HUT58291A - Process for producing aliphatic acids substituted with benzhidryl-oxy-ethyl-piperidyl-group and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Process for producing aliphatic acids substituted with benzhidryl-oxy-ethyl-piperidyl-group and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HUT58291A HUT58291A HU91821A HU82191A HUT58291A HU T58291 A HUT58291 A HU T58291A HU 91821 A HU91821 A HU 91821A HU 82191 A HU82191 A HU 82191A HU T58291 A HUT58291 A HU T58291A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- group
- compounds
- carbon atoms
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 45
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 title claims abstract description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 197
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 68
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 50
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 40
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 36
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 8
- -1 aliphatic hydrocarbon radicals Chemical class 0.000 claims description 214
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 40
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 37
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 26
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 21
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 8
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005079 alkoxycarbonylmethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005205 alkoxycarbonyloxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- HPCMBJOVAUFKOZ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[1-[2-[bis(4-fluorophenyl)methoxy]ethyl]piperidin-4-yl]-2-methylpropanoate Chemical compound C1CC(CC(C)C(=O)OC)CCN1CCOC(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 HPCMBJOVAUFKOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 claims 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YUXYQELLODGKAZ-UHFFFAOYSA-N butyl 4-[1-[2-[bis(4-fluorophenyl)methoxy]ethyl]piperidin-4-yl]butanoate Chemical compound C1CC(CCCC(=O)OCCCC)CCN1CCOC(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 YUXYQELLODGKAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OLRBJRVOQXXZQO-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[1-[2-[(2-fluorophenyl)-(4-fluorophenyl)methoxy]ethyl]piperidin-4-yl]butanoate Chemical compound C1CC(CCCC(=O)OCC)CCN1CCOC(C=1C(=CC=CC=1)F)C1=CC=C(F)C=C1 OLRBJRVOQXXZQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JPVAWYUHBDSJOZ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[1-[2-[bis(4-fluorophenyl)methoxy]ethyl]piperidin-4-yl]butanoate Chemical compound C1CC(CCCC(=O)OC)CCN1CCOC(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 JPVAWYUHBDSJOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YYZUSRORWSJGET-UHFFFAOYSA-N octanoic acid ethyl ester Natural products CCCCCCCC(=O)OCC YYZUSRORWSJGET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 12
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 abstract description 6
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 abstract description 6
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 38
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 29
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 28
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 16
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 9
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 7
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical group [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 125000001443 terpenyl group Chemical group 0.000 description 3
- UXOHYZBHGYUWRW-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloro-1-methoxyethyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C(CCl)OC UXOHYZBHGYUWRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006411 1-propenylene group Chemical group [H]\C(*)=C(\[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 4-piperidinone Chemical compound O=C1CCNCC1 VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N butanoic acid ethyl ester Natural products CCCC(=O)OCC OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 2
- XGABTHFOTUYVMO-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-piperidin-4-ylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCC1CCNCC1 XGABTHFOTUYVMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N (+)-borneol Chemical group C1C[C@@]2(C)[C@@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N (2r,3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxy-2-(methylamino)hexanal Chemical compound CN[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001373 (E)-2-methylpent-2-enoic acid Substances 0.000 description 1
- UVZWQFCOHWSPOR-DAXSKMNVSA-N (z)-2-diethoxyphosphorylbut-2-enoic acid Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(=C/C)\C(O)=O UVZWQFCOHWSPOR-DAXSKMNVSA-N 0.000 description 1
- JXPKQEYQUQQNLJ-ODZAUARKSA-N (z)-but-2-enedioic acid;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.OC(=O)\C=C/C(O)=O JXPKQEYQUQQNLJ-ODZAUARKSA-N 0.000 description 1
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005848 1-(alkoxycarbonyloxy)ethyl group Chemical group 0.000 description 1
- NBEMWQKBYJMDNH-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[(4-chlorophenyl)-phenylmethoxy]ethyl]piperidine-4-carbaldehyde Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)OCCN1CCC(C=O)CC1 NBEMWQKBYJMDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKOGNMYBCGGRHA-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[bis(4-fluorophenyl)methoxy]ethyl]piperidine-4-carbaldehyde Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)OCCN1CCC(C=O)CC1 OKOGNMYBCGGRHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYMVWKUWIYDTKI-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[bis(4-fluorophenyl)methoxy]ethyl]piperidine-4-carbonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)OCCN1CCC(C#N)CC1 ZYMVWKUWIYDTKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFEFFMLVFNFYPA-UHFFFAOYSA-N 1-[2-chloroethoxy-(4-fluorophenyl)methyl]-4-fluorobenzene Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(OCCCl)C1=CC=C(F)C=C1 FFEFFMLVFNFYPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-4-one Chemical compound C1CC(=O)CCN1CC1=CC=CC=C1 SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMDOSPFKZJBFPN-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-(2-chloro-1-methoxyethyl)benzene Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C(CCl)OC ZMDOSPFKZJBFPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminopyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound NC1=NC=C(C=O)C(N)=N1 GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFUFAMMRSGTUQO-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 2-ethoxy-2,2-diphenylacetate;hydrochloride Chemical group Cl.C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OCCN(C)C)(OCC)C1=CC=CC=C1 ZFUFAMMRSGTUQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIXGOAIDROFZRH-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(2-benzhydryloxyethyl)piperidin-4-yl]acetaldehyde Chemical compound C1CC(CC=O)CCN1CCOC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MIXGOAIDROFZRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRMAQQQTXDJDNC-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-2-oxoacetic acid Chemical class CCOC(=O)C(O)=O JRMAQQQTXDJDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000004807 2-methylethylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:2])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- UYTIVCWMUOLDLP-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ium-1-ylbutanoate Chemical compound CCC(C(O)=O)N1CCCCC1 UYTIVCWMUOLDLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRDBIJCCXDEZJN-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ylacetic acid Chemical class OC(=O)CN1CCCCC1 VRDBIJCCXDEZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- WGTASENVNYJZBK-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxyamphetamine Chemical compound COC1=CC(CC(C)N)=CC(OC)=C1OC WGTASENVNYJZBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOBKAWMJICSVBL-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxycarbonylpentan-3-ylphosphonic acid Chemical compound CCOC(=O)C(CC)(CC)P(O)(O)=O IOBKAWMJICSVBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004337 3-ethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPSNBJVXVJJCNC-UHFFFAOYSA-N 4-[1-[2-[bis(4-fluorophenyl)methoxy]ethyl]piperidin-4-yl]butanal Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)OCCN1CCC(CCCC=O)CC1 IPSNBJVXVJJCNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEGWCLBGNNQBCX-UHFFFAOYSA-N 4-[1-[2-[bis(4-fluorophenyl)methoxy]ethyl]piperidin-4-yl]butanoic acid Chemical compound C1CC(CCCC(=O)O)CCN1CCOC(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 DEGWCLBGNNQBCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006281 4-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BAMOKNQPXDKMFI-UHFFFAOYSA-N 5-[1-[2-[bis(4-fluorophenyl)methoxy]ethyl]piperidin-4-yl]pentanal Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)OCCN1CCC(CCCCC=O)CC1 BAMOKNQPXDKMFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001239379 Calophysus macropterus Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N Methyl butyrate Chemical compound CCCC(=O)OC UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010052568 Urticaria chronic Diseases 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N Valeric acid Natural products CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNVASENTCOLNJT-UHFFFAOYSA-N [2-chloroethoxy(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCCl)C1=CC=CC=C1 ZNVASENTCOLNJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSVGQVZAZSZEEX-UHFFFAOYSA-N [C].[Pt] Chemical compound [C].[Pt] DSVGQVZAZSZEEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N [dimethyl-(trimethylsilylamino)silyl]methane;lithium Chemical compound [Li].C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical group 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000001204 arachidyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 208000023819 chronic asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000024376 chronic urticaria Diseases 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006704 dehydrohalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- WAZIKHZZPODGEM-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[1-[2-[bis(4-fluorophenyl)methoxy]ethyl]piperidin-4-yl]prop-2-enoate Chemical compound C1CC(C=CC(=O)OCC)CCN1CCOC(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 WAZIKHZZPODGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- RUJPPJYDHHAEEK-UHFFFAOYSA-N ethyl piperidine-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCNCC1 RUJPPJYDHHAEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000002350 geranyl group Chemical group [H]C([*])([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NUKZAGXMHTUAFE-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid methyl ester Natural products CCCCCC(=O)OC NUKZAGXMHTUAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002642 lithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- SJFNDMHZXCUXSA-UHFFFAOYSA-M methoxymethyl(triphenyl)phosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(COC)C1=CC=CC=C1 SJFNDMHZXCUXSA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000001196 nonadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003518 norbornenyl group Chemical group C12(C=CC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MDROPVLMRLHTDK-UHFFFAOYSA-N penta-1,4-diyne Chemical group C#CCC#C MDROPVLMRLHTDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002958 pentadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003008 phosphonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 125000001189 phytyl group Chemical group [H]C([*])([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@](C([H])([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@](C([H])([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GJQNVZVOTKFLIU-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-ium-4-one;chloride Chemical compound Cl.O=C1CCNCC1 GJQNVZVOTKFLIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- FSDNTQSJGHSJBG-UHFFFAOYSA-N piperidine-4-carbonitrile Chemical compound N#CC1CCNCC1 FSDNTQSJGHSJBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 125000004591 piperonyl group Chemical group C(C1=CC=2OCOC2C=C1)* 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N propionic aldehyde Natural products CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005767 propoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[#8]C([H])([H])* 0.000 description 1
- MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N propyne Chemical group CC#C MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás benzhidril-oxi-etil-piperidilcsoporttal szubsztítuált alifás savak és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerinti eljárással előállítható alifás savaknak kiváló antihisztamin, antiallergikus és antiasztmatikus aktivitásuk van, ugyanakkor nem fejtenek ki az ugyanilyen tipu.su vegyületekre annyira jellemző mellékhatásokat.
A későbbiekben ismertetésre kerülő találmány szerinti vegyületek aktivitásához hasonló aktivitású l-/(2-benzhidriloxi-etil)-4-piperidil7-ecetsav-származékokat ismertetnek a 63-68564 sz. japán közrebocsátási iratban, illetve az ennek megfelelő 259 227 sz. európai közrebocsátási iratban.
A találmány szerinti vegyületek aktivitása azonban lényegesen jobb, mint ezeknek az ismert vegyületeknek az aktivitása, így a találmány szerinti vegyületek hatékonyan gátolják a gócos tüdőgyulladásnál felgyülemlő folyadékban az eosinophil sejtek felszaporodását, ugyanakkor nincs a legtöbb antihisztaminra jellemző mellékhatásuk, közelebbről sedatív hatásuk, így például nem okoznak kiszáradást, vagy a szájnyálkahártya kiszáradását. Ugyanakkor a találmány szerinti vegyületeknek csekély a toxicitásuk, így széles körben felhasználhatók hisztaminnal kapcsolatos rendellenességek, közelebbről az asztma és allergikus megbetegedések kezelésésre és megelőzésére.
A korábban említett szakirodalmi publikáción túlmenően a jelen bejelentés elsőbbségét követően, de benyújtásának napját megelőzően nyilvánosságra jutott 2-212 472 sz. japán közrebocstási iratban olyan l-/(2-benzhidril-oxi
-etil)-4-piperidil7-ecetsav-származékokat ismertetnek, amelyek aktivitása hasonló ugyan a találmány szerinti vegyületekéhez, azonban ezek a vegyületek a találmány szerinti vegyületektől abban különböznek, hogy ecetsav-csoportot tartalmaznak, míg a találmány szerinti vegyületek más alifás savakból leszármaztatható csoportokat.
Felismertük tehát, hogy az új (I) általános képletű, l-/(2-benzhidril-oxi-etil)-4-piperidil7alifás sav-származékok kiváló antihisztamin, antiallergikus és antiasztmatikus aktivitásúak, ugyanakkor nincs lényeges mellékhatásuk. Az (I) általános képletben
2
R és R egymástól függetlenül 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-, trifluor-metil- vagy nitrocsoportot vagy halogénatomot jelent,
A jelentése 2-8 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alifás szénhidrogéncsoport, amely a piperidincsoport és a karboxilcsoport között lineáris láncban legalább kettő szénatomot tartalmaz, továbbá telített lehet vagy legalább egy kettős vagy hármas szén-szén kötést tartalmaz, és m és n értéke egymástól függetlenül 0, 1, 2 vagy 3.
A találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóit és észtereit is.
A találmány tárgya továbbá eljárás olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek hisztaminnal kapcsolatos rendellenességek, így például allergikus megbetegedések • · ·
- 4 vagy asztma kezelésére vagy megelőzésére alkalmasak emlősöknél, így a humán gyógyászatban is. Ezen eljárás értelmében úgy járunk el, hogy valamely (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy észtere hatásos mennyiségét a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
A találmány tárgya továbbá a későbbiekben ismertetett eljárás az (I) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik és észtereik előállítására.
Visszatérve az (I) általános képlet helyettesítőire
2
R vagy R tehát jelenthet olyan, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot, amelynek lánca egyenes vagy elágazó lehet. Példaképpen az ilyen csoportokra megemlíthetjük a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, izopentil-, terc-pentil-, neopentil-, hexil-, izohexil-, 2-metil-butil-, 4-metil-pentil-, 3-metil-pentil-, 2-metil-pentil-, 3,3-dimetil-butil-, 2,2-dimetil-butil-, 1,1-dimetil-butil-, 1,2-dimetil-butil-, 1,3-dimetil-butil- vagy a 2,3-dimetil-butilcsoportot. Ezek közül a csoportok közül előnyösek az 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, különösen a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil- és az izobutil csoport. Ezek közül is a metilcsoport különösen előnyös.
2
Ha R vagy R 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportot jelent, akkor lánca egyenes vagy elágazó lehet. Az ilyen csoportokra példaképpen megemlíthetjük a metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi-, • · ·
·· · · · • ··· ·· · • · · · · ··· .......
terc-butoxi-, pentil-oxi-, izopentil-oxi-, terc-pentil-oxi-, neopentil-oxi-, hexil-oxi-, izohexil-oxi-, 2-metil-butoxi-, 4-meti 1 -pentoxi- , 3-metil-pentoxi-, 2-metil-pentoxi-, 3,3-dimetil-butoxi-, 2,2-dimetil-butoxi-, 1,1-dimetil-butoxi-, 1,2-dimetil-butoxi-, 1,3-dimetil-butoxi- és a 2,3-dimetil-butoxicsoportot. Ezek közül előnyösnek tartjuk az 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportokat, közelebbről a metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi- és az izobutoxicsoportot. Az utóbbi csoportok közül is a metoxicsoportot tartjuk a leginkább előnyösnek.
2
Ha R vagy R halogénatomot jelent, akkor ez fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom lehet, előnyös a fluor- vagy klóratom.
Ha RÍ kettő vagy három csoportot vagy atomot jelent, akkor ezek azonosak vagy eltérőek lehetnek, és hasonlóan ha R kettő vagy több csoportot vagy atomot jelent, akkor ezek is azonosak vagy eltérőek lehetnek. Általában azonban előnyösnek tartjuk azokat a vegyületeket, amelyeknél m és n - melyek azonosak vagy eltérőek lehetnek - értéke 0 vagy 1. Ha a benzhidril-molekularész fenilcsoportján egyetlen R^ és/vagy R szubsztituens van jelen, akkor ez a szubsztituens az orto-, méta- vagy para-helyzetek bármelyikében lehet, de előnyösen az orto- vagy para-helyzetben és különösen előnyösen a para-helyzetben van. Előnyösnek tartjuk az olyan vegyületeket, amelyeknél m és n közül az egyik értéke 1, míg a másik értéke 0 vagy 1, különösen előnyösen azonban
2 mind m és mind n értéke 1. Előnyösen R és R jelentese
1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport vagy halogénatom, különösen előnyösen halogén• · · · • · · ·
- 6 atom, a leginkább előnyösen fluoratom.
A jelentésében a 2-8 szénatomot tartalmazó alifás szénhidrogéncsoport egyenes vagy elágazó láncú. Ez a lánc legalább kettő szénatomot tartalmaz lineáris láncban a piperidincsoport és a karboxilesöpört között, bár - ha az összszénatomszám 8 határértékét figyelembe vesszük - ez a lánc alkil-oldalláncokat hordozhat. A tehát lehet telített vagy tartalmazhat legalább egy kettős vagy hármas szén-szénkötést. Ha ez a csoport telítetlen, akkor előnyösen egy vagy kettő telítetlen kettős vagy hármas szén-szénkötést, különösen előnyösen egy vagy kettő kettőskötést, egy hármaskötést vagy egy kettőskötést és egy hármaskötést tartalmaz.
A jelentésében a telített csoportokra példaképpen megemlíthetjük az etilén-, trimetilén-, propilén- (1- vagy 2-metil-etilén-), tetrametilén-, 1-metil-trimetilén-, 2-metil-trimetilén-, 3-metil-trimetilén-, pentametilén-, 1-metil-tetrametilén-, 1-propil-etilén-, hexametilén-, 1-metil-pentametilén-, 1-propil-trimetilén-, heptametilén-,
1- propil-tetrametilén-, oktametilén- és az 1-propil-pentametilén csoportot. A telítetlen csoportokra példaképpen megemlíthetjük a következőket: vinilén-(-CH=CH-), 1-metil-vinilén- /=CH=C(CH})-7, 1-propenilén- (-CH2-CH=CH-),
2- propenilén- (-CH=CH-CH2-), 1-butenilén- (-CH2CH2-CH=CH-),
3- butenilén- (-CH=CH-CH2CH2-) , 1,3-butadienilén- (CH = CH-CH = CH-),
1-metil-l-butenilén- /_-CH£CH2-CH = C(CH})-? , 1-pentanilén/-(CH2)}-CH=CH-? 4-pentani 1 én- /-CH = CH-( CH2) , 1-propargil-vinilén- /-CH=C(CH2C=CH)-7, 1-metil-l-pentenilén- /=(CH2)}-CH=C(CH})-?, 1-hexenilén- /-CH2)^-CH=CH-7, 5-hexenilén • · • · %
·· • · · /-CΗ-CΗ-(CΗ2)27, 1-heptenilén- /-(CH)5-CH=CH-7, 1,3-heptadienilén- /^(Cl·^)j-CH=CH-CH=CH-7 és 1-okteniléncsoport /-(CH2)^-CH=CH-7. Ezek közül a csoportok közül előnyösnek tartjuk a 2-7 szénatomot tartalmazó alkiléncsoportokat és a kettő vagy három szénatomot tartalmazó alkeniléncsoportokat, így például a vinilén-, trimetilén-, pentametilén-, heptametilén-, 1-metil-etilén-, 1-metil-trimetilén-, 1-metil-tetrametilén- és az 1-propeniléncsoportot, különösen előnyösen a három vagy öt szénatomot tartalmazó alkiléncsoportok.
