DE69119509T2

DE69119509T2 - Benzhydryloxyethylpiperidyl-Derivate aliphatischer Carbonsäuren und ihre Anwendung zur Behandlung von Allergien und Asthma

Info

Publication number: DE69119509T2
Application number: DE69119509T
Authority: DE
Inventors: Hiroshi Fukumi; Yoshio Iizuka; Toshiaki Sakamoto; Mitsuo Sugiyama; Takeshi Yamaguchi
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1990-08-09
Filing date: 1991-03-13
Publication date: 1997-01-09
Anticipated expiration: 2011-03-14
Also published as: IE910818A1; PT97032B; JPH04364165A; ATE138058T1; PT97032A; ZA911813B; GR3020271T3; EP0470686A2; CN1034501C; CS65491A3; DE69119509D1; EP0470686A3; KR920004348A; NO911004D0; DK0470686T3; EP0470686B1; ES2090238T3; CN1058773A; HU910821D0; CA2038066A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Reihe von neuen 1-[(2-Benzhydryloxyethyl)-4-piperidyl]-aliphatischen Säurederivaten mit hervorragender anti-Histaminwirkung, anti-allergischer Wirkung und anti-Asthmawirkung ohne die Nebenwirkungen, die bei Verbindungen dieses Wirkungstyps üblich sind. Die Erfindung stellt auch Verfahren und Zusammensetzungen unter Verwendung dieser Verbindungen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung bereit.
Bestimmte 1-[(2-Benzhydroyloxyethyl)-4-piperidyl]-essigsäurederivate mit einer ähnlichen Aktivität wie die der erfindungsgemäßen Verbindungen sind in JP-A-Sho-63-68564 (entsprechend der europäischen Patentveröffentlichung 259 227) beschrieben, jedoch sind die Aktivitäten der erfindungsgemäßen Verbindungen wesentlich besser als die der herkömmlichen Verbindungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen ferner eine starke Hemmwirkung auf die Anreicherung von Eosinophilen in der bronchoalveolaren Spülflüssigkeit und haben nicht die üblichen Nebenwirkungen der meisten Antihistaminika, nämlich eine erhebliche sedative Wirkung (üblicherweise Schläfrigkeit), Austrocknen der Mundschleimhäute und dgl. Sie besitzen auch eine geringe Toxizität. Daher wird erwartet, daß sie eine breite Anwendung bei der Therapie und Prophylaxe von in Beziehung mit Histamin stehenden Störungen, insbesondere Asthma und Allergien, finden, Die erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden sich von den Verbindungen des Stands der Technik darin, daß sie andere aliphatische Säuregruppen als die Essigsäuregruppen der bekannten Verbindungen aufweisen.
Die europäische Patentveröffentlichung 254 627 beschreibt bestimmte 1-[(2-Benzhydryloxyethyl)-4-piperidyl]-aminoalkylderivate mit einer ähnlichen Aktivität wie die der erfindungsgemäßen Verbindungen. Die europäische Patentveröffentlichung 335 586 beschreibt Verbindungen, die den erfindungsgemäßen Verbindungen ähnlich sind, bei denen aber die Oxyethylbrucke fehlt. Diese herkömmlichen Verbindungen zeigen ebenfalls eine ähnliche Aktivität wie die erfindungsgemäßen Verbindungen.
Außer dem vorerwähnten Stand der Technik beschreibt JP-A-Hei-2- 212472, die im Prioritätsintervall der vorliegenden Anmeldung veröffentlicht wurde, bestimmte 1-[(2-Benzhydryloxyethyl)-4-piperidyl]-essigsäurederivate, die eine ähnliche Aktivität wie die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen, sich jedoch dadurch unterscheiden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen andere aliphatische Säuregruppen als die Essigsäuregruppen der herkömmlichen Verbindungen aufweisen.
Erfindungsgemäß werden neue 1-[(2-Benzhydryloxyethyl)-4-piperidyl]- aliphatische-Säureverbindungen der folgenden Formel (I) bereitgestellt:
worin:
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethylgruppe, eine Nitrogruppe oder ein Halogenatom darstellen,
A eine geradkettige oder verzweigtkettige aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt, deren Kette mindestens 2 Kohlenstoffatome in linearer Anordnung zwischen der Piperidingruppe und -COOH enthält, wobei die Gruppe gesättigt ist oder mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppel- oder -Dreifachbindung einschließt, und
m und n gleich oder verschieden sind und jeweils 0, 1, 2 oder 3 darstellen;
sowie pharmazeutisch geeignete Salze und Ester davon.
Die Erfindung stellt auch eine Zusammensetzung zur Therapie oder Prophylaxe von in Beziehung mit Histamin stehenden Störungen, wie Allergien oder Asthma in einem Säuger, z.B. beim Menschen, bereit, die eine wirksame Menge eines Antihistaminikums mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger oder Verdünnungsmittel enthält, wobei das Antihistaminikum mindestens eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz oder Ester davon ist.
Die Erfindung stellt ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel (I) sowie von pharmazeutisch verträglichen Salzen und Estern davon in der Therapie bereit.
Außerdem stellt die Erfindung die Verwendung der Verbindungen der Formel (I) sowie der pharmazeutisch geeigneten Salze und Ester davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie oder Prophylaxe von in Beziehung mit Histamin stehenden Störungen, wie Allergien oder Asthma, bei einem Säuger, z.B. beim Menschen, bereit.
Die Erfindung stellt auch neue Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen bereit, wobei diese Verfahren nachstehend näher beschrieben sind.
Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen R¹ oder R² eine Alkylgruppe bedeutet, kann es sich bei dieser Gruppe um eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen handeln. Beispiele für derartige Gruppen sind Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, tert.-Pentyl-, Neopentyl-, Hexyl-, Isohexyl-, 2-Methylbutyl-, 4-Methylpentyl-, 3-Methylpentyl-, 2-Methylpentyl-, 3,3-Dimethylbutyl-, 2,2-Dimethylbutyl-, 1,1-Dimethylbutyl-, 1,2-Dimethylbutyl-, 1,3-Dimethylbutyl- und 2,3-Dimethylbutylgruppen, worunter wir Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und insbesondere die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- und Isobutylgruppe bevorzugen. Darunter wird die Methylgruppe besonders bevorzugt.
Wenn R¹ oder R² eine Alkoxygruppe bedeutet, kann es sich dabei um eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen handeln. Beispiele für derartige Gruppen sind die Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, sec.-Butoxy-, tert.- Butoxy-, Pentyloxy-, Isopentyloxy-, tert.-Pentyloxy-, Neopentyloxy-, Hexyloxy-, Isohexyloxy-, 2-Methylbutoxy-, 4-Methylpentyloxy-, 3-Methylpentyloxy-, 2-Methylpentyloxy-, 3,3-Dimethylbutoxy-, 2,2-Dimethylbutoxy-, 1,1-Dimethylbutoxy-, 1,2-Dimethylbutoxy-, 1,3-Dimethylbutoxy- und 2,3-Dimethylbutoxygruppe, worunter wir Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bevorzugen, insbesondere die Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy- und Isobutoxygruppe. Darunter wird die Methoxygruppe besonders bevorzugt.
Wenn R¹ oder R² ein Halogenatom bedeutet, kann es sich um ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom und insbesondere um ein Fluor- oder Chloratom handeln.
Wenn es zwei oder drei Gruppen oder Atome gibt, die durch R¹ wiedergegeben sind, können diese gleich oder verschieden sein. Wenn es zwei oder drei Gruppen oder Atome gibt, die durch R² wiedergegeben sind, können diese in entsprechender Weise gleich oder verschieden sein. Im allgemeinen bevorzugen wir jedoch Verbindungen, bei denen m und n, die gleich oder verschieden sind, jeweils den Wert 0 oder 1 besitzen. Wenn es nur einen Substituenten R¹ und/oder R² an einer Phenylgruppe des Benzhydrylrestes gibt, kann dieser in beliebiger Weise an den o-, m- oder p-Positionen angeordnet sein, wobei er sich jedoch vorzugsweise in der o- oder p-Position und insbesondere in der p-Position befindet. Wir bevorzugen Verbindungen, bei denen eines der Symbole m und n den Wert 1 und das andere den Wert 0 oder 1 hat, und insbesondere Verbindungen, bei denen beide Symbole m und n den Wert 1 haben. Vorzugsweise bedeuten R¹ und R² Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogenatome, insbesondere Halogenatome und ganz besonders Fluoratome.
A bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen. Diese Kette enthält mindestens zwei Kohlenstoffatome in einer linearen Kette zwischen der Piperidingruppe und der Carboxygruppe, -COOH, obgleich diese Kette unter der Voraussetzung, daß die Obergrenze von 8 Kohlenstoffatomen beachtet wird, Alkylseitenketten aufweisen kann. Die durch A wiedergegebene Gruppe kann gesättigt sein oder sie kann mindestens eine Doppel- oder Dreifach- Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung enthalten. Sofern die Gruppe ungesättigt ist, weist sie vorzugsweise ein oder zwei ungesättigte Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppel- oder -Dreifachbindungen und ganz besonders 1 oder 2 Doppelbindungen, 1 Dreifachbindung oder 1 Doppel- und 1 Dreifachbindung auf.
Beispiele für gesättigte Gruppen, die durch A wiedergegeben werden können, sind Ethylen, Trimethylen, Propylen (1- oder 2-Methylethylen), Tetramethylen, 1-Methyltrimethylen, 2-Methyltrimethylen, 3-Methyltrimethylen, Pentamethylen, 1-Methyltetramethylen, 1-Propylethylen, Hexamethylen, 1-Methylpentamethylen, 1-Propyltrimethylen, Heptamethylen, 1-Propyltetramethylen, Octamethylen und 1-Propylpentamethylen. Beispiele für ungesättigte Gruppen sind Vinylen (-CH=CH-), 1-Methylvinylen [-CH=C(CH&sub3;)-], 1-Propenylen (-CH&sub2;-CH=CH-), 2-Propenylen (-CH=CH-CH&sub2;-), 1-Butenylen (-CH&sub2;CH&sub2;-CH=CH-), 3-Butenylen (-CH=CH-CH&sub2;CH&sub2;-), 1,3-Butadienylen (-CH=CH-CH=CH-), 1-Methyl-1-butenylen [-CH&sub2;CH&sub2;-CH=C(CH&sub3;)-], 1-Pentenylen [-(CH&sub2;)&sub3;-CH=CH-], 4-Pentenylen [-CH=CH-(CH&sub2;)&sub3;-], 1-Propargylvinylen [-CH=C(CH&sub2;C CH)-), 1-Methyl-1-pentenylen [-(CH&sub2;)&sub3;-CH-C(CH&sub3;)-), 1-Hexenylen [-(CH&sub2;)&sub4;-CH=CH-], 5-Hexenylen [-CH=CH-(CH&sub2;)&sub4;-], 1-Heptenylen [-(CH&sub2;)&sub5;-CH=CH-], 1,3-Heptadienylen [-(CH&sub2;)&sub3;-CH=CH-CH=CH-] und 1- Octenylen (-(CH&sub2;)&sub6;-CH=CH-]. Darunter bevorzugen wir Alkylengruppen mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen und insbesondere Alkenylengruppen mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, wie Vinylen, Trimethylen, Pentamethylen, Heptamethylen, 1-Methylethylen, 1-Methyltrimethylen, 1-Methyltetramethylen und 1- Propenylen. Insbesondere bevorzugen wir Alkylengruppen mit 3 oder 5 Kohlenstoffatomen.
Um für den vorstehenden Absatz Zweifel auszuschließen, wird darauf hingewiesen, daß die Numerierung der Gruppen so erfolgt, daß das Kohlenstoffatom neben der Carboxygruppe -COOH in der Formel (I) in der 1-Stellung steht.
Bei den Verbindungen der Formel (I) handelt es sich um Carbonsäuren, die somit Ester mit geeigneten Alkoholen bilden können. Hinsichtlich der Natur der Ester gibt es keine speziellen Beschränkungen, vorausgesetzt, daß sie bei Verwendung für therapeutische Zwecke pharmazeutisch geeignet sind, d.h. daß ihre Aktivität nicht verringert (oder in unannehmbarer Weise verringert) und ihre Toxizität nicht erhöht (oder in unannehmbarer Weise erhöht) ist, verglichen mit der freien Säure. Da angenommen wird, daß in den erfindungsgemäßen Verbindungen die Carbonsäure den Wirkstoff darstellt, hat die Art der Estergruppe keinen grundlegenden Einfluß auf die Aktivität. Es wird angenommen, daß etwaige offensichtliche Aktivitätsunterschiede zwischen zwei unterschiedlichen Estern der gleichen Carbonsäure eine Funktion der unterschiedlichen Resorptionsgeschwindigkeiten im Säugetierstoffwechsel sind. Daher soll für therapeutische Zwecke die Estergruppe so gewählt werden, daß die Resorption optimiert wird, wie es aus dem Stand der Technik bekannt ist.
Die Ester der erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich durch die Formel (Ia) wiedergeben:
worin R¹, R², m, n und A die vorstehend definierten Bedeutungen besitzen und R³ eine Estergruppe bedeutet.
Beispiele für Estergruppen, die in den Verbindungen der Erfindung durch R³ wiedergegeben werden können, sind nachstehend aufgeführt:
