DE60034783T2 - Selektive npy(y5)-antagonisten - Google Patents

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Description

  • Diese Anmeldung beansprucht die Priorität der U.S. Serial No. 09/296,332, eingereicht am 22. April 1999, U.S. Serial No. 09/343,762, eingereicht am 30. Juni 1999 und U.S. Serial No. 09/343,994, eingereicht am 30. Juni 1999 und ist eine Continuation-in-Part davon.
  • In dieser Anmeldung werden verschiedene Referenzen in Klammern angegeben. Offenbarungen für diese Veröffentlichungen beschreiben den Stand der Technik, auf den sich diese Erfindung bezieht, deutlicher. Vollständige bibliografische Zitate für diese Referenzen werden am Ende dieser Anmeldung angetroffen, direkt vor den Ansprüchen.
  • Das Peptid Neurotransmitter Neuropeptid Y (NPY) ist ein 36 Aminosäuremitglied der pankreatischen Polypeptidfamilie mit einer weit verbreiteten Verteilung im ganzen Säuger-Nervensystem (Dumont et al., 1992). Die Familie beinhaltet das pankreatische Polypeptid (PP), das im wesentlichen von endokrinen Zellen im Pankreas synthetisiert wird; das Peptid YY (PYY), das im wesentlichen von endokrinen Zellen im Verdauungstrakt synthetisiert wird und NPY, das im wesentlichen in Neuronen synthetisiert wird (Michel, 1991; Dumont et al., 1992; Wahlestedt und Reis, 1993). Alle pankreatischen Polypeptid-Familienmitglieder teilen sich eine kompakte Struktur, die eine "PP-Falte" und ein konserviertes C-terminales Hexapeptid, das auf ein Tyr36 endet (oder Y36 im Einzelbuchstabencode) involviert. Die auffällige Konservierung von Y36 hat zu der Bezugnahme auf die pankreatischen Polypeptidrezeptoren als "Y-Typ"-Rezeptoren geführt (Wahlestedt et al., 1987), wobei von all diesen vorgeschlagen wird, dass sie als sieben Transmembran-überspannende G-Protein gekoppelte Rezeptoren wirken (Dumont et al., 1992).
  • NPY und seine Verwandten rufen einen breiten Bereich von physiologischen Wirkungen durch Aktivierung von mindestens fünf G-Protein-gekoppelten Rezeptorsubtypen hervor, die als Y1, Y2, Y3, Y4 (oder PP) und das "atypische Y1" bekannt sind. Während die Y1-, Y2-, Y3- und Y4- (oder PP-) Rezeptoren bereits früher jeweils in sowohl Radioligandenbindung als auch funktionalen Assays beschrieben wurden, ist der "atypische Y1"-Rezeptor darin einzigartig, dass seine Klassifizierung sich ausschließlich auf sein Nah rungsaufnahmeverhalten gründet, induziert durch verschiedene Peptide, einschließlich NPY.
  • Die Rolle von NPY bei normalem und abnormalem Essverhalten und die Fähigkeit, in NPY-abhängige Wege als Mittel zur Appetit- und Gewichtskontrolle einzugreifen, sind Bereiche von großem Interesse in der pharmakologischen und pharmazeutischen Forschung (Sahu und Kalra, 1993; Dryden et al., 1994). NPY wird als stärkstes Stimulanz des Essverhaltens angesehen, das bis jetzt beschrieben wurde (Clark et al., 1984; Levine und Morley, 1984; Stanley und Leibowitz, 1984). Die Stimulierung des Essverhaltens durch NPY tritt vermutlich durch Aktivierung des Hypothalamus "atypischen Y1"-Rezeptors auf. Beispielsweise kann eine direkte Injektion von NPY in den Hypothalamus von gesättigten Ratten die Nährstoffaufnahme über eine 4-ständige Zeitspanne bis zum 10-fachen anheben (Stanley et al., 1992). Ähnliche Studien unter Verwendung anderer Peptide haben zu einem pharmakologischen Profil für den "atypischen Y1"-Rezeptor gemäß der Rangreihenfolge von Potenzen der Peptide bei der Stimulierung des Essverhaltens wie folgt geführt:
    NPY2-36 NPY ~ PYY ~ [Leu31, Pro34] NPY > NPY13-36 (Kalra et al., 1991; Stanley et al., 1992). Dieses Profil ist ähnlich zu denjenigem eines Y1-ähnlichen Rezeptors, mit der Ausnahme einer anormalen Fähigkeit von NPY2-36, die Nahrungsaufnahme mit einer äquivalenten Potenz oder besser als derjenigen von NPY zu stimulieren. Ein darauffolgender Bericht in J. Med. Chem. von Balasubramaniam und Mitarbeitern (1994) zeigte, dass die Nährstoffaufnahme durch [D-Trp32]NPY reguliert werden kann. Während dieses Peptid als NPY-Antagonist präsentiert wurde, unterstützen die veröffentlichten Daten mindestens teilweise eine stimulatorische Wirkung von [D-Trp32]NPY bei der Nährstoffaufnahme. Im Gegensatz zu anderen NPY-Rezeptorsubtypen wurde der "Nahrungs"-Rezeptor hinsichtlich einer Peptidbindungsaffinität in Radioligandenbindungsassays gekennzeichnet.
  • Dieses Problem wurde angegangen, indem Ratten- und menschliche cDNAs kloniert wurden, die einzelne Rezeptorproteine codieren, bezeichnet hier als Y5, dessen pharmakologisches Profil ihn mit dem "atypischen Y1"-Rezeptor verbindet. Die Identifizierung und Charakterisierung einer einzelnen molekularen Einheit, die den "atypischen Y1"-Rezeptor erklärt, ermöglicht den Entwurf von selektiven Arzneimitteln, die das Nahrungsverhalten modulieren ( WO 96/16542 ). Es ist jedoch wichtig festzuhalten, dass alle glaubwürdigen Mittel zur Untersuchung oder Modifikation von NPY-abhängigem Nahrungsverhalten notwendigerweise hochselektiv sein müssen, da NPY mit mul tiplen Rezeptorsubtypen in Wechselwirkung tritt, wie oben festgehalten (Dumont et al., 1992).
  • Die Bezeichnung "Antagonist" im Zusammenhang dieser Erfindung bezieht sich auf eine Verbindung, die einen Rezeptor in Gegenwart eines Agonisten bindet oder dessen Aktivität vermindert. Im Fall eines G-Protein-gekoppelten Rezeptors kann die Aktivierung unter Verwendung eines geeigneten Second Messenger-Systems gemessen werden, das an den Rezeptor in einer Zelle oder einem Gewebe gekoppelt ist, worin der Rezeptor exprimiert wird. Einige spezifische, jedoch in keiner Weise begrenzende Beispiele für wohlbekannte Second-Messenger-Systeme sind die Adenylatcyclase, eine intrazelluläre Calciummobilisierung, einen Ionenkanalaktivierung, die Guanylatcyclase und eine Inosit-Phospholipid-Hydrolyse. Demgegenüber bezieht sich die Bezeichnung "Agonist" auf eine Verbindung, die an einen Rezeptor bindet und dessen Aktivität vermehrt, im Vergleich zu der Aktivität des Rezeptors in Abwesenheit von irgendeinem Agonisten.
  • Um Verbindungen im Hinblick auf ihre selektive Bindung an den menschlichen Y5-Rezeptor zu überprüfen, wurden klonierte cDNAs, die sowohl menschliche als auch Ratten Y2- und Y4- (oder PP-) Rezeptoren codierten, verwendet. Die menschlichen und Ratten Y5-Rezeptoren sind in dem ebenfalls zugeordneten US-Patent Nr. 5,602,024 und der internationalen PCT-Anmeldung US95/15646 beschrieben, veröffentlicht am 6. Juni 1996 als WO 96/16542 . Die menschlichen und Ratten Y2-Rezeptoren werden in dem ebenfalls zugeordneten US-Patent Nr. 5,545,549 und der internationalen PCT-Anmeldung US95/01469 , veröffentlicht am 10. August 1995 als WO 95/21245 beschrieben. Die menschlichen und Ratten Y4-Rezeptoren werden in dem ebenfalls zugeordneten US-Patent Nr. 5,516,653 und in der PCT-Anmeldung PCT/US94/14436 , veröffentlicht am 06. Juli 1995 als WO 95/17906 beschrieben. Der Y1-Rezeptor wurde von einer Vielzahl von Arten einschließlich dem Menschen, der Ratte und der Maus, kloniert (Larhammar et al., 1992; Herzog et al., 1992; Eva et al., 1990; Eva et al., 1992).
  • Unter Verwendung des NPY-Y5-selektiven Antagonisten CGP 71683A wurde kürzlich demonstriert, dass die Nahrungsmittelaufnahme bei sich frei ernährenden und energieabgeleiteten schlanken Ratten durch den Y5-Rezeptor vermittelt wird (Criscione et al., 1998). CGP 71683A hat eine hohe Affinität für den klonierten Ratten-NPY-Y5-Rezeptorsubtyp, jedoch eine 1.000-fach niedrigere Affinität für die klonierten Ratten NPY-Y1-, Y2- und Y4-Rezeptoren. Beispiele für zusätzliche NPY-Y5-selektive Verbindungen werden in den WO 97/20823 , WO 98/35957 und WO 98/35944 offenbart.
  • In unterschiedlichen Ausführungsformen dieser Erfindung wird die Synthese von neuen tricyclischen Verbindungen, die selektiv an den klonierten menschlichen Y5-Rezeptor binden, im Vergleich mit den anderen klonierten menschlichen NPY-Rezeptoren und die Aktivierung des klonierten menschlichen Y5-Rezeptors, wie in in vitro-Assays gemessen, inhibieren, offenbart. Die in vitro-Rezeptorbindungs- und Aktivierungsassays, die hiernach beschrieben werden, wurden unter Verwendung verschiedener kultivierter Zelllinien durchgeführt, jeweils mit nur einem einzelnen Y-Typ-Rezeptor transfiziert und diesen exprimierend.
  • Zusätzlich können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden, um abnormale Zustände zu behandeln, wie z.B. Essstörungen (Fettsucht und Bulimia nervosa), sexuelle/reproduktive Störungen, Depression, epileptische Anfälle, Bluthochdruck, cerebrale Blutungen, kongestives Herzversagen, Schlafstörungen oder jeden Zustand, bei dem ein Antagonismus zum Y5-Rezeptor günstig sein könnte. Die Erfindung stellt eine Verbindung mit der folgenden Struktur bereit:
    Figure 00040001
    worin R1 H, F, Cl, Br, -CN, -OH, -NO2, -NR5R6, -SO2R5, -(CH2)nOR5, -(CH2)nCONR5R6, -(CH2)nNR5COR5, Perfluoralkyl, Polyfluoralkyl, Aminoalkyl oder geradkettiges oder verzweigtes C1-7-Alkyl ist;
    worin R5 unabhängig H oder geradkettiges oder verzweigtes C1-7-Alkyl ist;
    worin R6 unabhängig H oder geradkettiges oder verzweigtes C1-7-Alkyl ist;
    worin jedes n unabhängig eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 6 ist;
    worin R8 ist:
    Figure 00040002
    Figure 00050001
    worin Y C oder N ist;
    worin R7 unabhängig geradkettiges oder verzweigtes C1-7-Alkyl ist;
    worin R9 unabhängig H oder geradkettiges oder verzweigtes C1-4-Alkyl ist;
    worin R10 unabhängig H oder geradkettiges oder verzweigtes C1-4-Alkyl ist;
    worin R11 ist:
    Figure 00050002
    worin R12 H, geradkettiges oder verzweigtes C1-7-Alkyl, -(CH2)uOR17 oder -O(CH2)uOR17 ist;
    worin R13 unabhängig H, -(CH2)uOR5, -(CH2)tCONR5R6, -(CH2)uNR5COR5, -(CH2)tCOR7, -(CH2)tCO2R5, -(CH2)uNR5R6, -(CH2)uCN, geradkettiges oder verzweigtes C1-7-Alkyl, C1-7-Alkyl, in dem die C2-7-Atome gegebenenfalls mit einem oder mehreren F oder Cl substituiert sein können, C3-7-Cycloalkyl-C1_7-alkyl, geradkettiges oder verzweigtes C2-7-Alkenyl oder -Alkinyl oder C3-7-Cycloalkyl, Phenyl oder C1-5-Phenylalkyl ist, worin das Phenyl oder C1-6-Phenylalkyl mit einem oder mehreren aus F, Cl, -CN, -NO2, -NR5R6, -SO2R5, -(CH2)nCOR7, -(CH2)nOR5, -(CH2)nCONR5R6, -(CH2)nNR5COR5, -(CH2)nCO2R5, -HCH2)nSO2NR5R6, geradkettigem oder verzweigtem C1-7-Alkyl, Perfluoroalkyl, Polyfluoroalkyl oder Aminoalkyl substituiert sein kann;
    oder R12 und R13 zusammen mit der Amidverknüpfung, an die sie gebunden sind, Pyrrolidinonyl, Piperidonyl oder Oxazolidinonyl sind;
    worin R14 H, geradkettiges oder verzweigtes C1-4-Alkyl, F oder -(CH2)rOR5 ist;
    worin R15 H, geradkettiges oder verzweigtes C1-4-Alkyl oder F ist;
    mit der Maßgabe, daß dann, wenn R14 -OH ist, R15 nicht F sein kann;
    worin R16 Perfluoroalkyl, unsubstituiertes geradkettiges oder verzweigtes C1-7-Alkyl, substituiertes geradkettiges oder verzweigtes C2-7-Alkyl, worin das C2-7-Alkyl mit einem oder mehreren aus F, Cl, -CN, -SO2R5, -(CH2)nCOR7, -(CH2)nOR5, -(CH2)nCONR5R6, -(CH2)nNR5COR5, -(CH2)nCO2R5, -(CH2)nOCF3, Perfluoroalkyl, Polyfluoroalkyl oder Aminoalkyl, geradkettigem oder verzweigtem C2-7-Alkenyl oder -Alkinyl oder C3-7-Cycloalkyl oder -Cycloalkenyl substituiert sein kann; Phenyl, Heteroaryl oder C1-7-Phenylalkyl, worin das Phenyl, Heteroaryl oder C1-7-Phenylalkyl mit einem oder mehreren aus F, Cl, Br, -CN, -NO2, -NR5R6, -(CH2)nNR5COR5, -SO2R5, -(CH2)nCOR7, -(CH2)nOR5, -(CH2)nCONR5R6, -(CH2)nCO2R5, -(CH2)nSO2NR5R6, Ethylendioxy, Methylendioxy, geradkettigem oder verzweigtem C1-7-Alkyl, Perfluoroalkyl, Polyfluoroalkyl oder Aminoalkyl, geradkettigem oder verzweigtem C2-Alkenyl oder -Alkinyl oder C3-7-Cycloalkyl oder -Cycloalkenyl substituiert sein kann; Chinolinyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl oder 2,1,3-Benzothiadiazolyl ist, worin das Chinolinyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl oder 2,1,3-Benzothiadiazolyl mit einem oder mehreren aus F, Cl, Br, -CN, -NO2, -NR5R6, -(CH2)nNR5COR5, -SO2R5, -(CH2)nCOR7, -(CH2)nOR5, -(CH2)nCONR5R6, -(CH2)nCO2R5, -(CH2)nSO2NR5R6, Ethylendioxy, Methylendioxy, geradkettigem oder verzweigtem C1-7-Alkyl, Perfluoroalkyl, Polyfluoroalkyl oder Aminoalkyl substituiert sein kann; ist,
    mit der Maßgabe, daß dann, wenn R8
    Figure 00060001
    ist, R16 nicht Chinolinyl sein kann;
    worin R17 H, geradkettiges oder verzweigtes C1-4-Alkyl, Perfluoroalkyl oder Polyfluoroalkyl ist;
    worin R19 -(CH2)uOR5, -NR5R6, Phenyl oder Heteroaryl ist, worin das Phenyl oder Heteroaryl mit einem oder mehreren aus F, Cl, Br, -CN, -NO2, -NR5R6, -(CH2)nNR5COR5, -SO2R5, -(CH2)nCOR7, -(CH2)nOR5, -(CH2)nCONR5R6, -(CH2)nCO2R5, -(CH2)nSO2NR5R6, Ethylendioxy, Methylendioxy, geradkettigem oder verzweigtem C1-7-Alkyl, Perfluoroalkyl, Polyfluoroalkyl oder Aminoalkyl, geradkettigem oder verzweigtem C2-7-Alkenyl oder -Alkinyl oder C3-7-Cycloalkyl oder -Cycloalkenyl substituiert sein kann;
    worin jedes p unabhängig eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 2 ist;
    worin jedes r unabhängig eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 3 ist;
    worin jedes s unabhängig eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 6 ist;
    worin t eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 4 ist;
    worin jedes u unabhängig eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich 4 ist;
    worin z eine ganze Zahl von 2 bis 7 ist;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Die Erfindung stellt auch eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung der Erfindung und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger. Diese Erfindung stellt weiterhin eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, hergestellt durch Kombination einer therapeutisch effektiven Menge der Verbindung dieser Erfindung und eines pharmazeutisch annehmbaren Trägers. Die Erfindung stellt weiterhin ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung bereit, umfassend die Kombination einer therapeutisch effektiven Menge der Verbindung der Erfindung und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
  • Die Erfindung stellt eine Verbindung der folgenden Struktur bereit:
    Figure 00070001
    worin R1 H, F, Cl, Br, -CN, -OH, -NO2, -NR5R6, -SO2R5, -(CH2)nOR5, -(CH2)nCONR5R6, -(CH2)nNR5COR5, Perfluoralkyl, Polyfluoralkyl, Aminoalkyl oder geradkettiges oder verzweigtes C1-7-Alkyl ist;
    worin R5 unabhängig H oder geradkettiges oder verzweigtes C1-7-Alkyl ist;
    worin R6 unabhängig H oder geradkettiges oder verzweigtes C1-7-Alkyl ist;
    worin jedes n unabhängig eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 6 ist;
    worin R8:
    Figure 00080001
    ist
    worin Y C oder N ist;
    worin R7 unabhängig geradkettiges oder verzweigtes C1-7-Alkyl ist;
    worin R9 unabhängig H oder geradkettiges oder verzweigtes C1-4-Alkyl ist;
    worin R10 unabhängig H oder geradkettiges oder verzweigtes C1-4-Alkyl ist;
    worin R11:
    Figure 00080002
    worin R12 H, geradkettiges oder verzweigtes C1-7-Alkyl, -(CH2)uOR17 oder -O(CH2)uOR17 ist;
    worin R13 unabhängig H, -(CH2)uOR5, -(CH2)tCONR5R6, -(CH2)uNR5COR5, -(CH2)tCOR7, -(CH2)tCO2R5, -(CH2)uNR5R6, -(CH2)uCN, geradkettiges oder verzweigtes C1-7-Alkyl, C1-7-Alkyl, in dem die C2-7-Atome gegebenenfalls mit einem oder mehreren F oder Cl substituiert sein können, C3-7-Cycloalkyl-C1-7-alkyl, geradkettiges oder verzweigtes C2-7-Alkenyl oder -Alkinyl oder C3-7-Cycloalkyl, Phenyl oder C1-6-Phenylalkyl ist, worin das Phenyl oder C1-6-Phenylalkyl mit einem oder mehreren aus F, Cl, -CN, -NO2, -NR5R6, -SO2R5, -(CH2)nCOR7, -(CH2)nOR5, -(CH2)nCONR5R6, -(CH2)nNR5COR5, -(CH2)nCO2R5, -(CH2)nSO2NR5R6, geradkettigem oder verzweigtem C1-7-Alkyl, Perfluoroalkyl, Polyfluoroalkyl oder Aminoalkyl substituiert sein kann;
    oder R12 und R13 zusammen mit der Amidverknüpfung, an die sie gebunden sind, Pyrrolidinonyl, Piperidonyl oder Oxazolidinonyl sind;
    worin R14 H, geradkettiges oder verzweigtes C1-4-Alkyl, F oder -(CH2)rOR5 ist;
    worin R15 H, geradkettiges oder verzweigtes C1-4-Alkyl oder F ist;
    mit der Maßgabe, daß dann, wenn R14 -OH ist, R15 nicht F sein kann;
    worin R16 Perfluoroalkyl, unsubstituiertes geradkettiges oder verzweigtes C1-7-Alkyl, substituiertes geradkettiges oder verzweigtes C2-7-Alkyl, worin das C2-7-Alkyl mit einem oder mehreren aus F, Cl, -CN, -SO2R5, -(CH2)nCOR7, -(CH)OR, -(CH2)nCONR5R6, -(CH2)nNR5COR5, -(CH2)nCO2R5, -(CH2)nOCF3, Perfluoroalkyl, Polyfluoroalkyl oder Aminoalkyl, geradkettigem oder verzweigtem C2-7-Alkenyl oder -Alkinyl oder C3-7-Cycloalkyl oder -Cycloalkenyl substituiert sein kann; Phenyl, Heteroaryl oder C1-7-Phenylalkyl, worin das Phenyl, Heteroaryl oder C1-7-Phenylalkyl mit einem oder mehreren aus F, Cl, Br, -CN, -NO2, -NR5R6, -(CH2)nNR5COR5, -SO2R5, -(CH2)nCOR7, -(CH2)nOR5, -(CH2)nCONR5R6, -(CH2)nCO2R5, -(CH2)nSO2NR5R6, Ethylendioxy, Methylendioxy, geradkettigem oder verzweigtem C1-7-Alkyl, Perfluoroalkyl, Polyfluoroalkyl oder Aminoalkyl, geradkettigem oder verzweigtem C2-7-Alkenyl oder -Alkinyl oder C3-7-Cycloalkyl oder -Cycloalkenyl substituiert sein kann; Chinolinyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl oder 2,1,3-Benzothiadiazolyl ist, worin das Chinolinyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl oder 2,1,3-Benzothiadiazolyl mit einem oder mehreren aus F, Cl, Br, -CN, -NO2, -NR5R6, -(CH2)nNR5COR5, -SO2R5, -(CH2)nCOR7, -(CH2)nOR5, -(CH2)nCONR5R6, -(CH2)nCO2R5, -(CH2)nSO2NR5R6, Ethylendioxy, Methylendioxy, geradkettigem oder verzweigtem C1-7-Alkyl, Perfluoroalkyl, Polyfluoroalkyl oder Aminoalkyl substituiert sein kann, ist;
    mit der Maßgabe, daß dann, wenn R8
    Figure 00100001
    ist, R16 nicht Chinolinyl sein kann;
    worin R17 H, geradkettiges oder verzweigtes C1-4-Alkyl, Perfluoroalkyl oder Polyfluoroalkyl ist;
    worin R19 -(CH2)uOR5, -NR5R6, Phenyl oder Heteroaryl ist, worin das Phenyl oder Heteroaryl mit einem oder mehreren aus F, Cl, Br, -CN, -NO2, -NR5R6, -(CH2)nNR5COR5, -SO2R5, -(CH2)nCOR7, -(CH2)nOR5, -(CH2)nCONR5R6, -(CH2)nCO2R5, -(CH2)nSO2NR5R6, Ethylendioxy, Methylendioxy, geradkettigem oder verzweigtem C1-7-Alkyl, Perfluoroalkyl, Polyfluoroalkyl oder Aminoalkyl, geradkettigem oder verzweigtem C2-7-Alkenyl oder -Alkinyl oder C3-7-Cycloalkyl oder -Cycloalkenyl substituiert sein kann;
    worin jedes p unabhängig eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 2 ist;
    worin jedes r unabhängig eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 3 ist;
    worin jedes s unabhängig eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 6 ist;
    worin t eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 4 ist;
    worin jedes u unabhängig eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich 4 ist;
    worin z eine ganze Zahl von 2 bis 7 ist;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • In einer Ausführungsform ist die Verindung das (+)-Enantiomer.
