CZ279786B6 - Deriváty (benzhydryloxyethylpiperidyl)alifatických kyselin a jejich použití k léčení alergií a asthmatu - Google Patents

Abstract

Sloučenina vzorce I, kde R.sup.1 .n.a R.sup.2 .n.jsou nezávisle alkyl, alkoxy, trifluormethyl, nitro nebo halogen, A je alifatická uhlovodíková skupina o 2 až 8 atomech uhlíku, tento řetězec obsahuje nejméně 2 atomy uhlíku v lineárním řetězci mezi piperidinovou skupinou a -COOH, uvedená skupina je popřípadě nenasycená a m a n nezávisle značí 0, 1, 2 nebo 3 a jeji farmaceuticky přijatelné soli a estery, vykazují cenné antihistaminové vlastnosti bez obvyklých vedlejších účinků antihistaminů. Nalezeny jsou také způsoby přípravy sloučenin.ŕ

Description

Derivát /benzhydryloxyetylpiperidyl/alifatické kyseliny, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Oblast techniky

Vynález se týká skupiny nových derivátů l-//2benzhydryloxyetyl/~4-piperidyl/alifatických kyselin, které vykazují vynikající antihistaminovou, antialergickou a antiastmatickou aktivitu bez vedlejších účinků, které jsou běžné u sloučenin s tímto typem aktivity. Vynález se rovněž týká způsobu přípravy těchto derivátů, jejich použití pro přípravu farmaceutických prostředků a farmaceutických prostředků, které je obsahují.

Dosavadní stav techniky

Určité deriváty kyseliny l-//2-benzhydryloxyetyl/-4-piperidyl/ octové, vykazující podobnou aktivitu, jako sloučeniny podle vynálezu, jsou uvedeny v japonské přihlášce vynálezu Kokai číslo Sho 63-68564 /odpovídá evropské zveřejněné přihlášce vynálezu číslo 259227/, avšak účinky sloučenin podle vynálezu jsou podstatně lepší, než u sloučenin, známých ze stavu techniky. Sloučeniny podle vynálezu vykazují také silný účinek na hromadění eosinofilnich leukocytů v bronchoalveolární tekutině a nevykazují vedlejší účinky, obvyklé u většiny antihistaminik, zejména účinky sedativní /obvykle ospalost/, suchost ústní sliznice apod. Mají také nízkou toxicitu a je tudíž předpoklad jejich širokého využití při léčení a profylaxi poruch, vyvolaným histaminem, zejména astmatu a alergií.

Kromě shora uvedeného stavu techniky, jsou v japonské přihlášce vynálezu Kokai číslo Hei 2-212472, zveřejněné po datu priority tohoto dokumentu, avšak před datem podání, uvedeny určité deriváty kyseliny l-//2-benzhydryloxyetyl/-4-piperidyl/octové, které vykazují podobný účinek, jako sloučeniny podle tohoto vynálezu, liší se však v tom, že sloučeniny podle vynálezu obsahují zbytky jiných alifatických kyselin, než je zbytek kyseliny octové u sloučenin, známých ze stavu techniky.

Úkolem vynálezu je poskytnout skupinu nových derivátů 1-//2-benzhydryloxyethyl/-4-piperidyl/alifatických kyselin, které mají antihistaminové a s nimi související účinky.

Úkolem vynálezu je poskytnout sloučeniny, které mají vynikající antihistaminový a tedy antialergický a antiastmatický účinek bez výrazných vedlejších účinků.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je derivát /benzhydryloxyetylpiperidyl/alifatické kyseliny obecného vzorce I

-1CZ 279786 B6

-A-COOH kde znamená

R¹ a R², které jsou stejné nebo různé, vždy atom vodíku, atom

A	halogenu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alifatickou uhlovodíkovou skupinu s 2 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, který obsahuje alespoň 2 atomy uhlíku v přímém řetězci mezi piperidinovou skupinou a karboxyskupinou, přičemž je tato skupina nasycená nebo obsahuje nejméně jednu dvojnou nebo trojnou vazbu mezi atomy uhlíku a
man,	které jsou stejné nebo různé, vždy na sobě nezávisle nulu nebo 1,

a jeho farmaceuticky vhodné soli a alkylestery s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu.

Způsob přípravy derivátu /benzhydryloxyetylpiperidyl/alifatické kyseliny a jeho farmaceuticky vhodné soli a alkylesteru s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu spočívá podle vynálezu v tom, že

a) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II

(II) se sloučeninou obecného vzorce III

Z²- COOR¹¹ (III) kde R¹, R² m, n mají shora uvedený význam a kde znamená

-2CZ 279786 B6

R¹¹ atom vodíku nebo a'lkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

i) Z¹ atom halogenu a Z² skupinu obecného vzorce IV (IV) nebo ii) Z¹ skupinu obecného vzorce V

-/CH₂/_P-CHO (V) a Z² skupinu obecného vzorce VI /R¹²0/₂“P/=0/ - CH/R¹³/ - B nebo iii) Z¹ skupinu obecného vzorce VII (VI) (VII) o

a Z skupinu obecného vzorce VIII /R¹²O/₂-P/=O/ - CH/R¹³/ - D - (VIII) kde znamená

R¹² alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

R¹³ atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

B přímou vazbu mezi atomy uhlíku, alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenylenovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku,

D alkylenovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo alkenylenovou skupinu s 2 až 7 atomy uhlíku, p 0 nebo celé číslo 1 až 4,

b) popřípadě se hydrogenuje kterákoliv dvojná a trojná vazba v postranním řetězci, připojeném k piperidinové skupině,

-3CZ 279786 B6

c) popřípadě se esterifikuje sloučenina, kde znamená R¹¹ atom vodíku,

d) popřípadě se hydrolyzuje sloučenina, kde znamená R¹¹ esterovou skupinu.

Podstatou vynálezu jsou také farmaceutické prostředky k léčení nebo profylaxi poruch, vyvolaných histaminem, jako je alergie nebo astma u savců, například lidí, které jsou tvořeny účinným množstvím antihistaminika ve směsi s farmaceuticky vhodným nosičem nebo ředidlem, kde antihistaminikem je nejméně jedna sloučenina ze souboru, zahrnujícího sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli a estery.

Sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I se používá k léčení nebo profylaxi poruch, způsobených histaminem, jako jsou alergie a astma savců, například lidí, přičemž se podává účinné množství antihistaminika, kterým je alespoň jedna sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl nebo ester.

Alkylskupinou ve významu symbolu R¹ a R² se vždy míní alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem. Jakožto příklady takových skupin se uvádějí skupina metylová, etylová, propylová, izopropylová, butylová, sek. butylová a t-butylová skupina, nejvýhodněji metylová skupina.

Atomem halogenu ve významu symbolu R¹ a R² se vždy míní atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, přednostně atom fluoru nebo chloru a především atom fluoru.

V případě, kdy R¹ nebo R² znamená dvě nebo tři skupiny nebo atomy, jsou tyto skupiny nebo atomy stejné nebo různé. Obecně se dává přednost sloučeninám obecného vzorce I, kde m a n, které jsou stejné nebo různé, znamenají vždy 0 nebo 1. V případě pouze jednoho substituentu R¹ a/nebo R² na fenylové skupině benzhydrylového zbytku, je tento substituent v poloze o-, m- nebo p-, avšak přednostně v poloze o- nebo p- a především v poloze p-. Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde jeden ze symbolů man znamená 1 a druhý 0 nebo 1, především kde oba symboly -man znamenají 1.

Symbol A znamená alifatickou uhlovodíkovou skupinu s 2 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, který obsahuje alespoň 2 atomy uhlíku v přímém řetězci mezi piperidinovou skupinou a karboxyskupinou -COOH, ale za předpokladu, že celková hranice 8 atomů uhlíku je zachována, může mít alkylový řetězec řetězce postranní. Skupina symbolu A je nasycená nebo obsahuje nejméně jednu dvojnou nebo trojnou vazbu mezi atomy uhlíku. V případě, že je skupina nenasycená, má přednostně 1 nebo 2 nenasycené dvojné nebo trojné vazby mezi dvěma atomy uhlíku, výhodně jednu nebo dvě dvojné vazby, jednu trojnou vazbu nebo jednu dvojnou a jednu trojnou vazbu.

Jakožto příklady nasycených skupin ve významu symbolu A se příkladně uvádějí etylen, trimetylén, propylen, /1- nebo 2-metyletylen/, tetrametylén, 1-metyltrimetylén, 2-metyltrimetylén,

3-metyltrimetylén, pentametylén, 1-propyltrimetylén, heptametylén, propyltetrametylén, oktametylén a 1-propylpentametylén. Jakožto

-4CZ 279786 B6 příklady nenasycených skupin se uvádějí vinylen /-CH=CH-/,

1- metylvinylen /-CH=CH-/CH₃/-/, 1-propenylen /-CH₂-CH=CH-/,

2- propenylen /-CH=CH-CH₂-/, 1-butenylen /-CH₂-CH₂-CH=CH-/,

3- butenylen /-CH=CH-CH₂-CH₂-/, 1-metylbutenylen /-?CH₂-CH₂-

-CH=C/CH₃/-/, 1-pentenylen, /-/CH₂/₃=CH=CH“/, 4-pentenylen, /-CH=CH-/CH₂/3-/, 1-propargylvinylen /CH=C/CH₂C^CH/-/, 1-methyl-1-pentenylen /-/CH₂/₃-CH=C/CH₃/“/, 1-hexenylen /-/CH₂/₄-CH=CH-/, 5-hexenylen /-CH=CH-/CH₂/₄~/, 1-heptenylen /-/CH₂/₅“CH=CH-/,

1,3-heptadienylen /-/CH₂/₃-CH=CH~CH=CH-/ a 1-oktenylen /-/CH₂/₆-CH=CH-/ skupiny. Z nich preferujeme ty alkylenové skupiny, které mají 2 až 7 atomů uhlíku a takové alkylenové skupiny, které mají 2 nebo 3 atomy uhlíku jako je vinylen, trimetylén, pentametylén, heptametylén, 1-metyletylen, 1-metyltrimetylén, 1-metyltetra metylen a 1-propenylenskupiny a více preferujeme alkylenové skupiny se 3 nebo 5 atomy uhlíku.

Aby se předešlo pochybnostem, jsou v předchozím odstavci skupiny očíslovány tak, že uhlíkový atom přilehlé karboxylové -COOH skupiny se vzorci I je označen jako poloha 1.

Sloučeniny vzorce I jsou karboxylové kyseliny a mohou proto tvořit estery s příslušnými alkoholy. Neexistuje žádné zvláštní omezení druhu esteru za předpokladu, že má-li být použit při terapii, je farmaceuticky přijatelný, tzn. jeho účinek se nesníží /nebo nepřijatelně nesníží/ a jeho toxicita nevzroste /nebo nepřijatelně nevzroste/ ve srovnání s volnou kyselinou. Jelikož se předpokládá, že účinnou látkou je pravděpodobně karboxylové kyselina, nebude mít druh esterové skupiny zásadní vliv na účinek a jakýkoliv rozdíl v účinku dvou různých esterů stejné karboxylové kyseliny je pravděpodobně funkcí různých poměrů absorpce metabolismu savců. Proto by pro terapeutické účely měla být vybrána esterová skupina tak, aby optimalizovala absorpci, což je dobře známo v oboru.

Estery podle vynálezu mohou být znázorněny vzorcem Ia:

-A-COOR³ /la/ kde R¹, R² a A mají shora definovaný význam a R³ je esterová skupina .

-5CZ 279786 B6

Příklady esterových skupin, které může představovat R³ ve sloučeninách podle vynálezu zahrnují:

alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, jak je uvedeno v souvislosti s výčtem skupin v souvislosti s vysvětlením symbolů R¹ a R².

Sloučeniny podle vynálezu mohou být také ve formě solí, přičemž kationt je volen ze souboru, zahrnujícího příkladně:

atomy kovů, zejména atomy alkalických kovů, jako například sodíku, draslíku a lithia, atomy kovů alkalických zemin, jako například vápníku a barya a dalších kovů, jako například železa, hořčíku a hliníku, amoniovou skupinu, kationty, odvozené od trialkylaminu, jako je trietylamin nebo trimetylamin, nebo od jiných organických bází, jako je například prokain, dibenzylamin, fenetylamin, 2-fenyletylbenzylamin etanolamin, dietanolamin, polyhydroxyalkylamin nebo N-metylglukozamin a bazické aminokyseliny, jako například lyzin, arginin, ornithin nebo histidin, přičemž výhodnými· jsou soli alkalických kovů nebo bázických aminokyselin.