C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkylgruppen, insbesondere C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen, wie sie in Verbindung mit R¹ und R² aufgeführt worden sind, und höhere Alkylgruppen, die aus dem Stand der Technik bekannt sind, wie Heptyl, 1-Methylhexyl, 2- Methylhexyl, 5-Methylhexyl, 3-Ethylpentyl, Octyl, 2-Methylheptyl, 5-Methylheptyl, 2-Ethylhexyl, 2-Ethyl-3-methylpentyl, 3-Ethyl-2-methylpentyl, Nonyl, 2-Methyloctyl, 7-Methyloctyl, 4-Ethylheptyl, 3-Ethyl-2-methylhexyl, 2-Ethyl-1-methylhexyl, Decyl, 2-Methylnonyl, 8-Methylnonyl, 5- Ethyloctyl, 3-Ethyl-2-methylheptyl, 3,3-Diethylhexyl, Undecyl, 2-Methyldecyl, 9-Methyldecyl, 4-Ethylnonyl, 3,5-Dimethylnonyl, 3-Propyloctyl, 5- Ethyl-4-methyloctyl, Dodecyl, 1-Methylundecyl, 10-Methylundecyl, 3-Ethyldecyl, 5-Propylnonyl, 3,5-Diethyloctyl, Tridecyl, 11-Methyldodecyl, 7- Ethylundecyl, 4-Propyldecyl, 5-Ethyl-3-methyldecyl, 3-Pentyloctyl, Tetradecyl, 12-Methyltridecyl, 8-Ethyldodecyl, 6-Propylundecyl, 4-Butyldecyl, 2-Pentylnonyl, Pentadecyl, 13-Methyltetradecyl, 10-Ethyltridecyl, 7-Propyldodecyl, 5-Ethyl-3-methyldodecyl, 4-Pentyldecyl, Hexadecyl, 14-Methylpentadecyl, 6-Ethyltetradecyl, 4-Propyltridecyl, 2-Butyldodecyl, Heptadecyl, 15-Methylhexadecyl, 7-Ethylpentadecyl, 3-Propyltetradecyl, 5-Pentyldodecyl, Octadecyl, 16-Methylheptadecyl, 5-Propylpentadecyl, Nonadecyl, 17-Methyloctadecyl, 4-Ethylheptadecyl, Eicosyl, 18-Methylnonadecyl und 3-Ethyloctadecyl, wobei aber C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen und ganz besonders Methyl- und Ethylgruppen bevorzugt sind;
C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkylgruppen, beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl;
Aralkylgruppen, bei denen es sich bei der aromatischen Gruppe um eine C&sub6;-C&sub1;&sub4;-Gruppe handelt, die substituiert (vorzugsweise an ihrem Arylrest) oder unsubstituiert sein kann, wobei sie im Falle einer Substitution mindestens einen Substituenten aufweisen kann, der unter durch R¹ und R² wiedergegebene Gruppen und Atome ausgewählt ist; Beispiele für derartige Aralkylgruppen sind Benzyl, Phenethyl, 1-Phenylethyl, 3-Phenylpropyl, 2-Phenylpropyl, 1-Naphthylmethyl, 2-Naphthylmethyl, 2-(1-Naphthyl)-ethyl, 2-(2-Naphthyl)-ethyl, Benzhydryl (d.h. Diphenylmethyl), Triphenylmethyl, Bis-(o-nitrophenyl)-methyl, 9-Anthrylmethyl, 2,4,6-Trimethylbenzyl, 4-Brombenzyl, 2-Nitrobenzyl, 4-Nitrobenzyl, 2-Nitrobenzyl, 4- Methoxybenzyl und Piperonyl, wobei Benzyl- und Phenethylgruppen bevorzugt sind;
Alkenylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei zu bevorzugten Gruppen die Allyl- und 2-Methylallylgruppe gehört;
Arylgruppen mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, insbesondere Phenyl- oder Naphthylgruppen und ganz besonders Phenylgruppen, bei denen die Phenylgruppe unsubstituiert oder substituiert ist, vorzugsweise mit mindestens einer C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppe oder einem Halogenatom, z.B. die Phenyl-, Tolyl- und Methoxyphenylgruppe;
Phenacylgruppen, die unsubstituiert sein können oder mindestens einen unter den Gruppen und Atomen im Rahmen von R¹ und R² ausgewählten Substituenten aufweisen können, beispielsweise die Phenacylgruppe selbst oder die p-Bromphenacylgruppe;
cyclische und acyclische Terpenylgruppen, beispielsweise Geranyl, Neryl, Linalyl, Phytyl, Menthyl (insbesondere m- und p-Menthyl), Thujyl, Caryl, Pinanyl, Bornyl, Norcaryl, Norpinanyl, Norbornyl, Menthenyl, Camphenyl und Norbornenyl;
Terpenylcarbonyloxyalkyl und Terpenyloxycarbonyloxyalkyl, wobei es sich bei der Terpenylgruppe um eine der vorstehend beispielhaft aufgeführten Gruppen und insbesondere um eine cyclische Terpenylgruppe handelt, beispielsweise 1-(Menthyloxycarbonyloxy)-ethyl, 1- (Menthylcarbonyloxy)-ethyl, Menthyloxycarbonyloxymethyl, Menthylcarbonyloxymethyl, 1-(3-Pinanyloxycarbonyloxy)-ethyl, 1-(3-Pinanylcarbonyloxy)ethyl, 3-Pinanyloxycarbonyloxymethyl und 3-Pinanylcarbonyloxymethyl;
Alkoxymethylgruppen, bei denen es sich beim Alkoxyteil um eine C&sub1;-C&sub6;-Gruppe und vorzugsweise um eine C&sub1;-C&sub4;-Gruppe handelt, die selbst durch eine einzelne unsubstituierte Alkoxygruppe substituiert sein kann, z.B. Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Propoxymethyl, Isopropoxymethyl, Butoxymethyl und Methoxyethoxymethyl;
Alkoxycarbonylmethylgruppen, bei denen der Alkoxyteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome und vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, wie Methoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylmethyl, Propoxycarbonylmethyl, Isopropoxycarbonylmethyl und Butoxycarbonylmethyl, wobei zu bevorzugten Gruppen die Methoxycarbonylmethyl- und Ethoxycarbonylmethylgruppe gehören;
aliphatische Acyloxymethylgruppen, bei denen es sich bei der Acylgruppe vorzugsweise um eine Alkanoylgruppe und insbesondere um eine C&sub2;-C&sub6;-Alkanoylgruppe handelt, wie Acetoxymethyl, Propionyloxymethyl, Butyryloxymethyl, Isobutyryloxymethyl und Pivaloyloxymethyl, wobei zu bevorzugten Gruppen die Pivaloyloxymethylgruppe gehört;
höhere aliphatische Acyloxylalkylgruppen, bei denen es sich bei der Acylgruppe vorzugsweise um eine Alkanoylgruppe und insbesondere um eine C&sub2;-C&sub6;-Alkanoylgruppe handelt, wobei es sich beim Alkylteil um eine C&sub2;-C&sub6;- und vorzugsweise um eine C&sub2;-C&sub4;-Gruppe handelt, wie 1-Pivaloyloxyethyl, 1- Acetoxyethyl, 1-Isobutyryloxyethyl, 1-Pivaloyloxypropyl, 2-Methyl-1-pivaloyloxypropyl, 2-Pivaloyloxypropyl, 1-Isobutyryloxyethyl, 1-Isobutyryloxypropyl, 1-Acetoxypropyl, 1-Acetoxy-2-methylpropyl, 1-Propionyloxyethyl, 1-Propionyloxypropyl, 2-Acetoxypropyl und 1-Butyryloxyethyl;
Alkoxycarbonyloxyalkylgruppen, insbesondere 1-(Alkoxycarbonyloxy)- ethylgruppen, bei denen es sich beim Alkoxyteil um eine C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Gruppe, vorzugsweise eine C&sub1;-C&sub6;-Gruppe und insbesondere eine C&sub1;-C&sub4;-Gruppe handelt, und es sich beim Alkylteil um eine C&sub1;-C&sub6;-Gruppe und vorzugsweise um eine C&sub1;-C&sub4;-Gruppe handelt, wie 1-Methoxycarbonyloxyethyl, 1-Ethoxycarbonyloxyethyl, 1-Propoxycarbonyloxyethyl, 1-Isopropoxycarbonyloxyethyl, 1- Butoxycarbonyloxyethyl, 1-Isobutoxycarbonyloxyethyl, 1-sec.-Butoxycarbonyloxyethyl, 1-tert.-Butoxycarbonyloxyethyl, 1-(1-Ethylpropoxycarbonyloxy)-ethyl und 1-(1,1-Dipropylbutoxycarbonyloxy)-ethyl und andere Alkoxycarbonylalkylgruppen, bei denen es sich bei den Alkoxy- und Alkylgruppen um C&sub1;-C&sub6;-Gruppen und vorzugsweise um C&sub1;-C&sub4;-Gruppen handelt, wie 2-Methyl- 1-(isopropoxycarbonyloxy)-propyl, 2-(Isopropoxycarbonyloxy)-propyl, Isopropoxycarbonyloxymethyl, tert.-Butoxycarbonyloxymethyl, Methoxycarbonyloxymethyl und Ethoxycarbonyloxymethyl, wobei zu bevorzugten Gruppen 1- Methoxycarbonyloxyethyl und 1-Ethoxycarbonyloxyethyl gehören;
(5-Alkyl- oder 5-Phenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)-alkylgruppen, bei denen es sich bei der oder den Alkylgruppen (die gleich oder verschieden sein können) um C&sub1;-C&sub6;- und vorzugsweise um C&sub1;-C&sub4;-Gruppen handelt und bei denen die Phenylgruppe unsubstituiert oder durch mindestens eine der Gruppen und Atome im Rahmen von R¹ und R² substituiert sein können, beispielsweise (5-Alkyl- oder 5-Phenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)-methyl, insbesondere (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)-methyl, (5-Phenyl-2-oxo-1,3- dioxolen-4-yl)-methyl, (5-Isopropyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)-methyl, (5- tert-Butyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)-methyl und 1-(5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)-ethyl, wobei zu bevorzugten Gruppen (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)-methyl und (5-Phenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)-methyl gehören; und
andere Gruppen, insbesondere Gruppen, die leicht in vivo entfernt werden können, wie Phthalidyl, Indanyl und 2-Oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1,3- benzodioxolen-4-yl.
Unter den vorstehenden Gruppen bevorzugen wir insbesondere Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und solche, die sich leicht in vivo entfernen lassen, insbesondere Pivaloyloxymethyl, Methoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylmethyl, 1-Methoxycarbonyloxyethyl, 1-Ethoxycarbonyloxyethyl, (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)-methyl, (5-Phenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)-methyl und Phthalidyl und ganz besonders Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Die Verbindungen der Erfindung können auch Salze mit einem Kation bildeh, beispielsweise:
Metallatome, insbesondere Alkalimetallatome, wie Natrium-, Kalium- und Lithiumatome; Erdalkalimetallatome, wie Calcium- und Bariumatome, und andere Atome, wie Eisen-, Magnesium und Aluminiumatome;
die Ammoniumgruppe;
Kationen, die sich von einem Trialkylamin, wie Triethylamin oder Trimethylamin, oder von einer anderen organischen Base ableiten, wie Procain, Dibenzylamin, Phenethylamin, 2- Phenylethylbenzylamin, Ethanolamin, Diethanolamin, ein Polyhydroxyalkylamin oder N-Methylglucosamin; und
basische Aminosäuren, wie Lysin, Arginin, Ornithin oder Histidin.
Darunter bevorzugen wir Alkalimetallsalze oder Salze mit einer basischen Aminosaure.
Sofern die Verbindungen in Form eines Esters der Formel (Ia) vorliegen, können sie Salze mit einer Säure bilden, z.B.:
mit einer Mineralsäure, insbesondere einer Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Iodwasserstoffsäure, oder mit einer anderen Mineralsäure, wie Schwefelsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure, Kohlensäure oder Phosphorsäure;
mit einer organischen Carbonsäure wie Oxalsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsäure oder Citronensäure;
mit einer Sulfonsäure, z.B. einer Alkansulfonsäure oder Halogenalkansulfonsäure, wie Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure oder Ethansulfonsäure, oder mit einer Arylsulfonsäure, wie Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure; und
mit einer sauren Aminosäure, wie Glutaminsäure oder Asparaginsäure.
Darunter bevorzugen wir Salze einer Mineralsäure oder einer organischen Carbonsäure.
Die Verbindungen der Erfindung, die eine Doppelbindung enthalten, können cis- und trans-Isomere bilden. Ferner können die Verbindungen ein oder mehr asymmetrische Kohlenstoffatome in ihren Molekülen enthalten und somit optische Isomere bilden. Obgleich diese Verbindungen hier alle durch eine einzige Molekülformel wiedergegeben werden, umfaßt die Erfindung sowohl die einzelnen isolierten Isomeren als auch die Gemische unter Einschluß der Razemate. Sofern stereospezifische Synthesetechniken angewandt werden, können direkt einzelne Isomere hergestellt werden. Wird andererseits ein Isomerengemisch hergestellt, so lassen sich die einzelnen Isomeren durch herkömmliche Auftrennungstechniken erhalten.
Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen der Erfindung sind die Verbindungen der Formel (I'):
worin R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7;, die gleich oder verschieden sind, jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethylgruppe, ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe darstellen; und pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester davon.
Beispiele für die Gruppen und Atome im Rahmen von R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; sind die gleichen wie bei R¹ und R².
Eine weitere bevorzugte Klasse von Verbindungen der Erfindung sind die Verbindungen der Formel (I"):
worin A, m und n die vorstehend definierte Bedeutung haben, mit der Ausnahme, daß A keine Vinylengruppe darstellt; und R&sup8; und R&sup9;, die gleich oder verschieden sind, jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom darstellen;
und pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester davon.