  • In einer weiteren Ausführungsform umfasst die Verbindung das (–)-Enantiomer.
  • In einer weiteren Ausführungsform hat die Verbindung die Struktur:
    Figure 00110001
  • In einer weiteren Ausführungsform hat die Verbindung die Struktur:
    Figure 00110002
  • In noch einer weiteren Ausführungsform hat die Verbindung die Struktur:
    Figure 00110003
  • In noch weiteren Ausführungsformen hat die Verbindung eine Struktur, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus
    Figure 00110004
  • In einer weiteren Ausführungsform hat die Verbindung die Struktur:
    Figure 00120001
  • In noch einer weiteren Ausführungsform hat die Verbindung die Struktur:
    Figure 00120002
  • In der vorliegenden Erfindung wird die Bezeichnung "Heteroaryl" in Bezug auf tricyclische Verbindungen verwendet, um 5- und 6-gliedrige ungesättigte Ringe zu beinhalten, die ein oder mehr Heteroatome enthalten können, wie z.B. Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff. Beispiele für Heteroarylgruppen beinhalten, sind jedoch nicht begrenzt auf Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Triazinyl. Zusätzlich wird die Bezeichnung "Heteroaryl" verwendet, um fusionierte bicyclische Ringsysteme zu beinhalten, die ein oder mehr Heteroatome enthalten können wie Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff. Beispiele für solche Heteroarylgruppen beinhalten Indolizinyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzo[b]furanyl, Benzo[b]thiophenyl, Indazolyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Purinyl, Imidazo[2,1-b]thiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinolizinyl und 2,1,3-Benzothiazolyl, sind jedoch nicht hierauf begrenzt. Weiterhin können jede der oben erwähnten Heteroarylgruppen mit Thienyl, Isoxazolyl oder Pyridyl substituiert sein.
  • Im Umfang dieser Erfindung beinhaltet sind pharmazeutisch annehmbare Salze und Komplexe von all den hier beschriebenen Verbindungen. Die Salze beinhalten die Säuren und Basen, die hier aufgeführt sind, sind jedoch nicht hierauf begrenzt. Die Salze beinhalten die folgenden anorganischen Säuren, sind jedoch nicht hierauf begrenzt: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Borsäure. Die Salze beinhalten die folgenden organischen Säuren, sind jedoch nicht hierauf begrenzt: Essigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Methansulfonsäure, Benzoesäure, Glycolsäure, Milchsäure und Mandelsäure. Die Salze beinhalten die anorganische Base, Ammoniak, sind jedoch nicht hierauf begrenzt. Diese Salze beinhalten die folgenden organischen Basen, sind jedoch nicht hierauf begrenzt: Methylamin, Ethylamin, Propylamin, Dimethylamin, Diethylamin, Trimethylamin, Triethylamin, Ethylendiamin, Hydroxyethylamin, Morpholin, Piperazin und Guanidin. Diese Erfindung stellt weiterhin die Hydrate und Polymorphe aller hier beschriebenen Verbindungen bereit.
  • Diese Erfindung stellt weiterhin eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, umfassend eine therapeutisch effektive Menge einer Verbindung der Erfindung und eines pharmazeutisch annehmbaren Trägers. In einer Ausführungsform ist die Menge der Verbindung eine Menge von ungefähr 0,01 mg bis ungefähr 800 mg. In einer anderen Ausführungsform ist die Menge der Verbindung eine Menge von ungefähr 0,01 mg bis ungefähr 500 mg. In noch einer weiteren Ausführungsform ist die Menge der Verbindung eine Menge von ungefähr 0,01 bis ungefähr 250 mg. In noch einer weiteren Ausführungsform ist die Menge der Verbindung eine Menge von ungefähr 0,1 bis ungefähr 60 mg. In noch einer weiteren Ausführungsform ist die Menge der Verbindung eine Menge von ungefähr 1 bis ungefähr 20 mg. In einer weiteren Ausführungsform ist der Träger eine Flüssigkeit und die Zusammensetzung eine Lösung. In einer weiteren Ausführungsform ist der Träger ein Feststoff und die Zusammensetzung eine Tablette. In einer weiteren Ausführungsform ist der Träger ein Gel und die Zusammensetzung ein Suppositorium.
  • Diese Erfindung stellt eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, hergestellt durch Kombination einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung dieser Erfindung und eines pharmazeutisch annehmbaren Trägers.
  • Diese Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung bereit, umfassend die Kombination einer therapeutisch effektiven Menge einer Verbindung dieser Erfindung und eines pharmazeutisch annehmbaren Trägers.
  • Diese Erfindung stellt eine Verwendung einer Verbindung dieser Erfindung für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung bereit, zur Behandlung einer Abnormalität, wobei die Abnormalität durch Verminderung der Aktivität eines menschlichen Y5-Rezeptors abgeschwächt wird. In unterschiedlichen Ausführungsformen ist die Abnormalität eine Essstörung, Fettsucht, Bulimia nervosa, eine sexuelle Störung, eine Reproduktionsstörung, eine Depression, ein epileptischer Anfall, Bluthochdruck, Gehirnblutungen, kongestives Herzversagen oder eine Schlafstörung.
  • In der vorliegenden Erfindung ist eine "therapeutisch effektive Menge" jede Menge einer Verbindung, die, wenn sie einem Subjekt verabreicht wird, das an einer Erkrankung leidet, gegen die die Verbindungen wirksam sind, zu einer Reduktion, Remission oder Regression der Erkrankung führt.
  • In der Praxis dieser Erfindung ist der "pharmazeutisch annehmbare Träger" jeder physiologische Träger, der dem Fachmann auf dem Gebiet bekannt ist, und der für die Formulierung pharmazeutischer Zusammensetzungen nützlich ist.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform kann der pharmazeutische Träger eine Flüssigkeit sein und die pharmazeutische Zusammensetzung würde sich in Form einer Lösung befinden. In einer gleichfalls bevorzugten Ausführungsform ist der pharmazeutisch annehmbare Träger ein Feststoff und die Zusammensetzung befindet sich in Form eines Pulvers oder einer Tablette. In einer weiteren Ausführungsform ist die pharmazeutische Zusammensetzung ein Gel und die Zusammensetzung befindet sich in Form eines Suppositoriums oder einer Creme. In einer weiteren Ausführungsform kann die Verbindung als Teil eines pharmazeutisch annehmbaren Transdermalpflasters formuliert sein.
  • Ein fester Träger kann ein oder mehr Substanzen beinhalten, die auch als Geschmacksmittel, Gleitmittel, löslichmachende Mittel, Suspendiermittel, Füllstoffe, Gleitmittel, Kompressionshilfen, Bindemittel oder Tabletten-Desintegrationsmittel wirken können; es kann auch ein Verkapselungsmaterial sein. Bei Pulvern ist der Träger ein fein verteilter Feststoff, der sich in Mischung mit dem fein verteilten aktiven Wirkstoff befindet. Bei Tabletten ist der Wirkstoff mit einem Träger mit den notwendigen Kompressionseigenschaften in geeigneten Anteilen vermischt und auf die gewünschte Form und Größe kompaktiert. Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise bis zu 99 % des Wirkstoffs. Geeignete feste Träger beinhalten beispielsweise Calciumphosphat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Laktose, Dextrin, Stärke, Gelatine, Cellulose, Polyvinylpyrrolidin, niedrigschmelzende Wachse und Ionenaustauschharze.
  • Flüssige Träger werden bei der Herstellung von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirups, Elixieren und unter Druck stehenden Zusammensetzungen verwendet. Der Wirkstoff kann in einem pharmazeutisch annehmbaren flüssigen Träger gelöst oder suspendiert sein, wie z.B. Wasser, einem organischen Lösungsmittel, einer Mischung von beiden oder pharmazeutisch annehmbaren Ölen oder Fetten. Der flüssige Träger kann andere geeignete phar mazeutische Additive enthalten, wie z.B. Lösungsmittel, Emulgatoren, Puffer, Konservierungsmittel, Süßstoffe, Geschmacksmittel, Suspendiermittel, Verdickungsmittel, Farben, viskositätsregulierende Stoffe, Stabilisatoren oder Osmo-Regulatoren. Geeignete Beispiele für flüssige Träger für die orale und parenterale Verabreichung beinhalten Wasser (teilweise enthaltend Additive, wie oben erklärt, z.B. Cellulosederivate, vorzugsweise eine Natriumcarboxymethylcelluloselösung), Alkohole (einschließlich einwertigen und mehrwertigen Alkoholen, z.B. Glykolen) und ihren Derivaten und Öle (z.B. fraktioniertes Kokosöl und Arachisöl). Für die parenterale Verabreichung kann der Träger auch ein öliger Ester wie z.B. Ethyloleat und Isopropylmyristat sein. Sterile flüssige Träger sind in sterilen Flüssigformzusammensetzungen für die parenterale Verabreichung nützlich. Der flüssige Träger für unter Druck stehende Zusammensetzungen kann ein halogenierter Kohlenwasserstoff oder ein anderes pharmazeutisch annehmbares Treibmittel sein.
  • Flüssige pharmazeutische Zusammensetzungen, die sterile Lösungen oder Suspensionen sind, können beispielsweise durch intramuskuläre, epidurale, intraperitoneale oder subkutane Injektion oder durch Injektion in die Scheide verwendet werden. Sterile Lösungen können auch intravenös verabreicht werden. Die Verbindungen können als sterile feste Zusammensetzungen hergestellt werden, die zum Zeitpunkt der Verabreichung unter Verwendung von sterilem Wasser, Salzlösung oder einem anderen geeigneten sterilen injizierbaren Medium gelöst oder suspendiert werden. Die Träger sollen notwendige und inerte Bindemittel, Suspendiermittel, Gleitmittel, Geschmacksmittel, Süßstoffe, Konservierungsmittel, Farbstoffe und Beschichtungen beinhalten.
  • Die Verbindung kann oral in Form einer sterilen Lösung oder Suspension verabreicht werden, enthaltend andere gelöste Stoffe oder Suspendiermittel (beispielsweise ausreichend Salzlösung oder Glukose, um die Lösung isotonisch zu machen), Gallensalze, Akazin, Gelatine, Sorbitanmonooleat, Polysorbat 80 (Oleatester von Sorbit und die Anhydride davon, copolymerisiert mit Ethylenoxid) und ähnliche.
  • Die Verbindung kann auch oral entweder in flüssiger oder fester Zusammensetzungsform verabreicht werden. Für die orale Verabreichung geeignete Zusammensetzungen beinhalten feste Formen, wie z.B. Pillen, Kapseln, Körner, Tabletten und Pulver und flüssige Formen, wie z.B. Lösungen, Sirups, Elixiere und Suspensionen. Formen, die für die parenterale Verabrei chung nützlich sind, beinhalten sterile Lösungen, Emulsionen und Suspensionen.
  • Optimale Dosierungen, die verabreicht werden sollen, können von dem Fachmann auf dem Gebiet bestimmt werden und werden je nach der verwendeten jeweiligen Verbindung, der Stärke der Präparation, der Verabreichungsweise und dem Fortschritt des Erkrankungszustandes variieren. Zusätzliche Faktoren, abhängig von dem zu behandelnden jeweiligen Subjekt werden zu der Notwendigkeit, die Dosierungen einzustellen, führen, einschließlich dem Alter, dem Gewicht, dem Geschlecht und der Diät des Subjekts und der Verabreichungszeit.
  • Ein Fachmann auf dem Gebiet wird einfach anerkennen, dass geeignete biologische Assays verwendet werden, um das therapeutische Potenzial der beanspruchten Verbindungen zur Behandlung der oben erwähnten Störungen zu bestimmen.
  • Diese Erfindung stellt weiterhin Zusammensetzungen bereit, die nicht pharmazeutisch sein müssen, wie die Bezeichnung auf dem Gebiet verstanden wird. Solche Zusammensetzungen umfassen eine Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung in einer effektiven Menge, um als Agonist oder Antagonist für einen Y5 Rezeptor zu wirken und einen annehmbaren Träger.
  • Diese Erfindung wird aus den folgenden experimentellen Details besser verstanden werden. Ein Fachmann auf dem Gebiet wird jedoch einfach anerkennen, dass die diskutierten spezifischen Verfahren und Ergebnisse für die Erfindung nur illustrativ sind, die in den Ansprüchen, die hiernach folgen, vollständiger beschrieben wird.
  • I. Syntheseverfahren für die Beispiele
  • C. Tricyclische Verbindungen
  • Allgemeine Verfahren, betreffend die Beispiele:
  • Für die Bildung von 2-Aminothiazolen aus 2-Halogenketonen und Thioharnstoffen siehe beispielsweise Kearney, P.C., et al., 1998; Di Fabio, R. und Pentassuglia, G., 1998; De Kimpe, N., et al., 1996; Plazzi, P.V., et al., 1995; und Novikova, A. P., 1991.
  • Für die Bildung von Thiazolen aus 2-Halogenketonen und Thioamiden siehe beispielsweise Critcher, D. J. und Pattenden, G., 1996; und Friedman, B. S., et al., 1937.
  • Für die Bildung von 2-Aminoimidazolen aus 2-Halogenketonen und Guanidinen siehe beispielsweise Little, T. L. und Webber, 1994; und Chabaka, L.M., et al., 1994.
  • Für die Bildung von Imidazolen aus 2-Halogenketonen und Amidinen siehe beispielsweise Demchenko, A. M., et al., 1997; und Nagao, Y., et al., 1996.
  • Für die Bildung von 2-Aminooxazolen aus 2-Halogenketonen und Harnstoffen siehe beispielsweise Pathak, V.N., et al., 1993; Crangk, G. und Foulis, M.J., 1971; und Marchetti, E., et al., 1968.
  • Für die Bildung von Oxazolen aus 2-Halogenketonen und Amiden siehe beispielsweise Hammar, W.J. und Rustad, M.A., 1981; und Zhao, Z., et al., 1991.
  • Alle Reaktionen wurden in inerter Atmosphäre (Argon) durchgeführt und die Reagenzien, rein oder in geeigneten Lösungsmitteln, wurden in das Reaktionsgefäß über eine Spritze und Kanülentechnik übertragen. Die parallelen Synthesereaktionsarrays wurden in Gefäßen durchgeführt (ohne inerte Atmosphäre), wobei J-KEM Hitzeschüttelvorrichtungen (Saint Louis, MO) verwendet wurden. Wenn nicht anders festgehalten, waren alle Lösungsmittel AR-Grad und wurden verwendet wie erworben. Wasserfreie Lösungsmittel wurden von der Aldrich Chemical Company erworben und wie erhalten verwendet. Die Beispiele 1–64, die in dieser Patentanmeldung beschrieben werden, wurden unter Verwendung des ACD/Name Programm (Versin 2.51, Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario, M5H2L3, Kanada) benannt.
  • 1H- und 13C-Spektren wurden bei 300 und 75 MHz (QE-Plus) mit CDCl3 als Lösungsmittel (falls nicht anders festgehalten) aufgezeichnet und mit Tetramethylsilan als inneren Standard. s = Singlet; d = Doublet; t = Triplet; q = Quartet; p = Pentet; Sextet; Septet; b = breit; m = Multiplet. Elementaranalysen wurden durch die Robertson Microlit Laboratories, Inc. durchgeführt. Die niedrigauflösenden Elektrospray-MS-Spektren wurden gemessen (ESMS, MS) und MH+ wird berichtet. Die Dünnschichtchromatographie (DC) wurde auf Glasplatten durchgeführt, die vorher mit Silikagel 60 F254 (0,25 mm, EM Separations Tech.) beschichtet waren. Die präparative Dünnschichtchromatographie wurde auf Glasblättern durchgeführt, vorher beschichtet mit Silikagel GF (2 mm, Analtech). Eine Flash-Säulenchromatographie wurde auf Merck Silikagel 60 (230 bis 400 mesh) durchgeführt. Schmelzpunkte wurden in offenen Kapillarröhrchen auf einem Med-Temp-Apparat bestimmt und sind nicht korrigiert.