Bármifajta kétség megelőzése céljából hangsúlyozzuk, hogy az előző bekezdésben említett csoportokat attól a szénatomtól kezdve számozzuk, amely szomszédos az (I) általános képletű vegyületek 1-helyzetében lévő karboxilcsoporttal.
Az (I) általános képletű vegyületek karbonsavak, így tehát észtereket képezhetnek megfelelő alkoholokkal. Az észter jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy a gyógyászatban alkalmazható, azaz gyógyászatilag elfogadható, vagyis aktivitása nem csökkent (vagy nem elfogadhatatlan mértékben csökkent) és toxicitása nem növelt (vagy elfogadhatatlan mértékben nem növelt) a megfelelő szabad savhoz képest. Tekintettel arra, hogy feltehetően a szabad karbonsav a hatásos anyag, az észtercsoport jellege nincs alapvető hatással az aktivitásra, és ugyanazon karbonsav két különböző észterének aktivitásában esetleg megjelenő különbség az emlős szervezet által kifejtett abszorpció különböző sebességéből adódik. így tehát a gyógyászati felhasználás céljából az észtercsoportot az optimális abszorpció • ··· • · · ··· • · · .
·· ·· ·«·
- 8 szempontjából kell megválasztani, miként ez a szakirodalomból jól ismert.
A találmány szerinti észtereket az (la) általános
2 képlettel jellemezhetjük. Ebben a képletben R , R és A jelentése az (I) általános képletnél megadott, míg R^ jelentése észtercsoport.
Az R^ által jelenthető észtercsoportokra példaképpen a következő csoportokat említhetjük meg:
1-20 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, különösen előnyösen 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, például
2
R és R jelentése kapcsán korábban példaszerűen felsorolt alkilcsoportok és hosszabb szénláncú alkilcsoportok például a következő csoportok valamelyike:
heptil-, 1-metil-hexil-, 2-metil-hexil-, 5-metil-hexil-,
3-etilpenti1-, oktil-, 2-metil-heptil-, 5-metil-
-heptil-, 2-etil-hexil-, 2-etil-3-metil-pentil-, 3-etil-2-metil-pentil-, nonil-, 2-metil-oktil-,
7- metil-oktil-, 4-etil-heptil-, 3-etil-2-metil-hexil-,
2- etil-l-metil-hexil-, decil-, 2-metil-nonil-,
8- metil-nonil-, 5-etil-oktil-, 3-etil-2-metil-heptil-,
3,3-dietil-hexil-, undecil-, 2-metil-decil-,
9- metil-decil-, 4-etil-nonil-, 3,5-dimetil-nonil-,
3- propil-oktil-,5-etil-4-metil-oktil-, dodecil-,
I- metil-undecil-, 10-metil-undecil-, 3-etil-decil-, 5-propil-nonil-, 3,5-dietil-oktil-, tridecil-,
II- metil-dodecil-, 7-etil-undecil-, 4-propil-decil-, 5-etil-3-metil-decil-, 3-pentil-octil-, tetradecil-, 12-metil-tridecil-, 8-etil-dodecil-, 6-propil-undecil-, • · · ··· • · · · • · · · ♦♦ ·· ···
4- butil-decil-, 2-pentil-nonil-, pentadecil-, 13-metil-tetradecil-, 10-etil-tridecil-, 7-propil-dodecil-,
5- etil-3-metil-dodecil-, 4-pentil-decil-, hexadecil-, 14-metil-pentadecil-, 6-etil-tetradecil-, 4-propil-tridecil-, 2-butil-dodecil-, heptadecil-, 15-metilhexadecil-, 7-etil-pentadecil-, 3-propil-tetradecil-, 5-pentil-dodecil-, oktadecil-, 16-metil-heptadecil-, 5-propil-pentadecil-, nonadecil-, 17-metil-oktadecil-,
4-etil-heptadecil-, ikozil, 18-metil-nonadecil- és 3-etil-oktadecilcsoport, de különösen előnyösek az 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, és a leginkább előnyös a metil- és az etilcsoport;
3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoportok, például a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptilcsoport;
az aromás részben 6-14 szénatomot tartalmazó aralkilcsoportok, amelyek szubsztituáltak lehetnek, előnyösen az arilrészben, vagy pedig szubsztituálatlanok lehetnek, és ha szubsztituálva vannak, akkor legalább egy helyettesítőt hor1 2 hozhatnak, éspedig az R és R csoportok jelentésénél korábban említett csoportok vagy atomok valamelyikét, az ilyen aralkilcsoportokra példaképpen megemlíthetjük a benzil-, fenetil-,
1- fenetil-etil-, 3-fenil-propil-, 2-fenil-propil-, 1-naftil-metil-, 2-naftil-metil-, 2-(1-naftil)-etil-, 2-(2-naftil)-etil-, benzhidril- (azaz difenil-metil-), trifenil-metil-, bis^orto-nitro-fenil)-metil-, 9-antril-metil-, 2,4,6-trimetil-benzil-, 4-brom-benzil-, 2-nitrobenzil-, 4-nitro-benzil-,
2- nitro-benzil-, 4-metoxi-benzil- és a piperonilcsoportot, .ί ··*· .··, ···· ··«· : ···. · ··· ezek közül előnyösnek tartjuk a benzil- és a fenetilcsoportot;
2-6 szénatomot tartalmazó alkenilcsoportok, előnyösen az allil- és a 2-metil-allilcsoport;
6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportok, különösen a fenil vagy naftilcsoport, előnyösen a fenilcsoport, mely fenilcsoport helyettesítetlen vagy helyettesített, előnyösen legalább egy 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal helyettesített lehet, példaképpen a fenil-, tolil- vagy metoxi-fenilcsoportot említhetjük ;
fenacilesöpörtök, amelyek helyettesítetlenek vagy legalább egy szubsztituenssel helyettesítettek lehetnek, és • 1 2 ez a helyettesítő R és R szubsztituensek jelentésében említett csoport vagy atom lehet, példaképpen megemlíthetjük magát a fenacilcsoportot vagy a para-bróm-fenacilcsoportot;
ciklusos és aciklusos terpenilcsoportok, így például a geranil-, neril-, linalil-, fitil-, mentil- (különösen a méta- és para-mentil), tujil-,caril-, pinanil-, bornil-, norcaril-, norpinanil-, norbornil-, mentenil-, camfenil- és a norbornenilcsoport;
terpenil-carbonil-oxi-alkil- és terpeni1-oxi-karboni1-oxi-alkilcsoportok, amelyeknél a terpenilcsoport a fentiekben példaszerűen említett csoportok valamelyike lehet, de előnyösen ciklusos terpenilcsoport, példaképpen megemlíthetjük az 1-(mentil-oxi-karbonil-oxi)-etil-, l-(mentil-carbonil-oxi)-etil~, mentil-oxi-karbonil-oxi-metil-, mentil-karbonil-oxi-metil-, l-(3-pinanil-oxi-karbonil-oxi)-etil-, l-(3-pinanil-karbonil-oxi)-etil-, 3-pinanil-oxi.J J·** ···· ··«* • *’*. <·· ·* ··* * ***** · ··’ ... ». ...
-karbonil-oxi-metil- és 3-pinanil-carbonil-oxi-metilcsoportot;
az alkoxirészben 1-6, előnyösen 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-metilcsoportok, amelyek maguk is szubsztituálva lehetnek egyetlen szubsztituálatlan alkoxicsoporttal, így például a metoxi-metil-, etoxi-metil-, propoxi-metil-, izopropoximetil-, butoxi-metil- és a metoxi-etoxi-metilcsoportok;
az alkoxirészben 1-6, előnyösen 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-metilcsoportok, így például a metoxi-karbonil-metil-, etoxi-karbonil-metil-, propoxi-karbonil-metil-, izopropoxi-karbonil-metil- és a butoxi-karbonil-metilcsoport, ezek közül előnyös a metoxi-karbonil-metil- és az etoxi-karbonil-metilcsoport;
alifás acil-oxi-metilcsoportok, amelyeknél az acilcsoport előnyösen alkanoilcsoport és különösen előnyösen 2-6 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport, így például az acetoxi-metil-, propionil-oxi-metil-, butiril-oxi-metil-, izobutiril-oxi-metil- és a pivaloil-oxi-metilGsoport, ezek közül előnyös a pivaloil-oxi-metilcsoport;
hosszabb szénláncú alifás acil-oxi-alkilcsoportok, amelyeknél az acilcsoport előnyösen alkanoilcsoport és különösen előnyösen 2-6 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport, továbbá az alkilrész 2-6, előnyösen 2-4 szénatomot tartalmaz, így például az 1-pivaloil-oxi-etil-, 1-acetoxi-etil-, 1-izobutiril-oxi-etil-,
1- pivaloil-oxi-propil-, 2-metil-l-pivaloil-oxi-propil-,
2- pivaloil-oxi-propil-, 1-izobutiril-oxi-etil-, 1-izobutiril-oxi-propil-, 1-acetoxi-propil-, l-acetoxi-2-metil-propil-, 1-propionil-oxi-etil-, 1-propionil-oxi-propil-, 2-acetoxi-propil és 1-butiril-oxi-etilcsoport;
···· ···· • · · · · ' · • ··· · · · ··· • · · · · · · ······ ·· · · ···
- 12 alkoxi-karbonil-oxi-alkilcsoportok, különösen l-(alkoxi-karbonil-oxi )-etilcsoportok, amelyeknél az alkoxirész 1-10, 1-6 és különösen előnyösen 1-4 szénatomot tartalmaz, továbbá az alkilrész 1-6, előnyösen 1-4 szénatomot tartalmaz, így például az 1-metoxi-karbonil-oxi-etil-, 1-etoxi-karboni1-oxi-etil-, 1-propoxi-karbonil-oxi-etil-, 1-izopropoxi-karbonil-οχί-etil-, 1-butoxi-karbonil-oxi-etil-, 1-izobutoxikarbonil-oxi-etil-, 1-szek-butoxi-karbonil-oxi-etil-, 1-terc-butoxi-karbonil-oxi-etil-, l-(l-etil-propoxikarbonil-oxi )-etil- és 1-(1,1-dipropil-butoxi-karbonil-oxi)-etilcsoport, továbbá más alkoxi-karbonil-alkilcsoportok, amelyeknél mind az alkoxi-, mind az alkilcsoport 1-6, előnyösen 1-4 szénatomot tartalmaz,1 így például a 2-metill-(izopropoxi-karbonil-oxi)-propil, 2-(izopropoxi-karbonil-oxi)-propil-, izopropoxi-karbonil-oxi-metil-, terc-butoxi-karbonil-oxi-metil-, metoxi-karbonil-oxi-metil- és az etoxi-karbonil-oxi-metilcsoport, ezek közül előnyös az 1-metoxi-karbonil-oxi-etil- és az 1-etoxi-karbonil-oxi-etilcsoport;
(5-alkil- vagy 5-fenil- 2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-alkilcsoportok, amelyeknél az alkilcsoport vagy mindegyik alkilcsoport (ezek azonosak vagy eltérőek lehetnek) 1-6 szénatomot, előnyösen 1-4 szénatomot tartalmaz, továbbá a fenil1 2 csoport adott esetben helyettesítve lehet R és R jelentésében korábban megadott csoportok és atomok közül legalább eggyel, így például megemlíthetjük az (5-alkil- vagy 5-fenil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metilcsoportokat, különösen az (5-metil-2-oxi-l,3-dioxolén-4-il)-metil, • ·
- 13 (5-fenil-2-oxi-l,3-dioxolén-4-il)-metil-, (5-izopropil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metil-, ( 5-tere -butil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metil- és az l-(5-metil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-etilcsoportot, előnyösnek tartjuk az (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metil- és az (5-fenil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metilcsoportot; és egyéb csoportok különösen in vivő könnyen eltávolítható csoportok, így például a ftalidil-, indanil- vagy a 2-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-l,3-benzodioxolén-4-il-csoport.
A fentiekben felsorolt csoportok közül különösen előnyösnek tartjuk az 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat és az in vivő könnyen eltávolítható csoportokat, különösen előnyösen a pivaloil-metil-, metoxi-karbonil-metil-, etoxi-karbonil-metil-, 1-metoxi-karbonil-oxi-etil-, 1-etoxi-karbonil-oxi-etil-, (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metil-, (5-fenil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metil- és a ftalidilcsoportot, de a leginkább előnyösen az 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat.
A találmány szerinti vegyületek sókat is képezhetnek egy kationnal, például a következő kationok valamelyikével: fématomokból, különösen alkálifématomokból, így például nátrium-, kálium- vagy lítiumatomokból; alkáliföldfématomokból, így például kalcium- és báriumatomokból; és egyéb fématomokból, így például vas-, magnézium- és alumíniumatomokból leszármaztatható kation;
ammóniumcsoport;
trialkil-aminokból, így például trietil-aminból vagy trimetil-aminból, vagy más szerves bázisokból, így például • · ···· ···· • · · • · « · · · • · · · • · * · · · ·
- 14 prokainból, dibenzil-aminból, fenetil-aminból, 2-fenil-etil-benzil-aminból, etanol-aminból, dietanol-aminból, egy polihidroxi-alkil-aminból vagy N-metil-glükoz-aminból leszármaztatható kation; és bázikus aminosavak, így például lizin, arginin, ornitin vagy hisztidin.
A fentiek közül előnyösnek tartjuk az alkálifémekkel vagy a bázikus aminosavakkal képzett sókat.
Ráadásul az (la) általános képletű észterek savaddiciós sókat képezhetnek például a következő savakkal:
ásványisavak, különösen halogén-hidrogének, így például hidrogén-klorid, hidrogén-fluorid, hidrogén-bromid vagy hidrogén-jodid, vagy egyéb ásványi savak, így például kénsav, salétromsav, perklórsav, szénsav vagy foszforsav;
szerves karbonsavak, így például oxálsav, maleinsav, borostyánkősav, fumársav, bórkősav vagy citromsav;
szulfonsavak, például alkán-szulfonsavak vagy halogén-alkán-szulfonsavak, így például metán-szulfonsav, trifluor-metán-szulfonsav vagy etán-szulfonsav , vagy aril-szulfonsavak, így például benzol-szulfonsav vagy p-toluol-szulfonsav; és savas aminosavak, így például glutaminsav vagy aszparáginsav.
A felsoroltak közül előnyösnek tartjuk az ásványi savakkal vagy szerves karbonsavakkal képzett sókat.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek közül a kettőskötést tartalmazók cisz- és transz-izomerek formájában lehetnek. Ráadásul ezek a vegyületek egy vagy több aszimmetrikus szénatomot tartalmazhatnak, és így optikai izo15 • · · · · · « • ··· · · · «·· • · · · · · · «····· ·· ·· ··· merek formájában lehetnek. Bár mindezeket az izomereket egyetlen képlettel jellemezzük, szakember számára érthető, hogy a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük mind az egyes elkülönített izomereket, mind ezek keverékeit, beleértve a racemátokat is. Ha sztereospecifikus szintézis módszereket alkalmazunk, akkor az egyes izomerek közvetlenül előállíthatok, másrészt ha izomerek elegyét állítottuk elő, ezekből az egyes izomereket szokásos rezolválási módszerekkel elkülöníthetjük.
Az (I) általános képletű vegyületek egy előnyös csoportját alkotják az (I') általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik és észtereik. Az (I1) általános képletben r\ r\ R^ és R^ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy halogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-, trifluor-metilvagy nitrocsoportot jelent. Ezekre a helyettesítőkre példaképpen ugyanazokat a csoportokat és atomokat említhetjük,
2 amelyekre R és R jelentésénél utaltunk.
Az (I) általános képletű vegyületek egy további előnyös csoportját alkotják az (I) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik és észtereik. Az (I) általános képletben A, m és n jelentése a korábban megadott, azzal a megkötéssel, hogy A jelentése viniléncsoporttól g o eltérő, míg R és R egymástól függetlenül halogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1-4 szénatomot
9 tartalmazó alkoxicsoportot jelent. R és R helyettesítők jelentésében előforduló csoportokra és atomokra ugyanazokat
2 a példákat említhetjük, mint amelyeket R és R vonatkozásában már ismertettünk.
*
- 16 Az (I) általános képletű vegyületek további előnyös csoportjait alkotják azok az (I) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik és észtereik, amelyeknél a helyettesítők jelentése a következő:
2 (a) R és R egymástól függetlenül halogénatomot jelent;
(b) A jelentése 2-7 szénatomot tartalmazó alkilén- vagy vagy 3 szénatomot tartalmazó alkeniléncsoport;
(c) m és n értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1; és (d) észterek esetén az észterképző csoport 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy in vivő könnyen lehasítható észtercsoport.
Az említett vegyületek közül különösen előnyösek azok, amelyeknél a fenti (a)-(d) pontokban foglalt feltételek egyidejűleg teljesülnek.
Méginkább előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik és észtereik, amelyeknél a helyettesítők jelentése a következő:
2 (e) R és R egymástól függetlenül fluor- vagy klóratomot jelentj-
Cf) A jelentése 3 vagy 5 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport;
(g) észterek esetén az észterképző csoport 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport.