V případě, že jsou sloučeniny ve formě esteru obecného vzorce Ia, mohou tvořit soli s kyselinami, volenými ze souboru, zahrnující příkladně minerální kyselinu, zejména hálogenovodíkovou, jako je kyselina chlorovodíková, fluorovodíková, bromovodíková nebo jodovodíková, a další minerální kyseliny, jako je kyselina sírová, dusičná, chloristá, uhličitá a fosforečná, organickou karboxylovou kyselinu, jako je kyselina šťavelová, maleinová, jantarová, fumarová, vinná nebo citrónová, sulfonovou kyselinu, jako je například alkansulfonová nebo halogenalkansulfonová kyselina, jako je kyselina metansulfonová, trifluormetansulfonová nebo etansulfonová, nebo arylsulfonová kyselina, jako je benzensulfonová nebo p-toluensulfonová kyselina a kyselou aminokyselinu, jako je kyselina glutamová nebo asparagová kyselina, přičemž výhodné jsou minerální a organické karboxylové kyseliny.

Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I, které obsahují dvojnou vazbu, mohou být ve formě cis a trans izomerů. Kromě toho mohou sloučeniny obsahovat jeden nebo několik asymetrických atomů uhlíku ve své molekule a mohou se tudíž vyskytovat ve formě optických izomerů. Jakkoliv jsou všechny sloučeniny reprezentovány

-6CZ 279786 B6 jedním molekulovým vzorcem, zahrnuje vynález oba jednotlivé izolované izomery a jejich směsi, včetně racemátů. Při použití stereospecifické syntetické techniky mohou být připraveny přímo jednotlivé izomery. V případě získání směsi izomerů se jednotlivé izomery získají o sobě známými způsoby.

Výhodnou skupinou sloučenin podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I'

kde znamená R⁴, R⁵, R⁶ a R⁷, které jsou stejné nebo různé, vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atom halogenu, a jejich farmaceuticky vhodné soli.

Příklady skupin a atomů ve významu symbolů R⁴, R⁵, R⁶ a R⁷ jsou uvedeny při vysvětlení významu symbolů R¹ a R².

Další výhodnou skupinou sloučenin podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I''

A-COOH kde A, m a n mají shora uvedený význam s výhradou, že A neznamená vinylenskupinu a R⁸ a R⁹, které jsou stejné nebo různé, znamenají vždy alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky vhodné soli.

Příklady skupin a atomů ve významu symbolů R⁸ a R⁹ jsou uveΊ O děny při vysvětlení významu symbolů R a R .

-7CZ 279786 B6

Dalšími výhodnými skupinami sloučenin podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli a estery, kde

2 &) R a R- jsou stejné nebo různé a každý znamená atom halogenu,

b) A znamená alkylenovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku nebo alkenylenovou skupinu se 2 nebo 3 atomy uhlíku,

c) m a n jsou stejné nebo různé a každý znamená číslo 0 nebo 1 a

d) v případě alkylesterů s 1 až 4 atomy uhlíku alkylestery, které jsou snadno štěpitelné in vivo.

Z uvedených výhodných skupin sloučenin jsou výhodnými sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹ a R² mají význam, uvedený v odstavci a), A má význam, uvedený v odstavci b), m a n mají význam, uvedený v odstavci c) a jejich soli a estery podle odstavce d).

Ještě výhodnějšími jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde

e) R¹ a R² jsou stejné nebo různé a každý znamená atom fluoru nebo chloru,

f) A znamená alkylenovou skupinu se 3 nebo 5 atomy uhlíku.

Z uvedených ještě výhodnějších skupin sloučenin jsou výhodnými sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹ a R² mají význam, uvedený v odstavci e), A má význam, uvedený v -odstavci f), man mají význam, uvedený v odstavci c) a jejich soli a estery podle odstavce d).

Charakteristické příklady sloučenin podle vynálezu mají obecný vzorec 1-1 a 1-2, kde skupiny substituentů mají význam, uvedený v tabulce 1 nebo 2, přičemž se obecný vzorec 1-1 týká tabulky I a vzorce 1-2 tabulky 2.

V tabulkách se používají následující zkratky:

-Bu	butyl
iBu	izobuty1
Et	etyl
Etc	etoxykarbonyl
Me	metyl
Ph	fenyl
Pr	propyl
iPr	izopropyl

-8“

CH=CH”COOR¹⁰

(1-2)

-9CZ 279786 B6

Tabulka 1

Sloučenina

číslo	R4	R5	R7	R10
1-1	4-F	H	4-F	H
1-2	4-C1	H	4-C1	H
1-3	H	H	H	Me
1-4	H	H	H	Et
1-5	4-F	H	H	Me
1-6	4-F	H	H	Et
1-7	4-C1	H	H	Me
1-8	4-C1 '	H	H	Et
1-9	4-Me	H	H	Et
1-10	4-F	H	4-F	Me
1-11	4-F	H	4-F	Et
1-12	4-C1	H	4-C1	Me
1-13	4-C1	H	4-C1	Et
1-14	2-F	H	4-F	Me
1-15	2-F	H	4-F	Et
1-16	2-C1	H	4-F	Me
1-17	2-C1	H	4-F	Et
1-18	2-C1	H	4-C1	Et
1-19	3-C1	H	4-C1	Me
1-20	2-C1	4-C1	H	Me
1-21	3-C1	4-C1	H	Et
Ί-22	3-C1	4-C1	H	iPr

-10CZ 279786 B6

Tabulka 2

Sloučenina

č.	/R8/»	/R9/n	A	R10
2-1	H	H	-/ch2/3-	H
2-2	H	H	-/ch2/3-	Me
2-3	H	H	-/ch2/3-	Et
2-4	H	H	-/ch2/5-	H
2-5	H	H	-/ch2/5-	Me
2-6	H	H	-/ch2/5-	Et
2-7	H	H	-/ch2/7-	H
2-8	H	H	-/ch2/7-	Et
2-9	H	H	-/ch9/ch- 1	Et
2-10	H	H	1 Me -/ch2/2ch- 1	Et
			Me
2-11	H	H	-/ch2/4ch- 1	Et
2-12	H	H	Me -/ch2/3ch=ch-	Et
2-13	H	4-C1	-/ch2/3-	H
2-14	H	4-C1	-/ch2/3-	Me
2-15	H	4-C1	-/ch2/3-	Et
2-16	H	4-C1	-/ch2/5-	H
2-17	H	4-C1	-/ch2/5-	Et
2-18	H	4-C1	-/ch2/5-	Me
-2-19	H	4-C1	-/ch2/7-	Et
2-20	H	4-C1	-/ch2ch-	Et
2-21	H	4-C1	Me -/ch2/2ch- 1	Et
2-22	H	4-C1	Me -/ch2/4ch- 1	iPr
2-23	H	4-C1	Me -/ch2/4ch- 1	Et
2-24	H	4-C1	Me -/ch2/3-ch=ch-	Et
2-25	4-C1	4-C1	-/ch2/2-	H
2-26	4-C1	4-C1	-/ch2/2-	Me
2-27	4-C1	4-C1	-/ch2/2-	Et

-11CZ 279786 B6

Tabulka 2 (pokračování)

Sloučenina č.		/R9/n	A	R10
2-28	4-C1	4-C1	-/ch2/2-	Pr
2-29	4-C1	4-C1	-/ch2/2-	Bu
2-30	4-C1	4-C1	-/ch2/3-	H
2-31	4-C1	4-C1	-/ch2/3-	Me
2-32	4-C1	4-C1	-/ch2/3-	Et
2-33	4-C1	4-C1	-/ch2/3-	Pr
2-34	4-C1 .	4-C1	-/ch2/3-	iBu
2-35	4-C1	4-C1	-/ch2/5-	H
2-36	4-C1 :	4-C1	-/ch2/5-	Me
2-37	4-C1	4-C1	-/ch2/3-	Et
2-38	4-C1	4-C1	-/ch2/7-	H
2-39	4-C1	4-C1	-/ch2/7-	Me
2-40	4-C1	4-C1	-/ch2/7-	Et
2-41	4-C1	4-C1	-/ch2/7-	Pr
2-42	4-C1	4-C1	-/CH,CH- 1 Me	Me
2-43	4-C1	4-C1	-/CH0CH- 1 Me	Et
2-44	4-C1	4-C1	-/ch2/2ch- Me	Me
2-45	4-C1	4-C1	-/ch2/2ch- Me	Et
-2-46	4-C1	4-C1	-/CH./.CH- 1 Me	Et
2-47	4-C1	4-Č1	-/ch2/3ch=ch-	Et
2-48	H	4-F	-/ch2/2-	H
2-49	H	4-F	-/ch2/2-	Me
2-50	H	4-F	-/ch2/2-	Et
2-51	H	4-F	-/ch2/2-	iPr
2-52	H	4-F	-/ch2/3-	H
2-53	H	4-F	-/ch2/3-	Me
2-54	H	4-F	-/ch2/3-	Pr
2-55	H	4-F	-/ch2/5-	H
2-56	H	4-F	-/ch2/5-	Me
2-57	H	4-F	-/ch2/5-	Et

-12CZ 279786 B6

Tabulka 2 (pokračování)

Sloučenina č.	/R /m	/K9/n	A	R10
2-58	H	4-F	-/ch2/7-	H
2-59	H	4-F	-/ch2/7-	Me
2-60	H	4-F	-/ch2/7-	Et
2-61	H	4-F	-/ch2/7-	Pr
2-62	H	4-F	-/ch9ch- 1	Et
2-63	H	4-F	1 Me -/CHnCH- 1	Et
2-64	H	4-F	1 Me -/ch2/4ch- 1	Et
2-65	H	4-F	Me -/ch2/3ch=ch-	Et
2-66	4-F	4-F	-/ch2/2-	H
2-67	4-F	4-F	-/CH2/2-	Me
2-68	4-F	4-F	-/ch2/2-	Et
2-69	4-F	4-F	-/ch2/2-	Pr
2-70	4-F	4-F	-/ch2/3-	H
2-71	4-F	4-F	-/ch2/3-	Me
2-72	4-F	4-F	-/ch2/3-	Et
2-73	4-F	4-F	-/ch2/3-	iPr
2-74	4-F	4-F	-/ch2/3-	iBu
2-75	4-F	4-F	-/ch2/5-	H
2-76	4-F	4-F	-/ch2/5-	Me
2-77	4-F	4-F	-/CH2/s	Et
2-78	4-F	4-F	-/ch2/5-	Pr
2-79	4-F	4-F	-/ch2/7-	H
2-80	4-F	4-F	-/ch2/7-	Me
2-81	4-F	4-F	-/ch2/7-	Et
2-82	4-F	4-F	-/ch2/7-	Pr
2-83	4-F	4-F	-ch9ch- 1	H
2-84	4-F	4-F	1 Me -ch9ch- 1	Me
2-85	4-F	4-F	1 Me -ch2ch-	Et

Me

-13CZ 279786 B6

Tabulka 2	(pokračování)
Sloučenina č.		/R9/n	A L '	R10
2-86	4-F	4-F	-/ch2/2ch- 1	H
2-87	4-F	4-F	Me -/ch2/2ch- 1	Me
2-88	4-F	4-F	Me ~/CH2/2CH“ 1	Et
2-89	4-F	4-F	Me -/ch2/4ch- 1	Η
2-90	4-F	4-F	Me -/ch2/4ch-	Et
2-91	4-F	4-F	Me -/ch2/3ch=ch-	Et
2-92	4-F	4-F	-CH=C- 1	Et
2-93	4-F	4-F	1 Me -CH=CI	Et
2-94	4-F	4-F	1 CH2sCH -CH=CH-CH=CH-	Et
2-95	4-F	4-F	-/ch2/2ch=ch-	Et
2-96	4-F	4-F	-/ch2/2ch=c- 1	Et
2-97	4-F	4-F	Me -/ch2/3ch=c 1	Et
2-98	4-F	4-F	Me -/ch2/3ch=ch-ch=ch-	-Et
2-99	4-F	4-F	-/ch2/4ch=ch-	Et
2-100	4-F	4-F	-CH 2-CH=CH-CH=CH-	Et
2-101	4-F	4-F	-CHo-CH- 1	Et
2-102	4-F	4-F	1 Et -ch2-ch-	Et
2-103	4-F	4-F	C3H7 -/ch2/6-	Et
2-104	4-F	4-F	-/ch2/3-ch-	Et
2-105	H	4-Me	Me -/ch2/2-	H
2-106	H	4-Me	-/ch2/2-	Et
2-107	H	4-Me	-/ch2/3-	H
2-108	H	4-Me	-/ch2/3-	Me

-14CZ 279786 B6

Tabulka 2 (pokračování)

