a aproximadamente 500 mg.
37. Una composición farmacéutica de la
reivindicación 36ª, en la que la cantidad del compuesto es una
cantidad de alrededor de 0,01 mg a aproximadamente 250 mg.
38. Una composición farmacéutica de la
reivindicación 37ª, en la que la cantidad del compuesto es una
cantidad de alrededor de 0,1 mg a aproximadamente 60 mg.
39. Una composición farmacéutica de la
reivindicación 38ª, en la que la cantidad del compuesto es una
cantidad de alrededor de 1 mg a aproximadamente 20 mg.
40. La composición farmacéutica de una cualquiera
de las reivindicaciones 34ª-39ª, en la que el excipiente es un
líquido y la composición es una solución.
41. La composición farmacéutica de una cualquiera
de las reivindicaciones 34ª-39ª, en la que el excipiente es un
sólido y la composición es una pastilla.
42. La composición farmacéutica de una cualquiera
de las reivindicaciones 34ª-39ª, en la que el excipiente es un gel y
la composición es un supositorio.
43. Una composición farmacéutica fabricada
combinando una cantidad eficaz terapéuticamente del compuesto de una
cualquiera de las reivindicaciones 1ª-33ª y un excipiente aceptable
farmacéuticamente.
44. Un procedimiento para fabricar una
composición farmacéutica que comprende combinar una cantidad eficaz
terapéuticamente del compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1ª-33ª y un excipiente aceptable
farmacéuticamente.
45. El uso del compuesto químico del compuesto de
una cualquiera de las reivindicaciones 1ª-33ª para la preparación de
una composición farmacéutica para tratar una anormalidad, en la que
la anormalidad se alivia disminuyendo la actividad de un receptor Y5
humano.
46. El uso del compuesto de la reivindicación
45ª, en la que la anormalidad es un trastorno al comer, obesidad,
bulimia nerviosa, un trastorno sexual, un trastorno reproductivo,
depresión, un ataque epiléptico, hipertensión, hemorragia cerebral,
fallo cardíaco congestivo o una perturbación del sueño.
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