ES2284491T3 - Antagonistas selectivos de npy (y5). - Google Patents
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Abstract
Un compuesto que tiene la estructura: en la que R1 es H, F, Cl, Br, -CN, -OH, -NO2, -NR5R6, -SO2R5, -(CH2)nOR5, -(CH2)nCONR5R6, -(CH2)nNR5COR5, perfluoroalquilo, polifluoroalquilo, aminoalquilo o alquilo C1-C7 de cadena lineal o ramificada; en la que R5 es independientemente H; o alquilo C1-C7 de cadena lineal o ramificada; en la que R6 es independientemente H; o alquilo C1-C7 de cadena lineal o ramificada; en la que cada n es independientemente un número entero de 0 a 6 inclusive; o una sal suya farmacéuticamente aceptable.
Description
Antagonistas selectivos de NPY (Y5).
Esta solicitud reivindica prioridad y es una
continuación en parte del nº de serie de EE.UU. 09/296.332,
presentado el 22 de abril de 1999, el nº de serie de EE.UU.
09/343.762, presentado el 30 de junio de 1999, y el nº de serie de
EE.UU. 09/343.994, presentado el 30 de junio de 1999.
A lo largo de esta solicitud se mencionan
diversas referencias entre paréntesis. Las descripciones de estas
publicaciones describen más a fondo el estado de la técnica a la que
pertenece esta invención. Las citas bibliográficas completas de
estas referencias se pueden encontrar al final de esta solicitud,
antes de las reivindicaciones.
El neurotransmisor peptídico neuropéptido Y
(NPY) es un miembro de 36 aminoácidos de la familia de polipéptidos
pancreáticos con una distribución extensa por todo el sistema
nervioso de los mamíferos (Dumont et al., 1992). La familia
incluye el polipéptido pancreático (PP), sintetizado principalmente
por las células endocrinas del páncreas; el péptido YY (PYY),
sintetizado principalmente por las células endocrinas del intestino;
y NPY, sintetizado principalmente en las neuronas (Michel, 1991;
Dumont et al., 1992; Wahlestedt y Reis, 1993). Todos los
miembros de la familia de polipéptidos pancreáticos comparten una
estructura compacta que implica un "pliegue PP" y un
hexapéptido C-terminal conservado que termina en
Tyr^{36} (o Y^{36}, según el código de letra única). La
conservación llamativa de Y^{36} ha dado lugar a la referencia a
los receptores de los polipéptidos pancreáticos como receptores de
"tipo Y" (Wahlestedt et al., 1987), todos los cuales se
propone que funcionan como receptores acoplados a proteína G de
siete dominios transmembrana (Dumont et al., 1992).
NPY y los miembros de su familia provocan una
amplia variedad de efectos fisiológicos por medio de la activación
de al menos cinco subtipos de receptores acoplados a proteína G,
conocidos como Y1, Y2, Y3, Y4 (o PP), y el "Y1 atípico".
Mientras los receptores Y1, Y2, Y3 e Y4 (o PP) se describieron
previamente tanto en la unión de radioligandos como en ensayos
funcionales, el receptor "Y1 atípico" es único, ya que su
clasificación se basa únicamente en el comportamiento alimentario
inducido por diversos péptidos que incluyen NPY.
El papel de NPY en el comportamiento alimentario
normal y anormal, y la capacidad de interferir en las rutas
dependientes de NPY como medio para controlar el apetito y el peso,
son áreas de gran interés en la investigación farmacológica y
farmacéutica (Sahu y Kalra, 1993; Dryden et al., 1994). Se
considera que NPY es el estimulante más potente del comportamiento
alimentario descrito hasta ahora (Clark et al., 1984; Levine
y Morley, 1984; Stanley y Leibowitz, 1984). Se cree que la
estimulación del comportamiento alimentario mediante NPY ocurre
principalmente por medio de la activación del receptor "Y1
atípico" hipotalámico. Por ejemplo, la inyección directa de NPY
en el hipotálamo de ratas saciadas puede incrementar la ingesta de
alimentos hasta 10 veces a lo largo de un periodo de 4 horas
(Stanley et al., 1992). Los estudios similares que usan otros
péptidos han dado como resultado un perfil farmacológico para el
receptor "Y1 atípico" según el orden de magnitud de las
potencias de los péptidos en la estimulación del comportamiento
alimentario como sigue: NPY_{2-36} NPY \sim PYY
\sim [Leu^{31},Pro^{34}]NPY >
NPY_{13-36} (Kalra et al., 1991; Stanley
et al., 1992). El perfil es similar al de un receptor
similar a Y1, excepto por la capacidad anómala de
NPY_{2-36} de estimular la ingesta de alimentos
con una potencia equivalente o mejor que la de NPY. Un informe
posterior en J. Med. Chem. de Balasubramaniam y
colaboradores (1994) demostró que la alimentación se puede regular
mediante [D-Trp^{32}]NPY. Aunque este
péptido se presentó como un antagonista de NPY, los datos publicados
apoyan al menos en parte un efecto estimulador de
[D-Trp^{32}]NPY de la alimentación. En
contraste con otros subtipos de receptores de NPY, no se ha
caracterizado nunca la afinidad de unión de péptidos al receptor
"de alimentación" en ensayos de unión con radioligandos.
Este problema se ha abordado clonando cADNs de
rata y humano que codifican una única proteína receptora, denominada
aquí Y5, cuyo perfil farmacológico la relaciona con el receptor
"Y1 atípico". La identificación y caracterización de una única
entidad molecular que explique el receptor "Y1 atípico" permite
el diseño de fármacos selectivos que modulen el comportamiento
alimentario (documento WO 96/16542). Es importante indicar, sin
embargo, que cualquier medio plausible de estudiar o modificar el
comportamiento alimentario dependiente de NPY debe ser
necesariamente muy selectivo, ya que NPY interacciona con múltiples
subtipos de receptores, como se indicó anteriormente (Dumont et
al., 1992).
Como se usa en esta invención, el término
"antagonista" se refiere a un compuesto que se une a, y
disminuye la actividad de, un receptor en presencia de un agonista.
En el caso de un receptor acoplado a proteína G, la activación se
puede medir mediante el uso de cualquier sistema apropiado de
segundo mensajero que está acoplado al receptor en una célula o
tejido en el que se expresa el receptor. Algunos ejemplos
específicos, pero de ninguna manera limitantes, de sistemas
conocidos de segundos mensajeros son la adenilato ciclasa, la
movilización del calcio intracelular, la activación de canales
iónicos, la guanilato ciclasa y la hidrólisis de fosfolípidos de
inositol. A la inversa, la expresión "agonista" se refiere a un
compuesto que se une a, e incrementa la actividad de, un receptor
comparado con la actividad del receptor en ausencia de agonista.
Para ensayar la unión selectiva de los
compuestos al receptor Y5 humano, se han usado los cADNs clonados
que codifican los receptores Y2 e Y4 (o PP) tanto humanos como de
rata. Los receptores Y5 humanos y de rata se describen en la
patente de EE.UU. cedida junto con la presente nº 5.602.024 y en la
solicitud internacional PCT US95/15646, publicada el 6 de junio de
1996 como el documento WO 96/16542. Los receptores Y2 humanos y de
rata se describen en la patente de EE.UU. cedida junto con la
presente nº 5.545.549 y en la solicitud internacional PCT
US95/01469, publicada el 10 de agosto de 1995 como el documento WO
95/21245. Los receptores Y4 humanos y de rata se describen en la
patente de EE.UU. cedida junto con la presente nº 5.516.653 y en la
solicitud internacional PCT PCT/US94/14436, publicada el 6 de julio
de 1995 como el documento WO 95/17906. El receptor Y1 se ha clonado
de una diversidad de especies, que incluyen el ser humano, rata y
ratón (Larhammar et al., 1992; Herzog et al., 1992;
Eva et al., 1990; Eva et al., 1992).
Mediante el uso del antagonista selectivo de
NPY-Y5 CGP 71683A, se demostró recientemente que la
ingesta de alimentos en ratas delgadas con alimentación libre y
privadas de energía está mediada por el receptor Y5 (Criscione
et al., 1998). CGP 71683A tiene una afinidad elevada por el
subtipo de receptor NPY-Y5 clonado de rata, pero
una afinidad 1.000 veces inferior por los receptores
NPY-Y1, Y2 e Y4 clonados de rata. Se describen
ejemplos de compuestos selectivos de NPY-Y5
adicionales en los documentos WO 97/20823, WO 98/35957 y WO
98/35944.
En las diferentes realizaciones de esta
invención se describe la síntesis de compuestos tricíclicos nuevos
que se unen de forma selectiva al receptor Y5 humano clonado,
comparado con los otros receptores de NPY humanos clonados, y que
inhiben la activación del receptor Y5 humano clonado tal como se
mide en ensayos in vitro. Los ensayos in vitro de
unión y activación del receptor descritos más adelante se realizaron
mediante el uso de diversas líneas celulares cultivadas, cada una
transfectada y que expresaba solamente un único receptor de tipo
Y.
Además, los compuestos de la presente invención
se pueden usar para tratar estados anormales, tales como trastornos
alimentarios (obesidad y bulimia nerviosa), trastornos
sexuales/reproductivos, depresión, crisis epiléptica, hipertensión,
hemorragia cerebral, insuficiencia cardiaca congestiva, trastornos
del sueño, o cualquier enfermedad en la que el antagonismo de un
receptor Y5 pueda ser beneficioso.
La invención proporciona un compuesto que tiene
la estructura:
en la que R_{1} es
independientemente H, F, Cl, Br, -CN, -OH, -NO_{2},
-NR_{5}R_{6}, -SO_{2}R_{5},
-(CH_{2})_{n}OR_{5},
-(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6},
-(CH_{2})_{n}NR_{5}COR_{5}, perfluoroalquilo,
polifluoroalquilo, aminoalquilo o alquilo
C_{1}-C_{7} de cadena lineal o
ramificada;
en la que R_{5} es independientemente H; o
alquilo C_{1}-C_{7} de cadena lineal o
ramificada;
en la que R_{6} es independientemente H; o
alquilo C_{1}-C_{7} de cadena lineal o
ramificada;
en la que cada n es independientemente un número
entero de 0 a 6 inclusive;
en la que R_{8} es
en la que Y es C o
N;
en la que R_{7} es independientemente alquilo
C_{1}-C_{7} de cadena lineal o ramificada;
en la que R_{9} es independientemente H; o
alquilo C_{1}-C_{4} de cadena lineal o
ramificada;
en la que R_{10} es independientemente H; o
alquilo C_{1}-C_{4} de cadena lineal o
ramificada;
en la que R_{11} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{12} es H, alquilo
C_{1}-C_{7} de cadena lineal o ramificada,
(CH_{2})_{u}OR_{17} o
O(CH_{2})_{u}OR_{17};
en la que R_{13} es independientemente H;
-(CH_{2})_{u}OR_{5};
-(CH_{2})_{t}CONR_{5}R_{6};
-(CH_{2})_{u}NR_{5}COR_{5};
-(CH_{2})_{t}COR_{7}; -(CH_{2})_{t}
CO_{2}R_{5}; -(CH_{2})_{u}NR_{5}R_{6}; -(CH_{2})_{u}CN; alquilo C_{1}-C_{7} de cadena lineal o ramificada; alquilo C_{1}-C_{7} en el que los átomos C_{2}-C_{7} pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más F o Cl; cicloalquil C_{3}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena lineal o ramificada; o cicloalquilo C_{3}-C_{7}; fenilo o fenilalquilo C_{1}-C_{6}; en el que el fenilo o fenilalquilo C_{1}-C_{6} pueden estar sustituidos con uno o más de F, Cl, -CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6}, -SO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}COR_{7}, -(CH_{2})_{n}OR_{5}, -(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}NR_{5}COR_{5}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6}, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena lineal o ramificada, perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo;
CO_{2}R_{5}; -(CH_{2})_{u}NR_{5}R_{6}; -(CH_{2})_{u}CN; alquilo C_{1}-C_{7} de cadena lineal o ramificada; alquilo C_{1}-C_{7} en el que los átomos C_{2}-C_{7} pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más F o Cl; cicloalquil C_{3}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena lineal o ramificada; o cicloalquilo C_{3}-C_{7}; fenilo o fenilalquilo C_{1}-C_{6}; en el que el fenilo o fenilalquilo C_{1}-C_{6} pueden estar sustituidos con uno o más de F, Cl, -CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6}, -SO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}COR_{7}, -(CH_{2})_{n}OR_{5}, -(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}NR_{5}COR_{5}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6}, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena lineal o ramificada, perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo;
o R_{12} y R_{13} junto con el enlace amida
al que están unidos son pirrolidinonilo, piperidonilo u
oxazolidinonilo;
en la que R_{14} es H; alquilo
C_{1}-C_{4} de cadena lineal o ramificada; F; o
-(CH_{2})_{r}OR_{5};
en la que R_{15} es H, alquilo
C_{1}-C_{4} de cadena lineal o ramificada o
F;
con la condición de que cuando R_{14} es -OH,
R_{15} no puede ser F;
en la que R_{16} es perfluoroalquilo, alquilo
C_{1}-C_{7} de cadena lineal o ramificada sin
sustituir, alquilo C_{2}-C_{7} de cadena lineal
o ramificada sustituido, en el que el alquilo
C_{2}-C_{7} puede estar sustituido con uno o
más de F, Cl, -CN, -SO_{2}R_{5},
-(CH_{2})_{n}COR_{7}, -(CH_{2})_{n}OR_{5},
-(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6},
-(CH_{2})_{n}NR_{5}COR_{5},
-(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5},
-(CH_{2})_{n}OCF_{3}, perfluoroalquilo,
polifluoroalquilo o aminoalquilo, alquenilo o alquinilo
C_{2}-C_{7} de cadena lineal o ramificada, o
cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7};
cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7};
fenilo, heteroarilo o fenilalquilo C_{1}-C_{7},
en el que el fenilo, heteroarilo o fenilalquilo
C_{1}-C_{7} pueden estar sustituidos con uno o
más de F, Cl, Br, -CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6},
-(CH_{2})_{n}NR_{5}COR_{5}, -SO_{2}R_{5},
-(CH_{2})_{n}COR_{7}, -(CH_{2})_{n}OR_{5},
-(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6},
-(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5},
-(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6}, etilendioxi,
metilendioxi, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena
lineal o ramificada, perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o
aminoalquilo, alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7}
de cadena lineal o ramificada, o cicloalquilo o cicloalquenilo
C_{3}-C_{7}; quinolinilo,
1-naftilo, 2-naftilo o
2,1,3-benzotiadiazolilo; en el que el quinolinilo,
1-naftilo, 2-naftilo o
2,1,3-benzotiadiazolilo pueden estar sustituidos con
uno o más de F, Cl, Br, -CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6},
-(CH_{2})_{n}NR_{5}COR_{5}, -SO_{2}R_{5},
-(CH_{2})_{n}COR_{7}, -(CH_{2})_{n}OR_{5},
-(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6},
-(CH_{2})_{n}
CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6}, etilendioxi, metilendioxi, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena lineal o ramificada, perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo;
CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6}, etilendioxi, metilendioxi, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena lineal o ramificada, perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo;
con la condición de que cuando R_{8} es
7 R_{16} no puede ser quinolinilo;
en la que R_{17} es H, alquilo
C_{1}-C_{4} de cadena lineal o ramificada,
perfluoroalquilo o polifluoroalquilo;
en la que R_{19} es
-(CH_{2})_{u}OR_{5}, -NR_{5}R_{6}, fenilo o
heteroarilo, en el que el fenilo o heteroarilo pueden estar
sustituidos con uno o más de F, Cl, Br, -CN, -NO_{2},
-NR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}NR_{5}COR_{5},
-SO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}COR_{7},
-(CH_{2})_{n}OR_{5}, -(CH_{2})_{n}
CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6}, etilendioxi, metilendioxi, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena lineal o ramificada, perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo, alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena lineal o ramificada, o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7};
CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6}, etilendioxi, metilendioxi, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena lineal o ramificada, perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo, alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena lineal o ramificada, o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7};
en la que cada p es independientemente un número
entero de 0 a 2 inclusive;
en la que cada r es independientemente un número
entero de 0 a 3 inclusive;
en la que cada s es independientemente un número
entero de 1 a 6 inclusive;
en la que t es un número entero de 1 a 4
inclusive;
en la que cada u es independientemente un número
entero de 2 a 4 inclusive;
en la que z es un número entero de 2 a 7;
o una sal suya farmacéuticamente aceptable.
La invención también proporciona una composición
farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del
compuesto de la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención proporciona además una composición farmacéutica
preparada combinando una cantidad terapéuticamente eficaz del
compuesto de esta invención y un vehículo farmacéuticamente
aceptable. Esta invención proporciona además un proceso para
preparar una composición farmacéutica que comprende combinar una
cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la invención y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
La invención proporciona un compuesto que tiene
la estructura:
en la que R_{1} es
independientemente H, F, Cl, Br, -CN, -OH, -NO_{2},
-NR_{5}R_{6}, -SO_{2}R_{5},
-(CH_{2})_{n}OR_{5},
-(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6},
-(CH_{2})_{n}NR_{5}COR_{5}, perfluoroalquilo,
polifluoroalquilo, aminoalquilo o alquilo
C_{1}-C_{7} de cadena lineal o
ramificada;
en la que R_{5} es independientemente H; o
alquilo C_{1}-C_{7} de cadena lineal o
ramificada;
en la que R_{6} es independientemente H; o
alquilo C_{1}-C_{7} de cadena lineal o
ramificada;
en la que cada n es independientemente un número
entero de 0 a 6 inclusive;
en la que R_{8} es
en la que Y es C o
N;
en la que R_{7} es independientemente alquilo
C_{1}-C_{7} de cadena lineal o ramificada;
en la que R_{9} es independientemente H; o
alquilo C_{1}-C_{4} de cadena lineal o
ramificada;
en la que R_{10} es independientemente H; o
alquilo C_{1}-C_{4} de cadena lineal o
ramificada;
en la que R_{11} es
en la que R_{12} es H, alquilo
C_{1}-C_{7} de cadena lineal o ramificada,
(CH_{2})_{u}OR_{17} o
O(CH_{2})_{u}OR_{17};
en la que R_{13} es independientemente H;
-(CH_{2})_{u}OR_{5};
-(CH_{2})_{t}CONR_{5}R_{6};
-(CH_{2})_{u}NR_{5}COR_{5};
-(CH_{2})_{t}COR_{7}; -(CH_{2})_{t}
CO_{2}R_{5}; -(CH_{2})_{u}NR_{5}R_{6}; -(CH_{2})_{u}CN; alquilo C_{1}-C_{7} de cadena lineal o ramificada; alquilo C_{1}-C_{7} en el que los átomos C_{2}-C_{7} pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más F o Cl; cicloalquil C_{3}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena lineal o ramificada; o cicloalquilo C_{3}-C_{7}; fenilo o fenilalquilo C_{1}-C_{6}; en el que el fenilo o fenilalquilo C_{1}-C_{6} pueden estar sustituidos con uno o más de F, Cl, -CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6}, -SO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}COR_{7}, -(CH_{2})_{n}OR_{5}, -(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}NR_{5}COR_{5}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6}, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena lineal o ramificada, perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo;
CO_{2}R_{5}; -(CH_{2})_{u}NR_{5}R_{6}; -(CH_{2})_{u}CN; alquilo C_{1}-C_{7} de cadena lineal o ramificada; alquilo C_{1}-C_{7} en el que los átomos C_{2}-C_{7} pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más F o Cl; cicloalquil C_{3}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena lineal o ramificada; o cicloalquilo C_{3}-C_{7}; fenilo o fenilalquilo C_{1}-C_{6}; en el que el fenilo o fenilalquilo C_{1}-C_{6} pueden estar sustituidos con uno o más de F, Cl, -CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6}, -SO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}COR_{7}, -(CH_{2})_{n}OR_{5}, -(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}NR_{5}COR_{5}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6}, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena lineal o ramificada, perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo;
o R_{12} y R_{13} junto con el enlace amida
al que están unidos son pirrolidinonilo, piperidonilo u
oxazolidinonilo;
en la que R_{14} es H; alquilo
C_{1}-C_{4} de cadena lineal o ramificada; F; o
-(CH_{2})_{r}OR_{5};
en la que R_{15} es H, alquilo
C_{1}-C_{4} de cadena lineal o ramificada o
F;
con la condición de que cuando R_{14} es -OH,
R_{15} no puede ser F;
en la que R_{16} es perfluoroalquilo, alquilo
C_{1}-C_{7} de cadena lineal o ramificada sin
sustituir, alquilo C_{2}-C_{7} de cadena lineal
o ramificada sustituido, en el que el alquilo
C_{2}-C_{7} puede estar sustituido con uno o
más de F, Cl, -CN, -SO_{2}R_{5},
-(CH_{2})_{n}COR_{7}, -(CH_{2})_{n}OR_{5},
-(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6},
-(CH_{2})_{n}NR_{5}COR_{5},
-(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5},
-(CH_{2})_{n}OCF_{3}, perfluoroalquilo,
polifluoroalquilo o aminoalquilo, alquenilo o alquinilo
C_{2}-C_{7} de cadena lineal o ramificada, o
cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7};
cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7};
fenilo, heteroarilo o fenilalquilo C_{1}-C_{7},
en el que el fenilo, heteroarilo o fenilalquilo
C_{1}-C_{7} pueden estar sustituidos con uno o
más de F, Cl, Br, -CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6},
-(CH_{2})_{n}NR_{5}COR_{5}, -SO_{2}R_{5},
-(CH_{2})_{n}COR_{7}, -(CH_{2})_{n}OR_{5},
-(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6},
-(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5},
-(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6}, etilendioxi,
metilendioxi, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena
lineal o ramificada, perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o
aminoalquilo, alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7}
de cadena lineal o ramificada, o cicloalquilo o cicloalquenilo
C_{3}-C_{7}; quinolinilo,
1-naftilo, 2-naftilo o
2,1,3-benzotiadiazolilo; en el que el quinolinilo,
1-naftilo, 2-naftilo o
2,1,3-benzotiadiazolilo pueden estar sustituidos con
uno o más de F, Cl, Br, -CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6},
-(CH_{2})_{n}NR_{5}COR_{5}, -SO_{2}R_{5},
-(CH_{2})_{n}COR_{7}, -(CH_{2})_{n}OR_{5},
-(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6},
-(CH_{2})_{n}
CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6}, etilendioxi, metilendioxi, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena lineal o ramificada, perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo;
CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6}, etilendioxi, metilendioxi, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena lineal o ramificada, perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo;
con la condición de que cuando R_{8} es
14 R_{16} no puede ser quinolinilo;
en la que R_{17} es H, alquilo
C_{1}-C_{4} de cadena lineal o ramificada,
perfluoroalquilo o polifluoroalquilo;
en la que R_{19} es
-(CH_{2})_{u}OR_{5}, -NR_{5}R_{6}, fenilo o
heteroarilo, en el que el fenilo o heteroarilo pueden estar
sustituidos con uno o más de F, Cl, Br, -CN, -NO_{2},
-NR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}NR_{5}COR_{5},
-SO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}COR_{7},
-(CH_{2})_{n}OR_{5}, -(CH_{2})_{n}
CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6}, etilendioxi, metilendioxi, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena lineal o ramificada, perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo, alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena lineal o ramificada, o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7};
CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6}, etilendioxi, metilendioxi, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena lineal o ramificada, perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo, alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena lineal o ramificada, o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7};
en la que cada p es independientemente un número
entero de 0 a 2 inclusive;
en la que cada r es independientemente un número
entero de 0 a 3 inclusive;
en la que cada s es independientemente un número
entero de 1 a 6 inclusive;
en la que t es un número entero de 1 a 4
inclusive;
en la que cada u es independientemente un número
entero de 2 a 4 inclusive;
en la que z es un número entero de 2 a 7;
o una sal suya farmacéuticamente aceptable.
En una realización, el compuesto comprende el
enantiómero (+). En otra realización, el compuesto comprende el
enantiómero (-).