Beispiele für Gruppen und Atome im Rahmen von R&sup8; und R&sup9; sind die gleichen wie bei R¹ und R².
Weitere bevorzugte Klassen von Verbindungen der Erfindung sind Verbindungen der Formeln (I), (I') und (I") sowie Salze und Ester davon, worin
(a) R¹ und R² gleich oder verschieden sind und jeweils ein Halogenatom darstellen;
(b) A eine Alkylengruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen darstellt;
(c) m und n gleich oder verschieden sind und jeweils den Wert 0 oder 1 haben; und
(d) im Fall der Ester Alkylester mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest oder Ester, die leicht in vivo entfernt werden können.
Unter den vorstehenden Verbindungen werden solche besonders bevorzugt, bei denen R¹ und R² die vorstehend unter (a) definierte Bedeutung haben, A die unter (b) definierte Bedeutung hat, und m und n die unter (c) definierte Bedeutung hat, sowie Salze und Ester davon im Rahmen der Definition bei (d).
Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind Verbindungen der Formel (I) sowie Salze und Ester davon, bei denen:
(e) R¹ und R² gleich oder verschieden sind und jeweils ein Fluor- oder Chloratom bedeuten;
(f) A eine Alkylengruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet; und
(g) im Fall von Estern Alkylester mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkyl rest.
Darunter werden die Verbindungen besonders bevorzugt, bei denen R¹ und R² den Definitionen in (e) entsprechen, A der Definition in (f) entspricht und m und n der Definition in (c) entspricht, und Salze und Ester entsprechend der Definition in (g).
Spezielle Beispiele für Verbindungen der Erfindung sind nachstehend durch die Formeln (I-1) und (I-2) wiedergegeben, wobei die Substituentengruppen der Definition in den Tabellen 1 und 2 entsprechen, wobei die Formel (I-1) sich auf die Tabelle 1 und die Formel (I-2) auf die Tabelle 2 bezieht. In den Tabellen werden folgende Abkürzungen verwendet:
Bu Butyl
iBu Isobutyl
Bz Benzyl
Dox (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)-methyl
Et Ethyl
Etc Ethoxycarbonyl
Me Methyl
Pdox (5-Phenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)-methyl
pH Phenyl
Piv Pivaloyl
Pr Propyl
iPr Isopropyl Tabelle 1 Tabelle 2 Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung)
Unter den vorstehend aufgeführten Verbindungen werden die folgenden Verbindungen bevorzugt: 1-3, 1-4, 1-7, 1-8, 1-15, 1-16, 1-19, 1-20, 2-1, 2-2, 2-3, 2-14, 2-15, 2-32, 2-49, 2-50, 2-51, 2-53, 2-54, 2-67, 2,68, 2- 70, 2-71, 2-72, 2-73, 2-74, 2-76, 2-77, 2-81, 2-84, 2-85, 2-88, 2-90, 2- 91, 2-92, 2-93, 2-94, 2-95, 2-96, 2-97, 2-98, 2-99, 2-102, 2-104, 2-108, 2-109, 2-142, 2-143, 2-144, 2-145, 2-146, 2-149, 2-150, 2-151, 2-152, 2- 153, 2-154, 2-155, 2-156, 2-165, 2-166, 2-179, 2-180, 2-161, 2-182, 2- 183, 2-184 und 2-185. Ganz besonders bevorzugt werden die folgenden Verbindungen:
1-15. Methyl-3-{1-(2-bis-(4-fluorphenyl)-methoxyethyl]-4-piperidyl}-acrylat;
1-16. Ethyl-3-{1-[2-bis-(4-fluorphenyl)-methoxyethyl]-4-piperidyl}-acrylat;
2-71. Methyl-4-{1-[2-bis-(4-fluorphenyl)-methoxyethyl]-4-piperidyl}-butyrat;
2-72. Ethyl-4-{1-[2-bis-(4-fluorphenyl)-methoxyethyl]-4-piperidyl}-butyrat;
2-76. Methyl-6-{1-[2-bis-(4-fluorphenyl)-methoxyethyl]-4-piperidyl}-hexanoat;
2-77. Ethyl-6-{1-[2-bis-(4-fluorphenyl)-methoxyethyl]-4-piperidyl}-hexanoat;
2-81. Ethyl-8-{1-[2-bis-(4-fluorphenyl)-methoxyethyl]-4-piperidyl}-octanoat;
2-84. Methyl-3-{1-[2-bis-(4-fluorphenyl)-methoxyethyl]-4-piperidyl}-2-methylpropionat;
2-65. Ethyl-3-{1-[2-bis-(4-fluorphenyl)-methoxyethyl]-4-piperidyl}-2-methylpropionat;
2-90. Ethyl-6-{1-[2-bis-(4-fluorphenyl)-methoxyethyl]-4-piperidyl}-2-methylhexanoat;
2-91. Ethyl-6-{1-[2-bis-(4-fluorphenyl)-methoxyethyl]-4-piperidyl}-2-hexenoat;
2-153. Ethyl-4-{1-[2-(2,4'-difluorbenzhydryloxy)-ethyl]-4-piperidyl}-butyrat;
2-154. Ethyl-6-{1-[2-(2,4'-difluorbenzhydryloxy)-ethyl]-4-piperidyl}-hexanoat;
2-179. Propyl-4-{1-[2-bis-(4-fluorphenyl)-methoxyethyl]-4-piperidyl}-butyrat;
2-180. Butyl-4-{1-[2-bis-(4-fluorphenyl)-methoxyethyl)-4-piperidyl}-butyrat;
sowie Salze davon.
Die Verbindungen der Erfindung lassen sich nach verschiedenen bekannten Verfahren zur Herstellung von Verbindungen dieses Typs herstellen. Allgemein ausgedrückt lassen sie sich herstellen, indem man eine Verbindung der Formel (II)
mit einer Verbindung der Formel (III)
Z²-COOR¹¹ (III)
umsetzt, worin
R¹, R², m und n die vorstehend definierten Bedeutungen haben;
R¹¹ ein Wasserstoffatom oder eine Estergruppe darstellt, beispielsweise die durch R³ wiedergegebenen Reste, und
(i) Z¹ ein Halogenatom und Z² eine Gruppe der Formel (IV) darstellt:
oder
(ii) Z¹ eine Gruppe der Formel (V) darstellt:
und Z² eine Gruppe der Formel (VI) darstellt:
(R¹²O)&sub2;-P(=O)-CH(R¹³)-B- (VI)
oder
(iii) Z¹ eine Gruppe der Formel (VII) darstellt:
und Z² eine Gruppe der Formel (VIII) darstellt:
(R¹²O)&sub2;-P(=O)-CH(R¹³)-D- (VIII)
worin
R¹² eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt,
R¹³ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkinylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen darstellt, (z.B. eine Propargylgruppe oder eine 2-Butinylgruppe)
B eine direkte Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, eine Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt;
D eine Alkylengruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylengruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt, und
p den Wert 0 hat oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist.
Bei dem durch Z¹ wiedergegebenen Halogenatom handelt es sich vorzugsweise um ein Chlor-, Brom- oder Iodatom.
Gegebenenfalls können etwaige Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppel- und Dreifachbindungen in der an der Piperidingruppe befindlichen Seitenkette anschließend hydriert werden und/oder kann gegebenenfalls die Verbindung, wenn R¹¹ ein Wasserstoffatom bedeutet, verestert werden und/oder, wenn R¹¹ eine Estergruppe bedeutet, kann die Verbindung gegebenenfalls hydrolysiert und/oder die Verbindung in ein Salz übergeführt werden.
Nachstehend wird die Herstellung der Verbindungen anhand der Reaktionsschemata A, B und C näher erläutert. Reaktionsschema A: Stufe Reaktionsschema B Stufe Reaktionsschema C: Stufe
In den Formeln der vorstehenden Reaktionsschemata haben R¹, R², m, n, p, A, B, D, R¹¹, R¹² und R¹³ die vorstehend definierten Bedeutungen;
X bedeutet ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor-, Brom- oder Iodatom,
Ar' bedeutet eine Gruppe der Formel
Ar" bedeutet eine Gruppe der Formel
(worin R¹, R², m und n die vorstehend definierten Bedeutungen haben);
A' bedeutet eine Gruppe der Formel (worin p die vorstehend definierte Bedeutung hat; B' eine direkte Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder eine Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt; und R¹&sup4; ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt); und
A" bedeutet eine Gruppe der Formel:
(worin R¹&sup4; die vorstehend definierte Bedeutung hat und D' eine Alkylengruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet).
Bei der Definition von B und D kann es sich bei den einzelnen C&sub1;-C&sub4;- und C&sub1;-C&sub7;-Alkylengruppen um eine Methylengruppe oder eine höhere Alkylengruppe oder eine Alkenylengruppe mit der entsprechenden Anzahl an Kohlenstoffatomen zur Bildung der durch A wiedergegebenen Gruppe handeln, wobei es sich vorzugsweise um eine Trimethylen-, Pentamethylen- und Heptamethylengruppe oder um eine Gruppe der Formel -CH&sub2;CH=CH-, -(CH&sub2;)&sub3;CH= CH- oder -(CH&sub2;)&sub5;-CH=CH- handelt.
Im Reaktionsschema A wird die Verbindung der Formel (I) durch Umsetzung einer Halogenverbindung der Formel (AI) mit einer Piperidinverbindung der Formel (AII) in Gegenwart einer Base in einem inerten Lösungsmittel hergestellt.
Hinsichtlich der Art der bei dieser Umsetzung zu verwendenden Base gibt es keine speziellen Beschränkungen, vorausgesetzt, daß sie keine nachteilige Wirkung auf einen beliebigen Teil der Moleküle der Reagenzien hat. Beliebige Basen, die herkömmlicherweise bei Dehydrohalogenierungs- Kondensations-Reaktionen verwendet werden, können in gleicher Weise hier eingesetzt werden. Beispiele für verwendbare Basen sind: Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat; Alkalimetallhydrogencarbonate, wie Natriumhydrogencarbonat und Kaliumhydrogencarbonat; und organische Amine, wie Triethylamin, Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, N-Methylmorpholin und DBU (1,8-Diazobicyclo[5.4.0]undec-7-en). Darunter bevorzugen wir Alkalimetallcarbonate und Alkalimetallbicarbonate.
Hinsichtlich der Art des zu verwendenden Lösungsmittels gibt es keine speziellen Beschränkungen, vorausgesetzt, daß es keine nachteilige Wirkung auf die Umsetzung oder auf die beteiligten Reagenzien hat und daß es die Reagenzien zumindest in gewissem Umfang lösen kann. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind: aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol; Alkohole, wie Methanol, Ethanol oder Propanol; Ketone, wie Aceton, Methylethylketon oder Methylisobutylketon; und Amide, insbesondere Fettsäureamide, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid. Darunter bevorzugen wir die Ketone und Amide.
Die Umsetzung kann innerhalb eines breiten Temperaturbereichs stattfinden. Die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Im allgemeinen finden wir es zweckmäßig, die Umsetzung bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 150ºC (vorzugsweise von 80 bis 120ºC) durchzuführen. Die für die Umsetzung erforderliche Zeitspanne kann ebenfalls in Abhängigkeit von zahlreichen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der Reagenzien, in breitem Umfang variieren. Jedoch ist unter der Voraussetzung, daß die Umsetzung unter den vorstehend geschilderten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, eine Zeitspanne von 1 bis 30 Stunden (vorzugsweise von 3 bis 16 Stunden) üblicherweise ausreichend.
Gegebenenfalls lassen sich Verbindungen der Formel (I'a), in der R¹¹ ein Wasserstoffatom bedeutet, durch Hydrolyse der entsprechenden Verbindung, in der R¹¹ eine Estergruppe bedeutet, herstellen.
Die Hydrolysereaktion kann durch herkömmliche Maßnahmen durchgeführt werden, beispielsweise durch Umsetzen der Esterverbindung mit einer Base (z.B. einem Alkalimetallhydroxid, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, oder einem Alkalimetallcarbonat, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat) in einem inerten Lösungsmittel (z.B. einem wäßrigen Alkohol, wie wäßrigem Methanol oder wäßrigem Ethanol, oder einem wäßrigen Ether, wie wäßrigem Tetrahydrofuran oder wäßrigem Dioxan) bei einer geeigneten Temperatur, beispielsweise von Raumtemperatur bis 100ºC (vorzugsweise von Raumtemperatur bis 80ºC), normalerweise für eine Zeitspanne von 10 Minuten bis 24 Stunden (vorzugsweise von 20 Minuten bis 3 Stunden).
Gegebenenfalls lassen sich Verbindungen der Formel (I'a) in der R¹¹ eine Estergruppe bedeutet, durch Veresterung der entsprechenden Verbindung, in der R¹¹ ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einer Verbindung der Formel R³-X (in der R³ und X die vorstehend definierten Bedeutungen haben) herstellen. Die Veresterungsreaktion kann auf ähnliche Weise wie die Reaktion der Stufe A1 unter Anwendung ähnlicher Reaktionsbedingungen, Basen und Lösungsmittel durchgeführt werden.
Die als Ausgangsmaterialien in dieser Stufe verwendeten Verbindungen der Formel (AI) sind bekannt oder lassen sich leicht nach bekannten Verfahren herstellen [beispielsweise gemäß dem in J. Med. Chem., Bd. 23 (1980), S. 149 beschriebenen Verfahren].
Die Umsetzungen des Reaktionsschemas B liefern Verbindungen der Formel (I), in der A entweder eine Gruppe der Formel
oder eine beliebige der durch A' wiedergegebenen Gruppen darstellt (worin R¹³, A', B und p die vorstehend definierten Bedeutungen haben), d.h. Verbindungen der Formeln (BIII) und (Ib).