Sloučenina č.		/R9/n	A ;
2-109	H	4-Me	-/ch2/3-	Et
2-110	H	4-Me	-/ch2/5-	H
2-111	H	4-Me	-/ch2/5-	Me
2-112	H	4-Me	-/ch2/5-	Et
2-113	H	4-Me	-/ch2/7-	H
2-114	H	4-Me	-/ch2/7-	Me
2-115	H	4-Me	-/ch2/7-	Et
2-116	H	4-Me	-ch9-ch- 1 Me	H
2-117	H	4-Me	-CH.,-CH- 2 1 Me	Me
2-118	H	4-Me	-CH9-CH“ I Me	Et
2-119	H	4-Me	-/CH2/2-CH- Me	Et
2-120	H	4-Me	-/ch2/.-ch- 1 Me	Et
2-121	H	4-Me	-/ch2/3-ch=ch-	Et
2-122	H	4-Me	-CH=C- 1 Me	Et
2-123	4-Me	4-Me	-/ch2/2-	H
2-124	4-Me	4-Me	-/ch2/2-	Et
.2-125	4-Me .	4-Me	-/ch2/3-	Me
2-126	4-Me	4-Me	-/ch2/3-	Et
2-127	4-Me	4-Me	-/ch2/3-	iPr
2-128	4-Me	4-Me	-/ch2/5-	Me
2-129	4-Me	4-Me	-/ch2/5-	Et
2-130	4-Me	4-Me	-/ch2/7-	Me
2-131	4-Me	4-Me	-/ch2/7-	Et
2-132	4-Me	4-Me	-ch9ch- 1 Me	Et
2-133	4-Me	4-Me	-/ch2/2ch- Me	Et
2-134	4-Me	4-Me	-/ch2/4chI Me	Et

-15CZ 279786 B6

Tabulka 2 (pokračování)

Sloučenina č.	/R8/m		A	R10
2-135	4-Me	4-Me	-/CH2/3CH=CH-	Et
2-136	4-Me	4-Me	-CH=CI	Et
2-137	H	H	1 Me -ch2-ch=ch-	Et
2-138	H	4-C1	-ch2-ch=ch-	Et
2-139	H	4-F	-ch2-ch=ch-	Et
2-140	H	4-Me	-ch2-ch=ch-	Et
2-141	4-F	4-F	-ch2-ch=ch-	Et
2-142	H	2-C1	-/ch2/3-	Et
2-143	H	2-C1	-/ch2/5-	Et
2-144	H	2-F	-/ch2/3-	Et
2-145	H	2-F	-/CHj/5-	Et
2-146	H	3-F	-/ch2/3-	Et
2-147	H	3-F	-/ch2/5-	Et
2-148	4-F	2-F	-/ch2/3-	Et
2-149	4-F	2-F	-/ch2/5-	Et
2-150	4-F	2-C1	-/ch2/3-	Me
2-151	4-F	2-C1	-/ch2/5-	Et
2-152	H	2,4-diCl	-/ch2/3-	Et
2-153	H	2,4-diCl	-/ch2/5-	Et
2-154	H	3,5-diCl	-/ch2/3-	Et
2-155	H	3,5-diCl	-/ch2/5-	Et
2-156	H	3,4-diCl	-/ch2/3-	Et
2-157	H	3,4-diCl	-/ch2/5-	Et
2—158	H	2,5-diCl	-/ch2/3-	Et
2-159	H	2,5-diCl	-/ch2/5-	Et
2—160	H	3,4-diF	-/ch2/3-	Et
2-161	H	3,4-diF	-/ch2/5-	Et
2-162	H	2,5-diF	-/ch2/3-	Et
2-163	H	2,5-diF	-/ch2/5-	Et
2-164	H	2,6-diF	-/ch2/3-	Et
2-165	H	2,6-diF	-/ch2/5-	Et
2-166	4-C1	3,5-diCl	-/ch2/3-	Et
2-167	4-C1	3,5-diCl	-/ch2/5-	Et
2-168	4-F	3,5-diCl	-/ch2/3-	Et

-16CZ 279786 B6

Tabulka 2 (pokračování)

Sloučenina č.	/R8/m	/R9/n	A r	Rl°
2-169	4-F	3,5-diCl	-/ch2Z5-	Et
2-170	4-Me	3,5-diCl	-/CHž/3-	Et
2-171	4-Me	3,5-diCl	-/ch275-	Et
2-172	4-F	4-F	-/ch2/3-	Pr
2-173	4-F	4-F	-/ch2/3-	Bu
Ze shora	uvedeného výčtu sloučenin	jsou výhodnými sloučeni-
ny, označené	číslem: 1-3, 1-	-4, 1-7, 1-8,	1-10, 1-11,	1-14, 1-15,
2-1, 2-2, 2-	3, 2-14, 2-15,	2-32, 2-49,	2-50, 2-51,	2-53, 2-54,
2-67, 2-68,	2-70, ; 2-71,	2-72, 2-73,	2-74, 2-76,	2-77, 2-81,
2-84, 2-85,	2-88, 2-90,	2-91, 2-92,	2-93, 2-94,	2-95, 2-96,
2-97, 2-98,	2-99, 2-102,	2-104, 2-108, 2-109, 2·	-137, 2-138,

2-139, 2-140, 2-141, 2-144, 2-145, 2-172, 2-173, přičemž ještě výhodnějšími jsou sloučeniny:

1-10, metyl 3-(1-(2-bis/4-fluorfenyl/metoxyetyl]-4-piperidyl}akrylát

1- 11, etyl 3-(1-(2-bis/4-fluorfenyl/metoxyetyl]-4-piperidyl}- akrylát

2- 71, metyl 4-(1-(2-bis/4-fluorfenyl/metoxyetyl]-4-piperidyl}- butyrát

2-72. etyl 4-(1-(2-bis/4-fluorfenyl/metoxyetyl]-4-piperidyl}butyrát

2-76. metyl 6-(1-(2-bis/4-fluorfenyl/metoxyetyl]-4-piperidyl}hexanoát

2-77. etyl 6-(1-(2-bis/4-fluorfenyl/metoxyetyl]-4-piperidyl}hexanoát

2-81. etyl 8-(1-(2-bis/4-fluorfenyl/metoxyetyl]-4-piperidyl}oktanoát

2-84. metyl 3-(1-(2-bis/4-fluorfenyl/metoxyetyl]-4-piperidyl}2-metylpropionát

2-85. etyl 3-(l-[2-bis/4-fluorfenyl/metoxyetyl]-4-piperidyl}2-metylpropionát

2-90. etyl 6-{1-[2—bis-4-fluorfenyl/metoxyetyl]—4-piperidyl}2-metylhexanoát

2-91. etyl 6-(1-(2-bis/4-fluorfenyl/metoxyetyl]-4-piperidyl}2-hexanoát

2-148.etyl 4-(1-(2-bis/2,4-difluorbenzhydryloxy/etyl]-4-piperidyl } butyrát

2-149.etyl 6-(1-(2-bis/2,4'-difluorbenzhydryloxy/etyl]-4-piperidyl }hexanoát,

2-172.propyl 4-(1-(2-bis/4-fluorfenyl/metoxyetyl]-4-piperidyl})butyrát,

-17CZ 279786 B6

2-173.butyl 4”{1“[2“bis/4-fluorfenyl/metoxyetyl]“4“piperidyl}butyrát a jejich soli.

Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I se mohou připravovat obměnou postupů, známých ze stavu techniky pro přípravu sloučenin tohoto typu. Obecně se mohou připravovat například reakcí sloučeniny obecného vzorce II

/11/ se sloučeninou vzorce III

Z²-COOR¹¹ /111/ kde

R¹, R², man mají dříve uvedený význam,

R¹¹ znamená atom vodíku nebo esterovou skupinu, jaká byla definována pro R a

i) Z¹ znamená atom halogenu a Z² skupinu vzorce IV

ΗΝθ-Α/IV/ nebo ii) Z¹ znamená skupinu vzorce V

a Z² znamená skupinu vzorce VI /V/

-18CZ 279786 B6

/R12O/2-P/=O/-CH/R13/-B-	/VI/
nebo
iii) Z.1 znamená skupinu vzorce VII

/VII/ a Z² znamená skupinu vzorce VIII /R¹²O/₂-P/=O/-CH/R¹³/-D- (VIII) kde

R¹² znamená alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

R¹³ znamená atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenylskupinu se 3 nebo 4 atomy uhlíku (např. propargylskupina nebo 2-butinylskupina),

B znamená přímou vazbu uhlík-uhlík, alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenylenovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku,

D znamená alkylenovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo alkenylenovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku a p je 0 nebo celé číslo od 1 do 4.

Atomem halogenu ve významu Z¹ je přednostně atom chloru, bromu nebo jodu.

Je-li to žádoucí, mohou být dvojné a trojné vazby v postranním řetězci, připojeném k piperidinové skupině, hydrogenovány, a/nebo, je-li to žádoucí, pokud R¹¹ znamená atom vodíku, může být sloučenina esterifikována, a/nebo, je-li to žádoucí, pokud R¹¹ znamená esterovou skupinu, může být sloučenina hydrolyzována.

Detailněji je příprava sloučenin znázorněna v následujících reakčních schématech A, B a C:

-19CZ 279786 B6

Reakční schéma A:

Stupeň Al hi/~^-a-coor¹¹ /AII/

A^—COOR¹¹ /I'a/

Reakční schéma B:

/R¹²/₂- P - CH - B- COOR >11 /BI/ /BII/

Stupeň B1

R¹³

- /CH₂/_P - CH= C- B- COOR¹¹ /Blil/

-20CZ 279786 B6

Stupeň B2

COOR¹¹

Reakční schéma C:

O R¹³ ₁₂ li i + /r¹²/₂~ p- chD— COOR¹¹ /Cl/ /Cil/

Stupeň Cl

R¹³

CD- COOR¹¹

Stupeň C2:

COOR¹¹ /Ic/ ve shora uvedených vzorcích mají R¹, R², m, n, p, A, B R¹² a R¹³ dříve uvedený význam,

X znamená atom halogenu, přednostně atom chloru, bromu

Ar' znamená skupinu vzorce

D, R¹¹, nebo jodu,

-21CZ 279786 B6

Ar’' znamená skupinu vzorce

kde R¹, R², man máji dříve uvedený význam,

A’ znamená skupinu vzorce

R¹⁴

I

-/CH₂/_p-CH₂-CH-B'kde p má dříve uvedený význam a B' znamená přímou vazbu uhlík-uhlík nebo alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a R¹⁴ znamená atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a

A''znamená skupinu vzorce

R¹⁴ I -CH-D'Jede R¹⁴ má dříve uvedený význam a D' znamená alkylenovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku.

Ve významu symbolů B a D každá z C₁-C₄ a C^Cy alkylenových skupin může metylénová skupina nebo vyšší alkylenová skupina, nebo alkenylenová skupina, obsahující odpovídající počet atomů uhlíku, tvořit skupinu, představovanou symbolem A, a je to především trimetylénová skupina, nebo pentametylénová a heptametylénová skupina, nebo skupina vzorce -CH₂CH=CH-, -/CH₂/₃CH=CH-, nebo -/ch₂/₅-ch=ch-.

Podle reakčniho schématu A se připravují sloučeniny vzorce I reakcí halogenové sloučeniny vzorce AI s piperidinem vzorce AII v přítomnosti báze v inertním rozpouštědle.

Neexistuje žádné zvláštní omezení druhu báze, použité při reakci za předpokladu, že nemá nepříznivý vliv na některou část molekuly reagujících látek, a může být použita jakákoliv báze obvykle užívaná při dehydrohalogenačních kondenzačních reakcích.

-22CZ 279786 B6

Příklady bází, které mohou být použity zahrnuj í: uhličitany alkalických kovů, jako je uhličitan sodný a uhličitan draselný, hydrogenuhličitany alkalických kovů, jako je hydrogenuhličitan sodný a hydrogenuhličitan draselný, a organické aminy, jakoje trietylamin, pyridin, 4-dimetylaminopyridin, N-mětýlraorfolin a DBU /1,8“diazabicyklo/5,4,0/-undec-7-en/. Z uvedených “mají přednost uhličitany alkalických kovů a bikarbonáty alkalických kovů.

Neexistuje žádné zvláštní omezení druhu použitého rozpouštědla za předpokladu, že nemá nepříznivý vliv na reakci nebo reagující látky a rozpouští alespoň do určité míry reagující látky. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen nebo xylen, alkoholy, jako je metanol, etanol nebo propanol, ketony, jako je aceton, metyletylketon nebo metylizobutylketon a amidy, zejména amidy mastných kyselin, jako je dimetylformamid nebo dimetylacetamid. Z uvedených mají přednost ketony a amidy.

Reakce se může provádět v širokém rozmezí teplot a přesná reakční teplota není pro řešení kritická. Obecně jsme zjistili, že pro provedení reakce je vhodná teplota od teploty místnosti do 150 ^eC /přednostně od 80 °C do 120 “C/. Čas potřebný pro reakci může být rovněž velmi různý, závislý na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a druhou reagencií. Avšak za předpokladu, že reakce je prováděna» za výhodných podmínek, naznačených shora, je postačující doba 1 až 30 hodin /přednostně 3 až 16 hodin/.

Je-li třeba, mohou být sloučeniny vzorce I'a, kde R¹¹ znamená atom vodíku, připraveny hydrolýzou odpovídajících sloučenin, v nichž R¹¹ znamená esterovou skupinu.