En otra realización, el compuesto tiene la
estructura:
En aún otra realización, el compuesto tiene la
estructura:
En una realización adicional, el compuesto tiene
la estructura:
En realizaciones adicionales, el compuesto tiene
la estructura seleccionada del grupo que consiste en:
En otra realización, el compuesto tiene la
estructura:
En aún otra realización, el compuesto tiene la
estructura:
En la presente invención, por lo que respecta a
los compuestos tricíclicos, el término "heteroarilo" se usa
para incluir anillos insaturados de cinco a seis miembros que pueden
contener uno o más heteroátomos, tales como oxígeno, azufre y
nitrógeno. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero no se
limitan a, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo,
imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo,
triazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo,
pirazinilo y triazinilo. Además, el término "heteroarilo" se
usa para incluir sistemas de anillos bicíclicos fusionados que
pueden contener uno o más heteroátomos tales como oxígeno, azufre y
nitrógeno. Los ejemplos de tales grupos heteroarilo incluyen, pero
no se limitan a, indolizinilo, indolilo, isoindolilo,
benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo,
indazolilo, bencimidazolilo, benztiazolilo, purinilo,
imidazo[2,1-b]tiazolilo, quinolinilo,
isoquinolinilo, quinolizinilo y
2,1,3-benzotiazolilo. Además, cualquiera de los
grupos heteroarilo enumerados anteriormente pueden estar sustituidos
con tienilo, isoxazolilo o piridilo.
Están incluidos dentro del alcance de esta
invención las sales y complejos farmacéuticamente aceptables de
todos los compuestos descritos aquí. Las sales incluyen, pero no se
limitan a, los ácidos y bases enumerados aquí. Las sales incluyen,
pero no se limitan a, los siguientes ácidos inorgánicos: ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico y
ácido bórico. Las sales incluyen, pero no se limitan a, los
siguientes ácidos orgánicos: ácido acético, ácido malónico, ácido
succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido
cítrico, ácido metanosulfónico, ácido benzoico, ácido glicólico,
ácido láctico y ácido mandélico. Las sales incluyen, pero no se
limitan a, la base inorgánica amoníaco. Las sales incluyen, pero no
se limitan a, las siguientes bases orgánicas: metilamina, etilamina,
propilamina, dimetilamina, dietilamina, trimetilamina,
trietilamina, etilendiamina, hidroxietilamina, morfolina, piperazina
y guanidina. Esta invención proporciona además los hidratos y
polimorfos de todos los compuestos descritos aquí.
Esta invención proporciona además una
composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto de la invención y un vehículo
farmacéuticamente aceptable. En una realización, la cantidad del
compuesto es una cantidad de alrededor de 0,01 mg a alrededor de 800
mg. En otra realización, la cantidad del compuesto es una cantidad
de alrededor de 0,01 mg a alrededor de 500 mg. En otra realización,
la cantidad del compuesto es una cantidad de alrededor de 0,01 mg a
alrededor de 250 mg. En otra realización, la cantidad del compuesto
es una cantidad de alrededor de 0,1 mg a alrededor de 60 mg. En otra
realización, la cantidad del compuesto es una cantidad de alrededor
de 1 mg a alrededor de 20 mg. En una realización adicional, el
vehículo es un líquido y la composición es una disolución. En otra
realización, el vehículo es un sólido y la composición es un
comprimido. En una realización adicional, el vehículo es un gel y la
composición es un supositorio.
Esta invención proporciona una composición
farmacéutica preparada combinando una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto de esta invención y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
\newpage
Esta invención proporciona un proceso para
preparar una composición farmacéutica que comprende combinar una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de esta invención y
un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención proporciona el uso de un
compuesto de esta invención para la preparación de una composición
farmacéutica para tratar una alteración, en el que la alteración se
alivia disminuyendo la actividad de un receptor Y5 humano. En las
diferentes realizaciones, la alteración es un trastorno alimentario,
obesidad, bulimia nerviosa, un trastorno sexual, un trastorno
reproductivo, depresión, una crisis epiléptica, hipertensión,
hemorragia cerebral, insuficiencia cardiaca congestiva o una
alteración del sueño.
En la presente invención, una "cantidad
terapéuticamente eficaz" es cualquier cantidad de un compuesto
que, cuando se administra a un paciente que padece una enfermedad
contra la que los compuestos son eficaces, provoca la reducción,
remisión o regresión de la enfermedad.
En la práctica de esta invención, el "vehículo
farmacéuticamente aceptable" es cualquier vehículo fisiológico,
conocido para las personas de experiencia habitual en la técnica,
útil para formular composiciones farmacéuticas.
En una realización preferida, el vehículo
farmacéutico puede ser un líquido, y la composición farmacéutica
estaría en forma de una disolución. En otra realización igualmente
preferida, el vehículo farmacéuticamente aceptable es un sólido y
la composición está en forma de un polvo o comprimido. En una
realización adicional, el vehículo farmacéutico es un gel y la
composición está en forma de un supositorio o una crema. En una
realización adicional, el compuesto se puede formular como parte de
un parche transdérmico farmacéuticamente aceptable.
Un vehículo sólido puede incluir una o más
sustancias que pueden actuar además como agentes saborizantes,
lubricantes, solubilizantes, agentes de suspensión, rellenos,
deslizantes, agentes auxiliares de compresión, aglutinantes o
agentes desintegrantes de comprimidos; también puede ser un material
de encapsulación. En los polvos, el vehículo es un sólido finamente
dividido que está mezclado con el ingrediente activo finamente
dividido. En los comprimidos, el ingrediente activo está mezclado
con un vehículo que tiene las propiedades de compresión necesarias
en proporciones adecuadas, y compactado con la forma y el tamaño
deseados. Los polvos y comprimidos contienen preferiblemente hasta
un 99% del ingrediente activo. Los vehículos sólidos adecuados
incluyen, por ejemplo, fosfato cálcico, estearato magnésico, talco,
carbohidratos, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa,
polivinilpirrolidina, ceras de bajo punto de fusión y resinas de
intercambio iónico.
Los vehículos líquidos se usan para preparar
disoluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, elixires y
composiciones presurizadas. El ingrediente activo se puede disolver
o suspender en un vehículo líquido farmacéuticamente aceptable, tal
como agua, un disolvente orgánico, una mezcla de ambos o aceites o
grasas farmacéuticamente aceptables. El vehículo líquido puede
contener otros aditivos farmacéuticos adecuados, tales como
solubilizantes, emulsificantes, tampones, conservantes,
edulcorantes, agentes saborizantes, agentes de suspensión, agentes
espesantes, colorantes, reguladores de la viscosidad, estabilizantes
u osmorreguladores. Los ejemplos adecuados de vehículos líquidos
para administración oral y parenteral incluyen agua (que contiene
parcialmente aditivos como los anteriores, p.ej. derivados de
celulosa, preferiblemente disolución de carboximetilcelulosa
sódica), alcoholes (que incluyen alcoholes monohídricos y
polihídricos, p.ej. glicoles) y sus derivados, y aceites (p.ej.
aceite de coco fraccionado y aceite de cacahuete). Para
administración parenteral, el vehículo puede ser además un éster
aceitoso tal como oleato de etilo y miristato de isopropilo. Los
vehículos líquidos estériles son útiles en las composiciones
estériles en forma líquida para administración parenteral. El
vehículo líquido para las composiciones presurizadas puede ser un
hidrocarburo halogenado u otro propelente farmacéuticamente
aceptable.
Las composiciones farmacéuticas líquidas que son
disoluciones o suspensiones estériles se pueden utilizar mediante,
por ejemplo, inyección intramuscular, intratecal, epidural,
intraperitoneal o subcutánea. Las disoluciones estériles se pueden
administrar además de forma intravenosa. Los compuestos se pueden
preparar en forma de una composición sólida estéril que se puede
disolver o suspender en el momento de la administración mediante el
uso de agua estéril, solución salina u otro medio inyectable estéril
apropiado. Los vehículos pretenden incluir los aglutinantes,
agentes de suspensión, lubricantes, saborizantes, edulcorantes,
conservantes, colorantes y revestimientos necesarios e inertes.
El compuesto se puede administrar oralmente en
forma de una disolución o suspensión estéril que contiene otros
solutos o agentes de suspensión (por ejemplo, suficiente solución
salina o glucosa para hacer que la disolución sea isotónica), sales
biliares, goma arábiga, gelatina, monooleato de sorbitán,
polisorbato 80 (ésteres de oleato de sorbitol y sus anhídridos
copolimerizados con óxido de etileno) y similares.
El compuesto se puede administrar también
oralmente en forma de una composición líquida o sólida. Las
composiciones adecuadas para administración oral incluyen las
formas sólidas, tales como píldoras, cápsulas, gránulos, comprimidos
y polvos, y las formas líquidas, tales como disoluciones, jarabes,
elixires y suspensiones. Las formas útiles para administración
parenteral incluyen disoluciones, emulsiones y suspensiones
estériles.
Las dosis óptimas a administrar pueden ser
determinadas por los expertos en la técnica, y variarán con el
compuesto particular a utilizar, la concentración de la preparación,
el modo de administración y el progreso de la enfermedad. Los
factores adicionales que dependen del paciente particular a tratar,
que incluyen la edad del paciente, su peso, sexo, dieta y momento
de la administración, darán como resultado la necesidad de ajustar
las dosis.
Alguien experto en la técnica apreciará
fácilmente que se usarán ensayos biológicos apropiados para
determinar el potencial terapéutico de los compuestos reivindicados
para tratar los trastornos anteriormente indicados.
Esta invención proporciona además composiciones
que no necesitan ser farmacéuticas, tal como se entiende esa
expresión en la técnica. Tales composiciones comprenden un compuesto
de acuerdo con la presente invención en una cantidad eficaz para
actuar como agonista y/o antagonista de un receptor Y5, y un
vehículo adecuado.
Esta invención se entenderá mejor a partir de
los siguientes detalles experimentales. Sin embargo, un experto en
la técnica apreciará fácilmente que los métodos y resultados
específicos discutidos son meramente ilustrativos de la invención
tal como se describe más a fondo en las reivindicaciones que
aparecen más adelante.
Para la formación de
2-aminotiazoles a partir de
2-halocetonas y tioureas, véase, por ejemplo,
Kearney, P.C., et al., 1998; Di Fabio, R. y Pentassuglia,
G., 1998; De Kimpe, N., et al., 1996; Plazzi, P.V., et
al., 1995; y Novikova, A. P., 1991.
Para la formación de tiazoles a partir de
2-halocetonas y tioamidas, véase, por ejemplo,
Critcher, D. J. y Pattenden, G., 1996; y Friedman, B. S., et
al., 1937.
Para la formación de
2-aminoimidazoles a partir de
2-halocetonas y guanidinas, véase, por ejemplo,
Little, T. L. y Webber, 1994; y Chabaka, L.M., et al.,
1994.
Para la formación de imidazoles a partir de
2-halocetonas y amidinas, véase, por ejemplo,
Demchenko, A. M., et al., 1997; y Nagao, Y., et al.,
1996.
Para la formación de
2-aminooxazoles a partir de
2-halocetonas y ureas, véase, por ejemplo, Pathak,
V.N., et al., 1993; Crangk, G. y Foulis, M.J., 1971; y
Marchetti, E., et al., 1968.
Para la formación de oxazoles a partir de
2-halocetonas y amidas, véase, por ejemplo, Hammar,
W.J. y Rustad, M.A., 1981; y Zhao, Z., et al., 1991.
Todas las reacciones se realizaron en una
atmósfera inerte (argón) y los reactivos, solos o en disolventes
apropiados, se transfirieron al recipiente de reacción por medio de
técnicas de jeringa y cánula. Las series de reacciones de síntesis
en paralelo se realizaron en viales (sin atmósfera inerte) mediante
el uso de agitadores calefactores J-KEM (Saint
Louis, MO). A menos que se indique de otra forma, todos los
disolventes fueron de grado AR y se usaron tal como se
suministraban. Los disolventes anhidros se adquirieron de Aldrich
Chemical Company y se usaron tal como se recibieron. Los ejemplos
1-64 descritos en esta solicitud de patente se
nombraron mediante el uso del programa ACD/Name (versión 2.51,
Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario, M5H2L3,
Canadá).
Los espectros de ^{1}H y ^{13}C se
registraron a 300 y 75 MHz (QE Plus) con CDCl_{3} como disolvente
(a menos que se indique de otra forma) y tetrametilsilano como
patrón interno. s = singlete; d = doblete; t = triplete; q =
cuarteto; p = quinteto; sexteto; septeto; b = ancho; m = multiplete.
Los análisis elementales fueron realizados por Robertson Microlit
Laboratories, Inc. Se midieron los espectros MS por
electronebulización de baja resolución (ESMS, MS), y se informa
MH^{+}. Se llevó a cabo cromatografía en capa fina (CCF) en
placas de vidrio revestidas previamente con gel de sílice 60
F_{254} (0,25 mm, EM Separations Tech.). Se llevó a cabo
cromatografía en capa fina preparativa en láminas de vidrio
revestidas previamente con gel de sílice GF (2 mm, Analtech). Se
realizó cromatografía en columna por desorción súbita en gel de
sílice 60 de Merck (0,063 - 0,038 mm). Los puntos de fusión se
determinaron en tubos capilares abiertos en un aparato
Med-Temp y están sin corregir.
Etapa
1
Se añadió metóxido sódico (1,2 equivalentes) a
60 ml de etanol de una vez, y la suspensión se agitó a temperatura
ambiente. Se añadió tiofenol (1 equivalente) a la suspensión
anterior y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se
añadió butirolactona (1,1 equivalentes) a la mezcla de reacción, y
la mezcla resultante se agitó a temperatura de reflujo durante 6
horas, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró en vacío. El
sólido resultante se lavó con 200 ml de hexano/éter 2:1, v/v. El
sólido se suspendió en una disolución helada de HCl 2 N y se agitó
durante 15 minutos. El sólido resultante se filtró, se lavó con 100
ml de hexano/éter y se secó a presión reducida a temperatura
ambiente para proporcionar ácido 4-(fenilsulfanil)butanoico
en forma de un sólido marrón: rendimiento del 52%; ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 7,32-7,12 (m, 5H), 2,94 (t,
2H, J=7,2 Hz), 2,41 (t, 2H, J=7,2 Hz), 1,85 (p, 2H, J=7,2 Hz); anal.
calc. para C_{10}H_{12}SO_{2}: C, 61,22; H, 6,12. Hallado: C,
61,16; H, 6,28.
Se usó un procedimiento similar para la síntesis
de ácido 4-(4-fluorofenilsulfanil)butanoico:
rendimiento del 60%; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,34 (m, 2H,
7,00 (m, 2H), 2,94 (t, 2H, J=7,2 Hz), 2,51 (t, 2H, J=7,2 Hz), 1,93
(p, 2H, J=7,2 Hz); anal. calc. para C_{10}H_{11}FSO_{2}: C,
56,07; H, 5,14. Hallado: C, 55,80; H, 5,19.
Etapa
2
Se calentó ácido polifosfórico (6 equivalentes)
a 80ºC en atmósfera de argón. Se añadió ácido
4-(fenilsulfanil)butanoico procedente de la etapa anterior
(1 equivalente) en porciones y la mezcla se mantuvo a 100ºC durante
2 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se vertió en agua helada
y se extrajo con 2x100 ml de acetato de etilo. Los extractos
combinados de acetato de etilo se lavaron con 100 ml de agua, 100 ml
de bicarbonato sódico saturado y 100 ml de agua. El extracto de
acetato de etilo se secó (sulfato sódico anhidro), se filtró y el
disolvente se eliminó en vacío para proporcionar un sólido marrón.
El sólido se secó en vacío para proporcionar
2,3,4,5-tetrahidro-1-benzotiepin-5-ona:
rendimiento del 52%; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,824 (dd,
1H, J=0,9, 7,5 Hz), 7,45 (dd, 1H, J=0,6, 6,9 Hz),
7,34-7,21 (m, 2H), 3,05 (t, 2H, J=6,6 Hz), 2,97 (t,
2H, J=6,6 Hz), 2,29 (p, 2H, J=6,6 Hz).
El procedimiento descrito anteriormente se usó
también para proporcionar
7-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzotiepin-5-ona:
rendimiento del 60%; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,51 (dd,
1H, J=3,0, 9,3 Hz), 7,41 (dd, 1H, J=8,7, 5,1 Hz), 7,04 (dt
aparente, 1H, J=3,0, 4,8 Hz), 3,06 (t, 2H, J=6,6 Hz), 2,96 (t, 2H,
J=6,6 Hz), 2,64 (t, 2H, J=6,9 Hz); anal. calc. para
C_{10}H_{10}SO: C, 67,41; H, 5,61. Hallado: C, 67,48; H,
5,68.
A la disolución de la cetona (1 equivalente) en
ácido acético, refrigerada en un baño de agua, se le añadió bromo
(1 equivalente) lentamente. La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 3 horas. Se evaporaron los
disolventes, el residuo se disolvió en diclorometano y la disolución
resultante se lavó con bicarbonato sódico saturado y agua, y se
secó con sulfato sódico. La evaporación de la fase orgánica
decolorada combinada proporcionó el producto deseado en forma de un
aceite amarillo claro con un rendimiento de más del 80% en la
mayoría de los casos.
7-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzotiepin-5-ona
se sometió a bromación según el procedimiento descrito más adelante
para proporcionar
4-bromo-7-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzotiepin-5-ona.
Se usó también un procedimiento similar para someter a bromación a
2,3,4,5-tetrahidro-1-benzotiepin-5-ona.
Se disolvió
7-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzotiepin-5-ona
(1 equivalente) en ácido acético glacial y se agitó a temperatura
ambiente. Se añadió bromo (2,5 equivalentes) gota a gota a la mezcla
anterior y se continuó con la agitación a temperatura ambiente
durante 4 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla
se extrajo después con 2x25 ml de acetato de etilo. Los extractos
de acetato de etilo combinados se lavaron con agua, bicarbonato
sódico saturado y agua. Los extractos de acetato de etilo combinados
se secaron con sulfato sódico anhidro, se filtraron y se
concentraron en vacío para proporcionar un sólido que se
recristalizó a partir de acetato de etilo/hexano 1:1 v/v para
proporcionar
4-bromo-7-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzotiepin-5-ona:
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,55 (dd, 1H, J=2,7, 9,0 Hz),
7,44 (dd, 1H, J=8,7, 5,1 Hz), 7,11 (dt aparente, 1H, J=2,7, 4,8
Hz), 5,34 (dd, 1H, J=5,7, 10,2 Hz), 3,20-2,50 (m,
4H).
4-bromo-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzotiepin-5-ona:
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,83 (d, 1H, J=7,8 Hz), 5,35 (dd,
1H, J=5,7, 10,5 Hz), 3,30-2,50 (m, 4H).
Se disolvió una diamina protegida tal como
N-Boc-1,4-diaminobutano
o
N-Boc-1,5-diaminopentano
(1 equivalente) en tetrahidrofurano y se agitó a temperatura
ambiente. Se añadió tioisocianato de benzoilo (1 equivalente) gota
a gota a la disolución anteriormente mencionada. La mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El
disolvente se eliminó a presión reducida para proporcionar un aceite
amarillo. El aceite amarillo (1 equivalente) de la etapa anterior
se disolvió en metanol y se añadió una disolución acuosa de
carbonato potásico (3 equivalentes), y la mezcla se agitó durante 48
horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y después se extrajo
con 2x75 ml de acetato de etilo. Los extractos combinados de acetato
de etilo se lavaron con agua, se secaron con sulfato sódico
anhidro, se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida
para proporcionar la tiourea deseada.
Se obtuvo
5-[(aminocarbotioil)amino]pentilcarbamato de
tert-butilo en forma de una cera de color amarillo claro a
partir de
5-{[(benzoilamino)carbotioil]amino}-pentilcarbamatode
tert-butilo. ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 3,44 (m, 1H),
3,10 (m, 1H), 3,01 (t, 2H, J=6,7 Hz), 1,60-1,31 (m,
6H), 1,41 (s, 9H); 262 (ESMS, MH^{+}).
Se obtuvo
5-{[(benzoilamino)carbotioil]amino}-pentilcarbamato de
tert-butilo en forma de un sólido amarillo claro con un
rendimiento del 79% a partir de
N-BOC-1,5-diaminopentato e
isotiocianato de benzoilo; p.f. 90-93ºC.
Se obtuvo
4-[(aminocarbotioil)amino]butilcarbamato de
tert-butilo en forma de una cera de color amarillo claro a
partir de
4-{[(benzoilamino)carbotioil]amino}-butilcarbamato de
tert-butilo. ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 3,48 (m, 1H),
3,10 (m, 1H), 3,05 (t, 2H, J=6,5 Hz), 1,60 (m, 4H), 1,42 (s, 9H);
248 (ESMS, MH^{+}).
Se obtuvo
4-{[(benzoilamino)carbotioil]amino}butilcarbamato de
tert-butilo en forma de un aceite marrón claro con un
rendimiento del 93% a partir de
N-BOC-1,4-diaminobutano e
isotiocianato de benzoilo.
Se obtuvo
{4-[(aminocarbotioil)amino]ciclohexil}metilcarbamato
de trans-tert-butilo en forma de una cera de color
amarillo claro a partir de
(4-{[(benzoilamino)carbotioil]amino}ciclohexil)-metilcarbamato
de trans-tert-butilo. ^{1}H RMN (CD_{3}OD)
\delta 3,92 (m, 1H), 2,86 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,76 (m, 2H),
1,41 (s, 9H), 1,37 (m, 1H), 1,06 (m, 4H); 288 (ESMS, MH^{+}).
Se obtuvo
(4-{[(benzoilamino)carbotioil]amino}ciclohexil)-metilcarbamato
de trans-tert-butilo en forma de un sólido amarillo
con un rendimiento del 97% a partir de
4-aminociclohexilmetilcarbamato de
tert-butilo e isotiocianato de benzoilo.
Se obtuvo
4-aminociclohexilmetilcarbamato de
trans-tert-butilo con un rendimiento de más del 95% a
partir de la hidrogenación de
4-{[(tert-butoxicarbonil)amino]metil}ciclocarbamato
de bencilo.
4-[[[tert-butoxicarbonil]amino]metil]ciclohexilcarbamato
de bencilo: A una suspensión agitada de ácido
4-[[(tert-butoxicarbonil)amino]metil]ciclohexanocarboxílico
(Maybridge Chemical Co., Ltd.) (45 g) y difenilfosforilazida (44
ml) en tolueno (600 ml) se le añadió trietilamina (32 ml) durante
un periodo de 20 min mientras se mantenía la temperatura interna a
-10 - 0ºC. La mezcla se calentó lentamente y después se agitó a
70ºC durante 4 h. Después de enfriar a 40ºC, se añadió alcohol
bencílico (36 ml) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo
durante 20 h. La mezcla de reacción se lavó con agua y salmuera, y
se secó con sulfato magnésico anhidro. La eliminación del disolvente
y la recristalización del residuo orgánico a partir de acetato de
etilo y éter dietílico proporcionó el compuesto del título,
4-[[[tert-butoxicarbonil]amino]metil]ciclo-hexilcarbamato
de bencilo en forma de un sólido blanco, p.f.
129-131ºC.
Se obtuvo
{4-[(aminocarbotioil)amino]ciclohexil}carbamato de
trans-tert-butilo en forma de un sólido amarillo a
partir de
4-{[(benzoilamino)carbotioil]amino}ciclohexil)-carbamato
de trans-tert-butilo: ^{1}H RMN (CD_{3}OD)
\delta 3,94 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 2,00 (m, 2H), 1,90 (m, 2H),
1,41 (s, 9H) 1,26 (m, 4H); 274 (ESMS, MH^{+}).
Se obtuvo
4-{[(benzoilamino)carbotioil]amino}ciclohexil)-carbamato
de trans-tert-butilo en forma de un sólido blanco con
un rendimiento del 66% a partir de
4-aminociclohexilcarbamato de tert-butilo e
isotiocianato de benzoilo.
Se obtuvo
4-aminociclohexilcarbamato de
trans-tert-butilo en forma de una cera de color
amarillo claro con un rendimiento de más del 95% mediante
hidrogenación de
\hbox{4-[(tert-butoxicarbonil)amino]ciclohexilcarbamato
de bencilo.}
Se obtuvo
4-{[(aminocarbotioil)amino]metil}ciclohexilcarbamato
de trans-bencilo en forma de un sólido amarillo con un
rendimiento del 71% a partir de
4-({[(benzoilamino)carbotioil]amino}metil)-ciclohexilcarbamato
de trans-bencilo; 322 (ESMS, MH^{+}).
