【発明の詳細な説明】
アミノチアゾール誘導体、その製造方法およびそれを含有してなる医薬組成物
本発明の主題は、新しいチアゾールの分枝アミノ誘導体、その製造方法および
それを含有してなる医薬組成物である。これらの新規チアゾール誘導体は、ＣＲ
Ｆ（コルチコトロピン放出因子）拮抗活性を有しており、したがって、医薬組成
物における活性成分を構成することができる。
コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）は、１９８１年にVale W．et al．（Sci
ence，1981，213，1394-1397）により４１アミノ酸からなる配列が特徴付けられ
たペプチドである。ＣＲＦは、視床下部下垂体副腎軸の調節（副腎皮質刺激ホル
モン：ＡＣＴＨの放出）およびその病状ならびにそれにより生じる抑鬱症候群に
関係する主要な内因性因子である。ＣＲＦは、また、β−エンドルフィン、β−
リポトロピンおよびコルチコステロンを分泌させる。したがって、ＣＲＦは、副
腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）およびより一般的にはプロオピオメラノコルチ
ン（ＰＯＭＣ）から誘導されたペプチド分泌の生理的調節物質である。ＣＲＦは
、その視床下部局在化に加えて中枢神経系ならびに副腎および精巣などの神経外
組織においても分布している。ＣＲＦの存在は、また、炎症の進行の間にも見ら
れた。
多くの動物実験は、ＣＲＦの中枢投与により、一般に行動の改変：例えば、ラ
ットにおける、新奇恐怖症、性的受容性の低下、食物消費の減少および睡眠に手
間取るなどの種々の不安を起こす作用を生じる。ＣＲＦの脳室内注射もまた、し
ばしば動物において不安の状態を伴う、青斑のノルアドレナリン作動性ニューロ
ンの興奮を増加させる。ラットでは、ＣＲＦまたは関連ペプチド（例えば、ウロ
コルチン（urocortin）、ソーバジン（sauvagin））の中枢または末梢投与によ
り、覚醒状態および周囲に対する情動反応性の増加などの中枢作用に加えて、空
腹、胃酸分泌、腸通過および排便における改変ならびに緊張作用を誘発する。Ｃ
ＲＦは、また、一方、ある動物モデルにおける炎症前の役割と共に、他方、炎症
に続く血管透過性の増加により誘発される作用の抑制物質として、炎症性応答
の複雑な調節にも関係している。
ペプチド拮抗物質、アルファー螺旋ＣＲＦ（９−４１）（ａｈ−ＣＲＦ）、ま
たは特異的抗体の使用（Rivier J．et al.，Science，1984，224，889-891）に
より、これらの作用の全てにおいてこのペプチドの役割を確認することができる
。また、これらの実験では、神経内分泌、内臓および行動の観点から生理的、精
神的または免疫的ストレスの間に観察される複雑な応答が一体となる点において
もヒトにおけるＣＲＦの重要な役割も確認された（Morley J.E．et al.，Endocr
ine Review，1987，8，3，256-287；Smith M.A．et al.，Horm．Res.，1989，31
，66-71）。さらに、臨床データは、ストレスの状態から生じる多くの障害にお
けるＣＲＦの有効な関与を支持している（Gulley L.R．et al.，J.Clin．Psychi
atry，1993，54，1，(suppl.)，16-19）：例えば、
ヒトにおけるＣＲＦをベースとする試験（静脈内投与）の存在により、抑鬱患
者におけるＡＣＴＨ応答の改変を示すことができる（Breier A．et al.，Am．J.
Psychiatry，1987，144，1419-1425）；
ある病状における内因性ＣＲＦの過剰分泌の発見、例えば、薬物治療していな
い患者、抑鬱患者またはアルツハイマー病タイプの痴呆症に罹患している患者に
おける脳脊髄液中の高ＣＲＦレベルの発見（Nemeroff C.B．et al.，Science，1
984，226，4680，1342-1343；Regul．Pept.，1989，25，123-130）、または、自
殺者の皮質中のＣＲＦ受容体の減少した密度（Nemeroff C.B．et al.，Arch.Gen
．Psychiatry，1988，45，577-579）の発見；
ＣＲＦ依存性ニューロンの機能不全は、アルツハイマー病、パーキンソン病、
ハンティングトン舞踏病および筋萎縮性側索硬化症などの重い病状においても示
唆されている（De Souza，E.B.，Hospital Practice，1988，23，59）。
多くの動物種におけるＣＲＦの中枢投与は、ストレス状態のヒトにおいて得ら
れるものと同様の行動的影響を生じる。それらが繰り返されると、これらの影響
は、疲労、高血圧症、心臓障害、空腹における改変、排便の改変（大腸炎、過敏
性結腸）、胃酸分泌における改変、高血糖症、発育不良（retarded growth）、
食欲不振、新奇恐怖症、生殖障害、免疫抑制（炎症の進行、多重感染および癌）
および種々の神経精神医学的障害（鬱病、神経性食欲不振および不安）などの
種々の病状の原因となり得る。
対照ペプチド拮抗物質、ａｈ−ＣＲＦの脳室内経路による注射は、外因性ＣＲ
Ｆの投与か、または内因性ＣＲＦレベルの増加をそれら自体で誘発することがで
きるストレス誘発因子（エーテル、圧迫、騒音、電気ショック、アルコール禁断
症状、手術）の使用のいずれかにより得られる影響を予防する。これらの結果は
、ＣＲＦに構造的に関係し、ａｈ−ＣＲＦに比べて持続した作用時間を有する多
くの拮抗ペプチド分子の研究により確認される（Rivier J．et al.，J．Med．Ch
em.，1993，36，2851-2859；Menzaghi F．et al.，J．Pharmacol．Exp．Ther.，
1994，269，2，564-572；Hernandez J.F．et al.，J．Med．Chem.，1993，36，2
860-2867）。かかるＣＲＦ拮抗性ペプチド化合物は、例えば、米国特許5,109,11
1、5,132,111および5,245,009ならびにPCT出願WO 92/22576およびWO96/19499に
記載されている。
さらに、予備研究は、三環抗鬱薬が脳におけるＣＲＦレベルおよびＣＲＦ受容
体の数を調節することを示した（Grigoriadis D.E．et al.，Neuropsycho-pharm
acology，1989，2，53-60）。同様に、ベンゾジアゼピン抗不安薬は、ＣＲＦの
作用を逆転させ得るが（Britton K.T．et al.，Psychopharmacology，1988，94
，306）、これらの物質の作用機序は、完全には説明されない。これらの結果は
、必要により、ＣＲＦ受容体の非ペプチド拮抗物質分子の必要性増大を増強して
いる。
また、免疫抑制、生殖能力障害および糖尿病発症の慢性ストレス状態の３つの
起こり得る結果を報告することも重要である。
ＣＲＦは、多くの種（マウス、ラットおよびヒト）の下垂体および脳、ならび
に、心臓、骨格筋（ラット、マウス）および妊娠中の子宮筋層および胎盤におい
て特徴付けられた特異的膜受容体と相互に作用し合うことによりかかる作用を発
揮する。
すでに多くの２−アミノチアゾール誘導体が知られている。ヨーロッパ特許出
願462 264には、２位の第三アミンが、１つのアミン誘導体を含む各々少なくと
も１つのヘテロ原子を有する２つの置換基を有してなる２−アミノチアゾール誘
導体が開示されている。これらの化合物は、血小板活性化因子の拮抗物質（ＰＡ
Ｆ−acether）であり、喘息、あるアレルギーもしくは炎症性症状、心臓血管病
、高血圧症、および種々の腎臓病の治療における用途、または、避妊薬としての
用途を有する。
英国出願2 022 285には、免疫応答を調節する活性を有し、抗炎症性を有する
化合物が記載されている。それらは、２位が第二アミン基で置換されているチア
ゾール誘導体である。
ヨーロッパ特許出願432 040には、いくつかの２−アシルアミノチアゾール誘
導体が記載されている。これらの化合物は、コレシストキニンおよびガストリン
の拮抗物質である。
抗炎症性を有する２−アミノ−４,５−ジフェニルチアゾール誘導体もまた知
られている（日本特許出願01 75 475）。
２,２−ジアリールクロメノチアゾール誘導体の製造のための合成中間体とし
て有用である２−アミノ−４−(４−ヒドロキシフェニル)チアゾール誘導体もま
た知られている（ヨーロッパ特許出願205 069）。
２−(Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ)チアゾール誘導体もまたJ．Chem．Soc
．Perkin，Trans 1，1984，2，147-153およびJ．Chem．Soc．Perkin，Trans 1，
1983，2，341-347に記載されている。
PCT出願WO 94/01423には、一般式：
［式中、Ｒ3ａはアルキルを表すことができ、Ｒ4ａは、置換フェニルを表すこと
ができる］
で示される２−アミノチアゾール誘導体が記載されている。殺虫薬として用いら
れるこれらの化合物は、複素環の５位に置換基を持っていない。
同様に、PCT出願WO 96/16650には、一般式：［式中、Ｒ2ｂは、置換フェニルを表し、Ｒ1ｂは、アルキルを表し、Ｒ3ｂは、
アルキルを表し、Ｒ4ｂは、スルホニルまたはアシルを表す］
で示される化合物が記載されている；これらの化合物は、抗生物質として用いら
れる。
ヨーロッパ特許出願283 390には、他のチアゾール誘導体のうち、式：
［式中、ｍは、０ではない］
で示される２−(Ｎ−アルキル−Ｎ−ピリジルアルキルアミノ)チアゾール誘導体
が記載されている。
２位のアミンが非分枝ピリジルアルキル基で置換されているこれらの誘導体は
、特に、中枢コリン作動性伝達刺激活性を有する。従って、それらは、ムスカリ
ン受容体の作用物質として用いることができ、記憶障害および老人性痴呆症の治
療における用途を提供する。
ヨーロッパ特許出願576 350および659 747には、２位のアミンが分枝アルキル
またはアラルキル置換基を有する第３アミンである２−アミノチアゾール誘導体
がＣＲＦ受容体に対して結合性を有すると記載されている。これらの化合物には
、チアゾール環の２位の第三アミンの置換基として置換フェニルを有する化合物
はない。
米国特許5,063,245には、イン・ビトロで１マイクロモルに近い濃度でＣＲＦ
のその特異的受容体への結合を置換することが可能であるＣＲＦの拮抗物質が記
載されている。その後、非ペプチド分子に関する多くの特許出願が公開された。
例えば、PCT出願WO 94/13643、WO 94/13644、WO 94/13661、WO 94/13676、WO 94
/13677、WO 94/10333、WO 95/00640、WO 95/10506、WO 95/13372、WO 95/33727
、WO 95/33750もしくはWO 95/34563またはヨーロッパ特許出願691 128もしくは7
29 758。
本発明の主題であるいくつかのチアゾールの分枝アミノ誘導体がＣＲＦ受容体
に対して優れた結合性を示すことを見出した。さらにまた、それらの構造から、
これらの分子は、薬理活性を与える、治療で一般的に用いられる溶媒および溶液
中での良好な分散性および／または溶解性を有し、また、それが、これらの経口
および非経口生薬形態の調製を容易にする。
本発明の主題は、式：
［式中、
Ｒ1およびＲ2は、同一または異なっており、各々独立して、ハロゲン原子；(
Ｃ1−Ｃ5)ヒドロキシアルキル；(Ｃ1−Ｃ5)アルキル；アラルキル（ここで、ア
リール部分は、(Ｃ6−Ｃ8)であり、アルキル部分は、(Ｃ1−Ｃ4)である）；(Ｃ1
−Ｃ5)アルコキシ；トリフルオロメチル基；ニトロ基；ニトリル基；
基−ＳＲ（ここで、Ｒは、水素、(Ｃ1−Ｃ5)アルキル、またはアラルキル（ここ
で、アリール部分は、(Ｃ6−Ｃ8)であり、アルキル部分は、(Ｃ1−Ｃ4)である）
を表す）；基−Ｓ−ＣＯ−Ｒ（ここで、Ｒは、(Ｃ1−Ｃ5)アルキル基、またはア
ラルキル（ここで、アリール部分は、(Ｃ6−Ｃ8)であり、アルキル部分は、(Ｃ1
−Ｃ4)である）を表す）；基−ＣＯＯＲａ（ここで、Ｒａは、水素または(Ｃ1−
Ｃ5)アルキルを表す）；基−ＣＯＮＲａＲｂ（ここで、Ｒａおよび
Ｒｂは、Ｒａについての前記定義と同じである）；基−ＮＲａＲｂ（ここで、Ｒ
ａおよびＲｂは、Ｒａについての前記定義と同じである）；
基−ＣＯＮＲｃＲｄまたは−ＮＲｃＲｄ（ここで、ＲｃおよびＲｄは、それらが
結合している窒素原子と一緒になって５員〜７員の複素環を構成する）；または
、
基−ＮＨＣＯ−ＮＲａＲｂ（ここで、ＲａおよびＲｂは、Ｒａについての前記定
義と同じである）を表し；
Ｒ3は、水素を表すか、または、Ｒ1およびＲ2についての前記定義と同じであ
り；
Ｒ4は、(Ｃ1−Ｃ5)アルキル；ヒドロキシメチル基；ホルミル基；またはハロ
ゲン原子を表し；
Ｒ5は、(Ｃ1−Ｃ5)アルキル；シクロアルキルアルキル基（ここで、シクロア
ルキルは、(Ｃ3−Ｃ7)であり、アルキルは、(Ｃ1−Ｃ5)である）；炭素原子３〜
６個のアルケニル；(Ｃ1−Ｃ5)ヒドロキシアルキル；アルキルカルボニルオキシ
アルキル基（ここで、アルキルは、(Ｃ1−Ｃ5)である）；または炭素原子３〜６
個のアルキニル基を表し；
Ｒ6は、以下に定義する置換基Ｚ １個以上で置換されているフェニル；以下
に定義する基Ｚ １個以上で置換されているＣ5−Ｃ7単環式ヘテロ芳香族基；ま
たは、所望により環中にＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子１個以上を含
有していてもよいシクロアルキル基と縮合した、所望によりＯ、ＮおよびＳから
選択されるヘテロ原子１個以上を含有していてもよい芳香族単環からなるＣ9−
Ｃ10二環式基（該二環式基は、以下に定義する置換基Ｚ １個以上で置換されて