Hydrolýza může být prováděna obvyklým způsobem, například reakcí esteru s bází /např. hydroxidem alkalického kovu, jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, nebo uhličitan alkalického kovu, jako je uhličitan sodný nebo uhličitan draselný/ v inertním rozpouštědle /např. vodném alkoholu, jako je vodný metanol nebo vodný etanol/, nebo vodném éteru, jako je vodný tetrahydrofuran nebo vodný dioxan/ při vhodné teplotě, např. od teploty místnosti do 100 °C /přednostně od teploty místnosti do 80 °C/, obvykle po dobu od 10 minut do 24 hodin /přednostně od 20 minut do 3 hodin/.

Je-li třeba, mohou být sloučeniny vzorce I’a, kde R¹¹ znamená esterovou skupinu, připraveny esterifikaci odpovídající sloučeniny v níž R¹¹ znamená atom vodíku, sloučeninu vzorce R³-x /kde R³ a X mají dříve definovaný význam/. Esterifikační reakce může být prováděna podobným způsobem, jako v reakčním stupni AI, užitím podobných reakčních podmínek, bází a rozpouštědel.

Sloučeniny vzorce AI, používané jako výchozí látky v tomto stupni, jsou známé, nebo se mohou jednoduše připravit známými metodami /například metodou, popsanou v J.Med.Chem., 23, 149 /1980//.

Reakcemi podle reakčního schématu B se připraví sloučeniny vzorce I, v němž A znamená bud skupinu vzorce

-23CZ 279786 B6

R¹³

I -/CH₂/_p-CH=C-B~ nebo kteroukoliv ze skupin ve významu A' /kde A', B a p mají dříve uvedený význam/, jako sloučeniny vzorce BIU a Ib.

Ve stupni B1 metody B se připraví sloučenina vzorce BIU působením fosfátu vzorce BII s bází za vzniku karbaniontu a pak reakcí vzniklého karbaniontu s aldehydem vzorce BI.

Neexistuje žádné zvláštní omezení druhu použité báze pro reakci, produkující karbanion za předpokladu, že nemá nepříznivý vliv na kteroukoliv část molekuly sloučeniny vzorce BI, BII nebo BIU a mohou zde být užity kterékoliv báze, schopné produkovat karbanion z fosfonátu tohoto typu. Příklady bází, které mohou být použity, zahrnují: hydridy alkalických kovů, jako je hydrid lithný nebo hydrid sodný,· sloučeniny alkyllithia, jako je metyllithium nebo butyllithium; lithiumalkylamidy, jako je lithiumdiizopropylamid nebo lithiumdicyklohexylamid a silylsloučeniny alkalických kovů, jako je 1,1,1,3,3,3-hexametyldisilazan sodný nebo

1,1,1,3,3,3-hexametyldisilazan lithný. Z nichž mají přednost hydridy alkalických kovů.

Neexistuje žádné zvláštní omezení druhu použitého rozpouštědla za předpokladu, že nemá nepříznivý vliv na reakci nebo na reagující látky a rozpouští alespoň do určité míry reagující látky. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: étery, jako je dietyléter, tetrahydrofuran nebo dioxan; uhlovodíky, přednostně aromatické uhlovodíky, jako je benzen nebo toluen. Z nich mají přednost étery.

Reakce se může provádět v širokém rozmezí teplot a přesná reakční teplota není pro řešení kritická. Obecně jsme zjistili, že pro provedení reakce, jíž se připravuje karbanion, je vhodná teplota od -70 °C do 50 ’C /přednostně od -20 °C do 10 °C/ a pro reakci karbanionu se sloučeninou vzorce BI je vhodná teplota od -100 ’C do 50 ’C /přednostně od 0 °C do asi teploty místnosti/. -Čas potřebný pro reakci může být rovněž velmi různý, závislý na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a druhu reagencií. Avšak za předpokladu, že je reakce prováděna za výhodných podmínek, naznačených shora, je doba potřebná k reakci, produkující karbanion, obvykle od 30 minut do 3 hodin, a pro reakci karbanionu se. sloučeninou vzorce BI je obvykle od 30 minut do 6 hodin /přednostně od 1 do 3 hodin/.

Derivát odpovídající karboxylové kyseliny vzorce BIU, v němž R¹¹ znamená atom vodíku, může být připraven hydrolýzou sloučeniny vzorce BIU, v níž R¹¹ znamená esterovou skupinu, podobným způsobem, který je popsán jako volitelný stupeň na závěr reakčního schématu A.

Sloučenina vzorce BI, použitá jako výchozí látka v tomto stupni, se může připravit reakcí esteru nebo nitrilu sloučeniny vzorce IX

-24CZ 279786 B6

CH-O-CH₂CH₂“

/IX/ /kde Ar', Ar'' a p mají shora uvedený význam a R¹⁵ znamená skupinu vzorce -COOR¹⁶, kde R^⁶ znamená esterovou skupinu, jak byla definována pro R¹¹, nebo nitrilovou skupinu/ s redukčním činidlem /např. hydridem hlinitým, jako diizobutylaluminiumhydridem/ v inerntním rozpouštědle /např. éteru, jako tetrahydrofuranu/ při vhodné teplotě, např. od -78 °C do teploty místnosti, obvykle po dobu od 30 minut do 5 hodin.

Sloučenina vzorce IX se může připravit reakcí sloučeniny vzorce AI /viz reakční schéma A/ se sloučeninou vzorce IX'

/kde p a R¹⁵ mají dříve uvedený význam/ podobným způsobem, který je popsán ve stupni AI /reakční schéma A/.

Sloučenina vzorce BI, kde p je 0, se může připravit také reakcí sloučeniny Cl /viz reakční schéma C/ s fosfonátem vzorce X /r¹²o/₂-p-ch₂-och₃ /X/ kde R¹² má dříve uvedený význam a reakcí vzniklé sloučeniny s kyselinou /např. minerální kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková/ v přítomnosti vody při vhodné teplotě, např. asi při teplotě místnosti, obvykle po dobu od 30 minut do 5 hodin.

Ve stupni B2 reakčního schématu B se sloučenina vzorce Ib připravuje katalytickou redukcí sloučeniny vzorce BIU. Reakce se může provádět ve vodíkové atmosféře v přítomnosti katalyzátoru .a inertního rozpouštědla.

V tomto stupni mohou být použity všechny katalyzátory, běžně užívané pro katalytickou hydrogenaci, a zahrnují například palladium na uhlí, platinovou čerň a rhodium na uhlí, z nichž palladi;um na uhlí má přednost. Tlak vodíku, použitý při reakci, je přednostně od 0,1 do 1,0 MPa.

Neexistuje žádné zvláštní omezení druhu použitého rozpouštědla za předpokladu, že nemá nepříznivý vliv na reakci nebo na reagující látky a rozpouští alespoň do určité míry reagující látky. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: alkoholy, jako je

-25CZ 279786 B6 metanol nebo etanol; étery, jako je dioxan nebo tetrahydrofuran. Z nich mají přednost alkoholy.

Reakce se může provádět v širokém rozmezí teplot a přesná reakční teplota není pro řešení kritická. Obecně jsme zjistili, že pro provedení reakce je vhodná teplota od 0 °C do 100 °C /přednostně 10 “C až 30 ’C/. čas potřebný pro reakci může být rovněž velmi různý, závislý na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a druhu reagencií. Avšak za předpokladu, že je reakce prováděna za výhodných podmínek, naznačených shora, je obvykle postačující doba od 10 minut do 10 hodin /výhodněji od 10 minut do 3 hodin/.

Sloučenina vzorce lb, kde R¹¹ znamená atom vodíku, se může připravit hydrolýzou odpovídající sloučeniny, kde R¹¹ znamená esterovou skupinu a sloučenina vzorce lb, kde R¹¹ znamená esterovou skupinu, se může, připravit esterifikací odpovídající sloučeniny, kde R¹¹ znamená atom vodíku, sloučeninou vzorce R³-X /kde R³ a X mají dříve uvedený význam/ obdobným způsobem, který je popsán jako volitelný stupeň v reakčním schématu A.

V reakčním schématu C může být sloučenina vzorce I, kde A znamená skupinu A'* /která má dříve definovaný význam/, jako sloučenina lc, připravena následujícími stupni Cl a C2, které jsou v podstatě stejné jako stupně B1 a B2 reakčního schématu B, a které se mohou provádět za použití stejných reakčních podmínek a reagencií.

Sloučenina vzorce Cl, použitá jako výchozí látka v tomto reakčním schématu, může být připravena reakcí sloučeniny vzorce XI:

CH”O-CH₂CH₂“

/XI/ /kde Ar' a Ar'' mají dříve uvedený význam/ s oxidačním činidlem /např. směsí dimetylsulfoxidu a oxalylchloridu/ v inertním rozpouštědle /např. metylénchloridu/ při teplotě od -70 °C do -50 ’C, po dobu od 10 minut do 1 hodiny. Alternativně se může připravit reakcí sloučeniny vzorce AI, viz reakční schéma A, s 4-piperidonem za podmínek obdobných těm, které byly popsány pro reakci sloučeniny vzorce AI se sloučeninou vzorce AII ve stupni AI reakčního schématu A.

Po dokončení kterékoliv z uvedených reakcí může být žádaný produkt každého stupně získán z reakční směsi konvenčními prostředky. Vhodná technika zahrnuje například odfiltrování případných nerozpustných látek, jako katalyzátoru, z reakční směsi a oddestilování rozpouštědla. Alternativně může být rozpouštědlo oddestilováno, pak se přidá voda a směs se extrahuje rozpouštědlem, nemísitelným s vodou a rozpouštědlo se oddestiluje. Když je

-26CZ 279786 B6 žádaným produktem derivát karboxylové kyseliny nebo jiná ve vodě rozpustná sloučenina, může se oddělit přidáním vody k reakční směsi,„extrakcí směsi rozpouštědlem, nemísitelným s vodou, okyselením vodné vrstvy, např. zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, extrakcí směsi rozpouštědlem, nemísitelným s vodou a nakonec oddestilováním rozpouštědla. Žádaný produkt může být, je-li to nutné, dále přečištěn konvenčními metodami, jako rekrystalizací a/nebo různými chromatografickými technikami, zejména sloupcovou chromatografií nebo preparativní chromatografií na tenké vrstvě.

Deriváty piperidylalifatických kyselin podle vynálezu, jak je patrno z následujících údajů biologického účinku, vykazují vynikající antihistaminický, antialergický a antiastmatický účinek a vynikající inhibiční účinek proti hromadění eosinofilních leukocytů v bronchoalveolární tekutině. Proto jsou tyto sloučeniny použitelné jako terapeutické prostředky pro léčení nebo profylaxi různých poruch, vyvolaných histaminem, zejména alergických nemocí, jako je rýma, nebo chronická kopřivka, nebo astma.

Sloučeniny podlé vynálezu mohou proto sloužit k léčení takových poruch, a k tomu účelu mohou být formovány jako běžné farmaceutické prostředky, známé ze stavu techniky. Sloučeniny mohou být podávány orálně, např. ve formě tablet, kapslí, granulí, prášků, sirupů, sprejů, inhalace nebo jinými známými formami, nebo parenterálně, např. injekčně, spreji, inhalacemi, očními kapkami, leukoplastmi nebo čípky apod

Tyto farmaceutické prostředky mohou být připraveny běžnými způsoby a mohou obsahovat známá adjuvans, obecně užívaná v oboru, například vehikula, pojivá, dezintegrátory, kluzné látky, stabilizátory, korigencia apod. v závislosti na zamýšleném použití a formě prostředku. Dávkování je závislé na tělesném stavu, věku a tělesné hmotnosti pacienta a rovněž na druhu a závažnosti poruchy, která je léčena, ale v případě orálního podávání dospělému pacientovi se obyčejně doporučuje celková denní dávka od 0,01 mg do 50 mg, která může být podána v jednotlivé dávce nebo v dílčích dávkách, např. jednou až třikrát denně.

Příprava sloučenin podle vynálezu je dále ilustrována 'v následujících příkladech a příprava určitých sloučenin, použitých jako výchozí látky v některých těchto příkladech je ilustrována v následných preparacích. Biologický účinek některých sloučenin podle vynálezu je ilustrován v následujících testech.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Etyl-3-/l-/2-bis/4-fluorfenyl/metoxyetyl/-4-piperidyl/akrylát a jeho oxalát a fumarát i

1/1/ Etyl-3-/l-/2-bis/4-fluorfenyl/metoxyetyl/-4-piperidyl/ akrylát

0,87 g hydridu sodného /jako 50 % hmot./hmot, disperze v minerálním oleji/ bylo přidáno pod proudem dusíku k 90 ml bezvodého tetrahydrofuranu. K směsi pak bylo při 0 °C přikapáno

-27CZ 279786 B6 ml roztoku bezvodého tetrahydrofuranu, obsahujícího 4,01 g etyl dietylfosfonoacetátu a získaná směs se míchala po dobu 30 minut při teplotě místnosti. K reakční směsi pak bylo při 0 ⁰ C přikapáno 50 ml roztoku bezvodého tetrahydrofuranu, obsahujícího

5,85 g l-/2-bis/4-fluorfenyl/metoxyetyl/-4-piperidinkarbaldehydu /připraveného způsobem, popsaným v preparaci 1/ a směs se míchala po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. Na konci této doby se rozpuštědlo oddestiluje za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá - ledová voda a směs se extrahuje etylacetátem. Extrakt se zahustí destilací za sníženého tlaku a přečistí sloupcovou chromatografií s náplní silikagelu. Promytím 5 % obj. metanolu v metylénchloridu se získá 6,34 g /výtěžek: 91 %/ titulní sloučeniny ve formě žlutého oleje.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum /CDC1₃/ δ ppm:

1,27 /3H,

1,46-2,33

2,63 /2H,

2.78- 3,07

3,55 /2H,

4,18 /2H,

5,34 /1H,

5,79 /1H,

6.79- 7,45 triplet/;

/7H, multiplet/; triplet/;

/2H, multiplet/;

triplet/;

kvartet/;

široký singlet/; dublet/;

/9H, multiplet/.