Se obtuvo
4-({[(benzoilamino)carbotioil]amino}metil)-ciclohexilcarbamato
de trans-bencilo en forma de un sólido amarillo a partir de
4-(aminometil)ciclohexilcarbamato de bencilo e isotiocianato
de benzoilo.
Se obtuvo
4-(aminometil)ciclohexilcarbamato de trans-bencilo en
forma de un sólido blanco con un rendimiento de más del 95%
agitando
4-{[(tert-butoxicarbonil)amino]-metil}ciclocarbamato
de bencilo en HCl 2 N (producido a partir de 1 : 1 de EtOAc y HCl 4
N en dioxano).
Se agitó y se calentó a temperatura de reflujo
durante la noche una mezcla de una bromocetona tal como
7-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzotiepin-5-ona
(1 equivalente), una tiourea (1 equivalente) y diisopropiletilamina
(2 equivalentes) en etanol anhidro. El disolvente se evaporó, el
residuo marrón se disolvió en diclorometano y la disolución
resultante se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado. La fase
acuosa se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos
combinados se secaron con sulfato sódico anhidro. El producto bruto
se purificó mediante cromatografía en columna por desorción súbita
(gel de sílice, hexanos : acetato de etilo). A continuación se
proporciona un ejemplo del procedimiento general anteriormente
mencionado.
Se mezclaron
4-bromo-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzotiepin-5-ona
(1,2 equivalentes, 29,76 mmoles) y 5-[(aminocarbo-
tioil)amino]pentilcarbamato de tert-butilo (1 equivalente, 24,8 mmoles) con 2 equivalentes de diisopropiletilamina en 200 ml de EtOH. La mezcla de reacción se calentó a temperatura de reflujo durante la noche. La mezcla de reacción de color marrón oscuro se concentró y se cromatografió (sílice) para obtener N-{5-[(9-fluoro-4,5-dihidrobenzo[2,3]-tiepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-il)amino]pentil}-carbamato de tert-butilo en forma de un sólido marrón claro.
tioil)amino]pentilcarbamato de tert-butilo (1 equivalente, 24,8 mmoles) con 2 equivalentes de diisopropiletilamina en 200 ml de EtOH. La mezcla de reacción se calentó a temperatura de reflujo durante la noche. La mezcla de reacción de color marrón oscuro se concentró y se cromatografió (sílice) para obtener N-{5-[(9-fluoro-4,5-dihidrobenzo[2,3]-tiepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-il)amino]pentil}-carbamato de tert-butilo en forma de un sólido marrón claro.
Se disolvieron por separado
N-{[4-(4,5-dihidrobenzo[2,3]tiepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-ilamino)ciclohexil]metil}car-
bamato de tert-butilo o N-[6-(4,5-dihidrobenzo[2,3]-tiepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-ilamino)hexil]carbamato de tert-butilo en Et_{2}O. Se añadió el mismo volumen de HCl 4 N en dioxano para hacer una disolución 2 N. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y el disolvente se eliminó a presión reducida para obtener el producto deseado y su sal de HCl.
bamato de tert-butilo o N-[6-(4,5-dihidrobenzo[2,3]-tiepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-ilamino)hexil]carbamato de tert-butilo en Et_{2}O. Se añadió el mismo volumen de HCl 4 N en dioxano para hacer una disolución 2 N. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y el disolvente se eliminó a presión reducida para obtener el producto deseado y su sal de HCl.
N1-(4,5-dihidrobenzo[2,3]tiepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-il)-1,4-butanodiamina:
rendimiento del 45%; ^{1}H RMN (CD
Cl_{3}) \delta 8,05 (dd, 1H, J=0,56, 8,4 Hz), 7,33 (dd, 1H, J=0,6, 8,4 Hz), 7,26 (t, 1H, J=6,5 Hz), 7,17 (t, 1H, J=6,5 Hz), 5,91 (ancho, 1H), 3,20 (m, 6H), 2,69 (t, 2H, J=6,5 Hz), 1,61-1,27 (m, 6H).
Cl_{3}) \delta 8,05 (dd, 1H, J=0,56, 8,4 Hz), 7,33 (dd, 1H, J=0,6, 8,4 Hz), 7,26 (t, 1H, J=6,5 Hz), 7,17 (t, 1H, J=6,5 Hz), 5,91 (ancho, 1H), 3,20 (m, 6H), 2,69 (t, 2H, J=6,5 Hz), 1,61-1,27 (m, 6H).
N1-(4,5-dihidrobenzo[2,3]tiepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-il)-1,5-pentanodiamina:
rendimiento del 50%; ^{1}H RMN (CD
Cl_{3}) \delta 8,03 (dd, 1H, J=0,6, 8,4 Hz), 7,49 (dd, 1H, J=0,6, 8,4 Hz), 7,28 (t, 1H, J=6,5 Hz), 7,16 (t, 1H, J=6,5 Hz), 5,92 (ancho, 1H), 3,13 (m, 6H), 2,63 (t, 2H, J=6,5 Hz), 1,57-1,37 (m, 8H).
Cl_{3}) \delta 8,03 (dd, 1H, J=0,6, 8,4 Hz), 7,49 (dd, 1H, J=0,6, 8,4 Hz), 7,28 (t, 1H, J=6,5 Hz), 7,16 (t, 1H, J=6,5 Hz), 5,92 (ancho, 1H), 3,13 (m, 6H), 2,63 (t, 2H, J=6,5 Hz), 1,57-1,37 (m, 8H).
N-(5-[(9-fluoro-4,5-dihidrobenzo-[2,3]tiepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-il)amino]pentil}carbamato
de tert-butilo: rendimiento del 60%; anal. calc.
para C_{21}H_{28}N_{3}FS_{2}O_{2} + 0,15 CH_{2}Cl_{2}:
C, 56,41; H, 6,33; N, 9,3. Hallado: C, 56,45; H, 6,17; N, 8,9;
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,72 (dd, 1H, J=1,15, 7,5 Hz),
7,47-7,04 (m, 1H), 6,89-6,83 (m,
1H), 6,190-6,142 (m, 1H),
4,747-4,690 (m, 1H), 3,370-2,803 (m,
8H), 1,64-1,048 (m, 6H), 1,407 (s, 9H).
N2-[4-(aminometil)ciclohexil]-4,5-dihidrobenzo[2,3]tiepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-amina:
rendimiento del 73%, 346 (ESMS, MH^{+}); ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 8,05 (dd, 1H, J=1,2, 7,9 Hz), 7,50 (dd, 1H, J=1,2, 7,7
Hz), 7,32 (dt aparente, 1H, J=1,8, 7,2 Hz), 7,15 (dt aparente, 1H,
J=1,7, 7,2 Hz), 4,93 (b, 1H), 3,23 (m, 1H), 2,99 (t, 2H, J=6,3 Hz),
2,56 (d, 2H, J=6,6 Hz), 2,04 (ABM, 4H), 1,70-0,80
(m, 12H).
N-[6-(4,5-dihidrobenzo[2,3]tiepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-ilamino)hexil]carbamato
de tert-butilo: rendimiento del
51%, 434 (ESMS, MH^{+}); ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 7,92 (d, 1H, J=7,5 Hz), 7,48 (d, 1H, J=7,6 Hz), 7,30 (dt aparente, 1H, J=1,2, 7,7 Hz), 7,15 (dt aparente, 1H, J=1,5, 7,5 Hz), 3,30 (t, 2H, J=1,6 Hz), 3,16 (t, 2H, J=6,3 Hz), 3,05 (t, 2H, J=5,9 Hz), 3,01 (t, 2H, J=6,5 Hz), 1,63 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,51-1,28 (m, 6H).
51%, 434 (ESMS, MH^{+}); ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 7,92 (d, 1H, J=7,5 Hz), 7,48 (d, 1H, J=7,6 Hz), 7,30 (dt aparente, 1H, J=1,2, 7,7 Hz), 7,15 (dt aparente, 1H, J=1,5, 7,5 Hz), 3,30 (t, 2H, J=1,6 Hz), 3,16 (t, 2H, J=6,3 Hz), 3,05 (t, 2H, J=5,9 Hz), 3,01 (t, 2H, J=6,5 Hz), 1,63 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,51-1,28 (m, 6H).
N1-(4,5-dihidrobenzo[2,3]tiepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-il)-1,6-hexanodiamina:
rendimiento del 75%, 334 (ESMS, MH^{+}); ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 8,05 (dd, 1H, J=1,0, 8,1 Hz), 7,51 (dd, 1H, J=1,1, 7,8 Hz),
7,32 (dt aparente, 1H, J=1,4, 7,4 Hz), 7,15, (dt aparente, 1H,
J=1,6, 7,6 Hz), 5,15 (ancho, 1H), 3,23 (m, 4H), 3,19 (s, 2H), 2,68
(t, 2H, J=5,7 Hz), 1,70-1,21 (m, 8H).
N-{[4-(4,5-dihidrobenzo[2,3]tiepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-ilamino)ciclohexil]metil}carbamato
de tert-butilo: rendimiento del 44%, 446 (ESMS,
MH^{+}); ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 7,90 (dd, 1H, J=1,2,
7,8 Hz), 7,49 (dd, 1H, J=0,8, 7,8 Hz), 7,32 (dt aparente, 1H,
J=1,4, 7,7 Hz), 7,16 (dt aparente, 1H, J=1,3, 7,6 Hz), 3,41 (m,
1H), 3,30 (m, 2H), 3,19 (t, 2H, J=6,5 Hz), 3,06, (t, 2H, J=5,8 Hz),
2,90 (d, 2H, J=7,0 Hz), 1,99 (ABm, 4H), 1,43 (s, 9H),
1,32-1,05 (m, 3H).
Se disolvió una amina tal como
N1-(4,5-dihidrobenzo-[2,3]tiepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-il)-1,6-hexanodiamina
o
N2-[4-(aminometil)ciclohexil]-4,5-dihidroben-zo[2,3]tiepino[4,5-d]
[1,3]tiazol-2-amina (0,305
mmoles) en 2 ml de CH_{2}Cl_{2} que contenía 2 equivalentes de
diisopropiletilamina. Se añadió cloruro de sulfonilo o de ácido
(1-3 equivalentes) gota a gota. La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1-3
días, se paró con agua, se lavó con un 10% de NaHCO_{3}, se secó
con Na_{2}SO_{4} y se cromatografió mediante el uso de
cromatografía en columna o CCF preparativa.
Las plantillas de amina tricíclica tales como
N1-(4,5-dihidrobenzo[2,3]tiepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-il)-1,6-hexanodiamina
(1 equivalente) o
N2-[4-(amino-metil)ciclohexil]-4,5-dihidrobenzo[2,3]tiepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-amina
(1 equivalente), contenidas en un ensayo de 96 pocillos FlexChem de
Robbins Scientific, se trataron con diclorometano y
poli(4-vinilpiridina). Se añadió el cloruro
de sulfonilo, el cloruro de ácido, el isocianato o el cloruro de
carbamilo necesario (1 equivalente) a cada pocillo. Las placas de
reacción se agitaron en una estufa rotatoria FlexChem de Robbins
Scientific a temperatura ambiente durante 24 horas, el contenido se
filtró a una segunda placa de reacción, y se añadió diclorometano y
tris(2-aminoetil)amina soportada en
polímero. La segunda placa FlexChem se agitó a temperatura ambiente
durante 24 horas adicionales. El contenido se filtró después a
través de un tapón de gel de sílice contenido en una tercera placa
de Robbins y el filtrado se recogió en una placa de 96 pocillos
profundos. Los pocillos se eluyeron con hexanos, seguido de EtOAc y
una mezcla de EtOAc : MeOH = 8 : 2. El disolvente se eliminó y los
productos brutos se cribaron en función de su afinidad por hY5
(punto único, 100 nM). Los compuestos que exhibieron más de un 50%
de inhibición se sometieron a cromatografía para realizar una
evaluación farmacológica completa.
Se añadió yoduro de isopropilo (2 equivalentes)
gota a gota a una suspensión de
N-[4-aminociclohexil]metilcarbamato
de tert-butilo (1 equivalente, [229 (ESMS, MH^{+}): ^{1}H
RMN (CD_{3}OD) \delta 3,33 (m, 1H), 3,29 (m, 2H), 2,85 (d, 2H,
J=6,4 Hz), 2,57 (m, 1H), 1,80 (ABm, 4H), 1,41 (s, 9H), 1,35 (m, 1H),
1,20-0,88 (m, 4H)]) y diisopropiletilamina (3
equivalentes) en THF. La mezcla resultante se agitó durante 1 día.
El análisis de CCF mostró cierta amina de partida. Se añadió yoduro
de isopropilo (1 equivalente) y diisopropiletilamina (3
equivalentes) a la mezcla de reacción, que se calentó después a 40ºC
durante 1 día. La mezcla de reacción se concentró y se
cromatografió para proporcionar
N-[4-(isopropilamino)ciclohexil]metil-carbamatode
tert-butilo: rendimiento del 22%, 271 (ESMS, MH^{+});
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 4,65 (ancho, 1H), 2,91 (m, 3H),
2,42 (m, 1H), 1,80 (ABm, 4H), 1,38 (s, 9H), 0,98 (d, 6H, J=6,3 Hz),
1,32-0,85 (m, 5H).
Se obtuvo de forma similar
N-[4-(2-metoxietilamino)-ciclohexil]metilcarbamato
de tert-butilo (se usó bromuro de
2-metoxietilo y n-Bu_{4}NI):
rendimiento del 35%, 378 (ESMS, MH^{+}); ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 4,64 (ancho, 1H), 3,44 (m, 2H), 3,31 y 3,30 (dos s, 3H),
2,92 (m, 2H), 2,74 (m, 2H), 2,33 (m, 1H), 1,81 (ABm, 4H), 1,39 y
1,38 (dos s, 9H), 1,34 (m, 1H), 0,98 (m, 4H).
Se añadió una disolución de
N-[4-(isopropilamino)-ciclohexil]metilcarbamato
de tert-butilo (7,89 mmoles, 1 equivalente) en THF (5 ml)
gota a gota a una disolución de
1H-benzotriazol-1-carboxaldehído
(8,68 mmoles, 1,2 equivalentes) en THF (10 ml) a temperatura
ambiente, se agitó durante la noche y se calentó a temperatura de
reflujo durante dos horas. Se añadió
1H-benzotriazol-1-carboxaldehído
(1 equivalente) y se agitó durante la noche. Se eliminó el
disolvente y se añadió diclorometano al residuo. El extracto
orgánico se lavó con una disolución de NaOH 2 N, se lavó con una
disolución saturada de NaCl y se secó con Na_{2}SO_{4}. El
disolvente se eliminó después y el producto se cromatografió para
producir
N-[4-(isopropilformilamino)ciclohexil]metilcarbamato
de tert-butilo: rendimiento del 100%, 299 (ESMS, MH^{+});
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 8,22 y 8,18 (dos s, 1H), 4,63
(ancho, 1H), 4,30 y 3,60 (dos m, 1H), 3,76 (m, 1H), 2,99 (m, 2H),
1,44 (s, 9H), 1,27 (d, 3H, J=6,5 Hz), 1,21 (d, 3H, J=6,5 Hz),
1,91-0,82 (m, 9H).
Se preparó
N-[4-(2-metoxietilformilamino)-ciclohexil]metilcarbamato
de forma similar: rendimiento del 58%; 315 (ESMS, MH^{+});
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,25 y 8,16 (dos s, 1H), 4,80
(ancho, 1H), 4,07 y 3,23 (dos m, 1H), 3,50 (m, 2H),
3,40-3,33 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 2,99 (m, 2H), 1,46
(s, 9H), 1,86-0,95 (m, 9H).
Se añadió dioxano que contenía HCl (10 ml de una
disolución de HCl 4 N) a la disolución de
N-[4-(isopropilformil-
amino)ciclohexil]metilcarbamato de tert-butilo disuelto en 10 ml de Et_{2}O, se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y el disolvente se eliminó para obtener N-[4-(aminometil)ciclohexil]-N-isopropilformamida: rendimiento del 100%, 199 (ESMS, MH^{+}); ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 8,16 (s, 1H), 4,16 y 3,57 (dos m, 1H), 3,70 (m, 1H), 2,79 (m, 2H), 1,36 (m, 6H), 1,91-1,06 (m, 9H).
amino)ciclohexil]metilcarbamato de tert-butilo disuelto en 10 ml de Et_{2}O, se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y el disolvente se eliminó para obtener N-[4-(aminometil)ciclohexil]-N-isopropilformamida: rendimiento del 100%, 199 (ESMS, MH^{+}); ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 8,16 (s, 1H), 4,16 y 3,57 (dos m, 1H), 3,70 (m, 1H), 2,79 (m, 2H), 1,36 (m, 6H), 1,91-1,06 (m, 9H).
Se obtuvo
N-[4-(aminometil)ciclohexil]-N-(2-metoxietilformamida
de forma similar: rendimiento del 100%; 215 (ESMS, MH^{+});
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 8,44 y 8,03 4,65 (dos s, 1H),
3,79-3,36 (m, 7H), 3,71 (s, 3H),
2,12-1,13 (m, 9H).
La sal de hidrocloruro de
N-[4-(aminometil)ciclohexil]-N-isopropilformamida
(4,55 mmoles, 1 equivalente, obtenida de la etapa anterior) se
agitó a temperatura ambiente con isotiocianato de benzoilo (5,46
mmoles, 1,2 equivalentes) y trietilamina (5,46 mmoles, 1,2
equivalentes) en THF (50 ml) durante la noche. La eliminación del
disolvente seguido de cromatografía proporcionó un sólido marrón
claro: rendimiento del 39%, 362 (ESMS, MH^{+}); ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 10,87 (ancho, 1H), 9,20 (ancho, 1H), 8,20 y
8,18 (dos s, 1H), 7,83 (d, 2H, J=7,7 Hz), 7,60 (m, 1H), 7,49 (m,
2H), 4,26 (m, 1H), 3,76 y 3,08 (dos m, 1H), 3,57 (m, 2H), 1,25 (d,
3H, J=6,8 Hz), 1,19 (d, 3H, J=6,8 Hz), 1,97-1,03 (m,
9H).
Se obtuvo
N-benzoil-N'-[4-(2-metoxietilformil-amino)ciclohexil]metiltiourea
de forma similar: rendimiento del 100%, 378 (ESMS, MH^{+});
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 10,85 (ancho, 1H), 9,03 (ancho,
1H), 8,18 y 8,08 (dos s, 1H), 7,84 (d, 2H, J=7,9 Hz), 7,64 (m, 1H),
7,52 (d, 2H, J=7,8 Hz), 3,63-3,24 (m, 7H), 3,34 y
3,33 (dos m, 3H), 2,03-1,13 (m, 9H).
Se disolvió K_{2}CO_{3} (2 equivalentes) en
20 ml de agua y se añadió a una disolución de
N-benzoil-N'-[4-(isopropilfor-
milamino)ciclohexil]metiltiourea (obtenida de la etapa anterior) en MeOH, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se eliminó en vacío y el residuo se disolvió en EtOH. La disolución se filtró para eliminar un precipitado blanco y el filtrado se concentró para proporcionar un producto bruto, que se cromatografió para proporcionar el material deseado: rendimiento del 100%; 258 (ESMS, MH^{+}); ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 8,15 y 8,13 (dos s, 1H), 4,15 y 3,73 (dos m, 1H), 3,34 y 2,97 (dos m, 1H), 3,29 (m, 2H), 1,26 (d, 3H, J=6,7 Hz), 1,23 (d, 3H, J=6,7 Hz), 1,91-1,03 (m, 9H).
milamino)ciclohexil]metiltiourea (obtenida de la etapa anterior) en MeOH, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se eliminó en vacío y el residuo se disolvió en EtOH. La disolución se filtró para eliminar un precipitado blanco y el filtrado se concentró para proporcionar un producto bruto, que se cromatografió para proporcionar el material deseado: rendimiento del 100%; 258 (ESMS, MH^{+}); ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 8,15 y 8,13 (dos s, 1H), 4,15 y 3,73 (dos m, 1H), 3,34 y 2,97 (dos m, 1H), 3,29 (m, 2H), 1,26 (d, 3H, J=6,7 Hz), 1,23 (d, 3H, J=6,7 Hz), 1,91-1,03 (m, 9H).
Se preparó
N-[4-(2-metoxietilformilamino)-ciclohexil]metiltiourea
de forma similar: rendimiento del 77%, 274 (ESMS, MH^{+});
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 8,15 y 8,00 (dos s, 1H), 7,55 y
7,43 (dos m, 1H), 3,90 y 2,97 (dos m, 1H),
3,46-3,28 (m, 10H), 1,90-0,99 (m,
9H).
Se mezcló
N-[4-(isopropilformilamino)ciclohexil]metiltiourea
(obtenida en la etapa anterior) (0,029 mmoles, 1 equivalente) y
4-bromo-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzotiepin-5-ona
(0,044 mmoles, 1,5 equivalentes) con 2 equivalentes de
diisopropiletilamina en 10 ml de EtOH. La mezcla resultante se
calentó a temperatura de reflujo durante 2 días. La mezcla
resultante se concentró, y el producto bruto se cromatografió
(sílice) para obtener el producto deseado. Este procedimiento se
usó para preparar los ejemplos 163-166.
Los siguientes ejemplos se prepararon según la
secuencia de reacciones de los esquemas 11, 12 y 13, que describen
las síntesis de sulfonamidas, amidas y ureas:
Ejemplo
103
N-[6-(4,5-dihidrobenzo[2,3]tiepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-ilamino)hexil]metanosulfonamida:
rendimiento del 74%, 413 (ESMS, MH^{+}); ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 8,02 (d, 1H, J=7,9 Hz), 7,52 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,33 (t
aparente, 1H, J=7,1 Hz), 7,16 (t aparente, 1H, J=6,6 Hz), 5,24
(ancho, 1H), 4,38 (ancho, 1H), 3,20 (s, 2H),
4,15-3,09 (m, 4H), 2,95, (s, 2H), 1,63 (m, 6H), 1,41
(m, 4H).
Ejemplo
104
N-{[4-(4,5-dihidrobenzo[2,3]tiepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-ilamino)ciclohexil]metil}-metanosulfonamida:
rendimi-
ento del 81%, 424 (ESMS, MH^{+}); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,03 (dd, 1H, J=0,7, 7,6 Hz), 7,52 (dd, 1H, J=0,8, 7,6 Hz), 7,33 (dt aparente, 1H, J=0,5, 7,6 Hz), 7,16 (dt aparente, 1H, J=1,3, 7,6 Hz), 4,32 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 3,19 (s, 2H), 3,01 (t, 2H, J=6,5 Hz), 2,96 (s, 3H), 2,08 (ABm, 4H), 1,75-1,46 (m, 4H), 1,32-1,05 (m, 3H).
ento del 81%, 424 (ESMS, MH^{+}); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,03 (dd, 1H, J=0,7, 7,6 Hz), 7,52 (dd, 1H, J=0,8, 7,6 Hz), 7,33 (dt aparente, 1H, J=0,5, 7,6 Hz), 7,16 (dt aparente, 1H, J=1,3, 7,6 Hz), 4,32 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 3,19 (s, 2H), 3,01 (t, 2H, J=6,5 Hz), 2,96 (s, 3H), 2,08 (ABm, 4H), 1,75-1,46 (m, 4H), 1,32-1,05 (m, 3H).
Ejemplo
105
N1-[6-(4,5-dihidrobenzo[2,3]tiepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-ilamino)hexil]-1-etanosulfonamida:
rendimiento del 68%, 427 (ESMS, MH^{+}); ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 8,05 (dd, 1H, J=1,0, 8,4 Hz), 7,53 (dd, 1H, J=0,9, 7,6
Hz), 7,33 (dt aparente, 1H, J=1,3, 7,6 Hz), 7,16 (dt aparente, 1H,
J=1,3, 7,6 Hz), 5,06 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,26 (m, 2H), 3,20 (s,
2H), 3,11 (m, 2H), 3,03 (q, 2H, J=7,5 Hz), 1,37 (t, 3H, J=7,5 Hz),
1,73-1,32 (m, 10H).