おり、芳香族環により式中の窒素に結合されている）を表し、ただし、Ｒ6は、
置換インダンを表さず、置換基Ｚは、ハロゲン原子、ニトロ基、ヒドロキシル基
、トリフルオロメチル基、(Ｃ1−Ｃ5)アルキル、(Ｃ1−Ｃ5)チオアルキル、
基−ＮＲａＲｂ（ここで、ＲａおよびＲｂは、Ｒａについての前記定義と同じで
ある）、(Ｃ1−Ｃ5)ヒドロキシアルキル、(Ｃ1−Ｃ5)アルコキシ、トリフルオロ
メチルオキシ基、アルコキシアルキル（ここで、アルキルは、(Ｃ1−Ｃ5)である
）、基−ＣＯＯＲａ （ここで、Ｒａは、前記定義と同じである）、
基−ＣＯＮＲａＲｂ（ここで、ＲａおよびＲｂは、Ｒａについての前記定義と同
じである）、カルボキシ（Ｃ1−Ｃ5)アルキル、アルコキシカルボニルアルキル
（ここで、アルキルは、(Ｃ1−Ｃ5)である）、(Ｃ1−Ｃ5)アルキルカルボニル、
アルキルカルボニルアルキル（ここで、アルキルは、(Ｃ1−Ｃ5)である）、モル
ホリノカルボニルまたはモルホリノカルボニル(Ｃ1−Ｃ5)アルキル基、または、
基−ＮＲａＣＯＯＲｂ（ここで、ＲａおよびＲｂは、前記定義と同じである）、
基−ＮＨＣＯＲｃ（ここで、Ｒｃは、(Ｃ1−Ｃ8)アルキルを表す）、シクロアル
キルカルボニル（ここで、シクロアルキルは、(Ｃ3−Ｃ6)である）、シクロアル
キルアルキルカルボニル（ここで、シクロアルキルは、(Ｃ3−Ｃ6)であり、アル
キルは、(Ｃ1−Ｃ3)である）、ベンゾイル、フェニル（ここで、該フェニルは、
非置換であるか、または、(Ｃ1−Ｃ5)アルキル、(Ｃ1−Ｃ5)アルコキシ、ハロゲ
ン原子、ニトロ基、ヒドロキシル基、もしくは、トリフルオロメチル基で置換さ
れている）から選択される基を表す］
で示される化合物、それらの立体異性体、それらの付加塩、それらの水和物およ
び／またはそれらの溶媒和物である。
単環式ヘテロ芳香族基は、特に、アゼピニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリ
ダジニル、ピリミジル、トリアジニル、フリルおよびチエニルから選択される基
を表す。
Ｃ9−Ｃ10二環式基の例は、１,２,３,４−テトラヒドロナフチルならびにＮ、
ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含有してなる基であり、例え
ば、１,２,３,４−テトラヒドロキノリル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノ
リル、１,２,３,４−テトラヒドロフタラジニル、１,２,３,４−テトラヒドロキ
ナゾリニル、１,２,３,４−テトラヒドロキノキサリニル、１,２,３,４−テトラ
ヒドロシンノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロベンゾトリアジニル、クロマ
ニル、イソクロマニル、インドリニル、イソインドリニル、２,３−ジヒドロイ
ンダジル、２,３−ジヒドロベンゾイミダゾリル、１,２−ジヒドロベンゾトリア
ゾリル、２,３−ジヒドロベンゾフラニル、２,３−ジヒドロベンゾチエニル、２
,３−ジヒドロベンゾイソチアゾリル、２,３−ジヒドロベンゾチアゾリル、２,
３−ジヒドロベンゾイソオキサゾリル、２,３−ジヒドロベンゾオキサゾリル、
１,２−ジヒドロベンゾオキサジニル、１,２,３,４−テトラヒドロフタリジニル
、
８,９−ジヒドロプリニルが挙げられる。これらの二環式基は、１個以上の前記
定義の置換基Ｚで置換されている。
５員〜７員の複素環の例としては、モルホリン、ピペリジンまたはピロリジン
が挙げられる。
本明細書では、アルキル基またはアルコキシ基は、直鎖状または分枝鎖状であ
る。
ハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。
本発明の有利な化合物は、Ｒ6が式(Ｉ)についての定義と同じ置換基Ｚ １個
以上で置換されているフェニル基またはテトラヒドロナフチル基を表し、Ｒ1、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が式(Ｉ)についての定義と同じである化合物、それらの
立体異性体、それらの塩、それらの水和物および／またはそれらの溶媒和物であ
る。
これらの化合物うち、特に好ましくは、Ｒ4がメチルを表し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3お
よびＲ5が式(Ｉ)についての定義と同じである化合物、それらの立体性異性体、
それらの水和物および／またはそれらの溶媒和物である。
これらの化合物のうちさらに好ましくは、Ｒ1および／またはＲ2がハロゲン、
トリフルオロメチル、(Ｃ1−Ｃ5)アルキルまたは(Ｃ1−Ｃ5)アルコキシを表し、
Ｒ4がメチルを表し、Ｒ6が少なくとも２位が式(Ｉ)についての定義と同じ置換基
Ｚで置換されているフェニルを表し、Ｒ3およびＲ5が式(Ｉ)についての定義と同
じである化合物、それらの立体異性体、それらの塩、それらの水和物および／ま
たはそれらの溶媒和物である。
かくして、最も好ましくは、以下の化合物：
４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(５−エト
キシカルボニル−２−メトキシフェニル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール、
４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(５−クロ
ロ−２−メチルフェニル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール、
４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(２−トリ
フルオロメチルフェニル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール、
４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(２−メト
キシフェニル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール、
４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(２,６−
ジクロロフェニル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール、
４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(２,５−
ジクロロフェニル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール、
４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(２−クロ
ロ−５−メチルフェニル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール、
４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(２−クロ
ロ−５−トリフルオロメチルフェニル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール、
４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(２−クロ
ロ−５−メトキシフェニル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール、
４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(５−クロ
ロ−２−メトキシフェニル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール、
４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(５−クロ
ロ−２−エトキシフェニル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール、
４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(２−メト
キシ−５−メチルフェニル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール、
４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(２,５−
ジメチルフェニル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール、
４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(２,５−
ジフルオロメチルフェニル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール、
４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(２−メト
キシ−５−トリフルオロメチルフェニル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール、
４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(２,５−
ジメトキシフェニル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール、
４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(２−メト
キシ−５−メトキシカルボニルフェニル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール、
４−(２,４−ジクロロフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(２,５−ジクロロフ
ェニル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール、
４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(５−アセ
チル−２−メトキシフェニル)−Ｎ-プロピルアミノ]チアゾール、
４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(２−(メ
トキシ)−５−(フェニル)フェニル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール、
４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(２,６−
ジメトキシフェニル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール、
４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(２−メト
キシ−６−メチルフェニル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール、
４−(２,４−ジクロロフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(２−メトキシ−６
−メチルフェニル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール、
４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(５−エチ
ル−２−メトキシフェニル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール、
４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(５−ブロ
モ−２−メトキシフェニル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール、
４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(２−メト
キシ−５−ｏ−トリルフェニル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール、
４−(２,４,６−トリクロロフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−２,５−ジトリ
フルオロメチルフェニル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール、
４−(２,４−ジクロロフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(２,５−ジトリフル
オロメチルフェニル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール、
４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(２−メト
キシ−５−ニトロフェニル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール、
４−(２,４−ジクロロフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(２,６−ジクロロ−
５−メチルフェニル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール、