  • Allgemeine Verfahren für die Synthese von Benzothiepin-5-onen:
  • 2,3,4,5-Tetrahydro-1-benzothiepin-5-on:
  • Schritt 1
  • 4-(Phenylsulfanyl)butansäure:
  • Natriummethoxid (1,2 Äquivalent) wurden zu 60 ml Ethanol zugefügt und zwar in einem Teil und die Suspension wurde bei Raumtemperatur gerührt. Thiophenol (1 Äquivalent) wurde der obigen Suspension zugeführt und bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Butyrolacton (1,1 Äquivalent) wurde der Reaktionsmischung zugefügt und die resultierende Mischung wurde bei Rückflusstemperatur 6 Stunden gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum konzentriert. Der resultierende Feststoff wurde mit 200 ml Hexan/Ether 2:1, V/V gewaschen. Der Feststoff wurde in eiskalter 2N HCl-Lösung suspendiert und 15 Minuten gerührt. Der resultierende Feststoff wurde gefiltert, mit 100 ml Hexan/Ether gewaschen und bei reduziertem Druck bei Raumtemperatur getrocknet, um 4-(Phenylsulfanyl)butansäure als gelbbraunen Feststoff zu ergeben: 52 % Ertrag; 1H-NMR (CDCl3) δ 7,32-7,12 (m, 5H), 2,94 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,41 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 1,85 (p, 2H, J = 7,2 Hz); Analyse berechnet für C10H12S1O2: C, 61,22; H, 6,12. Angetroffen: C, 61,16; H, 6,28.
  • Ein ähnliches Verfahren wurde für die Synthese von 4-(4-Fluorphenylsulfanyl)butansäure verwendet: 60 % Ertrag; 1H-NMR (CDCl3) δ 7,34 (m, 2H), 7,00 (m, 2H), 2,94 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,51 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 1,93 (p, 2H, J = 7,2 Hz); Analyse berechnet für C10H11F1S1O2: C, 56,07; H, 5,14. Angetroffen: C, 55,80; H, 5,19.
  • Schritt 2
  • Benzothiepin-5-on:
  • Polyphosphorsäure (6 Äquivalente) wurde unter Argon auf 80°C erwärmt. 4-(Phenylsulfanyl)butansäure aus dem Schritt oben (1 Äquivalent) wurde in Teilen zugefügt und die Mischung wurde für 2 Stunden bei 100°C gehalten. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, in eiskaltes Wasser getropft und mit 2 × 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten Ethylacetatextrakte wurden mit 100 ml Wasser gewaschen, sowie mit 100 ml gesättigtem Natriumbicarbonat und 100 ml Wasser. Der Ethylacetatextrakt wurde getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat), gefiltert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um einen gelbbraunen Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde im Vakuum getrocknet, um 2,3,4,5-Tetrahydro-1-benzothiepin-5-on zu ergeben: 52 % Ertrag; 1H-NMR (CDCl3) δ 7,824 (dd, 1H, J = 0,9, 7,5 Hz), 7,45 (dd, 1H, J = 0,6, 6,9 Hz), 7,34-7,21 (m, 2H), 3,05 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,97 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,29 (p, 2H, J = 6,6 Hz).
  • Das oben beschriebene Verfahren wurde ebenfalls verwendet, um 7-Fluor-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzothiepin-5-on zu erhalten: 60 % Ertrag; 1H-NMR (CDCl3) δ 7,51 (dd, 1H, J = 3,0, 9,3 Hz), 7,41 (dd, 1H, J = 8,7, 5,1 Hz), 7,04 (anscheinend dt, 1H, J = 3,0, 4,8 Hz), 3,06 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,96 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,64 (t, 2H, J = 6,9 Hz); Analyse berechnet für C10H10S1O1: C, 67,41; H, 5,61. Angetroffen: C, 67,48; H, 5,68.
  • Allgemeines Verfahren für die Synthese von Bromketonen:
  • Zu der Lösung des Ketons (1 Äquivalent) in Essigsäure, gekühlt in einem Wasserbad, wurde Brom (1 Äquivalent) langsam zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösungsmittel wurden verdampft, der Rest in Dichlormethan gelöst und die resultierende Lösung mit gesättigtem Natriumcarbonat und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Verdampfung der kombinierten entfärbten organischen Phase ergab das gewünschte Produkt als hellgelbes Öl in den meisten Fällen mit einem mehr als 80%igen Ertrag.
  • 7-Fluor-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzothiepin-5-on wurde gemäß dem unten beschriebenen Verfahren zum Erhalt von 4-Brom-7-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzothiepin-5-on bromiert. Ein ähnliches Verfahren wurde ebenfalls verwendet, um 2,3,4,5-Tetrahydro-1-benzothiepin-5-on zu bromieren.
  • 4-Brom-7-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzothiepin-5-on:
  • 7-Fluor-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzothiepin-5-on (1 Äquivalent) wurden in Eisessigsäure gelöst und bei Raumtemperatur gerührt. Brom (2,5 Äquivalente) wurden der obigen Mischung tröpfchenweise zugefügt und das Rühren bei Raumtemperatur 4 Stunden fortgesetzt. Wasser wurde der Reaktionsmischung zugefügt und die Mischung dann mit 2 × 25 ml Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten Ethylacetatextrakte wurden mit Wasser, gesättigtem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen. Die kombinierten Ethylacetatextrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, gefiltert und im Vakuum konzentriert, um einen Feststoff zu ergeben, der aus Ethylacetat/Hexan 1:1 V/V umkristallisiert wurde, um 4-Brom-7-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzothiepin-5-on zu ergeben: 1H-NMR (CDCl3) δ 7,55 (dd, 1H, J = 2,7, 9,0 Hz), 7,44 (dd, 1H, J = 8,7, 5,1 Hz), 7,11 (anscheinend dt, 1H, J = 2,7, 4,8 Hz), 5,34 (dd, 1H, J = 5,7, 10,2 Hz), 3,20-2,50 (m, 4H).
    4-Brom-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzothiepin-5-on: 1H-NMR (CDCl3) δ 7,83 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 5,35 (dd, 1H, J = 5,7, 10,5 Hz), 3,30-2,50 (m, 4H).
  • Allgemeines Verfahren für die Synthese von Boc-geschützten Thioharnstoffen:
  • Ein geschütztes Diaurin, wie z.B. N-Boc-1,4-diaminobutan oder N-Boc-1,5-diaminopentan (1 Äquivalent) wurde in Tetrahydrofuran gelöst und bei Raumtemperatur gerührt. Benzoylthioisocyanat (1 Äquivalent) wurde der vorher erwähnten Lösung tröpfchenweise zugefügt. Die resultierende Mischung wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt, um ein gelbes Öl zu ergeben. Das gelbe Öl (1 Äquivalent) aus dem obigen Schritt wurde in Methanol gelöst, eine wässrige Kaliumcarbonatlösung (3 Äquivalente) wurde zugefügt und die Mischung 48 Stunden gerührt. Der Reaktionsmischung wurde Wasser zugefügt, was dann mit 2 × 75 ml Ethylacetat extrahiert wurde. Die kombinierten Ethylacetatextrakte wurden mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, gefiltert und das Lösungsmittel bei reduziertem Druck entfernt, um den gewünschten Thioharnstoff zu ergeben.
  • tert-Butyl-5-[(aminocarbothioyl)amino]pentylcarbamat wurde als hellgelbes Wachs aus tert-Butyl-5-{[(benzoylamino)carbothioyl]amino}-pentylcarbamat erhalten. 1H-NMR (CD3OD) δ 3,44 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 3,01 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 1,60-1,31 (m, 6H), 1,41 (s, 9H); 262 (ESMS, MH+).
  • tert-Butyl-5-{[(benzoylamino)carbothioyl]amino}-pentylcarbamat wurde als hellgelber Feststoff mit 79%igem Ertrag aus N-BOC-1,5-diaminopentat und Benzoylisothiocyanat erhalten; Schmelzpunkt 90–93°C.
  • tert-Butyl-4-[(aminocarbothioyl)amino]butylcarbamat wurde als hellgelbes Wachs aus tert-Butyl-4-{[(benzoylamino)carbothioyl]amino}butylcarbamat erhalten. 1H-NMR (CD3OD) δ 3,48 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 3,05 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 1,60 (m, 4H), 1,42 (s, 9H); 248 (ESMS, MH+).
  • tert-Butyl-4-{[(benzoylamino)carbothioyl]amino)butylcarbamat wurde als hellbraunes Öl mit 93%igem Ertrag aus N-BOC-1,4-diaminobutan und Benzoylisothiocyanat erhalten.
  • trans-tert-Butyl{4-[(aminocarbothioyl)amino]cyclohexyl}methylcarbamat wurde als hellgelbes Wachs aus trans-tert-Butyl-(4-{[(benzoylamino)carbothioyl]amino}cyclohexyl)-methylcarbamat erhalten. 1H-NMR (CD3OD) δ 3,92 (m, 1H), 2,86 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,37 (m, 1H), 1,06 (m, 4H); 288 (ESMS, MH+).
  • trans-tert-Butyl-(4-([(benzoylamino)carbothioyl]amino}cyclohexyl)methylcarbamat wurde als gelber Feststoff mit einem 97%igen Ertrag aus tert-Butyl-4-aminocyclohexylmethylcarbamat und Benzoylisothiocyanat erhalten.
  • trans-tert-Butyl-4-aminocyclohexylmethylcarbamat wurde mit mehr als 95 % Ertrag aus einer Hydrierung von Benzyl-4-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclocarbamat erhalten.
  • Benzyl-4-[[[tert-butoxycarbonyl]amino]methyl]cyclohexylcarbamat:
  • Zu einer gerührten Lösung aus 4-[[(tert-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexancarbonsäure (Maybridge Chemical Co., Ltd.) (45 g) und Diphenylphosphorylazid (44 ml) in Toluol (600 ml) wurde Triethylamin (32 ml) über eine Zeitspanne von 20 min zugefügt, während die innere Temperatur bei –10 bis 0°C gehalten wurde. Die Mischung wurde langsam erwärmt und dann 4 Stunden bei 70°C gerührt. Nach einem Abkühlen auf 40°C wurde Benzylalkohol (36 ml) zugefügt und die Reaktionsmischung im Rückfluss 20 Stunden erwärmt. Die kalte Reaktionsmischung wurde mit Wasser und Sole gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels und die Umkristallisation des organischen Restes aus Ethylacetat und Diethylether ergab die Titelverbindung, Benzyl-4-[[[tert-butoxycarbonyl]amino]methyl]cyclohexylcarbamat als weißen Feststoff, Schmelzpunkt 129–131°C.
  • trans-tert-Butyl-{4-[(aminocarbothioyl)amino]cyclohexyl}carbamat wurde als gelber Feststoff aus trans-tert-Butyl-4-{[(benzoylamino)carbothioyl]amino}cyclohexyl)-carbamat erhalten: 1H-NMR (DC3OD) δ 3,94 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 2,00 (m, 2H), 1,90 (m, 25), 1,41 (s, 95), 1,26 (m, 4H); 274 (ESMS, MH+).
  • trans-tert-Butyl-4-{[(benzoylamino)carbothioyl]amino}cyclohexyl)carbamat wurde als weißer Feststoff mit einem 66%igen Ertrag aus tert-Butyl-4-aminocyclohexylcarbamat und Benzoylisothiocyanat erhalten.
  • trans-tert-Butyl-4-aminocyclohexylcarbamat wurde als hellgelbes Wachs mit mehr als 95 % Ertrag durch Hydrierung von Benzyl-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]cyclohexylcarbamat erhalten.
  • trans-Benzyl-4-{[(aminocarbothioyl)amino]methyl}cyclohexylcarbamat wurde als gelber Feststoff mit 71%igem Ertrag aus trans-Benzyl-4-({[(Benzoylamino)carbothioyl]amino}methyl)-cyclohexylcarbamat erhalten; 322 (ESMS, MH+).
  • trans-Benzyl-4-({[(benzoylamino)carbothioyl]amino}methyl)-cyclohexylcarbamat wurde als gelber Feststoff aus Benzyl-4-(aminomethyl)cyclohexylcarbamat und Benzoylisothiocyanat erhalten.
  • trans-Benzyl-4-(aminomethyl)cyclohexylcarbamat wurde als weißer Feststoff mit mehr als 95 % Ertrag durch Rühren von Benzyl-4-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclocarbamat in 2N HCl (hergestellt aus 1:1 EtOAc und 4N HCl in Dioxan) erhalten.
  • Allgemeines Verfahren für die Synthese der (4,5-Dihydrobenzo[2,3]thiepino[4,5-d][1,3]thiazol-2-ylamino-Matrize:
  • Eine Mischung eines Bromketons, wie z.B. 7-Fluor-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzothiepin-5-on (1 Äquivalent), eines Thioharnstoffs (1 Äquivalent) und Diisopropylethylamin (2 Äquivalente) in wasserfreiem Ethanol wurde gerührt und im Rückfluss über Nacht erwärmt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, der braune Rest in Dichlormethan gelöst und die resultierende Lösung mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan dreimal extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Säulenchromatographie (Silikagel, Hexane:Ethylacetat) gereinigt. Ein Beispiel für das vorstehende allgemeine Verfahren folgt.
  • 4-Brom-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzothiepin-5-on (1,2 Äquivalente, 29,76 mmol) und tert-Butyl-5-[(aminocarbothioyl)amino]pentylcarbamat (1 Äquivalent, 24,8 mmol) wurden mit 2 Äquivalenten Diisopropylethylamin in 200 ml EtOH vermischt. Die Reaktionsmischung wurde bei Rückflusstemperatur über Nacht erwärmt. Die dunkelbraune Reaktionsmischung wurde konzentriert und chromatographiert (Silika), um tert-Butyl-N-{5-[(9-fluor-4,5-dihydrobenzo[2,3]thiepino[4,5-d][1,3]thiazol-2-yl)amino]pentyl}-carbamat als hellgelben braunen Feststoff zu erhalten.
  • Allgemeines Verfahren für die Entfernung der Schutzgruppen von BOC-geschützten Aminen:
  • tert-Butyl-N-{[4-(4,5-dihydrobenzo[2,3]thiepino[4,5-d][1,3]thiazol-2-ylamino)cyclohexyl]methyl}carbamat oder tert-Butyl-N-[6-(4,5-dihydrobenzo[2,3]-thiepino[4,5-d][1,3]thiazol-2-ylamino)hexyl]carbamat wurden getrennt in Et2O gelöst. Dasselbe Volumen 4N HCl in Dioxan wurde zugefügt, um eine 2N-Lösung herzustellen. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel bei reduziertem Druck entfernt, um das gewünschte Produkt als sein HCl-Salz zu erhalten.
    N1-(4,5-Dihydrobenzo[2,3]thiepino[4,5-d][1,3]thiazol-2-yl)-1,4-butandiamin: 45 % Ertrag; 1H-NMR (CDCl3) δ 8,05 (dd, 1H, J = 0,56, 8,4 Hz), 7,33 (dd, 1H, J = 0,6, 8,4 Hz), 7,26 (t, 1H, J = 6,5 Hz), 7,17 (t, 1H, J = 6,5 Hz), 5,91 (breit, 1H), 3,20 (m, 6H), 2,69 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 1,61-1,27 (m, 6H).
    N1-(4,5-Dihydrobenzo[2,3]thiepino[4,5-d][1,3]thiazol-2-yl)-1,5-pentandiamin: 50 % Ertrag; 1H-NMR (CDCl3) δ 8,03 (dd, 1H, J = 0,6, 8,4 Hz), 7,49 (dd, 1H, J = 0,6, 8,4 Hz), 7,28 (t, 1H, J = 6,5 Hz), 7,16 (t, 1H, J = 6,5 Hz), 5,92 (breit, 1H), 3,13 (m, 6H), 2,63 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 1,57-1,37 (m, 8H).
    tert-Butyl-N-{5-[(9-fluor-4,5-dihydrobenzo[2,3]thiepino[4,5-d][1,3]thiazol-2-yl)amino]pentyl}carbamat: 60 % Ertrag; Analyse berechnet für C21H28N38S2O2 + 0,15 CH2Cl2: C, 56,41; H, 6,33; N, 9,3. Angetroffen: C, 56,45; H, 6,17; N, 8,9; 1H-NMR (CDCl3) δ 7,72 (dd, 1H, J = 1,15, 7,5 Hz), 7,47-7,04 (m, 1H), 6,89-6,83 (m, 1H), 6,190-6,142 (m, 1H), 4,747-4,690 (m, 1H), 3,370-2,803 (m, 8H), 1,64-1,048 (m, 6H), 1,407 (s, 9H).
    N2-[4-(Aminomethyl)cyclohexyl]-4,5-dihydrobenzo[2,3]thiepino[4,5-d][1,3]thiazol-2-amin: 73 % Ertrag, 346 (ESMS, MH+); 1H-NMR (CDCl3) δ 8,05 (dd, 1H, J = 1,2, 7,9 Hz), 7,50 (dd, 1H, J = 1,2, 7,7 Hz), 7,32 (anscheinend dt, 1H, J = 1,8, 7,2 Hz), 7,15 (anscheinend dt, 1H, J = 1,7, 7,2 Hz), 4,93 (b, 1H), 3,23 (m, 1H), 2,99 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 2,56 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 2,04 (ABM, 4H), 1,70-0,80 (m, 12H).
    tert-Butyl-N-[6-(4,5-dihydrobenzo[2,3]thiepino[4,5-d][1,3]thiazol-2-ylamino)hexyl]carbamat: 51 % Ertrag, 434 (ESMS, MH+); 1H-NMR (CD3OD) δ 7,92 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,48 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,30 (anscheinend dt, 1H, J = 1,2, 7,7 Hz), 7,15 (anscheinend dt, 1H, J = 1,5, 7,5 Hz), 3,30 (t, 2H, J = 1,6 Hz), 3,16 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 3,05 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 3,01 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 1,63 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,51-1,28 (m, 6H).
    N1-(4,5-Dihydrobenzo[2,3]thiepino[4,5-d][1,3]thiazol-2-yl)-1,6-hexandiamin: 75 % Ertrag, 334 (ESMS, MH+); 1H-NMR (CDCl3) δ 8,05 (dd, 1H, J = 1,0, 8,1 Hz), 7,51 (dd, 1H, J = 1,1, 7,8 Hz), 7,32 (anscheinend dt, 1H, J = 1,4, 7,4 Hz), 7,15 (anscheinend dt, 1H, J = 1,6, 7,6 Hz), 5,15 (breit, 1H), 3,23 (m, 4H), 3,19 (s, 2H), 2,68 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 1,70-1,21 (m, 8H).
    tert-Butyl-N-{[4-(4,5-dihydrobenzo[2,3]thiepino[4,5-d][1,3]thiazol-2-ylamino)cyclohexyl]methyl}carbamat: 44 % Ertrag, 446 (ESMS, MH+); 1H-NMR (CD3OD) δ 7,90 (dd, 1H, J = 1,2, 7,8 Hz), 7,49 (dd, 1H, J = 0,8, 7,8 Hz), 7,32 (anscheinend dt, 1H, J = 1,4, 7,7 Hz), 7,16 (anscheinend dt, 1H, J = 1,3, 7,6 Hz), 3,41 (m, 1H), 3,30 (m, 2H), 3,19 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 3,06 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 2,90 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 1,99 (ABm, 4H), 1,43 (s, 9H), 1,32-1,05 (m, 3H).
  • Allgemeines Verfahren für die Derivatisierung von Aminen mit Carbonsäure und Sulfonsäurederivaten:
  • Ein Amin wie beispielsweise N1-(4,5-Dihydrobenzo-[2,3]thiepino[4,5-d][1,3]thiazol-2-yl)-1,6-hexandiamin oder N2-[4-(Aminomethyl)cyclohexyl]-4,5-dihydrobenzo [2,3]thiepino[4, 5-d][1,3]thiazol-2-amin (0,305 mmol) wurde in 2 ml CH2Cl2, enthaltend 2 Äquivalente Diisopropylethylamin, gelöst. Ein Sulfonyl oder Säurechlorid (1–3 Äquivalente) wurde tropfenweise zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 1 bis 3 Tage ge rührt, mit Wasser gelöscht, mit 10 % NaHCO3 gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter Verwendung einer Säulenchromatographie oder einer präparativen DC chromatographiert.