Ejemplo
106
N1-[6-(4,5-dihidrobenzo[2,3]tiepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-ilamino)hexil]-1-etanosulfonamida:
rendimiento del 87%; 480 (ESMS, MH^{+}); ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 8,01 (dd, 1H, J=1,6, 7,6 Hz), 7,61-7,57 (m,
2H), 7,52 (dd, 1H, J=0,8, 7,4 Hz), 7,33 (dt aparente, 1H, J=1,5,
7,2 Hz), 7,15 (dt aparente, 1H, J=1,3, 7,2 Hz), 7,09 (dd, 1H,
J=3,8, 4,8 Hz), 5,30 (ancho, 1H), 4,78 (ancho, 1H), 3,23 (m ancho,
6H), 3,02 (m ancho, 2H), 1,80-1,20 (m, 8H); anal.
calc. para C_{21}H_{25}N_{3}O_{2}S_{4}+0,15CHCl_{3}: C,
51,05; H, 5,43; N, 8,50. Hallado: C, 51,05; H, 5,09; N, 8,44.
Ejemplo
107
N1-{[4-(4,5-dihidrobenzo[2,3]tiepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-ilamino)ciclohexil]metil}-1-etanosulfonamida:
rendimi-
ento del 68%, 438 (ESMS, MH^{+}); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,05 (dd, 1H, J=1,3, 8,0 Hz), 7,52 (dd, 1H, J=1,0, 7,9 Hz), 7,33 (dt aparente, 1H, J=1,3, 7,6 Hz), 7,16 (dt aparente, 1H, J=1,3, 7,6 Hz), 4,89 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,19 (s, 2H), 3,05 (q, 2H, J=7,5 Hz), 2,99 (t, 2H, J=6,4 Hz), 2,09 (ABm, 4H), 1,53 (m, 2H), 1,38 (t, 3H, J=7,5 Hz), 1,17 (m, 5H).
ento del 68%, 438 (ESMS, MH^{+}); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,05 (dd, 1H, J=1,3, 8,0 Hz), 7,52 (dd, 1H, J=1,0, 7,9 Hz), 7,33 (dt aparente, 1H, J=1,3, 7,6 Hz), 7,16 (dt aparente, 1H, J=1,3, 7,6 Hz), 4,89 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,19 (s, 2H), 3,05 (q, 2H, J=7,5 Hz), 2,99 (t, 2H, J=6,4 Hz), 2,09 (ABm, 4H), 1,53 (m, 2H), 1,38 (t, 3H, J=7,5 Hz), 1,17 (m, 5H).
Ejemplo
108
N2-{[4-(4,5-dihidrobenzo[2,3]tiepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-ilamino)ciclohexil]metil}-2-tiofenosulfonamida:
rendimiento del 58%; 492 (ESMS, MH^{+}); ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 8,00 (dd, 1H, J=0,9, 7,5 Hz), 7,62-7,59 (m,
2H), 7,52 (dd, 1H, J=7,9, 0,9 Hz), 7,32-7,09 (m,
3H), 5,01 (ancho, 1H), 4,76 (ancho, 1H), 3,23 (m ancho, 5H), 2,88
(t, 2H, J=6,6 Hz), 2,00 (ABm, 4H), 1,70-0,80 (m,
6H); anal. calc. para
C_{22}H_{25}N_{3}O_{2}S_{4}+0,5H_{2}O: C, 52,77; H,
5,23; N, 8,39. Hallado: C, 53,02; H, 5,02; N, 8,26.
Ejemplo
109
N1-[5-(4,5-dihidrobenzo[2,3]tiepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-ilamino)pentil]-1-etanosulfonamida:
rendimiento del
55%; anal. calc. para C_{18}H_{26}N_{4}S_{3}O_{2} + 0,7 CH_{2}Cl_{2}: C, 47,68; H, 5,65; N, 8,92. Hallado: C, 47,89; H, 5,40; N, 8,83; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,98 (dd, 1H, J=0,6, 7,5 Hz), 7,5 (dd, 1H, J=0,6, 7,5 Hz), 7,30 (t, 1H, J=6,5 Hz), 7,14 (t, 1H, J=6,5 Hz), 6,30 (ancho, 1H), 5,50 (ancho, 1H), 3,16 (s, 4H), 3,03-2,90 (m, 6H), 1,42-1,20 (m, 9H).
55%; anal. calc. para C_{18}H_{26}N_{4}S_{3}O_{2} + 0,7 CH_{2}Cl_{2}: C, 47,68; H, 5,65; N, 8,92. Hallado: C, 47,89; H, 5,40; N, 8,83; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,98 (dd, 1H, J=0,6, 7,5 Hz), 7,5 (dd, 1H, J=0,6, 7,5 Hz), 7,30 (t, 1H, J=6,5 Hz), 7,14 (t, 1H, J=6,5 Hz), 6,30 (ancho, 1H), 5,50 (ancho, 1H), 3,16 (s, 4H), 3,03-2,90 (m, 6H), 1,42-1,20 (m, 9H).
\newpage
Ejemplo
110
N2-[5-(4,5-dihidrobenzo[2,3]tiepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-ilamino)pentil]-2-tiofenosulfonamida:
rendimiento del
50%; anal. calc. para C_{20}H_{23}N_{3}S_{3}O_{2} + 0,20 CH_{2}Cl_{2}: C, 50,27; H, 4,89; N, 8,71. Hallado: C, 50,33; H, 4,84; N, 8,47; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,86 (dd, 1H, J=0,6, 7,5 Hz), 7,60-7,50 (m, 2H), 7,47 (dd, 1H, J=0,6, 7,5 Hz), 7,26-7,04 (m, 3H) 6,22-6,14 (ancho, 2H), 3,16 (m, 4H), 3,01 (t, 2H, J=6,5 Hz), 2,83 (t, 2H, J=6,5 Hz), 1,45-1,11 (m, 6H).
50%; anal. calc. para C_{20}H_{23}N_{3}S_{3}O_{2} + 0,20 CH_{2}Cl_{2}: C, 50,27; H, 4,89; N, 8,71. Hallado: C, 50,33; H, 4,84; N, 8,47; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,86 (dd, 1H, J=0,6, 7,5 Hz), 7,60-7,50 (m, 2H), 7,47 (dd, 1H, J=0,6, 7,5 Hz), 7,26-7,04 (m, 3H) 6,22-6,14 (ancho, 2H), 3,16 (m, 4H), 3,01 (t, 2H, J=6,5 Hz), 2,83 (t, 2H, J=6,5 Hz), 1,45-1,11 (m, 6H).
Ejemplo
111
N4-[5-(4,5-dihidrobenzo[2,3]tiepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-ilamino)pentil]-1-metil-1H-4-imidazolsulfonamida:
rendimiento del 45%; anal. calc. para
C_{20}H_{25}N_{5}S_{3}O_{2} + 0,25 CH_{2}Cl_{2}: C,
50,16; H, 5,30; N, 14,44. Hallado: C, 50,04; N, 5,24; H, 14,50;
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,10 (dd, 1H, J=0,6, 7,5 Hz),
7,72 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,44 (dd, 1H, J=0,6, 7,5 Hz), 7,31 (m,
1H), 7,147 (t, 1H, J=6,5 Hz), 3,311 (s aparente, 4H),
3,153-3,140 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,75 (t, 2H,
J=4,5 Hz), 1,48-1,25 (m, 6H).
Ejemplo
112
N4-[6-(4,5-dihidrobenzo[2,3]tiepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-ilamino)hexil]-2,1,3-benzotiadiazol-4-sulfonamida:
rendimiento del 69%; 532 (ESMS, MH^{+}); ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 8,26 (m, 2H), 8,03 (dd, 1H, J=1,5, 7,5 Hz), 7,73 (dd, 1H,
J=6,9, 8,7 Hz), 7,52 (dd, 1H, J=1,5, 7,2 Hz), 7,31 (dt aparente, 1H,
J=1,5, 7,2 Hz), 7,15 (dt aparente, 1H, J=1,5, 7,2 Hz), 5,37 (ancho,
1H), 5,03 (ancho, 1H), 3,33 (m, 6H), 2,92 (q aparente, 2H, J=6,0
Hz), 1,70-1,20 (m, 8H); anal. calc. para
C_{23}H_{25}N_{5}O_{2}S_{4}+0,5H_{2}O: C, 51,09; H,
4,85; N, 12,95. Hallado: C, 51,09; H, 4,62; H, 12,68.
Ejemplo
113
N1-[6-(4,5-dihidrobenzo[2,3]tiepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-ilamino)hexil]-2-metoxi-5-metil-1-bencenosulfonamida:
rendimiento del 74%; 518 (ESMS, MH^{+}); ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 8,04 (dd, 1H, J=1,6, 8,2 Hz), 7,71 (d, 1H, J=1,8 Hz), 7,52
(dd, 1H, J=1,1, 7,8 Hz), 7,35-7,23 (m, 2H), 7,16 (dt
aparente, 1H, J=7,2, 1,2 Hz), 6,91 (d, 1H, J=8,4 Hz), 5,08 (t
ancho, 1H, J=4,7 Hz), 4,88 (t, 1H, J=6,3 Hz), 3,93 (s, 3H), 3,23 (m,
6H), 2,86 (q aparente, 2H, J=6,6 Hz), 2,33 (s, 3H),
1,70-1,20 (m, 8H); anal. calc. para
C_{25}H_{31}N_{3}O_{3}N_{3}+0,5H_{2}O: C, 57,01; H,
6,12; N, 7,98. Hallado: C, 56,56; H, 5,85; N, 7,56.
Ejemplo
114
N1-[6-(4,5-dihidrobenzo[2,3]tiepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-ilamino)hexil]-1-naftalenosulfonamida:
rendimiento del 83%; 524 (ESMS, MH^{+}); ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 8,65 (d, 1H, J=9,2 Hz), 8,26 (dd, 1H, J=1,0, 7,0 Hz), 8,07
(d, 1H, J=8,2 Hz), 8,02 (dd, 1H, J=1,2, 7,7 Hz),
7,97-7,50 (d, 4H), 7,28 (dt aparente, 1H, J=1,3,
7,2 Hz), 7,14 (dt aparente, 1H, J=1,5, 7,2 Hz), 5,13 (ancho, 1H),
4,78 (ancho, 1H), 3,12 (q aparente, 6H, J=6,0 Hz), 2,89 (q
aparente, 2H, J=6,6 Hz), 1,70-1,20 (m, 8H); anal.
calc. para
C_{27}H_{29}N_{3}O_{2}S_{3}+0,4CH_{2}Cl_{2}: C,
61,50; H, 5,62; N, 7,97. Hallado: C, 61,42; H, 5,43; N, 7,64.
Ejemplo
115
N1-[6-(4,5-dihidrobenzo[2,3]tiepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-ilamino)hexil]-5-(dimetilamino)-1-naftalenosulfonamida:
rendimiento del 81%; 567 (ESMS, MH^{+}); ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 8,64 (d, 1H, J=8,9 Hz), 8,29 (d, 1H, J=8,4 Hz), 8,25 (dd,
1H, J=1,2, 7,4 Hz), 8,02 (dd, 1H, J=1,6, 7,6 Hz),
7,59-7,12 (m, 6H), 3,12 (m, 6H), 2,86 (m,
parcialmente cubierto por singlete, 2H), 2,89 (s, 6H),
1,70-1,20 (m, 8H); anal. calc. para
C_{29}H_{34}N_{4}O_{2}S_{3}: C, 61,45; H, 6,05; N, 9,88.
Hallado: C, 61,38; H, 6,00; N, 9,50.
Ejemplo
116
N1-[6-(4,5-dihidrobenzo[2,3]tiepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-ilamino)hexil]-2-nitro-1-bencenosulfonamida:
rendimi-
ento del 84%; 519 (ESMS, MH^{+}); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,15-8,12 (m, 1H), 8,04 (dd, 1H, J=1,6, 8,0 Hz), 7,87-7,84 (m, 1H), 7,74-7,71 (m, 2H), 7,33 (dt aparente, 1H, J=1,3, 7,2 Hz), 7,16 (dt aparente, 1H, J=1,2, 7,2 Hz), 5,30 (ancho, 1H), 5,05 (ancho, 1H), 3,23 (m ancho, 6H), 3,12 (q aparente, 2H, J=6,6 Hz), 1,70-1,20 (m, 8H); anal. calc. para C_{23}H_{26}N_{4}O_{4}S_{3}+0,5H_{2}O: C, 52,35; H, 5,16; N, 10,62. Hallado: C, 52,18; H, 4,85; N, 10,14.
ento del 84%; 519 (ESMS, MH^{+}); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,15-8,12 (m, 1H), 8,04 (dd, 1H, J=1,6, 8,0 Hz), 7,87-7,84 (m, 1H), 7,74-7,71 (m, 2H), 7,33 (dt aparente, 1H, J=1,3, 7,2 Hz), 7,16 (dt aparente, 1H, J=1,2, 7,2 Hz), 5,30 (ancho, 1H), 5,05 (ancho, 1H), 3,23 (m ancho, 6H), 3,12 (q aparente, 2H, J=6,6 Hz), 1,70-1,20 (m, 8H); anal. calc. para C_{23}H_{26}N_{4}O_{4}S_{3}+0,5H_{2}O: C, 52,35; H, 5,16; N, 10,62. Hallado: C, 52,18; H, 4,85; N, 10,14.
Ejemplo
117
N5-[6-(4,5-dihidrobenzo[2,3]tiepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-ilamino)hexil]-6-cloroimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfo-
namida: rendimiento del 68%; 554 (ESMS, MH^{+}); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,01 (dd, 1H, J=1,1, 7,6 Hz), 7,93 (d, 1H, J=4,6 Hz), 7,52 (dd, 1H, J=1,3, 7,6 Hz), 7,31 (dt aparente, 1H, J=1,2, 7,2 Hz), 7,15 (dt aparente, 1H, J=1,2, 7,2 Hz), 7,03 (d, 1H, J=4,6 Hz), 5,22 (ancho, 2H), 3,23 (m ancho, 6H), 3,02 (t, 2H, J=6,6 Hz), 1,70-1,20 (m, 8H); anal. calc. para C_{24}H_{24}ClN_{5}O_{2}S_{4}+0,5H_{2}O: C, 46,92; H, 4,47; N, 12,44. Hallado: C, 47,10; H, 4,25; N, 12,18.
namida: rendimiento del 68%; 554 (ESMS, MH^{+}); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,01 (dd, 1H, J=1,1, 7,6 Hz), 7,93 (d, 1H, J=4,6 Hz), 7,52 (dd, 1H, J=1,3, 7,6 Hz), 7,31 (dt aparente, 1H, J=1,2, 7,2 Hz), 7,15 (dt aparente, 1H, J=1,2, 7,2 Hz), 7,03 (d, 1H, J=4,6 Hz), 5,22 (ancho, 2H), 3,23 (m ancho, 6H), 3,02 (t, 2H, J=6,6 Hz), 1,70-1,20 (m, 8H); anal. calc. para C_{24}H_{24}ClN_{5}O_{2}S_{4}+0,5H_{2}O: C, 46,92; H, 4,47; N, 12,44. Hallado: C, 47,10; H, 4,25; N, 12,18.
\newpage
Ejemplo
118
N4-{[4-(4,5-dihidrobenzo[2,3]tiepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-ilamino)ciclohexil]metil}-2,1,3-benzotiadiazol-4-sulfonamida:
rendimiento del 59%; 544 (ESMS, MH^{+}); ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 8,29-8,24 (m, 2H), 8,03 (dd, 1H, J=1,5,
7,9 Hz), 7,75 (dd, 1H, J=7,0, 8,8 Hz), 7,51 (dd, 1H, J=1,1, 7,8 Hz),
7,32 (dt aparente, 1H, J=1,2, 7,2 Hz), 7,15 (dt aparente, 1H,
J=1,2, 7,2 Hz), 5,45 (t, 1H, J=6,9 Hz), 4,87 (ancho d, 1H, J=8,1
Hz), 3,23 (m ancho, 6H), 2,76 (t, 2H, J=5,7 Hz), 2,01 (ABm, 4H),
1,70-0,80 (m, 5H); anal. calc. para
C_{24}H_{25}N_{5}O_{2}S_{2}+0,5H_{2}O: C, 52,15; H,
4,74; N, 12,67. Hallado: C, 52,52; H, 4,59; N, 12,36.
Ejemplo
119
N1-{[4-(4,5-dihidrobenzo[2,3]tiepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-ilamino)ciclohexil]metil}-2-metoxi-5-metil-1-bencenosulfonamida:
rendimiento del 58%; 530 (ESMS, MH^{+}); ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 8,03 (dd, 1H, J=1,6, 7,6 Hz), 7,71 (d, 1H, J=1,6 Hz), 7,51
(dd, 1H, J=1,2, 7,8 Hz), 7,35-7,25 (m, 2H), 7,16 (dt
aparente, 1H, J=1,2, 7,2 Hz), 6,93 (d, 1, J=8,5 Hz), 5,95 (t, 1H,
J=7,2 Hz), 4,86 (d, 1H, J=8,4 Hz), 3,95 (s, 3H), 3,23 (m ancho, 5H),
2,71 (t, 2H, J=6,9 Hz), 2,35 (s, 3H), 2,02 (ABm, 4H),
1,70-0,80 (m, 5H); anal. calc. para
C_{26}H_{31}N_{3}O_{3}S_{3}+0,35CHCl_{3}: C, 55,38; H,
5,53; N, 7,35. Hallado: C, 55,15; H, 5,41; N, 7,13.
Ejemplo
120
N2-{[4-(4,5-dihidrobenzo[2,3]tiepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-ilamino)ciclohexil]metil}-5-(2-piridil)-2-tiofenosulfonamida:
rendimiento del 56%; 569 (ESMS, MH^{+}); ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 8,60 (dd, 1H, J=5,5 Hz), 8,00 (dd, 1H, J=1,6, 6,6 Hz),
7,80-7,25 (m, 7H), 7,15 (dt aparente, 1H, J=1,2, 7,2
Hz), 5,00 (m ancho, 1H), 4,81 (m ancho, 1H), 3,23 (m ancho, 5H),
2,93 (m, 2H), 2,00 (ABm, 4H), 1,70-0,80 (m, 5H);
anal. calc. para C_{27}H_{28}N_{4}O_{2}S_{4}: C, 57,01;
H, 4,96; N, 9,85. Hallado: C, 56,60; H, 4,78; N, 9,49.
Ejemplo
121
N1-{[4-(4,5-dihidrobenzo[2,3]tiepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-ilamino)ciclohexil]metil}-1-naftalenosulfonamida:
rendimiento del 58%; 536 (ESMS, MH^{+}); ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 8,65 (d, 1H, J=8,9 Hz), 7,25 (dd, 1H, J=7,3, 0,9 Hz), 8,10
(d, 1H, J=8,2 Hz), 7,98 (dt aparente, 2H, J=0,9, 6,5 Hz),
7,69-7,25 (m, 5H), 7,15 (dt aparente, 1H, J=1,2,
7,2 Hz), 5,00-4,80 (ancho, 2H), 3,23 (m ancho, 5H),
2,74 (t, 2H, J=6,9 Hz), 2,20-0,80 (m, 9H); anal.
calc. para C_{28}H_{29}N_{3}O_{2}S_{3}+0,5H_{2}O: C,
61,74; H, 5,55; N, 7,71. Hallado: C, 61,59; H, 5,19; N, 7,47.
Ejemplo
122
N1-{[4-(4,5-dihidrobenzo[2,3]tiepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-ilamino)ciclohexil]metil}-5-(dimetilamino)-1-naftalenosulfonamida:
rendimiento del 66%; 579 (ESMS, MH^{+}); ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 8,56 (d, 1H, J=8,1 Hz), 8,28 (d, 1H, J=8,9 Hz), 8,24 (dd,
1H, J=7,5, 0,9 Hz), 8,01 (dd, 1H, J=8,0, 0,9 Hz),
7,60-7,49 (m, 3H), 7,32-7,10 (m,
3H), 4,87 (d, 1H, J=6,6 Hz), 4,75 (t, 1H, J=5,4 Hz), 3,23 (m ancho,
5H), 2,89 (s, 6H), 2,73 (t, 2H, J=6,6 Hz), 1,87 (ABm, 4H),
1,20-0,80 (m, 5H); anal. calc. para
C_{30}H_{34}N_{4}O_{2}S_{3}+0,5H_{2}O: C, 61,30; H,
6,00; N, 9,53. Hallado: C, 61,16; H, 5,76; N, 9,18.
Ejemplo
123
N1-[5-(4,5-dihidrobenzo[2,3]tiepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-ilamino)pentil]-5-(dimetilamino)-1-naftalenosulfonami-
da: rendimiento del 45%; anal. calc. para C_{28}H_{32}N_{4}S_{3}O_{2} + 0,3 CH_{3}COOC_{2}H_{5}: C, 60,55; H, 5,99; N, 9,67. Hallado: C, 60,60; H, 5,86; N, 9,33; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,54 (dd, 1H, J=0,6, 7,5 Hz), 8,34 (dd, 1H, J=0,6, 7,5 Hz), 8,22 (dd, 1H, J=0,6, 7,5 Hz), 7,98 (dd, 1H, J=0,6, 7,5 Hz), 7,57-7,49 (m, 3H), 7,26 7,06 (m, 3H), 7,92 (ancho, 1H), 5,66 (ancho, 1H), 3,13 (s aparente, 4H), 2,94-2,82 (m, 2H), 2,87 (s, 6H), 2,83-2,76 (m, 2H), 1,31-1,04 (m, 6H).
da: rendimiento del 45%; anal. calc. para C_{28}H_{32}N_{4}S_{3}O_{2} + 0,3 CH_{3}COOC_{2}H_{5}: C, 60,55; H, 5,99; N, 9,67. Hallado: C, 60,60; H, 5,86; N, 9,33; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,54 (dd, 1H, J=0,6, 7,5 Hz), 8,34 (dd, 1H, J=0,6, 7,5 Hz), 8,22 (dd, 1H, J=0,6, 7,5 Hz), 7,98 (dd, 1H, J=0,6, 7,5 Hz), 7,57-7,49 (m, 3H), 7,26 7,06 (m, 3H), 7,92 (ancho, 1H), 5,66 (ancho, 1H), 3,13 (s aparente, 4H), 2,94-2,82 (m, 2H), 2,87 (s, 6H), 2,83-2,76 (m, 2H), 1,31-1,04 (m, 6H).
Ejemplo
124
N1-{[4-(4,5-dihidrobenzo[2,3]tiepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-ilamino)ciclohexil]metil}-2-nitro-1-bencenosulfonami-
da: rendimiento del 54%; 531 (ESMS, MH^{+}); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,15-8,12 (m, 1H), 8,04 (dd, 1H, J=0,9, 7,1 Hz), 7,89-7,76 (m, 2H), 7,76 (dd, 1H, J=0,9, 7,2 Hz), 7,32 (dt aparente, 1H, J=1,2, 7,2 Hz), 7,15 (dt aparente, 1H, J=1,2, 7,2 Hz), 5,36 (m ancho, 1H), 4,86 (m ancho, 1H), 3,25 (m ancho, 5H), 2,96 (t, 2H, J=6,6 Hz), 2,03 (ABm, 4H), 1,70-0,80 (m, 5H); anal. calc. para C_{24}H_{26}N_{4}O_{4}S_{3}+0,5H_{2}O: C, 53,41; H, 5,04; N, 10,38. Hallado: C, 53,63; H, 4,72; N, 10,91.
da: rendimiento del 54%; 531 (ESMS, MH^{+}); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,15-8,12 (m, 1H), 8,04 (dd, 1H, J=0,9, 7,1 Hz), 7,89-7,76 (m, 2H), 7,76 (dd, 1H, J=0,9, 7,2 Hz), 7,32 (dt aparente, 1H, J=1,2, 7,2 Hz), 7,15 (dt aparente, 1H, J=1,2, 7,2 Hz), 5,36 (m ancho, 1H), 4,86 (m ancho, 1H), 3,25 (m ancho, 5H), 2,96 (t, 2H, J=6,6 Hz), 2,03 (ABm, 4H), 1,70-0,80 (m, 5H); anal. calc. para C_{24}H_{26}N_{4}O_{4}S_{3}+0,5H_{2}O: C, 53,41; H, 5,04; N, 10,38. Hallado: C, 53,63; H, 4,72; N, 10,91.