４−(２,４−ジクロロフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(２−メトキシ−６
−メチルフェニル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール、
４−(２,４−ジクロロフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(５−クロロ−２−
メチルフェニル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール、
４−(４−クロロ−２−トリフルオロメチルフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ
−(５−クロロ−２−メチルフェニル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール、
４−(２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル)−５−メチル−２−[
Ｎ−(２−メトキシ−５−メチルフェニル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール、
４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(２−メチ
ルチオ−５−トリフルオロメチルフェニル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール、
４−(２,４−ジクロロ−５−メチルフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(２−
メトキシ−５−メチルフェニル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール、
４−(２−クロロ−４,５−ジメチルフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(２−
メトキシ−５−メチルフェニル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール、
４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(２−メト
キシ−５−メトキシカルボニルフェニル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール、
４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(５−クロ
ロ−２−メチルフェニル)−Ｎ−プロパ−２−イニルアミノ]チアゾール、
それらの立体異性体、それらの塩、それらの水和物および／またはそれらの溶
媒和物である。
遊離形態の本発明化合物は、一般に、塩基性特性を示す。しかしながら、置換
基の性質によっては、酸性特性を示すものもある。
式(Ｉ)で示される化合物の医薬上許容される酸または塩基との塩（可能な場合
）が好ましい塩であるが、式(Ｉ)で示される化合物を単離することができ、特に
、それらを精製することができるか、または、純粋な異性体を得ることができる
塩もまた本発明の主題を形成する。
式(Ｉ)で示される化合物の付加塩の製造のための医薬上許容される酸としては
、塩酸、リン酸、フマル酸、クエン酸、シュウ酸、硫酸、アスコルビン酸、酒石
酸、マレイン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ラクトビオニン酸、グルコン
酸、グルカル酸、コハク酸、スルホン酸およびヒドロキシプロパンスルホン酸が
挙げられる。
式(Ｉ)で示される化合物が酸性特性を有する場合に式(Ｉ)で示される化合物と
の付加塩の製造のための医薬上許容される塩基としては、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウムまたは水酸化アンモニウムが挙げられる。
本発明化合物およびそれらの製造に有用な中間体は、当業者によく知られてい
る方法に従って、特に、ヨーロッパ特許出願576 350および659 747に従って、製
造される。
以下の反応スキームは、式(Ｉ)で示される化合物の合成のための製造プロセス
を示す。
スキーム１ 別の態様によると、本発明の主題は、また、式(III)：
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、式(Ｉ)についての定義と同じであり、Hal
は、ハロゲン原子、好ましくは、臭素原子または塩素原子を表す］
で示されるアルファ−ハロゲン化誘導体、好ましくは、アルファ−臭素化または
アルファ−塩素化誘導体を
式：［式中、Ｒ6は、式(Ｉ)についての定義と同じである］
で示されるチオ尿素と反応させて（経路Ａ）、式(II)：
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ6は、式(Ｉ)についての定義と同じである
］
で示される化合物を得、次いで、これをアルキル化反応に付して、式(Ｉ)で示さ
れる化合物を得るか、または
式：
［式中、Ｒ5およびＲ6は、式(Ｉ)についての定義と同じである］
で示されるチオ尿素と反応させて（経路Ｂ）、直接、式(Ｉ)で示される化合物を
得、
所望により、次いで、得られた式(Ｉ)で示される化合物をそれらの起こり得る
立体異性体に分離するか、および／または、塩化して対応する塩を形成すること
を特徴とする式(Ｉ)で示される化合物の製造方法である。
前記プロセスで用いられるアルキル化反応は、塩基、好ましくは水素化ナトリ
ウムの存在下、例えばハロゲン化アルキルなどの適当なアルキル化剤の作用によ
り当業者によく知られている通常の条件下で行われる。
式(III)で示される誘導体は、式：
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、式(Ｉ)についての定義と同じである］
で示される対応する非ハロゲン化ケトンから、（ｉ）酢酸、四塩化炭素またはジ
エチルエーテルなどの適当な有機溶媒中、臭素の作用により、または（ii）Bull
．Chem．Soc．Japan，1987，60，1159-1160および2667-2668に記載の方法に従っ
て第四アンモニウムトリブロミドの作用により、または（iii）J．Org．Chem．1
964，29，3451-3461に従ってクロロホルムおよび酢酸エチルの混合物などの有機
溶媒中、臭化銅(II)の作用により、得ることができる。変形例として、式(II)で
示される化合物は、フリーデル−クラフツ反応により、式：
で示される置換ベンゼンに対する２−ブロモプロピオニルブロミドの作用により
得ることができる。
前記ケトンは、一般に知られているか、または、市販の製品である。これらの
化合物は、当業者によく知られている方法に従って、ルイス酸の存在下、フリー
デル−クラフツ反応により製造することができる。
チオ尿素誘導体(IVａ)および(IVｂ)は、式：
［式中、Protは、保護基、例えば、ベンゾイルまたはピバロイルを表し、Ｒ5お
よびＲ6は、式(Ｉ)についての定義と同じである］
で示される化合物から、好ましくはアンモニア、水酸化ナトリウムまたはヒドラ
ジンを用いて室温から反応混合物の還流温度までの範囲の温度で塩基性処理する
ことにより、または、好ましくは塩酸を用いて酸性処理することにより得られる
。
式(Ｖａ)および(Ｖｂ)で示される化合物は、公知の方法に従って、イソチオシ
アナート、例えば、イソチオシアン酸ベンゾイルまたはイソチオシアン酸ピバロ
イルを、式(VIａ)および(VIｂ)：
［式中、Ｒ5およびＲ6は、式(Ｉ)について定義したと同じである］
で示される対応するアミンと反応させることにより、製造される。
第二アミン(VIｂ)は、式：
Ｒ6−ＮＨ2 （VIａ）
で示される第一アミンを、
式Ｒ'5−ＣＨＯ（式中、Ｒ'5は、直鎖状アルキル部分が炭素原子１個だけ短い
式(Ｉ)についての定義と同じＲ5を表す）で示されるアルデヒドと反応させ、次
いで、室温で、アルカノール中、好ましくはエタノールまたはメタノール中、該
イミンを水素化アルカリ金属で、例えばNaBH4で還元することにより、または、
試薬および溶媒の両方として作用する式Ｒ'5ＣＯＯＨで示される酸と反応させる
ことにより（水素化アルカリ金属の添加の間にin situでアルデヒドが形成され
る）、または
プロトン受容体、好ましくはトリエチルアミンの存在下、ジクロロメタンなど
のハロゲン化炭化水素から選択される有機溶媒中、酸ハロゲン化物または酸無水
物と反応させることにより、製造される。次いで、この反応から誘導されたアミ
ドを、ジエチルエーテル型の有機溶媒中、AlLiH4などの水素化アルカリ金属で還
元する。
前記式(Ｉ)で示される化合物は、また、水素原子または炭素原子１個以上がそ
れらの放射性同位体、例えば、トリチウムまたは炭素−１４により置換された化
合物を包含する。かかる標識化合物は、調査、代謝もしくは薬物動態研究におい
て、または、受容体リガンドとして生化学試験において、有用である。
本発明化合物を生化学的および薬理学的研究の主題とした。それらは、非常に
有利な薬理特性を有する。E．B．De Souzaにより記載された方法（J．Neurosci.
，1987，7，1，88-100）に従って、本発明化合物は、１０μm未満の濃度でＣＲ
Ｆまたはヨウ素化関連ペプチド（ウロテンシン（urotensin）、ソーバジン（sau
vagin））の動物（ラット、マウス）またはヒト脳の膜上または培養細胞に存在
する特異的受容体への結合を置換する。
本発明化合物の構造と類似の構造の化合物は、この結合を有意には置換しない
ので、このことは、驚くべきことであり、意外なことである。ＣＲＦは、視床下
部下垂体腎臓軸の活性を制御する神経ペプチドである。この因子は、ストレス関
連内分泌物および行動応答に関与する。
実際、ＣＲＦは、自律神経系のある機能のような行動を調節することができる
ことが示されている（G.F．Koob，F.E．Bloom，Fed．Proc.，1985，44，259；M.
R．Brown，L.A．Fisher，Fed．Proc.，1985，44，243）。特に、ＣＲＦは、コル
チコトロピン（ＡＣＴＨ）、β−エンドルフィンおよびプロオピオメラノコルチ
ン由来の他のペプチドの分泌を誘発する（A．Tazi et al.，Regul．Peptides，1
987，18，37；M.R．Brown et al.，Regul．Peptides，1986，16，321；C.L.Will
iams et al.，Am．J．Physio1.，1987，G 582，253）。
したがって、本発明化合物は、これらの内因性物質の分泌の調節に有用である
。それらは、特に、ストレスに対する応答（行動、情動状態、胃腸および心臓血
管障害、免疫系障害）を軽減するための薬剤の活性成分としての用途、および、
さ
らに一般的には、例えば、精神医学的障害、不安、鬱病、神経性食欲不振、性的
行動および生殖能力障害、アルツハイマー病などのＣＲＦに関係する病状におけ
る用途を提供する。
本発明化合物は、非常に安定であり、したがって、薬剤の活性成分を構成する
のに特に適している。
本発明は、また、所望により１種類以上の適当な不活性賦形剤と組み合わせて
、活性成分として式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬上許容される塩の一を
含有してなる医薬組成物にも及ぶ。
各投与単位では、式(Ｉ)で示される活性成分は、所定の日用量に適する量で存
在する。各投与単位は、好適には、用量および例えば、錠剤、ゼラチンカプセル
剤など、サシェ、アンプル、シロップ剤など、滴剤、経皮もしくは経粘膜パッチ
などの所望の投与のタイプに従って、投与単位が活性成分０.５〜２００mgを含
有するように調節され、毎日、０.５〜８００mgが投与されるのが好ましい。
本発明化合物は、また、例えば、抗不安剤、抗鬱薬または食欲不振誘発剤など
の所望の治療に有用な別の活性成分と組み合わせて用いることもできる。
式(Ｉ)で示される化合物は、全く毒性がない；それらの毒性は、前記障害およ
び疾患の処置薬としてのそれらの使用に適している。
式(Ｉ)で示される化合物は、前記疾患の処置のためのヒトを含む哺乳動物への
投与のための医薬組成物に製剤化することができる。
かくして得られた医薬組成物は、好都合には、例えば注射用または経口溶液剤
、糖衣錠、裸錠またはゼラチンカプセル剤などの種々の形態で提供される。活性
成分として式(Ｉ)で示される化合物の少なくとも１つまたはその塩の一を含有す
る医薬組成物は、ストレス関連疾患の予防目的または治療目的の処置のために、
および、さらに一般には、ＣＲＦに関連する病状：例えば、クッシング病、神経
精神医学的障害、例えば、鬱病、不安、パニック、強迫障害、気分障害、行動障
害、攻撃性、食欲不振、病的飢餓、高血糖症、発育不良（retarded growth）、
睡眠障害、全てのタイプの癲癇および鬱病；アルツハイマー病、パーキンソン病
；ハンティングトン舞踏病；筋萎縮性側索硬化症；血管、心臓および脳障害；性
的行動および生殖能力障害；免疫抑制（immunodepression）、免疫抑制
（immunosuppression）、炎症の進行、多重感染、慢性関節リウマチ、変形性関
節症、ブドウ膜炎、乾癬および糖尿病；癌、胃腸障害およびそれに由来する炎症
（過敏性および炎症性結腸、下痢）；痛みの知覚における障害、睡眠障害に関係
するかまたは無関係の線維筋肉痛、疲労、片頭痛；（アルコール）依存症および
薬物禁断症状に関係する症状などの処置において、特に有用である。
用量は、患者の年齢、体重および健康状態、症状の性質および重篤度、ならび
に投与経路に従って広範囲に変わることができる。この投薬は、１日約０.５mg
