NO178025B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive (benzhydryloksyetylpiperidyl)alifatiske syrederivater - Google Patents
Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive (benzhydryloksyetylpiperidyl)alifatiske syrederivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO178025B NO178025B NO911004A NO911004A NO178025B NO 178025 B NO178025 B NO 178025B NO 911004 A NO911004 A NO 911004A NO 911004 A NO911004 A NO 911004A NO 178025 B NO178025 B NO 178025B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- piperidyl
- fluorophenyl
- bis
- ethyl
- methoxyethyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 29
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 title claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 46
- -1 Benzhydryloxyethylpiperidyl Chemical group 0.000 title description 47
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 106
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 36
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 7
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 12
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 7
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 6
- VOVDXXVIECKLMS-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[1-[2-[bis(4-fluorophenyl)methoxy]ethyl]piperidin-4-yl]butanoate Chemical compound C1CC(CCCC(=O)OCC)CCN1CCOC(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 VOVDXXVIECKLMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- DFPZGAQVLBCAEF-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-[1-[2-[bis(4-fluorophenyl)methoxy]ethyl]piperidin-4-yl]-2-methylhexanoate Chemical compound C1CC(CCCCC(C)C(=O)OCC)CCN1CCOC(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 DFPZGAQVLBCAEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JKFZGQMRSJYYSP-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-[1-[2-[bis(4-fluorophenyl)methoxy]ethyl]piperidin-4-yl]hexanoate Chemical compound C1CC(CCCCCC(=O)OCC)CCN1CCOC(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 JKFZGQMRSJYYSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FARBYYXXSFJOQI-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[1-[2-[bis(4-fluorophenyl)methoxy]ethyl]piperidin-4-yl]-2-methylpropanoate Chemical compound C1CC(CC(C)C(=O)OCC)CCN1CCOC(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 FARBYYXXSFJOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OLRBJRVOQXXZQO-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[1-[2-[(2-fluorophenyl)-(4-fluorophenyl)methoxy]ethyl]piperidin-4-yl]butanoate Chemical compound C1CC(CCCC(=O)OCC)CCN1CCOC(C=1C(=CC=CC=1)F)C1=CC=C(F)C=C1 OLRBJRVOQXXZQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SGCZXEDZYNHXAH-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-[1-[2-[(2-fluorophenyl)-(4-fluorophenyl)methoxy]ethyl]piperidin-4-yl]hexanoate Chemical compound C1CC(CCCCCC(=O)OCC)CCN1CCOC(C=1C(=CC=CC=1)F)C1=CC=C(F)C=C1 SGCZXEDZYNHXAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FDEAJXPXIUFZKT-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-[1-[2-[bis(4-fluorophenyl)methoxy]ethyl]piperidin-4-yl]octanoate Chemical compound C1CC(CCCCCCCC(=O)OCC)CCN1CCOC(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 FDEAJXPXIUFZKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HPCMBJOVAUFKOZ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[1-[2-[bis(4-fluorophenyl)methoxy]ethyl]piperidin-4-yl]-2-methylpropanoate Chemical compound C1CC(CC(C)C(=O)OC)CCN1CCOC(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 HPCMBJOVAUFKOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OTCQRIAZKNRDBL-UHFFFAOYSA-N methyl 6-[1-[2-[bis(4-fluorophenyl)methoxy]ethyl]piperidin-4-yl]hexanoate Chemical compound C1CC(CCCCCC(=O)OC)CCN1CCOC(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 OTCQRIAZKNRDBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KYBDRDUMAJYZTO-UHFFFAOYSA-N propyl 4-[1-[2-[bis(4-fluorophenyl)methoxy]ethyl]piperidin-4-yl]butanoate Chemical compound C1CC(CCCC(=O)OCCC)CCN1CCOC(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 KYBDRDUMAJYZTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YUXYQELLODGKAZ-UHFFFAOYSA-N butyl 4-[1-[2-[bis(4-fluorophenyl)methoxy]ethyl]piperidin-4-yl]butanoate Chemical compound C1CC(CCCC(=O)OCCCC)CCN1CCOC(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 YUXYQELLODGKAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JPVAWYUHBDSJOZ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[1-[2-[bis(4-fluorophenyl)methoxy]ethyl]piperidin-4-yl]butanoate Chemical compound C1CC(CCCC(=O)OC)CCN1CCOC(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 JPVAWYUHBDSJOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 12
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 abstract description 5
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 abstract description 4
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 52
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 50
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 50
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 22
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 13
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 11
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 9
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 9
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 9
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- FFEFFMLVFNFYPA-UHFFFAOYSA-N 1-[2-chloroethoxy-(4-fluorophenyl)methyl]-4-fluorobenzene Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(OCCCl)C1=CC=C(F)C=C1 FFEFFMLVFNFYPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical group [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 3
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- ABBCDSFUQJILPM-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[bis(4-fluorophenyl)methoxy]ethyl]piperidin-4-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)OCCN1CCC(=O)CC1 ABBCDSFUQJILPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006411 1-propenylene group Chemical group [H]\C(*)=C(\[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 4-piperidinone Chemical compound O=C1CCNCC1 VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 description 2
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical group [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- ZDIGNSYAACHWNL-UHFFFAOYSA-N brompheniramine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Br)C=C1 ZDIGNSYAACHWNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- WAZIKHZZPODGEM-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[1-[2-[bis(4-fluorophenyl)methoxy]ethyl]piperidin-4-yl]prop-2-enoate Chemical compound C1CC(C=CC(=O)OCC)CCN1CCOC(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 WAZIKHZZPODGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XGABTHFOTUYVMO-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-piperidin-4-ylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCC1CCNCC1 XGABTHFOTUYVMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 229950005792 tenoate Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N (2r,3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxy-2-(methylamino)hexanal Chemical compound CN[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- CHDLEKWEAONXIL-UHFFFAOYSA-N 1-(2-benzhydryloxyethyl)piperidine-4-carbaldehyde Chemical compound C1CC(C=O)CCN1CCOC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CHDLEKWEAONXIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQZYAHYNUUKKRB-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[bis(4-fluorophenyl)methoxy]ethyl]-4-(methoxymethylidene)piperidine Chemical compound C1CC(=COC)CCN1CCOC(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 CQZYAHYNUUKKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDJDCMAZQZVXFC-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[bis(4-fluorophenyl)methoxy]ethyl]piperidin-4-ol Chemical compound C1CC(O)CCN1CCOC(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 KDJDCMAZQZVXFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKOGNMYBCGGRHA-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[bis(4-fluorophenyl)methoxy]ethyl]piperidine-4-carbaldehyde Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)OCCN1CCC(C=O)CC1 OKOGNMYBCGGRHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYMVWKUWIYDTKI-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[bis(4-fluorophenyl)methoxy]ethyl]piperidine-4-carbonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)OCCN1CCC(C#N)CC1 ZYMVWKUWIYDTKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-4-one Chemical compound C1CC(=O)CCN1CC1=CC=CC=C1 SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOACHUYFVYEKBB-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-[2-chloroethoxy-(4-chlorophenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(OCCCl)C1=CC=C(Cl)C=C1 MOACHUYFVYEKBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000004807 2-methylethylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:2])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- VRDBIJCCXDEZJN-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ylacetic acid Chemical class OC(=O)CN1CCCCC1 VRDBIJCCXDEZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGTASENVNYJZBK-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxyamphetamine Chemical compound COC1=CC(CC(C)N)=CC(OC)=C1OC WGTASENVNYJZBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- MSTPNVITZIFFEK-UHFFFAOYSA-N 4-piperidin-1-ium-4-ylbutanoate Chemical compound OC(=O)CCCC1CCNCC1 MSTPNVITZIFFEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001239379 Calophysus macropterus Species 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010038687 Respiratory distress Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010052568 Urticaria chronic Diseases 0.000 description 1
- ZNVASENTCOLNJT-UHFFFAOYSA-N [2-chloroethoxy(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCCl)C1=CC=CC=C1 ZNVASENTCOLNJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUHFWCGCSVTMPG-UHFFFAOYSA-N [C].[C] Chemical class [C].[C] IUHFWCGCSVTMPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNDAUTYSODFJV-UHFFFAOYSA-N [dimethyl-(trimethylsilylamino)silyl]methane;sodium Chemical compound [Na].C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C QKNDAUTYSODFJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical group [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N chromate(2-) Chemical compound [O-][Cr]([O-])(=O)=O ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000023819 chronic asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000024376 chronic urticaria Diseases 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006704 dehydrohalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 210000000542 dorsal mesentery Anatomy 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 1
- LXLODBXSCRTXFG-BQYQJAHWSA-N ethyl (e)-4-diethoxyphosphorylbut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\CP(=O)(OCC)OCC LXLODBXSCRTXFG-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- LKGVVQTVNFFWAT-UITAMQMPSA-N ethyl (z)-2-diethoxyphosphorylbut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(=C\C)\P(=O)(OCC)OCC LKGVVQTVNFFWAT-UITAMQMPSA-N 0.000 description 1
- HWYGETGOZRCWMD-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[2-[bis(4-fluorophenyl)methoxy]ethyl]piperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)CCN1CCOC(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 HWYGETGOZRCWMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- VVNXEADCOVSAER-UHFFFAOYSA-N lithium sodium Chemical compound [Li].[Na] VVNXEADCOVSAER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- RPNNPZHFJPXFQS-UHFFFAOYSA-N methane;rhodium Chemical compound C.[Rh] RPNNPZHFJPXFQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- SJFNDMHZXCUXSA-UHFFFAOYSA-M methoxymethyl(triphenyl)phosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(COC)C1=CC=CC=C1 SJFNDMHZXCUXSA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001847 methyl (E)-hex-2-enoate Substances 0.000 description 1
- USCSUWRNWCTFEP-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[1-[2-[bis(4-fluorophenyl)methoxy]ethyl]piperidin-4-yl]prop-2-enoate Chemical compound C1CC(C=CC(=O)OC)CCN1CCOC(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 USCSUWRNWCTFEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- MDROPVLMRLHTDK-UHFFFAOYSA-N penta-1,4-diyne Chemical group C#CCC#C MDROPVLMRLHTDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000003008 phosphonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- GJQNVZVOTKFLIU-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-ium-4-one;chloride Chemical compound Cl.O=C1CCNCC1 GJQNVZVOTKFLIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSDNTQSJGHSJBG-UHFFFAOYSA-N piperidine-4-carbonitrile Chemical compound N#CC1CCNCC1 FSDNTQSJGHSJBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N propyne Chemical group CC#C MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphonoacetate Chemical compound CCOC(=O)CP(=O)(OCC)OCC GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av en serie 1-[(2-benzhydryloksyetyl)-4-piperidyl]derivater av alifatisk syre, med utmerkede antihistamin, antiallergiske og antiastmatiske virkninger uten å ha de bivirkninger som er vanlige ved forbindelser som har denne type virkning.
Visse 1-[(2-benzhydryloksyetyl)-4-piperidyl]eddik-syrederivater som har lignende virkning som forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er beskrevet i japansk patent-søknad Kokai nr. Sho. 63-68564 (tilsvarende europeisk patent-søknad 259.227), men virkningene til forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er vesentlig bedre enn virkningene til forbindelsene ifølge nevnte publikasjon. Forbindelsene har også en sterk inhiberende virkning på akkumuleringen av eosinofil i den bronkoalveolare utfyllingsvæske og har ikke de bivirkninger som er vanlig for de fleste antihistaminer, særlig sedative virkninger (vanligvis døsighet), tørrhet i slimhinnen i munnhulen etc. De har også en lav toksisitet og forventes derfor å finne vidstrakt anvendelse i behandlingen og forebyggingen av histamintilknyttede sykdommer, særlig astma og allergier.
I tillegg til ovennevnte teknikkens stand er det i japansk patentsøknad Kokai nr. Sho. 2-212472, som ble publi-sert etter prioritetsdatoene for ovennevnte publikasjon, men før dens løpedag, beskrevet visse 1-[(2-benzhydryloksyetyl)-4-piperidyl]eddiksyrederivater som har en lignende aktivitet til forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, men som er forskjellige ved at forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen har andre alifatiske syregrupper enn eddiksyregruppen i de kjente forbindelser.