  • Allgemeines Verfahren für die Derivatisierung einer tricyclischen Aminomatrize wie z.B. N1-(4,5-Dihydrobenzo[2,3]thiepino[4,5-d][1,3]thiazol-2-yl)-1,6-hexandiamin unter Verwendung einer parallelen Synthese:
  • Tricyclische Aminmatrizen wie beispielsweise N1-(4,5-Dihydrobenzo[2,3]thiepino[4,5-d][1,3]thiazol-2-yl)-1,6-hexandiamin (1 Äquivalent) oder N2-[4-(Aminomethyl)cyclohexyl]-4,5-dihydrobenzo[2,3]thiepino[4,5-d][1,3]thiazol-2-amin (1 Äquivalent), enthalten in einem Robbins Scientific Flex-Chem-Assay mit 96 Vertiefungen wurden mit Dichlormethan und Poly(4-vinylpyridin) behandelt. Das benötigte Sulfonylchlorid, Säurechlorid, Isocyanat oder Carbamoylchlorid (1 Äquivalent) wurde jeder Vertiefung zugefügt. Die Reaktionsplatten wurden in einem Robbins Scientific FlexChem-Rotationsofen bei Raumtemperatur 24 Stunden rotiert, der Inhalt in eine zweite Reaktionsplatte gefiltert und Dichlormethan und polymergestütztes Tris(2-aminoethyl)amin zugefügt. Die zweite FlexChem-Platte wurde bei Raumtemperatur für zusätzliche 24 Stunden rotiert. Der Inhalt wurde dann durch ein Silikagelpolster, enthalten in einer dritten Robbins-Platte gefiltert und das Filtrat in einer Platte mit 96 Vertiefungen gesammelt. Die Vertiefungen wurden mit Hexanen, gefolgt von EtOAc und einer Mischung aus EtOAc:MeOH = 8:2 eluiert. Das Lösungsmittel wurde entfernt und die Rohprodukte im Hinblick auf ihre Affinität auf hY5 (Einzelpunkt, 100 nM) einem Screening unterzogen. Verbindungen, die mehr als eine 50%ige Inhibition zeigten, wurden im Hinblick auf ihre vollständige pharmakologische Bewertung chromatographiert.
  • Allgemeines Verfahren für die Bildung von Formamiden:
  • tert-Butyl-N-(4-(isopropylamino)cyclohexyl]methyl-carbamat:
  • Isopropyliodid (2 Äquivalente) wurde tröpfchenweise einer Suspension aus tert-Butyl-N-[4-aminocyclohexyl]methylcarbamat (1 Äquivalent, [229 (ESMS, MH+): 1H-NMR (CD3OD) δ 3,33 (m, 1H), 3,29 (m, 2H), 2,85 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 2,57 (m, 1H), 1,80 (ABm, 4H), 1,41 (s, 9H), 1,35 (m, 1H), 1,20-0,88 (m, 4H)]) und Diisopropylethylamin (3 Äquivalente) in THF zugefügt. Die resultierende Mischung wurde 1 Tag gerührt. Die DC-Analyse zeigte etwas Ausgangsamin. Isopropyliodid (1 Äquivalent) und Diisopropylethylamin (3 Äquivalente) wurden der Reaktionsmischung zugefügt, die dann für 1 Tag auf 40°C erwärmt wurde. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert und chromatographiert, um tert-Butyl-N-[4-(isopropylamino)cyclohexyl]methyl-carba mat zu ergeben: 22 % Ertrag, 271 (ESMS, MH+); 1H-NMR (CDCl3) δ 4,65 (breit, 1H), 2,91 (m, 3H), 2,42 (m, 1H), 1,80 (ABm, 4H), 1,38 (s, 9H), 0,98 (d, 6H, J = 6,3 Hz), 1,32-0,85 (m, 5H).
  • tert-Butyl-N-[4-(2-methoxyethylamino)-cyclohexyl]methylcarbamat wurde ähnlich erhalten (2-Methoxyethylbromid und n-Bu4NI wurden verwendet): 35 % Ertrag, 378 (ESMS, MH+); 1H-NMR (CDCl3) δ 4,64 (breit, 1H), 3,44 (m, 2H), 3,31 & 3,30 (zwei s, 3H), 2,92 (m, 2H), 2,74 (m, 2H), 2,33 (m, 1H), 1,81 (ABm, 4H), 1,39 & 1,38 (zwei s, 9H), 1,34 (m, 1H), 0,98 (m, 4H).
  • tert-Butyl-N-(4-(isopropylformylamino)cyclohexyl]methylcarbamat:
  • Eine Lösung aus tert-Butyl-N-[4-(isopropylamino)cyclohexyl]methylcarbamat (7,89 mol, 1 Äquivalent) in THF (5 ml) wurde tröpfchenweise zu einer Lösung aus 1H-Benzotriazol-1-carboxaldehyd (8,68 mmol, 1,2 Äquivalente) in THF (10 ml) bei Raumtemperatur zugefügt, über Nacht gerührt und 2 Stunden bei Rückflusstemperatur erwärmt. 1H-Benzotriazol-1-carboxaldehyd (1 Äquivalent) wurde zugefügt und über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und Dichlormethan dem Rest zugefügt. Der organische Extrakt wurde mit 2N NaOH-Lösung gewaschen, mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann entfernt und das Produkt chromatographiert, um tert-Butyl-N-[4-(isopropylformylamino)cyclohexyl]methylcarbamat zu erhalten: 100 % Ertrag, 299 (ESMS, MH+); 1H-NMR (CD3OD) δ 8,22 & 8,18 (zwei s, 1H), 4,63 (breit, 1H), 4,30 & 3,60 (zwei m, 1H), 3,76 (m, 1H), 2,99 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,27 (d, 3H, J = 6,5 Hz), 1,21 (d, 3H, J = 6,5 Hz), 1,91-0,82 (m, 9H).
  • N-[4-(2-Methoxyethylformylamino)-cyclohexyl]methylcarbamat wurde ähnlich hergestellt: 58 % Ertrag; 315 (ESMS, MH+); 1H-NMR (CDCl3) δ 8,25 & 8,16 (zwei s, 1H), 4,80 (breit, 1H), 4,07 & 3,23 (zwei m, 1H), 3,50 (m, 2H), 3,40-3,33 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 2,99 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,86-0,95 (m, 9H).
  • N-(4-(Aminomethyl)cyclohexyl]-N-isopropylformamid:
  • Dioxan, enthaltend HCl, wurde zugefügt (10 ml einer 4N HCl-Lösung) und zwar zu der Lösung aus tert-Butyl-N-[4-(isopropylformylamino)cyclohexyl)methylcarbamat, gelöst in 10 ml Et2O, es wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel entfernt, um N-[4-(Aminoethyl)cyclohexyl]-N-isopropylformamid zu erhalten: 100 % Ertrag, 199 (ESMS, MH+); 1H-NMR (CD3OD) δ 8,16 (s, 1H), 4,16 & 3,57 (zwei m, 1H), 3,70 (m, 1H), 2,79 (m, 2H), 1,36 (m, 6H), 1,91-1,06 (m, 9H).
  • N-[4-(Aminomethyl)cyclohexyl]-N-(2-methoxyethylformamid wurde ähnlich erhalten: 100 % Ertrag; 215 (ESMS, MH+); 1H-NMR (CD3OD) δ 8,44 & 8,03 4,65 (zwei s, 1H), 3,79-3,36 (m, 7H), 3,71 (s, 3H), 2,12-1,13 (m, 9H).
  • N-Benzoyl-N'-(4-(isopropylformylamino)cyclohexyl]methylthioharnstoff:
  • N-[4-(Aminomethyl)cyclohexyl]-N-isopropylformamid-hydrochloridsalz (4,55 mmol, 1 Äquivalent, erhalten im vorherigen Schritt) wurde bei Raumtemperatur mit Benzoylisothiocyanat (5,46 mmol, 1,2 Äquivalente) und Triethylamin (5,46 mmol, 1,2 Äquivalente) in THF (50 ml) über Nacht gerührt. Die Entfernung des Lösungsmittels, gefolgt von einer Chromatographie, ergab einen hellgelbbraunen Feststoff: 39 % Ertrag, 362 (ESMS, MH+); 1H-NMR (CDCl3) δ 10,87 (breit, 1H), 9,20 (breit, 1H), 8,20 & 8,18 (zwei s, 1H), 7,83 (d, 25, J = 7,7 Hz), 7,60 (m, 1H), 7,49 (m, 2H), 4,26 (m, 1H), 3,76 & 3,08 (zwei m, 1H), 3,57 (m, 2H), 1,25 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 1,19 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 1,97-1,03 (m, 9H).
  • N-Benzoyl-N'-[4-(2-methoxyethylformylamino)cyclohexyl]methylthioharnstoff wurde ähnlich erhalten: 100 % Ertrag, 378 (ESMS, MH+); 1H-NMR (CDCl3) δ 10,85 (breit, 1H), 9,03 (breit, 1H), 8,18 & 8,08 (zwei s, 1H), 7,84 (d, 2H, H=7,9 Hz), 7,64 (m, 1H), 7,52 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 3,63-3,24 (m, 7H), 3,34 & 3,33 (zwei m, 35), 2,03-1,13 (m, 9H).
  • N-(4-(Isopropylformylamino)cyclohexyl]methylthioharnstoff:
  • K2CO3 (2 Äquivalente) wurde in 20 ml Wasser gelöst und zu einer Lösung aus N-Benzoyl-N'-[4-(isopropylformylamino)cyclohexyl]methylthioharnstoff (erhalten im vorherigen Schritt) in MeOH zugefügt und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rest in EtOH gelöst. Die Lösung wurde gefiltert, um ein weißes Präzipitat zu entfernen und das Filtrat wurde konzentriert, um ein Rohprodukt zu ergeben, das chromatographiert wurde, um das gewünschte Material zu ergeben: 100 % Ertrag; 258 (ESMS, MH+); 1H-NMR (CD3OD) δ 8,15 & 8,13 (zwei s, 1H), 4,15 & 3,73 (zwei m, 1H), 3,34 & 2,97 (zwei m, 1H), 3,29 (m, 2H), 1,26 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 1,23 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 1,91-1,03 (m, 95).
  • N-[4-(2-Methoxyethylformylamino)cyclohexyl]methylthioharnstoff wurde ähnlich hergestellt: 77 % Ertrag, 274 (ESMS, MH+); 1H-NMR (CD3OD) δ 8,15 & 8,00 (zwei s, 35), 7,55 & 7,43 (zwei m, 1H), 3,90 & 2,97 (zwei m, 1H), 3,46-3,28 (m, 105), 1,90-0,99 (m, 9H).
    N-4-[(4,5-Dihydrobenzo[2,3]thiepino[4,5-d][1,3]-thiazol-2-ylamino)methyl]cyclohexyl-N-isopropyl-formamid
  • N-[4-(Isopropylformylamino)cyclohexyl]methylthioharnstoff (erhalten im vorherigen Schritt) (0,029 mmol, 1 Äquivalent) und 4-Brom-2,3,4,5-tetra hydro-1-benzothiepin-5-on (0,044 mmol, 1,5 Äquivalente) wurden mit 2 Äquivalenten Diisopropylethylamin in 10 ml EtOH vermischt. Die resultierende Mischung wurde 2 Tage auf Rückflusstemperatur erwärmt. Die resultierende Mischung wurde konzentriert und das Rohprodukt chromatographiert (Silika), um das gewünschte Produkt zu erhalten. Dieses Verfahren wurde verwendet, um die Beispiele 163 bis 166 herzustellen.
  • Die folgenden Beispiele wurden gemäß der Reaktionssequenz der Schemata 11, 12 und 13 hergestellt, die die Synthesen von Sulfonamiden, Amiden und Harnstoffen beschreiben:
  • Beispiel 103
    • N-[6-(4,5-Dihydrobenzo[2,3]thiepino[4,5-d][1,3]thiazol-2-ylamino)hexyl]methansulfonamid: 74 % Ertrag, 413 (ESMS, MH+); 1H-NMR (CDCl3) δ 8,02 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,3 (anscheinend t, 1H, J = 7,1 Hz), 7,16 (anscheinend t, 1H, J = 6,6 Hz), 5,24 (breit, 1H), 4,38 (breit, 1H), 3,20 (s, 2H), 4,15-3,09 (m, 45), 2,95 (s, 2H), 1,63 (m, 6H), 1,41 (m, 4H).
  • Beispiel 104
    • N-{[4-(4,5-Dihydrobenzo[2,3]thiepino[4,5-d][1,3]thiazol-2-ylamino)cyclohexyl]methyl)-methansulfonamid: 81 % Ertrag, 424 (ESMS, MH+); 1H-NMR (CDCl3) δ 8,03 (dd, 1H, J = 0,7, 7,6 Hz), 7,52 (dd, 1H, J = 0,8, 7,6 Hz), 7,33 (anscheinend dt, 1H, J = 0,5, 7,6 Hz), 7,16 (anscheinend dt, 1H, J = 1,3, 7,6 Hz), 4,32 (m, 15), 3,27 (m, 1H), 3,19 (s, 2H), 3,01 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 2,96 (s, 3H), 2,08 (ABm, 4H), 1,75-1,46 (m, 4H), 1,32-1,05 (m, 3H).
  • Beispiel 105
    • N1-[6-(4,5-Dihydrobenzo[2,3]thiepino[4,5-d][1,3]thiazol-2-ylamino)hexyl]-1-ethansulfonamid: 68 % Ertrag, 427 (ESMS, MH+); 1H-NMR (CDCl3) δ 8,05 (dd, 15, J = 1,0, 8,4 Hz), 7,53 (dd, 1H, J = 0,9, 7,6 Hz), 7,33 (anscheinend dt, 1H, J = 1,3, 7,6 Hz), 7,16 (anscheinend dt, 1H, J = 1,3, 7,6 Hz), 5,06 (m, 15), 4,05 (m, 1H), 3,26 (m, 2H), 3,20 (s, 2H), 3,11 (m, 2H), 3,03 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 1,37 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 1,73-1,32 (m, 10H).
  • Beispiel 106
    • N1-[6-(4,5-Dihydrobenzo[2,3]thiepino[4,5-d][1,3]thiazol-2-ylamino)hexyl]-1-ethansulfonamid: 87 % Ertrag; 480 (ESMS, MH+); 1H-NMR (CDCl3) δ 8,01 (dd, 1H, J = 1,6, 7,6 Hz), 7,61-7,57 (m, 2H), 7,52 (dd, 1H, J = 0,8, 7,4 Hz), 7,33 (anscheinend dt, 1H, J = 1,5, 7,2 Hz), 7,15 (anscheinend dt, 15, J = 1,3, 7,2 Hz), 7,09 (dd, 1H, J = 3,8, 4,8 Hz), 5,30 (breit, 1H), 4,78 (breit, 15), 3,23 (breit m, 6H), 3,02 (breit m, 2H), 1,80-1,20 (m, 85); A nalyse berechnet für C21H25N3O2S4 + 0,15CHCl3: C, 51,05; H, 5,43; N, 8,50. Angetroffen: C, 51,05; H, 5,09; N, 8,44.
  • Beispiel 107
    • N1-{[4-(4,5-Dihydrobenzo[2,3]thiepino[4,5-d][1,3]thiazol-2-ylamino)cyclohexyl]methyl}-1-ethansulfonamid: 68 % Ertrag, 438 (ESMS, MH+); 1H-NMR (CDCl3) δ 8,05 (dd, 1H, J = 1,3, 8,0 MHz), 7,52 (dd, 1H, J = 1,0, 7,9 Hz), 7,33 (anscheinend dt, 1H, J = 1,3, 7,6 Hz), 7,16 (anscheinend dt, 1H, J = 1,3, 7,6 Hz), 4,89 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,19 (s, 2H), 3,05 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 2,99 (t, 2H, J = 4,6 Hz), 2,09 (ABm, 4H), 1,53 (m, 2H), 1,38 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 1,17 (m, 5H).
  • Beispiel 108
    • N2-([4-(4,5-Dihydrobenzo[2,3]thiepino[4,5-d][1,3]thiazol-2-ylamino)cyclohexyl]methyl}-2-thiophensulfonamid: 58 % Ertrag; 492 (ESMS, MH+); 1H-NMR (CDCl3) δ 8,00 (dd, 1H, J = 0,9, 7,5 Hz), 7,62-7,59 (m, 2H), 7,52 (dd, 1H, J = 7,9, 0,9 Hz), 7,32-7,09 (m, 2H), 5,01 (breit, 1H), 4,76 (breit, 1H), 3,23 (breit m, 5H), 2,88 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,00 (ABm, 4H), 1,70-0,80 (m, 6H); Analyse berechnet für C22H25N3O2S4 + 0,5H2O: C, 52,77; H, 5,23; N, 8,39. Gefunden: C, 53,02; H, 5,02; N, 8,26.
  • Beispiel 109
    • N1-[5-(4,5-Dihydrobenzo[2,3]thiepino[4,5-d][1,3]thiazol-2-ylamino)pentyl]-1-ethansulfonamid: 55 % Ertrag; Analyse berechnet für C18H26N4S3O2 + 0,7 CH2Cl2: C, 47,68; H, 5,65; N, 8,92. Angetroffen: C, 47,89; H, 5,40; N, 8,83; 1H-NMR (CDCl3) δ 7,98 (dd, 1H, J = 0,6, 7,5 Hz), 7,5 (dd, 1H, J = 0,6, 7,5 Hz), 7,30 (t, 1H, J = 6,5 Hz), 7,14 (t, 1H, J = 6,5 Hz), 6,30 (breit, 1H), 5,50 (breit, 1H), 3,16 (s, 4H), 3,03-2,90 (m, 6H), 1,42-1,20 (m, 9H).
  • Beispiel 110
    • N2-[5-(4,5-Dihydrobenzo[2,3]thiepino[4,5-d][1,3]thiazol-2-ylamino)pentyl]-2-thiophensulfonamid: 50 % Ertrag; Analyse berechnet für C20H23N3S3O2 + 0,20 CH2Cl2: C, 50,27; H, 4,89; N, 8,71. Angetroffen: C, 50,33; H, 4,84; N, 8,47; 1H-NMR (CDCl3) δ 7,86 (dd, 1H, J = 0,6, 7,5 Hz), 7,60-7,50 (m, 2H), 7,47 (dd, 1H, J = 0,6, 7,5 Hz), 7,26-7,04 (m, 3H), 6,22-6,14 (breit, 2H), 3,16 (m, 4H), 3,01 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 2,83 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 1,45-1,11 (m, 6H).
  • Beispiel 111
    • N4-[5-(4,5-Dihydrobenzo[2,3]thiepino[4,5-d][1,3]thiazol-2-ylamino)pentyl]-1-methyl-1H-4-imidazolsulfonamid: 45 % Ertrag; Analyse berechnet für C20H25N5S3O2 + 0,25 CH2Cl2: C, 50,16; H, 5,30; N, 14,44. Angetroffen: C, 50,04; N, 5,24; H, 14,50; 1H-NMR (CDCl3) δ 7,10 (dd, 1H, J = 0,6, 7,5 Hz), 7,72 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,44 (dd, 1H, J = 0,6, 7,5 Hz), 7,31 (m, 1H), 7,147 (t, 1H, J = 6,5 Hz), 3,311 (anscheinend s, 4H), 3,153-3,140 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,75 (t, 2H, J = 4,5 Hz), 1,48-1,25 (m, 6H).
  • Beispiel 112
    • N4-[6-(4,5-Dihydrobenzo[2,3]thiepino[4,5-d][1,3]thiazol-2-ylamino)hexyl]2,1,3-benzothiadiazol-4-sulfonamid: 69 % Ertrag; 532 (ESMS, MH+); 1H-NMR (CDCl3) δ 8,26 (m, 2H), 8,03 (dd, 1H, J = 1,5, 7,5 Hz), 7,73 (dd, 1H, J = 6,9, 8,7 Hz), 7,52 (dd, 1H, J = 1,5, 7,2 Hz), 7,31 (anscheinend dt, 1H, J = 1,5, 7,2 Hz), 7,15 (anscheinend dt, 1H, J = 1,5, 7,2 Hz), 5,37 (breit, 1H), 5,03 (breit, 1H), 3,33 (m, 6H), 2,92 (anscheinend q, 2H, J = 6,0 Hz), 1,70-1,20 (m, 8H); Analyse berechnet für C23H25N5O2S4 + 0,5H2O: C, 51,09; H, 4,85; N, 12,95. Angetroffen: C, 51,09; H, 4,62; H, 12,68.