In der Stufe B1 von Verfahren B wird eine Verbindung der Formel (BIII) durch Behandlung einer Phosphonatverbindung der Formel (BII) mit einer Base unter Bildung eines Carbanions und anschließende Umsetzung des erhaltenen Carbanions mit dem Aldehyd der Formel (BI) hergestellt.
Hinsichtlich der Art der bei der Umsetzung zur Herstellung des Carbanions verwendeten Base gibt es keine speziellen Beschränkungen, vorausgesetzt, daß keine nachteilige Wirkung auf beliebige Teile des Moleküls der Verbindung der Formeln (BI), (BII) oder (BIII) gegeben sind. Dabei können in gleicher Weise beliebige Basen, die zur Erzeugung eines Carbanions aus Phosphonatverbindungen dieses Typs befähigt sind, verwendet werden. Beispiele für verwendbare Basen sind: Alkalimetallhydride, wie Lithiumhydrid oder Natriumhydrid; Alkyllithiumverbindungen, wie Methyllithium oder Butyllithium; Lithiumalkylamide, wie Lithiumdiisopropylamid oder Lithiumdicyclohexylamid; und Alkalimetallsilylverbindungen, wie Natrium- 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazan oder Lithium-1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan. Darunter werden die Alkalimetallhydride bevorzugt.
Hinsichtlich der Art des zu verwendenden Lösungsmittels gibt es keine speziellen Beschränkungen, vorausgesetzt, daß es keine nachteilige Wirkung auf die Umsetzung oder auf die beteiligten Reagenzien hat und die Reagenzien zumindest in gewissem Umfang lösen kann. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind: Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan; und Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol. Darunter werden Ether bevorzugt.
Die Umsetzung kann innerhalb eines breiten Temperaturbereichs stattfinden. Die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Im allgemeinen finden wir es zweckmäßig, die Umsetzung zur Herstellung eines Carbanions bei einer Temperatur von -70 bis 50ºC (vorzugsweise von -20 bis 10ºC) und die Umsetzung des Carbanions mit der Verbindung der Formel (BI) bei einer Temperatur von -100 bis 50ºC (vorzugsweise von 0ºC bis etwa Raumtemperatur) durchzuführen. Die für die Umsetzung erforderliche Zeitspanne kann ebenfalls in Abhängigkeit von zahlreichen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der Reagenzien, stark variieren. Jedoch beträgt unter der Voraussetzung, daß die Umsetzung unter den bevorzugten, vorstehend geschilderten Bedingungen durchgeführt wird, die für die Umsetzung zur Bildung eines Carbanions erforderliche Zeitspanne üblicherweise 30 Minuten bis 3 Stunden und die Zeitspanne für die Umsetzung des Carbanions mit der Verbindung der Formel (BI) üblicherweise 30 Minuten bis 6 Stunden (vorzugsweise 1 bis 3 Stunden).
Bei der Verbindung der Formel (BIII), in der R¹¹ eine Estergruppe bedeutet, läßt sich das entsprechende Carbonsäurederivat der Formel (BIII), in der R¹¹ ein Wasserstoffatom bedeutet, durch Hydrolyse auf ähnliche Weise herstellen, wie es als fakultative Stufe am Ende des Reaktionsschemas A beschrieben worden ist.
Die bei dieser Stufe als Ausgangsmaterial verwendete Verbindung der Formel (BI) läßt sich herstellen, indem man eine Ester- oder Nitrilverbindung der Formel (IX):
[in der Ar', AR" und p die vorstehend definierten Bedeutungen haben, und R¹&sup5; eine Gruppe der Formel -COOR¹&sup6; (worin R¹&sup6; eine Estergruppe gemäß der Definition von R¹¹ darstellt) oder eine Nitrilgruppe darstellt] mit einem Reduktionsmittel (z.B. einem Aluminiumhydrid, wie Diisobutylaluminiumhydrid) in einem inerten Lösungsmittel (z.B. einem Ether, wie Tetrahydrofuran) bei einer geeigneten Temperatur, z.B. von -78ºC bis Raumtemperatur, üblicherweise für eine Zeitspanne von 30 Minuten bis 5 Stunden umsetzt.
Die Verbindung der Formel (IX) läßt sich durch Umsetzung der Verbindung der Formel (A1) (vgl. Reaktionsschema A) mit einer Verbindung der Formel (IX')
(in der p und R¹&sup5; die vorstehend definierten Bedeutungen haben) auf ähnliche Weise herstellen, wie es für die Stufe A1 (Reaktionsschema A) beschrieben worden ist.
Eine Verbindung der Formel (BI), in der p den Wert 0 hat, läßt sich durch Umsetzung einer Verbindung (CI) (vgl. Reaktionsschema C) mit einer Phosphonatverbindung der Formel (X)
(R¹²O)&sub2;- -CH&sub2;-OCH&sub3; (X)
(in der R¹² die vorstehend definierte Bedeutung hat) und durch Umsetzen der erhaltenen Verbindung mit einer Säure (z.B. einer Mineralsäure, wie Salzsäure) in Gegenwart von Wasser bei einer geeigneten Temperatur, z.B. etwa Raumtemperatur, üblicherweise für eine Zeitspanne von 30 Minuten bis 5 Stunden herstellen.
In der Stufe B2 des Reaktionsschemas B, wird eine Verbindung der Formel (Ib) durch katalytische Reduktion der Verbindung der Formel (BIII) hergestellt. Die Umsetzung kann in einer Wasserstoffatmosphäre und in Gegenwart eines Katalysators und eines inerten Lösungsmittels durchgeführt werden.
Beliebige herkömmlicherweise für eine katalytische Hydrierung verwendete Katalysatoren können auch in dieser Stufe eingesetzt werden. Beispiele hierfür sind Palladium-auf-Aktivkohle, Platinmohr und Rhodium-auf- Aktivkohle, worunter Palladium-auf-Aktivkohle bevorzugt wird. Der bei der Umsetzung angewandte Wasserstoffdruck beträgt vorzugsweise das 1- bis 10- fache des atmosphärischen Drucks (insbesondere das 1- bis 4-fache des atmosphärischen Drucks).
Hinsichtlich der Art des zu verwendenden Lösungsmittels gibt es keine speziellen Beschränkungen, vorausgesetzt, daß es keine nachteilige Wirkung auf die Umsetzung oder auf die beteiligten Reagenzien hat und daß es die Reagenzien zumindest in gewissem Umfang lösen kann. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Alkohole, wie Methanol oder Ethanol; und Ether, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran. Darunter werden Alkohole bevorzugt.
Die Umsetzung kann innerhalb eines breiten Temperaturbereichs stattfinden. Die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Im allgemeinen finden wir es zweckmäßig, die Umsetzung bei einer Temperatur von 0 bis 100ºC (vorzugsweise 10 bis 30ºC) durchzuführen. Auch die für die Umsetzung erforderliche Zeitspanne kann in Abhängigkeit von zahlreichen Faktoren, insbesondere von der Reaktionstemperatur und der Art der Reagenzien, stark variieren. Jedoch reicht unter der Voraussetzung, daß die Umsetzung unter den vorstehend beschriebenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, eine Zeitspanne von 10 Minuten bis 10 Stunden (insbesondere von 10 Minuten bis 3 Stunden) im allgemeinen aus.
Eine Verbindung der Formel (Ib), in der R¹¹ ein Wasserstoffatom bedeutet, läßt sich durch Hydrolyse der entsprechenden Verbindung, in der R¹¹ eine Estergruppe bedeutet, herstellen. Eine Verbindung der Formel (Ib), in der R¹¹ eine Estergruppe bedeutet, läßt sich durch Veresterung der entsprechenden Verbindung, in der R¹¹ ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einer Verbindung der Formel R³-X (in der R³ und X die vorstehend definierten Bedeutungen haben) herstellen. Dabei erfolgt die Herstellung jeweils auf ähnliche Weise wie bei der fakultativen Stufe von Reaktionsschema A.
Gemäß Reaktionsschema C läßt sich eine Verbindung der Formel (I), in der A eine Gruppe A" (die vorstehend definiert ist) bedeutet, d.h. eine Verbindung (Ic) unter Einhaltung der Stufen C1 und C2, die im wesentlichen identisch mit den Stufen B1 und B2 von Reaktionsschema B sind, herstellen. Die Herstellung kann unter Anwendung der gleichen Reaktionsbedingungen und Reagenzien erfolgen.
Die gemäß diesem Reaktionsschema als Ausgangsmaterial verwendete Verbindung der Formel (CI) läßt sich durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (XI)
(in der Ar' und Ar" die vorstehend definierten Bedeutungen haben) mit einem Oxidationsmittel (z.B. einem Gemisch aus Dimethylsulfoxid und Oxalylchlorid) in einem inerten Lösungsmittel (z.B. Methylenchlorid) bei einer Temperatur von -70 bis -50ºC für eine Zeitspanne von 10 Minuten bis 1 Stunde herstellen. Alternativ kann sie hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel (AI) (vgl. Reaktionsschema A) mit 4-Piperidon unter ähnlichen Bedingungen umsetzt&sub1; wie sie für die Reaktion der Verbindung der Formel (AI) mit der Verbindung der Formel (AII) in Stufe A1 von Reaktionsschema A beschrieben worden sind.
Nach Beendigung von beliebigen der vorstehenden Reaktionen läßt sich das gewünschte Produkt der einzelnen Stufen aus dem Reaktionsgemisch gemäß herkömmlichen Maßnahmen gewinnen. Eine geeignete Gewinnungstechnik umfaßt beispielsweise das Abfiltrieren von etwaigen unlöslichen Materialien (z.B. eines Katalysators) aus dem Reaktionsgemisch; und die anschließende Abdestillation des Lösungsmittels. Alternativ kann das Lösungsmittel durch Destillation entfernt werden, wonach Wasser zugesetzt wird und das Gemisch mit einem mit Wasser nicht-mischbaren Lösungsmittel extrahiert wird und anschließend das Lösungsmittel durch Destillation entfernt wird. Sofern es sich beim gewünschten Produkt um ein Carbonsäurederivat oder um eine andere wasserlösliche Verbindung handelt, kann diese gewonnen werden, indem man das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt, das Gemisch mit einem mit Wasser nicht-mischbaren Lösungsmittel extrahiert, die wäßrige Phase ansäuert, z.B. mit verdünnter Salzsäure, das Gemisch mit einem mit Wasser nicht-mischbaren Lösungsmittel extrahiert und schließlich das Lösungsmittel abdestilliert. Das gewünschte Produkt kann gegebenenfalls weiter durch herkömmliche Maßnahmen, wie Umkristallisation und/oder verschiedene chromatographische Techniken, insbesondere Säulenchromatographie oder präparative Dünnschichtchromatographie, gereinigt werden.
Die Piperidyl-aliphatischen-Säurederivate der Erfindung besitzen, wie durch die nachstehenden biologischen Aktivitätsdaten gezeigt, eine hervorragende Antihistaminwirkung, anti-allergische Wirkung und anti- Asthmawirkung. Ferner besitzen sie eine hervorragende Hemmwirkung gegen die Anreicherung von Eosinophilen in der bronchoalveolaren Spülflüssigkeit. Demgemäß eignen sich die Verbindungen als therapeutische Wirkstoffe zur Behandlung oder Prophylaxe von verschiedenen in Beziehung mit Histamin stehenden Störungen, insbesondere allergischen Erkrankungen, wie Rhinitis, chronische Nesselsucht oder Asthma.
Die Verbindungen der Erfindung können somit bei der Behandlung von derartigen Störungen eingesetzt werden. Für diesen Zweck können sie auf bekannte Weise zu üblichen pharmazeutischen Präparaten zubereitet werden. Die Verbindungen können oral, z.B. in Form von Tabletten, Kapseln, Granulaten, Pulvern, Sirups, Sprühmitteln, Inhalationsmitteln oder anderen bekannten Darreichungsformen, oder parenteral, z.B. in Form von Injektionsflüssigkeiten, Sprühmitteln, Inhalationsmitteln, Augentropfen, Klebepflastern oder Suppositorien und dgl., verabreicht werden.
Diese pharmazeutischen Zubereitungen lassen sich durch herkömmliche Maßnahmen herstellen. Sie können bekannte Adjuvanzien, deren Typ auf diesem Gebiet üblich ist, enthalten, z.B. Trägerstoffe, Bindemittel, Sprengmittel, Gleitmittel, Stabilisatoren, Korrigentien und dgl., je nach dem beabsichtigten Verwendungszweck und der Form des Präparats. Die Dosis hängt von Zustand, vom Alter und vom Körpergewicht des Patienten sowie von der Art und der Schwere der zu behandelnden Störung ab. Im Fall einer oralen Verabreichung an einen erwachsenen Patienten empfehlen wir aber normalerweise eine Gesamttagesdosis von 0,01 bis 50 mg, die in einer einzigen Dosis oder in unterteilten Dosen, z. B. 1- bis 3-mal täglich verabreicht werden kann.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert. Die Herstellung bestimmter Verbindungen, die in diesen Beispielen als Ausgangsmaterialien verwendet werden, ist in den folgenden Präparationsbeispielen erläutert. Die biologische Aktivität bestimmter erfindungsgemäßer Verbindungen wird in den folgenden Testbeispielen erläutert.