Ezek közül a vegyületek közül is különösen előnyösek
2 azok, amelyeknél R és R jelentése a fenti (e) pontban megadott, A jelentése a fenti (f) pontban megadott, m és n jelentése a fenti (c) pontban megadott, illetve ezeknek a vegyületeknek a sói és a fenti (g) pontban megadott észterei.
* ··« • · ·
| - 17 - |
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületekre specifikus példaként az (1-1) és (1-2) képletekkel azonosítható vegyületeket említjük. Az utóbbi képletekben a szubsztituens-csoportokat az 1. és 2. táblázatban adjuk meg, azaz az 1. táblázatban az (1-1) általános képletű vegyületeket és a 2. táblázatban az (1-2) általános képletű vegyületeket soroljük fel. Ezek a táblázatokban a következő rövidítéseket használjuk:
| Bu | buti lesöpört |
| iBu | izobutilcsoport |
| Bz | benzilcsoport |
| Dox | (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metilcsoport |
| Et | etilcsoport |
| Etc | etoxi-karbonilcsoport |
| Me | metilcsoport |
| Pdox | (5-fenil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metilcsoport |
| Ph | fenilcsoport |
| Pi v | pivaloilcsoport |
| Pr | propilcsoport |
| iPr | izopropilcsoport |
- 18 1. Táblázat
A vegyület sorszáma:
| R4 | R5 | R7 | R10 | |
| 1-1. | 4-F | H | 4-F | H |
| 1-2. | 4-C1 | H | 4-C1 | H |
| 1-3. | H | H | H | Me |
| 1-4. | H | H | H | Et |
| 1-5. | 4-F | H | H | Me |
| 1-6. | 4-F | H | H | Et |
| 1-7. i | 4-C1 | H | H | Me |
| 1-8. | 4-C1 | H | H | Et |
| 1-9. | 4-C1 | H | H | Ph |
| 1-10. | 4-Me | H | H | Et |
| i-ii. | 4-MeO | H | H | Et |
| 1-12. . | 4-CF3 | H | H | i_Pr |
| 1-13. | 4-CF3 | H | H | iBu |
| 1-14. | 4-NO2 | H | H | Bz |
| 1-15. | 4-F | H | 4-F | Me |
| 1-16. | 4-F | H | 4-F | Et |
| 1-17. | 4-C1 | H | 4-C1 | Me |
| 1-18. | 4-C1 | H | 4-C1 | Et |
| 1-19, | 2-F | H | 4-F | Me |
| 1-20. | 2-F | H | 4-F | Et |
| 1-21. | 2-C1 | H | 4-F | Me |
| 1-22. | 2-C1 | H | 4-F | Et |
| 1-23. | 2-C1 | H | 4-C1 | Et |
| 1-24. | 3-C1 | H | 4-C1 | ' Me |
| 1-25. | 2-C1 | 4-C1 | H | Me |
| 1-26. | 3-C1 | 4-C1 | H | Et |
| 1-27. | 3-C1 | 4-C1 | H | iPr |
··· ·· ···· ···· • · • · · ···
- 19 2. Táblázat
A v e g y ü 1 e t sorszáma: (R8) (R9) a ' 'm ' 'n
R10
| 2-1- | H | H | -(CH 2)3- | H |
| 2-2· | H | H | -(ch 2)3- | Me |
| 2-3- | H | H | -(ch 2)3- | Et |
| 2-4. | H | H | -(CH2)5- | H |
| 2-5. | H | H | -(ch 2)5- | Me |
| 2-6. | H | H | -(ch 2)5- | Et |
| 2-7. * | H | H | -(CH2)7- | H |
| 2-8· | H | H | -(ch2)7- | Et |
| 2-9. | H | H | -ch2ch- Me | Et |
| 2-10. | H | H | -(CH2)2CH- 1 Me | Et |
| 2-11. | H | H | -(CH2)4CH- 1 Me | Et |
| 2-12. | H | H | -(CH2)3CH=CH- | Et |
| 2-13. | H | 4-C1 | -(CH2)3- | H |
| 2-14. | H | 4-C1 | -(CH2)3- | Me |
| 2-15. | H | 4-C1 | -(ch2)3- | Et |
| 2-16. | H | 4-C1 | -(CH2)5- | H |
| 2-17- | H | 4-C1 | -(CH2)5- | Et |
| 2-18. | H | 4-C1 | -(ch 2)5- | Me |
| 2-19. | H | 4-C1 | -(ch2)7- | Et |
| 2-20· | H | 4-C1 | -ch2ch- | Et |
Me • · · · · ······ ·· • · • · · • ··
- 20 2. Táblázat folytatása
A vegyület sorszáma:
R10
| 2-21, | H | 4-C1 | -(CH2)2CH- 1 | Et |
| I Me | ||||
| 2-22. | H | 4-C1 | -(CH2)4CH- I | .iPr |
| 1 Me | ||||
| 2-23. | H | 4-C1 | -(CH2)4CH- | Et |
| Me | ||||
| 2-24· | H | 4-C1 | -(CH2)3CH=CH- | Et |
| 2-25- | 4-C1 | 4-C1 | -(ch2)2- | H |
| 2-26. | 4-C1 | 4-C1 | -(ch2)2- | Me |
| 2-27. | 4-C1 | 4-C1 | -(CH2)2- | Et |
| 2-28. | 4-C1 | 4-C1 | -(CH2)2- | Pr |
| 2-29. | 4-C1 | 4-C1 | -(CH2)2- | Bu |
| 2-30. | 4-C1 | 4-C1 | -(CH2)3- | H |
| 2-31. | 4-C1 | 4-C1 | -(CH2)3- | Me |
| 2-32. | 4-C1 | 4-C1 | -(CH2)3- | Et |
| 2-33. | 4-C1 | 4-C1 | -(ch2)3- | Pr |
| 2-34. | 4-C1 | 4-C1 | -(CH2)3- | iBu |
| 2-35. | 4-C1 | 4-C1 | -(ch2)5- | H |
| 2-36. | 4-C1 | 4-C1 | -(CH2)5- | Me |
| 2-37. | 4-C1 | 4-C1 | -(ch2)5- | Et |
| 2-38. | 4-C1 | 4-C1 | -(CH2)7- | H |
| 2-39. | 4-C1 | 4-C1 | -(ch2)7- | Me |
| 2-40. | 4-C1 | 4-C1 | -(CH2)7- | Et |
| 2-41- | 4-C1 | 4-C1 | -(ch2)7- | Pr |
| 2-42. | 4-C1 | 4-C1 | -ch2ch- | Me |
Me ··· * · · · · · · ··· ··· ·· ·· ···
2. Táblázat folytatása
A vegyület sorszáma :
(R9)n A
| 2-43. | 4-C1 | 4-C1 | -CH2CH- 1 | Et |
| 2-44. | 4-C1 | 4-C1 | 1 Me -(CH2)2CH- | Me |
| 2-45. | 4-C1 | 4-C1 | Me -(CH2)2CH- I | Et |
| 2-46. | 4-C1 | 4-C1 | 1 Me -(CH2)4CH- I | Et |
| 2-47. | 4-C1 | 4-C1 | 1 Me -(CH2)3CH=CH- | Et |
| 2-48. | H | 4-F | -(CH2)2- | H |
| 2-49. | H | 4-F | -(ch2)2- | Me |
| 2-50. | H | 4-F | -ích2)2- | Et |
| 2-51. | H | 4-F | -(ch2)2- | iPr |
| 2-52. | H | 4-F | -(CH2)3- | H |
| 2-53. | H | 4-F | -(ch2)3- | Me |
| 2-54. | H | 4-F | -(ch2)3- | Pr |
| 2-55- | H | 4-F | -(ch2)5- | H |
| 2-56. | H | 4-F | -(ch 2)5- | Me |
| 2-57. | H | 4-F | -(ch2)5- | Et |
| 2-58. | H | 4-F | -(CH2)7- | H |
| 2-59. | H | 4-F | -(CH2)7- | Me |
| 2-60 . | H | 4-F | -(CH2)7- | Et |
| 2-61- | H | 4-F | -(ch2)7- | Pr |
| 2-62 · | H | 4-F | -ch2ch | Et |
Me ··· • · · ♦ • · · · · · • · · · · t ······ ·· ·· *«·
- 22 2. Táblázat folytatása
A veqyület sorszáma:
R10
| 2-63. | H | 4-F | -(CH2)2CH- | Et |
| 2-64. | H | 4-F | | Me -(CH2)4CH- I | Et |
| 2-65. | H | 4-F | 1 Me -(CH2)3CH=CH- | Et |
| 2-66. = | 4-F | 4-F | -(ch2)2- | H |
| 2-67. | 4-F | 4-F | -(Ch2)2- | Me |
| 2-68. | 4-F | 4-F | -(ch2)2- | Et |
| 2-69. | 4-F | 4-F | -(CH2)2- | Pr |
| 2-70. | 4-F | 4-F | -(CH2)3- | H |
| 2-71. | 4-F | 4-F | -(ch2)3- | Me |
| 2-72. | 4-F | 4-F | -(ch2)3- | Et |
| 2-73. | 4-F | 4-F | -(ch2)3- | iPr |
| 2-74 . | 4-F | 4-F | --(Ch2)3- | iBu |
| 2-75. | 4-F | 4-F | -(ch2)5- | H |
| 2-76. | 4-F | 4-F | -(ch2)5- | Me |
| 2-77. | 4-F | 4-F | -(ch2)5- | Et |
| 2-78. | 4-F | 4-F | -(ch2)5- | Pr |
| 2-79. | 4-F | 4-F | -(Ch2)7- | H |
| 2-80· | 4-F | 4-F | -(CH2)7- | Me |
| 2-81. | 4-F | 4-F | -(ch2)7- | Et |
| 2-82. | 4-F | 4-F | -(Ch2)7- | Pr |
| 2-83. | 4-F | 4-F | -ch2ch- | H |
Me • · · • · · · ······ «· · · ···
2. Táblázat folytatása
A vegyület
| sorszáma: | (*8)m | <r9>h | A | R10 |
| 2-84. | 4-F | 4-F | -CH2CH- Me | Me |
| 2-85. | 4-F | 4-F | -ch2ch- Me | Et |
| 2-86. | 4-F | 4-F | -(CH2)2CH- 1 Me | H |
| 2-87. | 4-F | 4-F | -(CH2)2CH- Me | Me |
| 2-88. | 4-F | 4-F | -(CH2)2CH- 1 · Me | Et |
| 2-89. | 4-F | 4-F | -(CH2)4CH- 1 Me | H |
| 2-90. | 4-F | 4-F | -(CH2)4CH- 1 Me | Et |
| 2-91. | 4-F | 4-F | -(CH2)3CH=CH- | Et |
| 2-92. | 4-F | 4-F | -CH=C- 1 Me | Et |
| 2-93. | 4-F | 4-F | -CH=C- 1 ch2czch | Et |
| 2-94. | 4-F | 4-F | -CH=CH-CH=CH- | Et |
| 2-95. | 4-F | 4-F | -(CH2)2CH=CH- | Et |
• ···· ·« ··*· ···« • · · « · ♦ ♦ • ··· ·« · ··· • · · · · · · ······ ·· ·· ·«·
2. Táblázat folytatása
A vegyület sorszáma:
R10
| 2-96. | 4-F | 4-F | -(CH2)2CH=C- I | Et |
| 2-97. | 4-F | 4-F | 1 Me -(CH2)3CH=C- | Et |
| 2-98. | 4-F | 4-F | Me -(CH2)3CH=CH-CH=CH- | Et |
| 2-99. - | 4-F | 4-F | -(CH2)4CH=CH- | Et |
| 2-100. | 4-F | 4-F | -CH2-CH=CH-CH=CH- | Et |
| 2-101. | 4-F | 4-F | -ch2-ch- | Et |
| 2-10,2. | 4-F | 4-F | Et -ch2-ch- | Et |
| 2-103. | 4-F | 4-F | 1 C3H7 -(CH 2)6- | Et |
| 2-104. | 4-F | 4-F | _(CH2)3-CH- 1 | Et |
| 2-105. | H | 4-Ne | 1 Me -(CH2)2- | H |
| 2-106. | H | 4-Me | -(ch2)2- | Et |
| 2-107. | H | 4-Me | -(CH2)3- | H |
| 2-108. | H | 4-Me | -(ch2)3- | Me |
| 2-109. | H | 4-Me | -(CH2)3- | Et |
| 2-110. | H | 4-Me | -(CH2)5- | H |
| 2-111. | H | 4-Me | -(CH2)5- | Me |
| 2-112. | H | 4-Me | -(ch 2)5- | Et |
| 2-113. | H | 4-Me | -(ch2)7- | H |
| 2-114. | H | 4-Me | -(ch2)7- | Me |
• · ··· “2 5“
2. Táblázat folytatása
A vegyület sorszáma:
R10
| 2-115, | H | 4-Me | -(cn2)7- | Et |
| 2-116. | H | 4-Me | -CH2-CH 1 Me | H |
| 2-117. | H | 4-Me | -ch2-ch 1 Me | Me |
| 2-118. i | H | 4-Me | -CH2-CH- Me | Et |
| 2-119. | H | 4-Me | -(CH2)2-CH- 1 Me | Et |
| 2-120. | H | 4-Me' | -(CH2)4-CH- 1 Me | Et |
| 2-121. | H | 4-Me | -(CH2)3CH=CH- | Et |
| 2-122. | H | 4-Me | -CH=C- 1 Me | Et |
| 2-123. | 4-Me | 4-Me | -(ch2)2- | H |
| 2-124 . | 4-Me | 4-Me | -(CH2)2- | Et |
| 2-125. | 4-Me | 4-Me | -(ch2)3- | Me |
| 2-126, | 4-Me | 4-Me | -(CH2)3- | Et |
| 2-127. | 4-Me | 4-Me | -(ch 2)3- | iPr |
| 2-128. | 4-Me | 4-Me | -(ch 2)5- | Me |
| 2-129. | 4-Me | 4-Me | -(ch2)5- | Et |
| 2-130. | 4-Me | 4-Me | -(CH2)7- | Me |
| 2-131. | 4-Me | 4-Me | -(CH2)7- | Et |
- 2 6 2. Táblázat folytatása
A vegyület
| sorszáma: | (R8) | 9 (R )n | A | R10 |
| 2-132. | 4-Me | 4-Me | -CH2C- 1 Me | Et |
| 2-133. | 4-Me | 4-Me | -(CH2)2CH- 1 Me | Et |
| 2-134. | 4-Me | 4-Me | -(CH2)4CH Me | Et |
| 2-135. | 4-Me | 4-Me | -(CH2)3CH=CH- | Et |
| 2-136. | 4-Me | 4-Me | -CH=C- 1 Me | Et |
| 2-137. | H | 4-OMe | -(ch2)2- | Et |
| 2-138. | H | 4-OMe | -(ch2)3- | Et |
| 2-139. | H | 4-OMe | -(ch2)5- | Et |
| 2-140. | H | 4-OMe | -(CH2)2CH 1 Me | Et |
| 2-141. | 4-OMe | 4-OMe | -(CH2)3- | Et |
| 2-142. | H | H | -CH2-CH=CH- | Et |
| 2-143. | H | 4-C1 | -CH2-CH=CH- | Et |
| 2-144. | H | 4-F | -ch2-ch=ch- | Et |
| 2-145. | H | 4-Me | -CH2-CH=CH- | Et |
| 2-146. | 4-F | 4-F | -CH2-CH=CH- | Et |
| 2-147. | H | 2-C1 | -(ch2)3- | Et |
| 2-148. | H | 2-C1 | -(ch2)5- | Et |
| 2-149. | H | 2-F | -(ch2)3- | Et |
| 2-150. | H | 2-F | -(ch2)5- | Et |
• ·
2. Táblázat folytatása
| A vegyület sorszáma: | (R8 ) ' 'm | (R\ |
| 2-151. | H | 3-F |
| 2-152. | H | 3-F |
| 2-153. | 4-F | 2-F |
| 2-154. | 4-F | 2-F |
| 2-155. | 4-F | 2-C1 |
| 2-156. | 4-F | 2-C1 |
| 2-157. ; | H | 2,4-diCl |
| 2-158. | H | 2,4-diCl |
| 2-159- | H | 3,5-diCl |
| 2-160. | H | 3,5-diCl |
| 2-161. | H | 3,4-diCl |
| 2-162. | H | 3,4-di.Cl |
| 2-163. | H | 2,5-diCl |
| 2-164. | H | 2,5-diCl |
| 2-165. | H | 3,4-diF |
| 2-166. | H | 3,4-diF |
| 2-167. | H | 2,5-diF |
| 2-168. | H | 2,5-diF |
| 2-169. | H | 2,6-diF |
| 2-170. | H | 2,6-diF |
| 2-171. | 4-C1 | 3,5-diCl |
| 2-172. | 4-C1 | 3,5-diCl |
| 2-173. | 4-F | 3,5-diCl |
| 2-174. | 4-F | 3,5-diCl |
| 2-175. | 4-OMe | 3,5-diCl |
| 2-176. | 4-OMe | 3,5-diCl |
| 2-177. | 4-Me | 3,5-diCl |
| A | R10 |
| -(ch2)3- | Et |
| -(CH2)5- | Et |
| -(ch2)3- | Et |
| -(ch2)5- | Et |
| -(CH2)3- | Me |
| -(CH2)5- | Et |
| -(CH2)3- | Et |
| -(Ch 2)5- | Et |
| -(ch2)3- | Et |
| -(ch2)5- | Et |
| -(CH2)3- | Et |
| -(CH2)5- | Et |
| -(Ch 2)3- | Et |
| -(CH2)5- | Et |
| -ích2)3- | Et |
| -(CH2)5- | Et |
| -(ch2)3- | Et |
| -(Ch2)5- | Et |
| -(CH2)3- | Et |
| -(ch 2)5- | Et |
| -(CH2)3- | Et |
| -(Ch2)5- | Et |
| -(ch2)3- | Et |
| -(CH2)5- | Et |
| -(ch2)3- | Et |
| -(ch2)5- | Et |
| -(CH2)3- | Et |
·· · < · *· • ··· ·· · ··« • ♦ · · · · · ♦ ·· ··· ·· ·· ···
28“
2. Táblázat folytatása
| vegyület sorszáma: | Λιη | A | R10 | |
| 2-178. | 4-Me | 3,5-diCl | -(ch2)5- | Et |
| 2-179. | 4-F | 4-F | -(ch2)3- | Pr |
| 2-180. | 4-F | 4-F | -(ch2)3- | Bu |
| 2-181. | 4-F | 4-F | -(ch2)3- | EtcCH2- |
| 2-182. . | 4-F | 4-F | -(ch2)3- | PivOCH2- |
| 2-183. | 4-F | 4-F | -(ch2)3- | 1-EtcOEt- |
| 2-184. | 4-F | 4-F | -(ch2)3- | Dox |
| 2-185. | 4-F | 4-F | -(ch2)3- | Pdox |
.: :··· .··, ···; :··· • *·· ·· · ··· • · * · · · · ··· ··· ·· ·· ···
Az 1. és 2. táblázatokban felsorolt vegyület közül előnyösek a következő vegyületek: 1-3., 1-4., 1-7., 1-8.,
| 1-15., | , 1-16., | 1-19. , | 1-20., 2-1., | 2-2., 2-3., 2- | 14., 2-15., |
| 2-32.. | , 2-49., | 2-50. , | 2-51., 2-53., | 2-54., 2-67. , | 2-68., |
| 2-70.. | , 2-71., | 2-72. , | 2-73., 2-74., | 2-76., 2-77., | 2-81., |
| 2-84.; | , 2-85., | 2-88. , | 2-90., 2-91., | 2-92., 2-93., | 2-94., |
| 2-95.: | , 2-96., | 2-97. , | 2-98., 2-99., | 2-102., 2-104 | ., 2-108., |
| 2-109. | . , 2-142 | ., 2-143 | ., 2-144., 2- | 145., 2-146., | 2-149., 2-150., |
| 2-151. | ., 2-152 | ., 2-153 | ., 2-154., 2- | 155., 2-156., | 2-165., 2-166., |
| 2-179. | ., 2-180 | ., 2-181 | ., 2-183., 2- | 184. és 2-185. | Ezek közül |
is különösen előnyösek a következőkben felsorolt vegyület, valamint sóik:
1-15.3-(1 -/2-bisz(4-fluor-fenil)-metoxi-etil7-4-piperidilJ-akrilsav-metil-észter;
1- 16. 3-{l-/2-bisz(4-fluor-fenil)-metoxi-etil7-4-piperidil}-ak- rilsav-etil-észter;
2- 71. 4-{l-/2-bisz(4-fluor-fenil)-metoxi-etil7-4-piperidilj-
-vajsav-metil-észter;
2-72. 4 -{'l-/2-bisz(4-f luor-fenil)- metoxi- éti 17 -4-piperidilj-vajsav-etil-észter;
2-76. 6-{l-/2-bisz(4-fluor-fenil)-metoxi-etil7-4-piperidil}-hexánsav-metil-észter;
2-77. 6-(l-/2-bisz(4-fluor-fenil)-metoxi-etil7-4-piperidilj-hexánsav-etil-észter;
2-81. 8-{l-/2-bisz(4-fluor-fenil)-metoxi-etil7-4-piperidilj-oktánsav-etil-észter;
2-84. 3-[l-/2-bisz(4-fluor-fenil)-metoxi-etil7-4-piperidilJ -2-metil-propionsav-metil-észter;
• · · · · • · · · · · · • · · · ·· · ··· • · · · · · · ······ ·· ·· ···
- 30 2-85. 3-£l-/2-bisz(4-fluor-fenil)-metoxi-etil7-4-piperidilJ-2-metil-propionsav-etil-észter;
2-90. 6-{l-/2-bisz(4-fluor-fenil)-metoxi-etil7-4-piperidi]3-2-metil-hexánsav-etil-észter;
2-91. 6-{l-/2-bisz(4-fluor-fenil )-metoxi-etil7-4-piperidil] -2-hexánsav-etil-észter;
2-153. 4-£1-/2-(2,4'-difluor-benzhidril-oxi)-etil7-4-piperidilj-vajsav-etil-észter;
2-154. 6-£1-/2-(2,4'-difluor-benzhidril-oxi)-éti 17-4-piperidili-hexánsav-etil-észter;
2-179. 4-£l-/2-bisz(4-fluor-fenil)-metoxi-etil7-4-piperidil}vajsav-propil-észter;
2-180. 4- l-/2-bisz(4-fluor-fenil)-metoxi-etil7-4-piperidil vajsav-butil-észter.