Oppfinnelsen angår således en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av generell formel (I):
hvor
R3 er H, eller en lavere alkylgruppe,
gruppene eller atomene R<1> og R2 er like eller forskjellige og hver er en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, eller et halogenatom,
A er en uforgrenet eller forgrenet alifatisk hydro-karbongruppe med fra 2 til 8 karbonatomer, hvis kjede inneholder minst to karbonatomer i en lineær kjede mellom piperidingruppen og -COOH, hvor nevnte gruppe er mettet eller inneholder minst én dobbelt- eller trippelkarbon-karbonbinding, og
m og n er lik eller forskjellig og hver er 0 eller 1, samt
farmasøytisk akseptable salter og estere derav,
Et preparat til behandling eller forebygging av
histamintilknyttede sykdommer, så som allergier eller astma, i pattedyr, f.eks. et menneske, inneholder en effektiv mengde av den antihistamine forbindelse med formelen (I) eller et farma-søytisk akseptabelt salt eller ester derav i blanding med en
farmasøytisk akseptabel bærer eller tynningsmiddel.
Til behandling av eller forebygging av histamintilknyttede sykdommer, så som allergier eller astma, i pattedyr, f.eks. et menneske, administreres det til pattedyret en effektiv mengde av den antihistamine forbindelse med formelen (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en ester derav.
I forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan når R<1> eller R er en alkylgruppe denne være en uforgrenet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer. Eksempler på slike grupper omfatter gruppene metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, tert-pentyl, neopentyl, heksyl, isoheksyl, 2-metylbutyl, 4-metylpentyl, 3-metylpentyl, 2-metylpentyl, 3,3-dimetylbutyl, 2, 2-dimetylbutyl, 1,1-dimetylbutyl, 1,2-dimetylbutyl, 1,3-dimetylbutyl samt 2,3-dimetylbutyl, hvorav de alkylgrupper som inneholder fra 1 til 4 karbonatomer foretrekkes, særlig gruppene metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl og isobutyl. Blant disse er metylgruppen mest foretrukket.
Nar R eller R^ er et halogenatom kan dette være et fluor-, klor-, brom- eller jodatom, fortrinnsvis et fluor-eller kloratom.
Når det er to grupper eller atomer R<1> kan disse være like eller forskjellige, og på tilsvarende måte kan når det er to grupper eller atomer R disse være like eller forskjellige. Når det er akkurat én substituent R 1 og/eller R* o pa en fenyl-gruppe i benzhydryldelen kan denne befinne seg i en vilkårlig av o-, m- eller p-stillingene, men den befinner seg fortrinnsvis i o- eller p-stillingen, helst i p-stillingen. De forbindelser hvor den ene av m og n er 1 og den annen er 0 eller 1 foretrekkes, og helst er både m og n 1. Fortrinnsvis er R^ og R<*> alkylgrupper som inneholder fra 1 til 4 karbonatomer, eller halogenatomer, mer foretrukket halogenatomer og mest foretrukket fluoratomer.
A er en uforgrenet eller forgrenet alifatisk hydro-karbongruppe med fra 2 til 8 karbonatomer. Denne kjede inneholder minst 2 karbonatomer i en lineær kjede mellom piperidingruppen og karboksygruppen, -COOH, selv om kjeden under forutsetning av at grensen på 8 karbonatomer totalt er iakt-tatt kan ha alkylsidekjeder. Gruppen A kan være mettet eller den kan inneholde minst én dobbelt- eller trippelkarbon-karbonbinding. Når gruppen er umettet har den fortrinnsvis 1 eller 2 umettede karbon-karbondobbelt- eller trippelbindinger og har mer foretrukket 1 eller 2 dobbeltbindinger, 1 trippelbinding eller 1 dobbeltbinding og 1 trippelbinding.
Eksempler på mettede grupper som kan være representert ved A omfatter gruppene etylen, trimetylen, propylen (1-eller 2-metyletylen), tetrametylen, 1-metyltrimetylen, 2-metyltrimetylen, 3-metyltrimetylen, pentametylen, 1-metyltetrametylen, 1-propyletylen, heksametylen, 1-metylpenta-metylen, 1-propyltrimetylen, heptametylen, 1-propyltetra-metylen, oktametylen samt 1-propylpentametylen. Eksempler på umettede grupper omfatter gruppene vinylen (-CH=CH-), 1-metyl-vinylen [-CH=C(CH3)-], 1-propenylen (-CH2-CH=CH-), 2-propenylen (-CH=CH-CH2-), 1-butenylen (-CH2<C>H2-CH=CH-), 3-butenylen (-CH=CH-CH2CH2-), 1,3-butadienylen (-CH=CH-CH=CH-, 1-metyl-l-butenylen [-CH2CH2-CH=C(CH3)-], 1-pentenylen [-(CH2)3-CH=CH-], 4-pentenylen [-CH=CH-(CH2)3~], 1-propargyl-vinylen [-CH=C(CH2CeCH)-], 1-metyl-1-pentenylen [-(CH2)3-CH=C(CH3)-], 1-heksenylen [-(C<H>2)4-CH=CH-], 5-heksenylen [-CH=CH-(C<H>2)4-], 1-heptenylen [-(CH2)5-CH=CH-], 1,3-hepta-dienylen [-(CH2)3-CH=CH-CH=CH-) samt 1-oktenylen [-(CH2)g-CH=CH-]. Blant disse foretrekkes de alkylengrupper som har fra 2 til 7 karbonatomer og de alkenylengrupper som har 2 eller 3 karbonatomer, så som gruppene vinylen, trimetylen, pentametylen, heptametylen, 1-metyletylen, 1-metyltrimetylen, 1-metyltetrametylen og 1-propenylen, og alkylengruppene som har 3 eller 5 karbonatomer foretrekkes enda mer.
For å unngå tvil er i avsnittet ovenfor gruppene nummerert med nabokarbonatomet til karboksygruppen, -COOH, i formelen (I) som 1-stillingen.
Forbindelsene med formelen (I) er karboksylsyrer og kan derfor danne estere med egnete alkoholer. Der er ingen spesiell begrensning på naturen til esteren under forutsetning av at når den skal anvendes i terapi er farmasøytisk akseptabel, dvs. at dens virkning ikke er nedsatt (eller uaksep-tabelt nedsatt) og dens toksisitet ikke økt (eller uaksepta-belt økt) sammenlignet med den frie syre. Idet det antas at det aktive middel sannsynligvis er karboksylsyren vil naturen til estergruppen ikke ha en fundamental virkning på aktivi-teten, og enhver synlig forskjell i virkning mellom to forskjellige estere av den samme karboksylsyre antas å være en funksjon av forskjellige grader av absorpsjon ved pattedyrets metabolisme. Følgelig bør for terapeutisk anvendelse den estergruppe velges som gir optimal absorpsjon, slik det er velkjent på området.
Eksempler på estergrupper som kan være representert med R^ i forbindelsen ifølge oppfinnelsen omfatter lavere alkylgrupper, fortrinnsvis Cj-Cg-alkylgrupper, så som de som er eksemplifisert i forbindelse med R -i og R 9.
Forbindelsene kan også danne salter med et kation, f.eks: metallatomer, særlig alkalimetallatomer, så som natrium-, kalium- og litiumatomene, jordalkalimetallatomer, så som kalsium- og bariumatomene, samt andre atomer, så som jern-, magnesium- og aluminiumatomene,
ammoniumgruppen,
kationer avledet av et trialkylamin, så som trietylamin eller trimetylamin, eller av andre organiske baser, så som prokain, dibenzylamin, fenetylamin, 2-fenyletylbenzylamin, etanolamin, dietanolamin, et polyhydroksyalkylamin eller N-metylglukosamin, samt
basiske aminosyrer, så som lysin, arginin, ornitin eller histidin.
Blant de ovennevnte foretrekkes salter av et alkali-metall eller en basisk aminosyre.
I tillegg kan forbindelsene når de er i form av en ester danne salter med en syre, f.eks: med en mineralsyre, særlig en hydrohalogensyre, så som saltsyre, flussyre, hydrobromsyre eller hydrojodsyre, eller en annen mineralsyre, så som svovelsyre, salpetersyre, perklorsyre, karbonsyre eller fosforsyre,
med en organisk karboksylsyre, så som oksalsyre, maleinsyre, ravsyre, fumarsyre, vinsyre eller sitronsyre,
med en sulfonsyre, f.eks. en alkansulfonsyre eller en halogenalkansulfonsyre, så som metansulfonsyre, trifluormetan-sulfonsyre eller etansulfonsyre, eller med en arylsulfonsyre, så som benzensulfonsyre eller p-toluensulfonsyre, samt
med en sur aminosyre, så som glutaminsyre eller aspartinsyre.
Blant de ovennevnte foretrekkes salter av en mineralsyre eller av en organisk karboksylsyre.
De forbindelser som inneholder en dobbeltbinding kan danne cis- og transisomerer. Dessuten kan forbindelsene inneholde ett eller flere asymmetriske karbonatomer i sine molekyler og følgelig danne optiske isomerer. Selv om disse her alle er representert ved én eneste molekylformel omfatter oppfinnelsen både de individuelle, isolerte isomerer og bland-inger, også racemater, derav. Når"det benyttes stereospesi-fikke fremstillingsmetoder kan individuelle isomerer fremstilles direkte. På den annen side kan de individuelle isomerer oppnås ved konvensjonelle spaltingsmetoder dersom det fremstilles en blanding av isomerer.
Følgende forbindelser er særlig foretrukne: metyl-3-{l-[2-bis(4-fluorfenyl)metoksyetyl]-4-piperidyl }akrylat,
etyl-3-{l-[2-bis(4-fluorfenyl)metoksyetyl]-4-piperidyl }akrylat,
metyl-4-{l-[2-bis(4-fluorfenyl)metoksyetyl]-4-piperidyl } bu tyr at ,
etyl-4-{l-[2-bis(4-fluorfenyl)metoksyetyl]-4-piperidyl }butyrat,
metyl-6-{l-[2-bis(4-fluorfenyl)metoksyetyl]-4-piperidyl }heksanoat ,
etyl-6-{l-[2-bis(4-fluorfenyl)metoksyetyl]-4-piperidyl }heksanoat,
etyl-8-{1-[2-bis(4-fluorfenyl)metoksyetyl]-4-piperidyl } ok tanoat ,
metyl-3-{l-[2-bis(4-fluorfenyl)metoksyetyl]-4-piperidyl }-2-metylpropionat,
etyl-3-{1-[2-bis(4-fluorfenyl)metoksyetyl]-4-piperidyl }-2-metylpropionat,
etyl-6-{l-[2-bis(4-fluorfenyl)metoksyetyl]-4-piperidyl }-2-metylheksanoat,
etyl-6-{l-[2-bis(4-fluorfenyl)metoksyetyl]-4-piperidyl }-2-heksanoat,
etyl-4-{1-[2-(2,4'-difluorbenzhydryloksy)etyl]-4-piperidyl}butyrat,
etyl-6-{l-[2-(2,4'-difluorbenzhydryloksy)etyl]-4-piperidyl}heksanoat,
propyl-4-{l-[2-bis(4-fluorfenyl)metoksyetyl]-4-piperidyl}butyrat,
butyl-4-{l-[2-bis(4-fluorfenyl)metoksyetyl]-4-piperidyl }butyrat, samt
etyl-6-{l-[2-bis(4-fluorfenyl)metoksyetyl]-4-piperidyl}heksanoat og oksalatet derav,
etyl-6-{l-[2-bis(4-fluorfenyl)metoksyetyl]-4-piperidyl}-2-metylheksanoat og oksalatet derav,
etyl-8-{l-[2-bis(4-fluorfenyl)metoksyetyl]-4-piperidyl}oktanoat og oksalatet derav,
etyl-4-{l-[2-bis(4-fluorfenyl)metoksyetyl]-4-piperidyl}butyrat og oksalatet derav.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at
(a) at en forbindelse med formelen (II):
omsettes med en forbindelse med formelen (III):
hvor
R<1>, R<2>, m og n er som angitt i krav 1, R<11> er et hydrogenatom eller en estergruppe, og
(i) Z<1> er et halogenatom og Z<2> er en gruppe med formelen (IV):
eller
(ii) Z<1> er en gruppe med formelen (V):
og Z<2> er en gruppe med formelen (VI):
eller
(iii) Z<1> er en gruppe med formelen (VII):
og Z<2> er en gruppe med formelen (VIII):
hvor
R<12> er en alkylgruppe som har fra 1 til 4 karbonatomer,
R<13> er et hydrogenatom, en alkylgruppe som har fra 1 til 4 karbonatomer eller en alkynylgruppe som har 3 eller 4 karbonatomer,
B er en direkte karbon-karbonbinding, en alkylengruppe som har fra 1 til 4 karbonatomer, eller en alkenylengruppe som har fra 2 til 4 karbonatomer,
D er en alkylengruppe som har fra 1 til 7 karbonatomer eller en alkenylengruppe som har fra 2 til 7 karbonatomer , og
p er 0 eller et helt tall fra 1 til 4,
(b) at dersom det er ønskelig hydrogeneres hvilken som helst av karbon-karbondobbelt- og trippelbindingene i sidekjeden som er bundet til piperidingruppen, (c) at dersom det er ønskelig, når R<11> er et hydrogenatom, forestres forbindelsen, og (d) dersom det er ønskelig, når R<11> er en estergruppe, hydrolyseres forbindelsen.