〜２００mg、好ましくは１日約０.５〜８００mgの用量を１回以上投与すること
からなる。
経口投与、舌下投与、皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与、経皮投与、経粘膜
投与、局所投与または直腸投与のための本発明の医薬組成物において、活性成分
は、慣用的な医薬担体と混合した投与のための単位形態で動物およびヒトに投与
される。投与のための適当な単位形態は、錠剤、ゼラチンカプセル剤、粉末剤、
顆粒剤および経口溶液剤または懸濁剤などの経口形態、舌下投与および経口投与
のための形態、皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与、鼻内投与または眼内投与の
ための形態ならびに直腸投与のための形態からなる。
錠剤の形態の固体組成物を調製する場合、主要活性成分を、ゼラチン、デンプ
ン、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアガムなどの医薬
ビヒクルと混合する。該錠剤は、スクロースまたは他の適当な物質で被覆するこ
とができるか、または、別法として、それらは、持続型または遅延型活性を有す
るように、かつ、活性成分を予め決定された量て連続的に放出するように処理す
ることができる。
ゼラチンカプセル剤の調製物は、活性成分を希釈剤と混合し、得られた混合物
をゼラチン軟カプセルまたはゼラチン硬カプセル中に注ぐことにより得られる。
シロップ剤またはエリキシル剤の形態の調製物は、甘味剤（好ましくはカロリ
ーフリー）、防腐剤としてのメチルパラベンおよびプロピルパラベン、ならびに
風味増強剤および適当な着色剤と一緒に活性成分を含有する。
水分散性粉末剤または顆粒剤は、分散剤または湿潤剤、またはポリビニルピロ
リドンのような懸濁化剤、および甘味剤または矯味矯臭剤との混合物の形態で活
性成分を含有する。
直腸投与のためには、直腸温度で溶融する結合剤、例えば、カカオ脂またはポ
リエチレングリコールを用いて調製される坐剤が用いられる。
非経口投与、鼻内投与または眼内投与のためには、生理学上適する分散剤およ
び／または湿潤剤、例えば、プロピレングリコールまたはブチレングリコールを
含有する水性懸濁剤、等張性生理食塩水溶液剤または無菌の注射用溶液剤が用い
られる。
経粘膜投与のためには、エンハンサー、例えば胆汁酸塩、親水性ポリマー、例
えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒ
ドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、
デキストラン、ポリビニルピロリドン、ペクチン、デンプン、ゼラチン、カゼイ
ン、アクリル酸、アクリル酸エステルおよびその共重合体、ビニルポリマーまた
は共重合体、ビニルアルコール、アルコキシポリマー、ポリエチレンオキシドの
ポリマー、ポリエーテルまたはその混合物の存在下、活性成分を製剤化する。
活性成分は、また、所望により１種類以上の担体または添加剤を用いて、マイ
クロカプセルの形態で製剤化することができる。
活性成分は、また、シクロデキストリン、例えば、α−、β−もしくはγ−シ
クロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンまたはメ
チル−β−シクロデキストリンとの複合体の形態で提供される。
以下の実施例は、本発明を限定するものではなく、説明するものである。
製造例には、本発明化合物を得ることができる種々の中間体の合成方法を記載
する。これらの中間体は、全て、当業者によく知られている方法に従って得られ
る。
れる。
式(Ｉ)で示される化合物のプロトン核磁気共鳴スペクトル（1Ｈ ＮＭＲ）は、
場合によって、２００ＭＨｚまたは１００ＭＨｚで記録した。化学シフトは、pp
mで示され、結合定数は、ヘルツで示される。
本発明化合物は、理論値によるパーセンテージ分析を示す。
表１に示す本発明化合物もまた、それらの構造に従ったＮＭＲスペクトルを有
する。
製造例
式(III)で示されるケトンの製造
製造例１
２−ブロモ−１−(２,４−ジクロロフェニル)プロパン−１−オン（化合物１
−１）
室温で、１−(２,４−ジクロロフェニル)プロパン−１−オン７gのジクロロメ
タン４２０mlおよびメタノール１４０mlの混合物中溶液にテトラブチルアンモニ
ウムトリブロミド１７.４gを添加する。２４時間後、該反応混合物を真空濃縮す
る。残留物を水に溶解させ、酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾
燥させ、真空蒸発させ；次いで、残留物を溶離液としてシクロヘキサン／酢酸エ
チル２０／１（ｖ／ｖ）混合物を用いてシリカゲルカラム上で精製して、油状物
を得る。
同様の方法で適当なケトンを用いて以下の化合物を得る：２−ブロモ−１−(
２−クロロ−４−メトキシフェニル)プロパン−１−オン（化合物１−２）。
製造例２
２−ブロモ−１−(２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル)プロパン−
１−オン（化合物２−１）
段階１：不活性雰囲気下、０℃で、３−クロロ−４−シアノベンゾトリフルオ
リド１９.５gのエーテル２５０ml中溶液にエチルマグネシウムのジエチルエーテ
ル中溶液（３Ｍ）６３mlを添加する。室温で４時間反応させた後、該反応混合物
を再度０℃に冷却する。塩酸（１０Ｎ）５mlを添加する。添加完了後、該混合物
を還流させながら（６０℃）１時間加熱する。室温に戻した後、水性相をエーテ
ルで抽出し、次いで、ジクロロメタンで抽出する。有機相をNaCl飽和溶液で洗浄
した後、硫酸ナトリウムで乾燥させる。真空蒸発後、残留物をシリカゲル上で精
製する；溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル２０／１（ｖ／ｖ）；収率＝９２
％。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１.１０（ｔ,３Ｈ）；２.９４（ｑ,２Ｈ）；７.８
４
（ｓ,２Ｈ）；７.９２（ｓ,１Ｈ）。
段階２：室温で、前記で得られた生成物１１.８gのジクロロメタン５００ml中
溶液にテトラブチルアンモニウムトリブロミド２６gを添加する。次いで、該混
合物を３５−４０℃で３時間加熱する。再度、室温で、有機相を水で洗浄し、次
いで、NaCl飽和溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させる。次いで、真空
蒸発させる；収率＝９７％。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０.８９（ｄ,３Ｈ）；５.１６（ｑ,１Ｈ）；７.６
１（ｍ,２Ｈ）；７.６７（ｍ,１Ｈ）。
製造例３
２−ブロモ−１−(２,４,６−トリクロロフェニル)エタン−１−オン（化合物
３−１）
アルゴン下、０℃で、１,３,５−トリクロロベンゼン３１.１gの溶液にブロモ
アセチルブロミド１５.２mlを添加し、次いで、塩化アルミニウム２３.３gを少
量に分けて（２時間かけて）添加する。次いで、該反応混合物を８０℃で８時間
加熱する。室温に戻した後、ジクロロメタンで希釈し、次いで、０℃で塩酸（１
Ｎ）を添加する。水性相をジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、水で洗浄
し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させる。蒸発残留物をシリカ上で精製する；
収率＝７０％。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：４.７７（ｓ,２Ｈ）；７.８５（ｓ,２Ｈ）。
このプロセスの変形例は、ＣＨ2Ｃｌ2溶媒を用いること、および、１０℃付近
の温度で操作することからなる。１,３−ジクロロ−４−メチルベンゼンで出発
して、２−ブロモ−１−(２,４−ジクロロ−５−メチルフェニル)エタン−１−
オン（化合物３−２）を得る。
同様の方法で２−ブロモ−１−(２−クロロ−４,５−ジメチルフェニル)エタ
ン−１−オン（化合物３−３）を製造する。
アミンの製造
製造例４
６−アミノ−７−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン（化合物
４−１）
段階１：無水酢酸１００mlに７−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフ
タレン１２.０mlを溶解させ、次いで、無水酢酸１０mlに溶解させた発煙硝酸３.
６mlを添加する。該反応混合物を室温で１時間攪拌する。
氷を添加した後、該混合物を１０Ｎ水酸化ナトリウムで中和し、次いで、酢酸
エチルで抽出する。得られた溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、蒸発乾
固させる。得られた残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーに付し、
酢酸エチル／ヘキサン１０／９０（ｖ／ｖ）混合物で溶離することにより精製し
て、２つの異性体を分離する。所望の生成物３.３gを黄色の結晶の形態で得る。
段階２：酢酸６０mlおよび濃塩酸３０mlに前記で得られた生成物３.２gを溶解
させ、次いで、SnCl2・H2O １０gを添加し、該反応混合物を還流させながら３時
間加熱する。次いで、蒸発させ、得られた残留物を炭酸ナトリウム飽和溶液に溶
解させ、酢酸エチルデ抽出する。得られた溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次
いで、蒸発乾固させる。所望の生成物２.６５gを結晶の形態で得る；収率９７％
。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１.７４−１.８０（ｍ,４Ｈ,−ＣＨ2−ＣＨ2−）
；２.６４−２.６８（ｍ,４Ｈ,−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2）；３.６７（ｍ,
２Ｈ,−ＮＨ2）；３.６８（ｓ,３Ｈ,−ＯＣＨ3）；６.４６（ｓ,１Ｈ,Ｈ1）；６
.５１（ｓ,１Ｈ,Ｈ4）。
製造例５
Ｎ−プロピル−２,４−ジクロロアニリン（化合物５−１）
段階１：アルゴン下、０℃で、２,４−ジクロロアニリン９.２gの無水塩化メ
チレン１００ml中溶液にトリエチルアミン９.５mlを添加し、次いで、塩化プロ
ピオニル５.９mlを滴下する。次いで、反応混合物の温度を室温まで上昇させる
。有機相を水で洗浄し、次いで、NaCl飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
させ、真空下、蒸発乾固させる。加熱しつつジクロロメタンに得られた残留物を
溶解させた後、イソプロピルエーテルを添加する。
所望の生成物９.６gを白色の結晶の形態で得る；収率＝８０％；融点＝１２１
℃。
段階２：アルゴン下、前記で得られた生成物９.６gのテトラヒドロフラン８０
ml中溶液に水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン中１Ｍ溶液５０ml
をゆっくりと添加する。該反応混合物を還流させながら２時間加熱する。０℃で
、水を添加し、次いで、水酸化ナトリウムを添加することにより、過剰の水素化
アルミニウムリチウムを注意深く分解する。沈殿物を除去した後、真空下、有機
溶液を蒸発乾固させる。得られた残留物をジエチルエーテルに溶解させ、次いで
、塩酸の１Ｎ溶液で抽出する。水性相をｐＨ＝１２に調節し、ジクロロメタンで
抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、蒸発させる。所望の生
成物７.５gを油状物の形態で得る；収率＝８４％。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０.９９（ｔ,２Ｈ）；１.５７（ｍ,２Ｈ）；３.０
１（ｔ,２Ｈ）；４.２７（１Ｈ）；６.４−７.２（ｍ,３Ｈ）。
前記製造例５について示した方法を行うことにより、かつ、原料として適当な
第一アミンを用いることにより、以下の化合物を製造する：
Ｎ−プロピル−２−クロロアニリン（化合物５−２）
Ｎ−プロピル−３−クロロアニリン（化合物５−３）
Ｎ−プロピル−２−メチルアニリン（化合物５−４）
Ｎ−プロピル−２−メトキシアニリン（化合物５−５）
Ｎ−プロピル−２−トリフルオロメトキシアニリン（化合物５−６）
Ｎ−プロピル−２,６−ジクロロアニリン（化合物５−７）
Ｎ−プロピル−２,５−ジクロロアニリン（化合物５−８）
Ｎ−プロピル−２−クロロ−５−トリフルオロメチルアニリン（化合物５−９
）
Ｎ−プロピル−２−クロロ−５−メトキシアニリン（化合物５−１０）
Ｎ−プロピル−５−クロロ−２−メトキシアニリン（化合物５−１１）
Ｎ−プロピル−５−クロロ−２−エトキシアニリン（化合物５−１２）
Ｎ−プロピル−２,５−ジメチルアニリン（化合物５−１３）
Ｎ−プロピル−２−メトキシ−５−メチルアニリン（化合物５−１４）
Ｎ−プロピル−２−メトキシ−５−トリフルオロメチルアニリン（化合物５−
１５）
Ｎ−プロピル−2,５−ジメトキシアニリン（化合物５−１６）
Ｎ−プロピル−２,４,６−トリクロロアニリン（化合物５−１７）
Ｎ−プロピル−２,６−ジメトキシアニリン（化合物５−１８）
製造例６
Ｎ−プロピル−５−ブロモ−２−メトキシアニリン（化合物６−１）
段階１：Simada T．（Sci．Pap．Inst．Phys．Chem．Res．Jpn.，Vol．35，No
．884，pp 365-371，1938）による方法を行うことにより、４−ブロモ−２−ニ