A találmány szerinti vegyületek előállíthatok az ilyen típusú vegyületek előállítására a szakirodalomból jól ismert módszerekkel. így például általában előállíthatok ezek a vegyületek úgy, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet valamely (III) általános képletű vegyülettel a képletekben
R , R , m és n jelentése az (I) általános képletnél megadott, rH jelentése hidrogénatom vagy észtercsoport, célszerűen R^ jelentésénél megadott észtercsoport, és (i) Z jelentése halogénatom és Z jelentése (IV) általános képletű csoport, vagy (ii) jelentése (V) általános képletű csoport, és
Z jelentése (VI) általános képletű csoport, vagy • · ·
- 31 1 2 (iii) Z jelentése (VII) képletű csoport és Z jelentése (VIII) általános képletű csoport, továbbá
2
R jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy 3 vagy 4 szénatomot tartalmazó alkinilcsoport, célszerűen propalgil- vagy 2-butilcsoport,
B jelentése közvetlen szén-szénkötés, 1-4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport vagy 2-4 szénatomot tartalmazó alkeniléncsoport, jelentése 1-7 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport vagy 2-7 szénatomot tartalmazó alkeniléncsoport, és p értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4 reagáltatunk.
jelentésében a halogénatom előnyösen klór-, brómvagy jódatom.
Kívánt esetben a piperidincsoporthoz kapcsolódó oldalláncban előforduló bármely kettős- vagy hármas szén-szénkötés hidrogénezhető és/vagy - ha R^ jelentése hidrogénatom az így kapott vegyület észterezhető és/vagy - ha jelentése észtercsoport - az így kapott vegyület hidrolizálható.
Közelebbről a találmány szerinti vegyületek előállíthatjuk A., B. és C. reakcióvázlatokban bemutatott módon. Ezekben a reakcióvázlatokban r1, R^, m, n, p, A, B, □, R^, R^ és R^ jelentése a korábban megadott,
X jelentése halogénatom, előnyösen klór-, bróm- vagy jódatom, •á
- 32 Ar' jelentése (XII) általános képletű csoport,
Ar jelentése (XIII) általános képletű csoport (az
2 utóbbi két csoportban R , R , m és n jelentése a korábban megadott),
A' jelentése (XIV) általános képletű csoport (ebben a képletben p jelentése a korábban megadott, B' jelentése közvetlen szén-szénkötés vagy 1-4 szén14 atomot tartalmazó alkiléncsoport, és R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport ), és
A jelentése (XV) általános képletű csoport (ebben a képletben R jelentése a korábban megadott es
D' jelentése 1-7 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport) .
B és D definíciójában az 1-4 szénatomot, illetve 1-7 szénatomot tartalmazó alkiléncsoportok lehetnek metiléncso portok vagy magasabb alkiléncsoport, vagy pedig alkeniléncsoport, és ezek a csoportok elegendő számú szénatomot tartalmaznak ahhoz, hogy az A csoport kialakuljon. Előnyösen B és D jelentése trimetilén-, pentametilén-, heptametilén-, -CH2CH=CH-, -(CH2)3CH=CH- vagy -(CH2)5-CH=CH-csoport.
Az A. reakcióvázlat értelmében az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (I'a) általános képletű vegyületeket állítjuk elő úgy, hogy valamely (Al) általános képletű halogénvegyületet valamely (Ali) általános képletű piperidin-származékkal reagáltatunk bázis jelenlétében közömbös oldószerben.
Az ehhez a reagál tatáshoz használt bázis jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hát• ···· ·« ··«· ···· • · · · · · · • ··« ·« ··· • · « · · · · ······ ·· · · ···
- 3 3 rányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagok molekulájának bármelyik részére. E célra tehát használhatunk bármely, a dehidrohalogénezéssel együtt járó kondenzációs reakciókhoz szokásosan használt bázist. Példaképpen megemlíthetünk ilyen bázisként alkálifém-karbonátokat, így például nátrium-karbonátot vagy kálium-karbonátot; alkálifém-hidrogén-karbonátokat, így például nátrium-hidrogén-karbonátot, vagy kálium-hidrogén-karbonátot; valamint szerves aminokat, így például trietil-amint, piridint, 4-(dimetil-amino)-piridint, N-metil-morfolint vagy 1,8-diaza-biciklo/_5,4,O7-undec-7-ént (rövidítve: DBU). Ezek közül előnyösnek tartjuk az alkálifém-karbonátok és alkálifém-hidrogén-karbonátok használatát.
A reagaltatáshoz használt oldószer jellegét illetően sincs különösebb megkötés, feltéve, hogy nem hat károsan a reakcióra vagy a kiindulási vegyöletekre, továbbá oldja az utóbbiakat, legalábbis egy bizonyos mértékben. Az e célra alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk aromás szénhidrogéneket, így például benzolt, toluolt vagy xilolt; alkoholokat, például metanolt, etanolt vagy propanolt; ketonokat, például acetont, metil-etil-ketont vagy metil-izobutil-ketont; és amidokat, különösen zsírsav-amidokat, így például dimetil-formamidot vagy dimetil-acetamidot. Ezek közül előnyösnek tartjuk a ketonok és az amidot használatát .
A reagáltatást széles hőmérsékletartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges a találmány végrehajthatósága szempontjából. Általában célszerűen szobahőmérséklet és 150 °C hőmérsékleteken, előnyösen • · · · · · • · · · · · ·
- 34 80 °C és 120 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, közelebbről a reakcióhőmérséklettől és a kiindulási anyagck jellegétől függően. Általában azonban az említett előnyös reakciókörülmények között egy óra és 30 óra, előnyösen 3 óra és 16 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
Kívánt esetben R^ helyén hidrogénatomot hordozó (I'a) általános képletű vegyületeket R^ helyén észtercsoportot hordozó vegyületek hidrolizálása útján állíthatjuk elő.
A hidrolizálási reakciót végrehajthatjuk hagyományos módon, például úgy, hogy az észtert egy bázissal (például egy alkálifém-hidroxiddal, így például nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal, vagy egy alkálifém-karbonáttal, így például nátrium-karbonáttal vagy kálium-karbonáttal) reagáltatjuk közömbös oldószerben (például egy vizes alkoholban, így például vizes metanolban vagy vizes etanolban vagy egy vizes éterben, így például vizes tetrahidrofuránban, vagy vizes dioxánban) alkalmas hőmérsékleten például szobahőmérséklet és 100 °C, előnyösen szobahőmérséklet és 80 °C közötti hőmérsékleten, rendszerint 10 perc és 24 óra, előnyösen 20 perc és 3 óra közötti reakcióidővel.
Kívánt esetben az R^^ helyén észtercsoportot hordozó (I'a) általános képletű vegyületek előállíthatok egy megfelelő rH helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyület észterezése útján, az utóbbit egy R^-X általános képletű vegyülettel - ebben a képletben R^ és X jelentése a korábban megadott - reagáltatva. Az észterezési reakciót hasonló körül9 · ·««· • · · • · · • · • · • · ··
99 9
99 9 • · · • ♦ 9
-35mények között hajthatjuk végre, mint az A. reakcióvázlat szerinti reagáltatást, hasonló reakciókörülményeket, bázisokat és oldószereket használva.
Az ennél a reagáltatásnál kiindulási vegyületként használt (Al) általános képletü vegyületek a szakirodalomból jól ismertek vagy jól ismert módszerekkel, így például a J. Med. Chem. , 23, 149 (1980) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel előállíthatok.
A B. reakcióvázlat értelmében A helyén (XVI) általános képletü csoportot vagy az A1 jelentésének megfelelő bármely csoportot (ezekben a képletekben A', B és p jelentése a korábban megadott) hordozó (I) általános képletü vegyületek, azaz a (Bili) és (Ib) általános képletü vegyületek állíthatók elő.
A B. reakcióvázlat Bl. lépése értelmében valamely (Bili) általános képletü vegyületet állítunk elő úgy, hogy valamely (BII) általános képletü foszfonát-származékot egy bázissal kezelünk, majd az így kapott karbaniont egy (BI) általános képletü aldehid-származékkal reagáltatjuk.
A karbanion előállítására szolgáló reakcióban felhasználható bázis jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a (BI), (BII) vagy (Bili) általános képletü vegyületek molekulájának bármelyik részére, így tehát felhasználhatunk bármely olyan bázist, amely az ilyen típusú foszfonát-vegyületekből karbanion képzésére alkalmas. Az ilyen típusú bázisokra példaképpen megemlíthetünk alkálifém-hidrideket, így például 1ítium-hidridet vagy nátrium-hidridet; alkil-lítium-vegyületeket, így például ··· ·· · ··· • · · · ··· ··· ·♦ ·· ···
- 36 meti 1-1ítiumot vagy butil-1ítiumot; 1ítium-alkil-amidokat, így például lítium-diizopropil-amidot vagy 1ítium-diciklohexil-amidot; és alkálifém-tartalmú szililvegyületeket, így például nátrium-1,1,1,3,3,3-hexametil-diszilazánt vagy 1ítium-1,1,1,3,3,3-hexametil-diszilazánt. A felsorolt vegyületek közül az alkálifém-hidridek előnyösek.
Az ehhez a reagáltatáshoz alkalmazott oldószer jellegét illetően sincs különösebb megkötés, feltéve, hogy nem hat károsan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, továbbá az utóbbiakat képes oldani, legalábbi egy bizonyos mértékben. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példáképpen említhetünk étereket, így például dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt; és szénhidrogéneket, előnyösen aromás szénhidrogéneket, így például benzolt vagy toluolt. Az említett oldószerek közül előnyösnek tartjuk az étereket.
A reagáltatás széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges a találmány végrehajthatósága szempontjából. Általában célszerűen a karbanion előállítására -70 °C és +50 °C, előnyösen -20 °C és +10 °C közötti hőmérsékleteken dolgozhatunk, míg a karbanion valamely (BI) általános képletű vegyülettel való reagáltatásánál -100 °C és +50 °C, előnyösen 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleteken. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől és a kiindulási anyagok jellegétől függően. Általában azonban az említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett a karbanion előállításához szükséges reagáltatásnál a reakcióidő rendsze··· • · · · • · · · · · • · · · · · ······ ·· ·· ···
- 37 rint 30 perc és 3 óra között változhat, míg a karbanionnak (BI) általános képletű vegyülettel való reagáltatásánál 30 perc és 6 óra, előnyösen 1 és 3 óra között.
A (Bili) általános képletű vegyületeknél az R^ helyén észtercsoportot hordozó észterek a megfelelő, R^^ helyén hidrogénatomot hordozó karbonsavakká alakíthatók át, az A. reakcióvázlat kapcsán említett módon végzett hidrolizá1 ássál.
A B. reakcióvázlatnál kiindulási vegyületként használt (BI) általános képletű vegyületek előállíthatok úgy, hogy valamely (IX) általános képletű észter- vagy nitril-származékot - a képletben Ar', Ar és p jelentése a korábban megadott, míg R^ jelentése -COOR^ általános képletű csoport, és az utóbbiban R^6 jelentése R^·*· jelentésénél megadott észtercsoport vagy nitrilcsoport - egy redukálószerrel, például egy aluminium-hidriddel, így például diizobutil-aluminium-hidriddel reagáltatunk közömbös oldószerben, például egy éterben, így például tetrahidrofuránban alkalmas hőmérsékleten, például -78 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, rendszerint 30 perc és 5 óra között változó reakcióidővel.
A (IX) általános képletű vegyületek előállithatók úgy, hogy valamely, A. reakcióvázlatnál említett (Al) általános képletű vegyületet, vagy valamely (IX') általános képletű vegyülettel - a képletben p és R^ jelentése a korábban megadott - reagáltatunk az A. reakcióvázlatnál ismertetett reakciókörülmények között.
··· • · • · ··· · · · ··
- 3 8 A (BI) általános képletű vegyületek közül azok, amelyeknél p értéke 0, előállíthatok úgy is, hogy a C. reakcióvázlatban bemutatott módon valamely (Cl) általános képletű vegyületet valamely (X) általános képletű vegyülettel - a kép12 letben R jelentése a korábban megadott - reagáltatunk, majd az így kapott vegyületet egy savval, például egy ásványi savval, így például hidrogén-kloriddal reagáltatjuk víz jelenlétében alkalmas hőmérsékleten, például szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten, rendszerint 30 perc és 5 óra közötti reakcióidővel.
A B. reakcióvázlat B2. lépésében valamely (Ib) általános képletű vegyületet állítunk elő valamely (Bili) általános képletű vegyület katalitikus redukálása útján. A reagáltatást hidrogéngáz-atmoszférában, katalizátor és közömbös oldószer jelenlétében hajtjuk végre.
Ennél a lépésnél a katalitikus hidrogénezéshez szokásosan használt katalizátorok bármelyike azonos eredménnyel alkalmazható, így például hasznosíthatunk szénhordozós palládiumkatalizátort, platinakormot vagy szénhordozós ródiumkatalizátort, amelyek közül az először említett előnyös. A reagáltatásnál alkalmazotthidrogéngáz-nyomás az atmoszférikus nyomás 1-10-szerese előnyösen, különösen előnyösen 1-4-szerese.
Az ehhez a reagáltatáshoz alkalmazható oldószerek jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a felhasznált kiindulási anyagokra, továbbá az utóbbiakat képes oldani, legalábbis egy bizonyos mértékben. Az e célra alkalmazható • ···· ·· ···« ···· • · · · · · · • ··· ·· · ··· • · · · · · · ······ «· ·· ···
- 39 oldószerekre példaképpen megemlíthetünk alkoholokat, így például metanolt vagy etanolt, továbbá étereket, így például dioxánt vagy tetrahidrofuránt. Ezek közül az alkoholok használata előnyös.