Mer detaljert kan forbindelsene fremstilles slik som vist i de følgende reaksjonsskjemaer A, B og C:
Reaksjonsskjerna A:
Reaksjonsskjema B;
Reaksjonsskjema C:
I formlene ovenfor er:
R<1>, R<2>, m, n, p, A, B, D, R<1>1, R12 og R<13> som angitt ovenfor,
X et halogenatom, fortrinnsvis et klor-, brom- eller jodatom,
Ar' en gruppe med formelen
Ar" er en gruppe med formelen
(hvor R^, R<2>, m og n er som angitt ovenfor),
A' er en gruppe med formelen
(hvor p er som angitt ovenfor, B' er en direkte karbon-karbonbinding eller en alkylengruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, og R^ er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer), og
A" er en gruppe med formelen
(hvor R<1>^ er som angitt ovenfor og D' er en alkylengruppe med fra 1 til 7 karbonatomer).
I definisjonen av B og D kan hver av Cj-C^- og C^-Cy-alkylengruppene være en metylengruppe eller en høyere alkylengruppe eller en alkenylengruppe som inneholder tilsvarende antall karbonatomer til dannelse av gruppen representert ved A, og disse er fortrinnsvis en trimetylen-, pentametylen- og heptametylengruppe eller en gruppe med formelen -CH2CH=CH-,
-(CH2)3CH=CH- eller -(CH2)5-<C>H=CH-.
I reaksjonsskjerna A fremstilles forbindelsen med formelen (I) ved å omsette en halogenforbindelse med formelen (AI) med en piperidinforbindelse med formelen (All) i nærvær av en base i et inert løsningsmiddel.
Der er ingen spesiell begrensning på naturen til basen som skal anvendes i denne reaksjon under forutsetning av at den ikke har noen skadelig virkning på noen del av mole-kylene til reaktantene, og enhver base som er vanlig å anvende i dehydrohalogeneringskondensasjonsreaksjoner kan likeledes anvendes her. Eksempler på baser som kan anvendes omfatter: alkalimetallkarbonater, så som natriumkarbonat og kaliumkarbonat, alkalimetallhydrogenkarbonater, så som natriumhydrogen-karbonat og kaliumhydrogenkarbonat, samt organiske aminer, så som trietylamin, pyridin, 4-dimetylaminopyridin, N-metylmorfo-lin og DBU (1,8-diazabisyklo[5,4,0]undek-7-en). Blant disse foretrekkes alkalimetallkarbonatene og alkalimetallhydrogen-karbonatene.
Der er ingen spesiell begrensning på naturen til løs-ningsmidlet som anvendes under forutsetning av at det ikke har noen skadelig virkning på reaksjonen eller på de anvendte reaktanter og at det kan løse reaktantene, i det minste i en viss grad. Eksempler på egnete løsningsmidler omfatter: aromatiske hydrokarboner, så som benzen, toluen eller xylen, alkoholer, så som metanol, etanol eller propanol, ketoner, så som aceton, metyletylketon eller metylisobutylketon, samt amider, særlig fettsyreamider, så som dimetylformamid eller dimetylacetamid. Blant disse foretrekkes ketonene og amidene.
Reaksjonen kan foregå i et vidt temperaturområde, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Vanligvis vil det være hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra romtemperatur til 150 °C (fortrinnsvis fra 80 °C til 120 °C). Reaksjonstiden kan også variere sterkt avhengig av mange faktorer, særlig reaksjonstemperaturen og reaktantene. Men under forutsetning av at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som er angitt ovenfor vil et tidsrom på fra 1 til 30 timer (fortrinnsvis fra 3 til 16 timer) vanligvis være tilstrekkelig.
Dersom det er ønskelig kan de forbindelser med formelen (I'a) hvor R<11> er et hydrogenatom fremstilles ved hydrolyse av den tilsvarende forbindelse hvor R<11> er en estergruppe.
Hydrolysereaksjonen kan utføres på vanlig måte, f.eks. ved å omsette esterforbindelsen med en base (f.eks. et alkalimetallhydroksid, så som natriumhydroksid eller kalium-hydroksid, eller med et alkalimetallkarbonat, så som natriumkarbonat eller kaliumkarbonat) i et inert løsningsmiddel, (f.eks. en vandig alkohol, så som vandig metanol eller vandig etanol, eller en vandig eter, så som vandig tetrahydrofuran eller vandig dioksan) ved en egnet temperatur, f.eks. fra romtemperatur til 100 °C (fortrinnsvis fra romtemperatur til 80 °C), vanligvis i et tidsrom på fra 10 minutter til 24 timer (fortrinnsvis fra 20 minutter til 3 timer).
Dersom det er ønskelig kan de forbindelser med formelen (I'a) hvor R^ er en estergruppe fremstilles ved forestring av den tilsvarende forbindelse hvor R^ er et hydrogenatom med en forbindelse med formelen R -X (hvor R° og X er som angitt ovenfor). Forestringsreaksjonen kan utføres på tilsvarende måte som reaksjonen i trinn Al under anvendelse av tilsvarende reaksjonsbetingelser, baser og løsningsmidler.
Forbindelsene med formelen (AI) som anvendes som utgangsmaterialer i dette trinn er velkjente eller kan lettvint fremstilles ved velkjente fremgangsmåter, (f.eks. fremgangs-måten som er beskrevet i J. Med. Chem., Vol 23, 1980, p. 149).
Ved reaksjonene i reaksjonsskjerna B fremstilles forbindelser med formelen (I) hvor A er enten en gruppe med formelen
eller en av de øvrige grupper representert ved A' (hvor A', B og p er som angitt ovenfor), dvs. forbindelser med formelen (BUI) og (Ib).
I trinn Bl i fremgangsmåte B fremstilles en forbindelse med formelen (BUI) ved behandling av en fosfonatforbindelse med formelen (Bil) med en base, hvorved det dannes karbanion, og deretter omsetning av det resulterende karbanion med aldehydforbindelsen med formelen (BI).
Der er ingen spesiell begrensning på naturen til basen som anvendes i reaksjonen til fremstilling av karbanionet under forutsetning av at den ikke har noen skadelig virkning på noen del av molekylet* til forbindelsen med formelen (BI), (BII) eller (BUI), og enhver base som er i stand til å danne et karbanion fra fosfonatforbindelser av denne type kan likeledes anvendes her. Eksempler på baser som kan anvendes omfatter: alkalimetallhydrider, så som litium-hydrid eller natriumhydrid, alkyllitiumforbindelser, så som metyllitium eller butyllitium, litiumalkylamider, så som litiumdiisopropylamid eller litiumdisykloheksylamid, samt alkalimetallsilylforbindelser, så som natrium-1,1,1,3,3,3-heksametyldisilazan eller litium-1,1,1-3,3,3-heksametyl-disilazan. Blant disse foretrekkes alkalimetallhydridene.
Der er ingen spesiell begrensning på naturen til løs-ningsmidlet som anvendes under forutsetning av at det ikke har noen skadelig virkning på reaksjonen eller på reaktantene og at det kan løse reaktantene, i det minste i en viss grad. Eksempler på egnete løsningsmidler omfatter: etere, så som di-etyleter, tetrahydrofuran eller dioksan, samt hydrokarboner, fortrinnsvis aromatiske hydrokarboner, så som benzen eller toluen. Blant disse foretrekkes etrene.
Reaksjonen kan foregå over et vidt temperaturområde, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Vanligvis vil det være hensiktsmessig å utføre reaksjonen for fremstillingen av et karbanion ved en temperatur på fra -70 °C til 50 °C (fortrinnsvis fra -20 °C til 10 °C) og reaksjonen for omsetning av karbanionet med forbindelsen med formelen (BI) ved en temperatur på fra -100 °C til
50 °C (fortrinnsvis fra 0 °C til romtemperatur). Reaksjonstiden kan også variere sterkt avhengig av mange faktorer, særlig reaksjonstemperaturen og reaktantene. Men under forutsetning av at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som angitt ovenfor er reaksjonstiden for fremstilling av et karbanion vanligvis fra 30 minutter til 3 timer og for reaksjonen mellom karbanionet og forbindelsen med formelen (BI) vanligvis fra 30 minutter til 6 timer (fortrinnsvis fra 1 til 3 timer).
I forbindelsen med formelen (BUI) kan når R<11> er en estergruppe det tilsvarende karboksylsyrederivat med formelen (Bill), hvor R<1*> er et hydrogenatom, fremstilles ved hydrolyse på tilsvarende måte som beskrevet som et eventuelt trekk på slutten av reaksjonsskjerna A.
Forbindelsen med formelen (BI) som anvendes som ut-gangsmateriale i dette trinn kan fremstilles ved å omsette en ester- eller en nitrilforbindelse med formelen (IX):
hvor Ar', Ar" og p er som angitt ovenfor og R<15> er en gruppe med formelen -COOR<1>^ (hvor R-^ er en estergruppe som i definisjonen av R<11>), eller en nitrilgruppe, med et reduksjonsmiddel
(f.eks. et aluminiumhydrid, så som diisobutylaluminiumhydrid)
i et inert løsningsmiddel (f.eks. en eter, så som tetrahydrofuran) ved en egnet temperatur, f.eks. fra -78 °C til romtemperatur, vanligvis i et tidsrom på fra 30 minutter til 5 timer.
Forbindelsen med formelen (IX) kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen med formelen (AI) se reaksjonsskjerna A) med en forbindelse med formelen (IX'):
(hvor p og <R15> er som angi-tt ovenfor) på en tilsvarende måte som den som er beskrevet i trinn AI (reaksjonsskjerna A).
En forbindelse med formelen (BI) hvor p er 0 kan også fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formelen (CI)
(se reaksjonsskjerna C) med en fosfonatforbindelse med formelen
(X):
hvor Rx 1 9 er som angitt ovenfor, og omsetning av den resulterende forbindelse med en syre (f.eks. en mineralsyre, så som saltsyre) i nærvær av vann ved en egnet temperatur, f.eks. ca. romtemperatur, vanligvis i et tidsrom på fra 30 minutter til 5 timer.
I trinn B2 i reaksjonsskjerna B fremstilles en forbindelse med formelen (Ib) ved katalytisk reduksjon av forbindelsen med formelen (BUI). Reaksjonen kan utføres i en atmosfære av hydrogen og i nærvær av en katalysator og et inert løsningsmiddel.
Enhver katalysator som vanligvis anvendes for katalytisk hydrogenering kan likeledes anvendes i dette trinn, og eksempler omfatter palladium-på-trekull, platinasort og rhodium-på-trekull, hvorav palladium-på-trekull foretrekkes. Hydrogentrykket som anvendes i denne reaksjon er fortrinnsvis fra 1 til 10 ganger atmosfæretrykk (mer foretrukket fra 1 til 4 ganger atmosfæretrykk).
Der er ingen spesiell begrensning på naturen til løs-ningsmidlet som anvendes under forutsetning av at det ikke har noen skadelig virkning på reaksjonen eller på reaktantene og at det kan løse reaktantene, i det minste i en viss grad. Eksempler på egnete løsningsmidler omfatter: alkoholer, så som metanol eller etanol, og etere, så som dioksan eller tetrahydrofuran. Av disse foretrekkes alkoholene.