  • Beispiel 113
    • N1-[6-(4,5-Dihydrobenzo[2,3]thiepino[4,5-d][1,3]thiazol-2-ylamino)hexyl]-2-methoxy-5-methyl-1-benzolsulfonamid: 74 % Ertrag; 518 (ESMS, MH+); 1H-NMR (CDCl3) δ 8,04 (dd, 1H, J = 1,6, 8,2 Hz), 7,71 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,52 (dd, 1H, J = 1,1, 7,8 Hz), 7,35-7,23 (m, 2H); 7,16 (anscheinend dt, 1H, J = 7,2, 1,2 Hz), 6,91 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,08 (breit t, 1H, J = 4,7 Hz), 4,88 (t, 1H, J = 6,3 Hz), 3,93 (s, 3H), 3,23 (m, 6H), 2,86 (anscheinend q, 2H, J = 6,6 Hz), 2,33 (s, 3H), 1,70-1,20 (m, 8H); Analyse berechnet für C25H31N3O3N3 + 0,5H2O: C, 57,01; H, 6,12; N, 7,98. Angetroffen: C, 56,56; H, 5,85; N, 7,56.
  • Beispiel 114
    • N1-[6-(4,5-Dihydrobenzo[2,3]thiepino[4,5-d][1,3]thiazol-2-ylamino)hexyl]-1-naphthalinsulfonamid: 83 % Ertrag; 524 (ESMS, MH+); 1H-NMR (CDCl3) δ 8,65 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 8,26 (dd, 1H, J = 1,0, 7,0 Hz), 8,07 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 8,02 (dd, 1H, J = 1,2, 7,7 Hz), 7,97-7,50 (d, 4H), 7,28 (anscheinend dt, 1H, J = 1,3, 7,2 Hz), 7,14 (anscheinend dt, 1H, J = 1,5, 7,2 Hz), 5,13 (breit, 1H), 4,78 (breit, 1H), 3,12 (anscheinend q, 6H, J = 6,0 Hz), 2,89 (anscheinend q, 2H, J = 6,6 Hz), 1,70-1,20 (m, 8H); Analyse berechnet für C27H29N3O2S3 + 0,4CH2Cl2: C, 61,50; H, 5,62; N, 7,97. Angetroffen: C, 61,42; H, 5,43; N, 7,64.
  • Beispiel 115
    • N1-[6-(4,5-Dihydrobenzo[2,3]thiepino[4,5-d][1,3]thiazol-2-ylamino)hexyl]-5-(dimethylamino)-1-naphthalinsulfonamid: 81 % Ertrag; 567 (ESMS, MH+); 1H-NMR (CDCl3) δ 8,64 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 8,29 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,25 (dd, 1H, J = 1,2, 7,4 Hz), 8,02 (dd, 1H, J = 1,6, 7,6 Hz), 7,59-7,12 (m, 6H), 3,12 (m, 6H), 2,86 (m, teilweise verhüllt durch Singlet, 2H), 2,89 (s, 6H), 1,70-1,20 (m, 8H); Analyse berechnet für C29H34N4O2S3: C, 61,45; H, 6,05; N, 9,88. Angetroffen: C, 61,38; H, 6,00; N, 9,50.
  • Beispiel 116
    • N1-[6-(4,5-Dihydrobenzo[2,3]thiepino[4,5-d][1,3]thiazol-2-ylamino)hexyl]-2-nitro-1-benzolsulfonamid: 84 % Ertrag; 519 (ESMS, MH+); 1H-NMR (CDCl3) δ 8,15-8,12 (m, 1H), 8,04 (dd, 1H, J = 1,6, 8,0 Hz), 7,87-7,84 (m, 1H), 7,74-7,71 (m, 2H), 7,33 (anscheinend, 1H, J = 1,3, 7,2 Hz), 7,16 (anscheinend dt, 1H, J = 1,2, 7,2 Hz), 5,30 (breit, 1H), 5,05 (breit, 1H), 3,23 (breit m, 6H), 3,12 (anscheinend q, 2H, J = 6,6 Hz), 1,70-1,20 (m, 8H); Analyse berechnet für C23H26N4O4S3 + 0,5H2O: C, 52,35; H, 5,16; N, 10,62. Angetroffen: C, 52,18; H, 4,85; N, 10,14.
  • Beispiel 117
    • N5-[6-(4,5-Dihydrobenzo[2,3]thiepino[4,5-d][1,3]thiazol-2-ylamino)hexyl]-6-chlorimidazo[2,1-b][1,3]-thiazol-5-sulfonamid: 68 % Ertrag; 554 (ESMS, MH+); 1H-NMR (CDCl3) δ 8,01 (dd, 1H, J = 1,1, 7,6 Hz), 7,93 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 7,52 (dd, 1H, J = 1,3, 7,6 Hz), 7,31 (anscheinend dt, 1H, J = 1,2, 7,2 Hz), 7,15 (anscheinend dt, 1H, J = 1,2, 7,2 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 5,22 (breit, 2H), 3,23 (breit m, 6H), 3,02 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 1,70-1,20 (m, 8H); Analyse berechnet für C24H24Cl1N5O2S4 + 0,5H2O: C, 46,92; H, 4,47; N, 12,44. Angetroffen: C, 47,10; H, 4,25; N, 12,18
  • Beispiel 118
    • N-{[4-(4,5-Dihydrobenzo[2,3]thiepino[4,5-d][1,3]thiazol-2-ylamino)cyclohexyl]methyl}-2,1,3-benzothiadiazol-4-sulfonamid: 59 % Ertrag; 544 (ESMS, MH+); 1H-NMR (CDCl3) δ 8,29-8,24 (m, 2H), 8,03 (dd, 1H, J = 1,5, 7,9 Hz), 7,75 (dd, 1H, J = 7,0, 8,8 Hz), 7,51 (dd, 1H, J = 1,1, 7,8 Hz), 7,32 (anscheinend dt, 1H, J = 1,2, 7,2 Hz), 7,15 (anscheinend dt, 1H, J = 1,2, 7,2 Hz), 5,45 (t, 1H, J = 6,9 Hz), 4,87 (breit d, 1H, J = 8,1 Hz), 3,23 (breit m, 6H), 2,76 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 2,01 (ABm, 4H), 1,70-0,80 (m, 5H); Analyse berechnet für C24H25N5O2S2 + 0,5H2O: C, 52,15; H, 4,74; N, 12,67. Angetroffen: C, 52,52; H, 4,59; N, 12,36.
  • Beispiel 119
    • N1-{[4-(4,5-Dihydrobenzo[2,3]thiepino[4,5-d][1,3]thiazol-2-ylamino)cyclohexyl]methyl}-2-methoxy-5-methyl-1-benzolsulfonamid: 58 % Ertrag; 530 (ESMS, MH+); 1H-NMR (CDCl3) δ 8,03 (dd, 1H, J = 1,6, 7,6 Hz), 7,71 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 7,51 (dd, 1H, J = 1,2, 7,8 Hz), 7,35-7,25 (m, 2H), 7,16 (anscheinend, dt, 1H, J = 1,2, 7,2 Hz), 6,93 (d, 1, J = 8,5 Hz), 5,95 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 4,86 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 3,95 (s, 3H), 3,23 (breit m, 5H), 2,71 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 2,35 (s, 3H), 2,02 (ABm, 4H), 1,70-0,80 (m, 5H); Analyse berechnet für C26H31N3O3S3 + 0,35CHCl3: C, 55,38; H, 5,53; N, 7,35. Angetroffen: C, 55,15; H, 5,41; N, 7,13.
  • Beispiel 120
    • N2-{[4-(4,5-Dihydrobenzo[2,3]thiepino[4,5-d][1,3]thiazol-2-ylamino)cyclohexyl]methyl}-5-(2-pyridyl)-2-thiophensulfonamid: 56 % Ertrag; 569 (ESMS, MH+); 1H-NMR (CDCl3) δ 8,60 (dd, 1H, J = 5,5 Hz), 8,00 (dd, 1H, J = 1,6 Hz, 6,6 Hz), 7,80-7,25 (m, 7H), 7,15 (anscheinend dt, 1H, J = 1,2, 7,2 Hz), 5,00 (breit m, 1H), 4,81 (breit m, 1H), 3,23 (breit m, 5H), 2,93 (m, 2H), 2,00 (ABm, 4H), 1,70-0,80 (m, 5H); Analyse berechnet für C27H28N4O2S4: C, 57,01; H, 4,96; N, 9,85. Angetroffen: C, 56,60; H, 4,78; N, 9,49.
  • Beispiel 121
    • N1-{[4-(4,5-Dihydrobenzo[2,3]thiepino[4,5-d][1,3]thiazol-2-ylamino)cyclohexyl]methyl}-1-naphthalinsulfonamid: 58 % Ertrag; 536 (ESMS, MH+); 1H-NMR (CDCl3) δ 8,65 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,25 (dd, 1H, J = 7,3, 0,9 Hz), 8,10 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,98 (anscheinend dt, 2H, J = 0,9, 6,5 Hz), 7,69-7,25 (m, 5H), 7,15 (anscheinend dt, 1H, J = 1,2, 7,2 Hz), 5,00-4,80 (breit, 2H), 3,23 (breit m, 5H), 2,74 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 2,20-0,80 (m, 9H); Analyse berechnet für C28H29N3O2S3 + 0,5H2O: C, 61,74; H, 5,55; N, 7,71. Angetroffen: C, 61,59; H, 5,19; N, 7,47.
  • Beispiel 122
    • N1-{[4-(4,5-Dihydrobenzo[2,3]thiepino[4,5-d][1,3]thiazol-2-ylamino)cyclohexyl]methyl}-5-(dimethylamino)-1-naphthalinsulfonamid: 66 % Ertrag; 579 (ESMS, MH+); 1H-NMR (CDCl3) δ 8,56 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,28 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 8,24 (dd, 1H, J = 7,5, 0,9 Hz), 8,01 (dd, 1H, J = 8,0, 0,9 Hz), 7,60-7,49 (m, 3H), 7,32-7,10 (m, 3H), 4,87 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 4,75 (t, 1H, J = 5,4 Hz), 3,23 (breit m, 5H), 2,89 (s, 6H), 2,73 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 1,87 (ABm, 4H), 1,20-0,80 (m, 5H); Analyse berechnet für C30H34N4O2S3 + 0,5H2O: C, 61,30; H, 6,00; N, 9,53. Angetroffen: C, 61,16; H, 5,76; N, 9,18.
  • Beispiel 123
    • N1-[5-(4,5-Dihydrobenzo[2,3]thiepino[4,5-d][1,3]thiazol-2-ylamino)pentyl]-5-(dimethylamino)-1-naphthalinsulfonamid: 45 % Ertrag; Analyse berechnet für: C28H32N4S3O2 + 0,3 CH3COOC2H5: C, 60,55; H, 5,99; N, 9,67. Angetroffen: C, 60,60; H, 5,86; N, 9,33; 1H-NMR (CDCl3) δ 8,54 (dd, 1H, J = 0,6, 7,5 Hz), 8,34 (dd, 1H, J = 0,6, 7,5 Hz), 8,22 (dd, 1H, J = 0,6, 7,5 Hz), 7,98 (dd, 1H, J = 0,6, 7,5 Hz), 7,57-7,49 (m, 3H), 7,26-7,06 (m, 3qH), 7,92 (breit, 1), 5,66 (breit, 1H), 3,13 (anscheinend s, 4H), 2,94-2,82 (m, 2H), 2,87 (s, 6H), 2,83-2,76 (m, 2H), 1,31-1,04 (m, 6H).
  • Beispiel 124
    • N1-{[4-(4,5-Dihydrobenzo[2,3]thiepino[4,5-d][1,3]thiazol-2-ylamino)cyclohexyl]methyl}-2-nitro-1-benzolsulfonamid: 54 % Ertrag; 531 (ESMS, MH+); 1H-NMR (CDCl3) δ 8,15-8,12 (m, 1H), 8,04 (dd, 1H, J = 0,9, 7,1 Hz), 7,89-7,76 (m, 2H), 7,76 (dd, 1H, J = 0,9, 7,2 Hz), 7,32 (anscheinend dt, 1H, J = 1,2, 7,2 Hz), 7,15 (anscheinend dt, 1H, J = 1,2, 7,2 Hz), 5,36 (breit m, 1H), 4,86 (breit m, 1H), 3,25 (breit m, 5H), 2,96 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,03 (ABm, 4H), 1,70-0,80 (m, 5H); Analyse berechnet für C24H26N4O4S3 + 0,5H2O: C, 53,41; H, 5,04; N, 10,38. Angetroffen: C, 53,63; H, 4,72; N, 10,91.
  • Beispiel 125
    • N4-{[4-(4,5-Dihydrobenzo[2,3]thiepino[4,5-d][1,3]thiazol-2-ylamino)cyclohexyl]methyl}-1-methyl-1h-4-imidazolsulfonamid: 28 % Ertrag; 490 (ESMS, MH+).
  • Beispiel 126
    • N2-{[4-(4,5-Dihydrobenzo[2,3]thiepino[4,5-d][1,3]thiazol-2-ylamino)cyclohexyl]methyl}-5-(3-isoxazolyl)-2-thiophensulfonamid: 94 % Ertrag; 559 (ESMS, MH+); 1H-NMR (CDCl3) δ 8,32 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,98 (dd, 1H, J = 8,1, 1,5 Hz), 7,59 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 7,50 (dd, 1H, J = 1,6, 7,8 Hz), 7,46 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 7,31 (anscheinend dt, 1H, J = 1,2, 7,2 Hz), 7,15 (anscheinend dt, 1H, J = 1,2, 7,2 Hz), 6,53 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 5,01 (breit, 2H), 3,23 (breit m, 5H), 2,92 (breit m, 2H), 2,02 (ABm, 4H), 1,70-0,80 (m, 5H); Analyse berechnet für C25H26N4O3S4: C, 53,74; H, 4,69; N, 10,03. Angetroffen: C, 53,51; H, 4,56; N, 9,56.
  • Beispiel 127
    • N1-[5-(4,5-Dihydrobenzo[2,3]thiepino[4,5-d][1,3]thiazol-2-ylamino)pentyl]-1-naphthalinsulfonamid: 45 % Ertrag; Analyse berechnet für C26H27N3S3O2 + 0,2 CH3COOC2H5: C, 61,04; H, 5,47; N, 9,97. Angetroffen: C, 61,35; H, 5,64; N, 7,67; 1H-NMR (CDCl3) δ 8,67 (dd, 1H, J = 0,6, 7,5 Hz), 8,26 (dd, 1H, J = 0,6, 7,5 Hz), 8,05 (dd, 1H, J = 0,6, 7,5 Hz), 8,00-7,93 (m, 2H), 7,69-7,48 (m, 4H), 7,19-7,09 (m, 2H), 5,54-5,52 (m, 1H), 5,34-5,29 (m, 1H), 3,18 (anscheinend s, 4H), 3,02-2,96 (m, 2H), 2,81-2,82 (m, 2H), 1,39-1,08 (m, 6H).
  • Beispiel 128
    • N1-[5-(4,5-Dihydrobenzo[2,3]thiepino[4,5-d][1,3]thiazol-2-ylamino)pentyl]-2-fluoro-1-benzolsulfonamid: 45 % Ertrag; Analyse berechnet für C22H24FN3S3O2 + 0,3 CH3COOC2H5: C, 55,28; H, 5,28; N, 8,3. Angetroffen: C, 55,43; H, 5,25; N, 8,0. 1H-NMR (CDCl3) δ 7,97 (dd, 1H, J = 0,6, 7,5 Hz), 7,84 (t, 1H, J = 6,5 Hz), 7,58-7,48 (m, 2H), 7,27-7,09 (m, 4H), 6,09-6,08 (m, 1H), 5,69-5,60 (m, 1H), 3,16 (anscheinend s, 4H), 3,02 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 2,85 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 1,45-1,10 (m, 6H).
  • Beispiel 129
    • N2-[6-(4,5-Dihydrobenzo[2,3]thiepino[4,5-d][1,3]thiazol-2-ylamino)hexyl]-5-(3-isoxazolyl)-2-thiophensulfonamid: 59 % Ertrag; 547 (ESMS, MH+); 1H-NMR (CDCl3) δ 8,31 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 7,98 (dd, 1H, J = 1,6, 8,3 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 7,51 (dd, 1H, J = 1,3, 7,8 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 3,4 Hz), 7,28 (anscheinend dt, 1H, J = 1,2, 7,2 Hz), 7,15 (anscheinend dt, 1H, J = 1,2, 7,2 Hz), 6,51 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 5,33 (breit, 1H), 5,13 (breit, 1H), 3,23 (breit m, 6H), 3,03 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 1,80-1,20 (m, 8H); Analyse berechnet für C24H26N4O3S4 + 1,0H2O: C, 51,04; H, 5,00; N, 9,92. Angetroffen: C, 50,80; H, 4,69; N, 9,45.
  • Beispiel 130
    • N1-[5-(4,5-Dihydrobenzo[2,3]thiepino[4,5-d][1,3]thiazol-2-ylamino)pentyl]-2-nitro-1-benzolsulfonamid: 40 % Ertrag; 1H-NMR (CDCl3) δ 8,35-8,25 (m, 1H), 8,05 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,90-7,80 (m, 1H), 7,75-7,70 (m, 1H), 7,55 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,45-7,15 (m, 3H), 5,35-5,25 (m, 1H), 5,10-4,95 (breit, 1H), 3,25-3,10 (m, 6H), 2,40-2,30 (m, 2H), 1,80-1,25 (m, 6H).
  • Beispiel 131
    • N1-[5-(4,5-Dihydrobenzo[2,3]thiepino[4,5-d][1,3]thiazol-2-ylamino)pentyl]-2,6-dichlor-1-benzolsulfonamid: 40 % Ertrag; 1H-NMR (CDCl3) δ 8,10-8,05 (m, 1H), 8,00 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,50 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,48-7,42 (m, 1), 7,35-7,25 (m, 3H), 5,05 (breit, 1H), 4,1 (breit, 1H), 3,28-3,18 (m, 6H), 3,00-2,90 (m, 2H), 1,75-1,25 (m, 6H).
  • Beispiel 132
    • N1-[5-(4,5-Dihydrobenzo[2,3]thiepino[4,5-d][1,3]thiazol-2-ylamino)pentyl]-2-brom-6-methoxy-1-benzolsulfonamid: 35 % Ertrag, 1H-NMR (CDCl3), δ 8,05-7,95 (m, 1H), 7,90-7,85 (m, 1H), 7,65-7,60 (m, 1H), 7,55-7,45 (m, 1H), 7,35-7,18 (m, 2H), 6,90-6,85 (m, 1H), 5,25-5,20 (m, 1H), 4,9 (breit, 1H), 3,95-3,90 (s, 3H), 3,30-3,18 (m, 6H), 2,95-2,85 (m, 2H), 1,75-1,18 (m, 6H).
  • Beispiel 133
    • N-[5-(4,5-Dihydrobenzo[2,3]thiepino[4,5-d][1,3]thiazol-2-ylamino)pentyl]phenylmethansulfonamid: 40 % Ertrag; 1H-NMR (CDCl3), δ 8,05-7,95 (m, 2H), 7,65-7,50 (m, 2H), 7,4 (s, 5H), 5,30 (breit, 1H), 4,25 (breit, 1H), 3,30-3,15 (m, 6H), 3,05-2,95 (m, 2H), 2,35-2,25 (m, 2H), 1,80-1,25 (m, 6H).
  • Beispiel 134
    • N1-[5-(4,5-Dihydrobenzo[2,3]thiepino[4,5-d][1,3]thiazol-2-ylamino)pentyl]-2-fluor-6-methyl-1-benzolsulfonamid: 30 % Ertrag; 1H-NMR (CDCl3) δ 8,00 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,72-7,65 (m, 2H), 7,52 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,35-7,15 (m, 3H), 5,30 (breit, 1H), 4,65-4,55 (m, 1H), 3,25-3,18 (m, 6H), 3,00-2,90 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 1,82-1,25 (m, 6H).
  • Beispiel 135
    • N1-[4-(4,5-Dihydrobenzo[2,3]thiepino[4,5-d][1,3]thiazol-2-ylamino)butyl]-2-fluor-6-methyl-1-benzolsulfonamid: 35 % Ertrag; 1H-NMR (CDCl3) δ 8,00 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,72-7,65 (m, 2H), 7,52 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,35-7,15 (m, 3H), 5,30 (breit, 1H), 4,85-4,74 (m, 1H), 3,25-3,18 (m, 6H), 3,05-2,95 (m, 2H), 2,6 (s, 3H), 1,82-1,25 (m, 4H).