A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges a találmány végrehajthatósága szempontjából. Általában célszeűen 0 °C és 100 °C hőmérsékleteken, előnyösen 10 °C és 30 °C közötti hőmérsékleteken dolgozhatunk. A reagáltatáshoz szükséges idő széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől és a kiindulási anyagok jellegétől függően. Általában azonban az említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 10 perc és 10 óra közötti idő, előnyösebben 10 perc és 3 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
Az helyén hidrogénatomot hordozó (Ib) általános képletű vegyületek előállíthatok egy megfelelő, R’'’^ helyén észtercsoportot hordozó vegyület hidrolizálása útján, ugyanakkor viszont a rH helyén észtercsoportot hordozó (Ib) általános képletű vegyületek előállíthatok a megfelelő, R^^ helyén hidrogénatomot hordozó vegyületnek egy R^-X általános képletű vegyülettel - a képletben R^ és X jelentése a korábban megadott - való reagáltatása útján, az A. reakcióvázlatnál említett utólagos átalakításhoz hasonló módon.
A C. reakcióvázlat értelmében az A helyén A helyettesítőt - ennek jelentése a korábban megadott - hordozó (I) általános képletű vegyületek, azaz az (Ic) általános képletű vegyületek állíthatók elő a Cl. és C2. lépésekben, amelyek • ··· ·· · ··· • · · · · · · ······ ·· ·· ··· lényegében azonosak a B. reakcióvázlat Bl. és B2. lépéseivel, így ugyanolyan reakciókörülmények között, ugyanolyan reagenseket használva hajthatók végre.
Az ennél a reakcióvázlatnál kiindulási anyagként használt (Cl) általános képletű vegyületek előállíthatok úgy, hogy valamely (XI) általános képletű vegyületet - a képletben Ar' és Ar jelentése a korábban megadott egy oxidálószerrel, így például dimetil-szulfoxid és oxalil-klorid elegyével reagáltatunk közömbös oldószerben, például metilén-kloridban, -70 °C és -50 °C közötti hőmérsékleten, 10 perc és 1 óra között változó reakcióidővel. Alternatív módon a (Cl) általános képletű vegyületek előállíthatok úgy, hogy az A. reakcióvázlatnál megismert (Al) általános képletű vegyületet 4-piperidonnal reagáltatjuk az ugyanennél a reakcióvázlatnál ismertetett reakciókörülmények között.
A fentiekben ismertetett reagáltatások bármelyikének befejezése után a kapott termékeket a reakcióelegyből hagyományos módszerekkel különíthetjük el. így például egy alkalmas elkülönítési technika abban áll, hogy az oldhatatlan anyagokat - amennyiben jelen vannak -, így például a katalizátort a reakcióelegyből kiszűrjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. Alternatív módon eltávolíthatjuk az oldószert desztillálással, majd vizet adagolunk és a kapott vizes elegyet vízzel nem elegyedő oldószerrel extraháljuk, majd az extraktumból az oldószert ledesztilláljuk. Ha a kívánt termék egy karbonsav-származék vagy más vízoldható vegyület, akkor elkülöníthető a reakcióelegyhez víz hozzáadása, vízzel elegyedő oldószerrel végzett extrahálás, a vizes fázis például híg sósavoldattal való megsavanyitása, ··· • · · • · 'V vízzel nem elegyedő oldószerrel végzett extrahálás és végül az utóbbi oldószer ledesztillálása útján. Ha szükséges, a kívánt terméket tovább tisztíthatjuk hagyományos módszerekkel, így például átkristályosítással és/vagy különböző kromatográfiás módszerekkel, különösen oszlopkromatografálással vagy preparatív vékonyréteg-kromatografál ássál.
Miként a későbbiekben ismertetésre kerülő kísérleti példákból kitűnik a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek kiváló antihisztamin, antiallergikus és antiasztmatikus aktivitásúak, így kiváló eredménnyel hasznosíthatók a gócos tüdőgyulladásnál felgyülemlő folyadékban az eosiophiál-sejtek felgyülemlésének megelőzésére. így tehát ezek a vegyületek felhasználhatók különböző, hisztamintól függő rendellenességek, különösen allergikus megbetegedések, így például nátha vagy krónikus csalánkiütés, vagy pedig asztma kezelésére vagy megelőzésére.
Ezért a találmány szerinti vegyületeket a gyógyászati alkalmazás céljából szokásos gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. Ezek a gyógyászati készítmények beadhatók orálisan, például tabletták, kapszulák, granulák, porok, szirupok, permetek, inhalálószerek vagy más hasonló ismert készítmények formájában, vagy pedig parenterálisan, így például injekciók, permetek, inhalálószerek, szemcseppek, flastromok vagy kúpok formájában.
Ezeket a gyógyászati készítményeket hagyományos módszerekkel, az ilyen típusú készítményekhez szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagok, így például hígítószerek, kötőanyagok, szétesést elősegítő anyagok, csúszta• ··· •· «··· ···· • · ♦ · «· · · · · • · · · · ·· *· ···
- 42 tők, stabi1izátorok és ízesítőszerek felhasználásával állíthatjuk elő, a felhasználási céltól és a készítmény formájából függően megválasztva a segédanyagokat. A hatóanyag dózisa számos tényezőtől, így például a kezelendő paciens korától, állapotától és testtömegétől, valamint a kezelendő rendellenesség természetétől és súlyosságától függően választható meg, de felnőtt embernél orális beadás esetén általában a napi összdózis 0,01 mg és 50 mg változhat, egyszeri beadással vagy többszöri beadással, azaz például napi 1-3-szori beadással.
A találmány szerinti eljárás a következő példákkal kívánjuk megvilágítani. Egyes kiindulási anyagok előállítását a referencipéldákban ismertetjük, míg egyes találmány szerinti vegyület biológiai aktivitását a kísérleti példákban mutatjuk be.
1. Példa 3-fl-/2-bisz(4-fluor-fenil)-metoxi-etil7-4-piperidil-akrilsav-etil-észter, valamint oxalát- és fumarátsója 1(1) 3-£l-/2-bisz(4-fluor-fenil)-metoxi-etil7-4-piperidilj-akrilsav-etil-észter
Nitrogén-áramban 90 ml vízmentes tetrahidrorufánhoz hozzáadunk 0,87 g nátrium-hidridet 50 tömeg%-os ásványi olajos diszperzió formájában, majd az így kapott keverékhez 0 °C-on cseppenként hozzáadunk 4,01 g dietil-foszfonó-ecetsav-etil-észter vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatából 20 ml-t. Az így kapott reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd hozzáadunk az 1. példában ismertetett módon előállított l-/2-bisz(4-fluor• · · · · « Λ • ··* ·· 4 ··· • · · · · · ······ ·· ·« ···
- 43 fenil)-metoxi-etil7-4-piperidin-karbaldehidből 5,85 g vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatából 50 ml-t cseppenként 0 °C-on. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz jeges vizet adunk, majd az így kapott vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot csökkentett nyomáson végzett desztillálással bepároljuk, majd a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá. 5 térfogata metanolt tartalmazó metilén-kloriddal végzett eluálás után 6,34 g (91 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk sárga olaj formájában.
Magmágneses rezonanciaspektrum (rövidítve: NMR-spektrum)
| (CDCip | cT p.p | . m. |
| 1,27 | (3H, | triplett); |
| 1,46 | - 2, | 33 (7H, multiplett); |
| 2,63 | (2H, | triplett); |
| 2,78 | - 3. | 07 (2H, multiplett ) ; |
| 3,55 | (2H, | triplett); |
| 4,18 | (2H, | kvartett); |
| 5,34 | (IH, | széles szingulett); |
| 5,79 | (IH, | dublett); |
| 6,79 | - 7, | 45 (9H, multiplett). |
Infravörös abszorpciós spektrum (rövidítve: IR-spektrum) (CHC19), V cm-1: 2920, 1705, 1650, 1600, 1500.
’ vmax ’ ’ ’ ’
1(2) oxalát- és fumarátsó
A cím szerinti vegyület oxalát- és fumarátsóját úgy állítjuk elő, hogy a cím szerinti vegyületet feloldjuk etanol44 • ···♦ ·· ···· ♦·♦· • · · · 9 ♦ · • ··· ·· 4 ··· • · « · · * · ··· ··· «· ·· ··· bán, a kapott oldathoz a megfelelő savból mólekvivalensnyi mennyiséget adunk, végül a kívánt kristályokat szűréssel elkülönítjük. Az oxalátsó 142-144 °C-on, míg a fumarátsó 154-156 °C-on olvad.
2- 20. Példák
A következőkben felsorolásra kerülő vegyületeket az
1. példa (1) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon állítjuk elő, megfelelő aldehideket és megfelelő foszfonsav-észtereket használva, majd ezután egyes esetekben az 1. példa (2) lépésében ismertetett módon a megfelelő oxalátvagy fumarátsókat állítjuk elő.
2. Példa
3- {l-/2-bisz(4-fluor-fenil)-metoxi-etil7-4-piperidil?-akrilsav-metil-észter-oxalátső
A cím szerinti vegyület 62 %-os hozammal állítható elő, kristályai 135-136 °C-on olvadnak.
3. Példa
3-{l-(2-benzhidril-oxi-etil)-4-piperidil]-akrilsav-metil-észter-oxalátső
A cím szerinti vegyület 42 %-os hozammal állítható elő, kristályai 134-136 °C-on olvadnak.
4. Példa 3-fl-(2-benzhidril-oxi-etil)-4-piperidil]-akrilsav-etil-észter-oxalátsó
A cím szerinti vegyület 48 %-os hozammal állítható elő, kristályai 145-147 °C-on olvadnak.
5. Példa
3-fl-/2-(4-klór-benzhidril-oxi)-etil7-4-piperidil}-akrilsav-metil
-észter-oxalátsó • ···· ·< ♦··· ···· • · · · · · · • ··· ·· « ··· • · * · · · · ····*· ·« ·· ···
A cím szerinti vegyület 100 %-os hozammal állítható elő, kristályai 158-160 °C-on olvadnak.
6. Példa
3- (1-/2 - ( 4-klór-benzhi dril-oxi) - éti l/-4-piperidi 1} - akri lsavetil-észter-oxalátsó
A cím szerinti vegyület 100 %-os hozammal állítható elő, kristályai 148-150 °C-on olvadnak.
7. Példa
3-(l-/-bisz(4-fluor-fenil)-metoxi-etil/-4-piperidilJ-metakrilsav-etil-észter és fumarátsója
A cím szerinti szabad bázis kvantitatív hozammal állítható elő.
IR-spektrum (CHCl^), Vmax cm 1:
2910, 1695, 1600, 1500.
A cím szerinti fumarátsót állítjuk ezután elő, olvadáspontja 108-110 °C.
8. Példa 3-{l-/-bisz(4-fluor-fenil)-metoxi-etil/-4-piperidilJ-2-propargil-akrilsav-etil-észter és fumarátsója
A cím szerinti vegyület 54 %-os hozammal állítható elő. IR-spektrum (CHC1-,), y η j m 3 X cm” :
2910, 1940, 1705, 1600, 1500.
A cím szerinti fumarátsót állítjuk ezután elő, olvadáspontja 81-83 °C.
9. Példa 5-{l-/2-bisz(4-fluor-feniI)-metoxi-etil/-4-piperidil}-2,4-pentadiénkarbonsav-etil-észter és oxalátsója
A cím szerinti vegyület 81 %-os hozammal állítható elő.
« ···· ·· ···· ···· ·· · · · · · • ··· ·· · ··<
* 9 · · · · · ······ «· ·· »«·
IR-spektrum (CHCl^), Vmax cm-·':
2950, 1705, 1645, 1610, 1510.
A cím szerinti fumarátsót állítjuk ezután elő, olvadáspontja 137-140 °C.
10. Példa
5-{l-/2-bisz(4-fluor-fenil)-metoxi-etil/-4-piperidil}-2-penténkarbonsav-etil-észter és oxalátsója
A cím szerinti vegyület 84 % hozammal állítható elő.
IR-spektrum (CHC1,), η j m a x cm :
2925, 1705, 1650, 1605, 1505.
A cím szerinti fumarátsót állítjuk ezután elő, olvadáspontja 136-138 °C.
11. Példa
5- fi-/2-bisz(4-fluor-fenil)-metoxi-etil/-4-piperidil}-2-me- til-2-penténkarbonsav-etil-észter és oxalátsója
A cím szerinti vegyület 98 % -os hozammal állítható elő.
IR-spektrum (CHC1-,), cm-1 max : 2925,1700, 1605, 150.
A cím szerinti fumarátsót állítjuk ezután elő, olvadáspontja 152-153 °C.
12. Példa
6- {l-/2-bisz(4—fluor-fenil)-metoxi-etil/-4-piperidil}-
-2-hexánkarbonsav-etil-észter és fumarátsója
A cím szerinti vegyület 72 Vos hozammal állítható elő.
IR-spektrum (CHCl^), Vmax • 2900, 1705, 1650, 1600.
• *··· ·· ···♦ 9··· ·· · 9 9· · • 999 99 9999
9 9 9 9 99
999 999 99 99999
A cím szerinti fumarátsót állítjuk ezután elő, olvadáspontja 132-133 °C.
13. Példa
6- íl-/~2-bisz(4-f luor-fenil)-metoxi- etil_7-4-piperidilj-
-2-metil-2-hexénkarbonsav-etil-észter
A cím szerinti vegyület 88 %-os hozammal állítható elő.
IR-spektrum (CHCl-,), y
Ρ ΓΠ 3 X Cm : 2910, 1695, 1645, 1600, 1505.
14. Példa
8- fl-/~2-bisz(4-f luor-fenil)-metoxi-etil_7-4-piperidil| -2,4-oktadiénkarbonsav-etil-észter
A cím szerinti vegyület 84 %-os hozammal állítható elő.
IR-spektrum (CHClO, y ’ max cm :
2900, 1695, 1635, 1600, 1500.
15. Példa
7- fl-/~2-bisz(4-fluor-fenil)-metoxi-etiiy-4-piperidil}-
-2-hepténkarbonsav-etil-észter
A cím szerinti vegyület 34 %-os hozammal állítható elő.
IR-spektrum (CHCl-,), 17 > m 8 x cm :
2950, 1715, 1655, 160, 1510.
16. Példa
4-Zrl-(2-benzhidril-oxi-etil)-4-piperidil7-2-buténkarbon- sav-etil-észter
A cím szerinti vegyület 71 %-os hozammal állítható elő.
• *··· ·· ···· ···· · V · · · • ··· ·· · ··· • · » · · · · ··· ··· ·· ·· ···
IR-spektrum (CHC1-.), V j m 3 x cm 1:
2925,1710, 1645, 1600, 1510.
17. Példa
4- |l-/2-(4-klőr-benzhidril-oxi)-etil/-4-piperidil}-2-
-buténkarbonsav-etil-észter
A cím szerinti vegyület 95 %-os hozammal állítható elő.
IR-spektrum (CHC1,), \J
-z m a x cm :
2930, 1710, 1655, 1600, 1490.
18. Példa
4-fl-/2-(4-fluor-benzhidril-oxi)-etil7-4-piperidil}-2-buténkarbonsav-etil-észter
A cím szerinti vegyület 71 %-os hozammal állítható elő.
IR-spektrum (CHC1,), \J > m 3 x cm :
2930, 1710, 1645, 1605, 1510.
19. Példa
- fl-/~2-(4-metil-benzhidril-oxi )-etil7-4-piperidil} - 2-bu- ténkarbonsav-etil-észter
A cím szerinti vegyület 95 %-os hozammal állítható elő.
IR-spektrum (CHC17), V _ -z m a x cm'1: 2925, 1710, 1645, 1605, 1510.
20. Példa
4-{l-/2-bisz(4-fluor-fenil)-metoxi-etil7-4-piperidil}-2-buténkarbonsav-etil-észter
A cím szerinti vegyület 91 %-os hozammal állítható elő.
• ·
- 49 IR-spektrum (CHC1-,), V r 3 ’ max cm-1: 2930, 1710, 1655, 1605, 1510.
21. Példa
-(1-/2-bisz(4-fluor-fenil )-metoxi- éti 12-4-piperidil}-propionsav-etil-észter ml etanolhoz hozzáadunk 0,4 g 10 tömeg% fémtartalmmú szénhordozós palládiumkatalizátort és 1,569 g, az 1. példában ismertetett módon előállított 3-£l-Z’2-bisz(4-fluor-fenil)-metoxi-et117-4-pipéridil]-akrilsav-etil-ész tért. Az így kapott reakcióelegyet hidrogéngáz-atmoszférában szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd a katalizátort kiszűrjük és a szűrlétből az oldószert csökkent nyomáson kidesztilláljuk. így 1,46 g (93 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, sárga olaj formájában.
IR-spektrum (CHCl^), Vmax cm-1: 2920, 1725, 1600, 1505.
22-34. Példák
A következőkben felsorolásra kerülő vegyületeket a 21. példában ismertetett redukálás! reakcióval állítjuk elő a megfelelő telítetlen kiindulási anyagokból, amelyeket viszont a 2-20. példákban ismertetett módon állítunk elő. Egyes esetekben az 1. példa (2) lépésében ismertetett módon sóképzést is végrehajtunk.
22. Példa 3-|'l~Z~2-bisz(4-fluor-fenil)-metoxi-etil7-4-piperidil}-2metil-propionsav-eti1-észter és oxalátsója
A cím szerinti vegyület 92 %-os hozammal állítható elő.
• · · • « ·
IR-spektrum (CHCl^), Vmax cm1: 2900, 1720, 1600, 1500.
A cím szerinti oxalátsót állítjuk ezután elő, olvadáspontja 130-131 °C.
23. Példa
3-fl-Z‘2-bisz(4-fluor-fenil)-metoxi-etil7-4-piperidil}- 2-propil-propionsav-etil-észter és oxalátsója
A cím szerinti vegyület 67 %-os hozammal állítható elő.