Infračervené absorpční spektrum /CHC1₃/, 9 max cm“¹:

2920, 1705, 1650, 1600, 1500.

1/2/ Oxalát a fumarát

Oxalát a fumarát titulní sloučeniny byl připraven rozpuštěním titulní sloučeniny v etanolu, přidáním molárního ekvivalentu odpovídající kyseliny a oddělením vysrážených krystalů filtrací, oxalát taje při 142-143 °C a fumarát taje při 154-156 °C.

Příklady 2 až 20

Následující sloučeniny byly připraveny postupem podobným tomu, který byl popsán v příkladu 1/1/, ale za použití odpovídajících aldehydů a esterů fosfonové kyseliny a pak, v některých případech, převedením produktu na oxalát nebo fumarát, jak bylo popsáno v příkladu 1/2/.

Příklad 2

Metyl 3-/l-/2-bis/4-fluorfenyí/metoxyetyl/-4-piperidyl/akrylát ve formě oxalátové soli

Byl získán ve výtěžku 62 % jako krystalická látka, tající při 135-136 ’C.

-28CZ 279786 B6

Příklad 3

Metyl 3-/l“/2-benzhydryloxyetyl/“4-piperidyl/-akrylát jako oxalát.

Byl získán ve výtěžku 42 % jako krystalická látka, tající při 134-136 ’C.

Příklad 4

Etyl 3“/l“72“benzhydryloxyethyl/“4~piperidyl/-akrylát jako oxalát

Byl získán ve výtěžku 48 % jako krystalická látka, tající při 145-147 C.

Příklad 5

Metyl 3-/l“/2-/4-chlorbenzhydryloxy/etyl/-4-piperidyl/akrylát jako oxalát

Byl získán ve výtěžku 100 % jako krystalická látka, tající při 158-160 °C.

Příklad 6

Etyl 3-/l-/2-/4-chlorbenzhydryloxy/etyl/-4-piperidyl/akrylát jako oxalát

Byl získán ve výtěžku 100 % jako krystalická látka, tající při 148-150 ’C.

Příklad 7

Etyl 3-/l-/2-bis/4-fluorfenyl/metoxyetyl/-4-piperidyl/metakrylát a j eho fumarát

Byl získán v kvantitativním výtěžku.

Infračervené absorpční spektrum /CHC1₃/, Όmax cm¹:

2910, 1695, 1600, 1500.

Pak byl připraven fumarát, tající při 108-110 °C.

Příklad 8

Etyl 3~/l-/2“bis/4-fluorfenyl/metoxyetyl/-4-piperidyl/-2-propargylakrylát a jeho fumarát.

Byl získán ve výtěžku 54 %.

-29CZ 279786 B6

Infračervené absorbční spektrum /CHC1₃/, max cm”¹:

2910, 1940, 1705, 1600, 1500.

Pak byl připraven fumarát, tající při 81-83 °C.

Příklad 9

Etyl 5-/l-/2-bis/4“fluorfenyl/metoxyetyl/-4-piperidyl/-2,4-pentadienoát a jeho oxalát

Byl získán ve výtěžku 81 %<,

Infračervené absorpční spektrum /CHC1₃/, 9 max cm”¹:

2950, 1705, 1645, 1610, 1510.

Pak byl připraven oxalát, tající při 137-140 ’C.

Příklad 10

Etyl 5-/l-/2-bis/4-fluorfenyl/metoxyetyl/-4-piperidyl/-2-pentenoát a jeho oxalát

Byl získán ve výtěžku 84 %.

Infračervené absorpční spektrum /CHC1₃/, max cm”¹:

2925, 1705, 1650, 1605, 1505.

Pak byl připraven oxalát, tající při 136-138 °C.

Příklad 11

Etyl 5-/l“/2--bis/4~fluorfenyl/metoxyetyl/-4-piperidyl/-2-metyl-2-pentenoát a jeho oxalát

Byl získán ve výtěžku 98 %.

Infračervené absorpční spektrum /CHC1₃/, max cm“¹:

2925, 1700, 1605, 1510.

Pak byl připraven oxalát, tající při 152-153 ’C.

Příklad 12

Etyl 6-/l-/2-bis/4-fluorfenyl/metoxyetyl/-4-piperidyl/-2-hexenoát a jeho fumarát

Byl získán ve výtěžku 72 %.

-30CZ 279786 B6

Infračervené absorpční spektrum /CHC1₃/, 9 max cm ^x:

. 2900, 1705, 1650, 1600.

Pak byl připraven fumarát, tající při 132-133 °C.

Příklad 13

Etyl 6-/l-/2-bis/4-fluorfenyl/metoxyetyl/-4“piperidyl/-2-metyl~2“

-hexenoát

Byl získán ve výtěžku 88 %.

Infračervené absorpční spektrum /CHC1₃/, 9 max cm^-1:

2910, 1695, 164.5, 1600, 1505.

Příklad 14

Etyl 8-/l-/2-bis/4-fluorfenyl/metoxyetyl/-4-piperidyl/-2,4-oktadienoát

Byl získán ve výtěžku 84 %.

Infračervené absorpční spektrum /CHC1₃/, 9 max cm“¹:

2900, 1695, 1635, 1600, 1500.

Příklad 15

Etyl 7-/l-/2-bis/4“fluorfenyl/metoxyetyl/-4-piperidyl/-2-heptenoát

Byl získán ve výtěžku 34 %.

.Infračervené absorpční spektrum /CHC1₃/, 9 max cm :

2950, 1715, 1655, 1610, 1510.

Příklad 16

Etyl 4-/l-/2-benzhydryloxyetyl/-4-piperidyl/-2-butenoát

Byl získán ve výtěžku 71 %.

Infračervené absorpční spektrum /CHC1₃/, 9max cm“¹:

2925, 1710, 1645, 1600, 1510.

-31CZ 279786 B6

Příklad 17

Etyl 4“/l“/2-/4“Chlorbenzhydryloxy/etyl/”4“piperidyl/“2“butenoát

Byl získán ve výtěžku 95 %.

Infračervené absorpční spektrum /CHC1₃/, max cm“¹:

2930, 1710, 1655, 1600, 1490.

Příklad 18

Etyl 4“/l“/2“/4-fluorbenzhydryloxy/etyl/-4”piperidyl/-2~butenoát

Byl získán ve výtěžku 71 %.

Infračervené absorpční spektrum /CHC1₃/, 9 max

-1 cm .

2930, 1710, 1645, 1605, 1510.

Příklad 19

Etyl 4-/l~/2“/4~metylbenzhydryloxy/etyl/-4-piperídyl/-2-butenoát

Byl získán ve výtěžku 95 %.

Infračervené absorpční spektrum /CHC1₃/, 9 max cm”¹:

2925, 1710, 1645, 1605, 1510.

Příklad 20

Etyl 4-/l-/2-bis/4-fluorfenyl/metoxyetyl/-4-piperidyl/-2-butenoát

Byl získán ve výtěžku 91 %.

Infračervené absorpční spektrum /CHC1₃/, max

-1 cm :

2930, 1710, 1655, 1605, 1510.

Příklad 21

Etyl 3-/l-/2-bis/4-fluorfenyl/metoxyetyl/-4-piperidyl/propionát

0,14 g 10 % hmot./hmot, palladia na uhlí a 1,569 g etyl 3-/1· —/2—bis/4—fluorfenyl/metoxyetyl/—4—piperidyl/akrylátu/připravené— ho způsobem popsaným v příkladu 1/ bylo přidáno ke 30 ml etanolu a směs byla míchána ve vodíkové atmosféře při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Na konci této doby byl katalyzátor odfiltrován a filtrát oddělen od rozpuštědla destilací za sníženého tlaku. Bylo získáno 1,46 g /93% výtěžek/ titulní sloučeniny ve formě žlutého oleje.

-32CZ 279786 B6

Infračervené absorpční spektrum /CHC1₃/, 1) max cm^-1:

2920, 1725, 1600, 1505.

Příklady 22 až 34

Následující sloučeniny byly připraveny redukční reakcí, popsanou v příkladu 21, z odpovídajících nenasycených výchozích látek /které byly připraveny jako v odpovídajících příkladech 2 až 20/ a, v některých případech, následně převedeny na sůl způsobem, popsaným v příkladu 1/2/.

Příklad 22

Etyl 3-/l-/2-bis/4-fluorfenyl/metoxyetyl/-4-piperidyl/-2-metylpropionát a jeho oxalát

Byl získán ve výtěžku 92 %.

Infračervené absorpční spektrum /CHC1₃/, Vmax cm”¹:

2900, 1720, 1600, 1500.

Pak byl připraven oxalát, tající při 130-131 °C /za rozkladu/.

Příklad 23

Etyl 3-/l-/2-bis/4-fluorfenyl/metoxyetyl/-4-piperidyl/-2-propylpropionát a jeho oxalát

Byl získán ve výtěžku 67 %.

Infračervené absorpční spektrum /CHC1₃/, Vmax cm”¹:

2950, 1725, 1610, 1510.

Pak byl připraven oxalát, tající při 134-137 °C.

Příklad 24

Etyl 5—/l-/2-bis/4-fluorfenyl/methoxyetyl/-4-piperidyl/valerát a jeho oxalát

Byl získán ve výtěžku 85 %.

Infračervené absorpční spektrum /CHC1₃/, 9 max cm”¹:

2925, 1725, 1605, 1505.

Pak byl připraven oxalát, tající při 134-135 ’C.

-33CZ 279786 B6

Příklad 25

Etyl - 6/l“/2-bis/4-fluorfenyl/metoxyetyl/-4-piperidyl/hexanoát a jeho oxalát

Byl získán ve výtěžku 81 %.

Infračervené absorpční spektrum /CHC1₃/, Vmax cm“¹:

2940, 1730, 1605, 1510.

Pak byl připraven oxalát, tající při 130-131 °c.

Příklad 26

Etyl 6-/l-/2-bis/4-fluorfenyl/metoxyetyl/-4-piperidyl/-2-metylhexanoát a jeho oxalát.

Byl získán ve výtěžku 77 %.

Infračervené absorpční spektrum /CHC1₃/, 9 max cm¹:

2950, 2875, 1725, 1610, 1510.

Pak byl připraven oxalát, tající při 137-138 ’C.

Příklad 27

Etyl 8-/l-/2-bis/4-fluorfenyl/metoxyetyl/-4-piperidyl/oktanoát a jeho oxalát

Byl získán ve výtěžku 79 %.

Infračervené absorpční spektrum /CHC1₃/, 9 max cm¹:

2940, 2875, 1730, 1605, 1510.

Pak byl připraven oxalát, tající při 119-120 °C.

Příklad 28

Etyl 7-/l-/2-bis/-4-fluorfenyl/metoxyetyl/-4-piperidyl/heptanoát a jeho oxalát

Byl získán ve výtěžku 42 %.

Infračervené absorpční spektrum /CHC1₃/, max cm¹:

2950, 2875, 1730, 1610, 1510.

Pak byl připraven oxalát, tající při 120-121 °C.

-34CZ 279786 B6

Příklad 29

Etyl - 5—/l-/2“bis/4-fluorfenyl/metoxyetyl/“4-piperidyl/“2-metyl·” valerát a jeho oxalát.

Byl získán ve výtěžku 81 %.

Infračervené absorpční spektrum /CHC1₃/, 9max cm”¹:

2940, 1725, 1605, 1505.

Tatáž sloučenina, mající totéž infračervené spektrum, byla připravena také užitím redukční reakce, popsané v příkladu 21 z etyl 4-/4-/2-bis/4-fluorfenyl/metoxyetyl/piperidyliden/butenoátu /připraveného způsobem popsaným v preparaci 19/ ve výtěžku 90 %.

Pak byl připraven oxalát, tající při 138-140 C.

Příklad 30

Etyl 4-/l-/2-benzhydryloxyetyl/-4-piperidyl/butyrát

Byl získán v kvantitativním výtěžku.