Beispiel 1

Ethyl-3-{1-[2-bis-(4-fluorphenyl)-methoxyethyl]-4-piperidyl}acrylat und dessen Oxalat und Fumarat

1(1) Ethyl-3-{1-[2-bis-(4-fluorphenyl)-methoxyethyl]-4-piperidyl}- acrylat

0,87 g Natriumhydrid (als 50 % Gew./Gew. Dispersion in Mineralöl) wurden unter einem Stickstoffstrom zu 90 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben. 20 ml einer wasserfreien Tetrahydrofuranlösung mit einem Gehalt an 4,01 g Ethyldiethylphosphonoacetat wurden sodann bei 0ºC zu dem Gemisch getropft. Das erhaltene Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. 50 ml einer wasserfreien Tetrahydrofuranlösung mit einem Gehalt an 5,85 g 1-[2-Bis-(4-fluorphenyl)-methoxyethyl]-4-piperidincarbaldehyd (hergestellt gemäß Präparationsbeispiel 1) wurde sodann bei 0ºC zu dem Reaktionsgemisch getropft. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeitspanne wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Eiswasser versetzt. Das Gemisch wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wurde durch Destillation unter vermindertem Druck eingeengt und durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt. Eine Elution mit 5 Vol.- % Methanol in Methylenchlorid ergab 6,34 g (Ausbeute 91 %) der Titelverbindung in Form eines gelben Öls.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,27 (3H, Triplett), 1,46 - 2,33 (7H, Multiplett); 2,63 (2H, Triplett); 2,78 - 3,07 (2H, Multiplett); 3,55 (2H, Triplett); 4,18 (2H, Quartett); 5,34 (1H, breites Singulett); 5,79 (1H, Dublett); 6,79 - 7,45 (9H, Multiplett).
IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;), νmax cm&supmin;¹: 2920, 1705, 1650, 1600, 1500.

1(2) Oxalat und Fumarat

Das Oxalat und das Fumarat der Titelverbindung wurden hergestellt, indem man die Titelverbindung in Ethanol löste, ein molares Äquivalent der entsprechenden Säure zusetzte und die ausgefällten Kristalle durch Filtration gewann. Das Oxalat wies einen Schmelzpunkt von 142 - 143ºC und das Fumarat einen Schmelzpunkt von 154 - 156ºC auf.

Beispiele 2 bis 20

Die folgenden Verbindungen wurden nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 1(1) hergestellt, wobei jedoch die entsprechenden Aldehyde und die entsprechenden Phosphonsäureester verwendet wurden. Anschließend wurden in einigen Fällen die Produkte gemäß den Angaben in Beispiel 1(2) in das Oxalat oder Fumarat übergeführt.

Beispiel 2

Methyl-3-{1-[2-bis-(4-fluorphenyl)-methoxyethyl]-4-piperidyl}- acrylat-oxalat

Diese Verbindung wurde in einer Ausbeute von 62 % in Form von Kristallen vom F. 135 - 136ºC erhalten.

Beispiel 3

Methyl-3-{1-(2-benzhydryloxyethyl)-4-piperidyl}-acrylat-oxalat

Diese Verbindung wurde in einer Ausbeute von 42 % in Form von Kristallen vom F. 134 - 136ºC erhalten.

Beispiel 4

Ethyl-3-{1-(2-benzhydryloxyethyl)-4-piperidyl}-acrylat-oxalat

Diese Verbindung wurde in einer Ausbeute von 48 % in Form von Kristallen vom F. 145 - 147ºC erhalten.

Beispiel 5

Methyl-3-{1-[2-(4-chlorbenzhydryloxy)-ethyl]-4-piperidyl}-acrylat- oxalat

Diese Verbindung wurde in einer Ausbeute von 100 % in Form von Kristallen vom F. 158 - 160ºC erhalten.

Beispiel 6

Ethyl-3-{1-[2-(4-chlorbenzhydryloxy)-ethyl]-4-piperidyl}-acrylat- oxalat

Diese Verbindung wurde in einer Ausbeute von 100 % in Form von Kristallen vom F. 148 - 150ºC erhalten.

Beispiel 7

Ethyl-3-{1-[2-bis-(4-fluorphenyl)-methoxyethyl]-4-piperidyl}-methacrylat und dessen Fumarat

Diese Verbindung wurde in quantitativer Ausbeute erhalten.
IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;), νmax cm&supmin;¹: 2910, 1695, 1600, 1500.
Sodann wurde das Fumarat vom F. 108 - 110ºC hergestellt.

Beispiel 8

Ethyl-3-{1-[2-bis-(4-fluorphenyl)-methoxyethyl]-4-piperidyl}-2-propargylacrylat und dessen Fumarat

Diese Verbindung wurde in einer Ausbeute von 54 % erhalten.
IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;), νmax cm&supmin;¹: 2910, 1940, 1705, 1600, 1500.
Sodann wurde das Fumarat vom F. 81 - 83ºC hergestellt.

Beispiel 9

Ethyl-5-{1-[2-bis-(4-fluorphenyl)-methoxyethyl]-4-piperidyl}-2,4- pentadienoat und dessen Oxalat

Diese Verbindung wurde in einer Ausbeute von 81 % erhalten.
IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;), νmax cm&supmin;¹: 2950, 1705, 1645, 1610, 1510.
Sodann wurde das Oxalat vom F. 137 - 140ºC hergestellt.

Beispiel 10

Ethyl-5-{1-[2-bis-(4-fluorphenyl)-methoxyethyl]-4-piperidyl}-2-pentenoat und dessen Oxalat

Diese Verbindung wurde in einer Ausbeute von 84 % erhalten.
IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;), νmax cm&supmin;¹: 2925, 1705, 1650, 1605, 1505.
Sodann wurde das Oxalat vom F. 136 - 138ºC hergestellt.

Beispiel 11

Ethyl-5-{1-[2-bis-(4-fluorphenyl)-methoxyethyl]-4-piperidyl}-2-methyl-2-pentenoat und dessen Oxalat

Diese Verbindung wurde in einer Ausbeute von 98 % erhalten.
IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;), νmax cm&supmin;¹: 2925, 1700, 1605, 1510.
Sodann wurde das Oxalat vom F. 152 - 153ºC hergestellt.

Beispiel 12

Ethyl-5-{1-[2-bis-(4-fluorphenyl)-methoxyethyl]-4-piperidyl}-2- hexenoat und dessen Fumarat

Diese Verbindung wurde in einer Ausbeute von 72 % erhalten.
IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;), νmax cm&supmin;¹: 2900, 1705, 1650, 1600.
Sodann wurde das Fumarat vom F. 132 - 133ºC hergestellt.

Beispiel 13

Ethyl-6-{1-[2-bis-(4-fluorphenyl)-methoxyethyl]-4-piperidyl}-2-methyl-2-hexenoat

Diese Verbindung wurde in einer Ausbeute von 88 % erhalten.
IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;), νmax cm&supmin;¹: 2910, 1695, 1645, 1600, 1505.

Beispiel 14

Ethyl-8-{1-[2-bis-(4-fluorphenyl)-methoxyethyl]-4-piperidyl}-2,4- octadienoat

Diese Verbindung wurde in einer Ausbeute von 84 % erhalten.
IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;), νmax cm&supmin;¹: 2900, 1695, 1635, 1600, 1500.

Beispiel 15

Ethyl-7-{1-[2-bis-(4-fluorphenyl)-methoxyethyl]-4-piperidyl}-2- heptenoat

Diese Verbindung wurde in einer Ausbeute von 34 % erhalten.
IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;), νmax cm&supmin;¹: 2950, 1715, 1655, 1610, 1510.

Beispiel 16

Ethyl-4-[(1-(2-benzhydryloxyethyl)-4-piperidyl]-2-butenoat

Diese Verbindung wurde in einer Ausbeute von 71 % erhalten.
IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;), νmax cm&supmin;¹: 2925, 1710, 1645, 1600, 1510.

Beispiel 17

Ethyl-4-{1-[2-(4-chlorbenzhydryloxy)-ethyl]-4-piperidyl}-2-butenoat

Diese Verbindung wurde in einer Ausbeute von 95 % erhalten.
IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;), νmax cm&supmin;¹: 2930, 1710, 1655, 1600, 1490.

Beispiel 18

Ethyl-4-{1-[2-(4-fluorbenzhydryloxy)-ethyl]-4-piperidyl}-2-butenoat

Diese Verbindung wurde in einer Ausbeute von 71 % erhalten.
IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;), νmax cm&supmin;¹: 2930, 1710, 1645, 1605, 1510.

Beispiel 19

Ethyl-4-{1-[2-(4-methylbenzhydryloxy)-ethyl]-4-piperidyl}-2-butenoat

Diese Verbindung wurde in einer Ausbeute von 95 % erhalten.
IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;), νmax cm&supmin;¹: 2925, 1710, 1645, 1605, 1510.

Beispiel 20

Ethyl-4-{1-[2-bis-(4-fluorphenyl)-methoxyethyl]-4-piperidyl}-2-butenoat

Diese Verbindung wurde in einer Ausbeute von 91 % erhalten.
IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;), νmax cm&supmin;¹: 2930, 1710, 1655, 1605, 1510.

Beispiel 21

Ethyl-3-{1-[2-bis-(4-fluorphenyl)-methoxyethyl]-4-piperidyl)-propionat

0,14 g 10 % (Gew./Gew.) Palladium-auf-Aktivkohle und 1,569 g Ethyl- 3-{1-[2-bis-(4-fluorphenyl)-methoxyethyl]-4-piperidyl}-acrylat (hergestellt gemäß Beispiel 1) wurden zu 30 ml Ethanol gegeben. Das Gemisch wurde in einer Wasserstoffatmosphäre 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeitspanne wurde der Katalysator durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde durch Destillation unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Man erhielt 1,46 g (Ausbeute 93 %) der Titelverbindung in Form eines gelben Öls.
IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;), νmax cm&supmin;¹: 2920, 1725, 1600, 1505.

Beispiele 22 bis 34

Die folgenden Verbindungen wurden unter Anwendung der in Beispiel 21 beschriebenen Reduktionsreaktion aus den entsprechenden ungesättigten Ausgangsmaterialien (die ihrerseits gemäß den Beispielen 2 bis 20 hergestellt worden waren) hergestellt, wonach sich in einigen Fällen die Salzbildung gemäß Beispiel 1(2) anschloß.

Beispiel 22

Ethyl-3-{1-[2-bis-(4-fluorphenyl)-methoxyethyl]-4-piperidyl)-2-methylpropionat und dessen Oxalat

Diese Verbindung wurde in einer Ausbeute von 92 % erhalten.
IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;), νmax cm&supmin;¹: 2900, 1720, 1600, 1500.
Sodann wurde das Oxalat vom F. 130 - 131ºC (Zers.) hergestellt.

Beispiel 23

Ethyl-3-{1-[2-bis-(4-fluorphenyl)-methoxyethyl]-4-piperidyl}-2-propylpropionat und dessen Oxalat

Diese Verbindung wurde in einer Ausbeute von 67 % erhalten.
IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;), νmax cm&supmin;¹: 2950, 1725, 1610, 1510.
Sodann wurde das Oxalat vom F. 134 - 137ºC hergestellt.

Beispiel 24

Ethyl-5-{1-[2-bis-(4-fluorphenyl)-methoxyethyl]-4-piperidyl}-valerat und dessen Oxalat

Diese Verbindung wurde in einer Ausbeute von 85 % erhalten.
IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;), νmax cm&supmin;¹: 2925, 1725, 1605, 1505.
Sodann wurde das Oxalat vom F. 134 - 135ºC hergestellt.

Beispiel 25

Ethyl-6-{1-[2-bis-(4-fluorphenyl)-methoxyethyl]-4-piperidyl}-hexanoat und dessen Oxalat

Diese Verbindung wurde in einer Ausbeute von 81 % erhalten.
IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;), νmax cm&supmin;¹: 2940, 1730, 1605, 1510.
Sodann wurde das Oxalat vom F. 130 - 131ºC hergestellt.

Beispiel 26

Ethyl-6-{1-[2-bis-(4-fluorphenyl)-methoxyethyl]-4-piperidyl}-2-methylhexanoat und dessen Oxalat

Diese Verbindung wurde in einer Ausbeute von 77 % erhalten.
IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;), νmax cm&supmin;¹: 2950, 2875, 1725, 1610, 1510.
Sodann wurde das Oxalat vom F. 137 - 138ºC hergestellt.

Beispiel 27

Ethyl-8-{1-[2-bis-(4-fluorphenyl)-methoxyethyl]-4-piperidyl}-octanoat und dessen Oxalat

Diese Verbindung wurde in einer Ausbeute von 79 % erhalten.
IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;), νmax cm&supmin;¹: 2940, 2875, 1730, 1605, 1510.
Sodann wurde das Oxalat vom F. 119 - 120ºC hergestellt.