Reaksjonen kan foregå over et vidt temperaturområde, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Vanligvis vil det være hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på 0 °C til 100 °C, fortrinnsvis 10 °C til 30 °C. Reaksjonstiden kan også variere sterkt avhengig av mange faktorer, særlig reaksjonstemperaturen og reaktantene. Men under forutsetning av at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som angitt ovenfor vil et tidsrom på fra 10 minutter til 10 timer, mer foretrukket fra 10 minutter til 3 timer, vanligvis være tilstrekkelig.
En forbindelse med formelen (Ib) hvor R<11> er et hydrogenatom kan fremstilles ved hydrolyse av den tilsvarende forbindelse hvor R<11> er en estergruppe, og en forbindelse med formelen (Ib) hvor R<11> er en estergruppe kan fremstilles ved forestring av den tilsvarende forbindelse, hvor R<11> er et hydrogenatom, med en forbindelse med formelen R -X (hvor R° og X er som angitt ovenfor), hver på tilsvarende måte som beskrevet som et eventuelt trinn i reaksjonsskjerna A.
I reaksjonsskjerna C kan en forbindelse med formelen (I), hvor A er en gruppe A" (som er som definert ovenfor), dvs. en forbindelse med formelen (Ic), fremstilles ved å følge trinnene Cl og C2, som er stort sett de samme som trinnene Bl og B2 i reaksjonsskjerna B og som kan utføres ved å benytte de samme reaksjonsbetingelser og reaktanter.
Forbindelsen med formelen (CI) som anvendes som ut-gangsmateriale i dette reaksjonsskjerna kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formelen (XI):
hvor Ar' og Ar" er som angitt ovenfor, med et oksidasjons-middel (f.eks. en blanding av dimetylsulfoksid og oksalylklorid) i et inert løsningsmiddel, f.eks. metylenklorid, ved en temperatur på fra -70 °C til -50 °C i et tidsrom på fra 10 minutter til 1 time. Alternativt kan den fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formelen (AI), se reaksjons-sk jerna A, med 4-piperidon, under lignende betingelser som de
som er beskrevet for reaksjonen mellom forbindelsen med formelen (AI) og forbindelsen med formelen (All) i trinn Al i reaksjonsskjerna A.
Etter fullføring av en vilkårlig av reaksjonene ovenfor kan det ønskede produkt i hvert trinn utvinnes fra reaksjonsblandingen på vanlig måte. F.eks. omfatter én egnet ut-vinningsmetode avfiltrering av uløselige materialer, dersom sådanne finnes (så som en katalysator), fra reaksjonsblandingen, og deretter avdestillering" av løsningsmidlet. Alternativt kan løsningsmidlet fjernes ved destillasjon, hvoretter det tilsettes vann, og blandingen ekstraheres med et vannublandbart løsningsmiddel, og løsningsmidlet fjernes ved destillasjon. Når det ønskede produkt er et karboksylsyrederivat eller en annen vannløselig forbindelse kan den utvinnes ved tilsetning av vann til reaksjonsblandingen, ekstrahering av blandingen med et vannublandbart løsningsmiddel, surgjøring av det vandige sjikt, f.eks. med fortynnet saltsyre, ekstrahering av blandingen med et vannublandbart løs-ningsmiddel og til slutt avdestillering av løsningsmidlet. Det ønskede produkt kan om nødvendig renses ytterligere ved slike konvensjonelle metoder som rekrystallisasjon og/eller de forskjellige kromatografimetoder, særlig søylekromatografi eller preparativ tynnsj iktskromatografi.
Piperidylderivatene fremstilt ifølge oppfinnelsen av alifatiske syrer har som vist i de etterfølgende biologiske aktivitetsdata utmerkete antihistamine, antiallergiske og antiastmatiske virkninger og en utmerket inhiberende virkning mot akkumuleringen av eosinofile i den bronkoalveolare utfyllingsvæske. Følgelig er forbindelsene nyttige som terapeut-iske midler til behandling eller forebygging av forskjellige histamintilknyttede sykdommer, særlig allergiske sykdommer, så som rhinitis eller kronisk urticaria, eller astma.
Forbindelsene kan derfor anvendes i behandling av slike sykdommer, og kan for dette formål formuleres som konvensjonelle farmasøytiske preparater, noe som er velkjent på området. Forbindelsene kan således administreres oralt, f.eks. i form av tabletter, kapsler, granulater, pulver, sirup, spray, inhalleringsprodukter eller andre slike velkjente former, eller parenteralt, f.eks. injeksjoner, spray, inhaler-former, eller parenteralt, f.eks. injeksjoner, spray, inhaler-ing, øyedråper, klebende plaster eller stikkpiller etc.
Disse farmasøytiske preparater kan fremstilles på konvensjonell måte og kan inneholde kjente hjelpestoffer av en type som det er vanlig å anvende på dette område, f.eks. vehikler, bindemidler, oppbrytningsstoffer, smøremidler, stabilisatorer, korrigeringsmidler etc. avhengig av den til-tenkte anvendelse og form av preparatet. Dosen vil variere avhengig av tilstanden, alderen og kroppsvekten til pasienten, samt av naturen til og alvoret av sykdommen som skal behand-les, men ved oral administrering til et voksent menneske vil det vanligvis foreslås en total daglig dose på fra 0,01 til 50 mg som kan administreres i én eneste dose eller i delte doser, f.eks. fra en til tre ganger per dag.
Fremstillingen av forbindelsene vil bli ytterligere belyst i de etterfølgende eksempler, og fremstillingen av visse av forbindelsene som anvendes som utgangsmaterialer i noen av disse eksempler er angitt i de etterfølgende forbered-elsesforsøk. Den biologiske virkning av visse av forbindelsene er angitt i de etterfølgende tester.
EKSEMPEL 1
Etyl-3-f1- T2- bis( 4- fluorfenyl) metoksvetvll - 4- piperidyllakrylat og oksalat og fumarat derav
1( 1) Etyl- 3- fl- f2- bis( 4- f luorfenyl ) metoksyetyll - 4- piperidyl"}-akrylat
0,87 g natriumhydrid (som en 50 vektprosentig dispersjon i mineralolje) ble under en strøm av nitrogen tilsatt til 90 ml vannfri tetrahydrofuran. 20 ml av en vandig tetrahydro-furanløsning som inneholdt 4,01 g etyldietylfosfonacetat ble deretter dråpevis tilsatt til blandingen ved 0 °C, og den resulterende blanding ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur. 50 ml av en vannfri tetrahydrofuranløsning som inneholdt 5,85 g av 1-[2-bis(4-fluorfenyl)metoksyetyl]-4-piperidinkarbaldehyd (fremstilt som beskrevet i forberedelsesforsøk 1) ble deretter dråpevis tilsatt til reaksjonsblandingen ved 0 °C, og blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Ved slutten av dette tidsrom ble løsningsmidlet fjernet ved destillasjon under senket trykk. Isvann ble tilsatt til resten, og bland-
ingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble konsentrert ved destillasjon under senket trykk og renset ved silikagelkolonnekromatografi. Eluering med 5 volum% metanol i metylenklorid ga 6,34 g (utbytte 91 %) av tittelforbindelsen som en gul olje.
NMR-spektrum (CDC£3) 6 ppm:
1,27 (3H, triplett),
1,46-2,33 (7H, multiplett),
2,63 (2H, triplett),
2.78- 3,07 (2H, multiplett),
3,55 (2H, triplett),
4,18 (2H, kvartett),
5,34 (1H, bred singlett),
5,79 (1H, dublett),
6.79- 7,45 (9H, multiplett).
IR-spektrum (CHC£3), vmaks^ cm<-1>:
2920, 1705, 1650, 1600, 1500.
1( 2) Oksalatet og fumaratet
Oksalatet og fumaratet av tittelforbindelsen ble fremstilt ved å løse tittelforbindelsen i etanol, tilsette en molarekvivalent av den tilsvarende syre og oppsamlig av de ut-felte krystaller ved filtrering. Oksalatet smeltet ved 142-143 °C, og fumaratet smeltet ved 154-156 °C.
EKSEMPLER 2- 20
Følgende forbindelser ble fremstilt ved en tilsvarende fremgangsmåte som den som er beskrevet i eksempel 1(1), men det ble anvendt tilsvarende aldehyder og tilsvarende fosfonsyreestere, og i noen tilfeller ble deretter produktet omdannet til oksalatet eller fumaratet slik som beskrevet i eksempel 1(2).
EKSEMPEL 2
Metyl- 3-{ l- T2- bis( 4- fluorfenyl) metoksyetyl1- 4- piperidyl)-akrylatoksalat
Dette ble oppnådd i et utbytte på 62 % som krystaller, smp. 135-136 °C.
EKSEMPEL 3
Metyl- 3-- Tl-( 2- benzhydryloksyetyl 1 - 4- piperidyllakrylatoksalat
Dette ble oppnådd i et utbytte på 42 % som krystaller, smp. 134-136 °C.
EKSEMPEL 4
Etyl- 3- fl-( 2- benzhydryloksyetyl1- 4- piperidyllakrylatoksalat
Dette ble oppnådd i et utbytte på 48 % som krystaller, smp. 145-147 °C.
EKSEMPEL 5
Metyl- 3- fl-[ 2 -( 4- klorbenzhydryloksy) ety! 1- 4- piperidyllakrylatoksalat
Dette ble oppnådd i et utbytte på 100 % som krystaller, smp. 158-160 °C.
EKSEMPEL 6
Etyl- 3- f1-[ 2 -( 4- klorbenzhydryloksy) ety! 1- 4- piperidyl}-akrylatoksalat
Dette ble oppnådd i et utbytte på 100 % som krystaller, smp. 148-150 °C.
EKSEMPEL 7
Etyl- 3- f1- T2- bis( 4- fluorfenyl) metoksyetyl1- 4- piperidyl>-metakrylat og fumaratet derav
Dette ble oppnådd i et kvantitativt utbytte. IR-spektrum (CHCfig), vmaks> cm'<1>: 2910, 1695, 1600, 1500.
Fumaratet, smp. 108-110 °C, ble deretter fremstilt.
EKSEMPEL 8
Etyl- 3-{" l- T2- bis( 4- f luorfenyl ) metoksyetyll - 4- piperidyl)- 2- pro-pargylakrvlat og fumaratet derav
Dette ble oppnådd i et utbytte på 54 %.
IR-spektrum (CHC^), vmaks> cm<-1>:
2910, 1940, 1705, 1600, 1500.
Fumaratet, smp. 81-83 °C, ble deretter fremstilt.
EKSEMPEL 9
Etyl- 5-- Tl - f 2- bis ( 4- f luorfenyl ) metoksvetyll - 4- piperidyl}- 2, 4-pentadienoat og oksalatet derav
Dette ble oppnådd i et utbytte på 81 %.
IR-spektrum (CHC£3), vmaks> cm<-1>:
2950, 1705, 1645, 1610, 1510.
Oksalatet, smp. 137-140 °C, ble deretter fremstilt.
EKSEMPEL 10
Etyl- 5- f1- T2- bis( 4- fluorfenyl) metoksyetyl]- 4- piperidyl>- 2- pen-tenoat og oksalatet derav
Dette ble oppnådd i et utbytte på 84 %.
IR-spektrum (CHC£3), vmaks> cm<-1>:
2925, 1705, 1650, 1605, 1505.
Oksalatet, smp. 136-138 °C, ble deretter fremstilt.
EKSEMPEL 11
Etyl- 5- f1- T2- bis( 4- fluorfenyl) metoksyetyll- 4- piperidyl)- 2-metyl- 2- pentenoat og oksalatet derav
Dette ble oppnådd i et utbytte på 98 %.
IR-spektrum (CHC£3), vmaks_ cm<-1>:
2925, 1700, 1605, 1510.
Oksalatet, smp. 152-153 °C, ble deretter fremstilt.
EKSEMPEL 12
Etyl-6-( 1- T2- bis( 4- f luorfenyl ) metoksyetyll - 4- piperidyl"}- 2- hek-senoat og fumaratet derav
Dette ble oppnådd i et utbytte på 72 %.
IR-spektrum (CHC£3), vmaks> cm<-1>:
2900, 1705, 1650, 1600.
Fumaratet, smp. 132-133 °C, ble deretter fremstilt.
EKSEMPEL 13
Etyl- 6- f1- T2- bis( 4- fluorfenyl) metoksyetyl1- 4- piperidvl}- 2-metyl- 2- heksenoat
Dette ble oppnådd i et utbytte på 88 %.