トロフェノールから５−ブロモ−２−メトキシニトロベンゼンを得る。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：３.９４（ｓ,３Ｈ）；７.０６（ｄ,１Ｈ）；７.６
４（ｄｄ,１Ｈ）；８.２３（ｄ,１Ｈ）。
段階２：エタノール−水混合物中、鉄および濃塩酸の存在下、前記で得られた
生成物を還元する。製造例５の記載に従って、得られた５−ブロモ−２−メトキ
シアニリンをアシル化し、次いで、還元する。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１.００（ｔ,３Ｈ）；１.６６（ｍ,２Ｈ）；３.０
５（ｔ,２Ｈ）；３.８１（ｓ,３Ｈ）；４.２５（ｍ,１Ｈ）；６.５５−６.７４
（ｍ,３Ｈ）。
製造例７
Ｎ−プロピル−２−メトキシ−６−メチルアニリン（化合物７−１）
段階１：２−メトキシ−６−メチルアニリンを用いて出発して、前記方法（製
造例５、段階１）に従って、Ｎ−プロピオニル−２−メトキシ−６−メチルアニ
リンを得る。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１.２９（ｔ,３Ｈ）；２.２１（ｓ,３Ｈ）；２.４
８（ｑ,２Ｈ）；３.７８（ｓ,３Ｈ）；６.７０−６.８３（ｍ,３Ｈ）；７.０６
−７.１４（ｍ,１Ｈ）。
段階２：アルゴン下、０℃で、四塩化チタンのジクロロメタン中１Ｍ溶液１８
０ml（２当量）にホウ水素化ナトリウム１１.９g（３.５当量）を添加する。該
反応混合物の温度が５〜１５℃であるようにゆっくりと、該反応混合物にＮ−プ
ロピオニル−２−メトキシ−６−メチルアニリン１９gのジメトキシエタン１０
０ml中溶液を添加する。添加完了後、該混合物を約６５℃に加熱する。次いで、
０℃で、該混合物を非常にゆっくりと加水分解させ、次いで、水酸化ナトリウム
によりアルカリ性にする。水性相をジクロロメタンで抽出する。
有機相を水で洗浄し、次いで、NaCl飽和溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで
乾燥させ、真空蒸発させる；収率＝５８％。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０.９５（ｔ,３Ｈ）；１.５７（ｍ,２Ｈ）；２.２
７（ｓ,３Ｈ）；３.００（ｔ,２Ｈ）；３.７７（ｓ,３Ｈ）；６.６５−６.８０
（ｍ,３Ｈ）。
製造例８
Ｎ−プロピル−２−メトキシ−５−メトキシカルボニルアニリン（化合物８−
１）
アルゴン下、室温で、プロピオン酸５００mlに２−メトキシ−５−メトキシカ
ルボニルアニリン１５gを溶解させ、ホウ水素化ナトリウム１５.７gを少量に分
けて添加する。該反応混合物を２時間攪拌し、次いで、温度を２０℃以下に維持
しつつ、加水分解させ、１０Ｎ水酸化ナトリウムでアルカリ性にする。次いで、
ジクロロメタンで抽出し、有機相をNaCl飽和溶液で洗浄し、乾燥させ、次いで、
真空蒸発させる。所望の生成物を定量的収率で油状物の形態で得る。
前記製造例８に記載した方法を行うことにより、かつ、適当な第一アミンを用
いて、以下の化合物を製造する：
Ｎ−プロピル−２,５−ジトリフルオロメチルアニリン（化合物８−２）
Ｎ−プロピル−２−クロロ−５−メチルアニリン（化合物８−３）
Ｎ−プロピル−２−メトキシ−５−フェニルアニリン（化合物８−４）
Ｎ−プロピル−５−エチル−２−メトキシアニリン（化合物８−５）
Ｎ−プロピル−５−クロロ−２,４−ジメトキシアニリン（化合物８−６）
Ｎ−プロピル−４−クロロ−２,５−ジメトキシアニリン（化合物８−７）
Ｎ−プロピル−２−クロロ−５−メトキシ-４−メトキシカルボニルアニリン
（化合物８−８）
Ｎ−プロピル−２−チオメチル−５−トリフルオロメチルアニリン（化合物８
−９）
Ｎ−プロピル−２−メチル−５−メトキシカルボニルアニリン（化合物８−１
０）
チオ尿素の製造
製造例９
Ｎ−(７−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタ−６−イル)チオ尿素
（化合物９−１）
アセトン３０mlにチオシアン酸アンモニウム１.４５gを溶解させ、塩化ベンゾ
イル２.２mlを添加した後、該反応混合物を還流させながら１５分間加熱する。
アセトン２０mlに溶解させた６−アミノ−７−メトキシ−１,２,３,４−テトラ
ヒドロナフタレン（化合物４−１）２.６gを添加し、次いで、該混合物を還流さ
せながら３０分間加熱する。次いで、蒸発乾固させ、得られた残留物を最少量の
エタノールに溶解させ、３０％水酸化アンモニウム５０mlを添加し、該混合物を
還流させながら２０時間加熱する。得られたチオ尿素を冷却し、濾過し、水で洗
浄し、次いで、酢酸エチル／ヘキサン２５／７５（ｖ／ｖ）混合物で洗浄する。
所望の生成物２.８gをベージュ色の粉末の形態で得る；収率＝８０％。
製造例１０
Ｎ−(２,４−ジクロロフェニル)−Ｎ−プロピルチオ尿素（化合物１０−１）
段階１：アルゴン下、０℃で、無水アセトン８０ml中のチオシアン酸アンモニ
ウム３.４gに塩化ベンゾイル５.１mlを添加し、該反応混合物を１５分間攪拌す
る。無水アセトン６０ml中のＮ−プロピル−２,４−ジクロロアニリン（化合物
５−１）７.４８gを添加し、該反応混合物を室温で２時間攪拌する。次いで、蒸
発乾固させ、得られた残留物をジクロロメタンに溶解させ、水で洗浄し、乾燥さ
せる。所望の生成物１３.５gを油状物の形態で得る；収率＝８２％。
段階２：前記で得られた生成物１３.５gのメタノール１５０ml中溶液にヒドラ
ジン３.６mlを添加する。該反応混合物を室温で１２時間放置する。メタノール
を蒸発させ、得られた残留物をジクロロメタンに溶解させ、次いで、該混合物を
水で洗浄し、蒸発乾固させる。残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ
ーに付し、酢酸エチル／シクロヘキサン１／３（ｖ／ｖ）混合物で溶離すること
により精製する。所望の生成物６.９gを結晶の形態で得る；収率＝７１％；融点
＝１２１℃。
製造例１０の段階１に記載した方法を行うことにより、かつ、Ｎ−プロピル−
２−メトキシ−５−メトキシカルボニルアニリン（化合物８−１）を用いること
により、Ｎ'−ベンゾイル−Ｎ−(２−メトキシ−５−メトキシカルボニルフェニ
ル)−Ｎ−プロピルチオ尿素（化合物１０−２）を製造する。
製造例１１
Ｎ−(５−クロロ−２−メチルフェニル)チオ尿素（化合物１１−１）
段階１：チオシアン酸アンモニウム５.９gの無水アセトン１３０ml中溶液に塩
化ベンゾイル８.９mlを添加する。該反応混合物を還流させながら１５分問加熱
し、次いで、冷却後、５−クロロ−２−メチルアニリン１０gを添加する。該反
応混合物を還流させながら２時間加熱し、真空蒸留によりアセトンを除去する。
得られた残留物をジクロロメタンに溶解させる。該混合物を水で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、真空蒸発させる。所望の生成物を定量的収率で油状物の形
態で得る。
段階２：５％水酸化ナトリウム溶液３００mlの存在下、前記で得られた生成物
を９０℃で１６時間加熱する。冷却後、塩酸の１Ｎ溶液の添加により、反応混合
物をｐＨ＝７に調節する。生成物が沈殿し、所望の生成物１０.５３gを黄色の結
晶の形態で得る；収率＝７４％；融点＝１３７℃。
製造例１２
Ｎ−(５−カルボキシ−２−メトキシフェニル)−Ｎ−プロピルチオ尿素（化合
物１２−１)
製造例１０に従って方法を行うことにより、かつ、過剰の水酸化ナトリウムを
用いてチオ尿素の脱保護に加えてエステルを鹸化することにより、Ｎ'−ベンゾ
イル−Ｎ−(２−メトキシ−５−メトキシカルボニルフェニル)−Ｎ−プロピルチ
オ尿素（化合物１０−２）から所望の生成物を得る。
前記製造例１〜１２に従って方法を行うことにより、適当な出発物質を用いて
、本発明の式(Ｉ)で示される化合物を合成させる中間体を製造する。
実施例１
４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(７−メト
キシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタ−６−イル)−Ｎ−プロピルアミノ]チ
アゾール・塩酸塩
（Ｉ）：Ｒ1＝Ｃｌ；Ｒ2＝ＯＣＨ3；Ｒ3＝Ｈ；Ｒ4＝ＣＨ3；
Ｒ5＝−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3；
段階１：メタノール５０mlに２−ブロモ−１−(２−クロロ−４−メトキシフ
ェニル)−プロパン−１−オン（化合物１−２）１.４gを溶解させ、次いで、Ｎ
−(７−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタ−６−イル)チオ尿素（化
合物９−１）を添加する。該反応混合物を還流させながら１２時間加熱し、蒸発
乾固させ、次いで、得られた残留物を炭酸ナトリウム飽和溶液に溶解させる。得
られた溶液を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させる
。残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル／ヘキ
サン２５／７５（ｖ／ｖ）混合物で溶離することにより精製する。得られた沈殿
物を石油エーテルに溶解させ、次いで、濾過する。
所望の生成物１.３gを白色の粉末の形態で得る（収率＝６２％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１.７8−１.８２（ｍ,４Ｈ,−ＣＨ2−ＣＨ2）；２
.２４（ｓ,３Ｈ,−ＣＨ3）；２.７３−２.７５（ｍ,４Ｈ,−ＣＨ2−ＣＨ2−）；
３.８５（ｓ,３Ｈ,ＯＣＨ3）；３.８６（ｓ,３Ｈ,−ＯＣＨ3）；６.５８（ｓ,１
Ｈ,Ｈ4）；６.８７（ｄｄ,Ｊ＝２.５,Ｊ＝８.４,１Ｈ,Ｈ5）；７.０２（ｄ,Ｊ＝
２.５,１Ｈ,Ｈ3）；７.３５（ｄ,Ｊ＝８.７,１Ｈ,Ｈ6）；７.４６（ｓ,１Ｈ,Ｈ6
）；７.４６（ｓ,１Ｈ,Ｈ1）；７.４７（ｓ,１Ｈ,−ＮＨ−）。
段階２:前記で得られた生成物１.０gを無水ジメチルホルムアミド２０mlに溶
解させ、これを水素化ナトリウム０.１７gのジメチルホルムアミド２０ml中懸濁
液に添加する。ブロモプロパン０.４４mlを添加し、次いで、該反応混合物を室
温で１時間攪拌する。次いで、塩化アンモニウム飽和溶液を添加し、該混合物を
酢酸エチルで抽出し、次いで、有機相をNaCl飽和溶液で洗浄する。
硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させる。残留物をシリカゲルカラム上で
クロマトグラフィーに付し、酢酸エチル／ヘキサン１０／９０（ｖ／ｖ）混合物
で溶離することにより精製する。所望の生成物０.８９gを無色の油状物の形態で
単離する。該生成物を予めジエチルエーテルに溶解させ、これに石油エーテルを
添加し、次いで、塩の全沈殿物を得るまで塩化水素ガスで飽和したジエチルエー
テルを添加することにより塩酸塩を得る；融点＝１０１℃。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０.８５（ｔ,Ｊ＝７.３,３Ｈ,−ＣＨ2−ＣＨ3）；
１.４６−１.５７（ｍ,２Ｈ,−ＣＨ2−ＣＨ3）；１.７２（ｍ,４Ｈ,−ＣＨ2−Ｃ
Ｈ2−）；１.９９（ｓ,３Ｈ,−ＣＨ3）；２.６５−２.７７（ｍ,４Ｈ,−ＣＨ2−
ＣＨ2−）；３.７３−３.８３（ｍ,３.７８（ｓ,３Ｈ,−ＯＣＨ3）および３.８
３（ｓ,３Ｈ,−ＯＣＨ3）を含む；２Ｈ,−Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ2）；６.９６（ｓ,１
Ｈ,Ｈ1）；７.０４（ｄｄ,Ｊ＝２.５,Ｊ＝８.４,１Ｈ,Ｈ5）；７.１５（ｓ,１Ｈ
,Ｈ4）；７.２０（ｄ,Ｊ＝２.５,Ｈ3）；７.４３（ｄ,Ｊ＝８.４,１Ｈ,Ｈ6）。
実施例２
４−(２,４−ジクロロフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(２,４−ジクロロフ
ェニル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール
（Ｉ）： Ｒ1＝Ｃｌ；Ｒ2＝Ｃｌ；Ｒ3＝Ｈ；Ｒ4＝ＣＨ3；
Ｒ5＝−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3；
エタノール６ml中のＮ−(２,４−ジクロロフェニル)−Ｎ−プロピル−チオ尿
素（化合物１０−１）１.０７gにトリエチルアミン１mlを添加し、次いで、２−
ブロモ−１−(２,４−ジクロロフェニル)プロパン−１−オン（化合物１−１）
１.３gを滴下する。該反応混合物を７８℃で３時間加熱し、蒸発乾固させ、次い
で、残留物をジクロロメタンに溶解させる。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、真空下、蒸発乾固させる。
残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーに付し、シクロヘキサン／
酢酸エチル３／１（ｖ／ｖ）混合物で溶離することにより精製する。所望の生成
物１.３１gを、ペンタン中、結晶の形態で得る；収率＝７２％；融点＝９０℃。
実施例３
４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(５−カル
ボキシ−２−メトキシフェニル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール
（Ｉ）： Ｒ1＝Ｃｌ；Ｒ2＝ＯＣＨ3；Ｒ3＝Ｈ；Ｒ4＝ＣＨ3；
Ｒ5＝−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3；