Beispiel 26

Ethyl-7-{1-[2-bis-(4-fluorphenyl)-methoxyethyl]-4-piperidyl}-heptanoat und dessen Oxalat

Diese Verbindung wurde in einer Ausbeute von 42 % erhalten.
IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;), νmax cm&supmin;¹: 2950, 2875, 1730, 1610, 1510.
Sodann wurde das Oxalat vom F. 120 - 121ºC hergestellt.

Beispiel 29

Ethyl-5-{1-[2-bis-(4-fluorphenyl)-methoxyethyl]-4-piperidyl)-2-methylvalerat und dessen Oxalat

Diese Verbindung wurde in einer Ausbeute von 81 % erhalten.
IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;), νmax cm&supmin;¹: 2940, 1725, 1605, 1505.
Die gleiche Verbindung mit dem gleichen IR-Spektrum wurde auch unter Anwendung der in Beispiel 21 beschriebenen Reduktionsreaktion aus Ethyl-4-{4-[2-bis-(4-fluorphenyl)-methoxyethyl]-piperidyliden}-butenoat (hergestellt gemäß Präparationsbeispiel 19) in einer Ausbeute von 90 % hergestellt.
Sodann wurde das Oxalat vom F. 138- 140ºC hergestellt.

Beispiel 30

Ethyl-4-[1-(2-benzhydryloxyethyl)-4-piperidyl]-butyrat

Diese Verbindung wurde in quantitativer Ausbeute erhalten.
IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;), νmax cm&supmin;¹: 2925, 1725, 1600, 1495.
Sodann wurde das Oxalat vom F. 103 - 104ºC hergestellt.

Beispiel 31

Ethyl-4-{1-[2-(4-chlorbenzhydryloxy)-ethyl]-4-piperidyl}-butyrat

Diese Verbindung wurde in einer Ausbeute von 96 % erhalten.
IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;), νmax cm&supmin;¹: 2975, 1730, 1605, 1455.
Sodann wurde das Oxalat vom F. 117 - 119ºC hergestellt.

Beispiel 32

Ethyl-4-{1-[2-(4-fluorbenzhydryloxy)-ethyl]-4-piperidyl}-butyrat

Diese Verbindung wurde in quantitativer Ausbeute erhalten.
IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;), νmax cm&supmin;¹: 2930, 1725, 1605, 1510.
Sodann wurde das Oxalat vom F. 119 - 120ºC hergestellt.

Beispiel 33

Ethyl-4-{1-[2-(4-methylbenzhydryloxy)-ethyl]-4-piperidyl}-butyrat

Diese Verbindung wurde in quantitativer Ausbeute erhalten.
IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;), νmax cm&supmin;¹: 2930, 1730, 1600, 1505.
Sodann wurde das Oxalat vom F. 114 - 115ºC hergestellt.

Beispiel 34

Ethyl-4-(1-[2-bis-(4-fluorphenyl)-methoxyethyl]-4-piperidyl}-butyrat und dessen Oxalat

Diese Verbindung wurde in einer Ausbeute vom 87 % erhalten.
IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;), νmax cm&supmin;¹: 2940, 1730, 1610, 1510.
Sodann wurde das Oxalat vom F. 143 - 145ºC hergestellt.

Beispiel 35

Ethyl-4-{1-[2-bis-(4-chlorphenyl)-methoxyethyl]-4-piperidyl}-butyrat

0,68 g 1-Bis-(4-chlorphenyl)-methoxy-2-chlorethan, 0,43 g Ethyl-4- (4-piperidyl)-butyrat (hergestellt gemäß Präparationsbeispiel 20) 1,8 g Natriumcarbonat und 0,05 g Natriumiodid wurden zu 60 ml Methylisobutylketon gegeben. Das Gemisch wurde 16 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Nach dieser Zeitspanne wurde das Gemisch abfiltriert. Das Filtrat wurde durch Destillation unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester als Elutionsmittel unterworfen. Man erhielt 1,0 g (Ausbeute 97 %) der Titelverbindung in Form eines blaßgelben Öls.
IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;), νmax cm&supmin;¹: 2925, 1730, 1600, 1495.
Gemäß dem in Beispiel 1(2) beschriebenen Verfahren wurde das Oxalat der Titelverbindung vom F. 131 - 132ºC hergestellt.

Beispiel 36

4-{1-[2-Bis-(4-fluorphenyl)-methoxyethyl]-4-piperidyl}-buttersäure

1,64 g Ethyl-4-{1-[2-bis-(4-fluorphenyl)-methoxyethyl]-4-piperidyl}-butyrat (hergestellt gemäß Beispiel 34) wurden zu 15 ml Ethanol gegeben. Anschließend wurden 10 ml einer 10 % (Gew./Vol.) wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Gemisch durch Eindampfen unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit Wasser verdünnt. Anschließend wurde der pH-Wert durch Zugabe von wäßriger Salzsäure auf einen Wert von 4 eingestellt. Sodann wurde das Gemisch mit Essigsäureethylester extrahiert. Die aus dem Extrakt erhaltenen Kristalle wurden aus Ethanol umkristallisiert. Man erhielt 1,46 g (Ausbeute 95 %) der Titelverbindung vom F. 145-147ºC.
IR-Absorptionsspektrum (KBr), νmax cm&supmin;¹: 2938, 2873, 2700, 1720, 1603, 1507, 1223.

Beispiel 37

Butyl-4-{1-[2-bis-(4-fluorphenyl)-methoxyethyl]-4-piperidyl}-butyrat

2 ml Butanol und 0,10 g Natriumhydrid (in Form einer 55 % (Gew./Gew.) Dispersion in Mineralöl) wurden zu einer Lösung von 0,80 g Ethyl-4-{1-[2-bis-(4-fluorphenyl)-methoxyethyl]-4-piperidyl}-butyrat (hergestellt gemäß Beispiel 34) in 20 ml Toluol bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wurde 5 Stunden unter Rühren unter Rückfluß erwärmt. Nach dieser Zeitspanne wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt. Sodann wurde Eiswasser in das Gemisch gegossen. Hierauf wurde das Gemisch mit Essigsäureethylester extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester als Elutionsmittel gereinigt. Man erhielt 0,38 g der Titelverbindung in Form eines gelben Öls.
IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;), νmax cm&supmin;¹: 2930, 1725, 1605, 1508.
Gemäß dem in Beispiel 1(2) beschriebenen Verfahren wurde das Oxalat der Titelverbindung von F. 128 - 130ºC hergestellt.

Präparationsbeispiel 1

1-[2-Bis-(4-fluorphenyl)-methoxyethyl]-4-piperidincarbaldehyd

Dieses Präparationsbeispiel beschreibt drei Verfahren zur Herstellung der gleichen Titelverbindung.

1(a)

75 ml einer 1 M Hexanlösung von Diisobutylaluminiumhydrid wurden unter einem Stickstoffstrom zu 400 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde auf -78ºC gekühlt. Während die Innentemperatur des Gemisches -15ºC betrug, wurden 20,25 g 1-[2-Bis-(4-fluorphenyl)-methoxyethyl]-4-piperidincarbonitril (hergestellt gemäß Präparationsbeispiel 4) innerhalb von 40 Minuten zu dem Gemisch gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 30 Minuten bei -15ºC gerührt. Sodann ließ man das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Nach dieser Zeitspanne wurde das Gemisch in ein Eisbad gestellt und mit 15 ml Methanol und anschließend mit 100 ml einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchloridlösung versetzt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt. Durch Elution mit 3 Vol.-% Methanol in Methylenchlorid erhielt man 14,67 g (Ausbeute 72 %) der Titelverbindung in Form einer öligen Substanz.
IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;), νmax cm&supmin;¹: 2930, 2820, 1895, 1725, 1605, 1505.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;), δ ppm: 1,40 - 3,07 (9H, Multiplett), 2,63 (2H, Triplett); 3,53 (2H, Triplett); 5,32 (1H, Singulett); 6,82 - 7,50 (8H, Multiplett); 9,70 (1H, Singulett).

1(b)

420 mg 1-[2-Bis-(4-fluorphenyl)-methoxyethyl)-4-methoxymethylidenpiperidin (hergestellt gemäß Präparationsbeispiel 5) wurden zu einem Gemisch von 1,5 ml 10 % (Gew./Vol.) wäßriger Salzsäure und 3 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeitspanne wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und durch Zugabe einer 5 % (Gew./Vol.) wäßrigen Natriumhydroxidlösung neutralisiert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt. Durch Elution mit 3 Vol.-% Methanol in Methylenchlorid erhielt man 434 mg (quantitative Ausbeute) der Titelverbindung in Form eines Öls, dessen Eigenschaften die gleichen wie die des Produkts von Stufe (a) waren.

1(c)

3,03 g Ethyl-1-[2-bis-(4-fluorphenyl)-methoxyethyl]-4-piperidincarboxylat (hergestellt gemäß Präparationsbeispiel 8) wurden unter einem Stickstoffstrom in 30 ml Toluol gelöst. Die erhaltene Lösung wurde auf -68ºC gekühlt. 8,2 ml einer 1 M Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Hexan wurde tropfenweise innerhalb von 10 Minuten zu dem gekühlten Gemisch gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei -68ºC gerührt. Nach dieser Zeitspanne wurden 2 ml Methanol und 3 ml gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung zu der Reaktionslösung gegeben. Das Gemisch wurde sodann mit Essigsäureethylester extrahiert. Man erhielt 2,47 g (Ausbeute 91 %) der Titelverbindung in Form eines Öls, dessen Eigenschaften die gleichen wie die des Produkts von Stufe (a) waren.

Präparationsbeispiele 2 und 3

Das Verfahren von Präparationsbeispiel 1 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß die entsprechenden Ausgangsmaterialien verwendet wurden. Man erhielt die nachstehend aufgeführten Verbindungen.

Präparationsbeispiel 2

1-(2-Benzhydryloxyethyl)-4-piperidincarbaldehyd

Diese Verbindung wurde in einer Ausbeute von 51 % erhalten
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;), δ ppm: 2,67 (2H, Triplett); 3,59 (2H, Triplett), 5,37 (1H, Singulett); 9,64 (1H, Singulett).

Präparationsbeispiel 3

1-[2-(4-Chlorbenzhydryloxy)-ethyl]-4-piperidincarbaldehyd

Diese Verbindung wurde in einer Ausbeute von 49 % erhalten.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;), δ ppm: 2,66 (2H, Triplett), 3,57 (2H, Triplett); 5,34 (1H, Singulett); 9,64 (1H, Singulett.

Präparationsbeispiel 4

1-[2-Bis-(4-fluorphenyl)-methoxyethyl]-4-piperidincarbonitril

2,13 g 1-Bis-(4-fluorphenyl)-methoxy-2-chlorethan und 0,95 g 4- Cyanopiperidin wurden in 15 ml Dimethylformamid gelöst. Anschließend wurde die erhaltene Lösung mit 4,00 g wasserfreiem Natriumcarbonat und 0,08 g Natriumiodid versetzt. Das Gemisch wurde 4 Stunden bei 130ºC gerührt. Nach dieser Zeitspanne wurde das Gemisch in Eiswasser gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Der erhaltene ölige Extrakt wurde durch Kieselgel-Chromatographie gereinigt. Durch Elution mit einem Gemisch aus Essigsäureethylester und Hexan im Volumenverhältnis 2:1 erhielt man 2,36 g (Ausbeute 86 %) der Titelverbindung.
IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;), νmax cm&supmin;¹: 2950, 2240, 1670, 1605, 1510.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;), δ ppm: 1,73 - 2,08 (4H, Multiplett); 2,24 - 2,97 (5H, Multiplett); 2,66 (2H, Triplett); 3,54 (2H, Triplett); 5,33 (1H, Singulett); 6,89 - 7,45 (8H, Multiplett).

Präparationsbeispiel 5

1-[2-Bis-(4-fluorphenyl)-methoxyethyl]-4-methoxymethylidenpiperidin

Unter einem Stickstoffstrom wurden 2,7 ml einer 1,6 M Hexanlösung von Butyllithium in 440 ml Diisopropylamin in Lösung in 10 ml Tetrahydrofuran bei -78ºC getropft, um eine Lösung von Lithiumdiisopropylamid herzustellen.
Inzwischen wurden 1,066 g Methoxymethyltriphenylphosphoniumchlorid zu 7 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde auf -10ºC gekühlt. Die vorher hergestellte Lithiumdiisopropylamidlösung wurde sodann zu diesem Gemisch gegeben. Anschließend wurde 30 Minuten bei -10ºC gerührt. Nach dieser Zeitspanne wurden 5 ml einer Tetrahydrofuranlösung mit einem Gehalt an 1,01 g 1-[2-Bis-(4-fluorphenyl)-methoxyethyl]-4-piperidon (hergestellt gemäß Präparationsbeispiel 6) bei -10ºC in das Reaktionsgemisch getropft. Das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt, über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und sodann durch Eindampfen unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt. Sodann wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die erhaltene ölige Substanz wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt. Nach Elution mit einem Gemisch aus Essigsäureethylester und Hexan im Volumenverhältnis von 2:1 erhielt man 718 mg (Ausbeute 66 %) einer gelben öligen Substanz.
IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;), νmax cm&supmin;¹: 2940, 1710, 1690, 1605, 1505.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;), δ ppm: 1,93 - 2,87 (10H, Multiplett); 3,14 - 3,70 (2H, Multiplett); 3,54 (3H, Singulett); 5,35 (1H, Singulett); 5,79 (1H, breites Singulett); 6,89 - 7,44 (8H, Multiplett).