Ejemplo
125
N4-{[4-(4,5-dihidrobenzo[2,3]tiepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-ilamino)ciclohexil]metil}-1-metil-1H-4-imidazolsulfo-
namida: rendimiento del 28%; 490 (ESMS, MH^{+}).
namida: rendimiento del 28%; 490 (ESMS, MH^{+}).
Ejemplo
126
N2-{[4-(4,5-dihidrobenzo[2,3]tiepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-ilamino)ciclohexil]metil}-5-(3-isoxazolil)-2-tiofenosulfonamida:
rendimiento del 94%; 559 (ESMS, MH^{+}); ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 8,32 (d, 1H, J=1,8 Hz), 7,98 (dd, 1H, J=8,1, 1,5 Hz), 7,59
(d, 1H, J=3,9 Hz), 7,50 (dd, 1H, J=1,6, 7,8 Hz), 7,46 (d, 1H, J=3,9
Hz), 7,31 (dt aparente, 1H, J=1,2, 7,2 Hz), 7,15 (dt aparente, 1H,
J=1,2, 7,2 Hz), 6,53 (d, 1H, J=1,8 Hz), 5,01 (ancho, 2H), 3,23 (m
ancho, 5H), 2,92 (m ancho, 2H), 2,02 (ABm, 4H),
1,70-0,80 (m, 5H); anal. calc. para
C_{25}H_{26}N_{4}O_{3}S_{4}: C, 53,74; H, 4,69; N, 10,03.
Hallado: C, 53,51; H, 4,56; N, 9,56.
Ejemplo
127
N1-[5-(4,5-dihidrobenzo[2,3]tiepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-ilamino)pentil]-1-naftalenosulfonamida:
rendimiento del 45%; anal. calc. para
C_{26}H_{27}N_{3}S_{3}O_{2} + 0,2
CH_{3}COOC_{2}H_{5}: C, 61,04; H, 5,47; N; 9,97. Hallado: C,
61,35; H, 5,64; N, 7,67; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,67 (dd,
1H, J=0,6, 7,5 Hz), 8,26 (dd, 1H, J=0,6, 7,5 Hz), 8,05 (dd, 1H,
J=0,6, 7,5 Hz), 8,00-7,93 (m, 2H),
7,69-7,48 (m, 4H) 7,19-7,09 (m,
2H), 5,54-5,52 (m, 1H), 5,34-5,29
(m, 1H), 3,18 (s aparente, 4H), 3,02-2,96 (m, 2H),
2,81-2,82 (m, 2H), 1,39-1,08 (m,
6H).
Ejemplo
128
N1-[5-(4,5-dihidrobenzo[2,3]tiepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-ilamino)pentil]-2-fluoro-1-bencenosulfonamida:
rendi-
miento del 45%; anal. calc. para C_{22}H_{24}FN_{3}S_{3}O_{2} + 0,3 CH_{3}COOC_{2}H_{5}: C, 55,28; H, 5,28; N, 8,3. Hallado: C, 55,43; H, 5,25; N, 8,0. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,97 (dd, 1H, J=0,6, 7,5 Hz), 7,84 (t, 1H, J=6,5 Hz), 7,58-7,48 (m, 2H), 7,27-7,09 (m, 4H), 6,09-6,08 (m, 1H), 5,69-5,60 (m, 1H), 3,16 (s aparente, 4H), 3,02 (t, 2H, J=6,5 Hz), 2,85 (t, 2H, J=6,5 Hz), 1,45-1,10 (m, 6H).
miento del 45%; anal. calc. para C_{22}H_{24}FN_{3}S_{3}O_{2} + 0,3 CH_{3}COOC_{2}H_{5}: C, 55,28; H, 5,28; N, 8,3. Hallado: C, 55,43; H, 5,25; N, 8,0. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,97 (dd, 1H, J=0,6, 7,5 Hz), 7,84 (t, 1H, J=6,5 Hz), 7,58-7,48 (m, 2H), 7,27-7,09 (m, 4H), 6,09-6,08 (m, 1H), 5,69-5,60 (m, 1H), 3,16 (s aparente, 4H), 3,02 (t, 2H, J=6,5 Hz), 2,85 (t, 2H, J=6,5 Hz), 1,45-1,10 (m, 6H).
Ejemplo
129
N2-[6-(4,5-dihidrobenzo[2,3]tiepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-ilamino)hexil]-5-(3-isoxazolil)-2-tiofenosulfonamida:
rendimiento del 59%; 547 (ESMS, MH^{+}); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,31 (d, 1H, J=1,9 Hz), 7,98 (dd, 1H, J=1,6, 8,3 Hz), 7,57 (d, 1H, J=4,2 Hz), 7,51 (dd, 1H, J=1,3, 7,8 Hz), 7,44 (d, 1H, J=3,4 Hz), 7,28 (dt aparente, 1H, J=1,2, 7,2 Hz), 7,15 (dt aparente, 1H, J=1,2, 7,2 Hz), 6,51 (d, 1H, J=1,9 Hz), 5,33 (ancho, 1H), 5,13 (ancho, 1H), 3,23 (m ancho, 6H), 3,03 (t, 2H, J=6,6 Hz), 1,80-1,20 (m, 8H); anal. calc. para C_{24}H_{26}N_{4}O_{3}S_{4}+1,0H_{2}O: C, 51,04; H, 5,00; N, 9,92. Hallado: C, 50,80; H, 4,69; N, 9,45.
rendimiento del 59%; 547 (ESMS, MH^{+}); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,31 (d, 1H, J=1,9 Hz), 7,98 (dd, 1H, J=1,6, 8,3 Hz), 7,57 (d, 1H, J=4,2 Hz), 7,51 (dd, 1H, J=1,3, 7,8 Hz), 7,44 (d, 1H, J=3,4 Hz), 7,28 (dt aparente, 1H, J=1,2, 7,2 Hz), 7,15 (dt aparente, 1H, J=1,2, 7,2 Hz), 6,51 (d, 1H, J=1,9 Hz), 5,33 (ancho, 1H), 5,13 (ancho, 1H), 3,23 (m ancho, 6H), 3,03 (t, 2H, J=6,6 Hz), 1,80-1,20 (m, 8H); anal. calc. para C_{24}H_{26}N_{4}O_{3}S_{4}+1,0H_{2}O: C, 51,04; H, 5,00; N, 9,92. Hallado: C, 50,80; H, 4,69; N, 9,45.
Ejemplo
130
N1-[5-(4,5-dihidrobenzo[2,3]tiepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-ilamino)pentil]-2-nitro-1-bencenosulfonamida:
rendimi-
ento del 40%; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,35-8,25 (m, 1H), 8,05 (d, 1H, J=7,5 Hz), 7,90-7,80 (m, 1H), 7,75-7,70 (m, 1H), 7,55 (d, 1H, J=7,5 Hz), 7,45-7,15 (m, 3H), 5,35-5,25 (m, 1H), 5,10-4,95 (ancho, 1H), 3,25-3,10 (m, 6H), 2,40-2,30 (m, 2H), 1,80-1,25 (m, 6H).
ento del 40%; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,35-8,25 (m, 1H), 8,05 (d, 1H, J=7,5 Hz), 7,90-7,80 (m, 1H), 7,75-7,70 (m, 1H), 7,55 (d, 1H, J=7,5 Hz), 7,45-7,15 (m, 3H), 5,35-5,25 (m, 1H), 5,10-4,95 (ancho, 1H), 3,25-3,10 (m, 6H), 2,40-2,30 (m, 2H), 1,80-1,25 (m, 6H).
Ejemplo
131
N1-[5-(4,5-dihidrobenzo[2,3]tiepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-ilamino)pentil]-2,6-dicloro-1-bencenosulfonamida:
ren-
dimiento del 40%; ^{1}H RMN (CDCl_{3}), \delta 8,10-8,05 (m, 1H), 8,00 (d, 1H, J=7,5 Hz), 7,50 (d, 1H J=7,5 Hz), 7,48-7,42 (m, 1H), 7,35-7,25 (m, 3H), 5,05 (ancho, 1H), 4,1 (ancho, 1H), 3,28-3,18 (m, 6H), 3,00-2,90 (m, 2H), 1,75-1,25 (m, 6H).
dimiento del 40%; ^{1}H RMN (CDCl_{3}), \delta 8,10-8,05 (m, 1H), 8,00 (d, 1H, J=7,5 Hz), 7,50 (d, 1H J=7,5 Hz), 7,48-7,42 (m, 1H), 7,35-7,25 (m, 3H), 5,05 (ancho, 1H), 4,1 (ancho, 1H), 3,28-3,18 (m, 6H), 3,00-2,90 (m, 2H), 1,75-1,25 (m, 6H).
Ejemplo
132
N1-[5-(4,5-dihidrobenzo[2,3]tiepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-ilamino)pentil]-2-bromo-6-metoxi-1-bencenosulfonamida:
rendimiento del 35%; ^{1}H RMN (CDCl_{3}), \delta
8,05-7,95 (m, 1H), 7,90-7,85 (m,
1H), 7,65-7,60 (m, 1H), 7,55-7,45
(m, 1H), 7,35-7,18 (m, 2H),
6,90-6,85 (m, 1H), 5,25-5,20 (m,
1H), 4,9 (ancho, 1H), 3,95-3,90 (s, 3H),
3,30-3,18 (m, 6H), 2,95-2,85 (m,
2H), 1,75-1,18 (m, 6H).
Ejemplo
133
N-[5-(4,5-dihidrobenzo[2,3]tiepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-ilamino)pentil]fenilmetano-sulfonamida:
rendimiento del 40%; ^{1}H RMN (CDCl_{3}), \delta
8,05-7,95 (m, 2H), 7,65-7,50 (m,
2H), 7,4 (s, 5H), 5,30 (ancho, 1H), 4,25 (ancho, 1H),
3,30-3,15 (m, 6H), 3,05-2,95 (m,
2H), 2,35-2,25 (m, 2H), 1,80-1,25
(m, 6H).
Ejemplo
134
N1-[5-(4,5-dihidrobenzo[2,3]tiepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-ilamino)pentil]-2-fluoro-6-metil-1-bencenosulfonamida:
rendimiento del 30%; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,00 (d, 1H, J=7,5 Hz), 7,72-7,65 (m, 2H), 7,52 (d, 1H, J=7,5 Hz), 7,35-7,15 (m, 3H), 5,30 (ancho, 1H), 4,65-4,55 (m, 1H), 3,25-3,18 (m, 6H), 3,00-2,90 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 1,82-1,25 (m, 6H).
rendimiento del 30%; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,00 (d, 1H, J=7,5 Hz), 7,72-7,65 (m, 2H), 7,52 (d, 1H, J=7,5 Hz), 7,35-7,15 (m, 3H), 5,30 (ancho, 1H), 4,65-4,55 (m, 1H), 3,25-3,18 (m, 6H), 3,00-2,90 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 1,82-1,25 (m, 6H).
Ejemplo
135
N1-[4-(4,5-dihidrobenzo[2,3]tiepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-ilamino)butil]-2-fluoro-6-metil-1-bencenosulfonamida:
rendimiento del 35%; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,00 (d, 1H, J=7,5 Hz), 7,72-7,65 (m, 2H), 7,52 (d, 1H, J=7,5 Hz), 7,35-7,15 (m, 3H), 5,30 (ancho, 1H), 4,85-4,74 (m, 1H), 3,25-3,18
rendimiento del 35%; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,00 (d, 1H, J=7,5 Hz), 7,72-7,65 (m, 2H), 7,52 (d, 1H, J=7,5 Hz), 7,35-7,15 (m, 3H), 5,30 (ancho, 1H), 4,85-4,74 (m, 1H), 3,25-3,18
\hbox{(m, 6H), 3,05-2,95 (m, 2H), 2,6 (s, 3H),
1,82-1,25 (m, 4H).}
Ejemplo
136
N1-[5-(4,5-dihidrobenzo[2,3]tiepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-ilamino)pentil]-1-propanosulfonamida:
rendimiento del
30%; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,0 (d, 1H, J=7,5 Hz), 7,5 (d, 1H, J=7,5 Hz), 7,35-7,15 (m, 2H), 3,30-3,22 (m, 6H), 3,15-3,00 (m, 2H), 2,40-2,30 (m, 2H), 1,85-1,20 (m, 6H), 1,10-1,05 (m, 2H), 0,90-0,80 (m, 3H).
30%; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,0 (d, 1H, J=7,5 Hz), 7,5 (d, 1H, J=7,5 Hz), 7,35-7,15 (m, 2H), 3,30-3,22 (m, 6H), 3,15-3,00 (m, 2H), 2,40-2,30 (m, 2H), 1,85-1,20 (m, 6H), 1,10-1,05 (m, 2H), 0,90-0,80 (m, 3H).
Ejemplo
137
N1-[5-(4,5-dihidrobenzo[2,3]tiepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-ilamino)pentil]-2,4-difluoro-1-bencenosulfonamida:
rendimiento del 35%; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,00 (d, 1H,
J=7,5 Hz), 7,95-7,85 (m, 1H), 7,50 (d, 1H, J=7,5
Hz), 7,35-7,15 (m, 2H), 6,95-7,05
(m, 2H), 4,82-4,75 (m, 1H),
4,80-4,75 (ancho, 1H), 3,28-3,20 (m,
6H), 3,18-3,00 (m, 2H), 1,80-1,20
(m, 6H).
Ejemplo
138
N1-[4-(4,5-dihidrobenzo[2,3]tiepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-ilamino)butil]-2,4-difluoro-1-bencenosulfonamida:
rendimiento del 35%; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,00 (d, 1H,
J=7,5 Hz), 7,95-7,85 (m, 1H), 7,50 (d, 1H, J=7,5
Hz), 7,35-7,15 (m, 2H), 6,95-7,05
(m, 1H), 5,15-5,08 (m, 1H),
4,90-4,80 (ancho, 1H), 3,30-3,20 (m,
6H), 3,20-3,00 (m, 2H), 1,80-1,20
(m, 4H).
Ejemplo
139
N'-[5-(4,5-dihidrobenzo[2,3]tiepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-ilamino)pentil]-N,N-dimetil-urea:
rendimiento del 30%; ^{1}H RMN (CDCl_{3}), \delta 8,05 (d,
1H, J=7,5 Hz), 7,5 (d, 1H, J=7,5 Hz), 7,42-7,15 (m,
2H), 5,48-5,35 (m, 1H), 4,5-4,4
(ancho, 1H), 3,35-3,20 (m, 6H), 2,90 (s, 6H),
1,85-1,18 (m, 6H).
Ejemplo
140
N1-[4-(4,5-dihidrobenzo[2,3]tiepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-ilamino)butil]-1-naftamida:
rendimiento del 40%; ^{1}H
RMN (CDCl_{3}), \delta 8,32-8,25 (m, 1H), 8,05 (d, 1H, J=7,5 Hz), 7,92-7,85 (m, 2H), 7,60-7,40 (m, 4H), 7,32-7,25 (m, 2H), 7,18-7,10 (m, 1H), 6,20-6,10 (m, 1H), 5,40-5,30 (m, 1H), 3,65-3,55 (m, 2H), 3,40-3,30 (m, 2H), 3,20-3,15 (m, 4H), 1,80-1,18 (m, 4H).
RMN (CDCl_{3}), \delta 8,32-8,25 (m, 1H), 8,05 (d, 1H, J=7,5 Hz), 7,92-7,85 (m, 2H), 7,60-7,40 (m, 4H), 7,32-7,25 (m, 2H), 7,18-7,10 (m, 1H), 6,20-6,10 (m, 1H), 5,40-5,30 (m, 1H), 3,65-3,55 (m, 2H), 3,40-3,30 (m, 2H), 3,20-3,15 (m, 4H), 1,80-1,18 (m, 4H).
Ejemplo
141
N2-[5-(4,5-dihidrobenzo[2,3]tiepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-ilamino)pentil]-2-tiofeno-carboxamida:
rendimiento del 35%; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,05 (d, 1H,
J=7,5 Hz), 7,55-7,45 (m, 3H),
7,35-7,28 (m, 1H), 7,20-7,12 (m,
1H), 7,10-7,05 (m, 1H), 6,08-6,02
(m, 1H), 5,30-5,20 (m, 1H),
3,50-3,40 (m, 2H), 3,31-3,22 (m,
1H), 3,20-3,15 (m, 4H), 1,80-1,12
(m, 6H).
Ejemplo
142
N2-[5-(4,5-dihidrobenzo[2,3]tiepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-ilamino)pentil]-2-naftamida:
rendimiento del 30%; ^{1}H
RMN (CDCl_{3}), \delta 8,15 (s, 1H), 8,10 (d, 1H, J=7,5 Hz), 7,95-7,80 (m, 4H), 7,60-7,55 (m, 3H), 7,25-7,22 (m, 1H), 7,18-7,08 (m, 1H), 6,20-6,15 (m, 1H), 5,15-5,10 (m, 1H), 3,55-3,45 (m, 2H), 3,35-3,22 (m, 2H), 3,20-3,15 (m, 4H), 2,20-1,25 (m, 6H).
RMN (CDCl_{3}), \delta 8,15 (s, 1H), 8,10 (d, 1H, J=7,5 Hz), 7,95-7,80 (m, 4H), 7,60-7,55 (m, 3H), 7,25-7,22 (m, 1H), 7,18-7,08 (m, 1H), 6,20-6,15 (m, 1H), 5,15-5,10 (m, 1H), 3,55-3,45 (m, 2H), 3,35-3,22 (m, 2H), 3,20-3,15 (m, 4H), 2,20-1,25 (m, 6H).
Ejemplo
143
N1-[6-(4,5-dihidrobenzo[2,3]tiepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-ilamino)hexil]-1-propano-sulfonamida:
rendimiento del 10%, 440 (ESMS, MH^{+}); ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 8,05 (dd, 1H, J=1,6, 8,0 Hz), 7,51 (dd, 1H, J=1,4, 7,9
Hz), 7,33 (dt aparente, 1H, J=1,6, 7,5 Hz), 7,16 (dt aparente, 1H,
J=1,4, 8,0 Hz), 5,03 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,27 (m, 2H), 3,20 (m,
2H), 3,11 (q, 2H, J=7,1 Hz), 2,98 (t, 2H, J=8,0 Hz), 1,84 (q, 2H,
J=7,7), 1,69-1,40 (m, 10H), 1,26 (t, 3H, J=7,1
Hz).
Ejemplo
144
N1-[6-(4,5-dihidrobenzo[2,3]tiepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-ilamino)hexil]-3-(trifluorometil)-1-bencenosulfonamida:
rendimiento del 18%, 542 (ESMS, MH^{+}); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,13 (s, 1H), 8,05 (d, 1H, J=8,0 Hz), 8,00 (dd, 1H, J=1,7, 8,0 Hz), 7,84 (dd, 1H, J=0,8, 7,1 Hz), 7,67 (dt aparente, 1H, J=0,5, 8,0 Hz), 7,52 (dd, 1H, J=1,2, 7,5 Hz), 7,30 (dt aparente, 1H, J=1,0, 7,6 Hz), 7,15 (dt aparente, 1H, J=1,2, 7,5 Hz), 5,23 (m, 1H), 4,75 (m, 1H), 3,21 (m, 2H), 3,20 (s, 2H), 2,96 (m, 2H), 1,75-1,28 (m, 10H).
rendimiento del 18%, 542 (ESMS, MH^{+}); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,13 (s, 1H), 8,05 (d, 1H, J=8,0 Hz), 8,00 (dd, 1H, J=1,7, 8,0 Hz), 7,84 (dd, 1H, J=0,8, 7,1 Hz), 7,67 (dt aparente, 1H, J=0,5, 8,0 Hz), 7,52 (dd, 1H, J=1,2, 7,5 Hz), 7,30 (dt aparente, 1H, J=1,0, 7,6 Hz), 7,15 (dt aparente, 1H, J=1,2, 7,5 Hz), 5,23 (m, 1H), 4,75 (m, 1H), 3,21 (m, 2H), 3,20 (s, 2H), 2,96 (m, 2H), 1,75-1,28 (m, 10H).
Ejemplo
145
N1-[6-(4,5-dihidrobenzo[2,3]tiepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-ilamino)hexil]-2,4-difluoro-1-bencenosulfonamida:
ren-
dimiento del 14%, 510 (ESMS, MH^{+}); 1H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,03 (dd, 1H, J=1,6, 7,7 Hz), 7,92 (q aparente, 1H, J=7,7 Hz), 7,52 (dd, 1H, J=1,2, 6,6 Hz), 7,30 (dt aparente, 1H, J=1,6, 7,6 Hz), 7,16 (dt aparente, 1H, J=1,5, 7,6 Hz), 6,99 (m, 2H), 5,07 (m, 1H), 4,72 (m, 1H), 3,23 (m, 2H), 3,20 (s, 1H), 2,98 (m, 2H), 1,62-1,28 (m, 10H).
dimiento del 14%, 510 (ESMS, MH^{+}); 1H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,03 (dd, 1H, J=1,6, 7,7 Hz), 7,92 (q aparente, 1H, J=7,7 Hz), 7,52 (dd, 1H, J=1,2, 6,6 Hz), 7,30 (dt aparente, 1H, J=1,6, 7,6 Hz), 7,16 (dt aparente, 1H, J=1,5, 7,6 Hz), 6,99 (m, 2H), 5,07 (m, 1H), 4,72 (m, 1H), 3,23 (m, 2H), 3,20 (s, 1H), 2,98 (m, 2H), 1,62-1,28 (m, 10H).
Ejemplo
146
N1-[6-(4,5-dihidrobenzo[2,3]tiepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-ilamino)hexil]-2,6-dicloro-1-bencenosulfonamida:
rendimiento del 6%, 542 (ESMS, MH^{+}); 1H RMN (CDCl_{3})
\delta 8,09 (m, 1H), 8,03 (dm, 1H, J=8,5 Hz), 7,52 (dm, 1H, J=7,7
Hz), 7,47 (m, 2H), 7,36-7,3 (m, 1H), 7,15 (tm, 1H,
J=7,2 Hz), 4,98 (b, 1H), 3,30-3,20 (m, 3H), 2,95 (q
aparente, 2H, J=7,4 Hz), 1,70-1,20 (m, 12H).
Ejemplo
147
N1-[6-(4,5-dihidrobenzo[2,3]tiepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-ilamino)hexil]-2-bromo-6-metoxi-1-bencenosulfonami-
da: rendimiento del 20%, 582 (ESMS, MH^{+}); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,06-8,03 (m, 2H), 7,62 (dd, 1H, J=2,6, 8,9 Hz), 7,54-7,47 (m, 1H), 7,23 (dt aparente, 1H, J=1,2, 7,2 Hz), 7,15 (dt aparente, 1H, J=1,2, 7,2 Hz), 6,91 (d, 1H, J=9,2 Hz), 4,95 (b, 1H), 4,83 (t, 1H, J=6,6 Hz), 3,95 (s, 3H), 3,23 (m, 2H), 2,90 (q aparente, 2H, J=6,8 Hz), 1,70-1,20 (m, 9H).
da: rendimiento del 20%, 582 (ESMS, MH^{+}); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,06-8,03 (m, 2H), 7,62 (dd, 1H, J=2,6, 8,9 Hz), 7,54-7,47 (m, 1H), 7,23 (dt aparente, 1H, J=1,2, 7,2 Hz), 7,15 (dt aparente, 1H, J=1,2, 7,2 Hz), 6,91 (d, 1H, J=9,2 Hz), 4,95 (b, 1H), 4,83 (t, 1H, J=6,6 Hz), 3,95 (s, 3H), 3,23 (m, 2H), 2,90 (q aparente, 2H, J=6,8 Hz), 1,70-1,20 (m, 9H).
Ejemplo
148
N-[6-(4,5-dihidrobenzo[2,3]tiepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-ilamino)hexil]fenilmetano-sulfonamida:
rendimiento del
8%, 488 (ESMS, MH^{+}); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,05 (dd, 1H, J=1,1, 7,8 Hz), 7,48 (dd, 1H, J=1,1, 7,2 Hz), 7,39 (m, 5H), 7,23 (dt aparente, 1H, J=1,2, 7,2 Hz), 7,15 (dt aparente, 1H, J=1,2, 7,2 Hz), 4,98 (b, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,03 (b, 1H), 3,25 (m, 2H), 2,97 (m, 2H), 1,70-1,20 (m, 8H).