実施例２の方法に従って、かつ、２−ブロモ−１−(２−クロロ−４−メトキ
シフェニル)プロパン−１−オン（化合物２−１）およびＮ−(２−メトキシ−５
−カルボキシフェニル)−Ｎ−プロピルチオ尿素（化合物１２−１）を用いるこ
とにより、所望の生成物を白色の結晶の形態で得る；収率＝７０％；融点＝１０
９℃。
実施例４
４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(５−エト
キシカルボニル−２−メトキシフェニル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール・塩
酸塩
（Ｉ）： Ｒ1＝Ｃｌ；Ｒ2＝ＯＣＨ3；Ｒ3＝Ｈ；Ｒ4＝ＣＨ3；
Ｒ5＝−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3；
アルゴン下、室温で、ジメチルホルムアミド３mlに４−(２−クロロ−４−メ
トキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(５−カルボキシ−２−メトキシフェ
ニル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール１gを溶解させ、次いで、Cs2CO3 ０.６
６gおよびヨウ化エチル０.５mlを添加する。該反応混合物を１時間攪拌し、次い
で、酢酸エチルで希釈する。水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固
させる。残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーに付し、シクロヘキ
サン／酢酸エチル５／１（ｖ／ｖ）混合物で溶離することにより精製する。所望
の生成物を無色の油状物の形態で得る。
次いで、ジクロロメタンに溶解させ、塩酸のイソプロパノール中０.１Ｎ溶液
を添加する。濾過後、所望の生成物を塩酸塩の形態で得る；融点１１１℃。
実施例５
４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル)−２−[Ｎ−(２−メ
トキシ−５−モルホリノカルボニルフェニル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール
（Ｉ）： Ｒ1＝Ｃｌ；Ｒ2＝ＯＣＨ3；Ｒ3＝Ｈ；Ｒ4＝ＣＨ3；
Ｒ5＝−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3；
ジメチルホルムアミド１９mlに４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５
−メチル−２−[Ｎ−(５−カルボキシ−２−メトキシフェニル)−Ｎ−プロピル
アミノ]チアゾール（実施例３）１gを添加し、次いで、アルゴン下、−１０℃で
、トリエチルアミン０.３１mlおよびクロロギ酸イソブチル０.３２mlを添加する
。該反応混合物を１０分間攪拌し、モルホリン０.８mlを添加する。該混合物を
室温で２時間攪拌し続ける。次いで、該反応混合物を酢酸エチル中で希釈し、水
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、真空蒸発させる。残留物をシリ
カゲルカラム上でクロマトグラフィーに付し、シクロヘキサン／酢酸エチル１／
１（ｖ／ｖ）混合物で溶離することにより精製する。所望の生成物を粉末の形態
で得る；融点＝６２℃。
実施例６
４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(５−アセ
チル−２−メトキシフェニル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール
（Ｉ）： Ｒ1＝Ｃｌ；Ｒ2＝ＯＣＨ3；Ｒ3＝Ｈ；Ｒ4＝ＣＨ3；
Ｒ5＝−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3；
不活性雰囲気下、０℃で、ジエチルエーテル３０mlに４−(２−クロロ−４−
メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(５−カルボキシ−２−メトキシフ
ェニル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール２gを溶解させる。該エーテル性溶液
にメチルリチウム（３当量）をゆっくりと添加する。添加完了後、該反応混合物
を室温にする。２時間後、酢酸エチルで希釈し、次いで、加水分解させる。有機
相を水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させる。蒸発後、残留物をシリ
カゲル上で精製する。所望の生成物を粉末の形態で得る；融点＝５０℃。
実施例７
４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(５−シク
ロプロピルカルボニル−２−メトキシフェニル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾー
ル
（Ｉ）： Ｒ1＝Ｃｌ；Ｒ2＝ＯＣＨ3；Ｒ3＝Ｈ；Ｒ4＝ＣＨ3；
Ｒ5＝−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3； リチウムシクロプロパンを用いて出発し、実施例６の方法を用いて、所望の生
成物を粉末の形態で得る；融点＝６９℃。
実施例８
４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(５−イソ
ブチリル−２−メトキシフェニル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール
（Ｉ）： Ｒ1＝Ｃｌ；Ｒ2＝ＯＣＨ3；Ｒ3＝Ｈ；Ｒ4＝ＣＨ3；
Ｒ5＝−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3；
段階１：不活性雰囲気下、ジメチルホルムアミド１３０mlに４−(２−クロロ
−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(５−カルボキシ−２−メト
キシフェニル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール６.５gを溶解させる。該混合物
の温度を０℃にし、トリエチルアミン７.５mlを添加し、クロロギ酸イソブチル
２.８ml（１.５当量）を添加する。１５分後、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミン
２.８４g（２当量）を添加する。該反応は、実際に、室温で２時間以内に完了す
る。
次いで、該反応混合物を酢酸エチルで希釈する。水、次いで、NaCl飽和溶液で
数回洗浄した後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。蒸発後、生成物をシリ
カゲル上で精製する；溶離液：ジクロロメタン／酢酸エチル９５／５（ｖ／ｖ）
；収率＝７２％。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０.９１（ｔ,３Ｈ）；１.５９（ｍ,２Ｈ）；２.０
４（ｓ,３Ｈ）；３.３７（ｓ,３Ｈ）；３.５８（ｓ,３Ｈ）；３.８１（ｓ,３Ｈ
）；３.８５（ｍ,２Ｈ）；３.８８（ｓ,３Ｈ）；６.８１−６.８７（ｄｄ,１Ｈ
）；６.９７−７.０６（ｍ,２Ｈ）；７.３３−７.３８（ｄ,１Ｈ）；７.７８−
７.８２（ｍ,２Ｈ）。
段階２：不活性雰囲気下、０℃で、前記で得られた生成物６５０mgのテトラヒ
ドロフラン２ml中溶液をイソプロピルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラ
ン中溶液（２Ｍ）１.４mlにゆっくりと添加する。室温で２時間の反応時間後、
該反応混合物を再度冷却した後、１Ｎ塩酸で酸性にする。水性相をジエチルエー
テルで抽出する。次いで、有機相を重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄し、次いで
、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄する。
残留物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた後、シリカゲル上で精
製する；溶離液：シクロヘキサン（３）、酢酸エチル（１）。生成物を塩酸塩の
形態で得る；融点＝１１４℃。
実施例９
４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(５−ヒド
ロキシメチル−２−メトキシフェニル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール
（Ｉ）： Ｒ1＝Ｃｌ；Ｒ2＝ＯＣＨ3；Ｒ3＝Ｈ；Ｒ4＝ＣＨ3；
Ｒ5＝−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3；
不活性雰囲気下、０℃で、テトラヒドロフラン１１mlに４−(２−クロロ−４
−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(５−カルボキシ−２−メトキシ
フェニル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール１.５gを溶解させる。混合物の温度
が１０℃を超えないようにゆっくりと水素化アルミニウムリチウムのテトラヒド
ロフラン中１Ｍ溶液５mlを添加する。室温で２時問後、該反応混合物を氷浴によ
り冷却し、次いで、ゆっくりと加水分解させる。粗製物質をアルカリ性にした後
、硫酸ナトリウムで濾過する。真空蒸発後、シリカゲル上で精製することにより
生成物を得る；溶離液：ジクロロメタン／酢酸エチル９５／５（ｖ／ｖ）；収率
＝８７％。所望の生成物は、粉末の形態である；融点＝１１５℃。
実施例１０
４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(２−メト
キシ−５−メトキシメチルフェニル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール・塩酸塩
（Ｉ）： Ｒ1＝Ｃｌ；Ｒ2＝ＯＣＨ3；Ｒ3＝Ｈ；Ｒ4＝ＣＨ3；
Ｒ5＝−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3；
不活性雰囲気下、０℃で、ジメチルホルムアミド０.７mlに４−(２−クロロ−
４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(５−ヒドロキシメチル−２−
メトキシフェニル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール３２０mgを溶解させる。水
素化ナトリウム（油中５０％）７０mgを添加する。５分後、ヨウ化メチル０.２
４mlを添加する。室温で１２時間後、該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、次い
で、加水分解させる。有機相を水で数回洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ
る。シリカゲル上で精製した後、所望の生成物をジクロロメタンに溶解させる。
次いで、塩酸のイソプロパノール中０.１Ｎ溶液を添加する。真空蒸発後、所望
の生成物を塩酸塩の形態で得る；融点＝７１℃。
実施例１１
４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−２−[Ｎ−(５−ク
ロロ−２−メチルフェニル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール・塩酸塩
（Ｉ）： Ｒ1＝Ｃｌ；Ｒ2＝ＯＣＨ3；Ｒ3＝Ｈ；Ｒ4＝ＣＨ3；
Ｒ5＝−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3； 段階１：エタノール２５ml中のＮ−(５−クロロ−２−メチルフェニル)チオ尿
素（化合物１１−１）３gにエタノール２５ml中の２−ブロモ−１−(２−クロロ
−４−メトキシフェニル)−プロパン−１−オン（化合物１−２）５gおよびトリ
エチルアミン４.２mlを添加する。該反応混合物を還流させながら２時間加熱し
、真空下で減少させる。かくして得られた残留物をジクロロメタンに溶解させる
。得られた溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。所望の
粗製生成物５.０９gが得られる。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２.１４（ｓ,３Ｈ）；２.２３（ｓ,３Ｈ）；３.８
０（ｓ,３Ｈ）；６.８０−７.３４（ｍ,６Ｈ）；９.０２（ｍ,１Ｈ）。
段階２：無水ジメチルホルムアミド７０mlに前記で得た粗製生成物５.０９gを
溶解させ、アルゴン下、水素化ナトリウム１.０８gを添加する。１５分間攪拌し
た後、ヨウ化プロピル４.４gを添加し、該反応混合物を７５℃で２時間加熱する
。次いで、蒸発させ、得られた残留物を加水分解させ、水性相を酢酸エチルで抽
出する。有機相をNaCl飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発
させる。残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーに付し、シクロヘキ
サン／酢酸エチル２０／１（ｖ／ｖ）混合物で溶離することにより精製する。
得られた生成物をジクロロメタンに溶解させ、塩酸のイソプロパノール中０.