Präparationsbeispiel 6

1-[2-Bis-(4-fluorphenyl)-methoxyethyl]-4-piperidon

Dieses Präparationsbeispiel gibt zwei Verfahren zur Herstellung der gleichen Titelverbindung an.

6(a)

13,33 g 1-Bis-(4-fluorphenyl)-methoxy-2-chlorethan und 9,22 g 4-Piperidon-hydrochlorid wurden in 270 ml Dimethylformamid gelöst. Die erhaltene Lösung wurde mit 14,5 g wasserfreiem Natriumcarbonat und 0,5 g Natriumiodid versetzt und anschließend 20 Stunden bei 95ºC gerührt. Nach dieser Zeitspanne wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und mit Benzol extrahiert. Die Benzollösung wurde mit 5 % (Gew./Vol.) wäßriger Salzsäure extrahiert. Eine ausreichende Menge an 10 % (Gew./Vol.) wäßriger Natriumhydroxidlösung wurde zugesetzt, um die wäßrige Phase alkalisch zu machen. Sodann wurde das Gemisch mit Benzol extrahiert. Die aus dem Benzolextrakt erhaltene ölige Substanz wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt. Durch Elution mit einem 2 Vol.-%-Gemisch von Ethanol und Chloroform erhielt man 6,86 g (Ausbeute 42 %) der Titelverbindung in Form einer blaßgelben öligen Substanz.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;), δ ppm: 2,43 (4H, Triplett); 2,80 (6H, Multiplett), 3,60 (2H, Triplett); 5,35 (1H, Singulett); 7,02 (4H, Triplett); 7,28 (4H, Dublett von Dubletts).
IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;), νmax cm&supmin;¹: 2960, 2800, 1710, 1605, 1505.

6(b)

6,63 ml Oxalylchlorid wurden in 160 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde auf -60ºC gekühlt. Während die Lösung auf dieser Temperatur gehalten wurde, wurden 36 ml einer Methylenchloridlösung mit einem Gehalt an 11,3 ml Dimethylsulfoxid zugesetzt. Sodann wurden 160 ml einer Methylenchloridlösung mit einem Gehalt an 11,5 g 1-[2-Bis-(4-fluorphenyl)methoxyethyl]-4-piperidinol (hergestellt gemäß Präparationsbeispiel 7) zu der Lösung bei -60ºC gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 15 Minuten gerührt. Nach dieser Zeitspanne wurden 46 ml Triethylamin zu der Reaktionslösung gegeben. Anschließend ließ man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und versetzte es mit Wasser. Die wäßrige Phase wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Anschließend wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt. Durch Elution mit einem Gemisch aus Essigsäureethylester und Methylenchlorid im Volumenverhältnis 10:1 erhielt man 10,23 g (Ausbeute 91 %) der Titelverbindung in Form einer blaßgelben öligen Substanz, deren Eigenschaften die gleiche wie beim Produkt der vorstehenden Stufe (a) waren.

Präparationsbeispiel 7

1-[2-Bis-(4-fluorphenyl)-methoxyethyl]-4-piperidinol

14,1 g l-Bis-(4-fluorphenyl)-methoxy-2-chlorethan, 10,1 g 4-Hydroxypiperidin, 12 g Natriumcarbonat und 0,2 g Natriumiodid wurden zu 200 ml Methylisobutylketon gegeben. Das Gemisch wurde 4 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Nach dieser Zeitspanne wurde das Gemisch filtriert und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt. Durch Elution mit einem Gemisch aus Ethanol und Methylenchlorid im Volumenverhältnis 10:1 erhielt man 11,5 g (Ausbeute 66 %) der Titelverbindung in Form einer blaßgelben öligen Substanz.
IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;), νmax cm&supmin;¹: 2920, 1600, 1505.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;), δ ppm: 1,73 (4H, Multiplett), 2,25 (2H, Triplett von Dubletts); 2,65 (2H, Triplett); 2,88 (2H, Triplett); 3,58 (2H, Triplett); 3,69 (1H, Multiplett); 5,36 (1H, Singulett); 7,01 (4H, Triplett); 7,30 (4H, Dublett von Dubletts).

Präparationsbeispiel 6

Ethyl-1-[2-bis-(4-fluorphenyl)-methoxyethyl]-4-piperidincarboxylat

1,43 g 1-Bis-(4-fluorphenyl)-methoxy-2-chlorethan und 1,00 g Ethylisonipecotat wurden zu 10 ml Methylisobutylketon gegeben. Sodann wurde das Reaktionsgemisch unter Rückfluß 5 Stunden zusammen mit 2,0 g Natriumcarbonat und 10 mg Kaliumiodid erwärmt. Nach dieser Zeitspanne wurde das Gemisch filtriert und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt. Nach Elution mit einem Gemisch aus Hexan und Essigsäureethylester im Volumenverhältnis 3:1 erhielt man 1,45 g (Ausbeute 71 %) der Titelverbindung in Form einer öligen Substanz.
IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;), νmax cm&supmin;¹: 2940, 1725, 1600, 1500.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;), δ ppm: 1,25 (3H, Triplett); 1,7 - 2,5 (7H, Multiplett); 2,62 (2H, Triplett); 2,88 (2H, Multiplett); 3,57 (2H, Triplett); 4,13 (2H, Quartett); 5,36 (1H, Singulett); 7,00 (4H, Triplett); 7,28 (4H, Dublett von Dubletts)

Präparationsbeispiele 9 bie 11

Das Verfahren von Präparationsbeispiel 1(c) wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß als Ausgangsmaterialien die in den Beispielen 21, 34 und 24 beschriebenen Ester verwendet wurden.

Präparationsbeispiel 9

3-{1-[2-Bis-(4-fluorphenyl)-methoxyethyl]-4-piperidyl}-propionaldehyd

Diese Verbindung wurde in einer Ausbeute von 80 % erhalten.
IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;), νmax cm&supmin;¹: 2940, 1725, 1605, 1510.

Präparationsbeispiel 10

4-{1-[2-Bis-(4-fluorphenyl)-methoxyethyl]-4-piperidyl}-butyraldehyd

Diese Verbindung wurde in einer Ausbeute von 74 % erhalten.
IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;), νmax cm&supmin;¹: 2900, 1715, 1600, 1500.

Präparationsbeispiel 11

5-{1-[2-Bis-(4-fluorphenyl)-methoxyethyl]-4-piperidyl}-pentanal

Diese Verbindung wurde in einer Ausbeute von 76 % erhalten.
IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;), νmax cm&supmin;¹: 2925, 1720, 1605, 1505.

Präparationsbeispiele 12 bis 16

Das Verfahren von Präparationabeispiel 1(c) wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß zur Herstellung der folgenden Verbindungen das entsprechende Piperidylessigsäurederivat verwendet wurde.

Präparationsbeispiel 12

2-[1-(2-Benzhydryloxyethyl)-4-piperidyl]-acetaldehyd

Diese Verbindung wurde in einer Ausbeute von 55 % erhalten.
IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;), νmax cm&supmin;¹: 2930, 2830, 1725, 1605, 1490.

Präparationsbeispiel 13

2-{1-[2-(4-chlorbenzhydryloxy)-ethyl]-4-piperidyl}-acetaldehyd

Diese Verbindung wurde in einer Ausbeute von 79 % erhalten.
IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;), νmax cm&supmin;¹: 2930, 2630, 1725, 1605, 1495.

Präparationsbeispiel 14

2-{1-[2-(4-Fluorbenzhydryloxy)-ethyl]-4-piperidyl}-acetaldehyd

Diese Verbindung wurde in einer Ausbeute von 87 % erhalten.
IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;), νmax cm&supmin;¹: 2920, 2830, 1725, 1605, 1510.

Präparationsbeispiel 15

2-{1-[2-(4-Methylbenzhydryloxy)-ethyl]-4-piperidyl}-acetaldehyd

Diese Verbindung wurde in einer Ausbeute von 73 % erhalten.
IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;), νmax cm&supmin;¹: 2930, 1830, 1725, 1605, 1515.

Präparationsbeispiel 16

2-{1-[2-Bis-(4-fluorphenyl)-methoxyethyl]-4-piperidyl}-acetaldehyd

Diese Verbindung wurde in einer Ausbeute von 32 % erhalten.
IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;), νmax cm&supmin;¹: 2920, 2820, 1725, 1605, 1510.

Präparationsbeispiele 17 und 18

Gemäß Präparationsbeispiel 8 wurden die folgenden Verbindungen durch Umsetzung der entsprechenden 1-(Diphenylmethoxy)-2-chlorethan- und Ethylpiperidinylacetat-Verbindungen hergestellt.

Präparationsbeispiel 17

Ethyl-2-{1-[2-(4-fluorbenzhydryloxy)-ethyl]-4-piperidylacetat

Diese Verbindung wurde in einer Ausbeute von 52 % erhalten.
IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;), νmax cm&supmin;¹: 2925, 2800, 1725, 1605, 1500.

Präparationsbeispiel 18

Ethyl-2-{1-[2-bis-(4-fluorphenyl)-methoxyethyl]-4-piperidyl}-acetat

Diese Verbindung wurde in einer Ausbeute von 65 % erhalten.
IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;), νmax cm&supmin;¹: 2925, 2800, 1730, 1605, 1510.

Präparationsbeispiel 19

Ethyl-4-{4-[2-bis-(4-fluorphenyl)-methoxyethyl]-piperidyliden}-2- butenoat

Gemäß dem in Beispiel 1(1) beschriebenen Verfahren wurde unter Verwendung von 1-[2-Bis-(4-fluorphenyl)-methoxyethyl]-4-piperidon (hergestellt gemäß Präparationsbeispiel 6) und Ethyldiethylphosphonocrotonat die Titelverbindung in einer Ausbeute von 90 % erhalten.
IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;), νmax cm&supmin;¹: 2940, 2800, 1700, 1635, 1605, 1500.

Präparationsbeispiel 20

Ethyl-4-(4-piperidyl)-butyrat

20(a) Ethyl-4-[1-benzyl-4-piperidyliden]-2-butenoat

Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 0,583 g Natriumhydrid (in Form einer 50 % (Gew./Gew.) Dispersion in Mineralöl) zu 4 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde mit Wasser gekühlt. Eine Lösung von 3,04 g Ethyl-4-(Diethylphosphono)-crotonat in 5 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zu dem gekühlten Gemisch gegeben, das sodann 30 Minuten gerührt wurde. Nach dieser Zeitspanne wurde eine Lösung von 1,84 g 1-Benzyl-4-piperidon in 2 ml Tetrahydrofuran innerhalb von 30 Minuten zu dem Gemisch gegeben, wobei das Gemisch durch Eiskühlung auf 0ºC gehalten wurde. Sodann wurde das Gemisch 1 Stunde bei 0ºC gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wonach es durch Eindampfen unter vermindertem Druck eingeengt wurde. Der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen. Sodann wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der rotbraune Rückstand wurde der Säulenchromatographie durch Kieselgel unterworfen, wobei ein Gemisch aus Hexan und Essigsäureethylester im Volumenverhältnis von 5.1 als Elutionsmittel verwendet wurde. Man erhielt 0,81 g (Ausbeute 29 %) der Titelverbindung in Form eines blaßgelben Öls.
IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;), νmax cm&supmin;¹: 2950, 2800, 1700, 1640, 1610.

20(b) Ethyl-4-(4-piperidyl)-butyrat

Eine Lösung von 1,60 g Ethyl-4-(1-benzyl-4-piperidyliden)-2-butyrat (hergestellt gemäß vorstehender Stufe (a)] in 30 ml Ethanol wurde bei Raumtemperatur in Gegenwart von 0,8 g eines 10 % (Gew./Gew.) Palladium- auf-Aktivkohle-Katalysators unter einem Wasserstoffdruck von 4 Atmosphären 2 Stunden gerührt. Nach dieser Zeitspanne wurde der Katalysator aus dem Gemisch durch Futration entfernt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Man erhielt 0,7 g (Ausbeute 63 %) der Titelverbindung in Form eines farblosen Öls vom Siedepunkt 140ºC/6 mmHg.
IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;), νmax cm&supmin;¹: 2920, 1725.

Testbeispiel 1

Hemmwirkung auf die passive kutane Anaphylaxie (PCA) bei Ratten

Gemäß dem Verfahren von Mota [I. Mota, Immunology, Bd. 7 (1964), S. 681 - 699] wurde Antiserum (256-facher PCA-Täter) von Ratten gegen Eialbumin hergestellt und 4-fach mit physiologischer Kochsalzlösung verdünnt. Männliche SD-Ratten (Alter 5 Wochen) wurden als Testtiere in Gruppen von jeweils 4 Tieren eingesetzt. Die Ratten wurden durch eine intradermale Injektion von 0,05 ml der verdünnten Antiserumlösung in dorsaler Position sensibilisiert. 48 Stunden nach dieser Injektion wurde eine Suspension der Testverbindung in einer wäßrigen 0,5 % (Gew./Vol.) Traganth-Lösung oral den Ratten nach eintägigem Fasten verabreicht. 60 Minuten später erhielten sie in die Schwanzvene eine Injektion von 5 ml/kg Körpergewicht physiologischer Kochsalzlösung mit einem Gehalt an 0,4 % (Gew./Vol.) Eialbumin und 1,0 % (Gew./Vol.) Evans-Blau. 30 Minuten nach dieser letzten Injektion wurden die Ratten mit Kohlendioxid getötet. Das im dorsalen intradermalen Bereich exsudierte Evans-Blau wurde gemäß dem Verfahren von Harada (Harada et al., J. Pharm. Pharmac., Bd. 23 (1971), S. 218 - 219) bestimmt.
Die Ergebnisse der Testgruppen, die eine Behandlung mit einer Testverbindung erhalten hatten, wurden ausgewertet, um die Hemmrate im Vergleich zur durchschnittlichen Menge an exsudiertem Farbstoff in einer Kontrollgruppe, die nicht die Testverbindung erhalten hatte, festzustellen.
Die Hemmrate wird gemäß folgender Gleichung berechnet:
Hemmrate (%) = (1-B/A) x 100
A: Menge des exsudierten Farbstoffs in der Kontrollgruppe
B: Menge des exsudierten Farbstoffs in der Testgruppe.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengestellt. Tabelle 3
Bekannte Verbindung A. Maleat von Ethyl-2-[1-(2-diphenylmethoxyethyl)-4- piperidyl]-acetat.