IR-spektrum (CHC£3), vmaks_ cm<-1>:
2910, 1695, 1645, 1600, 1505.
EKSEMPEL 14
Etyl- 8-{ l- r2- bis( 4- fluorfenyl) metoksyetvn- 4- piperidyll- 2, 4-oktandienoat
Dette ble oppnådd i et utbytte på 84 %.
IR-spektrum (CHC£3), vmaks cm<-1>:
2900, 1695, 1635, 1600, 1500.
EKSEMPEL 15
Etyl- 7- fl- T2- bis( 4- fluorfenyl) metoksvetyl1 - 4- piperidyl1- 2- hep-tenoat
Dette ble oppnådd i et utbytte på 34 %.
IR-spektrum (CHCfig), vmaks> cm<-1>: 2950, 1715, 1655, 1610, 1510.
EKSEMPEL 16
Etyl- 4- rl-( 2- benzhydryloksyetyl1- 4- piperidyl1- 2- butenoat
Dette ble oppnådd i et utbytte på 71 %.
IR-spektrum (CHC£3), vmaks> cm<-1>:
2925, 1710, 1645, 1600, 1510.
EKSEMPEL 17
Etyl- 4- f1-[ 2 -( 4- klorbenzhydryloksy) etyll- 4- piperidyl1- 2-butenoat
Dette ble oppnådd i et utbytte på 95 %.
IR-spektrum (CHCfcg), vmaks cm<-1>:
2930, 1710, 1655, 1600, 1490.
EKSEMPEL 18
Etyl-4-f 1-[ 2 -( 4- fluorbenzhydryloksy) etyl1- 4- piperidyll- 2-butenoat
Dette ble oppnådd i et utbytte på 71 %.
IR-spektrum (CHC£3), vmaks> cm<-1>:
2930, 1710, 1645, 1605, 1510.
EKSEMPEL 19
Etyl- 4- f1-[ 2 -( 4- metylbenzhydryloksy) ety! 1- 4- piperidyl1- 2-butenoat
Dette ble oppnådd i et utbytte på 95 %.
IR-spektrum (CHC£3), vmaks> cm<-1>:
2925, 1710, 1645, 1605, 1510.
EKSEMPEL 20
Etyl- 4- fl- T2- bis( 4- fluorfenyl) metoksyetvn- 4- piperidyl}- 2-butenoat
Dette ble oppnådd i et utbytte på 91 %.
IR-spektrum (CHCfig), vmaks cm<-1>: 2930, 1710, 1655, 1605, 1510.
EKSEMPEL 21
Etyl- 3-- fl- r 2bis( 4- f luorfenyl ) metoksyétyl1 - 4- piperidyl )-propionat
0,14 g 10 vektprosentig palladium-på-trekull og 1,569 g av etyl-3-{l-[2-bis(4-fluorfenyl)metoksyetyl]-4-piperidyl}akrylat (fremstilt som beskrevet i eksempel 1) ble tilsatt til 30 ml etanol, og blandingen ble omrørt i en atmosfære av hydrogen ved romtemperatur i 30 minutter. Ved slutten av dette tidsrom ble katalysatoren fjernet ved filtrering, og filtratet ble befridd for løsningsmidlet ved destillasjon under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 1,46 g (93 % utbytte) av tittelforbindelsen som en gul olje.
IR-spektrum (CHCÉ3), vmaks cm<-1>:
2920, 1725, 1600, 1505.
EKSEMPLER 22- 34
Følgende forbindelser ble fremstilt ved å benytte reduksjonsreaksjonen som er beskrevet i eksempel 21 fra de tilsvarende umettede utgangsmaterialer (som selv ble fremstilt som i de respektive tilsvarende eksempler 2-20), og i noen tilfeller ble dette etterfulgt av saltdannelse, slik som beskrevet i eksempel 1(2).
EKSEMPEL 22
Etyl- 3- fl- f2- bis( 4- fluorfenyl) metoksyetyl1- 4- piperidyl1- 2-metylpropionat og oksalatet derav
Dette ble oppnådd i et utbytte på 92 %.
IR-spektrum (CHCÆg), vmaks cm<-1>:
2900, 1720, 1600, 1500.
Oksalatet, smp. 130-131 °C (med dekomponering), ble deretter fremstilt.
EKSEMPEL 23
Etyl- 3-{" l - f 2- bis( 4- f luorfenyl ) metoksyetyll - 4- piperidyl1- 2-propylpropionat og oksalatet derav
Dette ble oppnådd i et utbytte på 67 %.
IR-spektrum (CHCfig), vmaks> cm<-1>:
2950, 1725, 1610, 1510.~
Oksalatet, smp. 137-137 °C, ble deretter fremstilt.
EKSEMPEL 24
Etyl- 5-- fl- f 2- bis( 4- f luorfenyl) metoksyetyll- 4- piperidylIvalerat og oksalatet derav
Dette ble oppnådd i et utbytte på 85 %.
IR-spektrum (CHC£3), vmaks> cm<-1>:
2925, 1725, 1605, 1505.
Oksalatet, smp. 134-135 °C, ble deretter fremstilt.
EKSEMPEL 25
Etyl- 6- f1- T2- bis( 4- fluorfenyl) metoksyetyll- 4- piperidyll-heksenoat og oksalatet derav
Dette ble oppnådd i et utbytte på 81 %.
IR-spektrum (CHCfig), vmaks> cm<-1>:
2940, 1730, 1605, 1510.
Oksalatet, smp. 130-131 °C, ble deretter fremstilt.
EKSEMPEL 26
Etyl- 6-- fl- f2- bis( 4- f luorfenyl ) metoksyetyll - 4- piperidyll2-metylheksanoat og oksalatet derav
Dette ble oppnådd i et utbytte på 77 %.
IR-spektrum (CHCfig), vmaks cm<-1>: 2950, 2875, 1725, 1610, 1510.
Oksalatet, smp. 137-138 °C, ble deretter fremstilt.
EKSEMPEL 27
Etyl- 8- f1- f2- bis( 4- fluorfenyl) metoksyetylj- 4- piperidyl1-oktanoat og oksalatet derav
Dette ble oppnådd i et utbytte på 79 %.
IR-spektrum (CHC<£>3), <v>maks> cm-1.
2940, 2875, 1730, 1605, 1510.
Oksalatet, smp. 119-120 °C, ble deretter fremstilt.
EKSEMPEL 28
Etvl-7-f1- r2- bis( 4- fluorfenyl) metoksyetyll- 4- piperidyl>-heptanoat og oksalatet derav
Dette ble oppnådd i et utbytte på 42 %.
IR-spektrum (CHCfig), <v>maks< cm-1:
2950, 2875, 1730, 1610, 1510.
Oksalatet, smp. 120-121 °C, ble deretter fremstilt.
EKSEMPEL 29
Etvl- 5- f1- T2- bis( 4- fluorfenyl) metoksyetyl1- 4- piperidyl1- 2-metvlvalerat og oksalatet derav
Dette ble oppnådd i et utbytte på 81 %.
IR-spektrum (CHCÆg), vmaks cm<-1>:
2940, 1725, 1605, 1505.
Den samme forbindelse, som hadde samme IR-spektrum, ble også fremstilt ved å benytte reduksjonsreaksjonen som er beskrevet i eksempel 21, fra etyl-4-{4-[2-bis(4-fluorfenyl)-metoksyetyl]piperidyliden}butenoat (fremstilt som beskrevet i forberedelsesforsøk 19) i et utbytte på 90 %.
Oksalatet, smp. 138-140 °C, ble deretter fremstilt.
EKSEMPEL 30
Etvl- 4- fl-( 2- benzhydryloksyetyl)- 4- piperidyl1butyrat
Dette ble oppnådd i et kvantitativt utbytte. IR-spektrum (CHCfig), <v>maks_ cm-1: 2925, 1725, 1600, 1495.
Oksalatet, smp. 103-104 °C, ble deretter fremstilt.
EKSEMPEL 31
Etvl- 4- fl- f2-( 4- klorbenzhydryloksyetyn- 4- piperidylIbutyrat
Dette ble oppnådd i et utbytte på 96 %.
IR-spektrum (CHC<£>3), <v>maks. cm-1:
2975, 1730, 1605, 1455.
Oksalatet, smp. 117-119 °C, ble deretter fremstilt.
EKSEMPEL 32
Etyl- 4- fl- f 2-( 4- fluorbenzhydryloksy) etyl 1 - 4- piperidylIbutyrat
Dette ble oppnådd i et kvantitativt utbytte. IR-spektrum (CHC£3), vmaks< cm<-1>: 2930, 1725, 1605, 1510.
Oksalatet, smp. 119-120 °C, ble deretter fremstilt.
EKSEMPEL 33
Etyl- 4- f1- T2-( 4- metylbenzhydryloksyetyn- 4- piperidylIbutyrat
Dette ble oppnådd i et kvantitativt utbytte. IR-spektrum (CHC£3), vmaks cm<-1>: 2930, 1730, 1600, 1505.
Oksalatet, smp. 114-115 °C, ble deretter fremstilt.
EKSEMPEL 34
Etyl- 4- fl- T2- bis( 4- fluorfenyl) metoksyetyn- 4- piperidyl>butyrat og oksalatet derav
Dette ble oppnådd i et utbytte på 87 %.
IR-spektrum (CHC£3), vmaks^ cm<-1>:
2940, 1730, 1610, 1510.
Oksalatet, smp. 143-145 °C, ble deretter fremstilt.
EKSEMPEL 35
Etyl- 4- f1- T2- bis( 4- klorfenyl) metoksyetyll- 4- piperidylTbutyrat
0,68 g av l-bis(4-klorfenyl)metoksy-2-kloretan,
0,43 g av 4-(4-piperidyl)butyrat (fremstilt som beskrevet i forberedelsesforsøk 20), 1,8 g natriumkarbonat og 0,05 g natriumjodid ble tilsatt til 60 ml metylisobutylketon, og blandingen ble kokt med tilbakeløp i 16 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble blandingen filtrert, og filtratet ble konsentrert ved destillasjon under senket trykk. Den resulterende rest ble underkastet kolonnekromatografi gjennom silikagel under anvendelse av etylacetat som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 1,0 g (97 % utbytte) av tittelforbindelsen som en lysegul olje.
IR-spektrum (CHC£3), vmaks cm<-1>:
2925, 1730, 1600, 1495.
Ved å følge den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 1(2) ble oksalatet av tittelforbindelsen fremstilt, smp. 131-132 °C.
EKSEMPEL 36
4-(1- T2- bis( 4- fluorfenyl) metoksvetyl1- 4- piperidyl"} smørsyre
1,64 g av etyl-4-{l-[2-bis(4-fluorfenyl)metoksyetyl]-4-piperidyl}butyrat (fremstilt som beskrevet i eksempel 34) ble tilsatt til 15 ml etanol, og deretter ble det tilsatt 10 ml av en 10 prosentig vekt/volum vandig løsning av natriumhydroksid, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert ved inndampning under senket trykk, og den resulterende rest ble tynnet med vann. pH ble deretter regulert til en verdi på 4 ved tilsetning av vandig saltsyre, og deretter ble blandingen ekstrahert med etylacetat. Krystallene som ble oppnådd fra ekstrakten ble rekrystallisert fra etanol, hvorved det ble oppnådd 1,46 g (95 % utbytte) av tittelforbindelsen, smp. 145-147 °C.
IR-spektrum (KBr), vmaks cm<-1>:
2938, 2873, 2700, 1720, 1603, 1507, 1223. EKSEMPEL 37 Butyl- 4- f1- f2- bis( 4- fluorfenyl) metoksyetyn- 4- piperidyl>-butyrat 2 ml butanol og 0,1 g natriumhydrid (som en 55 vektprosentig dispersjon i mineralolje) ble tilsatt til en løsning av 0,80 g av etyl-4-{l-[2-bis(4-fluorfenyl)metoksyetyl]-4-piperidyl}butyrat (fremstilt som beskrevet i eksempel 34) i 20 ml toluen ved romtemperatur, og blandingen ble omrørt under koking med tilbakeløp i 5 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble blandingen avkjølt til romtemperatur, og deretter ble isvann helt i blandingen, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter fjernet ved inndampning under senket trykk. Den resulterende rest ble renset ved søylekromatografi gjennom silikagel under anvendelse av etylacetat som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 0,38 g av tittelforbindelsen som en gul olje. IR-spektrum (CHC£3), vmaks cm<-1>: 2930, 1725, 1605, 1508.