IR-spektrum (CHcl-j), Vmax cm 1: 2950, 1725, 1610, 1510.
A cím szerinti oxalátsót állítjuk ezután elő, olvadáspontja 134-137 °C.
24. Példa
5--fl-/~2-bisz(4-fluor-fenil)-metoxi-etil7-4-piperidil}-valerián- sav-etil-észter és oxalátsója
A cím szerinti vegyület 85 %-os hozammal állítható elő.
IR-spektrum (CH Cl) , v ’ ^max cm1: 2925, 1725, 1605, 1505.
A cím szerinti oxalátsót állítjuk ezután elő, olvadáspontja 134-135 °C.
25. Példa sav-eti1-észter és oxalátsója
A cím szerinti vegyület 81 %-os hozammal állítható elő.
IR-spektrum (CHC1) ’ ma x cm_1: 2940, 1730, 1605, 1510.
A cím szerinti oxalátsót állítjuk ezután elő, olvadás• · · • · · » · ··· · · · ··
- 51 pontja 130-131 °C.
26. Példa
6-fl-/2-bisz(4-fluor-fenil)-metoxi-etil7-4-piperidil}-2-metil-hexánsav-etil-észter és oxalátsója
A cím szerinti vegyület 77 %-os hozammal állítható elő.
IR-spektrum (CHC1}), ymax cm-1: 2950, 2875, 1725, 160, 1510.
A cím szerinti oxalátsót állítjuk ezután elő, olvadáspontja 137-318 °C.
27. Példa
8-,fl-Zr2-bisz(4-fluor-fenil)-metoxi-etil7'-4-piperidil}oktánsav-etil-észter és oxalátsója
A cím szerinti vegyület 79 %-os hozammal állítható elő.
IR-spektrum (CHC1-,), V
ΠΊ 3 X cm1: 2940, 2875, 1730, 1605, 1510.
A cím szerinti oxalátsót állítjuk ezután elő, olvadáspontja 119-120 °C.
28. Példa /-fl-Z^-biszCA-flur-íeniD-metoxi-etiiy-A-piperidil^-heptánsav-etil-észter és oxalátsója
A cím szerinti vegyület 42 %-os hozammal állítható elő.
IR-spektrum (CHC1}), Vmax cm1: 2950, 2875, 1730, 1610, 1510.
A cím szerinti oxalátsót állítjuk ezután elő, olvadáspontja 120-121 °C.
• · · · · · · • ··· ·· · ··· • · · · · · · ······ *· ·* · · ·
29. Példa
5-fl-/2-bisz(4-fluor-feni1)-metoxi-etil7-4-piperidil}-2-metil-valerián5av-etil-észter és oxalátsőja
A cím szerinti szabad bázis 81 %-os hozammal állítható elő.
IR-spektrum (CHClj), Vmax cm*1: 2940, 1725, 1605, 1505.
Ugyanez a vegyület ugyanilyen infravörös-spektrummal előállítható a 21. példában ismertetett redukálási reakcióban, a 19. referenciapéldában ismertetett módon előállított 4-^4-/2-bisz(4-fluor-fenil)-metoxi-etil7-piperidilidén]-butánkarbonsav-etil-észterből is éspedig 90 %-os hozammal.
A cím szerinti oxalátsót állítjuk ezután elő. olvadáspontja 103-104 °C.
30. Példa
4-Z~l-(2-benzhidril-oxi-etil)-e-piperidil/-vajsav-etil-észter és oxalátsőja
A cím szerinti szabad bázis 100 %-os hozammal állítható elő.
IR-spektrum (CHCl^), Vmax cm-1: 2925, 1725, 1600, 1495.
A cím szerinti oxalátsót állítjuk ezután elő, olvadáspontja 103-104 °C.
31. Példa 4-fl-/~2-(4-klór-benzhidril-oxi)-etil7-4-piperidil?-vajsav-etil-észter és oxalátsőja
A cím szerinti szabad bázis 96 %-os hozammal állítható elő.
• · · · · ♦ · • ··· · · · ··· • · · · · · · ······ · · · · ···
- 53 IR-spektrum (CHC1-.) , \J ’ m a x cm1: 2975, 1730, 1605, 1455.
A cím szerinti oxalátsót állítjuk ezután elő, olvadáspontja 117-119 °C.
32. Példa
4-fl-Z~2-(4-fluor-benzhidril-oxi)-etil7-4-piperidil}-vajsavetil-észter
A cím szerinti szabad bázis 100 %-os hozammal állítható elő.
IR-spektrum (CHCl^), ^max cm1: 2930, 1725, 1605, 1510.
A cím szerinti oxalátsót állítjuk ezután elő, olvadáspontja 119-120 °C.
33. Példa
4-£1-/2-(4-metil-benzhidril-oxi)-eti17-4-piperidil}-vajsav-etil-észter
A cím szerinti szabad bázis 100 %-os hozammal állítható elő.
IR-spektrum (CHC1-,), V r 3 ’ max cm1: 2930, 1730, 1600, 1505.
A cím szerinti oxalátsót állítjuk ezután elő, olvadáspontja 114-115 °C.
34. Példa
4-{l-/'2-bisz(4-fluor-fenil)-metoxi-etil7-4-piperidil}-vajsav-etil-észter és oxalátsója
A cím szerinti szabad bázis 87 %-os hozammal állítható elő.
IR-spektrum (CHC1,), V H 3 ’ max cm'1: 2940, 1730, 1610, 1510.
A cím szerinti oxalátsót állítjuk ezután elő, olvadáspontja 143-145 °C.
35, Példa 4-fl-/r2-bisz(4-klőr-fenil)-metoxi-etil7-4-piperidil}-vajsav-etil-észter ml metil-izobutil-ketonhoz hozzáadunk 0,68 g
1-bisz(4-klór-fenil)-metoxi-2-klór-etánt, 0,43 g, a 20.
referenciapéldában ismertetett módon előállított 4-(4-piperidi1)-vajsav-etil-észtert, 1,8 g nátrium-karbonátot és 0,05 g nátrium-jodidót, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 16 órán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet szűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson desztillál ássál bepároljuk. A kapott maradékot oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá szillkagélen, eluálószerként etil-acetátot használva. így 1,0 g (97 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, halvány sárga olaj formájában.
IR-spektrum (CHC1-,), V ’ max cm'1: 2925, 1730, 1600, 1495.
Az 1. példa (2) lépésében ismertetett módon állítható elő a cím szerinti vegyület 131-132 °C olvadásponté oxalátsója .
36. Példa
4-{1-/2-bisz(4-fluor-fenil)-metoxi-eti 1/-4-piperidi 1|-vajsav ml etanolhoz hozzáadunk 1,64 g, a 34. példában ismertetett módon előállított 4-{l-/2-bisz(4-fluor-fenil)-metoxi-eti17-4-piperidi1}-vajsav-etil-észtert, majd 10 ml • ·
- 55 10 tömegVos vizes nátrium-hidroxid-oldatot adagolunk.
Az így kapott reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk.
A kapott maradékot vízzel hígítjuk, majd az így kapott vizes elegy pH-értékét 4-re Ezt követően etil-acetáttal extraktumból bepárlás útján átkristályosítjuk. így 1,46 szerinti vegyületet kapjuk, -147 °C.
beállítjuk vizes sósavoldattal extrahálást végzünk, majd az nyert kristályokat etanolból g (95 %) mennyiségben a cím amelynek olvadáspontja 1451603, 1507, 1223.
IR-spektrum (CHCl^), Vmax cm-1: 2938, 2873, 2700, 1720,
37. Példa
4-{l-/r2-bisz(4-fluor-fenil)-metoxi-etil7-4-piperidilj vajsav-butil-észter
Szobahőmérsékleten 0,80 g, a 34. példában ismertetett módon előállított 4-{l-Z2-bisz (4-f luor-f enil )-metoxi-etil7-4-piperidil]-vajsav-etil-észter 20 ml toluollal készült oldatához hozzáadunk 2 ml butanolt és 0,10 g nátrium-hidridet, (55 tömegVos ásványi olajos diszperzió formájában), majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 5 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, majd jeges vízzel hígítjuk és a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk.
Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetátot »«·· ·· ···· ♦·*· • · · · · ♦ · • ··· ·· * ··· • « · · · · · ······ ·· ·· ···
- 56 használva. így 0,38 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga olaj formájában.
IR-spektrum (CHC1-,), V K 3 ’ max cm-1: 2930, 1725, 1605, 1508.
Az 1. példa (2) lépésében ismertetett módon álítható elő a cím szerinti vegyület, 128-130 °C olvadáspontú oxalátsója.
1. Referenciapélda l-/~2-bisz(4-fluor-fenil )-metoxi- etil?-4-piperidin-karbaldehid Ebben a referenciapéldában a cím szerinti vegyület előállítására háromféle módszert ismertetünk.
l(a)
Nitrogéngáz-áramban 400 ml tetrahidrofuránhoz hozzáadunk 75 ml, hexánnal készült 1 mólos diizobutil-aluminium-hidrid-oldatot, majd az így kapott keveréket -78 °C-ra lehűtjük. Ezután a keverékhez 40 perc leforgása alatt 20,25 g, a 4. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 1-/2bisz(4-fluor-fenil)-metoxi-etil/-4-piperidin-karbonitrilt adunk úgy, hogy a reakcióelegy belső hőmérséklete -15 °C maradjon, majd az adagolást befejezése után a kapott keveréket ezen a hőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd ezután jeges fürdőbe helyezzük, és először 15 ml metanolt, majd 100 ml telített vizes ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá. Ezt követően a reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá. 3 térfogad metanolt tartalmazó metilén-kloriddal végzett eluáláskor • · · « · * · • ··· ·· · ··· • · · · · · · ···«·· ·· ·♦ ···
- 57 14,67 g (72 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olajos anyagként.
IR-spektrum (CHC1-,), V max cm-1: 2930, 2820, 1895, 1725, 1605, 1505.
NMR-spektrum (CDCl-j), cT p.p.m.
1,40 -3,07 (9H, multiplett);
2,63 (2H, triplett);
3,53 (2H, triplett);
5,43 (IH, singlett);
6,82 - 7,50 (8H, multiplett);
9,70 (IH, singlett).
l(b)
1,5 ml 10 vegyes %-os vizes sósavoldat és 3 ml tetrahidrofurán elegyéhez hozzáadunk 420 ml, a 5. referenciapéldában ismertetett módon előállított l-/2-bisz(4-fluor-feni1)-metoxi-etilJ-4-(metoxi-metilidén)-piperidint, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten kettő órán át keverjük.
Ezt követően a reakcióelegyhez vizet adunk, majd 5 vegyes %-os vizes nátrium-hidroxid-oldat adagolása útján semlegesítést végzünk. Ezután etil-acetáttal a reakcióelegyet extraháljuk, majd az extraktumot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá. 3 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-kloriddal végzett eluálás után 434 mg (100 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában, amelynek jellemzői azonosak a fenti (a) lépésben kapott termék megfelelő jellemzőivel.
l(c)
Nitrogéngáz-áramban feloldunk 3,03 g, a 8. referencia9 ·· példában ismertetett módon előállított l-/’2-bisz(4-fluor-fenil)-metoxi-etil_7-4-piperidin-4-karbonsav-etil-észtert, majd az így kapott oldatot -68 °C-ra lehűtjük. Ezután hűtés közben 10 perc leforgása alatt cseppenként beadagolunk 8,2 ml, hexánnal készült 1 mólos diizobutil-aluminium-hidrid-oldatot, majd a reakcióelegyet -68 °C-on egy órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez 2 ml metanolt, majd 3 ml telített vizes ammónium-klorid-oldatot adagolunk. Eztuán etil-acetáttal extrahálást végzünk, majd az extraktum bepárlásakor 2,47 g (91 mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában, amelynek jellemzői azonosak a fenti (a) lépésben kapott termék megfelelő jellemzőivel.
2. és 3. Referenciapéldák
Az 1. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy megfelelő kiindulási anyagokat használunk.
2. Referenciapélda l-(2-benzhidril-oxi-etil)-e-piperidin-karbaldehid
A cím szerinti vegyület 51 %-os hozammal állítható elő.
NMR spektrum (CDCl-j), cT p.p.m.
2,67 (2H, triplett);
3,59 (2H, triplett) ;
5,3 7 (1H, szinglett);
9,64 (1H, szinglett).
3. Referenciapélda l-/~2-(4-klór-benzhidril-oxi)-etil7-4-piperidin-karbaldehid
A cím szerinti vegyület 49 %-os hozammal állítható elő.
*··
NMR spektrum (CDCl^) , cT p.p.m.
| 2,66 | (2H, | triplett); |
| 3,57 | (2H, | triplett); |
| 5,34 | (1H, | szinglett); |
| 9,64 | (1H, | szinglett); |
| 4. Referenciapélda |
1-Z~2-bisz (4-fluor-fenil )-metcixi-eti 17-4-piperidin-karbonitril ml dimetil-formamidban feloldunk 2,13 g l-bisz(4-fluor -fenil)-metoxi-2-klőr-etánt és 0,95 g 4-ciano-piperidint, majd az így kapott oldathoz hozzáadunk 4,00 g vízmentes nátrium-karbonátot és 0,08 g nátrium-jodidot. Az így kapott reakcióelegyet 130 °C-on 4 órán át keverjük, majd jeges vízbe öntjük. Az így kapott vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd az olajos extraktumot szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 2:1 térfogatarányú elegyét használva. így 2,36 g (88 Ό mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
IR-spektrum (CHC1,), V cm'1: 2950, 2240,1670, 1605, 1510. NMR-spektrum (CDCl-j), p.p.m.
1,73 - 2,08 (4H, multiplett);
2,24 - 2,97 (5H, multiplett);
2,66 (2H, triplett);
3,54 (2H, triplett);
5,33 (1H, szinglett);
6,89 - 7,45 (8H, multiplett).
5. Referenciapélda l-Z2-bisz(4-fluor-fenil) - me toxi-eti 17-4-(metoxi - met i 1 idén)«·· • · ·· • · ♦ · · · ······ ·« ♦ · ···
- 60 -piperidin
Nitrogéngáz-áramban -78 °C-on 10 ml diizopropil-amin
440 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához cseppenként hozzáadunk 2,7 ml, hexánnal készült 1,6 mólos butil-lítium-oldatot 1ítium-diizopropil-amid-oldat előállítása céljából.
Ezzel egyidejűleg 7 ml tetrahidrofuránhoz hozzáadunk 1,066 g metoxi-metil-trifenil-foszfonium-kloridot, majd az így kapott keveréket -10 °C-ra lehűtjük. Az előzetesen elkészített lítium-diizopropil-amid-oldatot hozzáadjuk ehhez a keverékhez, majd -10 °C-on 30 percen át keverést végzünk. Ezt követően -10 °C-on a reakcióelegyhez cseppenként hozzáadunk 5 ml olyan tetrahidrofurános oldatot, amely 1,01 g, a 6. referencipéldában ismertetett módon előállítható l-/2-bisz(4-fluor-fenil)-metoxi-etil7-4-piperidont tartalmaz. Az adagolás befejezés után a reakcióelegyet 30 percen át keverjük, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékhoz vizet adunk és az így kapott vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktum bepárlásakor kapott olajos anyagot végül szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 2:1 térfogatarányű elegyét használva. így 718 mg (66 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga olaj formájában.
IR-spektrum (CHCl-j), ^max cm-1: 2940, 1710, 1690, 1605, 1505.
NMR-spektrum (CDClj), d'p.p.m.
1,93-2,87 (10H, multiplett);
3,14-3,70 (2H, multiplett);
«··
Φ Φ · ·· ··· ··· ·· ·· ·♦·
3,54 (3Η,szinglett);
5,35 (ΙΗ, szinglett) ;
5.79 (ΙΗ, széles szinglett);
6,89 - 7,44 (8Η, multiplett).
6. Referenciapélda l-Z~2-bisz(4-fluor-fenil)-metoxi-etil7-4-piperidon
A cím szerinti vegyület a következőkben ismertetett kétféle módszerrel állítható elő.
6(a)
270 ml dimetil-formamidban feloldunk 13,33 g l-bisz(4-fluor-fenil)-metoxi-2-klór-etánt és 9,22 g 4-piperidon-hidrokloridot, majd az így kapott oldathoz 14,5 g vízmentes nátrium-karbonátot és 0,5 g nátrium-jodidot adunk. Az így kapott reakcióelegyet ezután 95 0 C-on 20 órán át keverjük, majd ezt követően jeges vízbe öntjük, és a vizes elegyet benzollal extraháljuk. A kapott benzolos oldatot 5 vegyes %-os vizes sósavoldattal extraháljuk, majd az így kapott vizes fázishoz elegendő mennyiségű 10 vegyes %-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk ahhoz, hogy lúgossá váljék. Ezt követően a lúgos oldatot benzollal visszaextraháljuk. A kapott extraktumból a benzolt ledesztilláljuk, majd az így kapott olajos anyagot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 2 térfogat% etanolt tartalmazó kloroformot használva. így 6,86 g (42 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halvány sárga olajos anyagként. NMR-spektrum (CDCl-j), C^p.p.m.
2,43 (4H, triplett);
2.80 (6H, multiplett);
•··· ·· ···· ·♦·· • · · · · ♦ · • *·· ·· · ··· • · · · · ♦ · ··· ··· ·· ·· ···
| - 62 - | ||
| 3,60 | (2H, | triplett); |
| 5,35 | (IH, | szinglett); |
| 7,02 | (4H, | triplett) ; |
| 7,28 | (4H, | dublettek dublettje) |
IR-spektrum (CHCl-j), Vmax cm-1: 2960, 2800, 1710, 1605, 1505.