8%, 488 (ESMS, MH^{+}); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,05 (dd, 1H, J=1,1, 7,8 Hz), 7,48 (dd, 1H, J=1,1, 7,2 Hz), 7,39 (m, 5H), 7,23 (dt aparente, 1H, J=1,2, 7,2 Hz), 7,15 (dt aparente, 1H, J=1,2, 7,2 Hz), 4,98 (b, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,03 (b, 1H), 3,25 (m, 2H), 2,97 (m, 2H), 1,70-1,20 (m, 8H).
Ejemplo
149
N1-[6-(4,5-dihidrobenzo[2,3]tiepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-ilamino)hexil]-2-fluoro-6-metil-1-bencenosulfonamida:
rendimiento del 24%, 506 (ESMS, MH^{+}); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,03 (dd, 1H, J=1,5, 8,0 Hz), 7,69 (dd, 1H, J=2,8, 8,7 Hz), 7,52 (dd, 1H, J=1,3, 7,6 Hz), 7,31 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 5,11 (m, 1H), 4,62 (m, 1H), 3,21 (m, 2H), 3,20 (s, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 1,59-1,25 (m, 10H).
rendimiento del 24%, 506 (ESMS, MH^{+}); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,03 (dd, 1H, J=1,5, 8,0 Hz), 7,69 (dd, 1H, J=2,8, 8,7 Hz), 7,52 (dd, 1H, J=1,3, 7,6 Hz), 7,31 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 5,11 (m, 1H), 4,62 (m, 1H), 3,21 (m, 2H), 3,20 (s, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 1,59-1,25 (m, 10H).
Ejemplo
150
N1-{[4-(4,5-dihidrobenzo[2,3]tiepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-ilamino)ciclohexil]metil}-3-(trifluorometil)-1-bencenosulfonamida:
rendimiento del 12%, 554 (ESMS, MH^{+}); ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 8,13 (s, 1H), 8,06 (dd, 1H, J=1,0, 7,2 Hz), 8,00 (dd, 1H,
J=0,7, 7,3 Hz), 7,86 (dd, 1H, J=1,0, 8,0 Hz), 7,69 (t, 1H, J=7,8
Hz), 7,51 (dd, 1H, J=1,0, 7,6 Hz), 7,30 (t, 1H, J=8,0 Hz), 7,15 (dt
aparente, 1H, J=1,0, 7,2 Hz), 4,99 (m, 1H), 4,62 (m, 1H), 3,24 (m,
2H), 3,19 (s, 2H), 2,86 (t, 2H, J=6,4 Hz), 2,00 (ABm, 4H),
1,63-1,03 (m, 6H).
Ejemplo
151
N1-{[4-(4,5-dihidrobenzo[2,3]tiepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-ilamino)ciclohexil]metil}-2,4-difluoro-1-bencenosulfo-
namida: rendimiento del 16%, 522 (ESMS, MH^{+}); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,03 (dd, 1H, J=1,0, 8,0 Hz), 7,9 (m, 1H), 7,51 (dd, 1H, J=1,0, 7,7 Hz), 7,32 (dt aparente, 1H, J=1,2, 7,6 Hz), 7,16 (dt aparente, 1H, J=1,3, 7,6 Hz), 7,00 (m, 1H), 4,88 (m, 1H), 4,75 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,19 (s, 2H), 2,85 (t, 2H, J=6,5 Hz), 2,05 (ABm, 4H), 1,60-1,45 (m, 4H), 1,26-1,04 (m, 3H).
namida: rendimiento del 16%, 522 (ESMS, MH^{+}); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,03 (dd, 1H, J=1,0, 8,0 Hz), 7,9 (m, 1H), 7,51 (dd, 1H, J=1,0, 7,7 Hz), 7,32 (dt aparente, 1H, J=1,2, 7,6 Hz), 7,16 (dt aparente, 1H, J=1,3, 7,6 Hz), 7,00 (m, 1H), 4,88 (m, 1H), 4,75 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,19 (s, 2H), 2,85 (t, 2H, J=6,5 Hz), 2,05 (ABm, 4H), 1,60-1,45 (m, 4H), 1,26-1,04 (m, 3H).
Ejemplo
152
N1-{[4-(4,5-dihidrobenzo[2,3]tiepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-ilamino)ciclohexil]metil}-2,6-dicloro-1-bencenosulfo-
namida: rendimiento del 18%, 554 (ESMS, MH^{+}); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,09 (d, 1H, J=1,0, Hz), 8,0 (m, 1H), 7,53-7,48 (m, 3H), 7,32 (dt aparente, 1H, J=0,9, 7,5 Hz), 7,15 (dt aparente, 1H, J=1,5, 7,5 Hz), 5,09 (m, 1H), 4,90 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 3,19 (s, 2H), 2,79 (t, 1H, J=6,4 Hz), 2,04 (ABm, 4H), 1,61 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,27-1,03 (m, 3H).
namida: rendimiento del 18%, 554 (ESMS, MH^{+}); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,09 (d, 1H, J=1,0, Hz), 8,0 (m, 1H), 7,53-7,48 (m, 3H), 7,32 (dt aparente, 1H, J=0,9, 7,5 Hz), 7,15 (dt aparente, 1H, J=1,5, 7,5 Hz), 5,09 (m, 1H), 4,90 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 3,19 (s, 2H), 2,79 (t, 1H, J=6,4 Hz), 2,04 (ABm, 4H), 1,61 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,27-1,03 (m, 3H).
Ejemplo
153
N-{[4-(4,5-dihidrobenzo[2,3]tiepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-ilamino)ciclohexil]metil}fenilmetanosulfonamida:
rendimiento del 4%, 500 (ESMS, MH^{+}); ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 8,03 (dm, 1H, J=8,1 Hz), 7,51 (dm, 1H, J=8,1 Hz), 7,40 (s,
5H), 7,32 (tm, 1H, J=7,1 Hz), 7,16 (tm, 1H, J=7,1 Hz), 4,93 (b, 1H),
4,26 (s, 2H), 4,09 (b, 1H), 3,24 (b, 2H), 3,19 (s, 2H), 2,85 (t,
2H, J=6,7 Hz), 2,02 (ABm, 4H), 1,70-1,01 (m,
6H).
Ejemplo
154
N1-{[4-(4,5-dihidrobenzo[2,3]tiepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-ilamino)ciclohexil]metil}-2-ciano-1-bencenosulfonamida:
rendimiento del 16%, 511 (ESMS, MH^{+}); ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 8,04 (dm, 1H, J=7,8 Hz), 7,93-7,78 (m,
4H), 7,51 (dm, 1H, J=7,3 Hz), 7,35-7,15 (m, 2H),
4,95 (b, 1H), 4,10 (b, 1H), 3,66 (m, 2H), 3,33 (m, 2H),
2,40-1,20 (m, 12H).
Ejemplo
155
N1-{[4-(4,5-dihidrobenzo[2,3]tiepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-ilamino)ciclohexil]metil}-4-fluoro-1-bencenosulfona-
mida: rendimiento del 4%, 504 (ESMS, MH^{+}); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,02 (dm, 1H, J=8,7 Hz), 7,90-7,85 (m, 2H), 7,51 (dm, 1H, J=7,9 Hz), 7,36-7,16 (m, 4H), 4,86 (b, 1H), 4,42 (b, 1H), 3,30-3,20 (m, 2H), 2,83 (t, 2H, J=6,7 Hz), 2,02 (ABm, 4H), 1,70-0,80 (m, 12H).
mida: rendimiento del 4%, 504 (ESMS, MH^{+}); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,02 (dm, 1H, J=8,7 Hz), 7,90-7,85 (m, 2H), 7,51 (dm, 1H, J=7,9 Hz), 7,36-7,16 (m, 4H), 4,86 (b, 1H), 4,42 (b, 1H), 3,30-3,20 (m, 2H), 2,83 (t, 2H, J=6,7 Hz), 2,02 (ABm, 4H), 1,70-0,80 (m, 12H).
Ejemplo
156
N1-{[4-(4,5-dihidrobenzo[2,3]tiepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-ilamino)ciclohexil]metil}-4-metil-1-bencenosulfonamida:
rendimiento del 10%, 500 (ESMS, MH^{+}); ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 8,02 (dd, 1H, J=1,5, 8,0 Hz), 7,41 (d, 1H, J=7,6 Hz), 7,51
(d, 1H, J=7,0 Hz), 7,33-7,28 (m, 3H), 7,15 (dt
aparente, 1H, J=1,2, 7,7 Hz), 4,92 (m, 1H), 4,39 (m, 1H), 3,24 (m,
1H), 3,19 (s, 2H), 2,80 (t, 2H, J=6,7 Hz), 2,44 (s, 3H), 2,02 (ABm,
4H), 1,60-1,01 (m, 7H).
Ejemplo
157
N8-{[4-(4,5-dihidrobenzo[2,3]tiepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-ilamino)ciclohexil]metil}-8-quinolinsulfonamida:
rendimiento del 53%, 537 (ESMS, MH^{+}); ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 9,04 (dd, 1H, J=1,6, 4,2), 8,45 (dd, 1H, J=1,6, 7,4 Hz),
8,31 (dd, 1H, J=1,8, 8,3 Hz), 8,08 (dd, 1H, J=1,3, 8,2 Hz), 8,02
(dd, 1H, J=1,4, 7,9 Hz), 7,68 (t, 1H, J=7,7 Hz), 7,59 (dd, 1H,
J=4,1, 8,2 Hz), 7,51 (dd, 1H, J=1,3, 7,7 Hz), 7,31 (dt aparente,
1H, J=1,5, 7,6 Hz), 7,15 (dt aparente, 1H, J=1,5, 7,3 Hz), 6,41 (t,
1H, J=6,1 Hz), 4,89 (ancho, 1H), 4,15 (ancho, 1H), 3,23 (ancho,
1H), 3,18 (s, 2H), 2,71 (t, 2H, J=6,6 Hz), 2,35 (t, 2H, J=7,5 Hz),
1,99 (ABm, 4H), 1,74-0,86 (m, 5H).
Ejemplo
158
N1-{[4-(4,5-dihidrobenzo[2,3]tiepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-ilamino)ciclohexil]metil}-2-fluoro-6-metil-1-benceno-
sulfonamida: rendimiento del 10%, 518 (ESMS, MH^{+}); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,04 (d, 1H, J=7,2 Hz), 7,54 (d, 1H, J=5,2 Hz), 7,37-7,26 (m, 4H), 7,16 (tm, 1H, J=7,0 Hz), 4,94 (ancho, 1H), 4,59 (ancho, 1H), 3,26 (m, 1H), 3,19 (s, 2H), 3,01 (m, 2H), 2,05 (ABM, 4H), 1,45 (s, 3H), 1,63-0,88 (m, 7H).
sulfonamida: rendimiento del 10%, 518 (ESMS, MH^{+}); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,04 (d, 1H, J=7,2 Hz), 7,54 (d, 1H, J=5,2 Hz), 7,37-7,26 (m, 4H), 7,16 (tm, 1H, J=7,0 Hz), 4,94 (ancho, 1H), 4,59 (ancho, 1H), 3,26 (m, 1H), 3,19 (s, 2H), 3,01 (m, 2H), 2,05 (ABM, 4H), 1,45 (s, 3H), 1,63-0,88 (m, 7H).
Ejemplo
159
N-{5-[(9-fluoro-4,5-dihidrobenzo[2,3]tiepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-il)amino]pentil}metanosulfonamida:
rendimiento del 45%; anal. calc. para
C_{17}H_{22}N_{3}S_{3}O_{2}F: C, 49,2; H, 5,34; N, 10,10.
Hallado: C, 49,35; H, 5,33; N, 9,84; ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 7,77 (dd, 1H, J=1,1, 7,5 Hz), 7,47 (dd, 1H, J=1,5, 7,5
Hz), 6,87 (m, 1H), 5,46-5,41 (m, 1H),
4,77-4,71 (m, 1H), 3,30-3,00 (m,
8H), 2,96 (s, 3H), 1,76-1,20 (m, 6H).
Ejemplo
160
N1-{5-[(9-fluoro-4,5-dihidrobenzo[2,3]tiepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-il)amino]pentil}-2-metoxi-5-metil-1-bencenosulfonamida:
rendimiento del 55%; anal. calc. para
C_{24}H_{28}N_{3}FS_{3}O_{3}: C, 55,26; H, 5,41; N, 8,05.
Hallado: C, 55,18; H, 5,58; N, 7,82; ^{1}H RMN (CDCl_{3}),
\delta 7,75 (dd, 1H, J=1,1, 7,5 Hz), 7,70 (s, 1H), 7,45 (m, 1H),
7,29 (dd, 1H, J=1,1, 7,5 Hz), 6,94-6,86 (m, 2H),
5,14-5,13 (m, 1H), 4,94-4,98 (m,
1H), 3,93 (s, 3H), 3,26-3,12 (m, 6H),
2,91-2,83 (m, 2H), 2,33 (s, 3H),
1,70-1,13 (m, 6H).
Ejemplo
161
N1-{5-[(9-fluoro-4,5-dihidrobenzo[2,3]tiepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-il)amino]pentil}-2-fluoro-1-bencenosulfonamida:
rendimiento del 45%; anal. calc. para
C_{22}H_{23}N_{3}F_{2}S_{3}O_{2}: C, 53,31; H, 4,68; N,
8,48. Hallado: C, 53,40; H, 4,87, N, 8,15; ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 7,92 (t, 1H, J=6,5 Hz), 7,74 (dd, 1H, J=1,1, 7,5 Hz),
7,60-7,53 (m, 1H), 7,47-7,46 (m,
1H), 7,30-7,18 (m, 2H), 6,89-6,83
(m, 1H), 5,43-5,40 (m, 1H),
5,16-5,12 (m, 1H), 3,24-3,12 (m,
6H), 2,99-2,92 (m, 2H), 1,59-1,29
(m, 6H).
Ejemplo
162
N2-{5-[(9-fluoro-4,5-dihidrobenzo[2,3]tiepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-il)amino]pentil}-2-tiofenosulfonamida:
rendi-
miento del 45%; anal. calc. para C_{20}H_{22}N_{3}FS_{4}O_{2}: C, 49,67; H, 4,58; N, 8,6. Hallado: C, 49,25; H, 4,67; N, 8,2; M^{+} a 484. ^{1}H RMN (CDCl_{3}), \delta 7,74 (dd, 1H, J=1,1, 7,5 Hz), 7,59-7,54 (m, 2H), 7,49-7,44 (m, 1H), 7,09-7,01 (m, 1H), 6,88-6,83 (m, 1H), 5,47-5,44 (m, 1H), 5,06-5,02 (m, 1H), 3,26-3,12 (m, 6H), 3,02-2,96 (m, 2H), 1,60-1,15 (m,
6H).
miento del 45%; anal. calc. para C_{20}H_{22}N_{3}FS_{4}O_{2}: C, 49,67; H, 4,58; N, 8,6. Hallado: C, 49,25; H, 4,67; N, 8,2; M^{+} a 484. ^{1}H RMN (CDCl_{3}), \delta 7,74 (dd, 1H, J=1,1, 7,5 Hz), 7,59-7,54 (m, 2H), 7,49-7,44 (m, 1H), 7,09-7,01 (m, 1H), 6,88-6,83 (m, 1H), 5,47-5,44 (m, 1H), 5,06-5,02 (m, 1H), 3,26-3,12 (m, 6H), 3,02-2,96 (m, 2H), 1,60-1,15 (m,
6H).
Los siguientes ejemplos se prepararon según el
esquema 11b que describe la síntesis de formamidas:
Ejemplo
163
trans-N-4-[(4,5-dihidrobenzo[2,3]tiepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-ilamino)metil]ciclohexil-N-(2-metoxietil)formami-
da: rendimiento del 40%, 432 (ESMS, MH^{+}); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,17 y 8,08 (dos s, 1H), 8,01 (dm, 1H, J=8,0 Hz), 7,53 (dm, 1H, J=7,7 Hz), 7,34 (tm, 1H, J=7,5 Hz), 7,17 (dt, 1H, J=1,0, 8,0 Hz), 5,53 (b, 1H), 3,53-3,38 (m, 3H), 3,48 (s, 3H), 3,19 (s, 2H), 3,24-3,07 (m, 4H), 1,98-1,01 (m, 11H).
da: rendimiento del 40%, 432 (ESMS, MH^{+}); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,17 y 8,08 (dos s, 1H), 8,01 (dm, 1H, J=8,0 Hz), 7,53 (dm, 1H, J=7,7 Hz), 7,34 (tm, 1H, J=7,5 Hz), 7,17 (dt, 1H, J=1,0, 8,0 Hz), 5,53 (b, 1H), 3,53-3,38 (m, 3H), 3,48 (s, 3H), 3,19 (s, 2H), 3,24-3,07 (m, 4H), 1,98-1,01 (m, 11H).
\newpage
Ejemplo
164
trans-N-(4-[(9-fluoro-4,5-dihidrobenzo[2,3]tiepino-[4,5-d][1,3]tiazol-2-il)amino]metilciclohexil)-N-(2-metoxietil)formamida:
rendimiento del 24%, 450 (ESMS, MH^{+}); ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 8,18 y 8,08 (dos s, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 6,80
(m, 1H), 5,21 (m, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,43 (m, 3H), 3,33 (s, 2H),
3,15 (m, 4H), 1,99-1,05 (m, 11H).
Ejemplo
165
trans-N-4-[(4,5-dihidrobenzo[2,3]tiepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-ilamino)metil]ciclohexil-N-isopropilformamida:
rendimiento del 43%; 416 (ESMS, MH^{+}); ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 8,22 y 8,18 (dos s, 1H), 8,03 (dd, 1H, J=1,4, 7,8 Hz),
7,52 (dd, 1H, J=1,5, 8,4 Hz), 7,33 (t aparente, 1H, J=7,0 Hz), 7,16
(dt aparente, 1H, J=1,5, 8,4 Hz), 5,62-5,31 (b,
1H), 3,19 (s, 2H), 3,16 (m, 2H), 3,08 (m, 3H),
1,94-1,54 (m, 7H), 1,23 y 1,20 (dos s, 6H),
1,14-1,01 (m, 3H).
Ejemplo
166
N-(4-[(9-fluoro-4,5-dihidrobenzo[2,3]tiepino[4,5-d][1,3]tiazol-2-il)amino]metil-ciclohexil)-N-isopropilformami-
da: rendimiento del 62%, 434 (ESMS, MH^{+}); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,21 y 8,18 (dos s, 1H), 7,76 (dd, 1H, J=2,9, 10,7 Hz), 7,47 (m, 1H), 6,87 (m, 1H), 5,52 (m, 1H), 4,29 y 3,60 (dos m, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,22-3,06 (m, 6H), 1,27 (d, 3H, J=6,9 Hz), 1,21 (d, 3H, J=6,9 Hz), 1,92-0,90 (m, 9H).
da: rendimiento del 62%, 434 (ESMS, MH^{+}); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,21 y 8,18 (dos s, 1H), 7,76 (dd, 1H, J=2,9, 10,7 Hz), 7,47 (m, 1H), 6,87 (m, 1H), 5,52 (m, 1H), 4,29 y 3,60 (dos m, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,22-3,06 (m, 6H), 1,27 (d, 3H, J=6,9 Hz), 1,21 (d, 3H, J=6,9 Hz), 1,92-0,90 (m, 9H).
Los ejemplos descritos en la sección IC son
meramente ilustrativos de los métodos usados para sintetizar
compuestos tricíclicos. Se pueden obtener compuestos adicionales
mediante la utilización de los métodos mostrados en los esquemas
11-15. Los sustituyentes de los esquemas
11-15 se describen en la descripción detallada por
lo que se refiere a los compuestos tricíclicos.
Puede ser necesario incorporar estrategias de
protección y desprotección para sustituyentes tales como amino,
amido, ácido carboxílico y grupos hidroxilo en los métodos
sintéticos descritos anteriormente para formar los derivados
tricíclicos. Los métodos para la protección y la desprotección de
tales grupos se conocen en la técnica, y se pueden hallar, por
ejemplo, en Green, T.W. y Wuts, P.G.M. (1991) Protection Groups
in Organic Synthesis, 2ª edición, John Wiley & Sons, Nueva
York.
Como realización específica de una composición
oral de un compuesto de esta invención, se formulan 100 mg de uno
de los compuestos descritos aquí con suficiente lactosa finamente
dividida para proporcionar una cantidad total de 580 a 590 mg para
llenar una cápsula de gelatina rígida de tamaño 0.
Las propiedades farmacológicas de los compuestos
de la presente invención se evaluaron en uno o más de los
receptores de tipo Y de neuropéptidos humanos Y1, Y2, Y4 e Y5
clonados, mediante el uso de los protocolos descritos más
adelante.
Se cultivaron células COS-7 en
placas de 150 mm en D-MEM con suplementos (medio de
Eagle modificado por Dulbecco con un 10% de suero bovino fetal,
glutamina 4 mM, 100 unidades/ml de penicilina/100 \mug/ml de
estreptomicina) a 37ºC, 5% de CO_{2}. Las placas de reserva de
células COS-7 se tripsinizaron y se dividieron 1:6
cada 3-4 días. Se cultivaron células 293 de riñón
embrionario humano en placas de 150 mm en D-MEM con
suplementos (medio esencial mínimo) con sales de Hanks y
suplementos (medio de Eagle modificado por Dulbecco con un 10% de
suero bovino fetal, glutamina 4 mM, 100 unidades/ml de
penicilina/100 \mug/ml de estreptomicina) a 37ºC, 5% de CO_{2}.
Las placas de reserva de células 293 se tripsinizaron y se
dividieron 1:6 cada 3-4 días. Se cultivaron células
LM(tk-) de fibroblasto de ratón en placas de 150 mm en
D-MEM con suplementos (medio de Eagle modificado
por Dulbecco con un 10% de suero bovino fetal, glutamina 4 mM, 100
unidades/ml de penicilina/100 \mug/ml de estreptomicina) a 37ºC,
5% de CO_{2}. Las placas de reserva de células LM(tk-) se
tripsinizaron y se dividieron 1:10 cada 3-4
días.
Las células LM(tk-) transfectadas de
forma estable con el receptor Y5 humano se convirtieron de manera
rutinaria de una monocapa adherente a una suspensión viable. Las
células adherentes se recogieron con tripsina en el punto de
confluencia, se resuspendieron en un volumen mínimo de DMEM completo
para el recuento de células y se diluyeron posteriormente hasta una
concentración de 10^{6} células/ml en los medios de suspensión
(10% de suero bovino fetal, 10% de 10X Medium 199 (Gibco),
NaHCO_{3} 9 mM, glucosa 25 mM, L-glutamina 2 mM,
100 unidades/ml de penicilina/100 \mug/ml de estreptomicina y
0,05% de metilcelulosa). La suspensión celular se mantuvo en un
incubador agitador a 37ºC, 5% de CO_{2} durante 24 horas. Las
membranas recogidas de las células cultivadas de esta manera se
pueden almacenar en forma de lotes grandes y uniformes en nitrógeno
líquido. De forma alternativa, las células se pueden devolver al
cultivo de células adherentes en DMEM completo mediante
distribución en placas de microtitulación de 96 pocillos revestidas
con poli-D-lisina (0,01 mg/ml)
seguido de incubación a 37ºC, 5% de CO_{2} durante 24 horas. Las
células preparadas de esta manera produjeron una respuesta
dependiente de NPY sólida y fiable en radioinmunoensayos de AMPc
como se describe adicionalmente más adelante.
Se cultivaron células NIH-3T3 de
fibroblasto embrionario de ratón en placas de 150 mm en medio de
Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) con suplementos (10% de suero
bovino fetal, glutamina 4 mM, 100 unidades/ml de penicilina/100
\mug/ml de estreptomicina) a 37ºC, 5% de CO_{2}. Las placas de
reserva de células NIH-3T3 se tripsinizaron y se
dividieron 1:15 cada 3-4 días.
Se cultivaron células Sf9 y Sf21 en monocapas en
placas de cultivo de tejidos de 150 mm en medios
TMN-FH suplementados con un 10% de suero bovino
fetal a 27ºC sin CO_{2}. Se cultivaron células de insecto High
Five en placas de cultivo de tejidos de 150 mm en medio
Ex-Cell 400^{TM} suplementado con
L-glutamina, también a 27ºC sin CO_{2}.
Todos los subtipos de receptores estudiados (Y1
humano y de rata, Y2 humano y de rata, Y4 humano y de rata, Y5
humano y de rata) se transfectaron transitoriamente en células
COS-7 mediante el método de
DEAE-dextrano, con el uso de 1 \mug de
ADN/10^{6} células (Cullen, 1987). El receptor Y1 humano se
preparó mediante el uso de métodos conocidos (Larhammar, et
al., 1992).
Los receptores Y1 humano, Y2 humano e Y5 de rata
se cotransfectaron con un gen resistente a G-418 en
la línea celular 293 de riñón embrionario humano mediante un método
de transfección con fosfato cálcico (Cullen, 1987). Las células
transfectadas de manera estable se seleccionaron con
G-418. Los receptores Y4 humano e Y5 humano se
transfectaron de forma similar en células LM(tk-) y
NIH-3T3 de fibroblasto de ratón.
Se analizó la unión de los compuestos de la
presente invención a los receptores Y1, Y2, Y4 e Y5 humanos mediante
el uso de las células 293 o LM(tk-) transfectadas de manera
estable descritas anteriormente. Las líneas celulares transfectadas
de manera estable que se pueden usar para los ensayos de unión
incluyen, por ejemplo, para el receptor Y1 humano,
293-hY1-5 (depositada el 4 de julio
de 1996 con el nº de acceso de ATCC CRL-12121), para
el receptor Y2 humano, 293-hY2-10
(depositada el 27 de enero de 1994 con el nº de acceso de ATCC
CRL-11537), para el receptor Y4 humano,
L-hY4-3 (depositada el 11 de enero
de 1995 con el nº de acceso de ATCC CRL-11779), y
para el receptor Y5 humano, L-hY5-7
(depositada el 15 de noviembre de 1995 con el nº de acceso de ATCC
CRL-11995). Estas líneas celulares se depositaron
en la American Type Culture Collection (ATCC), 10801 University
Blvd., Manassas, Virginia 20110-2209, EE.UU. con
las estipulaciones del Tratado de Budapest para el reconocimiento
internacional del depósito de microorganismos a los fines del
procedimiento en materia de patentes.
Se recogieron membranas de células
COS-7 48 horas después de la transfección
transitoria. Las células adherentes se lavaron dos veces en
solución salina tamponada con fosfato helada (NaCl 138 mM,
Na_{2}HPO_{4} 8,1 mM, KCl 2,5 mM, KH_{2}PO_{4} 1,2 mM,
CaCl_{2} 0,9 mM, MgCl_{2} 0,5 mM, pH 7,4) y se lisaron mediante
sonicación en tampón de sonicación helado (Tris-HCl
20 mM, EDTA 5 mM, pH 7,7). Las partículas grandes y los residuos se
eliminaron mediante centrifugación a baja velocidad (200 x g, 5 min,
4ºC). Las membranas se recogieron de la fracción de sobrenadante
mediante centrifugación (32.000 x g, 18 min, 4ºC), se lavaron con
tampón hipotónico helado y se recogieron de nuevo mediante
centrifugación (32.000 x g, 18 min, 4ºC). El sedimento final de
membranas se resuspendió mediante sonicación en un pequeño volumen
de tampón de unión helado (\sim1 ml por cada 5 placas: NaCl 10
mM, HEPES 20 mM, KH_{2}PO_{4} 0,22 mM, CaCl_{2} 1,26 mM,
MgSO_{4} 0,81 mM, pH 7,4). La concentración de proteínas se midió
mediante el método de Bradford (Bradford, 1976) mediante el uso de
reactivo de Bio-Rad, con albúmina de suero bovino
como patrón. Las membranas se mantuvieron en hielo hasta una hora y
se usaron recién preparadas, o se congelaron súbitamente y se
almacenaron en nitrógeno líquido.
Se prepararon membranas de manera similar a
partir de células 293, LM(tk-) y NIH-3T3.
Para preparar membranas de células infectadas con baculovirus, se
cultivaron 2 x 10^{7} células Sf21 en placas de cultivo de tejidos
de 150 mm y se infectaron con una reserva de título elevado de
hY5BB3. Las células se incubaron durante 2-4 días a
27ºC sin CO_{2}, antes de la recogida y la preparación de las
membranas como se describió anteriormente.
Se prepararon membranas de forma similar a
partir de hipotálamo de rata disecada. Los hipotálamos congelados
se homogeneizaron durante 20 segundos en tampón de sonicación helado
con la sonda estrecha de un homogeneizador Virtishear a 1000 rpm
(Virtis, Gardiner, NY). Las partículas grandes y los residuos se
eliminaron mediante centrifugación (200 x g, 5 min, 4ºC) y la
fracción de sobrenadante se conservó en hielo. Las membranas se
extrajeron adicionalmente del sedimento repitiendo el procedimiento
de homogeneización y centrifugación dos veces más. Las fracciones
de sobrenadante se mezclaron y se sometieron a centrifugación a
velocidad elevada (100.000 x g, 20 min, 4ºC). El sedimento final de
membranas se resuspendió mediante homogeneización suave en un
pequeño volumen de tampón de unión helado (1 mL/gramo de tejido en
peso húmedo) y se mantuvieron en hielo hasta una hora, o se
congelaron súbitamente y se almacenaron en nitrógeno líquido.
Las suspensiones de membranas se diluyeron en
tampón de unión suplementado con un 0,1% de albúmina de suero
bovino para proporcionar una concentración óptima de proteína de
membrana, de forma que el ^{125}I-PYY (o un
radioligando alternativo tal como ^{125}I-NPY,
^{125}I-PYY_{3-36}, o
^{125}I-[Leu^{31}Pro^{34}]PYY) unido por las membranas
en el ensayo fue menor del 10% de ^{125}I-PYY (o
el radioligando alternativo) administrado a la muestra (100.000
dpm/muestra = 0,08 nM para los ensayos de unión competitiva).
^{125}I-PYY (o el radioligando alternativo) y los
competidores del péptido se diluyeron también hasta las
concentraciones deseadas en tampón de unión suplementado. Las
muestras individuales se prepararon después en placas de
microtitulación de polipropileno de 96 pocillos mezclando
^{125}I-PYY (25 \muL) (o el radioligando
alternativo), los péptidos competitivos o el tampón de unión
suplementado (25 \muL), y finalmente, las suspensiones de
membranas (200 \muL). Las muestras se incubaron en un baño de
agua a 30ºC con agitación constante durante 120 min. Las
incubaciones se finalizaron mediante filtración con filtros Whatman
GF/C (pre-revestidos con un 1% de polietilenimina y
secados al aire antes del uso), seguido de lavado con 5 mL de tampón
de unión helado. Las membranas atrapadas en el filtro se
impregnaron con compuesto de centelleo sólido MeltiLex (Wallac,
Turku, Finlandia) y se realizó el recuento de ^{125}I en un
lector Beta-Plate de Wallac. De forma alternativa,
las incubaciones se llevaron a cabo en placas de filtro GF/C
(pre-revestidas con un 1% de polietilenimina y
secadas al aire antes del uso), seguido de filtración en vacío y
tres lavados de 300 \muL de tampón de unión helado. Se añadieron
50 \muL de líquido de centelleo UltimaGold (Packard) y se realizó
el recuento de ^{125}I en un MicroBeta Trilux de Wallac. La unión
inespecífica se definió mediante NPY humano 300 nM para todos los
receptores excepto para los subtipos Y4; se usó PP humano 100 nM
para el Y4 humano y PP de rata 100 nM para el Y4 de rata. La unión
específica con el transcurso del tiempo y los estudios de
competición fue típicamente del 80%; la mayoría de la unión
inespecífica estuvo asociada al filtro. Los datos de unión se
analizaron mediante el uso de regresión no lineal y técnicas
estadísticas disponibles en el paquete informático GraphPAD Prism
(San Diego, CA).
Se sembraron células transfectadas de manera
estable en placas de microtitulación de 96 pocillos, y se cultivaron
hasta que fueron confluentes. Para reducir la posibilidad de
desensibilización del receptor, el componente sérico de los medios
se redujo hasta un 1,5% durante 4 a 16 horas antes del ensayo. Las
células se lavaron en solución salina tamponada de Hank, o HBS
(NaCl 150 mM, HEPES 20 mM, CaCl_{2} 1 mM, KCl 5 mM, MgCl_{2} 1
mM y glucosa 10 mM) suplementada con un 0,1% de albúmina de suero
bovino más teofilina 5 mM, y se pre-equilibró en la
misma disolución durante 20 min a 37ºC en un 5% de CO_{2}. Las
células se incubaron después 5 min con forskolina 10 \muM y
diversas concentraciones de ligandos selectivos del receptor. El
ensayo se finalizó mediante la eliminación del HBS y la
acidificación de las células con HCl 100 mM. Se extrajo el AMPc y se
cuantificó con una versión modificada de un radioinmunoensayo
basado en esferas magnéticas (Advanced Magnetics, Cambridge, MA).
El complejo final antígeno/anticuerpo se separó del
^{125}I-AMPc libre mediante filtración en vacío a
través de un filtro de PVDF en una placa de microtitulación
(Millipore, Bedford, MA). Los filtros se perforaron y se realizó el
recuento de ^{125}I en un contador gamma de Packard. Los datos de
unión se analizaron mediante el uso de regresión no lineal y
técnicas estadísticas disponibles en el paquete informático
GraphPAD Prism (San Diego, CA).
Se midió la concentración de calcio libre
intracelular mediante microespectrofluorometría con el uso del
indicador fluorescente Fura-2/AM. Las células
transfectadas de manera estable se sembraron en una placa de cultivo
de 35 mm que contenía un cubreobjetos de vidrio. Las células se
lavaron con HBS y se cargaron con 100 \mul de
Fura-2/AM (10 \muM) durante 20 a 40 min. Después
de lavar con HBS para eliminar la disolución de
Fura-2/AM, las células se equilibraron en HBS
durante 10 a 20 min. Después se visualizaron las células con el
objetivo 40X de un microscopio Leitz Fluovert FS y se determinó la
emisión de fluorescencia a 510 nm con longitudes de onda de
excitación que oscilaban entre 340 nm y 380 nm. Los datos de
fluorescencia en bruto se convirtieron en concentraciones de calcio
mediante el uso de curvas patrón de concentración de calcio y
técnicas de análisis informático.
Los medios de cultivo celular y los suplementos
fueron de Specialty Media (Lavallette, NJ). Las placas de cultivo
celular (150 mm y microtitulación de 96 pocillos) fueron de Corning
(Corning, NY). Las células de insecto Sf9, Sf21 y High Five, así
como el plásmido de transferencia de baculovirus,
pBlueBacIII^{TM}, se adquirieron de Invitrogen (San Diego, CA).
El medio de insectos TMN-FH complementado con un 10%
de suero bovino fetal, y el ADN de baculovirus, BaculoGold^{TM},
se obtuvo de Pharmingen (San Diego, CA). El medio
Ex-Cell 400^{TM} con L-glutamina
se adquirió de JRH Scientific. Las placas de microtitulación de 96
pocillos de polipropileno fueron de Co-star
(Cambridge, MA). Todos los radioligandos fueron de New England
Nuclear (Boston, MA). El NPY disponible comercialmente y los
análogos de péptidos relacionados fueron de Bachem California
(Torrance, CA) o Peninsula (Belmont, CA); los fragmentos
C-terminales de
[D-Trp^{32}]NPY y PP se sintetizaron por
encargo del cliente de Chiron Mimotopes Peptide Systems (San Diego,
CA). El reactivo de Bio-Rad fue de
Bio-Rad (Hercules, CA). La albúmina de suero bovino
(ultra-exenta de grasa, A-7511) fue
de Sigma (St. Louis. MO). Todos los demás materiales fueron de
calidad de
reactivo.
reactivo.
Los compuestos descritos anteriormente se
ensayaron mediante el uso de receptores de NPY humanos clonados. Se
descubrió que los compuestos preferidos eran antagonistas selectivos
de NPY (Y5). El Ejemplo 49 se ha ensayado mediante el uso de
receptores de NPY humanos clonados, y se determinó una K_{i} (nM)
> 100000 para NPY (Y1), NPY (Y2) y NPY (Y4). Las afinidades de
unión de varios compuestos por NPY (Y5) se ilustran en la Tabla
1.
\vskip1.000000\baselineskip
Se caracterizó la actividad in vitro
funcional de varios compuestos mediante el uso de un
radioinmunoensayo de AMPc, cuyos resultados se resumen en la Tabla
2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1A
Síntesis de cadenas
laterales
i) BOC_{2}O, CH_{2}Cl_{2},
DIEA; ii) R_{16}SO_{2}Cl,
DIEA;
iii) TFA, CH_{2}Cl_{2}; iv)
R_{16}SO_{2}Cl, DIEA
\newpage
R_{14}, R_{15}, R_{16}, X, m, p y s se
describen aquí
L = 30
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1B
Síntesis de cadenas
laterales
i) BOC_{2}O, CH_{2}Cl_{2},
DIEA; ii) R_{16}SO_{2}Cl,
DIEA;
iii) TFA, CH_{2}Cl_{2}; iv)
R_{16}SO_{2}Cl, DIEA
R_{16}, q y r se describen aquí
N-L-N =
33
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1C
Síntesis de cadenas
laterales
i) BOC_{2}O, CH_{2}Cl_{2},
DIEA; ii) R_{16}SO_{2}Cl,
DIEA;
iii) TFA, CH_{2}Cl_{2}; iv)
R_{16}SO_{2}Cl, DIEA
R_{16}, R_{10}, m y p se describen aquí
N-L-NR_{10} =
35
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1D
Síntesis de cadenas
laterales
i) BOC_{2}O, CH_{2}Cl_{2},
DIEA; ii) R_{16}SO_{2}Cl,
DIEA;
iii) TFA, CH_{2}Cl_{2}; iv)
R_{16}SO_{2}Cl, DIEA
R_{16}, R_{9}, p y m se describen aquí
R_{9}N-L-N =
37
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1E
Síntesis de cadenas
laterales
i) BOC_{2}O, CH_{2}Cl_{2},
DIEA; ii) cloruro de ácido seguido de reducción con B_{2}H_{6};
DIEA;
iii) Un agente de formilación tal como
1H-benzotriazol-1-carboxaldehído;
iv) TFA, CH_{2}Cl_{2}
R_{13}, m y p son sustituyentes descritos
aquí
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1F
Síntesis de cadenas
laterales
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
i) Un grupo protector tal como BOC (con el uso
de BOC_{2}O) o bencilo (Bn) con el uso de cloruro de benzoilo
seguido de reducción de la amida; ii) cloruro de ácido seguido de
reducción con B_{2}H_{6}; iii) un agente de formilación tal
como
1H-benzotriazol-1-carboxaldehído;
iv) H_{2}, Pd/C
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R_{13}, m y p son sustituyentes descritos
aquí
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1G
Síntesis de cadenas
laterales
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Esquema
6A
Síntesis de
tioureas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
a. isotiocianato de
benzoilo
b. K_{2}CO_{3}, MeOH
A = 45
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
6B
Síntesis de
tioureas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
a. isotiocianato de
benzoilo
b. K_{2}CO_{3}, MeOH
c. haluro de alquilo o haluro de acilo seguido
de reducción con borano
d. agente de formilación, tal como
1H-benzotriazol-1-carboxaldehído
e. HCl o TFA
A = 47
\newpage
Esquema
6C
Síntesis de
tioureas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
a. isotiocianato de
benzoilo
b. K_{2}CO_{3}, MeOH
c. haluro de alquilo o haluro de acilo seguido
de reducción con borano
d. R_{12}COCl
e. HCl o TFA
A = 49
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
7A
Síntesis de
bromocetonas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
7B
Síntesis de
clorocetonas
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Esquema
10
Síntesis de cadenas
laterales
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
a. difenilfosforilazida,
trietilamina,
tolueno;
b. calor;
c. HOCH_{2}Ph
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
11A
Síntesis de
tioureas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
a. isotiocianato de
benzoilo
b. K_{2}CO_{3}, MeOH
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip0,5cm
\vskip1.000000\baselineskip
A = 55
\newpage
Esquema
11B
Síntesis de
tioureas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
a. isotiocianato de
benzoilo
b. K_{2}CO_{3}, MeOH
c. haluro de alquilo o haluro de acilo seguido
de reducción con borano
d. agente de formilación tal como
1H-benzotriazol-1-carboxaldehído
e. HCl o TFA
A = 57
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
11C
Síntesis de
tioureas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
a. isotiocianato de
benzoilo
b. K_{2}CO_{3}, MeOH
c. haluro de alquilo o haluro de acilo seguido
de reducción con borano
d. R_{19}COCl
e. HCl o TFA
A =59
Esquema
11D
Síntesis de
tioureas
a. isotiocianato de
benzoilo
b. K_{2}CO_{3}, MeOH
c. haluro de alquilo o haluro de acilo seguido
de reducción con borano
d. R_{12}COCl
e. HCl o TFA
A = 61
Esquema
12
Síntesis de
bromocetonas
L = grupo saliente, tal como Br
X = S, SO, SO_{2}
DMD = dimetildioxano
mCPBA = ácido
m-cloroperbenzoico
Esquema
13A
Síntesis de
triciclos
Esquema
13B
Síntesis de
triciclos
Esquema
13C
Síntesis de
triciclos
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
13D
Síntesis de
triciclos
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Esquema
13E
Síntesis de
triciclos
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
14A
Síntesis de
triciclos
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
14B
Síntesis de
triciclos
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
15
Síntesis de cadenas
laterales
a. difenilfosforilazida,
trietilamina,
tolueno;
b. calor;
c. HOCH_{2}Ph
Balasubramaniam, A., Sheriff, S.,
Johnson, M. E., Prabhakaran, M., Huang, Y.,
Fischer, J. E., y Chance, W. T. (1994).
[D-Trp^{32}]Neuropeptide Y: A competitive
antagonist of NPY in rat hypothalamus. J. Med. Chem., 37:
311-815.
Bradford, M. M. (1976). A rapid
and sensitive method for the quantitation of microgram quantities of
protein utilizing the principle of protein-dye
binding. Anal. Biochem. 72: 248-254.
Campbell, J. R., Hatton, R. E.
(1961). Unsymmetrically Substituted Melamines. J. Org.
Chem., 26: 2786.
Chabaka, L. M., et al., "Facile
Synthesis of 2-Furyl-, 2-Pyrrolyl-,
2-Imidazolyl- and Pyrrolo- Azoles from
2-Substituted Methylazoles."Pol. J. Chem.
(1994) 68(7): 1317-1325.
Clark, J. T., Kalra, P. S.,
Crowley, W. R., y Kalra, S. P. (1984).
Neuropeptide Y and human pancreatic polypeptide stimulate feeding
behavior in rats. Endocrinology 115:
427-429.
Crangk, G. y Foulis, M. J.,
"Oxazoles from ureas"J. Med. Chem. (1971) 14:
1075.
Criscione, L., Rigollier, P.,
Batzl-Hartmann, C., Rueger, H.,
Stricker-Krongrad, A., Wyss, P.,
Brunner, L., Whitebread, S., Yamaguchi, Y.,
Gerald, C., Heurich, R. O., Walker, M. W.,
Chiesi, M., Schilling, W., Hofbauer, K. G.,
Levens, N. (1998) Food intake in
free-feeding and energy-deprived
lean rats is mediated by the neuropeptide Y5 receptor. J. Clin.
Invest. 102(12): 2136-45.
Critcher, D. J. y Pattenden, G.,
"Synthetic Studies Towards Pateamine, a Novel
Thiazole-Based 19-Membered
Bis-lactone from Mycale sp."Tetrahedron. Lett. (1996) 37(50):
9107-9110.
Cullen, B. (1987). Use of
eurkaryotic expression technology in the functional analysis of
cloned genes. Methods Enzymol. 152:
685-704.
Curd, F. H. S., Hendry, J. A.,
Kenny, A. G., Murray, A. G., y Rose, F. L.
(1948). Synthetic Antimalarials. Part XXVIII. An Alternative
Route to
N^{1}-Aryl-N^{5}-alkyldiguanides.
J. Chem. Soc. 1630-1636.
Curd, F. H. S. y Rose, F. L.
(1946). Synthetic Antimalarials. Part X. Some
Aryl-diguanide ("-biguanide") Derivatives.
J. Chem. Soc. 729-737.
De Kimpe, N., et al., "Synthesis
of
2-Imino-4-thiazolines,
2-Imino-4-alkoxythiazolidines,
Thiazoles, and
4-Imidazolin-2-ones
from alpha-Halomethyl Ketimines.", J.
Heterocycl. Chem. (1996) 33(4):
1179-1183.
Demchenko, A. M., et al.,
"Preparation and Application of alpha-Bromomono-
and -bisdifluoromethoxyacetophe- nones in the Course of
Synthesis of Polymethyleneimidazoles Containing a Bridge Nitrogen
Atom", Khim. Geterotsikl. Soedin. (1997) 10:
1371-1376.
Di Fabio, R. y Pentassuglia, G.,
"Novel Synthesis of Ethyl
3-(Bromoacetyl)-4,6-dichloro-1H-indole-2-carboxylate
as Useful Intermediate in the Preparation of Potential Glycine Site
Antagonists", Synth. Commun. (1998) 28(1):
51-60.
Dryden, S., Frankish, H.,
Wang, Q., y Williams, G. (1994). Neuropeptide Y
and energy balance: one way ahead for the treatment of obesity?
Eur. J. Clin. Invest. 24: 293-308.
Dumont, Y., Martel, J. -C.,
Fournier, A., St-Pierre, S., y
Quirion, R. (1992). Neuropeptide Y and neuropeptide Y
receptor subtypes in brain and peripheral tissues. Progress in
Neurobiology 38: 125-167.
Eva, C., Oberto, A.,
Sprengel, R. y Genazzani, E. (1992). The murine
NPY-1 receptor gene: structure and delineation of
tissue specific expression. FEBS lett. 314:
285-288.
Eva, C., Keinanen, K.,
Monyer, H., Seeburg, P., y Sprengel, R.
(1990). Molecular cloning of a novel G
protein-coupled receptor that may belong to the
neuropeptide receptor family. FEBS Lett. 271:
80-84.
Friedman, B. S., et al.,
"Thiazoles from thioamides", J. Am. Chem. Soc.
(1937) 59: 2262.
Furukawa, M., Seto, Y., y
Toyoshima, S. (1961). Chem. Pharm. Bull. 9:
914.
Hammar, W. J. y Rustad, M. A.,
"Oxazoles from alpha-bromoketones"J.
Heterocycl. Chem. (1981) 18: 885.
Herzog, H., Hort, Y. J.,
Ball, H. J., Hayes, G., Shine, J., y
Selbie, L. (1992). Cloned human neuropeptide Y
receptor couples to two different second messenger systems. Proc.
Natl. Acad. Sci. USA 89: 5794-5798.
Kalra, S. P., Dube, M. G.,
Fournier, A., y Kalra, P. S. (1991).
Structure-function analysis of stimulation of food
intake by neuropeptide Y: Effects of receptor agonists.
Physiology & Behavior 50: 5-9.
Kearney, P. C., et al.,
"Solid-Phase Synthesis of
2-Aminothiazoles", J. Org. Chem.
(1998) 63(1): 196-200.
Koshelev, V. N., Kelarev, V. I.,
Karakhanov, R. A., y Shalkarov, S. I. (1995)
Synthesis of N-substituted
2,4-diamino-1,3,5-triazines
containing pyridyl groups. Zh. Org. Khim. 31(2):
291-294.
Kreutzberger, A., Langner, P., y
Stratmann, J. (1991). Antineoplastics 17. Analysis of
mono- and disubstituted
2,4-dichloro-5-diethylamino-1,3,5-triazines.
Arch. Pharm. (Weinheim, Alemania) 324(3):
173-176.
Larhammar, D., Blomqvist, A. G.,
Yee, F., Jazin, E., Yoo, H., y
Wahlestedt, C. (1992). Cloning and functional
expression of a human neuropeptide Y/peptide YY receptor of the Y1
type. J. Biol. Chem. 267: 10935-10938.