  • Beispiel 136
    • N1-[5-(4,5-Dihydrobenzo[2,3]thiepino[4,5-d][1,3]thiazol-2-ylamino)pentyl]-1-propansulfonamid: 30 % Ertrag; 1H-NMR (CDCl3) δ 8,0 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,5 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,35-7,15 (m, 2H), 3,30-3,22 (m, 6H), 3,15-3,00 (m, 2H), 2,40-2,30 (m, 2H), 1,85-1,20 (m, 6H), 1,10-1,05 (m, 2H), 0,90-0,80 (m. 3H).
  • Beispiel 137
    • N1-[5-(4,5-Dihydrobenzo[2,3]thiepino[4,5-d][1,3]thiazol-2-ylamino)pentyl]-2,4-difluor-1-benzolsulfonamid: 35 % Ertrag; 1H-NMR (CDCl3) δ 8,00 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,95-7,85 (m, 1H), 7,50 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,35-7,15 (m, 2H), 6,95-7,05 (m, 2H), 4,82-4,75 (m, 1H), 4,80-4,75 (breit, 1H), 3,28-3,20 (m, 6H), 3,18-3,00 (m, 2H), 1,80-1,20 (m, 6H).
  • Beispiel 138
    • N1-[4-(4,5-Dihydrobenzo[2,3]thiepino[4,5-d][1,3]thiazol-2-ylamino)butyl]-2,4-difluor-1-benzolsulfonamid: 35 % Ertrag; 1H-NMR (CDCl3) δ 8,00 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,95-7,85 (m, 1H), 7,50 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,35-7,15 (m, 2H), 6,95-7,05 (m, 1H), 5,15-5,08 (m, 1H), 4,90-4,80 (breit, 1H), 3,30-3,20 (m, 6H), 3,20-3,00 (m, 2H), 1,80-1,20 (m, 4H).
  • Beispiel 139
    • N'-[5-(4,5-Dihydrobenzo[2,3]thiepino[4,5-d][1,3]thiazol-2-ylamino)pentyl]-N,N-dimethylharnstoff: 30 % Ertrag; 1H-NMR (CDCl3) δ 8,05 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,5 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,42-7,15 (m, 2H), 5,48-5,35 (m, 1H), 4,5-4,4 (breit, 1H), 3,35-3,20 (m, 6H), 2,90 (s, 6H), 1,85-1,18 (m, 6H).
  • Beispiel 140
    • N1-[4-(4,5-Dihydrobenzo[2,3]thiepino[4,5-d][1,3]thiazol-2-ylamino)butyl]-1-naphthamid: 40 % Ertrag; 1H-NMR (CDCl3) δ 8,32-8,25 (m, 1H), 8,05 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,92-7,85 (m, 2H), 7,60-7,40 (m, 4H), 7,32-7,25 (m, 2H), 7,18-7,10 (m, 1H), 6,20-6,10 (m, 1H), 5,40-5,30 (m, 1H), 3,65-3,55 (m, 2H), 3,40-3,30 (m, 2H), 3,20-3,15 (m, 4H), 1,80-1,18 (m, 4H).
  • Beispiel 141
    • N2-[5-(4,5-Dihydrobenzo[2,3]thiepino[4,5-d][1,3]thiazol-2-ylamino)pentyl]-2-thiophencarboxamid: 35 % Ertrag; 1H-NMR (CDCl3) δ 8,05 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,55-7,45 (m, 3H), 7,35-7,28 (m, 1H), 7,20-7,12 (m, 1H), 7,10-7,05 (m, 1H), 6,08-6,02 (m, 1H), 5,30-5,20 (m, 1H), 3,50-3,40 (m, 2H), 3,31-3,22 (m, 1H), 3,20-3,15 (m, 4H), 1,80-1,12 (m, 6H).
  • Beispiel 142
    • N2-[5-(4,5-Dihydrobenzo[2,3]thiepino[4,5-d][1,3]thiazol-2-ylamino)pentyl]-2-naphthamid: 30 % Ertrag; 1H-NMR (CDCl3), δ 8,15 (s, 1H), 8,10 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,95-7,80 (m, 4H), 7,60-7,55 (m, 3H), 7,25-7,22 (m, 1H), 7,18-7,08 (m, 1H), 6,20-6,15 (m, 1H), 5,15-5,10 (m, 1H), 3,55-3,45 (m, 2H), 3,35-3,22 (m, 2H), 3,20-3,15 (m, 4H), 2,20-1,25 (m, 6H).
  • Beispiel 143
    • N1-[6-(4,5-Dihydrobenzo[2,3]thiepino[4,5-d][1,3]thiazol-2-ylamino)hexyl]-1-propansulfonamid: 10 % Ertrag, 440 (ESMS, MH+); 1H-NMR (CDCl3) δ 8,05 (dd, 1H, J = 1,6, 8,0 Hz), 7,51 (dd, 1H, J = 1,4, 7,9 Hz), 7,33 (anscheinend dt, 1H, J = 1,6, 7,5 Hz), 7,16 (anscheinend dt, 1H, J = 1,4, 8,0 Hz), 5,03 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,27 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,11 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 2,98 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 1,84 (q, 2H, J = 7,7), 1,69-1,40 (m, 10H), 1,26 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
  • Beispiel 144
    • N1-[6-(4,5-Dihydrobenzo[2,3]thiepino[4,5-d][1,3]thiazol-2-ylamino)hexyl]-3-(trifluormethyl)-1-benzolsulfonamid: 18 % Ertrag, 542 (ESMS, MH+); 1H-NMR (CDCl3) δ 8,13 (s, 1H), 8,05 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 8,00 (dd, 1H, J = 1,7, 8,0 Hz), 7,84 (dd, 1H, J = 0,8, 7,1 Hz), 7,67 (anscheinend dt, 1H, J = 0,5, 8,0 Hz), 7,52 (dd, 1H, J = 1,2, 7,5 Hz), 7,30 (anscheinend dt, 1H, J = 1,0, 7,6 Hz), 7,15 (anscheinend, 1H, J = 1,2, 7,5 Hz), 5,23 (m, 1H), 4,75 (m, 1H), 3,21 (m, 2H), 3,20 (s, 2H), 2,96 (m, 2H), 1,75-1,28 (m, 10H).
  • Beispiel 145
    • N1-[6-(4,5-Dihydrobenzo[2,3]thiepino[4,5-d][1,3]thiazol-2-ylamino)hexyl]-2,4-difluor-1-benzolsulfonamid: 14 % Ertrag, 510 (ESMS, MH+); 1H-NMR (CDCl3) δ 8,03 (dd, 1H, J = 1,6, 7,7 Hz), 7,92 (anscheinend q, 1H, J = 7,7 Hz), 7,52 (dd, 1H, J = 1,2, 6,6 Hz), 7,30 (anscheinend dt, 1H, J = 1,6, 7,6 Hz), 7,16 (anscheinend dt, 1H, J = 1,5, 7,6 Hz), 6,99 (m, 2H), 5,07 (m, 1H), 4,72 (m, 1H), 3,23 (m, 2H), 3,20 (s, 1H), 2,98 (m, 2H), 1,62-1,28 (m, 10H).
  • Beispiel 146
    • N1-[6-(4,5-Dihydrobenzo[2,3]thiepino[4,5-d][1,3]thiazol-2-ylamino)hexyl]-2,6-dichlor-1-benzolsulfonamid: 6 % Ertrag, 542 (ESMS, MH+); 1H-NMR (CDCl3) δ 8,09 (m, 1H), 8,03 (dm, 1H, J = 8,5 Hz), 7,52 (dm, 1H, J = 7,7 Hz), 7,47 (m, 2H), 7,36-7,3 (m, 1H), 7,15 (tm, 1H, J = 7,2 Hz), 4,98 (b, 1H), 3,30-3,20 (m, 3H), 2,95 (anscheinend q, 2H, J = 7,4 Hz), 1,70-1,20 (m, 12H).
  • Beispiel 147
    • N1-[6-(4,5-Dihydrobenzo[2,3]thiepino[4,5-d][1,3]thiazol-2-ylamino)hexyl]-2-brom-6-methoxy-1-benzolsulfonamid: 20 % Ertrag, 582 (ESMS, MH+); 1H-NMR (CDCl3) δ 8,06-8,03 (m, 2H), 7,62 (dd, 1H, J = 2,6, 8,9 Hz), 7,54-7,47 (m, 1H), 7,23 (anscheinend dt, 1H, J = 1,2, 7,2 Hz), 7,15 (anscheinend dt, 1H, J = 1,2, 7,2 Hz), 6,91 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 4,95 (b, 1H), 4,83 (t, 1H, J = 6,6 Hz), 3,95 (s, 3H), 3,23 (m, 2H), 2,90 (anscheinend q, 2H, J = 6,8 Hz), 1,70-1,20 (m, 9H).
  • Beispiel 148
    • N-[6-(4,5-Dihydrobenzo[2,3]thiepino[4,5-d][1,3]thiazol-2-ylamino)hexyl]phenylmethan-sulfonamid: 8 % Ertrag, 488 (ESMS, MH+); 1H-NMR (CDCl3) δ 8,05 (dd, 1H, J = 1,1, 7,8 Hz), 7,48 (dd, 1H, J = 1,1, 7,2 Hz), 7,39 (m, 5H), 7,23 (anscheinend dt, 1H, J = 1,2, 7,2 Hz), 7,15 (anscheinend dt, 1H, J = 1,2, 7,2 Hz), 4,98 (b, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,03 (b, 1H), 3,25 (m, 2H), 2,97 (m, 2H), 1,70-1,20 (m, 8H).
  • Beispiel 149
    • N1-[6-(4,5-Dihydrobenzo[2,3]thiepino[4,5-d][1,3]thiazol-2-ylamino)hexyl]-2-fluor-6-methyl-1-benzolsulfonamid: 24 % Ertrag, 506 (ESMS, MH+); 1H-NMR (CDCl3) δ 8,03 (dd, 1H, J = 1,5, 8,0 Hz), 7,69 (dd, 1H, J = 2,8, 8,7 Hz), 7,52 (dd, 1H, J = 1,3, 7,6 Hz), 7,31 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 5,11 (m, 1H), 4,62 (m, 1H), 3,21 (m, 2H), 3,20 (s, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 1,59-1,25 (m, 10H).
  • Beispiel 150
    • N1-{[4-(4,5-Dihydrobenzo[2,3]thiepino[4,5-d][1,3]thiazol-2-ylamino)cyclohexyl]methyl}-3-(trifluormethyl)-1-benzolsulfonamid: 12 % Ertrag, 554 (ESMS, MH+); 1H-NMR (CDCl3) δ 8,13 (s, 1H), 8,06 (dd, 1H, J = 1,0, 7,2 Hz), 8,00 (dd, 1H, J = 0,7, 7,3 Hz), 7,86 (dd, 1H, J = 1,0 Hz, 8,0 Hz), 7,69 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,51 (dd, 1H, J = 1,0, 7,6 Hz), 7,30 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,15 (anscheinend dt, 1H, J = 1,0, 7,2 Hz), 4,99 (m, 1H), 4,62 (m, 1H), 3,24 (m, 2H), 3,19 (s, 2H), 2,86 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,00 (ABm, 4H), 1,63-1,03 (m, 6H).
  • Beispiel 151
    • N1-{[4-(4,5-Dihydrobenzo[2,3]thiepino[4,5-d][1,3]thiazol-2-ylamino)cyclohexyl]methyl}-2,4-difluor-1-benzolsulfonamid: 16 % Ertrag, 522 (ESMS, MH+); 1H-NMR (CDCl3) δ 8,03 (dd, 1H, J = 1,0, 8,0 Hz), 7,9 (m, 1H), 7,51 (dd, 1H, J = 1,0, 7,7 Hz), 7,32 (anscheinend dt, 1H, J = 1,2, 7,6 Hz), 7,16 (an scheinend dt, 1H, J = 1,3, 7,6 Hz), 7,00 (m, 1H), 4,88 (m, 1H), 4,75 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,19 (s, 2H), 2,85 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 2,05 (ABm, 4H), 1,60-1,45 (m, 4H), 1,26-1,04 (m, 3H).
  • Beispiel 152
    • N1-{[4-(4,5-Dihydrobenzo[2,3]thiepino[4,5-d][1,3]thiazol-2-ylamino)cyclohexyl]methyl}-2,6-dichlor-1-benzolsulfonamid: 18 % Ertrag, 554 (ESMS, MH+); 1H-NMR (CDCl3) δ 8,09 (d, 1H, J = 1,0 Hz), 8,0 (m, 1H), 7,53-7,48 (m, 3H), 7,32 (anscheinend dt, 1H, J = 0,9, 7,5 Hz), 7,15 (anscheinend dt, 1H, J = 1,5, 7,5 Hz), 5,09 (m, 1H), 4,90 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 3,19 (s, 2H), 2,79 (t, 1H, J = 6,4 Hz), 2,04 (ABm, 4H), 1,61 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,27-1,03 (m, 3H).
  • Beispiel 153
    • N-{[4-(4,5-Dihydrobenzo[2,3]thiepino[4,5-d][1,3]thiazol-2-ylamino)cyclohexyl]methyl}phenyl-methansulfonamid: 4 % Ertrag, 500 (ESMS, MH+); 1H-NMR (CDCl3) δ 8,03 (dm, 1H, J = 8,1 Hz), 7,51 (dm, 1H, J = 8,1 Hz), 7,40 (s, 5H), 7,32 (tm, 1H, J = 7,1 Hz), 7,16 (tm, 1H, J = 7,1 Hz), 4,93 (b, 1H), 4,26 (s, 2H), 4,09 (b, 1H), 3,24 (b, 2H), 3,19 (s, 2H), 2,85 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 2,02 (ABm, 4H), 1,70-1,01 (m, 6H).
  • Beispiel 154
    • N1-{[4-(4,5-Dihydrobenzo[2,3]thiepino[4,5-d][1,3]thiazol-2-ylamino)cyclohexyl]methyl}-2-cyano-1-benzolsulfonamid: 16 % Ertrag, 511 (ESMS, MH+); 1H-NMR (CDCl3) δ 8,04 (dm, 1H, J = 7,8 Hz), 7,93-7,78 (m, 4H), 7,51 (dm, 1H, J = 7,3 Hz), 7,35-7,15 (m, 2H), 4,95 (b, 1H), 4,10 (b, 1H), 3,66 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 2,40-1,20 (m, 12H).
  • Beispiel 155
  • N1-{[4-(4,5-Dihydrobenzo[2,3]thiepino[4,5-d][1,3]thiazol-2-ylamino)cyclohexyl]methy1}-4-fluor-1-benzolsulfonamid: 4 % Ertrag, 504 (ESMS, MH+); 1H-NMR (CDCl3) δ 8,02 (dm, 1H, J = 8,7 Hz), 7,90-7,85 (m, 2H), 7,51 (dm, 1H, J = 7,9 Hz), 7,36-7,16 (m, 4H), 4,86 (b, 1H), 4,42 (b, 1H), 3,30-3,20 (m, 2H), 2,83 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 2,02 (ABm, 4H), 1,70-0,80 (m, 12H).
  • Beispiel 156
    • N1-{[4-(4,5-Dihydrobenzo[2,3]thiepino[4,5-d][1,3]thiazol-2-ylamino)cyclohexyl]methyl}-4-methyl-1-benzolsulfonamid: 10 % Ertrag, 500 (ESMS, MH+); 1H-NMR (CDCl3) δ 8,02 (dd, 1H, J = 1,5, 8,0 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,51 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 7,33-7,28 (m, 3H), 7,15 (anscheinend dt, 1H, J = 1,2, 7,7 Hz), 4,92 (m, 1H), 4,39 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 3,19 (s, 2H), 2,80 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 2,44 (s, 3H), 2,02 (ABm, 4H), 1,60-1,01 (m, 7H).
  • Beispiel 157
    • N8-{[4-(4,5-Dihydrobenzo[2,3]thiepino[4,5-d][1,3]thiazol-2-ylamino)cyclohexyl]methyl}-8-chinolinsulfonamid: 53 % Ertrag, 537 (ESMS, MH+); 1H-NMR (CDCl3) δ 9,04 (dd, 1H, J = 1,6, 4,2 Hz), 8,45 (dd, 1H, J = 1,6, 7,4 Hz), 8,31 (dd, 1H, J = 1,8, 8,3 Hz), 8,08 (dd, 1H, J = 1,3, 8,2 Hz), 8,02 (dd, 1H, J = 1,4, 7,9 Hz), 7,68 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,59 (dd, 1H, J = 4,1, 8,2 Hz), 7,51 (dd, 1H, J = 1,3, 7,7 Hz), 7,31 (anscheinend dt, 1H, J = 1,5, 7,6 Hz), 7,15 (anscheinend dt, 1H, J = 1,5, 7,3 Hz), 6,41 (t, 1H, J = 6,1 Hz), 4,89 (breit, 1H), 4,15 (breit, 1H), 3,23 (breit, 1H), 3,18 (s, 2H), 2,71 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,35 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 1,99 (ABm, 4H), 1,74-0,86 (m, 5H).
  • Beispiel 158
    • N1-([4-(4,5-Dihydrobenzo[2,3]thiepino[4,5-d][1,3]thiazol-2-ylamino)cyclohexyl]methyl}-2-fluor-6-methyl-1-benzolsulfonamid: 10 % Ertrag, 518 (ESMS, MH+); 1H-NMR (CDCl3) δ 8,04 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,54 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,37-7,26 (m, 4H), 7,16 (tm, 1H, J = 7,0 Hz), 4,94 (breit, 1H), 4,59 (breit, 1H), 3,26 (m, 1H), 3,19 (s, 2H), 3,01 (m, 2H), 2,05 (ABM, 4H), 1,45 (s, 3H), 1,63-0,88 (m, 7H).
  • Beispiel 159
    • N-{5-[(9-Fluor-4,5-dihydrobenzo[2,3]thiepino[4,5-d][1,3]thiazol-2-yl)amino]pentyl}methansulfonamid: 45 % Ertrag; Analyse berechnet für C17H22N3S3O2F: C, 49,2; H, 5,34; N, 10,10. Angetroffen: C, 49,35; H, 5,33; N, 9,84; 1H-NMR (CDCl3) δ 7,77 (dd, 1H, J = 1,1, 7,5 Hz), 7,47 (dd, 1H, J = 1,5, 7,5 Hz), 6,87 (m, 1H), 5,46-5,41 (m, 1H), 4,77-4,71 (m, 1H), 3,30-3,00 (m, 8H), 2,96 (s, 3H), 1,76-1,20 (m, 6H).
  • Beispiel 160
    • N1-(5-[(9-Fluor-4,5-dihydrobenzo[2,3]thiepino[4,5-d][1,3]thiazol-2-yl)amino]pentyl}-2-methoxy-5-methyl-1-benzolsulfonamid: 55 % Ertrag; Analyse berechnet für C2H24N3FS3O3: C, 55,26; H, 5,41; N, 8,05. Angetroffen: C, 55,18; H, 5,58; N, 7,82; 1H-NMR (CDCl3), δ 7,75 (dd, 1H, J = 1,1, 7,5 Hz), 7,70 (s, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,29 (dd, 1H, J = 1,1, 7,5 Hz), 6,94-6,86 (m, 2H), 5,14-5,13 (m, 1H), 4,94-4,98 (m, 1), 3,93 (s, 3H), 3,26-3,12 (m, 6H), 2,91-2,83 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,70-1,13 (m, 6H).
  • Beispiel 161
    • N1-{5-[(9-Fluor-4,5-dihydrobenzo[2,3]thiepino[4,5-d][1,3]thiazol-2-yl)amino]pentyl}-2-fluor-1-benzolsulfonamid: 45 % Ertrag; Analyse berechnet für C22H23N3F2S3O2: C, 53,31; H, 4,68; N, 8,48. Angetroffen: C, 53,40; H, 4,87; N, 8,15; 1H-NMR (CDCl3) δ 7,92 (t, 1H, J = 6,5 Hz), 7,74 (dd, 1H, J = 1,1, 7,5 Hz), 7,60-7,53 (m, 1H), 7,47-7,46 (m, 1H), 7,30-7,18 (m, 2H), 6,89-6,83 (m, 1H), 5,43-5,40 (m, 1H), 5,16-5,12 (m, 1H), 3,24-3,12 (m, 6H), 2,99-2,92 (m, 2H), 1,59-1,29 (m, 6H).