１Ｎ溶液を添加して、塩酸塩を得る；融点＝６９℃。
実施例１２
４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(３,５−
ジメチルフェニル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール
（Ｉ）： Ｒ1＝Ｃｌ；Ｒ2＝ＯＣＨ3；Ｒ3＝Ｈ；Ｒ4＝ＣＨ3；
Ｒ5＝−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3； ヨウ化プロピルを導入した後の反応温度が室温である以外は同一の試薬を用い
て実施例１１に従って方法を行うことにより、４−(２−クロロ−４−メトキシ
フェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(３,５−ジメチルフェニル)−Ｎ−プロピル
アミノ]チアゾールを得る。
得られた生成物は、粉末の形態である；融点＝４０℃。
実施例１３
４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(２−メト
キシ−５−ｏ−トリルフェニル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール
（Ｉ）： Ｒ1＝Ｃｌ；Ｒ2＝ＯＣＨ3；Ｒ3＝Ｈ；Ｒ4＝ＣＨ3；
Ｒ5＝−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3；
４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(５−ブロ
モ−２−メトキシフェニル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール１gのエタノール
２５mlおよび水０.８ml中溶液に水酸化バリウム１.９６g、ｏ−トリル−ホウ酸
０.５２gおよび二酢酸パラジウム４０mgを連続して添加する。該反応混合物を還
流させながら１時間加熱する；室温に戻した後、セライト上で濾過する。溶媒を
蒸発させた後、残留物をジクロロメタンに溶解させる。有機相を水で洗浄し、次
いで、硫酸ナトリウムで乾燥させる。蒸発残留物をシリカゲル上で精製する；溶
離液：ジクロロメタン／シクロヘキサン９／１（ｖ／ｖ）。所望の生成物を粉末
の形態で得る；融点＝５５℃。
実施例１４
４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(２−メト
キシ−５−ニトロフェニル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール
（Ｉ）： Ｒ1＝Ｃｌ；Ｒ2＝ＯＣＨ3；Ｒ3＝Ｈ；Ｒ4＝ＣＨ3；
Ｒ5＝−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3；
実施例１２に従って方法を行うことにより、かつ、２−ブロモ−１−(２−ク
ロロ−４−メトキシフェニル)プロパン-１−オン（化合物１−２）およびＮ−(
２−メトキシ−５−ニトロフェニル)−Ｎ−プロピルチオ尿素を用いることによ
り、所望の生成物を粉末の形態で得る；融点＝９７℃。
実施例１５
４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(５−アミ
ノ−２−メトキシフェニル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール
（Ｉ）： Ｒ1＝Ｃｌ；Ｒ2＝ＯＣＨ3；Ｒ3＝Ｈ；Ｒ4＝ＣＨ3；
Ｒ5＝−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3；
メタノール１２０mlに４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル
−２−[Ｎ−(２−メトキシ−５−ニトロフェニル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾ
ール１３.５gを溶解させ、次いで、鉄粉末５.３gおよび濃塩酸１８.５mlを添
加する。該混合物を還流させながら１時間３０分加熱する。メタノールを真空蒸
発させ、残留物をジクロロメタンに溶解させた後、セライト上で濾過する。生成
物を１Ｎ塩酸で抽出する。次いで、酸性相を水酸化ナトリウムで中和した後、ジ
クロロメタンで抽出する。ジクロロメタンを蒸発させた後、粗製反応生成物をシ
リカゲル上で精製する；溶離液：ジクロロメタン／メタノール９５／５（ｖ／ｖ
）。
所望の生成物は、固体である；融点＝８９℃。
実施例１６
４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(５−アセ
トアミド−２−メトキシフェニル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール
（Ｉ）：Ｒ1＝Ｃｌ；Ｒ2＝ＯＣＨ3；Ｒ3＝Ｈ；Ｒ4＝ＣＨ3；
Ｒ5＝−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3；
不活性雰囲気下、０℃で、ジクロロメタン３.５mlに４−(２−クロロ−４−メ
トキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(５−アミノ−２−メトキシフェニル)
−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール１gを溶解させる。トリエチルアミン０.４ml
を添加し、次いで、臭化アセチル０.１４mlを添加する。室温で１時間後、該反
応混合物をジクロロメタンで希釈する。有機相を水で洗浄し、次いで、硫酸ナト
リウムで乾燥させる。蒸発残留物をシリカゲル上で精製する；溶離液：シクロヘ
キサン／酢酸エチル１／１。
生成物をペンタン中で固化させる；収率＝７１％；融点＝１７１℃。
実施例１７
４−(２,４,６−トリクロロフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(２,５−ジト
リフルオロメチルフェニル)−Ｎ−プロピルアミノ］トリアゾール
（Ｉ）： Ｒ1＝Ｃｌ；Ｒ2＝Ｃ１；Ｒ3＝Ｃｌ；Ｒ4＝ＣＨ3；
Ｒ5＝−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3； 段階１：実施例２に従って方法を行うことにより、２−ブロモ−１−(２,４,
６−トリクロロフェニル)−エタン−１−オン（化合物３−１）およびＮ−(２,
５−ジトリフルオロメチルフェニル)−Ｎ−プロピルチオ尿素を用いて、４−(２
,４,６−トリクロロフェニル)−２−[Ｎ−(２,５−ジトリフルオロメチルフェニ
ル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾールを得る；収率＝３３％。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０.８７（ｔ,３Ｈ,Ｊ＝３.８）；１.７７（sext.,
２Ｈ,Ｊ＝３.８,Ｊ＝７.８）；３.８８（ｍ,２Ｈ）；６.５１（ｓ,１Ｈ）；７.
３６（ｓ,２Ｈ）。
段階２：ジクロロメタン５０mlに前記で得られた生成物を溶解させる。トリエ
チルアミン０.３mlを添加し、次いで、臭素０.１１mlを添加する。該混合物を８
時間攪拌し、チオ硫酸ナトリウムの溶液を添加する。水性相をジクロロメタンで
抽出する。有機相を合わせ、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。蒸発残
留物をシリカ上で精製する；溶離液：ジクロロメタン／シクロヘキサン１／２。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０.９２（ｔ,３Ｈ,Ｊ＝３.７）；１.７３（sext.,
２Ｈ,Ｊ＝３.７,Ｊ＝７.７）；３.７１（ｍ,２Ｈ）；７.３８（ｓ,２Ｈ）；７.
７２（ｓ,１Ｈ）；７.８０（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝４.２）；７.９６（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝４.
２）。
段階３：テトラヒドロフラン４０mlに段階２から誘導される生成物（１.０５g
）を溶解させる。不活性雰囲気下、−７０℃で、ブチルリチウム（ヘキサン中１
.６Ｍ）１.６mlを添加する。２０分後、ヨウ化メチル０.７ml（６当量）を添加
する。該混合物を徐々に室温に戻した後、３時間攪拌する。次いで、該混合物を
低温で加水分解させる。水性相をジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、硫
酸ナトリウムで乾燥させる。蒸発残留物をシリカゲル上で精製する；溶離液：ジ
クロロメタン／シクロヘキサン１／２。生成物を粉末の形態で得る；融点＝８８
℃。
前記実施例１〜１７に従って方法を行うことにより、同様の方法で、下記表１
に記載する実施例１８〜７５を製造する：
実施例７６
４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(５−クロ
ロ−２−メチルフェニル)−Ｎ−プロパ−２−イニルアミノ]チアゾール・臭化水
素酸塩
（Ｉ）： Ｒ1＝Ｃｌ；Ｒ2＝ＯＣＨ3；Ｒ3＝Ｈ；Ｒ4＝ＣＨ3；
Ｒ5＝−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＨ；
段階１：段階２でヨウ化２−プロピニルを用いる以外は実施例１１に従って方
法を行うことにより、４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−
２−[Ｎ−(５−クロロ−２−メチルフェニル)アミノ]チアゾールを得る。
段階２：アルゴン下、０℃で、ジメチルホルムアミド１０mlに段階１で得られ
た生成物１.３gを溶解させる。水素化ナトリウム（油中５０％）０.２gを添加す
る。１５分後、臭化プロパルギルのトルエン中８０％溶液０.８mlをゆっくりと
添加する。該反応混合物を攪拌する。該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、加水
分解させる。
有機相を水で３回洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させる。蒸発後、生
成物をシリカゲル上で精製する；溶離液：シクロヘキサン、ジクロロメタン／酢
酸エチル８０／２０（ｖ／ｖ）混合物。臭化水素酸のイソプロパノール中０.２
Ｍ溶液に前記で得られた生成物のジクロロメタン中溶液を添加することにより臭
化水素酸塩が得られる。蒸発後、白色粉末を得る；融点＝１０１℃。
【手続補正書】
【提出日】１９９９年４月７日（１９９９．４．７）
【補正内容】
（１）明細書の記載を以下のとおり補正する。
（ｉ）第６頁、下から４行、「−Ｓ−ＣＯ−Ｒ（ここで、Ｒ」とあるを「−
Ｓ−ＣＯ−Ｒ0（ここで、Ｒ0」と補正する。
（ii）第８頁、６行、「−ＮＨＣＯＲｃ（ここで、Ｒｃ」とあるを「−ＮＨ
ＣＯＲｅ（ここで、Ｒｅ」と補正する。
（２）請求の範囲を別紙のとおり補正する。
補正した請求の範囲
１．式：
［式中、
Ｒ1およびＲ2は、同一または異なっており、各々独立して、ハロゲン原子；(
Ｃ1−Ｃ5)ヒドロキシアルキル；(Ｃ1−Ｃ5)アルキル；アラルキル（ここで、ア
リール部分は、(Ｃ6−Ｃ8)であり、アルキル部分は、(Ｃ1−Ｃ4)である）；(Ｃ1
−Ｃ5)アルコキシ；トリフルオロメチル基；ニトロ基；ニトリル基；
基−ＳＲ（ここで、Ｒは、水素、(Ｃ1−Ｃ5)アルキル、またはアラルキル（ここ
で、アリール部分は、(Ｃ6−Ｃ8)であり、アルキル部分は、(Ｃ1−Ｃ4)である）
を表す）；基−Ｓ−ＣＯ−Ｒ0 （ここで、Ｒ0 は、(Ｃ1−Ｃ5)アルキル基、または
アラルキル（ここで、アリール部分は、(Ｃ6−Ｃ8)であり、アルキル部分は、(
Ｃ1−Ｃ4)である）を表す）；基−ＣＯＯＲａ（ここで、Ｒａは、水素または(Ｃ1
−Ｃ5)アルキルを表す）；基−ＣＯＮＲａＲｂ（ここで、ＲａおよびＲｂは、
Ｒａについての前記定義と同じである）；基−ＮＲａＲｂ（ここで、Ｒａおよび
Ｒｂは、Ｒａについての前記定義と同じである）；
基−ＣＯＮＲｃＲｄまたは−ＮＲｃＲｄ（ここで、ＲｃおよびＲｄは、それらが
結合している窒素原子と一緒になって５員〜７員の複素環を構成する）；または
、基−ＮＨＣＯ−ＮＲａＲｂ（ここで、ＲａおよびＲｂは、Ｒａについての前記
定義と同じである）を表し；
Ｒ3は、水素を表すか、または、Ｒ1およびＲ2についての前記定義と同じであ
り；
Ｒ4は、(Ｃ1−Ｃ5)アルキル；ヒドロキシメチル基；ホルミル基；またはハロ
ゲン原子を表し；
Ｒ5は、(Ｃ1−Ｃ5)アルキル；シクロアルキルアルキル基（ここで、シクロア
ルキルは、(Ｃ3−Ｃ7)であり、アルキルは、(Ｃ1−Ｃ5)である）；炭素原子３〜
６個のアルケニル；(Ｃ1−Ｃ5)ヒドロキシアルキル；アルキルカルボニルオキシ
アルキル基（ここで、アルキルは、(Ｃ1−Ｃ5)である）；または炭素原子３〜６
個のアルキニル基を表し；
Ｒ6は、以下に定義する置換基Ｚ １個以上で置換されているフェニル；以下
に定義する基Ｚ １個以上で置換されているＣ5−Ｃ7単環式ヘテロ芳香族基；ま
たは、所望により環中にＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子１個以上を含
有していてもよいシクロアルキル基と縮合した、所望によりＯ、ＮおよびＳから
選択されるヘテロ原子１個以上を含有していてもよい芳香族単環からなるＣ9−
Ｃ10二環式基（該二環式基は、以下に定義する置換基Ｚ １個以上で置換されて
おり、芳香族環により式中の窒素に結合されている）を表し、ただし、Ｒ6は、
置換インダンを表さず、置換基Ｚは、ハロゲン原子、ニトロ基、ヒドロキシル基
、トリフルオロメチル基、(Ｃ1−Ｃ5)アルキル、(Ｃ1−Ｃ5)チオアルキル、
基−ＮＲａＲｂ（ここで、ＲａおよびＲｂは、Ｒａについての前記定義と同じで
ある）、(Ｃ1−Ｃ5)ヒドロキシアルキル、(Ｃ1−Ｃ5)アルコキシ、トリフルオロ
メチルオキシ基、アルコキシアルキル（ここで、アルキルは、(Ｃ1−Ｃ5)である
）、基−ＣＯＯＲａ（ここで、Ｒａは、前記定義と同じである）、
基−ＣＯＮＲａＲｂ（ここで、ＲａおよびＲｂは、Ｒａについての前記定義と同
じである）、カルボキシ(Ｃ1−Ｃ5)アルキル、アルコキシカルボニルアルキル（
ここで、アルキルは、(Ｃ1−Ｃ5)である）、(Ｃ1−Ｃ5)アルキルカルボニル、ア
ルキルカルボニルアルキル（ここで、アルキルは、(Ｃ1−Ｃ5)である）、モルホ
リノカルボニルまたはモルホリノカルボニル(Ｃ1−Ｃ5)アルキル基、または、基
−ＮＲａＣＯＯＲｂ（ここで、ＲａおよびＲｂは、前記定義と同じである）、基
−ＮＨＣＯＲｅ（ここで、Ｒｅは、(Ｃ1−Ｃ8)アルキルを表す）、シクロアルキ
ルカルボニル（ここで、シクロアルキルは、(Ｃ3−Ｃ6)である）、シクロアルキ
ルアルキルカルボニル（ここで、シクロアルキルは、(Ｃ3−Ｃ6)
であり、アルキルは、(Ｃ1−Ｃ3)である）、ベンゾイル、フェニル（ここで、該
フェニルは、非置換であるか、または、(Ｃ1−Ｃ5)アルキル、(Ｃ1−Ｃ5)アルコ
キシ、ハロゲン原子、ニトロ基、ヒドロキシル基、もしくは、トリフルオロメチ
ル基で置換されている）から選択される基を表す］
で示される化合物、それらの立体異性体、それらの付加塩、それらの水和物およ
び／またはそれらの溶媒和物。
２．Ｒ6が式(Ｉ)についての定義と同じ置換基Ｚ １個以上で置換されている
フェニル基またはテトラヒドロナフチル基を表し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5
が式(Ｉ)についての定義と同じである請求項１記載の式(Ｉ)で示される化合物
、それらの立体異性体、それらの塩、それらの水和物および／またはそれらの溶
媒和物。
３．Ｒ4がメチルを表し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5が式(Ｉ)についての定義と
同じである請求項１記載の式(Ｉ)で示される化合物、それらの立体性異性体、そ
れらの水和物および／またはそれらの溶媒和物。
４．Ｒ1および／またはＲ2がハロゲン、トリフルオロメチル、(Ｃ1−Ｃ5)アル
キルまたは(Ｃ1−Ｃ5)アルコキシを表し、Ｒ4がメチルを表し、Ｒ6が少なくとも