Levine, A. S., y Morley, J. E.
(1984). Neuropeptide Y: A potent inducer of consummatory
behavior in rats. Peptides 5: 1025-1029.
Little, T. L. y Webber, S. E.,
"A Simple and Practical Synthesis of
2-Aminoimidazoles"J. Org. Chem.
(1994) 59(24): 7299-7305.
Marchetti, E., et al., "Oxazoles
from ureas"J. Med. Chem. (1968) 11: 1092.
May, E. L. (1947) Attempts to find
new antimalarials. XXII. Biguanide derivatives of phenanthrene.
J. Org. Chem. 12: 443-445.
Michel, M. C. (1991). Receptors
for neuropeptide Y: multiple subtypes and multiple second
messengers. Trends Pharmacol. 12:
389-394.
Nagao, Y., et al., "Novel
Nonprostanoid Prostacyclin (PGI2) Mimetics with Heterocyclic
Moiety", Heterocycles (1996) 42(2):
517-523.
Nagasaka, H., Ishikawa, E.,
Odo, K. (1967). Yuki Gosei Kagaku Kyokaishi 25:
1048 (Chem Abstr [CHABA8], 68 (105164)).
Neelakantan, L. (1957).
Preparation of some 1,5-diaryl biguanides. J.
Org. Chem. 22: 1587-1588.
Nestler, H. y Furst, H. J.
(1963). Prakt. Chem. 22: 173.
Novikova, A. P., et al.,
"Synthesis and Properties of 1,3,4-Thiadiazine
Derivatives. Part 1. Condensation of Substituted Phenacyl Bromides
and Bromoacetylpyridines with Thiosemicarbazide", Khim.
Geterotsikl. Soedin. (1991) (6):
843-846.
Pathak, V. N., et al.,
"Synthesis of Some New Fluorine Containing Oxazoles, Oxadiazoles,
Thiadiazoles and Triazines"; J. Indian Chem. Soc.
(1993) 70(6): 539-542.
Plazzi, P. V., et al.,
"Heteroarylaminoethyl and Heteroarylthioethylimidazoles. Synthesis
and H3-Receptor Affinity", Eur. J. Med.
Chem. (1995) 30(11): 881-889.
Sahu, A., y Kalra, S. P.
(1993). Neuropeptidergic regulation of feeding behavior
(neuropeptide Y). Trends Endocrinol. Metab. 4:
217-224.
Shaw, J. T. y Gross, F. J.
(1959). The Preparation of Certain
Amino-Substituted
Perfluoroalkyl-s-Triazines. J.
Org. Chem. 24: 1809-1811.
Stanley, B. G., y Leibowitz, S. F.
(1984). Neuropeptide Y: Stimulation of feeding and drinking
by injection into the paraventricular nucleus. Life Sci. 35:
2635-2642.
Stanley, B. G., Magdalin, W.,
Seirafi, A., Nguyen, M. M., y Leibowitz, S. F.
(1992). Evidence for neuropeptide Y mediation of eating
produced by food deprivation and for a variant of the Y_{1}
receptor mediating this peptide's effect. Peptides 13:
581-587.
Tsitsa, P.,
Antoniadou-Vyza, E., Hamodrakas, S.
J., Eliopoulos, E. E.,
Tsantili-Kakoulidou, A.,
Lada-Hytriroglou, E., Roussakis, C.,
Chinou, I., Hempel, A., Camerman, N.,
Ottensmeyer, F. P., y vanden Berghe, D. A.
(1993). Synthesis, crystal structure, and biological
properties of a new series of lipophilic
s-triazines, dihydrofolate reductase inhibitors.
Eur. J. Med. Chem. 28(2): 149-158.
Vanderhoek, R., Allen, G., y
Settepani, J. A. (1973).
Bis(dimethylamino)-s-triazinyl
antiinflammatory agents. J. Med. Chem. 16: 1305.
Wahlestedt, C., Edvinsson, L.,
Ekblad, E., y Hakanson, R. Effects of neuropeptide Y
at sympathetic neuroeffector junctions: Existence of Y_{1} and
Y_{2} receptors. En: Neuronal messengers in vascular
function, Fernstrom Symp. Nº 10., págs.
231-242. Eds A. Nobin y C. H. Owman. Elsevier:
Amsterdam (1987).
Wahlestedt, C., y Reis, D. J.
(1993). Neuropeptide Y-Related Peptides and
Their Receptors-Are the Receptors Potential
Therapeutic Targets? Ann. Rev. Pharmacol. Tox. 32:
309-352.
Zhao, Z., et al., "Synthesis of
trans-4-Alkenyloxazoles"Tetrahedron. Lett. (1991) 32(13):
1609-1612.
Claims (29)
1. Un compuesto que tiene la estructura:
en la que R_{1} es H, F, Cl, Br,
-CN, -OH, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6}, -SO_{2}R_{5},
-(CH_{2})_{n}OR_{5},
-(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6},
-(CH_{2})_{n}NR_{5}COR_{5}, perfluoroalquilo,
polifluoroalquilo, aminoalquilo o alquilo
C_{1}-C_{7} de cadena lineal o
ramificada;
en la que R_{5} es independientemente H; o
alquilo C_{1}-C_{7} de cadena lineal o
ramificada;
en la que R_{6} es independientemente H; o
alquilo C_{1}-C_{7} de cadena lineal o
ramificada;
en la que cada n es independientemente un número
entero de 0 a 6 inclusive;
en la que R_{8} es
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Y es C o
N;
en la que R_{7} es independientemente alquilo
C_{1}-C_{7} de cadena lineal o ramificada;
en la que R_{9} es independientemente H; o
alquilo C_{1}-C_{4} de cadena lineal o
ramificada;
en la que R_{10} es independientemente H; o
alquilo C_{1}-C_{4} de cadena lineal o
ramificada;
en la que R_{11} es
en la que R_{12} es H, alquilo
C_{1}-C_{7} de cadena lineal o ramificada,
(CH_{2})_{u}OR_{17} o
O(CH_{2})_{u}OR_{17};
en la que R_{13} es independientemente H;
-(CH_{2})_{u}OR_{5};
-(CH_{2})_{t}CONR_{5}R_{6};
-(CH_{2})_{u}NR_{5}COR_{5};
-(CH_{2})_{t}COR_{7}; -(CH_{2})_{t}
CO_{2}R_{5}; -(CH_{2})_{u}NR_{5}R_{6}; -(CH_{2})_{u}CN; alquilo C_{1}-C_{7} de cadena lineal o ramificada; alquilo C_{1}-C_{7} en el que los átomos C_{2}-C_{7} pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más F o Cl; cicloalquil C_{3}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena lineal o ramificada; o cicloalquilo C_{3}-C_{7}; fenilo o fenilalquilo C_{1}-C_{6}; en el que el fenilo o fenilalquilo C_{1}-C_{6} pueden estar sustituidos con uno o más de F, Cl, -CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6}, -SO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}COR_{7}, -(CH_{2})_{n}OR_{5}, -(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}NR_{5}COR_{5}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6}, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena lineal o ramificada, perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo;
CO_{2}R_{5}; -(CH_{2})_{u}NR_{5}R_{6}; -(CH_{2})_{u}CN; alquilo C_{1}-C_{7} de cadena lineal o ramificada; alquilo C_{1}-C_{7} en el que los átomos C_{2}-C_{7} pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más F o Cl; cicloalquil C_{3}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}; alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena lineal o ramificada; o cicloalquilo C_{3}-C_{7}; fenilo o fenilalquilo C_{1}-C_{6}; en el que el fenilo o fenilalquilo C_{1}-C_{6} pueden estar sustituidos con uno o más de F, Cl, -CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6}, -SO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}COR_{7}, -(CH_{2})_{n}OR_{5}, -(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}NR_{5}COR_{5}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6}, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena lineal o ramificada, perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo;
o R_{12} y R_{13} junto con el enlace amida
al que están unidos son pirrolidinonilo, piperidonilo u
oxazolidinonilo;
en la que R_{14} es H; alquilo
C_{1}-C_{4} de cadena lineal o ramificada; F; o
-(CH_{2})_{r}OR_{5};
en la que R_{15} es H, alquilo
C_{1}-C_{4} de cadena lineal o ramificada o
F;
con la condición de que cuando R_{14} es -OH,
R_{15} no puede ser F;
en la que R_{16} es perfluoroalquilo, alquilo
C_{1}-C_{7} de cadena lineal o ramificada sin
sustituir, alquilo C_{2}-C_{7} de cadena lineal
o ramificada sustituido, en el que el alquilo
C_{2}-C_{7} puede estar sustituido con uno o
más de F, Cl, -CN, -SO_{2}R_{5},
-(CH_{2})_{n}COR_{7}, -(CH_{2})_{n}OR_{5},
-(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6},
-(CH_{2})_{n}NR_{5}COR_{5},
-(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5},
-(CH_{2})_{n}OCF_{3}, perfluoroalquilo,
polifluoroalquilo o aminoalquilo, alquenilo o alquinilo
C_{2}-C_{7} de cadena lineal o ramificada, o
cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7};
fenilo, heteroarilo o fenilalquilo C_{1}-C_{7},
en el que el fenilo, heteroarilo, o fenilalquilo
C_{1}-C_{7} pueden estar sustituidos con uno o
más de F, Cl, Br, -CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6},
-(CH_{2})_{n}NR_{5}COR_{5}, -SO_{2}R_{5},
-(CH_{2})_{n}COR_{7}, -(CH_{2})_{n}OR_{5},
-(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6},
-(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5},
-(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6}, etilendioxi,
metilendioxi, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena
lineal o ramificada, perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o
aminoalquilo, alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7}
de cadena lineal o ramificada, o cicloalquilo o cicloalquenilo
C_{3}-C_{7}; quinolinilo,
1-naftilo, 2-naftilo o
2,1,3-benzotiadiazolilo; en el que el quinolinilo,
1-naftilo, 2-naftilo o
2,1,3-benzotiadiazolilo pueden estar sustituidos
con uno o más de F, Cl, Br, -CN, -NO_{2}, -NR_{5}R_{6},
-(CH_{2})_{n}NR_{5}COR_{5}, -SO_{2}R_{5},
-(CH_{2})_{n}COR_{7}, -(CH_{2})_{n}OR_{5},
-(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6},
-(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5},
-(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6}, etilendioxi,
metilendioxi, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena
lineal o ramificada, perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o
aminoalquilo;
con la condición de que cuando R_{8} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R_{16} no puede ser quinolinilo;
en la que R_{17} es H, alquilo
C_{1}-C_{4} de cadena lineal o ramificada,
perfluoroalquilo o polifluoroalquilo;
en la que R_{19} es
-(CH_{2})_{u}OR_{5}, -NR_{5}R_{6}, fenilo o
heteroarilo, en el que el fenilo o heteroarilo pueden estar
sustituidos con uno o más de F, Cl, Br, -CN, -NO_{2},
-NR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}NR_{5}COR_{5},
-SO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}COR_{7},
-(CH_{2})_{n}OR_{5}, -(CH_{2})_{n}
CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6}, etilendioxi, metilendioxi, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena lineal o ramificada, perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo, alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena lineal o ramificada, o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7};
CONR_{5}R_{6}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5}, -(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6}, etilendioxi, metilendioxi, alquilo C_{1}-C_{7} de cadena lineal o ramificada, perfluoroalquilo, polifluoroalquilo o aminoalquilo, alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{7} de cadena lineal o ramificada, o cicloalquilo o cicloalquenilo C_{3}-C_{7};
en la que cada p es independientemente un número
entero de 0 a 2 inclusive;
en la que cada r es independientemente un número
entero de 0 a 3 inclusive;
en la que cada s es independientemente un número
entero de 1 a 6 inclusive;
en la que t es un número entero de 1 a 4
inclusive;
en la que cada u es independientemente un número
entero de 2 a 4 inclusive;
en la que z es un número entero de 2 a 7;
o una sal suya farmacéuticamente aceptable.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que el compuesto es el enantiómero (+).
3. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que el compuesto es el enantiómero (-).
4. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene
la estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
5. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene
la estructura:
6. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene
la estructura:
7. El compuesto de la reivindicación 1 en el que
R_{8} es
y en el que R_{11}
es
8. El compuesto de la reivindicación 7, en el
que R_{1} es independientemente H, F, Cl o Br; y R_{16} es
alquilo C_{1}-C_{7} de cadena lineal o
ramificada sin sustituir, fenilo, heteroarilo o fenilalquilo
C_{1}-C_{7}, en el que el fenilo, heteroarilo o
fenilalquilo C_{1}-C_{7} puede estar sustituido
con uno o más de F, Cl, Br, -CN, NO_{2}, -NR_{5}R_{6},
-(CH_{2})_{n}NR_{5}COR_{5}, -SO_{2}R_{5},
-(CH_{2})_{n}COR_{7}, -(CH_{2})_{n}OR_{5},
-(CH_{2})_{n}CONR_{5}R_{6},
-(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{5} y
-(CH_{2})_{n}SO_{2}NR_{5}R_{6}; y p es 1.
9. El compuesto de la reivindicación 8, en el
que R_{8} es
10. El compuesto de la reivindicación 9, en el
que el compuesto es
11. El compuesto de la reivindicación 7, en el
que R_{8} es
12. El compuesto de la reivindicación 11, en el
que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
13. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
14. El compuesto de la reivindicación 13 que
tiene la estructura:
15. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de cualquiera de
las reivindicaciones 1-14 y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
16. La composición farmacéutica de la
reivindicación 15, en la que la cantidad del compuesto es una
cantidad de alrededor de 0,01 mg a alrededor de 800 mg.
17. La composición farmacéutica de la
reivindicación 16, en la que la cantidad del compuesto es una
cantidad de alrededor de 0,01 mg a alrededor de 500 mg.
18. La composición farmacéutica de la
reivindicación 17, en la que la cantidad del compuesto es una
cantidad de alrededor de 0,01 mg a alrededor de 250 mg.
19. La composición farmacéutica de la
reivindicación 18, en la que la cantidad del compuesto es una
cantidad de alrededor de 0,1 mg a alrededor de 60 mg.
20. La composición farmacéutica de la
reivindicación 19, en la que la cantidad del compuesto es una
cantidad de alrededor de 1 mg a alrededor de 20 mg.
21. La composición farmacéutica de cualquiera de
las reivindicaciones 15-20, en la que el vehículo es
un líquido y la composición es una disolución.
22. La composición farmacéutica de cualquiera de
las reivindicaciones 15-20, en la que el vehículo es
un sólido y la composición es un comprimido.
23. La composición farmacéutica de cualquiera de
las reivindicaciones 15-20, en la que el vehículo es
un gel y la composición es un supositorio.
24. Una composición farmacéutica preparada
combinando una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de
cualquiera de las reivindicaciones 1-14 y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
25. Un proceso para preparar una composición
farmacéutica preparada combinando una cantidad terapéuticamente
eficaz del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones
1-14 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
26. El uso del compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1-14 para la preparación de una
composición farmacéutica para tratar la obesidad.
27. El uso del compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1-14 para la preparación de una
composición farmacéutica para tratar la depresión.
28. El uso del compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1-14 para la preparación de una
composición farmacéutica para tratar una alteración, en el que se
alivia la alteración disminuyendo la actividad de un receptor Y5
humano.
29. El uso del compuesto de la reivindicación
28, en el que la alteración es un trastorno alimentario, obesidad,
bulimia nerviosa, un trastorno sexual, un trastorno reproductivo,
depresión, una crisis epiléptica, hipertensión, hemorragia
cerebral, insuficiencia cardiaca congestiva o un trastorno del
sueño.
Applications Claiming Priority (6)
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|---|---|---|---|
| US09/296,332 US6340683B1 (en) | 1999-04-22 | 1999-04-22 | Selective NPY (Y5) antagonists (triazines) |
| US296332 | 1999-04-22 | ||
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| US09/343,994 US6124331A (en) | 1999-06-30 | 1999-06-30 | Selective NPY (Y5) antagonists (tricyclics) |
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| US09/343,762 US6218408B1 (en) | 1999-06-30 | 1999-06-30 | Selective NPY (Y5) antagonists (bicyclics) |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2284491T3 true ES2284491T3 (es) | 2007-11-16 |
Family
ID=27404420
Family Applications (1)
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| NZ572381A (en) * | 2006-04-28 | 2011-01-28 | Shionogi & Co | Amine derivative having npy y5 receptor antagonist activity |
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| MX2009013293A (es) | 2007-06-04 | 2010-02-15 | Synergy Pharmaceuticals Inc | Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos. |
| SA08290668B1 (ar) * | 2007-10-25 | 2012-02-12 | شيونوجي آند كو.، ليمتد | مشتقات أمين لها نشاط مضاد لمستقبل npy y5 واستخداماتها |
| AU2009220605A1 (en) | 2008-03-06 | 2009-09-11 | Msd K.K. | Alkylaminopyridine derivative |
| US20110053907A1 (en) * | 2008-03-27 | 2011-03-03 | Auckland Uniservices Limited | Substituted pyrimidines and triazines and their use in cancer therapy |
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| MX2011004551A (es) | 2008-10-30 | 2011-05-25 | Merck Sharp & Dohme | Antagonistas del receptor de orexina de isonicotinamida. |
| CN102271509A (zh) | 2008-10-31 | 2011-12-07 | 默沙东公司 | 用于抗糖尿病药的新型环苯并咪唑衍生物 |
| EP2379547A1 (en) | 2008-12-16 | 2011-10-26 | Schering Corporation | Pyridopyrimidine derivatives and methods of use thereof |
| WO2010075069A1 (en) | 2008-12-16 | 2010-07-01 | Schering Corporation | Bicyclic pyranone derivatives as nicotinic acid receptor agonists |
| US8227618B2 (en) | 2009-04-23 | 2012-07-24 | Shionogi & Co., Ltd. | Amine-derivatives having NPY Y5 receptor antagonistic activity and the uses thereof |
| WO2010144404A1 (en) * | 2009-06-09 | 2010-12-16 | Abraxis Bioscience, Llc | Pyridil-triazine inhibitors of hedgehog signaling |
| WO2011096462A1 (ja) * | 2010-02-04 | 2011-08-11 | 塩野義製薬株式会社 | Ｎｐｙ ｙ５受容体拮抗作用を有するヘテロ環化合物 |
| JP2013520502A (ja) | 2010-02-25 | 2013-06-06 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 有用な抗糖尿病薬である新規な環状ベンズイミダゾール誘導体 |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| MA34916B1 (fr) | 2011-02-25 | 2014-02-01 | Merck Sharp & Dohme | Nouveaux dérivés d'azabenzimidazole cyclique utiles en tant qu'agents antidiabétiques |
| US8916594B2 (en) * | 2011-04-27 | 2014-12-23 | Shionogi & Co., Ltd. | 5-membered ring heteroaromatic derivatives having NPY Y5 receptor antagonistic activity |
| AR088352A1 (es) | 2011-10-19 | 2014-05-28 | Merck Sharp & Dohme | Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina |
| CA2880901A1 (en) | 2012-08-02 | 2014-02-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic tricyclic compounds |
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| KR102272746B1 (ko) | 2013-06-05 | 2021-07-08 | 보슈 헬스 아일랜드 리미티드 | 구아닐레이트 사이클라제 c의 초순수 작용제, 및 이의 제조 및 사용 방법 |
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Family Cites Families (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3128272A (en) * | 1957-06-11 | 1964-04-07 | Minnesota Mining & Mfg | Perfluoroalkyl-substituted triazines |
| US4383113A (en) | 1978-05-30 | 1983-05-10 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Agricultural sulfonamides |
| JPS57151653A (en) | 1981-03-13 | 1982-09-18 | Sumitomo Chem Co Ltd | Azo dye |
| FR2612187B1 (fr) | 1987-03-12 | 1989-07-21 | Sanofi Sa | Derives du thiazole actifs sur le systeme cholinergique, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant |
| US5232921A (en) * | 1987-03-12 | 1993-08-03 | Sanofi | Thiazole derivatives active on the cholinergic system, process for obtention and pharmaceutical compositions |
| US5166214A (en) | 1988-12-05 | 1992-11-24 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Use of imidazoles for the treatment of atherosclerosis |
| IE68593B1 (en) | 1989-12-06 | 1996-06-26 | Sanofi Sa | Heterocyclic substituted acylaminothiazoles their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| AU634871B2 (en) | 1990-03-20 | 1993-03-04 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Substituted amine derivatives having anti-hyperlipemia activity |
| FR2673627B1 (fr) * | 1991-03-07 | 1993-05-07 | Adir | Triazines et pyrimidines trisubstituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant. |
| CA2123402A1 (en) * | 1991-11-12 | 1993-05-27 | Jotham W. Coe | Triazine derivatives for enhancing antitumor activity |
| US5550138A (en) | 1992-03-25 | 1996-08-27 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Condensed thiadiazole derivative, method of its production, and use thereof |
| US5310748A (en) | 1992-05-11 | 1994-05-10 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Imidazoles for the treatment of atherosclerosis |
| TW260664B (es) | 1993-02-15 | 1995-10-21 | Otsuka Pharma Factory Inc | |
| MX9700928A (es) * | 1994-08-08 | 1997-04-30 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Derivado de triazian y medicina que lo contiene. |
| GB9425730D0 (en) | 1994-12-20 | 1995-02-22 | Nycomed Pharma As | Compounds |
| AU7692996A (en) * | 1995-12-01 | 1997-06-27 | Ciba-Geigy Ag | Receptor antagonists |
| AU1328197A (en) * | 1995-12-01 | 1997-06-19 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Aryl sulfonamide and sulfamide derivatives and uses thereof |
| US6013662A (en) * | 1996-12-30 | 2000-01-11 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | Farnesyl transferase inhibitors, their preparation, the pharmaceutical compositions which contain them and their use in the preparation of medicaments |
| CA2251580A1 (en) | 1997-02-14 | 1998-08-20 | Bayer Corporation | Amides as npy5 receptor antagonists |
| EP0910565A1 (en) | 1997-02-14 | 1999-04-28 | Bayer Corporation | Amide derivatives as selective neuropeptide y receptor antagonists |
| HUP0003934A3 (en) | 1997-07-03 | 2002-01-28 | Pfizer | A part of diaryl imidazole derivatives, pharmaceutical composit |
| CN1129597C (zh) * | 1997-07-24 | 2003-12-03 | 全药工业株式会社 | 杂环化合物和以其为有效成分的抗肿瘤剂 |
| CO5011105A1 (es) * | 1997-12-22 | 2001-02-28 | Novartis Ag | Compuestos organicos para tratar la obesidad y desordenes relacionados, composiciones farmaceuticas que los comprenden y procesos para su preparacion |
| DE19824175A1 (de) * | 1998-05-29 | 1999-12-02 | Novartis Ag | Amino-azol-Verbindungen |
| DE19908537A1 (de) * | 1999-02-26 | 2000-08-31 | Aventis Pharma Gmbh | Verwendung von polycyclischen 2-Amino-Thiazol Systemen zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von Obesitas |
| US6218408B1 (en) | 1999-06-30 | 2001-04-17 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Selective NPY (Y5) antagonists (bicyclics) |
| US6124331A (en) | 1999-06-30 | 2000-09-26 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Selective NPY (Y5) antagonists (tricyclics) |
| US6340683B1 (en) | 1999-04-22 | 2002-01-22 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Selective NPY (Y5) antagonists (triazines) |
| WO2000068197A1 (en) * | 1999-05-05 | 2000-11-16 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | 3a,4,5,9b-TETRAHYDRO-1H-BENZ[e]INDOL-2-YL AMINE-DERIVED NEUROPEPTIDE Y RECEPTORS LIGANDS USEFUL IN THE TREATMENT OF OBESITY AND OTHER DISORDERS |
| US6225330B1 (en) | 1999-06-30 | 2001-05-01 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Selective NPY (Y5) antagonists (tricyclics) |
| US6222040B1 (en) | 1999-06-30 | 2001-04-24 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Selective NPY (Y5) antagonists (tricyclics) |
| US6214853B1 (en) | 1999-06-30 | 2001-04-10 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Selective NPY (Y5) antagonists (bicyclics) |
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| PL356485A1 (en) | 1999-12-16 | 2004-06-28 | Schering Corporation | Substituted imidazole neuropeptide y y5 receptor antagonists |
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