  • Beispiel 162
    • N2-{5-[(9-Fluor-4,5-dihydrobenzo[2,3]thiepino[4,5-d][1,3]thiazol-2-yl)amino]pentyl}-2-thiophen-sulfonamid: 45 % Ertrag; Analyse berechnet für C20H22N3FS4O2: C, 49,67; H, 4,58; N, 8,6. Angetroffen: C, 49,25; H, 4,67; N, 8,2; M+ At 484. 1H-NMR (CDCl3), δ 7,74 (dd, 1H, J = 1,1, 7,5 Hz), 7,59-7,54 (m, 2H), 7,49-7,44 (m, 1H), 7,09-7,01 (m, 1H), 6,88-6,83 (m, 1H), 5,47-5,44 (m, 1H), 5,06-5,02 (m, 1H), 3,26-3,12 (m, 6H), 3,02-2,96 (m, 2H), 1,60-1,15 (m, 6H).
  • Die folgenden Beispiele wurden gemäß Schema 11b hergestellt, wie in den Synthesen von Formamiden beschrieben:
  • Beispiel 163
    • trans-N-4-[(4,5-Dihydrobenzo[2,3]thiepino[4,5-d][1,3]thiazol-2-ylamino)methyl]cyclohexyl-N-(2-methoxyethyl)formamid: 40 % Ertrag, 432 (ESMS, MH+); 1H-NMR (CDCl3) δ 8,17 & 8,08 (zwei s, 1H), 8,01 (dm, 1H, J = 8,0 Hz), 7,53 (dm, 1H, J = 7,7 Hz), 7,34 (tm, 1H, J = 7,5 Hz), 7,17 (dt, 1H, J = 1,0, 8,0 Hz), 5,53 (b, 1H), 3,53-3,38 (m, 3H), 3,48 (s, 3H), 3,19 (s, 2H), 3,24-3,07 (m, 4H), 1,98-1,01 (m, 11H).
  • Beispiel 164
    • trans-N-(4-[(9-Fluor-4,5-dihydrobenzo[2,3]thiepino-[4,5-d][1,3]thiazol-2-yl)amino]methylcyclohexyl)-N-(2-methoxyethyl)formamid: 24 % Ertrag, 450 (ESMS, MH+); 1H-NMR (CDCl3) δ 8,18 & 8,08 (zwei s, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 6,80 (m, 1H), 5,21 (m, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,43 (m, 3H), 3,33 (s, 2H), 3,15 (m, 4H), 1,99-1,05 (m, 11H).
  • Beispiel 165
    • trans-N-4-[(4,5-Dihydrobenzo[2,3]thiepino[4,5-d][1,3]thiazol-2-ylamino)methyl]cyclohexyl-N-isopropylformamid: 43 % Ertrag; 416 (ESMS, MH+); 1H-NMR (CDCl3) δ 8,22 & 8,18 (zwei s, 1H), 8,03 (dd, 1H, J = 1,4, 7,8 Hz), 7,52 (dd, 1H, J = 1,5, 8,4 Hz), 7,33 (anscheinend t, 1H, J = 7,0 Hz), 7,16 (anscheinend dt, 1H, J = 1,5, 8,4 Hz), 5,62-5,31 (b, 1H), 3,19 (s, 2H), 3,16 (m, 2H), 3,08 (m, 3H), 1,94-1,54 (m, 7H), 1,23 & 1,20 (zwei s, 6H), 1,14-1,01 (m, 3H).
  • Beispiel 166
    • N-(4-[(9-Fluor-4,5-dihydrobenzo[2,3]thiepino[4,5-d][1,3]thiazol-2-yl)amino]methylcyclohexyl)-N-isopropylformamid: 62 % Ertrag, 434 (ESMS, MH+); 1H-NMR (CDCl3) δ 8,21 & 8,18 (zwei s, 1H), 7,76 (dd, 1H, J = 2,9, 10,7 Hz), 7,47 (m, 1H), 6,87 (m, 1H), 5,52 (m, 1H), 4,29 & 3,60 (zwei m, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,22-3,06 (m, 6H), 1,27 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 1,21 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 1,92-0,90 (m, 9H).
  • II. Synthetische Verfahren für allgemeine Strukturen:
  • C. Tricyclische Verbindungen
  • Die in Sektion IC beschriebenen Beispiele sind nur für die Verfahren illustrativ, die verwendet werden, um tricyclische Verbindungen zu synthetisieren. Weitere Verbindungen können erhalten werden, wobei die in den Schemata 11–15 dargestellten Verfahren verwendet werden. Die Substituenten in den Schemata 11–15 werden in der detaillierten Beschreibung, soweit sie tricyclische Verbindungen betrifft, beschrieben.
  • Es kann notwendig sein, Schutz und Entfernung von Schutzgruppen-Strategien für Substituenten, wie z.B. Amino-, Amido-, Carbonsäure- und Hydroxylgruppen in den oben beschriebenen Syntheseverfahren zur Bildung tricyclischer Derivate einzubauen. Verfahren zum Einbau von Schutzgruppen und zur Entfernung von Schutzgruppen sind auf dem Gebiet wohlbekannt und können beispielsweise in Green, T.W. und Wuts, P.G.M. (1991) Protection Groups in Organic Synthetis, 2. Ausgabe John Wiley & Sons, New York, gefunden werden.
  • III. Orale Zusammensetzungen
  • Als spezifische Ausführungsform einer oralen Zusammensetzung einer Verbindung dieser Erfindung werden 100 mg von einer der hier beschriebenen Verbindungen mit ausreichend fein verteilter Laktose formuliert, um eine Gesamtmenge von 580 bis 590 mg bereitzustellen, um eine Größe 0 Hartgelkapsel zu befüllen.
  • IV. Pharmakologische Bewertung von Verbindungen an klonierten Neuropeptid-Y-Typ-Rezeptoren
  • Die pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden an ein oder mehr der klonierten menschlichen Neuropeptid-Y-Typ-Rezeptoren Y1, Y2, Y4 und Y5 unter Verwendung der unten beschriebenen Protokolle bewertet.
  • Zellkultur
  • COS-7-Zellen wurden auf 150 mm Platten in D-MEM mit Supplementen gezüchtet (Dulbecco's modifiziertes Eagle Medium mit 10 % Rinderkälberserum, 4 mM Glutamin, 100 Einheiten/ml Penicillin/100 µg/ml Streptomycin) und zwar bei 37°C und 5 % CO2. Grundplatten von COS-7-Zellen wurden mit Trypsin behandelt und 1:6 alle 3–4 Tage geteilt. Menschliche embryonale Nieren-293-Zellen wurden auf 150 mm-Platten in D-MEM mit Zusätzen (Minimal-Essenzial-Medium) mit Hank's Salzen und Supplementen gezüchtet (Dulbecco's modifi ziertes Eagle-Medium mit 10 % Rinderkälberserum, 4 mM Glutamin, 100 Einheiten/ml Penicillin/100 µg/ml Streptomycin) und zwar bei 37°C und 5 % CO2. Grundplatten von 293-Zellen wurden mit Trypsin behandelt und alle 3–4 Tage 1:6 geteilt. Maus-Fibroblasten LM(tk-)-Zellen wurden auf 150 mm-Platten in D-MEM mit Zusätzen gezüchtet (Dulbecco's modifiziertes Eagle-Medium mit 10 % Rinderkälberserum, 4 mM Glutamin, 100 Einheiten/ml Penicillin/100 µg/ml Streptomycin) und zwar bei 37°C, 5 % CO2. Grundplatten von LM(tk-)-Zellen wurden mit Trypsin behandelt und alle 3–4 Tage 1:10 verteilt.
  • LM(tk-)-Zellen, die stabil mit dem menschlichen Y5-Rezeptor transfiziert waren, wurden auf Routineweise aus einer adhärenten Monolager in eine lebensfähige Suspension umgewandelt. Adhärente Zellen wurden mit Trypsin am Zeitpunkt der Konfluenz geerntet, in einem Minimalvolumen von komplettem DMEM für eine Zellzählung resuspendiert und weiter auf eine Konzentration von 106-Zellen/ml in Suspensionsmedium verdünnt (10 % Rinderkälberserum, 10 % 10X Medium 199 (Gibco), 9 mM NaHCO3, 25 mM Glucose, 2 mM L-Glutamin, 100 Einheiten/ml Penicillin/100 µg/ml Streptomycin und 0,05 % Methylcellulose). Die Zellsuspension wurde in einem Schüttelinkubator 24 Stunden bei 37°C und 5 % CO2 gehalten. Die von den auf diese Weise gezüchteten Zellen geernteten Membranen können als große einheitliche Chargen in flüssigem Stickstoff gelagert werden. Alternativ können die Zellen in die adhärente Zellkultur in komplettem DMEM durch Verteilung auf Mikrotiterplatten mit 96 Vertiefungen zurückgeführt werden, beschichtet mit Poly-D-Lysin (0,01 mg/ml), gefolgt von einer Inkubation für 24 Stunden bei 37°C und 5 % CO2. Auf diese Weise hergestellte Zellen ergaben eine robuste und verlässliche NPY-abhängige Reaktion in cAMP-Radioimmunoassays, wie hiernach weiter beschrieben.
  • Embryonale Maus-Fibroblasten NIH-3T3-Zellen wurden auf 150 mm-Platten in Dulbecco's modifizierten Eagle-Medium (DMEM) mit Supplementen (10 % Rinderkälberserum, 4 mM Glutamin, 100 Einheiten/ml Penicillin/100 µg/ml Streptomycin) bei 37°C und 5 % CO2 gezüchtet. Grundplatten von NIH-3T3-Zellen wurden mit Trypsin behandelt und alle 3–4 Tage 1:15 geteilt.
  • Sf9- und Sf21-Zellen wurden in Monolagers auf 150 mm Gewebekulturschalen in TMN-FH-Medien, supplementiert mit 10 % fötalem Kälberserum bei 27°C und ohne CO2 gezüchtet. High Five-Insektenzellen wurden auf 150 mm Gewebekulturschalen in Ex-Cell 400TM-Medium, supplementiert mit L-Glutamin, gezüchtet, ebenfalls bei 27°C und ohne CO2.
  • Transiente Transfektion
  • Alle untersuchten Rezeptor-Subtypen (Mensch und Ratte Y1, Mensch und Ratte Y2, Mensch und Ratte Y4, Mensch und Ratte Y5) wurden transient in COS-7-Zellen durch das DEAE-Dextranverfahren transfiziert, wobei 1 µg DNA/106 Zellen verwendet wurde (Cullen, 1987). Der menschliche V1-Rezeptor wurde unter Verwendung bekannter Verfahren hergestellt (Larhammer et al., 1992).
  • Stabile Transfektion
  • Menschliche V1-, Y2- und Ratten-V5-Rezeptoren wurden mit einem G-418-Resistenzgen in die menschliche embryonale Nieren-293-Zelllinie durch ein Calciumphosphat-Transfektionsverfahren cotransfiziert (Cullen, 1987). Stabil transfizierte Zellen wurden mit G-418 selektiert. Menschliche Y4- und Y5-Rezeptoren wurden ähnlich in die Maus-Fibroblasten LM(tk-)-Zellen und NIH-3T3-Zellen transfiziert.
  • Die Bindung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung an menschliche Y1-, Y2-, Y4- und V5-Rezeptoren wurde unter Verwendung stabil transfizierter 293- oder LM(tk-)-Zellen, wie oben beschrieben, bewertet. Stabil transfizierte Zelllinien, die für die Bindungsassays verwendet werden können, beinhalten beispielsweise die für den menschlichen Y1-Rezeptor, 293-hY1-5 (hinterlegt am 04. Juni 1996 unter der ATCC-Hinterlegungsnummer CRL-12121), für den menschlichen Y2-Rezeptor, 293-hY2-10 (hinterlegt am 27. Januar 1994 unter der ATCC-Hinterlegungsnummer CRL-11537), für den menschlichen Y4-Rezeptor, L-hY4-3 (hinterlegt am 11. Januar 1995 unter der ATCC-Hinterlegungsnummer CLR-11799) und für den menschlichen Y5-Rezeptor, L-hY5-7 (hinterlegt am 15. November 1995 unter der ATCC-Hinterlegungsnummer CLR-11995). Diese Zelllinien wurden bei der American Type Culture Collection (ATCC), 10801 University Blvd., Manassas, Virginia 20110-2209, U.S.A. gemäß den Vorschriften des Budapester Vertrags für die internationale Anerkennung der Hinterlegung von Mikroorganismen für die Zwecke des Patentverfahrens hinterlegt.
  • Membranernte
  • Die Membranen wurden von COS-7-Zellen 48 Stunden nach der transienten Transfektion geerntet. Adhärente Zellen wurden zweimal in eiskalter phosphatgepufferter Salzlösung (138 mM NaCl, 8,1 mM Na2HPO4, 2,5 mM KCl, 1,2 mM KH2PO4, 0,9 mM CaCl2, 0,5 mM MgCl2, pH 7,4) gewaschen und durch Beschallung in eiskaltem Beschallungspuffer (20 mM Tris-HCl, 5 mM EDTA, pH 7,7) lysiert. Große Teilchen und Abfall wurden durch Zentrifugation bei niedriger Geschwindigkeit geklärt (200 × g, 5 min, 4°C). Die Membranen wurden von der Überstandsfraktion durch Zentrifugation (32.000 × g, 18 min, 4°C) gesammelt, mit eiskaltem hypotonem Puffer gewaschen und wieder durch Zentrifugation (32.000 × g, 18 min, 4°C) gesammelt. Das endgültige Membranpellet wurde durch Beschallung in einem kleinen Volumen eiskaltem Bindungspuffer (ungefähr 1 ml für jeweils 5 Platten: 10 mM NaCl, 20 mM HEPES, 0,22 mM (KH2PO4, 1,26 mM CaCl2, 0,81 mM MgSO4, pH 7,4) resuspendiert. Die Proteinkonzentration wurde durch das Bradford-Verfahren (Bradford, 1976) unter Verwendung des Bio-Rad Reagenz gemessen, wobei Rinderserumalbumin als Standard verwendet wurde. Die Membranen wurden für bis zu 1 Stunde auf Eis gehalten und frisch oder blitzgefroren verwendet und in flüssigem Stickstoff gelagert.
  • Die Membranen wurden auf ähnliche Weise von 293-, LM(tk-)- und NIH-3T3-Zellen hergestellt. Um Membranen aus Baculovirus-infizierten Zellen herzustellen, wurden 2 × 107 Sf21-Zellen in 150 mm Gewebekulturschalen gezüchtet und mit einem Hoch-Titer-Lage von hY5BB3 infiziert. Die Zellen wurden 2–4 Tage bei 37°C inkubiert und ohne CO2, bevor sie geerntet wurden und die Membranpräparation, wie oben beschrieben, durchgeführt wurde.
  • Die Membranen wurden ähnlich aus einem sezierten Ratten-Hypothalamus hergestellt. Gefrorene Hypothalami wurden 20 Sekunden in eiskaltem Beschallungspuffer mit der engen Sonde eines Virtishear-Homogenizers bei 1.000 Upm (Virtis, Gardiner, NY) homogenisiert. Große Teilchen und Abfall wurden durch Zentrifugation (200 × g, 5 min, 4°C) geklärt und die Überstandsfraktion auf Eis reserviert. Die Membranen wurden weiter aus dem Pellet durch Widerholung der Homogenisation und Zentrifugation für zwei weitere Male extrahiert. Die Überstandsfraktionen wurden gesammelt und einer Hochgeschwindigkeitszentrifugation (100.000 × g, 20 min, 4°C) unterworfen. Das endgültige Membranpellet wurde durch vorsichtiges Homogenisieren in einem kleinen Volumen eiskaltem Bindungspuffer (1 ml/g Feuchtgewichtgewebe) resuspendiert und für bis zu eine Stunde auf Eis gehalten oder blitzeingefroren und in flüssigem Stickstoff gelagert.
  • Radioligandenbindung an Membransuspensionen
  • Membransuspensionen wurden in Bindungspuffer verdünnt, supplementiert mit 0,1 % Rinderserumalbumin, um eine optimale Membran-Protein-Konzentration zu ergeben, so dass 125I-PYY (oder alternativer Radioligand, wie z.B. 125I-NpY 125I-PYY3-36 oder 125I-[Leu31Pro34]PYY), gebunden durch Membranen in dem Assay weniger als 10 % von 125I-PYY (oder dem alternativen Radioliganden), wie der Probe zugeführt (100.000 dpm/Probe = 0,08 nM für Kompetitions-Bindungsassays) war. 125I-PYY (oder der alternative Radioligand) und Peptid-Kompetitoren wurden ebenfalls auf die gewünschten Konzentrationen in supplementiertem Bindungspuffer verdünnt. Dann wurden individuelle Proben in einer Polypropylen-Mikrotiterplatte mit 96 Vertiefungen hergestellt, indem 125I-PYY (25 µl) (oder der alternative Radioligand) vermischt wurden sowie kompetierende Peptide oder supplementierter Bindungspuffer (25 µl) und schließlich die Membransuspensionen (200 µl). Die Proben wurden in einem 30°C Wasserbad unter konstantem Schütteln für 120 Minuten inkubiert. Die Inkubationen wurden durch Filtration über Whatman GF/C-Filter beendet (vorher mit 1 % Polyethylenimin beschichtet und vor der Verwendung an der Luft getrocknet), gefolgt von einem Waschen mit 5 ml eiskaltem Bindungspuffer. Auf dem Filter festgehaltene Membranen wurden mit MeltiLex solid scintillant (Wallac, Turku, Finnland) imprägniert und im Hinblick auf 125I in einem Wallac Beta-Plate Reader gezählt. Alternativ wurden Inkubationen in GF/C-Filterplatten durchgeführt (vorher mit 1 % Polyethylenimin beschichtet und vor der Verwendung an der Luft getrocknet), gefolgt von einer Vakuumfiltration und dreimal Waschen mit 300 µl eiskaltem Bindungspuffer. 50 µl UltimaGold (Packard) Scintillant wurde zugefügt und im Hinblick auf 1251 in eine Wallac MicroBeta Trilux gezählt. Eine nicht-spezifische Bindung wurde durch 300 nM menschliches NPY für alle Rezeptoren außer den Y4-Subtypen definiert; 100 nM menschliches PP wurde für menschliches Y4 und 100 nM Ratten-PP für Ratten-Y4 verwendet. Die spezifische Bindung und Zeitverlauf und Kompetitinsstudien waren typischerweise 80 %; die meiste nicht-spezifische Bindung war mit dem Filter assoziiert. Die Bindungsdaten wurden unter Verwendung einer nicht-linearen Regression und statistischen Techniken analysiert, die in dem GraphPAD Prism Package (San Diego, CA) zur Verfügung standen.
  • Funktioneller Assay: Radioimmunoassay von cAMP
  • Stabil transfizierte Zellen wurden auf Mikrotiterplatten mit 96 Vertiefungen ausgewählt und bis zur Konfluenz kultiviert. Um das Potenzial einer Rezeptor-Desensibilisierung zu reduzieren, wurde die Serumkomponente der Medien auf 1,5 % für 4 bis 16 Stunden vor dem Assay reduziert. Die Zellen wurden in Hank's gepufferter Salzlösung gewaschen oder in HBS (150 mM NaCl, 20 mM HEPES, 1 mM CaCl2, 5 mM KCl, 1 mM MgCl2 und 10 mM Glucose), supplementiert mit 0,1 % Rinderserumalbumin plus 5 mM Theophyllin und in derselben Lösung für 20 Minuten bei 37°C in 5 % CO2 prä-äquilibriert. Die Zellen wurden dann 5 Minuten mit 10 µM Forskolin inkubiert und mit verschiedenen Konzentrationen rezeptorselektiver Liganden. Der Assay wurde durch Entfernung von HBS beendet und durch Ansäuerung der Zellen mit 100 mM HCl. Intrazelluläres cAMP wurde extrahiert und mit einer modifizierten Version eines auf magnetischen Kügelchen basierenden Radioimmunassays (Advanced Magnetics, Cambridge, MA) quantifiziert. Der endgültige Antigen/Antikörper-Komplex wurde von freiem 125I-CAMP durch Vakuumfiltration durch einen PVDF-Filter in einer Mikrotiterplatte (Millipore, Badford, MA) getrennt. Die Filter wurden gestanzt und im Hinblick auf 125I in einem Packard gamma counter gezählt. Die Bindungsdaten wurden unter Verwendung einer nicht-linearen Regression und statistischen Techniken, die in dem GraphPAD Prism package (San Diego, CA) zur Verfügung standen, analysiert.