２位が式(Ｉ)についての定義と同じ置換基Ｚで置換されているフェニルを表し、
Ｒ3およびＲ5が式(Ｉ)についての定義と同じである化合物、それらの立体異性体
、それらの塩、それらの水和物および／またはそれらの溶媒和物。
５．４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル-２−[Ｎ−(５−
エトキシカルボニル−２−メトキシフェニル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール
、
４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(５−クロ
ロ−２−メチルフェニル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール、
４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(２−トリ
フルオロメチルフェニル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール、
４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(２−メト
キシフェニル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール、
４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(２,６−
ジクロロフェニル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール、
４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(２,５−
ジクロロフェニル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール、
４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(２−クロ
ロ−５−メチルフェニル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール、
４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(２−クロ
ロ−５−トリフルオロメチルフェニル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール、
４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(２−クロ
ロ−５−メトキシフェニル)−Ｎ-プロピルアミノ]チアゾール、
４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(５−クロ
ロ−２−メトキシフェニル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール、
４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(５−クロ
ロ−２-エトキシフェニル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール、
４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(２−メト
キシ−５−メチルフェニル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール、
４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(２,５−
ジメチルフェニル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール、
４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(２,５−
ジフルオロメチルフェニル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール、
４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(２−メト
キシ−５−トリフルオロメチルフェニル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール、
４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(２,５−
ジメトキシフェニル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール、
４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(２−メト
キシ−５−メトキシカルボニルフェニル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール、
４−(２,４−ジクロロフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(２,５−ジクロロフ
ェニル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール、
４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(５−アセ
チル−２−メトキシフェニル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール、
４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(２−(メ
トキシ)−５−(フェニル)フェニル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール、
４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(２,６−
ジメトキシフェニル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール、
４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(２−メト
キシ−６−メチルフェニル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール、
４−(２,４−ジクロロフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(２−メトキシ−６
−メチルフェニル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール、
４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(５−エチ
ル−２−メトキシフェニル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール、
４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(５−ブロ
モ−２−メトキシフェニル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール、
４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(２−メト
キシ−５−ｏ−トリルフェニル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール、
４−(２,４,６−トリクロロフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−２,５−ジトリ
フルオロメチルフェニル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール、
４−(２,４−ジクロロフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(２,５−ジトリフル
オロメチルフェニル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール、
４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(２−メト
キシ−５−ニトロフェニル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール、
４−(２,４−ジクロロフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(２,６−ジクロロ−
５−メチルフェニル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール、
４−(２,４−ジクロロフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(２−メトキシ−６
−メチルフェニル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール、
４−(２,４−ジクロロフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(５−クロロ−２−
メチルフェニル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール、
４−(４−クロロ−２−トリフルオロメチルフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ
−(５−クロロ−２−メチルフェニル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール、
４−(２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル)−５−メチル−２−［
Ｎ−(２−メトキシ−５−メチルフェニル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール、
４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(２−メチ
ルチオ−５−トリフルオロメチルフェニル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール、
４−(２,４−ジクロロ−５−メチルフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(２−
メトキシ−５−メチルフェニル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール、
４−(２−クロロ−４,５−ジメチルフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(２−
メトキシ−５−メチルフェニル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール、
４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(２−メト
キシ−５−メトキシカルボニルフェニル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール、
４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(５−クロ
ロ−２−メチルフェニル)−Ｎ−プロパ−２−イニルアミノ]チアゾール
である化合物、それらの立体異性体、それらの塩、それらの水和物および／また
はそれらの溶媒和物から選択される請求項１記載の化合物。
６．式(III)：［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、式(Ｉ)についての定義と同じであり、Hal
は、ハロゲン原子、好ましくは、臭素原子または塩素原子を表す］
で示されるアルファ−ハロゲン化誘導体を
式：
［式中、Ｒ6は、式(Ｉ)についての定義と同じである］
で示されるチオ尿素と反応させて（経路Ａ）、式(II)：
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ6は、式(Ｉ)についての定義と同じである
］
で示される化合物を得、次いで、これをアルキル化反応に付して、式(Ｉ)で示さ
れる化合物を得るか、または
式：
［式中、Ｒ5およびＲ6は、式(Ｉ)についての定義と同じである］
で示されるチオ尿素と反応させて（経路Ｂ）、直接、式(Ｉ)で示される化合物を
得、
所望により、次いで、得られた式(Ｉ)で示される化合物をそれらの起こり得る
立体異性体に分離するか、および／または、塩化して対応する塩を形成すること
を特徴とする請求項１記載の式(Ｉ)で示される化合物の製造方法。
７．コルチコトロピン放出因子の作用の調節を必要とする疾患の処置において
用いることができる薬剤の調製のための、請求項１〜５のいずれか１項記載の式
(Ｉ)で示される化合物の使用。
８．医薬上許容される非毒性不活性賦形剤と組み合わせるかまたは混合して、
活性成分として請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物の少なくとも１つを塩
基の形態または医薬上許容される無機酸もしくは有機酸との塩の形態で含有して
なる医薬組成物。
９．活性成分が少なくとも１つの医薬賦形剤と混合される投与単位の形態の請
求項８記載の医薬組成物。
１０．各投与単位が活性成分０.５〜８００mgを含有する請求項９記載の組成
物。
１１．各投与単位が活性成分０.５〜２００mgを含有する請求項１０記載の組
成物。
１２．別の抗不安薬、抗鬱薬または食欲不振誘発剤と組み合わせて請求項１〜５
のいずれか１項記載の化合物を含有してなる医薬組成物。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｋ 31/426 Ａ６１Ｋ 31/425 ６０１
31/427 ６０２
Ｃ０７Ｄ 417/12 Ｃ０７Ｄ 417/12
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ
Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ
，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，
ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ
Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ
，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ
，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，
ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ
Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ
，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，
ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ
Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ
，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，
ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ
(72)発明者 ロジェ，ピエール
フランス、エフ―78423モンティニュー・
ル・ブルトノー、リュ・ポール・ヴァレリ
ー６番
(72)発明者 ヴェルミュト，カミーユ・ジョルジュ
フランス、エフ―67100ストラスブール、
リュ・ドゥ・ラ・コート・ダジュール３番