Testbeispiel 2

Einfluß auf die antigeninduzierte Bronchokonstriktion bei sensibilisierten Meerschweinchen

Bei den verwendeten Testtieren handelte es sich um männliche Meerschweinchen von Hartley-Stamm (Gewicht etwa 400 bis 500 g). Diese Tiere wurden gemäß dem Verfahren von Morris (H.R. Morris; Br. J. Pharmac., Bd. 67 (1979), S. 179-184] sensibilisiert. Die Meerschweinchen erhielten zweimal eine subkutane und intraperitoneale Injektion von jeweils 25 mg Eialbumin (Qualität 5, Sigma) in wöchentlichen Abständen. 7 Tage nach der zweiten Injektion dieser wöchentlichen Injektionen erhielten die Tiere für einen Tag kein Futter und wurden sodann einem Aerosol von Eialbumin (10 mg/ml) ausgesetzt. Sämtliche so behandelten Tiere reagierten innerhalb von 6 Minuten mit Krämpfen, was eine Atemnot aufgrund einer Luftwegsverengung anzeigte.
60 Minuten vor der Reizung mit Eialbumin wurde eine der in der folgenden Tabelle 4 aufgeführten Testverbindungen den einzelnen Tieren oral verabreicht. Die Verbindung wurde als wirksam angesehen, wenn das Tier während der 6-minütigen Inhalation nicht mit Krämpfen reagierte. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 zusammengestellt. Tabelle 4

Claims

1. Verbindungen der Formel (I):

worin:

R¹ und R² gleich oder verschieden sind und jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethylgruppe, eine Nitrogruppe oder ein Halogenatom darstellen,

A eine geradkettige oder verzweigtkettige aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt, deren Kette mindestens 2 Kohlenstoffatome in linearer Anordnung zwischen der Piperidingruppe und -COOH enthält, wobei die Gruppe gesättigt ist oder mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppel- oder -Dreifachbindung einschließt, und

m und n gleich oder Verschieden sind und jeweils 0, 1, 2 oder 3 darstellen;

sowie pharmazeutisch geeignete Salze und Ester davon.

2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin R¹ und R² gleich oder Verschieden sind und jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom darstellen.

3. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2, worin A eine Vinylengruppe oder eine geradkettige oder verzweigükettige aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt, deren Kette mindestens zwei Kohlenstoffatome in linearer Anordnung zwischen der Piperidingruppe und -COOH enthält, wobei die Gruppe gesättigt ist oder mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppel- oder -Dreifachbindung einschließt.

4. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin m und n gleich oder verschieden sind und jeweils 0 oder 1 sind.

5. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin der Ester die Formel (Ia) besitzt:

worin:

R¹, R², m, n und A wie in Anspruch 1 definiert sind und R³ die folgenden Gruppen darstellt:

eine C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkylgruppe; eine C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkylgruppe; eine Aralkylgruppe mit einer C&sub6;-C&sub1;&sub4;-aromatischen Gruppe, die substituiert oder unsubstituiert sein kann, und, falls sie substituiert ist, mindestens einen Substituenten besitzt, der unter Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der Trifluormethylgruppe, der Nitrogruppe und Halogenatomen ausgewählt wird; eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen; eine Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, die unsubstituiert ist oder mit mindestens einer C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppe oder einem Halogenatom substituiert ist; eine Phenacylgruppe, die unsubstituiert ist oder mindestens einen Substituenten aufweist, der unter Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der Trifluormethylgruppe, der Nitrogruppe und Halogenatomen ausgewählt wird; eine cyclische oder acyclische Terpenylgruppe; eine Terpenylcarbonyloxyalkyl- oder Terpenyloxycarbonyloxyalkyl-Gruppe; eine Alkoxymethylgruppe mit einem C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyteil, der selbst durch eine einzelne, unsubstituierte Alkoxygruppe substituiert sein kann; eine Alkoxycarbonylmethylgruppe mit einem Alkoxyteil mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; eine aliphatische Acyloxymethylgruppe; eine höhere aliphatische Acyloxyalkylgruppe, worin die Acylgruppe Vorzugsweise eine C&sub2;-C&sub6;-Alkanoylgruppe ist, und der Alkylteil C&sub2;-C&sub6; ist; eine Alkoxycarbonyloxyalkylgruppe mit einem C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkoxyteil und einem C&sub1;-C&sub6;-Alkylteil; eine (5-Alkyl- oder 5-Phenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)alkylgruppe, in der die oder jede Alkylgruppe C&sub1;-C&sub6; ist; oder eine Phthalidyl-, Indanyl- oder 2-Oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1,3- benzodioxolen-4-yl-Gruppe.

6. Verbindungen gemäß Anspruch 1 mit der Formel (I'):

worin:

R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; gleich oder Verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethylgruppe, ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe darstellen;

und pharmazeutisch geeignete Salze und Ester davon.

7. Verbindungen gemäß Anspruch 1 mit der Formel (I")

worin:

A, m und n wie in Anspruch 1 definiert sind, außer daß A keine Vinylengruppe ist; und R&sup8; und R&sup9; gleich oder Verschieden sind und jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom sind;

sowie pharmazeutisch geeignete Salze und Ester davon.

8. Verbindungen gemäß Anspruch 7, worin A eine geradkettige oder Verzweigtkettige aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt, deren Kette mindestens zwei Kohlenstoffatome in linearer Anordnung zwischen der Piperidingruppe und -COOH enthält, wobei die Gruppe gesättigt ist oder mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff- Doppel- oder -Dreifachbindung einschließt.

9. Verbindungen gemäß Anspruch 7, worin m und n gleich oder Verschieden sind und jeweils 0 oder 1 sind.

10. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin R¹ und R² gleich oder Verschieden sind und jeweils ein Halogenatom darstellen.

11. Verbindungen gemäß Anspruch 10, worin R¹ und R² jeweils ein Fluoratom darstellen.

12. Verbindungen gemäß Anspruch 6, worin mindestens eines von R&sup4; und R&sup5; und mindestens eines von R&sup6; und R&sup7; ein Halogenatom darstellt.

13. Verbindungen gemäß Anspruch 12, worin das Halogenatom ein Fluoratom ist.

14. Verbindungen gemäß Anspruch 7, worin R&sup8; und R&sup9; gleich oder Verschieden sind und jeweils ein Halogenatom darstellen.

15. Verbindungen gemäß Anspruch 14, worin R&sup8; und R&sup9; jeweils ein Fluoratom darstellen.

16. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 und 7, worin A eine Alkylengruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen darstellt.

17. Verbindungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin der Ester ein Alkylester mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest oder ein leicht in vivo hydrolisierbarer Ester ist.

18. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 7, worin

R¹ und R² gleich oder verschieden sind und jeweils ein Halogenatom darstellen,

A eine Alkylengruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen darstellt, und

m und n gleich oder verschieden sind und jeweils 0 oder 1 sind;

sowie

C&sub1;-C&sub4;-Alkylester und in vivo hydrolisierbare Ester davon.

19. Verbindungen gemäß Anspruch 18, worin R¹ und R² jeweils Fluoratome darstellen.

20. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R¹ und R² gleich oder verschieden sind und jeweils ein Fluor- oder Chloratom darstellen.

21. Verbindungen gemäß Anspruch 6, worin eines von R&sup4; und R&sup5; und eines von R&sup6; und R&sup7; gleich oder Verschieden sind und jeweils ein Fluor- oder Chloratom darstellen.

22. Verbindungen gemäß Anspruch 7, worin R&sup8; und R&sup9; gleich oder Verschieden sind und jeweils ein Fluor- oder Chloratom darstellen.

23. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin A eine Alkylengruppe mit 3 oder 5 Kohlenstoffatomen darstellt.

24. Verbindungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin der Ester ein Alkylester mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylanteil ist.

25. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 7, worin:

R¹ und R² gleich oder verschieden sind und jeweils ein Fluor- oder Chloratom darstellen,

A eine Alkylengruppe mit 3 oder 5 Kohlenstoffatomen darstellt,

m und n gleich oder verschieden sind und jeweils 0 oder 1 sind;

sowie

C&sub1;-C&sub4;-Alkylester davon.

26. Die folgenden Verbindungenen gemäß Anspruch 1:

Methyl-3-{1-(2-bis(4-fluorphenyl)methoxyethyl]-4-piperidyl}- acrylat,

Ethyl-3-{1-[2-bis(4-fluorphenyl)methoxyethyl]-4-piperidyl}- acrylat,

Methyl-4-{1-[2-bis(4-fluorphenyl)methoxyethyl]-4-piperidyl}- butyrat,

Ethyl-4-{1-[2-bis(4-fluorphenyl)methoxyethyl]-4-piperidyl}- butyrat,

Methyl-6-{1-[2-bis(4-fluorphenyl)methoxyethyl]-4-piperidyl}- hexanoat,

Ethyl-6-{1-[2-bis(4-fluorphenyl)methoxyethyl]-4-piperidyl}- hexanoat,

Ethyl-8-{1-[2-bis(4-fluorphenyl)methoxyethyl]-4-piperidyl}- octanoat,

Methyl-3-{1-[2-bis(4-fluorphenyl)methoxyethyl]-4-piperidyl}-2- methylpropionat,

Ethyl-3-{1-[2-bis(4-fluorphenyl)methoxyethyl]-4-piperidyl}-2- methylpropionat,

Ethyl-6-{1-[2-bis(4-fluorphenyl)methoxyethyl]-4-piperidyl}-2- methylhexanoat,

Ethyl-6-{1-[2-bis(4-fluorphenyl)methoxyethyl]-4-piperidyl}-2- hexenoat,

Ethyl-4-{1-[2-(2,4'-difluorbenzhydryloxy)ethyl]-4-piperidyl}- butyrat,

Ethyl-6-{1-[2-(2,4'-difluorbenzhydryloxy)ethyl]-4-piperidyl}- hexanoat,

Propyl-4-{1-[2-bis(4-fluorphenyl)methoxyethyl]-4-piperidyl}- butyrat,

Butyl-4-{1-(2-bis(4-fluorphenyl)methoxyethyl]-4-piperidyl}- butyrat;

und pharmazeutisch geeignete Salze davon.

27. Zusammensetzung zur Behandlung oder Prophylaxe von in Beziehung mit Histamin stehenden Störungen in einem Säuger, die eine wirksame Menge eines Antihistaminikums in Beimischung mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger oder Verdünnungsmittel enthält, wobei das Antihistaminikum mindestens eine Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 26 ist.

28. Verbindungenen der Formel (I) und pharmazeutisch geeignete Salze und Ester davon gemäß einem der Ansprüche 1 bis 26 zur Verwendung in der Therapie.

29. Verwendung von Verbindungenen der Formel (I) und pharmazeutisch geeigneten Salzen und Estern davon gemäß einem der Ansprüche 1 bis 26 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von oder Prophylaxe gegen in Beziehung mit Histamin stehenden Störungen.

30. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 26, das umfaßt:

(a) Umsetzung einer Verbindung der Formel (II):

mit einer Verbindung der Formel (III):

Z²-COOR¹¹ (III)

worin:

R¹, R², m und n wie in Anspruch 1 definiert sind,

R¹¹ ein Wasserstoffatom oder eine Estergruppe darstellt, und

(i) Z¹ ein Halogenatom und Z² eine Gruppe der Formel (IV) darstellt:

oder

(ii) Z¹ eine Gruppe der Formel (V) darstellt:

und Z² eine Gruppe der Formel (VI) darstellt:

(R¹²O)&sub2;-P(=O)-CH(R¹³)-B- (VI)

oder

(iii) Z¹ eine Gruppe der Formel (VII) darstellt:

und Z² eine Gruppe der Formel (VIII) darstellt:

(R¹²O)&sub2;-P(=O)-CH(R¹³)-D- (VIII),

worin

R¹² eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt,

R¹³ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkinylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen darstellt,

B eine direkte Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, eine Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt,

D eine Alkylengruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylengruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt, und

p 0 (Null) oder eine ganze Zahl Von 1 bis 4 ist;

(b) falls erwünscht, Hydrierung der Kohlenstoff-Kohlenstoff- Doppel- und -Dreifachbindungen in der an der Piperidingruppe befindlichen Seitenkette,

(c) falls erwünscht, sofern R¹¹ ein Wasserstoffatom darstellt, Veresterung der Verbindung,

(d) falls erwünscht, sofern R¹¹ eine Estergruppe darstellt, Hydrolisierung der Verbindung,

(e) falls erwünscht, Bildung eines Salzes der Verbindung.