  • Funktionelle Assays: Intrazelluläre Calcium-Mobilisierung
  • Die intrazelluläre freie Calciumkonzentration wurde durch Mikrospektrofluorometrie unter Verwendung des fluoreszenten Indikator-Farbstoffs Fura-2/AM gemessen. Stabil transfizierte Zellen wurden auf eine 35 mm Kulturschale, enthaltend ein Glasabdeckungsinsert, ausgewählt. Die Zellen wurden mit HBS gewaschen und mit 100 µl Fura-2/AM (10 µM) 20 bis 40 Minuten beladen. Nach einem Waschen mit HBS zur Entfernung der Fura-2/AM-Lösung wurden die Zellen in HBS 10 bis 20 Minuten äquilibriert. Die Zellen wurden dann mit dem 40X-Objektiv eines Leitz Fluovert FS-Mikroskops sichtbar gemacht und die Fluoreszenzemission wurde bei 510 nM mit Anregungswellenlängen, alternierend zwischen 340 nM und 380 nM bestimmt. Rohfluoreszenzdaten wurden in Calciumkonzentrationen unter Verwendung von Standard-Calciumkonzentrationskurven und Software-Analysetechniken umgewandelt.
  • Materialien
  • Zellkulturmedien und Supplemente stammten von Specialty Media (Lavallette, NJ). Zellkulturplatten (150 mm und Mikrotiter mit 96 Vertiefungen) stammten von Corning (Corning, NY). Sf9, Sf21 und High Five-Insektenzellen wie auch das Baculovirus-Transfer-Plasmid, pBlueBacIIITM, wurden von Invitrogen (San Diego, CA) erworben. TMN-FH-Insektenmedium, komplementiert mit 10 % fötalem Kälberserum, und die Baculovirus-DNA, BaculoGoldTM, wurde von Pharmingen (San Diego, CA) erhalten. Ex-Zell 400TM-Medium mit L-Glutamin wurde von JRH Scientific erworben. Mikrotiterplatten aus Polypropylen mit 96 Vertiefungen stammten von Co-star (Cambridge, MA). Alle Radioliganden stammten von New England Nuclear (Boston, MA). Kommerziell erhältliches NPY und verwandte Peptidanaloga stammten entweder von Bachem California (Torrance, CA) oder Peninsula (Belmont, CA); [D-Trp32]NPY und PP C-terminale Fragmente wurden durch speziellen Auftrag von Chiron Mimotopes Peptide Systems (San Diego, CA) synthetisiert. Das Bio-Rad-Reagenz stammte von Bio- Rad (Hercules, CA). Rinderserumalbumin (ultrafettfrei, A-7511) stammte von Sigma (St. Louis. MO). Alle anderen Materialien waren Reagenziengrad.
  • Radioliganden-Bindungsassay-Ergebnisse
  • Die oben beschriebenen Verbindungen wurden unter Verwendung klonierter menschlicher NPY-Rezeptoren einem Assay unterzogen. Die bevorzugten Verbindungen erwiesen sich als die selektiven NPY (Y5)-Antagonisten. Die Bindungsaffinitäten etlicher Verbindungen für NPY (Y5) sind in Tabelle 1 illustriert. Tabelle 1
    Figure 00470001
    Tabelle 1 (Fortsetzung)
    Figure 00480001
    Tabelle 1 (Fortsetzung)
    Figure 00490001
    Tabelle 1 (Fortsetzung)
    Figure 00500001
    Tabelle 1 (Fortsetzung)
    Figure 00510001
    Tabelle 1 (Fortsetzung)
    Figure 00520001
    Tabelle 1 (Fortsetzung)
    Figure 00530001
  • Funktionale Assay-Ergebnisse
  • Die funktionale in vitro-Aktivität etlicher Verbindungen wurde unter Verwendung eines Radioimmunoassays von cAMP charakterisiert, wobei die Ergebnisse in Tabelle 2 zusammengefasst sind. Tabelle 2: Funktionelle Antagonismus-Daten
    Beispiel # Ki (h NPY-5), nM pKb
    104 6,8 8,6
    157 5,7 7,7
    Schema 1A: Synthese von Seitenketten
    Figure 00540001
    • i) BOC2O, CH2Cl2, DIEA;
    • ii) R16SO2Cl, DIEA;
    • iii) TFA, CH2Cl2;
    • iv) R16SO2Cl, DIEA
  • R14, R15, R16, X, m, p und s sind hier beschrieben.
    Figure 00540002
    Schema 1B: Synthese von Seitenketten
    Figure 00540003
    • i) BOC2O, CH2Cl2, DIAS;
    • ii) R16SO2Cl, DIAS;
    • iii) TFA, CH2Cl2;
    • iv) R16SO2Cl, DIAS
  • R16, q und r sind hier beschrieben
    Figure 00550001
    Schema 1C: Synthese von Seitenketten
    Figure 00550002
    • i) BOC2O, CH2Cl2, DIAS;
    • ii) R16SO2Cl, DIAS;
    • iii) TFA, CH2Cl2;
    • iv) R16SO2Cl, DIAS
  • R16, R10, m und p sind hier beschrieben
    Figure 00550003
    Schema ID: Synthese von Seitenketten
    Figure 00550004
    • i) BOC2O, CH2Cl2, DIAS;
    • ii) R16SO2Cl, DIAS;
    • iii) TFA, CH2Cl2;
    • iv) R16SO2Cl, DIAS
  • R16, R9, p und m sind hier beschrieben
    Figure 00550005
    Schema 1E: Synthese von Seitenketten
    Figure 00560001
    • i) BOC2O, CH2Cl2, DIEA,
    • ii) Säurechlorid, gefolgt von einer Reduktion mit B2H6; DIEA;
    • iii) ein Formulierungsmittel, wie z.B. 1H-Benzotriazol-1-carboxaldehyd;
    • iv) TFA, CH2Cl2
    Figure 00560002
  • R13, m und p sind Substituenten, wie hier beschrieben. Schema 1F: Synthese von Seitenketten
    Figure 00560003
    • i) eine Schutzgruppe, wie z.B. BOC (unter Verwendung von BOC2O) oder Benzyl (Bn) unter Verwendung von Benzoylchlorid, gefolgt von einer Reduktion des Amids;
    • ii) Säurechlorid, gefolgt von einer Reduktion mit B2H6;
    • iii) Formulierungsmittel wie z.B. 1H-Benzotriazol-1-carboxaldehyd;
    • iv) H2, Pd/C
    Figure 00570001
  • R13, m und p sind Substituenten, wie hier beschrieben Schema 1G: Synthese von Seitenketten
    Figure 00570002
    Schema 6A: Synthese von Thioharnstoffen
    Figure 00570003
    • a. Benzoylisothiocyanat
    • b. K2CO3, MeOH
    Figure 00570004
    Schema 6B: Synthese von Thioharnstoffen
    Figure 00570005
    • a. Benzoylisothiocyanat
    • b. K2CO3, MeOH
    • c. Alkylhalogenid oder Acylhalogenid, gefolgt von einer Boran-Reduktion
    • d. Formulierungsmittel wie z.B. 1H-Benzotriazol-1-carboxaldehyd
    • e. HCl oder TFA
    Figure 00580001
    Schema 6C: Synthese von Thioharnstoffen
    Figure 00580002
    • a. Benzoylisothiocyanat
    • b. K2CO3, MeOH
    • c. Alkylhalogenid oder Acylhalogenid gefolgt von einer Boran-Reduktion
    • d. R12COCl
    • e. HCl oder TFA
    Figure 00580003
    Schema 7A: Synthese von Bromketonen
    Figure 00580004
    Schema 7B: Synthese von Chlorketonen
    Figure 00580005
    Schema 10: Synthese von Seitenketten
    Figure 00590001
    • a. Diphenylphosphorylazid, Triethylamin, Toluol;
    • b. Hitze;
    • c. HOCH2Ph
    Schema 11A: Synthese von Thioharnstoffen
    Figure 00590002
    • a. Benzoylisothiocyanat
    • b. K2CO3, MeOH
      Figure 00590003
      Schema 11B: Synthese von Thioharnstoffen
      Figure 00590004
    • a. Benzoylisothiocyanat
    • b. K2CO3, MeOH
    • c. Alkylhalogenid oder Acylhalogenid, gefolgt von einer Boran-Reduktion
    • d. Formylierungsmittel, wie z.B. 1H-Benzotriazol-1-carboxaldehyd
    • e. HCl oder TFA
    Figure 00600001
    Schema 11C: Synthese von Thioharnstoffen
    Figure 00600002
    • a. Benzoylisothiocyanat
    • b. K2CO3, MeOH
    • c. Alkylhalogenid oder Acylhalogenid, gefolgt von einer Boran-Reduktion
    • d. R19COCl
    • e. HCl oder TFA
      Figure 00600003
      Schema 11D: Synthese von Thioharnstoffen
      Figure 00600004
    • a. Benzoylisothiocyanat
    • b. K2CO3, MeOH
    • c. Alkylhalogenid oder Acylhalogenid, gefolgt von einer Boran-Reduktion
    • d. R12COCl
    • e. HCl oder TFA
    Figure 00610001
    Schema 12: Synthese von Bromketonen
    Figure 00610002
    L = Abgangsgruppe, wie z.B. Br
    X = S, SO, SO2
    DMD = Dimethyldioxiran
    mCPBA = m-Chlorperbenzoesäure Schema 13A: Synthese von tricyclischen Verbindungen
    Figure 00620001
    Schema 13B: Synthese von tricyclischen Verbindungen
    Figure 00620002
    Schema 13C: Synthese der tricyclischen Verbindungen
    Figure 00630001
    Schema 13D: Synthese der tricyclischen Verbindungen
    Figure 00630002
    Schema 13E: Synthese der tricyclischen Verbindungen
    Figure 00640001
    Schema 14A: Synthese der tricyclischen Verbindungen
    Figure 00640002
    Schema 14B: Synthese der tricyclischen Verbindungen
    Figure 00650001
    Schema 15: Synthese von Seitenketten
    Figure 00650002
    • a. Diphenylphosphorylazid, Triethylamin, Toluol;
    • b. Hitze;
    • c. HOCH2Ph
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Claims (29)

  1. Verbindung mit der folgenden Struktur:
    Figure 00700001
    worin R1 H, F, Cl, Br, -CN, -OH, -NO2, -NR5R6, -SO2R5, -(CH2)nOR5, -(CH2)nCONR5R6, -(CH2)nNR5COR5, Perfluoralkyl, Polyfluoralkyl, Aminoalkyl oder geradkettiges oder verzweigtes C1-7-Alkyl ist; worin R5 unabhängig H oder geradkettiges oder verzweigtes C1-7-Alkyl ist; worin R6 unabhängig H oder geradkettiges oder verzweigtes C1-7-Alkyl ist; worin jedes n unabhängig eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 6 ist; worin R8 ist:
    Figure 00700002
    worin Y C oder N ist; worin R7 unabhängig geradkettiges oder verzweigtes C1-7-Alkyl ist; worin R9 unabhängig H oder geradkettiges oder verzweigtes C1-4-Alkyl ist; worin R10 unabhängig H oder geradkettiges oder verzweigtes C1-4-Alkyl ist; worin R11 ist:
    Figure 00710001
    worin R12 H, geradkettiges oder verzweigtes C1-7-Alkyl, -(CH2)uOR17 oder -O(CH2)uOR17 ist; worin R13 unabhängig H, -(CH2)uOR5, -(CH2)tCONR5R6, -(CH2)uNR5COR5, -(CH2)tCOR7, -(CH2)tCO2R5, -(CH2)uNR5R6, -(CH2)uCN, geradkettiges oder verzweigtes C1-7-Alkyl, C1-7-Alkyl, in dem die C2-7-Atome gegebenenfalls mit einem oder mehreren F oder Cl substituiert sein können, C3-7-Cycloalkyl-C1-7-alkyl, geradkettiges oder verzweigtes C2-7-Alkenyl oder -Alkinyl oder C3-7-Cycloalkyl, Phenyl oder C1-6-Phenylalkyl ist, worin das Phenyl oder C1-6-Phenylalkyl mit einem oder mehreren aus F, Cl, -CN, -NO2, -NR5R6, -SO2R5, -(CH2)nCOR7, -(CH2)nOR5, -(CH2)nCONR5R6, -(CH2)nNR5COR5, -(CH2)nCO2R5, -(CH2)nSO2NR5R6, geradkettigem oder verzweigtem C1-7-Alkyl, Perfluoroalkyl, Polyfluoroalkyl oder Aminoalkyl substituiert sein kann; oder R12 und R13 zusammen mit der Amidverknüpfung, an die sie gebunden sind, Pyrrolidinonyl, Piperidonyl oder Oxazolidinonyl sind; worin R14 H, geradkettiges oder verzweigtes C1-4-Alkyl, F oder -(CH2)rOR5 ist; worin R15 H, geradkettiges oder verzweigtes C1-4-Alkyl oder F ist; mit der Maßgabe, daß dann, wenn R14 -OH ist, R15 nicht F sein kann; worin R16 Perfluoroalkyl, unsubstituiertes geradkettiges oder verzweigtes C1-7-Alkyl, substituiertes geradkettiges oder verzweigtes C2-7-Alkyl, worin das C2-7-Alkyl mit einem oder mehreren aus F, Cl, -CN, -SO2R5, -(CH2)nCOR7, -(CH2)nOR5, -(CH2)nCONR5R6, -(CH2)nNR5COR5, -(CH2)nCO2R5, -(CH2)nOCF3, Perfluoroalkyl, Polyfluoroalkyl oder Aminoalkyl, geradkettigem oder verzweigtem C2-7-Alkenyl oder -Alkinyl oder C3-7-Cycloalkyl oder -Cycloalkenyl substituiert sein kann; Phenyl, Heteroaryl oder C1-7- Phenylalkyl, worin das Phenyl, Heteroaryl oder C1-7-Phenylalkyl mit einem oder mehreren aus F, Cl, Br, -CN, -NO2, -NR5R6, -(CH2)nNR5COR5, -SO2R5, -(CH2)nCOR7, -(CH2)nOR5, -(CH2)nCONR5R6, -(CH2)nCO2R5, -(CH2)nSO2NR5R6, E thylendioxy, Methylendioxy, geradkettigem oder verzweigtem C1-7-Alkyl, Perfluoroalkyl, Polyfluoroalkyl oder Aminoalkyl, geradkettigem oder verzweigtem C2-7-Alkenyl oder -Alkinyl oder C3-7-Cycloalkyl oder -Cycloalkenyl substituiert sein kann; Chinolinyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl oder 2,1,3-Benzothiadiazolyl ist, worin das Chinolinyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl oder 2,1,3-Benzothiadiazolyl mit einem oder mehreren aus F, Cl, Br, -CN, -NO2, -NR5R6, -(CH2)nNR5COR5, -SO2R5, -(CH2)nCOR7, -(CH2)OR5, -(CH2)nCONR5R6, -(CH2)nCO2R5, -(CH2)nSO2NR5R6, Ethylendioxy, Methylendioxy, geradkettigem oder verzweigtem C1-7-Alkyl, Perfluoroalkyl, Polyfluoroalkyl oder Aminoalkyl substituiert sein kann; ist; mit der Maßgabe, daß dann, wenn R8
    Figure 00720001
    ist, R16 nicht Chinolinyl sein kann; worin R17 H, geradkettiges oder verzweigtes C1-4-Alkyl, Perfluoroalkyl oder Polyfluoroalkyl ist; worin R19 -(CH2)uOR5, -NR5R6, Phenyl oder Heteroaryl ist, worin das Phenyl oder Heteroaryl mit einem oder mehreren aus F, Cl, Br, -CN, -NO2, -NR5R6, -(CH2)nNR5COR5, -SO2R5, -(CH2)nCOR7, -(CH2)nOR5, -(CH2)nCONR5R6, -(CH2)nCO2R5, -(CH2)nSO2NR5R6, Ethylendioxy, Methylendioxy, geradkettigem oder verzweigtem C1-7-Alkyl, Perfluoroalkyl, Polyfluoroalkyl oder Aminoalkyl, geradkettigem oder verzweigtem C2-7-Alkenyl oder -Alkinyl oder C3-7-Cycloalkyl oder -Cycloalkenyl substituiert sein kann; worin jedes p unabhängig eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 2 ist; worin jedes r unabhängig eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 3 ist; worin jedes s unabhängig eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 6 ist; worin t eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 4 ist; worin jedes u unabhängig eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich 4 ist; worin z eine ganze Zahl von 2 bis 7 ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin die Verbindung das (+)-Enantiomer ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, worin die Verbindung das (–)-Enantiomer ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Struktur:
    Figure 00730001
  5. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Struktur:
    Figure 00730002
  6. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Struktur:
    Figure 00730003
  7. Verbindung nach Anspruch 1, worin R8
    Figure 00730004
    ist und worin R11
    Figure 00740001
    ist.
  8. Verbindung nach Anspruch 7, worin R1 unabhängig H, F, Cl oder Br ist; und R16 unsubstituiertes geradkettiges oder verzweigtes C1-7-Alkyl, Phenyl, Heteroaryl oder C1-7-Phenylalkyl ist, worin das Phenyl, Heteroaryl oder C1-7-Phenylalkyl mit einem oder mehreren aus F, Cl, Br, -CN, -NO2, -NR5R6, -(CH2)nNR5COR5, -SO2R5, -(CH2)nCOR7, -(CH2)nOR5, -(CH2)nCONR5R6, -(CH2)nCO2R5 und -(CH2)nSO2NR5R6 substituiert sein kann; und p 1 ist.
  9. Verbindung nach Anspruch 8, worin R8
    Figure 00740002
  10. Verbindung nach Anspruch 9, worin die Verbindung
    Figure 00740003
    Figure 00750001
    ist.
  11. Verbindung nach Anspruch 7, worin R8
    Figure 00750002
    ist.
  12. Verbindung nach Anspruch 11, worin die Verbindung aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus:
    Figure 00750003
    besteht.
  13. Verbindung nach Anspruch 1, worin die Verbindung aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus:
    Figure 00760001
    besteht.
  14. Verbindung nach Anspruch 13 mit der Struktur:
    Figure 00770001
  15. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung aus einem der Ansprüche 1 bis 14 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt.
  16. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 15, worin die Menge der Verbindung eine Menge von ca. 0,01 mg bis ca. 800 mg ist.
  17. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 16, worin die Menge der Verbindung eine Menge von ca. 0,01 mg bis ca. 500 mg ist.
  18. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 17, worin die Menge der Verbindung eine Menge von ca. 0,01 mg bis ca. 250 mg ist.
  19. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 18, worin die Menge der Verbindung eine Menge Von ca. 0,1 mg bis ca. 60 mg ist.
  20. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 19, worin die Menge der Verbindung eine Menge von ca. 1 mg bis ca. 20 mg ist.
  21. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 15 bis 20, worin der Träger eine Flüssigkeit und die Zusammensetzung eine Lösung ist.
  22. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 15 bis 20, worin der Träger ein Feststoff und die Zusammensetzung eine Tablette ist.
  23. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 15 bis 20, worin der Träger ein Gel und die Zusammensetzung ein Suppositorium ist.
  24. Pharmazeutische Zusammensetzung, die durch Kombinieren einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 und eines pharmazeutisch annehmbaren Trägers hergestellt ist.
  25. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die durch Kombinieren einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 und eines pharmazeutisch annehmbaren Trägers hergestellt wird.
  26. Verwendung der Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Fettsucht.
  27. Verwendung der Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Depression.
  28. Verwendung der Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung einer Abnormalität, worin die Abnormalität durch das Vermindern der Aktivität eines humanen Y5-Rezeptors gelindert wird.
  29. Verwendung der Verbindung nach Anspruch 28, worin die Abnormalität eine Eßstörung, Fettsucht, Bulimia nervosa, eine Sexualstörung, eine Fortpflanzungsstörung, Depression, ein epileptischer Anfall, Hypertonie, Hirnblutung, Stauungsherzinsuffizienz oder eine Schlafstörung ist.
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