6(b)
160 ml metilén-kloridban feloldunk 6,63 ml oxalil-kloridot, majd az így kapott oldatot -60 °C-ra lehűtjük. Ezután ugyanezen a hőmérsékleten az oldathoz 36 ml olyan metilén-kloridos oldatot adunk, amely 11,3 ml dimetil-szulfoxidot tartalmaz. Ezt követően -60 °C-on az oldathoz hozzáadunk 160 ml olyan metilén-kloridos oldatot, amely 11,5 g, a 7. referenciapéldában ismertetett módon előállítható l-/2-bisz(4-f luor-fenil )-metoxi-etil_7-4-piperidinolt tartalmaz. A reakcióelegyet ezután 15 percen át keverjük, majd ezt követően 46 ml trietil-amint adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk, majd vizet adunk hozzá. A vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves extraktumot pedig telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és ezután az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá. Etil-acetát és metilén-klorid 10:1 térfogatarányú elegyével végzett eluáláskor 10,23 g (91 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halvány sárga olajos anyag formájában, amelynek jellemzői azonosak a fenti (a) lépésben kapott termék jellemzőivel.
• · · · · · · • ··· · · · · · · • ♦ · · · · * ···«·· ·· ·· ···
7. Referenciapélda l-72-bisz(4-fluor-fenil)-metoxi-etil7-4-piperidinol
200 ml metil-izobutil-ketonhoz hozzáadunk 14,1 g l-bisz(4-fluor-fenil)-metoxi-2-klór-etánt, 10,1 g 4-hidroxi-piperidint, 12 g nátrium-karbonátot és 0,2 g nátrium-jodidot,majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet szűrjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etanol és metilén-klorid 10:1 térfogatarányú elegyet használva. így 11,5 g (66 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halvány sárga olajos anyag formájában.
IR-spektrum (CHC1-.), V ’ max cm-1: 2920, 1600, 1505.
NMR-spektrum (CDCl^), p.p.m.
| 1,73 | (4H, | multiplett); |
| 2,25 | (2H, | triplett of dublett); |
| 2,65 | (2H, | triplett); |
| 2,88 | (2H, | triplett); |
| 3,58 | (2H, | triplett); |
| 3,69 | (1H, | multiplett); |
| 5,36 | (1H, | szinglett) ; |
| 7,01 | (4H, | triplett); |
| 7,30 (4H, | dublettek dublettje). |
8, Referenciapélda l-/2-bisz(4-fluor-fenil)-metoxi-etil7-4-piperidin-karbonsav
-etil-észter • > ··· ·· • 9 ·« · · ·
- 64 10 ml metil-izobutil-ketonhoz hozzáadunk 1,43 g
1-bisz(4-fluor-fenil)-metoxi-2-klór-etánt és 1,00 g etil-izonipekotátot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át forraljuk 2,0 g nátrium-karbonát és 10 ml kálium-jodid jelenlétében. Ezt követően a reakcióelegyet szűrjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 3:1 térfogatarányú elegyét használva, így 1,45 g (71 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olajos anyag formájában.
IR-spektrum (CHCl,), V cm-1: 2940, 1725, 1600, 1500. NMR-spektrum (CDCl^), p.p.m.
| 1,25 | (3H, | triplett); |
| 1,7 - | • 2,5 | (7H, multiplett); |
| 2,62 | (2H, | triplett); |
| 2,88 | (2H, | multiplett); |
| 3,57 | (2H, | triplett); |
| 4,13 | (2H, | kvartett); |
| 5,36 | (1H, | sz inglett); |
| 7,00 | (4H, | triplett); |
| 7,28 | (4H, | dublettek duplettje) |
9-11. Referenciapéldák
Az 1. referenciapélda (c) lépésében ismertetthez módszerhez hasonló módon járunk el, kiiindulási anyagként a 21., 34. és 24. példákbn ismertetett észtereket használva.
··· • · · ·· • · • · · · ·
9. Referenciapélda
3- fl-/'2-bisz(4-fluor-fenil)-metoxi-etil_Z-4-piperidil}propionaldehid
A cím szerinti vegyület 80 %-os hozammal állítható elő.
IR-spektrum (CHC1-.), V ’ max cm-1: 2940, 1725, 1605, 1510.
10. Referenciapélda
4- {1-/2-bisz (4-fluor-fenil)-metoxi-eti 1/-4-piperidil}-butiraldehid
A cím szerinti vegyület 74 %-os hozammal állítható elő.
IR-spektrum (CHCl-j), Vmax cm1: 2900, 1715, 1600, 1500.
11. Referenciapélda
5- {l/~2-bisz(4-fluor-fenil)-metoxi-etil7-4-piperidil}-pentanál
A cím szerinti vegyület 76 %-os hozammal állítható elő.
IR-spektrum (CHCip , l>max cm“1:2925, 1720, 1605, 1505.
12-16. Referenciapéldák
Az 1. referenciapélda (c) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy megfelelő piperidi1-ecetsav-származékokból indulunk ki.
12. Referenciapélda 2-/'-(2-benzhidril-oxi-etil)-4-piperidil7-acetaldehid
A cím szerinti vegyület 55 %-os hozammal állítható elő.
• · · · · · · • ··· ·· · ··· * · · · · · · *··«·· ·· *· ···
- 66 IR-spektrum (CHC1-.), P m a x cm'1: 2930, 2830, 1725, 1605, 1490.
13. Referenciapélda
2-[l-/2-(4-klőr-benzhidril-oxi)-etil7-4-piperidil^-acetaldehid
A cím szerinti vegyület 79 %-os hozammal állítható elő.
IR-spektrum (CHC1-,), P m a x cm'1: 2930, 2830, 1725, 1605, 1495.
14. Referenciapélda
2-fl-Z~2-(4-fluor-benzhidril-oxi)-etil7-4-piperidil^-acetaldehid
A cím szerinti vegyület 87 %-os hozammal állítható elő.
IR-spektrum (CHC1,), P ρ rn a x cm1: 2920, 2830, 1725, 1605,1510.
15. Referenciapélda
2-[1-/2-(4-metil-benzhidril-oxi)-etil7-4-piperidil}-acetaldehid
A cím szerinti vegyület 73 %-os hozammal állítható elő.
IR-spektrum (CHCl^), ^max cm1: 2930, 1830, 1725, 1605, 1515.
16. Referenciapélda
2-[l-/2-bisz(4-fluor-fenil)-metoxi-etil7-4-piperidil3-acetaldehid
A cím szerinti vegyület 32 %-os hozammal állítható elő .
• · · · · · · • ··· ·· · ··· • · « · · · · ··«··· ·· ·· ···
- 67 IR-spektrum (CHC1-,), γ» v y m a x cm_1:2920, 2820, 1725, 1605, 1510.
17. és 18. Referenciapéldák
A 8. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon a következő vegyületek állíthatók elő egy megfelelő
1- (difenil-metoxi)-2-klór-etán-származék és piperidinil-ecetsav-etil-észter reagáltatása útján.
17. Referenciapélda
2- {l-/~2-(4-fluor-benzhidril-oxi ) - etil_7-4-piperidil }-ecetsa v-etil-észter
A cím szerinti vegyület 52 %-os hozammal állítható elő.
IR-spektrum (CHC1·,), \J cm-1: 2925, 2800, 1725, 1605, 1500.
18. Referenciapélda
2- l-/2-bisz(4-fluor-fenil)-metoxi-eti/-4-piperidil -ecetsav-etil-észter
A cím szerinti vegyület 65 %-os hozammal állítható elő.
IR-spektrum (CHC1-,), V j m a x cm-1: 2925, 2800, 1730, 1605, 1510.
19. Referenciapélda
4- 4-/2-bisz(4-fluor-fenil)-metoxi-etil/-piperidilidén -2-butén-karbonsav-etil-észter
Az 1. példa (1) lépésében ismertetett módon eljárva, de kiindulási anyagként a 6. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 1-Z2-bisz(4-fluor-fenil)- metoxi- éti 1_7-4-piperidont és dietil-foszfono-krotonsav-etil-észtert hasz «·· • ·· nálva a cím szerinti vegyület állítható elő 90 %-os hozammal. IR-spektrum (CHCl^), Vmax cm-1: 2940, 2800, 1700, 1635, 1605, 1500.
20. Referenciapélda
4- (4-piperidiD-vajsaav-etil-észter (a) 4-(l-benzil-4-piperidilidén)-2-buténkarbonsav-etil- észter
Nitrogéngáz-atmoszférában 4 ml tetrahidrofuránhoz hozzáadunk 0,583 g nátrium-hidridet 50 tömegVos ásványi olajos diszperzió formájában, majd az így kapott keveréket vizes fürdőben lehűtjük. A lehűtött keverékhez ezután cseppenként hozzáadjuk 3,04 g 4-(dietil-foszfono )-krotonsav-etil-észter 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 30 percen át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez 30 perc leforgása alatt hozzáadjuk 1,84 g l-benzil-4-piperidon 2 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, az adagolás során a reakcióelegy hőmérsékletét 0 °C-on tartva jeges hűtés útján. Az adagolás befejezését követően a reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten egy órán át keverjük, majd szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, ezt követően pedig csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot vizzel mossuk és ezt követően csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott vöröses-barna maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 5:1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,81 g (29 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk halvány sárga olajként. IR-spektrum (CHC1 ) , V max cm-1: 2950, 2800, 1700, 1640, 1610.
- 69 (b) 4-(4-piperidil)-vajsav-etil-észter
1,60 g, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított 4-(l-benzil-4-piperidilén)-2-buténkarbonsav-etil-észter 30 ml etanollal készült oldatát 0,8 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 4 atm hidrogéngáz-nyomáson 2 órán át keverjük, majd ezt követően a katalizátort kiszűrjük. A szűrletből az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, amikor 0,7 g (63 %) mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk olyan színtelen olaj formájában, amelynek forráspontja 140 °C 6 Hgmm nyomáson.
IR-spektrum (CHC1-,), V r 3 ’ v max cm-1: 2920, 1725.
1. Kísérleti példa
A passzív kután anafilaxis (PCA) vonatkozásában kifejtett gátló hatás patkányoknál
Mota, lm. által az Immunology, , 681-699 (1964) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel tojásalbumin elleni patkány-antiszérumot (a PCA-titerre vonatkoztatva 256-szoros mennyiség) állítunk elő, majd fiziológiai konyhasóoldattal négyszeresre hígítunk. 4-4 állatból álló csopotokban 5 hetes hím SD-patkányokat alkalmazunk kísérleti állatként. A patkányokat a hígított antiszérum-oldatból 0,05 ml intradermális injektálása útján érzékenyítjük , az injektálást testközép mögé eső helyzetben végezve. Az injektálást követő 48 óra elteltével az egy napon át éheztetett patkányoknak orálisan beadjuk a kísérleti vegyületnek 0,5 vegyes %-os vizes tragakantgyanta-oldattal készült szuszpenzióját, majd 60 perccel ·· · · · · * • 999 ·· · ··· • · · · ♦ · ♦ ··· ·♦* ·9 ·· 999 később a farkvégi vénába 5 ml/testtömeg kg dózisban olyan fiziológiás konyhasó oldatot injektálunk, amely 0,4 vegyes % mennyiségben tojálalbumint és 1,0 vegyes % mennyiségben Evans-kéket (festék) tartalmaz. Ez utóbbi injektálást követő 30 perc elteltével a patkányokat szén-dioxiddal elpusztítjuk, majd Harada és munkatársai által a J. Pharm. Pharmac., 23. 218-219 (1971) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel meghatározzuk a dorzális intradermális részen kiizzadt Evans-kék mennyiségét.
A kísérleti vegyöletekkel kezelt csoportnál kapott eredményeket összehasonlítjuk kísérleti vegyületet nem kapott kontrollcsoportnál kiválasztott festék átlagos mennyiségével a gátlási arány meghatározása céljából.
A gátlási arányt a következő egyenlet alapján számítjuk ki :
Gátlási arány (%) = (1-B/A) . 100
A: kontrollcsoportnál kiizzadt festék mennyisége
B: kísérleti csoportnál kiizzadt festék mennyisége
A kapott eredményeket a 3. táblázatban adjuk meg.
. Táblázat
| A kísérleti vegyületet ismertető példa sorszáma | só | dózis (ρ.o. , mg/kg) | gátlási arány (%) |
| 1. | oxalát | 3,2 | 52 |
| 12. | f urna r át | 12,5 | 62 |
| 3,2 | 46 | ||
| 22. | oxalát | 3,2 | 51 |
·· · · · · ...
• ··· ·· · ··· • · · · ♦ · * ··· ·<· ·· ·· ♦··
3. Táblázat folyt.
| 25. | oxalát | 3,2 0,8 | 63 43 |
| 26. | oxalát | 3,2 | 61 |
| 0,8 | 49 | ||
| 27. | oxalát | 3,2 | 71 |
| 0,8 | 41 | ||
| 34. | oxalát | 3,2 | 76 |
| 0,8 | 60 | ||
| ismert | |||
| A. vegyület | 12,5 | 48 | |
| ismert A. v | egyület: | 2-/Ϊ-(2-difenil | -metoxi-etil)-4-piperidi 1J- |
-ecetsav-etil-észter-maleátsó
2. Kísérleti példa
Érzékenyített tengeri malacoknál antigénnel kiváltott hörgőszűkületre kifejtett hatás
Kísérleti állatként a Hartley-törzsbe tartozó, közel 400-500 g tömegű hím tengeri malacokat használunk. Ezeket az állatokat a Morris, H.R. által a Br. 0. Pharmac. 67 . , 179-184 (1979) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel érzékenyítjük. Egy hetes időközökben a tengeri malacoknak szubkután és intraperitoneálisan kétszer 25-25 mg tojásalbumint (Sigma cég által szállított 5. minőség) injektálunk. E heti injektálások második injekciója után hét nappal a kísérleti állatokat egy napon át éheztetjük, majd 10 mg/ml koncentrációjú tojásalbumin-aerosol hatásának tesszük ki. Az így kezelt állatok mindegyike görcsökkel reagál 6 percen belül, ami ·· ··· • · · · ♦ ··· ·· · ··· • · · · · · ·«· ·· ·· ·#· a légutak összeszűküléséből adódó légzési elégtelenségre utal.
A tojásalbuminnal végzett ingerlést megelőző 60 perccel a következőkben ismertetésre kerülő 4. táblázatban említett kísérleti vegyületek valamelyikét adjuk be orálisan a kísérleti állatoknak. A kísérleti vegyületeket akkor tekintjük hatásosnak, ha az állat 6 perces inhalálás során görcsöket nem mutat. A kapott eredményeket a 4. táblázatban adjuk meg.
Claims (27)
1. Eljárás az új (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik és észtereik előállítására - az (I) általános képletben
1 2
R és R egymástól függetlenül 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-, trifluor-metil- vagy nitrocsoportot vagy halogén atomot jelent, jelentése 2-8 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alifás szénhidrogéncsoport, amely a piperidincsoport és a karboxilesöpört között lineáris láncban legalább kettő szénatomot tartalmaz, továbbá telített lehet vagy legalább egy kettős vagy hármas szén-szén kötést tartalmaz, és m és n értéke egymástól függetlenül 0, 1, 2 vagy 3 -, azzal jelle mezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet valamely (III) általános képletű vegyülettel a képletekben
1 2
R , R , m és n jelentése az (I) általános képletnél megadott, jelentése hidrogénatom vagy észtercsoport, és
1 2 (i) Z jelentése halogénatom és Z jelentése (IV) általános képletű csoport, vagy (ii) Z jelentése (V) általános képletű csoport, és
Z jelentése (VI) általános képletű csoport, vagy
- 74 1 2 (iii) Z jelentése (VII) képletű csoport és Z jelentése (VIII) általános képletű csoport, továbbá
R jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
R13 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy 3 vagy 4 szénatomot tartalmazó alkinilcsoport, célszerűen propargil- vagy 2-butilcsoport,
B jelentése közvetlen szén-szénkötés, 1-4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport vagy 2-4 szénatomot tartalmazó alkeniléncsoport,
D jelentése 1-7 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport vagy 2-7 szénatomot tartalmazó alkeniléncsoport, és p értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4 reagáltatunk és kívánt esetben
i) a piperidincsoporthoz kapcsolódó oldalláncban elő- forduló bármely kettős és/vagy hármas szén-szénkötést hidrogénezzük és/vagy ii) rH helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet észterezünk vagy iii) R11 helyén észtercsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet hidrolizálunk.
1 2
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás R és R helyen egymástól függetlenül 1-4 szénatomot tartalmazó alkil vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportot vagy halogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik és észtereik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubszti- tuált kiindulási vegyületeket használunk.