Infračervené absorpční spektrum /CHC1₃/, 1) max cm“¹:

2925, 1725, 1600, 1495.

Pak byl připraven oxalát, tající při 103-104 ’C.

Příklad 31

Etyl 4-/l-/2-/4-chlorbenzhydryloxy/etyl/-4-piperidyl/butyrát

Byl získán ve výtěžku 96 %.

'Infračervené absorpční spektrum /CHC1₃/, V max cm“¹:

2975, 1730, 1605, 1455.

Pak byl připraven oxalát, tající při 117-119 °C.

Příklad 32

Etyl 4-/l-/2-/4-fluorbenzhydryloxy/etyl/-4-piperidyl/butyrát

Byl získán v kvantitativním výtěžku.

Infračervené absorpční spektrum /CHC1₃/, 9max cm“¹:

2930, 1725, 1605, 1510.

Pak byl připraven oxalát, tající při 119-120 C.

-35CZ 279786 B6

Příklad 33

Etyl 4-/l“/2”/4-metylbenzhydryloxy/-4-piperidyl/butyrát Byl získán v kvantitativním výtěžku.

Infračervené absorpční spektrum /CHC1₃/, ^max cm”¹:

2930, 1730, 1600, 1505.

Pak byl připraven oxalát, tající při 114-115 ’C.

Příklad 34

Etyl 4/l-/2~bis/4-fluorfenyl/metoxyetyl/-4-piperidyl/butyrát a jeho oxalát

Byl získán ve výtěžku 87 %.

Infračervené absorpční spektrum /CHC1₃/, 9max cm“¹:

2940, 1730, 1610, 1510.

Pak byl připraven oxalát, tající při 143-145 °C.

Příklad 35

Etyl 4-/l-/2“bis/4-chlorfenyl/metoxyetyl/-4-piperidyl/butyrát

0,68 g l-bis/4-chlorfenyl/metoxy-2-chloretanu, 0,43 g etyl

4-/4-piperidyl/butyrátu /připraveného jak je uvedeno v preparaci 20/, 1,8 g uhličitanu sodného a 0,05 g jodidu sodného bylo přidáno k 60 ml metylizobutylketonu a směs se zahřívala pod refluxem po dobu 16 hodin. Poté se směs zfiltrovala a filtrát byl zahuštěn destilací za sníženého tlaku. Rezultující zbytek byl podroben sloupcové chromatografii přes silikagel s použitím etylacetátu jako elučního činidla, čímž bylo získáno 1,0 g (výtěžek 97 %) 'titulní sloučeniny jako světle žlutého oleje.

Infračervené absorpční spektrum./CHCI₃/, 9max cm“¹:

2925, 1730, 1600, 1495.

Následujícím postupem, popsaným v příkladu 1/2/, byl připraven oxalát titulní sloučeniny, tající při 131-132 “C,

Příklad 36

4-/l-/2-bis/4-fluorfenyl/metoxyetyl/-4-piperidyl/-máselná kyselina

1,64 g etyl 4-/l-/2-bis/4-fluorfenyl/metoxyetyl/-4-piperidyl/-butyrátu /připraveného způsobem, popsaným v příkladu 34/ bylo přidáno k 15 ml etanolu, pak bylo přidáno 10 ml 10 % hmot./obj.

-36CZ 279786 B6 vodného roztoku hydroxidu sodného a směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2 hodiny. Reakční směs byla zahuštěna odpařením za sníženého tlaku a získaný odparek byl promyt vodou, pH bylo upraveno na hodnotu 4 přídavkem vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a směs byla extrahována etylacetátem. Krystaly, získané z extraktu, byly rekrystalizovány z etanolu, čímž še získalo

1,46 g /výtěžek 95 %/ titulní sloučeniny, tající při 145-147 °C.

Infračervené absorpční spektrum /KBr/, 9max

-1 cm :

2938, 2873, 2700, 1720, 1603, 1507, 1223.

Příklad 37

Butyl 4-/l-/2-bis/4-flporfenyl/metoxyetyl/-4-piperidyl/butyrát ml butanolu a_; 0,10 g hydridu sodného /ve formě 55 % hmot./ hmot, disperze v minerálním oleji/ bylo přidáno k roztoku 0,80 g etyl 4-/l-/2-bis/4-fluorfenyl/metoxyetyl/-4-piperidyl/butyrátu /připraveného způsobem, popsaným v příkladu 34/ ve 20 ml toluenu při teplotě místnosti a směs byla míchána během zahřívání na teplotu zpětného toku po dobu 5 hodin. Na konci této doby byla směs ochlazena na teplotu místnosti a do směsi byla vlita ledová voda a směs byla extrahována etylacetátem. Extrakty byly promyty vodou a vysušeny nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo pak bylo odpařeno za sníženého tlaku. Vyčištěním vzniklého odparku sloupcovou chromatografií přes silikagel s etylacetátem jako elučním činidlem bylo získáno 0,38 g titulní sloučeniny jako žlutého oleje·

Infračervené absorpční spektrum /CHC1₃/, Vmax

-1 cm :

2930, 1725, 1605, 1508.

Následujícím postupem, popsaným v příkladu 1/2/, byl připraven oxalát titulní sloučeniny, tající při 128-130 ’C.

Preparace 1 l-/2-Bis/4-fluorfenyl/metoxyetyl/-4-piperidinkarbaldehyd

Tato preparace popisuje tři způsoby přípravy téže titulní sloučeniny.

1/a/ ml 1M hexanového roztoku, obsahujícího diizobutylaluminiumhydrid, bylo přidáno ke 400 ml tetrahydrofuranu pod proudem dusíku a směs byla ochlazena na -78 °C, zatímco vnitřní teplota směsi byla -15 ’C; během 40 minut bylo ke směsi přidáno 20,25 g l-/2-bis/4-fluorfenyl/-metoxyetyl/-4-piperidinkarbonitrilu /připraveného způsobem, popsaným v preparaci 4/ a vzniklá směs byla míchána při -15 °C po dobu 30 minut. Směs pak byla ponechána stát přes noc při teplotě místnosti. Na konci této doby byla směs umístěna do ledové lázně a bylo přidáno 15 ml metanolu a dále

-37CZ 279786 B6

100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Reakční směs pak byla extrahována etylacetátem. Extrakt byl vyčištěn sloupcovou chromatografií s náplní silikagelu. Eluce 3 obj.% metanolu v metylénchloridu poskytla 14,67 g /výtěžek 72 %/ titulní sloučeniny ve formě oleje.

Infračervené absorpční spektrum /CHC1₃/, V max

2930, 2820, 1895, 1725, 1605, 1505.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum /CDC13/, δ ppm:
1,40 - 3,07	/9H, multiplet/;
2,63	/2H, triplet/;
3,53	/2H, triplet/;
5,32	/1H, singlet/;
6,82 - 7,50	/8H, multiplet/;
9,70	/1H, singlet/.

1/b/

420 mg l-/2-bis/4-fluorfenyl/metoxyetyl/-4-metoxymetylidenpiperidinu /připraveného způsobem, popsaným v preparaci 5/ bylo přidáno ke směsi 1,5 ml 10 % hmot./obj. vodné kyseliny chlorovodíkové a 3 ml tetrahydrofuranu a získaná směs byla míchána 2 hodiny při teplotě místnosti. Ke konci této doby byla k reakční směsi přidána voda a směs byla neutralizována přídavkem 5 % hmot./obj. vodného roztoku hydroxidu sodného a extrahována etylacetátem. Extrakt byl vyčištěn sloupcovou chromatografii s náplní silikagelu. Eluce 3 % obj. metanolu v metylénchloridu poskytla 434 mg /kvantitativní výtěžek/ titulní sloučeniny ve formě oleje, jejíž vlastnosti byly shodné s vlastnostmi produktu stupně /a/.

1/c/

3,03 g etyl l-/2-bis/4-fluorfenyl/metoxyetyl/-4-piperidinkarboxylátu /připraveného způsobem, popsaným v preparaci 8/ bylo rozpuštěno ve 30 ml toluenu pod proudem dusíku a získaný roztok byl ochlazen na -68 “C. Během 10 minut bylo pak k ochlazené směsi 'přikapáno 8,2 ml 1M roztoku diizobutylaluminiumhydridu v hexanu a směs byla míchána 1 hodinu při -68 °C. Ke konci této doby byly přidány k reakčnímu roztoku 2 ml metanolu a 3 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Směs pak byla extrahována etylacetátem, čímž se získalo 2,47 g /výtěžek 91 %/ titulní sloučeniny ve formě oleje, jejíž vlastnosti byly shodné s vlastnostmi produktu stupně /a/.

Preparace 2 a 3

Postup obdobný tomu, který byl popsán v preparaci 1, byl zopakován s tím, že byly užity příslušné výchozí látky, a byly získány sloučeniny, uvedené dále.

-38CZ 279786 B6

Preparace 2 l-/2“benzhydryloxyetyl/-4-piperidinkarbaldehyd

Byl získán ve výtěžku 51 %.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum /CDC1₃/, 8 ppm:

2,67 3,59 5,37 9,64

/2H, triplet/; /2H, triplet/; /1H, singlet/; /1H, singlet/.

Preparace 3 l“/2“/4-chlorbenzhydryloxy/etyl/”4-piperidinkarbaldehyd

Byl získán ve výtěžku 49 %.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum /CDC1₃/, δ ppm:

2,66 3,57 5,34 9,64

/2H, triplet/; /2H, triplet/; /1H, singlet/; /1H, singlet/.

Preparace 4 l-/2-Bis/4-fluorfenyl/metoxyetyl/-4-piperidinkarbonitril

2,13 g l-bis/4-fluorfenyl/metoxy-2-chloretanu a 0,95 g

4-kyanopiperidinu bylo rozpuštěno v 15 ml dimetylformamidu. Ke vzniklému roztoku pak byly přidány 4,00 g bezvodého uhličitanu sodného a 0,08 g jodidu sodného a směs byla míchána 4 hodiny při 130 ’C. Na závěr byla směs nalita do ledové vody a extrahována etylacetátem. Získaný olejový extrakt byl vyčištěn chromatografií na silikagelu. Eluce směsí 2:1 objemově etylacetátu a hexanu •poskytla 2,36 g /výtěžek 88 %/ titulní sloučeniny.

Infračervené absorpční spektrum /CHC1₃/, 9max cm¹:

2950, 2240, 1670, 1605, 1510.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum /CDC1₃/, δ ppm:

1,73 - 2,08

2,24 ~ 2,97

2,66

3,54

5,33

6,89 - 7,45 /4H, multiplet/;

/5H, multiplet/;

/2H, triplet/;

/2H, triplet/;

/1H, singlet/;

/8H, multiplet/.

-39CZ 279786 B6

Preparace 5 l-/2-Bis/4-fluorfenyl/metoxyetyl/-4-metoxymetylidenp±peridin

Připravil se roztok lithiumdiizopropylamidu tak, že se pod proudem dusíku přikapalo 2,7 ml 1,6M hexanového roztoku butyllithia do 440 ml diizopropylaminu v roztoku v 10 ml tetrahydrofuranu při teplotě -78 ’C.

Mezitím bylo 1,066 g metoxymetyltrifenylfosfoniumchloridu přidáno k 7 ml tetrahydrofuranu a směs byla chlazena na -10 ’C. Roztok lithiumdiizopropylamidu, připravený dříve, byl pak přidán k této směsi, která pak byla míchána po dobu 30 minut při teplotě -10 “C. Do reakční směsi bylo pak přikapáno 5 ml roztoku tetrahydrofuranu, obsahujícího 1,01 g l-/2-bis/4-fluorfenyl/metoxyetyl/-4-piperidonu /připraveného způsobem, popsaným v preparaci 6/ při teplotě -10 “C. Směs byla míchána 30 minut a ponechána stát přes noc při teplotě místnosti, pak zahuštěna odpařením za sníženého tlaku. K odparku byla přidána voda a provedena extrakce etylacetátem. Získaná olejovitá látka byla čištěna silikagelovou sloupcovou chromatografií. Eluce směsí etylacetátu a hexanu v objemovém poměru 2:1 poskytla 718 mg /výtěžek 66 %/ žluté olejové látky.

Infračervené absorpční spektrum /CHC1₃/, 9max

-1 cm :

2940, 1710, 1690, 1605, 1505.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum /CDC1₃/, δ ppm:

1,93 - 2,87

3,14 - 3,70

3,54

5,35

5,79

6,89 - 7,44 /10H, multiplet/;

/2H, multiplet/;

/3H, singlet/;

/1H, singlet/;

/1H, široký singlet/;

/8H, multiplet/.

.Preparace 6 l-/2-Bis/4-fluorfenyl/metoxyetyl/-4-piperidon

Tato preparace poskytuje dvě metody přípravy téže titulní sloučeniny.

6/a/

13,33 g l-bis/4-fluorfenyl/metoxy-2-chloretanu a 9,22 g

4-piperidonhydrochloridu bylo rozpuštěno ve 270 ml dimetylformamidu a ke vzniklému roztoku bylo přidáno 14,5 g bezvodého uhličitanu sodného a 0,5 g jodidu sodného. Roztok byl pak míchán po dobu 20 hodin při teplotě 95 °C. Poté byla reakční směs vlita do ledové vody a extrahována benzenem. Benzenový roztok byl extrahován 5 % hmot./obj. vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Vodná vrstva byla zalkalizována přídavkem dostatečného množství 10 %./obj. vodného roztoku hydroxidu sodného a směs byla extrahována benzenem. Olej, získaný z benzenového extraktu, byl vyčištěn silikage

-40CZ 279786 B6 lovou sloupcovou chromatografií. Eluce 2 % obj. směsí etanolu a chloroformu poskytla 6,86 g /výtěžek 42 %/ titulní sloučeniny jako světle žluté látky.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum /CDC1₃/ δ ppm:

2,43

2,80

3,60

5,35

7,02

7,28 /4H, triplet/;

/6H, multiplet/;

/2H, triplet/;

/1H, singlet/;

/4H_f triplet/;

/4H, dublet dubletů/.

Infračervené absorpční spektrum /CHC1₃/, cm“¹:

2960, 2800, 1710, 1605, 1505.

max

6/b/

6,63 ml oxalylchloridu bylo rozpuštěno ve 160 ml metylénchloridu a roztok byl ochlazen na -60 °C. Když roztok dosáhl této teploty, bylo k němu přidáno 36 ml roztoku metylénchloridu, obsahujícího 11,3 ml dimetylsulfoxidu. Pak bylo k roztoku při -60 °C přidáno 160 ml roztoku metylénchloridu, obsahujícího 11,5 g 1=/2-bis/4-fluorfenyl/-metoxyetyl/-4-piperidinolu /připraveného způsobem, popsaným v preparaci 7/ a výsledná směs byla míchána 15 minut. Ke konci této doby bylo k reakční směsi přidáno 46 ml trietylaminu. Reakční směs se pak nechala zahřát na teplotu místnosti a přidala se k ní voda. Vodná vrstva byla extrahována metylénchloridem a organický extrakt byl promyt nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Rozpouštědlo pak bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Výsledný odparek byl vyčištěn silikagelovou sloupcovou chromatografií. Eluce směsí etylacetátu a metylénchloridu v obj. poměru 10 : 1 poskytla 10,23 g /výtěžek 91 %/ titulní sloučeniny jako světležlutého oleje, jejíž vlastnosti byly shodné s vlastnostmi produktu dříve uvedeného stupně /a/.

Preparace 7 l-/2-Bis/4-fluorfenyl/metoxyetyl/-4-piperidinol

14,1 g l-bis/4-fluorfenyl/metoxy-2-chloretanu, 10,1 g

4-hydroxypiperidinu, 12 g uhličitanu sodného a 0,2 g jodidu sodného bylo přidáno ke 200 ml metylizobutylketonu a směs byla zahřívána pod refluxem 4 hodiny. Poté byla zfiltrována a rozpouštědlo oddestilováno za sníženého tlaku. Odparek byl vyčištěn silikagelovou sloupcovou chromatografií. Eluce směsí etanolu a metylénchloridu v obj. poměru 10 : 1 poskytla 11,5 g /výtěžek %/ titulní sloučeniny ve formě světležlutého oleje.

Infračervené absorpční spektrum /CHC1₃/, max

-1 cm :

2920, 1600, 1505.

-41CZ 279786 B6

Nukleární magnetic
1,73	/4H,
2,25	/2H,
2,65	/2H,
2,88	/2H,
3,58	/2H,
3,69	/1H,
5,36	/1H,
7,01	/4H,
7,30	/4H,

:é rezonanční spektrum /CDC1₃/ δ ppm: multiplet/;

triplet dubletu/;

triplet/;

triplet/;

triplet; multiplet/; singlet/; triplet/;

dublet dubletu/.

Preparace 8

Etyl l-/2-bis/4-fluo‘rfenyl/metoxyetyl/-4-piperidinkarboxylát

1,43 g l-bis/4-fluorfenyl/metoxy-2-chloretanu a 1,00 g etylizonipekotinátu bylo přidáno k 10 ml metylizobutylketonu a reakční směs byla zahřívána pod refluxem 5 hodin společně se 2,0 g uhličitanu sodného a 10 mg jodidu draselného. Ke konci této doby byla směs zfiltrována a rozpouštědlo oddestilováno za sníženého tlaku. Odparek byl vyčištěn silikagelovou sloupcovou chromátografií. Eluce směsí hexanu a etylacetátu v obj. poměru 3 : 1 poskytla 1,45 g /výtěžek 71 %/ titulní sloučeniny ve formě oleje.

Infračervené absorpční spektrum /CHC1₃/, Vmax cm¹:

2940, 1725, 1600, 1500.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum /CDC1₃/ δ ppm:

1,25	/3H,	triplet/;
1,7 - 2,5	/7H,	multiplet/;
2,62	/2H,	triplet/;
2,88	/2H,	multiplet/;
3,57	/2H,	triplet/;
4,13	/2H,	kvartet/;
5,36	/1H,	singlet/;
7,00	/4H,	triplet/;
7,28	/4H,	dublet dubletů/;
Byl zopakován	postup	obdobný tomu, který	byl popsán v preparaci
1/c/ s tím, že	byly	jako výchozí látky	použity estery, popsané
v příkladech 21	, 34 a	24.

Preparace 9

3—/l-/2-Bis/4-fluorfenyl/metoxyetyl/-4-piperidyl/-propionaldehyd

Byl získán ve výtěžku 80 %.

Infračervené absorpční spektrum /CHC1₃/, Vmax cm¹:

2940, 1725, 1605, 1510.

-42CZ 279786 B6

Preparace 10

4- /1-/2-Bis/4-fluorfenyl/metoxyetyl/-4-piperidyl/-butyraldehyd

Byl získán ve výtěžku 74 %.

Infračervené absorpční spektrum /CHC1₃/, max cm“¹:

2900, 1715, 1600, 1500.

Preparace 11

5- /l“/2“Bis/4-fluorfenyl/metoxyetyl/-4-piperidyl/-pentanal

Byl získán ve výtěžku 76 %.

Infračervené absorpční spektrum /CHC1₃/, 9 max cm¹:

2925, 1720, 1605, 1505.

Preparace 12 až 16

Pro přípravu následujících sloučenin byl zopakován stejný postup, který byl popsán v preparaci 1/c/ s tím, že byly použity odpovídající deriváty kyseliny piperidyloctové.

Preparace 12

2-/l-/2-Benzhydryloxyetyl/-4-piperidyl/acetaldehyd

Byl získán ve výtěžku 55 %.

Infračervené absorpční spektrum /CHC1₃/, Vmax cm¹:

2930, 2830, 1725, 1605, 1490.

Preparace 13

2-/l-/2-/4-Chlorbenzhydryloxy/etyl/-4-piperidyl/acetaldehyd

Byl získán ve výtěžku 79 %.

Infračervené absorpční spektrum /CHC1₃/, Vmax cm¹:

2930, 2830, 1725, 1605, 1495.

Preparace 14

2-/l-/2-/4-fluorbenzhydryloxy/etyl/-4-piperidyl/acetaldehyd

Byl získán ve výtěžku 87 %.

-43CZ 279786 B6

Infračervené absorpční spektrum /CHC1₃/, 9 max cm”¹:

2920, 2830, 1725, 1605, 1510.

Preparace 15

2-/l/2-/4“>Metylbenzhydryloxy/etyl/~4”piperidyl/acetaldehyd

Byl získán ve výtěžku 73 %.

Infračervené absorpční spektrum /CHC1₃/, 9 max cm :

2930, 1830, 1725, 1605, 1515.

Preparace 16 2-/l-/2-Bis/4-fluorfenyl/metoxyetyl/-4“piperidyl/acetaldehyd Byl získán ve výtěžku 32 %.

Infračervené absorpční spektrum /CHC1₃/, 9 max cm”¹:

2920, 2820, 1725, 1605, 1510.

Preparace 17 a 18

Podle postupu obdobného tomu, který byl popsán v preparaci

8, byly připraveny následující sloučeniny reakcí odpovídajícího l-/difenyl-metoxy/-2-chloretanu a etyl piperidinylacetátu.

Preparace 17

Etyl 2-/l-/2-/4-fluorbenzhydryloxy/etyl/-4-piperidyl/acetát

Byl získán ve výtěžku 52 %.

Infračervené absorpční spektrum /CHCI₃/, Vmax cm .

2925, 2800, 1725, 1605, 1500.

Preparace 18

Etyl 2-/l-/2-bis/4-fluorfenyl/metoxyetyl/-4-piperidyl/acetát

Byl získán ve výtěžku 65 %.

Infračervené absorpční spektrum /CHC1₃/, Vmax cm :

2925, 2800, 1730, 1605, 1510.

-441

Preparace 19

Etyl 4^/4-/2-bis/4-fluorfenyl/metoxyetyl/-piperidyliden/-2-“butenoát . Podle postupu, popsaného v příkladu 1/1/, ale při užití l-/2-bis-/4-fluorfenyl/metoxyetyl/“4-piperidonu /připraveného způsobem, popsaným v preparaci 6/ a etyl dietylfosfonokrotonátu byla získána titulní sloučenina ve výtěžku 90 %.

Infračervené absorpční spektrum /CHC1₃/, 9max cm“¹:

2940, 2800, 1700, 1635, 1605, 1500.

Preparace 20

Etyl 4-/4-piperidyl/butyrát

20/a/ Etyl 4-/l-benzyl/-4-piperidyliden/-2-butenoát

Pod atmosférou dusíku bylo ke 4 ml tetrahydrofuranu přidáno 0,583 g hydridu sodného /jako 50 % hmot./hmot, disperze v minerálním oleji/ a směs byla chlazena vodou. Roztok 3,04 g etyl

4-/dietylfosfono/krotonátu v 5 ml tetrahydrofuranu byl přikapán k chladné směsi, která pak byla míchána 30 minut. Ke konci tétodoby byl ke směsi během 30 minut přidán roztok 1,84 g l-benzyl-4-piperidonu ve 2 ml tetrahydrofuranu, zatímco směs se udržovala na 0 ’C chlazením ledem a byla míchána 1 hodinu při 0 ’C. Reakční směs pak byla míchána při teplotě místnosti 2 hodiny, po nichž byla zahuštěna odpařením za sníženého tlaku. Zbytek byl extrahován etylacetátem a extrakt byl promyt vodou. Rozpouštědlo pak bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku. Červenohnědý zbytek byl podroben sloupcové chromatografii přes silikagel s použitím směsi hexanu a etylacetátu v obj. poměru 5 : 1 jako elučního činidla, bylo získáno 0,81 g /29%ní výtěžek/ titulní sloučeniny ve formě světležlutého oleje.

Infračervené absorpční spektrum /CHC1₃/, Vmax cm“¹:

2950, 2800, 1700, 1640, 1610.

20/b/ Etyl 4-/4-piperidyl/butyrát

Roztok 1,60 g etyl 4-/l-benzyl-4-piperidyliden/-2-butyrátu /připraveného způsobem, popsaným ve stupni /a/ shora/ ve 30 ml etanolu byl míchán při teplotě místnosti v přítomnosti 0,8 g 10 % hmot./ hmot, palladia na uhlí jako katalyzátoru, za tlaku vodíku 0,4 MPa po dobu 2 hodin. Ke konci této doby byl katalyzátor ze směsi odfiltrován a rozpouštědlo oddestilováno za sníženého tlaku, čímž se získalo 0,7 g /63%ní výtěžek/ titulní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje, vroucího při 140 °C/0,8 kPa.

Infračervené absorpční spektrum /CHC1₃/, l/max cm“¹:

2920, 1725.

-45CZ 279786 B6

Testový příklad 1

Inhibiční účinek na pasivní kožní anafylaxi /PCA/ u krys.

Metodou podle Mota /I.Mota, Immunology, 7, 681 - 699 /1964// bylo připraveno krysí antisérum /256násobný titr PCA/ proti vaječnému albuminu a zředěno čtyřnásobně fyziologickým roztokem. Krysí samci SD /staří 5 týdnů/ byli použiti jako testovací zvířata ve skupinách, každá skupina obsahovala 4 zvířata. Krysy byly senzibilizovány intradermální injekcí 0,05 ml zředěného roztoku antiséra do dorzální partie. 48 hodin po této injekci byla krysám, které jeden den hladověly, orálně podána suspenze testované sloučeniny ve vodném 0,5 % hmot./obj. tragantovém roztoku a o 60 minut později jim bylo injikováno do ocasní žíly 5 ml/kg tělesné hmotnosti fyziologického roztoku, obsahujícího 0,4 % hmot./obj. vaječného albuminu á 1,0 % hmot./obj. Evansovy modři. 30 minut po této poslední injekci byly krysy usmrceny oxidem uhličitým a Evansova modř, vylučovaná v dorzální intradermální části, byla stanovena podle metody Haradovy /Harada et al., J. Pharm. Pharmac., 23, 218-219 /1971/.

Výsledky, dosažené z testovaných skupin, které byly léčeny testovanou sloučeninou, byly vyhodnoceny ke stanovení ibhibičního poměru srovnáním s průměrným množstvím vypoceného /exudováného/ barviva kontrolní skupiny, která nedostala testovanou sloučeninu.

Inhibiční poměr byl vypočten z následující rovnice.

Inhibiční poměr /%/ = /1 - B/A/ x 100

A: množství vypoceného barviva u kontrolní skupiny B: množství vypoceného barviva u testované skupiny Výsledky jsou uvedeny v tabulce 3.

Tabulka 3

sloučenina z příkladu	SŮ1	dávkovači poměr p.o., mg/kg	inhibiční poměr /%/
1	šťavelan	3,2	52
12	fumaran	12,5	62
		3,2	46
22	šťavelan	3,2	51
25	šťavelan	3,2	63
		0,8	43
26	šťavelan	3,2	61
		0,8	49
27	šťavelan	3,2	71
		0,8	41
34	šťavelan	3,2	76
		0,8	60

-46CZ 279786 B6 sloučenina A 12,5 48 ze stavu techniky

Sloučenina A ze stavu techniky: Maleinan etyl 2-/l“/2-difenylmethoxyetyl/-4-piperidyl/acetátu

Testový příklad 2

Účinek na antigenem navozenou bronchokonstrikci u senzibilizovaných morčat

Užitá testovaná zvířata byli samci morčat kmene Hartley /o hmotnosti asi 400 až 500 g/. Tato zvířata byla senzibilizována metodou podle Morřise /H. R. Morris; Br. J. Pharmac., 67 179-184 /1979//. Morčata byla injektována dvakrát v týdenních intervalech vždy 25 mg vaječného albuminu /stupeň 5, Sigma/. Sedm dní po druhé z těchto týdenních injekcí byla zvířata ponechána hladovět jeden den a pak vystavena působení aerosolu vaječného albuminu /10 mg/ml/. Všechna zvířata takto exponovaná reagovala křečemi, indikujícími respirační úzkost, způsobenou konstrikcí dýchacích cest, během 6 minut.

minut před imunologickým testem s vaječným albuminem byla každému zvířeti orálně podána jedna z testovaných sloučenin, uvedených v následující tabulce 4. Sloučenina byla shledána jako účinná, jestliže zvíře nereagovalo křečemi během 6 minut inhalace. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 4.

Tabulka 4

sloučenina z příkladu	sůl	dávkovači poměr /p.o., mg/kg/	účinný poměr /%/
26	štavělan	0,1	60
34		0,4	80
		0/1	60

Průmyslová využitelnost

Derivát /benzhydryloxyetylpiperidyl/alifatické kyseliny a jeho farmaceuticky vhodné soli a alkylestery s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, mající cenné antihistaminové vlastnosti bez obvyklých vedlejších účinků antihistaminů a jsou vhodné pro léčení alergií a astmatu.

Claims (20)

1. Derivát /benzhydryloxyetylpiperidyl/alifatické kyseliny obecného vzorce I

A-COOH (I) kde znamená

R¹ a R² které jsou stejné nebo různé, vždy atom vodíku, atom halogenu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

A alifatickou uhlovodíkovou skupinu s

2 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, který obsahuje alespoň 2 atomy uhlíku v přímém řetězci mezi piperidinovou skupinou a karboxyskupinou, přičemž je tato skupina nasycená nebo obsahuje nejméně jednu dvojnou nebo trojnou vazbu mezi atomy uhlíku a man které jsou stejné nebo různé, vždy na sobě nezávisle nulu nebo 1, a jeho farmaceuticky vhodné soli a alkylestery s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu.

'2. Derivát /benzhydryloxyetylpiperidyl/alifatické kyseliny podlé nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená R¹ a R², které jsou stejné nebo různé, vždy alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo atom halogenu, a jeho farmaceuticky vhodné soli a alkylestery s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu.

3. Derivát /benzhydryloxyetylpiperidyl/alifatické kyseliny podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde A znamená vinylenovou skupinu nebo přímý nebo rozvětvený řetězec alifatické uhlovodíkové skupiny s 3 až 7 atomy uhlíku, který obsahuje alespoň 2 atomy uhlíku v přímém řetězci mezi piperidinovou skupinou a karboxyskupinou, přičemž je tato skupina nasycená, nebo obsahuje nejméně jednu dvojnou nebo trojnou vazbu mezi atomy uhlíku, a jeho farmaceuticky vhodné soli a alkylestery s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu.

4. Derivát /benzhydryloxyetylpiperidyl/alifatické kyseliny podle nároku 1 až 3 obecného vzorce la

-48CZ 279786 B6

-A-COOR³ (Ia) kde R¹, R², m, n a A mají shora uvedený význam a kde znamená R³ alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.

5. Derivát /benzhydryloxyetylpiperidyl/alifatické kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce I’’

A~COOH kde A, m, n mají význam, uvedený v nároku 1, přičemž A neznáQ Q měna vinylenovou skupinu a R a R , ktere jsou stejné nebo různé, znamenají vždy atom halogenu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a jeho farmaceuticky vhodné soli a alkylestery s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu.

6. Derivát /benzhydryloxyetylpiperidyl/alifatické kyseliny podle nároku 5 obecného vzorce I'', kde znamená A alifatickou uhlovodíkovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, který obsahuje alespoň 2 atomy uhlíku v přímém řetězci mezi piperidinovou skupinou a karboxyskupinou, přičemž je tato skupina nasycená nebo obsahuje nejméně jednu dvojnou nebo trojnou vazbu mezi atomy uhlíku, a jeho farmaceuticky vhodné soli a alkylestery s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu.

7. Derivát /benzhydryloxyetylpiperidyl/alifatické kyseliny podle nároku 5 obecného vzorce I'', kde m, n jsou stejné nebo různé, a znamenají vždy na sobě nezávisle nulu nebo 1, a jeho farmaceuticky vhodné soli a alkylestery s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu.

-49CZ 279786 B6

8. Derivát /benzhydryloxyetylpiperidyl/alifatické kyseliny podlé nároku 1 obecného vzorce I, kde R¹ a R² jsou stejné nebo různé, a znamenají vždy atom halogenu, a jeho farmaceuticky vhodné soli a alkylestery s\l až 4 atomy uhlíku v alky lovem podílu»'

9. Derivát /benzhydryloxyetylpiperidyl/alifatické kyseliny podle nároku 8 obecného vzorce I, kde každý R¹ a R² znamená atom fluoru, a jeho farmaceuticky vhodné soli a alkylestery s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu.

10. Derivát /benzhydryloxyetylpiperidyl/alifatické kyseliny podle nároku 5 obecného vzorce I*’, kde R® a R⁹ jsou stejné nebo různé, a znamenají vždy atom halogenu, a jeho farmaceuticky vhodné soli a alkylestery s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu.

t

11. Derivát /benzhydryloxyetylpiperidyl/alifatické kyseliny podle nároku 10 obecného vzorce I·¹, kde každý R⁸ a R⁹ znamená atom fluoru, a jeho farmaceuticky vhodné soli a alkylestery s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu.

12. Derivát /benzhydryloxyetylpiperidyl/alifatické kyseliny podle nároku 1 až 5 obecného vzorce I nebo I’’, kde znamená A alkylenovou skupinu s 2 až 7 atomy uhlíku nebo alkenylenovou skupinu s 2 nebo 3 atomy uhlíku, a jeho farmaceuticky vhodné soli a alkylestery s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu.

13. Derivát /benzhydryloxyetylpiperidyl/alifatické kyseliny podle nároku 1 nebo 5 obecného vzorce I nebo 1’’, kde R¹ a R², resp. R⁸ a R⁹ jsou stejné nebo různé, a znamenají vždy atom halogenu, A alkylenovou skupinu s 2 až 7 atomy uhlíku nebo alkenylenovou skupinu s 2 nebo 3 atomy uhlíku, man, které jsou stejné nebo různé, vždy na sobě nezávisle nulu nebo 1, a jeho farmaceuticky vhodné soli a alkylestery s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu.

14. Derivát /benzhydryloxyetylpiperidyl/alifatické kyseliny podle nároku 1 až 3 obecného vzorce I, kde každý R¹ a R², které jsou stejné nebo různé, znamená atom fluoru nebo chloru, a jeho farmaceuticky vhodné soli a alkylestery s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu.

15. Derivát /benzhydryloxyetylpiperidyl/alifatické kyseliny podle nároku 5 obecného vzorce I’’, kde každý R⁸ a R⁹ , které jsou stejné nebo různé, znamená atom fluoru nebo chloru, a jeho farmaceuticky vhodné soli a alkylestery s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu.

16. Derivát /benzhydryloxyetylpiperidyl/alifatické kyseliny podle nároku 1 až 4 obecného vzorce I, kde znamená A alkylenovou skupinu s 3 až 5 atomy uhlíku, a jeho farmaceuticky vhodné soli a alkylestery s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu.

-50CZ 279736 B6

17..Derivát /benzhydryloxyetylpiperidyl/alifatické kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R¹ a R² jsou stejné nebo různé, a znamenají vždy atom fluoru nebo chloru, A alkylenovou skupinu s 3 až 5 atomy uhlíku, m a n, které jsou stejné nebo i různé, vždy na sobě nezávisle nulu nebo 1, a jeho farmaceutic- ky vhodné soli a alkylestery s 1 až 4 atomy uhlíkuv alkylovém podílu.

13.Derivát /benzhydryloxyetylpiperidyl/alifatické kyseliny podle nároku 1, kterým je metyl“3-{1-[2-bis(4-fluorfenylJmetoxyetyl]-4-piperidyl}akrylát, etyl-3-{1- [ 2-bis (4-f luorf enyl Jmetoxyetyl ] -4-piperidyl} akrylát ,metyl-4-{1- [2-bis(4-fluorfenylJmetoxyetyl]-4-piperidylJbutyrát, etyl-4-{l-[2-bis-(4-fluorfenylJmetoxyetyl]-4-piperidylJbutyrát, metyl-3-{1-[2-bis(4-fluorfenylJmetoxyetyl]-4-piperidyl}-2-metylpropionát, etyl-3-{1-[2-bis(4-fluorfenyl)metoxyetyl]-4-piperidyl} -2-metylpropionát, etyl-4-{1-[2-(2,4'-difluorbenzhydryloxy)etyl]-4-piperidylJbutyrát, propyl-4-{1-[2-bis(4-fluorfenylJmetoxyetyl]-4-piperidyl}-2-butyrát, butyl-4-{1-[2-bis(4-fluorfenylJmetoxyetyl]-4-piperidylJbutyrát, a jejich farmaceuticky vhodné soli.

19. Farmaceutický prostředek pro léčbu nebo profylaxi poruch, vyvolaných histaminem u savců, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje derivát /benzhydryloxyetylpiperidyl/alifatické kyseliny podle nároku 1 až 18 spolu s farmaceuticky vhodným nosičem nebo ředidlem.

20. Použití derivátu /benzhydryloxyetylpiperidyl/alifatické kyseliny a jeho farmaceuticky vhodné soli a alkylesteru s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu podle nároku 1 až 18 pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčbu nebo profylaxi poruch, vyvolaných histaminem u savců.

21. Způsob přípravy derivátu /benzhydryloxyetylpiperidyl/alifatické kyseliny a jeho farmaceuticky vhodné soli a alkylesteru s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu podle nároku 1 až 18, vyznačující se tím, že

a) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II

-51CZ 279786 B6 se sloučeninou obeného vzorce III

Z² - COOR¹¹ (III) kde R¹, R² m, n mají význam uvedený v nároku 1' a kde znamená R¹¹ atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

i) Z¹ atom halogenu a Z² skupinu obecného vzorce IV (IV) nebo ii) Z¹ skupinu obecného vzorce V

-/CHs/p-CHO (V) a Z² skupinu obecného vzorce VI /R¹²O/₂-P/=O/ - CH/R¹³/ - B nebo iii) Z¹ skupinu obecného vzorce VII (VI) (VII) a Z² skupinu obecného vzorce VIII /R¹²O/₂-P/=O/ - CH/R¹³/ - D - (VIII) kde znamená

R¹² alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

R¹³ atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.

B přímou vazbu mezi atomy uhlíku, alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenylenovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku,

D alkylenovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo alkenylenovou skupinu s 2 až 7 atomy uhlíku, p 0 nebo celé číslo 1 až 4.

-52CZ 279786 B6

b) popřípadě se hydrogenuje kterákoliv dvojná a trojná vazba _k v postranním řetězci, připojeném k piperidinové skupině, '

c) popřípadě se esterifikuje sloučenina, kde znamená R¹¹ atom * vodíku,

d) popřípadě se hydrolyzuje sloučenina, kde znamená R¹¹ esterovou skupinu.