Ved å følge den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 1(2) ble oksalatet av tittelforbindelsen fremstilt, smp. 128-130 °C.
FORBEREDELSESFORSØK 1
1- T2- bis( 4- fluorfenyl) metoksyetvn- 4- piperidinkarbaldehyd
I dette forberedelsesforsøk beskrives tre fremgangsmåter til fremstilling av samme tittelforbindelse.
Ka)
75 ml av en IM heksanløsning som inneholdt diisobutylaluminiumhydrid ble tilsatt til 400 ml tetrahydrofuran under en strøm av nitrogen, og blandingen ble holdt avkjølt ved -78 °C. Mens blandingens indre temperatur var -15 °C ble det til blandingen tilsatt 20,25 g av 1-[2-bis(4-fluorfenyl)-metoksyetyl]-4-piperidinkarbonitril (fremstilt som beskrevet i forberedelsesforsøk 4) i løpet av 40 minutter, og den resulterende blanding ble omrørt i 30 minutter ved -15 °C.
Blandingen ble deretter hensatt over natten ved romtemperatur. Ved slutten av dette tidsrom ble blandingen an-brakt i et isbad, og 15 ml metanol, etterfulgt av 100 ml av en mettet vandig løsning av ammoniumklorid ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble deretter ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble renset ved silikagelsøylekromatografi. Eluering med 3 volum% metanol i metylenklorid ga 14,67 g (72 % utbytte) av tittelforbindelsen som en oljeaktig substans.
IR-spektrum (CHCfig), vmaks cm<-1>:
2930, 2820, 1895, 1725, 1605, 1505.
NMR-spektrum (CDC£3) 6 ppm:
1,40-3,07 (9H, multiplett),
2,63 (2H, triplett),
3,53 (2H, triplett),
5,32 (1H, singlett),
6,82-7,50 (8H, multiplett),
9,70 (1H, singlett).
Kb)
420 mg av 1-[2-bis(4-fluorfenyl)metoksyetyl]-4-metoksymetylidenpiperidin (fremstilt som beskrevet i forbered-
elsesforsøk 5) ble tilsatt til en blanding av 1,5 ml av 10 prosentig vekt/volum vandig saltsyre og 3 ml tetrahydrofuran, og den resulterende blanding ble deretter omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Ved slutten av dette tidsrom ble vann tilsatt til reaksjonsblandingen, og denne ble nøytralisert ved tilsetning av en 5 prosentig vekt/volum vandig løsning av natriumhydroksid og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble renset ved silikagelsøylekromatografi. Eluering med 3 volum% metanol i metylenklorid ga 434 mg (et kvantitativt utbytte) av tittelforbindelsen som en olje, hvis egenskaper var de samme som egenskapene til produktet i trinn (a).
l( c)
3,03 g av etyl-1-[2-bis(4-fluorfenyl)metoksyetyl]-4-piperidinkarboksylat (fremstilt som beskrevet i forberedelses-forsøk 8) ble løst i 30 ml toluen under en strøm av nitrogen, og den resulterende løsning ble holdt avkjølt ved -68 "C.
8,2 ml av en IM løsning av diisobutylaluminiumhydrid i heksan ble deretter dråpevis tilsatt til den avkjølte blanding i løpet av 10 minutter, og blandingen ble omrørt i 1 time ved -68 °C. Ved slutten av dette tidsrom ble 2 ml metanol og 3 ml av en mettet vandig løsning av ammoniumklorid tilsatt til reaksjonsløsningen. Blandingen ble deretter ekstrahert med etylacetat, hvorved det ble oppnådd 2,47 g (91 % utbytte) av tittelforbindelsen som en olje hvis egenskaper var de samme som egenskapene til produktet i trinn (a).
FORBEREDELSESFORSØK 2 OG 3
En tilsvarende fremgangsmåte til den som er beskrevet i forberedelsesforsøk 1 ble gjentatt, med unntagelse av at passende utgangsmaterialer ble anvendt, hvorved de nedenfor angitte forbindelser ble fremstilt.
FORBEREDELSESFORSØK 2
1-( 2- benzhydryloksyetyl)- 4- piperidinkarbaldehyd
Dette ble oppnådd i et utbytte på 51 %.
NMR-spektrum (CDC£3) 6 ppm:
2,67 (2H, triplett),
3,59 (2H, triplett),
5,37 (1H, singlett),
9,64 (1H, singlett).
FORBEREDELSESFORSØK 3
1- f2-( 4- klorbenzhydryloksy) etyl]- 4- piperidinkarbaldehyd
Dette ble oppnådd i et utbytte på 49 %. NMR-spektrum (CDC23) 6 ppm:
2,66 (2H, triplett),
3,57 (2H, triplett),
5,34 (1H, singlett),
9,64 (1H, singlett).
FORBEREDELSESFORSØK 4
1- f2- bis( 4- fluorfenyl) metoksyetyll- 4- piperidinkarbonitril
2,13 g l-bis(4-fluorfenyl)metoksy-2-kloretan og
0,95 g 4-cyanopiperidin ble løst i 15 ml dimetylformamid. Deretter ble 4,00 g vannfritt natriumkarbonat og 0,08 g natriumjodid tilsatt til den resulterende løsning, og blandingen ble omrørt i 4 timer ved 130 °C. Ved slutten av dette tidsrom ble blandingen helt i isvann og ekstrahert med etylacetat. Den oljeaktige ekstrakt som ble oppnådd ble renset ved silikagel-kromatografi. Eluering med en 2:1 volumblanding av etylacetat og heksan ga 2,36 g (88 % utbytte) av tittelforbindelsen. IR-spektrum (CHC£3), vmaks> cm<-1>: 2950, 2240, 1670, 1605, 1510.
NMR-spektrum (CDC£3) 6 ppm:
1,73-2,08 (4H, multiplett),
2,24-2/97 (5H, multiplett),
2,66 (2H, triplett),
3,54 (2H, triplett),
5,33 (1H, singlett),
6,89-7,45 (8H, multiplett).
FORBEREDELSESFORSØK 5
1- f2- bis( 4- fluorfenyl) metoksyetyl1- 4- metoksymetylidenpiperidin
Under en strøm av nitrogen ble 2,7 ml av en 1,6M heksanløsning av butyllitium dryppet inn i 440 ml diisopropyl-amin i løsning i 10 ml tetrahydrofuran ved -78 °C til fremstilling av en løsning av litiumdiisopropylamid.
I mellomtiden ble 1,066 g metoksymetyltrifenyl-fos-foniumklorid tilsatt til 7 ml tetrahydrofuran, og blandingen ble holdt avkjølt ved -10 °C. Litiumdiisopropylamidløsningen som var fremstilt på forhånd ble deretter tilsatt til denne blanding, som deretter ble omrørt i 30 minutter ved -10 °C. Ved slutten av dette tidsrom ble 5 ml av en tetrahydrofuran-løsning som inneholdt 1,01 g av 1-[2-bis(4-fluorfenyl)metoksyetyl]-4-piperidon (fremstilt som beskrevet i forberedelses-forsøk 6) dryppet inn i reaksjonsblandingen ved -10 °C. Blandingen ble omrørt i 30 minutter, hensatt over natten ved romtemperatur, og deretter konsentrert ved inndampning under senket trykk. Vann ble tilsatt til resten, som deretter ble ekstrahert med etylacetat. Den oljeaktige substans som ble oppnådd ble renset ved silikagelsøylekromatografi. Eluering med en 2:1 volumblanding av etylacetat og heksan ga 718 mg (66 % utbytte) av en gul, oljeaktig substans.
IR-spektrum (CHC£3), vmaks> cm<-1>:
2940, 1710, 1690, 1605, 1505.
NMR-spektrum (CDC£3) 6 ppm:
1,93-2,87 (10H, multiplett),
3,14-3,70 (2H, multiplett),
3,54 (3H, singlett),
5,35 (1H, singlett),
5,79 (1H, bred singlett),
6,89-7,44 (8H, multiplett).
FORBEREDELSESFORSØK 6
1- T2- bis( 4- fluorfenyl) metoksyetyll - 4- piperidon
I dette forberedelsesforsøk beskrives to fremgangsmåter til fremstilling av samme tittelforbindelse.
6( a)
13,33 g av l-bis(4-fluorfenyl)metoksy-2-kloretan og 9,22 g 4-piperidonhydroklorid ble løst i 270 ml dimetylformamid, og 14,5 g vannfritt natriumkarbonat og 0,5 g natriumjodid ble tilsatt til den resulterende løsning, som deretter ble omrørt i 20 timer ved 95 °C. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen helt i isvann og ekstrahert med benzen. Benzenløsningen ble ekstrahert med 5 prosentig vekt/volum
vandig saltsyre. Tilstrekkelig av en 10 prosentig vekt/volum vandig løsning av natriumhydroksid ble tilsatt til det vandige sjikt for å gjøre dette alkalisk, og blandingen ble ekstrahert med benzen. Den oljeaktige substans som ble oppnådd fra benzenekstrakten ble renset ved silikagelsøylekromatografi. Eluering med en 2 volumprosentig blanding av etanol og kloro-form ga 6,86 g (42 % utbytte) av tittelforbindelsen som en lysegul oljeaktig substans.
NMR-spektrum (CDC£3) 6 ppm:
2,43 (4H, triplett),
2,80 (6H, multiplett),
3,60 (2H, triplett),
5,35 (1H, singlett),
7,02 (4H, triplett),
7,28 (4H, dublett av dubletter).
IR-spektrum (CHC£3), vmaks cm<-1>:
2960, 2800, 1710, 1605, 1505.
6( b)
6,63 ml oksalylklorid ble løst i 160 ml metylenklorid, og løsningen ble holdt avkjølt ved -60 °C. Mens løs-ningen hadde denne temperatur ble 36 ml metylenklorid som inneholdt 11,3 ml dimetylsulfoksid tilsatt til den. 160 ml av en metylenkloridløsning som inneholdt 11,5 g av l-[2-bis(4-fluorfenyl)metoksyetyl]-4-piperidinol (fremstilt som beskrevet i forberedelsesforsøk 7) ble deretter tilsatt til løsningen ved -60 °C, og den resulterende løsning ble omrørt i 15 minutter. Ved slutten av dette tidsrom ble 46 ml trietylamin tilsatt til reaksjonsløsningen. Reaksjonsblandingen fikk deretter oppvarmes til romtemperatur, og vann ble tilsatt til den. Det vandige sjikt ble ekstrahert med metylenklorid, og
den organiske ekstrakt ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid. Løsningsmidlet ble deretter fjernet ved destillasjon under senket trykk. Den resulterende rest ble renset ved silikagelsøylekromatografi. Eluering med en 10:1 volumblanding av etylacetat og metylenklorid ga 10,23 g (91 % utbytte) av tittelforbindelsen som en gul oljeaktig substans, hvis egenskaper var de samme som egenskapene til produktet i trinn (a) ovenfor.
FORBEREDELSESFORSØK 7
1- f2- bis( 4- fluorfenyl) metoksyetyl1- 4- piperidinol
14,1 g av l-bis(4-fluorfenyl)metoksy-2-kloretan, 10,1 g 4-hydroksypiperidin, 12 g natriumkarbonat og 0,2 g natriumjodid ble tilsatt til 200 ml metylisobutylketon, og blandingen ble kokt med tilbakeløp i 4 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble den filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Den resulterende rest ble renset ved silikagelsøylekromatografi. Eluering med en 10:1 volumblanding av etanol og metylenklorid ga 11,5 g (66 % utbytte) av tittelforbindelsen som en lysegul oljeaktig substans.
IR-spektrum (CHC£3), vmaks< cm<-1>:
2920, 1600, 1505.
NMR-spektrum (CDC£3) 6 ppm:
1,73 (4H, multiplett),
2,25 (2H, triplett av dubletter),
2,65 (2H, triplett),
2,88 (2H, triplett),
3,58 (2H, triplett),
3,69 (1H, multiplett),
5,36 (1H, singlett),
7,01 (4H, triplett),
7,30 (4H, dublett av dubletter).
FORBEREDELSESFORSØK 8
Etyl- 1- T2- bis( 4- fluorfenyl) metoksyetyl1- 4- piperidinkarboksylat
1,43 g av l-bis(4-fluorfenyl)metoksy-2-kloretan og 1,00 g etylisonipekotat ble tilsatt til 10 ml metylisobutylketon, og reaksjonsblandingen ble deretter kokt med tilbakeløp i 5 timer sammen med 2,0 g natriumkarbonat og 10 mg kalium-jodid. Ved slutten av dette tidsrom ble blandingen filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Den resulterende rest ble renset ved silikagelsøyle-kromatograf!. Eluering med en 3:1 volumblanding av heksan og etylacetat ga 1,45 g (71 % utbytte) av tittelforbindelsen som en oljeaktig substans.
IR-spektrum (CHC£3), vmaks_ cm<-1>:
2940, 1725, 1600, 1500.
NMR-spektrum (CDC£3) 6 ppm:
1,25 (3H, triplett),
1,7-2,5 (7H, multiplett),
2,62 (2H, triplett),
2,88 (2H, multiplett),
3,57 (2H, triplett),
4,13 (2H, kvartett),
5,36 (1H, singlett),
7,00 (4H, triplett),
7,28 (4H, dublett av dubletter).
FORBEREDELSESFORSØK 9- 11
En tilsvarende fremgangsmåte til den som er beskrevet i forberedelsesforsøk l(c) ble gjentatt, med unntagelse av at utgangsmaterialene som ble anvendt var esterne som er beskrevet i eksemplene 21, 34 og 24.
FORBEREDELSESFORSØK 9
3- f 1- f2- bis( 4- fluorfenyl) metoksyetyll- 4- piperidyllpropionalde-hvd
Dette ble oppnådd i et utbytte på 80 %.
IR-spektrum (CHC£3), vmaks_ cm<-1>:
2940, 1725, 1605, 1510.
FORBEREDELSESFORSØK 10
4- f1- T2- bis( 4- fluorfenyl) metoksyetyl" I - 4- piperidylIbutyraldehyd
Dette ble oppnådd i et utbytte på 74 %.
IR-spektrum (CHC£3), vmaks^ cm<-1>:
2900, 1715, 1600, 1500.
FORBEREDELSESFORSØK 11
5- fl- f2- bis( 4- fluorfenyl ) metoksyetyl1- 4- piperidylIpentanal
Dette ble oppnådd i et utbytte på 76 %.
IR-spektrum (CHC£3), vmaks> cm<-1>:
2925, 1720, 1605, 1505.
FORBEREDELSESFORSØK 12- 16
En tilsvarende fremgangsmåte til den som er beskrevet i forberedelsesforsøk l(c) ble gjentatt, med unntagelse av at det tilsvarende piperidyleddiksyrederivat ble anvendt, hvorved følgende forbindelser ble fremstilt.
FORBEREDELSESFORSØK 12
2- Tl-( 2- benzhvdrvloksvetyll- 4- piperidyllacetaldehyd
Dette ble oppnådd i et utbytte på 55 %.
IR-spektrum (CHCfig), vmaks cm<-1>:
2930, 2830, 1725, 1605, 1490.
FORBEREDELSESFORSØK 13
2-- T1- T2-( 4- klorbenzhydryloksy ) etyll - 4- piperidyllacetaldehyd
Dette ble oppnådd i et utbytte på 79 %.
IR-spektrum (CHCfig), vmaks cm<-1>:
2930, 2830, 1725, 1605, 1495.
FORBEREDELSESFORSØK 14
2-f1-f 2-( 4- f luorbenzhydryloksy ) etyll - 4- piperidyllacetaldehyd
Dette ble oppnådd i et utbytte på 87 %.
IR-spektrum (CHCÆg), vmaks cm<-1>:
2920, 2830, 1725, 1605, 1510.
FORBEREDELSESFORSØK 15
2-- Tl - f2-( 4- metylbenzhydryloksy ) etyll - 4- piperidyl>acetaldehyd
Dette ble oppnådd i et utbytte på 73 %.
IR-spektrum (CHCfig), vmaks cm<-1>:
2930, 1830, 1725, 1605, 1515.
FORBEREDELSESFORSØK 16
2-- T1- f2- bis( 4- f luorfenyl ) metoksyetyll - 4- piperidyl lacetaldehyd
Dette ble oppnådd i et utbytte på 32 %.
IR-spektrum (CHC£3), vmaks_ cm"<1>:
2920, 2820, 1725, 1605, 1510.
FORBEREDELSESFORSØK 17 OG 18
Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte til den som er beskrevet i forberedelsesforsøk 8 ble følgende forbindelser fremstilt ved omsetning av tilsvarende 1-(difenylmetoksy)-2-kloretan- og etylpiperidinetylacetatforbindelser.
FORBEREDELSESFORSØK 17
Etyl-2--T1- T2- ( 4 - f luorbenzhydryloksv) etyl 1 - 4- piperidyl 1 acetat
Dette ble oppnådd i et utbytte på 52 %.
IR-spektrum (CHC£3), vmaks> cm<-1>:
2925, 2800, 1725 1605, 1500.
FORBEREDELSESFORSØK 18
Etvl- 2- fl- T2- bis( 4- fluorfenyl) metoksyetyll- 4- piperidyllacetat
Dette ble oppnådd i et atbytte på 65 %.
IR-spektrum (CHCfig), vmakg> cm<-1>:
2925, 2800, 1730, 1605, 1510.
FORBEREDELSESFORSØK 19
Etyl- 4- f4- T2- bis( 4- fluorfenyl) metoksyetyl1piperidyliden}- 2-butenoat
Ved å følge den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 1(1), men under anvendelse av 1-[2-bis(4-fluorfenyl)-metoksyetyl]-4-piperidon (fremstilt som beskrevet i forbered-elsesforsøk 6) og etyl-dietylfosfonokrotonat ble tittelforbindelsen oppnådd i et utbytte på 90 %.
IR-spektrum (CHCfig), vmaks> cm<-1>:
2940, 2800, 1700, 1635, 1605, 1500.
FORBEREDELSESFORSØK 20
Etyl- 4-( 4- piperidyl) butyrat
20( a) Etyl- 4- ri- benzyl- 4- piperidylidenl- 2- butenoat
Under en atmosfære av nitrogen ble 0,583 g natriumhydrid (som en 50 vektprosentig dispersjon i mineralolje) tilsatt til 4 ml tetrahydrofuran, og blandingen ble avkjølt med vann. En løsning av 3,04 g etyl-4-(dietylfosfono)krotonat i 5 ml tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis til den avkjølte blanding, som deretter ble omrørt i 30 minutter. Ved slutten av dette tidsrom ble en løsning av 1,84 g l-benzyl-4-piperidon i 2 ml tetrahydrofuran tilsatt til blandingen i løpet av 30 minutter mens blandingen ble holdt ved 0 °C ved kjøling med is, og blandingen ble omrørt ved 0 "C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 2 timer, hvoretter den ble konsentrert ved inndampning under senket trykk. Resten ble ekstrahert med etylacetat, og ekstrakten ble vasket med vann. Løsningsmidlet ble deretter fjernet ved destillasjon under senket trykk. Den rødbrune rest ble underkastet søylekromatografi gjennom silikagel under anvendelse av en 5:1 volumblanding av heksan og etylacetat som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 0,81 g (29 % utbytte) av tittelforbindelsen som en lysegul olje.
IR-spektrum (CHCfig), vmaks< cm<-1>:
2950, 2800, 1700, 1640, 1610.
20( b) Etyl- 4-( 4- piperidyl) butyrat
En løsning av 1,60 g etyl-4-(l-benzyl-4-piperidyl-iden)-2-butyrat [fremstilt som beskrevet i trinn (a) ovenfor] i 30 ml etanol ble omrørt ved romtemperatur i nærvær av 0,8 g av en 10 vektprosentig palladium-på-trekull katalysator under 4 atmosfærers trykk av hydrogen i 2 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble katalysatoren fjernet fra blandingen ved filtrering, og løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 0,7 g (63 % utbytte) av tittelforbindelsen som en fargeløs olje som kokte ved 140 °C/6 mmHg.
IR-spektrum (CHCfig), vmaks cm<-1>:
2920, 1725.
TESTEKSEMPEL 1
Inhiberende effekt på passiv kutan anafylaksi ( PCA) i rotter
Ved Mota's metode (I. Mota, Immunology, Vol 7, 1964, p. 681-699) ble antiserum (256 ganger PCA-titeren) fra rotte mot eggalbumin fremstilt og tynnet fire ganger med fysiologisk saltlake. SD-hannrotter (5 uker gamle) ble anvendt som for-søksdyr i grupper som hver inneholdt 4 dyr. Rottene ble gjort følsomme ved intradermal injeksjon av 0,05 ml av den tynnede antiserumløsning i ryggpartiet. 48 timer etter denne injeksjon ble en suspensjon av testforbindelsen i en vandig, 0,5 prosentig vekt/volum tragantløsning administrert oralt til rottene, som hadde vært uten mat i en dag, og 60 minutter senere ble de injisert i halevenen med 5 ml/kg kroppsvekt av fysiologisk saltlake som inneholdt 0,4 % vekt/volum eggalbumin og 1,0 % vekt/volum Evans blått. 30 minutter etter denne siste injeksjon ble rottene avlivet med karbondioksid, og Evans blått i ryggmellomhudpartiet ble bestemt ved Harada's metode (Harada et al., J. Pharm. Pharmac, Vol 23, 1971, p. 218-219).
Resultatene som ble oppnådd med testgruppene som var behandlet med en testforbindelse ble evaluert for bestemmelse av inhiberingsgraden ved sammenligning med den gjennomsnitt-lige mengde fargestoff i kontrollgruppen, som ikke var gitt testforbindelsen.
Inhiberingsgraden ble beregnet ved følgende ligning:
A: mengde fargestoff i kontrollgruppen B: mengde fargestoff i testgruppen.
Resultatene er vist i tabell 3.
Kjent forbindelse A: Maleat av etyl-2-[l-(2-difenyl-metoksyetyl)-4-piperidyl]acetat.
TESTEKSEMPEL 2
Effekt på antigenbevirket bronkosammentrekning i følsomgjorte marsvin
Forsøksdyrene som ble anvendt var hannmarsvin av Hartley-stammen,, med vekt 400-500 g. Disse dyr ble gjort føl-somme ved Morris' metode (H.R. Morris, Br. J. Pharmac., Vol 67, 1979, p. 179-184). Marsvinene ble injisert to ganger sub-kutant og intraperitonealt, hver gang med 25 mg eggalbumin (grad 5, Sigma) med ukentlige intervaller. 7 dager etter den andre av disse ukentlige injeksjoner ble dyrene fastet i en dag og deretter utsatt for en aerosol av eggalbumin (10 mg/ ml). Alle dyrene som ble utsatt på denne måte reagerte med sammentrekninger, noe som indikerte pusteproblemer som følge av luftsveissammenrullinger, i løpet av 6 minutter.
60 minutter før eggalbuminpåvirkningen ble den ene av testforbindelsene som er vist i tabell 4 administrert oralt til hvert av dyrene. Forbindelsen ble ansatt som effektiv dersom dyret ikke reagerte med sammentrekninger under 6 minutters innhaleringen. Resultatene er vist i tabell 4.
Claims (6)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av generell formel (I):
hvor
R<3> er H, eller en lavere alkylgruppe,
gruppene eller atomene R<1> og R2 er like eller forskjellige og hver er en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, eller et halogenatom,
A er en uforgrenet eller forgrenet alifatisk hydro-karbongruppe med fra 2 til 8 karbonatomer, hvis kjede inneholder minst to karbonatomer i en lineær kjede mellom piperidingruppen og -COOH, hvor nevnte gruppe er mettet eller inneholder minst én dobbelt- eller trippelkarbon-karbonbinding, og
m og n er lik eller forskjellig og hver er 0 eller 1, samt
farmasøytisk akseptable salter og estere derav, karakterisert ved(a) at en forbindelse med formelen (II):
omsettes med en forbindelse med formelen (III):
hvor
R<1>, R<2>, m og n er som angitt i krav 1, R<11> er et hydrogenatom eller en estergruppe, og (i) Z<1> er et halogenatom og Z<2> er en gruppe med formelen (IV):
eller (ii) Z<1> er en gruppe med formelen (V):
og Z<2> er en gruppe med formelen (VI):
eller (iii) Z<1> er en gruppe med formelen (VII):
og Z<2> er en gruppe med formelen (VIII):
hvor
R<12> er en alkylgruppe som har fra 1 til 4 karbonatomer,
R<13> er et hydrogenatom, en alkylgruppe som har fra 1 til 4 karbonatomer eller en alkynylgruppe som har 3 eller 4 karbonatomer,
B er en direkte karbon-karbonbinding, en alkylengruppe som har fra 1 til 4 karbonatomer, eller en alkenylengruppe som har fra 2 til 4 karbonatomer,
D er en alkylengruppe som har fra 1 til 7 karbonatomer eller en alkenylengruppe som har fra 2 til 7 karbonatomer, og
p er 0 eller et helt tall fra 1 til 4, (b) at dersom det er ønskelig hydrogeneres hvilken som helst av karbon-karbondobbelt- og trippelbindingene i sidekjeden som er bundet til piperidingruppen, (c) at dersom det er ønskelig, når R<11> er et hydrogenatom, forestres forbindelsen, og (d) dersom det er ønskelig, når R<11> er en estergruppe, hydrolyseres forbindelsen.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av
metyl-3-{l-[2-bis(4-fluorfenyl)metoksyetyl]-4-piperidyl } akryl at ,
etyl-3-{l-[2-bis(4-fluorfenyl)metoksyetyl]-4-piperidyl } akryl at ,
metyl-4-{l-[2-bis(4-fluorfenyl)metoksyetyl]-4-piperidyl }butyrat,
etyl-4-{1-[2-bis(4-fluorfenyl)metoksyetyl]-4-piperidyl }butyrat,
metyl-6-{l-[2-bis(4-fluorfenyl)metoksyetyl]-4-piperidyl }heksanoat,
etyl-6-{l-[2-bis(4-fluorfenyl)metoksyetyl]-4-piperidyl }heksanoat ,
etyl-8-{l-[2-bis(4-fluorfenyl)metoksyetyl]-4-piperidyl } oktanoat,
metyl-3-{l-[2-bis(4-fluorfenyl)metoksyetyl]-4-piperidyl }-2-metylpropionat,
etyl-3-{l-[2-bis(4-fluorfenyl)metoksyetyl]-4-piperidyl }-2-metylpropionat,
etyl-6-{l-[2-bis(4-fluorfenyl)metoksyetyl]-4-piperidyl } - 2 -metylheksanoat,
etyl-6-{l-[2-bis(4-fluorfenyl)metoksyetyl]-4-piperidyl}-2-heksanoat,
etyl-4-{1-[2-(2,4'-difluorbenzhydryloksy)etyl]-4-piperidyl}butyrat,
etyl-6-{l-[2-(2,4'-difluorbenzhydryloksy)etyl]-4-piperidyl}heksanoat,
propyl-4-{l-[2-bis(4-fluorfenyl)metoksyetyl]-4-piperidyl}butyrat,
butyl-4-{l-[2-bis(4-fluorfenyl)metoksyetyl]-4-piperidyl }butyrat,
samt farmasøytisk akseptable salter derav, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av etyl-6-{l-[2-bis(4-fluorfenyl)metoksyetyl]-4-piperidyl}-heksanoat og oksalatet derav,
karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av etyl-6-{l-[2-bis(4-fluorfenyl)metoksyetyl]-4-piperidyl}-2-metylheksanoat og oksalatet derav, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av etyl-8-{l-[2-bis(4-fluorfenyl)metoksyetyl]-4-piperidyl}-oktanoat og oksalatet derav,
karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av etyl-4-{l-[2-bis(4-fluorfenyl)metoksyetyl]-4-piperidyl}butyrat og oksalatet derav,
karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP21275290 | 1990-08-09 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO911004D0 NO911004D0 (no) | 1991-03-13 |
NO911004L NO911004L (no) | 1992-02-10 |
NO178025B true NO178025B (no) | 1995-10-02 |
NO178025C NO178025C (no) | 1996-01-10 |
Family
ID=16627830
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO911004A NO178025C (no) | 1990-08-09 | 1991-03-13 | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive (benzhydryloksyetylpiperidyl)alifatiske syrederivater |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5294623A (no) |
EP (1) | EP0470686B1 (no) |
JP (1) | JPH04364165A (no) |
KR (1) | KR920004348A (no) |
CN (1) | CN1034501C (no) |
AT (1) | ATE138058T1 (no) |
CA (1) | CA2038066A1 (no) |
CZ (1) | CZ279786B6 (no) |
DE (1) | DE69119509T2 (no) |
DK (1) | DK0470686T3 (no) |
ES (1) | ES2090238T3 (no) |
GR (1) | GR3020271T3 (no) |
HU (1) | HUT58291A (no) |
IE (1) | IE910818A1 (no) |
NO (1) | NO178025C (no) |
PT (1) | PT97032B (no) |
RU (1) | RU2055834C1 (no) |
TW (1) | TW230771B (no) |
ZA (1) | ZA911813B (no) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5631375A (en) * | 1992-04-10 | 1997-05-20 | Merrell Pharmaceuticals, Inc. | Process for piperidine derivatives |
US5654433A (en) * | 1993-01-26 | 1997-08-05 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Process for piperidine derivatives |
FR2717803B1 (fr) * | 1994-03-25 | 1996-06-21 | Meram Lab | Dérivés substitués d'hétérocycles azotés et leurs isomères, actifs sur le système nerveux central, procédé d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant. |
SE9901573D0 (sv) | 1999-05-03 | 1999-05-03 | Astra Ab | New compounds |
FR2815031A1 (fr) * | 2000-10-11 | 2002-04-12 | Gilles Fillion | Compositions et methodes pour la regulation du systeme nerveux |
AU2002212683A1 (en) * | 2000-10-30 | 2002-05-15 | Sankyo Company, Limited | Preventive or therapeutic medicines for hepatitis and/or hepatopathy |
US8784789B2 (en) * | 2002-07-31 | 2014-07-22 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Aqueous liquid preparations and light-stabilized aqueous liquid preparations |
US8877168B1 (en) | 2002-07-31 | 2014-11-04 | Senju Pharmaceuticals Co., Ltd. | Aqueous liquid preparations and light-stabilized aqueous liquid preparations |
WO2023047107A1 (en) * | 2021-09-22 | 2023-03-30 | The University Of Durham | Aryl or heteroaryl derived compounds for the treatments of microbial infections |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2567351A (en) * | 1946-01-29 | 1951-09-11 | Parke Davis & Co | Process for the manufacture of benzhydryl ethers |
FR2601366B1 (fr) * | 1986-07-10 | 1988-11-25 | Andre Buzas | Derives de la benzhydryloxyethyl-piperazine, procedes d'obtention et de compositions pharmaceutiques les contenant. |
FR2603583B1 (fr) * | 1986-09-05 | 1988-12-09 | Andre Buzas | Derives de la benzhydryloxyethyl-piperidine, procede d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant |
US4929618A (en) * | 1988-03-25 | 1990-05-29 | Ube Industries, Ltd. | Piperdine and piperazine derivatives, and antihistaminic pharmaceutical compositions containing the same |
FR2636946B1 (fr) * | 1988-09-23 | 1990-11-02 | Lipha | ((diarylmethoxy)alcoyl)-1 pyrrolidines et piperidines, procedes de preparation et medicaments les contenant |
JPH02212472A (ja) * | 1989-02-10 | 1990-08-23 | Sankyo Co Ltd | ジフエニルメトキシエチルピペリジン誘導体 |
-
1991
- 1991-03-12 ZA ZA911813A patent/ZA911813B/xx unknown
- 1991-03-12 TW TW080101954A patent/TW230771B/zh active
- 1991-03-12 IE IE081891A patent/IE910818A1/en unknown
- 1991-03-12 CA CA002038066A patent/CA2038066A1/en not_active Abandoned
- 1991-03-13 HU HU91821A patent/HUT58291A/hu unknown
- 1991-03-13 DK DK91302141.6T patent/DK0470686T3/da active
- 1991-03-13 NO NO911004A patent/NO178025C/no unknown
- 1991-03-13 EP EP91302141A patent/EP0470686B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-13 CZ CS91654A patent/CZ279786B6/cs unknown
- 1991-03-13 CN CN91102690A patent/CN1034501C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-13 KR KR1019910004008A patent/KR920004348A/ko not_active Application Discontinuation
- 1991-03-13 PT PT97032A patent/PT97032B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-03-13 ES ES91302141T patent/ES2090238T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-13 DE DE69119509T patent/DE69119509T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-13 AT AT91302141T patent/ATE138058T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-08-07 JP JP3197606A patent/JPH04364165A/ja active Pending
-
1992
- 1992-04-10 RU SU925011390A patent/RU2055834C1/ru active
- 1992-12-22 US US07/995,547 patent/US5294623A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-06-19 GR GR960401650T patent/GR3020271T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK0470686T3 (da) | 1996-08-26 |
DE69119509T2 (de) | 1997-01-09 |
ZA911813B (en) | 1991-12-24 |
TW230771B (no) | 1994-09-21 |
KR920004348A (ko) | 1992-03-27 |
US5294623A (en) | 1994-03-15 |
ATE138058T1 (de) | 1996-06-15 |
EP0470686A2 (en) | 1992-02-12 |
RU2055834C1 (ru) | 1996-03-10 |
CA2038066A1 (en) | 1992-02-10 |
CZ279786B6 (cs) | 1995-06-14 |
PT97032A (pt) | 1992-02-28 |
DE69119509D1 (de) | 1996-06-20 |
CN1058773A (zh) | 1992-02-19 |
CS65491A3 (en) | 1992-04-15 |
NO911004L (no) | 1992-02-10 |
IE910818A1 (en) | 1992-02-12 |
EP0470686B1 (en) | 1996-05-15 |
EP0470686A3 (en) | 1992-06-24 |
GR3020271T3 (en) | 1996-09-30 |
PT97032B (pt) | 1998-07-31 |
JPH04364165A (ja) | 1992-12-16 |
CN1034501C (zh) | 1997-04-09 |
ES2090238T3 (es) | 1996-10-16 |
NO911004D0 (no) | 1991-03-13 |
NO178025C (no) | 1996-01-10 |
HUT58291A (en) | 1992-02-28 |
HU910821D0 (en) | 1991-09-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2125565C1 (ru) | Производные фенокси- или феноксиалкилпиперидина и антивирусная композиция на их основе | |
JPS6043064B2 (ja) | 新規イソオキサゾ−ル誘導体 | |
US4264613A (en) | Piperidylbenzimidazolinone compounds | |
US4338323A (en) | Piperidylbenzimidazolinone derivatives | |
JPS61155358A (ja) | ジアリール酪酸誘導体 | |
JPH01313461A (ja) | ピペリジン化合物、その製造方法及びその使用方法 | |
WO1997010213A1 (fr) | Derives de phenylpiperidine | |
NO178025B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive (benzhydryloksyetylpiperidyl)alifatiske syrederivater | |
US4749701A (en) | Aminostyryl compound, leukotriene antagonistic composition containing the same as effective ingredients and method of antagonizing SRS by employing the same | |
US4628095A (en) | Substituted N-benzyl-4-(benzhydryl) piperidines | |
US4650874A (en) | N-(aralkoxybenzyl)-4(benzhydryl) piperidines | |
US4529730A (en) | Piperidine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
US4515944A (en) | 1,5-Diphenyl-2-haloalkylpyrazolin-3-one intermediates | |
US4853387A (en) | Piperidine derivatives, and their application in therapy | |
JPH0536436B2 (no) | ||
US4181722A (en) | Chromene derivatives useful as bronchodilators and anti-arrhythmics | |
US7662836B2 (en) | Indazole having analgesic activity | |
EP0052311A1 (en) | 1-((Benzoylphenyl) - lower-alkyl) piperidines and carbinol analogs and preparation thereof | |
US4518713A (en) | Analgesic substituted-1-aminoalkylamino-4-aryloxypiperidines | |
US6815455B1 (en) | Benzimidazole compounds and drugs containing the same | |
US4248877A (en) | Organic compounds | |
US4885299A (en) | 2-(2,3-dihydro-2-oxo-3-benzofuranyl)acetic acids antihypoxic and nootropic effects having | |
JPS635025B2 (no) | ||
EP0034752B1 (en) | Phenoxyalkane derivative and processes for preparing same | |
CZ109593A3 (en) | Substituted derivatives of (benzothiazolyl- and quinoxalyl-methoxy) phenylacetic acid |