• · · · • · · · · · • · · · · · • · · · · · ·
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás A helyén vinilcsoportot vagy 3-7 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alifás szénhidrogéncsoportot (amely a piperidincsoport és a karboxilcsoport között lineáris láncban legalább kettő szénatomot tartalmaz, továbbá telített lehet vagy legalább egy kettős vagy hármas szén-szénkötést tartalmaz) hordozó (I) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik és észtereik előállítására, azzal jellemezve , hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás m és n = egymástól függetlenül 0, 1, 2 vagy 3 értékű (I) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik és észtereik előállítására, azzal jellemezve , hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
5. 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó
1 2 (la) általános képletű vegyületek - a képletben R , R , m, n és A jelentése az 1. igénypontban megadott, míg R^ jelentése 1-20 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport; az aromás részben 6-14 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, amely szubsztituált vagy szubsztituálatlan lehet, és ha szubsztituálva van, akkor legalább egy helyettesítőt, éspedig 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-, trifluor-metil- vagy nitrocsoportot vagy halogénatomot hordoz; 2-6 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport; 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoport, amely helyettesítetlen vagy helyettesített lehet, és ha helyettesített, • · · · ···· ····
- 76 legalább egy 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoportot vagy halogénatomot hordoz; fenacilesöpört, amely helyettesítetlen vagy legalább egy szubsztituenssel helyettesített lehet,éspedig ez a helyettesítő 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-, trifluor-metil- vagy nitrocsoport vagy halogénatom lehet; ciklusos vagy aciklusos terpenilcsoport; terpenil-karboni1-oxi-alkil vagy terpenil-oxi-karbonil-oxi-alkilcsoport;
az alkoxirészben 1-6 szénatomot tartalmazó és ezen a részen egyetlen szubsztituálatlan alkoxicsoporttal adott esetben szubsztituált alkoxi-metilcsoport; az alkoxirészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-metilcsoport; alifás acil-oxi-metilcsoport; hosszabb szénláncú alifás acil-oxi-alkilcsoport, amelynél az acilcsoport előnyösen 2-6 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport és az alkilrész 2-6 szénatomot tartalmaz; az alkoxirészben 1-10 szénatomot és az alkilrészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-oxi-alkilcsoport; az alkilrészekben 1-6 szénatomot tartalmazó (5-alkil- vagy 5-fenil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-alkilcsoport;
ftalidilesöpört; indanilcsoport; vagy 2-oxo-4,5,6-7-tetrahidro-1, 3-benzodioxolén-4-il-metilcsoport - valamint gyógyászatilag elfogadható sóik és észtereik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyúletek szűkebb csoportját alkotó (I') általános képletű vegyületek - a képletben r\ r\ R^ és R^ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy halogénatomot vagy 1-6 • · ·
- 77 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-, trifluor-metil- vagy nitrocsoportot jelent -, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik és észtereik előállítására, azzal jelle mezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (I) általános képletű vegyületek - a képletben A, m és n jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal a megkötéssel, hogy A jelentése
8 9 viniléncsoporttól eltérő, míg R és R egymástól függetlenül halogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportot jelent valamint gyógyászatilag elfogadható sóik és észtereik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
8. A 7. igénypont szerinti eljárás A helyén 3-7 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alifás szénhidrogéncsoportot (amely a piperidincsoport és a karboxilcsoport között lineáris láncban legalább kettő szénatomot tartalmaz, továbbá telített lehet vagy legalább egy kettős vagy hármas szén-szénkötést tartalmaz) hordozó (I) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik és észtereik előállítására, azzal jellemezve hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk .
9. A 7. igénypont szerinti eljárás m és n = azonos vagy eltérő 0 vagy 1 értékű (I) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik és észtereik előállítására, azzal jellemezve, hogy meg• ···> ·· · ··· • · · · · · · ······ · · ·· ···
- 78 felelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
1 2
10. Az 1. igénypont szerinti eljárás R és R helyén azonos vagy eltérő halogénatomot hordozó (I) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik és észtereik előállítására, azzal jellemezve , hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
1 2
11. A 10. igénypont szerinti eljárás R és R helyén fluoratomot hordozó (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve , hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
1 2
12. A 6. igénypont szerinti eljárás R és R helyén azonos vagy eltérő halogénatomot hordozó (I1) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik és észtereik előállítására, azzal jelle m e z v e , hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
1 2
13. A 12. igénypont szerinti eljárás R és R helyén fluoratomot hordozó (I') általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik és észtereik előáll ítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
1 2
14. A 7. igénypont szerinti eljárás R és R helyén azonos vagy eltérő halogénatomot hordozó (I) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik és észtereik előállítására, azzal jellemezve , hogy megfelelően szubsztituált kiindulási • · · * · · · · · • · · · ······ ♦· · · · ··
- 79 vegyületeket használunk.
1 2
15. A 14. igénypont szerinti eljárás R és R helyén fluoratomot hordozó (I) általános képletü vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik és észtereik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
16. Az 1-5. igénypontok bármelyike vagy a 7. igénypont szerinti eljárás A helyén 2-7 szénatomot tartalmazó alkilénvagy 2-3 szénatomot tartalmazó alkeniléncsoportot hordozó (I) vagy (I) általános képletü vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve , hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
17. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás észtercsoportként 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy az élő szervezetben könnyen lehasadó észterképző csoportot hordozó (I) általános képletü vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
18. Az 1. vagy 7. igénypont szerinti eljárás (I) vagy (I) általános képletü vegyületek, valamint sóik, továbbá észtercsoportként 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy az élő szervezetben könnyen hidrolizálódó észterképző csopor1 2 tót tartalmazó észtereik előállítására, amelyeknél R és R egymástól függetlenül halogénatomot jelent, A jelentése 2-7 szénatomot tartalmazó alkilén- vagy 2-3 szénatomot tartalmazó alkeniléncsoport, m és n értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
• * · · *··* ···· • · · · · « · • ··· ·· · · · · • · · · · · · ······ ·· ·· ···
- 80 1 2
19. A 18. igénypont szerinti eljárás R és R helyen fluoratomot tartalmazó (I) vagy (I) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik és észtereik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
20. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás
1 2 R és R helyén egymástól függetlenül fluor- vagy klóratomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve , hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
4 5
21. A 6. igénypont szerinti eljárás R és R közül az egyik helyettesítő helyén,illetve R^ és R^ közül az egyik helyettesítő helyén egymástól függetlenül fluor- vagy klóratomot hordozó (I1) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik és észtereik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
1 2
22. A 7. igénypont szerinti eljárás R és R helyén egymástól függetlenül fluor- vagy klóratomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik és észtereik előállítására, azzal jellemezve , hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
23. Az 1-4. igénypont bármelyike szerinti eljárás
A helyén 3 vagy 5 szénatomot tartalmazó alkiléncsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek, valamint gyógyá« »··« ·· ···* ···· • · · · · · · • «·· ·* · ··· • · · · · · · ··«··· «· ·· ···
- 81 szatilag elfogadható sóik és észtereik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
24. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó (I) általános képletű alkilészterek előállítására, azzal jellemezve , hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
25. Az 1. vagy 7. igénypont szerinti eljárás olyan (I) vagy (I) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik és 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot mint észterképző csoportot tartalmazó ész1 2 tereik előállítására, amelyeknél R és R egymástól függetlenül fluor- vagy klóratomot jelent, A jelentése 3 vagy 5 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport, míg m és n értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1, azzal jellemezve , hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
26. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képlet alá eső következő vegyületek előállítására:
1-15. 3-{l-/2-bisz(4-fluor-fenil)-metoxi-etil7-4-piperidil}-akrilsav-metil-észter;
1- 16. 3-{l-/2-bisz(4-fluor-fenil)-metoxi-etil7-4-piperidilJ-ak- rilsav-etil-észter;
2- 71. 4-{l-/2-bisz(4-fluor-fenil)-metoxi-etil7~4-piperidilJ-
-vajsav-metil-észter;
2-72. 4-fi-/2-bisz(4-fluor-fenil)-metoxi-etil7-4-piperidilJ-vajsav-etil-észter;
• · · • ♦·· «« ··
2-76. 6-£l-/2-bisz(4-fluor-fenil)-metoxi-etil7-4-piperidilJ-hexánsav-metil-észter;
2-77. 6-(l-/2-bisz(4-fluor-fenil)-metoxi-etil7-4-piperidilJ -hexánsav-etil-észter;
2-81. 8-(l-/2-bisz(4-fluor-fenil)-metoxi-etil7-4-piperidil}-oktánsav-etil-észter;
2-84. 3-£l-/2-bisz(4-fluor-fenil)-metoxi-etil7-4-piperidilJ -2-metil-propionsav-metil-észter;
2-85. 3-{l-/2-bisz(4-fluor-fenil)-metoxi-etil7-4-piperidilj-2-metil-propionsav-etil-észter;
2-90. 6-[l-/2-bisz(4-fluor-fenil)-metoxi-etil7-4-piperidil]-2-metil-hexánsav-etil-észter;
2-91. 6-£l-/2-bisz(4-fluor-fenil)-metoxi-etil7-4-piperidilj-2-hexánsav-etil-észter;
2-153. 4-(1-/2-(2,4'-difluor-benzhidril-oxi)-etil7-4-piperidil} — vajsav-etil-észter;
2-154. 6-£l-/2-(2,4'-difluor-benzhidril-oxi)-etil7-4hexánsav-etil-észter;
2-179. 4-£l-/2-bisz(4-fluor-fenil)-metoxi-etil7-4-piperidilJ-vajsav-propil-észter;
2-180. 4-£l-/2-bisz(4-fluor-fenil)-metoxi-etil7-4-piperidilj-vajsav-butil-észter, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket használunk.
27. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben • ··« ·· · ··♦ • « « · « · · ··«··· ·· ·« ·*·
1 2
R és R egymástól függetlenül 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-, trifluor-metil- vagy nitrocsoportot vagy halogénatomot jelent,
A jelentése 2-8 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alifás szénhidrogéncsoport, amely a piperidincsoport és a karboxilcsoport között lineáris láncban legalább kettő szénatomot tartalmaz, továbbá telített lehet vagy legalább egy kettős vagy hármas szén-szénkötést tartalmaz vagy gyógyászatilag elfogadható sóját vagy észterét a gyógyszergyártásban szokásosan hordozó- és/vagy segédanyaggal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21275290 | 1990-08-09 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU910821D0 HU910821D0 (en) | 1991-09-30 |
| HUT58291A true HUT58291A (en) | 1992-02-28 |
Family
ID=16627830
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU91821A HUT58291A (en) | 1990-08-09 | 1991-03-13 | Process for producing aliphatic acids substituted with benzhidryl-oxy-ethyl-piperidyl-group and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5294623A (hu) |
| EP (1) | EP0470686B1 (hu) |
| JP (1) | JPH04364165A (hu) |
| KR (1) | KR920004348A (hu) |
| CN (1) | CN1034501C (hu) |
| AT (1) | ATE138058T1 (hu) |
| CA (1) | CA2038066A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ279786B6 (hu) |
| DE (1) | DE69119509T2 (hu) |
| DK (1) | DK0470686T3 (hu) |
| ES (1) | ES2090238T3 (hu) |
| GR (1) | GR3020271T3 (hu) |
| HU (1) | HUT58291A (hu) |
| IE (1) | IE910818A1 (hu) |
| NO (1) | NO178025C (hu) |
| PT (1) | PT97032B (hu) |
| RU (1) | RU2055834C1 (hu) |
| TW (1) | TW230771B (hu) |
| ZA (1) | ZA911813B (hu) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5631375A (en) * | 1992-04-10 | 1997-05-20 | Merrell Pharmaceuticals, Inc. | Process for piperidine derivatives |
| US5654433A (en) * | 1993-01-26 | 1997-08-05 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Process for piperidine derivatives |
| FR2717803B1 (fr) * | 1994-03-25 | 1996-06-21 | Meram Lab | Dérivés substitués d'hétérocycles azotés et leurs isomères, actifs sur le système nerveux central, procédé d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| SE9901573D0 (sv) | 1999-05-03 | 1999-05-03 | Astra Ab | New compounds |
| GB0017174D0 (en) * | 2000-07-12 | 2000-08-30 | Novartis Ag | Organic compounds |
| FR2815031A1 (fr) * | 2000-10-11 | 2002-04-12 | Gilles Fillion | Compositions et methodes pour la regulation du systeme nerveux |
| WO2002036122A1 (en) * | 2000-10-30 | 2002-05-10 | Sankyo Company,Limited | Preventive or therapeutic medicines for hepatitis and/or hepatopathy |
| ATE528003T1 (de) | 2002-07-31 | 2011-10-15 | Senju Pharma Co | Wässrige, flüssigkeitszubereitungen und lichtstabilisierte wässrige flüssigkeitszubereitungen |
| US8877168B1 (en) | 2002-07-31 | 2014-11-04 | Senju Pharmaceuticals Co., Ltd. | Aqueous liquid preparations and light-stabilized aqueous liquid preparations |
| RU2290178C1 (ru) * | 2005-06-29 | 2006-12-27 | ГУН НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова Росздрава | Средство для профилактики рака |
| WO2023047107A1 (en) * | 2021-09-22 | 2023-03-30 | The University Of Durham | Aryl or heteroaryl derived compounds for the treatments of microbial infections |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2567351A (en) * | 1946-01-29 | 1951-09-11 | Parke Davis & Co | Process for the manufacture of benzhydryl ethers |
| FR2601366B1 (fr) * | 1986-07-10 | 1988-11-25 | Andre Buzas | Derives de la benzhydryloxyethyl-piperazine, procedes d'obtention et de compositions pharmaceutiques les contenant. |
| FR2603583B1 (fr) * | 1986-09-05 | 1988-12-09 | Andre Buzas | Derives de la benzhydryloxyethyl-piperidine, procede d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant |
| US4929618A (en) * | 1988-03-25 | 1990-05-29 | Ube Industries, Ltd. | Piperdine and piperazine derivatives, and antihistaminic pharmaceutical compositions containing the same |
| FR2636946B1 (fr) * | 1988-09-23 | 1990-11-02 | Lipha | ((diarylmethoxy)alcoyl)-1 pyrrolidines et piperidines, procedes de preparation et medicaments les contenant |
| JPH02212472A (ja) * | 1989-02-10 | 1990-08-23 | Sankyo Co Ltd | ジフエニルメトキシエチルピペリジン誘導体 |
-
1991
- 1991-03-12 TW TW080101954A patent/TW230771B/zh active
- 1991-03-12 IE IE081891A patent/IE910818A1/en unknown
- 1991-03-12 CA CA002038066A patent/CA2038066A1/en not_active Abandoned
- 1991-03-12 ZA ZA911813A patent/ZA911813B/xx unknown
- 1991-03-13 AT AT91302141T patent/ATE138058T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-03-13 DE DE69119509T patent/DE69119509T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-13 CN CN91102690A patent/CN1034501C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-13 DK DK91302141.6T patent/DK0470686T3/da active
- 1991-03-13 HU HU91821A patent/HUT58291A/hu unknown
- 1991-03-13 CZ CS91654A patent/CZ279786B6/cs unknown
- 1991-03-13 PT PT97032A patent/PT97032B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-03-13 ES ES91302141T patent/ES2090238T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-13 NO NO911004A patent/NO178025C/no unknown
- 1991-03-13 KR KR1019910004008A patent/KR920004348A/ko not_active Ceased
- 1991-03-13 EP EP91302141A patent/EP0470686B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-07 JP JP3197606A patent/JPH04364165A/ja active Pending
-
1992
- 1992-04-10 RU SU925011390A patent/RU2055834C1/ru active
- 1992-12-22 US US07/995,547 patent/US5294623A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-06-19 GR GR960401650T patent/GR3020271T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1058773A (zh) | 1992-02-19 |
| CA2038066A1 (en) | 1992-02-10 |
| US5294623A (en) | 1994-03-15 |
| ATE138058T1 (de) | 1996-06-15 |
| EP0470686B1 (en) | 1996-05-15 |
| PT97032B (pt) | 1998-07-31 |
| CN1034501C (zh) | 1997-04-09 |
| NO911004L (no) | 1992-02-10 |
| CZ279786B6 (cs) | 1995-06-14 |
| PT97032A (pt) | 1992-02-28 |
| JPH04364165A (ja) | 1992-12-16 |
| HU910821D0 (en) | 1991-09-30 |
| EP0470686A3 (en) | 1992-06-24 |
| ZA911813B (en) | 1991-12-24 |
| ES2090238T3 (es) | 1996-10-16 |
| CS65491A3 (en) | 1992-04-15 |
| DE69119509D1 (de) | 1996-06-20 |
| DK0470686T3 (da) | 1996-08-26 |
| RU2055834C1 (ru) | 1996-03-10 |
| NO911004D0 (no) | 1991-03-13 |
| KR920004348A (ko) | 1992-03-27 |
| NO178025B (no) | 1995-10-02 |
| GR3020271T3 (en) | 1996-09-30 |
| EP0470686A2 (en) | 1992-02-12 |
| NO178025C (no) | 1996-01-10 |
| TW230771B (hu) | 1994-09-21 |
| DE69119509T2 (de) | 1997-01-09 |
| IE910818A1 (en) | 1992-02-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US12312349B2 (en) | Apoptosis-inducing agents | |
| CA2585623C (en) | Ortho-substituted benzene derivatives | |
| US4873255A (en) | Thiazolidinone derivatives, their preparation and their use | |
| HUT58291A (en) | Process for producing aliphatic acids substituted with benzhidryl-oxy-ethyl-piperidyl-group and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU205905B (en) | Process for producing pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| RU2160731C2 (ru) | Промежуточные продукты для получения 1-бензил-4-((5,6-диметокси-1-инданон)-2-ил)-метилпиперидина, способы их получения и способ получения 1-бензил-4-((5,6-диметокси-1-инданон)-2-ил)-метилпиперидина с их применением | |
| JP4464280B2 (ja) | エリスロポエチン産生促進剤 | |
| US20130225825A1 (en) | Process for the preparation of tryptase inhibitors | |
| WO1997010213A1 (en) | Phenylpiperidine derivatives | |
| JP2005522492A (ja) | 癌治療薬 | |
| JP4276070B2 (ja) | 環状アミン化合物 | |
| JPH01261377A (ja) | 置換されたピリミジン | |
| AU2007262004B2 (en) | Cyclic amine compound | |
| JP5677855B2 (ja) | 新規抗感染誘導体、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、及び治療におけるその誘導体の使用 | |
| JP2000026294A (ja) | アリ―ルウレア又はアリ―ルメチルカルバモイル誘導体を含有する医薬 | |
| US2589943A (en) | 4-aryl-4-acyl-oxy-piperidines | |
| SI21232A (sl) | Postopek za pripravo izredno čiste farmacevtske vmesne spojine, 4-(ciklopropilkarbonil)-alfa, alfa-dimetilfenilocetne kisline | |
| US9216955B2 (en) | Polymorphic form of Fexofenadine hydrochloride, intermediates and process for its preparation | |
| JP2009149571A (ja) | 鎖状アミン化合物を含有する医薬 | |
| JP3510324B2 (ja) | 尿素誘導体 | |
| TW200815324A (en) | Straight chain amine compound | |
| JPH1081661A (ja) | ヒドロキサム酸誘導体 | |
| US5190959A (en) | Piperidine compounds which have useful pharmaceutical activity | |
| JP2000136183A (ja) | Ｎ―ベンジル―４―ホルミルピペリジンの製造法 | |
| HK40082282A (en) | Apoptosis-inducing agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |